TWI532725B - 經氧取代之３－雜芳醯基胺基－丙酸衍生物及其作為藥物之用途 - Google Patents

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Description

經氧取代之3-雜芳醯基胺基-丙酸衍生物及其作為藥物之用途
本發明係關於式I化合物，
其中A、D、E、G、R10、R30、R40、R50和R60具有如下所示之意義，其為有價值的醫藥活性化合物。該等化合物為蛋白酶組織蛋白酶A(cathepsin A)之抑制劑，且可用於治療疾病，例如動脈硬化、心衰竭、腎疾病、肝臟疾病或發炎疾病。本發明進一步係關於製備式I化合物之方法，其用途及包含彼等之醫藥組成物。
組織蛋白酶A(EC=3.4.16.5；基因符號CTSA)為一蛋白酶又稱為溶酶體羧肽酶A或保護蛋白。組織蛋白酶A係屬於絲胺酸羧肽酶家族，其僅含有二個其他的哺乳動物代表，類視色素可誘發的絲胺酸羧肽酶和類卵黃羧肽酶蛋白。在細胞內，組織蛋白酶A殘基在溶酶體中與β半乳糖苷酶和神經胺糖酸苷酶形成高分子量複合物。組織蛋白酶A與這些糖苷酶之交互作用為其正確選擇路徑至溶酶體所必須，並保護彼等免於溶酶體內之蛋白分解。因ctsa基因中各種突變造成的組織蛋白酶A缺乏導致β半乳糖苷酶和神經胺糖酸苷酶之次發性缺乏，其表現為自體隱性溶酶體蓄積病症半乳糖涎酸蓄積症(參照A. d'Azzo等人之"The Metabolic和Molecular Bases of Inherited Disease",vol. 2(1995),2835-2837)。在ctsa中主要已辨識的突變為影響蛋白摺疊或安定性之錯義突變。其並無顯示是發生在酵素的活性位置(G. Rudenko等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95(1998),621-625)。因此，溶酶體蓄積症可以催化上不活化的組織蛋白酶A突變體來矯正(N. J. Galjart等人,J. Biol. Chem. 266(1991),14754-14762)。組織蛋白酶A之結構功能因此可與其催化活性分開。此亦可藉由對照ctsa基因缺陷之小鼠之觀察而突顯出，在ctsa基因帶有催化上不活化突變之小鼠並無發生人類疾病半乳糖涎酸蓄積症之跡象(R. J. Rottier等人,Hum. Mol. Genet. 7(1998),1787-1794；V. Seyrantepe等人,Circulation 117(2008),1973-1981)。
組織蛋白酶A在酸性pH下展現羧肽酶活性，而在中性pH下展現脫醯胺酶和酯酶活性，對抗各種天然生成的生物活性肽。活體外的研究已顯示，組織蛋白酶A將血管收縮素I轉變為血管收縮素1-9以及將緩激肽轉變為緩激肽1-8(其為緩激肽B1受體之配體)。其水解了內皮素-1、神經激肽和催產素，以及去醯胺基物質P(參照M. Hiraiwa,Cell. Mol. Life Sci. 56(1999),894-907)。在尿中已偵測到高的組織蛋白酶A活性，此意味著其負責腎小管緩激肽之降解(M. Saito等人,Int. J. Tiss. Reac. 17(1995),181-190)。然而，此酵素亦可由血小板和淋巴細胞釋放出且係表現在抗原呈現細胞中，而在抗原呈現細胞中其可能涉及抗原之處理(W. L. Hanna等人,J. Immunol. 153(1994),4663-4672；H. Ostrowska,Thromb. Res. 86(1997),393-404；M. Reich等人,Immunol. Lett.(online Nov. 30,2009))。人類器官之免疫組織化學揭露了腎小管細胞、支氣管上皮細胞、睪丸的赖迪氏細胞(Leydig's cell)和腦部的大神經元中突出的表現(O. Sohma等人,Pediatr. Neurol. 20(1999),210-214)。在單核細胞分化為巨噬細胞期間其向上調升(N. M. Stamatos等人,FEBS J. 272(2005),2545-2556)。除了結構性和酵素性功能外，組織蛋白酶A已顯示係與神經胺糖酸苷酶及替代接合的β半乳糖苷酶形成表現在纖維母細胞、平滑肌細胞、軟骨母細胞、白血球和特定的癌細胞類型之細胞表面層黏蛋白(laminin)和彈性蛋白(elastin)受體複合物有關(A. Hinek,Biol. Chem. 377(1996),471-480)。
組織蛋白酶A對於局部緩激肽量調節之重要性已於高血壓的動物模型中得到驗證。藥理學上抑制組織蛋白酶A之活性，增加了腎臟緩激肽量，並防止鹽引發性的高血壓之發生(H. Ito等人,Br. J. Pharmacol. 126(1999),613-620)。此亦可由抑制組織蛋白酶A表現之反義的寡核苷酸來達成(I. Hajashi等人,Br. J. Pharmacol. 131(2000),820-826)。除了在高血壓中，緩激肽之有利的效應已在各種其他的心血管疾病和其他的疾病中得到驗證(參照J. Chao等人,Biol. Chem. 387(2006),665-75；P. Madeddu等人,Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3(2007),208-221)。組織蛋白酶A抑制劑之主要的適應症因此包括動脈硬化、心臟衰竭、心肌梗塞、心肥大、血管肥厚、左心室功能不全，特別是心肌梗塞後之左心室功能不全，腎疾病例如腎纖維化、腎衰竭及腎功能不全；肝臟疾病例如肝纖維化和肝硬化，糖尿病併發症例如腎病變以及器官例如心臟和腎臟之器官保護。
如上所示，組織蛋白酶A抑制劑可防止緩激肽B1受體配體緩激肽1-8產生(M. Saito等人,Int. J. Tiss. Reac. 17(1995),181-190)。如緩激肽B1受體拮抗劑所示，此提供了使用組織蛋白酶A抑制劑治療疼痛，特別是神經痛和發炎之機會(參照F. Marceau等人,Nat. Rev. Drug Discov. 3(2004),845-852)。如組織蛋白酶A抑制劑厄比內酯B(一種丙內酯衍生物)所顯示的，組織蛋白酶A抑制劑進一步可用作抗血小板劑，其在高血壓的動物中可抑制血小板聚集(H. Ostrowska等人,J. Cardiovasc. Pharmacol. 45(2005),348-353)。
再者，如其他的絲胺酸蛋白酶例如前列腺蛋白、彈性蛋白酶或蛋白裂解酶，組織蛋白酶A可刺激阿米洛利(amiloride)敏感的上皮鈉通道(ENaC)，因而涉及通過上皮膜流體體積之調節(參照C. Planes等人,Curr. Top. Dev. Biol. 78(2007),23-46)。因此，藉由使用組織蛋白酶A抑制劑可改善呼吸病症，例如囊性纖維化、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、氣喘、呼吸道感染及肺癌。腎臟中組織蛋白酶A之調節可用於促進利尿作用並因而引發低血壓效應。
除了上文所提的化合物厄比內酯B之外，已發現JP 2005/145839中所描述的特定雙肽性苯丙胺酸衍生物對組織蛋白酶A具抑制效應。有需要其他抑制組織蛋白酶A之化合物並提供治療上述疾病和其他組織蛋白酶A有參與的疾病之機會。本發明經由提供如下所定義的式I之經氧取代的3-雜芳基胺基-丙酸衍生物可滿足此項需求。
其中可存有3-雜芳基胺基-丙酸基團之特定化合物已有描述。例如，在WO 2006/076202中描述了調節類固醇核受體之胺衍生物，其在胺功能基之氮原子上帶有一雜芳醯基基團及另一定義非常廣泛的基團。在US 2004/0072802中，描述了廣義的β-胺基酸衍生物，其在β-胺基上帶有一醯基基團且為基質金屬蛋白酶及/或腫瘤壞死因子之抑制劑。在有關血小板ADP受體P2Y12之拮抗劑及抑制血小板聚集的WO 2009/080226和WO 2009/080227中，係描述了經吡唑醯基胺基取代之羧酸衍生物，然而其在帶有吡唑醯基胺基的碳原子上另外帶有一羧酸衍生基團。其中胺基與環系相連結且為凝血酵素因子Xa及/或因子VIIa抑制劑之其他經吡唑醯基胺基取代的化合物，係描述於WO 2004/056815中。
本發明之標的為式I化合物，以其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，或其生理上可接受鹽，或任何彼等之生理上可接受的溶劑化物，
其中A係由C(R1)和N組成之系列中選出；D係由N(R2)、O和S組成之系列中選出；E係由C(R3)和N組成之系列中選出；G係由R71-O-C(O)-、R72-N(R73)-C(O)-、NC-和四唑-5-基組成之系列中選出；R1係由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、Ar、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-組成之系列中選出；R2係由(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-環烷基-CsH2s-和Ar-CsH2s-組成之系列中選出，其中s為由0、1、2和3組成之系列中選出之整數；R3係由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-組成之系列中選出；R10係由R11-O-、R12-N(R13)-C(O)-O-和Het2-C(O)-O-組成之系列中選出；R11係由氫、R14、(C3-C7)-環烷基、Ar和Het3組成之系列中選出；R12和R13各自獨立地係由氫、R15和Ar組成之系列中選出；R14為(C1-C10)-烷基，其視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、HO-、R16-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Ar、Het1、Het3、NC-、H2N-C(O)-、(C1-C4)-烷基-NH-C(O)-、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-、Het1-C(O)-、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-和(C1-C4)-烷基-S(O)m-；R15為(C1-C6)-烷基，其視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、HO-和(C1-C6)-烷基-O-；R16為(C1-C6)-烷基，其視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：HO-、(C1-C4)-烷基-O-和NC-；R30係由R31、(C3-C7)-環烷基、R32-CuH2u-和Het3-CuH2u-組成之系列中選出，其中u為由0、1、2和3組成之系列中選出之整數；R31為(C1-C10)-烷基，其視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-；R32係由苯基和芳香5-員或6-員單環雜環組成之系列中選出，該雜環係包括一、二或三個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子且係經由環碳原子相鍵結，其中苯基和雜環皆視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、H2N-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-和NC-；R33係由苯基和芳香5-員或6-員單環雜環組成之系列中選出，該雜環係包括一、二或三個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子且係經由環碳原子相鍵結，其中苯基和雜環皆視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-和NC-；R40係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；或R30和R40共同為(CH2)x，其視需要經一或多個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，其中X為由2、3、4和5組成之系列中選出之整數；R50係由氫、(C1-C6)-烷基、HO-和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出；R60係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出；或R50和R60共同為(CH2)y，其視需要經一或多個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，其中y為由2、3、4和5組成之系列中選出之整數；R71係由氫和(C1-C8)-烷基組成之系列中選出，其中(C1-C8)-烷基視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-C(O)-O-；R72係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、-CH2-(CH2)b-(C3-C6)-環烷基、Het4和-(CH2)b-Het4組成之系列中選出，其中烷基或環烷基係視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、HO-、HOOC-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、NC-、N((C1-C4)-烷基)2，且b為0、1或2；R73係由氫、(C1-C6)-烷基組成之系列中選出；或R72和R73與其相鍵結之氮原子共同形成一飽和的4-員至7-員單環雜環，其視需要含有另一個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，其視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；Ar，與其他Ar基團各自獨立地，係由苯基和芳香5-員或6-員單環雜環組成之系列中選出，該雜環包括一、二或三個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子且係經由環碳原子相鍵結，其中苯基和雜環皆視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-和NC-；Het1，與其他Het1基團各自獨立地，為飽和或不飽和4-員至8-員單環雜環，其包括一個與Het1相鍵結之環氮原子及視需要一或二個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的另外環雜原子，其係視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、側氧基和NC-；Het2為飽和的4-員至7-員單環雜環，其包括一個與Het2相鍵結之環氮原子及視需要一個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，其係視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；Het3，與其他Het3基團各自獨立地，為飽和的4-員至7-員單環雜環其包括一或二個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的另外環雜原子且係經由環碳原子相鍵結，其係視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基和側氧基；Het4，與其他Het4基團各自獨立地，為飽和或不飽和4-員至8-員單環雜環，其包括一至四個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，其係視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、側氧基和NC-；m，與其他數字m各自獨立地，為由0、1、2和3組成之系列中選出之整數；其中所有的環烷基各自獨立地係視需要經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的烷基、CsH2s、CuH2u、(CH2)x和(CH2)y基團，各自獨立地及與任何其他取代基無關地，係視需要經一或多個氟取代基取代。
若結構元素例如基團、取代基或數字在式I化合物中可出現數次，則其可皆各自獨立地具有任何所指之意義且其在各情況下與任何其他的此元素可相同或不同。例如，在二烷基胺基中，烷基可相同或不同。
烷基亦即飽和烴殘基可為線性(直鏈)或支鏈。此項亦可應用在當這些基團經取代或為另外基團之部份時，例如烷基-O-基團(烷基氧基、烷氧基)或經HO-取代的烷基基團(羥基烷基)。依照個別的定義，在烷基中的碳原子數目可為例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個，或1、2、3、4、5、6、7或8個，或1、2、3、4、5或6個，或1、2、3或4個，或1、2或3個，或1或2個，或1個。在本發明一實施例中，存在式I化合物中之(C1-C10)-烷基為(C1-C8)-烷基，在另一實施例中為(C1-C6)-烷基，在另一實施例中為(C1-C4)-烷基，在另一實施例中為(C1-C3)-烷基，在另一實施例中為(C1-C2)-烷基，在另一實施例中為(C2-C3)-烷基，在另一實施例中為甲基。在本發明一實施例中，存在於式I化合物任何位置之(C1-C8)-烷基為(C1-C6)-烷基，在另一實施例中為(C1-C4)-烷基，在另一實施例中為(C1-C3)-烷基，在另一實施例中為(C1-C2)-烷基，在另一實施例中為(C2-C3)-烷基，在另一實施例中為甲基，其中存在於式I化合物之任何(C1-C8)-烷基，與其他(C1-C8)-烷基各自獨立地，可為任何這些實施例之基團。在本發明一實施例中，存在於式I化合物任何位置之(C1-C6)-烷基為(C1-C4)-烷基，在另一實施例中為(C1-C3)-烷基，在另一實施例中為(C1-C2)-烷基，在另一實施例中為(C2-C3)-烷基，在另一實施例中為甲基，其中存在於式I化合物中之任何(C1-C6)-烷基，與其他(C1-C6)-烷基各自獨立地，可為任何這些實施例之基團。在本發明一實施例中，存在於式I化合物任何位置之(C1-C4)-烷基為(C1-C3)-烷基，在另一實施例中為(C1-C3)-烷基，在另一實施例中為(C1-C2)-烷基，在另一實施例中為(C2-C3)-烷基，在另一實施例中為甲基，其中存在於式I化合物中之任何(C1-C4)-烷基，與其他(C1-C4)-烷基各自獨立地，可為任何這些實施例之基團。烷基之實例有甲基、乙基、丙基包括丙基(亦即正丙基)和異丙基、丁基包括丁基(亦即正丁基)、第二丁基、異丁基和第三丁基、戊基包括戊基(亦即正戊基)、1-甲基丁基、異戊基、新戊基和第三戊基、己基包括己基(亦即正己基)、3,3-二甲基丁基和異己基、庚基包括庚基(亦即正庚基)、辛基包括辛基(亦即正辛基)、壬基包括壬基(亦即正壬基)及癸基包括癸基(亦即正癸基)。烷基-O-基團之實例有甲氧基、乙氧基、丙氧基(亦即正丙氧基)、異丙氧基、丁氧基(亦即正丁氧基)、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基(亦即正戊氧基)。烷基-S(O)m-之實例有甲基硫基-(CH3-S-)、甲亞磺醯基-(CH3-S(O)-)、甲磺醯基(CH3-S(O)2-)、乙基硫基-(CH3-CH2-S-)、乙亞磺醯基-(CH3-CH2-S(O)-)、乙磺醯基(CH3-CH2-S(O)2-)、1-甲基乙基硫基-((CH3)2CH-S-)、1-甲基乙亞磺醯基-((CH3)2CH-S(O)-)、1-甲基乙磺醯基((CH3)2CH-S(O)2-)。在本發明一實施例中，數字m係選自0和2，其中所有的數字m可各自獨立且可相同或不同。在另一實施例中，每次出現之數字m，與其在他處出現之意義無關，係為0。在另一實施例中，每次出現之數字m，與其在他處出現之意義無關，係為2。
經取代的烷基可於任何位置經取代，其限制條件為個別的化合物為十分穩定且適合作為醫藥活性化合物。特定基團及式I化合物為十分穩定並適合用做醫藥活性化合物之先決條件，一般係適用有關式I化合物中所有基團之定義。在本發明一實施例中，在式I化合物之任何烷基以及其他基團(例如環烷基和雜環基)中的個別碳原子，例如，與任何其他的碳原子無關地，不帶有多於一個經由氧原子、氮原子或硫原子相鍵結的取代基，例如HO-、(C1-C4)-烷基-O-或(C1-C4)-烷基-S(O)m-取代基。視需要經一或多個氟取代基取代之烷基可為未經取代，亦即不帶有氟取代基，或經取代，例如經一、二、三、四、五、六或七個氟取代基取代，或經一、二、三、四或五個氟取代基取代，或經一、二或三個氟取代基取代，取代基可位於任何位置。例如於經氟取代的烷基中一或多個甲基可各帶有三個氟取代基及以三氟甲基存在，及/或一或多個亞甲基(CH2)可各帶有二個氟取代基及以二氟亞甲基存在。若該基團另外帶有其他的取代基及/或為另外基團的部分(例如烷基-O-基團)，有關經氟取代之基團的說明亦可適用。經氟取代之烷基的實例有三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基和七氟異丙基。經氟取代之烷基-O-基團之實例有三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3,3,3-三氟丙氧基。經氟取代之烷基-S(O)m-基團之實例有三氟甲基硫基-(CF3-S-)、三氟甲亞磺醯基-(CF3-S(O)-)和三氟甲磺醯基(CF3-S(O)2-)。
上文有關烷基之說明可等同適用於亞烷基(二價的烷基)包括二價的CsH2s、CuH2u、(CH2)x和(CH2)y。又，經取代的烷基之烷基部分可視為亞烷基。因此，亞烷基亦可為直鏈或支鏈，與相鄰基團鍵結之鍵可位在任何位置並可由相同的碳原子或由不同的碳原子開始，且其可經氟取代基取代。亞烷基包括CsH2s和CuH2u基團之實例，及，就其構成的多亞甲基鏈，(CH2)x基團為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2--CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-。可含有一、二、三、四、五或六個氟取代基，或一、二、三或四個氟取代基，或一或二個氟取代基之經氟取代的亞烷基之實例，例如有-CHF-、-CF2--CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、-C(CH3)2-CF2-、-CF2-C(CH3)2-。
(C3-C7)-環烷基中之環碳原子數目可為3、4、5、6或7個。環烷基之實例有環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。有關環烷基經一或多個(C1-C4)-烷基取代基取代之視需要取代作用，其為未經取代，亦即不帶有烷基取代基，或經例如一、二、三或四個，或經一或二個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基，例如經甲基取代，其取代基可位於任何位置。此等經烷基取代之環烷基的實例有1-甲基環丙基、2,2-二甲基環丙基、1-甲基環戊基、2,3-二甲基環戊基、1-甲基環己基、4-甲基環己基、4-異丙基環己基、4-第三丁基環己基和3,3,5,5-四甲基環己基。有關環烷基經一或多個氟取代基取代之視需要取代作用，其可為未經取代，亦即不帶有氟取代基，或經例如一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或十一個氟取代基，或經例如一、二、三、四、五或六個氟取代基，或經一、二、三或四個氟取代基，或經一或二個氟取代基取代。氟取代基可位於環烷基之任何位置且亦可位於環烷基之烷基取代基上。經氟取代之環烷基的實例有1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、3,3-二氟環丁基、1-氟環己基、4,4-二氟環己基和3,3,4,4,5,5-六氟環己基。環烷基亦可同時經氟和烷基取代。可代表R11或R30之經(C3-C7)-環烷基取代的烷基之實例，例如有環丙基甲基-、環丁基甲基-、環戊基甲基-、環己基甲基-、環庚基甲基-、1-環丙基乙基-、2-環丙基乙基-、1-環丁基乙基-、2-環丁基乙基-、1-環戊基乙基-、2-環戊基乙基-、1-環己基乙基-、2-環己基乙基-、1-環庚基乙基-、2-環庚基乙基-。有關環烷基之說明可等同適用於二價的環烷基(環亞烷基)，其可存在於若二個R30和R40基團皆為(CH2)x或二個R50和R60基團皆為CH2)y之情況下。經取代的環烷基之環烷基部分亦可視為環亞烷基。因此，例如，連接環亞烷基與相鄰的基團之鍵可位於任何位置且可由相同的環碳原子開始，如在環亞烷基之情況下，若R30和R40共同為(CH2)x或二個R50和R60基團共同為(CH2)y時則存有此鍵，或由不同的環碳原子開始。
在經取代的苯基中，取代基可位於任何位置。就可存在於苯基和芳香雜環上之二價取代基-O-CH2-O-(亞甲基二氧基)和-O-CF2-O-(二氟亞甲基二氧基)之情況，二個氧原子係與苯基或芳香雜環之相鄰的環碳原子相鍵結並取代母系的二個氫原子。在單取代的苯基中，取代基可位於2-位置、3-位置或4-位置。在雙取代的苯基中，取代基可位於2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6-位置、3,4-位置或3,5-位置。在三取代的苯基中，取代基可位於2,3,4-位置、2,3,5-位置、2,3,6-位置、2,4,5-位置、2,4,6-位置或3,4,5-位置。若苯基帶有四個取代基，則某些取代基可為氟原子，例如，取代基可位於2,3,4,5-位置、2,3,4,6-位置或2,3,5,6-位置。若多取代的苯基帶有不同的取代基，則各取代基可位於任何適合的位置，且本發明包含所有的位置異構物。在視需要經取代的苯基中的取代基數目可為一、二、三、四或五個。在本發明一實施例中，視需要經取代的苯基，與式I化合物中之任何其他的視需要經取代苯基無關地，係帶有一、二、三或四個，在另一實施例中一、二或三個，在另一實施例中一或二個，在另一實施例中一個相同或不同的取代基，及在另一實施例中其為未經取代。
同樣地，在經取代的雜環基團，包括可代表R32、R33和Ar之芳香5-員和6-員單環雜環，可代表Het1之飽和及不飽和4-員至8-員單環雜環，及可代表Het2和Het3之飽和4-員至7-員單環雜環中，取代基可位於任何位置並可存在於環碳原子及/或適合的環氮原子上。本發明包含所有的位置異構物。可存在式I化合物之經取代雜環上的取代基數目，係依照環的大小、環雜原子的數目和類型及不飽和的程度而定。在本發明一實施例中，式I化合物中任何雜環基團上之相同或不同的取代基之數目，與在任何其他存有此基團之取代基數目及式I化合物之任何其他的雜環基團中的取代基數目無關地，為一、二、三、四或五個，在另一實施例中一、二、三或四個，在另一實施例中一、二或三個，在另一實施例中一或二個，在另一實施例中一個。視需要帶有取代基之環氮原子，包括經由環氮原子與環相鍵結之飽和雜環以外之飽和雜環中的環氮原子以及在母雜環中帶有氫原子之5-員芳香雜環(例如吡咯、咪唑或三唑)中的環氮原子。在本發明一實施例中，在雜環基團中任何此等環氮原子上的取代基係選自該等經由碳原子相鍵結的個別基團定義中所述之取代基，例如，係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和R33組成之系列中選出，在另一實施例中，在可代表R32之芳香雜環的案例中，係由(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，在可代表R33之芳香雜環之案例中，係由(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，及在可代表Ar之芳香雜環的案例中為(C1-C6)-烷基，以及在Het1、Het2和Het3之案例中為(C1-C4)-烷基。一般，除了視需要帶有個別基團之定義中所示的取代基外，式I化合物之雜環基團中(特別是芳香雜環基團例如可代表R32、R33和Ar之雜環基團)適合的環氮原子，例如吡啶基基團之環氮原子，亦可帶有氧化的取代基－O-及以N-氧化物存在。
於式I化合物之雜環基團(包括可代表R32、R33和Ar之芳香5-員和6-員單環雜環及可代表Het1、Het2、Het3和Het4之雜環)定義中所述之環雜原子，一般可以任何組合存在，並可位於任何適合的位置，其限制條件為所生成的基團及式I化合物，如上述，須為十分安定且適合作為醫藥活性化合物。在本發明一實施例中，式I化合物之任何雜環中的二個氧原子不能存在於相鄰的位置。在另一實施例中，在式I化合物之任何非芳香雜環中的二個環雜原子不能存在於相鄰的位置。在另一實施例中，在非芳香雜環中由N原子(其帶有氫原子或取代基且係經由相鄰的環原子以單鍵相鍵結)、O原子和S原子組成之系列中選出的二個環雜原子，不能存在於相鄰的位置。在芳香雜環中環雜原子和其位置之選擇係受限於該環為芳香性之先決條件，亦即其包括一個含六個離域π電子之環系。因此，例如在芳香單環6-員雜環中僅可存有氮原子作為環雜原子，而在芳香單環5-員雜環僅可存有一個由O原子、S原子和帶有氫原子或取代基之N原子組成之系列中選出之環雜原子。可代表Het1之不飽和雜環可為芳香性，例如在經由環氮原子環相鍵結及可代表Het1之吡咯基、咪唑基或三唑基的案例中，或非芳香性並在環中包括一或二個可存在於任何位置之雙鍵。在一實施例中，代表Het1之4-員雜環不可為不飽和。如個別的基團之定義中所述，雜環基團可分別經由任何環碳原子或經由任何適合的環氮原子相鍵結。基團Het1可為4-員、5-員、6-員或7-員或8-員。Het2和Het3基團可為4-員、5-員、6-員或7-員。
只要可適用，芳香雜環的實例(其中任何一或多個可代表R32、R33和Ar之芳香5-員和6-員單環雜環，及Het1基團係從其中選出)，在本發明一實施例中有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、唑([1,3]唑)、異唑([1,2]唑)、噻唑([1,3]噻唑)、異噻唑([1,2]噻唑)、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,3,4]二唑、吡啶、嗒、嘧啶和吡，其所有基團可經由任何環碳原子或經由適合的環氮原子相鍵結，及所有的基團係如一般有關式I化合物所述或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經取代。只要可適用，特定的芳香雜環殘基之實例，其中任何一或多個可代表R32、R33和Ar之芳香5-員或6-員單環雜環殘基，及Het1基團係從其選出，在本發明一實施例中有吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基(2-噻吩基)、噻吩-3-基(3-噻吩基)、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、異唑-3-基、異唑-4-基、異唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、[1,2,3]三唑-1-基、[1,2,3]三唑-4-基、[1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-1-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑-4-基、[1,3,4]二唑-2-基、吡啶-2-基(2-吡啶基)、吡啶-3-基(3-吡啶基)、吡啶-4-基(4-吡啶基)、嗒-3-基、嗒-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基，和吡-2-基，其所有的基團係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經取代。
只要有關環大小及飽和程度可適用，飽和雜環和非芳香不飽和雜環之實例(其中任何一或多個Het1、Het2、Het3和Het4基團係各自獨立地從其中選出)，在本發明一實施例中，有四氫氮唉、氧雜環丁烷、噻呾、吡咯啶、2,5-二氫-1H-吡咯、四氫呋喃、四氫噻吩、吡唑啶、咪唑啶、4,5-二氫-1H-咪唑、[1,3]二氧戊環、唑啶、噻唑啶、哌啶、1,2,3,6-四氫吡啶、四氫哌喃、四氫噻喃、哌、[1,3]二烷、[1,4]二烷、嗎福啉、噻嗎福啉、氮雜環庚烷、氧雜環庚烷、硫雜環庚烷、[1,3]二氮雜環庚烷、[1,4]二氮雜環庚烷、[1,4]氧氮環庚烷、[1,4]硫氮環庚烷和氮雜環辛烷，其所有的基團係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經取代。只要有關環大小、飽和程度及與殘基相鍵結的原子種類可適用，特定的飽和及非芳香不飽和雜環殘基之實例(其中任何一或多個Het1、Het2、Het3和Het4基團係各自獨立地從其中選出)，在本發明一實施例中，有四氫氮唉-1-基、氧雜環丁烷-3-基、噻呾-3-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、吡唑啶-1-基、吡唑啶-4-基、咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基、咪唑啶-4-基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、1,3-二氧戊環-2-基、1,3-二氧戊環-4-基、唑啶-2-基、唑啶-3-基、唑啶-4-基、唑啶-5-基、噻唑啶-2-基、噻唑啶-3-基、噻唑啶-4-基、噻唑啶-5-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫噻喃-2-基、四氫噻喃-3-基、四氫噻喃-4-基、哌-1-基、哌-2-基、[1,3]二烷-2-基、[1,3]二烷-4-基、[1,3]二烷-5-基、[1,4]二烷-2-基、嗎福啉-2-基、嗎福啉-3-基、嗎福啉-4-基、噻嗎福啉-2-基、噻嗎福啉-3-基、噻嗎福啉-4-基、氮雜環庚烷-1-基、氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基、氮雜環庚烷-4-基、氧雜環庚烷-2-基、氧雜環庚烷-3-基、氧雜環庚烷-4-基、[1,3]二氮雜環庚烷-1-基、[1,4]二氮雜環庚烷-1-基、[1,4]氧氮環庚烷-1-基和[1,4]硫氮環庚烷-1-基，其所有的基團係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經取代。
鹵素為氟、氯、溴或碘。在本發明一實施例中，存在式I化合物中之任何鹵素，與所有其他鹵素無關地，係為氟、氯或溴，在另一實施例中為氟或氯，在另一實施例中為氟。
側氧基團，亦即經由雙鍵鍵結之氧原子，當與碳原子相鍵結時，其取代了與其相鍵結的母系碳原子上的二個氫原子。因此，若CH2基團係經側氧基取代時，其變成了C(O)(=C(=O))基團。側氧基團不能存在芳香環之碳原子，側氧基取代基亦可存在Het1基團的環硫原子上，特別是當Het1基團為飽和時，及在Het3基團中，若硫原子上存有一個側氧基取代基時，得到環成員S(O)(S=O，亦即亞碸基團)，或若硫原子上存有二個側氧基取代基時，則得到環成員S(O)2(S(=O)2，亦即碸基團)。作為可代表Het1和Het3以及在硫原子上帶有側氧基取代基之雜環之實例，可提及的有1,1-二側氧基-四氫噻吩、1-側氧基-噻嗎福啉和1,1-二側氧基-噻嗎福林，其所有的基團係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經另外的取代基，例如(C1-C4)-烷基取代基取代。
本發明包括所有的式I化合物之立體異構物形式，例如所有的鏡像異構物和非對映異構物，包括順式/反式異構物。本發明同樣地包括二或多種立體異構物形式之混合物，例如所有比例之鏡像異構物及/或非對映異構物，包括順式/反式異構物之混合物。包含在式I化合物中之不對稱中心，例如在未經取代或經取代的烷基中，其皆可各自獨立地具有S組態或R組態。本發明係關於鏡像異構上純形式及基本上鏡像異構上純形式的左旋和右旋鏡像體二者，例如99：1或更大莫耳比之二種鏡像異構物，及外消旋形式或二種鏡像異構物之所有比例的混合物形式。本發明同樣地係關於純形式之非對映異構物和基本上純形式之非對映異構物，以及所有比例之二或多種非對映異構物之混合物形式。本發明亦包括式I化合物純形式或基本上純形式之所有順式/反式異構物，例如99：1或更大莫耳比之順式/反式異構物，及所有比例之順式異構物和反式異構物之混合物形式。順式/反式異構現象亦可發生在經取代的環中。製備個別的立體異構物，若需要，可根據習用方法藉由將混合物解晰來進行，例如以層析或結晶，或於合成中使用立體化學上均一的起始物，或以立體選擇性的合成來進行。視需要，在分離立體異構物前可進行衍生作用。分離立體異構物之混合物可在式I化合物階段或在起始物或合成期間的中間物階段進行。本發明亦包括式I化合物之所有的互變異構形式。
式I化合物之生理上可接受鹽類，包括醫藥上可利用鹽類，一般包括無毒的鹽組份。其可含有無機或有機的鹽組份。此等鹽類可例如由含有酸性基團，例如羧酸基團(羥基羰基基團，HO-C(O)-)之式I化合物以及無毒的無機或有機鹼來形成。適合的鹼有，例如鹼金屬化合物或鹼土金屬化合物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉，或氨、有機胺基化合物及四級銨氫氧化物。用於製備鹽類之式I化合物與鹼之反應一般係根據習用的製程於溶劑或稀釋劑中進行。因此，酸性基團之鹽類的實例有鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽或可在氮原子上帶有一或多個有機基團之銨鹽。含有鹼性(亦即可質子化)基團，例如胺基或鹼性雜環之式I化合物，其可以帶有生理上可接受酸之酸加成鹽的形式存在，例如帶有氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸，其一般可根據習用製程由式I化合物與酸在溶劑或稀釋劑中反應來製備。若式I化合物在分子中同時含有酸性和鹼性基團，則本發明除了所提及的鹽類形式外，亦包括內鹽(內鹽，二性離子)。本發明亦包括所有的式I化合物之鹽類，該鹽類因低生理可耐受性無法直接適用做醫藥，但適合作為化學反應或製備生理上可接受鹽類(例如以陰離子交換或陽離子交換)之中間物。本發明亦包括所有的式I化合物及其鹽類之溶劑化物，包括生理上可接受溶劑化物，例如水合物，亦即水之加合物，及醇之加合物如(C1-C4)-烷醇，以及式I化合物之活性代謝物和式I化合物之前藥，亦即在活體外可能不一定具有藥理活性，但在活體內可轉變為具藥理活性之式I化合物，例如以代謝性水解轉變為式I化合物之化合物，例如其中羧酸基團係以酯化形式或以醯胺形式存在之化合物。
在本發明一實施例中，A基團為C(R1)，在另一實施例中A為N。在本發明一實施例中，D基團係由N(R2)和O組成之系列中選出，在另一實施例中係由N(R2)和S組成之系列中選出，在另一實施例中係由O和S組成之系列中選出，在另一實施例中D為N(R2)，在另一實施例中D為O，在另一實施例中D為S。在本發明一實施例中，E基團為C(R3)，在另一實施例中E為N。在本發明一實施例中，一或多個A、D和E基團具有任一或某些其意義，且任何其餘的A、D和E基團具有所有其意義。例如，在一實施例中A係由C(R1)和N組成之系列中選出，D為N(R2)且E係由C(R3)和N組成之系列中選出，在另一實施例中A係由C(R1)和N組成之系列中選出，D為N(R2)且E為N，在另一實施例中A為C(R1)，D為N(R2)且E係由C(R3)和N組成之系列中選出，在另一實施例中A為C(R1)，D為N(R2)且E為N，在另一實施例中A為C(R1)，D係由N(R2)和O組成之系列中選出，且D為N，在另一實施例中A為N，D係由N(R2)、O和S組成之系列中選出，且E為C(R3)，在另一實施例中A為N，D為N(R2)且E係由C(R3)和N組成之系列中選出。在本發明一實施例中，其中一個A和D基團為N而另一個A和D基團分別為C(R1)或C(R3)，在另一實施例中其中一個或二個A和D基團為N。而任何其餘的A或D基團分別為C(R1)或C(R3)，在另一實施例中二個A和D基團皆為N，及在另一實施例中A和D基團皆不為N。
就經由併入A、D或E意義所生成的式I化合物之化學式，在本發明一實施例中，式I化合物為任何一或多個式I-1至I-35之化合物，例如式I-1之化合物，或式I-2之化合物，或式I-6之化合物，或式I-9之化合物，或式I-10之化合物，或式I-14之化合物，或式I-17之化合物，或式I-19之化合物，或式I-6或式I-14之化合物，或式I-11或式I-12之化合物，或式I-6或式I-10或式I-14之化合物，以任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，或其生理上可接受鹽，或任何彼等之生理上可接受的溶劑化物，其中，在式I-1至I-35之化合物中，A、D、E、G、R1、R2、R3、R10、R30、R40、R50和R60基團係如一般式I化合物中或任何上述或下述的實施例中所定義。
在本發明一實施例中，G基團係由R71-O-C(O)-、R72-N(R73)-C(O)-和四唑-5-基組成之系列中選出，在另一實施例中係由R71-O-C(O)-和R72-N(R73)-C(O)-組成之系列中選出，在另一實施例中G為R71-O-C(O)-，及在另一實施例中G為R72-N(R73)-C(O)-。
在本發明一實施例中，R1基團係由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、HO-和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫、鹵素和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫和鹵素組成之系列中選出，在另一實施例中f係由氫、氟和氯組成之系列中選出，及在另一實施例中R1為氫。在本發明一實施例中，存在R1中之(C1-C6)-烷基為(C1-C4)-烷基，在另一實施例中為(C1-C2)-烷基，在另一實施例中其為甲基。
在本發明一實施例中，R2基團係由(C1-C7)-烷基和(C3-C7)-環烷基-CsH2s-組成之系列中選出，在另一實施例中係由(C3-C7)-環烷基-CsH2s-和Ar-CsH2s-組成之系列中選出，在另一實施例中R2為(C1-C7)-烷基，在另一實施例中R2為(C3-C7)-環烷基-CsH2s-，及在另一實施例中R2為Ar-CsH2s-。在一實施例中，s為由0、1和2組成之系列中選出之整數，在另一實施例中係由0和1組成之系列中選出，在另一實施例中係由1和2組成之系列中選出，在另一實施例中s為0，及在另一實施例中s為1。在本發明一實施例中，R2為Ar-CsH2s-且s為0，亦即R2為Ar基團而D基團因此為N(Ar)基團。在一實施例中，二價的亞烷基CsH2s為直鏈基團。在一實施例中，代表R2之(C1-C7)-烷基為(C3-C7)-烷基，在另一實施例中為(C3-C6)-烷基。在一實施例中，存在R2中之(C3-C7)-環烷基為(C3-C6)-環烷基，在另一實施例中為(C5-C6)-環烷基，在另一實施例中為環丙基。在一實施例中，存在R2中之Ar基團係由苯基和芳香5-員或6-員雜環組成之系列中選出，其中該雜環係包括一或二個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子且係經由環碳原子相鍵結，在另一實施例中係由苯基和芳香6-員雜環組成之系列中選出，其中該雜環係包括一或二個氮原子作為環雜原子，在另一實施例中係由苯基、苯硫基、吡啶基和嘧啶基組成之系列中選出，在另一實施例中係由苯基和苯硫基組成之系列中選出，在另一實施例中係由苯基、吡啶基和嘧啶基組成之系列中選出，在另一實施例中係由苯基和吡啶基組成之系列中選出，和在另一實施例中存在R2中之Ar基團為苯基，其所有的基團係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經取代。在一實施例中，存在R2中之Ar基團係視需要經一、二或三個相同或不同的取代基取代，在另一實施例中其係視需要經一或二個相同或不同的取代基取代，在另一實施例中其係視需要經一個取代基取代，在另一實施例中其係視需要經一、二或三個相同或不同的取代基取代，在另一實施例中其係經一或二個相同或不同的取代基取代，及在另一實施例中其係經一個取代基取代。一實施例中，視需要出現於存在R2中之Ar基團上的取代基係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S(O)m-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-S(O)m-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素組成之系列中選出，在另一實施例中係由氟和氯組成之系列中選出，在另一實施例中係由氟、氯和甲基組成之系列中選出。在本發明一實施例中，存在R2中之(C1-C6)-烷基為(C1-C4)-烷基，在另一實施例中為(C1-C2)-烷基，在另一實施例中其為甲基。
可存在R2中之Ar基團，及一或多個存在R2中之Ar基團係從其中選出之實例，在本發明一實施例中，有苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3,4,5-三氟-苯基、2-甲基-苯基(鄰-甲苯基)、3-甲基-苯基(間-甲苯基)、4-甲基-苯基(對-甲苯基)、2,3-二甲基-苯基、2,4-二甲基-苯基、2,5-二甲基-苯基、2,6-二甲基-苯基、3,4-二甲基-苯基、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-異丙基-苯基、3-第三丁基-苯基、4-第三丁基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基、2-氟-5-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、5-氟-3-三氟甲基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、5-氯-2-三氟甲基-苯基、5-氯-3-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、3-丙氧基-苯基、3-異丙氧基-苯基、4-第三丁氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、5-氟-3-異丙氧基-苯基、2-氟-3-三氟甲氧基-苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基、3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2,3-亞甲基二氧基-苯基、2,3-二氟亞甲基二氧基-苯基、3,4-亞甲基二氧基-苯基、3,4-二氟亞甲基二氧基-苯基、3-甲基硫基-苯基、3-乙基硫基-苯基、3-三氟甲基硫基-苯基、3-甲磺醯基-苯基、3-乙磺醯基-苯基、3-胺磺醯基-苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、3-氯-噻吩-2-基、4-氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、4,5-二氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-3-基、2,5-二氯-噻吩-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-3-基、4,5-二甲基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2,6-二氯-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基。
在本發明一實施例中，R3基團係由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫、鹵素和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫和鹵素組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫、氟和氯組成之系列中選出，在另一實施例中R3為氫，及在另一實施例中R3為(C1-C6)-烷基。在本發明一實施例中，存在R3中之(C1-C6)-烷基為(C1-C4)-烷基，在另一實施例中為(C1-C2)-烷基，在另一實施例中其為甲基。
在本發明一實施例中，R10基團係由R11-O-和R12-N(R13)-C(O)-O-組成之系列中選出，在另一實施例中係由R12-N(R13)-C(O)-O-和Het2-C(O)-O-組成之系列中選出，及在另一實施例中R10為R11-O-。在一實施例中，可存在R10基團中之Het2基團為飽和4-員至6-員，在另一實施例中為5-員或6-員，在另一實施例中為5-員單環雜環，其除了與Het2相鍵結的氮原子外，係視需要包含另一個選自氮、氧和硫系列之環雜原子。在一實施例中，可存在R10基團中之Het2基團，除了與Het2相鍵結的氮原子外，不含有另外的環雜原子。在一實施例中，視需要出現於可存在R10基團中Het2基團的取代基數目為一、二、三或四個，在另一實施例中一、二或三個，在另一實施例中一或二個，在另一實施例中一個，而在另一實施例中此Het2基團為未經取代。在一實施例中，視需要出現於可存在R10基團中Het2基團的取代基係由氟、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另一實施例中係由(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另一實施例中係由(C1-C4)-烷基和HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另一實施例中其為(C1-C4)-烷基取代基，及在另一實施例中其為HO-取代基。
在本發明一實施例中，R11基團係由氫、R14、(C3-C7)-環烷基和Het3組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫和R14組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫、R14和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由(C3-C7)-環烷基、Ar和Het3組成之系列中選出，在另一實施例中係由(C3-C7)-環烷基和Het3組成之系列中選出，在另一實施例中R11為氫，在另一實施例中R11為R14，而在另一實施例中R11為Ar。在一實施例中，代表R11之Ar基團為苯基，其係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經取代。在一實施例中，代表R11之Ar基團係視需要經一、二或三個相同或不同的取代基取代，在另一實施例中其係視需要經一或二個相同或不同的取代基取代，在另一實施例中其係視需要經一個取代基取代。在一實施例中，視需要存在於代表R11之Ar基團中的取代基係由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出。在一實施例中，代表R11之(C3-C7)-環烷基為(C3-C6)-環烷基。在一實施例中，代表R11之Het3基團為和4-員至6-員單環雜環，其包含一或二個相同或不同的環雜原子，在另一實施例中一個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，在另一實施例中其包含一個由氮和氧組成之系列中選出之環雜原子，在另一實施例中一個由氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，及在另一實施例中其包含一個氧原子作為環雜原子，其中該雜環係經由環碳原子相鍵結，且視需要經一、二、三或四個，在另一實施例中經一或二個，由氟、(C1-C4)-烷基和側氧基組成之系列中選出，在另一實施例中由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代。
在本發明一實施例中，R12和R13基團各自獨立得係由氫和R15組成之系列中選出，在另一實施例中係由R15和Ar組成之系列中選出，及在另一實施例中其為相同或不同的R15基團。在一實施例中，其中一個R12和R13基團係由R15和Ar組成之系列中選出，而另一個為R15基團。在一實施例中，代表R12或R13之Ar基團為苯基，其係視需要經一或二個，在另一實施例中經一個係由鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出相同或不同的取代基取代，及在另一實施例中其為未經取代的苯基。
在本發明一實施例中，代表R14基團之(C1-C10)-烷基為(C1-C8)-烷基，在另一實施例中為(C1-C7)-烷基，在另一實施例中為(C1-C4)-烷基，在另一實施例中為(C1-C3)-烷基，在另一實施例中為(C1-C2)-烷基，在另一實施例中為甲基，在另一實施例中為(C4-C8)-烷基，在另一實施例中為(C4-C7)-烷基，在另一實施例中為(C5-C7)-烷基，在另一實施例中為C6-烷基，其中所有的這些烷基，如一般應用於式I化合物之烷基，為直鏈或支鏈，且係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經一或多個相同或不同的取代基取代。在本發明一實施例中，代表R14之烷基中的視需要取代基數目為一、二、三或四個，在另一實施例中為一、二或三個，在另一實施例中一或二個，在另一實施例中一個。在一實施例中，代表R14之烷基為未經取代，及在另一實施例中其係經一、二、三或四個，在另一實施例中經一、二或三個，在另一實施例中經一或二個，在另一實施例中係經一個如所示之取代基取代。
在一實施例中，存在於代表R14之烷基上作為取代基之(C3-C7)-環烷基為(C3-C6)-環烷基，在另一實施例中其為環丙基基團。在一實施例中，存在於代表R14之烷基上作為取代基之Ar基團為苯基或芳香5-員或6-員單環雜環，其中該雜環包括一或二個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，及在另一實施例中包含一個氮原子作為環雜原子，而在5-員雜環的案例中包含另一個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，及在另一實施例中存在於代表R14之烷基上作為取代基之Ar基團係選自苯基、吡唑基、異唑基和噻唑基，其中所有的這些Ar基團係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經一或多個相同或不同的取代基取代。在一實施例中，視需要存在於代表R14之烷基上作為取代基之Ar基團上的取代基數目為一、二或三個，在另一實施例中一或二個，在另一實施例中一個。在一實施例中，視需要存在於代表R14之烷基上作為取代基之Ar基團上的取代基係由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，及另一實施例中其為(C1-C4)-烷基。
在一實施例中，存在於代表R14之烷基上作為取代基之Het1基團為飽和或不飽和4-員至6-員雜環，在另一實施例中為5-員或6-員雜環，其包含一個與Het1相鍵結之環氮原子及視需要另一個由氮、氧和硫組成之系列中選出環雜原子，其係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經取代。在一實施例中，存在於代表R14之烷基上作為取代基之Het1基團，除了與Het1相鍵結之環氮原子外，不包含另外的環雜原子。在一實施例中，存在於代表R14之烷基上作為取代基之Het1基團為飽和的，在另一實施例中其為不飽和。在一實施例中，視需要存在於代表R14之烷基上作為取代基之Het1基團的取代基數目為一、二、三或四個，在另一實施例中一、二或三個，在另一實施例中一或二個，在另一實施例中一個。在一實施例中，視需要存在於代表R14之烷基上作為取代基之Het1基團的取代基係由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和側氧基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氟、(C1-C4)-烷基、HO-和側氧基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氟、(C1-C4)-烷基和側氧基組成之系列中選出，在另一實施例中係由(C1-C4)-烷基和側氧基組成之系列中選出，及在另一實施例中其為側氧基取代基。在一實施例中，視需要存在於代表R14之烷基上作為取代基之Het1基團的側氧基取代基數目不大於二個，而和在另一實施例中不大於一個。
在一實施例中，存在於代表R14之烷基上的取代基Het1-C(O)-中的Het1基團為4-員至6-員雜環，在另一實施例中為5-員或6-員雜環，其為飽和或不飽和，且包含一個與Het1相鍵結之環氮原子及視需要另一個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，且其係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經取代。在一實施例中，存在於代表R14之烷基上的取代基Het1-C(O)-中的Het1基團，除了與Het1相鍵結之環氮原子外，不包含另外的環雜原子。在一實施例中，存在於代表R14之烷基上的取代基Het1-C(O)-中的Het1基團為飽和或在環中包含一個雙鍵，而在另一實施例中其為飽和的。在一實施例中，視需要存在於代表R14之烷基上的取代基Het1-C(O)-中的Het1基團上之取代基數目為一、二、三或四個，在另一實施例中一、二或三個，在另一實施例中一或二個，在另一實施例中一個。在一實施例中，視需要存在於代表R14之烷基上的取代基Het1-C(O)-中的Het1基團之取代基係由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和側氧基，在另一實施例中係由氟、(C1-C4)-烷基、HO-和側氧基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氟、(C1-C4)-烷基和側氧基組成之系列中選出，在另一實施例中係由(C1-C4)-烷基和側氧基組成之系列中選出，在另一實施例中其為側氧基取代基，而在另一實施例中其為(C1-C4)-烷基取代基。在一實施例中，視需要存在於代表R14之烷基上的取代基Het1-C(O)-中的Het1基團之側氧基取代基數目不大於二個，而在另一實施例中，此Het1基團上無側氧基取代基存在。
在一實施例中，存在於代表R14之烷基上作為取代基之Het3基團為飽和4-員至6-員單環雜環，其包括一或二個相同或不同的環雜原子，而在另一實施例中包括一個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，且係經由環碳原子相鍵結，並如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經取代。在一實施例中，存在於代表R14之烷基上作為取代基之Het3基團中的環雜原子係由氮和氧組成之系列中選出，在另一實施例中係由氧和硫組成之系列中選出，在另一實施例中其為氮原子，及在另一實施例中其為氧原子。在一實施例中，視需要存在於代表R14之烷基上作為取代基之Het3基團上的取代基數目為一、二、三或四個在另一實施例中一、二或三個，在另一實施例中一或二個，在另一實施例中一個。在一實施例中，視需要存在於代表R14之烷基上作為取代基之Het3基團上的取代基係由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由(C1-C4)-烷基和側氧基組成之系列中選出，在另一實施例中其為(C1-C4)-烷基取代基，及在另一實施例中其為側氧基取代基。在一實施例中，視需要存在於代表R14之烷基上作為取代基之Het3基團上的側氧基取代基不大於二個，及在另一實施例中其係不大於一個。
在一實施例中，視需要存在於代表R14之烷基上的取代基係由鹵素、HO-、R16-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Ar、Het1、Het3、H2N-C(O)-、(C1-C4)-烷基-NH-C(O)-、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、HO-、R16-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Het1、Het3、H2N-C(O)-、(C1-C4)-烷基-NH-C(O)-、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、HO-、R16-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Het1、Het3、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、HO-、R16-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het3組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、HO-、R16-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Ar、Het1和Het3組成之系列中選出，在另一實施例中係由HO-、R16-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Ar、Het1、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-組成之系列中選出，在另一實施例中係由HO-、R16-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Ar、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-組成之系列中選出，在另一實施例中係由HO-、R16-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基和Ar組成之系列中選出，在另一實施例中係由HO-、R16-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-組成之系列中選出，在另一實施例中係由HO-、R16-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het3組成之系列中選出，在另一實施例中係由HO-、R16-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基和Het3組成之系列中選出，在另一實施例中係由HO-、側氧基、(C3-C7)-環烷基和Het3組成之系列中選出，在另一實施例中係由HO-、側氧基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由HO-、側氧基和Het3組成之系列中選出，在另一實施例中係由HO-和側氧基組成之系列中選出，在另一實施例中係由HO-、R16-O-、(C3-C7)-環烷基和Het3組成之系列中選出，在另一實施例中係由HO-、(C3-C7)-環烷基和Het3組成之系列中選出，在另一實施例中係由HO-和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由HO-和Het3組成之系列中選出，在另一實施例中其為HO-取代基，及在另一實施例中其為側氧基取代基。在一實施例中，視需要存在於代表R14之烷基上的側氧基取代基數目不大於二個，及在另一實施例中其係不大於一個。在一實施例中，存在於代表R14之烷基上作為取代基鹵的素原子係由氟和氯原子組成之系列中選出，及在另一實施例中其為氟原子，且除了經其他的取代基取代外，如一般應用於式I化合物之烷基，在後述的實施例中，代表R14之烷基因此係視需要經氟取代基取代。
可代表R14，及一或多個R14係從其中選出之基團實例，在本發明一實施例中有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基甲基、苯甲基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-丁基、2-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-2-甲基-丁基、2-羥基-3-甲基-丁基、2-羥基-2,3-二甲基-丁基、2-羥基-3,3-二甲基-丁基、2-乙基-2-羥基-丁基、2-羥基-2,3,3-三甲基-丁基、2-乙基-2-羥基-3-甲基-丁基、2-乙基-2-羥基-3,3-二甲基-丁基、2-環丙基-2-羥基-乙基、2-環丙基-2-羥基-丙基、2-環丙基-2-羥基-丁基、2-側氧基-丙基、2-側氧基-丁基、3-甲基-2-側氧基-丁基、3,3-二甲基-2-側氧基-丁基、2-環丙基-2-側氧基-乙基。
若在代表R14之視需要經取代的烷基中(包括前文所列的可代表R14之基團的實例)，含有一個對掌性碳原子，則該式I化合物可以與此碳原子相關的立體異構形式，亦即以R組態或以S組態，或以任何比例的立體異構形式之混合物，例如莫耳比1：1之二種立體異構形式的混合物存在，如應用於式I化合物中所有的對掌性碳原子。在本發明一實施例中，式I化合物在R14之對掌性碳原子上具有純的立體化學組態，R組態或S組態，或基本上純的立體化學組態，例如99：1或更大之二種組態的莫耳比。
在本發明一實施例中，代表R15基團之(C1-C6)-烷基為(C1-C4)-烷基，在另一實施例中為(C1-C2)-烷基，在另一實施例中為甲基，其中所有的這些烷基係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經一或多個相同或不同的取代基取代。在本發明一實施例中，在代表R15之烷基中，視需要取代基的數目為一或二個，在另一實施例中一個。在一實施例中，代表R15之烷基為未經取代。在一實施例中，視需要存在代表R15之烷基上的取代基係由HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出。
在本發明一實施例中，代表R16之(C1-C6)-烷基為(C1-C4)-烷基，在另一實施例中為(C1-C3)-烷基，在另一實施例中為(C2-C3)-烷基，在另一實施例中為乙基基團，在另一實施例中為甲基，其中所有的這些烷基係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經一或多個相同或不同的取代基取代。在本發明一實施例中，在代表R16之烷基中視需要取代基之數目為一或二個，在另一實施例中一個。在一實施例中，代表R14之烷基為未經取代，在另一實施例中其係經一或二個相同或不同的取代基取代，在另一實施例中其係經一個取代基取代。在一實施例中，視需要存在於代表R15之烷基上的取代基係由HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另一實施例中其為HO-取代基，在另一實施例中其為(C1-C4)-烷基-O-取代基，及在另一實施例中其為(C1-C2)-烷基-O-取代基。
在本發明一實施例中，R30基團係由R31、(C3-C7)-環烷基和Het3-CuH2u-組成之系列中選出，在另一實施例中係由C3-C7)-環烷基、R32-CuH2u-和Het3-CuH2u-組成之系列中選出，在另一實施例中係由R32-CuH2u-和Het3-CuH2u-組成之系列中選出，在另一實施例中R30為R32-CuH2u-，及在另一實施例中R30為R31。在一實施例中，u為由0、1和2組成之系列中選出之整數，在另一實施例中係由0和1組成之系列中選出，在另一實施例係由1和2組成之系列中選出，在另一實施例中u為0，及在另一實施例中u為1。在一實施例中，R30為R32-CuH2u-且u為0，亦即在此實施例中，R30係由苯基和芳香5-員或6-員單環雜環組成之系列中選出，其中該雜環包括一、二或三個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子且係經由環碳原子相鍵結，其中該苯基和雜環皆如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經取代。在一實施例中，二價的亞烷基CuH2u為直鏈基團。
在一實施例中，代表R30之(C3-C7)-環烷基為(C3-C6)-環烷基，在另一實施例中為(C5-C6)-環烷基，在另一實施例中為環丙基。在一實施例中，存在R30中之Het3基團為飽和4-員至6-員單環雜環，在另一實施例中為飽和5-員或6-員雜環，在另一實施例中為飽和6-員雜環，其包含了一或二個相同或不同的雜環原子，在另一實施例中包含一個環雜原子，其係由氮、氧和硫組成之系列中選出，且係經由環碳原子相鍵結，並如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經取代。在一實施例中，存在R30中之Het3基團的環雜原子係由氮和氧和硫組成之系列中選出，在另一實施例中係由氧和硫組成之系列中選出，在另一實施例中其為氮原子，及在另一實施例中其為氧原子。在一實施例中，視需要存在R30之Het3基團上的取代基數目為一、二、三或四個，在另一實施例中一、二或三個，在另一實施例中一或二個，在另一實施例中一個，及在另一實施例中存在R30中之Het3基團為未經取代。在一實施例中，視需要存在R30之Het3基團上的取代基係由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中其為(C1-C4)-烷基取代基。
在本發明一實施例中，代表R31之(C1-C10)-烷基為(C1-C8)-烷基，在另一實施例中為(C1-C4)-烷基，在另一實施例中為(C1-C3)-烷基，在另一實施例中為(C1-C2)-烷基，在另一實施例中為甲基，在另一實施例中為(C4-C8)-烷基，在另一實施例中為(C5-C8)-烷基，其中所有的這些烷基係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經一或多個相同或不同的取代基取代。在本發明一實施例中，代表R31之烷基中的視需要取代基數目為一、二或三個，在另一實施例中一或二個，在另一實施例中一個。在一實施例中，代表R31之烷基為未經取代，及在另一實施例中其係經一、二或三個，在另一實施例中經一或二個，在另一實施例中經一個如所示之取代基取代。在一實施例中，在代表R31之烷基上的視需要取代基係由鹵素、(C3-C7)-環烷基、(C1-C6)-烷基-O-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C3-C7)-環烷基和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，及在另一實施例中其為(C3-C7)-環烷基取代基。在一實施例中，存在代表R31之烷基上作為取代基之鹵素原子係由氟和氯原子組成之系列中選出，及在另一實施例中其為氟原子，且除了經其他的取代基取代外，如一般應用於式I化合物之烷基，在此後述的實施例中代表R31之烷基因此係視需要基氟取代基取代。在一實施例中，存在於代表R31之烷基上作為取代基之(C3-C7)-環烷基為(C3-C6)-環烷基，在另一實施例中為(C5-C6)-環烷基，在另一實施例中為環丙基。
在本發明一實施例中，R32基團係由苯基和芳香5-員或6-員單環雜環組成之系列中選出，其中該雜環包含一或二個相同或不同的環雜原子，在另一實施例中一個環雜原子，其係由氮、氧和硫組成之系列中選出且係經由環碳原子相鍵結，在另一實施例中係由苯基和包含二個氮原子作為環雜原子之芳香6-員單環雜環組成之系列中選出，其中苯基和雜環皆如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經一或多個相同或不同的取代基取代。在一實施例中，代表R32之芳香雜環的環雜原子係由氮和硫組成之系列中選出，在另一實施例中其為氮原子。在一實施例中，R32係由苯基和如定義之芳香6-員雜環組成之系列中選出，在另一實施例中R32為如定義之6-員單環雜環，在另一實施例中R32係由苯基、苯硫基和吡啶基組成之系列中選出，在另一實施例中係由苯基和吡啶基組成之系列中選出，在另一實施例中R32為苯基，及在另一實施例中R32為吡啶基，其所有的基團係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經一或多個相同或不同的取代基取代。在一實施例中，視需要存在於代表R32之苯基和芳香雜環上的取代基數目為一、二、三或四個，在另一實施例中一、二或三個，在另一實施例中一或二個，在另一實施例中一個。
在一實施例中，視需要存在於代表R32之苯基和芳香雜環上，特別是苯基上的取代基係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、Het1和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、H2N-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、H2N-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、二((C1-C4)-烷基)N-S((O)2-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-和R33-O-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基、R33和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基和R33組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出。在一實施例中，若由(C3-C7)-環烷基、R33、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、Het1和Ar-C(O)-NH-組成之系列中選出之取代基係存在於代表R32之苯基和芳香雜環上，則有不多於二個的此等取代基，在另一實施例中不多於一個的此等取代基存在，或無任何其他的取代基或共同帶有任何其他的取代基。
在一實施例中，存在於代表R32之苯基和芳香雜環之取代基上的(C1-C6)-烷基為(C1-C4)-烷基，在另一實施例中為(C1-C3)-烷基，在另一實施例中為(C1-C2)-烷基，在另一實施例中為甲基。在一實施例中，存在於代表R32之苯基和芳香雜環上作為取代基之(C3-C7)-環烷基為(C3-C6)-環烷基，在另一實施例中為(C3-C5)-環烷基，在另一實施例中為(C3-C4)-環烷基，在另一實施例中其為環丙基基團。在一實施例中，存在於代表R32之苯基和芳香雜環之取代基上的Ar基團係由苯基和包括一或二個芳香5-員或6-員雜環組成之系列中選出，其中該雜環包括一或二個相同或不同的環雜原子，在另一實施例中一個環雜原子，該雜原子係由氮、氧和硫組成之系列中選出且其係經由環碳原子相鍵結，及在另一實施例中其為苯基，其所有的基團係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經取代。在一實施例中，存在於代表R32之苯基和芳香雜環之取代基中之Ar基團上的視需要取代基係由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，及在另一實施例中此Ar基團為未經取代。
在一實施例中，存在於代表R32之苯基或芳香雜環上作為取代基之Het1基團為飽和或不飽和4-員至6-員單環雜環，在另一實施例中為5-員或6-員雜環，其包括一個與Het1相鍵結之環氮原子及視需要一或二個另外的環雜原子，在另一實施例中一個另外的環雜原子，該雜原子係由氮、氧和硫組成之系列中選出，其係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經取代。在一實施例中，存在於代表R32之苯基或芳香雜環上作為取代基之Het1基團除了與Het1相鍵結之環氮原子外，不包含任何其他的環雜原子。在一實施例中，存在於代表R32之苯基或芳香雜環上作為取代基之Het1基團為飽和的，在另一實施例中其為不飽和的。在一實施例中，視需要存在於代表R32之苯基或芳香雜環上作為取代基之Het1基團上所存在的取代基數目為一、二、三或四個，在另一實施例中一、二或三個，在另一實施例中一或二個，在另一實施例中一個，及在另一實施例中此Het1基團為不飽和的。在一實施例中，存在於代表R32之苯基或芳香雜環上作為取代基之Het1基團上，視需要所存在的取代基係由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和側氧基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氟、(C1-C4)-烷基、HO-和側氧基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氟、(C1-C4)-烷基和側氧基組成之系列中選出，及在另一實施例中其為(C1-C4)-烷基取代基。
任何一或多個R32係從其中選出之R32基團的實例，在本發明一實施例中，有苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3,4,5-三氟-苯基、2-甲基-苯基(鄰-甲苯基)、3-甲基-苯基(間-甲苯基)、4-甲基-苯基(對-甲苯基)、2,3-二甲基-苯基、2,4-二甲基-苯基、2,5-二甲基-苯基、2,6-二甲基-苯基、3,4-二甲基-苯基、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-異丙基-苯基、3-第三丁基-苯基、4-第三丁基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基、2-氟-5-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、5-氟-3-三氟甲基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、5-氯-2-三氟甲基-苯基、5-氯-3-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、3-丙氧基-苯基、3-異丙氧基-苯基、4-第三丁氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、5-氟-3-異丙氧基-苯基、2-氟-3-三氟甲氧基-苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基、3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2,3-亞甲基二氧基-苯基、2,3-二氟亞甲基二氧基-苯基、3,4-亞甲基二氧基-苯基、3,4-二氟亞甲基二氧基-苯基、3-甲基硫基-苯基、3-乙基硫基-苯基、3-三氟甲基硫基-苯基、3-甲磺醯基-苯基、3-乙磺醯基-苯基、3-胺磺醯基-苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、3-氯-噻吩-2-基、4-氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、4,5-二氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-3-基、2,5-二氯-噻吩-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-3-基、4,5-二甲基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2,6-二氯-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基。
在本發明一實施例中，R33基團係由苯基和芳香5-員或6-員單環雜環組成之系列中選出，其中該雜環含有一或二個相同或不同的環雜原子，在另一實施例中一個環雜原子，而該雜原子係由氮、氧和硫組成之系列中選出且係經由環碳原子相鍵結，其中該苯基和該雜環皆如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經一或多個相同或不同的取代基取代。在一實施例中，代表R33之芳香雜環中的環雜原子係由氮和硫組成之系列中選出，在另一實施例中其為氮原子。在一實施例中，R33係由苯基和如定義之芳香6-員雜環組成之系列中選出，在另一實施例中係由苯基和包括一或多個氮原子作為環雜原子之芳香6-員雜環組成之系列中選出，在另一實施例中R33為如定義之6-員單環雜環，在另一實施例中其為包括一或二個氮原子作為環雜原子之芳香6-員雜環，在另一實施例中R33係由苯基、苯硫基和吡啶基組成之系列中選出，在另一實施例中係由苯基和吡啶基組成之系列中選出，在另一實施例中R33為苯基，及在另一實施例中R33為吡啶基，其所有的基團係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經一或多個相同或不同的取代基取代。在一實施例中，視需要存在於代表R33之苯基和芳香雜環上之取代基數目為一、二或三個，在另一實施例中一或二個，在另一實施例中一個。
在一實施例中，視需要存在於代表R33之苯基和芳香雜環上之取代基係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、H2N-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出。一實施例中，存在於代表R33之苯基和芳香雜環之一取代基中的(C1-C6)-烷基為(C1-C4)-烷基，在另一實施例中為(C1-C3)-烷基，在另一實施例中為(C1-C2)-烷基，在另一實施例中為甲基。在一實施例中，存在於代表R33之苯基和芳香雜環上作為取代基之(C3-C7)-環烷基為(C3-C6)-環烷基，在另一實施例中為(C3-C5)-環烷基，在另一實施例中為(C3-C4)-環烷基，在另一實施例中其為環丙基。在本發明一實施例中，R40基團係由氫和(C1-C2)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫和甲基組成之系列中選出，及在另一實施例中R40為氫。若R30和R40不相同，而帶有R30和R40之碳原子因此為對掌性，在本發明一實施例中，式I化合物在此碳原子上具有純的立體化學組態，R組態或S組態，或基本上純的立體化學組態，例如99：1或更大之二種組態的莫耳比。若R30為R32-CuH2u-且u為0，亦即R30為苯基或如定義之芳香雜環，R40為氫及R50為氫，在本發明一實施例中，式I化合物在帶有R30和R40之碳原子上具有純的S組態或基本上純的S組態，例如99：1或更大之S組態對R組態之莫耳比。
若R30和R40共同為二價的(CH2)x基團，則二個R30和R40基團與攜帶此二個基團之碳原子共同形成一個選自環丙烷、環丁烷、環戊烷和環己烷之環烷基環，其如式I中所示在相同的環碳原子上帶有-C(O)-NH和-C(R50)(R60)-G基團。在本發明一實施例中，視需要存在(CH2)x基團上的(C1-C4)-烷基取代基之數目為一、二、三或四個，在另一實施例中一或二個，及在另一實施例中無烷基取代基存在基團(CH2)x中。在一實施例中，存在(CH2)x基團上作為取代基之(C1-C4)-烷基為甲基。在一實施例中，整數x係由2、4和5組成之系列中選出，在另一實施例中係選自4和5，在另一實施例中x為2，及在另一實施例中x為4。在本發明一實施例中，R30和R40不能共同為(CH2)x，及在此實施例中R30和R40因此僅具有如定義之其他意義。
在本發明一實施例中，R50基團係由氫、(C1-C4)-烷基和HO-組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫和(C1-C2)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫和甲基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫和HO-組成之系列中選出，及在另一實施例中R50為氫。
在本發明一實施例中，R60基團係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫和(C1-C3)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫和(C1-C2)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫和甲基組成之系列中選出，及在另一實施例中R60為氫。在本發明一實施例中，R50和R60二者皆為氫。若R50和R60不相同，而帶有R50和R60之碳原子因此為對掌性，在本發明一實施例中，式I化合物在此碳原子上具有純的立體化學組態，R組態或S組態，或基本上純的立體化學組態，例如99：1或更大之二種組態的莫耳比。
若R50和R60共同為二價的(CH2)y基團，則二個R50和R60基團與攜帶此二個基團之碳原子共同形成一個選自環丙烷、環丁烷、環戊烷和環己烷之環烷基環，其如式I中所示在相同的環碳原子上帶有-C(R30)(R40)和G基團。在本發明一實施例中，視需要存在(CH2)y基團上的(C1-C4)-烷基取代基之數目為一、二、三或四個，在另一實施例中一或二個，及在另一實施例中無烷基取代基存在基團(CH2)y中。在一實施例中，存在(CH2)y基團上作為取代基之(C1-C4)-烷基為甲基。在一實施例中，整數y係由2、4和5組成之系列中選出，在另一實施例中係選自4和5，在另一實施例中y為2，及在另一實施例中y為4。在本發明一實施例中，R50和R60不能共同為(CH2)y，且在此實施例中R50和R60因此僅具有所定義之其他意義。在本發明一實施例中，若同時R30和R40共同為(CH2)x時，則R50和R60不能共同為(CH2)y。在本發明一實施例中，R71基團係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫和(C1-C3)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫和(C1-C2)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中R71為氫，在另一實施例中R71為(C1-C6)-烷基，在另一實施例中R71為(C1-C4)-烷基，在另一實施例中R71為(C1-C3)-烷基，及在另一實施例中R71為(C1-C2)-烷基，其中所有的這些烷基係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經取代。在一實施例中，視需要存在代表R71之烷基上的取代基數目為一或二個，在另一實施例中其為一個，在另一實施例中代表R71之烷基為未經取代。在一實施例中，視需要存在代表R71之烷基上的取代基為(C1-C6)-烷基-O-取代基，在另一實施例中為(C1-C4)-烷基-O-取代基，在另一實施例中為(C1-C3)-烷基-O-取代基，在另一實施例中為(C1-C6)-烷基-C(O)-O-取代基，在另一實施例中為(C1-C4)-烷基-C(O)-O-取代基，在另一實施例中為(C1-C3)-烷基-C(O)-O-取代基。
在一實施例中，R72基團係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基一CH2-(CH2)b-(C3-C6)-環烷基和-(CH2)b-Het4組成之系列中選出，其中烷基或環烷基係視需要經一或多個由鹵素、HO-、HOOC-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、NC-、N((C1-C4)-烷基)2組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，且b為()、1或2而R73基團係由氫、(C1-C6)-烷基組成之系列中選出。在另一實施例中R72和R73基團係與其相鍵結之氮原子共同形成一個飽和的4-員至7-員單環雜環，其視需要含有另一個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，其視需要經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代。在另一實施例中R72基團係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、Het4和-CH2-Het4組成之系列中選出，其中烷基或環烷基係視需要經一或多個由鹵素、HO-、HOOC-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、NC-、N((C1-C4)-烷基)2組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，而基團R73係由氫、(C1-C6)-烷基組成之系列中選出。在另一實施例中R72和R73基團係與其相鍵結之氮原子共同形成一個飽和的5-員至6-員單環雜環，其視需要含有另一個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，其視需要經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代。在一實施例中R72基團係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基和-CH2-Het4組成之系列中選出，其中烷基或環烷基係視需要經一或多個由鹵素、HO-、HOOC-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、NC-、N((C1-C4)-烷基)2組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，而基團R73係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出。在另一實施例中R72和R73基團係與其相鍵結之氮原子共同形成一個飽和的5-員至6-員單環雜環，其不含有另外的環雜原子，其視需要經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代。
在一實施例中R72基團係由下列組成之系列中選出：氫、2,2-二甲基-丁-3-基、2,2-二甲基-丙-3-基、戊-3-基、丙-2-基、2-甲基-丙-2基、丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丁-3基、2-甲基-丁-2-基、-CH2CHF2、-CHCF3、CH2CN、-CH2CH2OCH3、-CH(CH2OH)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)2-CH2OH、CH(C2H5)CH2OCH3、CH2CH2CH2N(CH3)2、環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷和-CH2-Het4，而R73基團為氫。在另一實施例中R72和R73基團係與其相鍵結之氮原子共同形成吡咯啶，其視需要經HO-取代。在另一實施例中R72基團係由氫、(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，其中烷基係經HO-基團取代一或多次，且R73基團為氫。在本發明一實施例中，R72和R73基團各自獨立地係由氫和(C1-C2)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫和甲基組成之系列中選出。在一實施例中，其中一個R72和R73基團為氫而另一個係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫和(C1-C2)-烷基組成之系列中選出，在另一實施例中係由氫和甲基組成之系列中選出，及在另一實施例中R72和R73基團二者皆為氫。
在本發明一實施例中，Het4基團與其他Het4基團各自獨立地為飽和或不飽和4-員至8-員單環雜環，其包含一至四個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，其視需要經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、側氧基和NC-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；在另一實施例中，Het4基團與其他Het4基團各自獨立地為飽和或不飽和5-員至6-員單環雜環，其包含一至四個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，其視需要經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、側氧基和NC-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代。；在另一實施例中，Het4基團與其他Het4基團各自獨立地為不飽和5-員至6-員單環雜環，其包含一至四個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，其視需要經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和NC-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；在另一實施例中，Het基團4與其他Het4基團各自獨立地係選自1,2-二唑基、四唑基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基，其視需要經甲基取代。
在本發明一實施例中，存在式I化合物中之Ar基團，與其他Ar基團各自獨立地係由苯基和芳香5-員或6-員單環雜環組成之系列中選出，其中該雜環包括一或二個相同或不同的環雜原子，在另一實施例中一個環雜原子，該雜原子係由氮、氧和硫組成之系列中選出且係經由環碳原子相鍵結，在另一實施例中Ar係由苯基和包含一或二個氮原子作為環雜原子之芳香6-員雜環組成之系列中選出，在另一實施例中Ar係由苯基、苯硫基和吡啶基組成之系列中選出，在另一實施例中係由苯基和苯硫基組成之系列中選出，在另一實施例中係由苯基和吡啶基組成之系列中選出，在另一實施例中Ar基團為苯基，及在另一實施例中Ar基團為吡啶基，其中苯基和所有的雜環係如一般有關式I化合物所示或任何上述或下述的實施例中所示，視需要經取代。在一實施例中，視需要存在Ar基團上的取代基數目，與其他Ar基團各自獨立地，為一、二、三或四個，在另一實施例中一、二或三個，在另一實施例中一或二個，在另一實施例中一個，及在另一實施例中Ar基團為未經取代。在一實施例中，若存在於Ar基團上之取代基係由-O-CH2-O-和-O-CF2-O-組成之系列中選出，則有不多於二個此等取代基，在另一實施例中不多於一個此等取代基存在，或無任何其他的取代基，或共同帶有任何其他的取代基。在一實施例中，視需要存在Ar基團上的取代基，其他Ar基團各自獨立地，係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-和NC-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另一實施例中係由鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出。
本發明之標的為所有的式I化合物，其中任何一或多個結構元素例如基團、取代基和數字係如任何所述的實施例或元素定義中所定義，或具有一或多個文中所提及作為元素實例之特定意義，其中一或多個特定實施例及/或定義及/或元素之特定意義之所有組合皆為本發明之標的。又有關所有的此等式I化合物、其所有的立體異構形式和任何比例之立體異構形的混合物，以及其生理上可接受鹽類，及任何彼等之生理上可接受溶劑化物，皆為本發明之標的。作為有關任何結構元素係如本發明特定實施例或此等元素之定義中所定義的本發明化合物之實例，可提及的式I化合物為其中A係由C(R1)和N組成之系列中選出D係由N(R2)、O和S組成之系列中選出；E係N；R1係由氫、鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R2係由(C3-C7)-環烷基-CsH2s-和Ar-CsH2s-組成之系列中選出，其中s為由0、1和2組成之系列中選出之整數；且所有的其他基團和數字係如式I化合物之一般定義或任何本發明特定實施例或結構元素之定義中所定義，以任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，及其生理上可接受鹽類，及任何彼等之生理上可接受的溶劑化物。
作為另外的此實例，可提及的式I化合物為其中A係由C(R1)和N組成之系列中選出；D為N(R2)；E為N；R1係由氫、鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R2為Ar-CsH2s-，其中s為由0、1和2組成之系列中選出之整數；且所有的其他基團和數字係如式I化合物之一般定義，或任何本發明特定實施例或結構元素之定義中所定義，以任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，及其生理上可接受鹽類，及任何彼等之生理上可接受的溶劑化物。
作為另外的此實例，可提及的式I化合物為其中A為C(R1)；D為N(R2)；E為N；R1係由氫、鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R2為Ar-CsH2s-，其中S為0；R2基團中之Ar基團，與式I化合物中其他位置之Ar的意義無關，係由苯基和包含一或二個氮原子作為環雜原子之芳香6-員雜環組成之系列中選出，其中苯基和雜環皆視需要經一、二或三個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-；且所有的其他基團和數字係如式I化合物之一般定義，或任何本發明特定實施例或結構元素之定義中所定義，以任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，及其生理上可接受鹽類，及任何彼等之生理上可接受的溶劑化物。
作為另外的此實例，可提及的式I化合物為其中R10為R11-O-；R11係由氫和R14組成之系列中選出；R14為(C1-C8)-烷基，其視需要經一、二或三個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：HO-、R16-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Ar、Het1和Het3；R16為(C1-C6)-烷基，其係視需要經一或二個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：HO-和(C1-C4)-烷基-O-；且所有的其他基團和數字係如式I化合物之一般定義，或任何本發明特定實施例或結構元素之定義中所定義，以任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，及其生理上可接受鹽類，及任何彼等之生理上可接受的溶劑化物。
作為另外的此實例，可提及的式I化合物為其中G係由R71-O-C(O)-和R72-N(R73)-C(O)-組成之系列中選出；R30為R32-CuH2u-，其中u為由0和1組成之系列中選出之整數；R32係由苯基和包含一或二個氮原子作為環雜原子之芳香6-員單環雜環組成之系列中選出，其中苯基和雜環皆視需要經一、二或三個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-；R33係由苯基和吡啶基組成之系列中選出，其皆視需要經一、二或三個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和NC-；R40為氫；R50為氫；R60為氫；且所有的其他基團和數字係如式I化合物之一般定義，或任何本發明特定實施例或結構元素之定義中所定義，以任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，及其生理上可接受鹽類，及任何彼等之生理上可接受的溶劑化物。
作為另外的此實例，可提及的式I化合物為其中A係由C(R1)和N組成之系列中選出；D為N(R2)；E係由C(R3)和N組成之系列中選出；G係由R71-O-C(O)-和R72-N(R73)-C(O)-組成之系列中選出；R1係由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、HO-和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出；R2係由(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-環烷基-CsH2s-和Ar-CsH2s-組成之系列中選出，其中s為由0、1、2和3組成之系列中選出之整數；R3係由氫、鹵素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出；R10係由R11-O-、R12-N(R13)-C(O)-O-和Het2-C(O)-O-組成之系列中選出；R11係由氫、R14、(C3-C7)-環烷基和Het3組成之系列中選出；R12和R13各自獨立地係由氫、R15和Ar組成之系列中選出；R14為(C1-C10)-烷基，其視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、HO-、R16-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Ar、Het1、Het3、NC-、H2N-C(O)-、(C1-C4)-烷基-NH-C(O)-、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-；R15為(C1-C6)-烷基；R16為(C1-C6)-烷基，其視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：HO-和(C1-C4)-烷基-O-；R30係由(C3-C7)-環烷基、R32-CuH2u-和Het3-CuH2u-組成之系列中選出，其中u為由0、1、2和3組成之系列中選出之整數；R32係由苯基和包含一或二個氮原子作為環雜原子之芳香6-員單環雜環組成之系列中選出，其中苯基和雜環皆視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、H2N-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-和NC-R33係由苯基和包含一或二個氮原子作為環雜原子之芳香6員單環雜環組成之系列中選出，其中苯基和雜環皆視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-和NC-；R40為氫；R50係由氫和HO-組成之系列中選出；R60為氫；R71係由氫和(C1-C8)-烷基組成之系列中選出，其視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-C(O)-O-:R72和R73各自獨立地係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；Ar，於其他的Ar基團各自獨立地，係由苯基和芳香5-員或6-員單環雜環組成之系列中選出，其中該雜環係包括一、二或三個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子且係經由環碳原子相鍵結，其中苯基和雜環皆視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-:Het1，於其他的Het1基團各自獨立地，為飽和或不飽和4-員至8-員單環雜環，其包含一個與Het1相鍵結之環氮原子及視需要一或二個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的另外環雜原子，其視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、側氧基和NC-；Het2為飽和4-員至7-員單環雜環，其包含一個與Het2相鍵結之環氮原子及視需要另一個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，其視需要經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；Het3，與其他的Het3基團各自獨立地，為飽和4-員至7-員單環雜環，其包含一或二個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的另外環雜原子且係經由環碳原子相鍵結，其視需要經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基和側氧基；m，與其他數字m各自獨立地，為由0、1和2組成之系列中選出之整數；其中所有的環烷基，各自獨立地視需要經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的烷基、CsH2s、CuH2u、(CH2)x和(CH2)y基團，各自獨立地及與任何其他的取代基無關地，係其視需要經一或多個氟取代基取代；以任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，及其生理上可接受鹽類，及任何彼等之生理上可接受的溶劑化物。
作為另外的此實例，可提及的式I化合物為其中A為C(R1)；D為N(R2)；E為N；R1係由氫、鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R2 is Ar-CsH2s-，其中s為0；R10為R11-O-；R11係由氫和R14組成之系列中選出；R14為(C1-C10)-烷基，其視需要經一、二或三個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：HO-、R16-O-、側氧基、(C3-C7)-環烷基、Ar、Het1、二((C1-C4)-烷基)N-和Het1-C(O)-；R16為(C1-C6)-烷基，其視需要經一或二個由HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R30為R32-CuH2u-，其中u為由0和1組成之系列中選出之整數；R32係由苯基和包含一或二個氮原子作為環雜原子之芳香6-員單環雜環組成之系列中選出，其中苯基和雜環皆視需要經一、二或三個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-；R33係由苯基和吡啶基組成之系列中選出，其皆視需要經一、二或三個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和NC-；R40為氫；R50為氫；R60為氫；R71係由氫和(C1-C8)-烷基組成之系列中選出，其視需要經一個由(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-C(O)-O-組成之系列中選出之取代基取代；R72和R73各自獨立地係由氫和(C1-C2)-烷基組成之系列中選出；Ar係由苯基和包含一或二個氮原子作為環雜原子之芳香6-員雜環組成之系列中選出，其中苯基和雜環皆視需要經一、二或三個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-；Het1，與其他的Het1基團各自獨立地，為飽和或不飽和4-員至6-員單環雜環，其包含一個與Het1相鍵結之環氮原子及視需要另一個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，其視需要經一、二或三個由氟、(C1-C4)-烷基、HO-和側氧基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；m，與其他的數字m各自獨立地，為選自0、1和2組成之系列之整數；其中所有的環烷基各自獨立地，係視需要經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的烷基、CsH2s和CuH2u基團，各自獨立地及與任何其他取代基無關地，係視需要經一或多個氟取代基取代；以任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，及其生理上可接受鹽類，及任何彼等之生理上可接受的溶劑化物。
本發明之標的亦為式I化合物，其係選自任何文中所揭示的特定式I之化合物，或為任一文中所揭示的特定式I化合物，不論其所揭示的是否為游離的化合物及/或為特定鹽，或其生理上可接受鹽，或任何彼等之生理上可接受溶劑化物，其中式I化合物為本發明之標的，以任何其立體異構形式，或任何比例之立體異構形式的混合物。例如本發明之標的為式I化合物，其係選自3-[(5-羥基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸，3-(3-第三丁氧基-苯基)-3-{[1-(2,5-二甲基-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，3-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，3-(2-氯-5-氟-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-[(5-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-3-鄰-甲苯基-丙酸，3-[(5-羥基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-丙酸，3-(2-氟-4-甲基-苯基)-3-[(5-羥基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-丙酸，3-{[1-(2-氯-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2'-氟-聯苯-4-基)-丙酸，3-[(5-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-3-(4-吡啶-2-基-苯基)-丙酸，3-{[1-(2-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(4-甲磺醯基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[5-羥基-1-(2-甲磺醯基-苯基)-1H)-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，3-{[5-環丙基甲氧基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(3-氟-2-甲基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[5-環丙基甲氧基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-間-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-側氧基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[5-(2-環丙基-2-羥基-丙氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[5-(2-乙基-2-羥基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,5-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,5-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(4-甲磺醯基-苯基)-丙酸，(S)-3-(2-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-苯基-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-間-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-間-甲苯基-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2,3-二氯-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2,4-二氯-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,5-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2，5-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(4-甲磺醯基-苯基)-丙酸，(S)-3-(2-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-苯基-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-間-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-間-甲苯基-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2,3-二氯-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2,4-二氯-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-間-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-間-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-間-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-間-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2，3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2，4-二氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,5-二氯-苯基)-3-{[5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,5-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-間-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-間-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-間-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-間-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(4.-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2,4-二甲基-苯基)-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,5-二氯-苯基)-3-{[5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,5-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-苯基-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-苯基-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-(4-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，3-環己基-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(3-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-側氧基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(3-氰基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(3-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，(S)-3-(3-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，(S)-3-(3-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，3-環己基-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-側氧基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸,(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-間-甲苯基-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(4-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(3-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(3-氯-苯基)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-側氧基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(3-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，(S)-3-(2,3-二氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸，3-環己基-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-間-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-側氧基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-間-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸，(S)-3-(3-氰基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,6-二氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(3-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，3-環己基-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-5-甲基-己酸，(R)-3-(4-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,6-二氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-4-苯基-丁酸，(S)-3-(3-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸3-環己基-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-4-苯基-丁酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酸，3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-5-甲基-己酸，(1-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-環戊基)-乙酸，(1-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-環戊基)-乙酸，3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-4-苯基-丁酸，3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-2-苯基-丙酸，(S)-3-(4-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-4-苯基-丁酸，3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-2-苯基-丙酸，(S)-4-(4-氰基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丁酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-4-(4-氰基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丁酸，(S)-3-(2-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-4-(4-氰基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丁酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-4-苯基-丁酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-4-苯基-丁酸，(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-側氧基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-5-甲基-己酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-5-甲基-己酸，(1-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-環戊基)-乙酸，(S)-3-(4-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二甲氧基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙i酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸，3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-5-甲基-己酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-4-苯基-丁酸，(1-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-環戊基)-乙酸，(S)-3-(2-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二甲氧基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-5-甲基-己酸，(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-對-甲苯基-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-4-苯基-丁酸，(S)-3-(3-氰基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二甲氧基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-4-(4-氰基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丁酸，(S)-3-(2,6-二氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(3-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-5-甲基-己酸，(S)-3-(4-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(3-氰基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸，(S)-3-(3-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(3-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-5-甲基-己酸，(1-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-環戊基)-乙酸，(S)-3-(4-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，,(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2,3-二甲氧基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-5-甲基-己酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，(S)-4-(4-氰基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丁酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸，(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2-苯基-丙氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸{(S)-2-[(吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]-1-鄰-甲苯基-乙基}-醯胺；含三氟-乙酸之化合物，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-(環丙基甲基-胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸{(S)-2-[(呋喃-2-基甲基)-胺甲醯基]-1-鄰-甲苯基-乙基}-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-(3-二甲基胺基-丙基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺；1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-(1-乙基-丙基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸((S)-2-環己基胺甲醯基-1-鄰-甲苯基-乙基)-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-3-((S)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-3-側氧基-1-鄰-甲苯基-丙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-1-鄰-甲苯基-2-((R)-1,2,2-三甲基-丙基胺甲醯基)-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-3-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-3-側氧基-1-鄰-甲苯基-丙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-((S)-第二-丁基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-3-((S)-3-羥基-哌啶-1-基)-3-側氧基-1-鄰-甲苯基-丙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-(胺甲醯基甲基-甲基-胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-((R)-1-環丙基-乙基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-((S)-1-環丙基-乙基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸((S)-2-環丁基胺甲醯基-1-鄰-甲苯基-乙基)-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸{(S)-2-[(吡啶-3-基甲基)-胺甲醯基]-1-鄰-甲苯基-乙基}-醯胺；含三氟-乙酸之化合物，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸((S)-2-環戊基胺甲醯基-1-鄰-甲苯基-乙基)-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-(2,2-二氟-乙基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-1-鄰-甲苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基)-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-(2-環丙基-乙基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸{(S)-2-[(嘧啶-5-基甲基)-胺甲醯基]-1-鄰-甲苯基-乙基}-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸((S)-2-丁基胺甲醯基-1-鄰-甲苯基-乙基)-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸{(S)-2-[(呋喃-3-基甲基)-胺甲醯基]-1-鄰-甲苯基-乙基}-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸{(S)-2-[(吡啶-4-基甲基)-胺甲醯基]-1-鄰-甲苯基-乙基}-醯胺；含三氟-乙酸之化合物，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-(1,1-二甲基-丙基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-((R)-第二-丁基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸((S)-2-異丁基胺甲醯基-1-鄰-甲苯基-乙基)-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-1-鄰-甲苯基-2-((S)-1,2,2-三甲基-丙基胺甲醯基)-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-(1-甲氧基甲基-丙基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸((S)-2-第三丁基胺甲醯基-1-鄰-甲苯基-乙基)-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-(2,2-二甲基-丙基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-(氰基甲基-胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-((R)-1-羥基甲基-2-甲基-丙基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸{(S)-2-[(1H-四唑-5-基甲基)-胺甲醯基]-1-鄰-甲苯基-乙基}-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸((S)-2-異丙基胺甲醯基-1-鄰-甲苯基-乙基)-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-(2-側氧基-吡咯啶-3-基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-(5-甲基-異唑-3-基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，,1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸((S)-2-環丙基胺甲醯基-1-鄰-甲苯基-乙基)-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸{(S)-2-[(異唑-5-基甲基)-胺甲醯基]-1-鄰-甲苯基-乙基}-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-(2-甲氧基-乙基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-((S)-1-羥基甲基-2-甲基-丙基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸((S)-2-{[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-胺甲醯基}-1-鄰-甲苯基-乙基)-醯胺及1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-((R)-1,2-二甲基-丙基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺，或其為任一這些化合物，或其生理上可接受鹽，或任何彼等之生理上可接受溶劑化物，其中除非有指出特定的立體異構形式係與個別的化合物中的任何碳原子有關，否則式I化合物，以任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式之混合物，為本發明之標的。
本發明之另一標的為概述於下之製備式I化合物的方法，且藉由此方法可得到該等化合物。例如，製備式I化合物可藉由將式II化合物與式III化合物反應，以形成醯胺鍵來進行。用於形成醯胺鍵之各種合成方法係描述於，例如C. A. G. N. Montalbetti等人,Tetrahedron 61(2005),10827-10852中。
式II和III化合物中之A、D、E、G、R10、R30、R40、R50和R60基團係如式I化合物所定義，另外的官能基可以保護的形式或以隨後可轉變為最終基團之前驅物基團的形式存在。式II化合物中的J基團可為HO-(羥基)，亦即式II化合物可因此為羧酸，或在取代反應中可被式III化合物中的NH基團置換之另外的基團，例如芳基氧基基團，例如視需要經取代的苯氧基或烷基氧基基團例如(C1-C4)-烷基-O-基團，例如(C1-C3)-烷基-O-基團如甲氧基或乙氧基，或鹵素例如氯或溴，且式II化合物因此可為反應性酯如芳基酯或或烷基酯，例如甲酯或乙酯，或酸鹵化物例如個別的羧酸之酸氯化物或酸溴化物。亦可使用鹽形式之式II和III化合物，並得到鹽形式之式I化合物，例如式III化合物之酸加成鹽例如氫鹵化物如氯化氫，及/或式II化合物之鹼金屬鹽，例如鈉鹽，其中J為HO-。同樣地，在製備式I化合物之所有其他的反應，包括製備起始化合物，亦可應用鹽形式之化合物及/或得到鹽形式之產物。
若使用其中J為HO-之式II化合物，則羧酸基團HO-C(O)-一般係以習用的醯胺偶合劑於原位活化，或轉變為可於原位製備或分離之反應性羧酸衍生物。例如，其中J為HO-之式II化合物可以亞硫醯氯、五氯化磷、三溴化磷或草醯氯處理，轉變為酸鹵化物，例如其中J為氯或溴之式II化合物，或以氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯處理，得到混合的酸酐。在一轉變為氯酸之較佳的方法中，酸係以草醯氯在催化量之醯胺(例如N,N-二甲基甲醯胺)之存在下，於惰性溶劑中(例如烴或氯化烴)，在從約0℃至約60℃的溫度下(例如室溫)處理。可使用之習用的醯胺偶合劑有丙基磷酸酐、N,N'-羰基二唑如N,N'-羰基案咪唑(CDI)，碳二亞胺如1,3-二異丙基碳二亞胺(DIC)、1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、碳二亞胺與添加劑如1-羥基-苯并三唑(HOBT)或1-羥基-7-偶氮苯并三唑(HOAT)、基之偶合劑如O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(HBTU)或O-(氰基(乙氧基羰基)亞甲基胺基)-N,N,N',N'-四甲基四氟硼酸(TOTU)，及鏻基偶合劑如(苯并三唑-1-基氧基)叁(二甲基胺基)六氟磷酸鏻(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶六氟磷酸鏻(PyBOP)或溴三吡咯啶六氟磷酸鏻(PyBroP)。
由式II和III化合物製備式I化合物之反應條件，係依照特定案例之特定狀況而定，例如基團J之定義或所用的偶合劑，且已為熟習本項技術之一般知識的技術者所熟知。例如，若其中J為烷基-O-(如甲氧基或乙氧基)之式II化合物，係與式III化合物反應，一般該反應係在惰性溶劑，例如烴或氯化烴如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚例如四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、二烷、二丁基醚、二異丙基醚或二甲氧基乙烷(DME)，或溶劑之混合物中，於升高的溫度，例如從約40℃至約140℃之溫度，特別是從約50℃至約120℃之溫度，例如於約溶劑的沸點溫度下進行。若其中.J為鹵素(如氯或溴)之式II化合物與式III化合物反應，一般該反應同樣地係在惰性溶劑，例如烴或氯化烴或醚(如前述之醚)，酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈例如乙腈，或水，或溶劑之混合物中(包括水和可與水混溶及不混溶的有機溶劑之混合物)，於從約-10℃至約100℃之溫度，特別是從約0℃至約80℃之溫度，例如室溫下進行。有利地，其中J為鹵素之式II化合物與式III化合物之反應係在鹼例如三級胺，如三乙胺、N-乙基-二異丙基胺(EDIA)、N-甲基嗎福啉、N-乙基嗎福啉或吡啶，或無機鹼例如鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉之存在下進行。
若其中J為HO-之式II化合物係與式III化合物反應，且該羧酸基團係以醯胺偶合劑(例如碳二亞胺或TOTU)活化，則該反應一般係在惰性非極性溶劑，例如醚如THF、二烷或DME，醯胺如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)中，於從約-10℃至約40℃之溫度，特別是從約0℃至約30℃之溫度，例如室溫下，在鹼例如三級胺，如三乙胺、EDIA、N-甲基嗎福啉、N-乙基嗎福啉之存在下進行。若在與式II化合物之反應中，式III化合物係使用酸加成鹽的形式，通常需加入足量的鹼以便釋放出游離的式III化合物。
如上文所示，在形成式II和III化合物間的醯胺鍵期間，式II和III化合物中的官能基可以保護的形式或以前驅物基團的形式存在。依照特定案例之特定情況，為了避免不欲的反應作用或副反應，以保護基團暫時阻斷任何的官能基及稍後再移除，或讓官能基以隨後可轉變為所欲的最終基團之前驅物基團的形式存在，可能為必須的或適當的。此可等同適用於合成式I化合物期間的所有反應，包括中間物、起始化合物和構件之合成。本項技術中通常使用個別的合成方法。有關保護基團及將其導入和移除之詳情係描述於，例如P. G. M. Wuts和T. W. Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,4. ed.(2007),John Wiley & SonS。可提及之保護基團的實例有苯甲基保護基團，其可以羥基之苯甲醚和羧酸基團之苯甲基酯的形式存在，藉由催化性氫化作用在鈀催化劑的存在下可從其中將苯甲基移除，第三丁基保護基團其可以羧酸基團之第三丁基酯的形式存在，藉由以三氟乙酸處理可從其中將第三丁基移除，醯基保護基團其可以酯和醯胺的形式用於保護羥基和胺基，並可以酸性或鹼性水解將其裂解，而烷基氧基羰基保護基團其可以胺基之第三丁氧基羰基衍生物的形式存在，藉由以三氟乙酸處理可將其裂解。不欲的羧酸基團之反應，例如存在於式III化合物中之羧酸基團，若G為所欲的式I化合物中之羧酸基團，亦可以其他酯類之形式將其用於與式II化合物之反應中，例如以烷基酯之形式如甲酯或乙酯，其可經由水解，例如以鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鋰水解來裂解。就前驅物基團之實例，可提及的氰基(NC-、N≡C-)其在水解的條件下，可轉變為羧酸基團、羧酸酯基團和醯胺基，或以還原轉變為胺基甲基，且硝基可藉由還原轉變為胺基，例如以催化性氫化反應或例如以二硫亞磺酸鈉還原。前驅物基團之另外的實例為側氧基，其最初可存在含羥基之式I化合物的合成過程中，並可例如以複合的氫化物例如硼氫化鈉還原，或與有機金屬化合物，例如格里那(Grignard)化合物反應。若有任何的保護基團或前驅物基團存在於式II和III化合物中，且直接的反應產物並非所欲的最終產物，則移除保護基團或轉變為所欲的化合物一般亦可就地進行。
用於合成式I化合物之起始化合物一般可根據文獻中所描述之製程或類似此等製程來製備，或可從市面上購得。如合成式II化合物之實例，用於合成其中A為C(R1)，D為N(R2)及E為N，亦即5-氧-經取代吡唑-3-羧酸和酸衍生物之式II化合物之製程，係概述如下。在此一製程中，係將式IV之草乙酸與式V之經取代的肼在溶劑例如水中，於酸例如硫酸、鹽酸或乙酸的存在下反應，得到式IIa之5-羥基-吡唑-3-羧酸，其中R和R1為氫，及然後可將其與式III化合物反應。
以類似的方法，草乙酸二乙酯，亦即式VI化合物其中R1為氫而R'為乙基，可與經取代的肼反應，得到式IIa化合物，其中R1為氫而R為乙基，且經取代的草醯乙酸酯，例如式VI化合物其中R1為烷基如甲基或乙基而R'為乙基，可與經取代的肼反應，例如將組份加熱及/或將其以鹼處理，例如以鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，得到式IIa化合物其中R1分別為氫或具有氫以外的意義，而R為烷基，例如，如S. Sugiura等人,J. Med. Chem. 20(1997),80-85；P. E. Gagnon等人,Can. J. Chem. 30(1952),904-914；或JP 2000/169453中所述。式IIa化合物其中R1為氫而R為烷基例如甲基，亦可藉由式VII之乙炔二羧酸酯，例如乙炔二羧酸二甲酯，與肼衍生物，在例如醇(如甲醇)之溶劑，於鹼例如三級胺，例如三乙胺或EDIA之存在下反應，來製備(參照E. Buchner,Chem. Ber. 22(1889),2929-2932)。式IIa、V和VI化合物中之R1和R2基團係如式I化合物中所定義，且另外的官能基可以保護形式或可隨後轉變為最終基團之前驅物的形式存在。依照個別的情況，在這些製程中，R1為(特別是)氫或例如(C1-C6)-烷基之基團，例如甲基或乙基，而R2為(特別是)芳香基，例如視需要經取代之苯基或芳香雜環基團。式VI和VII化合物中之R'基團為(C1-C4)-烷基，例如甲基或乙基。如所示，式IIa化合物中之R基團可為氫或(C1-C4)-烷基，例如甲基或乙基。式IIa化合物以及其他存在於式I化合物合成中之適合的化合物和式I化合物本身，亦可以其他的互變異構物形式存在，特別是其中在5-位置之羥基係以側氧基存在而在2-位置之環氮原子帶有一氫原子之形式。
在合成式I化合物中若為所希望的式IIa化合物之用途所需，其中R為氫之式IIa化合物，亦即羧酸，可容易地轉變為其中R為(C1-C4)-烷基之式IIa化合物，或轉變為另外的羧酸酯，以及其中R為(C1-C4)-烷基之式IIa化合物可轉變為其中R為氫之式IIa化合物。此等轉化作用可在熟習本項技術者熟知之標準條件下進行。例如羧酸之酯化得到酯(例如甲酯或乙酯)可藉由將該羧酸置於作為溶劑的個別醇中，以酸例如鹽酸或亞硫醯氯處理來進行，以及羧酸酯例如甲酯或乙酯之皂化得到該羧酸可藉由將該酯置於溶劑例如醇(如甲醇或乙醇)，醚(如THF或二烷)，或酮(如甲基異丁基酮)或其混合物中，在水之存在下以鹼處理，例如鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鋰，來進行。此反應只適用於在式I化合物合成中存在於其他化合物中的羧酸基團和羧酸酯基團。
式IIa化合物可藉由與式VIII之親電子試劑反應，容易地轉變為式IIb化合物，其在5-位置之羥基上經取代且可同樣地與式III化合物反應。
式IIb化合物中之R1、R2和R基團係如式IIb化合物中所定義。式IIb和VIII化合物中之R10a基團係由R11、R12-N(R13)-C(O)-和Het2-C(O)-組成之系列中選出，其中R11、R12、R13和Het2係如式I化合物中所定義，但是R11不為氫，而另外的官能基可以保護的形式或以隨後可轉變為最終基團之前驅物基團的形式存在，亦即基團R10a-O-實質上係如式化合物I之R10基團所定義，但是其不為羥基。式VIII化合物中之L基團為親核性可經取代之離去基，其在個別的反應型態中可經式IIa化合物的羥基之氧原子置換，例如鹵素如氟、氯、溴或碘，或磺醯基氧基，例如甲磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基、甲氧基磺醯基氧基或乙氧基磺醯基氧基，或L亦可為羥基且在該案例中式IIa和VIII化合物係於例如三信反應(Mitsunobu reaction)之條件下反應。
若R10a基團為R12-N(R13)-C(O)-或Het2-C(O)-，則在個別的式VIII化合物中L基團有利地係為氯，而式VIII化合物因此為非環狀或環狀的胺甲醯氯。此式VIII化合物與式IIa化合物之反應一般係在惰性溶劑，例如烴或氯化烴如苯、甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷，醚例如THF或二烷中，在鹼例如胺如三乙胺或EDIA，或無機鹼如鹼金屬鹽，例如碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸銫之存在下，於從約0℃至約80℃之溫度，特別是從約20℃至約60℃之溫度下進行。若式VIII化合物中之R10a基團為R11，則R11基團為例如烷基之基團，L基團為鹵素或磺醯基氧基，而式VIII化合物因此為一烷基鹵化物、烷基磺酸酯或二烷基硫酸酯，或個別的另類之化合物，式IIa和VIII化合物之反應為一O-烷化作用並構成一親核性取代反應。此反應之適合的條件已為熟習本項技術者所熟知並廣泛地描述於文獻中，例如S. Sugiura等人,J. Med. Chem. 80(1977),80-85；W.-M. Liu等人,J. Heterocycl. Chem. 44(2007),967-971；或US 5258397。一般該反應係在惰性溶劑，例如烴或氯化烴如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚例如THF、二烷、二丁基醚、二異丙基醚或DME，醇例如甲醇、乙醇或異丙醇，酮例如丙酮、丁-2-酮或甲基異丁基酮，酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈例如乙腈，醯胺例如DMF或NMP，或溶劑之混合物，包括與水性溶液之二相混合物，於從約-20℃至約100℃之溫度，例如從約0℃至約80℃之溫度下，依照特定案例之特定狀況來進行。反應亦可在離子性液體之存在下進行。一般有利地係增進式IIa化合物之親核性及/或與反應期間釋放的酸結合，例如三級胺，如三乙胺、EDIA或N-甲基嗎福啉，或無機鹼例如鹼金屬氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸氫鈉，或烷氧化物或醯胺例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、第三丁醇鉀、醯胺鈉或二異丙基醯胺鋰，其中式IIa化合物亦可在與式VIII化合物反應前分開地以鹼處理。藉由選擇反應條件，例如溶劑和鹼，以及選擇式VIII化合物中之L基團，在R10a為甲基之情況下，化合物可為一鹵化物例如碘甲烷或溴甲烷，磺酸酯例如甲磺酸甲酯，或硫酸例如硫酸二甲酯，例如其亦可控制與式IIa化合物反應之位置選擇性，如熟習本項技術者所了解，該反應，除了在5-位置之羥基的氧原子上外，亦可發生在2-位置之環氮原子。若其中R為氫之式IIa化合物係與其中R10a為R11之式VIII化合物反應，除了在5-位置之羥基上，與式VIII化合物之反應亦可發生在羧酸基團上，且羧酸基團可轉變為酯。就後續的反應步驟，例如酯基團可轉變為羧酸，係如上文所述。
若式VIII化合物中之R10a基團為R11，則該R11基團為例如烷基，例如L基團為羥基而式VIII化合物因此為烷醇，或個別的另類之化合物，如上述，式IIa和VIII化合物之反應可在三信反應之條件下進行。三信反應一般係在惰性溶劑，例如烴或氯化烴如甲苯或二氯甲烷，或醚例THF或二烷中，於從約0℃至約40℃之溫度，例如於約室溫下進行(參照O. Mitsunobu,合成(1981),1-28)。用於合成式I化合物之式II化合物，其中A、D和E基團具有示例性討論於上文之式IIa和IIb化合物以外的意義，可同樣地根據或以類似描述於文獻中且一般為熟習本項技術者所知之製程來製備，在特定案例中合成的方法係依照雜環的總類而定。例如，合成其中A為N，D為N(R2)及E為N之式I化合物，亦即5-氧-經取代之[1,2,4]三唑-3-羧酸衍生物之製程，其包含2-亞胺基-1,3,4-二唑衍生物之醇解，係描述於DD 226883中。二唑衍生物，如M. Neitzel等人,Arch. Pharm. 313(1980),867-878中所描述，可由醯肼藉由與氰酸酯之反應來製得。用於合成其中A為N，D為N(R2)及E為C(R3)之式II化合物，亦即2-氧-經取代之咪唑-4-羧酸衍生物之製程，其包含α-重氮-β-酮酯與經取代的尿素在銠催化劑之存在下之反應，係描述於S.-H.Lee等人，Org. Lett. 5(2003),511-514和WO 2008/139941中。所得到的咪唑衍生物之2-位置上的羥基然後可例如以四氟硼酸三乙基氧鎓烷化。用於合成其中A為C(R1)，D為N(R2)和E為C(R3)之式II化合物，亦即5-氧-經取代之吡咯-3-羧酸衍生物之製程，其包括α-二羰基化合物與N-經取代之β-胺基-丙烯酸酯之反應，係描述於E. Caballero等人，Tetrahedron 50(1994),7849-7865中。用於合成其中A為N，D為O及E為C(R3)之式II化合物，亦即2-氧-經取代之[1,3]唑-4-羧酸衍生物之製程，其包括2-氯-唑-3-羧酸乙酯中之氯原子與氧取代基之交換，係描述於G. L. Young等人，Tetrahedron Lett. 45(2004),3797-3801；及WO 2007/000582中。2-氯-唑-3-羧酸酯可如K. J. Hodgetts等人，Org. Lett. 4(2002),2905-2907中所述，藉由溴丙酮酸乙酯和尿素之縮合，將得到的2-胺基-唑衍生物重氮化並以氯化酮處理來製得。用於合成其中A為N，D為S及E為C(R3)之式II化合物，亦即2-氧-經取代之[1,3]噻唑-4-羧酸衍生物之類似製程，其包括2-溴-噻唑-3-羧酸乙酯中溴原子之交換，其可從鹵基-丙酮酸藉由與硫脲之縮合及將所得到的2-胺基-噻唑衍生物重氮化，並以溴化酮處理來製得，亦描述於T. R. Kelly等人，J. Org. Chem. 61(1996),4623-4633中，帶有氧取代基，係描述於WO 94/27983；WO 02/14311和WO 2009/104155中。另外的式II化合物可同樣地製備。
式III化合物之β-胺基酸和衍生物可從市面上購得或可以熟知的標準方法或類似此等方法，由現有的起始物來合成。例如，製備其中R50和R60為氫之式III化合物的β-胺基酸及其烷基酯，可將式R30-C(O)-R40之羰基化合物，特別是式R32-C(O)-H之醛，與丙二酸單乙酯和氨，於鹼例如鹼金屬氫氧化物如氫氧化鉀之存在下，於溶劑例如醇如乙醇中，如V. M. Rodionov等人,Izv. Akad. Nauk SSSR,Ser. Khim. (1952),696-702(Chem. Abstr. 47(1953),abstr. no. 61888)中所描述進行反應，或將氨加到羰基化合物與丙二酸或丙二酸二乙酯之縮合產物之雙鍵，且就丙二酸二乙酯之縮合產物之案例，如V. Scudi,J. Am. Chem. Soc. 57(1935),1279；或M. K. Tse等人,Chem. Eur. J. 12(2006),1855-1874中所描述，反應產物係以酸例如鹽酸處理，若需要並如上述，於得到的產物中分別將酯基團水解成羧酸，或將羧酸基團酯化。鏡像異構上純的此等式III之化合物，例如可由外消旋化合物將帶有光學活性的酸(例如酒石酸)之鹽結晶，以立體選擇性酵素或為生物降解，例如描述於M. K. Tse等人所提的文章中，或J. Mano等人,Bioscience,Biotechnology和Biochemistry 70(2006),1941-1946中，來製得。在另外的合成此等化合物，特別是其中R40、R50和R60為氫而R30為R32之化合物的方法中，個別的3-經取代丙烯酸(可得自對應的醛)，係轉變為氯酸，例如以草醯氯，並將該氯酸以醇轉變為酯，例如使用第三丁醇轉變為第三丁酯，及然後藉由與光學活性胺之鋰鹽(例如(R)-(+)-N-苯甲基-N-(1-苯基乙基)胺)反應，導入胺基，並於得到的3-(N-苯甲基-N-(1-苯基乙基)胺基)丙酸3-經取代第三丁酯中以催化性氫化作用將苯甲基和苯基乙基裂解(參照S. G. Davies等人,Tetrahedron: Asymmetry 2(1991),183-186)；S. G. Davies等人,J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(1994),1129-1139)。
在合成期間導入式I化合物之結構基團可以上文所述以外的順序來進行。例如，在其中R10為羥基以外的基團之式I化合物的案例中，式IIc化合物(特別是包含羥基取代R10基團)亦可與式III化合物反應，及然後將得到的式Ia化合物藉由與式VIII化合物反應於羥基上進行修飾，得到其中R10為不同於羥基之式I化合物，亦即式Ib化合物，來取代製備含R10基團之式II化合物及將其與式III化合物反應。最後，如上述製備式I化合物時，式Ib化合物中的任何保護保護基團仍可去保護及/或將前驅物基團轉變為最中基團。
式Ia、Ib和IIc化合物中之A、D、E、G、R30、R40、R50和R60基團係如式I化合物中所定義，且另外的官能基可以保護的形式或以隨後可轉變為最終基團之前驅物基團的形式存在。式IIc化合物中之J基團係如式II化合物中所定義。式Ib化合物中之R10a基團係如式IIb和VIII化合物中所定義。在式II和III化合物之反應以及式IIa和VIII化合物之反應中，上列所給予之說明同樣分別適用於式IIc和III化合物之反應以及式Ia和VIII化合物之反應。
就得到另外的式I化合物，可在式I化合物、合成式I化合物之中間物或起始物質中於標準的條件下進行官能基之各種轉化作用。例如羥基，包括式I合物中代表R10之羥基，可如上述經酯化，例如以鹵素化合物，例如溴化物或碘化物，在鹼例如鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀或碳酸銫之存在下，於惰性溶劑例如醯胺如DMF或NMP，或酮如丙酮或丁-2-酮，或以各別的醇於上文所指之三信反應條件下烷化。羥基可經酯化得到羧酸酯或磺酸酯，或以鹵化劑處理轉變為鹵化物。亦可由適合的鹵化劑置換起始化合物中的氫原子，導入鹵素原子，例如在式IIb化合物的4-位置，例如分別以元素溴、硫醯氯或1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸)鹽導入溴、氯和氟取代基。鹵素原子一般可在取代反應(亦可為過渡金屬催化反應)中以各種基團置換。硝基，例如以催化性氫化作用可還原成胺基。胺基可在標準的烷化條件下經修飾，例如藉由與鹵素化合物之反應或羰基化合物之還原性胺化作用，或例如與活性的羧酸或羧酸衍生物如氯酸或酸酐或磺酸氯反應來進行醯化或磺醯化。羧酸酯基團可在酸性或鹼性的條件下水解成羧酸。酸基團可如上述經活化或轉變為反應性衍生物，並與醇或胺或氨反應得到酯或醯胺。一級醯胺可經脫水得到腈。烷基-S-基團或雜環中的硫原子可以過氧化物如過氧化氫或過酸氧化，得到亞碸基S(O)或碸基S(O)2。羧酸基團、羧酸酯基團和酮基團，例如以複合的氰化物如氫化鋰鋁、硼氫化鋰或硼氫化鈉可還原成醇，或與有機金屬化合物或格里那化合物反應得到醇。一級和二級的羥基亦可氧化成側氧基團。在製備式I化合物中的所有反應為本身已知且可以熟習本項技術者熟知之方法，根據或類似標準文獻中所述之製程來進行，例如Houben-Weyl,Methods of Organic Chemistry,Thieme；或Organic Reactions,John Wiley & Sons；或R. C. Larock,Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,2. ed.(1999),John Wiley & Sons及文中所引述之參考文獻。
本發明另外的標的為新穎的起始化合物以及合成式I化合物中產生的中間物，包括式Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIc、III、V、VI和VIII，其中A、D、E、G、J、L、R2、R10、R10a、R30、R40、R50和R60基團係如上所定義，以任何其立體異構形式，或任何比例之立體異構形式之混合物，及其鹽類，和任何彼等之溶劑化物，以及其作為合成中間物或起始化合物之用途。有關式I化合物之所有上文給予之通用解釋、實施例之說明和數字之定義及基團上文所述的實施例同等地適用於該中間物和起始化合物。本發明之標的為(特別是)文中所述之新穎特定的起始化合物和中間物。其獨立地，無論該等化合物係描述為游離化合物及/或為特定鹽，其游離化合物形式和其鹽類形式二者皆為本發明之標的，且若所描述的為特定鹽，則另為此特定鹽之形式。
式I化合物抑制蛋白酶組織蛋白酶A，可於下文所述的藥理試驗及其他熟習本項技術者已知的試驗中驗證。式I化合物及其生理上可接受鹽類和其溶劑化物為有價值的醫藥活性化合物。式I化合物及其生理上可接受鹽類和其溶劑化物可用於治療心血管疾病例如心衰竭，包括收縮型心衰竭、舒張型心衰竭、糖尿病心衰竭及射血分率正常之心衰竭，心肌病變、心肌梗塞、左心室功能不全包括心肌梗塞後之左心室功能不全、心臟肥大、心肌再塑包括梗塞後和心臟手術後之心肌再塑、瓣膜性心臟疾病、血管肥厚、血管再塑包括血管硬化、高血壓包括肺高血壓、門靜脈高血壓及收縮性高血壓、動脈硬化、周邊動脈阻塞性疾病(PAOD)、再狹窄、栓塞和血管通透性疾病、缺血及/或再灌注損傷包括心臟之缺血及/或再灌注損傷及/或視網膜之缺血及/或再灌注損傷、發炎及發炎性疾病例如類風濕性關節炎和骨性關節炎，腎疾病例如腎乳頭壞死及腎衰竭包括缺血/再灌注後之腎衰竭，肺疾病例如囊性纖維化、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、氣喘、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、呼吸道感染及肺癌、免疫疾病、糖尿病併發症包括糖尿病腎病變及心肌病變、纖維化疾病例如肺纖維化包括特發性肺纖維化、心臟纖維化、血管纖維化、血管周圍纖維化、腎纖維化包括腎小管間質纖維化、纖維化皮膚症狀包括瘢瘤、膠原病和硬皮病，及肝纖維化、肝疾病例如肝硬化、疼痛例如神經性疼痛、糖尿病疼痛及發炎性疼痛、黃斑部退化、神經退化性疾病或精神病症，或用於心臟保護包括心肌梗塞後及心臟手術後之心臟保護，或例如用於腎臟保護。治療疾病，應了解係指以舒緩、改善或治癒為目標之現存的病理改變或生物體之障礙或現存症狀之治療，以及以預防或抑制其發生或若已發生則以減輕為目標，於易感受此等疾病或需要此等預防或防治之人類或動物中，預防或防治病理改變或生物體之障礙或症狀。例如，考量其病史於易罹患心肌梗塞之病患中，以預防或防治性醫療處理，可預防心肌梗塞之發生或再發生或降低其程度和後遺症，或於亦受氣喘侵襲之病患中，以預防或防治性醫療處理，可預防其侵襲或降低其嚴重度。治療疾病可用於急性案例和慢性案例中。式I化合物之效力可於下文所述的藥理試驗及其他熟習本項技術者已知的試驗中驗證。G係選自R72-N(R73)-C(O)-之式I化合物及其生理上可接受鹽類和溶劑化物亦可用作為前藥。
式I化合物及其生理上可接受鹽類和溶劑化物因此可用於動物，特別是哺乳動物及特定是人類，以其本身、與另外式I化合物之混合物或醫藥組成物之形式作為醫藥或醫藥品。本發明之標的亦為式I化合物及其生理上可接受鹽類和溶劑化物用作為醫藥以及醫藥組成物和醫藥品，其包括一有效劑量之至少一種式I化合物及/或其生理上可接受鹽類及/或其溶劑化物作為活性成份和一醫藥上可接受載劑，亦即一或多種醫藥上無害或無危險性的媒劑及/或賦形劑，及視需要一或多種其他的醫藥活性化合物。本發明之標的進一步為式I化合物及其生理上可接受鹽類和溶劑化物用於治療上文或下文所提之疾病，包括治療任一所提及之疾病，例如治療心臟衰竭、心肌梗塞、心肥大、血管肥厚、糖尿病腎病變、糖尿病心病變，心纖維化或缺血及/或再灌注損傷，或用於心臟保護，式I化合物及其生理上可接受鹽類和溶劑化物用於製造醫藥品供治療上文或下文所提之疾病，包括治療任一所提之疾病，例如治療心衰竭、心肌梗塞、心肥大、血管肥厚、糖尿病腎病變、糖尿病心病變，心纖維化或缺血及/或再灌注損傷，或用於心臟保護之用途，其中治療疾病包括上文所提之治療和預防，以及其用於製造醫藥品供抑制組織蛋白酶A之用途。本發明之標的亦為用於治療上文或下文所提之疾病，包括治療任一所提之疾病，例如治療心衰竭、心肌梗塞、心肥大、血管肥厚、糖尿病腎病變、糖尿病心病變，心纖維化或缺血及/或再灌注損傷，或用於心臟保護之方法，該方法包括將一有效劑量之至少一種式I化合物及/或其生理上可接受鹽類及/或其溶劑化物投予有此需要之人類或動物。式化I合物及包含彼等之醫藥組成物和醫藥品可由腸內給藥，例如經口、舌下或直腸給藥，非經腸例如以靜脈內、皮下或腹腔內注射或輸注，或以另類給藥例如局部、經皮、透皮、關節內或眼內給藥。
式I化合物及其生理上可接受鹽類和溶劑化物亦可與其他的醫藥活性化合物組合使用，其中在此組合使用中，式I化合物及/或其生理上可接受鹽類及/或溶劑化物和一或多種其他的醫藥活性化合物可存在於單一及相同的醫藥組成物中或以二或多種醫藥組成物供分開、同時或先後給藥。此等其他的醫藥活性化合物之實例有利尿劑、利水劑、血管收縮素轉化酵素(ACE)抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑、腎素抑制劑、β阻斷劑、長葉毛地黃苷(digoxin)、醛固酮拮抗劑、NO供體、硝酸鹽、聯胺肼、增減收縮力劑(ionotrope)、加壓素(vasopressin)受體拮抗劑、可溶性鳥苷酸環化酶活化劑、他汀(statin)、過氧小體增殖活化受體-α(PPAR-α)活化劑、過氧小體增殖活化受體-γ(PPAR-γ)活化劑、羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、甲福明(metformin)、磺醯尿素、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)激動劑、二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制劑、胰島素、抗心律不整藥、內皮素(endothelin)受體拮抗劑、鈣拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、第5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑、II因子/IIa因子抑制劑、IX因子/IXa因子抑制劑、X因子/Xa因子抑制劑、XIII因子/XIIIa因子抑制劑、肝素、糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑、P2Y12受體拮抗劑、氯吡多(clopidogrel)、香豆素(coumarin)、環氧化酶抑制劑、乙醯柳酸、FAK激酶抑制劑及p38有絲分裂活化蛋白激酶抑制劑。本發明之標的亦為該任何一或多種文中所揭示的式]化合物及其生理上可接受鹽類和溶劑化物，與任何一或多種，例如一或二種所提及的其他醫藥活性化合物之組合用途。
本發明之醫藥組成物和醫藥品一般係含有從約0.5至約90重量百分比之式I化合物及/或其生理上可接受鹽類及/或其溶劑化物，以及一定量之式I活性成份及/或其生理上可接受鹽類及/或溶劑化物，其一般每單位劑量從約0.2毫克至約1.5克，特言之從約0.2毫克至約1克，更特而言之從約0.5毫克至約0.5克，例如從約1毫克至約0.3克。依照醫藥組成物的種類和其他特定案例之特定狀況，此量可與所指之量不同。製造醫藥組成物和醫藥品可以本身已知的方法來進行。就此，式I化合物及/或其生理上可接受鹽類及/或溶劑化物係與一或多種固體或液體媒劑及/或賦形劑一起混合，若需要亦可與一或多種其他的醫藥活性化合物(例如上文所提)，並形成適合用於劑型和給藥之形式，其然後可用於人類醫藥或獸藥。
作為媒劑，其亦可視作為稀釋劑或增量劑而定，及賦形劑，可使用不會以不欲的方式與式I化合物作用之適合的有機和無機物質。就可包含在醫藥組成物和醫藥品中之賦形劑或添加劑種類之實例可提及的有：潤滑劑、防腐劑、增稠劑、安定劑、崩解劑、濕潤劑、達到儲藏效應之試劑、乳化劑、鹽類例如用於影響滲透壓、緩衝物質、色劑、調味劑和芳香物質。媒劑物質和賦形劑之實例有水、蔬菜油、蠟、醇類例如乙醇、異丙醇、1,2-丙二醇、苯甲醇、甘油、多醇、聚乙二醇或聚丙二醇、三乙酸甘油酯、聚乙烯吡咯酮、明膠、纖維素、碳水化合物例如乳糖或澱粉如玉米澱粉、氯化鈉、硬脂酸和其鹽類例如硬脂酸鎂、滑石、羊脂、凡士林或其混合物，例如食鹽水或水與一或多種有機溶劑之混合物，例如水和醇之混合物。就經口和直腸用途，可使用例如錠劑、膜衣錠、糖衣錠、顆粒、硬式和軟式明膠膠囊、栓劑、溶液(包括水性、醇及油性溶液)、糖漿、果汁或滴劑，另外懸浮液或乳液之醫藥形式。就非經腸用途，例如以注射或輸注，可使用例如性溶液之醫藥形式。就局部用途，可使用例如軟膏、乳霜、糊膏、乳液、凝膠、噴霧、泡沫、氣霧、溶液或散劑之醫藥形式。另外適合的醫藥形式有，例如植入物或貼片及適用於吸入之形式。式I化合物及其生理上可接受鹽類和溶劑化物亦可經凍乾並將得到的凍乾物例如用於製造可注射的組成物。特別是就局部施予，微脂體組成物亦為適合的。醫藥組成物和醫藥品亦可含有一或多種其他的活性成份及/或例如一或多種維生素。
通常，式I化合物之劑量係依照特定案例之情況而定且係經醫師根據慣例及程序調整。其係依照，例如所投予的式I化合物及其作用效力和效期、個體症狀之性質和嚴重度、所欲治療的人類或動物病患之性別、年齡、體重和個體反應，或除了式I化合物外是否投予其他的醫藥活性化合物而定。一般就投予體重約75公斤的成人之情況，係給予每天每公斤約0.1毫克至約100毫克，特別是每天每公斤約1毫克至約20毫克/公斤，例如每天每公斤1毫克至約10毫克(在各案例每公斤體重之毫克)之劑量。每日劑量可以單一劑量之形式或分成許多個別的劑量來給藥，例如二個、三個或四個個別的劑量。投藥亦可連續進行，例如以連續注射或輸注。依照特定案例中個體的表現，其可能必須上調或下調所指的劑量。
除了作為人類醫藥和獸藥之醫藥活性化合物，式I化合物亦可用作生化分析之輔助或作為科學工具或用於診斷目的，例如活體外生物樣本之診斷，若所希望的為組織蛋白酶之抑制作用。式I化合物及鹽類亦可用於，例如製備另外的醫藥活性物質之中間物。
下列實例係說明本發明。
縮寫
ACN　乙腈
DCM　二氯甲烷
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMSO　二甲基亞碸
EA　乙酸乙酯
EDIA　N-乙基-二異丙基胺
FA　甲酸
MOH　甲醇
NEM　N-乙基-嗎福啉
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
TOTU　O-(氰基(乙氧基羰基)亞甲基胺基)-N,N,N',N'-四甲基四氟硼酸
當含鹼性基團之實例化合物係以製備式高壓液相層析(HPLC)於逆相(RP)管柱物質上純化，且如習用，洗提液為含三氟乙酸(TFA)之水和乙腈之梯度混合物時，依照後續處理例如蒸發或凍乾條件之細節，其部分係以其含三氟乙酸之酸加成鹽的形式獲得。在實例化合物及其結構式之名稱中，此等所含的三氟乙酸並未示出。同樣的，以酸加成鹽的形式所得到的實例化合物之其他酸性組份一般於名稱和化學式中並未示出。
所製備的化合物一般係以光譜數據和層析數據，特別是以組合的分析性HPLC/MS定性(LC/MS)，及/或核磁共振(NMR)光譜所獲得之質譜(MS)和HPLC滯留時間(Rt；以分鐘表示)來描繪其特性。除非另有說明，否則在NMR定性中，1H-NMR光譜係於500 MHz，以D6-DMSO作為溶劑於298 K所記錄。在NMR定性中，係給予由光譜繪圖所測定之化學位移δ(以ppm表示)、氫原子數目和波峰之多重性(s=單峰，d=雙重峰，dd=雙雙重峰，t=三重峰，dt=雙三重峰，q=四重峰，m=多重峰；br=廣峰)。在MS定性中，一般係給予分子的離子[M]例如[M+]，或相關的離子，例如離子[M+1]，如[M+1]+，亦即質子化的分子離子[M+H]+，或離子[M-1]，例如[(M-1)-]，亦即去質子化的分子離子[(M-H)-]之波峰的質量數(m/z)，其中該離子係依照所用的游離方法所形成。一般，游離方法為電噴霧游離(ES)。所用的LC/MS條件之詳情係如下。
方法LC1管柱：YMC-Pack Jsphere H80,33 x 2.1 mm,4 μm；flow：1.3 ml/min；室溫；洗提液A：水+0.05% TFA；洗提液B：ACN+0.05% TFA；梯度：從95% A+5% B至5% A+95% B於2.5分鐘內；MS游離法：ES+方法LC2管柱：Waters XBridge C18,50 x 4.6 mm,2.5 μm；流速：1.3 ml/min；室溫；洗提液A：水+0.1% FA；洗提液B：ACN+0.08% FA；梯度：從97% A+3% B至40% A+60% B於3.5分鐘內，然後至2% A+98% B於0.5分鐘內，然後2% A+98% B進行1.0分鐘，然後至97% A+3% B於0.2分鐘內，然後97% A+3% B進行1.3分鐘；MS游離法：ES-方法LC3管柱：YMC-Pack Jsphere H80,33 x 2.1 mm,4 μm；流速：1.0 ml/min；室溫；洗提液A：水+0.05% TFA；洗提液B：ACN+0.05% TFA；梯度：98% A+2% B進行1.0分鐘，然後至5% A+95% B於4.0分鐘內，然後5% A+95% B進行1.25分鐘；MS游離法：ES+方法LC4管柱：Waters XBridge C18,50 x 4.6 mm,2.5 μm；流速：1.3 ml/min；40℃；洗提液A：水+0.1% FA；洗提液B：ACN+0.1% FA；梯度：從97% A+3% B至40% A+60% B於3.5分鐘內，然後至2% A+98% B於0.5分鐘內，然後2%A+98%B進行1.0分鐘，然後至97%A+3%B於0.2分鐘內，然後97%A+3%B進行1.3分鐘；MS游離法：ES-方法LC5管柱：Waters XBridge C18,50 x 4.6 mm,2.5 μm；流速：1.7 ml/min；40℃；洗提液A：水+0.05%TFA；洗提液B：ACN+0.05%TFA；梯度：從95%A+5%B至5%A+95%B於3.3分鐘內，然後5%A+95%B進行0.55分鐘，然後至95%A+5%B於0.15分鐘內；MS游離法：ES+方法LC6管柱：Waters XBridge C18,50 x 4.6 mm,2.5 μm；流速：1.7 ml/min；50℃；洗提液A：水+0.05%TFA；洗提液B：ACN+0.05%TFA；梯度：95%A+5%B進行0.2分鐘，然後至5%A+95%B於2.2分鐘內，然後5%A+95%B進行1.1分鐘，然後至95%A+5%B於0.1分鐘內，然後95%A+5%B進行0.9分鐘；MS游離法：ES+方法LC7管柱：Waters XBridge C18,50 x 4.6 mm,2.5 μm；流速：1.7 ml/min；40℃；洗提液A：水+0.05%TFA；洗提液B：ACN+0.05%TFA；梯度：95%A+5%B進行0.2分鐘，然後至5%A+95%B於2.2分鐘內，然後5%A+95%B進行0.8分鐘，然後至95%A+5%B於0.1分鐘內，然後95%A+5%B進行0.7分鐘；MS游離法：ES+方法LC8管柱：Waters XBridge C18,50 x 4.6 mm,2.5 μm；流速：1.7 ml/min；40℃；洗提液A：水+0.05% TFA；洗提液B：ACN+0.05% TFA；梯度：95% A+5% B進行0.3分鐘，然後至5% A+95% B於3.2分鐘內，然後5% A+95% B進行0.5分鐘；MS游離法：ES+方法LC9管柱：Merck Chromolith FastGrad RP-18e,50 x 2 mm；流速：2.0 ml/min；室溫；洗提液A：水+0.05% TFA；洗提液B：ACN+0.05% TFA；梯度：98% A+2% B進行0.2分鐘，然後至2% A+98% B於2.2分鐘內，然後2% A+98% B進行0.8分鐘，然後至98% A+2% B於0.1分鐘內，然後98% A+2% B進行0.7分鐘；MS游離法：ES+方法LC10管柱：Waters XBridge C18,50 x 4.6 mm,2.5 μm；流速：1.3 ml/min；45℃；洗提液A：水+0.1% FA；洗提液B：ACN+0.1% FA；梯度：從97% A+3% B至40% A+60% B於3.5分鐘內，然後至2% A+98% B於0.5分鐘內，然後2% A+98% B進行1.0分鐘，然後至97% A+3% B於0.2分鐘內，然後97% A+3% B進行1.3分鐘；MS游離法：ES+方法LC11管柱：Waters UPLC BEH C18,50 x 2.1 mm,1.7 μm；流速：0.9 ml/min；55℃；洗提液A：水+0.1% FA；洗提液B：ACN+0.08%FA；梯度：從95%A+5%B至5%A+95%B於1.1分鐘內，然後5%A+95%B進行0.6分鐘，然後至95%A+5%B於0.1分鐘內，然後95%A+5%B進行0.2分鐘；MS游離法：ES+方法LC12管柱：YMC-Pack Jsphere H80,33 x 2.1 mm,4 μm；流速：1.0 ml/min；室溫；洗提液A：水+0.05%TFA；洗提液B：MOH+0.05%TFA；梯度：98%A+2%B進行1..0分鐘，然後至5%A+95%B於4.0分鐘內，然後5%A+95%B進行1.25分鐘；MS游離法：ES+方法LC13.管柱：Waters XBridge C18,50 x 4.6,2.5 μm；流速：1.3 ml/min；室溫；洗提液A：水+0.1%F A；洗提液B：ACN+0.08%FA；梯度：從97%A+3%B至2%A+98%B於18.0分鐘內，然後2%A+98%B進行1.0分鐘，然後至97%A+3%B於0.5分鐘內，然後97%A+3%B進行0.5分鐘；MS游離法：ES+方法LC14管柱：Waters XBridge C18 4.6*50 mm；2,5um,流速：1.3 ml/min；洗提液A H2O+0.1% FA；洗提液B：ACN+0.08% FA；梯度：從97% A+3% B至2% A+98% B於18分鐘內，然後2% A+98% B進行1分鐘，然後至97% A+3% B於0.5分鐘內，然後至97:3進行0.5分鐘。
合成實例11-(2-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸
將硫酸(400毫升)緩慢地加到水(400毫升)中。冷卻至5℃後，將2-氟-苯基肼鹽酸鹽(123克,757毫莫耳)加到所生成的棕色懸浮液中。然後於25分鐘的時間內緩慢地加入草乙酸(100克,757毫莫耳)於水(400毫升)中之溶液。2小時後，轉化完成並將固體濾出。以水清洗後將固體乾燥。得到棕色固體之產物(151克,90%)。
類似合成實例1中所述，製備下列化合物：
5-羥基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸
1-(2-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸
1-(2,5-二甲基-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸
1-(3,5-二甲基-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸
1-(2-氯-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸
1-(3-氯-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸
1-(4-氯-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸
1-(3-氯-4-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸
5-羥基-1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸
1-(5-氯-吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸
5-羥基-1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸
5-羥基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸
5-羥基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸
5-羥基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
5-羥基-1-(3,5-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
5-羥基-1-(2,5-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
5-羥基-1-(2,6-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸
1-環戊基-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸
1-環己基-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸
5-羥基-1-(3-胺磺醯基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
5-羥基-1-(2-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
1-第三丁基-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸
合成實例2(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸
將0.45毫莫耳的1-(2-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸溶於5毫升的DMF，加入0.54毫莫耳的TOTU和1.125毫莫耳的NEM，並將混合物於室溫攪拌5分鐘。然後加入0.495毫莫耳的(S)-3-胺基-3-鄰-甲苯基-丙酸，並將混合物於室溫攪拌至隔夜。真空蒸發溶劑並將殘餘物進行製備式HPLC，得到28%產率之標題化合物。合成實例35-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸
將600毫克(2.94毫莫耳)的5-羥基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸溶於30毫升的DMF，加入1.92(5.9毫莫耳)的碳酸銫及1.04克(7.35毫莫耳)的碘甲烷，並將生成的混合物加熱4小時達80℃。將混合物過濾並真空移除溶劑。將殘餘物溶於20毫升的MOH和5.9毫升的1 M氫氧化鈉水溶液。攪拌至隔夜後反應完全。移除溶劑並將殘餘物進行製備式HPLC，得到38%產率之標題化合物。
類似合成實例3中所述，製備下列化合物：1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸1-(2-氯-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸1-(3-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸1-(2,5-二氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸1-第三丁基-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸
合成實例41-(2-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
將1克(4.5毫莫耳)的1-(2-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸溶於20毫升的MOH。小心的加入535毫克(4.5毫莫耳)的亞硫醯氯，並將混合物於室溫攪拌4小時。然後真空移除溶劑，得到900毫克(85%)的粗標題化合物，將其用於下個步驟無進一步純化。合成實例51-(2-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
於0℃將乙炔二羧酸二甲酯(87.4克,757毫莫耳)加到2-氟-苯基肼鹽酸鹽(100克,615毫莫耳)之甲醇(1公升)溶液中。然後於60分鐘內緩慢地加入三乙胺(125克,1.23 mol)。如溶液於室溫攪拌16小時，然後於減壓下並將殘餘物溶於EA(500毫升)。以鹽酸水溶液(500毫升)清洗後，得到定量產率之幾乎白色固體的標題化合物。合成實例65-環丙基甲氧基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
步驟1：5-環丙基甲氧基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯將150毫克(0.635毫莫耳)的1-(2-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯溶於8毫升的THF。加入207毫克(0.635毫莫耳)的碳酸銫和400毫克(2.96毫莫耳)的溴甲基-環丙烷，並將混合物加熱至50℃達6小時。然後將混合物過濾並於真空移除溶劑。將粗標題化合物用於下個步驟無進一步純化。
步驟2：5-環丙基甲氧基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸將步驟1之粗化合物溶於10毫升的甲醇中。加入1.4毫升的1 M氫氧化鈉水溶液，並將混合物於室溫攪拌至隔夜。真空移除溶劑並以製備式HPLC純化殘餘物，得到102毫克(58%)的標題化合物。
類似合成實例6中所述，製備下列化合物：5-環丙基甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸5-環丙基甲氧基-1-(2,6-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸5-二甲基胺甲醯基-甲氧基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(於步驟1中使用2當量的2-氯-N,N-二甲基-乙醯胺取代溴甲基-環丙環)1-(2-氟-苯基)-5-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸(於步驟1中使用2當量的2-氯-1-吡咯啶-1-基-乙酮取代溴甲基-環丙烷)合成實例71-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸
步驟1：1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯於室溫將碳酸鉀(27.8克,201毫莫耳)和水(3.62克,201毫莫耳)加到含1-(2-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(31.6克,134毫莫耳)之甲基異丁基酮(323毫升)懸浮液中。然後緩慢地加入硫酸二甲酯(16.9克,134毫莫耳)並將混合物攪拌2.5小時。加入水並進行相分離。蒸發有機層，得到27.4克白色固體之標題化合物。步驟2：1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸將109毫升的2 M氫氧化鈉水溶液(218毫莫耳)加到於步驟1中得到的粗甲酯之甲基異丁基酮溶液中。於室溫下16小時後，轉化完全並進行相分離。將水層以鹽酸酸化pH 3至並以EA萃取。蒸發有機層，得到18.9克(59%於二個步驟中)的標題化合物。
類似合成實例7中所述，於步驟1中使用硫酸二乙酯取代硫酸二甲酯，製備下列化合物：5-乙氧基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸5-乙氧基-1-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸5-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸合成實例8(S)-3-胺基-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯
將(S)-3-胺基-3-(2-甲基-苯基)丙酸(10.0克,55.8毫莫耳)懸浮於2-甲基四氫呋喃(100毫升)中，並加入乙醇(25.7克,558毫莫耳)。將混合物加熱至80℃並緩慢地加入亞硫醯氯(6.64克,55.8毫莫耳)。於80℃下2小時後，以蒸餾將溶劑幾乎完全移除。冷卻後，將混合物於室溫攪拌16小時。然後於減壓下移除更多的溶劑，得到定量產率，帶有一些2-甲基四氫呋喃之(S)-3-胺基-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯鹽酸鹽形式的標題化合物。合成實例9(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯
步驟1：1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基氯將含1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸(39.1克,167毫莫耳)之2-甲基四氫呋喃(300毫升)懸浮液冷卻至0℃，並加入DMF(293微升,3.81毫莫耳)。逐滴加入草醯氯(23.1克,182毫莫耳)。於室溫下16小時後，以蒸餾移除大約100毫升的溶劑。將所生成的標題化合物之懸浮液直接用於下個步驟。
步驟2：(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯將含(S)-3-胺基-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯鹽酸鹽(42.4克,174毫莫耳)之2-甲基四氫呋喃(200毫升)溶液加到步驟1中得到的含1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基氯之2-甲基四氫呋喃(約200毫升)懸浮液中。於冰冷卻下，逐滴加入三乙胺(33.5克,331毫莫耳)。添加三乙胺完成後，轉化完成並加入水。進行相分離並將有機層以水清洗及蒸發。將殘餘物溶於2-甲基四氫呋喃(500毫升)並以1 M鹽酸清洗。將有機層乾燥並於減壓下移除溶劑，得到70.4克(99%於二個步驟中)淡棕色油狀物之標題化合物。
合成實例10(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸
於室溫將82.8毫升4 M氫氧化鈉水溶液(331毫莫耳)加到含(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(70.4克,165毫莫耳)之2-甲基四氫呋喃(500毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌2小時，然後於40℃攪拌2小時，然後於室溫攪拌16小時。進行相分離並以鹽酸將水層酸化至pH 3。產物因酸化而部分沉澱。以EA萃取水性濾液。蒸發萃取液並將殘餘物以乙酸異丙酯清洗。將二批次混合，得到53.6克(82%)白色結晶粉末之標題化合物。合成實例115-(2-氰基-苯甲基氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
將1-(2-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(200毫克,0.847毫莫耳)溶於5毫升的DMF，並加入碳酸銫(552毫克,1.7毫莫耳)和2-溴甲基-苯甲腈(166毫克,0.85毫莫耳)。將混合物於60℃攪拌5小時，過濾並於真空移除溶劑。將得到的粗5-(2-氰基-苯甲基氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(235毫克,79%)殘餘物溶於THF、MOH和水(各3毫升)之混合物中，加入氫氧化鋰(64.1毫克,2.7毫莫耳)，並將混合物於室溫攪拌至隔夜。蒸發溶劑後將殘餘物進行管柱層析(矽膠,DCM/MOH 9：1)，得到195毫克(86%)之標題化合物。合成實例12(S)-3-{[5-(2-氰基-苯甲基氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸乙酯
將190毫克(0.56毫莫耳)的(2-氰基-苯甲基氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸溶於6毫升的DMF中，並加入213.5毫克(0.56毫莫耳)的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸和145.5毫克(1.12毫莫耳)的NEM。然後加入116.7毫克(0.56毫莫耳)的(S)-3-胺基-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯，並將混合物於室溫攪拌3小時。真空移除溶劑並將殘餘物進行管柱層析(矽膠,DCM/MOH 100：1)得到210毫克(71%)的標題化合物。合成實例13(S)-3-{[5-(2-氰基-苯甲基氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸
將210毫克(0.4毫莫耳)的(S)-3-{[5-(2-氰基-苯甲基氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸乙酯溶於THF、MOH和水(各2毫升)之混合物中，加入氫氧化鋰(28.7毫克，1.2毫莫耳)並將混合物於室溫攪拌3小時。蒸發溶劑後，使用EA和10%檸檬酸水溶液將殘餘物進行水性後續處理。蒸發有機層後，將殘餘物進行管柱層析(矽膠,DCM/MOH 10：1)得到45毫克(23%)的標題化合物。合成實例14(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(3-甲基-氧雜環丁基-3-基甲氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯
將101毫克(0.245毫莫耳)的(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(類似合成實例2中所述，由1-(2-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸和(S)-3-胺基-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯所製備)溶於3毫升DMF，並加入160毫克(0.5毫莫耳)的碳酸銫和41.3毫克(0.245毫莫耳)的3-溴甲基-3-甲基-氧雜環丁烷。將混合物於65℃攪拌4小時。蒸發溶劑後，以EA和10%檸檬酸水溶液將殘餘物進行水性後續處理。移除溶劑後，由有機層得到100毫克(82%)的產物。合成實例15(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸
將100毫克(0.2毫莫耳)的(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯溶於THF、MOH和水(各2毫升)之混合物中，並加入14.5毫克(0.61毫莫耳)的氫氧化鋰。將混合物於室溫攪拌至隔夜並移除溶劑。將殘餘物進行管柱層析(矽膠，DCM/MOH 9：1)得到75毫克(75%)的標題化合物。合成實例16吡咯啶-1-羧酸5-((S)-2-羧基-1-鄰-甲苯基-乙基胺甲醯基)-2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基酯
步驟1：1-(2-氟-苯基)-5-(吡咯啶-1-羰基氧基)-1H-吡唑-3-羧酸將150毫克(0.675毫莫耳)的1-(2-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸溶於5毫升的THF。加入440毫克(1.35毫莫耳)的碳酸銫和90.2毫克(0.675毫莫耳)的吡咯啶-1-羰基氯並將混合物加熱至50℃達4小時。然後過濾混合物並將含標題化合物之濾液直接用於下個步驟。步驟2：吡咯啶-1-羧酸5-((S)-2-羧基-1-鄰-甲苯基-乙基胺甲醯基)-2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基酯將0.675毫莫耳的TOTU和1.35毫莫耳的EDIA加到步驟1所得到的含1-(2-氟-苯基)-5-(吡咯啶-1-羰基氧基)-1H-吡唑-3-羧酸之濾液中。將混合物於室溫攪拌5分鐘，然後加入0.675毫莫耳的(S)-3-胺基-3-(2-甲基-苯基)-丙酸，並將混合物於RT攪拌至隔夜。然後蒸發溶劑並將殘餘物進行製備式HPLC，得到67%產率之標題化合物。類似合成實例16步驟1中所述，製備下列化合物：5-二甲基胺甲醯基氧基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸1-(2-氟-苯基)-5-(哌啶-1-羰基氧基)-1H-吡唑-3-羧酸1-(2-氟-苯基)-5-(甲基-苯基-胺甲醯基氧基)-1H-吡唑-3-羧酸合成實例174-溴-1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸
將50毫克(0.21毫莫耳)的1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸溶於1.5毫升的乙酸，加入乙酸鈉(35毫克,0.42毫莫耳)和溴(50毫克,0.21毫莫耳)並將混合物攪拌60分鐘。真空移除溶劑並將殘餘物進行水性後續處理。將得到的粗標題化合物(60毫克)用於下個步驟無進一步純化。合成實例184-氯-1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸
步驟1：4-氯-1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯將300毫克(1.2毫莫耳)的1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯溶於3毫升的乙酸。加入162毫克(1.2毫莫耳)的硫醯氯，並將混合物於室溫攪拌4小時。真空移除溶劑並將殘餘物進行酸性水性後續處理。將得到的粗標題化合物(330毫克)用於下個步驟無進一步純化。
步驟2：4-氯-1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸將於步驟1得到的粗4-氯-1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯基(330毫克,1.16毫莫耳)溶於6毫升二烷，並加入5.8毫升1 M氫氧化鋰水溶液。並將混合物於56℃攪拌30分鐘。進行酸性水性後續處理後，得到320毫克(100%)的標題化合物。合成實例194-氟-1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸
步驟1：4-氟-1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯將200毫克(0.8毫莫耳)的1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯溶於2毫升的乙腈，並加入745毫克(1.99毫莫耳)的1-氯-甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸)酯(Selectfluor)。將混合物攪拌至隔夜。然後，不管反應是否完全，加入二乙醚、水和2 N鹽酸，將有機層分離，蒸發溶劑，並將殘餘物進行製備式HPLC。得到70毫克(33%)的標題化合物。步驟2：4-氟-1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸將70毫克(0.26毫莫耳)的4-氟-1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯溶於1.3毫升的二烷，並加入1.305毫升的1 M氫氧化鋰水溶液。將混合物於56℃攪拌30分鐘，然後加入水和2 N鹽酸並以二乙醚萃取混合物。蒸發有機層，得到67毫克(33%)的標題化合物。合成實例201-(2-氟-苯基)-5-異丙氧基-1H-吡唑-3-羧酸
步驟1：1-(2-氟-苯基)-5-異丙氧基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯將150毫克(0.635毫莫耳)的1-(2-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯、166.6毫克(0.635毫莫耳)的三苯基膦和38.16毫克(0.635毫莫耳)的2-丙醇溶於1.5毫升的DCM，然後加入0.635毫莫耳偶氮二羧酸二(4-氯苯甲基)酯於1.5毫升DCM中之溶液。將混合物於室溫攪拌4小時後，將混合物過濾並於真空移除溶劑。將得到的粗標題化合物用於水解步驟無進一步純化。步驟2：1-(2-氟-苯基)-5-異丙氧基-1H-吡唑-3-羧酸將步驟1中得到的粗1-(2-氟-苯基)-5-異丙氧基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯溶於6毫升的MOH，加入2毫升的1 M氫氧化鈉水溶液，並將混合物於40℃攪拌5小時。移除溶劑並將殘餘物進行酸性水性後續處理，得到70%之標題化合物。合成實例21(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸醯胺
於室溫將DMF(1.8毫克,25微莫耳)和草醯氯(160毫克,1.26毫莫耳)加到含(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸(500毫克,1.26毫莫耳)之DCM(5毫升)溶液中。於室溫16小時後，加入33%氨水溶液(649毫克,12.6毫莫耳)，並將混合物另再攪拌16小時。於減壓下移除溶劑並將殘餘物以製備式HPLC純化，得到170毫克(34%)無色油狀物之標題化合物。合成實例22(S)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-側氧基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸
步驟1：5-(3，3-二甲基-2-側氧基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯將200毫克(0.85毫莫耳)的1-(2-氟-苯基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯溶於5毫升的DMF。加入552毫克(1.7毫莫耳)的碳酸銫和152毫克(0.85毫莫耳)的1-溴-3,3-二甲基-丁-2-酮，並將混合物加熱至50℃達6小時。然後將混合物過濾並於真空下移除溶劑。將得到的粗標題化合物進行水解無進一步純化。步驟2：5-(3,3-二甲基-2-側氧基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸將100毫克(0.3毫莫耳)的5-(3,3-二甲基-2-側氧基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯溶於5毫升的MOH中。加入0.7毫莫耳的氫氧化鋰和2毫升的水，並將混合物於室溫攪拌至隔夜。於真空下移除溶劑，並將殘餘物以10%的檸檬酸水溶液和DCM進行水性後續處理。將有機乾燥並於真空下移除溶劑，得到標題化合物。步驟3：(S)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-側氧基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸將324毫克(0.675毫莫耳)的5-(3,3-二甲基-2-側氧基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸溶於5毫升的DMF中，並加入0.675毫莫耳的TOTU和1.35毫莫耳的EDTA。將混合物於室溫攪拌5分鐘，然後加入0.675毫莫耳的(S)-3-胺基-3-(2-甲基-苯基)-丙酸，並將混合物於室溫攪拌至隔夜。蒸發溶劑後，將殘餘物進行製備式HPLC，得到產率67%的標題化合物。
類似合成合成實例22步驟1和2中所述，於步驟1中分別使用氯-丙酮、1-溴-丁-2-酮和2-溴-1-環丙基-乙酮取代1-溴-3,3-二甲基-丁-2-酮，製備下列化合物：1-(2-氟-苯基)-5-(2-側氧基-丙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸1-(2-氟-苯基)-5-(2-側氧基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羧酸5-(2-環丙基-2-側氧基-乙氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸合成實例23(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸
將50毫克(0.1毫莫耳)的(S)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-側氧基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸溶於5毫升的DCM，並加入0.05毫莫耳的硼氫化鈉。將混合物於室溫攪拌至隔夜。於真空下移除溶劑並將殘餘物進行製備式HPLC，得到52%的標題化合物。合成實例24(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸和(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸
於30℃將100毫克的(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸以HPLC於對掌性管柱上(Chiralpak AD-H/55,250 x 4.6 mm)分離成二種非對映異構性的標題化合物(洗提液：庚烷/乙醇/MOH(15：1：1)+0.1% TFA；流速：1.0 ml/min)。得到45毫克的第一非對映異構物(滯留時間16.35分鐘)從管柱溶離出，及40毫克的第二非對映異構物(滯留時間21.15分鐘)從管柱溶離出，其中之一為在醇基團中具R組態之非對映異構物，而另一種為在醇基團中具S組態之非對映異構物(醇基團之立體化學並未測定；係任意指定從管柱溶離出之第一非對映異構物為R組態而從管柱溶離出的第二非對映異構物為S組態)。合成實例251-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羧酸
於氬氣壓下將610毫克(1.9毫莫耳)的5-(3,3-二甲基-2-側氧基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸溶於20毫升的無水THF中並冷卻至0℃。於10分鐘期間加入1.4毫升的3 M甲基溴化鎂之二乙醚溶液(4.2毫莫耳)。讓混合物升至室溫到隔夜及然後以50毫升的水和30毫升的EA稀釋。進行相分離後，加入1 M的鹽酸將水層調整至pH=3。添加40毫升的DCM將形成的沉澱溶解，將有機層分離，以硫酸鈉乾燥並蒸發。得到390毫克(61%)的標題化合物。類似合成實例25中所述，就5-(2-乙基-2-羥基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸之情況係使用乙基溴化鎂取代甲基溴化鎂，製備下列化合物：1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2-甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羧酸1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸5-(2-乙基-2-羥基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸5-(2-環丙基-2-羥基-丙氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸合成實例26(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸和(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸
將390毫克(1.16毫莫耳)的1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羧酸溶於6毫升的DMF，加入380毫克的TOTU(1.16毫莫耳)和420毫克的NEM(3.6毫莫耳)，並將混合物於室溫攪拌5分鐘。然後加入208毫克(1.16毫莫耳)的(S)-3-胺基-3-(2-甲基-苯基)-丙酸並將混合物於室溫攪拌至隔夜。蒸發溶劑後，將殘餘物進行製備式HPLC。得到各45毫克的二種非對映異構性之標題化合物，其中之一為在醇基團中具R組態之非對映異構物，而另一種為在醇基團中具S組態之非對映異構物(醇基團之立體化學並未測定；係任意指定從管柱溶離出之第一非對映異構物為R組態而從管柱溶離出的第二非對映異構物為S組態)。合成實例27(S)-3-{[5-((R)-2-環丙基-2-羥基-丙氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸和(S)-3-{[5-((S)-2-環丙基-2-羥基-丙氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸
於30℃將100毫克的(S)-3-{[5-(2-環丙基-2-羥基-丙氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸以HPLC於對掌性管柱上(Chiralpak OJ-H/59,250 x 4.6 mm)分離成二種非對映異構性的標題化合物(洗提液：庚烷/乙醇/(10：1)+0.1 % TFA；流速：1.0 ml/min)。得到各40毫克的二種非對映異構性之標題化合物，其中之一為在醇基團中具R組態之非對映異構物，而另一種為在醇基團中具S組態之非對映異構物(醇基團之立體化學並未測定；係任意指定從管柱溶離出之第一非對映異構物為R組態(滯留時間29.12分鐘)而從管柱溶離出的第二非對映異構物為S組態(時間36.36分鐘))。合成實例281-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸[(S)-2-(1，1-二甲基-丙基胺甲醯基)-1-鄰-甲苯基-乙基]-醯胺
將79,4毫克(0,2毫莫耳,1Eq)的(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸溶於4毫升的DMF，加入5Eq的N-乙基嗎福啉和1.1 Eq(0.22毫莫耳)的TOTU，並將生成的混合物於RT攪拌10分鐘。然後加入0.22毫莫耳的1,1-二甲基-丙基胺並將生成的混合物於RT攪拌至隔夜。加入0.1毫升的TFA，將混合物過濾並進行HPLC層析，得到40毫克的產物(產率：43%)。類似合成實例中所述，製備表1中所列之式I實例化合物。
(1)質譜特性；除非另有說明，否則為觀察到的[(M+H)+]離子之質量數
(2)於下述的藥理學試驗「組織蛋白酶A抑制活性」中測定的組織蛋白酶A抑制活性。「A」係指IC50值低於0.1 μM，「B」係指IC50值介於0.1 μM和1 μM間，「C」係指IC50值介於1 μM和30 μM間。
(3)實例745和746二個化合物；實例747和748二個化合物；實例753和754二個化合物；實例758和759二個化合物；實例760和761二個化合物；及實例763和764二個化合物各為非對映異構化合物，其中之一為在醇基團中具R組態之非對映異構物，而另一種為在醇基團中具S組態之非對映異構物(醇基團之立體化學並未測定；係任意指定從管柱溶離出之第一非對映異構物為R組態而從管柱溶離出的第二非對映異構物為S組態)。
實例化合物之示例的1H-NMR數據
實例3δ(ppm)=2.75(dd,1H)；2.92(dd,1H)；3.75(s,3H)；5.35(q,1H)；5.85(s,1H)；6.85(d,2H)；7.3(m,3H)；7.5(m,2H)；7.75(d,2H)；8.5(d,1H)
實例7δ(ppm)=1.25(s,9H)；2.0(s,3H)；2.3(s,3H)；2.75(dd,1H)；2.9(dd,1H)；5.35(q,1H)；5.8(s,1H)；6.7(m,1H)；7.05-7.3(m,6H)；8.5(d,1H)
實例129δ(ppm)=2.4(s,3H)；2.7(dd,1H)；2.9(dd,1H)；3.9(s,3H)；5.6(q,1H)；6.2(s,1H)；7.1(m,3H)；7.4(m,1H)；7.5(m,2H)；7.6(m,2H)；8.65(d,1H)
實例523δ(ppm)=2.35(s,3H)；2.75(dd,1H)；2.9(dd,1H)；5.6(q,1H)；5.85(s,1H)；7.0(t,1H)；7.2(q,1H)；7.35(m,3H)；7.8(m,2H)；8.65(d,1H)
實例524δ(ppm)=2.7(dd,1H)；2.9(dd,1H)；5.7(m,1H)；5.85(s,1H)；7.25(m,1H)；7.3-7.4(m,3H)；7.45(m,1H)；7.8(m,2H)；8.75(d,2H)
實例534δ(ppm)=2.4(s,3H)；2.7(dd,1H)；2.9(dd,1H)；5.6(s,1H)；6.25(s,1H)；7.1(m,3H)；7.35(m,1H)；7.5(m,3H)；7.7(d,2H)；8.65(d,1H)
實例548δ(ppm)=2.7(dd,1H)；2.85(dd,1H)；3.9(s,3H)；5.7(m,1H)；5.9(s,1H)；7.2(d,1H)；7.35(t,1H)；7.5(t,2H)；7.6(d,1H)；7.65(s,1H)；7.8(d,2H)；8.6(d,1H)
實例564δ(ppm)=2.3(s,3H)；2.7(dd,1H)；2.9(dd,1H)；5.6(m,1H)；5.85(s,1H)；7.0(m,2H)；7.35(m,2H)；7.5(m,2H)；7.8(m,2H)；8.6(d,1H)
實例585δ(ppm)=2.85(dd,1H)；3.0(dd,1H)；5.4(q,1H)；5.8(s,1H)；7.2-7.6(m,12H)；8.6(d,1H)
實例597δ(ppm)=2.85(dd,1H)；3.0(dd,1H)；3.95(s,3H)；5.5(q,1H)；6.25(s,1H)；7.3-8.6(several m,13H)；8.75(d,1H)
實例603δ(ppm)=2.8(dd,1H)；3.0(dd,1H)；3.2(s,3H)；5.45(q,1H)；5.8(s,1H)；7.3(t,1H)；7.4(t,1H)；7.55(m,2H)；7.6(d,2H)；7.85(d,2H)；8.75(d,1H)
實例607δ(ppm)=2.4(s,3H)；2.6(dd,1H)；2.8(dd,1H)；5.6(m,H)；5.8(s,1H)；7.1(m,3H)；7.4(m,1H)；7.6(d,1H)；7.8(m,1H)；7.9(m,1H)；8.1(m,1H)；8.6(d,1H)
實例618δ(ppm)=1.05(t,3H)；2.4(s,3H)；2.8(dd,1H)；2.95(dd,1H)；3.9(s,3H)；4.0(q,2H)；5.5(q,1H)；6.2(s,1H)；7.1(m,3H)；7.35(m,1H)；7.45(m,2H)；7.55(m,2H)；8.7(d,1H)
實例672δ(ppm)=2.4(s,3H)；2.7(dd,1H)；2.9(dd,1H)；3.7(s,3H)；3.9(s,3H)；5.6(q,1H)；6.2(s,1H)；6.7(m,2H)；7.35(m,2H)；7.45(m,1H)；7.55(m,2H)；8.55(d,1H)
實例680δ(ppm)=3.0(m,2H)；3.9(s,3H)；5.8(m,1H)；6.2(s,1H)；7.45(m,1H)；7.55(m,2H)；7.5-7.7(m,4H)；7.8(m,1H)；8.9(d,1H)
實例682δ(ppm)=2.2(s,3H)；2.3(s,3H)；2.65(dd,1H)；2.9(dd,1H)；3.9(s,3H)；5.7(q,1H)；6.2(s,1H)；7.0(m,2H)；7.3(m,1H)；7.35(m,1H)；7.45(m,1H)；7.55(m,2H)；8.6(d,1H)
實例684δ(ppm)=0.3(m,2H)；0.5(m,2H)；1.2(m,1H)；2.3(s,3H)；2.75(dd,1H)；2.9(dd,1H)；4.0(d,2H)；5.6(q,1H)；6.2(s,1H)；7.0(m,1H)；7.2(m,1H)；7.3(m,1H)；7.35(m,1H)；7.45(m,1H)；7.55(m,2H)；8.75(d,1H)
實例690δ(ppm)=0.3(m,2H)；0.5(m,2H)；1.2(m,1H)；2.25(s,3H)；2.7(dd,1H)；2.9(dd,1H)；4.0(d,2H)；5.3(q,1H)；6.2(s,1H)；7.0(m,1H)；7.2(m,2H)；7.35(m,1H)；7.45(m,1H)；7.55(m,2H)；8.6(d,2H)
實例700δ(ppm)=1.1(s,9H)；2.4(s,3H)；2.7(dd,1H)；2.9(dd,1H)；5.25(s,2H)；5.6(q,1H)；6.1(s,1H)；7.1(m,3H)；7.35(m,1H)；7.45(m,2H)；7.55-7.7(m,2H)；8.7(d,1H)
實例744δ(ppm)=0.8(s,9H)；2.45(s,3H)；2.7(m,1H)；2.9(m,1H)；3.9(m,1H)；4.2(m,1H)；4.9(m,1H)；5.6(q,1H)；6.2(s,1H)；7.1(m,3H)；7.35(m,1H)；7.45(m,2H)；7.55(m,2H)；8.65(d,1H)
實例751δ(ppm)=1.05(s,6H)；2.65(dd,1H)；2.9(dd,1H)；3.9(s,2H)；5.7(m,1H)；6.2(s,1H)；7.3-7.6(m,7H)；8.8(d,1H)
實例757δ(ppm)=0.1-0.25(m,3H)；0.3(m,1H)；0.7(m,1H)；1.05(s,3H)；2.4(s,3H)；2.7(dd,1H)；2.9(m,1H)；3.9(m,2H)；5.6(m,1H)；6.2(s,1H)；7.1(m,3H)；7.35(m,1H)；7.45(m,2H)；7.6(m,2H)；8.6(d,1H)
實例758δ(ppm)=0.8(s,9H)；1.05(s,3H)；2.65(dd,1H)；2.9(dd,1H)；3.95(d,1H)；4.1(d,1H)；5.75(m,1H)；6.2(s,1H)；7.3-7.6(m,8H)；8.8(d,1H)
實例759δ(ppm)=0.8(s,9H)；1.0(s,3H)；2.65(dd,1H)；2.9(m,1H)；4.0(d,1H)；4.1(d,1H)；5.75(m,1H)；6.25(s,1H)；7.25-7.6(m,8H)；8.8(d,1H)
實例762δ(ppm)=0.7(t,6H)；1.3(m,4H)；2.65(dd,1H)；2.9(dd,1H)；3.9(s,2H)；5.7(m,1H)；6.2(s,1H)；7.3-7.6(m,7H)；8.85(d,1H)
藥理學試驗
A)組織蛋白酶A抑制活性
將重組的人類組織蛋白酶A(殘基29-480,帶有C-端10-His標籤；R&D Systems,#1049-SE)以重組的人類組織蛋白酶L(R&D Systems，#952-CY)進行蛋白水解性活化。簡言之，將10 μg/ml之組織蛋白酶A以1 μg/ml之組織蛋白酶A於活化緩衝液中(25 mM 2-(嗎福啉-4-基)-乙磺酸(MES),pH 6.0,含5 mM硫蘇糖醇(DTT))於37℃培養15分鐘。然後加入半胱胺酸蛋白酶抑制劑E-64(N-(反式-環氧琥珀醯基)-L-白胺酸-4-胍基丁基醯胺；Sigma-Aldrich,#E3132；溶於活化緩衝液/DMSO中)至10 μM之最終濃度，停止組織蛋白酶L活性。
將活化的組織蛋白酶A置於分析緩衝液中(25 mM MES,pH 5.5,含5 mM DTT)稀釋並於多孔分析盤中與試驗化合物(溶於含(v/v) 3 % DMSO之分析緩衝液中)混合，或在對照的實驗中與媒劑混合。於室溫培養15分鐘後，然後將作為基質之帶有N-端Bodipy FL(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-bora-3a,4a-二氮-s-二環戊二烯聯苯-3-丙醯基)標記(JPT Peptide Technologies GmbH；溶於分析緩衝液中)的緩激肽加到混合物中。組織蛋白酶A之最終濃度為833 ng/ml而標定的緩激肽為2 μM。於室溫培養15分鐘後，加入停止緩衝液(130 mM 2-(4-(2-羥基-乙基)-哌-1-基)-乙磺酸,pH 7.4,含(v/v) 0.013% Triton X-100,0.13%塗層劑3(Caliper Life Sciences)、6.5% DMSO和20 μM厄比內酯B(Sigma,#E0886))使反應停止。
然後將未裂解的基質以微流體毛細管電泳於3000 Drug Discovery系統(12-Sipper-Chip；Caliper Life Sciences)上分離並以測定個別的波峰面積來定量。將產物的波鋒面積除以基質和產物波鋒面積之總和來計算基質的周轉數，並由此定量出酵素活性和試驗化合物之試驗效用。由數種濃度的試驗化合物所觀察到的組織蛋白酶A活性之抑制百分比計算抑制濃度IC50，亦即造成50%酵素之抑制作用。各實例化合物之IC50值係如表1中所示，其中「A」係指IC50值低於0.1 μM，「B」係指IC50值介於0.1 μM和1 μM間，「C」係指IC50值介於1 μM和30 μM間。
B)活體內抗心肌肥厚及腎臟保護活性
本發明化合物活體內之藥理活性可於，例如單側腎切除的DOCA-鹽敏感大鼠之模型中評估。簡言之，在此模型中係於體重150克至200克的斯普拉格-道利(Sprague Dawley)大鼠中進行左腎之單腎切除術(UNX)。在手術後以及隨後的每星期之開始時，以皮下注射給予大鼠30毫克/每公斤體重之DOCA(乙酸去氧皮脂酮)。提供含1%氯化鈉之飲水給以DOCA治療的切除腎之大鼠(UNX/DOCA大鼠)。UNX/DOCA大鼠產生高血壓、內皮功能障礙、心肌肥大和纖維化以及腎功能障礙。在由UNX/DOCA大鼠隨機組成之試驗組(UNX/DOCA試驗)和安慰劑組(UNX/DOCA安慰劑)中，將大鼠以口服管餵分二次(6 a.m.和6 p.m)分別給予每日劑量的試驗化合物(例如溶於媒劑中10毫克/公斤體重)或僅給予媒劑。在沒有給予UNX和DOCA之動物所組成的對照組中(對照)，動物僅接受正常的飲水並僅以媒劑治療。治療五星期後，經由尾部環帶充氣法(tail cuff method)非侵入性地測量血液收縮壓(SBP)和心率(HR)。就測定微蛋白尿和肌酸酐，係於代謝籠上收集24小時尿液。內皮功能係如前述以胸主動脈之切除環評估(W. Linz等人,JRAAS(腎素-血管張力素-皮質醛固酮系統期刊)7(2006),155-161)。就心肌肥大和纖維化之測量，係以切除的心臟測定心臟重量、左心室重量及羥基脯胺酸和脯胺酸之關聯性。

Claims (4)

  1. 一種化合物，或其生理上可接受鹽，係選自：(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-{[5-(2-環丙基-2-羥基-丙氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，或(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[5-(2-乙基-2-羥基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸。
  2. 一種化合物，或其生理上可接受鹽，係選自：(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-3-鄰-甲苯基-丙酸；或(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羥基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-胺基}-丙酸。
  3. 一種醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第1或2項之化合物，或其生理上可接受鹽以及醫藥上可接受之載劑。
  4. 一種如申請專利範圍第1或2項之化合物或其生理上可接受鹽的用途，係用於製造透過抑制組織蛋白酶A供治療心衰竭、心肌病變、心肌梗塞、心臟肥大、高血壓或用於心臟保護或腎臟保護或作為利尿劑(獨立治療或與其他現有的利尿劑組合)的醫藥品。
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