CN102884052A - 氧-取代的3-杂芳酰基氨基-丙酸衍生物及其药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物，其中A、D、E、G、R10、R30、R40、R50和R60具有权利要求书中给出的定义，其为有价值的药学活性化合物。该化合物为组织蛋白酶A的抑制剂，并用于治疗以下疾病：例如动脉粥样硬化、心力衰竭、肾病、肝病或炎性疾病。本发明还涉及制备所述式I化合物的方法、它们的用途和含有它们的药物组合物。

Description

氧-取代的3-杂芳酰基氨基-丙酸衍生物及其药物用途
本发明涉及式I化合物，
其中A、D、E、G、R10、R30、R40、R50和R60具有下文给出的定义，其为有价值的药学活性化合物。该化合物为蛋白酶(组织蛋白酶A)的抑制剂，并用于治疗以下疾病：例如动脉粥样硬化、心力衰竭、肾病、肝病或炎性疾病。本发明还涉及制备所述式I化合物的方法、它们的用途和含有它们的药物组合物。
组织蛋白酶A(EC=3.4.16.5;基因符号CTSA)是一种蛋白酶，也称为溶酶体羧肽酶A或保护蛋白。它属于丝氨酸羧肽酶的家族，其仅包括两个哺乳动物类代表，即类维生素A诱导的丝氨酸羧肽酶和卵黄羧肽酶类蛋白。在细胞内，组织蛋白酶A残基在溶酶体内与β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶组成高分子量复合物。组织蛋白酶A与这些糖苷酶的相互作用对它们进入溶酶体的正确途径是必须的，并防止它们发生溶酶体内水解。CTSA基因的多种突变引起的组织蛋白酶A的缺陷会导致β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶的继发缺陷，其表现为明显的常染色体隐性遗传溶酶体蓄积病：半乳糖唾液酸苷贮积症(galactosialidosis)(参见A.d′Azzo等,“The Metabolic and Molecular Bases ofInherited Disease”，卷2(1995)，2835-2837)。鉴定的CTSA基因突变多数是错义突变，会影响蛋白的折叠或稳定性。它们均未出现在酶的活性位点(G.Rudenko等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(1998),21-625)。因此，溶酶体蓄积紊乱可以用催化量的无活性的组织蛋白酶A突变体来矫正(N.J.Galjart等，J.Biol.Chem.266(1991),14754-14762)。组织蛋白酶A的结构功能因此可以与催化活性分开。这也通过以下观察而被强调：与CTSA基因缺陷的小鼠不同，携带有催化量的CTSA基因的非活性突变体不会出现人类半乳糖唾液酸贮积症疾病的迹象(R.J.Rottier等，Hum.Mol.Genet.7(1998),1787-1794;V.Seyrantepe等，Circulation 117(2008),1973-1981)。
组织蛋白酶A对多种自然存在的生物活性肽在酸性pH下表现出羧肽酶活性，在中性pH下表现出脱酰胺酶和酯酶活性。体外实验表明，组织蛋白酶A能将血管紧张素I转化为血管紧张素1-9，将缓激肽转化为缓激肽1-8，其为缓激肽B1受体的配体。它能水解内皮素-1、神经激肽和催产素，以及去酰胺底物P(参见M.Hiraiwa,Cell.Mol.Life Sci.56(1999),894-907)。尿液中检测出高组织蛋白酶A活性，说明其负责肾小管缓激肽的降解(M.Saito等，Int.J.Tiss.Reac.17(1995),181-190)。然而，该酶仍可由血小板或淋巴细胞释放，并在抗原呈递细胞中表达，可能与抗原呈递过程有关(W.L.Hanna等，J.Immunol.153(1994),4663-4672;H.Ostrowska,Thromb.Res.86(1997),393-404;M.Reich等，Immunol.Lett.(网上公布Nov.30,2009))。人类器官的免疫组织化学在肾小管细胞、支气管上皮细胞、睾丸Leydig细胞和脑的大型神经元细胞中显著表达(O.Sohma等，Pediatr.Neurol.20(1999),210-214)，其在单个细胞分化为巨噬细胞的过程中上调(N.M.Stamatos等，FEBS J.272(2005),2545-2556)。除了结构和酶功能，组织蛋白酶A表现出与神经氨酸酶和可选地叠接的β-半乳糖苷酶结合，形成在纤维细胞、平滑肌细胞、成软骨细胞、白细胞和某些癌症细胞类型中表达的细胞表面层粘连蛋白和弹性蛋白受体复合物(A.Hinek,Biol.Chem.377(1996),471-480)。
已经在高血压动物模型中证明了组织蛋白酶A对局部缓激肽水平的调节的重要性。组织蛋白酶A的药理抑制增强了肾中缓激肽水平并阻止了盐分诱导的高血压的发生(H.Ito等，Br.J.Pharmacol.126(1999),613-620)。反义寡核苷酸抑制组织蛋白酶A的表达也可说明这一点(I.Hajashi等，Br.J.Pharmacol.131(2000),820-826)。不仅在高血压中，在多种其它心血管疾病和其它疾病中，缓激肽也表现出了益处(参见J.Chao等，Biol.Chem.387(2006),665-75;P.Madeddu等，Nat.Clin.Pract.Nephrol.3(2007),208-221)。因此组织蛋白酶A抑制剂的主要适应症包括动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌梗塞、心肌肥大、血管肥厚、左心室功能不全(尤其是心肌梗塞后的左心室功能不全)，以及例如肾纤维化、肾衰竭和肾功能不足等肾病；例如肝纤维化和肝硬化等肝病；如肾病等糖尿病并发症；以及对心脏、肾等的器官的器官保护。
如上所述，组织蛋白酶A抑制剂可以阻止缓激肽B1受体配体缓激肽1-8的产生(M.Saito等，Int.J.Tiss.Reac.17(1995),181-190)。这为组织蛋白酶A抑制剂对疼痛尤其是神经痛及炎症的治疗提供了机会，如缓激肽B1受体拮抗剂所示(参见F.Marceau等，Nat.Rev.Drug Discov.3(2004),845-852)。组织蛋白酶A抑制剂可以进一步用于抗血小板剂，如组织蛋白酶A抑制剂(丙内酯衍生物厄比内酯B)在高血压动物中可以抑制血小板聚集的实验所证明(H.Ostrowska等，J.Cardiovasc.Pharmacol.45(2005),348-353)。
另外，与其它丝氨酸蛋白酶(如前列腺蛋白、弹性蛋白酶或者蛋白裂解酶等)相同，组织蛋白酶A可以刺激阿米洛利-敏感性上皮钠通道(ENaC)，因此参与透过表皮膜的流量的调节(参见C.Planes等，Curr.Top.Dev.Biol.78(2007),23-46)。因此，用组织蛋白酶A抑制剂，可以改善呼吸疾病，例如囊胞性纤维症、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染和肺癌等。肾脏中的组织蛋白酶A调节可以用来利尿，因此会诱导低血压现象。
除了上面提到的化合物厄比内酯B，在JP 2005/145839中提到的某些二肽苯丙氨酸衍生物也发现了对组织蛋白酶A的抑制作用。对以下化合物有需求：其抑制组织蛋白酶A且为上述疾病或其它组织蛋白酶A起作用的疾病的治疗提供机会。本发明可以满足这个需求，通过提供如下面式I所示的氧取代的3-杂芳酰基氨基-丙酸衍生物。
存在一些具有3-杂芳酰基氨基-丙酸部分的化合物，如所述。例如，在WO 2006/076202中提及了调节类固醇核受体活性的胺衍生物，其在胺官能团的氮原子上带有杂芳酰基团和一个更广义定义的其它基团。US 2004/0072802中提及了广义定义的β-氨基酸衍生物，其在β-氨基上带有乙酰基团，是基质金属蛋白酶和/或肿瘤坏死因子的抑制剂。在涉及血小板ADP受体P2Y12的拮抗剂并抑制血小板聚集的WO 2009/080226和WO 2009/080227中，提到了吡唑酰基氨基取代的羧酸衍生物，但是在碳原子上增加了羧酸基团来连接吡唑酰基氨基基团。WO 2004/056815中提到其它吡唑酰基氨基取代的化合物，其氨基的氮原子连接在环系统，其为凝血酶(Blood clotting enzyme)因子Xa和VIIa的抑制剂。
本发明的主题为式I化合物，其为任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐或其中任一者的生理学可接受的溶剂合物，
Figure BDA00002193056600041
其中
A选自C(R1)和N；
D选自N(R2)、O和S；
E选自C(R3)和N；
G选自R71-O-C(O)-、R72-N(R73)-C(O)-、NC-和四唑-5-基；
R1选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基、Ar、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-；
R2选自(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CsH2s-和Ar-CsH2s-，其中s为选自0、1、2和3的整数；
R3选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-；
R10选自R11-O-、R12-N(R13)-C(O)-O-和Het2-C(O)-O-；
R11选自氢、R14、(C3-C7)-环烷基、Ar和Het3；
R12和R13彼此独立地选自氢、R15和Ar；
R14为(C1-C10)-烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基、Ar、Het1、Het3、NC-、H2N-C(O)-、(C1-C4)-烷基-NH-C(O)-、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-、Het1-C(O)-、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-和(C1-C4)-烷基-S(O)m-；
R15为(C1-C6)-烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、HO-和(C1-C6)-烷基-O-；
R16为(C1-C6)-烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：HO-、(C1-C4)-烷基-O-和NC-；
R30选自R31、(C3-C7)-环烷基、R32-CuH2u-和Het3-CuH2u-，其中u为选自0、1、2和3的整数；
R31为(C1-C10)-烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C3-C7)-环烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-；
R32选自苯基和芳香的5-元或6-元单环杂环，其包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且R32通过环碳原子连接，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R33、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、H2N-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-和NC-；
R33选自苯基和芳香的5-元或6-元单环杂环，其包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且R33通过环碳原子连接，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-和NC-；
R40选自氢和(C1-C4)-烷基；
或R30和R40共同为(CH2)x，其任选地被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，其中x为选自2、3、4和5的整数；
R50选自氢、(C1-C6)-烷基、HO-和(C1-C6)-烷基-O-；
R60选自氢和(C1-C6)-烷基；
或R50和R60共同为(CH2)y，其任选地被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，其中y为选自2、3、4和5的整数；
R71选自氢和(C1-C8)-烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-C(O)-O-；
R72选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、-CH2-(CH2)b-(C3-C6)-环烷基、Het4和-(CH2)b-Het4，其中烷基或环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、HO-、HOOC-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、NC-、N((C1-C4)-烷基)2且b为0、1或2；
R73选自氢、(C1-C6)-烷基；
或
R72和R73与其所连接的氮原子共同形成饱和的4-元至7-元单环杂环，其任选地含有另一个选自氮、氧和硫的环杂原子，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
Ar，彼此独立地选自苯基和芳香的5-元或6-元单环杂环，其包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且Ar通过环碳原子连接，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-和NC-；
Het1，彼此独立地为饱和的或不饱和的4-元至8-元单环杂环，其包含环氮原子且Het1通过该环氮原子连接，以及任选的1或2个相同或不同的其它选自氮、氧和硫的环杂原子，该杂环任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、氧代和NC-；
Het2为饱和的4-元至7-元单环杂环，其包含环氮原子且Het2通过该环氮原子连接，以及任选的另一个选自氮、氧和硫的环杂原子，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
Het3，彼此独立地为饱和的4-元至7-元单环杂环，其包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且所述杂环通过环碳原子连接，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基和氧代；
Het4，彼此独立地为饱和的或不饱和的4-元至8-元单环杂环，其包含1至4个选自氮、氧和硫的环杂原子，该杂环任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、氧代和NC-；
m，彼此独立地为选自0、1和2的整数；
其中所有环烷基，彼此独立地、任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
其中所有烷基、CsH2s、CuH2u、(CH2)x和(CH2)y基团，彼此独立地，以及与任一其它取代基独立地，任选地被一个或多个氟取代基取代。
如果结构要素(例如基团、取代基或数值)在所述式I化合物中出现多次，那么它们全都彼此独立且在各情况下可具有所给出的任何含义，且在各情况下可相同或不同于任何其它的这些要素。例如，在二烷基氨基中，所述烷基可相同或不同。
烷基，即饱和的烃基，可为直链或支链的。其也适用于这些基团被取代或作为另一基团的一部分的情况，例如烷基-O-(烷基氧基、烷氧基)或HO-取代的烷基(羟基烷基)。根据各自的定义，烷基的碳原子数例如可为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或1、2、3、4、5、6、7或8，或1、2、3、4、5或6，或1、2、3或4，或1、2或3，或1或2，或1。在本发明的一个实施方式中，所述式I化合物中存在的(C1-C10)-烷基为(C1-C8)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C6)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C3)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C2)-烷基，在另一实施方式中为(C2-C3)-烷基，在另一实施方式中为甲基。在本发明的一个实施方式中，所述式I化合物的任何位置上存在的(C1-C8)-烷基为(C1-C6)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C3)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C2)-烷基，在另一实施方式中为(C2-C3)-烷基，在另一实施方式中为甲基，其中所述式I化合物中存在的任何(C1-C8)-烷基可独立于各(C1-C8)-烷基而定义为这些实施方式的任一组。在本发明的一个实施方式中，所述式I化合物的任何位置上存在的(C1-C6)-烷基为(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C3)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C2)-烷基，在另一实施方式中为(C2-C3)-烷基，在另一实施方式中为甲基，其中所述式I化合物中存在的任何(C1-C6)-烷基独立于各(C1-C6)-烷基而定义为这些实施方式的任一组。在本发明的一个实施方式中，所述式I化合物的任何位置上存在的(C1-C4)-烷基为(C1-C3)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C2)-烷基，在另一实施方式中为(C2-C3)-烷基，在另一实施方式中为甲基，其中所述式I化合物中存在的任何(C1-C4)-烷基可独立于各(C1-C4)-烷基而定义为这些实施方式的任一组。烷基的实例为甲基、乙基、丙基(包括丙基(即正丙基)和异丙基)、丁基(包括丁基(即正丁基)、仲丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(包括戊基(即正戊基)、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基)、己基(包括己基(即正己基)、3,3-二甲基丁基和异己基)、庚基(包括庚基(即正庚基))、辛基(包括辛基(即正辛基))、壬基(包括壬基(即正壬基))，以及癸基(包括癸基(即正癸基))。烷基-O-基团的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基(即正丙氧基)、异丙氧基、丁氧基(即正丁氧基)、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(即正戊氧基)。烷基-S(O)m-的实例为甲基硫基-(CH3-S-)、甲亚磺酰基-(CH3-S(O)-)、甲磺酰基(CH3-S(O)2-)、乙基硫基-(CH3-CH2-S-)、乙亚磺酰基-(CH3-CH2-S(O)-)、乙磺酰基(CH3-CH2-S(O)2-)、1-甲基乙基硫基-((CH3)2CH-S-)、1-甲基乙亚磺酰基-((CH3)2CH-S(O)-)、1-甲基乙磺酰基((CH3)2CH-S(O)2-)。在本发明的一个实施方式中数值m选自0和2，其中所有数值m彼此独立且可相同或不同。在另一实施方式中，数值m在任一情况下独立于其它情况为0。在另一实施方式中，数值m在任一情况下独立于其它情况为2。
取代的烷基可在任何位置上被取代，条件是各化合物足够稳定且适于作为药学活性化合物。具体基团和式I化合物足够稳定且适于作为药学活性化合物这一前提条件，一般适用于所述式I化合物中所有基团的定义。在本发明的一个实施方式中，所述式I化合物中任一烷基以及其它基团(例如环烷基和杂环基)中的单个碳原子，例如，独立于任何其它的碳原子，携带不超过一个通过氧原子、氮原子或硫原子连接的取代基，例如HO-、(C1-C4)-烷基-O-或(C1-C4)-烷基-S(O)m-取代基。任选地被一个或多个氟取代基取代的烷基，既可不被取代(即不携带氟取代基)，也可被取代，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟取代基，或被1、2、3、4、5、6或7个氟取代基，或被1、2、3、4或5个氟取代基，或被1、2或3个氟取代基取代，其可位于任何位置。例如，在氟-取代的烷基中，一个或多个甲基可各携带三个氟取代基，且存在为三氟甲基，和/或一个或多个亚甲基基团(CH2)可各携带两个氟取代基，且存在为二氟亚甲基。上述关于氟取代基团的阐释也适用于所述基团另外携带其它取代基和/或为另一基团的一部分的情况，例如烷基-O-基团。氟-取代的烷基的实例为三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基和七氟异丙基。氟-取代的烷基-O-基团的实例为三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3,3,3-三氟丙氧基。氟-取代的烷基-S(O)m-基团的实例为三氟甲基硫基-(CF3-S-)、三氟甲亚磺酰基-(CF3-S(O)-)和三氟甲磺酰基(CF3-S(O)2-)。
以上关于烷基的阐释也相应地适用于烷二基基团(二价烷基)的情况，包括二价基团CsH2s、CuH2u、(CH2)x和(CH2)y。取代烷基的烷基部分也可视为烷二基。因此，烷二基还可为直链或支链的，与相邻的基团连接的键可位于任何位置且可起始自相同的碳原子或不同的碳原子，以及它们可被氟取代基取代。烷二基的实例包括基团CsH2s和CuH2u，且在其构成多亚甲基链的情况下，所述基团(CH2)x为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-。可包含1、2、3、4、5或6个氟取代基或1、2、3或4个氟取代基或1或2个氟取代基的氟-取代的烷二基的实例例如为-CHF-、-CF2--CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、-C(CH3)2-CF2-、-CF2-C(CH3)2-。
(C3-C7)-环烷基中的环碳原子数可为3、4、5、6或7。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。任选被一个或多个(C1-C4)-烷基取代基取代的环烷基，可不被取代(即不携带烷基取代基)，或被取代，例如被1、2、3或4个，或被1或2个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，例如被甲基取代，其取代基可位于任何位置。所述烷基-取代的环烷基的实例为1-甲基环丙基、2,2-二甲基环丙基、1-甲基环戊基、2,3-二甲基环戊基、1-甲基环己基、4-甲基环己基、4-异丙基环己基、4-叔丁基环己基和3,3,5,5-四甲基环己基。任选被一个或多个氟取代基取代的环烷基，可不被取代(即不携带氟取代基)，或被取代，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟取代基，或被1、2、3、4、5或6个氟取代基，或被1、2、3或4个氟取代基，或被1或2个氟取代基取代。氟取代基可位于环烷基的任何位置且还可位于所述的环烷基上的烷基取代基上。氟-取代的环烷基的实例为1-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、3,3-二氟环丁基、1-氟环己基、4,4-二氟环己基和3,3,4,4,5,5-六氟环己基。环烷基还可同时被氟和烷基取代。可用R11或R30表示的(C3-C7)-环烷基取代的烷基的实例，例如为环丙基甲基-、环丁基甲基-、环戊基甲基-、环己基甲基-、环庚基甲基-、1-环丙基乙基-、2-环丙基乙基-、1-环丁基乙基-、2-环丁基乙基-、1-环戊基乙基-、2-环戊基乙基-、1-环己基乙基-、2-环己基乙基-、1-环庚基乙基-、2-环庚基乙基-。上述关于各环烷基的阐释相应地适用于二价环烷基(环烷二基)，其可出现两个基团R30和R40共同为(CH2)x或两个基团R50和R60共同为(CH2)y的情况。取代的环烷基的环烷基部分可视为环烷二基。因此，例如，环烷二基与相邻的基团连接的键可位于任何位置，且可起始自相同的环碳原子(如在R30和R40共同为(CH2)x或两个基团R50和R60共同为(CH2)y形成的环烷二基的情况)，或不同的碳原子。
在取代的苯基中，取代基可位于任何位置。在二价取代基-O-CH2-O-(亚甲基二氧基)和-O-CF2-O-(二氟亚甲基二氧基)的情况下(其可存在于苯基和芳香杂环上)，所述两个氧原子连接至苯基或芳香杂环的相邻的环碳原子并取代母核系统的两个氢原子。在单取代的苯基中，所述取代基可位于2-位、3-位或4-位。在二取代的苯基中，所述取代基可位于2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位或3,5-位。在三取代的苯基中，所述取代基可位于2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、2,4,5-位、2,4,6-位或3,4,5-位。若苯基携带四个取代基，其中的一些可为氟原子，例如，所述取代基可位于2,3,4,5-位、2,3,4,6-位或2,3,5,6-位。若多取代的苯基携带不同的取代基，各取代基可位于任何合适的位置，且本发明包含所有的位置异构体。在任选地被取代的苯基中，取代基数可为1、2、3、4或5个。在本发明的一个实施方式中，任选地被取代的苯基，独立于式I化合物中任何其它任选地被取代的苯基，携带1、2、3或4个，在另一实施方式中为1、2或3个，在另一实施方式中为1或2个，在另一实施方式中为1个相同或不同的取代基，以及在另一实施方式中未被取代。
同样，在取代的杂环基中，包括芳香的5-元和6-元单环杂环(其可表示R32、R33和Ar)、饱和的和不饱和的4-元至8-元单环杂环(其可表示Het1)、和饱和的4-元至7-元单环杂环(其可表示Het2和Het3)，所述取代基可位于任何位置且可存在于环碳原子和/或合适的环氮原子上。本发明包含所有的位置异构体。在所述式I化合物中，可存在于取代的杂环中的取代基数取决于环大小、环杂原子的数量和类型以及不饱和度。在本发明的一个实施方式中，所述式I化合物中任一杂环基上的相同或不同的取代基的数量，独立于所述式I化合物中任何其它情况下该基团的取代基数以及任何其它杂环基中的取代基数，为1、2、3、4或5个，在另一实施方式中为1、2、3或4个，在另一实施方式中为1、2或3个，在另一实施方式中为1或2个，在另一实施方式中为1个。任选地携带取代基的环氮原子，包括饱和的杂环中的环氮原子(除了那些连接所述环的环氮原子以外)以及5-元芳香杂环中的环氮原子(所述5-元芳香杂环例如吡咯、咪唑或三唑)，其在母杂环中携带氢原子。在本发明的一个实施方式中，杂环基中任一所述环氮原子上的取代基选自在经碳原子连接的各基团的定义中所指定的那些取代基，例如选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和R33，在另一实施方式中，在芳香杂环可表示R32的情况下选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在芳香杂环可表示R33的情况下选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，以及在芳香杂环可表示为Ar的情况下为(C1-C6)-烷基，在Het1、Het2和Het3的情况下为(C1-C4)-烷基。通常，除了任选地携带各个基团的定义中指定的取代基之外，所述式I化合物杂环基(尤其芳香杂环基、例如可表示R32、R33和Ar的杂环基)中合适的环氮原子，例如吡啶基中的环氮原子，也可携带氧化(oxido)取代基-O-，且其存在为N-氧化物。
所述式I化合物中的杂环基中具体定义的环杂原子包括芳香的5-元和6-元单环杂环，其可表示R32、R33和Ar，表示Het1、Het2、Het3和Het4的杂环通常以任何组合存在且位于任一合适的环位置上，条件是所得基团和所述式I化合物足够稳定，且适于作为药学活性化合物，如上所述。在本发明的一个实施方式中，所述式I化合物中的任一杂环中的两个氧原子不能存在于相邻的环位置上。在另一实施方式中，所述式I化合物任一非芳香杂环的两个环杂原子不能存在于相邻的环位置上。在另一实施方式中，非芳香杂环中，选自N原子(其携带氢原子或取代基，并通过单键连接至相邻的环原子)、O原子和S原子两个环杂原子不能存在于相邻的环位置上。在芳香杂环中，环杂原子和它们的位置的选择限于环为芳香的这一前提，即，其包含6个离域pi电子的环状系统。因此，例如，在芳香的单环状6-元杂环中，仅氮原子可作为环杂原子出现，以及在芳香的单环状5-元杂环中只可存在一个选自O原子、S原子和N原子的环杂原子(携带氢原子或取代基)。可表示Het1的不饱和的杂环可为芳香的，例如在吡咯基、咪唑基或三唑基的情况下，其通过环氮原子连接且可表示Het1；或其可为非芳香的，并在存在于任一位置上的环中包含1或2个双键。在一个实施方式中，表示Het1的4-元杂环不能是不饱和的。杂环基可分别通过任何环碳原子或通过任一合适的环氮原子连接，如各个基团的定义中所述。基团Het1可为4-元、5-元、6-元或7-元或8-元。基团Het2和Het3可为4-元、5-元、6-元或7-元。
芳香杂环的实例(来自其中任何一个或多个可表示R32、R33和Ar的芳香的5-元和6-元单环杂环，且在合适的情况下，基团Het1选自本发明的一个实施方式)为吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、
Figure BDA00002193056600111
唑([1,3]
Figure BDA00002193056600112
唑)、异
Figure BDA00002193056600113
唑([1,2]
Figure BDA00002193056600114
唑)、噻唑([1,3]噻唑)、异噻唑([1,2]噻唑)、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,3,4]
Figure BDA00002193056600115
二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪，其全部可通过任何环碳原子或任一合适的环氮原子连接，以及其全部任选地被取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。芳香杂环的具体残基的实例(来自其中任何一个或多个可表示R32、R33或Ar的芳香的5-元或6-元单环杂环残基，且在合适的情况下，基团Het1选自本发明的一个实施方式)为吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基(2-噻吩基)、噻吩-3-基(3-噻吩基)、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、
Figure BDA00002193056600121
唑-2-基、
Figure BDA00002193056600122
唑-4-基、
Figure BDA00002193056600123
唑-5-基、异
Figure BDA00002193056600124
唑-3-基、异
Figure BDA00002193056600125
唑-4-基、异
Figure BDA00002193056600126
唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、[1,2,3]三唑-1-基、[1,2,3]三唑-4-基、[1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-1-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑-4-基、[1,3,4]
Figure BDA00002193056600127
二唑-2-基、吡啶-2-基(2-吡啶基)、吡啶-3-基(3-吡啶基)、吡啶-4-基(4-吡啶基)、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基，以及吡嗪-2-基，其全部任选地被取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。
饱和的杂环和非芳香的不饱和的杂环的实例(来自其中的一个或多个基团Het1、Het2、Het3和Het4独立地选自本发明的一个实施方式，只要在环大小和饱和度合适的情况下)为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、2,5-二氢-1H-吡咯、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、4,5-二氢-1H-咪唑、[1,3]二氧杂环戊烷、
Figure BDA00002193056600128
唑烷、噻唑烷、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、四氢吡喃、四氢噻喃、哌嗪、[1,3]二
Figure BDA00002193056600129
烷、[1,4]二烷、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、[1,3]二氮杂环庚烷、[1,4]二氮杂环庚烷、[1,4]氧杂氮杂环庚烷、[1,4]硫杂氮杂环庚烷和氮杂环辛烷(azocane)，其全部任选地被取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。饱和的和非芳香的不饱和的杂环的具体残基的实例(来自其中的一个或多个基团Het1、Het2、Het3和Het4独立地选自本发明的一个实施方式，只要在环大小、饱和度以及该原子所连接的原子类型合适的情况下)为氮杂环丁烷-1-基、氧杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-4-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、1,3-二氧杂环戊烷-2-基、1,3-二氧杂环戊烷-4-基、
Figure BDA000021930566001211
唑烷-2-基、
Figure BDA000021930566001212
唑烷-3-基、
Figure BDA000021930566001213
唑烷-4-基、
Figure BDA000021930566001214
唑烷-5-基、噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻唑烷-4-基、噻唑烷-5-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、[1，3]二氧杂环己烷-2-基、[1，3]二氧杂环己烷-4-基、[1,3]二氧杂环己烷-5-基、[1,4]二氧杂环己烷-2-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基、硫吗啉-4-基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷-2-基、氧杂环庚烷-3-基、氧杂环庚烷-4-基、[1，3]二氮杂环庚-1-基、[1,4]二氮杂环庚-1-基、[1,4]氧杂氮杂环庚烷-1-基和[1,4]硫杂氮杂环庚烷-1-基，其全部任选地被取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。
卤素为氟、氯、溴或碘。在本发明的一个实施方式中，卤素在所述式I化合物中每一次出现时都独立于其它出现的情形，为氟、氯或溴，在另一实施方式中为氟或氯，在另一实施方式中为氟。
氧代取代基，即通过双键连接的氧原子，当连接至碳原子时，代替母体系统中碳原子上的两个氢原子。因此，如果CH2基团被氧代取代，则其变为羰基(C(O)或C=O)。氧代团不能作为芳环中碳原子上的取代基。除了碳原子外，氧代取代基还可存在于基团Het1的环硫原子上，尤其是若基团Het1是饱和的；以及存在于基团Het3中，若一个氧代取代基存在于硫原子上，得到环成员S(O)(S=O，即亚砜基)，或若两个氧代取代基存在于其上，则形成环成员S(O)2(S(=O)2，即砜基)。在环硫原子上携带氧代取代基的、可表示为Het1和Het3的杂环的实例，可提及1,1-二氧代-四氢噻吩、1-氧代-硫吗啉和1,1-二氧代-硫吗啉，其全部任选地被其它取代基取代，所述取代基例如(C1-C4)-烷基取代基，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。
本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，例如所有对映异构体和非对映异构体，包括顺式/反式异构体。本发明还包括两种或更多种立体异构形式的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体(包括顺式/反式异构体)的所有比例的混合物。式I化合物中包含的不对称中心(例如在未取代或取代的烷基中)都可彼此独立地具有S构型或R构型。本发明涉及对映异构体(包括左旋对映体和右旋对映体)，其呈对映异构体纯的形式和对映异构体基本纯的形式(例如，两种对映异构体的摩尔比为99:1或更大)和呈外消旋体形式和呈两种对映异构体的所有比例的混合物形式。本发明还涉及非对映异构体，其呈非对映异构体纯的形式和非对映异构体基本纯的形式和呈两种或更多种非对映异构体的所有比例的混合物形式。本发明还包括式I化合物的所有顺式/反式异构体，其呈纯的形式和基本纯的形式(例如顺式/反式异构体的摩尔比为99:1或更大)和呈顺式异构体和反式异构体的所有比例混合物形式。顺/反异构可出现在取代的环中。如果需要，单独的立体异构体可如下制备：根据常规方法对混合物进行拆分，例如通过色谱法或结晶，或在合成中使用立体化学均一的起始化合物，或通过立体选择性反应。任选地，可在分离立体异构体前进行衍生化。立体异构体的混合物的分离可在式I化合物的阶段进行或在合成过程中的中间体的阶段进行。本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式。
式I化合物的生理学上可接受的盐(包括可药用盐)通常包括无毒盐组分。它们可包含无机盐组分或有机盐组分。上述盐可例如由包含酸性基团(例如羧基(羟基羰基或HO-C(O)-))的式I化合物和无毒的无机或有机碱形成。合适的碱为例如碱金属化合物或碱土金属化合物(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠)或氨、有机氨基化合物和氢氧化季铵。用于制备盐的式I化合物与碱的反应通常根据常规方法在溶剂或稀释剂中进行。因此，酸性基团的盐的实例为钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铵盐，所述铵盐也可在氮原子上带有一个或多个有机基团。包含碱性基团即可质子化基团(例如氨基或碱性杂环)的式I化合物可以以其与生理学上可接受的酸形成的酸加成盐的形式存在，例如以与以下酸形成的盐的形式存在：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，所述酸加成盐通常可根据常规方法在溶剂或稀释剂中通过式I化合物与酸反应来制备。如果式I化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，则本发明除了所提及的盐形式之外还包括内盐(内铵盐或两性离子类化合物)。本发明还包括式I化合物的所有以下盐，所述盐因生理学耐受性低而不适于直接用作药物，但适于作为中间体而用于化学反应或用于制备生理学上可接受的盐(例如通过阴离子交换或阳离子交换)。本发明还包括式I化合物和它们的盐的所有溶剂合物，包括生理学可接受的溶剂合物，例如水合物，即与水的加合物，以及与醇的加合物，所述醇例如(C1-C4)-烷醇，以及活性代谢物；和式I化合物的前药，即在体外可能不必然显示出药理活性但在体内转化为药理活性的式I化合物的化合物，例如通过代谢水解而转化为式I化合物的化合物，如其中羧基以酯化形式或酰胺形式存在的化合物。
在本发明的一个实施方式中，基团A为C(R1)，在另一实施方式中为N。在本发明的一个实施方式中，基团D选自N(R2)和O，在另一实施方式中选自N(R2)和S，在另一实施方式中选自O和S，在另一实施方式中，D为N(R2)，在另一实施方式中，D为O，在另一实施方式中，D为S。在本发明的一个实施方式中，基团E为C(R3)，在另一实施方式中，E为N。在本发明的一个实施方式中，基团A、D和E中的一个或多个具有它们的任一或一些含义，且任一余下的基团A、D和E具有它们的所有含义。例如，在一个实施方式中，A选自C(R1)和N，D为N(R2)且E选自C(R3)和N，在另一实施方式中，A选自C(R1)和N，D为N(R2)且E为N，在另一实施方式中A为C(R1)，D为N(R2)且E选自C(R3)和N，在另一实施方式中A为C(R1)，D为N(R2)且E为N，在另一实施方式中A为C(R1)，D选自N(R2)和O且E为N，在另一实施方式中A为N，D选自N(R2)、O和S和E为C(R3)，在另一实施方式中A为N，D为N(R2)且E选自C(R3)和N。在本发明的一个实施方式中，基团A和D之一为N且基团A和D中的另一个为C(R1)或C(R3)，在另一实施方式中基团A和D之一或全部为N且A或D中余下的基团为C(R1)或C(R3)，在另一实施方式中，基团A和D均为N，以及在另一实施方式中，基团A和D都不为N。
按照式I通过组合A、D或E的含义所得的化学式，在本发明的一个实施方式中式I化合物为式I-1至I-35中任何一个或多个化合物，例如式I-1化合物化合物，或式I-2化合物，或式I-6化合物，或式I-9化合物，或式I-10化合物，或式I-14化合物，或式I-17化合物，或式I-19化合物，或式I-6或式I-14化合物，或式I-11或式I-12化合物，或式I-6或式I-10或式I-14，其为任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐或其中任一者的生理学可接受的溶剂合物，其中式I-1至I-35化合物中基团A、D、E、G、R1、R2、R3、R10、R30、R40、R50和R60如式I化合物中的一般定义，或为上下文中阐述的任一实施方式中的定义。
Figure BDA00002193056600151
Figure BDA00002193056600161
Figure BDA00002193056600171
在本发明的一个实施方式中，基团G选自R71-O-C(O)-、R72-N(R73)-C(O)-和四唑-5-基，在另一实施方式中选自R71-O-C(O)-和R72-N(R73)-C(O)-，在另一实施方式中，G为R71-O-C(O)-，以及在另一实施方式中，G为R72-N(R73)-C(O)-。
在本发明的一个实施方式中，基团R1选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-，以及NC-，在另一实施方式中选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-和NC-，在另一实施方式中选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基和NC-，在另一实施方式中选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基、HO-和(C1-C6)-烷基-O-，在另一实施方式中选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-，在另一实施方式中选自氢、卤素和(C1-C6)-烷基，在另一实施方式中选自氢和卤素，在另一实施方式中选自氢、氟和氯，以及在另一实施方式中，R1为氢。在本发明的一个实施方式中，R1中出现的(C1-C6)-烷基为(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C2)-烷基，在另一实施方式中，其为甲基。
在本发明的一个实施方式中，基团R2选自(C1-C7)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CsH2s-，在另一实施方式中选自(C3-C7)-环烷基-CsH2s-和Ar-CsH2s-，在另一实施方式中，R2为(C1-C7)-烷基，在另一实施方式中，R2为(C3-C7)-环烷基-CsH2s-，以及在另一实施方式中，R2为Ar-CsH2s-。在一个实施方式中，s为选自0、1和2的整数，在另一实施方式中选自0和1，在另一实施方式中选自1和2，在另一实施方式中，s为0，以及在另一实施方式中，s为1。在本发明的一个实施方式中，R2为Ar-CsH2s-且s为0，即R2为基团Ar且因此所述基团D为基团N(Ar)。在一个实施方式中，所述二价烷二基CsH2s为直链基团。在一个实施方式中，表示R2的(C1-C7)-烷基为(C3-C7)-烷基，在另一实施方式中为(C3-C6)-烷基。在一个实施方式中，R2中出现的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基，在另一实施方式中为(C5-C6)-环烷基，在另一实施方式中为环丙基。在一个实施方式中，R2中出现的基团Ar选自苯基和芳香的5-元或6-元杂环，其包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，其通过环碳原子连接；在另一实施方式中选自苯基和芳香的6-元杂环，其包含1或2个氮原子作为环杂原子；在另一实施方式中选自苯基、噻吩基、吡啶基和嘧啶基，在另一实施方式中选自苯基和噻吩基，在另一实施方式中选自苯基、吡啶基和嘧啶基，在另一实施方式中选自苯基和吡啶基，以及在另一实施方式中R2中出现的基团Ar为苯基，这些基团全部任选地被取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在一个实施方式中，R2中出现的基团Ar任选地被1、2或3个相同或不同的取代基取代，在另一实施方式中，其任选地被1或2个相同或不同的取代基取代，在另一实施方式中，其任选地被一个取代基取代，在另一实施方式中，其为被1、2或3个相同或不同的取代基取代，在另一实施方式中，其被1或2个相同或不同的取代基取代，以及在另一实施方式中，其被一个取代基取代。在一个实施方式中，任选存在于R2中的基团Ar上的取代基选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S(O)m-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-S(O)m-，在另一实施方式中选自卤素和(C1-C6)-烷基，在另一实施方式中选自卤素，在另一实施方式中选自氟和氯，在另一实施方式中选自氟、氯和甲基。在本发明的一个实施方式中，R2中出现的(C1-C6)-烷基为(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C2)-烷基，在另一实施方式中，其为甲基。
可在R2中出现的基团Ar的实例(以及来自其中任一个或多个在本发明的一个实施方式中选择的R2中出现的基团Ar)为苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3,4,5-三氟-苯基、2-甲基-苯基(邻甲苯基)、3-甲基-苯基(间甲苯基)、4-甲基-苯基(对甲苯基)、2,3-二甲基-苯基、2,4-二甲基-苯基、2,5-二甲基-苯基、2,6-二甲基-苯基、3,4-二甲基-苯基、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-异丙基-苯基、3-叔丁基-苯基、4-叔丁基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基、2-氟-5-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、5-氟-3-三氟甲基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、5-氯-2-三氟甲基-苯基、5-氯-3-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、3-丙氧基-苯基、3-异丙氧基-苯基、4-叔丁氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、5-氟-3-异丙氧基-苯基、2-氟-3-三氟甲氧基-苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基、3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2,3-亚甲基二氧基-苯基、2,3-二氟亚甲基二氧基-苯基、3,4-亚甲基二氧基-苯基、3,4-二氟亚甲基二氧基-苯基、3-甲基硫基-苯基、3-乙基硫基-苯基、3-三氟甲基硫基-苯基、3-甲磺酰基-苯基、3-乙磺酰基-苯基、3-氨基磺酰基-苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、3-氯-噻吩-2-基、4-氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、4,5-二氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-3-基、2,5-二氯-噻吩-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-3-基、4,5-二甲基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2,6-二氯-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基。
在本发明的一个实施方式中，基团R3选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-，以及NC-，在另一实施方式中选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基和NC-，在另一实施方式中选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-，在另一实施方式中选自氢、卤素和(C1-C6)-烷基，在另一实施方式中选自氢和卤素，在另一实施方式中选自氢和(C1-C6)-烷基，在另一实施方式中选自氢、氟和氯，在另一实施方式中，R3为氢，以及在另一实施方式中，R3为(C1-C6)-烷基。在本发明的一个实施方式中，R3中出现的(C1-C6)-烷基为(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C2)-烷基，在另一实施方式中，其为甲基。
在本发明的一个实施方式中，基团R10选自R11-O-和R12-N(R13)-C(O)-O-，在另一实施方式中选自R12-N(R13)-C(O)-O-和Het2-C(O)-O-，以及在另一实施方式中，R10为R11-O-。在一个实施方式中，可在基团R10中出现的基团Het2为饱和的4-元至6-元单环杂环，在另一实施方式中为5-元或6-元单环杂环，在另一实施方式中为5-元单环杂环，其中除了Het2所连接的环氮之外，还任选地包含另一个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一个实施方式中，可在基团R10中出现的基团Het2除了Het2所连接的环氮之外不包含另外的环杂原子。在一个实施方式中，任选地可存在于基团Het2(基团R10中出现的)上的取代基数为1、2、3或4个，在另一实施方式中为1、2或3个，在另一实施方式中为1或2个，在另一实施方式中为1个，以及在另一实施方式中，所述基团Het2未被取代。在一个实施方式中，任选地可存在于基团Het2(基团R10中出现的)上的所述取代基选自氟、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-，在另一实施方式中选自(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-，在另一实施方式中选自(C1-C4)-烷基和HO-和(C1-C4)-烷基-O-，在另一实施方式中，其为(C1-C4)-烷基取代基，以及在另一实施方式中，其为HO-取代基。
在本发明的一个实施方式中，基团R11选自氢、R14、(C3-C7)-环烷基和Het3，在另一实施方式中选自氢和R14，在另一实施方式中选自氢、R14和(C3-C7)-环烷基，在另一实施方式中选自(C3-C7)-环烷基、Ar和Het3，在另一实施方式中选自(C3-C7)-环烷基和Het3，在另一实施方式中，R11为氢，在另一实施方式中，R11为R14，以及在另一实施方式中，R11为Ar。在一个实施方式中，表示R11的基团Ar为苯基，其任选地被取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在一个实施方式中，表示R11的基团Ar任选地被1、2或3个相同或不同的取代基取代，在另一实施方式中，其任选地被1或2个相同或不同的取代基取代，在另一实施方式中，其任选地被一个取代基取代。在一个实施方式中，任选地存在于表示R11的基团Ar中的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一实施方式中选自卤素和(C1-C4)-烷基。在一个实施方式中，表示R11的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基。在一个实施方式中，表示R11的基团Het3为饱和的4-元至6-元单环杂环，其包含1或2个相同或不同的环杂原子，在另一实施方式中包含一个选自氮、氧和硫的环杂原子，在另一实施方式中，其包含一个选自氮和氧的环杂原子，在另一实施方式中包含一个选自氧和硫的环杂原子，以及在另一实施方式中，其包含一个氧原子作为环杂原子，其中所述杂环通过环碳原子连接且任选地被1、2、3或4个相同或不同的取代基取代，在另一实施方式中被1或2个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氟、(C1-C4)-烷基和氧代，在另一实施方式中所述取代基选自氟和(C1-C4)-烷基。
在本发明的一个实施方式中，所述基团R12和R13彼此独立地选自氢和R15，在另一实施方式中选自R15和Ar，以及在另一实施方式中，其为相同或不同的基团R15。在一个实施方式中，所述基团R12和R13之一选自R15和Ar，以及另一个为基团R15。在一个实施方式中，表示R12或R13的基团Ar为苯基，其任选地被1或2个，在另一实施方式中被一个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素和(C1-C4)-烷基，以及在另一实施方式中，其为未取代的苯基。
在本发明的一个实施方式中，表示基团R14的(C1-C10)-烷基为(C1-C8)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C7)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C3)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C2)-烷基，在另一实施方式中为甲基，在另一实施方式中为(C4-C8)-烷基，在另一实施方式中为(C4-C7)-烷基，在另一实施方式中为(C5-C7)-烷基，在另一实施方式中为C6-烷基、其中所有这些烷基为所述式I化合物一般适用的直链或支链烷基，以及任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在本发明的一个实施方式中，表示R14的烷基中任选的取代基的数量为1、2、3或4个，在另一实施方式中为1、2或3个，在另一实施方式中为1或2个，在另一实施方式中为1个。在一个实施方式中，表示R14的烷基未被取代，以及在另一实施方式中，其被1、2、3或4个取代基取代，在另一实施方式中被1、2或3个取代基取代，在另一实施方式中被1或2个取代基取代，在另一实施方式中被一个取代基取代基取代。
在一个实施方式中，作为表示R14的烷基上的取代基出现的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基，在另一实施方式中，其为环丙基。在一个实施方式中，作为表示R14的烷基上的取代基出现的基团Ar为苯基或芳香的5-元或6-元单环杂环，其包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，以及在另一实施方式中其包含一个氮原子作为环杂原子，和在5-元杂环的情况下包含选自氮、氧和硫的环杂原子，以及在另一实施方式中作为表示R14的烷基上的取代基出现的基团Ar选自苯基、吡唑基、异
Figure BDA00002193056600221
唑基和噻唑基、其中所有这些基团Ar均任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在一个实施方式中，作为表示R14的烷基上的取代基出现的基团Ar上任选的取代基的数量为1、2或3个，在另一实施方式中为1或2个，在另一实施方式中为1个。在一个实施方式中，任选地存在于基团Ar(作为表示R14的烷基上的取代基出现的)上的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一实施方式中选自卤素和(C1-C4)-烷基，以及在另一实施方式中，其为(C1-C4)-烷基。
在一个实施方式中，作为表示R14的烷基上的取代基出现的基团Het1为饱和的或不饱和的4-元至6-元杂环，在另一实施方式中为5-元或6-元杂环，其包含环氮原子且Het1通过该环氮原子连接，以及任选的另一个选自氮、氧和硫的环杂原子，其任选地被取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在一个实施方式中，作为表示R14的烷基上的取代基出现的基团Het1除了Het1所连接的环氮原子外不包含任何其它环杂原子。在一个实施方式中，作为表示R14的烷基上的取代基出现的基团Het1是饱和的，在另一实施方式中，其为不饱和的。在一个实施方式中，任选地存在于基团Het1(作为表示R14的烷基上的取代基出现的)上的取代基数为1、2、3或4个，在另一实施方式中为1、2或3个，在另一实施方式中为1或2个，在另一实施方式中为1个。在一个实施方式中，任选地存在于基团Het1(作为表示R14的烷基上的取代基出现的)上的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和氧代，在另一实施方式中选自氟、(C1-C4)-烷基、HO-和氧代，在另一实施方式中选自氟、(C1-C4)-烷基和氧代，在另一实施方式中选自(C1-C4)-烷基和氧代，以及在另一实施方式中，其为氧代取代基。在一个实施方式中，任选地存在于基团Het1(作为表示R14的烷基上的取代基出现的)上的氧代取代基的数量不大于2，以及在另一实施方式中，其不大于1。
在一个实施方式中，表示R14的烷基上的取代基Het1-C(O)-中出现的基团Het1为4-元至6-元杂环，在另一实施方式中为5-元或6-元杂环，其为饱和的或不饱和的，包含环氮原子且Het1通过该环氮原子连接，以及任选的另一个选自氮、氧和硫的环杂原子，且其任选地被取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在一个实施方式中，表示R14的烷基上的取代基Het1-C(O)-中出现的基团Het1除了Het1所连接的环氮原子外不包含任何其它环杂原子。在一个实施方式中，表示R14的烷基上的取代基Het1-C(O)-中出现的基团Het1是饱和的或在环内包含一个双键，以及在另一实施方式中，其为饱和的。在一个实施方式中，任选地存在于基团Het1(表示R14的烷基上的取代基Het1-C(O)-中出现的)上的取代基数为1、2、3或4个，在另一实施方式中为1、2或3个，在另一实施方式中为1或2个，在另一实施方式中为1个。在一个实施方式中，任选地存在于基团Het1(表示R14的烷基上的取代基Het1-C(O)-中出现的)上的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和氧代，在另一实施方式中选自氟、(C1-C4)-烷基、HO-和氧代，在另一实施方式中选自氟、(C1-C4)-烷基和氧代，在另一实施方式中选自(C1-C4)-烷基和氧代，在另一实施方式中，其为氧代取代基，以及在另一实施方式中，其为(C1-C4)-烷基取代基。在一个实施方式中，任选地存在于基团Het1(表示R14的烷基上的取代基Het1-C(O)-中出现的)上的氧代取代基的数量不大于2，以及在另一实施方式中，其不大于1，以及在另一实施方式中，所述基团Het1上不存在氧代取代基。
在一个实施方式中，作为表示R14的烷基上的取代基出现的基团Het3为饱和的4-元至6-元单环杂环，其包含1或2个相同或不同的环杂原子，以及在另一实施方式中包含一个选自氮、氧和硫的环杂原子，以及通过环碳原子连接且任选地被取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在一个实施方式中，作为表示R14的烷基上的取代基出现的基团Het3中的环杂原子选自氮和氧，在另一实施方式中选自氧和硫，在另一实施方式中，其为氮原子，以及在另一实施方式中，其为氧原子。在一个实施方式中，任选地存在于基团Het3(作为表示R14的烷基上的取代基出现的)上的取代基数为1、2、3或4个，在另一实施方式中为1、2或3个，在另一实施方式中为1或2个，在另一实施方式中为1个。在一个实施方式中，任选地存在于基团Het3(作为表示R14的烷基上的取代基出现的)上的取代基选自氟和(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中选自(C1-C4)-烷基和氧代，在另一实施方式中，其为(C1-C4)-烷基取代基，以及在另一实施方式中，其为氧代取代基。在一个实施方式中，任选地存在于基团Het3(作为表示R14的烷基上的取代基出现的)上的氧代取代基的数量不大于2，以及在另一实施方式中，其不大于1。
在一个实施方式中，任选地存在于表示R14的烷基中的取代基选自卤素、HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基、Ar、Het1、Het3、H2N-C(O)-、(C1-C4)-烷基-NH-C(O)-、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-，在另一实施方式中选自卤素、HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基、Het1、Het3、H2N-C(O)-、(C1-C4)-烷基-NH-C(O)-、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-，在另一实施方式中选自卤素、HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基、Het1、Het3、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-，在另一实施方式中选自卤素、HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基、Het1和Het3，在另一实施方式中选自卤素、HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基、Ar、Het1和Het3，在另一实施方式中选自HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基、Ar、Het1、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-，在另一实施方式中选自HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基、Ar、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-，在另一实施方式中选自HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基和Ar，在另一实施方式中选自HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-，在另一实施方式中选自HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基、Het1和Het3，在另一实施方式中选自HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基和Het3，在另一实施方式中选自HO-、氧代、(C3-C7)-环烷基和Het3，在另一实施方式中选自HO-、氧代和(C3-C7)-环烷基，在另一实施方式中选自HO-、氧代和Het3，在另一实施方式中选自HO-和氧代，在另一实施方式中选自HO-、R16-O-、(C3-C7)-环烷基和Het3，在另一实施方式中选自HO-、(C3-C7)-环烷基和Het3，在另一实施方式中选自HO-和(C3-C7)-环烷基，在另一实施方式中选自HO-和Het3，在另一实施方式中，其为HO-取代基，以及在另一实施方式中，其为氧代取代基。在一个实施方式中，任选地存在于表示R14的烷基中的氧代取代基的数量不大于2，以及在另一实施方式中，其不大于1。在一个实施方式中，作为取代基存在于表示R14的烷基上的卤素原子选自氟和氯原子，以及在另一实施方式中，其为氟原子，此外被其它取代基取代，在后一实施方式中表示R14的烷基任选地被氟取代基取代，如关于式I化合物的一般的烷基所适用的。
在本发明的一个实施方式中，可表示R14(并且来自其中一个或多个在本发明的一个实施方式中选择的R14)的基团的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、苄基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、2-羟基-丁基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丁基、2-羟基-3-甲基-丁基、2-羟基-2,3-二甲基-丁基、2-羟基-3,3-二甲基-丁基、2-乙基-2-羟基-丁基、2-羟基-2,3,3-三甲基-丁基、2-乙基-2-羟基-3-甲基-丁基、2-乙基-2-羟基-3,3-二甲基-丁基、2-环丙基-2-羟基-乙基、2-环丙基-2-羟基-丙基、2-环丙基-2-羟基-丁基、2-氧代-丙基、2-氧代-丁基、3-甲基-2-氧代-丁基、3,3-二甲基-2-氧代-丁基、2-环丙基-2-氧代-乙基。
在表示R14的任选地取代的烷基(包括上面列举的可表示R14的基团的例子)包含手性碳原子的情况下，所述式I化合物可以以其碳原子的任一立体异构形式存在，即R构型或S构型，或其任意比例的立体异构的混合物形式，例如摩尔比1:1的两种立体异构形式的混合物，适用于所述式I化合物的所有手性碳原子。在本发明的一个实施方式中，所述式I化合物在R14中的手性碳原子处为纯立体化学构型(R构型或S构型)，或基本上纯的立体化学构型，例如两种构型摩尔比为99:1或更大。
在本发明的一个实施方式中，表示基团R15的所述(C1-C6)-烷基为(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C2)-烷基，在另一实施方式中为甲基、其中所有这些烷基任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在本发明的一个实施方式中，表示R15的烷基中任选的取代基的数量为1或2个，在另一实施方式中为1个。在一个实施方式中，表示R15的所述烷基未被取代。在一个实施方式中，任选地存在于表示R15的烷基中的取代基选自HO-和(C1-C4)-烷基-O-。
在本发明的一个实施方式中，表示基团R16的所述(C1-C6)-烷基为(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C3)-烷基，在另一实施方式中为(C2-C3)-烷基，在另一实施方式中，其为乙基，在另一实施方式中为甲基，其中所有这些烷基任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在本发明的一个实施方式中，表示R16的烷基中任选的取代基的数量为1或2个，在另一实施方式中为1个。在一个实施方式中，表示R14的烷基未被取代，在另一实施方式中，其被1或2个相同或不同的取代基取代，在另一实施方式中，其被一个取代基取代。在一个实施方式中，任选地存在于表示R15的烷基中的取代基选自HO-和(C1-C4)-烷基-O-，在另一实施方式中，其为HO-取代基，在另一实施方式中，其为(C1-C4)-烷基-O-取代基，以及在另一实施方式中，其为(C1-C2)-烷基-O-取代基。
在本发明的一个实施方式中，基团R30选自R31、(C3-C7)-环烷基和Het3-CuH2u-，在另一实施方式中选自(C3-C7)-环烷基、R32-CuH2u-和Het3-CuH2u-，在另一实施方式中选自R32-CuH2u-和Het3-CuH2u-，在另一实施方式中，R30为R32-CuH2u-，以及在另一实施方式中，R30为R31。在一个实施方式中，u为选自0、1和2的整数，在另一实施方式中选自0和1，在另一实施方式中选自1和2，在另一实施方式中，u为0，以及在另一实施方式中，u为1。在一个实施方式中，R30为R32-CuH2u-且u为0，即，该实施方式中R30选自苯基和芳香的5-元或6-元单环杂环，其包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且R30通过环碳原子连接，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在一个实施方式中，所述二价烷二基CuH2u为直链基团。
在一个实施方式中，表示R30的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基，在另一实施方式中为(C5-C6)-环烷基，在另一实施方式中为环丙基。在一个实施方式中，R30中出现的基团Het3为饱和的4-元至6-元单环杂环，在另一实施方式中为饱和的5-元或6-元杂环，在另一实施方式中为饱和的6-元杂环，其包含1或2个相同或不同的环杂原子，以及在另一实施方式中包含一个选自氮、氧和硫的环杂原子，以及通过环碳原子连接和任选地被取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在一个实施方式中，R30中出现的基团Het3中的环杂原子选自氮和氧，在另一实施方式中选自氧和硫，在另一实施方式中，其为氮原子，以及在另一实施方式中，其为氧原子。在一个实施方式中，任选地存在于基团Het3(R30中出现的)上的取代基数为1、2、3或4个，在另一实施方式中为1、2或3个，在另一实施方式中为1或2个，在另一实施方式中为1个，以及在另一实施方式中R30中出现的基团Het3未被取代。在一个实施方式中，任选地存在于基团Het3(R30中出现的)上的取代基选自氟和(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中，其为(C1-C4)-烷基取代基。
在本发明的一个实施方式中，表示R31的(C1-C10)-烷基为(C1-C8)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C3)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C2)-烷基，在另一实施方式中为甲基，在另一实施方式中为(C4-C8)-烷基，在另一实施方式中为(C5-C8)-烷基、其中所有这些烷基任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在本发明的一个实施方式中，表示R31的烷基中任选的取代基的数量为1、2或3个，在另一实施方式中为1或2个，在另一实施方式中为1个。在一个实施方式中，表示R31的烷基未被取代，以及在另一实施方式中，其被1、2或3个取代基取代，在另一实施方式中被1或2个取代基取代，在另一实施方式中被一个取代基取代。在一个实施方式中，表示R31的烷基上的任选的取代基选自卤素、(C3-C7)-环烷基、(C1-C6)-烷基-O-和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C3-C7)-环烷基和(C1-C6)-烷基-O-，在另一实施方式中选自卤素和(C3-C7)-环烷基，以及在另一实施方式中，其为(C3-C7)-环烷基取代基。在一个实施方式中，存在于表示R31的烷基上的作为取代基的卤素原子选自氟和氯原子，以及在另一实施方式中，其为氟原子，此外被其它取代基取代，在后一实施方式中表示R31的烷基任选地被氟取代基取代，适用于关于式I化合物的一般的烷基。在一个实施方式中，作为表示R30的烷基上的取代基出现的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基，在另一实施方式中为(C5-C6)-环烷基，在另一实施方式中为环丙基。
在本发明的一个实施方式中，基团R32选自苯基和芳香的5-元或6-元单环杂环，其包含1或2个相同或不同的环杂原子，在另一实施方式中为1个选自氮、氧和硫的环杂原子，且通过环碳原子连接，在另一实施方式中其选自苯基和芳香的6-元单环杂环，其包含1或2个氮原子作为环杂原子，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在一个实施方式中，表示R32的芳香杂环中的环杂原子选自氮和硫，在另一实施方式中，其为氮原子。在一个实施方式中，R32选自所定义的苯基和芳香的6-元杂环，在另一实施方式中，R32为所定义的6-元单环杂环，在另一实施方式中，R32选自苯基、噻吩基和吡啶基，在另一实施方式中选自苯基和吡啶基，在另一实施方式中，R32为苯基，以及在另一实施方式中，R32为吡啶基，其全部任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在一个实施方式中，任选地存在于表示R32的苯基和芳香杂环上的取代基数为1、2、3或4个，在另一实施方式中为1、2或3个，在另一实施方式中为1或2个，在另一实施方式中为1个。
在一个实施方式中，任选地存在于表示R32的苯基和芳香杂环、尤其是苯基中的取代基选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、Het1和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、H2N-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、H2N-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-和R33-O-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基、R33和(C1-C6)-烷基-O-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基和R33，在另一实施方式中选自卤素和(C1-C6)-烷基。在一个实施方式中，在选自(C3-C7)-环烷基、R33、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、Het1和Ar-C(O)-NH-的取代基存在于表示R32的苯基和芳香杂环中的情况下，所述取代基不多于两个，在另一实施方式中，所述取代基不多于一个，既可无任何其它取代基也可与任何其它取代基共存。
在一个实施方式中，表示R32的苯基和芳香杂环上的取代基中出现的(C1-C6)-烷基为(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C3)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C2)-烷基，在另一实施方式中为甲基。在一个实施方式中，作为表示R32的苯基和芳香杂环上的取代基出现的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基，在另一实施方式中为(C3-C5)-环烷基，在另一实施方式中为(C3-C4)-环烷基，在另一实施方式中，其为环丙基。在一个实施方式中，表示R32的苯基和芳香杂环上的取代基中出现的基团Ar选自苯基和芳香的5-元或6-元杂环，其包含1或2个相同或不同的环杂原子，在另一实施方式中包含一个选自氮、氧和硫的环杂原子，其通过环碳原子连接，以及在另一实施方式中，其为苯基，所述基团全部任选地被取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在一个实施方式中，表示R32的苯基和芳香杂环上的取代基中出现的基团Ar的任选的取代基的数量为1或2个，在另一实施方式中为1个，且任选的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一实施方式中选自卤素和(C1-C4)-烷基，以及在另一实施方式中，所述基团Ar未被取代。
在一个实施方式中，作为表示R32的苯基或芳香杂环上的取代基出现的基团Het1为饱和的或不饱和的4-元至6-元单环杂环，在另一实施方式中为5-元或6-元杂环，其包含环氮原子且Het1通过该环氮原子连接，以及任选地包含1或2个其它环杂原子，在另一实施方式中，包含另一个选自氮、氧和硫的环杂原子，其任选地被取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在一个实施方式中，作为表示R32的苯基或芳香杂环上的取代基出现的基团Het1除了Het1所连接的环氮原子外不包含任何其它环杂原子。在一个实施方式中，作为表示R32的苯基或芳香杂环上的取代基出现的基团Het1是饱和的，在另一实施方式中，其为不饱和的。在一个实施方式中，任选地存在于基团Het1(作为表示R32的苯基或芳香杂环上的取代基出现的)上的取代基数为1、2、3或4个，在另一实施方式中为1、2或3个，在另一实施方式中为1或2个，在另一实施方式中为1个，以及在另一实施方式中，所述基团Het1未被取代。在一个实施方式中，任选地存在于基团Het1(作为表示R32的苯基或芳香杂环上的取代基出现的)上的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和氧代，在另一实施方式中选自氟、(C1-C4)-烷基、HO-和氧代，在另一实施方式中选自氟、(C1-C4)-烷基和氧代，以及在另一实施方式中，其为(C1-C4)-烷基取代基。
基团R32(来自一个或多个其中在本发明的一个实施方式中选择的R32)的实例选自苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3,4,5-三氟-苯基、2-甲基-苯基(邻甲苯基)，3-甲基-苯基(间甲苯基)，4-甲基-苯基(对甲苯基)，2,3-二甲基-苯基、2,4-二甲基-苯基、2,5-二甲基-苯基、2,6-二甲基-苯基、3,4-二甲基-苯基、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-异丙基-苯基、3-叔丁基-苯基、4-叔丁基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基、2-氟-5-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、5-氟-3-三氟甲基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、5-氯-2-三氟甲基-苯基、5-氯-3-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、3-丙氧基-苯基、3-异丙氧基-苯基、4-叔丁氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、5-氟-3-异丙氧基-苯基、2-氟-3-三氟甲氧基-苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基、3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2,3-亚甲基二氧基-苯基、2,3-二氟亚甲基二氧基-苯基、3,4-亚甲基二氧基-苯基、3,4-二氟亚甲基二氧基-苯基、3-甲基硫基-苯基、3-乙基硫基-苯基、3-三氟甲基硫基-苯基、3-甲磺酰基-苯基、3-乙磺酰基-苯基、3-氨基磺酰基-苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、3-氯-噻吩-2-基、4-氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、4,5-二氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-3-基、2,5-二氯-噻吩-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-3-基、4,5-二甲基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2,6-二氯-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基。
在本发明的一个实施方式中，基团R33选自苯基和芳香的5-元或6-元单环杂环，其包含1或2个相同或不同的环杂原子，在另一实施方式中包含一个选自氮、氧和硫的环杂原子，且通过环碳原子连接，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在一个实施方式中，表示R33的芳香杂环中的环杂原子选自氮和硫，在另一实施方式中，其为氮原子。在一个实施方式中，R33选自所定义的苯基和芳香的6-元杂环，在另一实施方式中选自苯基和芳香的6-元杂环，其包含1或2个氮原子作为环杂原子，在另一实施方式中，R33为所定义的6-元单环杂环，在另一实施方式中，其为芳香的6-元杂环，其包含1或2个氮原子作为环杂原子，在另一实施方式中，R33选自苯基、噻吩基和吡啶基，在另一实施方式中选自苯基和吡啶基，在另一实施方式中，R33为苯基，以及在另一实施方式中，R33为吡啶基、其全部任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在一个实施方式中，任选地存在于表示R33的苯基和芳香杂环上的取代基数为1、2或3个，在另一实施方式中为1或2个，在另一实施方式中为1个。
在一个实施方式中，任选地存在于表示R33的苯基和芳香杂环中的取代基选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、H2N-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一实施方式中选自卤素和(C1-C4)-烷基。在一个实施方式中，表示R33的苯基和芳香杂环的取代基中出现的(C1-C6)-烷基为(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C3)-烷基，在另一实施方式中为(C1-C2)-烷基，在另一实施方式中为甲基。在一个实施方式中，作为表示R32的苯基和芳香杂环上的取代基出现的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基，在另一实施方式中为(C3-C5)-环烷基，在另一实施方式中为(C3-C4)-环烷基，在另一实施方式中，其为环丙基。
在本发明的一个实施方式中，基团R40选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一实施方式中选自氢和甲基，以及在另一实施方式中，R40为氢。在R30和R40不同且该碳原子携带R30和R40因此为手性的情况下，在本发明的一个实施方式中所述式I化合物在该碳原子处具有纯立体化学构型(R构型或S构型)，或基本上纯的立体化学构型，例如两种构型的摩尔比为99:1或更大。在R30为R32-CuH2u-且u为0，即R30为所定义的苯基或芳香杂环，R40为氢且R50为氢的情况下，在本发明的一个实施方式中所述式I化合物在携带R30和R40的碳原子处具有纯S构型，或基本上纯的S构型，例如S构型与R构型的摩尔比为99:1或更大。
在R30和R40共同为二价基团(CH2)x的情况下，这两个基团R30和R40与携带它们的碳原子一起形成环烷环，其选自环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷，其在相同的环碳原子上携带式I所述的-C(O)-NH和-C(R50)(R60)-G部分。在本发明的一个实施方式中，任选地存在于基团(CH2)x中的(C1-C4)-烷基取代基的数量为1、2、3或4个，在另一实施方式中为1或2个，以及在另一实施方式中，基团(CH2)x不存在烷基取代基。在一个实施方式中，作为基团(CH2)x上的取代基出现的(C1-C4)-烷基为甲基。在一个实施方式中，所述整数x选自2、4和5，在另一实施方式中选自4和5，在另一实施方式中，x为2，以及在另一实施方式中，x为4。在本发明的一个实施方式中，R30和R40不能共同为(CH2)x，且因此该实施方式中R30和R40仅具有它们的所定义的其它含义。
在本发明的一个实施方式中，基团R50选自氢、(C1-C4)-烷基和HO-，在另一实施方式中选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一实施方式中选自氢和甲基，在另一实施方式中选自氢和HO-，以及在另一实施方式中，R50为氢。
在本发明的一个实施方式中，基团R60选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中选自氢和(C1-C3)-烷基，在另一实施方式中选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一实施方式中选自氢和甲基，以及在另一实施方式中，R60为氢。在本发明的一个实施方式中，R50和R60都是氢。在R50和R60不同且因此携带R50和R60的碳原子为手性的情况下，在本发明的一个实施方式中所述式I化合物在该碳原子处具有纯立体化学构型(R构型或S构型)，或基本上纯立体化学构型，例如两种构型的摩尔比为99:1或更大。
在R50和R60共同为二价基团(CH2)y的情况下，这两个基团R50和R60与携带它们的碳原子一起形成环烷环，其选自环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷，其在相同的环碳原子上携带式I所述的-C(R30)(R40)-和G部分。在本发明的一个实施方式中，任选地存在于基团(CH2)y中的(C1-C4)-烷基取代基的数量为1、2、3或4个，在另一实施方式中为1或2个，以及在另一实施方式中，基团(CH2)y中不存在烷基取代基。在一个实施方式中，作为基团(CH2)y上的取代基出现的(C1-C4)-烷基为甲基。在一个实施方式中，所述整数y选自2、4和5，在另一实施方式中选自4和5，在另一实施方式中，y为2，以及在另一实施方式中，y为4。在本发明的一个实施方式中，R50和R60不能共同为(CH2)y，且因此在该实施方式中R50和R60仅具有它们的所定义的其它含义。在本发明的一个实施方式中，若R30和R40共同为(CH2)x，则R50和R60不能共同为(CH2)y。
在本发明的一个实施方式中，基团R71选自氢和(C1-C6)-烷基，在另一实施方式中选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中选自氢和(C1-C3)-烷基，在另一实施方式中选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一实施方式中，R71为氢，在另一实施方式中，R71为(C1-C6)-烷基，在另一实施方式中，R71为(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中，R71为(C1-C3)-烷基，以及在另一实施方式中，R71为(C1-C2)-烷基、其中所有这些烷基任选地被取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在一个实施方式中，任选地存在于表示R71的烷基上的取代基数为1或2个，在另一实施方式中，其为1个，在另一实施方式中，表示R71的烷基未被取代。在一个实施方式中，任选地存在于表示R71的烷基中的取代基为(C1-C6)-烷基-O-取代基，在另一实施方式中，其为(C1-C4)-烷基-O-取代基，在另一实施方式中，其为(C1-C3)-烷基-O-取代基，在另一实施方式中，其为(C1-C6)-烷基-C(O)-O-取代基，在另一实施方式中，其为(C1-C4)-烷基-C(O)-O-取代基，在另一实施方式中，其为(C1-C3)-烷基-C(O)-O-取代基。
在一个实施方式中，基团R72选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基-CH2-(CH2)b-(C3-C6)-环烷基和-(CH2)b-Het4，其中烷基或环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、HO-、HOOC-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、NC-、N((C1-C4)-烷基)2，b为0、1或2且所述基团R73选自氢、(C1-C6)-烷基。
在另一实施方式中，所述基团R72和R73与其所连接的氮原子共同形成饱和的4-元至7-元单环杂环，其任选地含有另一个选自氮、氧和硫的环杂原子，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-。
在另一实施方式中，基团R72选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、Het4和-CH2-Het4，其中烷基或环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、HO-、HOOC-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、NC-、N((C1-C4)-烷基)2，所述基团R73选自氢、(C1-C6)-烷基。
在另一实施方式中，所述基团R72和R73与其所连接的氮原子共同形成饱和的5-元至6-元单环杂环，其任选地含有另一个选自氮、氧和硫的环杂原子，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-。
在一个实施方式中，基团R72选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基和-CH2-Het4，其中烷基或环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、HO-、HOOC-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、NC-、N((C1-C4)-烷基)2，且所述基团R73选自氢和(C1-C6)-烷基。
在另一实施方式中，所述基团R72和R73与其所连接的氮原子共同形成饱和的5-元至6-元单环杂环，其不含其它环杂原子，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-。
在一个实施方式中基团R72选自氢、2,2-二甲基-丁烷-3-基、2,2-二甲基-丙烷-3-基、戊烷-3-基、丙烷-2-基、2-甲基-丙烷-2-基、丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丁烷-3-基、2-甲基-丁烷-2-基、-CH2CHF2、-CHCF3、CH2CN、-CH2CH2OCH3、-CH(CH2OH)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)2-CH2OH  、CH(C2H5)CH2OCH3、CH2CH2CH2N(CH3)2、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和-CH2-Het4，且所述基团R73为氢。
在另一实施方式中，所述基团R72和R73与其所连接的氮原子共同形成吡咯烷，其任选地被HO-取代。
在另一实施方式中，基团R72选自氢、(C1-C6)-烷基，其中烷基被HO-取代一次或多次且所述基团R73为氢。
在本发明的一个实施方式中，所述基团R72和R73彼此独立地选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一实施方式中选自氢和甲基。在一个实施方式中，所述基团R72和R73之一为氢且另一个选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一实施方式中选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一实施方式中选自氢和甲基，以及在另一实施方式中，基团R72和R73都是氢。
在本发明的一个实施方式中，彼此独立的基团Het4为饱和的或不饱和的4-元至8-元单环杂环，其包含1至4个选自氮、氧和硫的环杂原子，该杂环任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、氧代和NC-；
在另一实施方式中，彼此独立的基团Het4为饱和的或不饱和的5-元至6-元单环杂环，其包含1至4个选自氮、氧和硫的环杂原子，该杂环任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、氧代和NC-；
在另一实施方式中，彼此独立的基团Het4为不饱和的5-元至6-元单环杂环，其包含1至4个选自氮、氧和硫的环杂原子，该杂环任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和NC-；
在另一实施方式中，彼此独立的基团Het4选自1,2-
Figure BDA00002193056600351
二唑基、四唑基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、其任选地被甲基取代。
在本发明的一个实施方式中，Ar在所述式I化合物中任一次出现时，彼此独立地选自苯基和芳香的5-元或6-元单环杂环，其包含1或2个相同或不同的环杂原子，在另一实施方式中为1个选自氮、氧和硫的环杂原子，且其通过环碳原子连接，在另一实施方式中，Ar选自苯基和芳香的6-元杂环，其包含1或2个氮原子作为环杂原子，在另一实施方式中，Ar选自苯基、噻吩基和吡啶基，在另一实施方式中选自苯基和噻吩基，在另一实施方式中选自苯基和吡啶基，在另一实施方式中，基团Ar为苯基，以及在另一实施方式中，基团Ar为吡啶基，其中所述苯基和所有杂环任选地被取代，如关于式I化合物的一般内容或上下文中阐述的任一实施方式中所述。在一个实施方式中，任选地存在于彼此独立的基团Ar上的取代基数为1、2、3或4个，在另一实施方式中为1、2或3个，在另一实施方式中为1或2个，在另一实施方式中为1个，以及在另一实施方式中，基团Ar未被取代。在一个实施方式中，在选自-O-CH2-O-和-O-CF2-O-的取代基存在于基团Ar中的情况下，所述取代基不多于两个，在另一实施方式中，所述取代基不多于一个，既可无任何其它取代基也可与任何其它取代基共存。在一个实施方式中，任选地存在于彼此独立的基团Ar上的取代基选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-和NC-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-，在另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一实施方式中选自卤素和(C1-C4)-烷基。
本发明的主题是所有式I化合物，其中任何一个或多个结构要素，例如基团、取代基和数值如各要素的任一具体实施方式或定义所指定，或具有本文提及的各要素的实例中的一种或多种具体含义，其中所述要素的1个或多个具体实施方式和/或定义和/或具体含义的组合也是本发明的主题。所述式I化合物、所有它们的立体异构形式和任意比例的立体异构形式混合物，以及它们的生理学可接受的盐，以及它们中任一者的生理学可接受的溶剂合物，也是本发明的主题。
作为本发明化合物的实例，其中任一结构要素均如所述要素的具体实施方式或定义中所指定的含义，可提及式I化合物，其中
A选自C(R1)和N；
D选自N(R2)、O和S；
E为N；
R1选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基；
R2选自(C3-C7)-环烷基-CsH2s-和Ar-CsH2s-、
其中s为选自0、1和2的整数；
且所有其它基团和数值如所述式I化合物的一般定义中或本发明的任一具体实施方式中或结构要素的定义中所定义，所述化合物为它们的任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，以及它们的生理学可接受的盐，以及它们中任一者的生理学可接受的溶剂合物。
作为另一个实例，可提及式I化合物，其中
A选自C(R1)和N；
D为N(R2)；
E为N；
R1选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基；
R2为Ar-CsH2s-，其中s为选自0、1和2的整数；
且所有其它基团和数值如所述式I化合物的一般定义中或本发明的任一具体实施方式中或结构要素的定义中所定义，所述化合物为它们的任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，以及它们的生理学可接受的盐，以及它们中任一者的生理学可接受的溶剂合物。
作为另一个实例，可提及式I化合物，其中
A为C(R1)；
D为N(R2)；
E为N；
R1选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基；
R2为Ar-CsH2s-，其中s为0；
基团R2中的基团Ar，独立于所述式I化合物其它位置上的Ar的含义，选自苯基和芳香的6-元杂环，其包含1或2个氮原子作为环杂原子，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被1、2或3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-；
且所有其它基团和数值如所述式I化合物的一般定义中或本发明的任一具体实施方式中或结构要素的定义中所定义，所述化合物为它们的任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，以及它们的生理学可接受的盐，以及它们中任一者的生理学可接受的溶剂合物。
作为另一个实例，可提及式I化合物，其中
R10为R11-O-；
R11选自氢和R14；
R14为(C1-C8)-烷基，其任选地被1、2或3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基、Ar、Het1和Het3；
R16为(C1-C6)-烷基，其任选地被1或2个相同或不同的取代基取代，该取代基选自HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
且所有其它基团和数值如所述式I化合物的一般定义中或本发明的任一具体实施方式中或结构要素的定义中所定义，所述化合物为它们的任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，以及它们的生理学可接受的盐，以及它们中任一者的生理学可接受的溶剂合物。
作为另一个实例，可提及式I化合物，其中
G选自R71-O-C(O)-和R72-N(R73)-C(O)-；
R30为R32-CuH2u-，其中u为选自0和1的整数；
R32选自苯基和芳香的6-元单环杂环，其包含1或2个氮原子作为环杂原子，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被1、2或3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-；
R33选自苯基和吡啶基，其全部任选地被1、2或3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和NC-；
R40为氢；
R50为氢；
R60为氢；
且所有其它基团和数值如所述式I化合物的一般定义中或本发明的任一具体实施方式中或结构要素的定义中所定义，所述化合物为它们的任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，以及它们的生理学可接受的盐，以及它们中任一者的生理学可接受的溶剂合物。
作为另一个实例，可提及式I化合物，其中
A选自C(R1)和N；
D为N(R2)；
E选自C(R3)和N；
G选自R71-O-C(O)-和R72-N(R73)-C(O)-；
R1选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基、HO-和(C1-C6)-烷基-O-；
R2选自(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CsH2s-和Ar-CsH2s-，其中s为选自0、1、2和3的整数；
R3选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-；
R10选自R11-O-、R12-N(R13)-C(O)-O-和Het2-C(O)-O-；
R11选自氢、R14、(C3-C7)-环烷基和Het3；
R12和R13彼此独立地选自氢、R15和Ar；
R14为(C1-C10)-烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基、Ar、Het1、Het3、NC-、H2N-C(O)-、(C1-C4)-烷基-NH-C(O)-、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-；
R15为(C1-C6)-烷基；
R16为(C1-C6)-烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
R30选自(C3-C7)-环烷基、R32-CuH2u-和Het3-CuH2u-，其中u为选自0、1、2和3的整数；
R32选自苯基和芳香的6-元单环杂环，其包含1或2个氮原子作为环杂原子，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R33、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、H2N-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-和NC-；
R33选自苯基和芳香的6-元单环杂环，其包含1或2个氮原子作为环杂原子，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-和NC-；
R40为氢；
R50选自氢和HO-；
R60为氢；
R71选自氢和(C1-C8)-烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-C(O)-O-；
R72和R73彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基；
Ar，彼此独立地选自苯基和芳香的5-元或6-元单环杂环，其包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且Ar通过环碳原子连接，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-；
Het1，彼此独立地为饱和的或不饱和的4-元至8-元单环杂环，其包含环氮原子且Het1通过该环氮原子连接，以及任选的1或2个相同或不同的其它选自氮、氧和硫的环杂原子，该杂环任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、氧代和NC-；
Het2为饱和的4-元至7-元单环杂环，其包含环氮原子且Het2通过该环氮原子连接，以及任选的另一个选自氮、氧和硫的环杂原子，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
Het3，彼此独立地为饱和的4-元至7-元单环杂环，其包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且所述杂环通过环碳原子连接，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基和氧代；
m，彼此独立地为选自0、1和2的整数；
其中所有环烷基彼此独立地任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
其中所有烷基、CsH2s、CuH2u、(CH2)x和(CH2)y基团，彼此独立地以及与任一其它取代基独立地，任选地被一个或多个氟取代基取代；
所述化合物为它们的任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，以及它们的生理学可接受的盐，以及它们中任一者的生理学可接受的溶剂合物。
作为另一个实例，可提及式I化合物，其中
A为C(R1)；
D为N(R2)；
E为N；
G选自R71-O-C(O)-和R72-N(R73)-C(O)-；
R1选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基；
R2为Ar-CsH2s-，其中s为0；
R10为R11-O-；
R11选自氢和R14；
R14为(C1-C10)-烷基，其任选地被1、2或3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基、Ar、Het1、二((C1-C4)-烷基)N-和Het1-C(O)-；
R16为(C1-C6)-烷基，其任选地被1或2个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
R30为R32-CuH2u-，其中u为选自0和1的整数；
R32选自苯基和芳香的6-元单环杂环，其包含1或2个氮原子作为环杂原子，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被1、2或3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-；
R33选自苯基和吡啶基，其全部任选地被1、2或3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和NC-；
R40为氢；
R50为氢；
R60为氢；
R71选自氢和(C1-C8)-烷基，其任选地被一个选自(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-C(O)-O-的取代基取代；
R72和R73彼此独立地选自氢和(C1-C2)-烷基；
Ar选自苯基和芳香的6-元杂环，其包含1或2个氮原子作为环杂原子，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被1、2或3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-；
Het1，彼此独立地为饱和的或不饱和的4-元至6-元单环杂环，其包含环氮原子且Het1通过该环氮原子连接，以及任选的另一个选自氮、氧和硫的环杂原子，其任选地被1、2或3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氟、(C1-C4)-烷基、HO-和氧代；
m，彼此独立地为选自0、1和2的整数；
其中所有环烷基，彼此独立地，任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
其中所有烷基、CsH2s和CuH2u基团，彼此独立地，以及与任一其它取代基独立地，任选地被一个或多个氟取代基取代；
所述化合物为它们的任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，以及它们的生理学可接受的盐，以及它们中任一者的生理学可接受的溶剂合物。
本发明的主题还为式I化合物，其选自本文公开的任意具体式I化合物，或为本文公开的任一具体式I化合物，无论其作为游离化合物和/或具体的盐而公开；或为其生理学可接受的盐或其中任一者的生理学可接受的溶剂合物，其中所述式I化合物的任何立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物均为本发明的主题。例如，本发明的主题为式I化合物，其选自
3-[(5-羟基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸，
3-(3-叔丁氧基-苯基)-3-{[1-(2,5-二甲基-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
3-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
3-(2-氯-5-氟-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-[(5-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-3-邻甲苯基-丙酸，
3-[(5-羟基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-丙酸，
3-(2-氟-4-甲基-苯基)-3-[(5-羟基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-丙酸，
3-{[1-(2-氯-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2′-氟-联苯-4-基)-丙酸，
3-[(5-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-3-(4-吡啶-2-基-苯基)-丙酸，
3-{[1-(2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[5-羟基-1-(2-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，
3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
3-{[5-环丙基甲氧基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(3-氟-2-甲基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[5-环丙基甲氧基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-间甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[5-(2-环丙基-2-羟基-丙氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[5-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,5-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,5-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酸，
(S)-3-(2-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-间甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-间甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2,3-二氯-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2,4-二氯-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,5-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,5-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酸，
(S)-3-(2-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-间甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-间甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2,3-二氯-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2,4-二氯-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-间甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-间甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-间甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-间甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2,4-二甲基-苯基)-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,5-二氯-苯基)-3-{[5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,5-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-间甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-间甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-间甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-间甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2,4-二甲基-苯基)-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,5-二氯-苯基)-3-{[5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,5-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(3-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-(4-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
3-环己基-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(3-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(3-氰基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(3-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-(3-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，
(S)-3-(3-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
3-环己基-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-间甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(4-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(3-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(3-氯-苯基)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(3-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸，
3-环己基-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-间甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-间甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸，
(S)-3-(3-氰基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,6-二氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(3-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，
3-环己基-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸，
(R)-3-(4-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,6-二氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-4-苯基-丁酸，
(S)-3-(3-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
3-环己基-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-4-苯基-丁酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酸，
3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸，
(1-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环戊基)-乙酸，
(1-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环戊基)-乙酸，
3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-4-苯基-丁酸，
3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-苯基-丙酸，
(S)-3-(4-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-4-苯基-丁酸，
3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-苯基-丙酸，
(S)-4-(4-氰基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丁酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-4-(4-氰基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丁酸，
(S)-3-(2-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-4-(4-氰基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丁酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-4-苯基-丁酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-4-苯基-丁酸，
(S)-3-(2,3-二氯-苯基)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸，
(1-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环戊基)-乙酸，
(S)-3-(4-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二甲氧基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸，
3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-4-苯基-丁酸，
(1-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环戊基)-乙酸，
(S)-3-(2-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二甲氧基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-4-苯基-丁酸，
(S)-3-(3-氰基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二甲氧基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-4-(4-氰基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丁酸，
(S)-3-(2,6-二氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(3-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸，
(S)-3-(4-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(3-氰基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸，
(S)-3-(3-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(3-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸，
(1-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环戊基)-乙酸，
(S)-3-(4-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氟-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,3-二甲氧基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，
(S)-4-(4-氰基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丁酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2-苯基-丙氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸{(S)-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1-邻甲苯基-乙基}-酰胺；与三氟乙酸混合，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸{(S)-2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1-邻甲苯基-乙基}-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-(3-二甲基氨基-丙基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺；
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-(1-乙基-丙基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-环己基氨基甲酰基-1-邻甲苯基-乙基)-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-3-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-1-邻甲苯基-2-((R)-1,2,2-三甲基-丙基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-((S)-仲丁基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-3-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-(氨基甲酰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-((R)-1-环丙基-乙基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-((S)-1-环丙基-乙基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-环丁基氨基甲酰基-1-邻甲苯基-乙基)-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸{(S)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-1-邻甲苯基-乙基}-酰胺；与三氟乙酸混合，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-环戊基氨基甲酰基-1-邻甲苯基-乙基)-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-(2,2-二氟-乙基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-1-邻甲苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-(2-环丙基-乙基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸{(S)-2-[(嘧啶-5-基甲基)-氨基甲酰基]-1-邻甲苯基-乙基}-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-丁基氨基甲酰基-1-邻甲苯基-乙基)-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸{(S)-2-[(呋喃-3-基甲基)-氨基甲酰基]-1-邻甲苯基-乙基}-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸{(S)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-1-邻甲苯基-乙基}-酰胺；与三氟乙酸混合，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-(1,1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-((R)-仲丁基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-异丁基氨基甲酰基-1-邻甲苯基-乙基)-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-1-邻甲苯基-2-((S)-1,2,2-三甲基-丙基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-(1-甲氧基甲基-丙基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-叔丁基氨基甲酰基-1-邻甲苯基-乙基)-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-(2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-((R)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸{(S)-2-[(1H-四唑-5-基甲基)-氨基甲酰基]-1-邻甲苯基-乙基}-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-异丙基氨基甲酰基-1-邻甲苯基-乙基)-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-(2-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-(5-甲基-异
Figure BDA00002193056600651
唑-3-基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-环丙基氨基甲酰基-1-邻甲苯基-乙基)-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸{(S)-2-[(异
Figure BDA00002193056600652
唑-5-基甲基)-氨基甲酰基]-1-邻甲苯基-乙基}-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-{[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酰基}-1-邻甲苯基-乙基)-酰胺，和
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-((R)-1,2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺，
或为这些化合物的任一者，或为其中任一者的生理学可接受的盐或生理学可接受的溶剂合物，其中所述式I化合物的任何立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物也为本发明的主题，除非对各个化合物的任一碳原子指定具体立体异构形式。
本发明的另一主题是所述式I化合物的制备方法，该方法通过以下阐释，并且通过该方法可得到所述式I化合物。例如，所述式I化合物的制备可通过将式II化合物与式III化合物反应形成酰胺键进行。形成所述酰胺的多种合成方法例如公开于C.A.G.N.Montalbetti等人,Tetrahedron 61(2005),10827-10852中。
Figure BDA00002193056600661
式II和III化合物中的基团A、D、E、G、R10、R30、R40、R50和R60如所述式I化合物所定义，且其它官能基可以以保护的形式或前体基团的形式存在，其在后续步骤中转化为最终基团。所述式II化合物的基团J可为HO-(羟基)(即所述式II化合物因此可为羧酸)或在取代反应中可被所述式III化合物的基团NH取代的另一基团，例如芳基氧基(例如任选地被取代的苯氧基)或烷基氧基(例如(C1-C4)-烷基-O-基团，例如(C1-C3)-烷基-O-基团，如甲氧基或乙氧基)或卤素(例如氯或溴)，且所述式II化合物因此可为各羧酸的反应活性酯(例如芳基酯或烷基酯，例如甲酯或乙基酯)或酰基卤化物(例如酰氯或酰溴)。还可使用所述式II和III化合物的盐，以及获得式I化合物的盐，例如所述式III化合物的酸加成盐(例如氢卤化物，例如盐酸盐)，和/或式II化合物(其中J为HO-)的碱金属盐(例如钠盐)。同样，在制备所述式I化合物的所有其它反应中，包括在制备起始化合物的过程中，还可使用以盐形式的化合物和/或获得以盐形式的产物。
在使用式II化合物(其中J为HO-)的情况下，羧酸基HO-C(O)-通常通过常规酰胺偶合试剂原位活化，或转化为反应活性的羧酸衍生物(其可原位制备或经分离)。例如，通过用亚硫酰氯、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯处理，可将其中J为HO-的所述式II化合物转化为酰基卤，例如其中J为氯或溴的所述式II化合物；或用氯甲酸烷基酯(如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)处理得到混合酸酐。在转化为酰氯的有利方法中，在催化量的酰胺(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，在惰性溶剂(例如烃或氯代烃或醚)中，在约0℃至约60℃的温度(例如在室温)，用草酰氯处理所述酸。常用的酰胺偶合试剂为丙烷磷酸环酐(propanephosphoric anhydride)、N,N′-羰基二唑(例如N,N′-羰基二咪唑(CDI))、碳二亚胺(例如1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC))、碳二亚胺与例如1-羟基-苯并三唑(HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)等添加剂共同使用、基于尿
Figure BDA00002193056600671
的偶合试剂(如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基尿
Figure BDA00002193056600672
六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基尿
Figure BDA00002193056600673
六氟磷酸盐(HBTU)或O-(氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基)-N,N,N′,N′-四甲基尿
Figure BDA00002193056600674
四氟硼酸盐(TOTU))，以及基于
Figure BDA00002193056600675
的偶合试剂(如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)
Figure BDA00002193056600676
六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基
Figure BDA00002193056600677
六氟磷酸盐(PyBOP)或三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐(PyBroP))。
从式II和III化合物制备所述式I化合物的反应条件取决于具体情况，例如基团J的含义或使用的偶合试剂，以及本领域技术人员所熟悉的基础知识。例如，如果式II化合物(其中J为烷基-O-，如甲氧基或乙氧基)与式III化合物反应，通常该反应在惰性溶剂(例如烃或氯化烃(如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)、醚(如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、二
Figure BDA00002193056600679
烷、二丁基醚、二异丙基醚或二甲氧基乙烷(DME))，或溶剂的混合物)中，在升高的温度(例如在从约40℃到约140℃的温度，尤其在从约50℃到约120℃的温度，例如在约溶剂沸腾温度)进行。如果式II化合物(其中J为卤素，如氯或溴)与式III化合物反应，通常该反应在惰性溶剂(例如如前所述的烃或氯化烃或醚、酯(如乙酸乙酯或乙酸丁酯)、腈(如乙腈)、或水，或溶剂的混合物(包括水和易与水混溶或不易混溶的有机溶剂的混合物)中，在从约-10℃到约100℃的温度，尤其在从约0℃到约80℃的温度(例如约室温)进行。有利地，式II化合物(其中J为卤素)与式III化合物的反应在碱(例如叔胺，如三乙胺、N-乙基-二异丙基胺(EDIA)、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉或吡啶)，或有机碱(例如碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢纳)的存在下进行。
在其中J为HO-的式II化合物与式III化合物反应且所述羧酸基通过酰胺偶合试剂(例如，碳二亚胺或TOTU)活化的情况下，则该反应通常在无水条件下，在惰性非质子性溶剂(例如醚(如THF、二
Figure BDA00002193056600681
烷或DME)、酰胺(如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP))中，在从约-10℃到约40℃的温度，尤其在从约0℃到约30℃的温度(例如在室温)，在碱(例如叔胺，如三乙胺、EDIA、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉)的存在下进行。如果与所述式II化合物反应中所述式III化合物以酸加成盐的形式使用，则通常加入足量的碱以释放出游离的式III化合物。
如上所述，所述式II和III化合物之间形成酰胺键时，所述式II和III化合物的官能团可为保护的形式或前体基团的形式。取决于具体情况，有必要或建议避免不需要的反应或副反应过程，以通过保护基暂时阻断任一官能团并之后脱除，或使官能团以前体基团形式存在，其后转化为所需的最终基团。这适用于合成所述式I化合物过程中的所有反应，包括中间体、起始化合物和合成模块的合成。各自的合成策略常用于本领域。保护基和它们的引入和脱除详细描述于，例如P.G.M.Wuts and T.W.Greene,Greene′s ProtectiveGroups in Organic Synthesis,4.ed.(2007),John Wiley & Sons中。可提及的保护基的实例可为苄基保护基(其以羟基的苄基醚和羧酸基的苄基酯的形式存在，苄基可在钯催化剂的存在下通过催化氢化脱除)、叔丁基保护基(其以羧酸基的叔丁基酯的形式存在，其中叔丁基可通过三氟乙酸处理脱除)、酰基保护基(其可用来以酯和酰胺的形式保护羟基和氨基，且可通过酸或碱水解裂解)，以及烷基氧基羰基保护基(其以氨基的叔丁氧基羰基衍生物的形式存在，其可通过用三氟乙酸处理裂解)。可通过以下避免羧酸基(例如所述式III化合物中存在的羧酸基，当所需的式I化合物中G为羧酸基时)的不需要的反应：将它们与所述式II化合物反应(其中式II化合物为其它酯的形式，例如为烷基酯，如可水解裂解的甲酯或乙酯)，其例如通过碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化锂)裂解。前体基团的实例可提及氰基(NC-，N≡C-)(其可在水解条件转化为羧酸基、羧酸酯基和羧酰胺基团，或通过还原转换为氨基甲基)，以及硝基(其可通过还原转化为氨基，例如通过催化氢化或用例如连二亚硫酸钠还原)。前体基团的其它实例为氧代基，其可首先存在于含有羟基的式I化合物的合成过程中，且其可被例如复合氢化物(如硼氢化钠)还原，或与金属有机化合物(例如格氏试剂)反应。若所述式II和III化合物存在任何保护基或前体基团，则所述反应的直接产物并不是所需的最终化合物，通常也可原位进行保护基的脱除或转化为所需化合物。
合成所述式I化合物的起始化合物通常根据文献中报道的方法制备或类似于所述方法制备，或市售获得。在下面列出合成式II化合物的实例，式II化合物的合成方法，其中A为C(R1)，D为N(R2)且E为N，即5-氧-取代的吡唑-3-甲酸和酸衍生物。在所述方法中，将所述式IV的草酰乙酸(oxalaceticacid)与式V的取代的肼在溶剂(例如水)中，在酸(例如硫酸、盐酸或乙酸)的存在下反应，得到所述式IIa的5-羟基-吡唑-3-甲酸，其中R和R1为氢，然后可与式III化合物反应。
Figure BDA00002193056600691
以相似的方式，可以将草酰乙酸二乙酯(即所述式VI所述化合物，其中R1为氢和R′为乙基)与取代的肼反应，得到式II化合物(其中R1为氢和R为乙基)，并且可将取代的草酰乙酸酯(例如所述式VI化合物，其中R1为烷基如甲基或乙基，R′为乙基)与取代的肼反应，例如与碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾)一起通过加热组分和/或处理它们，得到式IIa化合物，其中R1分别为氢或氢以外的含义，以及R为烷基，如S.Sugiura等人，J.Med.Chem.20(1997)，80-85；P.E.Gagnon等人，Can.J.Chem.30(1952)，904-914；或例如JP 2000/169453中描述。式IIa化合物，其中R1为氢和R为烷基(例如甲基)，还可通过所述式VII的乙炔二羧酸酯(例如乙炔二甲酸二甲酯)，在溶剂(例如醇类如甲醇)，在碱(例如叔胺，例如三乙胺或EDIA)的存在下与肼衍生物反应制备(参考E.Buchner,Chem.Ber.22(1889),2929-2932)。所述式IIa、V和VI化合物中所述基团R1和R2如所述式I化合物中定义，此外，官能团可为保护的形式或其前体基团的形式，其后转化为最终基团。根据各自情况，在这些方法中，R1尤其为氢或例如(C1-C6)-烷基基团，例如甲基或乙基，以及R2尤其为芳香基团，例如任选取代的苯基或芳香杂环基团。所述化合物式VI和VII中的基团R′为(C1-C4)-烷基，例如甲基或乙基。如上所述，所述式IIa化合物基团R可为氢或(C1-C4)-烷基，例如甲基或乙基。所述式IIa化合物，以及其它所述式I化合物合成过程中形成的合适化合物以及所述式I化合物本身，还可为其它互变异构形式，尤其其中5-位羟基表现为氧代基的形式，以及所述环上2-位氮原子携带氢原子的形式。
如果所述式I化合物的合成中需要所述式IIa化合物的既定用途，则其中R为氢的式IIa化合物(即羧酸)易于转化为其中R为(C1-C4)-烷基的式IIa化合物，或转化为另一羧酸酯，以及其中R为(C1-C4)-烷基的式IIa化合物可转化为其中R为氢的式IIa化合物。所述转化可在本领域技术人员所熟知的标准条件下进行。例如，得到酯(如甲酯或乙酯)的羧酸的酯化可通过羧酸在各自的醇溶剂中，使用酸(如氯化氢或氯化亚砜)处理进行，以及羧酸酯(如甲酯或乙酯)的皂化，可通过酯在溶剂(例如醇类如甲醇或乙醇、醚如THF或二
Figure BDA00002193056600701
烷，或酮如甲基异丁基酮，或其混合物)中，在水的存在下用碱(如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化锂)处理，得到羧酸。这适用于所述式I化合物的合成中所形成的其它化合物中的羧酸基和羧酸酯基。
式IIa化合物通过与所述式VIII亲电试剂反应，易于转化为式IIb化合物(其在5-位羟基上被取代)，其可同样与式III化合物反应。
Figure BDA00002193056600702
所述式IIb化合物中的基团R1、R2和R如所述式IIb化合物中定义。所述式IIb和VIII化合物中的基团R10a选自R11、R12-N(R13)-C(O)-和Het2-C(O)-，其中R11、R12、R13和Het2如所述式I化合物中定义，除了R11不为氢，此外官能团可为保护的形式或其前体基团的形式，其后转化为最终基团，即基团R10a-O-实质上定义为所述式I化合物中的基团R10，除了其不为羟基。所述式VIII化合物中的基团L为可取代的亲核离去基团，其可在各自反应类型中被所述式IIa化合物中的羟基的氧原子取代，例如卤素(如氟、氯、溴或碘)，或磺酰基氧基(如甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基、甲氧基磺酰基氧基或乙氧基磺酰基氧基)，L还可为羟基，并在后者的情况下与所述式IIa和VIII化合物例如在Mitsunobu条件下反应。
在基团R10a为R12-N(R13)-C(O)-或Het2-C(O)-的情况下，各个所述式VIII化合物中的基团L有利地为氯，且所述式VIII化合物因此为非环状或环状氨基甲酰氯。所述式VIII化合物与式IIa化合物的反应通常在惰性溶剂(例如烃或氯化烃如甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷，醚如THF或二
Figure BDA00002193056600711
烷)中，在碱(例如胺如三乙胺或EDIA，或无机碱如碱金属盐(例如碳酸盐，如碳酸钠或碳酸铯))的存在下，在从约0℃到约80℃的温度，尤其从约20℃到约60℃的温度进行。
在所述式VIII化合物中的基团R10a为R11的情况下，基团R11为例如烷基，基团L为卤素或磺酰基氧基，所述式VIII化合物因此为烷基卤化物、烷基磺酸酯或二烷基硫酸酯，或另一类型的各自化合物，所述式IIa化合物与式VIII化合物的反应为O-烷基化并构成亲核取代反应。所述反应的合适条件为本领域技术人员熟知，并具有广泛的文献报道，例如S.Sugiura等人，J.Med.Chem.80(1977)，80-85；W.-M.Liu等人，J.Heterocycl.Chem.44(2007)，967-971；或US 5258397。取决于具体情况，通常反应在惰性溶剂(例如烃或氯化烃如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚如THF、二
Figure BDA00002193056600712
烷、二丁基醚、二异丙基醚或DME，醇类例如甲醇、乙醇或异丙醇，酮例如丙酮、丁烷-2-酮或甲基异丁基酮，酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈如乙腈，酰胺如DMF或NMP，或溶剂混合物，包括与水性溶液的两相混合物)中，在从约-20℃到约100℃的温度，例如在从约0℃到约80℃的温度进行。反应还可在离子液体的存在下进行。通常加入碱增强所述式IIa化合物的亲核性和/或结合反应中释放的酸是有利的，所述碱例如叔胺(如三乙胺、EDIA或N-甲基吗啉)，或无机碱(如碱金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或氢碳酸盐如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠)，或醇盐或氨化物(如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂)，其中在与所述式VIII化合物反应前，式IIa化合物还可单独用碱处理。通过选择反应条件，例如溶剂和碱，以及选择所述式VIII化合物中的基团L，其中R10a可为甲基的情况下，该化合物可为例如卤化物(如碘甲烷或溴甲烷)，磺酸酯(如甲苯磺酸酯)，或硫酸酯(如二甲基硫酸酯)，也可以控制与所述式IIa化合物反应的区域选择性，该反应不仅发生在5-位羟基的氧原子上，也可发生在2-位环上的氮原子上，这也为本领域技术人员熟知。在其中R为氢的式IIa化合物与其中R10a为R11的所述式VIII化合物反应时，除了5-位羟基外，与所述式VIII化合物的反应也可发生在羧酸基上，以及后者可为转化为酯。对于接下来的反应步骤，所述酯基可为转化为羧酸，如上所述。
如果所述式VIII化合物中的基团R10a为R11，则基团R11为如烷基的基团，基团L为羟基，所述式VIII化合物因此为烷醇，或另一类型的各自化合物，所述式IIa和VIII化合物可在Mitsunobu反应条件下进行反应，如上所述。所述Mitsunobu反应通常在惰性溶剂(例如烃或氯化烃如甲苯或二氯甲烷，或醚如THF或二
Figure BDA00002193056600721
烷)中，在偶氮二羧酸酯(如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二(4-氯苄基)酯)，以及膦(例如三苯基膦或三丁基膦)的存在下，在从约0℃到约40℃的温度(例如在约室温)进行(参考O.Mitsunobu,Synthesis(1981),1-28)。
用于合成式I化合物(其中所述基团A、D和E具有比上述例示性讨论的所述式IIa和IIb化合物之外的其它的含义)的式II化合物，可根据同样或类似操作制备，其如文献中报道并为通常本领域技术人员熟知，一个特殊情况的合成策略取决于杂环的类型。例如，在DD 226883中报道式II化合物的合成操作，其中A为N、D为N(R2)且E为N，即5-氧-取代的[1，2,4]三唑-3-甲酸衍生物，其包含2-亚氨基-1,3,4-
Figure BDA00002193056600722
二唑衍生物的醇解物。
Figure BDA00002193056600723
二唑衍生物可从酰基肼通过与氰酸酯反应获得，如M.Neitzel等人,Arch.Pharm.313(1980),867-878中描述。在S.-H.Lee等人,Org.Lett.5(2003),511-514和WO2008/139941中描述式II化合物的合成操作，其中A为N、D为N(R2)且E为C(R3)，即2-氧-取代的咪唑-4-甲酸衍生物，其包含α-重氮基-β-酮酯与取代的脲在铑催化剂存在下反应。得到的咪唑衍生物的2-位羟基然后可通过例如被三乙氧
Figure BDA00002193056600731
四氟硼酸盐(triethyloxonium tetrafluoroborate)烷基化。在E.Caballero等人,Tetrahedron 50(1994),7849-7865中描述式II化合物的合成操作，其中A为C(R1)、D为N(R2)且E为C(R3)，即5-氧-取代的吡咯-3-甲酸衍生物，其包含α-二羰基化合物与N-取代的β-氨基-丙烯酸酯的反应。在G.L.Young等人,Tetrahedron Lett.45(2004),3797-3801;和WO 2007/000582中描述式II化合物的合成操作，其中A为N、D为O且E为C(R3)，即2-氧-取代的[1,3]
Figure BDA00002193056600732
唑-4-甲酸衍生物，其包含氯原子被氧取代基置换的2-氯-
Figure BDA00002193056600733
唑-3-甲酸乙酯中。2-氯-
Figure BDA00002193056600734
唑-3-甲酸酯可通过溴丙酮酸乙酯和尿素缩合得到，将得到的2-氨基-
Figure BDA00002193056600735
唑衍生物重氮化并用氯化铜处理，如K.J.Hodgetts et al.,Org.Lett.4(2002),2905-2907描述。在WO 94/27983；WO 02/14311和WO 2009/104155中描述式II化合物的相似合成操作，其中A为N、D为S且E为C(R3)，即2-氧-取代的[1，3]噻唑-4-甲酸衍生物，其包含2-溴-噻唑-3-甲酸乙酯(其可从卤代-丙酮酸酯通过与硫脲缩合，并将得到的2-氨基-噻唑衍生物重氮化，然后如T.R.Kelly等人,J.Org.Chem.61(1996),4623-4633中报道的用溴化铜处理，使溴原子被氧取代基交换。其它的式II化合物可同样被制备。
β-氨基酸和式III衍生物为市售获得，也可通过熟知的标准方法，或类似于所述方法，从现成的起始化合物容易地合成。例如，所述式III的β-氨基酸和它们的烷基酯(其中R50和R60为氢)的制备，可以由所述式R30-C(O)-R40的羰基化合物(尤其所述式R32-C(O)-H的醛)与丙二酸单乙酯和氨水，在碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钾)的存在下，在溶剂(如醇类如乙醇)中反应获得，如V.M.Rodionov等人,Izv.Akad.Nauk SSSR,Ser.Khim.(1952),696-702(Chem.Abstr.47(1953),abstr.no.61888)中描述，或将氨加成于羰基化合物与丙二酸或丙二酸二乙酯的缩合产物的双键，在与丙二酸二乙酯的缩合产物的情况下，将反应产物用酸(例如盐酸)处理，如V.Scudi,J.Am.Chem.Soc.57(1935),1279;或M.K.Tse等人,Chem.Eur.J.12(2006),1855-1874中描述，以及在得到的产物中，分别将酯基水解为羧酸，或将羧酸基酯化，如上所需和概述。对映异构体纯的所述式III化合物，例如可通过使外消旋化合物与旋光性酸(例如酒石酸)结晶为盐，再通过立体选择性酶或微生物降解得到，例如提到的文章M.K.Tse等人，或J.Mano等人,Bioscience,Biotechnology andBiochemistry 70(2006),1941-1946中描述。所述化合物合成的另一策略，尤其是将化合物(其中R40、R50和R60为氢，R30为R32，各自的3-取代的丙烯酸(其可从相应的醛得到))转化为酰氯(例如草酰氯)，及将酰氯与醇转化为酯，例如使用叔丁醇转化为叔丁酯，然后通过与旋光性胺的锂盐(例如(R)-(+)-N-苄基-N-(1-苯基乙基)胺的锂盐)反应引入氨基，以及在得到的3-取代的3-(N-苄基-N-(1-苯基乙基)氨基)丙酸叔丁酯中，苄基和所述苯乙基通过催化氢化方法裂解(参考S.G.Davies等人,Tetrahedron:Asymmetry 2(1991),183-186);S.G.Davies等人,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1994),1129-1139)。
在合成过程中引入所述式I化合物的结构部分也可按不同于上述概述的另一顺序进行。例如，在式I化合物(其中R10为羟基以外的另一基团)的情况下，并不制备包含基团R10的式II化合物并将其与式III化合物反应，而是制备式IIc化合物(其具体地包含羟基代替基团R10)，其可与式III化合物反应，并将得到的式Ia化合物在羟基上通过与所述式VIII化合物反应修饰，得到式I化合物(其中R10不为羟基，即式Ib化合物)。最后，如当按以上概述制备所述式I化合物时，所述式Ib化合物中任一保护基仍可脱保护和/或前体基团转化为最终基团。
Figure BDA00002193056600741
所述式Ia、Ib和IIc化合物中的基团A、D、E、G、R30、R40、R50和R60如所述式I化合物中定义，此外，官能团可为保护的形式或其前体基团的形式，其后转化为最终基团。所述式IIc化合物的基团J为所述式II化合物中定义。所述式Ib化合物的基团R10a为所述式IIb和VIII化合物中定义。上述给出的对式II化合物与式III化合物的反应以及式IIa化合物与式VIII化合物的反应的解释分别相应地适用于式IIc化合物与式III化合物的反应以及式Ia化合物与式VIII化合物的反应。
为得到更多式I化合物，可将式I化合物或合成所述式I化合物的中间体或起始化合物中的官能团在标准条件下进行多种转化。例如，羟基(包括在式I化合物中表示R10的羟基)可被醚化，如上概述，例如通过用卤素化合物(例如溴或碘)，在碱(例如碱金属碳酸盐，如碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在惰性溶剂(例如酰胺如DMF或NMP或酮如丙酮或丁烷-2-酮)中取代，或与各自的醇在上述Mitsunobu反应条件下被醚化。羟基可被酯化，得到羧酸酯或磺酸酯，或通过用卤化试剂处理转化为卤化物。卤素原子还可通过合适的卤化试剂的方法引入，所述卤化试剂在起始化合物中替换氢原子，例如通过溴单质、磺酰氯或1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)的方法，其分别将溴、氯和氟取代基引入至例如式IIb化合物的4-位。卤素原子通常可在取代反应(过渡金属催化的反应)中被多种的基团取代。硝基可还原为氨基，例如通过催化氢化。氨基可在标准条件进行烷基化修饰，例如通过与卤素化合物反应或羰基化合物的还原胺化反应，或酰化或磺酰化，例如通过与活化的羧酸或羧酸衍生物(如酰氯或酸酐或磺酰氯)反应。羧酸酯基可在酸性或碱性条件下被水解，得到羧酸。酸基团可为活化的或转化为如上概述反应性衍生物，并与醇或胺或氨反应，得到酯或酰胺。伯酰胺可脱水得到腈。烷基-S-基团或杂环中的硫原子可被过氧化物(如过氧化氢或过氧酸)氧化，得到亚砜部分S(O)或砜部分S(O)2。羧酸基、羧酸酯基和酮基团可还原为醇，例如与复合氢化物(例如氢化铝锂、硼氢化锂或硼氢化钠)，或与金属有机化合物或格氏试剂反应，得到醇。伯醇羟基和仲醇羟基还可氧化为氧代基。所述式I化合物的制备中的所有反应可以以本领域技术人员熟悉的方式进行，可根据或类似于标准文献中描述的操作，例如Houben-Weyl,Methods of Organic Chemistry,Thieme;或Organic Reactions,John Wiley & Sons;或R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparations,2.ed.(1999),John Wiley & Sons，以及其中所引用的参考文献。
本发明的另一主题是新的起始化合物和所述式I化合物的合成中形成的中间体，包括所述式Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIc、III、V、VI和VIII化合物，其中所述基团A、D、E、G、J、L、R2、R10、R10a、R30、R40、R50和R60如上定义，它们的任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，以及它们的盐，以及它们的任一者的溶剂合物，以及它们的作为合成中间体或起始化合物的用途。所有的一般释义、实施方式的说明和数字的定义以及关于所述式I化合物上述给出的基团相应地适用于所述中间体和起始化合物。本发明的主题尤其为在本文描述的新的具体起始化合物和中间体。独立地，无论它们描述为游离化合物和/或具体的盐，它们都为本发明的主题，同时为游离化合物的形式及其它们的盐的形式，此外，如果描述为具体盐，其为该具体盐的形式。
所述式I化合物抑制组织蛋白酶A，在如下所述的药理学试验和本领域技术人员熟知的其它试验中证实。所述式I化合物和它们的生理学可接受的盐和溶剂合物因此为有价值的药学活性化合物。所述式I化合物和它们的生理学可接受的盐和溶剂合物可用于治疗：心血管疾病，例如心力衰竭(包括收缩性心力衰竭、舒张性心力衰竭、糖尿病性心力衰竭和射血残留性心力衰竭)、心肌症、心肌梗塞、左心室功能不全(包括心肌梗塞后左心室功能不全)、心脏肥大、心肌重构(包括梗死后或心脏手术后心肌重构)、心脏瓣膜病、血管肥厚、血管重构(包括血管硬化)、高血压(包括肺高血压、门静脉高血压、收缩期高血压)、动脉粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、再狭窄、血栓和血管通透性障碍、局部缺血和/或再灌注损伤(包括心脏的局部缺血和/或再灌注损伤和视网膜的局部缺血和/或再灌注损伤)；炎症和炎性疾病，例如类风湿性关节炎和骨关节炎；肾病，例如肾乳头坏死和肾衰竭包括局部缺血/再灌注后肾衰竭；肺疾病，例如囊胞性纤维症、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、呼吸道感染和肺癌；免疫性疾病；糖尿病并发症，包括糖尿病性肾病和糖尿病性心肌症；纤维增生性疾病，例如肺纤维化(包括特发性肺纤维化)、心肌纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、肾脏纤维化(包括肾小管间质纤维化)、纤维性皮肤病症(包括瘢痕瘤形成)；胶原性疾病和硬皮病；以及肝纤维化、肝病，例如肝硬化；疼痛，例如神经病理性疼痛、糖尿病性疼痛和炎症痛；黄斑变性、神经变性疾病或精神疾病、或用于心肌保护包括心肌梗塞后心肌保护和心脏外科手术后心肌保护；或例如用于肾功能保护。所述式I化合物和它们的生理学可接受的盐和溶剂合物可用作利尿剂(单独治疗或与已有利尿剂组合)。疾病的治疗可被理解为机体的现存病理改变或障碍或现存症状的治疗，目的在于减轻、缓解或治愈，以及在易感和需要该预防的人或动物中预防或防止机体的病理改变或障碍或症状，目的在于预防或抑制它们的出现，或在出现时使之减弱。例如，在由于他们的病史而易感心肌梗塞的病人中，通过预防或防止性药物治疗，可防止心肌梗塞的出现或复发或使其程度降低或后遗症减少，或在易感哮喘发作的病人中，通过预防或防止性药物治疗，可防止所述发作或使其严重性降低。疾病的治疗可同时为急性情况和慢性情况。所述式I化合物的功效可在下面描述的药理学试验和其它本领域技术人员熟知的试验中证实。具有G选自R72-N(R73)-C(O)-的所述式I化合物和它们的生理学可接受的盐和溶剂合物也可作为前药使用。
所述式I化合物和它们的生理学可接受的盐和溶剂合物因此可用于动物，尤其是哺乳动物尤其人类，以其本身或互相的混合物或其药物组合物的形式用作药物或药品。本发明的主题也为所述式I化合物和它们的生理学可接受的盐和溶剂合物作为药物、以及药物组合物和药品的用途，所述药物包含有效量的至少一种式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或溶剂合物其中作为活性成分，以及药理可接受的载体，即一种或多种药理无害的或无危险的载剂和/或赋形剂，以及任选地一种或多种其它药学活性化合物。本发明的主题也为所述式I化合物和它们的生理学可接受的盐和溶剂合物在用于治疗上述或下述提到的疾病中的用途，包括治疗任一提到的疾病，例如治疗心力衰竭、心肌梗塞、心脏肥大、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌症、心肌纤维化或局部缺血和/或再灌注损伤，或用于心肌保护，所述式I化合物和它们的生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗上述或下述提到的疾病的药物中的用途，包括治疗任一提到的疾病，例如治疗心力衰竭、心肌梗塞、心脏肥大、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌症、心肌纤维化或局部缺血和/或再灌注损伤，或用于心肌保护，其中所述疾病的治疗包含它们的如上述提到的治疗和预防，以及它们在制备用于抑制组织蛋白酶A的药物中的用途。本发明的主题也为治疗上述或下述提到的疾病的方法，包括治疗任一提到的疾病，例如治疗心力衰竭、心肌梗塞、心脏肥大、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌症、心肌纤维化或局部缺血和/或再灌注损伤，或用于心肌保护，其包含向需要其的人或动物给药有效量的至少一种式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或溶剂合物。所述式I化合物和药物组合物和包含其的药品可肠道给药，例如通过口服、舌下或直肠给药，肠胃外给药，例如通过静脉、肌内、皮下或腹膜内注射或输注，或通过另一类型给药，例如局用、经皮、透皮、关节内或眼部给药。
所述式I化合物和它们的生理学可接受的盐和溶剂合物还可与其它药学活性化合物组合使用，其中在所述组合使用中，所述式I化合物和/或它们的生理学可接受的盐和/或溶剂合物和一种或多种其它药学活性化合物可存在于一个相同药物组合物中，或用于分别、同时或相继给药的两个或更多个药物组合物中。所述其它药学活性化合物的实例为利尿剂、促水排泄药、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、肾素抑制剂、β阻断剂、地高辛、醛固酮受体拮抗剂、NO供体、硝酸盐、肼屈嗪、肌力剂(ionotropes)、抗利尿激素受体拮抗剂、可溶性的鸟苷酸环化酶激活剂、他汀类药物、过氧化物酶体增殖子-激活受体-α(PPAR-α)激活剂、过氧化物酶体增殖子-激活受体-γ(PPAR-γ)激活剂、罗格列酮、吡格列酮、二甲双胍、磺酰脲、胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂、二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂、胰岛素、抗心律失常药、内皮素受体拮抗剂、钙拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、因子II/因子IIa抑制剂、因子IX/因子IXa抑制剂、因子X/因子Xa抑制剂、因子XIII/因子XIIIa抑制剂、肝素、糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂、P2Y12受体拮抗剂、氯吡格雷、香豆素、环氧合酶抑制剂、乙酰水杨酸、RAF激酶抑制剂和p38丝裂原-激活的蛋白激酶抑制剂。本发明的主题也为本文公开的任一种或多种所述式I化合物和它们的生理学可接受的盐和溶剂合物，与任一种或多种(例如一种或两种)提到的其它药学活性化合物的所述组合使用。
根据本发明的药物组合物和药品通常含有从约0.5至约90重量%的式I化合物和/或生理学可接受的盐和/或溶剂合物，以及所述式I的活性成分和/或它的生理学可接受的盐和/或溶剂合物的含量通常为从约0.2mg到约1.5g，尤其是从约0.2mg到约1g，尤其是从约0.5mg到约0.5g，例如从约1mg到约0.3g，以每单位剂量计。取决于药物组合物的类型和其它具体情况，用量可偏离所示剂量。该药物组合物和药品产物的生产可以以本身已知的方法进行。对此，将所述式I化合物和/或它们的生理学可接受的盐和/或溶剂合物与一种或多种固体或液体载剂和/或赋形剂一起混合，若需要也可与一种或多种其它药学活性化合物组合，例如上述提到那些，以及形成剂量和给药所合适的形式，然后其可用于人药或兽药。
作为载剂(其也可被看作是填充剂或膨胀剂)及赋形剂，是不以不希望的方式与所述式I化合物反应的合适的有机和无机物质。可含于药物组合物和药品中的赋形剂或添加剂类型的实例，可提及润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、湿润剂、获得储蓄效应的试剂、乳化剂、盐(例如影响渗透压的盐)、缓冲物质、着色剂、调味剂和芳香物质。载剂和赋形剂的实例为水、植物油、蜡、醇(例如乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、苄醇、甘油、多元醇、聚乙二醇或聚丙二醇)、三乙酸甘油、聚乙烯吡咯烷酮、凝胶、纤维素、碳水化合物(例如乳糖或淀粉如玉米淀粉)、氯化钠、硬脂酸及其盐(例如硬脂酸镁)、滑石、羊毛脂、凡士林，或其混合物，例如生理盐水，或水与一种或多种有机溶剂的混合物，例如水与醇的混合物。对于口服和直肠使用，可以使用剂型例如片剂、薄膜包衣片、糖衣片、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、栓剂、溶液剂(包括油性、醇性或水性溶液剂)、糖浆剂、汁剂(juice)或滴剂，以及混悬液或乳剂。对于肠胃外使用，可以使用例如通过注射或输注，剂型例如溶液剂，例如水性溶液剂。对于局部使用，可以使用剂型例如软膏剂、乳膏剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液剂或粉末剂。其它合适的剂型为，例如，埋植剂和贴剂和采用吸入的形式。所述式I化合物和它们的生理学可接受的盐还可被冻干且所得到的冻干物可用于例如生产注射成分。尤其对于局部使用，脂质体组分也是合适的。药物组合物和药品也可含有一种或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
通常，所述式I化合物的剂量取决于具体案例的情况下并由医师根据通常惯例和操作调节。取决于例如给药的式I化合物及其效能和作用时间、个别症状的本质和严重性、性别、年龄、体重和受治疗的人或动物的个别响应性、治疗是否为急性或慢性或预防性，或是否有其它药学活性化合物与式I化合物一同给药。一般地，如果对体重约75kg的成人给药，给药从约0.1mg到约100mg每公斤每天，尤其从约1mg到约20mg每公斤每天，例如从约1mg到约10mg每公斤每天(在各情况下，体重以mg/kg计)的剂量。可给药每日剂量，其为单剂量或分为数个个别剂量(例如2、3或4个个别剂量)的形式。还可持续给药，例如通过持续注射或输注。依据个体表现的特殊情况，有必要上调或下调以上指明的剂量。
所述式I化合物不仅在人药和兽药中作为药学活性化合物，其还可用作生物化学研究的辅助或作为科学工具或用于诊断，例如若希望抑制组织蛋白酶A，其可用于生物学样本的体外诊断。所述式I化合物和它们的盐还可用作中间体，例如用于制备其它药学活性物质。
如下实施例例示了本发明。
缩写
Figure BDA00002193056600801
当含有碱性基团的实施例化合物通过制备型高效液相色谱(HPLC)在反相(RP)柱材料上纯化时，通常洗脱液为含有三氟乙酸的水和含有三氟乙酸的乙腈的梯度混合物，这些化合物部分地以它们与三氟乙酸的酸加成盐的形式存在，取决于例如蒸发或冻干条件等后处理的细节。在实施例化合物的名称及结构式中，不具体指明其含有的三氟乙酸。同样得到其它实施例化合物的酸性组分，其为酸加成盐的形式，通常不在名称和结构式中指明。
所制备的化合物通常通过光谱数据和色谱数据表征，尤其是质谱(MS)和HPLC保留时间(Rt；以分钟计)，其通过分析型HPLC/MS联用(LC/MS)，和/或核磁共振(NMR)光谱获得表征。除非另有说明，否则1H-NMR光谱在500MHz，在298K以D6-DMSO作为溶剂记录。在NMR表征中，由图示描绘的光谱图确定化学位移δ(ppm)、氢原子(H)的数量，以及峰的多重性(s：单峰，d：双重峰，dd：两组双重峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰)。在MS表征中，通常给出了分子离子[M]峰的质量数(m/z)，例如[M+]，或相关离子例如离子[M+1]，例如[(M+1)+]，即质子化的分子离子[(M+H)+]，或离子[M-1]，例如[(M-1)-]，即去质子化的分子离子[(M-H)-]，其取决于所用离子化方法形成。通常，离子化方法为电喷雾离子化(ES)。使用的LC/MS方法的具体情况如下所述。
方法LC1
柱：YMC-Pack Jsphere H80，33x 2.1mm，4μm；流速：1.3ml/分钟；室温；洗脱液A：水+0.05%TFA；洗脱液B：ACN+0.05%TFA；梯度：从95%A+5%B至5%A+95%B(经2.5分钟)；MS离子化方法：ES+
方法LC2
柱：Waters XBridge C18，50x 4.6mm，2.5μm；流速：1.3ml/分钟；室温；洗脱液A：水+0.1%FA；洗脱液B：ACN+0.08%FA；梯度：从97%A+3%B至40%A+60%B(经3.5分钟)，然后至2%A+98%B(经0.5分钟)，然后2%A+98%B进行1.0分钟，然后至97%A+3%B(经0.2分钟)，然后97%A+3%B进行1.3分钟；MS离子化方法：ES-
方法LC3
柱：YMC-Pack Jsphere H80，33x 2.1mm，4μm；流速：1.0ml/分钟；室温；洗脱液A：水+0.05%TFA；洗脱液B：ACN+0.05%TFA；梯度：98%A+2%B进行1.0分钟，然后至5%A+95%B(经4.0分钟)，然后5%A+95%B进行1.25分钟；MS离子化方法：ES+
方法LC4
柱：Waters XBridge C18，50x 4.6mm，2.5μm；流速：1.3ml/分钟；40℃；洗脱液A：水+0.1%FA；洗脱液B：ACN+0.1%FA；梯度：97%A+3%B至40%A+60%B(经3.5分钟)，然后至2%A+98%B(经0.5分钟)，然后2%A+98%B进行1.0分钟，然后至97%A+3%B(经0.2分钟)，然后97%A+3%B进行1.3分钟；MS离子化方法：ES-
方法LC5
柱：Waters XBridge C18，50x 4.6mm，2.5μm；流速：1.7ml/分钟；40℃；洗脱液A：水+0.05%TFA；洗脱液B：ACN+0.05%TFA；梯度：95%A+5%B至5%A+95%B(经3.3分钟)，然后5%A+95%B进行0.55分钟，然后至95%A+5%B(经0.15分钟)；MS离子化方法：ES+
方法LC6
柱：Waters XBridge C18，50x 4.6mm，2.5μm；流速：1.7ml/分钟；50℃；洗脱液A：水+0.05%TFA；洗脱液B：ACN+0.05%TFA；梯度：95%A+5%B进行0.2分钟，然后至5%A+95%B(经2.2分钟)，然后5%A+95%B进行1.1分钟，然后至95%A+5%B(经0.1分钟)，然后95%A+5%B进行0.9分钟；MS离子化方法：ES+
方法LC7
柱：Waters XBridge C18，50x 4.6mm，2.5μm；流速：1.7ml/分钟；40℃；洗脱液A：水+0.05%TFA；洗脱液B：ACN+0.05%TFA；梯度：95%A+5%B进行0.2分钟，然后至5%A+95%B(经2.2分钟)，然后5%A+95%B进行0.8分钟，然后至95%A+5%B(经0.1分钟)，然后95%A+5%B进行0.7分钟；MS离子化方法：ES+
方法LC8
柱：Waters XBridge C18，50x 4.6mm，2.5μm；流速：1.7ml/分钟；40℃；洗脱液A：水+0.05%TFA；洗脱液B：ACN+0.05%TFA；梯度：95%A+5%B进行0.3分钟，然后至5%A+95%B(经3.2分钟)，然后5%A+95%B进行0.5分钟；MS离子化方法：ES+
方法LC9
柱：Merck Chromolith FastGrad RP-18e，50x 2mm；流速：2.0ml/分钟；室温；洗脱液A：水+0.05%TFA；洗脱液B：ACN+0.05%TFA；梯度：98%A+2%B进行0.2分钟，然后至2%A+98%B(经2.2分钟)，然后2%A+98%B进行0.8分钟，然后至98%A+2%B(经0.1分钟)，然后98%A+2%B进行0.7分钟；MS离子化方法：ES+
方法LC10
柱：Waters XBridge C18，50x 4.6mm，2.5μm；流速：1.3ml/分钟；45℃；洗脱液A：水+0.1%FA；洗脱液B：ACN+0.1%FA；梯度：97%A+3%B至40%A+60%B(经3.5分钟)，然后至2%A+98%B(经0.5分钟)，然后2%A+98%B进行1.0分钟，然后至97%A+3%B(经0.2分钟)，然后97%A+3%B进行1.3分钟；MS离子化方法：ES+
方法LC11
柱：Waters UPLC BEH C18，50x 2.1mm，1.7μm；流速：0.9ml/分钟；55℃；洗脱液A：水+0.1%FA；洗脱液B：ACN+0.08%FA；梯度：95%A+5%B至5%A+95%B(经1.1分钟)，然后5%A+95%B进行0.6分钟，然后至95%A+5%B(经0.1分钟)，然后95%A+5%B进行0.2分钟；MS离子化方法：ES+
方法LC12
柱：YMC-Pack Jsphere H80，33x 2.1mm，4μm；流速：1.0ml/分钟；室温；洗脱液A：水+0.05%TFA；洗脱液B：MOH+0.05%TFA；梯度：98%A+2%B进行1.0分钟，然后至5%A+95%B(经4.0分钟)，然后5%A+95%B进行1.25分钟；MS离子化方法：ES+
方法LC13.
柱：Waters XBridge C18，50x 4.6mm，2.5μm；流速：1.3ml/分钟；室温；洗脱液A：水+0.1%FA；洗脱液B：ACN+0.08%FA；梯度：97%A+3%B至2%A+98%B(经18.0分钟)，然后2%A+98%B进行1.0分钟，然后至97%A+3%B(经0.5分钟)，然后97%A+3%B进行0.5分钟；MS离子化方法：ES+
方法LC14
柱：Waters XBridge C18 4.6*50mm；2.5μm，流速：1.3ml/分钟；洗脱液A：H2O+0.1%FA；洗脱液B：ACN+0.08%FA；梯度：97%A+3%B至2%A+98%B(经18分钟)，然后2%A+98%B进行1分钟，然后至97%A+3%B(经0.5分钟)，然后至97:3(经0.5分钟)。
合成实施例1
1-(2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸
将硫酸(400ml)缓慢加入水(400ml)中。冷却至5℃后，加入2-氟-苯肼盐酸盐(123g，757mmol)，得到棕色混悬液。然后经25分钟缓慢加入草酰乙酸(100g，757mmol)在水(400ml)中的溶液。2小时后转化完成，且过滤固体。用水洗涤后将该固体干燥。获得产物，其为淡棕色固体(151g，90%)。
有利地，如合成实施例1中所述，制备如下化合物：
5-羟基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
1-(2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸
1-(2,5-二甲基-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸
1-(3,5-二甲基-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸
1-(2-氯-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸
1-(3-氯-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸
1-(4-氯-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸
1-(3-氯-4-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸
5-羟基-1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸
1-(5-氯-吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸
5-羟基-1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
5-羟基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸
5-羟基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸
5-羟基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
5-羟基-1-(3,5-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
5-羟基-1-(2,5-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
5-羟基-1-(2,6-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸
1-环戊基-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸
1-环己基-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸
5-羟基-1-(3-氨基磺酰基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
5-羟基-1-(2-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
1-叔丁基-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸
合成实施例2
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸
Figure BDA00002193056600851
将0.45mmol的1-(2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸溶解于5mL的DMF中，加入0.54mmol的TOTU和1.125mmol的NEM，以及在室温将该混合物搅拌5分钟。然后加入0.495mmol的(S)-3-氨基-3-邻甲苯基-丙酸，且将该混合物在室温搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂且对该残余物进行制备型HPLC，得到标题化合物，其产率为28%。
合成实施例3
5-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BDA00002193056600861
将600mg(2.94mmol)的5-羟基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸溶解于30mL的DMF中，加入1.92(5.9mmol)的碳酸铯和1.04g(7.35mmol)的碘甲烷，且将所得混合物加热4小时至80℃。将该混合物过滤且真空除去溶剂。将该残余物溶解于20mL的MOH和5.9mL的1M氢氧化钠水溶液中。搅拌过夜后反应完全。除去溶剂且对该残余物进行制备型HPLC，得到标题化合物，其产率为38%。
有利地，如合成实施例3中所述，制备如下化合物：
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸
1-(2-氯-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸
1-(3-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸
1-(2,5-二氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸
1-叔丁基-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸
合成实施例4
1-(2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
Figure BDA00002193056600862
将1g(4.5mmol)的1-(2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸溶解于20mL的MOH中。小心加入535mg(4.5mmol)的亚硫酰氯并将该混合物在室温搅拌4小时。然后真空除去溶剂，得到900mg(85%)的粗品标题化合物，其不经纯化而用于后面的步骤中。
合成实施例5
1-(2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
Figure BDA00002193056600871
在0℃向2-氟-苯肼盐酸盐(100g，615mmol)在甲醇(1l)中的溶液中加入乙炔二甲酸二甲酯(87.4g，757mmol)。然后经60分钟缓慢加入三乙胺(125g，1.23mol)。在室温搅拌该溶液16小时，然后减压下除去溶剂且该残余物溶解于EA(500ml)中。用盐酸水溶液(500ml)洗涤后，减压下除去溶剂。得到该化合物，其为几乎白色固体，其产率是定量的。
合成实施例6
5-环丙基甲氧基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BDA00002193056600872
步骤1：5-环丙基甲氧基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将150mg(0.635mmol)的1-(2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯溶解于8mL的THF中。加入207mg(0.635mmol)的碳酸铯和400mg(2.96mmol)的溴甲基-环丙烷且将该混合物加热至50℃保持6小时。然后将该混合物过滤且真空除去溶剂。粗品标题化合物不经纯化而用于后面的步骤中。
步骤2：5-环丙基甲氧基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
将步骤1中所得的粗品化合物溶解于10mL的甲醇中。加入1.4mL的1M氢氧化钠水溶液且将该混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂且该残余物通过制备型HPLC纯化，得到102mg(58%)的标题化合物。
有利地，如合成实施例6中所述，制备如下化合物：
5-环丙基甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
5-环丙基甲氧基-1-(2,6-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
5-二甲基氨基甲酰基-甲氧基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
(步骤1中使用2当量的2-氯-N,N-二甲基-乙酰胺代替溴甲基-环丙烷)
1-(2-氟-苯基)-5-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(步骤1中使用2当量的2-氯-1-吡咯烷-1-基-乙酮代替溴甲基-环丙烷)
合成实施例7
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BDA00002193056600881
步骤1：1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
在室温向1-(2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(31.6g，134mmol)在甲基异丁基酮(323ml)中的混悬液中加入碳酸钾(27.8g，201mmol)和水(3.62g，201mmol)。然后缓慢加入硫酸二甲酯(16.9g，134mmol)且将该混合物搅拌2.5小时。加入水且进行相分离。蒸发有机相，得到27.4g的标题化合物，其为白色固体。
步骤2：1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸
向步骤1中所得的粗品甲酯在甲基异丁基酮中的溶液中加入109mL的2M氢氧化钠水溶液(218mmol)。在室温16小时后转化完成，且进行相分离。水相用盐酸酸化至pH为3并用EA萃取。蒸发有机相，得到18.9g(59%，经两步)的标题化合物。
有利地，如合成实施例7中所述，制备如下化合物，步骤1中使用硫酸二乙酯代替硫酸二甲酯:
5-乙氧基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
5-乙氧基-1-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
5-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
合成实施例8
(S)-3-氨基-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯
Figure BDA00002193056600891
将(S)-3-氨基-3-(2-甲基-苯基)丙酸(10.0g，55.8mmol)混悬于2-甲基四氢呋喃(100ml)中，并加入乙醇(25.7g，558mmol)。将该混合物加热至80℃并缓慢加入亚硫酰氯(6.64g，55.8mmol)。在80℃加热2小时后，溶剂几乎完全通过蒸馏除去。冷却后将该混合物在常温搅拌16小时。然后减压下除去更多溶剂，得到标题化合物，其为(S)-3-氨基-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯盐酸盐的形式，含有一些2-甲基四氢呋喃，其产率是定量的。
合成实施例9
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯
Figure BDA00002193056600901
步骤1：1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-酰氯
将1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸(39.1g，167mmol)在2-甲基四氢呋喃(300ml)中的混悬液冷却至0℃，并加入DMF(293μl，3.81mmol)。滴加草酰氯(23.1g，182mmol)。在室温16小时后，通过蒸馏除去约100mL的溶剂。所得标题化合物的混悬液直接用于下面的步骤中。
步骤2：(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯
将(S)-3-氨基-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯盐酸盐(42.4g，174mmol)在2-甲基四氢呋喃(200ml)中的溶液加入至步骤1中所得的1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-酰氯在约200mL的2-甲基四氢呋喃中的混悬液中。冰冷却下滴加三乙胺(33.5g，331mmol)。三乙胺加入完成后转化完成，并加入水。进行相分离且所述有机相用水洗涤并蒸发。将该残余物溶解于2-甲基四氢呋喃(500ml)中并用1M盐酸洗涤。干燥有机相且减压下除去溶剂，得到70.4g(99%，经两步)的标题化合物，其为淡棕色油状物。
合成实施例10
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸
Figure BDA00002193056600911
在室温向(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(70.4g，165mmol)在2-甲基四氢呋喃(500ml)中的溶液中加入82.8mL的4M氢氧化钠水溶液(331mmol)。将该混合物在常温搅拌2小时，然后在40℃搅拌2小时，然后在室温搅拌16小时。进行相分离且用盐酸将水相酸化至pH为3。酸化后该产物部分地沉淀。水性滤液用EA萃取。蒸发萃取液且将该残余物用乙酸异丙酯洗涤。合并两份批料，得到53.6g(82%)的标题化合物，其为白色晶体粉末。
合成实施例11
5-(2-氰基-苄基氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BDA00002193056600912
将1-(2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(200mg，0.847mmol)溶解于5mL的DMF中并加入碳酸铯(552mg，1.7mmol)和2-溴甲基-苄腈(166mg，0.85mmol)。在60℃将该混合物搅拌5小时，过滤且真空除去溶剂。所得粗品5-(2-氰基-苄基氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(235mg，79%)的残余物溶解于THF、MOH和水(各3ml)中的混合物中，加入氢氧化锂(64.1mg，2.7mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂后将该残余物进行柱色谱(硅胶，DCM/MOH 9:1)，得到195mg(86%)的标题化合物。
合成实施例12
(S)-3-{[5-(2-氰基-苄基氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸乙酯
Figure BDA00002193056600921
将190mg(0.56mmol)的(2-氰基-苄基氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸溶解于6mL的DMF中，并加入213.5mg(0.56mmol)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿
Figure BDA00002193056600922
六氟磷酸盐和145.5mg(1.12mmol)的NEM。然后加入116.7mg(0.56mmol)的(S)-3-氨基-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯且在室温将该混合物搅拌3小时。真空除去溶剂且对该残余物进行柱色谱(硅胶，DCM/MOH 100:1)，得到210mg(71%)的标题化合物。
合成实施例13
(S)-3-{[5-(2-氰基-苄基氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸
Figure BDA00002193056600923
将210mg(0.4mmol)的(S)-3-{[5-(2-氰基-苄基氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸乙酯溶解于THF、MOH和水(各2ml)中的混合物中，加入氢氧化锂(28.7mg，1.2mmol)，并在室温将该混合物搅拌3小时。蒸发溶剂后使用EA和10%柠檬酸水溶液对该残余物进行水性后处理。蒸发该有机相后将该残余物进行柱色谱(硅胶，DCM/MOH 10:1)，得到45mg(23%)的标题化合物。
合成实施例14
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯
将101mg(0.245mmol)的(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(制备自1-(2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸和(S)-3-氨基-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯，有利地如合成实施例2中所述)溶解于3mL的DMF中，并加入160mg(0.5mmol)的碳酸铯和41.3mg(0.245mmol)的3-溴甲基-3-甲基-氧杂环丁烷。在65℃将该混合物搅拌4小时。蒸发溶剂后使用EA和10%柠檬酸水溶液对该残余物进行水性后处理。从该有机相除去溶剂后得到100mg (82%)的该产物。
合成实施例15
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸
Figure BDA00002193056600941
将100mg(0.2mmol)的(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸乙酯溶解于THF、MOH和水(各2ml)中的混合物中，并加入14.5mg(0.61mmol)的氢氧化锂。将该混合物在室温搅拌过夜且除去溶剂。将该残余物进行柱色谱(硅胶，DCM/MOH9:1)，得到75mg(75%)的标题化合物。
合成实施例16
吡咯烷-1-甲酸5-((S)-2-羧基-1-邻甲苯基-乙基氨基甲酰基)-2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基酯
步骤1：1-(2-氟-苯基)-5-(吡咯烷-1-羰基氧基)-1H-吡唑-3-甲酸
将150mg(0.675mmol)的1-(2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸溶解于5mL的THF中。加入440mg(1.35mmol)的碳酸铯和90.2mg(0.675mmol)的吡咯烷-1-酰氯，且将该混合物加热至50℃保持4小时。然后将该混合物过滤，且含有标题化合物的滤液直接用于下面的步骤中。
步骤2：吡咯烷-1-甲酸5-((S)-2-羧基-1-邻甲苯基-乙基氨基甲酰基)-2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基酯
将0.675mmol的TOTU和1.35mmol的EDIA加入至步骤1中所得的含有1-(2-氟-苯基)-5-(吡咯烷-1-羰基氧基)-1H-吡唑-3-甲酸的滤液中。在室温将该混合物搅拌5分钟，然后加入0.675mmol的(S)-3-氨基-3-(2-甲基-苯基)-丙酸且在室温将该混合物搅拌过夜。然后蒸发溶剂且对该残余物进行制备型HPLC，得到标题化合物，其产率为67%。
有利地，如合成实施例16步骤1中所述，制备如下化合物：
5-二甲基氨基甲酰基氧基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
1-(2-氟-苯基)-5-(哌啶-1-羰基氧基)-1H-吡唑-3-甲酸
1-(2-氟-苯基)-5-(甲基-苯基-氨基甲酰基氧基)-1H-吡唑-3-甲酸
合成实施例17
4-溴-1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BDA00002193056600951
将50mg(0.21mmol)的1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸溶解于1.5mL的乙酸中，加入乙酸钠(35mg，0.42mmol)和溴(50mg，0.21mmol)且将该混合物搅拌60分钟。真空除去溶剂且对该残余物进行水性后处理。所得粗品标题化合物(60mg)不经纯化而用于后面的步骤中。
合成实施例18
4-氯-1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：4-氯-1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将300mg(1.2mmol)的1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯溶解于3mL的乙酸中。加入162mg(1.2mmol)的磺酰氯且在室温搅拌该混合物4小时。真空除去溶剂且对该残余物进行酸性水性后处理。所得粗品标题化合物(330mg)不经进一步纯化用于水解步骤。
步骤2：4-氯-1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸
将步骤1中所得的粗品4-氯-1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(330mg，1.16mmol)溶解于6mL的二
Figure BDA00002193056600962
烷中，并加入5.8mL的1M氢氧化锂水溶液。在56℃将该混合物搅拌30分钟。酸性水性后处理得到320mg(100%)的标题化合物。
合成实施例19
4-氟-1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：4-氟-1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将200mg(0.8mmol)的1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯溶解于2mL的乙腈中，并加入745mg(1.99mmol)的1-氯-甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(Selectfluor
Figure BDA00002193056600971
)。将该混合物搅拌过夜。然后，尽管反应尚未完成，仍加入乙醚、水和2N盐酸，分离有机相，蒸发溶剂且对该残余物进行制备型HPLC。得到70mg(33%)的标题化合物。
步骤2：4-氟-1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸
将70mg(0.26mmol)的4-氟-1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯溶解于1.3mL的二
Figure BDA00002193056600972
烷中并加入1.305mL的1M氢氧化锂水溶液。在56℃将该混合物搅拌30分钟，然后加入水和2N盐酸且该混合物用乙醚萃取。蒸发有机相，得到67mg(33%)的标题化合物。
合成实施例20
1-(2-氟-苯基)-5-异丙氧基-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BDA00002193056600973
步骤1：1-(2-氟-苯基)-5-异丙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将150mg(0.635mmol)的1-(2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯、166.6mg(0.635mmol)的三苯基膦和38.16mg(0.635mmol)的2-丙醇溶解于1.5mL的DCM中，然后加入0.635mmol的偶氮二甲酸二(4-氯苄基)酯在1.5mL的DCM中的溶液。在室温搅拌4小时后，过滤该混合物且真空除去溶剂。所得粗品标题化合物不经进一步纯化而用于水解步骤中。
步骤2：1-(2-氟-苯基)-5-异丙氧基-1H-吡唑-3-甲酸
将步骤1中所得的粗品1-(2-氟-苯基)-5-异丙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯溶解于6mL的MOH中，加入2mL的1M氢氧化钠水溶液，并将该混合物在40℃搅拌5小时。除去溶剂且对该残余物进行酸性水性后处理，得到70%的标题化合物。
合成实施例21
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酰胺
在室温向(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-甲基-苯基)-丙酸(500mg，1.26mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入DMF(1.8mg，25μmol)和草酰氯(160mg，1.26mmol)。在室温16小时后，加入33%氨水溶液(649mg，12.6mmol)且将该混合物再搅拌16小时。减压下除去溶剂且将该残余物通过制备型HPLC纯化，得到170mg(34%)的标题化合物，其为无色油状物。
合成实施例22
(S)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸
Figure BDA00002193056600982
步骤1：5-(3,3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将200mg(0.85mmol)的1-(2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯溶解于5mL的DMF。加入552mg(1.7mmol)的碳酸铯和152mg(0.85mmol)的1-溴-3,3-二甲基-丁-2-酮且将该混合物加热至50℃保持6小时。然后过滤该混合物且真空除去溶剂。所得粗品标题化合物不经进一步纯化而用于水解步骤中。
步骤2：5-(3,3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
将100mg(0.3mmol)的5-(3,3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯溶解于5mL的MOH中。加入0.7mmol的氢氧化锂和2mL的水且该混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂且用10%柠檬酸溶液和DCM对该残余物进行水性后处理。干燥有机相且真空除去溶剂，得到标题化合物。
步骤3：(S)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸
将324mg(0.675mmol)的5-(3,3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸溶解于5mL的DMF中并加入0.675mmol的TOTU和1.35mmol的EDIA。在室温将该混合物搅拌5分钟，然后加入0.675mmol的(S)-3-氨基-3-(2-甲基-苯基)-丙酸且将该混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，将该残余物进行制备型HPLC，得到标题化合物，其产率为67%。
有利地，如合成实施例22步骤1和2中所述，制备如下化合物，在步骤1中分别使用氯-丙酮、1-溴-丁-2-酮和2-溴-1-环丙基-乙酮代替1-溴-3,3-二甲基-丁-2-酮：
1-(2-氟-苯基)-5-(2-氧代-丙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸
1-(2-氟-苯基)-5-(2-氧代-丁氧基)-1H-吡唑-3-甲酸
5-(2-环丙基-2-氧代-乙氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
合成实施例23
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸
Figure BDA00002193056601001
将50mg(0.1mmol)的(S)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸溶解于5mL的DCM中并加入0.05mmol的硼氢化钠。将该混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂且对该残余物进行制备型HPLC，得到52%的标题化合物。
合成实施例24
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸和
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸
和
Figure BDA00002193056601011
通过HPLC在手性柱(Chiralpak AD-H/55，250x 4.6mm)上在30℃(洗脱液：庚烷/乙醇/MOH(15:1:1)+0.1%TFA；流速：1.0ml/分钟)，将100mg的(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸拆分成两个非对映异构体的标题化合物。从柱上洗脱得到45mg的第一非对映异构体(保留时间16.35分钟)和40mg的第二非对映异构体(保留时间21.15分钟)，其中之一为在醇部分中为R构型的非对映异构体且另一个为在醇部分中为S构型的非对映异构体(在醇部分中的立体化学尚不确定；故特意指定：柱上洗脱的第一非对映异构体为R构型和柱上洗脱的第二非对映异构体为S构型)。
合成实施例25
1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BDA00002193056601012
在氩气下将610mg(1.9mmol)的5-(3,3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸溶解于20mL的无水THF并冷却至0℃。经10分钟加入1.4mL的3M甲基溴化镁的乙醚溶液(4.2mmol)。允许该混合物过夜达到室温，然后用50mL的水和30mL的EA稀释。相分离后，通过加入1M盐酸将水相调节至pH=3。通过加入40mL的DCM溶解形成的沉淀，分离有机相，用硫酸钠干燥和蒸发。得到390mg (61%)的标题化合物。
有利地，如合成实施例25中所述，制备如下化合物，在5-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸的情况下使用乙基溴化镁代替甲基溴化镁：
1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2-甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-甲酸
1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸
5-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
5-(2-环丙基-2-羟基-丙氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
合成实施例26
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸和
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸
Figure BDA00002193056601021
将390mg(1.16mmol)的1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-甲酸溶解于6mL的DMF中，加入380mg的TOTU(1.16mmol)和420mg的NEM(3.6mmol)，且在室温将该混合物搅拌5分钟。然后加入208mg(1.16mmol)的(S)-3-氨基-3-(2-甲基-苯基)-丙酸且将该混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，将该残余物进行制备型HPLC。得到两个非对映异构体的标题化合物各45mg，其中之一为在醇部分中为R构型的非对映异构体且另一个为在醇部分中为S构型的非对映异构体(在醇部分中的立体化学尚不确定；故特意指定：柱上洗脱的第一非对映异构体为R构型和柱上洗脱的第二非对映异构体为S构型)。
合成实施例27
(S)-3-{[5-((R)-2-环丙基-2-羟基-丙氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，和
(S)-3-{[5-((S)-2-环丙基-2-羟基-丙氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸
Figure BDA00002193056601031
通过HPLC在手性柱(Chiralpak OJ-H/59，250x 4.6mm)上在30℃(洗脱液：庚烷/乙醇(10:1)+0.1%TFA；流速：1.0ml/分钟)，将100mg的(S)-3-{[5-(2-环丙基-2-羟基-丙氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸拆分成两个非对映异构体的标题化合物。得到两个非对映异构体的标题化合物各40mg，其中之一为在醇部分中为R构型的非对映异构体且另一个为在醇部分中为S构型的非对映异构体(在醇部分中的立体化学尚不确定；故特意指定：柱上洗脱的第一非对映异构体为R构型(保留时间29.12分钟)和柱上洗脱的第二非对映异构体为S构型(保留时间36.36分钟)。
合成实施例28
1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸[(S)-2-(1,1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-酰胺
Figure BDA00002193056601041
将79.4mg(0.2mmol，1当量)的(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸溶解于4ml的DMF中，加入5当量的N-乙基吗啉和1.1当量(0.22mmol)的TOTU并在室温将所得混合物搅拌10分钟。然后加入0.22mmol的1,1-二甲基-丙胺并将所得混合物在室温搅拌过夜。
加入0.1ml的TFA，过滤该混合物和进行HPLC色谱，得到产量为40mg的该产物。(产率：43%)。
如合成实施例中有利地公开的，制备表1所列举的式I的实施例化合物。
表1.式I的实施例化合物
Figure BDA00002193056601042
Figure BDA00002193056601061
Figure BDA00002193056601071
Figure BDA00002193056601081
Figure BDA00002193056601091
Figure BDA00002193056601101
Figure BDA00002193056601111
Figure BDA00002193056601121
Figure BDA00002193056601131
Figure BDA00002193056601141
Figure BDA00002193056601151
Figure BDA00002193056601161
Figure BDA00002193056601181
Figure BDA00002193056601191
Figure BDA00002193056601201
Figure BDA00002193056601211
Figure BDA00002193056601221
Figure BDA00002193056601231
Figure BDA00002193056601271
Figure BDA00002193056601281
Figure BDA00002193056601291
Figure BDA00002193056601301
Figure BDA00002193056601321
Figure BDA00002193056601331
Figure BDA00002193056601341
Figure BDA00002193056601351
Figure BDA00002193056601371
Figure BDA00002193056601381
Figure BDA00002193056601391
Figure BDA00002193056601401
Figure BDA00002193056601421
Figure BDA00002193056601431
Figure BDA00002193056601451
Figure BDA00002193056601471
Figure BDA00002193056601481
Figure BDA00002193056601491
Figure BDA00002193056601511
Figure BDA00002193056601531
Figure BDA00002193056601541
Figure BDA00002193056601551
Figure BDA00002193056601561
Figure BDA00002193056601571
Figure BDA00002193056601581
Figure BDA00002193056601591
Figure BDA00002193056601601
Figure BDA00002193056601611
Figure BDA00002193056601631
(1)质谱表征；除非另有指明，否则观察到[(M+H)+]离子的质量数
(2)组织蛋白酶A抑制活性在下述药理学试验″组织蛋白酶A抑制活性″中测定。″A″是指IC50值小于0.1μM，″B″是指IC50值介于0.1μM和1μM之间，″C″是指IC50值介于1μM和30μM之间。
(3)以下化合物为两个非对映异构体的化合物：实施例745和746的两个化合物；实施例747和748的两个化合物；实施例753和754的两个化合物；实施例758和759的两个化合物；实施例760和761的两个化合物；和实施例763和764的两个化合物；在所述两个非对映异构体的化合物中，其中之一为在醇部分中为R构型的非对映异构体且另一个为在醇部分中为S构型的非对映异构体(在醇部分中的立体化学尚不确定；故特意指定：色谱柱上洗脱的第一非对映异构体为R构型，第二非对映异构体为S构型)。
实施例化合物的示例性1H-NMR数据
实施例3
δ(ppm)=2.75(dd，1H)；2.92(dd，1H)；3.75(s，3H)；5.35(q，1H)；5.85(s，1H)；6.85(d，2H)；7.3(m，3H)；7.5(m，2H)；7.75(d，2H)；8.5(d，1H)
实施例7
δ(ppm)=1.25(s，9H)；2.0(s，3H)；2.3(s，3H)；2.75(dd，1H)；2.9(dd，1H)；5.35(q，1H)；5.8(s，1H)；6.7(m，1H)；7.05-7.3(m，6H)；8.5(d，1H)
实施例129
δ(ppm)=2.4(s，3H)；2.7(dd，1H)；2.9(dd，1H)；3.9(s，3H)；5.6(q，1H)；6.2(s，1H)；7.1(m，3H)；7.4(m，1H)；7.5(m，2H)；7.6(m，2H)；8.65(d，1H)
实施例523
δ(ppm)=2.35(s，3H)；2.75(dd，1H)；2.9(dd，1H)；5.6(q，1H)；5.85(s，1H)；7.0(t，1H)；7.2(q，1H)；7.35(m，3H)；7.8(m，2H)；8.65(d，1H)
实施例524
δ(ppm)=2.7(dd，1H)；2.9(dd，1H)；5.7(m，1H)；5.85(s，1H)；7.25(m，1H)；7.3-7.4(m，3H)；7.45(m，1H)；7.8(m，2H)；8.75(d，2H)
实施例534
δ(ppm)=2.4(s，3H)；2.7(dd，1H)；2.9(dd，1H)；5.6(s，1H)；6.25(s，1H)；7.1(m，3H)；7.35(m，1H)；7.5(m，3H)；7.7(d，2H)；8.65(d，1H)
实施例548
δ(ppm)=2.7(dd，1H)；2.85(dd，1H)；3.9(s，3H)；5.7(m，1H)；5.9(s，1H)；7.2(d，1H)；7.35(t，1H)；7.5(t，2H)；7.6(d，1H)；7.65(s，1H)；7.8(d，2H)；8.6(d，1H)
实施例564
δ(ppm)=2.3(s，3H)；2.7(dd，1H)；2.9(dd，1H)；5.6(m，1H)；5.85(s，1H)；7.0(m，2H)；7.35(m，2H)；7.5(m，2H)；7.8(m，2H)；8.6(d，1H)
实施例585
δ(ppm)=2.85(dd，1H)；3.0(dd，1H)；5.4(q，1H)；5.8(s，1H)；7.2-7.6(m，12H)；8.6(d，1H)
实施例597
δ(ppm)=2.85(dd，1H)；3.0(dd，1H)；3.95(s，3H)；5.5(q，1H)；6.25(s，1H)；7.3-8.6(几个m，13H)；8.75(d，1H)
实施例603
δ(ppm)=2.8(dd，1H)；3.0(dd，1H)；3.2(s，3H)；5.45(q，1H)；5.8(s，1H)；7.3(t，1H)；7.4(t，1H)；7.55(m，2H)；7.6(d，2H)；7.85(d，2H)；8.75(d，1H)
实施例607
δ(ppm)=2.4(s，3H)；2.6(dd，1H)；2.8(dd，1H)；5.6(m，H)；5.8(s，1H)；7.1(m，3H)；7.4(m，1H)；7.6(d，1H)；7.8(m，1H)；7.9(m，1H)；8.1(m，1H)；8.6(d，1H)
实施例618
δ(ppm)=1.05(t，3H)；2.4(s，3H)；2.8(dd，1H)；2.95(dd，1H)；3.9(s，3H)；4.0(q，2H)；5.5(q，1H)；6.2(s，1H)；7.1(m，3H)；7.35(m，1H)；7.45(m，2H)；7.55(m，2H)；8.7(d，1H)
实施例672
δ(ppm)=2.4(s，3H)；2.7(dd，1H)；2.9(dd，1H)；3.7(s，3H)；3.9(s，3H)；5.6(q，1H)；6.2(s，1H)；6.7(m，2H)；7.35(m，2H)；7.45(m，1H)；7.55(m，2H)；8.55(d，1H)
实施例680
δ(ppm)=3.0(m，2H)；3.9(s，3H)；5.8(m，1H)；6.2(s，1H)；7.45(m，1H)；7.55(m，2H)；7.5-7.7(m，4H)；7.8(m，1H)；8.9(d，1H)
实施例682
δ(ppm)=2.2(s，3H)；2.3(s，3H)；2.65(dd，1H)；2.9(dd，1H)；3.9(s，3H)；5.7(q，1H)；6.2(s，1H)；7.0(m，2H)；7.3(m，1H)；7.35(m，1H)；7.45(m，1H)；7.55(m，2H)；8.6(d，1H)
实施例684
δ(ppm)=0.3(m，2H)；0.5(m，2H)；1.2(m，1H)；2.3(s，3H)；2.75(dd，1H)；2.9(dd，1H)；4.0(d，2H)；5.6(q，1H)；6.2(s，1H)；7.0(m，1H)；7.2(m，1H)；7.3(m，1H)；7.35(m，1H)；7.45(m，1H)；7.55(m，2H)；8.75(d，1H)
实施例690
δ(ppm)=0.3(m，2H)；0.5(m，2H)；1.2(m，1H)；2.25(s，3H)；2.7(dd，1H)；2.9(dd，1H)；4.0(d，2H)；5.3(q，1H)；6.2(s，1H)；7.0(m，1H)；7.2(m，2H)；7.35(m，1H)；7.45(m，1H)；7.55(m，2H)；8.6(d，2H)
实施例700
δ(ppm)=1.1(s，9H)；2.4(s，3H)；2.7(dd，1H)；2.9(dd，1H)；5.25(s，2H)；5.6(q，1H)；6.1(s，1H)；7.1(m，3H)；7.35(m，1H)；7.45(m，2H)；7.55-7.7(m，2H)；8.7(d，1H)
实施例744
δ(ppm)=0.8(s，9H)；2.45(s，3H)；2.7(m，1H)；2.9(m，1H)；3.9(m，1H)；4.2(m，1H)；4.9(m，1H)；5.6(q，1H)；6.2(s，1H)；7.1(m，3H)；7.35(m，1H)；7.45(m，2H)；7.55(m，2H)；8.65(d，1H)
实施例751
δ(ppm)=1.05(s，6H)；2.65(dd，1H)；2.9(dd，1H)；3.9(s，2H)；5.7(m，1H)；6.2(s，1H)；7.3-7.6(m，7H)；8.8(d，1H)
实施例757
δ(ppm)=0.1-0.25(m，3H)；0.3(m，1H)；0.7(m，1H)；1.05(s，3H)；2.4(s，3H)；2.7(dd，1H)；2.9(m，1H)；3.9(m，2H)；5.6(m，1H)；6.2(s，1H)；7.1(m，3H)；7.35(m，1H)；7.45(m，2H)；7.6(m，2H)；8.6(d，1H)
实施例758
δ(ppm)=0.8(s，9H)；1.05(s，3H)；2.65(dd，1H)；2.9(dd，1H)；3.95(d，1H)；4.1(d，1H)；5.75(m，1H)；6.2(s，1H)；7.3-7.6(m，8H)；8.8(d，1H)
实施例759
δ(ppm)=0.8(s，9H)；1.0(s，3H)；2.65(dd，1H)；2.9(m，1H)；4.0(d，1H)；4.1(d，1H)；5.75(m，1H)；6.25(s，1H)；7.25-7.6(m，8H)；8.8(d，1H)
实施例762
δ(ppm)=0.7(t，6H)；1.3(m，4H)；2.65(dd，1H)；2.9(dd，1H)；3.9(s，2H)；5.7(m，1H)；6.2(s，1H)；7.3-7.6(m，7H)；8.85(d，1H)
药理学试验
a)组织蛋白酶A抑制活性
用重组人组织蛋白酶L(R&D Systems，#952-CY)将重组人组织蛋白酶A(残基29-480，其中C-端为10-His标记；R&D Systems，#1049-SE)经蛋白水解活化。简言之，在37℃，将10μg/ml的组织蛋白酶A与1μg/ml的组织蛋白酶L在活化缓冲液(25mM 2-(吗啉-4-基)-乙磺酸(MES)，pH 6.0，其含有5mM二硫苏糖醇(DTT))中培养15分钟。然后通过加入半胱氨酸蛋白酶抑制剂E-64(N-(反式-环氧琥珀酰基)-L-亮氨酸-4-胍基丁基酰胺；Sigma-Aldrich，#E3132；溶解于活化缓冲液/DMSO中)至最终浓度10μM，终止组织蛋白酶L活性。
在多孔酶联分析板(multiple assay plate)上，将活化的组织蛋白酶A稀释于分析缓冲液(25mM MES，pH 5.5，含有5mM DTT)中并与待测化合物(溶解于含有(v/v)3%DMSO的分析缓冲液)中，或者，在对照实验中与载体混合。作为底物在室温培养15分钟后，将带有N-端Bodipy FL
Figure BDA00002193056601681
(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-indacene-3-丙酰基)((s-indacene即1,2,3,5-四氢二环戊二烯并苯))标记的缓激肽(JPT Peptide Technologies GmbH；溶解于分析缓冲液中)加入至该混合物中。组织蛋白酶A的最终浓度为833ng/ml且标记的缓激肽的最终浓度为2μM。在室温培养15分钟后，通过加入终止缓冲液(130mM2-(4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基)-乙磺酸，pH 7.4，其含有(v/v)0.013%的TritonX-100，0.13%包被试剂3(Coating Reagent 3，Caliper Life Sciences)，6.5%DMSO和20μM抑酯酶免疫酮B(Sigma，#E0886))终止该反应。
然后通过在LabChip
Figure BDA00002193056601683
3000 Drug Discovery系统(12-Sipper-Chip；CaliperLife Sciences)上的微流控毛细管电泳分离未裂解的底物和产物，并通过测定各峰面积将其定量。通过用产物峰面积除以底物和产物的峰面积之和计算底物的转化率，酶活性和待测化合物的抑制作用因此得以定量。由在多种浓度下的待测化合物观察到的抑制组织蛋白酶A活性的百分比，计算抑制浓度IC50(即抑制50%的酶活性的浓度)。多种实施例化合物的IC50值在表1中给出，其中″A″是指IC50值小于0.1μM，″B″是指IC50值介于0.1μM和1μM之间，以及″C″是指IC50值介于1μM和30μM之间。
B)体内抗心肌肥大和肾保护活性
可例如在单侧肾切除的DOCA-盐敏感的大鼠模型中研究本发明的化合物的体内药理学活性。简言之，在该模型中对体重150g至200g的SpragueDawley大鼠进行左侧单肾切除术(UNX)。手术后以及随后各周开始时，通过皮下注射将30mg/kg体重的DOCA(醋酸脱氧皮质酮)给予大鼠。向经DOCA处理的肾切除的大鼠(UNX/DOCA大鼠)提供含有1%氯化钠的水。UNX/DOCA大鼠出现了高血压、内皮功能异常、心肌肥大和纤维化以及肾功能异常。在由UNX/DOCA大鼠随机分组组成的测试组(UNX/DOCA测试)和安慰剂组(UNX/DOCA安慰剂组)中，通过在早6点和晚6点通过灌胃法分两部分剂量口服每日剂量的待测化合物(例如10mg/kg体重，溶解于载体中)或仅给予载体治疗大鼠。在由未进行UNX和DOCA给药的动物组成的对照组(对照)中，动物接受了正常的饮水并且仅用载体治疗。治疗5周后，通过尾套法(tail cuff method)非侵入性地测量收缩期血压(SBP)和心率(HR)。对于蛋白尿和肌酸肝的测定，在代谢笼中收集24小时的尿液。内皮功能在离体的胸主动脉环中测定，如文献所述(W.Linz等人，JRAAS(Journal of therenin-angiotensin-aldosterone system)7(2006)，155-161)。在离体的心脏中测量心肌肥大和纤维化、心脏重量、左心室重量以及羟基脯氨酸和脯氨酸的关系。
表2：组织蛋白酶A的抑制活性IC50
Figure BDA00002193056601691
Figure BDA00002193056601711
Figure BDA00002193056601721
Figure BDA00002193056601731
Figure BDA00002193056601741
Figure BDA00002193056601761

Claims (14)

1.式I化合物，其为任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐或其中任一者的生理学可接受的溶剂合物，
Figure FDA00002193056500011
其中
A选自C(R1)和N；
D选自N(R2)、O和S；
E选自C(R3)和N；
G选自R71-O-C(O)-、R72-N(R73)-C(O)-、NC-和四唑-5-基；
R1选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基、Ar、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-；
R2选自(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CsH2s-和Ar-CsH2s-，其中s为选自0、1、2和3的整数；
R3选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-；
R10选自R11-O-、R12-N(R13)-C(O)-O-和Het2-C(O)-O-；
R11选自氢、R14、(C3-C7)-环烷基、Ar和Het3；
R12和R13彼此独立地选自氢、R15和Ar；
R14为(C1-C10)-烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基、Ar、Het1、Het3、NC-、H2N-C(O)-、(C1-C4)-烷基-NH-C(O)-、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-、Het1-C(O)-、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-和(C1-C4)-烷基-S(O)m-；
R15为(C1-C6)-烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、HO-和(C1-C6)-烷基-O-；
R16为(C1-C6)-烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：HO-、(C1-C4)-烷基-O-和NC-； 
R30选自R31、(C3-C7)-环烷基、R32-CuH2u-和Het3-CuH2u-，其中u为选自0、1、2和3的整数；
R31为(C1-C10)-烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C3-C7)-环烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-；
R32选自苯基和芳香的5-元或6-元单环杂环，其包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且R32通过环碳原子连接，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R33、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、H2N-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-和NC-；
R33选自苯基和芳香的5-元或6-元单环杂环，其包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且R33通过环碳原子连接，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-和NC-；
R40选自氢和(C1-C4)-烷基；
或R30和R40共同为(CH2)x，其任选地被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，其中x为选自2、3、4和5的整数；
R50选自氢、(C1-C6)-烷基、HO-和(C1-C6)-烷基-O-；
R60选自氢和(C1-C6)-烷基；
或R50和R60共同为(CH2)y，其任选地被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，其中y为选自2、3、4和5的整数；
R71选自氢和(C1-C8)-烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-C(O)-O-；
R72选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、-CH2-(CH2)b-(C3-C6)-环烷基、Het4和-(CH2)b-Het4，其中烷基或环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、HO-、HOOC-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基 -C(O)-O-、NC-、N((C1-C4)-烷基)2且b为0、1或2；
R73选自氢、(C1-C6)-烷基；
或
R72和R73与其所连接的氮原子共同形成饱和的4-元至7-元单环杂环，其任选地含有另一个选自氮、氧和硫的环杂原子，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
Ar，彼此独立地选自苯基和芳香的5-元或6-元单环杂环，其包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且Ar通过环碳原子连接，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-和NC-；
Het1，彼此独立地为饱和的或不饱和的4-元至8-元单环杂环，其包含环氮原子且Het1通过该环氮原子连接，以及任选的1或2个相同或不同的其它选自氮、氧和硫的环杂原子，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、氧代和NC-；
Het2为饱和的4-元至7-元单环杂环，其包含环氮原子且Het2通过该环氮原子连接，以及任选的另一个选自氮、氧和硫的环杂原子，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
Het3，彼此独立地为饱和的4-元至7-元单环杂环，其包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且Het3通过环碳原子连接，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基和氧代；
Het4，彼此独立地为饱和的或不饱和的4-元至8-元单环杂环，其包含1至4个选自氮、氧和硫的环杂原子，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、氧代和NC-；
m，彼此独立地为选自0、1和2的整数；
其中所有环烷基，彼此独立地，任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
其中所有烷基、CsH2s、CuH2u、(CH2)x和(CH2)y基团，彼此独立地，以及与任一其它取代基独立地，任选地被一个或多个氟取代基取代。 
2.权利要求1的式I化合物，其为任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐或其中任一者的生理学可接受的溶剂合物，其中E为N。
3.权利要求1和2中任一项的式I化合物，其为任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐或其中任一者的生理学可接受的溶剂合物，其中D为N(R2)。
4.权利要求1至3中任一项的式I化合物，其为任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐或其中任一者的生理学可接受的溶剂合物，其中
A选自C(R1)和N；
D为N(R2)；
E为N；
R1选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基；
R2为Ar-CsH2s-，其中s为选自0、1和2的整数。
5.权利要求1至4中任一项的式I化合物，其为任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐或其中任一者的生理学可接受的溶剂合物，其中R10为R11-O-。
6.权利要求中1至5任一项的式I化合物，其为任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐或其中任一者的生理学可接受的溶剂合物，其中R30为R32-CuH2u-，其中u为选自0和1的整数。
7.权利要求1至6中任一项的式I化合物，其为任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐或其中任一者的生理学可接受的溶剂合物，其中
G选自R71-O-C(O)-和R72-N(R73)-C(O)-；
R30为R32-CuH2u-，其中u为选自0和1的整数；
R32选自苯基和芳香的6-元单环杂环，其包含1或2个氮原子作为环杂原子，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被1、2或3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、(C1-C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-；
R33选自苯基和吡啶基，其全部任选地被1、2或3个相同或不同的取代 基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和NC-；
R40为氢；
R50为氢；
R60为氢。
8.权利要求1至7中任一项的式I化合物，其为任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐或其中任一者的生理学可接受的溶剂合物，其中
A选自C(R1)和N；
D为N(R2)；
E选自C(R3)和N；
G选自R71-O-C(O)-和R72-N(R73)-C(O)-；
R1选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基、HO-和(C1-C6)-烷基-O-；
R2选自(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CsH2s-和Ar-CsH2s-，其中s为选自0、1、2和3的整数；
R3选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-；
R10选自R11-O-、R12-N(R13)-C(O)-O-和Het2-C(O)-O-；
R11选自氢、R14、(C3-C7)-环烷基和Het3；
R12和R13彼此独立地选自氢、R15和Ar；
R14为(C1-C10)-烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基、Ar、Het1、Het3、NC-、H2N-C(O)-、(C1-C4)-烷基-NH-C(O)-、二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-和Het1-C(O)-；
R15为(C1-C6)-烷基；
R16为(C1-C6)-烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
R30选自(C3-C7)-环烷基、R32-CuH2u-和Het3-CuH2u-，其中u为选自0、1、2和3的整数；
R32选自苯基和芳香的6-元单环杂环，其包含1或2个氮原子作为环杂原子，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R33，HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基 -S(O)m-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、H2N-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-和NC-；
R33选自苯基和芳香的6-元单环杂环，其包含1或2个氮原子作为环杂原子，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-和NC-；
R40为氢；
R50选自氢和HO-；
R60为氢；
R71选自氢和(C1-C8)-烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-C(O)-O-；
R72和R73彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基；
Ar，彼此独立地选自苯基和芳香的5-元或6-元单环杂环，其包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且Ar通过环碳原子连接，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-；
Het1，彼此独立地为饱和的或不饱和的4-元至8-元单环杂环，其包含环氮原子且Het1通过该环氮原子连接，以及任选的1或2个相同或不同的其它选自氮、氧和硫的环杂原子，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、氧代和NC-；
Het2为饱和的4-元至7-元单环杂环，其包含环氮原子且Het2通过该环氮原子连接，以及任选的另一个选自氮、氧和硫的环杂原子，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
Het3，彼此独立地为饱和的4-元至7-元单环杂环，其包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且Het3通过环碳原子连接，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基和氧代；
m，彼此独立地为选自0、1和2的整数；
其中所有环烷基，彼此独立地，任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基； 
其中所有烷基、CsH2s、CuH2u、(CH2)x和(CH2)y基团，彼此独立地，以及与任一其它取代基独立地，任选地被一个或多个氟取代基取代。
9.权利要求1至8中任一项的式I化合物，其为任一立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐或其中任一者的生理学可接受的溶剂合物，其中
A为C(R1)；
D为N(R2)；
E为N；
G选自R71-O-C(O)-和R72-N(R73)-C(O)-；
R1选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基；
R2为Ar-CsH2s-，其中s为0；
R10为R11-O-；
R11选自氢和R14；
R14为(C1-C10)-烷基，其任选地被1、2或3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基、Ar、Het1、二((C1-C4)-烷基)N-和Het1-C(O)-；
R16为(C1-C6)-烷基，其任选地被1或2个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
R30为R32-CuH2u-，其中u为选自0和1的整数；
R32选自苯基和芳香的6-元单环杂环，其包含1或2个氮原子作为环杂原子，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被1、2或3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R33、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1和NC-；
R33选自苯基和吡啶基，其全部任选地被1、2或3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和NC-；
R40为氢；
R50为氢；
R60为氢；
R71选自氢和(C1-C8)-烷基，其任选地被一个选自(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)- 烷基-C(O)-O-的取代基取代；
R72和R73彼此独立地选自氢和(C1-C2)-烷基；
Ar选自苯基和芳香的6-元杂环，其包含1或2个氮原子作为环杂原子，其中所述苯基和所述杂环全部任选地被1、2或3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-；
Het1，彼此独立地为饱和的或不饱和的4-元至6-元单环杂环，其包含环氮原子且Het1通过该环氮原子连接，以及任选的另一个选自氮、氧和硫的环杂原子，其任选地被1、2或3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氟、(C1-C4)-烷基、HO-和氧代；
m，彼此独立地为选自0、1和2的整数；
其中所有环烷基，彼此独立地，任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
其中所有烷基、CsH2s和CuH2u基团，彼此独立地，以及与任一其它取代基独立地，任选地被一个或多个氟取代基取代。
10.权利要求1至9中任一项的式I化合物，或其生理学可接受的盐或其中任一者的生理学可接受的溶剂合物，选自
3-[(5-羟基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸，
3-(3-叔丁氧基-苯基)-3-{[1-(2,5-二甲基-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
3-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
3-(2-氯-5-氟-苯基)-3-{[1-(4-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-[(5-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-3-邻甲苯基-丙酸，
3-[(5-羟基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-丙酸，
3-(2-氟-4-甲基-苯基)-3-[(5-羟基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-丙酸，
3-{[1-(2-氯-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2′-氟-联苯-4-基)-丙 酸，
3-[(5-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-3-(4-吡啶-2-基-苯基)-丙酸，
3-{[1-(2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[5-羟基-1-(2-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，
3-(2,3-二甲基-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
3-{[5-环丙基甲氧基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(3-氟-2-甲基-苯基)-丙酸，
(S)-3-{[5-环丙基甲氧基-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-间甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[5-(3,3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[5-(2-环丙基-2-羟基-丙氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧 基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2,4-二氯-苯基)-3-{[5-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-邻甲苯基-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-(2-氯-苯基)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((R)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氟-苯基)-5-((S)-2-羟基-2,3,3-三甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-对甲苯基-丙酸，
(S)-3-{[5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸，
(S)-3-{[5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸，
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸，和
(S)-3-{[1-(2-氯-苯基)-5-((S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸。
11.权利要求1至10中任一项的式I化合物或其生理学可接受的盐或其中任一者的生理学可接受的溶剂合物的制备方法，其包括将式II化合物与式III化合物反应， 
Figure FDA00002193056500111
其中所述式II和III化合物中的基团A、D、E、G、R10、R30、R40、R50和R60如所述式I化合物中所定义，且其它官能基可以以保护的形式或前体基团的形式存在，且所述式II化合物中的基团J为HO-、(C1-C4)-烷基-O-或卤素。
12.权利要求1至10中任一项的式I化合物或其生理学可接受的盐或其中任一者的生理学可接受的溶剂合物，其用作药物。
13.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至10中任一项的式I化合物或其生理学可接受的盐或其中任一者的生理学可接受的溶剂合物，以及药学上可接受的载体。
14.权利要求1至10中任一项的式I化合物或其生理学可接受的盐或其中任一者的生理学可接受的溶剂合物在制备用于以下目的的药物中的用途：用于治疗心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌病、心肌梗塞、左心室功能不全、心脏肥大、心脏瓣膜病、高血压、动脉粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、再狭窄、血管渗透性疾病、治疗水肿、血栓形成、类风湿性关节炎、骨关节炎、肾衰竭、囊性纤维化、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、免疫性疾病、糖尿病并发症、纤维变性疾病、疼痛、缺血或再灌注损伤或神经变性疾病，或用于心脏保护或肾保护或作为利尿剂(单独治疗或与已有利尿剂组合)。 
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