TWI523844B - 經胺基取代之３－雜芳醯基胺基－丙酸衍生物及其作為藥物之用途 - Google Patents

經胺基取代之３－雜芳醯基胺基－丙酸衍生物及其作為藥物之用途 Download PDF

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Description

經胺基取代之3-雜芳醯基胺基-丙酸衍生物及其作為藥物之用途
本發明係關於式I化合物， 其中A、D、E、G、R10、R11、R30、R40、R50和R60具有如下所示之意義，其為有價值的醫藥活性化合物。該等化合物為蛋白酶組織蛋白酶A(cathepsin A)之抑制劑，且例如可用於治療疾病諸如動脈硬化、心衰竭、腎疾病、肝疾病或發炎疾病。本發明此外係關於製備式I化合物之方法，彼等之用途及包含彼等之醫藥組成物。
組織蛋白酶A(EC=3.4.16.5；基因符號CTSA)為一種蛋白酶，又稱為溶酶體羧肽酶A或保護蛋白。組織蛋白酶A係屬於絲胺酸羧肽酶家族，其僅含有二種其他的哺乳動物代表，類視色素可誘發的絲胺酸羧肽酶和類卵黃羧肽酶蛋白。在細胞內，組織蛋白酶A位於溶酶體中，在其中與β半乳糖苷酶和神經胺糖酸苷酶形成高分子量複合物。組織蛋白酶A與這些糖苷酶之交互作用為其至溶酶體之正確路徑所必須，並防止彼 等之溶酶體內的蛋白分解。因ctsa基因中各種突變造成的組織蛋白酶A缺乏導致β半乳糖苷酶和神經胺糖酸苷酶之次發性缺乏，其表現為染色體隱性溶素體儲積病半乳糖涎酸蓄積症(參照A.d’Azzo等人之“The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease”，第2冊(1995)，2835-2837)。在ctsa中主要已辨識的突變為影響蛋白摺疊或安定性之錯義突變。彼等並無顯示是發生在酵素的活性位置(G.Rudenko等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(1998)，621-625)。因此，溶酶體蓄積症可以催化上不活化的組織蛋白酶A突變體來矯正(N.J.Galjart等人，J.Biol.Chem.266(1991)，14754-14762)。組織蛋白酶A之結構功能因此可與其催化活性分開。此亦可藉由對照ctsa基因缺陷之小鼠的觀察來強調，帶有在ctsa基因中催化上不活化突變的小鼠並無發展人類疾病半乳糖涎酸蓄積症之跡象(R.J.Rottier等人，Hum.Mol.Genet.7(1998),1787-1794；V.Seyrantepe等人，Circulation 117(2008)，1973-1981)。
組織蛋白酶A在酸性pH下展現羧肽酶活性，且在中性pH下展現脫醯胺酶和酯酶活性而對抗各種天然生成的生物活性肽。活體外的研究已顯示：組織蛋白酶A將血管收縮素I轉變為血管收縮素1-9以及將緩激肽轉變為緩激肽1-8(其為緩激肽B1受體之配體)。其將內皮素-1、神經激肽和催產素水解，以及將物質P去醯胺基(參照M.Hiraiwa，Cell.Mol.Life Sci. 56(1999)，894-907)。在尿中已偵測到高組織蛋白酶A活性，此暗示其負責腎小管緩激肽之降解(M.Saito等人，Int.J.Tiss.Reac.17(1995)，181-190)。然而，此酵素亦可由血小板和淋巴細胞釋出且表現於抗原呈現細胞中，而在抗原呈現細胞中其可能涉及抗原處理(W.L.Hanna等人，J.Immunol.153(1994),4663-4672；H.Ostrowska，Thromb.Res.86(1997)，393-404；M.Reich等人，Immunol.Lett.(online Nov.30，2009))。人類器官之免疫組織化學顯示在腎小管細胞、支氣管上皮細胞、睪丸的賴迪氏細胞(Leydig's cell)和腦部的大神經元中的突出表現(O.Sohma等人，Pediatr.Neurol.20(1999),210-214)。其在單核細胞分化為巨噬細胞期間向上調升(N.M.Stamatos等人，FEBS J.272(2005)，2545-2556)。除了結構性和酵素性功能外，組織蛋白酶A已顯示與形成表現在纖維母細胞、平滑肌細胞、軟骨母細胞、白血球和某些癌細胞類型之細胞表面層黏蛋白(laminin)和彈性蛋白(elastin)受體複合物之神經胺糖酸苷酶及替代接合的β半乳糖苷酶有關(A.Hinek,Biol.Chem.377(1996)，471-480)。
組織蛋白酶A對於調節局部緩激肽含量之重要性已於高血壓的動物模型中得到驗證。藥理學上抑制組織蛋白酶A活性增加腎臟緩激肽含量，並防止鹽誘發之高血壓的發展(H.Ito等人，Br.J.Pharmacol.126(1999),613-620)。此亦可由抑制組織蛋白酶A表 現之反義寡核苷酸來達成(I.Hajashi等人，Br.J.Pharmacol.131(2000),820-826)。除了在高血壓中，緩激肽之有利效應已在各種其他的心血管疾病和其他疾病中得到驗證(參照J.Chao等人，Biol.Chem.387(2006)，665-75；P.Madeddu等人，Nat.Clin.Pract.Nephrol.3(2007)，208-221)。組織蛋白酶A抑制劑之主要適應症因此包括動脈硬化、心臟衰竭、心肌梗塞、心肥大、血管肥厚、左心室功能不全(特別是心肌梗塞後之左心室功能不全)、腎疾病諸如腎纖維化、腎衰竭及腎功能不全；肝臟疾病諸如肝纖維化和肝硬化、糖尿病併發症諸如腎病變以及器官例如心臟和腎臟之器官保護。
如上所示，組織蛋白酶A抑制劑可防止緩激肽B1受體配體緩激肽1-8之產生(M.Saito等人，Int.J.Tiss.Reac.17(1995)，181-190)。如緩激肽B1受體拮抗劑已顯示的，此提供了使用組織蛋白酶A抑制劑治療疼痛(特別是神經痛和發炎)之機會(參照F.Marceau等人，Nat.Rev.Drug Discov.3(2004)，845-852)。如組織蛋白酶A抑制劑厄比內酯(ebelactone)B(一種丙內酯衍生物)已被證明的，組織蛋白酶A抑制劑可進一步用作抗血小板劑，其在高血壓的動物中抑制血小板聚集(H.Ostrowska等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.45(2005)，348-353)。
再者，像其他絲胺酸蛋白酶諸如前列腺蛋白、彈 性蛋白酶或蛋白裂解酶，組織蛋白酶A可刺激阿米洛利(amiloride)敏感性上皮鈉通道(ENaC)且因而涉及通過上皮膜流體體積之調節(參照C.Planes等人，Curr.Top.Dev.Biol.78(2007),23-46)。因此，藉由使用組織蛋白酶A抑制劑可改善呼吸道病症，諸如囊性纖維化、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、氣喘、呼吸道感染及肺癌。腎臟中組織蛋白酶A之調節可用以促進利尿作用並.因而誘發低血壓效應。
除了上述化合物厄比內酯B之外，已發現JP 2005/145839中所描述的某些雙肽性苯丙胺酸衍生物對組織蛋白酶A具抑制效應。有需要其他抑制組織蛋白酶A的化合物，並提供治療所述疾病和以組織蛋白酶A為主因的其他疾病之機會。本發明經由提供下述定義的式I之經氧取代的3-雜芳醯基胺基-丙酸衍生物可符合此項需求。
已描述其中可存在3-雜芳醯基胺基-丙酸部分之某些化合物。例如，在WO 2006/076202中描述了調節類固醇核受體之胺衍生物，其在胺功能性之氮原子上帶有一雜芳醯基團及另一定義非常廣泛的基團。在US 2004/0072802中，描述了廣義的β-胺基酸衍生物，其在β-胺基上帶有一醯基且為基質金屬蛋白酶及/或腫瘤壞死因子之抑制劑。在有關血小板ADP受體P2Y12之拮抗劑及抑制血小板聚集的WO 2009/080226和WO 2009/080227中，描述了經吡唑醯基胺基取代之羧酸衍 生物，然而，其在帶有吡唑醯基胺基的碳原子上另外帶有一羧酸衍生物基團。其中胺基之氮原子連接到環系且為凝血酵素因子Xa及/或因子VIIa抑制劑之其他經吡唑醯基胺基取代的化合物係描述於WO 2004/056815中。
本發明之標的為式I化合物，於其任何立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，或其生理上可接受鹽，或彼等之任何生理上可接受的溶劑化物， 其中A係選自由C(R1)和N所組成之系列；D係選自由N(R2)、O及S所組成之系列；E係選自由C(R3)和N所組成之系列；G係選自由R71-O-C(O)-、R72-N(R73)-C(O)-、NC-及四唑-5-基所組成之系列；R1係選自由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、Ar、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-所組成之系列；R2係選自由(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-環烷基-CsH2s-及Ar-CsH2s-所組成之系列，其中s係選自由0、1、2和3所組成之系列的整數；或R2和R11一起為-C(R18)=C(R19)-； R3係選自由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-所組成之系列；R10係選自由R11、R12-N(R13)-C(O)-和Het2-C(O)-、R14-C(O)-及(C1-C4)-烷基-S(O)m-所組成之系列；R11係選自由氫、R14、(C3-C7)-環烷基、Ar和Het3所組成之系列；或R10和R11形成Het2；R12和R13係彼此獨立地選自由氫、R15及Ar所組成之系列；R14為(C1-C10)-烷基，其視需要地經一或多個選自由鹵素、HO-、R16-O-、R17-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Ar、Het1、Het3、NC-、-H2N-C(O)-、-(C1-C4)-烷基-NH-C(O)-、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-、Het1-C(O)-、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-及(C1-C4)-烷基-S(O)m-所組成之系列的相同或不同取代基取代；R15為(C1-C6)-烷基，其視需要地經一或多個選自由鹵素、HO-及(C1-C6)-烷基-O-所組成之系列的相同或不同取代基取代；R16為(C1-C6)-烷基，其視需要地經一或多個選自由HO-、(C1-C4)-烷基-O-和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；R17為(C3-C7)-環烷基-CuH2u-，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-所組成之系列的相同或不同取代基取代，其中u係選自 由0、1、2和3所組成之系列的整數；R18係選自氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-之系列；R19係選自氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-之系列；或R18和R19一起係選自-(CH2)-(CH2)-(CH2)-、-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-、-(CH2)-(CH)=(CH)-及-(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-之系列；R30係選自由R31、(C3-C7)-環烷基、R32-CuH2u-和Het3-CuH2u-所組成之系列，其中u係選自由0、1、2和3所組成之系列的整數；R31為(C1-C10)-烷基，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；R32係選自由苯基和芳族5-員或6-員單環雜環所組成之系列，該單環雜環包含一、二或三個選自由氮、氧及硫所組成之系列的相同或不同環雜原子且經由環碳原子鍵結，其中該苯基及雜環全部係視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、-(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、H2N-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷 基)N-、Het1、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；R33係選自由苯基和芳族5-員或6-員單環雜環所組成之系列，該單環雜環包含一、二或三個選自由氮、氧及硫所組成之系列的相同或不同環雜原子且經由環碳原子鍵結，其中該苯基及雜環全部係視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、N2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；R40係選自由氫和(C1-C4)-烷基所組成之系列；或R30和R40一起為(CH2)x，其視需要地經一或多個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，其中x係選自由2、3、4及5所組成之系列的整數；R50係選自由氫、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-所組成之系列；R60係選自由氫和(C1-C6)-烷基所組成之系列；或R50和R60一起為(CH2)y，其視需要地經一或多個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，其中y係選自由2、3、4及5所組成之系列的整數；或R30和R50一起為(CH2)z，其視需要地經一或多個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，其中z係選自由2、3、4及5所組成之系列的整數； R71係選自由氫和(C1-C8)-烷基所組成之系列，其視需要地經一或多個選自由(C1-C6)-烷基-O-及(C1-C6)-烷基-C(O)-O-所組成之系列的相同或不同取代基取代；R72係選自由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、-CH2-(CH2)b-(C3-C6)-環烷基、Het4及-(CH2)b-Het4所組成之系列，其中烷基或環烷基視需要地經一或多個選自由鹵素、HO-、HOOC-、(C1-C6)-烷基-O-及(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、NC-、N((C1-C4)-烷基)2所組成之系列的相同或不同取代基取代及b為0、1或2；R73係選自由氫、(C1-C6)-烷基所組成之系列；或R72和R73與彼等所結鍵接之氮原子一起形成飽和4-員至7-員單環雜環，其視需要地包含另一選自由氮、氧及硫所組成之系列的環雜原子，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-及(C1-C4)-烷基-O-所組成之系列的相同或不同取代基取代；Ar，與其他Ar基團各自獨立地，係選自由苯基和芳族5-員或6-員單環雜環所組成之系列，該單環雜環包含一、二或三個選自由氮、氧及硫所組成之系列的相同或不同環雜原子且經由環碳原子鍵結，其中該苯基及雜環全部係視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代； Het1，與其他Het1基團各自獨立地，為飽和或不飽和4-員至8-員單環雜環，其包含Het1經由其鍵結之環氮原子及視需要地一或二個選自由氮、氧及硫所組成之系列的相同或不同另外環雜原子，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、側氧和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；Het2為包含Het2經由其鍵結之環氮原子及視需要地另一選自由氮、氧及硫所組成之系列的環雜原子之飽和4-員至7-員單環雜環，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、側氧及(C1-C4)-烷基-O-所組成之系列的相同或不同取代基取代；Het3，與其他Het3基團各自獨立地，為包含一或二個選自由氮、氧及硫所組成之系列的相同或不同環雜原子且經由環碳原子鍵結之飽和4-員至7-員單環雜環，其視需要地經一或多個選自由氟、(C1-C4)-烷基及側氧所組成之系列的相同或不同取代基取代；Het4，與其他Het4基團各自獨立地，為包含一至四個選自由氮、氧及硫所組成之系列的環雜原子之飽和或不飽和4-員至8-員單環雜環，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、側氧和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；m，與其他數目m各自獨立地，係選自由0、1及2所組成之系列的整數； 其中所有環烷基，彼此獨立地，視需要地經一或多個選自由氟及(C1-C4)-烷基所組成之系列的相同或不同取代基取代；其中所有烷基、CsH2s、CuH2u、(CH2)x及(CH2)y基團，彼此獨立地，且與任何其他取代基彼此獨立地，係視需要地經一或多個氟取代基取代。
如果結構元素諸如基團、取代基或數目(例如)可在式I化合物中出現數次，則彼等全部彼此獨立且在各情況下可具有任何所指示之意義，及彼等在各情況下可與任何其他該等元素相同或不同。例如，在二烷胺基中，烷基可為相同或不同。
烷基，即飽和烴殘基，可為線性(直鏈)或分支。若這些基團經取代或為另一基團的部分，例如烷基-O-基團(烷基氧基、烷氧基)或經HO-取代之烷基(羥烷基)，此也適用。視各自的定義而定，例如，烷基中之碳原子數可為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或1、2、3、4、5、6、7或8，或1、2、3、4、5或6,或1、2、3或4，或1、2或3，或1或2，或1。在本發明一具體實例中，存在於式I化合物之(C1-C10)-烷基為(C1-C8)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C6)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C4)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C3)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C2)-烷基，在另一具體實例中為(C2-C3)-烷基，在另一具體實例中為甲基。在本發明一具體實例中，存在於式I化合物 任何位置之(C1-C8)-烷基為(C1-C6)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C4)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C3)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C2)-烷基，在另一具體實例中為(C2-C3)-烷基，在另一具體實例中為甲基，其中存在於式I化合物之任何(C1-C8)-烷基可與其他(C1-C8)-烷基各自獨立地為這些具體實例任何一者之基團。在本發明一具體實例中，存在於式I化合物任何位置之(C1-C6)-烷基為(C1-C4)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C3)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C2)-烷基，在另一具體實例中為(C2-C3)-烷基，在另一具體實例中為甲基，其中存在於式I化合物之任何(C1-C6)-烷基可與其他(C1-C6)-烷基各自獨立地為這些具體實例任何一者之基團。在本發明一具體實例中，存在於式I化合物任何位置之(C1-C4)-烷基為(C1-C3)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C2)-烷基，在另一具體實例中為(C2-C3)-烷基，在另一具體實例中為甲基，其中存在於式I化合物之任何(C1-C4)-烷基可與其他(C1-C4)-烷基各自獨立地為這些具體實例任何一者之基團。烷基的例子為甲基、乙基、丙基(包括丙基(即正丙基)及異丙基、丁基(包括丁基(即正-丁基)、第二-丁基、異丁基及第三-丁基))、戊基(包括戊基(即正戊基)、1-甲基丁基、異戊基、新戊基及第三-戊基)、己基(包括己基(即正己基)、3,3-二甲基丁基及異己基)、庚基(包括庚基(即正庚基))、辛基(包括辛基(即正辛基))、壬基(包括壬基 (即正壬基))及癸基(包括癸基(即正癸基))。烷基-O-基團的例子為甲氧基、乙氧基、丙氧基(即正丙氧基、異丙氧基)、丁氧基(即正丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基)、戊氧基(即正戊氧基)。烷基-S(O)m-的例為甲硫基-(CH3-S-)、甲亞磺醯基-(CH3-S(O)-)、甲磺醯基(CH3-S(O)2-)、乙硫基-(CH3-CH2-S-)、乙亞磺醯基-(CH3-CH2-S(O)-)、乙磺醯基(CH3-CH2-S(O)2-)、1-甲基乙硫基-((CH3)2CH-S-)、1-甲基乙亞磺醯基-((CH3)2CH-S(O)-)、1-甲基乙磺醯基((CH3)2CH-S(O)2-)。在本發明一具體實例中數目m係選自0及2，其中所有數目m是彼此獨立的且可為相同或不同。在另一具體實例中數目m在其任何出現時係與在其他出現中的意義獨立為0。在另一具體實例中數目m在其任何出現時係與在其他出現中的意義獨立為2。
經取代的烷基可於任何位置經取代，其限制條件為個別化合物為足夠穩定且適合作為醫藥活性化合物。特定基團及式I化合物為足夠穩定並適合用做醫藥活性化合物之先決條件，一般係適用有關式I化合物中所有基團之定義。在本發明一具體實例中，例如，在式I化合物之任何烷基以及其他基團(諸如環烷基和雜環基)中的個別碳原子(例如，與任何其他的碳原子獨立地)不帶有多於一個經由氧原子、氮原子或硫原子鍵結的取代基，例如HO-、(C1-C4)-烷基-O-或(C1-C4)- 烷基-S(O)m-取代基。視需要地經一或多者氟取代基取代之烷基可為未經取代，亦即不帶有氟取代基，或例如經一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或十一個氟取代基取代，或經一、二、三、四、五、六或七個氟取代基取代，或經一、二、三、四或五個氟取代基取代，或經一、二或三個氟取代基取代，取代基可位於任何位置。例如，於經氟取代的烷基中一或多者甲基可各帶有三個氟取代基且以三氟甲基存在，及/或一或多者亞甲基(CH2)可各帶有二個氟取代基且以二氟亞甲基存在。若該基團另外帶有其他取代基及/或為另外基團的部分(例如烷基-O-基團)，有關經氟取代之基團的說明亦可適用。經氟取代之烷基的例子為三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基和七氟異丙基。經氟取代之烷基-O-基團的例子為三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3,3,3-三氟丙氧基。經氟取代之烷基-S(O)m-基團的例子為三氟甲硫基-(CF3-S-)、三氟甲亞磺醯基-(CF3-S(O)-)及三氟甲磺醯基(CF3-S(O)2-)。
上述有關烷基之說明對應適用於烷二基(二價烷基)，包括二價CsH2s、CuH2u、(CH2)x及(CH2)y。又，經取代的烷基之烷基部分可視為烷二基。因此，烷二基亦可為直鏈或支鏈，與相鄰基團鍵結之鍵可位在任何位置並可由相同的碳原子或由不同的碳原子開始， 且彼等可經氟取代基取代。包括CsH2s及CuH2u基團且盡可能構成多亞甲基鏈之烷二基的例子，該基團(CH2)x為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-。可含有一、二、三、四、五或六個氟取代基，或一、二、三或四個氟取代基，或一或二個氟取代基之經氟取代的烷二基的例子(例如)為-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、-C(CH3)2-CF2-、-CF2-C(CH3)2-。
(C3-C7)-環烷基中之環碳原子數目可為3、4、5、6或7個。環烷基的例子為環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。有關環烷基經一或多個(C1-C4)-烷基取代基取代之視需要取代作用，其為未經取代，亦即不帶有烷基取代基，或經例如一、二、三或四個，或經一或二個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，例如經甲基取代，該等取代基可位於任何位置。該等經烷基取代之環烷基的例子為1-甲基環丙基、2,2-二甲基環丙基、1-甲基環戊基、2,3-二甲基環戊基、1-甲基環己基、4-甲基環己基、4-異丙基環己基、4-第三丁基環己基和3,3,5,5-四甲基環己基。有關環烷基經一或多個氟取代基取代之視需要取代作用，彼等可為未經取代，亦即不帶有氟取代基，或經例如一、二、三、四、 五、六、七、八、九、十或十一個氟取代基，或經例如一、二、三、四、五或六個氟取代基，或經一、二、三或四個氟取代基，或經一或二個氟取代基取代。氟取代基可位於環烷基之任何位置且亦可位於環烷基上之烷基取代基。經氟取代之環烷基的例子為1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、3,3-二氟環丁基、1-氟環己基、4,4-二氟環己基和3,3,4,4,5,5-六氟環己基。環烷基亦可同時經氟和烷基取代。可代表R11或R30之經(C3-C7)-環烷基取代的烷基之例子例如為環丙基甲基-、環丁基甲基-、環戊基甲基-、環己基甲基-、環庚基甲基-、1-環丙基乙基-、2-環丙基乙基-、1-環丁基乙基-、2-環丁基乙基-、1-環戊基乙基-、2-環戊基乙基-、1-環己基乙基-、2-環己基乙基-、1-環庚基乙基-、2-環庚基乙基-。有關環烷基之說明對應適用於二價環烷基(環烷二基)，其可出現於二個R30和R40基團一起為(CH2)x或二個R30和R40基團一起為(CH2)x之情況下。經取代的環烷基之環烷基部分亦可視為環烷二基。因此，舉例而言，如在若R30和R40一起為(CH2)x或二個(CH2)x基團一起為(CH2)y時存在之環烷二基的情況下，環烷二基透過其連接至相鄰基團之鍵可位於任何位置且可由相同的環碳原子開始，或由不同的環碳原子開始。
在經取代的苯基中，取代基可位於任何位置。在可存在於苯基和芳族雜環上之二價取代基-O-CH2-O-(亞甲二氧基)、-O-CH2-CH2-O-及 -O-CF2-O-(二氟亞甲二氧基)之情況下，二個氧原子係鍵結於苯基或芳族雜環之相鄰的環碳原子並取代母系的二個氫原子。在經單取代的苯基中，取代基可位於2-位置、3-位置或4-位置。在二取代的苯基中，取代基可位於2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6-位置、3,4-位置或3,5-位置。在三取代的苯基中，取代基可位於2,3,4-位置、2,3,5-位置、2,3,6-位置、2,4,5-位置、2,4,6-位置或3,4,5-位置。若苯基帶有四個取代基，則一些取代基可為氟原子，例如，取代基可位於2,3,4,5-位置、2,3,4,6-位置或2,3,5,6-位置。若經多取代的苯基帶有不同的取代基，則各取代基可位於任何適合的位置，且本發明包含所有的位置異構物。在視需要地經取代之苯基中的取代基數目可為一、二、三、四或五個。在本發明一具體實例中，視需要地經取代的苯基，與式I化合物中之任何其他的視需要地經取代苯基獨立地，帶有一、二、三或四個，在另一具體實例中一、二或三個，在另一具體實例中一或二個，在另一具體實例中一個相同或不同的取代基，及在另一具體實例中其為未經取代。
同樣地，在經取代之雜環基(包括可代表R32、R33及Ar之芳族5-員及6-員單環雜環、可代表Het1之飽和及不飽和4-員至8-員單環雜環及可代表Het2和Het3之飽和4-員至7-員單環雜環)中，該取代基可位於任何位置且可存在於環碳原子上及/或於適當環氮原子 上。本發明包含所有位置異構物。可存在於式I化合物中的經取代之雜環上的取代基之數目，視環大小、環雜原子之數目及類型和不飽和度而定。在本發明一具體實例中，在式I化合物中的任何雜環基上之相同或不同取代基的數目，與任何其他出現之此基團的取代基之數目及式I化合物中之任何其他雜環基團的取代基之數目獨立地，為一、二、三、四或五個，在另一具體實例中為一、二、三或四個，在另一具體實例中為一、二或三個，在另一具體實例中一或二個，在另一具體實例中為一個。視需要地帶有取代基之環氮原子，包括該環經由其鍵結之非彼等之飽和雜環中的環氮原子，及5-員芳族雜環諸如吡咯、咪唑或三唑中之環氮原子，其在母雜環帶有氫原子。在本發明一具體實例中，在雜環基中之任何該環氮原子上的取代基係選自個別基團之定義中所指明的取代基，其經由碳原子鍵結，例如係選自由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和R33所組成之系列，在另一具體實例中，在可代表R32之芳族雜環的情況下係選自由(C1-C6)-烷基及(C3-C7)-環烷基所組成之系列，在可代表R33之芳族雜環的情況下係選自由(C1-C6)-烷基及(C3-C7)-環烷基所組成之系列，及在可代表Ar之芳族雜環的情況下為(C1-C6)-烷基及在Het1、Het2和Het3的情況下為(C1-C4)-烷基，除了視需要地帶有個別基團之定義中所指示的取代基之外，在式I化合物之雜環基(特別是芳族雜環 基諸如可代表R32、R33及Ar之雜環基)中的適當環氮原子(例如吡啶基中的環氮原子)也可帶有氧負離子基取代基-O-且以N-氧化物存在。
在式I化合物中之雜環基(包括可代表R32、R33及Ar之芳族5-員及6-員單環雜環及代表Het1、Het2、Het3和Het4之雜環)的定義中所指明之環雜原子通常可以任何組合存在及位於任何適當環位置，其先決條件為所產生之基團及式I化合物足夠穩定且適合作為醫藥活性化合物，如上所述。在本發明一具體實例中，在式I化合物之任何雜環中的二個氧原子不可存在於相鄰環位置。在另一具體實例中，式I化合物之任何非芳族雜環中的二個環雜原子不可存在於相鄰環位置。在另一具體實例中，二個環雜原子係選自由帶有氫原子或取代基且以單鍵鍵結於相鄰環原子的N原子所組成之系列，非芳族雜環中的O原子及S原子不可存在於相鄰環位置。在芳族雜環中，環雜原子及其位置之選擇受限於環為芳族之先決條件，即，其包含六個非定域π電子之環系。因此，例如在芳族單環6-員雜環中僅氮原子可存在作為環雜原子，及在芳族單環5-員雜環中僅可存在一個選自由帶有氫原子或取代基之O原子、S原子和N原子所組成之系列的環雜原子。可代表Het1之不飽和雜環可為芳族，例如在經由環氮原子鍵結且可代表Het1之吡咯基、咪唑基或三唑基的情形中，或非芳族且環內包含一或二個可存在於任何位 置之雙鍵。在一具體實例中，表示Het1之4-員雜環不可為不飽和。雜環基團可分別經由任何環碳原子或經由任何適當環氮原子鍵結，如個別的基團之定義中所指示。基團Het1可為4-員、5-員、6-員或7-員或8-員。Het2和Het3基團可為4-員、5-員、6-員或7-員。
在本發明一具體實例中，芳族雜環(可表示R32、R33和Ar之芳族5-員和6-員單環雜環，且只要可適用，Het1係選自其之任何一或多者)的例子為吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、唑([1,3]唑)、異唑([1,2]唑)、噻唑([1,3]噻唑)、異噻唑([1,2]噻唑)、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,3,4]二唑、吡啶、嗒、嘧啶和吡，其全部可經由任何環碳原子或經由任何適當環氮原子鍵結，且其全部係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經取代。在本發明一具體實例中，芳族雜環之特定殘基(可表示R32、R33和Ar之芳族5-員和6-員單環雜環，且只要可適用，Het1係選自其之任何一或多者)的例子為吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基(2-噻吩基)、噻吩-3-基(3-噻吩基)、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、異唑-3-基、異唑-4-基、異唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、[1,2,3]三唑-1-基、[1,2,3]三唑-4-基、 [1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-1-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑-4-基、[1,3,4]二唑-2-基、吡啶-2-基(2-吡啶基)、吡啶-3-基(3-吡啶基)、吡啶-4-基(4-吡啶基)、嗒-3-基、嗒-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基及吡-2-基，且其全部係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經取代。
在本發明一具體實例中，只要有關環大小及飽和程度可適用，飽和雜環及非芳族不飽和雜環(Het1、Het2、Het3和Het4彼此獨立地選自其之任何一或多者)的例子為四氫氮唉、氧呾(oxetane)、硫呾(thietane)、吡咯啶、2,5-二氫-1H-吡咯、四氫呋喃、四氫噻吩、吡唑啶、咪唑啶、4,5-二氫-1H-咪唑、[1,3]二氧戊環、唑啶、噻唑啶、哌啶、1,2,3,6-四氫吡啶、四氫哌喃、四氫硫哌喃、哌、[1,3]二烷、[1,4]二烷、嗎啉、噻嗎啉、氮、氧(oxepane)、硫(thiepane)、[1,3]二氮、[1,4]二氮、[1,4]氧氮、[1,4]硫氮和氮咁(azocan)，且其全部係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經取代。在本發明一具體實例中，只要有關環大小、飽和程度及殘基經由其鍵結的原子種類可適用，飽和雜環及非芳族不飽和雜環之特定殘基(Het1、Het2、Het3和Het4彼此獨立地選自其之任何一或多者)的例子為四氫氮唉-1-基、氧呾-3-基、噻呾-3-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、四氫呋喃 -2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、吡唑啶-1-基、吡唑啶-4-基、咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基、咪唑啶-4-基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、1,3-二氧戊環-2-基、1,3-二氧戊環-4-基、唑啶-2-基、唑啶-3-基、唑啶-4-基、唑啶-5-基、噻唑啶-2-基、噻唑啶-3-基、噻唑啶-4-基、噻唑啶-5-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫硫哌喃-2-基、四氫硫哌喃-3-基、四氫硫哌喃-4-基、哌-1-基、哌-2-基、[1,3]二烷-2-基、[1,3]二烷-4-基、[1,3]二烷-5-基、[1,4]二烷-2-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、嗎啉-4-基、噻嗎啉-2-基、噻嗎啉-3-基、噻嗎啉-4-基、氮-1-基、氮-2-基、氮-3-基、氮-4-基、氧-2-基、氧-3-基、氧-4-基、[1,3]二氮-1-基、[1,4]二氮-1-基、[1,4]氧氮-1-基和[1,4]硫氮-1-基，且其全部係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經取代。
鹵素為氟、氯、溴或碘。在本發明一具體實例中，任何存在於式I化合物之鹵素(與所有其他存在之鹵素獨立地)為氟、氯或溴，在另一具體實例中為氟或氯，在另一具體實例中為氟。
側氧基取代基，亦即經由雙鍵鍵結之氧原子，當鍵結於碳原子時，取代與相鍵結的母系碳原子上的二個氫原子。因此，若CH2基團經側氧基取代時，其變 成羰基(C(O)、=C(=O))。側氧基團不能存在於芳族環之碳原子上。除了在碳原子上之外，側氧基取代基亦可存在於Het1基團的環硫原子上，特別是若Het1基團為飽和，且在Het3基團中，若一個側氧基取代基存在於硫原子上時，產生環成員S(O)(S=O，亦即亞碸基團)，或若二個側氧基取代基存在於硫原子上時，則產生環成員S(O)2(S(=O)2，亦即碸基團)。作為可表示Het1和Het3且在環硫原子上帶有側氧基取代基之雜環的例子，可提及1,1-二側氧-四氫噻吩、1-側氧基-噻嗎啉和1,1-二側氧-噻嗎啉，其全部係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經另外的取代基，諸如(C1-C4)-烷基取代基取代。
本發明包含所有的式I化合物之立體異構物形式，例如所有的鏡像異構物和非對映異構物(包括順式/反式異構物)。本發明同樣地包含二或多種立體異構物形式之混合物，例如所有比例之鏡像異構物及/或非對映異構物(包括順式/反式異構物)之混合物。包含在式I化合物中之不對稱中心，例如在未經取代或經取代的烷基中，其皆可彼此獨立地具有S組態或R組態。本發明係關於鏡像異構上純形式及基本上鏡像異構上純形式的左旋和右旋對掌體二者，例如具有99：1或更大莫耳比，及外消旋形式和所有比例的二種鏡像異構物之混合物的形式。本發明同樣地係關於純形式之非對映異構物和基本上純非對映異構物，以及所有比例 之二或多種非對映異構物之混合物形式。本發明亦包含純形式或基本上純形式之式I化合物的所有順式/反式異構物，例如具有順式/反式異構物之99：1或更大莫耳比，及所有比例之順式異構物和反式異構物之混合物形式。順式/反式異構現象可發生在經取代的環中。製備個別的立體異構物，若需要，可根據習用方法藉由將混合物解晰來進行，例如以層析或結晶，或於合成中使用立體化學上均一的起始物，或以立體選擇性的合成來進行。視需要地，在分離立體異構物前可進行衍生作用。分離立體異構物之混合物可在式I化合物階段或在合成期間的中間物階段進行。本發明亦包含式I化合物之所有互變異構形式。
式I化合物之生理上可接受的鹽類(包括醫藥上可利用的鹽類)一般包含無毒的鹽組份。彼等可含有無機或有機的鹽組份。該等鹽類可(例如)由含有酸性基團(例如羧酸基團(羥羰基，HO-C(O)-)之式I化合物和無毒的無機或有機鹼來形成。適合的鹼類為(例如)鹼金屬化合物或鹼土金屬化合物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉、或氨、有機胺基化合物及四級銨氫氧化物。用於製備鹽類之式I化合物與鹼的反應一般係根據習知的步驟在溶劑或稀釋劑中進行。酸性基團之鹽類的例子為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽或在氮原子上也可帶有一或多個有機基團之銨鹽。含有鹼性(亦即可質子化)基團(例如胺基)或鹼性雜環之式I化 合物可以彼等與生理上可接受酸之酸加成鹽的形式存在，例如呈與氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸之鹽，其一般可根據習知步驟藉由與酸在溶劑或稀釋劑中反應而從式I化合物製備。若式I化合物在分子中同時含有酸性和鹼性基團，則本發明除了所提及的鹽類形式外，亦包括內鹽(內鹽，兩性離子)。本發明亦包括式I化合物之所有鹽類，該鹽類因低生理可耐受性而無法直接適合用作醫藥，但適合作為化學反應或製備生理上可接受的鹽類(例如以陰離子交換或陽離子交換)之中間物。本發明亦包括式I化合物及其鹽類之所有溶劑化物，包括生理上可接受溶劑化物，諸如水合物，即與水之加合物，及與醇如(C1-C4)-烷醇之加合物，以及式I化合物之活性代謝物和式I化合物之前藥，亦即在活體外可能不一定呈現藥理活性，但在活體內可轉變為具藥理活性之式I化合物，例如以代謝性水解轉變為式I化合物之化合物，諸如其中羧酸基團係以酯化形式或以醯胺形式存在之化合物。
在本發明一具體實例中，A基團為C(R1)，在另一具體實例中A為N。在本發明一具體實例中，D基團為係選自由N(R2)和O所組成之系列，在另一具體實例中係選自由N(R2)及S所組成之系列，在另一具體實例中係選自由O及S所組成之系列，在另一具體實例中D為N(R2)，在另一具體實例中D為O，在另一 具體實例中D為S。在本發明一具體實例中，E基團為C(R3)，在另一具體實例中E為N。在本發明一具體實例中，A、D及E基團之一或多者具有其意義之任一或一些，且任何其餘的A、D和E基團具有所有其意義。例如，在一具體實例中A係選自由C(R1)和N所組成之系列，D為N(R2)及E係選自由C(R3)和N所組成之系列，在另一具體實例中A係選自由C(R1)和N所組成之系列，D為N(R2)及E為N，在另一具體實例中A為C(R1)，D為N(R2)及E係選自由C(R3)和N所組成之系列，在另一具體實例中A為C(R1)，D為N(R2)及E為N，在另一具體實例中A為C(R1)，D係選自由N(R2)和O所組成之系列及D為N，在另一具體實例中A為N，D係選自由N(R2)、O及S所組成之系列及E為C(R3)，在另一具體實例中A為N，D為N(R2)及E係選自由C(R3)和N所組成之系列。在本發明一具體實例中，A及D基團之一者為N及其他A及D基團分別為C(R1)或C(R3)，在另一具體實例中A及D基團之一個或二個為N及任何其餘A或D基團分別為C(R1)或C(R3)，在另一具體實例中A及D基團之二個皆為N，及在另一具體實例中A及D基團沒有一者為N。
就經由併入A、D或E之意義而從式I化合物所產生的之化學式而言，在本發明一具體實例中，式I化合物為式I-1至I-35之任何一者或多者的化合物， 例如式I-1之化合物，或式I-2之化合物，或式I-6之化合物，或式I-9之化合物，或式I-10之化合物，或式I-14之化合物，或式I-17之化合物，或式I-19之化合物，或式I-6或式I-14之化合物，或式I-11或式I-12之化合物，或式I-6或式I-10或式I-14之化合物，於任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，或其生理上可接受鹽，或任何彼等之生理上可接受的溶劑化物，其中，在式I-1至I-35之化合物中，A、D、E、G、R1、R2、R3、R10、R11、R30、R40、R50和R60基團係如式I化合物中一般或任何上述或下述具體實例中所定義。
就經由併入A、N(R2)、E和R11的意義而從式I化合物所產生的之化學式而言，在本發明一具體實例中式I化合物為式I-36及I-37之任何一者或多者的化合物，於任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，或其生理上可接受鹽，或任何彼等之生理上可接受的溶劑化物，其中，在式I-36及I-37之化合物中，A、E、G、R1、R2、R3、R10、R11、R30、R40、R50和R60基團係如式I化合物中一般或任何上述或下述具體實例中所定義。
在本發明一具體實例中，基團G係選自由R71-O-C(O)-、R72-N(R73)-C(O)-及四唑-5-基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由R71-O-C(O)-和R72-N(R73)-C(O)-所組成之系列，在另一具體實例中G為R71-O-C(O)-，及在另一具體實例中G為R72-N(R73)-C(O)-。
在本發明一具體實例中，R1基團係選自由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基及(C1-C6)-烷基-O-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫、鹵素及(C1-C6)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫和鹵素所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫、氟及氯所組成之系列，及在另一具體實例中R1為氫。在本發明一具體實例中，出現於R1之(C1-C6)-烷基為(C1-C4)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C2)-烷基，在另一具體實例中其為甲基。
在本發明一具體實例中，基團R2係選自由(C1-C7)-烷基及(C3-C7)-環烷基-CsH2s-所組成之系列，在另一具 體實例中係選自由(C3-C7)-環烷基-CsH2s-及Ar-CsH2s-所組成之系列，在另一具體實例中R2為(C1-C7)-烷基，在另一具體實例中R2為(C3-C7)-環烷基-CsH2s-，及在另一具體實例中R2為Ar-CsH2s-。在一具體實例中，s係選自由0、1及2所組成之系列的整數，在另一具體實例中係選自由0及1所組成之系列，在另一具體實例中係選自由1及2所組成之系列，在另一具體實例中s為0，及在另一具體實例中s為1。在本發明一具體實例中，R2為Ar-CsH2s-及s為0，即，R2為Ar基團及D基團因此為N(Ar)基團。在一具體實例中，二價烷二基CsH2s為直鏈基團。在一具體實例中，表示R2之(C1-C7)-烷基為(C3-C7)-烷基，在另一具體實例中為(C3-C6)-烷基。在一具體實例中，出現於R2之(C3-C7)-環烷基為(C3-C6)-環烷基，在另一具體實例中為(C5-C6)-環烷基，在另一具體實例中為環丙基。在一具體實例中，出現於R2之Ar基團係選自由苯基及包含一或二個選自由氮、氧及硫所組成之系列的相同或不同環雜原子之芳族5-員或6-員雜環所組成之系列，其經由環碳原子鍵結，在另一具體實例中係選自由苯基及包含一或二個氮原子作為環雜原子的芳族6-員雜環所組成之系列，在另一具體實例中係選自由苯基、噻吩基、吡啶基及嘧啶基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由苯基及噻吩基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由苯基、吡啶基及嘧啶基所組成之系 列，在另一具體實例中係選自由苯基及吡啶基所組成之系列，及在另一具體實例中出現於R2之Ar基團為苯基，其全部係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經取代。在一具體實例中，出現於R2之Ar基團係視需要地經一、二或三個相同或不同的取代基取代，在另一具體實例中其係視需要地經一或二個相同或不同取代基取代，在另一具體實例中其係視需要地經一個取代基取代，在另一具體實例中其係經一、二或三個相同或不同的取代基取代，在另一具體實例中其係經一或二個相同或不同取代基取代，及在另一具體實例中其係經一個取代基取代。在一具體實例中，視需要存在於出現於R2之Ar基團的取代基係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-及(C1-C6)-烷基-S(O)m-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基及(C1-C6)-烷基-S(O)m-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素及(C1-C6)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氟及氯所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氟、氯及甲基所組成之系列。在本發明一具體實例中，出現於R2之(C1-C6)-烷基為(C1-C4)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C2)-烷基，在另一具體實 例中其為甲基。
在本發明一具體實例中，可出現於R2之Ar基團，及出現於R2之Ar基團選自其之一或多者的例子為苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3,4,5-三氟-苯基、2-甲基-苯基(鄰-甲苯基)、3-甲基-苯基(間-甲苯基)、4-甲基-苯基(對-甲苯基)、2,3-二甲基-苯基、2,4-二甲基-苯基、2,5-二甲基-苯基、2,6-二甲基-苯基、3,4-二甲基-苯基、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-異丙基-苯基、3-第三-丁基-苯基、4-第三-丁基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基、2-氟-5-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、5-氟-3-三氟甲基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、5-氯-2-三氟甲基-苯基、5-氯-3-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、3-丙氧基-苯基、3-異丙氧基-苯基、4-第三-丁氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、5-氟-3-異丙氧基-苯基、2-氟-3-三氟甲氧基- 苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基、3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2,3-亞甲二氧基-苯基、2,3-二氟亞甲二氧基-苯基、3,4-亞甲二氧基-苯基、3,4-二氟亞甲二氧基-苯基、3-甲硫基-苯基、3-乙硫基-苯基、3-三氟甲硫基-苯基、3-甲磺醯基-苯基、3-乙磺醯基-苯基、3-胺磺醯基-苯基、2-氰-苯基、3-氰-苯基、4-氰-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、3-氯-噻吩-2-基、4-氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、4,5-二氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-3-基、2,5-二氯-噻吩-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-3-基、4,5-二甲基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2,6-二氯-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基。
在本發明一具體實例中，基團R3係選自由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基及(C1-C6)-烷基-O-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫、鹵素及(C1-C6)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫和鹵素所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫和(C1-C6)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫、氟及氯所組成之系列，在另一具體實例中R3為氫，及在另一具體實例中R3為(C1-C6)-烷基。在本發 明一具體實例中，出現於R3之(C1-C6)-烷基為(C1-C4)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C2)-烷基，在另一具體實例中其為甲基。
在本發明一具體實例中，基團R10係選自由R11和R12-N(R13)-C(O)所組成之系列，在另一具體實例中係選自由R12-N(R13)-C(O)和Het2-C(O)所組成之系列，及在另一具體實例中R10為R11及在另一具體實例中R10為R14-C(O)或(C1-C4)-烷基-S(O)m-。在一具體實例中，可出現於R10基團之Het2基團為飽和4-員至6-員，在另一具體實例中為5-員或6-員，在另一具體實例中為5-員，單環雜環，其除了Het2經由其鍵結之環氮之外，視需要地包含另外一個選自由氮、氧及硫所組成之系列的環雜原子。在一具體實例中，可出現於R10基團之基團Het2，除了Het2經由其鍵結之環氮原子外，不包含另外的環雜原子。在一具體實例中，視需要存在於可出現於R10之Het2基團的取代基之數目為一、二、三或四個，在另一具體實例中為一、二或三個，在另一具體實例中一或二個，在另一具體實例中為一個，及在另一具體實例中該Het2基團係未經取代。在一具體實例中，視需要存在於可出現於R10基團之Het2基團的取代基係選自由氟、(C1-C4)-烷基、HO-及(C1-C4)-烷基-O-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由(C1-C4)-烷基、HO-及(C1-C4)-烷基-O-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由(C1-C4)- 烷基和HO-及(C1-C4)-烷基-O-所組成之系列，在另一具體實例中彼等為(C1-C4)-烷基取代基，及在另一具體實例中彼等為HO-取代基。
在本發明一具體實例中，基團R11係選自由氫、R14、(C3-C7)-環烷基和Het3所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫和R14所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫、R14及(C3-C7)-環烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由(C3-C7)-環烷基、Ar和Het3所組成之系列，在另一具體實例中係選自由(C3-C7)-環烷基和Het3所組成之系列，在另一具體實例中R11為氫，在另一具體實例中R11為R14，及在另一具體實例中R11為Ar。在一具體實例中，表示R11之Ar基團為苯基，其係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經取代。在一具體實例中，表示R11之Ar基團係視需要地經一、二或三個相同或不同的取代基取代，在另一具體實例中其係視需要地經一或二個相同或不同取代基取代，在另一具體實例中其係視需要地經一個取代基取代。在一具體實例中，視需要存在於表示R11之Ar基團的取代基係選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素及(C1-C4)-烷基所組成之系列。在一具體實例中，表示R11之(C3-C7)-環烷基為 (C3-C6)-環烷基。在一具體實例中，表示R11之Het3基團為包含一或二個相同或不同環雜原子，在另一具體實例中為一個環雜原子，的飽和4-員至6-員單環雜環，該環雜原子選自由氮、氧及硫所組成之系列，在另一具體實例中其包含一個選自由氮及氧所組成之系列的環雜原子，在另一具體實例中包含一個選自由氧及硫所組成之系列的環雜原子，及在另一具體實例中其包含一個氧原子作為環雜原子，其中雜環經由環碳原子鍵結且視需要地經一、二、三或四個，在另一具體實例中經一或二個，選自由氟、(C1-C4)-烷基及側氧基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氟及(C1-C4)-烷基所組成之系列的相同或不同取代基取代。
在本發明一具體實例中，R10和R11基團形成基團Het2，其中Het2係視需要地經一、二、三或四個，在另一具體實例中經一或二個，選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-，側氧及(C1-C4)-烷基-O-所組成之系列的相同或不同取代基取代。在另一具體實例中Het2係選自哌啶基及吡咯啶基之系列，其如上所如上所述視需要地經取代。
在本發明一具體實例中，R12和R13基團係彼此獨立地選自由氫和R15所組成之系列，在另一具體實例中係選自由R15及Ar所組成之系列，及在另一具體實例中彼等為相同或不同的R15基團。在一具體實例中，R12和R13基團之一者係選自由R15及Ar所組成之系 列，及其他為R15基團。在一具體實例中，表示R12或R13之Ar基團為苯基，其視需要地經經一或二個，在另一具體實例中經一個，選自由鹵素及(C1-C4)-烷基所組成之系列相同或不同取代基取代，及在另一具體實例中其為未經取代之苯基。
在本發明一具體實例中，表示R14基團之(C1-C10)-烷基為(C1-C8)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C7)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C4)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C3)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C2)-烷基，在另一具體實例中為甲基，在另一具體實例中為(C4-C8)-烷基，在另一具體實例中為(C4-C7)-烷基，在另一具體實例中為(C5-C7)-烷基，在另一具體實例中為C6-烷基，其中如一般適用於式I化合物中之烷基，所有這些烷基為線性或分支，且係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經一或多個相同或不同取代基取代。在本發明一具體實例中，表示R14之烷基中視需要的取代基之數目為一、二、三或四個，在另一具體實例中為一、二或三個，在另一具體實例中一或二個，在另一具體實例中為一個。在一具體實例中，表示R14之烷基係未經取代，及在另一具體實例中其係經一、二、三或四個，在另一具體實例中經一、二或三個，在另一具體實例中經一或二個，在另一具體實例中經一個如所述之取代基取代。
在一具體實例中，出現作為表示R14之烷基上的取代基之(C3-C7)-環烷基為(C3-C6)-環烷基，在另一具體實例中其為環丙基。在一具體實例中，出現作為表示R14之烷基上的取代基之Ar基團為苯基或芳族5-員或6-員單環雜環，該單環雜環包含一或二個選自由氮、氧及硫所組成之系列的相同或不同環雜原子，及在另一具體實例中包含一個氮原子作為環雜原子及在5-員雜環之情形中，另外一個環雜原子選自由氮、氧及硫所組成之系列，及在另一具體實例中出現作為表示R14之烷基中的取代基之Ar基團係選自苯基、吡唑基、異唑基及噻唑基，其中所有這些Ar基團係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經一或多個相同或不同取代基取代。在一具體實例中，出現作為表示R14之烷基中的取代基之Ar基團上的視需要取代基之數目為一、二或三個，在另一具體實例中一或二個，在另一具體實例中為一個。在一具體實例中，視需要存在於出現作為表示R14之烷基中的取代基之Ar基團的取代基係選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素及(C1-C4)-烷基所組成之系列，及在另一具體實例中彼等為(C1-C4)-烷基。
在一具體實例中，出現作為表示R14之烷基上的 取代基之Het1基團為飽和或不飽和4-員至6-員雜環，在另一具體實例中為5-員或6-員雜環，其包含Het1經由其鍵結之環氮原子及視需要地另一個選自由氮、氧及硫所組成之系列的環雜原子，其係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經取代。在一具體實例中，出現作為表示R14之烷基上的取代基之Het1基團除了Het1經由其鍵結之環氮原子之外不包含任何另外的環雜原子。在一具體實例中，出現作為表示R14之烷基上的取代基之Het1基團為飽和，在另一具體實例中其為不飽和。在一具體實例中，視需要存在出現作為表示R14之烷基上的取代基之於Het1基團的取代基之數目為一、二、三或四個，在另一具體實例中為一、二或三個，在另一具體實例中一或二個，在另一具體實例中為一個。在一具體實例中，視需要存在於出現作為表示R14之烷基上的取代基之Het1基團的取代基係選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-及側氧基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氟、(C1-C4)-烷基、HO-及側氧基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氟、(C1-C4)-烷基及側氧基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由(C1-C4)-烷基及側氧基所組成之系列，及在另一具體實例中彼等為側氧取代基。在一具體實例中，視需要存在於出現作為表示R14之烷基上的取代基之Het1基團的側氧取代基之數目不大於二個，及在 另一具體實例中其不大於一個。
在一具體實例中，出現於表示R14之烷基上的取代基Het1-C(O)-之Het1基團為4-員至6-員雜環，在另一具體實例中為5-員或6-員雜環，其為飽和或不飽和且包含Het1經由其鍵結之環氮原子及視需要地另一個選自由氮、氧及硫所組成之系列的環雜原子，及其係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經取代。在一具體實例中，出現於表示R14之烷基上的取代基Het1-C(O)-之Het1基團除了Het1經由其鍵結之環氮原子外不包含任何另外的環雜原子。在一具體實例中，出現於表示R14之烷基上的取代基Het1-C(O)-之Het1基團為飽和或在環中包含一個雙鍵，及在另一具體實例中其為飽和。在一具體實例中，視需要存於出現於表示R14之烷基上的取代基Het1-C(O)-之Het1基團的取代基之數目為一、二、三或四個，在另一具體實例中為一、二或三個，在另一具體實例中一或二個，在另一具體實例中為一個。在一具體實例中，視需要存在於出現於表示R14之烷基上的取代基Het1-C(O)-之Het1基團的取代基係選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-及側氧基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氟、(C1-C4)-烷基、HO-及側氧基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氟、(C1-C4)-烷基及側氧基所組成之系列，在另一具體實例中選自(C1-C4)-烷基及側氧基， 在另一具體實例中彼等為側氧取代基，及在另一具體實例中彼等為(C1-C4)-烷基取代基。在一具體實例中，視需要存於出現於表示R14之烷基上的取代基Het1-C(O)-之Het1基團的側氧取代基之數目，不大於二個，及在另一具體實例中其不大於一個，及在另一具體實例中沒有側氧取代基存在於該Het1基團中。
在一具體實例中，出現作為表示R14之烷基上的取代基之Het3基團為飽和4-員至6-員單環雜環，其包含一或二個的相同或不同環雜原子及在另一具體實例中包含一個選自由氮、氧及硫所組成之系列的環雜原子，且經由環碳原子鍵結及如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經取代。在一具體實例中，出現作為表示R14之烷基上的取代基之Het3基團中的環雜原子係選自由氮及氧所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氧及硫所組成之系列，在另一具體實例中彼等為氮原子，及在另一具體實例中彼等為氧原子。在一具體實例中，視需要存在於出現作為表示R14之烷基上的取代基之Het3基團的取代基數目為一、二、三或四個，在另一具體實例中為一、二或三個，在另一具體實例中一或二個，在另一具體實例中為一個。在一具體實例中，視需要存在於出現作為表示R14之烷基上的取代基之Het3基團的取代基係選自由氟及(C1-C4)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由(C1-C4)-烷基及側氧基所組成 之系列，在另一具體實例中彼等為(C1-C4)-烷基取代基，及在另一具體實例中彼等為側氧取代基。在一具體實例中，視需要存在於出現作為表示R14之烷基上的取代基之Het3基團的側氧取代基之數目，不大於二個，及在另一具體實例中其不大於一個。
在一具體實例中，視需要存在於表示R14之烷基的取代基係選自由鹵素、HO-、R16-O-、R17-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Ar、Het1、Het3、H2N-C(O)-、(C1-C4)-烷基-NH-C(O)-、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、HO-、R16-O-、R17-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Het1、Het3、H2N-C(O)-、(C1-C4)-烷基-NH-C(O)-、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、HO-、R16-O-、R17-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Het1、Het3、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、HO-、R16-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het3所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、HO-、R16-O-、R17-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Ar、Het1和Het3所組成之系列，在另一具體實例中係選自由HO-、R16-O-、R17-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Ar、Het1、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由HO-、R16-O-、R17-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Ar、 二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由HO-、R16-O-、R17-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基及Ar所組成之系列，在另一具體實例中係選自由HO-、R16-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)所組成之系列-，在另一具體實例中係選自由HO-、R16-O-、R17-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het3所組成之系列，在另一具體實例中係選自由HO-、R16-O-、R17-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基和Het3所組成之系列，在另一具體實例中係選自由HO-、側氧基、(C3-C7)-環烷基和Het3所組成之系列，在另一具體實例中係選自由HO-、側氧及(C3-C7)-環烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由HO-、側氧和Het3所組成之系列，在另一具體實例中係選自由HO-及側氧基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由HO-、R16-O-、R17-O-、(C3-C7)-環烷基和Het3所組成之系列，在另一具體實例中係選自由HO-、(C3-C7)-環烷基和Het3所組成之系列，在另一具體實例中係選自由HO-及(C3-C7)-環烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由HO-和Het3所組成之系列，在另一具體實例中彼等為HO-取代基，及在另一具體實例中彼等為側氧取代基。在一具體實例中，視需要存在於表示R14烷基之側氧取代基的數目不大於二個，及在另一具體實例中其為不大於一個。在一具體實例中，出現作為表示R14 之烷基上的取代基之鹵素原子係選自由氟及氯原子所組成之系列，及在另一具體實例中彼等為氟原子，且除了經其他的取代基取代之外，如一般適用於式I化合物之烷基，在此後一具體實例中，表示R14之烷基因此係視需要經氟取代基取代。
在本發明一具體實例中可表示R14及R14選自其之任何一或多個之基團的例子為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異基基、環丙基甲基、苯甲基、2-羥-乙基、2-羥-丙基、2-羥-丁基、2-羥-2-甲基-丙基、2-羥-2-甲基-丁基、2-羥-3-甲基-丁基、2-羥-2,3-二甲基-丁基、2-羥-3,3-二甲基-丁基、2-乙基-2-羥-丁基、2-羥-2,3,3-三甲基-丁基、2-乙基-2-羥-3-甲基-丁基、2-乙基-2-羥-3,3-二甲基-丁基、2-環丙基-2-羥-乙基、2-環丙基-2-羥-丙基、2-環丙基-2-羥-丁基、2-側氧-丙基、2-側氧-丁基、3-甲基-2-側氧-丁基、3,3-二甲基-2-側氧-丁基、2-環丙基-2-側氧-乙基。
若在表示R14之視需要經取代的烷基(包括前文所列的可表示R14之基團的例子)包含掌性碳原子，則式I化合物有關此碳原子可以其立體異構形式之任何一者存在，亦即以R組態或以S組態，或以任何比例的立體異構形式之混合物(例如莫耳比1：1之二種立體異構形式的混合物)存在，如適用於式I化合物中所有的掌性碳原子。在本發明一具體實例中，式I化合物在R14之掌性碳原子上具有純立體化學組態，R組態或 S組態，或基本上純立體化學組態，例如99：1或更大之二種組態的莫耳比。
在本發明一具體實例中，表示R15基團之(C1-C6)-烷基為(C1-C4)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C2)-烷基，在另一具體實例中為甲基，其中所有這些烷基係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經一或多個相同或不同取代基取代。在本發明一具體實例中，表示R15之烷基的視需要取代基之數目為一或二個，在另一具體實例中為一個。在一具體實例中，表示R15之烷基係未經取代。在一具體實例中視需要存在於表示R15之烷基上的取代基係選自由HO-、側氧及(C1-C4)-烷基-O-所組成之系列。
在本發明一具體實例中，表示R16基團之(C1-C6)-烷基為(C1-C4)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C3)-烷基，在另一具體實例中為(C2-C3)-烷基，在另一具體實例中為乙基，在另一具體實例中為甲基，其中所有這些烷基係如有關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經一或多個相同或不同取代基取代。在本發明一具體實例中，表示R16之烷基中的視需要之取代基的數目為一或二個，在另一具體實例中為一個。在一具體實例中，表示R14之烷基係未經取代，在另一具體實例中其係經取代一或二個相同或不同取代基，在另一具體實例中其係經一個取代基取代。在一具體實例中，視需要存在於表示R15之烷 基的取代基係選自由HO-及(C1-C4)-烷基-O-所組成之系列，在另一具體實例中彼等為HO-取代基，在另一具體實例中彼等為(C1-C4)-烷基-O-取代基，及在另一具體實例中彼等為(C1-C2)-烷基-O-取代基。
在本發明一具體實例中，R17為(C3-C7)-環烷基-CuH2u-，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-所組成之系列的相同或不同取代基取代，其中u係選自由0、1、2和3所組成之系列的整數；在本發明另一具體實例中，R17為(C3-C7)-環烷基-CuH2u-，其視需要地經一、二或三個選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-所組成之系列的相同或不同取代基取代，其中u係選自由0、1、2和3所組成之系列的整數。在本發明另一具體實例中，R17為(C3-C7)-環烷基-CuH2u-，其視需要地經一或二個選自由(C1-C6)-烷基及(C1-C6)-烷基-O-所組成之系列的相同或不同取代基取代，其中u為整數0或1。
在本發明一具體實例中，R18基團為氫或(C1-C4)-烷基，在本發明一具體實例中R18為氫。
在本發明一具體實例中，R19基團為氫或(C1-C4)-烷基，在本發明一具體實例中R19為氫。
在本發明一具體實例中，R18和R19一起為選自由-(CH2)-(CH2)-(CH2)-、-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-、-(CH2)-(CH)=(CH)-及-(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-所組成 之系列。在本發明另一具體實例中，R18和R19一起為-(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-。
在本發明一具體實例中，R30基團係選自由R31、(C3-C7)-環烷基和Het3-CuH2u-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由(C3-C7)-環烷基、R32-CuH2u-和Het3-CuH2u-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由R32-CuH2u-和Het3-CuH2u-所組成之系列，在另一具體實例中R30為R32-CuH2u-，及在另一具體實例中R30為R31。在一具體實例中，u係選自由0、1及2所組成之系列，在另一具體實例中係選自由0及1所組成之系列，在另一具體實例中係選自由1及2所組成之系列的整數，在另一具體實例中u為0，及在另一具體實例中u為1。在一具體實例中，R30為R32-CuH2u-及u為0，即，在此具體實例中R30係選自由苯基和芳族5-員或6-員單環雜環所組成之系列，該單環雜環包含一、二或三個選自由氮、氧及硫所組成之系列的相同或不同的環雜原子且經由環碳原子鍵結，其中該苯基及雜環全部係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經取代。在一具體實例中，二價烷二基CuH2u為直鏈基團。
在一具體實例中，表示R30之(C3-C7)-環烷基為(C3-C6)-環烷基，在另一具體實例中為(C5-C6)-環烷基，在另一具體實例中為環丙基。在一具體實例中，出現於R30之Het3基團為飽和4-員至6-員單環雜環， 在另一具體實例中為飽和5-員或6-員雜環，在另一具體實例中為飽和6-員雜環，其包含一或二個相同或不同的環雜原子，及在另一具體實例中包含一個環雜原子，該環雜原子選自由氮、氧及硫所組成之系列，且經由環碳原子鍵結及如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經取代。在一具體實例中，出現於R30之Het3基團中的環雜原子係選自由氮及氧所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氧及硫所組成之系列，在另一具體實例中彼等為氮原子，及在另一具體實例中彼等為氧原子。在一具體實例中，視需要存在於出現於R30之Het3基團的取代基之數目為一、二、三或四個，在另一具體實例中為一、二或三個，在另一具體實例中一或二個，在另一具體實例中為一個，及在另一具體實例中出現於R30之Het3基團係未經取代。在一具體實例中，視需要存在於出現於R30之Het3基團的取代基係選自由氟及(C1-C4)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中彼等為(C1-C4)-烷基取代基。
在本發明一具體實例中，表示R31之(C1-C10)-烷基為(C1-C8)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C4)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C3)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C2)-烷基，在另一具體實例中為甲基，在另一具體實例中為(C4-C8)-烷基，在另一具體實例中為(C5-C8)-烷基，其中所有這些烷基係如相關式I化合物 一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經一或多個相同或不同取代基取代。在本發明一具體實例中，表示R31之烷基中視需要的取代基之數目為一、二或三個，在另一具體實例中一或二個，在另一具體實例中為一個。在一具體實例中，表示R31之烷基係未經取代，及在另一具體實例中其係經一、二或三個，在另一具體實例中經一或二個，在另一具體實例中經一個如所示之取代基取代。在一具體實例中，表示R31之烷基上的視需要的取代基係選自由鹵素、(C3-C7)-環烷基、(C1-C6)-烷基-O-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C3-C7)-環烷基及(C1-C6)-烷基-O-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素及(C3-C7)-環烷基所組成之系列。及在另一具體實例中彼等為(C3-C7)-環烷基取代基。在一具體實例中，出現作為表示R31之烷基上的取代基之鹵素原子係選自由氟及氯原子所組成之系列，及在另一具體實例中彼等為氟原子，且除了經其他取代基取代之外，在此後一具體實例中，如一般適用於式I化合物中之烷基，表示R31之烷基因此係視需要經氟取代基取代，在一具體實例中，出現作為表示R30之烷基上的取代基之(C3-C7)-環烷基為(C3-C6)-環烷基，在另一具體實例中為(C5-C6)-環烷基，在另一具體實例中為環丙基。
在本發明一具體實例中，基團R32係選自由苯基 和芳族5-員或6-員單環雜環所組成之系列，該單環雜環包含一或二個相同或不同的環雜原子，在另一具體實例中為一個環雜原子，該環雜原子選自由氮、氧及硫所組成之系列，且經由環碳原子鍵結，在另一具體實例中係選自由苯基及芳族6-員單環雜環所組成之系列，該單環雜環包含一或二個氮原子作為環雜原子，其中示該苯基及雜環全部係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經一或多個相同或不同取代基取代。在一具體實例中，表示R32之芳族雜環中的環雜原子係選自由氮及硫所組成之系列，在另一具體實例中彼等為氮原子。在一具體實例中，R32係選自由苯基及如所定義之芳族6-員雜環所組成之系列，在另一具體實例中R32為如所定義之6-員單環雜環，在另一具體實例中R32係選自由苯基、噻吩基及吡啶基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由苯基及吡啶基所組成之系列，在另一具體實例中R32為苯基，及在另一具體實例中R32為吡啶基，其全部係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經一或多個相同或不同取代基取代。在一具體實例中，視需要存在於表示R32之苯基及芳族雜環的取代基之數目為一、二、三或四個，在另一具體實例中為一、二或三個，在另一具體實例中一或二個，在另一具體實例中為一個。
在一具體實例中，視需要存在於表示R32之苯基 及芳族雜環上(特別是在苯基上)的取代基係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、Het1和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、R33、(C1-C6)- 烷基-O-、R33-O-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、H2N-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、H2N-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-和R33-O-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、R33及(C1-C6)-烷基-O-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基和 R33所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素及(C1-C6)-烷基所組成之系列。在一具體實例中，若選自由(C3-C7)-環烷基、R33、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、Het1及Ar-C(O)-NH-所組成之系列的取代基存在於表示R32之苯基及芳族雜環上，則有不大於二個的該等取代基，在另一實施例中不大於一個的該取代基存在，或無任何其他的取代基或與任何其他取代基一起。
在一具體實例中，存在於表示R32之苯基及芳族雜環上的取代基之(C1-C6)-烷基為(C1-C4)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C3)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C2)-烷基，在另一具體實例中為甲基。在一具體實例中，出現作為表示R32之苯基及芳族雜環上的取代基之(C3-C7)-環烷基為(C3-C6)-環烷基，在另一具體實例中為(C3-C5)-環烷基，在另一具體實例中為(C3-C4)-環烷基，在另一具體實例中其為環丙基。在一具體實例中，存在於表示R32之苯基及芳族雜環上的取代基之Ar基團係選自由苯基及包含一或二個相同或不同的環雜原子的芳族5-員或6-員雜環所組成之系列，在另一具體實例中為一個選自由氮、氧及硫所組成之系列的環雜原子，其經由環碳原子鍵結，及在另一具體實例中其為苯基，其全部係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經取代。在一具體實例中，存在於表示R32之苯基及芳族雜環 上的取代基之Ar基團的視需要之取代基的數目為一或二個，在另一具體實例中為一個，及視需要的取代基係選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素及(C1-C4)-烷基所組成之系列，及在另一具體實例中該Ar基團係未經取代。
在一具體實例中，出現作為在表示R32之苯基或芳族雜環上的取代基之Het1基團為飽和或不飽和4-員至6-員單環雜環，在另一具體實例中為5-員或6-員雜環，其包含Het1經由其鍵結之環氮原子及視需要地一或二個另外的環雜原子，在另一具體實例中為一個另外的環雜原子，其係選自由氮、氧及硫所組成之系列，其係如有關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經取代。在一具體實例中，出現作為在表示R32之苯基或芳族雜環上的取代基之Het1基團除了Het1經由其鍵結之環氮原子外，不包含任何另外的環雜原子。在一具體實例中，出現作為在表示R32之苯基或芳族雜環上的取代基之Het1基團為飽和，在另一具體實例中其為不飽和。在一具體實例中，視需要存在於出現作為在表示R32之苯基或芳族雜環上的取代基之Het1基團的取代基之數目為一、二、三或四個，在另一具體實例中為一、二或三個，在另一 具體實例中一或二個，在另一具體實例中為一個，及在另一具體實例中該Het1基團係未經取代。在一具體實例中，視需要存在於出現作為在表示R32之苯基或芳族雜環上的取代基之Het1基團的取代基係選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-及側氧基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氟、(C1-C4)-烷基、HO-及側氧基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氟、(C1-C4)-烷基及側氧基所組成之系列，及在另一具體實例中彼等為(C1-C4)-烷基取代基。
在本發明一具體實例中，R32係從其之任何一或多個中選出的R32基團之例子為苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3,4,5-三氟-苯基、2-甲基-苯基(鄰-甲苯基)、3-甲基-苯基(間-甲苯基)、4-甲基-苯基(對-甲苯基)、2,3-二甲基-苯基、2,4-二甲基-苯基、2,5-二甲基-苯基、2,6-二甲基-苯基、3,4-二甲基-苯基、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-異丙基-苯基、3-第三-丁基-苯基、4-第三-丁基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基、2-氟-5- 三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、5-氟-3-三氟甲基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、5-氯-2-三氟甲基-苯基、5-氯-3-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、3-丙氧基-苯基、3-異丙氧基-苯基、4-第三-丁氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、5-氟-3-異丙氧基-苯基、2-氟-3-三氟甲氧基-苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基、3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2,3-亞甲二氧基-苯基、2,3-二氟亞甲二氧基-苯基、3,4-亞甲二氧基-苯基、3,4-二氟亞甲二氧基-苯基、3-甲硫基-苯基、3-乙硫基-苯基、3-三氟甲硫基-苯基、3-甲磺醯基-苯基、3-乙磺醯基-苯基、3-胺磺醯基-苯基、2-氰-苯基、3-氰-苯基、4-氰-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、3-氯-噻吩-2-基、4-氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、4,5-二氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-3-基、2,5-二氯-噻吩-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-3-基、4,5-二甲基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2,6-二氯-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基。
在本發明一具體實例中，R33基團係選自由苯基和芳族5-員或6-員單環雜環所組成之系列，該單環雜環包含一或二個的相同或不同環雜原子，在另一具體實 例中一個環雜原子，該雜原子係選自由氮、氧及硫所組成之系列且經由環碳原子鍵結，其中該苯基及雜環全部係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經一或多個相同或不同取代基取代。在一具體實例中，表示R33之芳族雜環中的環雜原子係選自由氮及硫所組成之系列，在另一具體實例中彼等為氮原子。在一具體實例中，R33係選自由苯基及如所定義之芳族6-員雜環所組成之系列，在另一具體實例中係選自由苯基及包含一或二個氮原子作為環雜原子的芳族6-員雜環所組成之系列，在另一具體實例中R33為如所定義之6-員單環雜環，在另一具體實例中其為包含一或二個氮原子作為環雜原子之芳族6-員雜環，在另一具體實例中R33係選自由苯基、噻吩基及吡啶基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由苯基及吡啶基所組成之系列，在另一具體實例中R33為苯基，及在另一具體實例中R33為吡啶基，其全部係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經一或多個相同或不同取代基取代。在一具體實例中，視需要存在於表示R33之苯基及芳族雜環上的取代基之數目為一、二或三個，在另一具體實例中一或二個，在另一具體實例中為一個。
在一具體實例中，視需要存在於表示R33之苯基及芳族雜環的取代基係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基 -S(O)m-、H2N-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、H2N-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-和NC-所組成之系列，係選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素及(C1-C4)-烷基所組成之系列。在一具體實例中，出現於表示R33之苯基及芳族雜環上的取代基之(C1-C6)-烷基為(C1-C4)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C3)-烷基，在另一具體實例中為(C1-C2)-烷基，在另一具體實例中為甲基。在一具體實例中，出現作為表示R32之苯基及芳族雜環上的取代基之(C3-C7)-環烷基為(C3-C6)-環烷基，在另一具體實例中為(C3-C5)-環烷基，在另一具體實例中為(C3-C4)-環烷基，在另一具體實例中其為環丙基。
在本發明一具體實例中，R40基團係選自由氫和(C1-C2)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫和甲基所組成之系列，及在另一具體實例中R40 為氫。若R30和R40不同且碳原子帶有R30和R40因此為掌性，則在本發明一實施例中，式I化合物在此碳原子上具有純立體化學組態，R組態或S組態，或基本上純立體化學組態，例如具有99：1或更大之二種組態的莫耳比。若R30為R32-CuH2u-且u為0，即R30為苯基或如定義之芳族雜環，R40為氫和R50為氫，則在本發明一實施例中，式I化合物在帶有R30和R40之碳原子上具有純S組態或基本上純S組態，例如99：1或更大之S組態對R組態之莫耳比。
若R30和R40一起為(CH2)x基團，則二個R30和R40基團與攜帶此二個基團之碳原子一起形成一選自環丙烷、環丁烷、環戊烷和環己烷之環烷環，其在相同的環碳原子上帶有式I中所述之-C(O)-NH和-C(R50)(R60)-G基團。在本發明一具體實例中，視需要存在於(CH2)x基團之(C1-C4)-烷基取代基的數目為一、二、三或四個，在另一具體實例中一或二個，及在另一具體實例中沒有烷基取代基存在於(CH2)x基團。在一具體實例中，出現作為(CH2)x基團上的取代基之(C1-C4)-烷基為甲基。在一具體實例中，整數x係選自由2、4及5所組成之系列，在另一具體實例中從4及5，在另一具體實例中x為2，及在另一具體實例中x為4。在本發明一具體實例中，R30和R40不能一起為(CH2)x，及在此具體實例中R30和R40因此僅具有如定義之其他意義。
在本發明一具體實例中，R50基團係選自由氫、(C1-C4)-烷基和HO-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫和(C1-C4)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫和(C1-C2)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫和甲基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫和HO-所組成之系列，及在另一具體實例中R50為氫。
在本發明一具體實例中，R60基團係選自由氫和(C1-C4)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫和(C1-C3)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫和(C1-C2)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫和甲基所組成之系列，及在另一具體實例中R60為氫。在本發明一具體實例中，R50和R60皆為氫。若R50和R60不同且碳原子帶有R50和R60因此為掌性，在本發明一具體實例中，在此碳原子上具有純立體化學組態，R組態或S組態，或基本上純立體化學組態，例如99：1或更大之二種組態的莫耳比。
若R50和R60一起為二價(CH2)y基團，則二個R50和R60基團與攜帶此二個基團之碳原子一起形成一選自環丙烷、環丁烷、環戊烷和環己烷之環烷環，其在相同環碳原子上帶有式I中所述之-C(R30)(R40)-和G部分。在本發明一具體實例中，視需要存在於(CH2)y基團之(C1-C4)-烷基取代基的數目為一、二、三或四個， 在另一具體實例中一或二個，及在另一具體實例中沒有烷基取代基存在於基團(CH2)y上。在一具體實例中，出現作為(CH2)y基團上的取代基之(C1-C4)-烷基為甲基。在一具體實例中，整數y係選自由2、4及5所組成之系列，在另一具體實例中係選自4及5，在另一具體實例中y為2，及在另一具體實例中y為4。在本發明一具體實例中，R50和R60不可一起為(CH2)y，及在此具體實例中R50和R60因此僅具有所定義之其他意義。在本發明一具體實例中，若同時R30和R40一起為(CH2)x，則R50和R60不可一起為(CH2)y。
若R30和R50一起為二價(CH2)z基團，則二個R30和R50基團與攜帶此二個基團之碳原子一起形成一選自環丙烷、環丁烷、環戊烷和環己烷之環烷環。在本發明一具體實例中，視需要存在於(CH2)z基團之(C1-C4)-烷基取代基的數目為一、二、三或四個，在另一具體實例中一或二個，及在另一具體實例中沒有烷基取代基存在於基團(CH2)z上。在一具體實例中，出現作為(CH2)z基團上的取代基之(C1-C4)-烷基為甲基。在一具體實例中，整數z係選自由1、2、3及4所組成之系列，在另一具體實例中係選自3及4，在另一具體實例中z為2，及在另一具體實例中z為3。在本發明一具體實例中，R30和R50不可一起為(CH2)z，及在此具體實例中R30和R50因此僅具有所定義之其他意義。
在本發明一具體實例中，R71基團係選自由氫和(C1-C6)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫和(C1-C4)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫和(C1-C3)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫和(C1-C2)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中R71為氫，在另一具體實例中R71為(C1-C6)-烷基，在另一具體實例中R71為(C1-C4)-烷基，在另一具體實例中R71為(C1-C3)-烷基，及在另一具體實例中R71為(C1-C2)-烷基，其中所有這些烷基係如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經取代。在一具體實例中，視需要存在於表示R71之烷基上的取代基之數目為一或二個，在另一具體實例中其為一個，在另一具體實例中表示R71之烷基係未經取代。在一具體實例中，視需要存在於表示R71之烷基的取代基為(C1-C6)-烷基-O-取代基，在另一具體實例中為(C1-C4)-烷基-O-取代基，在另一具體實例中為(C1-C3)-烷基-O-取代基，在另一具體實例中為(C1-C6)-烷基-C(O)-O-取代基，在另一具體實例中為(C1-C4)-烷基-C(O)-O-取代基，在另一具體實例中為(C1-C3)-烷基-C(O)-O-取代基。
在一具體實例中R72基團係選自由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基-CH2-(CH2)b-(C3-C6)-環烷基及-(CH2)b-Het4所組成之系列，其中烷基或環烷基視需要地經一或多個選自由鹵素、HO-、HOOC-、(C1-C6)-烷 基-O-及(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、NC-、N((C1-C4)-烷基)2所組成之系列的相同或不同取代基取代且b為0、1或2及R73基團係選自由氫、(C1-C6)-烷基所組成之系列。在另一具體實例中R72和R73基團與彼等所鍵結之氮原子一起形成飽和4-員至7-員單環雜環，其視需要地包含另一選自由氮、氧及硫所組成之系列的環雜原子，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-及(C1-C4)-烷基-O-所組成之系列的相同或不同取代基取代。
在另一具體實例中R72基團係選自由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、Het4及-CH2-Het4所組成之系列，其中烷基或環烷基視需要地經一或多個選自由鹵素、HO-、HOOC-、(C1-C6)-烷基-O-及(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、NC-、N((C1-C4)-烷基)2所組成之系列的相同或不同取代基取代及R73基團係選自由氫、(C1-C6)-烷基所組成之系列。
在另一具體實例中R72和R73基團與彼等所鍵結之氮原子一起形成視需要地包含另一選自由氮、氧及硫所組成之系列的環雜原子之飽和5-員至6-員單環雜環，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-及(C1-C4)-烷基-O-所組成之系列的相同或不同取代基取代。
在一具體實例中R72基團係選自由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基及-CH2-Het4所組成之系列，其中 烷基或環烷基視需要地經一或多個選自由鹵素、HO-、HOOC-、(C1-C6)-烷基-O-及(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、NC-、N((C1-C4)-烷基)2所組成之系列的相同或不同取代基取代及R73基團係選自由氫和(C1-C6)-烷基所組成之系列。
在另一具體實例中基團R72和R73與彼等所鍵結之氮原子一起形成不包含另外的環雜原子之飽和5-員至6-員單環雜環，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-及(C1-C4)-烷基-O-所組成之系列的相同或不同取代基取代。
在一具體實例中R72基團係選自由氫、2,2-二甲基-丁-3-基、2,2-二甲基-丙-3-基、戊-3-基、丙-2-基、2-甲基-丙-2-基、丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丁-3-基、2-甲基-丁-2-基、-CH2CHF2、-CHCF3、CH2CN、-CH2CH2OCH3、-CH(CH2OH)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)2-CH2OH、CH(C2H5)CH2OCH3、CH2CH2CH2N(CH3)2、環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷和-CH2-Het4所組成之系列及R73基團為氫。在另一具體實例中R72和R73基團與彼等所鍵結之氮原子一起形成吡咯啶，其視需要地經HO-取代。在另一具體實例中R72基團係選自由氫、(C1-C6)-烷基所組成之系列，其中烷基係經HO-基團取代一或多次及R73基團為氫。
在本發明一具體實例中，R72和R73基團係彼此獨 立地選自由氫和(C1-C2)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫和甲基所組成之系列。在一具體實例中，R72和R73基團之一者為氫和另一個係選自由氫和(C1-C4)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫和(C1-C2)-烷基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由氫和甲基所組成之系列，及在另一具體實例中R72和R73基團皆為氫。
在本發明一具體實例中Het4基團，與其他Het4基團各自獨立地，為包含一至四個選自由氮、氧及硫所組成之系列的環雜原子之飽和或不飽和4-員至8-員單環雜環，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、側氧和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；在另一具體實例中，Het4基團，與其他Het4基團各自獨立地，為包含一至四個選自由氮、氧及硫所組成之系列的環雜原子之飽和或不飽和5-員至6-員單環雜環，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、側氧和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；在另一具體實例中，基團Het4，與其他Het4基團各自獨立地，為包含一至四個選自由氮、氧及硫所組成之系列的環雜原子之不飽和5-員至6-員單環雜環，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和NC-所組成之系列的相同或不同取 代基取代；在另一具體實例中，基團Het4，與其他Het4基團各自獨立地，係選自1,2-二唑基、四唑基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基，其視需要地經甲基取代。
在本發明一具體實例中，任何出現於式I化合物中的Ar基團，與其他Ar基團各自獨立地，係選自由苯基和芳族5-員或6-員單環雜環所組成之系列，該單環雜環包含一或二個選自由氮、氧及硫所組成之系列的相同或不同的環雜原子，在另一具體實例中為一個環雜原子且其經由環碳原子鍵結，在另一具體實例中，Ar係選自由苯基及包含一或二個氮原子作為環雜原子的芳族6-員雜環所組成之系列，在另一具體實例中，Ar係選自由苯基、噻吩基及吡啶基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由苯基及噻吩基所組成之系列，在另一具體實例中係選自由苯基及吡啶基所組成之系列，在另一具體實例中Ar基團為苯基，及在另一具體實例中Ar基團為吡啶基，其中該苯基及所有雜環皆如相關式I化合物一般或任何上述或下述具體實例中所示而視需要地經取代。在一具體實例中，視需要存在於Ar基團之取代基的數目，與其他Ar基團各自獨立地，為一、二、三或四個，在另一具體實例中為一、二或三個，在另一具體實例中一或二個，在另一具體實例中為一個，及在另一具體實例中Ar基團係未經取代。在一具體實例中，在選自由-O-CH2-O-和 -O-CF2-O-所組成之系列的取代基存在於Ar基團上之情況下，存在不大於二個之該取代基，在另一具體實例中不大於一個之該取代基，沒有任何其他取代基或與任何其他取代基一起。在一具體實例中，視需要存在於Ar基團之取代基，與其他Ar基團各自獨立地，係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-和NC-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C6)-烷基及(C1-C6)-烷基-O-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-所組成之系列，在另一具體實例中係選自由鹵素及(C1-C4)-烷基所組成之系列。
本發明之標的為所有的式I化合物，其中任何一或多個結構元素諸如基團、取代基和數字係如任何特定具體實例所定義或元素之定義，或具有一或多個本文中所提及作為元素的例子之特定意義，其中一或多個特定具體實例及/或定義及/或元素之特定意義的所有組合皆為本發明之標的。又有關所有該等式I化合物、所有彼等之立體異構形式和任何比例之立體異構形的混合物，以及彼等之生理上可接受鹽類，及彼等 之任何生理上可接受溶劑化物，皆為本發明之標的。
作為本發明化合物(相關任何結構元素係如本發明特定具體實例或該等元素的定義中所定義)的例子，可提及式I化合物，其中G為R71-O-C(O)-和R72-N(R73)-C(O)-；R71係選自由氫和(C1-C8)-烷基所組成之系列；R72係選自由氫、(C1-C6)-烷基所組成之系列；R73係選自由氫、(C1-C6)-烷基所組成之系列；且所有其他基團和數字係如式I化合物之一般定義或在本發明任何特定具體實例或結構元素的定義中所定義，於任何彼等之立體異構形式或於任何比例之立體異構形式的混合物，及彼等之生理上可接受鹽，及彼等之任何生理上可接受溶劑化物。
作為本發明化合物(相關任何結構元素係如本發明特定具體實例或該等元素的定義中所定義)的例子，可提及式I化合物，其中R50為氫；R60為氫；且所有其他基團和數字係如式I化合物之一般定義或在本發明任何特定具體實例或結構元素的定義中所定義，於任何彼等之立體異構形式或於任何比例之立體異構形式的混合物，及彼等之生理上可接受鹽，及彼等之任何生理上可接受溶劑化物。
作為本發明化合物(相關任何結構元素係如本發 明特定具體實例或該等元素的定義中所定義)的例子，可提及式I化合物，其中A係選自由C(R1)所組成之系列；D為N(R2)；E為N；R1係選自由氫、鹵素及(C1-C4)-烷基所組成之系列；R2為Ar-CsH2s-，其中s為選自由0及1所組成之系列的整數；且所有其他基團和數字係如式I化合物之一般定義或在本發明任何特定具體實例或結構元素的定義中所定義，於任何彼等之立體異構形式或於任何比例之立體異構形式的混合物，及彼等之生理上可接受鹽，及彼等之任何生理上可接受溶劑化物。
作為本發明化合物(相關任何結構元素係如本發明特定具體實例或該等元素的定義中所定義)的例子，可提及式I化合物，其中A係選自由C(R1)所組成之系列；R30為R32-CuH2u-，其中u為選自由0及1所組成之系列的整數；R32係選自由苯基及包含一、二或三個選自由氮、氧及硫所組成之系列相同或不同的環雜原子且經由環碳原子鍵結的芳族5-員或6-員單環雜環所組成之系列，其中該苯基及雜環全部係視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、HO-、(C1-C6)- 烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、H2N-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；R33係選自由苯基及其包含一、二或三個係選自由氮、氧及硫所組成之系列的相同或不同環雜原子且經由環碳原子鍵結的芳族5-員或6-員單環雜環所組成之系列，其中該苯基及雜環全部係視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；R40為氫；且所有其他基團和數字係如式I化合物之一般定義或在本發明任何特定具體實例或結構元素的定義中所定義，於任何彼等之立體異構形式或於任何比例之立體異構形式的混合物，及彼等之生理上可接受鹽，及彼等之任何生理上可接受溶劑化物。
作為本發明化合物(相關任何結構元素係如本發明特定具體實例或該等元素的定義中所定義)的例子，可提及式I化合物，其中A係選自由C(R1)所組成之系列； R2為Ar-CsH2s-，其中s為整數0；R30為R32-CuH2u-，其中u為整數0；R40為氫；且所有其他基團和數字係如式I化合物之一般定義或在本發明任何特定具體實例或結構元素的定義中所定義，於任何彼等之立體異構形式或於任何比例之立體異構形式的混合物，及彼等之生理上可接受鹽，及彼等之任何生理上可接受溶劑化物。
作為本發明化合物(相關任何結構元素係如本發明特定具體實例或該等元素的定義中所定義)的例子，可提及式I化合物，其中A係選自由C(R1)所組成之系列；D為N(R2)；E為N；R1係選自由氫、鹵素及(C1-C4)-烷基所組成之系列；R2和R11一起為-C(R18)=C(R19)-。R18和R19一起為-(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-；且所有其他基團和數字係如式I化合物之一般定義或在本發明任何特定具體實例或結構元素的定義中所定義，於任何彼等之立體異構形式或於任何比例之立體異構形式的混合物，及彼等之生理上可接受鹽，及彼等之任何生理上可接受溶劑化物。
本發明之標的亦為式I化合物，其係選自本文中所揭示的任何特定式I化合物，或為本文中文中所揭 示的任一特定式I化合物，不論其所揭示的是否為游離化合物及/或為特定鹽，或其生理上可接受鹽，或彼等之任何生理上可接受溶劑化物，其中式I化合物為本發明之標的，於任何彼等之立體異構形式，或任何比例之立體異構形式的混合物。例如本發明之標的為式I化合物，其係選自(S)-3-{[5-(苯甲醯基-甲基-胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-氯-苯基)-丙酸，(S)-3-{[5-(2-羥-3,3-二甲基-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-[(5-苯甲醯胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸，(S)-3-{[5-(苯甲醯基-甲基-胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(3-氯-苯基)-丙酸，(S)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-側氧-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-胺基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-苯基-5-(3-苯基-脲基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，{1-[(5-苯甲醯胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-環戊基}-乙酸，(S)-3-{[5-((S)-2-羥-3,3-二甲基-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸， (S)-3-[(1-苯基-5-吡咯啶-1-基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-({5-[(2,2-二甲基-丙醯基)-甲基-胺基]-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基}-胺基)-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-(1,1-二側氧-1 λ 6-異四氫噻唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-[(5-甲磺醯胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[5-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，3-{[5-胺基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(4'-氟-聯苯-4-基)-丙酸，(S)-3-{[5-胺基-4-氰-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，3-{[5-胺基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(4-吡啶-2-基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-吡咯啶-1-基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-胺基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2,3-二氯-苯基)-丙酸，3-[(5-苯甲醯胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-3-環己基-丙酸， (S)-3-[(5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-側氧-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-苯基-5-(吡啶-2-基胺基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-((R)-2-羥-3,3-二甲基-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-[(4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-2-羰基)-胺基]-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-({5-[2-((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-環己氧基)-乙醯胺基]-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基}-胺基)-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-(1,1-二側氧-1λ6-異四氫噻唑-2-基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-(2-羥-2,3,3-三甲基-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-({5-[(2-羥-3,3-二甲基-丁基)-甲基-胺基]-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基}-胺基)-3-鄰-甲苯基-丙酸及(S)-3-{[5-(苯甲醯基-甲基-胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸或其為這些化合物之任一者，或其生理上可接受鹽，或任何彼等之生理上可接受溶劑化物，其中除非指出特定立體異構形式與個別化合物中的任何碳原子有 關，否則於任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物的式I化合物為本發明之標的。
本發明之另一標的為概述於下且藉由其可得到化合物之製備式I化合物的方法。例如，式I化合物之製備可藉由以形成醯胺鍵使式II化合物與式III化合物反應而進行。用於形成醯胺鍵之各種合成方法係描述於(例如)C.A.G.N.Montalbetti等人，Tetrahedron 61(2005)，10827-10852中。
式II和III化合物中之A、D、E、G、R10、R11、R30、R40、R50和R60基團係如式I化合物所定義，及另外的官能基可以經保護形式或以隨後可轉變為最終基團之前驅物基團的形式存在。
式II化合物中的J基團可為HO-(羥基)，亦即式II化合物可因此為羧酸，或在取代反應中可被式III化合物中的NH基團置換之另外基團，例如芳氧基，例如視需要地經取代的苯氧基或烷基氧基例如 (C1-C4)-烷基-O-基團，例如(C1-C3)-烷基-O-基團像甲氧基或乙氧基，或鹵素例如氯或溴，且式II化合物因此可為反應性酯像芳酯或烷酯，例如甲酯或乙酯，或醯鹵例如個別羧酸之醯氯或醯溴。亦可使用式II和III化合物，並得到式I化合物，於鹽之形式，例如式III化合物之酸加成鹽(諸如如鹵酸鹽，例如鹽酸鹽)，及/或式II化合物(其中J為HO-)之鹼金屬鹽(例如鈉鹽)。同樣地，在製備式I化合物之所有其他的反應(包括製備起始化合物)中亦可使用鹽形式之化合物及/或所得產物。
若使用其中J為HO-之式II化合物，則羧酸基團HO-C(O)-一般係以習用的醯胺偶合劑於就地活化，或轉變為可於就地製備或分離之反應性羧酸衍生物。例如，其中J為HO-之式II化合物可藉由用亞硫醯氯、五氯化磷、三溴化磷或草醯氯處理，轉變為醯鹵(諸如其中J為氯或溴之式II化合物)，或用氯甲酸烷酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯處理，以產生混合的酸酐。在一轉變成氯酸之有利方法中，酸係以草醯氯在催化量之醯胺(諸如N,N-二甲基甲醯胺)之存在下、於惰性溶劑(例如烴或氯化烴或醚)中、在從約0℃至約60℃的溫度下(例如室溫)處理。可使用之習用醯胺偶合試劑為丙烷磷酸酐、N,N'-羰基二唑類像N,N'-羰基二咪唑(CDI)、碳二亞胺像1,3-二異丙基碳二亞胺(DIC)、1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙 基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、碳二亞胺與添加劑如1-羥基-苯并三唑(HOBT)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)、脲-基偶合試劑像O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)或O-(氰基(乙氧基羰基)亞甲基胺基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TOTU)及磷基偶合試劑像(苯并三唑-1-基氧基)叁(二甲胺基)六氟磷酸鏻(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基六氟磷酸鏻(PyBOP)或溴三吡咯啶六氟磷酸鏻(PyBroP)。
由式II和III化合物製備式I化合物之反應條件係視特定情況之詳細情況而定，例如基團J之定義或所用的偶合試劑，且為熟習本項技術者根據一般知識所熟知。例如，若其中J為烷基-O-(像甲氧基或乙氧基)之式II化合物係與式III化合物反應，一般該反應係在惰性溶劑(例如烴或氯化烴像苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚像四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、二烷、二丁基醚、二異丙基醚或二甲氧基乙烷(DME))，或溶劑之混合物中，於升高的溫度，例如從約40℃至約140℃之溫度，特別是從約50℃至約120℃之溫度，例如於約溶劑的沸點溫度下進行。若其中J為鹵素(像氯或溴)之式II化合物與式III化合物反應，一般該反應同樣地係在惰性溶劑(例如烴或氯化烴或醚(像前述)，酯像乙酸乙酯或乙酸丁酯， 腈像乙腈，或水，或溶劑之混合物中(包括水和可與水混溶及不混溶的有機溶劑之混合物))，於從約-10℃至約100℃之溫度(特別是從約0℃至約80℃之溫度，例如室溫)下進行。有利地，其中J為鹵素之式II化合物與式III化合物之反應係在鹼(諸如三級胺，如三乙胺、N-乙基-二異丙基胺(EDIA)、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉或吡啶)，或無機鹼諸如鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽(像氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉)之存在下進行。
若其中J為HO-之式II化合物係與式III化合物反應，且該羧酸基團係用醯胺偶合劑(例如碳二亞胺或TOTU)活化，則該反應一般係在惰性非極性溶劑(例如醚，如THF、二烷或DME，醯胺，如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯啶酮(NMP))中、於從約-10℃至約40℃之溫度(特別是從約0℃至約30℃之溫度，例如室溫)下、在鹼諸如三級胺(如三乙胺、EDIA、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉)之存在下進行。若在與式II化合物之反應中，式III化合物係以酸加成鹽的形式使用，通常需加入足量的鹼以便釋放出式III的游離化合物。
如上文所示，在形成式II和III化合物之間的醯胺鍵期間，式II和III化合物中的官能基可以保護的形式或以前驅物基團的形式存在。視特定情形之詳細情況而定，為了避免不要的反應期間或副反應，以保 護基團暫時阻斷任何的官能基且稍後再移除，或讓官能基以隨後可轉化成所要的最終基團之前驅物基團的形式存在，可能為必須的或適當的。此可對應適用於合成式I化合物期間的所有反應，包括中間物、起始化合物和構件之合成。該項技術中通常使用個別的合成策略。有關保護基團及將其導入和移除之詳情係描述於例如P.G.M.Wuts及T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版(2007)，John Wiley & Sons。可提及之保護基團的例子為苯甲基保護基團，其可以羥基之苯甲醚和羧酸基團之苯甲酯的形式存在，藉由催化性氫化作用在鈀催化劑的存在下可將苯甲基從其移除，第三丁基保護基團，其可以羧酸基團之第三丁基酯的形式存在，藉由以三氟乙酸處理可將第三丁基從其移除，醯基保護基團，其可以酯和醯胺的形式用於保護羥基和胺基，並可以酸性或鹼性水解將其裂解，而烷氧羰基保護基團，其可以胺基之第三丁氧羰基衍生物的形式存在，藉由以三氣乙酸處理可將其裂解。不要的羧酸基團(例如存在於式III化合物中之羧酸基團)之反應，若在所要的式I化合物中G為羧酸基團，亦可以其他酯類之形式(例如以烷基酯之形式如甲酯或乙酯，其可經由水解例如用鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鋰水解來裂解)將其用於與式II化合物之反應中。作為前驅物基團的例子，可提及氰基(NC-、N≡C-)，其在水解的條 件下，可轉化成羧酸基團、羧酸酯基團和羧醯胺基團，或藉由還原作用轉化成胺甲基，及硝基，其藉由還原作用轉化成胺基，例如藉由催化性氫化作用或例如藉由用二硫亞磺酸鈉之還原作用。前驅物基團之另外的例子為側氧基，其最初可存在於含羥基之式I化合物的合成過程中，並可例如以錯合氫化物例如硼氫化鈉還原，或與有機金屬化合物，例如格任亞(Grignard)化合物反應。若有任何的保護基團或前驅物基團存在於式II和III化合物中，且反應的直接產物並非所要的最終產物，則一般亦可就地進行移除保護基團或轉化成所要的化合物。
用於合成式I化合物之起始化合物一般可根據文獻中所描述之步驟或類似此等步驟來製備，或可從市面上購得。
式III化合物之β-胺基酸和衍生物可從市面上購得或可以熟知的標準方法或類似此等方法，由現成的起始物來合成。例如，為了製備其中R50和R60為氫為氫之式III化合物的β-胺基酸及其烷基酯，可將式R30-C(O)-R40之羰基化合物(特別是式R32-C(O)-H之醛)與丙二酸單乙酯和氨於鹼(諸如鹼金屬氫氧化物像氫氧化鉀)之存在下、於溶劑(諸如醇如乙醇)中，如V.M.Rodionov等人，Izv.Akad.Nauk SSSR,Ser.Khim.(1952)，696-702(Chem.Abstr.47(1953)，abstr.no.61888)中所描述進行反應，或將氨加到羰基化合物與丙二酸或丙二酸二乙酯之縮 合產物的雙鍵，且在與丙二酸二乙酯之縮合產物的情形中，反應產物係以酸諸如鹽酸處理，如V.Scudi,J.Am.Chem.Soc.57(1935)，1279；或M.K.Tse等人，Chem.Eur.J.12(2006)，1855-1874中所描述，及若需要並如上述，於所得產物中分別將酯基團水解成羧酸，或將羧酸基團酯化。鏡像異構上純的該等式III之化合物(例如)可藉由與光學活性的酸(例如酒石酸)之鹽結晶、藉由例如描述於M.K.Tse等人所提的論文中，或J.Mano等人，Bioscience,Biotechnology and Biochemistry 70(2006)，1941-1946中之立體選擇性酵素或生物降解，而從外消旋化合物獲得。在另一合成該等化合物(特別是其中R40、R50和R60為氫而R30為R32之化合物)的策略中，個別的3-經取代丙烯酸(可得自對應的醛)係轉化成醯氯，例如用草醯氯，並將該醯氯用醇轉化成酯，例如使用第三丁醇轉化成第三丁酯，及然後藉由與光學活性胺之鋰鹽(例如(R)-(+)-N-苯甲基-N-(1-苯基乙基)胺之鋰鹽)反應導入胺基，並於所得3-經取代之3-(N-苯甲基-N-(1-苯基乙基)胺基)丙酸第三丁酯中藉催化性氫化作用將苯甲基和苯基乙基裂解(參照S.G.Davies等人，Tetrahedron：Asymmetry 2(1991)，183-186)；S.G.Davies等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1994)，1129-1139)。
本發明另一標的為新穎的起始化合物以及合成式I化合物中所出現的中間物，於任何彼等之立體異構形式或於任何比例之立體異構形式的混合物，及彼等之 鹽類，和任何彼等之溶劑化物，以及彼等作為合成中間物或起始化合物之用途。所有上文所給予之有關式I化合物的通用解釋、具體實例之說明及數字和基團之定義對應適用於該中間物和起始化合物。本發明之標的特別是本文中所述之新穎特定的起始化合物和中間物。其獨立地，無論該等化合物係描述為游離化合物及/或為特定鹽，彼等於游離化合物形式和其鹽類形式二者皆為本發明之標的，且若描述特定鹽，則另為此特定鹽之形式。
式I化合物抑制蛋白酶組織蛋白酶A，可如下述藥理試驗及其他熟習本項技術者已知的試驗中驗證。式I化合物及其生理上可接受的鹽類和其溶劑化物為有價值的醫藥活性化合物。式I化合物及其生理上可接受的鹽類和其溶劑化物例如可用於治療心血管疾病諸如心衰竭(包括收縮型心衰竭、舒張型心衰竭、糖尿病心衰竭及射血分率正常之心衰竭)、心肌病變、心肌梗塞、左心室功能不全包括心肌梗塞後之左心室功能不全、心臟肥大、心肌再塑(包括梗塞後和心臟手術後之心肌再塑)、瓣膜性心臟疾病、血管肥厚、血管再塑(包括血管硬化)、高血壓(包括肺高血壓、門靜脈高血壓及收縮性高血壓)、動脈硬化、周邊動脈阻塞性疾病(PAOD)、再狹窄、栓塞和血管通透性疾病、缺血及/或再灌注損傷(包括心臟之缺血及/或再灌注損傷及/或視網膜之缺血及/或再灌注損傷)、發炎及發炎性疾病 (諸如類風濕性關節炎和骨性關節炎)、腎疾病諸如腎乳頭壞死及腎衰竭(包括缺血/再灌注後之腎衰竭)、肺疾病諸如囊性纖維化、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、氣喘、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、呼吸道感染及肺癌、免疫疾病、糖尿病併發症(包括糖尿病腎病變及心肌病變)、纖維化疾病(諸如肺纖維化(包括特發性肺纖維化)、心臟纖維化、血管纖維化、血管周圍纖維化、腎纖維化(包括腎小管間質纖維化))、纖維化皮膚症狀(包括瘢瘤形成、膠原病和硬皮病)，及肝纖維化)、肝疾病(諸如肝硬化)、疼痛(諸如神經性疼痛、糖尿病疼痛及發炎性疼痛)、黃斑部退化、神經退化性疾病或精神病症，或用於心臟保護(包括心肌梗塞後及心臟手術後之心臟保護)，或用於腎臟保護。式I化合物及其生理上可接受的鹽類和其溶劑化物可用作一種利尿劑(單獨治療或結合公認利尿劑)。應了解，治療疾病表示以舒緩、減輕或治癒為目標之現存的病理改變或生物體之障礙或現存症狀之治療，以及以預防或抑制其發生或在已發生之情況下則以減輕為目標，於易感受此等疾病或需要此等預防或防治之人類或動物中，預防或防治病理改變或生物體之障礙或症狀。例如，考量其病史為易罹患心肌梗塞之病患中，藉預防或防治性醫療處理，可預防心肌梗塞之發生或再發生或降低其程度和後遺症，或於易受氣喘侵襲之病患中，藉預防或防治性醫療處理，可預防該侵襲或 降低其嚴重度。治療疾病可發生於急性情形和慢性情形中。式I化合物之效力可於下述藥理試驗及其他熟習本項技術者已知的試驗中驗證。G係選自R72-N(R73)-C(O)-之式I化合物及其生理上可接受的鹽類和溶劑化物亦可用作為前藥。
式I化合物及其生理上可接受的鹽類和溶劑化物因此可用於動物(特別是哺乳動物及具體而言人類)，以其本身、彼此之混合物或於醫藥組成物之形式作為醫藥或藥物。本發明之標的亦為用作為醫藥之式I化合物及其生理上可接受的鹽類和溶劑化物以及醫藥組成物和藥物，其包括一有效劑量之至少一種式I化合物及/或其生理上可接受的鹽類及/或其溶劑化物作為活性成份和一醫藥上可接受的載劑，亦即一或多種醫藥上無害或無危險性的媒液及/或賦形劑，及視需要一或多種其他的醫藥活性化合物。本發明之標的此外為用於治療上文或下文所述之疾病，包括治療任一所述之疾病，例如治療心臟衰竭、心肌梗塞、心肥大、糖尿病腎病變、糖尿病心病變、心纖維化或缺血及/或再灌注損傷)或用於心臟保護之式I化合物及其生理上可接受的鹽類和溶劑化物，式I化合物及其生理上可接受的鹽類和溶劑化物用於製造供治療上文或下文所述之疾病(包括治療任一所述之疾病，例如治療心衰竭、心肌梗塞、心肥大、糖尿病腎病變、糖尿病心病變、心纖維化或缺血及/或再灌注損傷)或用於心臟保護的 藥物之用途，其中治療疾病包括如上所述之治療和預防，以及其用於製造供抑制組織蛋白酶A的藥物之用途。本發明之標的亦為用於治療上述或下述之疾病(包括治療任一所述之疾病，例如治療心衰竭、心肌梗塞、心肥大、糖尿病腎病變、糖尿病心病變、心纖維化或缺血及/或再灌注損傷)或用於心臟保護之方法，該方法包括將一有效劑量之至少一種式I化合物及/或其生理上可接受的鹽類及/或其溶劑化物投予至有此需要之人類或動物。式化I合物及包含彼等之醫藥組成物和藥物可由腸內給藥，例如經口、舌下或直腸給藥，非經腸例如以靜脈內、肌肉內、皮下或腹胺內注射或輸注，或以另類給藥諸如局部、經皮、透皮、關節內或眼內給藥。
式I化合物及其生理上可接受的鹽類和溶劑化物亦可與其他的醫藥活性化合物組合使用，其中在該組合使用中，式I化合物及/或其生理上可接受的鹽類及/或溶劑化物和一或多種其他的醫藥活性化合物可存在於單一及相同的醫藥組成物中或於二或多種供分開、同時或先後給藥之醫藥組成物中。該等其他醫藥活性化合物的例子為利尿劑、排水利尿劑(aquaretics)、血管緊縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊縮素受體阻斷劑、腎素抑制劑、β阻斷劑、長葉毛地黃苷(digoxin)、醛固酮拮抗劑、NO供體、硝酸鹽、聯胺肼、強心劑(ionotrope)、加壓素(vasopressin)受體拮抗劑、可溶性 鳥苷酸環化酶活化劑、他汀類(statins)、過氧小體增殖活化受體-α(PPAR-α)活化劑、過氧小體增殖活化受體-γ(PPAR-γ)活化劑、羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、甲福明(metformin)、磺醯尿素、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)促效劑、二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制劑、胰島素、抗心律不整藥、內皮素(endothelin)受體拮抗劑、鈣拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、第5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑、II因子/IIa因子抑制劑、IX因子/IXa因子抑制劑、X因子/Xa因子抑制劑、XIII因子/XIIIa因子抑制劑、肝素、糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑、P2Y12受體拮抗劑、氯吡多(clopidogrel)、香豆素(coumarin)、環氧化酶抑制劑、乙醯柳酸、FAK激酶抑制劑及p38有絲分裂活化蛋白激酶抑制劑。本發明之標的亦為該任何一或多種本文中所揭示的式I化合物及其生理上可接受的鹽類和溶劑化物，與任何一或多種(例如一或二種)所述其他醫藥活性化合物之組合用途。
根據本發明之醫藥組成物和藥物一般含有從約0.5至約90重量百分比之式I化合物及/或其生理上可接受的鹽類及/或其溶劑化物，以及一定量之式I活性成份及/或其生理上可接受的鹽類及/或溶劑化物，其一般每單位劑量從約0.2毫克至約1.5克，特別是從約0.2毫克至約1克，特別是從約0.5毫克至約0.5克，例如從約1毫克至約0.3克。視醫藥組成物的種類和 其他特定情形之詳細情況而定，此量可與所指之量不同。醫藥組成物和藥物之製造可以本身已知的方法來進行。就此，式I化合物及/或其生理上可接受的鹽類及/或溶劑化物係與一或多種固體或液體媒液及/或賦形劑一起混合，若需要亦可與一或多種其他的醫藥活性化合物(諸如如上所述者)，並形成用於劑型和給藥之適合形式，其然後可用於人類醫藥或獸醫用藥。
作為媒液(其亦可視為稀釋劑或增量劑)及賦形劑，可使用不會以不欲的方式與式I化合物作用之適當有機和無機物質。可包含在醫藥組成物和藥物中之賦形劑或添加劑之種類的例子可提及：潤滑劑、防腐劑、增稠劑、安定劑、崩解劑、濕潤劑、達到儲藏效應之試劑、乳化劑、鹽類(例如用於影響滲透壓)、緩衝物質、著色劑、調味劑和芳香物質。媒液和賦形劑的例子為水、蔬菜油、蠟、醇類例如乙醇、異丙醇、1,2-丙二醇、苯甲醇、甘油、多元醇、聚乙二醇或聚丙二醇、三乙酸甘油酯、聚乙烯吡咯酮、明膠、纖維素、碳水化合物(諸如乳糖或澱粉如玉米澱粉)、氯化鈉、硬脂酸和其鹽類(諸如硬脂酸鎂)、滑石、羊脂、凡士林或其混合物，例如食鹽水或水與一或多種有機溶劑之混合物(諸如水和醇之混合物)。就經口和直腸用途而言，可使用例如錠劑、膜衣錠、糖衣錠、顆粒、硬式和軟式明膠膠囊、栓劑、溶液(包括油性、醇及水性溶液)、糖漿、果汁或滴劑，此外可使用懸浮液或乳液 之醫藥形式。就非經腸用途而言，如以注射或輸注，可使用例諸如溶液(例如水溶液)之醫藥形式。就局部用途而言，可使用例如軟膏、乳霜、糊膏、乳液、凝膠、噴霧、泡沫、氣溶膠、溶液或粉末之醫藥形式。另外適合的醫藥形式為例如植入物或貼片及適用於吸入之形式。式I化合物及其生理上可接受的鹽類和溶劑化物亦可經凍乾並將得到的凍乾物用於例如製造可注射的組成物。特別是就局部施予而言，微脂體組成物亦為適合的。醫藥組成物和藥物亦可含有一或多種其他的活性成份及/或例如一或多種維生素。
通常，式I化合物之劑量視特定病例之情況而定且係經醫師根據慣例及步驟調整。其係視例如所投予的式I化合物及其作用之效力和期間、個體症狀之性質和嚴重度、所欲治療的人類或動物病患之性別、年齡、體重和個別反應，治療是否是急性或慢性或預防性，或除了式I化合物外是否投予其他的醫藥活性化合物而定。一般，在投予體重約75公斤的成人之情況中，係投予每天每公斤從約0.1毫克至約100毫克，特別是每天每公斤從約1毫克至約20毫克/公斤，例如每天每公斤從約1毫克至約10毫克(在各病例中每公斤體重之毫克)之劑量。每日劑量可以單一劑量之形式或分成許多個別的劑量(例如二個、三個或四個個別的劑量)來投藥。投藥亦可連續進行，例如以連續注射或輸注。視特定病例中個體特性而定，其可能必須上 調或下調所指示的劑量。
除了作為人類醫藥和獸藥之醫藥活性化合物，若所要的是組織蛋白酶之抑制作用，式I化合物亦可用作生化研究之輔助或作為科學工具或用於診斷目的，例如活體外生物樣本之診斷。式I化合物及鹽類亦可用於(例如)製備另外的醫藥活性物質之中間物。
下列實例說明本發明。
縮寫
CAN 乙腈
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EA 乙酸乙酯
EDIA N-乙基-二異丙基胺
FA 甲酸
MOH 甲醇
NEM N-乙基-嗎啉
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TOTU O-(氰基(乙氧基羰基)亞甲基胺基))-N,N,N',N'-四甲基四氟硼酸脲
當含鹼性基團之實例化合物係以製備型高效液相層析(HPLC)於逆相(RP)管柱材料上純化，且如習用，溶析液為含三氟乙酸之水和乙腈的梯度混合物時，視後續處理例如蒸發或凍乾條件之詳細情況而定，其部分係以其與三氟乙酸之酸加成鹽的形式獲得。在實例化合物及其結構式之名稱中，該等所含的三氟乙酸並未指明。同樣的，以酸加成鹽的形式獲得之實例化合物的其他酸性組份一般於名稱和化學式中並未指明。
所製備的化合物一般係以光譜數據和層析數據，特別是以組合的分析性HPLC/MS定性(LC/MS)，及/或核磁共振(NMR)光譜所獲得之質譜(MS)和HPLC滯留時間(Rt；以分鐘表示)來定性。除非另有說明，否則1H-NMR光譜係於500 MHz，以D6-DMSO作為溶劑於298 K記錄。在NMR定性中，給予由圖形方式描述的光譜所測定之化學位移δ(以ppm表示)、氫原子(H)數目和波峰之多重性(s=單峰，d=雙重峰，dd=雙雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰)。在MS定性中，一般係給予分子的離子[M]例如[M+]，或相關的離子諸如離子[M+1]，例如[(M+1)+]，亦即質子化的分子離子[(M+H)+]，或離子[M-1]，例如[(M-1)-]，亦即去質子化的分子離子[(M-H)-]之波峰的質量數(m/z)，其視所用的游離方法所而形成。通常，游離方法為電噴霧游離(ES)。所用的LC/MS方法之詳細情況如下。
方法LC1
管柱：YMC-Pack Jsphere H80，33 x 2.1毫米，4微米；流速：1.3毫升/分鐘；室溫；溶析液A：水+0.05% TFA；溶析液B：ACN+0.05% TFA；梯度：於2.5分鐘內從95% A+5% B至5% A+95% B；MS游離法：ES+
方法LC2
管柱：Waters XBridge C18，50 x 4.6毫米，2.5微米；流速：1.3毫升/分鐘；室溫；溶析液A：水+0.1% FA；溶析液B：ACN+0.08% FA；梯度：於3.5分鐘內從97% A+3% B至40% A+60% B，然後於0.5分鐘內至2% A+98% B，然後2% A+98% B經歷1.0分鐘，然後於0.2分鐘內至97% A+3% B，然後97% A+3% B經歷1.3分鐘；MS游離法：ES-
方法LC3
管柱：YMC-Pack Jsphere H80，33 x 2.1毫米，4微米；流速：1.0毫升/分鐘；室溫；溶析液A：水+0.05% TFA；溶析液B：ACN+0.05% TFA；梯度：98% A+2% B經歷1.0分鐘，然後於4.0分鐘內至5% A+95% B，然後5% A+95% B經歷1.25分鐘；MS游離法：ES+
方法LC4
管柱：Waters XBridge C18，50 x 4.6毫米，2.5微米；流速：1.3毫升/分鐘；40℃；溶析液A：水+0.1% FA； 溶析液B：ACN+0.1% FA；梯度：於3.5分鐘內從97% A+3% B至40% A+60% B，然後於0.5分鐘內至2% A+98% B，然後2% A+98% B經歷1.0分鐘，然後於0.2分鐘內至97% A+3% B，然後97% A+3% B經歷1.3分鐘；MS游離法：ES-
方法LC5
管柱：Waters XBridge C18，50 x 4.6毫米，2.5微米；流速：1.7毫升/分鐘；40℃；溶析液A：水+0.05% TFA；溶析液B：ACN+0.05% TFA；梯度：於3.3分鐘內從95% A+5% B至5% A+95% B，然後5% A+95% B經歷0.55分鐘，然後於0.15分鐘內至95% A+5% B；MS游離法：ES+
方法LC5_2
管柱：Waters XBridge C18，50 x 4.6毫米，2.5微米；流速：1.7毫升/分鐘；40℃；溶析液A：水+0.05% TFA；溶析液B：ACN+0.05% TFA經歷0.2分鐘；梯度：於2.2分鐘內從95% A+5% B至5% A+95% B，然後5% A+95% B經歷0.8分鐘，然後於0.1分鐘內至95% A+5% B；然後95% A+5% B經歷0.7分鐘；MS游離法：ES+
方法LC6
管柱：Waters XBridge C18，50 x 4.6毫米，2.5微米；流速：1.7毫升/分鐘；50℃；溶析液A：水+0.05% TFA；溶析液B：ACN+0.05% TFA；梯度：95% A+ 5% B經歷0.2分鐘，然後於2.2分鐘內至5% A+95% B，然後5% A+95% B經歷1.1分鐘，然後於0.1分鐘內至95% A+5% B，然後95% A+5% B經歷0.9分鐘；MS游離法：ES+
方法LC7
管柱：Waters XBridge C18，50 x 4.6毫米，2.5微米；流速：1.7毫升/分鐘；40℃；溶析液A：水+0.05% TFA；溶析液B：ACN+0.05% TFA；梯度：95% A+5% B經歷0.2分鐘，然後於2.2分鐘內至5% A+95% B，然後5% A+95% B經歷0.8分鐘，然後於0.1分鐘內至95% A+5% B，然後95% A+5% B經歷0.7分鐘；MS游離法：ES+
方法LC8
管柱：Waters XBridge C18，50 x 4.6毫米，2.5微米；流速：1.7毫升/分鐘；40℃；溶析液A：水+0.05% TFA；溶析液B：ACN+0.05% TFA；梯度：95% A+5% B經歷0.3分鐘，然後於3.2分鐘內至5% A+95% B，然後5% A+95% B經歷0.5分鐘；MS游離法：ES+
方法LC9
管柱：Merck Chromolith FastGrad RP-18e，50 x 2毫米；流速：2.0毫升/分鐘；室溫；溶析液A：水+0.05% TFA；溶析液B：ACN+0.05% TFA；梯度：98% A+2% B經歷0.2分鐘，然後於2.2分鐘內至2% A+98 % B，然後2% A+98% B經歷0.8分鐘，然後於0.1分鐘內至98% A+2% B，然後98% A+2% B經歷0.7分鐘；MS游離法：ES+
方法LC9_2
管柱：Merck Chromolith FastGrad RP-18e，50 x 2毫米；流速：2.0毫升/分鐘；50℃；溶析液A：水+0.05% TFA；溶析液B：ACN+0.05% TFA；梯度：98% A+2% B經歷0.2分鐘，然後於2.2分鐘內至2% A+98% B，然後2% A+98% B經歷0.8分鐘，然後於0.1分鐘內至98% A+2% B，然後98% A+2% B經歷0.7分鐘；MS游離法：ES+
方法LC10
管柱：Waters XBridge C18，50 x 4.6毫米，2.5微米；流速：1.3毫升/分鐘；45℃；溶析液A：水+0.1% FA；溶析液B：ACN+0.1% FA；梯度：於3.5分鐘內從97% A+3% B至40% A+60% B，然後於0.5分鐘內至2% A+98% B，然後2% A+98% B經歷1.0分鐘，然後於0.2分鐘內至97% A+3% B，然後97% A+3% B經歷1.3分鐘；MS游離法：ES+
方法LC11
管柱：Waters UPLC BEH C18，50 x 2.1毫米，1.7微米；流速：0.9毫升/分鐘；55℃；溶析液A：水+0.1% FA；溶析液B：ACN+0.08% FA；梯度：於1.1分鐘內從95% A+5% B至5% A+95% B，然後5% A +95% B經歷0.6分鐘，然後於0.1分鐘內至95% A+5% B，然後95% A+5% B經歷0.2分鐘；MS游離法：ES+
方法LC12
管柱：YMC-Pack Jsphere H80，33 x 2.1毫米，4微米；流速：1.0毫升/分鐘；室溫；溶析液A：水+0.05% TFA；溶析液B：MOH+0.05% TFA；梯度：98% A+2% B經歷1.0分鐘，然後於4.0分鐘內至5% A+95% B，然後5% A+95% B經歷1.25分鐘；MS游離法：ES+
方法LC13.
管柱：Waters XBridge C18，50 x 4.6,2.5微米；流速：1.3毫升/分鐘；室溫；溶析液A：水+0.1% FA；溶析液B：ACN+0.08% FA；梯度：於18.0分鐘內從97% A+3% B至2% A+98% B，然後2% A+98% B經歷1.0分鐘，然後於0.5分鐘內至97% A+3% B，然後97% A+3% B經歷0.5分鐘；MS游離法：ES+
方法LC14
管柱：Waters XBridge C18 4.6*50毫米；2.5微米，流速：1.3毫升/分鐘；溶析液A H2O+0.1% FA；溶析液B：ACN+0.08% FA；梯度：於18分鐘內從97% A+3% B至2% A+98% B，然後2% A+98% B經歷1分鐘，然後於0.5分鐘內至97% A+3% B然後至97：3經歷0.5分鐘。
實驗
一般式I之化合物係根據一般流程合成：
羧酸及ß-胺基-酸之間的醯胺鍵的形成可藉由使用熟習該項技術者所熟知的偶合劑及例如Tetrahedron(2005)，61(46)，10827-10852中所述進行。作為替代，可使用羧醯氯替代羧酸，及ß-胺基酸酯(尤其是甲基-或乙基酯)替代ß-胺基酸。使用於此作業中的ß-胺基-酸為商業上可得者或藉由例如JACS 1935,1279或藉由Rhodionow in Chem.Abstr.1953,1051中所述之方法製備。Rhodionow流程描述如下：
對映異物純ß-胺基酸為商業上可得者或藉由Bioscience,Biotechnology and Biochemistry，2006，1941中所述之步驟從消旋材料製備。使用雜環(其合成描述於後文)及ß-胺基酸之偶合方法的一般步驟給予於下：
一般步驟A
將0.25毫莫耳的羧酸稱重於反應瓶中，添加在1 毫升DMF中之1.25毫莫耳N-乙基嗎啉，接著添加在0.5毫升DMF中之0.245毫莫耳TOTU。使混合物在RT下反應30分鐘。添加懸浮在0.5毫升DMF中之0.275毫莫耳的胺基酸，用螺旋蓋關閉小瓶並在RT下震動過夜。添加0.2毫升TFA，通過針頭式過濾器過濾溶液並直接提供於製備型HPLC。
產物產率：介於5%和80%之間
此步驟對於本文本中所列的所有產物是有效的及所使用的雜環羧酸為市售或以下述步驟合成：
用於合成5-胺基-吡唑衍生物之步驟： 5-胺基-1-芳基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(一般步驟)
將硫酸(10毫莫耳，1當量)慢慢加至在0℃下之芳基肼鹽酸鹽(10毫莫耳，1當量)在(15毫升水中)的溶液。將此溶液在室溫下逐滴加至3-氰-2-側氧-丙酸乙酯鈉鹽(10毫莫耳，1當量)(根據DE 101 43 858 A 1從二乙基草酸酯、乙腈及乙醇鈉製備)在二氯甲烷(20毫升)中的懸浮液。將二相混合物攪拌12小時之後，轉化成對應腙是完全的。分離該等相且將水相用二氯甲烷(2×20毫升)萃取。將合併之有機相用飽和NaHCO3水溶液(1×20毫升)洗滌及經過MgSO4乾燥。在減壓下除去溶劑之後，將殘餘物溶解在乙醇(15毫升)中。回流16小時之後環化作用完全並蒸餾掉溶劑。如果需要，藉由層析用庚烷-EtOAc混合物作為溶析液在矽凝膠上純化粗製產物。
5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
產率：57%
HPLC(TOP方法)：0.980分鐘
MS(ESI)：232.1[M+H]+
5-胺基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
產率：22%
HPLC(TOP方法)：0.965分鐘
MS(ESI)：250.1[M+H]+
5-胺基-1-(2-甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
產率：24%
HPLC(TOP方法)：1.020分鐘
MS(ESI)：246.1[M+H]+
一般步驟E1 5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
將2克(8.65毫莫耳)的5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯溶解在20毫升EtOH中及添加20毫升的1M NaOH溶液。將混合物攪拌過夜，在真空中除去溶劑並將粗製產物進行HPLC層析：產率：65%
根據此步驟合成下列游羧酸：5-胺基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
5-胺基-1-鄰-甲苯基-1H-吡唑-3-甲酸
5-胺基-4-氰-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
一般步驟E2： (S)-3-[(5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-3-鄰-甲苯基-丙酸
將100毫克(0.492毫莫耳)的5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸溶解在5毫升的DMF中，添加194毫克(0.59毫莫耳)的TOTU及142毫克(1.23毫莫耳)的N- 乙基-嗎啉。在RT下攪拌10分鐘之後添加97毫克(1.1當量，0.54毫莫耳)的(S)-3-胺基-3-(2-甲基-苯基)-丙酸及將所產生之混合物在RT下攪拌過夜。在真空中除去溶劑及將所得粗製產物提供於HPLC層析：產率：32毫克，18%
特殊步驟：羧酸的合成 1-苯基-5-吡咯啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酸
將500毫克(2.16毫莫耳)的5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯溶解在5毫升二烷中並添加至190毫克(4.76毫莫耳，2.2當量)的60%NaH(在礦油中之懸浮液)在5毫升的二烷的懸浮液。在RT下攪拌10分鐘之後添加1,4-二溴丁烷(0.26毫升，467毫克，2.2毫莫耳，1當量)及將所得混合物加熱至80℃經歷8小時。添加5毫升的MeOH/H2O(1：1)混合物以破壞其餘NaH。然後添加5毫升的1M NaOH及將混合物在RT下攪拌過夜。在真空中除去溶劑及使粗製產物進行HPLC層析。層析後的產率：150毫克，27%
根據此步驟從5-胺基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯開始製備1-(2-氟-苯基)-5-吡咯啶-1-基-1H-吡唑 -3-甲酸。
5-(1,1-二側氧-1 λ *6*-異四氫噻唑-2-基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
將700毫克(2.81毫莫耳)的5-胺基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯溶解在20毫升的THF中，添加1.17毫升(852.4毫克，8.42毫莫耳，3當量)及745.7毫克(4.21毫莫耳，1.5當量)的3-氯丙磺醯氯及將混合物加熱至回流經5小時。雖然不完全轉化，仍添加6毫升的1M NaOH及將混合物在RT下攪拌過夜以水解該酯。在真空中除去溶劑及使粗製材料進行HPLC層析。產率：46%，420毫克。
根據此步驟從5-胺基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯開始製備5-(1,1-二側氧-1λ*6*-異四氫噻唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸。
1-苯基-5-(3-苯基-脲基)-1H-吡唑-3-甲酸
將145.3毫克(3.63毫莫耳，1.2當量)的NaH在礦油中60%的懸浮液懸浮在25毫升的二烷中，添加 700毫克(3.03毫莫耳)的5-胺基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯及將所產生之混合物在RT下攪拌10分鐘：然後添加苯基異氰酸酯(360.6毫克，3.03毫莫耳，1當量)及將所得混合物加熱至80℃經5小時。冷卻之後添加7毫升的1M NaOH及將所產生之混合物在RT下攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑並使所得粗製產物進行HPLC層析。獲得257毫克(26%)的純產物。
5-甲磺醯胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
將500毫克(2.0毫莫耳)的5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯溶解在10毫升的THF中，添加0.56毫升(4.0毫莫耳)的三乙胺及230毫克(2.0毫莫耳)的甲磺醯氯。將混合物在RT下攪拌過夜，在真空中除去溶劑及使粗製產物進行水性後處理並用二氯甲烷萃取。將分離之產物溶解在10毫升的DMF中，添加8毫莫耳12.5毫莫耳的1M NaOH溶液及將混合物在RT下攪拌過夜。在真空中除去溶劑並使粗製產物進行HPLC層析。二步驟後之產率：170毫克，30%
5-(2-側氧-吡咯啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
將700毫克(3.0毫莫耳)的5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯溶解在20毫升的二烷中並加至NaH(266毫克，在礦油中之60%懸浮液，6.66毫莫耳)在10毫升的二烷的懸浮液。在RT下攪拌10分鐘之後添加4-溴丁醯氯(617.5毫克，3.3毫莫耳)及將所產生之混合物在RT攪拌過夜下。添加MeOH/H2O混合物(10毫升，1：1)以破壞過剩NaH及在真空中除去溶劑。將粗製產物再溶解於15毫升的EtOH中及添加8毫莫耳的1M NaOH並將混合物攪拌過夜。在真空中除去溶劑及使殘餘物進行HPLC層析：產率：554毫克，68%。
根據此步驟合成下列衍生物：
1-(2-氟-苯基)-5-(2-側氧-哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸1-苯基-5-(吡啶-2-基胺基)-1H-吡唑-3-甲酸
將200毫克(0.865毫莫耳)的5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯溶解在5毫升DMF中及添加108毫 克(0.95毫莫耳，1.1當量)的2-氯吡啶、620毫克(1.9毫莫耳，2.2當量)的Cs2CO3、20毫克(0.1當量)的乙酸鈀(II)及60毫克的4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)(0.12當量)及將所產生之混合物加熱至100℃經歷6小時。將混合物經Celite墊過濾及添加2毫升的1N NaOH(2毫莫耳，2.3當量)與2毫升的EtOH。在RT下攪拌過夜之後，使粗製反應混合物進行HPLC層析，提供60毫克的產物。(產率：25%)。
4H-苯并[4.5]咪唑并[1.2-b]吡唑-2-甲酸
此化合物之合成係描述於Kravtchenko,S.；Lagrange,A,Fr.Demande FR2830192中。
5-(環丙基甲基-胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸及5-(雙-環丙基甲基-胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
將200毫克(0.98毫莫耳)的5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸懸浮在10毫升的異丙醇並添加103毫克(1.48毫莫耳，1.5當量)的環丙烷-甲醛。添加0.1毫升 TFA之後獲得溶液。將透明溶液在RT下攪拌20分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(420毫克，1.99毫莫耳，2.0當量)使混合物在RT下攪拌過夜，然後在真空中除去溶劑及將殘餘物溶解在20毫升CH2Cl2及10毫升1N HCl中。分離有機相，經過Na2SO4乾燥及蒸發溶劑。分析粗製材料包括5-(環丙基甲基-胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸及5-(雙-環丙基-甲基-胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸的1：1混合物，其係使用於下列如在一般步驟A中所述之醯胺偶合步驟以提供(S)-3-{[5-環丙基-甲基-胺基]-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基}-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸及S)-3-{[5-(雙-環丙基甲基-胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸。
5-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將3克(12.97毫莫耳)的5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯溶解在100毫升的THF中，添加1.6毫升(1.49克，12.97毫莫耳，1當量)的N-乙基嗎啉及1.56克(12.97毫莫耳，1當量)的三甲基乙醯氯及將所產生之混合物在RT下攪拌過夜。在真空中除去溶劑及所得粗製材料(3.8克，產率：93%)係使用於下列步驟而沒有進一步純化。
根據此步驟已製得下列衍生物：5-苯甲醯胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
5-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-胺基]-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
5-二苯基乙醯胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
5-[2-((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-環己氧基)-乙醯胺基]-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
5-[(2,2-二甲基-丙醯基)-甲基-胺基]-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
將250毫克(0.8毫莫耳)的5-(2.2-二甲基-丙醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯溶解在10毫升的丙酮中，添加1.0克(3.2毫莫耳，4當量)的碳酸銫及225毫克(1.6毫莫耳，2當量)的碘甲烷及將所產生之混合物在RT下攪拌過夜。將混合物過濾，在真空中除去溶劑及將粗製產物溶解在10毫升的乙醇中且添加1.6毫升(2當量)的1N NaOH溶液之後在RT下攪拌過夜。溶劑蒸發之後，將殘餘物溶解於10毫升CH2Cl2及10毫升0.1N HCl的混合物中，分離有機相，經過Na2SO4乾燥及在真空中除去溶劑，產生75毫克(31%)的5-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸。 此材料係使用於醯胺偶合步驟。
根據此步驟己製得下列衍生物：5-(苯甲醯基-甲基-胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
5-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
將2.3克(7.42毫莫耳)的5-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯溶解在15毫升乙醇中及添加16毫升(16毫莫耳，2.16當量)的1N NaOH且將反應混合物在RT下攪拌過夜。溶劑蒸發之後，將殘餘物溶解於10毫升CH2Cl2及10毫升0.1N HCl的混合物中，分離有機相，經過Na2SO4乾燥及在真空中除去溶劑以獲得5-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸於89%之產率(1.9克)。
此材料係使用於醯胺偶合步驟。
根據此步驟已製得下列衍生物：5-苯甲醯胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
5-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-胺基]-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
5-二苯基乙醯胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
5-[2-((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-環己氧基)-乙醯胺基]-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
5-(3,3-二甲基-2-側氧-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將6克(25.9毫莫耳)的5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯溶解在50毫升DMF中，添加4.65克(25.9毫莫耳)1-溴頻哪酮及16克(49.1毫莫耳，1.9當量)的Cs2CO3及將所得混合物加熱至100℃經歷4小時。過濾反應混合物及在真空中除去溶劑，使殘餘物進行製備型HPLC層析以獲得2克(23%)的產物。
5-(3,3-二甲基-2-側氧-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
將2克(6.07毫莫耳)的5-(3,3-二甲基-2-側氧-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯溶解在15毫升乙醇中，添加12.1毫升(12.1毫莫耳，2當量)1N NaOH及將所產生之混合物在RT下攪拌過夜。溶劑蒸發之後，將殘餘物溶解於10毫升CH2Cl2及10毫升0.1N HCl的混合物中，分離有機相，經過Na2SO4乾燥及在真空中除去溶劑以獲得5-(3,3-二甲基-2-側氧-丁胺基)-1-苯 基-1H-吡唑-3-甲酸，於82%之產率(1.5克)
5-[(3,3-二甲基-2-側氧-丁基)-甲基-胺基]-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
將800毫克(2.43毫莫耳)的5-(3,3-二甲基-2-側氧-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯溶解在10毫升DMF中，添加1.6克(4.86毫莫耳，2當量)的Cs2CO3和690毫克(4.86毫莫耳，2當量)的碘甲烷及將所得混合物加熱至100℃經歷6小時。將反應過濾，在真空中除去溶劑及將所得粗製材料再溶解於15毫升的乙醇中。添加4.86毫升(2當量)的1N NaOH溶液之後，將反應混合物在RT下攪拌過夜。
溶劑蒸發之後，將殘餘物溶解於10毫升CH2Cl2及10毫升0.1N HCl的混合物中，分離有機相，經過Na2SO4乾燥及在真空中除去溶劑以獲得5-[(3,3-二甲基-2-側氧-丁基)-甲基-胺基]-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸，於36%之產率(300毫克)
5-(2-羥-2,3,3-三甲基-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
在氬氣下將200毫克(0.664毫莫耳)5-(3,3-二甲基-2-側氧-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸溶解在10毫升無水THF中並在冰浴中冷卻至0℃。在5分鐘內添加0.664毫莫耳(1當量)的MeMgBr(在Et2O中之3.0M溶液)及使所產生之混合物達RT過夜。添加20毫升的水及EtOAc，然後藉由加入10% HCl溶液將pH調整至3-4並分離該等相。將有機相經過Na2SO4乾燥及除去溶劑以產生110毫克(51%)的5-(2-羥-2,3,3-三甲基-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸。
(S)-3-{[5-(2-羥-3,3-二甲基-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸之二步驟合成
步驟1： (S)-3-{[5-(313-二甲基-2-側氧-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸
此合成係藉由採用一般步驟A藉由5-(3,3-二甲基-2-側氧-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸及(S)-3-胺基-3-鄰-甲苯基-丙酸之組合進行。
步驟2：
將231毫克(0.5毫莫耳)的(S)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-側氧-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸溶解在10毫升的MeOH中並慢慢添加56.8毫克(1.5毫莫耳，3當量)的NaBH4。在RT下攪拌2小時之後，使反應混合物進行HPLC層析及分離200毫克(81%)的(S)-3-{[5-(2-羥-3,3-二甲基-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸。
採用此步驟並從5-[(3,3-二甲基-2-側氧-丁基)-甲基-胺基]-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸開始，合成下列化合物：(S)-3-({5-[(2-羥-3,3-二甲基-丁基)-甲基-胺基]-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基}-胺基)-3-鄰-甲苯基-丙酸
(S)-3-{[5-((R)-2-羥-3,3-二甲基-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸及(S)-3-{[5-((S)-2-羥-3,3-二甲基-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸
使(S)-3-{[5-(2-羥-3,3-二甲基-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸在掌性管柱(Chiralpak AD-H/119,250x4.6毫米)上使用Hep：EtOH：MeOH=20：1：1+0.1% TFA作為溶析液進行層析。具有最小滯留時間之化合物係任意指定醇碳原子上的R組態。
類似於合成例中所描述，製備表1中所列的式I之實例化合物。
(1)質譜特性；除非另有說明，否則為觀察到的[(M+H)+]離子之質量數
(2)於下述的藥理學試驗“組織蛋白酶A抑制活性”中測定的組織蛋白酶A抑制活性。
藥理學試驗 A)組織蛋白酶A抑制活性
將重組人類組織蛋白酶A(殘基29-480，具有C-端10-His標籤；R&D Systems，#1049-SE)以重組人類組織蛋白酶L(R&D Systems，#952-CY)進行蛋白水解性活化。簡言之，將10微克/毫升之組織蛋白酶A以1微克/毫升之組織蛋白酶A於活化緩衝液中(25 mM 2-(嗎啉-4-基)-乙磺酸(MES)，pH 6.0，含5 mM硫蘇糖醇(DTT))於37℃下培養15分鐘。然後藉由加入半胱胺酸蛋白酶抑制劑E-64(N-(反式-環氧琥珀醯基)-L-白胺酸-4-胍基丁基醯胺；Sigma-Aldrich，#E3132；溶於活化緩衝液/DMSO中)至10 μM之最終濃度以停止組織蛋白酶L活性。
將活化的組織蛋白酶A稀釋於分析緩衝液(25 mM MES，pH 5.5，含5 mM DTT)中並於多孔分析盤中與試驗化合物(溶於含(v/v)3% DMSO之分析緩衝液中)混合，或在對照實驗中與媒液混合。在室溫下培養15分鐘之後，然後將作為基質之帶有N-端®Bodipy FL(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼(bora)-3a,4a-二氮-s-引達省(indacene)-3-丙醯基)標記(JPT Peptide Technologies GmbH；溶於分析緩衝液中)的緩激肽加到混合物中。組織蛋白酶A之最終濃度為833奈克/毫升及標定的緩激肽之最終濃度為2 μM。在室溫下培養15分鐘之後，藉由加入停止緩衝液(130 mM 2-(4-(2-羥基-乙基)-哌-1-基)-乙磺酸，pH 7.4，含(v/v)0.013% ®Triton X-100、0.13%塗布試劑3(Caliper Life Sciences)、6.5% DMSO和20 μM厄比內酯B(Sigma，#E0886))使反應停止。
然後以微流體毛細管電泳於LabChip®3000 Drug Discovery系統(12-Sipper-Chip；Caliper Life Sciences)上將未裂解的基質和產物分離並以測定個別峰面積來定量。將產物的鋒面積除以基質和產物鋒面積之總和來計算基質的周轉數，並由此定量出酵素活性和試驗化合物之抑制效果。由數種濃度的試驗化合物所觀察到的組織蛋白酶A活性之抑制百分比計算抑制濃度IC50，亦即產生酵素活性之50%抑制。各實例化合物之IC50值係以μM給予於表1中。
B)活體內抗心肌肥厚及腎臟保護活性
本發明化合物活體內之藥理活性可以(例如)單側腎切除的DOCA-鹽敏感大鼠之模型進行研究。簡言之，在此模型中對體重150克至200克的斯普拉格-道利(Sprague Dawley)大鼠進行左腎之單腎切除術(UNX)。在手術後以及隨後的每星期之開始時，以皮下注射給予大鼠30毫克/每公斤體重之DOCA(乙酸去氧皮脂酮)。將含1%氯化鈉之飲水供給以DOCA治療的切除腎之大鼠(UNX/DOCA大鼠)。UNX/DOCA大鼠形成高血壓、內皮功能障礙、心肌肥大和纖維化以及腎功能障礙。在由UNX/DOCA大鼠隨機組成之試驗組(UNX/DOCA試驗)和安慰劑組(UNX/DOCA安慰劑)中，以胃管灌食法分別將大鼠於6 a.m.和6 p.m二部分口服治療給予每日劑量的試驗化合物(例如溶在媒液中之10毫克/公斤體重)或僅給予媒液。在沒有進行UNX和DOCA投予之動物所組成的對照組(對照)中，動物僅接受正常的飲水並僅以媒液治療。治療五星期後，經由尾部環帶充氣法(tail cuff method)非侵入性地測量血液收縮壓(SBP)和心率(HR)。為了測定微蛋白尿和肌酸酐，以代謝籠收集24小時尿液。內皮功能係如前所述以胸主動脈之切除環評估(W.Linz等人，JRAAS(腎素-血管張力素-皮質醛固酮系統期刊)7(2006)，155-161)。作為心肌肥大和纖維化之測量，以切除的心臟測定心臟重量、左心室重量及羥基脯胺酸和脯胺酸之關聯性。

Claims (14)

  1. 一種式I化合物，於任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，或其生理上可接受鹽， 其中A係選自由C(R1)和N所組成之系列；D係選自由N(R2)、O及S所組成之系列；E係選自由C(R3)和N所組成之系列；G係選自由R71-O-C(O)-、R72-N(R73)-C(O)-、NC-及四唑-5-基所組成之系列；R1係選自由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、Ar、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-所組成之系列；R2係選自由(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-環烷基-CsH2s-及Ar-CsH2s-所組成之系列，其中s係選自由0、1、2和3所組成之系列的整數；或R2和R11一起為-C(R18)=C(R19)-；R3係選自由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-所組成之系列；R10係選自由R11、R12-N(R13)-C(O)-和Het2-C(O)-、R14-C(O)-及(C1-C4)-烷基-S(O)m-所組 成之系列；R11係選自由氫、R14、(C3-C7)-環烷基、Ar和Het3所組成之系列；或R10和R11形成Het2；R12和R13係彼此獨立地選自由氫、R15及Ar所組成之系列；R14為苯基或(C1-C10)-烷基，其視需要地經一或多個選自由鹵素、HO-、R16-O-、R17-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Ar、Het1、Het3、NC-、H2N-C(O)-、(C1-C4)-烷基-NH-C(O)-、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-、Het1-C(O)-、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-及(C1-C4)-烷基-S(O)m-所組成之系列的相同或不同取代基取代；R15為(C1-C6)-烷基，其視需要地經一或多個選自由鹵素、HO-及(C1-C6)-烷基-O-所組成之系列的相同或不同取代基取代；R16為(C1-C6)-烷基，其視需要地經一或多個選自由HO-、(C1-C4)-烷基-O-和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；R17為(C3-C7)-環烷基-CuH2u-，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-所組成之系列的相同或不同取代基取代，其中u係選自由0、1、2和3所組成之系列的整數； R18係選自氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-之系列；R19係選自氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-之系列；或R18和R19一起為選自-(CH2)-(CH2)-(CH2)-、-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-、-(CH2)-(CH)=(CH)-及-(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-之系列；R30係選自由R31、(C3-C7)-環烷基、R32-CuH2u-和Het3-CuH2u-所組成之系列，其中u係選自由0、1、2和3所組成之系列的整數；R31為(C1-C10)-烷基，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-,(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；R32係選自由苯基和芳族5-員或6-員單環雜環所組成之系列，該單環雜環包含一、二或三個選自由氮、氧及硫所組成之系列的相同或不同環雜原子且經由環碳原子鍵結，其中該苯基及雜環全部係視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、H2N-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)- 烷基)N-、Het1、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；R33係選自由苯基和芳族5-員或6-員單環雜環所組成之系列，該單環雜環包含一、二或三個選自由氮、氧及硫所組成之系列的相同或不同環雜原子且經由環碳原子鍵結，其中該苯基及雜環全部係視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；R40係選自由氫和(C1-C4)-烷基所組成之系列；或R30和R40一起為(CH2)x，其視需要地經一或多個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，其中x係選自由2、3、4及5所組成之系列的整數；R50係選自由氫、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-所組成之系列；R60係選自由氫和(C1-C6)-烷基所組成之系列；或R50和R60一起為(CH2)y，其視需要地經一或多個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，其中y係選自由2、3、4及5所組成之系列的整數；或R30和R50一起為(CH2)z，其視需要地經一或多個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，其中z 係選自由2、3、4及5所組成之系列的整數；R71係選自由氫和(C1-C8)-烷基所組成之系列，其視需要地經一或多個選自由(C1-C6)-烷基-O-及(C1-C6)-烷基-C(O)-O-所組成之系列的相同或不同取代基取代；R72係選自由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、-CH2-(CH2)b-(C3-C6)-環烷基、Het4及-(CH2)b-Het4所組成之系列，其中烷基或環烷基視需要地經一或多個選自由鹵素、HO-、HOOC-、(C1-C6)-烷基-O-及(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、NC-、N((C1-C4)-烷基)2所組成之系列的相同或不同取代基取代及b為0、1或2；R73係選自由氫、(C1-C6)-烷基所組成之系列；或R72和R73與彼等所鍵結之氮原子一起形成飽和4-員至7-員單環雜環，其視需要地包含另一選自由氮、氧及硫所組成之系列的環雜原子，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-及(C1-C4)-烷基-O-所組成之系列的相同或不同取代基取代；Ar，與其他Ar基團各自獨立地，係選自由苯基和芳族5-員或6-員單環雜環所組成之系列，該單環雜環包含一、二或三個選自由氮、氧及硫所組成之系列的相同或不同環雜原子且經由環碳原子鍵 結，其中該苯基及雜環全部係視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；Het1，與其他Het1基團各自獨立地，為飽和或不飽和4-員至8-員單環雜環，其包含Het1經由其鍵結之環氮原子及視需要地一或二個選自由氮、氧及硫所組成之系列的相同或不同之另外環雜原子，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、側氧基和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；Het2為飽和4-員至7-員單環雜環，其包含Het2經由其鍵結之環氮原子及視需要地另一個選自由氮、氧及硫所組成之系列的環雜原子，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、側氧基及(C1-C4)-烷基-O-所組成之系列的相同或不同取代基取代；Het3，與其他Het3基團各自獨立地，為飽和4-員至7-員單環雜環，其包含一或二個選自由氮、氧及硫所組成之系列的相同或不同環雜原子且經由環碳原子鍵結，其視需要地經一或多個選自由氟、(C1-C4)-烷基及側氧基所組成之系列的相同或不同取代基取代； Het4，與其他Het4基團各自獨立地，為飽和或不飽和4-員至8-員單環雜環，其包含一至四個選自由氮、氧及硫所組成之系列的環雜原子，其視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、側氧基和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；m，與其他數目m各自獨立地，係選自由0、1及2所組成之系列的整數；其中所有環烷基，各自獨立地，係視需要地經一或多個選自由氟及(C1-C4)-烷基所組成之系列的相同或不同取代基取代；其中所有烷基、CsH2s、CuH2u、(CH2)x及(CH2)y基團，彼此獨立地，且與任何其他取代基彼此獨立地，係視需要地經一或多個取代氟取代基。
  2. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，於任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，或其生理上可接受鹽，其中E為N。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，於任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，或其生理上可接受鹽，其中D為N(R2)。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，於任 何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，或其生理上可接受鹽，其中G為R71-O-C(O)-和R72-N(R73)-C(O)-；R71係選自由氫和(C1-C8)-烷基所組成之系列；R72係選自由氫、(C1-C6)-烷基所組成之系列；R73係選自由氫、(C1-C6)-烷基所組成之系列。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，於任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，或其生理上可接受鹽，其中R50為氫；R60為氫。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，於任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，或其生理上可接受鹽，其中A係選自C(R1)由所組成之系列；D為N(R2)；E為N；R1係選自由氫、鹵素及(C1-C4)-烷基所組成之系列；R2為Ar-CsH2s-，其中s係選自由0及1所組成之系列的整數。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，於任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，或其生理上可接受鹽，其中R30為R32-CuH2u-，其中u係選自由0及1所組成之系列的整數；R32係選自由苯基和芳族5-員或6-員單環雜環所組成之系列，該單環雜環包含一、二或三個選自由氮、氧及硫所組成之系列的相同或不同環雜原子且經由環碳原子鍵結，其中苯基及雜環全部係視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、H2N-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；R33係選自由苯基和芳族5-員或6-員單環雜環所組成之系列，該單環雜環包含一、二或三個選自由氮、氧及硫所組成之系列的相同或不同環雜原子且經由環碳原子鍵結，其中該苯基及雜環全部係視需要地經一或多個選自由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、 (C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-和NC-所組成之系列的相同或不同取代基取代；R40為氫。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，於任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，或其生理上可接受鹽，其中R2為Ar-CsH2s-，其中s為整數0；R30 is R32-CuH2u-，其中u為整數0；R40為氫。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，於任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，或其生理上可接受鹽，其中A係選自由C(R1)所組成之系列；D為N(R2)；E為N；R1係選自由氫、鹵素及(C1-C4)-烷基所組成之系列；R2和R11一起為-C(R18)=C(R19)-；R18和R19一起為-(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，或其 生理上可接受鹽，其係選自(S)-3-{[5-(苯甲醯基-甲基-胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-氯-苯基)-丙酸，(S)-3-{[5-(2-羥-3,3-二甲基-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-[(5-苯甲醯胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸，(S)-3-{[5-(苯甲醯基-甲基-胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(3-氯-苯基)-丙酸，(S)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-側氧-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-胺基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-苯基-5-(3-苯基-脲基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，{1-[(5-苯甲醯胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-環戊基}-乙酸，(S)-3-{[5-((S)-2-羥-3,3-二甲基-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-[(1-苯基-5-吡咯啶-1-基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-({5-[(2,2-二甲基-丙醯基)-甲基-胺基]-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基}-胺基)-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-(1,1-二側氧-1 λ 6-異四氫噻唑-2-基)-1- 苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-[(5-甲磺醯胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[5-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，3-{[5-胺基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(4'-氟-聯苯-4-基)-丙酸，(S)-3-{[5-胺基-4-氰-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，3-{[5-胺基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(4-吡啶-2-基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-吡咯啶-1-基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-胺基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2,3-二氯-苯基)-丙酸，3-[(5-苯甲醯胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-3-環己基-丙酸，(S)-3-[(5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-側氧-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-苯基-5-(吡啶-2-基胺基)-1H-吡唑-3-羰 基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-((R)-2-羥-3,3-二甲基-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-[(4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-2-羰基)-胺基]-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-({5-[2-((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-環己氧基)-乙醯胺基]-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基}-胺基)-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-(1,1-二側氧-1 λ 6-異四氫噻唑-2-基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-(2-羥-2,3,3-三甲基-丁胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-({5-[(2-羥-3,3-二甲基-丁基)-甲基-胺基]-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基}-胺基)-3-鄰-甲苯基-丙酸，及(S)-3-{[5-(苯甲醯基-甲基-胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸。
  11. 一種製備如申請專利範圍第1至10項中任何一或多項之式I化合物或其生理上可接受鹽之方法，其包含使式II化合物與式III化合物反應， 其中式II和III化合物中之A、D、E、G、R10、R11、R30、R40、R50和R60係如式I化合物中所定義，且另外的官能基可以經保護的形式或以前驅物基團的形式存在，且式II化合物中的J基團為HO-、(C1-C4)-烷基-O-或鹵素。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之式I化合物或其生理上可接受鹽，其係使用作為醫藥。
  13. 一種醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第1至10項中任何一或多項之式I化合物或其生理上可接受鹽，以及醫藥上可接受之載劑。
  14. 一種如申請專利範圍第1至10項中任何一或多項之式I化合物或其生理上可接受鹽於製造醫藥品之用途，該醫藥品供治療心衰竭、鬱血性心衰竭、心肌病變、心肌梗塞、左心室功能不全、心臟肥大、心臟瓣膜疾病、高血壓、動脈硬化、周邊動脈阻塞性疾病、再狹窄、血管通透性疾病、治療 水腫、栓塞、類風濕性關節炎、骨性關節炎、腎衰竭、囊性纖維化、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、氣喘、免疫疾病、糖尿病併發症、纖維化疾病、疼痛、缺血或再灌注傷害或神經退化性疾病，或用於心臟保護或腎臟保護或作為利尿劑(獨立治療或與其他現有的利尿劑組合)。
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