CN105073720A - 联芳基-丙酸衍生物及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物，

Description

联芳基-丙酸衍生物及其作为药物的用途
本发明涉及式I化合物，
其中X、R、R1、R2、D、E1、E2、E3、E4、G1、G2、G3和G4具有如下指明的含义，所述化合物是有价值的药用活性化合物。所述化合物是蛋白酶组织蛋白酶A的抑制剂，并用于如下疾病的治疗：如动脉粥样硬化、心力衰竭、肾脏病、肝病或炎性疾病。本发明还涉及式I化合物的制备方法，它们的用途和包含它们的药物组合物。
背景技术
组织蛋白酶A(EC＝3.4.16.5；基因符号CTSA)是一种蛋白酶，也称作溶酶体羧肽酶A或保护蛋白。它属于丝氨酸羧肽酶家族，该家族只包括两种其它哺乳动物的代表，即维甲酸可诱导的丝氨酸羧肽酶和卵黄羧肽酶样蛋白。在细胞内，组织蛋白酶A存在于溶酶体中，在其中所述组织蛋白酶A与β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶形成高分子量复合物。组织蛋白酶A与这些糖苷酶的相互作用对于它们到达溶酶体的正确路径选择是必要的并保护它们使其免受溶酶体内的蛋白水解作用。由CTSA基因的各种突变引起的组织蛋白酶A的缺乏导致β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶的继发性缺乏，其表现为常染色体隐性遗传的溶酶体贮存紊乱半乳糖唾液酸沉积症(cf.A.d'Azzoetal.,in"TheMetabolicandMolecularBasesofInheritedDisease",vol.2(1995),2835-2837)。CTSA中多数已识别的突变是影响蛋白折叠或稳定性的错义突变。已经显示，这些突变均不出现在酶的活性部位(G.Rudenkoetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA95(1998),621-625)。相应地，溶酶体贮存紊乱能被催化无活性的组织蛋白酶A突变体所校正(N.J.Galjartetal.,J.Biol.Chem.266(1991),14754-14762)。因此组织蛋白酶A的结构功能可与其催化活性分离。经观察还强调，与CTSA基因缺乏的小鼠相反，带有CTSA基因催化失活突变的小鼠不显现人类疾病半乳糖唾液酸沉积症的体征(R.J.Rottieretal.,Hum.Mol.Genet.7(1998),1787-1794；V.Seyrantepeetal.,Circulation117(2008),1973-1981)。
针对各种天然存在的生物活性肽，组织蛋白酶A在酸性pH发挥羧肽酶活性并在中性pH发挥脱酰胺酶和酯酶活性。体外研究表明，组织蛋白酶A将血管紧张素I转化成血管紧张素1-9并将缓激肽转化成缓激肽1-8，其中缓激肽1-8是缓激肽B1受体的配体。它水解内皮缩血管肽-1、神经激肽和催产素及脱酰胺基物质P(cf.M.Hiraiwa,Cell.Mol.LifeSci.56(1999),894-907)。已经在尿中检出高组织蛋白酶A活性，这表明其应对肾小管缓激肽降解负责(M.Saitoetal.,Int.J.Tiss.Reac.17(1995),181-190)。然而，该酶还能从血小板和淋巴细胞中释放并在抗原呈递细胞中表达，其中该酶可能与抗原加工有关(W.L.Hannaetal.,J.Immunol.153(1994),4663-4672；H.Ostrowska,Thromb.Res.86(1997),393-404；M.Reichetal.,Immunol.Lett.(onlineNov.30,2009))。人类器官的免疫组织化学显示在肾小管细胞、支气管上皮细胞、睾丸的Leydig细胞和脑的大神经元中显著表达(O.Sohmaetal.,Pediatr.Neurol.20(1999),210-214)。在单核细胞向巨噬细胞分化期间它是上调的(N.M.Stamatosetal.,FEBSJ.272(2005),2545-2556)。除了结构和酶功能外，已显示组织蛋白酶A与神经氨酸酶和可选的剪接β-半乳糖苷酶缔合来形成细胞表面层粘连蛋白和弹性蛋白受体复合物，该复合物在成纤维细胞、平滑肌细胞、成软骨细胞、白细胞和某些癌症细胞型上表达(A.Hinek,Biol.Chem.377(1996),471-480)。
组织蛋白酶A对于局部缓激肽水平调节的重要性已经在高血压动物模型中被证明。组织蛋白酶A活性的药理学抑制作用增加肾脏缓激肽水平并防止盐诱导的高血压的发展(H.Itoetal.,Br.J.Pharmacol.126(1999),613-620)。这也可以通过抑制组织蛋白酶A表达的反义寡核苷酸来实现(I.Hajashietal.,Br.J.Pharmacol.131(2000),820-826)。除高血压之外，已经在各种更多的心血管疾病和其它疾病中证明了缓激肽的有益作用(cf.J.Chaoetal.,Biol.Chem.387(2006),665-75；P.Madedduetal.,Nat.Clin.Pract.Nephrol.3(2007),208-221)。组织蛋白酶A抑制剂的主要适应症由此包括动脉粥样硬化、心力衰竭、心脏梗塞、心脏肥大、血管过度生长；左心室功能障碍，具体来说是心肌梗塞后左心室功能障碍；肾脏病，如肾纤维化、肾衰竭和肾机能不全；肝病，如肝纤维化和肝硬化；糖尿病并发症，如肾病；以及如下器官的器官保护：如心脏和肾。
如上所示，组织蛋白酶A抑制剂能防止缓激肽B1受体配体缓激肽1-8的产生(M.Saitoetal.,Int.J.Tiss.Reac.17(1995),181-190)。这为使用组织蛋白酶A抑制剂以治疗疼痛(具体来说是神经性疼痛)和炎症提供了机会，这已经被缓激肽B1受体拮抗剂所证实(cf.F.Marceauetal.,Nat.Rev.DrugDiscov.3(2004),845-852)。组织蛋白酶A抑制剂还能用作抗血小板剂，这已经被组织蛋白酶A抑制剂抑脂酶免疫酮B(ebelactoneB)(一种丙内酯衍生物)所证明，其抑制高血压动物中的血小板聚集(H.Ostrowskaetal.,J.Cardiovasc.Pharmacol.45(2005),348-353)。
此外，像其它丝氨酸蛋白酶如前列腺蛋白(prostasin)、弹性蛋白酶或蛋白裂解酶(matriptase)那样，组织蛋白酶A能刺激阿米洛利敏感的上皮钠通道(ENaC)并由此与穿过上皮膜的流体体积的调节有关(cf.C.Planesetal.,Curr.Top.Dev.Biol.78(2007),23-46)。因此，通过组织蛋白酶A抑制剂的使用可改善呼吸系统疾病，如囊性纤维化、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染和肺癌。肾的组织蛋白酶A调节可用来促进利尿并由此诱发降压作用。组织蛋白酶A抑制剂对于心房颤动的有益作用还在J.Med.Chem.2012,55,no.17,7636-7649中被报道。
除上述化合物抑脂酶免疫酮B之外，已经发现JP2005/145839中所描述的某些二肽苯丙氨酸衍生物对组织蛋白酶A的抑制作用。在WO2011/092187、WO2012/101197、WO2012/101199、WO2013/014204、WO2013/014205、WO2013/072327、WO2013/072328中公开了对于组织蛋白酶A具有抑制活性的化合物。需要抑制组织蛋白酶A并为所述疾病和其中组织蛋白酶A发挥作用的更多疾病的治疗提供机会的其它化合物。本发明通过提供以下所定义的式I的氧取代的3-杂芳酰基氨基-丙酸衍生物来满足该需要。
已经描述过3-杂芳酰基氨基-丙酸部分可存在于其中的某些化合物。例如，在WO2006/076202中，描述了调节类固醇核受体活性的胺衍生物，所述衍生物在胺官能团的氮原子上带有杂芳酰基和定义非常广泛的更多基团。在US2004/0072802中，描述了广泛定义的β-氨基酸衍生物，所述衍生物在β-氨基上带有酰基并是基质金属蛋白酶和/或肿瘤坏死因子的抑制剂。在涉及血小板ADP受体P2Y12的拮抗剂和抑制血小板聚集的WO2009/080226和WO2009/080227中，描述了吡唑酰基氨基取代的羧酸衍生物，然而，所述衍生物在带有吡唑酰基氨基的碳原子上另外带有羧酸衍生物基团。其它吡唑酰基氨基取代的化合物在WO2004/056815中有描述，其中氨基的氮原子与环系相连，且所述化合物是血液凝固酶因子Xa和/或因子VIIa的抑制剂。
本发明的一个主题是呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学可接受的盐，或它们中的任一种的生理学可接受的溶剂化物，
其中，
X为S或O；
D为N或–C(R3)＝；
R为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基；
R1为H、F、Cl、CF3、CN、CO-H、CO-(C1-C6)-烷基、CO-NR20R21；其中R20和R21彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
R3为H、甲基或乙基；
R2为氢或(C1-C6-)-烷基；
E1为N或–C(R4)＝；
E2为N或–C(R5)＝；
E3为N或–C(R6)＝；
E4为N或–C(R7)＝；其中E1、E2、E3或E4均不是N或E1、E2、E3或E4中的一个为N；
R4为H或O-(C1-C6)-烷基；
R5为H、F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-环烷基；
R6为H；
R7为H；
G1为N或–C(R8)＝；
G2为N或–C(R9)＝；
G3为N或–C(R10)＝；
G4为N或–C(R11)＝；其中G1、G2、G3或G4均不是N或G1、G2、G3或G4中的一个为N；
或G3和G4为–C(R10)＝和–C(R11)＝，其中R10和R11形成4至7元饱和碳环或具有一或两个氧原子的杂环；其任选被(C1-C3)-烷基单或双取代；
R8为H、F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、-CH2CO-NH2或OCF3；
R9为H、F、Cl、OH、O-(C1-C6)-烷基、CH2OH、CO-NH2、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3或OCF3；
R10为H、F、Cl、OH、(C1-C6)-烷基、CH2OH、CO-O-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、CN、O-(C1-C6)-烷基、CF3或OCF3；
R11为H、F、Cl、OH、O-(C1-C6)-烷基、CH2OH、CO-(C1-C6)-甲基、CO-N(R20R21)、CO-O-(C1-C6)-烷基、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基或OCF3；其中R20和R21彼此独立地为H或(C1-C3)-烷基或与它们所连接的氮一起形成5或6元饱和环。
通过并入D、X、E1、E2、E3和E4或G1、G2、G3和G的含义，关于从式I得到的分子式，在本发明的一个实施方式中，式I化合物是呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I-1至I-20中的任意一种或多种的化合物，例如式I-1化合物、或式I-2化合物、或式I-3化合物、或I-4化合物、或式I-5化合物、或式I-6化合物、或式I-7化合物、或式I-8化合物、或式I-9或式I-10化合物、或式I-11或式I-12化合物、或式I-13或式I-14或式I-15、或式I-16、或式I-17、或式I-18、或式I-19、或式I-20化合物，或其生理学可接受的盐，或它们中的任一种的生理学可接受的溶剂化物，其中在式I-1～I-20化合物中，基团D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、E1、E2、E3、E4、G1、G2、G3和G4如通常或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义的。
本发明另外的实施方式为式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-11、I-12、I-13、I-14或I-15化合物，基团D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、E1、E2、E3、E4如通式I化合物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，
其中
G1为–C(R8)＝；
G2为–C(R9)＝；
G3为–C(R10)＝；
G4为–C(R11)＝。
本发明另外的实施方式为式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-11、I-12、I-13、I-14或I-15化合物，基团D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、E1、E2、E3、E4如通式I化合物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
G1为N；
G2为–C(R9)＝；
G3为–C(R10)＝；
G4为–C(R11)＝。
本发明另外的实施方式为式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-11、I-12、I-13、I-14或I-15化合物，基团D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、E1、E2、E3、E4如通式I化合物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
G1为–C(R8)＝；
G2为N；
G3为–C(R10)＝；
G4为–C(R11)＝。
本发明另外的实施方式为式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-11、I-12、I-13、I-14或I-15化合物，基团D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、E1、E2、E3、E4如通式I化合物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
G1为–C(R8)＝；
G2为–C(R9)＝；
G3为N；
G4为–C(R11)＝。
本发明另外的实施方式为式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-11、I-12、I-13、I-14或I-15化合物，基团D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、E1、E2、E3、E4如通式I化合物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
G1为–C(R8)＝；
G2为–C(R9)＝；
G3为–C(R10)＝；
G4为N。
本发明另外的实施方式为式I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-16、I-17、I-18、I-19或I-20化合物，基团D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、G1、G2、G3和G4如通式I化合物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
E1为–C(R4)＝；
E2为–C(R5)＝；
E3为–C(R6)＝；
E4为–C(R7)＝。
本发明另外的实施方式为式I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-16、I-17、I-18、I-19或I-20化合物，基团D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、G1、G2、G3和G4如通式I化合物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
E1为N；
E2为–C(R5)＝；
E3为–C(R6)＝；
E4为–C(R7)＝。
本发明另外的实施方式为式I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-16、I-17、I-18、I-19或I-20化合物，基团D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、G1、G2、G3和G4如通式I化合物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
E1为–C(R4)＝；
E2为N；
E3为–C(R6)＝；
E4为–C(R7)＝。
本发明另外的实施方式为式I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-16、I-17、I-18、I-19或I-20化合物，基团D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、G1、G2、G3和G4如通式I化合物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
E1为–C(R4)＝；
E2为–C(R5)＝；
E3为N；
E4为–C(R7)＝。
本发明另外的实施方式为式I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-16、I-17、I-18、I-19或I-20化合物，基团D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、G1、G2、G3和G4如通式I化合物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
E1为–C(R4)＝；
E2为–C(R5)＝；
E3为–C(R6)＝；
E4为N。
本发明另外的实施方式为式I-1或I-11化合物
其中基团D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11如通式I化合物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
G1为–C(R8)＝；
G2为–C(R9)＝；
G3为–C(R10)＝；
G4为–C(R11)＝。
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
R为氢、甲基或乙基。
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
R1为H、F、Cl、CF3、CN、CO-H、CO-(C1-C2)-烷基、CO-NH2、CO-NHR21、CO-N((C1-C2)-烷基)2，其中R21为H或(C1-C2)-烷基。
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
R1为H、F、Cl、CF3、CN、CO-H、CO-甲基、CO-NH2、CO-N(CH3)2。
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
R2为氢或(C1-C6-)-烷基。
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
R2为氢。
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
R4为H或O-甲基。
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
R5为H、F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、环丙基。
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
R8为H、F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3或OCF3.
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
R8为H、F、Cl、甲基、O-甲基、CF3或OCF3。
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
R8为H、F、Cl、甲基或O-甲基。
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
R9为H、F、Cl、OH、O-丙基、CH2OH、CO-NH2、甲基、O-甲基、CF3或OCF3；
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
R9为H、F、Cl、OH、O-丙基、CH2OH、CO-NH2、甲基、O-甲基。
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
R10为H、F、Cl、OH、异丙基、叔丁基、CH2OH、CO-O-甲基、SO2-甲基、CN、甲基、O-甲基、CF3或OCF3。
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
R10为H、F、Cl、OH、甲基、异丙基、叔丁基、CH2OH、CO-O-甲基、O-甲基。
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
R11为H、F、Cl、OH、O-甲基、O-异丙基、CH2OH、CO-甲基、CO-N(甲基)2、CO-吡咯烷基、CO-O-甲基、CN、甲基或OCF3；
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
R11为H、F、Cl、OH、甲基、O-异丙基、CH2OH、CO-甲基、CO-N(甲基)2、CO-O-甲基、O-甲基。
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
G3和G4为–C(R10)＝和–C(R11)＝，其中R10和R11形成5或6元饱和碳环或具有一或两个氧原子的杂环；其任选被卤素和/或(C1-C3)-烷基单或二取代。
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
G1为–C(R8)＝；
G2为–C(R9)＝；
G3为–C(R10)＝；
G4为–C(R11)＝；
其中R10和R11形成5或6元饱和碳环或具有一个或两个氧原子的杂环；其任选被(C1-C3)-烷基单或二取代，形成选自以下的双环结构：
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
G1为–C(R8)＝；
G2为–C(R9)＝；
G3为–C(R10)＝；
G4为–C(R11)＝；
其中R10和R11形成5元饱和碳环或具有一个或两个氧原子的杂环，其任选被(C1-C3)-烷基单或二取代，形成选自以下的双环结构：
本发明的一实施方式为式I化合物，其中
G1为–C(R8)＝；
G2为–C(R9)＝；
G3为–C(R10)＝；
G4为–C(R11)＝；
其中R10和R11形成6元饱和碳环或具有一个或两个氧原子的杂环，其任选被(C1-C3)-烷基单或二取代，形成选自以下的双环结构：
本发明另外的实施方式为式I化合物，其中
G1为–C(R8)＝；
G2为–C(R9)＝；
G3和G4为–C((甲基)2)-CH2-O-；
R8为H；
R9为H。
本发明另外的实施方式为式I化合物，其中
X为S；
D为–C(R3)＝；
R为氢或甲基或乙基；
R3为H、甲基或乙基。
本发明另外的实施方式为式I化合物，其中
X为O；
D为–C(R3)＝；
R为氢或甲基或乙基；
R3为H、甲基或乙基。
本发明另外的实施方式为式I化合物，其中
X为O；
D为N；
R为氢或甲基或乙基；
R3为H、甲基或乙基。
烷基，即饱和的烃残基，可以是直链的(直链)或支链的。如果这些基团是取代的或是另一基团的部分，这也适用，例如烷基-O-基团(烷基氧基、烷氧基)或HO-取代的烷基(羟基烷基)。取决于各自的定义，烷基中碳原子的数目可以是例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个，或者1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个，或者1个、2个、3个、4个、5个或6个，或者1个、2个、3个或4个，或者1个、2个或3个，或者1个或2个，或者1个。在本发明的一个实施方式中，存在于式I化合物中的(C1-C10)-烷基是(C1-C8)-烷基，在另一个实施方式中是(C1-C6)-烷基，在另一个实施方式中是(C1-C4)-烷基，在另一个实施方式中是(C1-C3)-烷基，在另一个实施方式中是(C1-C2)-烷基，在另一个实施方式中是(C2-C3)-烷基，在另一个实施方式中是甲基。在本发明的一个实施方式中，存在于式I化合物任意位置的(C1-C8)-烷基是(C1-C6)-烷基，在另一个实施方式中是(C1-C4)-烷基，在另一个实施方式中是(C1-C3)-烷基，在另一个实施方式中是(C1-C2)-烷基，在另一个实施方式中是(C2-C3)-烷基，在另一个实施方式中是甲基，其中存在于式I化合物中的任何(C1-C8)-烷基，独立于每个其他(C1-C8)-烷基，可以是任何这些实施方式的基团。在本发明的一个实施方式中，存在于式I化合物任何位置的(C1-C6)-烷基是(C1-C4)-烷基，在另一个实施方式中是(C1-C3)-烷基，在另一个实施方式中是(C1-C2)-烷基，在另一个实施方式中是(C2-C3)-烷基，在另一个实施方式中是甲基，其中存在于式I化合物中的任何(C1-C6)-烷基，独立于每个其他(C1-C6)-烷基，可以是任何这些实施方式的基团。在本发明的一个实施方式中，存在于式I化合物任何位置的(C1-C4)-烷基是(C1-C3)-烷基，在另一个实施方式中是(C1-C2)-烷基，在另一个实施方式中是(C2-C3)-烷基，在另一个实施方式中是甲基，其中存在于式I化合物中的任何(C1-C4)-烷基，独立于每个其他(C1-C4)-烷基，可以是任何这些实施方式的基团。烷基的实例是甲基、乙基；丙基，包括丙基(即正丙基)和异丙基；丁基，包括丁基(即正丁基)、仲丁基、异丁基和叔丁基；戊基，包括戊基(即正戊基)、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基；己基，包括己基(即正己基)、3,3-二甲基丁基和异己基；庚基，包括庚基(即正庚基)；辛基，包括辛基(即正辛基)；壬基，包括壬基(即正壬基)；和癸基，包括癸基(即正癸基)。烷基-O-基团的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基(即正丙氧基)、异丙氧基、丁氧基(即正丁氧基)、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(即正戊氧基)。烷基-S(O)m-的实例是甲基硫基-(CH3-S-)、甲基亚磺酰基-(CH3-S(O)-)、甲基磺酰基-(CH3-S(O)2-)、乙基硫基-(CH3-CH2-S-)、乙基亚磺酰基-(CH3-CH2-S(O)-)、乙基磺酰基-(CH3-CH2-S(O)2-)、1-甲基乙基硫基-((CH3)2CH-S-)、1-甲基乙基亚磺酰基-((CH3)2CH-S(O)-)、1-甲基乙基磺酰基-((CH3)2CH-S(O)2-)。在本发明的一个实施方案中，所述数字m选自0和2，其中所有数字m彼此独立且可以是相同的或不同的。在另一个实施方案中，数字m独立于其它出现中的其含义，任何其出现中所述数字m是0。在另一个实施方案中，数字m独立于其它出现中的其含义，任何其出现中所述数字m是2。
只要各个化合物是足够稳定的并且适于作为药用活性化合物，取代的烷基可以在任何位置被取代。所述先决条件，即具体基团和式I化合物是足够稳定的并适于作为药用活性化合物，其通常对于式I化合物中所有基团的定义适用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物的任意烷基中的单独碳原子，以及其它基团(如环烷基和杂环基团)中的单独碳原子，独立于任何其它碳原子，不带有多于一个通过氧原子、氮原子或硫原子连接的取代基，例如，HO-、(C1-C4)-烷基-O-或(C1-C4)-烷基-S(O)m-取代基。任选地被一个或多个氟取代基所取代的烷基可以是未取代的，即不带有氟取代基，或者是取代的，例如被一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或十一个氟取代基所取代，或者被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个氟取代基所取代，或者被一个、两个、三个、四个或五个氟取代基所取代，或者被一个、两个或三个氟取代基所取代，所述氟取代基可以位于任何位置。例如，在氟取代的烷基中，一个或多个甲基可以各自带有三个氟取代基并以三氟甲基存在，和/或一个或多个亚甲基(CH2)可以各自带有两个氟取代基并以二氟亚甲基存在。如果所述基团另外带有其它取代基和/或是另一个基团的部分，例如烷基-O-基团，则对于基团被氟的取代的解释也适用。氟取代的烷基的实例是三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基和七氟异丙基。氟取代的烷基-O-基团的实例是三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3,3,3-三氟丙氧基。氟取代的烷基-S(O)m-基团的实例是三氟甲基硫基-(CF3-S-)、三氟甲基亚磺酰基-(CF3-S(O)-)和三氟甲基磺酰基(CF3-S(O)2-)。
(C3-C7)-环烷基中环碳原子的数目可以是三个、四个、五个、六个或七个。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。关于环烷基被一个或多个(C1-C4)-烷基取代基的任选取代，它们可以是未取代的，即不带有烷基取代基，或是取代的，例如被一个、两个、三个或四个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基所取代，或者被一个或两个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基所取代，例如被甲基所取代，所述取代基可以位于任何位置。这些烷基取代的环烷基的实例是1-甲基环丙基、2,2-二甲基环丙基、1-甲基环戊基、2,3-二甲基环戊基、1-甲基环己基、4-甲基环己基、4-异丙基环己基、4-叔丁基环己基和3,3,5,5-四甲基环己基。关于环烷基被一个或多个氟取代基的任选取代，它们可以是未取代的，即不带有氟取代基，或是取代的，例如被一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或十一个氟取代基所取代，或者被一个、两个、三个、四个、五个或六个氟取代基所取代，或者被一个、两个、三个或四个氟取代基所取代，或者被一个或两个氟取代基所取代。所述氟取代基可以位于环烷基的任何位置且还可以位于环烷基上的烷基取代基上。这些氟取代的环烷基的实例是1-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、3,3-二氟环丁基、1-氟环己基、4,4-二氟环己基和3,3,4,4,5,5-六氟环己基。环烷基也可以同时被氟和烷基所取代。
卤素是氟、氯、溴或碘。在本发明的一个实施方式中，式I化合物中任意出现的卤素，独立于所有其他出现，是氟、氯或溴，在另外的实施方式中为氟或氯，在另外的实施方式中为氟。
氧代取代基即经双键连接的氧原子，当与碳原子连接时，代替与其连接的母体系统碳原子上的两个氢原子。因此，如果CH2基团被氧代所取代，它变成羰基(C(O)、C＝O)。氧代取代基不能存在于芳族环的碳原子上。
本发明包括所有式I化合物的立体异构形式，例如包括所有对映异构体和非对映异构体，包括顺式/反式异构体。本发明同样包括两种或多种立体异构形式的混合物，例如包括所有比例的对映异构体和/或非对映异构体包括顺式/反式异构体的混合物。式I化合物中包含的不对称中心，例如未取代的或取代的烷基中包含的不对称中心，都可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明涉及对映异构体纯形式和基本上对映异构体纯形式的左旋和右旋对映体的对映异构体，其具有例如99:1或更大的两种对映异构体的摩尔比，并涉及外消旋体形式的对映异构体及所有比例的两种对映异构体混合物形式的对映异构体。本发明同样涉及纯的和基本上纯的非对映异构体形式和所有比例的两种或多种非对映异构体混合物形式的非对映异构体。本发明还包括纯形式和基本上纯形式的式I化合物的所有顺式/反式异构体，具有例如99:1或更大的顺式/反式异构体的摩尔比，并包括所有比例的顺式异构体和反式异构体混合物形式的式I化合物的所有顺式/反式异构体。顺式/反式异构可以出现在取代的环中。如果需要，单独立体异构体的制备可以按照常用方法经混合物的拆分来进行，所述方法例如，通过色谱法或结晶法，或通过合成中立体化学均一的起始化合物的使用或通过立体选择性反应。立体异构体分离前，可以任选地进行衍生化。可以在合成过程中在式I化合物阶段或在中间体阶段进行立体异构体混合物的分离。本发明还包括所有式I化合物的互变异构形式。
式I化合物的生理学可接受的盐(包括药用盐)通常包含无毒的盐组分。它们可以含有无机盐或有机盐组分。这些盐例如可以由含有酸性基团的式I化合物和无毒的无机碱或有机碱形成，所述酸性基团例如羧酸基团(羟基羰基，HO-C(O)-)。适宜的碱是例如碱金属化合物或碱土金属化合物，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠、或氨、有机氨基化合物和季铵盐氢氧化物。用于制备盐的式I化合物与碱的反应，通常按照常用操作步骤在溶剂或稀释剂中进行。由此酸性基团盐的实例是钠盐、钾盐、镁盐或钙盐或铝盐，所述盐还可以在氮原子上带有一种或多种有机基团。含有碱性基团(即可质子化的基团，例如氨基或碱性杂环基)的式I化合物能以其与生理学可接受酸的酸加成盐的形式存在，例如作为与氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸的盐，所述盐通常可以按照常用操作在溶剂或稀释剂中由式I化合物通过与酸的反应来制备。如果式I化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则除提到的盐形式之外，本发明还包括内盐(内铵盐、两性离子)。本发明还包括所有式I化合物的盐，由于低生理学耐受性，所述盐不适于直接作为药物使用，但作为中间体适于化学反应或适于生理学可接受盐的制备，例如通过阴离子交换或阳离子交换的方式。本发明还包括所有式I化合物的溶剂化物及其盐，其包括生理学可接受的溶剂化物，如水合物，即与水的加合物和与醇如(C1-C4)-链烷醇的加合物，以及本发明还包括式I化合物的活性代谢产物和式I化合物的前药，即在体外可能未必展现药理学活性但在体内转化成药理学活性的式I化合物，例如通过代谢水解转化成式I化合物的化合物，如羧酸基团以酯化形式或以酰胺形式存在的化合物。
本发明的一个主题是所有的式I化合物，其中任意一个或多个结构要素如基团、取代基和数字如任意的详细说明的实施方案或所述要素的定义中所定义，或具有一个或多个作为要素实例在本申请中提到的具体含义，其中一个或多个详细说明的实施方案和/或定义和/或所述要素的具体含义的所有组合是本发明的一个主题。对于所有这样的式I化合物，所有其立体异构形式和任意比例的立体异构形式的混合物及它们的生理学可接受的盐和它们中的任一种的生理学可接受的溶剂化物，也是本发明的一个主题。
本发明的一个主题还是式I化合物，所述化合物选自本申请所公开的任意的具体式I化合物或是本申请所公开的具体式I化合物中的任意一个，不管其是否作为游离化合物和/或作为具体的盐或其生理学可接受的盐或它们中的任一种的生理学可接受的溶剂化物被公开，其中呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物是本发明的一个主题。
本发明另外的主题为存在于呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物及其盐和它们中的任意溶剂化物的合成中出现的新的起始化合物和中间体，以及它们作为合成中间体或者起始化合物的用途。如上关于式I化合物给出的所有一般解释、实施方案的具体说明以及数目和基团的定义相应地适用于所述中间体和起始化合物中。本发明的一个主题具体来说是本申请所描述的新型具体起始化合物和中间体。其独立地不论它们被描述为游离化合物和/或被描述为具体的盐，它们以游离化合物的形式和以其盐的形式都是本发明的一个主题，且如果描述了具体的盐，另外以该具体盐的形式是本发明的一个主题。
式I化合物抑制蛋白酶组织蛋白酶A，这在下面所描述的药理学测试中并在本领域技术人员已知的其它测试中可被证明。因此式I化合物和其生理学可接受的盐及溶剂化物是有价值的药用活性化合物。例如，式I化合物和其生理学可接受的盐及其溶剂化物可用于如下心血管疾病的治疗：如心力衰竭，其包括收缩期心力衰竭、舒张期心力衰竭、糖尿病性心力衰竭和射血分数正常的心力衰竭；心肌病；心肌梗塞；左心室功能障碍，其包括心肌梗塞后左心室功能障碍、心脏肥大；心肌重塑，其包括梗塞后心肌重塑或心脏手术后心肌重塑；瓣膜性心脏病；血管过度生长；血管重塑，其包括血管硬化(vascularstiffness)；高血压，其包括肺动脉高血压、门静脉高血压和收缩期高血压；动脉粥样硬化；周围动脉闭塞性疾病(PAOD)；再狭窄；血栓形成和血管渗透性障碍(vascularpermeabilitydisorders)；缺血和/或再灌注损伤，其包括心脏的缺血和/或再灌注损伤和视网膜的缺血和/或再灌注损伤；炎症和炎性疾病，如类风湿性关节炎和骨关节炎；肾脏病，如肾乳头坏死和肾衰竭，其包括缺血/再灌注后肾衰竭；肺病，如囊性纤维化、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、呼吸道感染和肺癌；免疫性疾病；糖尿病并发症，其包括糖尿病性肾病和糖尿病性心肌病；纤维化疾病，如包括特发性肺纤维化的肺纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、包括肾小管间质纤维化的肾纤维化、包括瘤样瘢痕(keloid)形成、胶原病和硬皮病的纤维化皮肤病(fibrosingskinconditions)及肝纤维化；肝病，如肝硬化；疼痛，如神经性疼痛、糖尿病性疼痛和炎性疼痛；黄斑变性；神经变性疾病或精神病(psychiatricdisorders)；或用于心脏保护，其包括心肌梗塞后心脏保护和心脏手术后心脏保护；或用于肾脏保护。式I化合物及其生理学可接受的盐和溶剂化物可用作利尿剂(单独(stand-alone)治疗或与确定的利尿剂组合)。式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂合物还可以用于治疗和/或预防心房颤动。疾病的治疗应被理解为如下两种含义：为了缓解、减轻或治愈的目的，现有病理变化或生物体机能障碍或现有症状的治疗；和为了预防或抑制其发生或在其发生情况下的减弱的目的，病理变化或生物体机能障碍或人或动物中症状的预防或防治，所述人或动物对其易感并需要这样的预防或防治。例如，在由于其病史而易患心肌梗塞的患者中，通过预防性或防治性药物疗法，可防止心肌梗塞发生或再发生或降低其程度和后遗症；或在易患哮喘发作的患者中，通过预防性或防治性药物疗法，可防止这样的发作或降低其严重度。疾病的治疗在急性病例和慢性病例中均可发生。式I化合物的功效在下面所描述的药理学测试中并在本领域技术人员已知的其它测试中可被证明。
因此式I化合物及其生理学可接受的盐和溶剂化物，可自身单独作为药物或药剂、以相互的混合物或以药物组合物的形式用在动物中，具体来说是用在哺乳动物中且具体是用在人类中。本发明的一个主题还是作为药物使用的式I化合物及其生理学可接受的盐和溶剂化物，以及包含有效剂量的至少一种作为活性成分的式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其溶剂化物和药用载体(即一种或多种药学上无毒或无害的媒介物和/或赋形剂)和任选的一种或多种其它药用活性化合物的药物组合物和药物。此外本发明的一个主题是用在上述或下述疾病的治疗中或用于心脏保护的式I化合物及其生理学可接受的盐和溶剂化物，所述治疗包括任意一种所提到疾病的治疗，例如如下疾病的治疗：心力衰竭、心肌梗塞、心脏肥大、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、心脏纤维化或缺血和/或再灌注损伤；式I化合物及其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于上述或下述疾病的治疗或用于心脏保护的药物中的用途，所述治疗包括任意一种所提到疾病的治疗，例如如下疾病的治疗：心力衰竭、心肌梗塞、心脏肥大、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、心脏纤维化或缺血和/或再灌注损伤，其中疾病的治疗包括如上所述的疾病治疗和预防；以及它们在制备用于组织蛋白酶A抑制的药物中的用途。本发明的一个主题还是用于上述或下述疾病的治疗或心脏保护的方法，所述治疗包括任意一种所提到疾病的治疗，例如如下疾病的治疗：心力衰竭、心肌梗塞、心脏肥大、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、心脏纤维化或缺血和/或再灌注损伤，所述方法包括对有其需要的人或动物给予有效剂量的至少一种式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其溶剂化物。式I化合物及包含它们的药物组合物和药物可肠内给药，例如通过口服、舌下或直肠给药；或肠胃外给药，例如通过静脉内、肌内、皮下或腹膜内注射或输注；或通过其它类型的给药，如局部(topical)、经皮(percutaneous)、透皮(transdermal)、关节内或眼内给药。
式I化合物及其生理学可接受的盐和溶剂化物还可以与其它药用活性化合物组合来使用，其中在这样的组合使用中，式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其溶剂化物和一种或多种其它药用活性化合物可以存在于一种且同一药物组合物中或存在于用于分开、同时或先后给药的两种或更多种药物组合物中。这些其它药用活性化合物的实例是利尿剂、促排水剂(aquaretics)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、肾素抑制剂、β阻滞剂、地高辛、醛固酮拮抗剂、NO供体、硝酸盐、肼苯哒嗪、ionotropes、加压素受体拮抗剂、可溶性鸟苷酸环化酶活化剂、他汀类、过氧化物酶体增殖物活化受体-α(PPAR-α)活化剂、过氧化物酶体增殖物活化受体-γ(PPAR-γ)活化剂、罗格列酮、匹格列酮、二甲双胍、磺酰脲类、胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂、二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂、胰岛素、抗心律失常药、内皮缩血管肽受体拮抗剂、钙拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、因子II/因子IIa抑制剂、因子IX/因子IXa抑制剂、因子X/因子Xa抑制剂、因子XIII/因子XIIIa抑制剂、肝素、糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂、P2Y12受体拮抗剂、氯吡格雷、香豆素、环氧合酶抑制剂、乙酰水杨酸、RAF激酶抑制剂和p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂。本发明的一个主题还是任意一种或多种本申请所公开的式I化合物及其生理学可接受的盐和溶剂化物与一种或多种(例如一种或两种)所提到的其它药用活性化合物的组合使用。
本发明的药物组合物和药物通常含有约0.5wt％至约90wt％(重量百分数)的式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或溶剂化物，和适量的式I活性成分和/或其生理学可接受的盐和/或溶剂化物，其通常是每单位剂量约0.2mg至约1.5g，具体来说是每单位剂量约0.2mg至约1g，更具体来说是每单位剂量约0.5mg至约0.5g，例如每单位剂量约1mg至约0.3g。取决于药物组合物的类型和其它具体状况的详细说明，所述量可能偏离指明的量。药物组合物和药物的生产可以以本身已知的方式来进行。对此，式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或溶剂化物与一种或多种固态或液态媒介物和/或赋形剂一起混合，如果有需要还可与一种或多种其它药用活性化合物如上述那些化合物组合来混合，并使其形成用于配药(dosage)和给药的适当形式，然后该形式可用在人用药或兽用药中。
作为媒介物和赋形剂，可使用适当的有机物和无机物，所述物质不与式I化合物以不期望的方式反应，所述媒介物还可以看作是稀释剂或填充剂。作为药物组合物和药物中可含有的赋形剂或添加物类型的实例，可能提到润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、湿润剂、达到储存效果的试剂、乳化剂、盐例如影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和芳族物质。媒介物和赋形剂的实例是水；植物油；蜡；醇如乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、苄醇、甘油、多元醇、聚乙二醇或聚丙二醇；甘油三醋酸酯；聚乙烯吡咯烷酮；明胶；纤维素；糖类如乳糖或淀粉如玉米淀粉；氯化钠；硬脂酸及其盐如硬脂酸镁；滑石；羊毛脂；凡士林(petroleumjelly)；或其混合物，例如盐水或水与一种或多种有机溶剂的混合物如水与醇的混合物。对于口服和直肠用途，可使用药物形式如片剂、薄膜包衣片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬明胶胶囊剂和软明胶胶囊剂、栓剂、包括含油(oily)、含醇或含水的溶液剂、糖浆剂、汁液(juices)或滴剂，此外还有混悬剂或乳剂。对于肠胃外用途，例如通过注射或输注，可使用药物形式如溶液剂，例如含水溶液。对于局部用途，可使用药物形式如软膏剂(ointments)、乳膏剂(creams)、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、气溶胶剂、溶液剂或粉末剂。更多适宜的药物形式是，例如，埋植剂和贴片剂和适合吸入的形式。还可将式I化合物及其生理学可接受的盐冻干并使用所获得冻干物，例如，用于可注射组合物的生产。具体来说对于局部施用，脂质体组合物也是适合的。药物组合物和药物还可含有一种或多种其它活性成分和/或，例如，一种或多种维生素。
照例，式I化合物的剂量取决于具体病例的情况并由医师按照惯例和操作来调整。例如，其取决于所给予的式I化合物及其效力和作用持续时间，取决于个体综合征的性质和严重度，取决于所要治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体应答性，取决于治疗是急性的还是慢性的还是预防性的，或取决于除式I化合物之外是否给予另外的药用活性化合物。通常，在对体重约75kg的成人给药的情况下，给予约0.1mg至约100mg/kg/天的剂量，具体来说是约1mg至约20mg/kg/天的剂量，例如约1mg至约10mg/kg/天(在各病例中以mg/kg体重为单位)的剂量。每日剂量可以以单一剂量给药或分成若干单独剂量，例如两个、三个或四个单独剂量。还可以连续进行给药，例如通过连续注射或输注。取决于具体病例中的个体行为，可能有必要向上或向下偏离指明的剂量。
此外，作为人用药和兽用药中的药用活性化合物，如果组织蛋白酶A的抑制作用是预期的，则式I化合物还可用作生物化学研究的辅助剂或用作科学工具或用于诊断目的，例如在生物学样品的体外诊断中。式I化合物及其盐还可用作中间体，例如用于进一步药用活性物质制备的中间体。
具体实施方式
下列实施例示例说明本发明。
缩写
ACN乙腈
DCM二氯甲烷
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
EA乙酸乙酯
EDIAN-乙基-二异丙基胺
FA甲酸
MOH甲醇
NEMN-乙基-吗啉
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TOTUO-(氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
当通过反相(RP)柱材料上的制备性高压液相色谱(HPLC)纯化含碱性基团的实施例化合物且洗脱剂照例是含三氟乙酸的水和乙腈的梯度混合物时，取决于后处理的详情如蒸发或冻干条件，它们部分以其与三氟乙酸的酸加成盐形式获得。在实施例化合物的名称和结构式中对这种实施例化合物含三氟乙酸不作说明。同样，以酸加成盐形式获得的实施例化合物的其它酸组分在名称和式中通常不作说明。
制备的化合物通常以光谱数据和色谱数据来表征，具体来说是通过组合分析性HPLC/MS表征(LC/MS)获得的质谱(MS)和HPLC保留时间(Rt，以分钟为单位)，和/或核磁共振(NMR)谱。除非另有说明，在298K以D6-DMSO作为溶剂在500MHz记录1H-NMR谱。在NMR表征中，给出从图示描述的光谱中确定的峰的化学位移δ(以ppm为单位)、氢原子数(H)和多重性(s:单峰,d:二重峰,dd:双二重峰,t:三重峰,q:四重峰,m:多重峰)。在MS表征中，通常给出分子离子[M]，例如[M+]；或相关离子如离子[M+1]，例如[(M+1)+]，即质子化的分子离子[(M+H)+]；或离子[M-1]，例如[(M-1)￣]，即脱质子化的分子离子[(M-H)￣]的峰的质量数(m/z)，其是取决于所用的离子化方法来形成的。通常，所述离子化方法是电喷雾离子化(ES)。所用LC/MS方法的详细说明如下。
方法LC1
柱：WatersUPLCBEHC18,50x2.1mm,1.7μm；流速：0.9ml/min；55℃；洗脱剂A：水+0.05％FA；洗脱剂B：ACN+0.035％FA；梯度：历时2.0分钟从98％A+2％B至5％A+95％B，然后在5％A+95％B保持0.6分钟，然后历时0.1分钟至95％A+5％B，然后在95％A+5％B保持0.3分钟；MS离子化方法：ES+
方法LC2
柱：WatersXBridgeC18,50x4.6mm,2.5μm；流速：1.7ml/min；40℃；洗脱剂A：水+0.05％TFA；洗脱剂B：ACN+0.05％TFA；梯度：95％A+5％B保持0.2分钟，然后历时2.2分钟至5％A+95％B，然后在5％A+95％B保持0.8分钟，然后历时0.1分钟至95％A+5％B，然后在95％A+5％B保持0.7分钟；MS离子化方法：ES+
方法LC3
柱：WatersXBridgeC18,50x4.6mm,2.5μm；流速：1.7ml/min；40℃；洗脱剂A：水+0.1％TFA；洗脱剂B：ACN+0.1％TFA；梯度：在97％A+3％B保持0.2分钟，然后历时3.5分钟至40％A+60％B，然后历时0.5分钟至2％A+98％B，然后在2％A+98％B保持0.5分钟，然后历时0.2分钟至97％A+3％B，然后在97％A+3％B保持0.3min；MS离子化方法：ES+
实验
通常式I化合物是按照下述一般方案中的一种来合成的：
方案A和一般操作A：
将0.3mmol硼酸放置在反应管中，向其中添加溶解在2mlDMF中的0.2mmol中间体A和溶解在1ml水中的0.8mmolCs2CO3并用Ar吹扫反应管。在添加0.02mmolPd[PPh3]Cl2之后，在95℃对反应混合物加热过夜。
利用2NHCl将反应混合物调节至pH＝5，添加15mlEtOAc和5ml5％NaCl溶液，将有机相分离并利用Na2SO4干燥。在真空条件下除去溶剂并使粗产物通过HPLC色谱。收率在10～95％范围。
方案B和一般操作B
将0.3mmol硼酸放置在反应管中，向其中添加溶解在2mlDMF中的0.2mmol中间体D和溶解在1ml水中的0.8mmolCs2CO3并用Ar吹扫反应管。在添加0.02mmolPd[PPh3]Cl2之后，在95℃对反应混合物加热过夜。
利用2NHCl将反应混合物调节至pH＝5，添加15mlEtOAc和5ml5％NaCl溶液，将有机相分离并利用Na2SO4干燥。在真空条件下除去溶剂，使粗产物溶解在2mlEtOH中并添加了0.5ml1NNaOH。在常温搅拌过夜之后，除去溶剂并将已分离的材料通入HPLC色谱。收率在10～95％范围。
上述Suzuki反应可以利用本领域技术人员已知的例如在M.Mora等人CurrentOrganicChemistry2012,1128-1150中描述的全部步骤来进行。
可以使用除了DMF之外的溶剂例如异丙醇、甲苯、二噁烷、THF、乙腈、水或它们的任意组合，也可以利用离子液体进行反应。钯盐和配体的任意组合或任何预先形成的钯催化剂系统可以用于这些反应。还可以使用聚合物结合的Pd催化剂或聚合物结合的配体。作为碱可以使用Na2CO3、K2CO3、AgCO3或CsF代替Cs2CO3。反应温度可以在40℃～150℃的范围，以及可以通过热量加热或通过使用微波反应器5分钟至48小时来获得。
在方案B中可以在通过酯水解形成最终产物之前从第一步骤中分离Suzuki偶联的产物或者可以不分离酯材料在一锅程序中进行两步反应。代替在方案B中的乙酯可以使用本领域技术人员已知的任何其他酯。尽管代替方案B中的三氟甲磺酸酯可以使用任何其他适合Suzuki反应的离去基团。
根据一般方案C通过向芳香族酸衍生物E添加金属化的5元杂环F来合成中间体A：E可以是芳香族羧酸E的Weinreb酰胺或芳香族酸酯、芳香族酰氯。使得到的酮G进行Wittig反应并且通过使用Zn/HOAc对Wittig缩合产物F进行还原并将酯残基转化成游离酸A。
在金属化步骤中，代替n-BuLi、tert-BuLi或MeLi，可以使用例如MeMgBr、异丙基-MgBr或异丙基-MgCl*LiCl的Grignard试剂。为了促进向中间体E的附加，可能需要向另外的金属离子例如铜或锌的转移金属化。
对于Wittig反应，可以利用其它强碱代替NaH，例如NaOtBu或KOtBu或磷腈碱。可以在HCl水溶液(使用浓度范围为0.01M至12M的HCl水溶液)中或在稀释的H2SO4中使用Zn进行还原。
中间体E可以是商购的或可以从商购的羧酸利用一步制备。
方案C
在一定条件下基团Y可以表示形成芳香族醛中间体E-H的氢原子。在添加金属化的杂环F之后，可以通过使用MnO2或其他氧化剂例如KMnO4、CrO3和H2O2将对应的醇I氧化成期望的中间体G。
方案D
在方案C中描述的合成的备选方案中，可以利用苄氧基残基替代组件E中的残基Hal形成组件M。当利用Pd/C和H2进行Wittig缩合产物O的CC-双键的还原时，同时除去了苄基残基。将新形成的芳香族羟基转变成三氟甲磺酸酯调制中间体P，钯催化交叉偶联的合适的原料。
可以由具有游离羟基取代基的芳香族羧酸酯例如J获得原料M。利用溴化苄、氯化苄或碘化苄或任何其他能够和芳香族羟基进行亲核取代反应的苄基衍生物对羟基取代基进行烷基化。取决于中间体L向金属化反应进行的反应性，可以通过本领域技术人员已知的标准程序将L转化成相应的衍生物M。
方案E
中间体P1的合成
3-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(6-(三氟甲基-磺酰基氧基)吡啶-2-基)丙酸酯
步骤1：合成6-羟基吡啶甲酸甲酯
室温下，向在甲醇(150mL)中的6-羟基吡啶甲酸(13.0g,93.5mmol)溶液中添加在二噁烷中的HCl(4N,10mL)。在室温下搅拌得到的混合物48小时。浓缩反应混合物得到白色固体的6-羟基吡啶甲酸甲酯(13g,90％)。
合成6-(苄基氧基)吡啶甲酸甲酯
在80℃搅拌6-羟基吡啶甲酸甲酯(3.06g,20.0mmol)、(溴甲基)苯(6.84g,40.0mmol)和碳酸银(11g,40mmol)在甲苯(150mL)中的混合物过夜。在冷却和过滤之后，在减压下浓缩过滤物。利用硅胶柱色谱，用石油醚/乙酸乙酯(20:1)洗脱纯化残余物得到白色固体的6-(苄基氧基)吡啶甲酸甲酯(2.6g,53％)。
合成(6-(苄基氧基)吡啶-2-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮
在-78℃，在氮气氛下，花费20分钟向n-BuLi(2.5M在己烷中，16mL,40mmol)在无水THF(120mL)中的溶液中滴加5-甲基噻唑(4.17g,40mmol)。在-78℃搅拌混合物2小时并花费20分钟滴加6-(苄基氧基)吡啶甲酸甲酯(4.7g,20mmol)在THF(30mL)中的溶液。在-78℃搅拌1小时之后，利用HCl(1N)酸化混合物至pH约6并利用乙酸乙酯提取。浓缩有机层并利用MTBE稀释。通过过滤收集白色沉淀得到A030-4。浓缩剩余的过滤物。通过硅胶色谱，利用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脱纯化残余物得到A030-4。获得白色固体形式的总计6.2g的(6-(苄基氧基)吡啶-2-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮(85％收率)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.36(m,5H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),5.56(s,2H),2.60(s,3H)。
合成(Z)-3-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯
在-78℃，向NaH(60％,1.3g,33mmol)在NaH(60％,1.3g,33mmol)中的悬浮液中添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(7.5g,33mmol)。在-78℃搅拌1小时之后，花费30分钟滴加(6-(苄基氧基)吡啶-2-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮(3.47g,11.2mmol)在THF(30mL)中的溶液。在-20至-30℃搅拌2小时之后，利用HCl(0.5N)酸化混合物并然后利用乙酸乙酯提取。干燥有机层并浓缩。利用MTBE和石油醚清洗残余物得到白色固体形式的(6-(苄基氧基)吡啶-2-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮(6.2g,85％收率)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.25(m,8H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝7.2Hz,1H),5.44(s,2H),4.15(q,J＝3.2Hz,2H),2.54(s,3H),1.21(t,J＝3.2Hz,3H)。
合成3-(6-羟基吡啶-2-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯
在H2气氛下在室温搅拌(6-(苄基氧基)吡啶-2-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮(8.0g,21mmol)、乙酸(1.5mL)、H2O(3mL)和Pd/C(10％,4g)在乙醇(90mL)和THF(60mL)中的混合物过夜。在利用Celite垫过滤和溶剂蒸发后，利用MTBE和石油醚清洗残余物得到白色固体形式的产物(3g)。将过滤物与TFA(20mL)混合并回流得到的混合物2小时。在冷却之后，利用水处理混合物并利用乙酸乙酯提取。干燥并浓缩有机层。利用MTBE和石油醚清洗清洗残余物得到白色固体形式的3-(6-羟基吡啶-2-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(1.4g,总计71％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H),7.34-7.30(m,1H),6.46(dd,J＝9.2,1.2Hz,1H),6.14(d,J＝6.0Hz,1H),4.63(t,J＝7.2Hz,1H),4.13-4.07(m,2H),3.25-3.19(m,1H),3.05-2.97(m,1H),2.43(s,3H),1.19(t,J＝3.2Hz,3H)。
合成3-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(6-(三氟甲基磺酰基氧基)吡啶-2-基)丙酸乙酯
在-78℃，花费30分钟向3-(6-羟基吡啶-2-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(3.45g,11.8mmol)在DCM(200mL)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(5.00g,17.7mmol)和DIPEA(5.00mL,23.6mmol)。在-78℃搅拌得到的混合物30分钟并温热至室温过夜。将混合物冷却至0℃并利用水(100mL)处理。利用Na2SO4干燥有机层并浓缩。利用醚处理油状残余物并过滤掉固体。浓缩过滤物得到棕色油状的3-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(6-(三氟甲基磺酰基氧基)吡啶-2-基)丙酸乙酯(4.6g,93％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.02-4.99(m,1H),4.08(q,J＝3.2Hz,2H),3.41-3.35(m,1H),3.22-3.16(m,1H),2.41(s,3H),1.18(t,J＝3.2Hz,3H)。
合成中间体P2：
3-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(5-(三氟甲基磺酰基氧基)吡啶-3-基)-丙酸乙酯
合成5-羟基烟酸甲酯
经5分钟向5-羟基烟酸(10g,71.9mmol)在MeOH(100mL)中的经搅拌的溶液中滴加二氯化硫(1mL)。在室温过夜搅拌得到的混合物。向得到的溶液中添加100mLNaHCO3。过滤沉淀物并利用MeOH清洗数个循环得到8.5g的A031-2(75％收率)，其不进一步纯化用于下一步骤。
合成5-(苄基氧基)烟酸甲酯
在0℃，经5分钟向5-羟基烟酸甲酯(8.5g,55.6mmol)和K2CO3(11.5g,83.3mmol)在DMF(20mL)中的经搅拌的溶液中滴加(溴甲基)苯(8mL,66.7mmol)。在室温下搅拌得到的混合物2小时。利用水(100mL)淬灭混合物并利用EA(100mLx3)提取。用盐水(100mL)清洗合并的有机层，并通过Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂之后，通过硅胶柱色谱，利用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脱纯化残余物得到黄色油状的5-(苄基氧基)烟酸甲酯(4g,30.7％)。
合成(5-(苄基氧基)吡啶-3-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮
在氮气氛下，在-78℃经10分钟向5-甲基噻唑(3.3g,33mmol)在无水THF(20mL)的搅拌的混合物中滴加n-BuLi(33mmol13.2mL溶液在己烷中)。在-78℃～-60℃搅拌混合物1.5小时然后冷却至-78℃。经10分钟滴加5-(苄基氧基)烟酸甲酯(4.0g,16.5mmol)在THF(10mL)中的溶液。得到的混合物在-78℃搅拌30分钟以及温热至室温并伴随搅拌过夜。将该混合物冷却至0℃并利用水(50mL)处理。利用HCl(1N)将得到的混合物调节至pH约6并利用EA(100mLx3)提取。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤以及在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，利用石油醚/EtOAc(3:1)洗脱残余物以获得黄色凝胶状的(5-(苄基氧基)-2-甲氧基苯基)(噻唑-2-基)甲酮(3.2g,42％)。
合成(Z)-3-(5-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯
在-78℃，向NaH(60％,1.2g,30.9mmol)在无水THF(20mL)中的悬浮液中添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(6.9g,30.9mmol)。在-78℃搅拌1小时之后，经30分钟滴加(5-(苄基氧基)吡啶-3-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮(3.2g,10.3mmol)在THF(5mL)中的溶液。在-78℃搅拌混合物30分钟并且然后温热至室温并伴随搅拌过夜。冷却混合物至0℃并利用水(50mL)处理，利用HCl(0.5N)调节pH值至6并利用EA(50mLx3)提取。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱，利用石油醚/EtOAc(3:1)洗脱纯化残余物以得到黄色凝胶状的(Z)-3-(5-(苄基氧基)-2-甲氧基苯基)-3-(噻唑-2-基)丙烯酸乙酯(3.1g,80.0％)。
合成3-(5-羟基吡啶-3-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯
在H2气氛下，向(Z)-3-(5-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯(3.1g,8.2mmol)、HOAc(1.0mL)和H2O(2.0mL)在EtOH(20mL)和THF(10mL)中的混合物添加Pd/C(10％，无水，820mg)。在H2气氛下在室温下搅拌混合物48小时。在经Celite垫过滤和蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱，利用石油醚/EtOAc(3:1)纯化残余物以得到黄绿色凝胶状的3-(5-羟基吡啶-3-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸酯(2.2g,92％)。
合成3-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(5-(三氟甲基磺酰基氧基)吡啶-3-基)丙酸乙酯
在-78℃，经5分钟向3-(5-羟基吡啶-3-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(2.2g,7.5mmol)和Et3N(1.52g,15.1mmol)在DCM(20mL)中的经搅拌的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(2.3g,15.1mmol)。在-78℃搅拌得到的混合物30分钟以及温热至室温并伴随搅拌过夜。冷却混合物至0℃，利用水(50mL)处理并利用DCM(50mLx3)提取。利用盐水(50mL)清洗经合并的有机层，并经Na2SO4干燥，以及浓缩。通过硅胶柱色谱，利用石油醚/乙酸乙酯(4:1)纯化残余物以得到黄色油状的3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)-3-(噻唑-2-基)丙酸乙酯(900mg,28.0％)。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.71(d,J＝1.2Hz,1H),8.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.43(s,1H),5.02(t,1H),4.10-4.05(m,2H),3.43-3.37(m,1H),3.22-3.15(m,1H),2.45(s,3H),1.18-1.14(m,3H)。
合成中间体P3：
3-(2-甲氧基-5-三氟甲烷磺酰基氧基-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酸乙酯
5-(苄基氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯
然后向K2CO3(32.8g,238mmol)在甲醇(180mL)和CHCl3(350mL)中的经回流的悬浮液中经30分钟滴加2,5-二羟基苯甲酸甲酯(10.0g,59.5mmol)和溴甲基苯(7.10mL,59.5mmol)在甲醇/CHCl3(50mL/25mL)中的混合物。在回流条件下另外搅拌得到的混合物4小时。在冷却和过滤后，利用CHCl3(20mL)清洗滤饼。在减压下浓缩合并的过滤物。将残余物溶解在CHCl3(200mL)中，利用HCl(1N)(100mLx2)冲洗。然后有机层利用盐水(100mL)清洗，并经Na2SO4干燥、过滤，以及浓缩。通过硅胶柱色谱，利用石油醚/EtOAc(8:1)洗脱纯化残余物以获得白色固体状的5-(苄基氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯(10.6g,69.0％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,2H),7.40-7.36(m,2H),7.34-7.32(2H,m),7.23(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,1H),5.06(s,2H),3.88(s,3H).NOESY也显示期望的产物。
5-(苄基氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
经5分钟，向5-(苄基氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯(10.6g,41.1mmol)和K2CO3(11.3g,82.2mmol)在DMF(100mL)中的混合物中滴加碘甲烷(2.60mL,49.3mmol)。在室温下过夜搅拌得到的混合物。将反应混合物倾到于水(400mL)中、过滤并收集固体。将固体溶解在EtOAc(300mL)中，利用水(50mL)和盐水(100mL)清洗，并经Na2SO4干燥、过滤、以及在减压条件下浓缩以得到黄色固体状的5-(苄基氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(10.4g,98％)。
(5-(苄基氧基)-2-甲氧基苯基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮
经20分钟，在-78℃氮气氛下，向5-甲基噻唑(3.80g,38.2mmol)在无水THF(200mL)中的经搅拌的混合物中滴加n-BuLi(2.5M在己烷中，15.3mL,38.2mmol)。在-78℃～-60℃搅拌混合物1.5小时然后冷却至-78℃。经30分钟滴加5-(苄基氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(10.4g,38.2mmol)在THF(50mL)中的溶液。在-78℃搅拌得到的混合物30分钟以及温热至室温并伴随搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并利用水(50mL)处理。利用HCl(1N)将得到的混合物调节至pH约6。有机层经Na2SO4干燥、过滤、并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，利用石油醚/EtOAc(3:1)洗脱来纯化残余物以得到黄色凝胶状的(5-(苄基氧基)-2-甲氧基苯基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮(2.5g,19％)。回收了3.0g的原料5-(苄基氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
合成(Z)-3-(5-(苄基氧基)-2-甲氧基苯基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯
在-78℃，向NaH(60％,884mg,22.1mmol)在无水THF(120mL)中的悬浮液中添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(4.96g,22.1mmol)。在-78℃搅拌1小时之后，经30分钟滴加(5-(苄基氧基)-2-甲氧基苯基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮(2.50g,7.37mmol)在THF(30mL)中的溶液。在-78℃搅拌混合物30分钟，然后温热至室温并伴随搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并利用水(50mL)处理。利用HCl(0.5N)将pH值至调节至6。有机层经Na2SO4干燥、过滤、并在减压下浓缩。通过硅胶色谱，利用石油醚/EtOAc(3:1)洗脱来纯化残余物以获得黄色凝胶状的(Z)-3-(5-(苄基氧基)-2-甲氧基苯基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯(1.75g,58.0％)。
合成3-(5-羟基-2-甲氧基苯基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-丙酸乙酯
在氮气氛下，向(Z)-3-(5-(苄基氧基)-2-甲氧基苯基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯(4.0g,9.8mmol)、HOAc(2.0mL)和H2O(5.0mL)在EtOH(100mL)和THF(60mL)中的混合物中添加Pd/C(10％，无水，5.0g)。在H2气氛下在室温搅拌混合物48小时。在经Celite垫过滤和蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱，利用石油醚/EtOAc(3:1)洗脱来纯化残余物以获得黄绿色凝胶状的3-(5-羟基-2-甲氧基苯基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(1.9g,60％)。
3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯
在-78℃，经30分钟向3-(5-羟基-2-甲氧基苯基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(4.50g,14.0mmol)和DIPEA(4.8mL,28mmol)在DCM(150mL)中的经搅拌的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(4.74g,16.8mmol)。在-78℃搅拌得到的混合物30分钟以及温热至室温并伴随搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并利用水(50mL)处理。利用盐水(50mL)清洗合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱，利用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脱来纯化残余物以获得黄色油状的3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(4.63g,73.0％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),7.37(d,J＝1.2Hz,1H),7.35(d,J＝3.1Hz,1H),7.18(d,J＝9.2Hz,1H),5.07(dd,J＝8.3,7.1Hz,1H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.32(dd,J＝16.3,6.9Hz,1H),3.02(dd,J＝16.3,6.9Hz,1H),2.35(d,J＝1.0Hz,3H),1.08(dd,J＝9.2,5.1Hz,3H)。
合成中间体P4：
3-(2-甲氧基-5-三氟甲烷磺酰基氧基-苯基)-3-噻唑-2-基-丙酸乙酯
使用1,3-噻唑代替5-甲基-1,3-噻唑作为原料，如合成中间体P3所描述的进行合成。
合成中间体P5
3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-(三氟甲基磺酰基氧基)吡啶-基)-丙酸乙酯
6-羟基吡啶甲酸甲酯
在室温下，向6-羟基吡啶甲酸(13.0g,93.5mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中添加在二噁烷中的HCl(4N,10mL)。在室温下搅拌得到的混合物48小时。浓缩反应混合物以得到白色固体状的6-羟基吡啶甲酸甲酯(13.0g,90％)。
6-(苄基氧基)吡啶甲酸
在80℃，搅拌6-羟基吡啶甲酸甲酯(3.06g,20mmol)、(溴甲基)苯(6.84g,40mmol)和碳酸银(11g,40mmol)在甲苯(150mL)中的溶液过夜。冷却并过滤，在减压下浓缩过滤物。通过硅胶色谱(利用石油醚:乙酸乙酯＝20:1洗脱)纯化残余物以得到白色固体状的6-(苄基氧基)吡啶甲酸甲酯(2.6g,53％)。
6-(苄基氧基)吡啶-2-羧酸
向6-(苄基氧基)吡啶甲酸甲基酯(6g,24.7mmol)在THF(75mL)和水(15mL)中的溶液中滴加LiOHH2O(3.12g,74mmol)。在室温搅拌反应溶液过夜。后处理得到白色泡沫状6-(苄基氧基)吡啶-2-羧酸(5g,100％)。
[6-(苄基氧基)吡啶-2-基](5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
在室温，向6-(苄基氧基)吡啶-2-羧酸(2.28g,10mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中添加SOCl2(5mL)，并将反应缓慢地加热至回流20分钟。在冷却和浓缩后，在室温下，向残余物酰氯中添加二氯甲烷(30mL)，然后添加(N-异氰亚胺)三苯基正膦((N-isocyanimine)triphenylphosphorane)(3.12g,10mmol)。2小时后，在滴加三乙胺(2.02g,20mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液之前添加乙酸(1.2g,20mmol)。另外搅拌该溶液8小时，并用水淬灭。利用盐水清洗有机层，干燥并在真空下浓缩。利用快闪柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)纯化残余物以获得棕色油状的[6-(苄基氧基)吡啶-2-基](5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮(200mg,7％)。
3-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸乙酯
在100℃，搅拌[6-(苄基氧基)吡啶-2-基](5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮(2.2g,7.5mmol)和(三苯基膦烯)乙酸乙酯(2.6g,7.5mmol)在苯(15mL)中的混合物48小时。蒸发该溶液并在柱色谱(硅胶，EA/PE＝1:8)上纯化残余物以得到棕色油状的3-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸乙酯(2.3g,84％)。
3-(6-羟基吡啶-2-基)-3-(5-甲基-1,34-噁二唑-2-基)丙酸乙酯
向3-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸乙酯(2.2g,6.0mmol)在EtOH(30mL)、THF(30mL)和AcOH(1mL)中的溶液中添加Pd/C(220mg,10％)。进行3次抽空该体系以及然后重新填充H2。在室温下，在H2气氛下搅拌该混合物溶液过夜。过滤混合物并在真空下蒸发该过滤物以得到3-(6-羟基吡啶-2-基)-3-(5-甲基-1,34-噁二唑-2-基)丙酸乙酯(1.4g,84％)。
3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-(三氟甲基磺酰基氧基)吡啶-2-基)丙酸酯
在-78℃搅拌3-(6-羟基吡啶-2-基)-3-(5-甲基-1,34-噁二唑-2-基)丙酸乙酯(1.0g,3.6mmol)和DIPEA(1.4g,10.8mmol)在DCM(40mL)中的混合物0.5小时。然后在-78℃滴加在DCM(6mL)中的三氟甲磺酸酐(1.5g,5.4mmol)。在-78℃搅拌该混合物溶液1小时然后温热至室温过夜。在真空下浓缩该混合物以获得残余物，其在柱色谱上纯化(洗脱为12％EA在PE中)以获得黄色液状的3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-(三氟甲基磺酰基氧基)吡啶-2-基)丙酸乙酯(1.47g,99％)。
合成中间体P6
3-(3-氯-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯
3-氯-5-羟基苯甲酸酯
在室温下，向3-氯-5-羟基苯甲酸(1.72g,10mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加浓H2SO4(0.5mL)。然后回流得到的混合物6小时。浓缩该反应混合物并向残余物中添加NaHCO3溶液和乙酸乙酯。分离有机层、干燥并浓缩以得到棕色固体状的3-氯-5-羟基苯甲酸甲酯(1.8g,97％)，其不经进一步纯化用于下一步骤。
3-(苄基氧基)-5-氯苯甲酸甲酯
对3-氯-5-羟基苯甲酸甲酯(12.75g,68.5mmol)、(溴甲基)苯(11mL,82.2mmol)和碳酸钾(19g,137mmol)在丙酮(300mL)中的溶液回流2小时。冷却并过滤，在减压下浓缩过滤物。在硅胶色谱(利用石油醚:乙酸乙酯＝20:1洗脱)纯化残余物以得到浅黄色油状的3-(苄基氧基)-5-氯苯甲酸甲酯(18g,95％)。
3-(苄基氧基)-5-氯苯甲酸
在室温下，向3-(苄基氧基)-5-氯苯甲酸甲酯(5g,18mmol)在甲醇(60mL)和水(20mL)中的溶液中添加NaOH(2.18g,54mmol)。对该混合物进行回流过夜。后处理得到白色固体状的3-(苄基氧基)-5-氯苯甲酸(4.8g,100％)。
[3-(苄基氧基)-5-氯苯基](5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
在室温下向3-(苄基氧基)-5-氯苯甲酸(1.31g,5mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中添加SOCl2(2.5mL)，然后缓慢加热至回流20分钟。在冷却和浓缩之后，在室温下，向残余酰氯中添加二氯甲烷(25mL)，然后添加(N-异氰亚胺)三苯基正膦(1.51g,5mmol)。2小时之后，添加乙酸(600mg,10mmol)，然后滴加三乙胺(1.01g,10mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。另外搅拌该溶液8小时，并利用盐水清洗，在旋转蒸发器上干燥和浓缩。通过快闪柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10/1)纯化残余物以得到棕色油状的[3-(苄基氧基)-5-氯苯基](5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮(700mg,42％)。
3-(3-(苄基氧基)-5-氯苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸乙酯
对[3-(苄基氧基)-5-氯苯基](5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮(700mg,2.13mmol)和(三苯基膦烯)乙酸乙酯(800mg,2.13mmol)在苯(20mL)中的溶液进行回流过夜。在浓缩之后，通过快闪柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10/1至4/1)纯化得到的残余物以获得棕色油状的3-(3-(苄基氧基)-5-氯苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸乙酯(780mg,93％)。
3-(3-氯-5-羟基苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯
在氮气氛下，向3-(3-(苄基氧基)-5-氯苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸乙酯(700mg,1.76mmol)在乙醇(20mL)中的混合物中添加Pd/C(10％,200mg)。在H2气氛下，在室温下搅拌该混合物过夜。经Celite垫过滤之后，浓缩过滤物以获得黄色油状的粗3-(3-氯-5-羟基苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯(650mg,100％)。
3-(3-氯-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯
在-78℃，向3-(3-氯-5-羟基苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯(600mg,2mmol)在DCM(30mL)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(846mg,3mmol)和DIPEA(516mg,4mmol)。在-78℃搅拌得到的混合物30分钟并温热至室温过夜。冷却该混合物至0℃并用水(20mL)淬灭，然后有机层经Na2SO4干燥并浓缩。向油状残余物中添加醚，过滤固体并浓缩过滤物。通过快闪柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝3/1)纯化得到的残余物以获得黄色油状的3-(3-氯-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯(375mg,42％)。
合成中间体P7
3-(2-甲基噻唑-5-基)-3-(3-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)丙酸乙酯
(Z)-3-(3-(苄基氧基)苯基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)丙烯酸乙酯
向(3-(苄基氧基)苯基)(2-甲基噻唑-5-基)甲酮(1.9g,6.1mmol)在苯(20mL)中的溶液中添加A040-3-b(2.1g6.1mmol)。过夜回流得到的混合物。将该反应冷却至室温并利用水(50mL)和EA(100mL)稀释。分离有机层并利用EA(2x100mL)清洗水溶液。合并的有机层经Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂之后，经硅胶(4:1PE/EA)纯化粗残余物获得清澈油状物(1.6g,70％)。
3-(3-(苄基氧基)苯基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)丙酸乙酯
在N2气氛下，向(Z)-3-(3-(苄基氧基)苯基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)丙烯酸乙酯(1.6g,4.22mmol)、HOAc(1.0mL)和H2O(2.0mL)在EtOH(20mL)和THF(10mL)中的混合物中添加Pd/C(10％，无水，1.6g)。在H2气氛下，在室温搅拌该混合物48小时。在经Celite垫过滤和蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱，利用石油醚/EtOAc(3:1)洗脱来纯化残余物以获得黄色油状的3-(3-(苄基氧基)苯基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)丙酸酯(1.1g,90％)
3-(2-甲基噻唑-5-基)-3-(3-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)乙酯
在-78℃，经5分钟向3-(3-(苄基氧基)苯基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)丙酸乙酯(1.1g,3.4mmol)和Et3N(0.7g,6.8mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.9g,6.8mmol)。在-78℃搅拌得到的混合物30分钟以及温热至室温并伴随搅拌过夜。将该混合物冷却至0℃并用水(50mL)处理。利用盐水(50mL)清洗有机层，经Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂之后，通过硅胶柱色谱，利用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脱来纯化残余物以获得黄色油状的3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)-3-(噻唑-2-基)丙酸乙酯(450mg,32％)。
合成中间体P8
3-(3-氟-5-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯
3-(苄基氧基)-5-氟苯甲酸苄酯
在室温搅拌原料(10g,64.1mmol)、K2CO3(26.5g,192.3mmol)和BnBr(24.1g,141.0mmol)在DMF(150mL)中的混合物12小时。在完成反应之后，向该混合物中添加水(200mL)，用EA(150mLx3)提取。利用LiCl盐水溶液冲洗经合并的有机层，经Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱(EA/PE＝1:30)纯化残余物以获得无色油状的产物(17g,78.9％)。
3-(苄基氧基)-5-氟苯甲酸
向原料(17g,50.6mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(50mL,2.0mmol/L)。搅拌该反应溶液并加热至50℃过夜。在反应完成之后，添加40mL的HCl(3N)。利用EA(100mLx3)提取混合物。利用盐水清洗经合并的有机层并经Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂之后，得到产物(12.5g,99.6％)。
3-(苄基氧基)-5-氟苯甲酰氯
向原料(4.5g,18.3mmol)在MeCN(40mL)中的混合物中添加10mL的SOCl2。搅拌该混合物并加热至80℃保持0.5小时。在冷却之后，蒸发该溶剂并将残余物(4.6g，粗产物)直接用于下一步骤。
(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
在室温下搅拌原料(4.6g,17.4mmol)、Ph3P＝N-CN(5.3g,17.5mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物2小时。添加乙酸(2.1g,34.8mmol)。在添加之后，滴加在5mL的CH2Cl2中的NEt3(3.5g,34.8mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。在反应完成之后，蒸发该溶液并在柱色谱(硅胶，EA/PE＝1:10)上纯化残余物以获得黄色油状产物(3.0g,55.2％)。
3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸乙酯
在100℃，搅拌原料(3.0g,9.6mmol)和2(3.3g,9.6mmol)在苯(20mL)中的混合物48小时。在冷却之后，在真空下除去挥发物并且在柱色谱(硅胶，EA/PE＝1:8)上纯化残余物以获得红色油状的产物(2.8g,76.0％)。
3-(3-氟-5-羟基苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯
向原料(5.0g,13.1mmol)在EtOH(100mL)、THF(100mL)、AcOH(2mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg)。进行3次抽空该体系以及然后重新填充H2。在室温下，在H2气氛下搅拌该混合物溶液。在该反应完成之后，经由celite垫过滤该混合物并在真空下蒸发该过滤物。以收率96.3％获得产物(4.0g)。
3-(3-氟-5-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯
在-78℃，搅拌原料(2.4g,8.16mmol)和DIPEA(3.2g,24.5mmol)在CH2Cl2(90mL)中的混合物。在-78℃滴加在CH2Cl2(10mL)中的Tf2O(4.6g,16.3mmol)。在-78℃搅拌该混合物溶液1小时然后温热至室温过夜。在真空下除去挥发物以获得残余物，其通过柱色谱(洗脱为12％EA在PE中)以获得黄色液状的产物(2.2g,63.2％)。
合成中间体A1
3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酸
(3-溴-5-氯-苯基)-(5-甲基-噻唑-2-基)-甲酮
在-78℃，在氮气氛下，经10分钟向5-甲基噻唑(4.37g,44,1mmol)在无水THF(30L)中的经搅拌的混合物中滴加n-BuLi(44.1mmol,17.64ml溶液在己烷中)。在-78℃～-60℃搅拌混合物30分钟然后冷却至-78℃。经10分钟滴加3-溴-5-氯-苯甲酸甲酯(11.0g,44.1mmol)在THF(20mL)中的溶液。在-78℃搅拌该得到的混合物30分钟以及温热至室温并伴随搅拌过夜。将该混合物冷却至0℃并利用水(50mL)处理。利用HCl(1N)将得到的混合物调节至pH约6并利用EtOAc(100mLx3)提取。经合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤和在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，利用石油醚/EtOAc混合物洗脱来纯化残余物从而获得固体状的(3-溴-5-氯-苯基)-(5-甲基-噻唑-2-基)-甲酮(14g，收率＝100％)。
(Z)-3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙烯酸乙酯
在-78℃，向NaH(60％,1.77g,44.2mmol)在无水THF(30mL)的悬浮液中滴加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(10.12g,44.2mmol)。在-78℃搅拌1小时之后，经30分钟滴加14g(44,2mmol)(3-溴-5-氯-苯基)-(5-甲基-噻唑-2-基)-甲酮在THF(10mL)中的溶液。在-78℃搅拌该混合物30分钟以及然后温热至室温并伴随搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并利用水(50mL)处理，利用HCl(0.5N)将pH值调节至6，并利用EA(50mLx3)提取。经合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤和在减压下浓缩。通过硅胶色谱，利用石油醚/EtOAc混合物洗脱来纯化残余物从而获得凝胶状的(Z)-3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙烯酸乙酯(18g，收率＝106％)。该材料不经进一步纯化用于下一步骤。
3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酸乙酯
将18g(46,55mmol)的(Z)-3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙烯酸乙酯溶解在250ml的二乙醚和80mlAcOH中。经60分钟添加3当量(140mmol)锌粉。使得到的混合物搅拌过夜，利用100mlEtOAc稀释并经由Celite垫过滤。在真空条件下除去溶剂，残余物被EtOAc吸收，利用盐水清洗并经MgSO4干燥。在蒸发溶剂之后，获得了17g(收率＝99％)粗产物，其用于最后步骤。
3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酸
将17g(43,73mmol)的3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酸乙酯溶解在30ml的THF/MeOH/H2O＝2:1:1混合物中并添加LiOH(2当量)。在室温下搅拌过夜，在真空条件下除去溶剂以及利用30ml的EtOAc和30ml的水(pH＝4)来处理粗材料，经Na2SO4干燥并在真空下除去溶剂。从庚烷/EtOAc混合物中重结晶粗材料得到9.2g(收率＝58％)的3-(3-溴5-氯-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酸。
根据上述程序可以制备以下其他的中间体：
A4：3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酸
使用3-溴-5-氟-苯甲酸甲酯作为原料。
A6：3-(3-溴-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酸
使用苯甲酸甲酯作为原料。
A7：3-(3-溴-苯基)-3-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-丙酸
使用苯甲酸甲酯和4,5-二甲基-1,3-噻唑作为原料。
C2：3-(3-溴-苯基)-3-噻唑-2-基-丙酸
该材料可以从ZereneX(CAS-Number：1082829-38-6)商购，但也可以由苯甲酸甲酯和1,3-噻唑作为原料相应地制备。
合成中间体A2
3-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸
(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲醇
在-5℃，将2.79g(33,2mmol)的2-甲基-1,3,4-噁二唑溶解在45mlTHF中，在保持温度<0℃的同时在20分钟的时间段添加33.2mmol(25.54ml)的异丙基氯化镁-氯化锂络合物。该混合物在0℃保持30分钟，然后添加0.8当量(6.7g)的3-溴-5-三氟甲基-苯甲醛并使得到的混合物达到室温并另外搅拌60分钟。然后通过添加10ml饱和NH4Cl溶液终止反应。添加50mlMTBE，分离有机相，并利用盐水清洗以及经MgSO4干燥。在真空条件下除去溶剂并且粗材料(9g)不经进一步纯化用于下一步骤：
(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲酮
将来自第一步骤的粗材料溶解在100mlCH2Cl2中并添加20gMnO2。在室温搅拌该得到的混合物60分钟并过滤。在蒸发溶剂之后，获得9.06g(98％)的粗材料，其不经进一步纯化用于下一步骤。
(Z)-3-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙烯酸乙酯
在-78℃，向NaH(60％,1.13g,28.35mmol)在无水THF(20mL)中的悬浮液中添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(6.49g,28,35mmol)。在-78℃搅拌1小时之后，经30分钟滴加(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲酮(9.047g,27mmol)在20mlTHF中的溶液。在-78℃搅拌该混合物30分钟并且然后温热至室温，然后搅拌过夜。将该混合物冷却至0℃并用水(50mL)处理，利用HCl(0.5N)调节pH值至6，并利用EtOAc(50mLx3)提取。经合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱，利用石油醚/EtOAc混合物洗脱来纯化残余物从而获得9g期望的产物(收率：90％)。
合成3-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸乙酯
将11.2g(27.64mmol)(Z)-3-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙烯酸乙酯溶解在200ml乙酸中并经30分钟缓慢地添加14.1g锌粉(215.6mmol,7.8mmol)。在添加锌粉的过程中，不允许反应混合物的温度达到>30℃。使得到的混合物搅拌过夜。过滤之后添加200mlEtOAc和200ml水，并分离有机相以及利用盐水清洗。在除去溶剂之后，通过柱色谱在硅胶上使用庚烷/EtOAc＝3:1作为洗脱剂纯化粗材料，分离了3.97g的3-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸乙酯(收率＝35％)。
合成3-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸
将3.97g(9.75mmol)的3-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸乙酯溶解在10ml乙醇中，并添加6.34ml的2NNaOH。在常温搅拌该混合物4小时，除去乙醇并且残余物被30mlEtOAc和20ml水吸收。在相分离之后，经Mg2SO4干燥有机相并且在真空下除去溶剂以获得3.3g(收率＝89％)期望的产物3-(3-溴-5-三氟-甲基-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸。
根据上述程序合成以下另外的中间体：
A8：3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸
使用3-溴-5-氯-苯甲醛作为原料
A9：3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸
使用3-溴-5-氟-苯甲醛作为原料
A10：3-(5-溴-吡啶-3-基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸
使用5-溴-烟醛作为原料
C1：3-(3-溴-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸
该中间体可以从AuroraBuildingBlocks(CAS-Number：1082916-80-0)商购，但可以使用3-溴-苯甲醛获得。
合成中间体A3
3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-噁唑-2-基-丙酸
合成3-溴-5-氟-苯甲酰氯
使10g的3-溴-5-氟-苯甲酸悬浮在100ml的DCM中，添加0.5mlDMF和4.5ml草酰氯(1,15当量)以及得到的混合物在室温搅拌100分钟。通过真空除去溶剂并且通过蒸馏分离苯甲酰氯。
合成(3-溴-5-氟-苯基)-噁唑-2-基-甲酮
在-78℃，在氮气氛下，经10分钟向1,3-噁唑(3,46g,50mmol)在无水THF(50mL)中的经搅拌的混合物中滴加n-BuLi(1.1当量,20.01ml溶液在己烷中)。在-78℃搅拌30分钟之后，在30分钟内添加作为在5-甲基-四氢呋喃中的2M溶液的锌粉(0.1mmol,2.2当量)，并且在添加过程中使混合物达到-20℃。在0℃搅拌该混合物40分钟，添加CuI(8.66g,45.5mmol)并且另外持续搅拌10分钟。3-溴-5-氟-苯甲酰氯(45.5mmol,8.66g)溶解在50ml的THF中，并添加至金属化的1,3-噁唑。持续搅拌直到通过LCMS观察到完全转化，并且添加50ml水和50ml的0.5M柠檬酸溶液。从反应混合物中过滤掉固体材料并利用5-甲基-四氢呋喃清洗。分离有机相，并利用盐水清洗以及经MgSO4干燥。得到10.8g粗材料(收率＝88％)并且直接用于下一步骤。
在-78℃～-60℃搅拌该混合物30分钟并且然后冷却至-78℃。经10分钟滴加3-溴-5-氯-苯甲酸甲酯(11.0g,44.1mmol)在THF(20mL)中的溶液。得到的混合物在-78℃搅拌30分钟以及温热至室温并伴随搅拌过夜。混合物冷却至0℃并用水(50mL)处理。利用HCl(1N)调节得到的混合物至pH约6并用EtOAc(100mLx3)提取。经合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，利用石油醚/EtOA混合物洗脱来纯化残余物从而获得固体状的(3-溴-5-氯-苯基)-(5-甲基-噻唑-2-基)-甲酮(14g,收率＝100％)。
合成(Z)-3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-噁唑-2-基-丙烯酸乙酯
在-78℃，向NaH(60％,1.6g,40mmol)在无水THF(30mL)中的悬浮液中添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(9.15g,40mmol)。在-78℃搅拌1小时之后，经30分钟滴加(3-溴-5-氟-苯基)-噁唑-2-基-甲酮(10.8g,40mmol)在20mlTHF中的溶液。在-78℃搅拌该混合物30分钟并且然后温热至室温，然后搅拌过夜。将该混合物冷却至0℃并用水(50mL)处理，利用HCl(0.5N)将pH值调节至6并利用EtOAc(50mLx3)提取。经合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，利用石油醚/EtOAc混合物纯化残余物从而获得9.5g期望的产物(收率：61％)。
合成3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-噁唑-2-基-丙酸乙酯
将9.5g(27,93mmol)(Z)-3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-噁唑-2-基-丙烯酸乙酯溶解在200ml乙酸中以及经30分钟缓慢地添加9.5g锌粉(11Ea))。在添加锌粉的过程中不允许反应混合物的温度达到>30℃。搅拌得到的混合物过夜。在过滤之后，添加200mlEtOAc和200ml水并且分离有机相以及用盐水清洗。在除去溶剂之后，通过柱色谱在硅胶上(使用庚烷/EtOAc＝3:1作为洗脱剂)纯化粗材料。回收9.50g的3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-噁唑-2-基-丙酸乙酯(收率＝615)
合成3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-噁唑-2-基-丙酸
将9.50g(27,76mmolmmol)的3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-噁唑-2-基-丙酸乙酯溶解在30ml乙醇中并且添加20.82ml的2NNaOH溶液。在室温下搅拌该混合物4小时，除去乙醇并将残余物吸收在30mlEtOAc和20ml水中。在相分离之后，有机相经Mg2SO4干燥并且在真空下除去溶剂得到8.35g(收率＝58％)期望的产物3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-噁唑-2-基-丙酸。
根据该程序制备了下述其他的中间体：
A5：3-(3-溴--苯基)-3-噁唑-2-基-丙酸
使用3-溴苯甲酰氯作为原料
合成中间体A12
3-(3-溴苯基)-3-(5-甲基噁唑-2-基)丙酸
2-(3-溴苯基)乙酸甲酯
向原料(12.0g,55.8mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加SOCl2(2mL)。搅拌该反应溶液并加热至回流过夜。在反应完成之后，添加200mL水和30mL的NaHCO3水溶液。利用EA(150mLx3)提取混合物。利用盐水清洗经合并的有机层并经Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂之后，获得了产物(11.0g,86.1％)。
2-(3-溴苯基)琥珀酸4-叔丁基酯1-甲基酯
在-78℃，向在THF中的LDA(2M,24mL)中滴加在THF(100mL)中的原料(11.0g,48.0mmol)。搅拌得到的混合物2小时，然后经10分钟添加在THF(20mL)的溴乙酸叔丁基酯(10.3g,52.8mmol)。在-78℃搅拌反应混合物2小时并使其缓慢地温热至0℃。用饱和溶液NH4Cl(50mL)淬灭反应。利用乙酸乙酯(100mLx3)提取有机相。合并有机层并经Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂之后，在柱色谱(硅胶，PE:EA＝20:1)上纯化得到的残余物从而获得黄色油状的目标产物(14.4g,87.5％)。
2-(3-溴苯基)-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸
将氢氧化锂(2.6g,109.2mmol)添加到原料(12.5g,36.4mmol)在MeOH/THF/H2O(1:1:1,500mL)中的溶液中。在室温下搅拌得到的混合物过夜。在反应完成之后，在真空下除去挥发物并且滴加HCl水溶液(6N)以调节溶液的pH＝4。利用EA(150mLx3)提取溶液并合并有机层，经Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂之后，得到黄色油状粗产物(12.0g,99％)。
3-(3-溴苯基)-4-氧代-4-(2-氧代丙基氨基)丁酸叔丁基酯
将HATU(18.0g,47.4mmol)和DIPEA(10.2g,79mmol)顺序地添加到在DMF(80mL)中的原料(5.2g,15.8mmol)中，然后添加2(4.3g,39.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。利用水(100mL)淬灭反应并利用乙酸乙酯(100mLx3)提取。合并的有机层经Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂之后，在反相色谱[A：CH3CN；B：NH4HCO3/H2O(0.01％),A：20％-95％在22分钟内，RT＝13-14分钟]上纯化残余物从而得到黄色油状产物(5.3g,87.3％)。
3-(3-溴苯基)-3-(5-甲基噁唑-2-基)丙酸叔丁酯
向原料(2.1g,5.5mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加Burgess试剂(3.9g,16.5mmol)。搅拌该混合物溶液并在微波下加热至150℃30分钟。在反应完成之后，在真空下除去挥发物并通过反相色谱[A：CH3CN；B：NH4HCO3.H2O(0.01％),A：20％-95％，经15分钟,RT＝8.6-9.7min]纯化该残余物从而获得黄色油状的产物(1.85g,92％)。
3-(3-溴苯基)-3-(5-甲基噁唑-2-基)丙酸
将氢氧化锂(1.8g,76.5mmol)添加到原料(5.6g,15.3mmol)在THF/H2O(1:1,150mL)中的溶液中。在室温下搅拌得到的混合物过夜。在反应完成之后，在真空下除去挥发物并滴加HCl水溶液(6N)以调节溶液至pH＝4。利用EA(150mLx3)提取溶液并合并有机层，经Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂之后，得到灰白色固体状的产物(4.15g,87.5％)。
合成中间体A13：
3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-(5-甲基噁唑-2-基)丙酸
该中间体的合成类似于中间体A12以及从2-(3-溴-5-氟-苯基)乙酸甲酯出发。
合成新硼酸：
6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基硼酸
2-(3-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯
向3-甲氧基苯酚(20g,161.3mmol)和Cs2CO3(52.4g,161.3mmol)在DMF(200mL)中的混合物中，添加溴乙酸甲酯(24.5g,161.3mmol)。在氩气下在室温搅拌该反应混合物过夜。过滤掉无机沉淀物，在减压下浓缩该过滤物。在水(200mL)和CH2Cl2(200mLx3)之间分配该残余物。经合并的有机溶液经Na2SO4干燥并且蒸发从而得到(28g,90％)产物。
1-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇
向冷却在冰水浴中的2-(3-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(28g,143mmol)在醚(200mL)中的溶液中滴加甲基溴化镁(143mmol,3M在醚中)在醚中的溶液。1小时之后，将反应混合物倾倒在500mL的2NHCl中。利用EA(200mLx3)提取该混合物。经合并的有机层经Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂之后，获得中间体(25g90％)。
6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃
经30分钟向五氧化二磷(55.1g,383mmol)在甲烷磺酸(100mL)中的溶液中滴加1-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(25g,127.6mmol)。在常温下搅拌反应混合物3小时。将反应混合物倾倒到500mL的冰水中并用醚(200mLx3)提取。干燥经合并的提取物并蒸发。通过硅胶柱色谱并利用石油醚/醚(9:1)洗脱来纯化残余物从而获得黄色油状的6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃(5.5g,25％)。
6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基硼酸
在-78℃，在30分钟内将s-BuLi(35mL,1.3M在环己烷中)添加至TMEDA(6.6mL)，添加20mL的THF以保持搅拌。20分钟后，缓慢地将在THF(30mL)中的6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃(5.4g,30.3mmol)添加到锂溶液中。在-78℃搅拌该溶液1.5小时并添加硼酸三甲酯(18mL)。将该混合物温热至室温并在室温搅拌过夜。将该溶液酸化至pH＝5-6并利用乙酸乙酯提取。浓缩有机层并在柱色谱(硅胶，二氯甲烷/石油醚＝3/1)上纯化得到的残余物从而获得粗产物，其利用石油醚声处理。过滤白色沉淀物并干燥从而获得白色固体状的6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基硼酸(3.55g,53％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(brs,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.36(d,J＝8.4Hz,1H),3.68(s,3H),2.87(s,2H),1.38(s,6H)。
2-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷
2-溴-4-(甲基磺酰基)苯酚
在-15℃，向4-(甲基磺酰基)苯酚(5g,29.1mmol)在醚(100mL)中的溶液中添加乙酸(5mL)。向该冷溶液中缓慢地添加Br2(5.1g,32.0mmol)以及在-10℃搅拌该反应1小时并且然后温热至室温并且进一步搅拌10小时。在反应完成之后，添加100mL饱和NaHCO3水溶液并且利用EA(50mLx3)提取混合物。利用盐水清洗经合并的有机层并且经Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂之后，得到白色固体状的2-溴-4-(甲基磺酰基)苯酚(3.2g,43.6％)。
2-溴-1-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯
在0℃，向2-溴-4-(甲基磺酰基)苯酚(3.2g,12.7mmol)在DMF(35mL)中的溶液中添加K2CO3(5.3g,38.1mmol)。在0℃搅拌该反应0.5小时以及向该冷溶液中缓慢地滴加CH3I(2.7g,19.1mmol)。在室温下搅拌该反应过夜。在反应完成后，添加80mL冰水。利用EA(60mLx3)提取该混合物。利用盐水清洗合并的有机层并经Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂之后，在柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1:4)上纯化得到的残余物从而得到黄色固体状的2-溴-1-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯(2.12g,63.0％)。
2-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷
将2-溴-1-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯(2.12g,8mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(2.65g,10.4mmol)、乙酸钾(2.4g,24mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(600mg)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物加热至80℃过夜。在冷却之后，过滤该混合物。浓缩过滤物并在柱色谱(硅胶，二氯甲烷/石油醚＝3/1)上纯化得到的残余物从而获得白色固体状的2-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(200mg,8％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01-7.98(m,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),3.85(s,3H),3.15(s,3H),1.32(s,12H)。
2-甲氧基-6-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸
(3-甲氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮
在室温下搅拌甲氧基苯甲酸(13.5g,88.8mmol)、吡咯烷(9mL,133mmol)、HATU(33g,88.8mmol)和DIEA(30mL,172mmol)在DMF(100mL)中的溶液2小时。向该溶液中添加水并利用乙酸乙酯(200mLx3)提取。有机层被干燥和浓缩。通过硅胶色谱(利用石油醚:乙酸乙酯＝2:1至1:1洗脱)纯化残余物从而获得黄色油状的(3-甲氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(23g,100％)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.26(m,1H),7.05(m,2H),6.94-6.92(m,1H),3.80(s,3H),3.59(t,J＝6.8Hz,2H),3.40(t,J＝6.8Hz,2H),1.94-1.83(m,4H)。
2-甲氧基-6-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸
在-78℃在30分钟内向TMEDA(15.3g,131.9mmol)中滴加s-BuLi(70mL,1.3M在环己烷中)。在搅拌20分钟之后，缓慢地将在THF(40mL)中的(3-甲氧基苯基)(吡咯烷基-1-基)甲酮(16g,78mmol)添加到锂溶液中。在-78℃搅拌该溶液1.5小时并添加硼酸三甲酯(36mL,322.6mmol)。温热该混合物至室温并在室温搅拌过夜。酸化该溶液至pH＝5-6并过滤沉淀物。利用水和乙酸乙酯清洗滤饼从而获得白色固体状的2-甲氧基-6-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸(5.5g,28％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H0,7.01(brs,2H),4.08(t,J＝6.0Hz,2H),3.84-3.74(m,5H),2.11-2.07(m,2H),1.94-1.91(m,2H)。
2-[2-(2,2-二甲基-丙氧基)-5-异丙基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷
一般合成方案：
步骤1：合成2-溴-4-异丙基-苯酚(2)
在冰/水浴上，分几批向4-异丙基苯酚(1)(15g,110mmol)在CCl4(150mL)中的溶液中添加NBS(21.6g,121mmol)。在室温搅拌该混合物过夜。添加DCM(300ml)。利用水(100mlx3)清洗该有机层，经Na2SO4干燥并过滤，蒸发并经硅胶色谱(从PE至PE:EA＝50:1)纯化从而得到黄色油状的2(10g,42％)。
步骤2：合成甲苯-4-磺酸2,2-二甲基-丙酯(4)
在冰/水浴上，向3(10.0g,114mmol)在吡啶(70mL)中的经搅拌的溶液中添加TsCl(32.5g,170mmol)在吡啶(50ml)中的溶液。在室温下搅拌该混合物过夜。浓缩该混合物并添加水(200ml)。然后用EA(200mlx3)对其进行提取。经合并的有机层利用HCl(1N,150ml)、NaHCO3(aq,150ml)、水(150ml)和盐水(150ml)清洗，经MgSO4干燥、过滤、浓缩并通过硅胶色谱(从PE至PE:EA＝50:1)纯化从而获得白色固体状的4(16.0g,58％)。
步骤3：2-溴-1-(2,2-二甲基-丙氧基)-4-异丙基-苯(5)
向2(10.0g,45.6mmol)和4(15.7g,65.1mmol)在HMPA中的悬浮液中添加KOH(3.9g,70mmol)。在100℃剧烈搅拌该混合物72小时。将该混合物倾倒到水(300ml)中。然后利用EA(200mlx3)对其进行提取。利用HCl(1N,200ml)、NaHCO3(aq,200ml)、水(200ml)和盐水(200ml)清洗经合并的有机层，经MgSO4干燥、过滤、浓缩并通过硅胶色谱(从PE至PE:EA＝50:1)纯化从而获得浅黄色油状的5(7.8g,59％)。
步骤4：合成2-[2-(2,2-二甲基-丙氧基)-5-异丙基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷
向5(7.8g,27.3mmol)在DME(100mL)中的溶液中，添加6(8.6g,33.6mmol)、KOAc(8.3g,84.2mmol)和PdCl2(dppf)(2.3g,2.8mmol)。利用N2冲洗该混合物并在N2气氛下在100℃搅拌该混合物16小时。过滤该混合物、浓缩并通过硅胶色谱(从PE至PE:EA＝100:1)纯化从而得到7.5g浅黄色固体。添加PE(8ml)。过滤该混合物从而获得白色固体状的2-[2-(2,2-二甲基-丙氧基)-5-异丙基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷。
1HNMR(CDCl3)：1,03(s,9H),1,21(d,6H),1,34(s,12H),2,85(m,1H),6,73(d,1H),7,22(m,1H),7,47(d,1H)。
1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丙-2-醇
一般合成方案：
步骤1：合成(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(2)
在冰/水浴上，向1(9.7g,54mmol)和AlCl3(7g,54mmol)在DCM(100mL)中的溶液中缓慢地添加Br2(9.4g,59.4mmol)。在0℃搅拌该混合物20分钟并然后倾倒到冰-水(100mL)中。利用DCM提取该产物。利用饱和Na2S2O3、盐水清洗该有机层，经Na2SO4干燥并且过滤。蒸发溶剂从而获得无色油状的产物(12.1g,80％)。
步骤2：合成1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇(3)
在冰/水浴上，向2(12.1g,47mmol)在THF(100mL)中的经搅拌的溶液中添加CH3MgBr(3M溶液在二乙基中，47mL,141mmol)并且在室温下搅拌该混合物3小时。将该混合物重新冷却至0℃并缓慢地用饱和氯化铵水溶液淬灭。利用盐水清洗有机溶液、经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(从PE:EA＝20:1至PE:EA＝10:1)纯化该粗产物从而得到黄色油状的3(6g,96％)。
步骤3：合成1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丙-2-醇
向3(6.0g,23.2mmol)在DME(100mL，利用N2少量脱气)中的溶液中，添加5(7.5g,30mmol)、KOAc(6.7g,69mmol)和PdCl2(dppf)(1.9g,2.3mmol)。在N2气氛下，在110℃搅拌该混合物16小时。过滤该混合物、浓缩并通过硅胶色谱(从PE:EA＝10:1至PE:EA＝4:1)纯化从而获得白色固体状的1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丙-2-醇(3.5g,50％)。
1H-NMR(CDCl3)：1,22(s,6H)；1,35(s,12H),2,71(s,2H),3,82(s,3H),6,81(d,1H)；7,25(m,1H),7,49(d,1H)。
4-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丁-2-醇
一般合成方案：
步骤1：合成3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(2)
向1(10.0g,60mmol)和K2CO3(21.0g,150mmol)在DMF中的悬浮液中添加CH3I(26g,180mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。添加EA(500m)。用水(150mlx2)和盐水(100ml)清洗该混合物。有机层经Na2SO4干燥、过滤和浓缩从而获得黄色油状2(12.0g)。
步骤2：合成3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(3)
在冰/盐浴上，向2(12.0g,61.9mmol)在DCM(150ml)中的溶液中添加AlCl3(8.3g,61.9mmol)。然后滴加Br2(9.9g,61.9mmol)。在0℃搅拌该混合物20分钟。将该反应混合物倾倒到冰/水(200ml)中并利用DCM(150mlx3)提取。利用Na2S2O3(水溶液，150ml)和盐水(150ml)清洗经合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩从而获得淡黄色油状的3(16.8g)。
步骤3：合成4-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丁-2-醇(4)
在冰/水浴上，向3(16.8g,61.5mmol)在THF(100ml)中的溶液中滴加CH3MgBr(3M,37ml)。然后在室温下搅拌3小时。添加NH4Cl(水溶液，150ml)以淬灭该反应。添加EA(300ml)并分离含水层。利用盐水(150ml)清洗有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过硅胶色谱(从PE:EA＝20:1至PE:EA＝8:1)纯化从而获得无色油状的4(10.0g)。
步骤4：合成4-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丁-2-醇
向4(10.0g,36.8mmol)在DME(100mL)中的溶液中添加5(11.2g,44.1mmol)、KOAc(10.8g,110mmol)和PdCl2(dppf)(3.1g,3.7mmol)。利用N2冲洗该混合物并在N2气氛下，在100℃搅拌16小时。过滤该混合物、浓缩并通过硅胶色谱(从PE:EA＝50:1至PE:EA＝5:1)纯化从而得到8.7g无色油。添加PE/EA(100:1,40ml)并放置在室温2天。过滤该混合物从而获得白色固体状的00238(3.8g)。
1HNMR(CDCl3)：1,28(s,6H)；1,36(s,12H),1,76(m,2H),2,64(m,2H),3,81(s,3H)；6,79(d,1H),7,23(m,1H),7,50(d,1H)。
1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-苯氧基]-2-甲基-丙-2-醇
一般合成方案：
步骤1：合成1-(3-溴-4-甲氧基-苯氧基)-丙-2-酮(3)
向1(8.0g,40mmol)和K2CO3(6.0g,44mmol)在丙酮中的悬浮液中添加2(4.1g,44mmol)。在60℃搅拌该混合物8小时保持温和回流。将该混合物倾倒到水中，利用EA提取。利用盐水清洗有机层，经Na2SO4干燥、过滤以及浓缩从而获得油状的3(12.8g,80％)。
步骤2：合成1-(3-溴-4-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇(4)
在冰/水浴上，向3(10.3g,40mmol)在THF(120mL)中的经搅拌的溶液中添加CH3MgBr(3M溶液在二乙基中，20mL，60mmol)并且在室温下搅拌该混合物3小时。然后将该混合物重新冷却至0℃并利用饱和氯化铵水溶液缓慢地淬灭。利用盐水清洗该有机溶液，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(从PE:EA＝10:1至PE:EA＝8:1)纯化该粗产物从而获得黄色油状4(7.2g,92％)。
步骤3：合成1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-苯氧基]-2-甲基-丙-2-醇
向3(7.2g,26.2mmol)在DME(100mL，利用N2少量脱气)中的溶液中添加5(8.0g,31.4mmol)、KOAc(7.7g,78.6mmol)和PdCl2(dppf)(2.2g,2.6mmol)。在110℃，在N2气氛下搅拌该混合物16小时。过滤该混合物、浓缩并通过硅胶色谱(从PE:EA＝7:1至PE:EA＝4:1)纯化从而获得白色固体状的00239(3.1g,37％)。
1H-NMR：1,33(s,6H),1,35(s,12H)；3,77(s,2H)；3,79(s,3H)；6,80(d,1H)；6,95(m,1H)；7,24(d,1H)。
1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-苯氧基]-3,3-二甲基-丁-2-酮
一般合成方案：
步骤1：合成1-(3-溴-4-甲氧基-苯氧基)-3,3-二甲基-丁-2-酮(3)
向1(5.0g,25mmol)和K2CO3(3.8g,27.5mmol)在丙酮(50mL)中的悬浮液中添加2(4.9g,27.5mmol)。在60℃搅拌该混合物8小时同时保持温和回流。将该混合物倾倒到水中，利用EA提取。利用盐水清洗有机层，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩从而获得无色油状的3(7.4g,90％)。
步骤2：合成1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-苯氧基]-3,3-二甲基-丁-2-酮
向3(6.7g,22.3mmol)在DME(100mL,利用N2少量脱气)中的溶液中，添加4(6.3g,24.6mmol)、KOAc(6.5g,66.9mmol)和PdCl2(dppf)(1.9g,2.23mmol)。在N2气氛下，在110℃搅拌该混合物2小时。过滤该混合物、浓缩并通过硅胶色谱(从PE:EA＝30:1至PE:EA＝6:1)纯化从而获得白色固体(4.0g,51％)。
1H-NMR(CDCl3)：1,25(s,9H)；1,34(s,12H),3,78(s,3H),4,82(s,2H)；6,79(d,1H)；6,97(m,1H)；7,18(d,1H)。
2-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丙腈
一般合成方案：
步骤1：合成2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(2)
在0℃缓慢地将NaH(3.7g,93mmol)添加到THF(100mL)中，然后添加1(7g,31mmol)。在0℃搅拌该溶液1小时并且然后添加MeI(26.4g,186mmol)。在室温下搅拌该反应混合物过夜。添加水(10mL)并利用EA提取该混合物。利用盐水清洗有机层，经EA干燥并浓缩从而获得无色油状的2(9g,85％)。
步骤2：合成2-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丙腈
向2(7.8g,31mmol)在DME(100mL,利用N2少量脱气)中的溶液中添加3(9.4g,37.2mmol)、KOAc(9.1g,93mmol)和PdCl2(dppf)(2.6g,3.1mmol)。在N2气氛下，在室温搅拌该混合物2小时。该混合物经过滤、浓缩并通过硅胶色谱纯化从而获得白色固体(4.1g,44％)。
1H-NMR(CDCl3)：1,36(s,12H),1,72(s,6H),3,84(s,3H),6,85(d,1H)；7,51(m,1H)；7,68(d,1H)。
类似于在合成实例中所描述的，制备了在表1中列出的式I示例化合物。
表1.式I示例化合物
(1)质谱表征；除非另有说明，离子[(M+H)+]的实测质量数
(2)在下述药理学测试“组织蛋白酶A抑制活性”中所确定的组织蛋白酶A抑制活性。
(3)St.mat为原料。
药理学测试
a)组织蛋白酶A抑制活性
将重组人组织蛋白酶A(残基29-480，具有C-末端10-His标记；R&DSystems,#1049-SE)用重组人组织蛋白酶L(R&DSystems,#952-CY)来进行蛋白水解活化。简单来说，将10μg/ml组织蛋白酶A在活化缓冲液(25mM2-(吗啉-4-基)-乙磺酸(MES),pH6.0,其含5mM二硫苏糖醇(DTT))中与1μg/ml组织蛋白酶L在37℃孵育15分钟。然后通过加入半胱氨酸蛋白酶抑制剂E-64(N-(反式-环氧琥珀酰基)-L-亮氨酸-4-胍基丁酰胺；Sigma-Aldrich,#E3132；溶于活化缓冲液/DMSO中)至10μM的终浓度，终止组织蛋白酶L活性。
将活化的组织蛋白酶A在测定缓冲液(25mMMES,pH5.5,其含5mMDTT)中稀释并与测试化合物(溶于含(v/v)3％DMSO的测定缓冲液中)混合，或在对照实验中，在多重测定板中与媒介物混合。室温孵育15分钟后，接着向所述混合物中加入作为底物的带N-末端FL(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-对称-二环戊二烯并苯(s-indacene)-3-丙酰基)标记(JPTPeptideTechnologiesGmbH；溶于测定缓冲液中)的缓激肽。组织蛋白酶A的终浓度是833ng/ml而标记缓激肽的终浓度是2μM。室温孵育15分钟后，通过加入终止缓冲液(130mM2-(4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基)-乙磺酸,pH7.4,其含(v/v)0.013％X-100,0.13％CoatingReagent3(CaliperLifeSciences)、6.5％DMSO和20μM抑脂酶免疫酮B(Sigma,#E0886))来终止反应。
然后通过3000DrugDiscoverySystem(12-Sipper-Chip；CaliperLifeSciences)上的微流控毛细管电泳来分离未解离的底物和产物并通过各峰面积的测定来定量。通过将产物峰面积除以底物和产物峰面积的总和来计算底物转换(Substrateturnover)，并由此定量酶活性和测试化合物的抑制作用。由用数个浓度的测试化合物观察到的组织蛋白酶A活性抑制百分数，计算抑制浓度IC50，即产生50％酶活性抑制的浓度。各种实施例化合物的IC50值在表1给出，其中"A"表示小于0.1μM的IC50值，"B"表示0.1μM～1μM的IC50值，以及"C"表示1μM～30μM的IC50值。
B)体内抗肥大(antihypertrophic)和肾脏保护活性
可以在例如DOCA-盐敏感的单侧肾切除大鼠模型中研究本发明化合物的体内药理学活性。简单来说，在该模型中对150g至200g体重的SpragueDawley大鼠进行左肾的单侧肾切除(UNX)。手术后以及在接下来的几周每周开始时，通过皮下注射对大鼠给予30mg/kg体重的DOCA(醋酸去氧皮质酮)。对以DOCA处理的肾切除大鼠提供含1％氯化钠的饮用水(UNX/DOCA大鼠)。UNX/DOCA大鼠患上高血压、内皮机能障碍、心肌肥大和纤维化以及肾功能不全。在由随机UNX/DOCA大鼠组成的测试组(UNX/DOCA测试)和安慰剂组(UNX/DOCA安慰剂)中，用每日剂量测试化合物(例如溶于媒介物的10mg/kg体重的剂量)或仅用媒介物分别在6a.m.和6p.m.以两部分给药通过灌胃对大鼠进行口服处理。在由尚未进行UNX和DOCA给药的动物组成的对照组(对照)中，所述动物接受正常饮用水并仅用媒介物来处理。处理五周后，经尾套法(tailcuffmethod)非侵入地测量收缩压(SBP)和心率(HR)。对于蛋白尿和肌酐的测定，通过代谢笼收集24h尿。内皮功能在如以前所描述的离体的胸主动脉环中进行评估(W.Linzetal.,JRAAS(Journaloftherenin-angiotensin-aldosteronesystem)7(2006),155-161)。作为心肌肥大和纤维化的度量标准(measure)，在离体的心脏中确定心脏重量、左心室重量和羟基脯氨酸与脯氨酸的关系。

Claims (9)

1.呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学可接受的盐，或它们中的任一种的生理学可接受的溶剂化物，
其中，
X为S或O；
D为N或–C(R3)＝；
R为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基；
R1为H、F、Cl、CF3、CN、CO-H、CO-(C1-C6)-烷基、CO-NR20R21；其中R20和R21彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
R3为H、甲基或乙基；
R2为氢或(C1-C6-)-烷基；
E1为N或–C(R4)＝；
E2为N或–C(R5)＝；
E3为N或–C(R6)＝；
E4为N或–C(R7)＝；其中E1、E2、E3或E4均不是N或E1、E2、E3或E4中的一个为N；
R4为H或O-(C1-C6)-烷基；
R5为H、F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-环烷基；
R6为H；
R7为H；
G1为N或–C(R8)＝；
G2为N或–C(R9)＝；
G3为N或–C(R10)＝；
G4为N或–C(R11)＝；其中G1、G2、G3或G4均不是N或G1、G2、G3或G4中的一个为N；
或G3和G4为–C(R10)＝和–C(R11)＝，其中R10和R11形成4至7元饱和碳环或具有一或两个氧原子的杂环；其任选被(C1-C3)-烷基单或二取代；
R8为H、F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、-CH2CO-NH2或OCF3；
R9为H、F、Cl、OH、O-(C1-C6)-烷基、CH2OH、CO-NH2、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3或OCF3；
R10为H、F、Cl、OH、(C1-C6)-烷基、CH2OH、CO-O-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、CN、O-(C1-C6)-烷基、CF3或OCF3；
R11为H、F、Cl、OH、O-(C1-C6)-烷基、CH2OH、CO-(C1-C6)-甲基、CO-N(R20R21)、CO-O-(C1-C6)-烷基、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基或OCF3；其中R20和R21彼此独立地为H或(C1-C3)-烷基或与它们所连接的氮一起形成5或6元饱和环。
2.权利要求1的呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学可接受的盐，或它们中的任一种的生理学可接受的溶剂化物，其中
R2为氢。
3.权利要求1和2中任意一项或多项的呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学可接受的盐，或它们中的任一种的生理学可接受的溶剂化物，其中
R为氢、甲基或乙基；
R1为H、F、Cl、CF3、CN、CO-H、CO-甲基、CO-NH2、CO-N(CH3)2；
R2为氢；
R4为H或O-甲基；
R5为H、F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、环丙基；
R8为H、F、Cl、甲基、O-甲基、CF3或OCF3；
R9为H、F、Cl、OH、O-丙基、CH2OH、CO-NH2、甲基、O-甲基、CF3或OCF3；
R10为H、F、Cl、OH、异丙基、叔丁基、CH2OH、CO-O-甲基、SO2-甲基、CN、甲基、O-甲基、CF3或OCF3；
R11为H、F、Cl、OH、O-甲基、O-异丙基、CH2OH、CO-甲基、CO-N(甲基)2、CO-吡咯烷基、CO-O-甲基、CN、甲基或OCF3。
4.权利要求1～3中任意一项或多项的呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学可接受的盐，或它们中的任一种的生理学可接受的溶剂化物，其中
G3和G4为–C(R10)＝和–C(R11)＝，其中R10和R11形成5或6元饱和碳环或具有一或两个氧原子的杂环；其任选被卤素和/或(C1-C3)-烷基单或二取代。
5.呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I-1或I-11化合物，或其生理学可接受的盐，或它们中的任一种的生理学可接受的溶剂化物，其中
其中基团D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11如权利要求1～4中的式I化合物中所定义，其中
G1为–C(R8)＝；
G2为–C(R9)＝；
G3为–C(R10)＝；
G4为–C(R11)＝。
6.权利要求1～5中任意一项或多项的式I化合物或其生理学可接受的盐或它们中的任一种的生理学可接受的溶剂化物，其用作药物。
7.药物组合物，其包含至少一种权利要求1～5中任意一项或多项的式I化合物或其生理学可接受的盐或它们中的任一种的生理学可接受的溶剂化物以及药用载体。
8.权利要求1～5中任意一项或多项的式I化合物或其生理学可接受的盐或它们中的任一种的生理学可接受的溶剂化物在制备用于治疗以下疾病或用于心脏保护或肾脏保护或用作利尿剂(单独治疗或与确定的利尿剂组合治疗)的药物中的用途，所述疾病为：心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌病、心肌梗塞、左心室功能障碍、心脏肥大、瓣膜性心脏病、高血压、动脉粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、再狭窄、血管渗透性障碍、水肿治疗、血栓形成、类风湿性关节炎、骨关节炎、肾衰竭、囊性纤维化、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、免疫性疾病、糖尿病并发症、纤维化疾病、疼痛、缺血或再灌注损伤或神经变性疾病。
9.权利要求1～5中任意一项或多项的式I化合物或其生理学可接受的盐或它们中的任一种的生理学可接受的溶剂化物在制备用于治疗心房颤动的药物中的用途。
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