CN112823152A - 用于制备布罗莫结构域抑制剂的方法 - Google Patents

用于制备布罗莫结构域抑制剂的方法 Download PDF

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K·H-Y·杨
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J·莫塞利
A·M·鲁达
D·普里默
S·菲利普
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Abstract

本发明提供了合成和纯化布罗莫结构域抑制剂化合物1的方法，所述化合物包括其结晶形式、无定形形式、溶剂化物、和水合物。本公开文本的实施方案涉及化合物1的化学合成路线，所述化学合成路线提供了导致高纯度最终产物的可规模化方法。另一个实施方案涉及通过从甲酸和水中结晶来分离化合物1的最稳定多晶型物的方法。

Description

用于制备布罗莫结构域抑制剂的方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2018年7月23日提交的美国临时申请62/702,085的优先权，将其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用于制备药物组合物的方法，并且特别涉及合成和纯化可用于治疗癌症的布罗莫结构域抑制剂的方法。
背景技术
布罗莫结构域(BRD)蛋白是一类重要的组蛋白阅读器蛋白，其识别组蛋白尾上的乙酰化赖氨酸残基(KAc)并且指导转录复合物打开基因。在八个BRD家族中，已发现BRD和BET(布罗莫结构域和末端外)蛋白对于药物发现而言是易管控的。对BET蛋白的化学抑制会产生广谱的希望的生物效应，诸如抗癌、抗炎、和男性避孕特性。
美国专利号9,034,900公开了一系列对BET蛋白具有纳摩尔亲和力的布罗莫结构域抑制剂。针对BET布罗莫结构域蛋白的这些强效的、选择性的且可渗透的抑制剂的发现已经刺激了多样的治疗领域中、特别是肿瘤学中的研究活动。已经启动了对于BET布罗莫结构域蛋白的小分子抑制剂的若干癌症临床试验。特别地，美国专利号9,034,900中公开的布罗莫结构域抑制剂4-[2(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮在用于治疗晚期实体瘤和复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的临床试验(NCT03220347)中。
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮(在本文中称为化合物1)具有以下结构：
Figure BDA0002978562770000021
美国专利号9,034,900中公开的布罗莫结构域抑制剂的合成路线和纯化方法需要对中间体和最终化合物进行多次硅胶柱色谱法或制备型HPLC纯化，并且因此具有总体适度的产率和不纯的最终产物。为了实现布罗莫结构域抑制剂对癌症治疗的医学益处，业界需要可规模化且稳健的用于制备布罗莫结构域抑制剂的纯化方法。本公开文本满足了这种需求。
发明内容
本文描述了一种改进的用于工业规模生产布罗莫结构域抑制剂的方法。本发明的另一个目的是提供一种合适的用于制备最终产物的纯化方法。
本发明实施方案提供了合成和纯化布罗莫结构域抑制剂(化合物4-[2(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮(“化合物1”))的方法，所述化合物包括其结晶形式、无定形形式、溶剂化物、和水合物；以及包含此化合物的药物组合物。
本公开文本的某些实施方案涉及化合物1的化学合成路线，所述化学合成路线不需要柱色谱法并且可进行大规模合成。总体合成顺序和中间体如美国专利号9,034,900中所公开那样没有改变，但是为了多千克化合物1的良好制造规范(GMP)制造而修改和改进了许多试剂、程序和分离技术。
在一个实施方案中，提供了一种用于制备式I的化合物、其水合物、溶剂化物、前药、或药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0002978562770000022
其中所述方法包括将式II的化合物与式III的化合物偶联以提供所述式I的化合物；
Figure BDA0002978562770000031
其中：
X是Cl、Br、或I；并且
R1和R2各自独立地选自H、OH、任选经取代的C1-C8烷基、任选经取代的C1-C8烷氧基、任选经取代的C1-C5烯基、任选经取代的C1-C5炔基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的5-10元杂芳基、任选经取代的6-10元芳基、或任选经取代的4-7元环烷基；或R1、R2和与它们附接的硼一起形成包含碳和从0至5个杂原子的任选经取代的5-10元环。
在此方法的其他方面，(i)X是Br；和/或(ii)R1、R2和与它们附接的硼一起形成包含碳和从0至5个选自O和N的杂原子的任选经取代的5-10元环。此外，在本公开文本的方法的又另一个方面，R1、R2和与它们附接的硼一起形成任选经取代的5-10元环，其中所述环中直接与硼附接的两个原子是氧。在所述方法的另一个方面，包含硼的任选经取代的5-10元环包含从1至3个氮原子。此外，包含硼的任选经取代的环可以是8元环。
在本公开文本的另一个实施方案中，所述式II的化合物具有式II-a：
Figure BDA0002978562770000032
其中：
每个Q独立地选自-O-、-NH-、-N(R5)-、或任选经取代的亚甲基；
W是-O-、-NH-或-N(R5)-；
每个R4独立地选自H、OH、CN、任选经取代的氨基、-C(O)R5、-COOR5、-C(O)N(R5)2、-SO2R5、任选经取代的C1-C5烷基、任选经取代的C1-C5烯基、任选经取代的C1-C5炔基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的5-10元杂芳基、任选经取代的6-10元芳基、或任选经取代的4-7元环烷基；
每个R5独立地选自H、任选经取代的C1-C5烷基、任选经取代的C1-C5烯基、任选经取代的C1-C5炔基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的5-10元杂芳基、任选经取代的6-10元芳基、或任选经取代的4-7元环烷基；并且
p是0至4。
可替代地，所述式II的化合物具有下式II-b：
Figure BDA0002978562770000041
其中：
每个R4独立地选自H、OH、CN、任选经取代的氨基、-C(O)R5、-COOR5、-C(O)N(R5)2、-SO2R5、任选经取代的C1-C5烷基、任选经取代的C1-C5烯基、任选经取代的C1-C5炔基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的5-10元杂芳基、任选经取代的6-10元芳基、或任选经取代的4-7元环烷基；
每个R5独立地选自H、任选经取代的C1-C5烷基、任选经取代的C1-C5烯基、任选经取代的C1-C5炔基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的5-10元杂芳基、任选经取代的6-10元芳基、或任选经取代的4-7元环烷基；并且
p是0至4。
在本公开文本的一个实施方案中，所述式II的化合物是：
Figure BDA0002978562770000042
所述式II的化合物可以是通过使式IV的化合物与双(频哪醇合)二硼(B2pin2)、钯催化剂、和二乙醇胺(DEA)(DEA在第一反应完成后添加)接触而形成的，其中所述式IV的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002978562770000043
其中X’是Cl、Br、或I。
此外，所述式IV的化合物可以是通过以下方式产生的：将式V的化合物单溴化：
Figure BDA0002978562770000051
以产生式VI的化合物：
Figure BDA0002978562770000052
以及将所述式VI的化合物O-烷基化以产生所述式IV的化合物，其中X’是Br。所述单溴化可以以相对于所述式V的化合物的二溴化约95:5或更大的比率进行。在另一个方面，单溴化可以以相对于所述式V的化合物的二溴化约99:1或更大的比率进行。
在本公开文本的另一个方面，本文所述的方法进一步包括从甲酸和水的混合物中结晶出式I的化合物。所结晶的式I的化合物可以包括具有以下规格的X射线粉末衍射(XRPD)图：
Figure BDA0002978562770000053
Figure BDA0002978562770000061
在一个实施方案中，本文所述的方法或过程导致纯度为至少约90％、约95％或约99％的式I的化合物。
在本公开文本中描述了通过本文所述的任何方法产生的式I的化合物、其水合物、溶剂化物、前药、或药学上可接受的盐。
在本公开文本的一个方面，描述了一种将式VII的化合物单溴化的方法，所述方法包括将所述式VII的化合物单溴化以产生式VIII的化合物。
本文描述了制造式VIII的化合物的两种方法。方法1(二氯甲烷方法)依赖于此特定化合物的溶解度差异。方法2(TFA方法)依赖于溶液化学；尽管两种方法都提供合适的化合物，但是后一种方法可以对较宽范围的底物提供更好的控制。
因此，二氯甲烷程序可能对除SO2Me之外的任何间位定向基团无效(卤素是吸电子基团(EWG))，因为此方法依赖于用于溴化控制的特定物理属性(单溴化物是结晶的)。然而，所述MeCN/TFA程序对于任何间位定向EWG应更通用。
所述式VII和式VIII的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002978562770000071
其中：
R3选自SO2R4、NO2、CN、SO3H、CHO、C(O)R4、COOR4、CO2H、C(O)N(R4)2、和C(O)NH2；
R4是H、任选经取代的C1-C8烷基、任选经取代的C1-C8环烷基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的6-10元芳基、和任选经取代的5-10元杂芳基；并且
其中所述式VIII的化合物具有按重量计大于约99％的纯度。
在此方法或过程的一个方面，将所述式VIII的化合物在约18℃与23℃之间的温度下用水洗涤。在另一个方面，所述方法或过程进一步包括使经洗涤的式VIII的化合物经受在从约23℃至约85℃的温度下的干燥。另外，可以在用水洗涤之前，将所述式VIII的化合物用乙腈(MeCN)洗涤。
前述发明内容以及以下附图说明和具体实施方式两者都是示例性和说明性的。它们旨在提供进一步的细节，但不应解释为是限制性的。从以下具体实施方式中本领域技术人员将清楚其他目的、优点和新颖特征。
附图说明
图1展示了用于从可商购化合物过程规模化合成中间体5的方法。
图2展示了从中间体5过程规模化合成中间体6的方法。
图3展示了用于从中间体6过程规模化合成交叉偶联配偶体2的方法。
图4A和4B展示了用于从可商购化合物过程规模化合成中间体3的方法。
图5展示了用于通过将交叉偶联配偶体2与3偶联来过程规模化合成目标化合物1的方法。
图6展示了用于过程规模化纯化1的方法。
图7示出了1的溶解度曲线。
图8示出了在1的过程纯化期间多晶型物相互转化的第一示意图。
图9示出了在1的过程纯化期间多晶型物相互转化的第二示意图。
图10A和图10B示出了总结催化剂性能的热图(图10A)，其中对于此筛选的高效液相色谱法(HPLC)产率的跨度为从<5％至最高约85％。较大的圆圈指示较高的产率。较浅的圆圈指示较高的清洁度。图10B示出了HPLC产率范围为约50％-95％的热图。较大较深的圆圈指示较高的产率。
图11示出了化合物1(CC-90010)的1H NMR。溶剂：d6DMSO。
图12示出了化合物1(CC-90010)形式I的显微镜检查。
图13示出了化合物1(CC-90010)形式I的XRPD。
图14示出了研磨后CC-90010形式I的XRPD(优选的取向)。
图15示出了化合物1(CC-90010)形式I的DSC。
图16示出了化合物1(CC-90010)(亚稳定的)形式4的显微镜检查。
图17示出了化合物1(CC-90010)(亚稳定的)形式4的XRPD。
图18示出了化合物1(CC-90010)(亚稳定的)形式4的DSC。
图19示出了化合物1(CC-90010)(亚稳定的)形式5的显微镜检查。
图20示出了化合物1(CC-90010)(亚稳定的)形式5的XRPD。
图21示出了化合物1(CC-90010)(亚稳定的)形式5的DSC。
图22示出了化合物4向化合物5的转化：硫酸的作用。
图23示出了化合物5和化合物5-a diBr的转化：无H2SO4。
图24示出了化合物4向化合物5的反应的特征曲线：分批添加NBS，引晶。
具体实施方式
I.概述
本申请涉及合成化合物1的优选过程或方法的开发。特别地，在一个优选的实施方案中，所述方法可以提供化合物1的大规模或多千克规模化合成。在另一个优选的实施方案中，合成方法不需要制备型色谱法或复杂的纯化程序。在一个方面，用于合成化合物1的最终合成步骤包括在硼酸酯化合物2’与溴化物化合物3之间的交叉偶联反应，如下所示。
Figure BDA0002978562770000091
有问题的是，先前制备硼酸酯(诸如化合物2’)的努力已经遇到了与产物稳定性和可规模化性有关的困难。在本公开文本中，诸位发明人描述了采用硼酸酯化合物2的使用来解决此问题的方案，如下所示。在多千克规模上以高纯度而无需繁琐的纯化操作来制备化合物2，并且将其成功偶联至溴化物化合物3从而以高产率和纯度产生目标化合物1。
Figure BDA0002978562770000092
II.化合物1的合成
在一个方面，提供了一种用于制备式I的化合物、其水合物、溶剂化物、前药、或药学上可接受的盐的方法，其中式I的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002978562770000093
所述过程或方法优选包括将式II的化合物与式III的化合物偶联以提供式I的化合物；
Figure BDA0002978562770000094
其中：
X是Cl、Br、或I；并且
R1和R2各自独立地选自H、OH、任选经取代的C1-C8烷基、任选经取代的C1-C8烷氧基、任选经取代的C1-C5烯基、任选经取代的C1-C5炔基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的5-10元杂芳基、任选经取代的6-10元芳基、或任选经取代的4-7元环烷基；或R1、R2和与它们附接的硼一起形成包含碳和从0至5个杂原子的任选经取代的5-10元环。
在一些实施方案中，R1、R2和与它们附接的硼一起形成包含碳和从0至5个杂原子的任选经取代的5-10元环。在一些实施方案中，一个或多个杂原子各自独立地选自O和N。
在一些实施方案中，R1、R2和与它们附接的硼一起形成任选经取代的5元环。在一些实施方案中，R1、R2和与它们附接的硼一起形成任选经取代的6元环。在一些实施方案中，R1、R2和与它们附接的硼一起形成任选经取代的7元环。在一些实施方案中，R1、R2和与它们附接的硼一起形成任选经取代的8元环。在一些实施方案中，R1、R2和与它们附接的硼一起形成任选经取代的9元环。在一些实施方案中，R1、R2和与它们附接的硼一起形成任选经取代的5元环。
在一些实施方案中，R1、R2和与它们附接的硼一起形成任选经取代的5-10元环，其包含(i)碳并且不包含杂原子；(ii)碳和1个杂原子；(iii)碳和2个杂原子；(iv)碳和3个杂原子；(v)碳和4个杂原子；或(vi)碳和5个杂原子。
在一些实施方案中，一个或多个杂原子各自独立地选自O、S、N、或P。
在一些实施方案中，式II的化合物具有式II-a：
Figure BDA0002978562770000101
其中：
每个Q独立地选自-O-、-NH-或-N(R5)-、或任选经取代的亚甲基；
W是-O-、-NH-或-N(R5)-；
每个R4独立地选自H、OH、CN、任选经取代的氨基、-C(O)R5、-COOR5、-C(O)N(R5)2、-SO2R5、任选经取代的C1-C5烷基、任选经取代的C1-C5烯基、任选经取代的C1-C5炔基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的5-10元杂芳基、任选经取代的6-10元芳基、或任选经取代的4-7元环烷基；
每个R5独立地选自H、任选经取代的C1-C5烷基、任选经取代的C1-C5烯基、任选经取代的C1-C5炔基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的5-10元杂芳基、任选经取代的6-10元芳基、或任选经取代的4-7元环烷基；并且
p是0至4。
在一些实施方案中，式II的化合物具有式II-b：
Figure BDA0002978562770000111
其中：
每个R4独立地选自H、OH、CN、任选经取代的氨基、-C(O)R5、-COOR5、-C(O)N(R5)2、-SO2R5、任选经取代的C1-C5烷基、任选经取代的C1-C5烯基、任选经取代的C1-C5炔基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的5-10元杂芳基、任选经取代的6-10元芳基、或任选经取代的4-7元环烷基；
每个R5独立地选自H、任选经取代的C1-C5烷基、任选经取代的C1-C5烯基、任选经取代的C1-C5炔基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的5-10元杂芳基、任选经取代的6-10元芳基、或任选经取代的4-7元环烷基；并且
p是0至4。
在一些实施方案中，式II的化合物是：
Figure BDA0002978562770000112
参照图5，所述方法可以包括在约15℃至约25℃之间的温度下向反应器中加入式II的化合物、式III的化合物、碱、和异丙醇(IPA)。例如，温度可以是约15℃、约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、或约25℃。
在一些实施方案中，式II的化合物与式III的化合物的比率在约1:1至约3:1之间。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。可以搅拌反应器以形成悬浮液，然后经约10至约20分钟(或在这两个值之间或包括这两个值的任何时间段，诸如约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、或约20min)加入水，并且将温度维持在约15℃至约25℃之间(例如，约15℃、约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、或约25℃)。然后将反应器真空吹扫3X(3次)，然后加入Pd催化剂。在一个实施方案中，Pd催化剂是具有以下结构的SPhos Pd(crotyl)Cl，其中Cy是环己基：
Figure BDA0002978562770000121
可以将反应器真空吹扫，并且然后加热至约65℃与75℃之间(例如，约65℃、约66℃、约67℃、约68℃、约69℃、约70℃、约71℃、约72℃、约73℃、约74℃或约75℃)，并且搅拌约5h至约8h(或在这两个值之间或包括这两个值的任何时间段，诸如约5、约5.25、约5.5、约5.75、约6、约6.25、约6.5、约6.75、约7、约7.25、约7.5、约7.75、或约8h)。然后在约60℃至70℃(或在这两个值之间或包括这两个值的任何温度，诸如约60℃、约61℃、约62℃、约63℃、约64℃、约65℃、约66℃、约67℃、约68℃、约69℃、或约70℃)下向反应器中加入三辛基膦，并且搅拌约0.5h至约1.5h(或在这两个值之间或包括这两个值的任何时间段，诸如约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、或约1.5h)。所述方法进一步包括经在约3h与约5h之间的时间段(或在这两个值之间或包括这两个值的任何时间段，诸如约3、约3.25、约3.5、约3.75、约4、约4.25、约4.5、约4.75、或约5h)，将反应器冷却至约18℃与25℃之间(或在这两个值之间或包括这两个值的任何温度，诸如约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、或约25℃)。然后将反应器中的反应浆料过滤，用IPA洗涤并且过滤，用IPA/水洗涤并且过滤，并且用水洗涤并且任选地过滤两次。然后将浆料用乙酸乙酯洗涤并且过滤，然后在不超过约40℃的温度下干燥以提供粗品1。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括从甲酸和水中结晶出式I的化合物。参照图6，在一些实施方案中，结晶包括向第一反应器中加入在甲酸中的化合物1，并且在约20℃与约30℃之间的温度(或在这两个值之间或包括这两个值的任何温度，诸如约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃、约或30℃)下搅拌约15min至约30min(或在这两个值之间或包括这两个值的任何时间段，诸如约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29或约30min)。向第二反应器中加入甲酸和水，调节至在约20℃与约30℃之间的温度(或在这两个值之间或包括这两个值的任何温度，诸如约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃、约或30℃)，用化合物1引晶，并且搅拌约60min至约90min(或在这两个值之间或包括这两个值的任何时间段，诸如约60、约65、约70、约75、约80、约85、或约90min)。经约15至约30min(或在这两个值之间或包括这两个值的任何时间段，诸如约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29或约30min)的时间段，同时向第二反应器中加入来自第一反应器的溶液和水，同时将第二反应器中的温度维持在约20℃与约30℃之间(或在这两个值之间或包括这两个值的任何温度，诸如约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃、约或30℃)。搅拌第二反应器中的混合物，并且过滤固体，并且将其用甲酸/水混合物洗涤，然后仅用水洗涤。将固体干燥以提供结晶的1。
在一些实施方案中，结晶的化合物1是多晶型物形式1，其包括
表2的X射线粉末衍射(XRPD)图：
Figure BDA0002978562770000131
Figure BDA0002978562770000141
在一些实施方案中，式I的化合物的纯度是至少约90％。在一些实施方案中，式I的化合物的纯度是至少约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％。在一些实施方案中，式I的化合物的纯度是至少99％。在一些实施方案中，式I的化合物的纯度是至少99.5％。在一些实施方案中，式I的化合物的纯度是至少99.9％。
III.交叉偶联配偶体化合物2的合成
在一些实施方案中，通以下方式形成式II的化合物：使式IV的化合物：
Figure BDA0002978562770000151
其中X’是Cl、Br、或I；与双(频哪醇合)二硼(B2pin2)、钯催化剂、和二乙醇胺(DEA)反应。在一些实施方案中，X’是Br。
在一些实施方案中，通以下方式获得式IV的化合物：将式V的化合物单溴化：
Figure BDA0002978562770000152
以产生式VI的化合物：
Figure BDA0002978562770000153
以及将式VI的化合物O-烷基化以产生式IV的化合物，其中X’是Br(化合物6)。
在一些实施方案中，单溴化以相对于式V的化合物的二溴化约80:20或更大的比率进行。在一些实施方案中，单溴化以相对于式V的化合物的二溴化约90:10或更大的比率进行。在一些实施方案中，单溴化以相对于式V的化合物的二溴化约95:5或更大的比率进行。在一些实施方案中，单溴化以相对于式V的化合物的二溴化约95:5或更大的比率进行。在一些实施方案中，单溴化以相对于式V的化合物的二溴化约99:1或更大的比率进行。
在另一个方面，描述了一种方法，其将式VII的化合物单溴化：
Figure BDA0002978562770000154
以产生式(VIII)的化合物：
提供了
Figure BDA0002978562770000161
其中：
R3选自SO2R4、NO2、CN、SO3H、CHO、C(O)R4、COOR4、CO2H、C(O)N(R4)2、和C(O)NH2；
R4是H、任选经取代的C1-C8烷基、任选经取代的C1-C8环烷基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的6-10元芳基、和任选经取代的5-10元杂芳基；并且
其中式VIII的化合物的纯度是按重量计大于约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％。所述过程或方法可以包括将式VII的化合物单溴化以产生式VIII的化合物。
在一些实施方案中，单溴化包括使式VII的化合物与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)接触。在一些实施方案中，用水洗涤粗的式VIII的化合物是在约18℃至约23℃(或在这两个值之间或包括这两个值的任何温度，诸如约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃或约23℃)下。在一些实施方案中，所述方法进一步包括使经洗涤的粗的式VIII的化合物经受在从约23℃至约85℃的温度(或在这两个温度之间或包括这两个温度的任何值，诸如约23℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约或85℃)下的干燥。在一些实施方案中，在用水洗涤之前，将粗的式VIII的化合物用乙腈(MeCN)洗涤。在一些实施方案中，用MeCN的洗涤是在约-12℃与约-8℃之间的温度(或在这两个值之间或包括这两个值的任何温度，诸如约-12℃、约-11℃、约-10℃、约-9℃、或约-8℃)下。
所述程序允许进行以下修改。溶剂：可以使用可替代的溶剂。例子包括氯化溶剂，诸如氯仿或1,2-二氯乙烷；以及非氯化溶剂，诸如乙腈、四氢呋喃、或2-甲基四氢呋喃。反应浓度：反应浓度可以从约2X vol至约20X vol(相对于化合物4)变化。溴化剂：另外的溴化试剂包括溴和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。溴化试剂化学计量：可以使用不同量(从约0.8当量至约1.9当量)的溴化试剂。溴化试剂的添加：可以将溴化试剂一次全部添加，以约2至约20份分批添加、或连续添加。添加时间可以在从约0至约72小时变化。温度：可以使用从约0℃至约40℃的反应温度。酸：可以设想到不同的酸，包括苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、氢溴酸、和三氟乙酸。分离：代替将产物直接过滤并且用二氯甲烷和水洗涤，可以在反应结束时加入能够溶解化合物5的有机溶剂，然后进行水性后处理以除去琥珀酰亚胺，并且添加反溶剂或溶剂交换为适当的溶剂以使化合物4结晶。干燥：可以使用约10℃至约60℃的温度范围进行干燥。
还开发了化合物5的可替代方法。此方法的优点在于它不使用氯化溶剂，并且提供了对化合物5-a二溴杂质的形成的另外控制。参见Oberhauser,T.J.Org.Chem 1997,62,4504-4506。所述方法如下。将化合物4(10g，58mmol)和乙腈(100ml)加入反应器中并且搅拌。将批料冷却至-20℃。加入三氟甲磺酸(CF3SO3H或TfOH，5.5mL，62mmol)，同时维持-10℃至-25℃的批料温度。加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，11.4g，64mmol)，在-10℃至-25℃下搅拌30分钟，然后经3至4小时温热至20℃。在15℃至25℃下继续搅拌直到反应完成。如果在完成前反应转化达到平稳，则将反应冷却至-5℃至-15℃，并且添加另外的NBS(量基于未反应的起始材料)，然后温热至15℃至25℃并且反应直到完成。
使用MeCN和TfOH的以上程序的替代方案如下。溴化剂：另外的溴化试剂包括溴和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。溴化试剂化学计量：可以使用不同量(从约0.8当量至约2当量)的溴化试剂。干燥：可以使用约10℃至约60℃的温度范围进行干燥。
在一些实施方案中，式VIII的化合物具有按重量计大于约90％的纯度。在一些实施方案中，式VIII的化合物具有按重量计大于约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％的纯度。在一些实施方案中，式VIII的化合物具有按重量计大于约99％的纯度。在一些实施方案中，式VIII的化合物具有按重量计大于约99.9％的纯度。
参照图1，可以通过以下方式从式V的化合物(化合物4)制备式VI的化合物(化合物5)：在约-20℃与约-12℃之间的温度(或在这两个值之间或包括这两个值的任何量，诸如约-20℃、约-19℃、约-18℃、约-17℃、约-16℃、约-15℃、约-14℃、约-13℃、或约-12℃)下向反应器中加入乙腈(MeCN)和化合物4。然后向反应器中加入酸和MeCN。在一些实施方案中，所述酸是三氟甲磺酸(TfOH)。然后将N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)分批添加到反应器中，并且将反应器老化约4与约5h之间。然后将反应器温热至在约-5℃至约0℃之间的温度(或在这两个值之间或包括这两个值的任何量，诸如约-5℃、约-4℃、约-3℃、约-2℃、约-1℃、或约0℃)
所述方法进一步包括经约1h至约2h的时间段(或在这两个值之间或包括这两个值的任何时间段，诸如约1、约1.25、约1.75、或约2h)将反应器温热至约18℃与约23℃之间(或在这些值之间或包括这些值的任何温度，诸如约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃、或约23℃)，并且老化在约3h至约6h之间的另外时间段(或在这些值之间或包括这些值的任何时间段，诸如约3、约3.25、约3.5、约3.75、约4、约4.25、约4.5、约4.75、约5、约5.25、约5.5、约5.75、或约6h)。所述方法进一步包括将反应器温热至约45℃与约50℃之间(或在这些值之间或包括这些值的任何温度，诸如约45℃、约46℃、约47℃、约48℃、约49℃、或约50℃)，并且在真空下从浆料中蒸馏出废物。然后经约0.1h至约4h的时间段(或在这些值之间或包括这些值的任何时间段，诸如约0.1、约0.5、约1、约1.25、约1.5、约1.75、约2、约2.25、约2.5、约2.75、约3、3.25、约3.5、约3.75、或约4h)将反应器冷却至约-12℃与约-8℃之间(或在这两个值之间的任何温度，诸如约-12℃、约-11℃、约-10℃、约-9℃、约-8℃)，并且将批料在此温度下老化至少约1h。然后将浆料过滤并且用冷MeCN洗涤，温热至约18℃与约23℃之间(或在这两个值之间的任何温度，诸如约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃或约23℃)并且过滤并且用水洗涤。然后将剩余物在约23℃与约85℃之间的温度(或在这两个值之间的任何温度，诸如约或在这两个温度之间或包括这两个温度的任何值，诸如约23℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约或85℃)下干燥以提供化合物5。
参照图2，通过在约15℃与约25℃之间的温度(或在这两个值之间的任何温度，诸如约15℃、约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、或约25℃)下向反应器中加入化合物5、甲基乙基酮(MEK)和碱来制备化合物6。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。然后经大于约1h的时间段向反应器中加入在MEK中的溴甲基环丙烷。然后将反应器温热至约65℃与约75℃之间的温度(或在这两个值之间或包括这两个值的任何温度，诸如约65℃、约66℃、约67℃、约68℃、约69℃、约70℃、约71℃、约72℃、约73℃、约74℃、约75℃)，并且老化约7与约13h之间的时间段(或在这两个值之间或包括这两个值的任何时间段，诸如约7、约8、约9、约10、约11、约12、约或13小时)。随后向反应器中加入水，搅拌，并且除去水层，然后将加入水、搅拌并且除去水层的此步骤再重复两次。
然后将反应器冷却至在约40℃与约50℃之间的温度(或在这两个值之间或包括这两个值的任何温度，诸如约40℃、约41℃、约42℃、约43℃、约44℃、约45℃、约46℃、约47℃、约48℃、约49℃、或约50℃)。将浆料在真空下蒸馏以除去蒸馏废物，加入MEK，在真空下蒸馏以除去蒸馏废物，加入庚烷，并且再次在真空下蒸馏以除去蒸馏废物。然后在反应器中用化合物6引晶，加入庚烷，并且在真空下蒸馏以除去馏出物废物。然后经约1至约2h之间的时间段(或在这些值之间或包括这些值的任何时间段，诸如约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、或约2h)将反应器冷却至在约15℃与约25℃之间的温度(或在这两个值之间的任何温度，诸如约15℃、约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、或约25℃)，并且老化约2至约2.5h(或在这些值之间或包括这些值的任何时间段，诸如约2、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、或约2.5h)。然后将混合物过滤并且用庚烷和MEK洗涤，并且在约30℃与约50℃之间的温度下(或在这些值之间或包括这些值的任何温度，诸如约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃)干燥以提供化合物6。
参照图3，最后，如下将化合物6转化为交叉偶联配偶体化合物2。向在约15℃与约25℃之间的温度(或在这两个值之间的任何温度，诸如约15℃、约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、或约25℃)下的第一反应器中加入化合物6、双(频哪醇合)二硼(B2Pin2)、和在THF中的乙酸铯。将第一反应器真空吹扫，然后加入Pd催化剂并且再次吹扫。在一些实施方案中，Pd催化剂是双(三苯基膦)二氯化钯(II)或Pd(PPh3)2Cl2。然后将第一反应器加热至在约55℃与约65℃之间的温度(或在这些值之间或包括这些值的任何温度，诸如约55℃、约56℃、约57℃、约58℃、约59℃、约60℃、约61℃、约62℃、约62℃、约64℃、或约65℃)，老化约6至约10小时(或在这些值之间或包括这些值的任何时间段，诸如约6、约7、约8、约9、约或10h)，冷却至约15℃与约25℃之间(或在这两个值之间的任何温度，诸如约15℃、约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、或约25℃)并且加入硅胶和活性碳。在一些实施方案中，活性碳是escrob C-941。在所述方法的此方面也可以使用其他合适的化合物。
然后将反应器搅拌约30min至24小时并且任选地约60min至约75min(或在这些值之间或包括这些值的任何时间段，诸如约30min、约40min、约50min、约60min、约1h、约2h、约3h、约4h、约5h、约6h、约7h、约8h、约9h、约10h、约11h、约12h、约13h、约14h、约15h、约16h、约17h、约18h、约19h、约20h、约21h、约22,h、约23h、或约24h)，并且过滤并且用四氢呋喃(THF)洗涤。除去固体，并且将滤液加入在约15℃与约25℃之间的温度(或在这两个值之间的任何温度，诸如约15℃、约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、或约25℃)下的第二反应器中。向第二反应器中加入二乙醇胺(DEA)在THF中的溶液，并且搅拌在约1min与约10min之间的时间段(或在这些值之间或包括这些值的任何时间段，诸如约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、或约10min)，然后用化合物2引晶。经约1h至约2h添加第二份在THF中的DEA，并且将反应器搅拌另外约2h至约5h(或在这些值之间或包括这些值的任何时间段，诸如约2、约3、约4、或约5h)。将浆料过滤并且用THF洗涤，然后在约30℃与约50℃之间的温度(或在这些值之间或包括这些值的任何温度，诸如约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃)下干燥以提供化合物2。
也可以采用对以上反应(从5合成6)的以下修改。溶剂：可以使用不同的溶剂，例如丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、或2-甲基四氢呋喃。反应体积：相对于3，可以使用3至30体积的反应体积。碱：可以使用不同的无机碱，诸如碳酸铯或磷酸盐碱(钠、钾、或铯)。同样，可以使用有机碱，诸如三甲胺或二异丙基二酰亚胺。碱粒度：可以使用从325目起不同粒度的碳酸钾。反应温度：可以使用较低的温度，诸如50℃。可以使用较高的温度，诸如100℃。高于溶剂沸点的任何温度都可以在压力容器中运行。分离：可以使用不同的MEK与正庚烷的溶剂比率。可以留下不同量的残余水。可以使用不同量(从0至50％)的晶种。可以在方法的后期和/或在较低温度下进行引晶。可以采用非引晶结晶。可以使用从0℃至50℃的不同分离温度。可以使用不同的洗涤液，例如不同比率的MEK与正庚烷。可以使用与正庚烷不同的反溶剂，诸如己烷、戊烷、或甲基叔丁基醚。可替代地，可以将批料进行溶剂交换到其中化合物3具有小于100mg/ml的溶解度并且从此体系中分离的溶剂中。干燥：可以使用10℃至60℃的温度范围进行干燥。
可以如下修改从6合成2的反应。溶剂：可以使用与THF不同的溶剂，诸如1,4-二噁烷或2-甲基四氢呋喃。反应体积：相对于化合物2，反应体积可以从4至50体积变化。催化剂和碱：可以使用不同的钯催化剂和碱进行硼化。例子可以在Chow,Wing Kin等人,RSC Adv.,2013,3,12518-12539中找到。硼化反应温度：可以使用从室温(20℃)到溶剂回流的反应温度。碳/二氧化硅处理：可以在没有硅胶的情况下进行处理。此过程可以在不进行碳处理的情况下进行。可以使用与Ecosorb C-941不同的碳源。可以使用不同量(从0.01X至1X重量当量)的二氧化硅。可以使用不同量(从0.01X至1X重量当量)的Ecosorb C-941。结晶：可以使用不同的二乙醇胺添加速率。可以使用不同量(从1.0至3.0摩尔当量)的二乙醇胺。可以使用用较多或较少THF的不同滤饼洗涤。可以使用不同量(从0.0001X wt至50X wt)的晶种。可替代地，此过程可以是不引晶的。干燥：可以使用10℃至60℃的温度范围进行干燥。
IV.交叉偶联配偶体化合物3的合成
从可商购的化合物8制备交叉偶联配偶体化合物3，如下所示。
Figure BDA0002978562770000211
参照图4A，在约15℃与约25℃之间的温度(或在这两个值之间的任何温度，诸如约15℃、约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、或约25℃)下向第一反应器中加入在MeCN中的化合物8。然后将碱(在一些实施方案中为碳酸铯)分批添加到第一反应器中，并且然后将第一反应器加热至在约32℃与约36℃之间的温度(或在这些值之间或包括这些值的任何温度，诸如约32℃、约33℃、约34℃、约35℃、或约36℃)。然后经约1h至2h(或在这些值之间或包括这些值的任何时间段，诸如约1、约1.25、约1.5、约1.75、或约2h)向第一反应器中加入在MeCN中的MeI(甲基碘)。然后将第一反应器加热至在约35℃与约42℃之间的温度(或在这些值之间并且包括这些值的任何温度，诸如约35℃、约36℃、约37℃、约38℃、约39℃、约40℃、约41℃、或约42℃)，并且搅拌约10至约14h(或在这些值之间并且包括这些值的任何时间段，诸如约10、约10.5、约11、约11.5、约12、约12.5、约13、约13.5、或约14h)。然后将第一反应器冷却至在约15℃与约25℃之间的温度(或在这两个值之间的任何温度，诸如约15℃、约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、或约25℃)，过滤并且用MeCN洗涤，并且丢弃固体，同时将滤液加入在约15℃与约25℃之间的温度(或在这两个值之间的任何温度，诸如约15℃、约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、或约25℃)下的第二反应器中。将第二反应器中的混合物在大气压下在约80℃的温度下浓缩。然后将第二反应器冷却至在约15℃与约25℃之间的温度(或在这两个值之间的任何温度，诸如约15℃、约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、或约25℃)，并且过滤并且用MeCN洗涤。丢弃固体，并且将滤液加入第三反应器中。然后将第三反应器加热至在约45℃与约55℃之间的温度(或在这些值之间或包括这些值的任何温度，诸如约45℃、约46℃、约47℃、约48℃、约49℃、约50℃、约51℃、约52℃、约53℃、约54℃或约55℃)。随后向第三反应器中加入在MeCN中的NBS，同时将第三反应器保持在约45℃与约55℃之间的温度(或在这些值之间或包括这些值的任何温度，诸如约45℃、约46℃、约47℃、约48℃、约49℃、约50℃、约51℃、约52℃、约53℃、约54℃或约55℃)。维持温度，将第三反应器搅拌约3h至约4h(或在这些值之间并且包括这些值的任何时间段，诸如约3、约3.25、约3.5、约3.75、或约4h)，然后经约15min至约25min(或在这两个值之间的任何时间段，诸如约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、或约25min)再一次加入在MeCN中的NBS和纯MeCN。
现在参照图4B，将第三反应器搅拌约3h至约4h(或在这些值之间并且包括这些值的任何时间段，诸如约3、约3.25、约3.5、约3.75、或约4h)，然后加入活性炭。然后将第三反应器加热至在约55℃与约60℃之间的温度(或在这些值之间并且包括这些值的任何温度，诸如约55℃、约56℃、约57℃、约58℃、约59℃、或约60℃)，过滤并且在与第三反应器相同的温度下用MeCN洗涤。丢弃固体，并且将滤液加入在约45℃与约55℃之间的温度(或在这些值之间并且包括这些值的任何温度，诸如约45℃、约46℃、约47℃、约48℃、约49℃、约50℃、约51℃、约52℃、约52℃、约54℃、或约55℃)下的第四反应器中。然后将第四反应器中的混合物在真空下在约45℃与约55℃之间的温度(或在这些值之间并且包括这些值的任何温度，诸如约45℃、约46℃、约47℃、约48℃、约49℃、约50℃、约51℃、约52℃、约52℃、约54℃、或约55℃)下浓缩，然后用化合物3引晶，在约30℃与40℃之间的温度(或在这些值之间并且包括这些值的任何温度，诸如约30℃、约31℃、约32℃、约33℃、约34℃、约35℃、约36℃、约37℃、约38℃、约39℃、或约40℃)下搅拌约60至120min(或在这些值之间并且包括这些值的任何时间段，诸如约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100、约105、约110、约115、或约120min)。然后经约1h至约2h(或在这些值之间并且包括这些值的任何时间段，诸如约1、约1.25、约1.5、约1.75、或约2h)将第四反应器冷却至在约15℃与20℃之间的温度。然后维持温度，经约90min至约3h向第四反应器中加入水，并且搅拌约30min至约90min的另一个时间段(或在这些值之间并且包括这些值的任何时间段，诸如约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、或约90min)。然后将浆料过滤并且用在水(任选地，庚烷)中的MeCN洗涤，并且将固体在约30℃与50℃之间的温度(或在这些值之间并且包括这些值的任何温度，诸如约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、或约50℃)下干燥以提供化合物3。
用于合成化合物3的第一方法(实施例中的方法A)可以用如下的可替代的试剂和条件来实践。溶剂：可以使用可替代的溶剂。例子包括氯化溶剂，诸如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷；以及非氯化溶剂，诸如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。反应浓度：反应浓度可以从约2X vol至约40X vol(相对于化合物9)变化。溴化剂：另外的溴化试剂包括溴和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。溴化试剂化学计量：可以使用不同量(从约0.8当量至约2当量)的溴化试剂。结晶：可以使用不同量(包括约5体积至约50体积)的水。也可以在不添加晶种的情况下进行结晶。可以使用不同的水添加时间和最终保持时间。可以使用不同的洗涤程序。干燥：可以使用约10℃至约60℃的温度范围进行干燥。
可以如下修改用于合成化合物3的第二方法(实施例中的方法B)。溶剂：可以使用可替代的溶剂。例子包括氯化溶剂，诸如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷；以及非氯化溶剂，诸如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。反应浓度：反应浓度可以从2X vol至40X vol(相对于化合物8)变化。烷基化试剂：可以使用甲基碘的可替代甲基化试剂，诸如硫酸二甲酯。烷基化试剂化学计量：可以使用约1至约10摩尔当量的甲基碘。碱：可以使用不同的无机碱，诸如碳酸钾或磷酸盐碱(钠、钾、或铯)。溴化剂：另外的溴化试剂包括溴和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。溴化试剂化学计量：可以使用不同量(从约0.8当量至约2当量)的溴化试剂。结晶：可以使用不同量(包括约5体积至约50体积)的水。可以使用从约0.0001％至约50％的引晶水平。也可以在不添加晶种的情况下进行结晶。可以使用不同的水添加时间和最终保持时间。可以使用不同的洗涤程序。干燥：可以使用约10℃至约60℃的温度范围进行干燥。
V.将化合物2和3偶联以形成化合物1
在一个实施方案中，提供了一种用于制备化合物1的化合物、其水合物、溶剂化物、前药、或药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0002978562770000241
其中所述方法包括将式II的化合物与式III的化合物偶联以提供所述式I的化合物；
Figure BDA0002978562770000242
其中：
X是Cl、Br、或I；并且
R1和R2各自独立地选自H、OH、任选经取代的C1-C8烷基、任选经取代的C1-C8烷氧基、任选经取代的C1-C5烯基、任选经取代的C1-C5炔基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的5-10元杂芳基、任选经取代的6-10元芳基、或任选经取代的4-7元环烷基；或R1、R2和与它们附接的硼一起形成包含碳和从0至5个杂原子的任选经取代的5-10元环。
在此方法的其他方面，(i)X是Br；和/或(ii)R1、R2和与它们附接的硼一起形成包含碳和从0至5个选自O和N的杂原子的任选经取代的5-10元环。此外，在本公开文本的方法的又另一个方面，R1、R2和与它们附接的硼一起形成任选经取代的5-10元环，其中所述环中直接与硼附接的两个原子是氧。在所述方法的另一个方面，包含硼的任选经取代的5-10元环包含从1至3个氮原子。此外，包含硼的任选经取代的环可以是8元环。
方案10：化合物1的合成
Figure BDA0002978562770000251
将乙腈(1.6L)加入化合物2(156.7g，460mmol)、化合物3(100g，420mmol)和磷酸三钾(223g,1.05mol)的混合物中。开始搅拌并且将水(400mL)加入批料中。将系统用氮气真空吹扫3次，并且加入Pd(PPh3)2Cl2(2.9g，4mmol)，并且将系统用氮气真空吹扫3次。将批料加热至约65℃至约75℃(或在这两个值之间并且包括这两个值的任何温度)，并且将内容物搅拌至少约16小时，直到通过HPLC分析反应完成。将批料冷却至约60℃至约70℃(或在这两个值之间并且包括这两个值的任何温度)，停止搅拌，并且允许静置混合物。除去底部水层。在约60℃至约70℃(或在这两个值之间并且包括这两个值的任何温度)下加入水(150mL)和乙腈(700mL)。将Ecosorb C-941(15g)和硅藻土(10g)加入在约60℃至约70℃(或在这两个值之间并且包括这两个值的任何温度)下的反应容器中。1h后，将混合物过滤以除去固体。将固体在约60℃至约70℃(或在这两个值之间并且包括这两个值的任何温度)下用在乙腈(500mL)中的18％水洗涤两次。将滤液合并，并且在大气压下浓缩至1.5L的最终体积。将批料冷却至约60℃至约65℃(或在这两个值之间并且包括这两个值的任何温度)，并且用化合物1(1g)引晶。1h后，在约60℃至约65℃(或在这两个值之间并且包括这两个值的任何温度)下经至少1小时加入水(500mL)。将浆料经4小时冷却至约15℃至约25℃(或在这两个值之间并且包括这两个值的任何温度)。通过抽滤收集产物。将湿滤饼用在乙腈(500mL)中的45％水洗涤两次。将产物在氮气吹扫下在约40℃下在真空下干燥。产率：139g 1。
可以按照以下任何方式修改以上用于将化合物3与化合物2偶联以产生化合物1的程序。反应溶剂：可以使用与乙腈不同的反应溶剂，包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、和异丙醇。硼酸酯：可以使用与化合物2不同的硼酸酯，包括频哪醇酯化合物7，以及化合物2的游离硼酸。硼酸酯的例子可以在Lennox等人,Chem.Soc.Rev.,43:412(2014)中找到。碳处理：可以使用与Ecosorb C-941不同的碳处理。可以使用不同量(从0.01至0.5X重量)的碳。可以消除碳。可以使用不同量(从0.01至0.5X重量)的硅藻土。结晶：可以使用不同量(包括5体积至50体积)的水。也可以在不添加晶种的情况下进行结晶。可以使用不同的水添加时间和最终保持时间。可以使用不同的洗涤程序。干燥：可以使用10℃至60℃的温度范围进行干燥。催化剂：可以使用不同的金属和配体组合。金属/配体组合的例子可以在Maluenda,Irene；Navarro,Oscar,Molecules,2015,20,7528中找到。各种催化剂可以包括：XPhos-3G(cas号1445085-55-1)；
Figure BDA0002978562770000262
A Pd 3G(CAS号1651823-59-4)；PdCl2(DtBPF)(CAS号95408-45-0)；SPhos 3G(Cas号1445085-82-4)；AmPhos3G(Cas号1820817-64-8)；PCy3 3G(Cas号1445086-12-3)；Pd PEPPSI IPent Cas号1158652-41-5)；Pd(PPh3)2Cl2(Cas号13965-03-2)。在使用硼酸酯2或7与3的偶联中，已被证明得到化合物1的催化剂体系的例子在下表4中列出。
表4：催化剂筛选总结
Figure BDA0002978562770000261
VI.通过从甲酸和水中结晶来纯化化合物1(CC-90010)
本文描述了通过从甲酸和水中结晶来纯化化合物1的方法。还描述了用于获得化合物1的三种不同多晶型物的方法，所述三种不同多晶型物包括最稳定的形式1和两种亚稳定形式(形式4和形式5)。以下实施例中提供了所有三种形式的支持数据(XRPD，DSC，光学显微镜检查)。
化合物1(CC-90010)的结构在以下示出：
Figure BDA0002978562770000271
结晶是用于分离活性药物成分的主要技术。结晶应该是纯化，并且应导致对多晶型物的控制。所讨论的这种方法描述了一种用于从甲酸和水中结晶出化合物1(CC-90010)的最稳定已知形式的方法。它还描述了用于分离两种亚稳定形式的方法。
特别地，描述了用于从甲酸和水(从未使用过的体系)中纯化化合物1(CC-90010)的方法。通过改变溶剂组成、添加速率、和干燥，可以获得不同的多晶型物。
用于最终化合物1(CC-90010)(形式1)的最初分离过程涉及使用39体积的两种ICHII类溶剂(甲醇和四氢呋喃)以及多次蒸馏，这增加了过程的复杂性。所述过程是非引晶的，从而依赖于固体的随机形成，这不允许控制多晶型物或物理属性。
下面描述了四种方法。都仅使用甲酸、ICH III类溶剂、和水。形式1(最稳定的多晶型物)的两种方法都通过用形式1引晶来控制多晶型物，并且在体积上更高效(14至16Xvol)。还提供了形成(亚稳定)形式4的方法和形成(亚稳定)形式5的方法。对于所描述的所有方法，可以改变溶剂比率，可以改变温度，可以改变晶种量，可以改变洗涤液组成和量，并且可以改变干燥温度。
方法1(用于形式1)：将化合物1(1.0X wt)和甲酸(7.0X vol)加入反应器1中。将此混合物搅拌，并且然后经由精制过滤器转移到反应器2中。将甲酸(1.0X vol)加入反应器1中，然后通过相同的精制过滤器转移到反应器2中。将水(2.2X vol)通过单独的精制过滤器经1小时加入反应器2中。加入化合物1晶种(1％wt，形式1)，并且将批料保持在约20℃至约25℃(或在这两个值之间并且包括这两个值的任何温度，诸如约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、或约25℃)。将水(4.8X vol)经由精制过滤器以三个单独的加入物(0.25、0.60、和3.95X vol)加入反应器2中。将每个加入物经1小时添加，并且在加入之间保持1小时。在所有三次加入之后，将批料保持至少1小时。对于所有加入物，维持约20℃至约25℃(或在这两个值之间并且包括这两个值的任何温度，诸如约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、或约25℃)的批料温度。
将批料过滤，用精制过滤的甲酸和水(各自为1.5X vol甲酸+1.5X vol水)洗涤两次，用精制过滤的水洗涤两次(每次3X vol)，并且在减压下在约35℃至约45℃(或在这两个值之间并且包括这两个值的任何温度，诸如约35℃、约36℃、约37℃、约38℃、约39℃、约40℃、约41℃、约42℃、约43℃、约44℃、或约45℃)下干燥。
方法2(用于形式1)：将化合物1(CC-90010)(1.0X wt)加入在反应器1中的甲酸(5.0X vol)中并且在20℃至30℃(或在这两个值之间并且包括这两个值的任何温度，诸如约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃、或约30℃)下搅拌直到溶解。将精制过滤的甲酸(2.0X vol)和精制过滤的水(1.8X vol)加入反应器2中，并且在约20℃至约30℃(或在这两个值之间并且包括这两个值的任何温度，诸如约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃、或约30℃)下搅拌。将化合物1(CC-90010)晶种(形式1，0.02至0.04X wt)加入反应器2中，并且将所得浆料搅拌至少60分钟。
然后将在反应器1中的化合物1(CC-90010)/甲酸溶液和水(4.4X vol)经由精制过滤器经6至10小时(或在这两个值之间并且包括这两个值的任何时间段，诸如约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、约9、约9,5、或约10h)同时加入在反应器2中的晶种床浆料中，同时维持约20℃至约30℃(或在这两个值之间并且包括这两个值的任何温度，诸如约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃、或约30℃)的温度。添加后，将甲酸(1X vol)加入反应器1中。将在反应器1中的甲酸冲洗液和水(0.9X vol)经由精制过滤器经至少约15分钟同时加入在反应器2中的批料中，同时维持约20℃至约30℃(或在这两个值之间并且包括这两个值的任何温度，诸如约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃、或约30℃)的温度。
用于形式4的方法：将化合物1(CC-90010)(1.0X wt)加入反应烧瓶中，然后加入甲酸(8.0X vol)和水2.2X vol)。加入少量形式1晶种，并且将此混合物在约20℃至约25℃(或在这两个值之间并且包括这两个值的任何温度，诸如约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、或约25℃)下搅拌约2小时或任何合适的时间段。将浆料过滤，并且不干燥湿滤饼。
用于形式5的方法：将化合物1(CC-90010)(1.0X wt)加入反应烧瓶中，然后加入甲酸(8.0X vol)和水2.2X vol)。将此混合物在约15℃下(或在任何合适的温度下)搅拌约4小时(或任何合适的时间段)。将浆料过滤，并且不干燥湿滤饼。将批料过滤，用精制过滤的甲酸和水(各自为1.5X vol甲酸+1.5X vol水)洗涤两次，用精制过滤的水洗涤两次(每次3Xvol)，并且在减压下在约35℃至约45℃(或在这两个值之间并且包括这两个值的任何温度，诸如约35℃、约36℃、约37℃、约38℃、约39℃或约40℃)下干燥。
VI.定义
提供以下定义以促进对在整个说明书中使用的某些术语的理解。
除非另外定义，否则本文使用的技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的含义。可以使用本领域普通技术人员已知的任何合适的材料和/或方法来实施本文所述的方法。
如在本文和权利要求书中所用，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”以及“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指示。在整个说明书中，除非另外指示，否则“包括(comprise、comprises和comprising)”是包含性而不是排他性使用的，使得所陈述的整数或整数组可以包括一个或多个其他未陈述的整数或整数组。术语“或”是包含性的，除非通过例如“任一”修饰。因此，除非上下文另有指示，否则词语“或”意指特定列表中的任何一个成员，并且还包括该列表的成员的任何组合。除了在操作实施例中以外或者在另外指示的情况下，本文所用的表述成分的量或反应条件的所有数字均应当理解为在所有情形下均被术语“约”修饰。
术语“约”应是本领域普通技术人员所理解的，并且在某种程度上将根据使用它的上下文而变化。如果所述术语的使用在给定其中使用它的上下文的情况下对于本领域普通技术人员是不明确的，则“约”将意指高达特定术语的正负10％。例如，在一些实施方案中，它将意指特定术语的正负5％。某些范围在本文中通过前面带有术语“约”的数值呈现。本文中使用术语“约”是为了对其后的精确数值以及接近或近似所述术语后的数值提供文字支持。在确定数字是否接近或近似于特定列举的数字时，接近或近似的未列举的数字可以是在呈现它的上下文中提供特定列举的数字的基本等效形式的数字。
提供标题仅仅是为了方便，而不应以任何方式解释为限制本发明。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不旨在限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求书限定。为了可以更容易地理解本公开文本，首先定义某些术语。另外的定义阐述在整个具体实施方式中。
本文所述的布罗莫结构域抑制剂(即，化合物1)是布罗莫结构域4(BRD4)抑制剂。在初步的体外研究中，除了其他癌症相关抑制活性外，在几种不同的细胞系(Raji，人伯基特淋巴瘤细胞；HL-60，人白血病前期(proleukemia)细胞；和NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞)中还观察到BRD4抑制。参见美国专利号9,034,900。
在本发明实施方案的上下文中，4-[2(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮或化合物1等包括其结晶形式、无定形形式、溶剂化物、水合物、和药学上可接受的盐，除非上下文要求特定性(例如，“形式1”)；以及包含此化合物的药物组合物。除非另有说明，否则本文描绘的结构旨在包括这样的化合物，其区别仅在于一种或多种同位素富集的原子的存在或构成此类化合物的一种或多种原子的原子同位素的非天然比例。
所有数字名称，例如pH、温度、时间、浓度和分子量(包括范围)，都是以1％、5％或10％的增量变化(+)或(-)的近似值。应当理解，尽管不总是明确陈述，在所有数字表达前面加上术语“约”。还应理解，尽管不总是明确陈述，本文所述的试剂仅是示例性的并且其等效物为本领域所知。
“FIO”是指“仅供参考”。
“HPLC”是指高效液相色谱法。
“IPC”是指“过程中控制”。
“NMR”是指核磁共振。
“NMT”是指“不超过”。
如本文所用，Cm-n(诸如C1-12、C1-8或C1-6)当在基团之前使用时是指所述基团含有m至n个碳原子。
“任选经取代的”是指选自所述基团和所述基团的取代形式的基团。取代基可以包括以下定义的任何基团。在一个实施方案中，取代基选自C1-C10或C1-C6烷基、经取代的C1-C10或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、C2-C10杂环基、C1-C10杂芳基、经取代的C2-C6烯基、经取代的C2-C6炔基、经取代的C6-C10芳基、经取代的C3-C8环烷基、经取代的C2-C10杂环基、经取代的C1-C10杂芳基、卤代、硝基、氰基、-CO2H或其C1-C6烷基酯。
“烷基”是指具有从1至10个碳原子并且优选1至6个碳原子的单价饱和脂族烃基。举例来说，此术语包括直链和支链烃基，诸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2)、和新戊基((CH3)3CCH2-)。
“烯基”是指具有从2至10个碳原子并且优选2至6个碳原子或优选2至4个碳原子并且具有至少1个并且优选从1至2个乙烯基(>C＝C<)不饱和位点的单价直链或支链烃基。此类基团例示为例如乙烯基、烯丙基、和丁-3-烯-1-基。此术语包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。
“炔基”是指具有从2至10个碳原子并且优选2至6个碳原子或优选2至3个碳原子并且具有至少1个并且优选1至2个炔属(-C≡C-)不饱和位点的直链或支链一价烃基。此类炔基的例子包括乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“经取代的烷基”是指具有从1至5个、优选1至3个或更优选1至2个取代基的烷基，所述取代基选自烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤代、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、经取代的磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基、和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“杂烷基”是指一个或多个碳被以下替代的烷基：-O-、-S-、SO2、如本文提供的含P的部分、-NRQ-、
Figure BDA0002978562770000321
部分，其中RQ是H或C1-C6烷基。经取代的杂烷基是指具有从1至5个、优选1至3个或更优选1至2个取代基的杂烷基，所述取代基选自烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤代、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、经取代的磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基、和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“经取代的烯基”是指具有从1至3个取代基并且优选1至2个取代基的烯基，所述取代基选自烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤代、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、经取代的磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基、和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义并且前提是任何羟基或硫醇取代均不附接至乙烯基(不饱和)碳原子。
“杂烯基”是指一个或多个碳被以下替代的烯基：-O-、-S-、SO2、如本文提供的含P的部分、-NRQ-、
Figure BDA0002978562770000331
部分，其中RQ是H或C1-C6烷基。经取代的杂烯基是指具有从1至5个、优选1至3个或更优选1至2个取代基的杂烯基，所述取代基选自烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤代、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、经取代的磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基、和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“经取代的炔基”是指具有从1至3个取代基并且优选1至2个取代基的炔基，所述取代基选自烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤代、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、经取代的磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基、和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义并且前提是任何羟基或硫醇取代均不附接至炔属碳原子。
“杂炔基”是指一个或多个碳被以下替代的炔基：-O-、-S-、SO2、如本文提供的含P的部分、-NRQ-、
Figure BDA0002978562770000341
部分，其中RQ是H或C1-C6烷基。经取代的杂炔基是指具有从1至5个、优选1至3个或更优选1至2个取代基的杂炔基，所述取代基选自烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤代、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、经取代的磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基、和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“亚烷基”是指具有从1至10个碳原子、优选具有从1至6个并且更优选1至3个碳原子的直链或支链的二价饱和脂族烃基。此术语例示为诸如以下的基团：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚正丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH2CH(CH3)-或-CH(CH3)CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚异丁基(-CH2CH(CH3-)CH2-)、亚仲丁基(-CH2CH2(CH3-)CH-)等。类似地，“亚烯基”和“亚炔基”是指含有各自的1或2个碳碳双键或碳碳三键的亚烷基部分。
“经取代的亚烷基”是指从1至3个氢被取代基替代的亚烷基，所述取代基选自烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、和氧代，其中所述取代基在本文中定义。在一些实施方案中，亚烷基具有1至2个前述基团，或1-3个碳原子被-O-、-S-或-NRQ-部分替代，其中RQ是H或C1-C6烷基。应注意，当亚烷基被氧代基团取代时，附接至亚烷基的同一个碳上的2个氢被“＝O”替代。“经取代的亚烯基”和“经取代的亚炔基”是指被如针对经取代的亚烷基所述的取代基的亚烯基和经取代的亚炔基部分。
“亚炔基”是指具有从2至10个碳原子并且优选2至6个碳原子或优选2至3个碳原子并且具有至少1个并且优选1至2个炔属(-C≡C-)不饱和位点的直链或支链二价烃基。此类亚炔基的例子包括C≡C-和CH2C≡C-。
“经取代的亚炔基”是指具有从1至3个取代基并且优选1至2个取代基的亚炔基，所述取代基选自烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤代、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、经取代的磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基、和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义并且前提是任何羟基或硫醇取代均不附接至炔属碳原子。
“杂亚烷基”是指其中一个或多个碳被以下替代的亚烷基：-O-、-S-、SO2、如本文提供的含P的部分、-NRQ-、
Figure BDA0002978562770000361
部分，其中RQ是H或C1-C6烷基。“经取代的杂亚烷基”是指具有从1至3个取代基并且优选1至2个取代基的杂亚炔基，所述取代基选自针对经取代的亚烷基所公开的取代基。
“杂亚烯基”是指其中一个或多个碳被以下替代的亚烯基：-O-、-S-、SO2、如本文提供的含P的部分、-NRQ-、
Figure BDA0002978562770000362
部分，其中RQ是H或C1-C6烷基。“经取代的杂亚烯基”是指具有从1至3个取代基并且优选1至2个取代基的杂亚炔基，所述取代基选自针对经取代的亚烯基所公开的取代基。
“杂亚炔基”是指其中一个或多个碳被以下替代的亚炔基：-O-、-S-、SO2、如本文提供的含P的部分、-NRQ-、
Figure BDA0002978562770000363
部分，其中RQ是H或C1-C6烷基。“经取代的杂亚炔基”是指具有从1至3个取代基并且优选1至2个取代基的杂亚炔基，所述取代基选自针对经取代的亚炔基所公开的取代基。
“烷氧基”是指以下基团：O烷基，其中烷基是本文中定义的。举例来说，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、和正戊氧基。
“经取代的烷氧基”是指以下基团：O(经取代的烷基)，其中经取代的烷基是本文中定义的。
“酰基”是指以下基团：H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、经取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-、和经取代的杂环-C(O)-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。酰基包括“乙酰基”基团CH3C(O)-。
“酰基氨基”是指以下基团：-NR47C(O)烷基、-NR47C(O)经取代的烷基、-NR47C(O)环烷基、-NR47C(O)经取代的环烷基、-NR47C(O)环烯基、-NR47C(O)经取代的环烯基、-NR47C(O)烯基、-NR47C(O)经取代的烯基、-NR47C(O)炔基、-NR47C(O)经取代的炔基、-NR47C(O)芳基、-NR47C(O)经取代的芳基、-NR47C(O)杂芳基、-NR47C(O)经取代的杂芳基、-NR47C(O)杂环、和NR47C(O)经取代的杂环，其中R47是氢或烷基，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。
“酰氧基”是指以下基团：烷基-C(O)O-、经取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代的环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、经取代的环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代的杂芳基-C(O)O、杂环-C(O)O-、和经取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基”是指基团NH2。
“经取代的氨基”是指以下基团：-NR48R49，其中R48和R49独立地选自氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、SO2烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代的烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代的环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-经取代的环烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代的杂芳基、-SO2-杂环、和-SO2-经取代的杂环，并且其中R48和R49任选地与结合于其上的氮一起连接以形成杂环基团或经取代的杂环基团，条件是R48和R49均不为氢，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。当R48是氢并且R49是烷基时，经取代的氨基在本文中有时被称为烷基氨基。当R48和R49是烷基时，经取代的氨基在本文中有时被称为二烷基氨基。当提及经单取代的氨基时，意指R48或R49是氢，而非两者都是氢。当提及经二取代的氨基时，意指R48和R49都不是氢。
“氨基羰基”是指以下基团：-C(O)NR50R51，其中R50和R51独立地选自氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环，并且其中R50和R51任选地与结合于其上的氮一起连接以形成杂环基团或经取代的杂环基团，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基硫代羰基”是指以下基团：-C(S)NR50R51，其中R50和R51独立地选自氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环，并且其中R50和R51任选地与结合于其上的氮一起连接以形成杂环基团或经取代的杂环基团，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基羰基氨基”是指以下基团：-NR47C(O)NR50R51，其中R47是氢或烷基，并且R50和R51独立地选自氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环，并且其中R50和R51任选地与结合于其上的氮一起连接以形成杂环基团或经取代的杂环基团，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基硫代羰基氨基”是指以下基团：-NR47C(S)NR50R51，其中R47是氢或烷基，并且R50和R51独立地选自氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环，并且其中R50和R51任选地与结合于其上的氮一起连接以形成杂环基团或经取代的杂环基团，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基羰基氧基”是指以下基团：-O-C(O)NR50R51，其中R50和R51独立地选自氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环，并且其中R50和R51任选地与结合于其上的氮一起连接以形成杂环基团或经取代的杂环基团，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基磺酰基”是指以下基团：-SO2NR50R51，其中R50和R51独立地选自氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环，并且其中R50和R51任选地与结合于其上的氮一起连接以形成杂环基团或经取代的杂环基团，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基磺酰基氧基”是指以下基团：-O-SO2NR50R51，其中R50和R51独立地选自氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环，并且其中R50和R51任选地与结合于其上的氮一起连接以形成杂环基团或经取代的杂环基团，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基磺酰基氨基”是指以下基团：-NR47SO2NR50R51，其中R47是氢或烷基，并且R50和R51独立地选自氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环，并且其中R50和R51任选地与结合于其上的氮一起连接以形成杂环基团或经取代的杂环基团，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。
“脒基”是指以下基团：-C(＝NR52)NR50R51，其中R50、R51、和R52独立地选自氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环，并且其中R50和R51任选地与结合于其上的氮一起连接以形成杂环基团或经取代的杂环基团，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。
“芳基”或“Ar”是指具有单个环(例如，苯基)或多个缩合环(例如，萘基或蒽基)的从6至14个碳原子的单价芳族碳环基团，所述缩合环可以是或可以不是芳族的(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，条件是附接点在芳族碳原子上。优选的芳基包括苯基和萘基。
“经取代的芳基”是指被1至5个、优选1至3个、或更优选1至2个取代基取代的芳基，所述取代基选自烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤代、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、经取代的磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基、和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“亚芳基”是指具有单个环或多个缩合环的从6至14个碳原子的二价芳族碳环基团。“经取代的亚芳基”是指具有从1至5个、优选1至3个、或更优选1至2个如针对芳基所定义的取代基的亚芳基。
“杂亚芳基”是指环内具有从1至10个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的二价芳族基团。“经取代的杂亚芳基”是指被从1至5个、优选1至3个、或更优选1至2个取代基取代的杂亚芳基，所述取代基选自针对经取代的芳基所定义的取代基的相同组。
“芳氧基”是指以下基团：-O-芳基，其中芳基如本文所定义，所述-O-芳基举例来说包括苯氧基和萘氧基。
“经取代的芳氧基”是指以下基团：-O-(经取代的芳基)，其中经取代的芳基如本文所定义。
“芳硫基”是指以下基团：-S-芳基，其中芳基如本文所定义。
“经取代的芳硫基”是指以下基团：S-(经取代的芳基)，其中经取代的芳基如本文所定义。
“羰基”是指以下二价基团：-C(O)-，其相当于-C(＝O)-。
“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”是指COOH或其盐。
“羧基酯(carboxyl ester)”或“羧基酯(carboxy ester)”是指以下基团：-C(O)(O)-烷基、-C(O)(O)-经取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)(O)-经取代的烯基、-C(O)(O)-炔基、-C(O)(O)-经取代的炔基、-C(O)(O)-芳基、-C(O)(O)-经取代的-芳基、-C(O)(O)-环烷基、-C(O)(O)-经取代的环烷基、-C(O)(O)-环烯基、-C(O)(O)-经取代的环烯基、-C(O)(O)-杂芳基、-C(O)(O)-经取代的杂芳基、-C(O)(O)-杂环、和-C(O)(O)-经取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。
“(羧基酯)氨基”是指以下基团：-NR47C(O)(O)-烷基、-NR47C(O)(O)-经取代的烷基、-NR47C(O)O-烯基、-NR47C(O)(O)-经取代的烯基、-NR47C(O)(O)-炔基、-NR47C(O)(O)-经取代的炔基、-NR47C(O)(O)-芳基、-NR47C(O)(O)-经取代的-芳基、-NR47C(O)(O)-环烷基、-NR47C(O)(O)-经取代的环烷基、-NR47C(O)(O)-环烯基、-NR47C(O)(O)-经取代的环烯基、-NR47C(O)(O)-杂芳基、-NR47C(O)(O)-经取代的杂芳基、-NR47C(O)(O)-杂环、和-NR47C(O)(O)-经取代的杂环，其中R47是烷基或氢，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。
“(羧基酯)氧基”是指以下基团：-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-经取代的烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-经取代的烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)(O)-经取代的炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-经取代的-芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-经取代的环烷基、-O-C(O)O-环烯基、-O-C(O)O-经取代的环烯基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-经取代的杂芳基、-O-C(O)O-杂环、和-O-C(O)O-经取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。
“氰基”是指基团CN。
“环烷基”是指具有单个或多个环(包括稠环、桥环和螺环体系)的从3至10个碳原子的环状烷基。稠合环可以是芳基环，条件是非芳基部分与分子的其余部分连接。合适的环烷基的例子包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、和环辛基。
“环烯基”是指从3至10个碳原子的非芳族环状烷基，其具有单个或多个环状环并且具有至少一个>C＝C<环不饱和并且优选从1至2个>C＝C<环不饱和位点。
“经取代的环烷基”和“经取代的环烯基”是指具有从1至5个或优选1至3个取代基的环烷基或环烯基，所述取代基选自氧代、硫代、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤代、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、经取代的磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基、和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“环丙烷基”是指：
Figure BDA0002978562770000431
“环丁烷基”是指：
Figure BDA0002978562770000441
“环烷氧基”是指-O-环烷基。
“经取代的环烷氧基”是指-O-(经取代的环烷基)。
“环烷硫基”是指-S-环烷基。
“经取代的环烷硫基”是指-S-(经取代的环烷基)。
“环烯氧基”是指-O-环烯基。
“经取代的环烯氧基”是指-O-(经取代的环烯基)。
“环烯硫基”是指-S-环烯基。
“经取代的环烯硫基”是指-S-(经取代的环烯基)。
“胍基”是指以下基团：-NHC(＝NH)NH2。
]“经取代的胍基”是指-NR53C(＝NR53)N(R53)2，其中每个R53独立地选自氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、和经取代的杂环，并且与共用胍基氮原子附接的两个R53基团任选地与结合于其上的氮一起连接以形成杂环基团或经取代的杂环基团，条件是至少一个R53不是氢，并且其中所述取代基如本文所定义。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指以下基团：-OH。
“杂芳基”是指环内具有从1至10个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族基团。此类杂芳基可以具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个缩合环(例如，吲嗪基或苯并噻吩基)，其中缩合环可以是或可以不是芳族的和/或含有杂原子，条件是附接点是通过芳族杂芳基的原子。在一个实施方案中，杂芳基的一个或多个氮和/或硫环原子被任选地氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基、或磺酰基部分。某些非限制性例子包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、和呋喃基。
“经取代的杂芳基”是指被从1至5个、优选1至3个、或更优选1至2个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自针对经取代的芳基所定义的取代基的相同组。
“杂芳氧基”是指-O-杂芳基。
“经取代的杂芳氧基”是指以下基团：-O-(经取代的杂芳基)。
“杂芳硫基”是指以下基团：-S-杂芳基。
“经取代的杂芳硫基”是指以下基团：-S-(经取代的杂芳基)。
“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和或部分饱和但非芳族的基团，其具有从1至10个环碳原子和1至4个选自氮、硫或氧的环杂原子。杂环涵盖单个环或多个缩合环，包括稠合桥环和螺环体系。在稠合环体系中，一个或多个环可以是环烷基、芳基、或杂芳基，条件是附接点是通过非芳族环的。在一个实施方案中，杂环基团的一个或多个氮和/或硫原子被任选地氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基、或磺酰基部分。
“经取代的杂环”或“经取代的杂环烷基”或“经取代的杂环基”是指被从1至5个或优选1至3个与如针对经取代的环烷基所定义的相同取代基取代的杂环基。
“杂环基氧基”是指以下基团：-O-杂环基。
“经取代的杂环基氧基”是指以下基团：-O-(经取代的杂环基)。
“杂环基硫基”是指以下基团：-S-杂环基。
“经取代的杂环基硫基”是指以下基团：-S-(经取代的杂环基)。
杂环和杂芳基的例子包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚晽、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)(也称为硫吗啉基(thiamorpholinyl))、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷、和四氢呋喃基。
“硝基”是指以下基团：-NO2。
“氧代”是指原子(＝O)。
亚苯基是指二价芳基环，其中所述环含有6个碳原子。
经取代的亚苯基是指被1至4个、优选1至3个、或更优选1至2个取代基取代的亚苯基，所述取代基选自烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤代、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、经取代的磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基、和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“螺环烷基”和“螺环体系”是指具有环烷基或杂环烷基环与螺接(所述螺接由作为所述环的唯一共同成员的单个原子形成)的从3至10个碳原子的二价环状基团，如由以下结构例示：
Figure BDA0002978562770000461
“磺酰基”是指以下二价基团：-S(O)2-。
“经取代的磺酰基”是指以下基团：-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代的烯基、SO2-环烷基、-SO2-经取代的环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-经取代的环烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-经取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。经取代的磺酰基包括诸如以下的基团：甲基-SO2-、苯基-SO2-、和4-甲基苯基-SO2-。
“经取代的磺酰基氧基”是指以下基团：-OSO2-烷基、-OSO2-经取代的烷基、-OSO2-烯基、-OSO2-经取代的烯基、OSO2-环烷基、-OSO2-经取代的环烷基、-OSO2-环烯基、-OSO2-经取代的环烯基、-OSO2-芳基、-OSO2-经取代的芳基、-OSO2-杂芳基、-OSO2-经取代的杂芳基、-OSO2-杂环、-OSO2-经取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。
“硫酰基”是指以下基团：H-C(S)-、烷基-C(S)-、经取代的烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、经取代的烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、经取代的炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、经取代的环烷基-C(S)-、环烯基-C(S)-、经取代的环烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、经取代的芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、经取代的杂芳基-C(S)-、杂环-C(S)-、和经取代的杂环-C(S)-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、和经取代的杂环如本文所定义。
“硫醇”是指基团SH。
“硫代羰基”是指以下二价基团：-C(S)-，其相当于-C(＝S)-。
“硫代”是指原子(＝S)。
“烷硫基”是指以下基团：S-烷基，其中烷基如本文所定义。
“经取代的烷硫基”是指以下基团：-S-(经取代的烷基)，其中经取代的烷基如本文所定义。
经取代的环可以被一个或多个稠合环和/或螺环取代。此类稠合环包括稠合环烷基、稠合杂环基、稠合芳基、稠合杂芳基环，所述环中的每个可以是未经取代的或经取代的。此类螺环包括稠合环烷基和稠合杂环基，所述环中的每个可以是未经取代的或经取代的。
应理解，以上定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基团取代的甲基)。此类不允许的取代模式是技术人员众所周知的。
应理解，以上定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基团取代的甲基)。此类不允许的取代模式是技术人员众所周知的。
“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，所述盐适合于药学用途并且衍生自本领域众所周知的多种有机和无机抗衡离子，并且当所述化合物含有酸性官能团时，包括仅作为举例，钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵；并且当所述分子含有碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐(参见Stahl和Wermuth编辑,“Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts,”(2002),VerlagHelvetica Chimica Acta,苏黎世,瑞士)，用于讨论药用盐，其选择、制备和使用。
通常，药学上可接受的盐是基本上保留母体化合物的一种或多种所希望的药理学活性并且适合于体内施用的那些盐。药学上可接受的盐包括用无机酸或有机酸形成的酸加成盐。适用于形成药学上可接受的酸加成盐的无机酸包括，作为举例而非限制，氢卤酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等。
适用于形成药学上可接受的酸加成盐的有机酸包括，作为举例而非限制，乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、草酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、烷基磺酸(例如，甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸等)、芳基磺酸(例如，苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸等)、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
药学上可接受的盐还包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子、或铝离子)或被铵离子(例如，衍生自有机碱(诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、哌啶、二甲胺、二乙胺、三乙胺、和氨)的铵离子)替代时形成的盐。
实施例
用于实践本文公开的方法的公开的成分、配制品、方法和程序可以对应于上述成分、配制品、方法和程序。根据本公开文本，其他实施方案和用途对于本领域技术人员将是清楚的。提供以下实施例仅作为对各种实施方案的说明，并且不应以任何方式解释为限制本发明。
实例1：化合物1的合成
根据以下方案1完成化合物1的合成。参照方案1，从将起始材料4-(甲基磺酰基)苯酚4溴化以产生化合物5来开始合成。将化合物5用(溴甲基)环丙烷进行O-烷基化以产生化合物6。然后通过以下方式形成硼酸酯化合物2：将化合物6用Pd催化剂和双(频哪醇合)二硼进行硼化以产生瞬时化合物7，然后将其用二乙醇胺(DEA)处理以得到交叉偶联配偶体化合物2。从可商购的化合物8开始一锅法形成交叉偶联配偶体化合物3。将化合物8进行N-甲基化并且溴化以得到化合物3。将化合物2与3交叉偶联(Norio,M.和Suzuki,A.,Chem.Rev.,95(7),2457-2483(1995))以得到目标化合物1。
方案1：化合物1的合成
Figure BDA0002978562770000491
1.1：4的溴化
将化合物4溴化以产生化合物5本身是简单的，然而终止于单溴化的化合物5具有挑战性。双溴化的化合物5-a(参见以下方案2)是特别有害的杂质，因为它在下游偶联而形成难以清除的杂质。
方案2：化合物4的溴化
Figure BDA0002978562770000492
高纯度和合理产率的关键是利用起始材料化合物4(46mg/ml，在20℃下)与产物化合物5(8mg/ml)在CH2Cl2中的溶解度差异。溶解度差异总结在下表3中。
Figure BDA0002978562770000493
Figure BDA0002978562770000501
通过以下方式来利用这种溶解度差异：以高浓度进行反应以将化合物5一旦形成就从溶液中驱出，从而最小化其与溴化剂进一步反应形成化合物5-a diBr的能力。将反应用化合物5引晶以引发其结晶。
在图22(化合物4向化合物5的转化：硫酸的作用)中，可以看出，在不存在酸的情况下，生成化合物5的最初反应迅速，然而转化率稳定在约30％化合物5。发现主要副产物是杂质化合物5-a diBr(参见图23：化合物5和化合物5-a diBr的转化：无H2SO4)。递增量的硫酸的添加导致生成所希望的化合物5的转化率更高。
图24(化合物4向化合物5的反应的特征曲线：分批添加NBS，引晶)描绘了进一步的反应控制。在添加催化硫酸后分批添加NBS使温度升高最小化，并且在最初NBS加入后添加化合物5促进了化合物5的反应性结晶。反应约6至7小时后，可以看出主要产物是化合物5，其中仅形成少量(<5％)的二溴化杂质。相反，在其中加入化合物4和全部NBS然后添加4体积的二氯甲烷的反应中，导致快速的放热，并且发现不希望的化合物5-a diBr是主要产物。
因此，在分批固体添加NBS(以控制亲电试剂的利用率和放热两者)的情况下，反应在CH2Cl2中在高浓度下运行。在反应结束时，浆料样品典型地显示剩余不超过5％的起始材料化合物4。过滤后，将粗滤饼用冷CH2Cl2洗涤，并且经CH2Cl2洗涤的滤饼含有按重量计不超过0.5％的二溴化化合物5-a。它还含有大量的HPLC沉默的琥珀酰亚胺。
进行以下程序：将化合物4(25g，145mmol)添加到反应容器中，然后添加CH2Cl2(100mL)，并且搅拌。将批料调节至17℃至23℃。维持17℃至23℃，向批料中加入硫酸(2.7mL，51mmol)。将批料在17℃至23℃下搅拌10分钟至20分钟。将第一份N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)加入(6.5g，36.5mmol)在17℃至23℃下的批料中，并且搅拌至少30min。将第二份NBS加入(6.5g，36.5mmol)在17℃至23℃下的批料中，并且搅拌至少30min。将批料用化合物5(0.02wt)引晶并且在17℃至23℃下搅拌大约30min以诱导结晶。
将第三份NBS加入(6.5g，36.5mmol)在17℃至23℃下的批料中，并且搅拌至少30min。将NBS(6.5g，36.5mmol)加入在17℃至23℃下的批料中，并且搅拌至少30min。将另外的CH2Cl2加入(50mL)批料中，同时维持17℃至23℃，以帮助搅拌和转移以进行过滤。将批料在17℃至23℃下搅拌直到通过HPLC分析完成(约20-40h)。通过抽滤收集产物。将滤饼用CH2Cl2(3x 50mL)在17℃至23℃下(目标20℃)进行浆料洗涤。将滤饼用纯化水(3.0vol)在65℃至75℃下进行浆料洗涤2至3小时。然后，将滤饼用纯化水(3x 1.0vol，3x 1.0wt)在17℃至23℃下进行浆料洗涤。将湿滤饼在真空下在氮气释放下在60℃下干燥。产率：27g 5(74％摩尔)，按重量计>97％。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)8.01(1H,d,4J＝2.1Hz,RO-Ar间位-H),7.76(1H,dd,J＝8.6和4J＝2.1Hz,RO-Ar间位-H),7.14(1H,d,J＝8.6Hz,RO-Ar邻位-H),3.38(1H,br s,OH),3.20(3H,s,CH 3)；MS(ES-)计算值249/251；实测值249/251。熔点(MP)：(DSC)188℃。
以上程序允许进行以下修改。溶剂：可以使用可替代的溶剂。例子包括氯化溶剂，诸如氯仿或1,2-二氯乙烷；以及非氯化溶剂，诸如乙腈、四氢呋喃、或2-甲基四氢呋喃。反应浓度：反应浓度可以从约2X vol至约20X vol(相对于化合物4)变化。溴化剂：另外的溴化试剂包括溴和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。溴化试剂化学计量：可以使用不同量(从约0.8当量至约1.9当量)的溴化试剂。溴化试剂的添加：可以将溴化试剂一次全部添加，以约2至约20份分批添加、或连续添加。添加时间可以在从约0至约72小时变化。温度：可以使用从约0℃至约40℃的反应温度。酸：可以设想到不同的酸，包括苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、氢溴酸、和三氟乙酸。分离：代替将产物直接过滤并且用二氯甲烷和水洗涤，可以在反应结束时加入能够溶解化合物5的有机溶剂，然后进行水性后处理以除去琥珀酰亚胺，并且添加反溶剂或溶剂交换为适当的溶剂以使化合物4结晶。干燥：可以使用约10℃至约60℃的温度范围进行干燥。
还开发了化合物5的可替代方法。此方法的优点在于它不使用氯化溶剂，并且提供了对化合物5-a二溴杂质的形成的另外控制。参见Oberhauser,T.J.Org.Chem 1997,62,4504-4506。所述方法如下。将化合物4(10g，58mmol)和乙腈(100ml)加入反应器中并且搅拌。将批料冷却至-20℃。加入三氟甲磺酸(CF3SO3H或TfOH，5.5mL，62mmol)，同时维持-10℃至-25℃的批料温度。加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，11.4g，64mmol)，在-10℃至-25℃下搅拌30分钟，然后经3至4小时温热至20℃。在15℃至25℃下继续搅拌直到反应完成。如果在完成前反应转化达到平稳，则将反应冷却至-5℃至-15℃，并且添加另外的NBS(量基于未反应的起始材料)，然后温热至15℃至25℃并且反应直到完成。
反应完成后，将批料温热至40℃至50℃并且在减压下浓缩至40mL。将批料冷却至-5℃至-15℃，并且滤出所得产物固体。将固体浆料洗涤三次，每次用20mL水至少15分钟。将最终的滤饼在减压下在50℃至60℃下干燥以提供10g 5，其含有按重量计少于0.1％MeCN、0.07％水、和0.1％三氟甲磺酸(TfOH)。
使用MeCN和TfOH的以上程序的替代方案如下。溴化剂：另外的溴化试剂包括溴和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。溴化试剂化学计量：可以使用不同量(从约0.8当量至约2当量)的溴化试剂。干燥：可以使用约10℃至约60℃的温度范围进行干燥。
如下制备和表征杂质5-a。将10g化合物4和硫酸(35mol％)溶解在MeOH(10vol)中。设置混合物以在20℃至25℃下搅拌5-10min，并且然后一次性加入2.0当量NBS。将所得黄色混合物在20℃-25℃下搅拌三天。将批料在减压下浓缩并且将所得固体在水中在95℃-100℃下浆化3小时。在室温下在CH2Cl2中第二过夜浆料之后，将批料过滤并且干燥以给出白色固体5-a(15.0g，78％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO),8.05(2H,s,ArH),3.40(1H,br s,HO-Ar),3.28(3H,s,CH3)；MS(ES-)计算值327/329/331；实测值327/329/331；MP(DSC)：226℃(开始221℃，102J/g)；文献值(lit.)224℃-226℃。
1.2：5的O-烷基化以产生6
根据以下方案7制备化合物6。
方案7：5的O-烷基化以产生6
Figure BDA0002978562770000531
将化合物5(100g，398mmol)和甲基乙基酮(MEK，700mL)加入反应容器中并且搅拌。在15℃至25℃下然后将碳酸钾(K2CO3，325目，82.56g，597mmol)加入搅拌反应容器中。将溴甲基环丙烷(64.4mL，664mmol)经至少1小时加入反应容器中，温度维持在15℃至25℃之间。将MEK(200mL)添加到反应器中，并且将反应器加热至65℃至75℃。将反应容器的内容物在65℃至75℃下搅拌大约10小时，直到通过HPLC分析反应完成。将水(3.0vol，3.0wt)加入容器中，温度维持在65℃至75℃。将批料在65℃至75℃下搅拌。允许各相在65℃至75℃下分离，并且除去下部水相。将水(300mL)加入容器中，将温度维持在65℃至75℃。将批料在65℃至75℃下搅拌至少10分钟。允许各相在65℃至75℃下分离，并且除去下部水相。重复一次水洗涤。将温度调节至40℃至50℃。将混合物在减压下浓缩至大约500mL。在减压下在最高50℃下用MEK蒸馏混合物，直到水含量≤1.0％w/w。将正庚烷(500mL)加入容器中，温度维持在40℃至50℃。在真空下用正庚烷(300mL)连续蒸馏混合物，在反应容器中维持1L体积。在40℃至50℃下添加化合物6晶种(0.01wt)。在减压下在最高50℃下用正庚烷(300mL)连续蒸馏混合物，同时在反应器中维持1L的体积。将批料冷却至15℃至25℃并且老化2小时。通过抽滤收集产物。在15℃至25℃下将滤饼用10％MEK在正庚烷(5vol)中的溶液洗涤。将滤饼在最高40℃下在真空下在氮气流下搅拌以得到95g 6。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)8.07(1H,d,4J＝2.2Hz,ArH),7.86(1H,d,J＝8.7Hz,间位-ArH),7.29(1H,d,J＝8.8Hz,邻位-ArH),4.04(2H,d,J＝6.9Hz,OCH 2CH),3.21(3H,s,CH 3),1.31-1.24(1H,m,OCH),0.62-0.58(2H,m,2xCHCHa Hb),0.40-0.37(2H,m,2x CHCH aH b)；MS(ES+)计算值305/307；实测值305/307；MP：(DSC)93℃。
也可以采用对以上反应(从5合成6)的以下修改。溶剂：可以使用不同的溶剂，例如丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、或2-甲基四氢呋喃。反应体积：相对于3，可以使用3至30体积的反应体积。碱：可以使用不同的无机碱，诸如碳酸铯或磷酸盐碱(钠、钾、或铯)。同样，可以使用有机碱，诸如三甲胺或二异丙基二酰亚胺。碱粒度：可以使用从325目起不同粒度的碳酸钾。反应温度：可以使用较低的温度，诸如50℃。可以使用较高的温度，诸如约100℃。高于溶剂沸点的任何温度都可以在压力容器中运行。分离：可以使用不同的MEK与正庚烷的溶剂比率。可以留下不同量的残余水。可以使用不同量(从0至50％)的晶种。可以在方法的后期和/或在较低温度下进行引晶。可以采用非引晶结晶。可以使用从0℃至50℃的不同分离温度。可以使用不同的洗涤液，例如不同比率的MEK与正庚烷。可以使用与正庚烷不同的反溶剂，诸如己烷、戊烷、或甲基叔丁基醚。可替代地，可以将批料进行溶剂交换到其中化合物3具有小于100mg/ml的溶解度并且从此体系中分离的溶剂中。干燥：可以使用10℃至60℃的温度范围进行干燥。
以下所示的化合物10也可以作为产物5中存在的未反应的4的O-烷基化的结果或者可替代地从或经由在以下实施例1.3中讨论的后续化学中的钯介导的质子脱溴化(proteodesbromination)或质子脱硼化(proteodesborylation)来形成。
Figure BDA0002978562770000541
甲基磺酰基苯基(环丙基甲基)醚10的制备：将化合物4(0.86g，5.0mmol)和K2CO3(1.04g，7.5mmol)在丙酮(17mL，20vol)中浆化。经约1分钟以若干个小份添加环丙基甲基溴(0.73mL，7.5mmol)，并且将反应混合物加热至50℃持续48小时，然后冷却至25℃。在搅拌下添加水(5.0mL)，并且在旋转蒸发仪上蒸发丙酮，其中形成细白色固体，将其滤出并且作为湿糊料返回容器。添加MeOH/水(8mL)的1:1混合物，并且将其在搅拌下加热至40℃。1小时后，滤出白色固体。用新鲜的水洗涤出一些残余固体(允许将所述水冲洗过滤饼)，然后将其分离并且经两天风干，以给出致密的白色固体10(1.00g，88％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)7.85(2H,d,J＝8.8Hz,RO-Ar邻位-H),7.00(2H,d,J＝8.8Hz,RO-Ar间位-H),3.87(2H,d,J＝7.0Hz,OCH 2CH),3.02(3H,s,CH3),1.34-1.23(1H,m,OCH2CH),0.72-0.60(2H,m,2x CHCHa Hb),0.42-0.31(2H,m,2x CHCHa H b)。
1.3：合成与分离偶联配偶体硼酸酯2
化合物1的最终键形成步骤是化合物2与3之间的Suzuki-Miyaura偶联，如以下方案3所示(Norio,M.和Suzuki,A.,Chem.Rev.,95(7),2457-2483(1995))。早期研究证明，异喹啉酮化合物3-a的硼酸酯具有差的物理属性和固相稳定性(Kaila,N.等人,J.Med.Chem.,57:1299-1322(2014))。O-烷基苯酚的频哪醇硼酸酯化合物7具有可接受的固相稳定性，并且可以通过结晶分离。
方案3：2与3之间的Suzuki-Miyaura偶联
Figure BDA0002978562770000551
然而，针对分离化合物7的过程稳健性研究表明，化合物7具有差的溶液稳定性，主要分解为质子脱硼化的化合物10，如以下方案4所示。这是特别有问题的，因为分离过程涉及从2-MeTHF(2-甲基四氢呋喃)到iPrOAc(乙酸异丙酯)的溶剂交换，这在规模上不是快速单元操作。
方案4：7的修饰
Figure BDA0002978562770000561
寻求更稳定的硼酸酯。早期尝试的目标是制造N-甲基亚氨基二乙酸(MIDA)硼酸酯化合物2-a(E.Gilis和M.Burke,“Multistep Synthesis of Complex Boronic Acids fromSimple MIDA Boronates,”J.Am.Chem.Soc.,130(43):14084-14085(2008))，然而，所有尝试均导致产物分解。然后申请人转向通过向化合物7中添加二乙醇胺来形成相对模糊的硼酸酯(Bonin等人,Tetrahedron Lett.,52:1132-1135(2011))。向化合物7的溶液中添加二乙醇胺导致快速的酯形成以及伴随的化合物2的结晶。
硼酸酯化合物2的发现允许简单、快速、高产率、高纯度的方法，其包括以下程序。将四氢呋喃(THF，1500mL)加入含有化合物6(100g，328mmol)、双(频哪醇合)二硼(90.7g，357mmol)和乙酸铯(CsOAc，158g，822mmol)的烧瓶中。将体系用氮气真空吹扫三次。将Pd(PPh3)2Cl2(13.8g，20mmol)加入反应中，并且将体系用氮气真空吹扫三次。然后将反应加热至55℃至65℃。
将批料搅拌大约8小时，直到通过HPLC分析反应完成。将批料冷却至15℃至25℃(目标20℃)并且加入硅胶(20g)和Ecosorb C-941(20g)。1h后，将混合物过滤以除去固体。将残余固体洗涤两次，每次用THF(300mL)。将滤液和洗涤液合并。在单独的容器中，将二乙醇胺(34.5mL，360mmol)溶解在THF(250mL)中。然后将在THF中的二乙醇胺溶液(25mL)加入批料中。10分钟后，将批料用2(1g)引晶并且老化1至2小时。将剩余的在THF中的二乙醇胺溶液经至少2小时加入批料中，并且将浆料搅拌至少2小时。通过抽滤收集产物2。将湿滤饼用THF(200mL)洗涤三次。将材料在真空下在40℃下在氮气吹扫下干燥，产生94.6g 2。
可以如下修改以上所述的从化合物6合成化合物2的反应。溶剂：可以使用与THF不同的溶剂，诸如1,4-二噁烷或2-甲基四氢呋喃。反应体积：相对于化合物2，反应体积可以从4至50体积变化。催化剂和碱：可以使用不同的钯催化剂和碱进行硼化。例子可以在Chow等人,RSC Adv.,3:12518-12539(2013)中找到。硼化反应温度：可以使用从室温(20℃)到溶剂回流的反应温度。碳/二氧化硅处理：可以在没有硅胶的情况下进行处理。此过程可以在不进行碳处理的情况下进行。可以使用与Ecosorb C-941不同的碳源。可以使用不同量(从0.01X至1X重量当量)的二氧化硅。可以使用不同量(从0.01X至1X重量当量)的Ecosorb C-941。结晶：可以使用不同的二乙醇胺添加速率。可以使用不同量(从1.0至3.0摩尔当量)的二乙醇胺。可以使用用较多或较少THF的不同滤饼洗涤。可以使用不同量(从0.0001X wt至50X wt)的晶种。可替代地，此过程可以是不引晶的。干燥：可以使用10℃至60℃的温度范围进行干燥。
随后化合物2与3之间的Suzuki-Miyaura偶联反应也进行得很好，提供了超过20kg粗化合物1，其中平均摩尔产率为80％并且LCAP为99.7％。
1.4：偶联配偶体3的合成
通过对应于以下所示的方案8和9的两种不同方法制备交叉偶联配偶体3。
方案8：用于制备3的方法A
Figure BDA0002978562770000571
根据方法A，在室温下将化合物9(100g，628mmol)溶解在乙腈(450mL)中。在单独的容器中，将N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，112g，628mmol)悬浮在乙腈(1L)中。将在乙腈中的化合物9经至少45分钟加入NBS浆料中。将反应容器的内容物温热至45℃至55℃，并且搅拌批料直到通过HPLC分析反应完全。将批料冷却至35℃至45℃并且确保溶解。将Norit SX plus碳(10g)加入混合物中，并且将反应混合物调节至55℃至60℃。将混合物在55℃至60℃下搅拌约1h，并且将混合物在55℃至60℃下过滤以除去固体。在55℃至60℃下用乙腈(500mL)洗涤固体。通过在减压下蒸馏出乙腈，将合并的滤液的体积减少至900mL。具有化合物3(1g)的批料，并且在35℃至45℃下搅拌至少60分钟。将反应容器的内容物经至少1小时冷却至15℃至25℃。将水(2000mL)经至少90分钟加入反应容器中，并且将浆料老化至少60分钟。通过抽滤收集产物。将滤饼用乙腈在水(300mL)中的预混合5％溶液洗涤。将湿滤饼在氮气吹扫下在40℃下在真空下干燥。产率：120g 3。
可以用如下替代试剂和条件实践以上程序(用于合成3的方法A)。溶剂：可以使用可替代的溶剂。例子包括氯化溶剂，诸如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷；以及非氯化溶剂，诸如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。反应浓度：反应浓度可以从2X vol至40X vol(相对于化合物9)变化。溴化剂：另外的溴化试剂包括溴和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。溴化试剂化学计量：可以使用不同量(从0.8当量至2当量)的溴化试剂。结晶：可以使用不同量(包括5体积至50体积)的水。也可以在不添加晶种的情况下进行结晶。可以使用不同的水添加时间和最终保持时间。可以使用不同的洗涤程序。干燥：可以使用10℃至60℃的温度范围进行干燥。
方案9：用于制备3的方法B
Figure BDA0002978562770000581
根据方法B，可以如下从8开始经由非分离的化合物9来形成化合物3。将化合物8(80g，55mmol)、碳酸铯(Cs2CO3，215g，66mmol)、和乙腈(800mL)加入反应器中。将温度从15℃调节至25℃，并且将碘甲烷加入反应器中(MeI，86g，0.61mol)，同时将批料温度维持在低于25℃。将批料加热至40℃，并且搅拌10小时以形成化合物9。将批料冷却至25℃，过滤到新鲜的反应器中以除去固体，并且将固体用乙腈洗涤两次。通过常压蒸馏将合并的有机层浓缩至约320mL。
在单独的反应器中，将N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，98.1g，0.55mol)加入乙腈(800mL)中并且搅拌。将含有化合物9的批料转移到NBS溶液中，同时维持15℃至25℃的批料温度。将批料加热至45℃至55℃，并且搅拌至少4小时以允许反应完成为化合物3。反应完成后，加入Norit SX Plus活性碳(8g)，并且在45℃至55℃下搅拌1小时。将批料过滤到新鲜的容器中，将Norit SX plus滤饼用400ml 45℃至55℃的乙腈洗涤。将乙腈层合并，冷却至35℃至45℃，并且在减压下蒸馏至720mL。将批料调节至40℃的温度，加入化合物3晶种(0.8g)，搅拌1小时，经至少1小时冷却至15℃至25℃，然后经至少2小时加入水(1600mL)。将混合物搅拌另外1至2小时，过滤，将滤饼用乙腈在水(240mL)中的预混合5％溶液洗涤。将湿滤饼在氮气吹扫下在40℃下在真空下干燥。产率：52g 3。
可以如下修改以上所述的合成化合物3的方法B。溶剂：可以使用可替代的溶剂。例子包括氯化溶剂，诸如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷；以及非氯化溶剂，诸如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。反应浓度：反应浓度可以从2X vol至40X vol(相对于化合物8)变化。烷基化试剂：可以使用甲基碘的可替代甲基化试剂，诸如硫酸二甲酯。烷基化试剂化学计量：可以使用1至10摩尔当量的甲基碘。碱：可以使用不同的无机碱，诸如碳酸钾或磷酸盐碱(钠、钾、或铯)。溴化剂：另外的溴化试剂包括溴和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。溴化试剂化学计量：可以使用不同量(从0.8当量至2当量)的溴化试剂。结晶：可以使用不同量(包括5体积至50体积)的水。可以使用从0.0001％至50％的引晶水平。也可以在不添加晶种的情况下进行结晶。可以使用不同的水添加时间和最终保持时间。可以使用不同的洗涤程序。干燥：可以使用10℃至60℃的温度范围进行干燥。
1.5：2与3的交叉偶联以产生目标化合物1
根据方案10并且如下所述，通过3与2的Suzuki交叉偶联合成1。
方案10：1的合成
Figure BDA0002978562770000591
将乙腈(1.6L)加入化合物2(156.7g，460mmol)、化合物3(100g，420mmol)和磷酸三钾(223g,1.05mol)的混合物中。开始搅拌并且将水(400mL)加入批料中。将系统用氮气真空吹扫3次，并且加入Pd(PPh3)2Cl2(2.9g，4mmol)，并且将系统用氮气真空吹扫3次。将批料加热至65℃至75℃，并且将内容物搅拌至少16小时，直到通过HPLC分析反应完成。将批料冷却至60℃至70℃，停止搅拌，并且允许静置混合物。除去底部水层。在60℃至70℃下加入水(150mL)和乙腈(700mL)。在60℃至70℃下将Ecosorb C-941(15g)和硅藻土(10g)加入反应容器中。1h后，将混合物过滤以除去固体。在60℃至70℃下将固体洗涤两次，每次用在乙腈(500mL)中的18％水。将滤液合并，并且在大气压下浓缩至1.5L的最终体积。将批料冷却至60℃至65℃并且用化合物1(1g)引晶。1h后，在60℃至65℃下经至少1小时加入水(500mL)。将浆料经4小时冷却至15℃至25℃。通过抽滤收集产物。将湿滤饼用在乙腈(500mL)中的45％水洗涤两次。将产物在氮气吹扫下在40℃下在真空下干燥。产率：139g 1。
可以按照以下任何方式修改以上用于将化合物3与化合物2偶联以产生化合物1的程序。反应溶剂：可以使用与乙腈不同的反应溶剂，包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、和异丙醇。硼酸酯：可以使用与化合物2不同的硼酸酯，包括频哪醇酯化合物7，以及化合物2的游离硼酸。硼酸酯的例子可以在Lennox,Alister,J.J.,Lloyd-Jones,GuyC.Chem.Soc.Rev.,2014,43,412中找到。碳处理：可以使用与Ecosorb C-941不同的碳处理。可以使用不同量(从0.01至0.5X重量)的碳。可以消除碳。可以使用不同量(从0.01至0.5X重量)的硅藻土。结晶：可以使用不同量(包括5体积至50体积)的水。也可以在不添加晶种的情况下进行结晶。可以使用不同的水添加时间和最终保持时间。可以使用不同的洗涤程序。干燥：可以使用10℃至60℃的温度范围进行干燥。催化剂：可以使用不同的金属和配体组合。金属/配体组合的例子可以在Maluenda,Irene；Navarro,Oscar,Molecules,2015,20,7528中找到。各种催化剂可以包括：XPhos-3G(cas号1445085-55-1)；
Figure BDA0002978562770000601
A Pd 3G(CAS号1651823-59-4)；PdCl2(DtBPF)(CAS号95408-45-0)；SPhos 3G(Cas号1445085-82-4)；AmPhos 3G(Cas号1820817-64-8)；PCy3 3G(Cas号1445086-12-3)；Pd PEPPSI IPentCas号1158652-41-5)；Pd(PPh3)2Cl2(Cas号13965-03-2)。在使用硼酸酯2或7与3的偶联中，已被证明得到化合物1的催化剂体系的例子在下表4中列出。
表4：催化剂筛选总结
Figure BDA0002978562770000611
1.6：1的催化
化合物1的最终分离需要精制过滤。为此，批料必须完全可溶。遗憾的是，化合物1在几乎所有International Council for Harmonisation of Technical Requirementsfor Pharmaceuticals for Human Use(ICH)3类和普通2类(例如，THF、MeCN)溶剂(ICHHarmonized Guideline“Impurities:Guideline for Residual Solvents Q3C(R6)”2016年10月20日)中具有低的溶解度。在温热的MeCN-水混合物中获得了合理的溶解度，但这不是最佳体系(需要加热过滤，MeCN具有仅410ppm的残余溶剂限值)。具有合适溶解度(>50mg/ml)的另外溶剂包括N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和二甲基乙酰胺(DMAc)；但是开发从这些溶剂中的分离需要大体积并且增加了对残余溶剂限值的问题(对于NMT为530ppm或更低，并且对于DMAc为1090ppm或更低)。
甲酸是一种ICH 3类溶剂，化合物1高度可溶于其中，在20℃下具有大于250mg/ml的溶解度。化合物1在甲酸-水中的溶解度曲线非常陡峭(参见图7)，这能够实现体积上高效的方法。
重结晶粗化合物1的最初尝试涉及溶解在甲酸中，精制过滤，并且加入精制过滤的水至约20％过饱和，然后用热力学最稳定的形式(形式1)引晶，然后缓慢添加水至最终溶剂比率，过滤，洗涤并且干燥。申请人观察到，在最初的水加入期间，如果批料自引晶，则其形成浓浆料。X射线衍射(XRD)、差示扫描量热法(DSC)和光学显微镜检查证明产生了亚稳定形式。一旦用形式1引晶，批料在添加剩余的水之前转变为所希望的形式(形式1)。这种方法在多个实验室运行期间工作良好，始终如一地提供所希望的形式和纯度，产率为约85％。
遗憾的是，按比例放大后，批料在引晶后未转化为形式1。加入另外的水，并且批料开始转化为所希望的形式(通过X射线粉末衍射(XRPD)，为形式1和亚稳定形式的混合物)。当加入另外的水时，XRPD仅指示亚稳定形式。几小时无变化后，申请人继续加入水至最终溶剂比率，在这段时间期间批料最终转化为形式1。图8中总结了这种方法。
随后通过对工厂和实验室残留物的更仔细分析发现，在放大过程中形成了新的亚稳定形式，其XRPD图相似但不同。这种形式(亚稳定的B)可以在实验室中再现，但是仅当批料具有高的甲酸/水比率并且用形式1引晶时才可以再现。在没有形式1晶种的情况下，亚稳定的A是动力学形式。两种亚稳定形式都在另外的水和/或干燥后转化为形式1，导致申请人认为亚稳定形式是甲酸溶剂化物。这些发现总结在图9中。
虽然在无法控制最终形式方面的风险很小，但存在形成难以搅拌的浆料的风险，这可能导致加工问题。因此，修改结晶程序以保持恒定的甲酸-水比率。这通过以下方式进行：将2.4X wt.甲酸和1.75X wt.水(最终溶剂组成)加入具有0.03X wt.形式1晶种的结晶器中，并且进行在6.1X wt.甲酸和4.4X wt.水中的化合物1的同时添加。将批料容易地过滤，并且用甲酸/水洗涤、然后用水洗涤，并且在减压下干燥以产生8.9kg具有99.85％LCAP和N.D.甲酸的化合物1(92％产率)。
实施例2：示例性高通量实验反应
以下程序是示例性高通量实验反应。
反应概述在以下方案5中示出：
方案5：针对2与3的交叉偶联反应而测试的反应条件
Figure BDA0002978562770000631
将Pd催化剂以溶液形式(100μL在四氢呋喃(THF)或二氯乙烷(DCE)中的0.01M溶液，取决于配体的溶解度)定量给料到24孔反应器小瓶中。典型地在反应之前定量给料这些配体的板，通过在蒸发离心机中抽空而除去溶剂，并且将板储存在手套箱中。以下是在偶联中筛选的催化剂：XPhos、SPhos、CataCXium A、APhos、P(Cy)3、PEPPSI-IPent。对于前五种配体，它们最初被筛选为Buchwald Pd G2/G3预催化剂。
然后向板中添加化合物3(10μmol)和化合物2(12μmol)溶解在以下溶解中的储备溶液：二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、丁醇(n-BuOH)、和甲苯。然后以在20μL水中的储备溶液的形式(30μmol)添加碱。
总结催化剂性能的热图在图10A和图10B中示出。对于此筛选的高效液相色谱法(HPLC)产率的跨度为从<5％至最高约85％。较大的圆圈指示较高的产率。较浅的圆圈指示较高的清洁度。
类似设计的对碱和溶剂的筛选也表明，一系列醇类溶剂(甲醇、乙醇、丙醇、2-丁醇、2-丙醇和叔戊醇)也都是在这种偶联化学中可行的。诸如磷酸钾、碳酸钾、乙酸钾和氢氧化钾的碱都成功地实现了偶联。图10B示出了HPLC产率范围为约50％-95％的热图。较大较深的圆圈指示较高的产率。
这种化学已从微量小瓶筛选放大到实验室过程。向配备有顶置式搅拌、氮气入口和热电偶的3颈夹套250mL烧瓶中添加化合物3(1.0当量，4.00克)、化合物2(1.2当量，1.71xwt)、碳酸钾(3.0当量，1.74x wt)。将反应器惰化三次，并且然后添加经脱气的2-丙醇(24xvol.)，然后添加经脱气的水(6x vol)。然后以300rpm开始搅拌。然后将反应器搅拌并且用氮气覆盖1小时。然后添加催化剂(0.01当量，0.028x wt)，并且继续搅拌(300rpm)，并且将反应器加热至Tj＝65℃。
2小时后，在经分析确认完全转化的情况下，定量给料三辛基膦(0.1当量，0.16xwt)，并且允许反应混合物缓慢冷却至室温小时。然后将反应混合物过滤，用2-丙醇(4xvol)、2-丙醇:水(4:1，4x vol)并且然后用水(4x vol)洗涤。注意：如果滤饼中存在2是二聚体，则可以添加另外的乙酸乙酯(EtOAc)洗涤液(4x vol)进行吹扫。然后将滤饼转移到真空烘箱中，以在氮气流下在40℃、-40cm Hg下干燥过夜。转移到瓶中后，分离出6.03克1，98.6％测定，91％总产率。
方案6：用于交叉偶联的可替代的试剂和溶剂
Figure BDA0002978562770000641
基于先前描述的结果，与任何数量的Pd源(卤化Pd、Pd(II)预催化剂、Pd(0)源)连接的各种单齿(PPh3[三苯基膦]、PBu3[三丁基膦]等)和双齿膦(dppf[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]、BINAP[2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘基]、Xantphos[4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨]、dppe[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]等)预期可以合理地用于实现化合物1粗材料。范围为非极性(庚烷、苯)、质子(醇)、极性非质子(二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈)以及各种酯和酮(丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯)的一系列有机溶剂也应用作这种反应性的高效溶剂。最后，变化强度的无机碱(磷酸盐、碳酸盐、乙酸盐等)以及有机变体(诸如三乙胺、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯等)以及在宽pKa范围内的其他物质作为化学计量的碱性添加剂都是可行的。
实施例3：示例性化合物5方法
此实施例的目的是描述用于制造化合物5的示例性方法。
Figure BDA0002978562770000651
Figure BDA0002978562770000652
Figure BDA0002978562770000653
将4(10g，58mmol)和乙腈(100mL)加入反应容器中，并且开启搅拌器。将批料调节至-18℃至-22℃(目标-20℃)。将三氟甲磺酸(5.5mL，62mmol)加入批料中，维持-10℃至-25℃(目标-20℃)。将批料在-10℃至-25℃下(目标-20℃)搅拌10至20分钟。将NBS(11.38g，64mmol)加入在-10℃至-25℃(目标-20℃)下的批料中，并且在-10℃至-25℃(目标-20℃)下搅拌大约30min。经3-4小时将批料温热至20℃(当内部温度在5℃与15℃之间时，反应将发生)。在15℃至25℃(目标20℃)下将批料搅拌大约1小时，并且取样以了解反应的完成。
如果化合物4相对于化合物5多于5％：
将批料冷却至-5℃至-15℃(目标-10℃)(冷却至低于0℃以确保选择性)。根据下式将NBS加入批料中：NBS的质量＝(％化合物4x 10g)。将批料经1-2小时温热至20℃。将批料在15℃至25℃(目标20℃)下搅拌大约1小时，并且检查反应的完成。进行至下一行。
如果化合物4相对于化合物5少于5％：
将批料温热至40℃至50℃(目标48℃)。将批料在减压下浓缩至约40mL的最终体积。将批料冷却至-15℃至-5℃(目标-10℃)并且搅拌大约1h。通过抽滤过滤批料。在15℃至25℃下(目标20℃)将滤饼用纯化水(3x 20mL)进行浆料洗涤，每次洗涤10至15分钟。取出滤饼样品用于1H NMR分析。继续洗涤滤饼，直到相对于5的残余琥珀酰亚胺低于1.0％mol％。在真空和氮气吹扫下在最高60℃下干燥滤饼。通过HPLC分析来分析5(97％w/w至99％w/w)。预期产率：理论值的60％-85％(90％-110％w/w)。
实施例4：通过从甲酸和水中结晶来纯化化合物1(CC-90010)。
此实施例描述了用于通过从甲酸和水中结晶来纯化化合物1的方法。还详述了用于获得化合物1的三种不同多晶型物的方法，所述三种不同多晶型物包括最稳定的形式1。
图11示出了化合物1(CC-90010)的1H NMR。溶剂：d6DMSO；并且图12示出了化合物1(CC-90010)形式I的显微镜检查。图13示出了化合物1(CC-90010)形式I的XRPD，其峰信息详述在表6中：
表6
Figure BDA0002978562770000661
表6
Figure BDA0002978562770000671
图14示出了研磨后CC-90010形式1的XRPD(优选的取向)，其峰信息详述在表7中：
表7
Figure BDA0002978562770000672
表7
Figure BDA0002978562770000681
图15示出了化合物1(CC-90010)形式1的DSC，图16示出了化合物1(CC-90010)(亚稳定的)形式4的显微镜检查，并且图17示出了化合物1(CC-90010)(亚稳定的)形式4的XRPD，其峰信息详述在表8中：
表8
Figure BDA0002978562770000682
表8
Figure BDA0002978562770000691
图18示出了化合物1(CC-90010)(亚稳定的)形式4的DSC，图19示出了化合物1(CC-90010)(亚稳定的)形式5的显微镜检查，并且图20示出了化合物1(CC-90010)(亚稳定的)形式5的XRPD，其峰信息详述在表9中：
表9
Figure BDA0002978562770000692
表9
Figure BDA0002978562770000701
图21示出了化合物1(CC-90010)(亚稳定的)形式5的DSC。
下面描述了四种方法。都仅使用甲酸、ICH III类溶剂、和水。形式1(最稳定的多晶型物)的两种方法都通过用形式1引晶来控制多晶型物，并且在体积上更高效(14至16Xvol)。还提供了形成(亚稳定)形式4的方法和形成(亚稳定)形式5的方法。对于所描述的所有方法，可以改变溶剂比率，可以改变温度，可以改变晶种量，可以改变洗涤液组成和量，并且可以改变干燥温度。
方法1(用于形式1)：将化合物1(1.0X wt)和甲酸(7.0X vol)加入反应器1中。将此混合物搅拌，并且然后经由精制过滤器转移到反应器2中。将甲酸(1.0X vol)加入反应器1中，然后通过相同的精制过滤器转移到反应器2中。将水(2.2X vol)通过单独的精制过滤器经1小时加入反应器2中。加入化合物1晶种(1％wt，形式1)，并且将批料保持在约20℃至约25℃。将水(4.8X vol)经由精制过滤器以三个单独的加入物(0.25、0.60、和3.95X vol)加入反应器2中。将每个加入物经1小时添加，并且在加入之间保持1小时。在所有三次加入之后，将批料保持至少1小时。对于所有加入，维持约20℃至约25℃的批料温度。
将批料过滤，用精制过滤的甲酸和水(各自为1.5X vol甲酸+1.5X vol水)洗涤两次，用精制过滤的水洗涤两次(每次3X vol)，并且在减压下在约35℃至约45℃下干燥。
方法2(用于形式1)：将化合物1(CC-90010)(1.0X wt)加入在反应器1中的甲酸(5.0X vol)中，并且在20℃至30℃下搅拌直到溶解。将精制过滤的甲酸(2.0X vol)和精制过滤的水(1.8X vol)加入反应器2中，并且在20℃至30℃下搅拌。将化合物1(CC-90010)晶种(形式1，0.02至0.04X wt)加入反应器2中，并且将所得浆料搅拌至少60分钟。
然后同时将在反应器1和水(4.4X vol)中的化合物1(CC-90010)/甲酸溶液经6至10小时经由精制过滤器加入在反应器2中的晶种床浆料中，同时维持约20℃至约30℃的温度。添加后，将甲酸(1X vol)加入反应器1中。将在反应器1中的甲酸冲洗液和水(0.9X vol)经至少15分钟经由精制过滤器同时加入在反应器2中的批料中，同时维持约20℃至约30℃的温度。
用于形式4的方法：将化合物1(CC-90010)(1.0X wt)加入反应烧瓶中，然后加入甲酸(8.0X vol)和水2.2X vol)。加入少量形式1晶种，并且将此混合物在约20℃至约25℃下搅拌2小时。将浆料过滤，并且不干燥湿滤饼。
用于形式5的方法：将化合物1(CC-90010)(1.0X wt)加入反应烧瓶中，然后加入甲酸(8.0X vol)和水2.2X vol)。将此混合物在约15℃下搅拌约4小时。将浆料过滤，并且不干燥湿滤饼。将批料过滤，用精制过滤的甲酸和水(各自为1.5X vol甲酸+1.5X vol水)洗涤两次，用精制过滤的水洗涤两次(每次3X vol)，并且在减压下在约35℃至约45℃下干燥。
* * *
尽管已经说明和描述了某些实施方案，但是应当理解，可以根据本领域的普通技术在其中进行改变和修改，而不背离在如以下权利要求中所限定的其更宽的范围内的技术。
本公开文本不受限于本申请中所述的特定实施方案。如对本领域技术人员将清楚的，可以在不背离其精神和范围的情况下，进行许多修改和变化。根据前述描述，除了本文中列举的方法和组合物之外，在本公开文本范围内的功能上等效的方法和组合物对于本领域技术人员而言将清楚。此类修改和变化旨在落于所附权利要求的范围内。本公开文本仅受限于所附权利要求的术语以及这些权利要求有权要求的等效物的全部范围。应当理解，本公开文本不受限于特定方法、试剂、化合物、组合物或生物系统，其当然可以变化。还应当理解，本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并且不旨在限制。
另外，在根据马库什组描述本公开文本的特征或方面的情况下，本领域技术人员应认识到，从而也根据马库什组的任何单独成员或成员的子组描述了本公开文本。
如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，特别是就提供书面描述而言，本文公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围都可以被容易地认识为充分描述相同范围并且使得相同范围能分解为至少相等的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性例子，本文中论述的每个范围可以容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。同样如本领域技术人员将理解的，诸如“最高”、“至少”、“大于”、“小于”等所有言辞都包括所列举的数字并且涉及随后可以分解为如上所讨论的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解，范围包括每个单独的成员。
将本说明书中提及的所有出版物、专利申请、授权专利和其他文件均通过引用并入本文，如同具体且单独地指示将每个单独的出版物、专利申请、授权专利或其他文件通过引用以其整体并入一样。在通过引用并入的文本中包含的定义与本公开文本中的定义相抵触的程度上，将其排除。
在以下权利要求中阐述了其他实施方案。

Claims (21)

1.一种用于制备式I的化合物、其水合物、溶剂化物、前药、或药学上可接受的盐的方法：
Figure FDA0002978562760000011
所述方法包括：
将式II的化合物与式III的化合物偶联以提供所述式I的化合物：
Figure FDA0002978562760000012
其中：
X是Cl、Br、或I；并且
R1和R2各自独立地选自H、OH、任选经取代的C1-C8烷基、任选经取代的C1-C8烷氧基、任选经取代的C1-C5烯基、任选经取代的C1-C5炔基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的5-10元杂芳基、任选经取代的6-10元芳基、或任选经取代的4-7元环烷基；或R1、R2和与它们附接的硼一起形成包含碳和从0至5个杂原子的任选经取代的5-10元环。
2.根据权利要求1所述的方法，其中X是Br。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R1、R2和与它们附接的硼一起形成包含碳和从0至5个选自O和N的杂原子的任选经取代的5-10元环。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R1、R2和与它们附接的硼一起形成任选经取代的5-10元环，其中所述环中直接与硼附接的两个原子是氧。
5.根据权利要求4所述的方法，其中包含硼的所述任选经取代的5-10元环包含从1至3个氮原子。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中包含硼的所述任选经取代的环是8元环。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式II的化合物具有式II-a：
Figure FDA0002978562760000021
其中：
每个Q独立地选自-O-、-NH-、-N(R5)-、或任选经取代的亚甲基；
W是-O-、-NH-或-N(R5)-；
每个R4独立地选自H、OH、CN、任选经取代的氨基、-C(O)R5、-COOR5、-C(O)N(R5)2、-SO2R5、任选经取代的C1-C5烷基、任选经取代的C1-C5烯基、任选经取代的C1-C5炔基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的5-10元杂芳基、任选经取代的6-10元芳基、或任选经取代的4-7元环烷基；
每个R5独立地选自H、任选经取代的C1-C5烷基、任选经取代的C1-C5烯基、任选经取代的C1-C5炔基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的5-10元杂芳基、任选经取代的6-10元芳基、或任选经取代的4-7元环烷基；并且
p是0至4。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式II的化合物具有式II-b：
Figure FDA0002978562760000022
其中：
每个R4独立地选自H、OH、CN、任选经取代的氨基、-C(O)R5、-COOR5、-C(O)N(R5)2、-SO2R5、任选经取代的C1-C5烷基、任选经取代的C1-C5烯基、任选经取代的C1-C5炔基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的5-10元杂芳基、任选经取代的6-10元芳基、或任选经取代的4-7元环烷基；
每个R5独立地选自H、任选经取代的C1-C5烷基、任选经取代的C1-C5烯基、任选经取代的C1-C5炔基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的5-10元杂芳基、任选经取代的6-10元芳基、或任选经取代的4-7元环烷基；并且
p是0至4。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述式II的化合物是：
Figure FDA0002978562760000031
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述式II的化合物是通过使式IV的化合物与双(频哪醇合)二硼(B2pin2)、钯催化剂、和二乙醇胺(DEA)接触而形成的，其中所述式IV的化合物具有以下结构：
Figure FDA0002978562760000032
其中X’是Cl、Br、或I。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述式IV的化合物是通过以下方式产生的：将式V的化合物单溴化：
Figure FDA0002978562760000033
以产生式VI的化合物：
Figure FDA0002978562760000034
以及将所述式VI的化合物O-烷基化以产生所述式IV的化合物，其中X’是Br。
12.根据权利要求11所述的方法，其中单溴化以相对于所述式V的化合物的二溴化约95:5或更大的比率进行。
13.根据权利要求11所述的方法，其中单溴化以相对于所述式V的化合物的二溴化约99:1或更大的比率进行。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其进一步包括从甲酸和水的混合物中结晶出所述式I的化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所结晶的式I的化合物包括具有以下规格的X射线粉末衍射(XRPD)图：
Figure FDA0002978562760000041
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物的纯度是至少约90％、约95％、或约99％。
17.一种通过根据权利要求1-16中任一项所述的方法产生的式I的化合物、其水合物、溶剂化物、前药、或药学上可接受的盐。
18.一种将式VII的化合物单溴化的方法，所述方法包括将所述式VII的化合物单溴化以产生式VIII的化合物，其中所述式VII和式VIII的化合物具有以下结构：
Figure FDA0002978562760000051
其中：
R3选自SO2R4、NO2、CN、SO3H、CHO、C(O)R4、COOR4、CO2H、C(O)N(R4)2、和C(O)NH2；
R4是H、任选经取代的C1-C8烷基、任选经取代的C1-C8环烷基、任选经取代的4-10元杂环基、任选经取代的6-10元芳基、和任选经取代的5-10元杂芳基；并且
其中所述式VIII的化合物具有按重量计大于约99％的纯度。
19.根据权利要求18所述的方法，其中将所述式VIII的化合物在约18℃与23℃之间的温度下用水洗涤。
20.根据权利要求19所述的方法，其进一步包括使经洗涤的式VIII的化合物经受在从约23℃至约85℃的温度下的干燥。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中在用水洗涤之前，将所述式VIII的化合物用乙腈(MeCN)洗涤。
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