CN107613981A - 布罗莫结构域抑制剂 - Google Patents

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杰弗里·艾伦·斯塔福德
赖安·斯坦斯菲尔德
詹姆斯·马文·维尔
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Abstract

本文描述了布罗莫结构域抑制剂4‑[2‑(环丙基甲氧基)‑5‑甲基磺酰基苯基]‑2‑甲基异喹啉‑1‑酮(包括其结晶形式、无定形形式、溶剂化物和水合物)以及包含此布罗莫结构域抑制剂的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物包含已经通过微粉化或喷雾干燥的分散体加工的4‑[2‑(环丙基甲氧基)‑5‑甲基磺酰基苯基]‑2‑甲基异喹啉‑1‑酮。在某些实施方案中，药物组合物还包含至少一种聚合物。在某些实施方案中，药物组合物包含固体聚合物基质，所述固体聚合物基质包含4‑[2‑(环丙基甲氧基)‑5‑甲基磺酰基苯基]‑2‑甲基异喹啉‑1‑酮和至少一种聚合物。包含4‑[2‑(环丙基甲氧基)‑5‑甲基磺酰基苯基]‑2‑甲基异喹啉‑1‑酮的药物组合物可用于治疗癌症或肿瘤疾病。

Description

布罗莫结构域抑制剂
相关申请
本申请要求2015年4月22日提交的美国临时专利申请第62/151,205号的优先权权益，该临时专利申请为了所有目的通过引用完全并入本文。
领域
本实施方案提供可用于治疗癌症的化合物和药物组合物，比如例如4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮。
背景
在本领域中，存在对于有效治疗癌症和肿瘤疾病的需求。
概述
本实施方案提供布罗莫结构域抑制剂(bromodomain inhibitor)，化合物4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮(“化合物1”)，该化合物包括其结晶形式、无定形形式、溶剂化物和水合物；以及包含此化合物的药物组合物。
至少一个实施方案提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式A的药物组合物。在特定的实施方案中，4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式A在7.8、9.0、15.7、18.0、21.1、22.0、23.6和24.5的2θ处呈现X射线粉末衍射(XRPD)2θ反射峰。
至少一个实施方案提供了包含无定形的4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的药物组合物。
在至少一个实施方案中，药物组合物包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮和至少一种固体基质聚合物。相关的实施方案提供了一种药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是从约1:1至约1:9。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是1:1。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是1:2。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是1:3。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是1:4。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是1:5。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是1:6。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是1:7。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是1:8。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是1:9。
至少一个实施方案提供了固体基质，所述固体基质包含聚乙烯吡咯烷酮衍生物。至少一个实施方案提供了固体基质，所述固体基质包含纤维素衍生物。纤维素衍生物可以是羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate stearate)或乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)中的至少一种。另一个实施方案提供了药物组合物，其中纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素。另一个实施方案提供了药物组合物，其中纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中纤维素衍生物是乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中纤维素衍生物是乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
在至少一个实施方案中，药物组合物包含无定形的4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮和固体聚合物基质。
在某些实施方案中，药物组合物包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的喷雾干燥的分散体，且任选地还包含固体聚合物基质。在某些实施方案中，药物组合物包含微粉化的4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮，且任选地还包含固体聚合物基质。
至少一个实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮已经通过包括喷雾干燥的工艺来制备。
至少一个实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮已经通过包括超临界CO2溶液快速膨胀(rapid expansion ofsupercritical CO2solution)(RESS)微粉化的工艺来制备。
至少一个实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮和固体基质聚合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮已经通过喷雾干燥来加工，并且固体基质聚合物是聚乙烯吡咯烷酮衍生物。
至少一个实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮和固体基质聚合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮通过喷雾干燥来加工，并且固体基质聚合物是纤维素衍生物。
至少一个实施方案提供了用于治疗癌症的药物，其中所述药物包含药物组合物，所述药物组合物包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮，其中药物组合物包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的喷雾干燥的分散体，任选地具有固体基质聚合物。至少一个实施方案提供了用于治疗癌症的药物，其中所述药物包含药物组合物，所述药物组合物包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮，其中药物组合物通过包括任选地使用固体基质聚合物的喷雾干燥的分散体的工艺来制备。癌症可以是睾丸核蛋白(NUT)中线癌(NMC)(nuclearprotein in testis midline carcinoma)、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌或黑色素瘤。癌症可以是伯基特淋巴瘤(Burkitts lymphoma)。癌症可以是成胶质细胞瘤(GBM)、基底细胞癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤或急性髓性白血病(AML)。
至少一个实施方案提供了治疗在需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮，其中药物组合物通过包括喷雾干燥的分散体的工艺来制备。在某些实施方案中，癌症是NMC、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、或黑色素瘤。在另一个实施方案中，癌症是伯基特淋巴瘤。在其它实施方案中，癌症是GBM、基底细胞癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤或AML。
附图简述
图1示出化合物1的结晶形式A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2示出无定形的化合物1的XRPD图。
图3提供来自4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮(化合物1)的结晶形式A的示差扫描量热法(DSC)实验的数据。
图4示出来自化合物1的结晶形式A的重量法蒸气吸附(gravimetric vapoursorption)(GVS)/(DVS)等温线图实验的数据。◆循环1吸附；■循环1脱附；▲循环2吸附；□循环2脱附；■循环3吸附。
图5是来自化合物1的结晶形式A的完全的大鼠药代动力学(PK)研究(full ratpharmacokinetic study)的AUG 0-20hr(hr ng/mL)的柱状图。以10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg或300mg/kg PO给药。
图6示出来自6小时小鼠PK研究的数据，在该研究中化合物1被加工为在包含化合物1和聚合物的四种不同制剂中的喷雾干燥的分散体(SDD)。
图7图示在SDD中的无定形的化合物1的XRPD图。
图8a图示使用包含化合物1的SDD的大鼠PK研究，示出AUC 0-24hr(hr*ng/mL)；通过以10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg或300mg/kg口服施用(PO)来给药。图8b图示使用包含化合物1的SDD的犬PK研究，示出AUC 0-24hr(hr*ng/mL)；以1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg PO给药。
详述
应当理解，本发明不限于本文描述的特定的方法、方案和试剂等，并且就其本身而言可以变化。本文使用的术语仅是为了描述特定的实施方案的目的，而不意图限制本发明的范围，本发明的范围由权利要求书单独限定。
所有确定的专利和其它出版物通过引用并入本文以用于描述和公开例如在可以与本发明一起使用的这样的出版物中描述的方法的目的，但不提供与本文提供的术语不一致的术语的定义。这些出版物只是关于其在本申请的申请日之前的公开内容而被提供。就这一点而言，任何出版物都不应当被解释为承认本发明人因为在先发明或任何其它原因而无权先于这样的公开。所有关于日期的陈述或关于这些文献的内容的表述均基于申请人可以获得的信息，并且不构成关于这些文献的日期或内容的正确性的任何承认。
如在本文和权利要求中使用的，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物。在整个本说明书中，除非另外指示，否则“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprising)”是包含在内地而不是排除其它地使用，使得所陈述的整数或整数的组可以包括一个或更多个其它未陈述的整数或整数的组。除非例如被“任一(either)”修饰，否则术语“或”是包含性的。因此，除非上下文另外指示，否则措词“或”意指特定清单中的任何一个成员，并且还包括该清单中的成员的任何组合。除了在操作实例中之外，或在以其它方式指示的情况下，表达本文中使用的成分或反应条件的量的所有数字应当被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。
标题仅为了方便而提供并且不被解释为以任何方式限制本发明。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常理解的那些相同的含义。本文使用的术语仅是为了描述特定的实施方案的目的，而不意图限制本发明的范围，本发明的范围由权利要求书单独限定。为了可以更容易地理解本公开内容，首先定义某些术语。另外的定义在整个详述中陈述。
本文描述的布罗莫结构域抑制剂化合物(即，化合物1)是布罗莫结构域4(BRD4)抑制剂。在初步的体外研究中，除了其它癌症相关的抑制活性之外，还在若干不同的细胞系(Raji，人类伯基特淋巴瘤细胞；HL-60，人类白血病前期细胞；以及NCI-H460，人类非小细胞肺癌细胞)中观察到BRD4抑制。参见美国专利申请第14/517,705号。
“化合物1”或“4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮”或“该化合物”或任何其它合适的名称指的是具有以下结构的化合物：
在本实施方案的上下文中，4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮或化合物1或类似名称包括其结晶形式、无定形形式、溶剂化物、水合物和药学上可接受的盐，除非上下文要求特定性(例如，“形式A”)；以及包含此化合物的药物组合物。除非另外陈述，否则本文描绘的结构意图包括这样的化合物，其仅在一个或更多个同位素富集的原子的存在方面不同或在构成此类化合物的一个或更多个原子处的原子同位素的非天然比例方面不同。
因此，如本文描述的，化合物1可以以各种固体形式来制备，包括但不限于无定形相、结晶形式、碾磨的形式、微粉化形式、纳米颗粒形式。在某些实施方案中，化合物1是无定形的。在某些实施方案中，化合物1是无定形的且无水的。在某些实施方案中，化合物1是结晶的。在某些实施方案中，化合物1是结晶的且无水的。在某些实施方案中，化合物1是结晶的且碾磨的。在某些实施方案中，化合物1是结晶的并且呈微粉化形式。在某些实施方案中，化合物1是无定形的并且呈微粉化形式。在某些实施方案中，化合物1是结晶的并且呈纳米颗粒形式。在某些实施方案中，化合物1是无定形的并且用另外的有机材料来分散。在某些实施方案中，化合物1是无定形的并且与聚合物基质赋形剂组合。在某些实施方案中，化合物1是无定形的并且通过喷雾干燥的分散体来加工。
因此，如本文所描述的，化合物1可以呈溶剂化物的形式。溶剂化物包含化学计量的或非化学计量的量的溶剂，并且可以在药物物质合成或分离、或药物产品配制或分离的工艺期间，与药学上可接受的溶剂一起形成，所述药学上可接受的溶剂例如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二氧六环、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈及类似溶剂。在一个方面中，溶剂化物使用但不限于第3类溶剂(Class 3solvent)来形成。溶剂的分类在例如International Conference onHarmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticalsfor Human Use(ICH),Impurities:Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R5)(2011年2月)中定义。在某些实施方案中，化合物1的溶剂化物是无水的。水合物是当溶剂是水时形成的特定的溶剂化物；并且当溶剂是醇时形成醇化物。在某些实施方案中，化合物1的溶剂化物是水合物。在某些实施方案中，化合物1以非溶剂化形式存在。
无定形的化合物1
在某些实施方案中，化合物1是无定形的。在某些实施方案中，无定形的化合物1具有示出缺少结晶性的X射线粉末衍射(XRPD)图。图2图示无定形的化合物1的XRPD图。一个实施方案提供了包含无定形的4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的药物组合物。
形式A化合物1
在某些实施方案中，化合物1是结晶的。在某些实施方案中，化合物1是结晶形式A。图1展示结晶的化合物1形式A的XRPD图。因此，某些实施方案提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式A的药物组合物。
一个实施方案提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式A的药物组合物，4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式A呈现选自以下的至少一个XRPD反射峰：7.8 2θ、9.0 2θ、15.7 2θ、18.0 2θ、21.1 2θ、22.0 2θ、23.6 2θ以及24.5 2θ。一个实施方案提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式A的药物组合物，4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式A呈现选自以下的至少两个XRPD反射峰：7.8 2θ、9.0 2θ、15.7 2θ、18.0 2θ、21.1 2θ、22.0 2θ、23.6 2θ以及24.5 2θ。一个实施方案提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式A的药物组合物，4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式A呈现选自以下的至少三个XRPD反射峰：7.8 2θ、9.0 2θ、15.7 2θ、18.0 2θ、21.1 2θ、22.0 2θ、23.6 2θ以及24.5 2θ。一个实施方案提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式A的药物组合物，4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式A呈现选自以下的至少四个XRPD反射峰：7.8 2θ、9.0 2θ、15.7 2θ、18.0 2θ、21.1 2θ、22.0 2θ、23.6 2θ以及24.5 2θ。一个实施方案提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式A的药物组合物，4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式A在7.8 2θ、9.0 2θ、15.7 2θ、18.0 2θ、21.1 2θ、22.0 2θ、23.6 2θ和24.5 2θ处呈现XRPD反射峰。一个实施方案提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式A的药物组合物，4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式A呈现图1的XRPD图。
结晶形式的制备
在某些实施方案中，如在实施例中概述的制备4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式。应注意，本文提供的溶剂、温度和其它反应条件可以变化。
合适的溶剂
可施用至哺乳动物例如人类的治疗剂必须通过以下管理指南(regulatoryguideline)来制备。此类政府规定的指南被称为良好生产规范(Good ManufacturingPractice)(GMP)。GMP指南概述了活性治疗剂的可接受的污染水平，比如例如在最终产品中的残余溶剂的量。优选的溶剂是适合于在GMP设施中使用并且与工业安全考量一致的溶剂。溶剂的分类在例如International Conference on Harmonization of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH),Impurities:Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R5)(2011年2月)中定义。
溶剂被分类成三类。第1类(Class 1)溶剂是有毒的，并且要被避免。第2类(Class2)溶剂是在制造治疗剂期间在使用中受限制的溶剂。第3类(Class 3)溶剂是具有低的潜在毒性并且对人类健康具有较低风险的溶剂。第3类溶剂的数据指示它们在急性或短期研究中是毒性较小的，并且在基因毒性研究中是阴性的。
在药物产品中要避免第1类溶剂的可测量的量，第1类溶剂的实例包括苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯以及1,1,1-三氯乙烷。
第2类溶剂的实例是：乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯以及二甲苯。
具有低毒性的第3类溶剂的实例包括乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚(MTBE)、枯烯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯以及四氢呋喃。
在活性药物成分(API)中的残余溶剂源自API的制造。在某些情况下，溶剂通过实际制造技术没有被完全除去。适当选择用于合成API的溶剂可以提高收率，或确定例如晶形、纯度以及溶解性的特性。因此，溶剂是合成工艺中的重要参数。还可以考虑从API转入到成品药物产品的残余溶剂的量。
在某些实施方案中，包含化合物1的组合物包含有机溶剂。在某些实施方案中，包含化合物1的组合物包含残余量或痕量的有机溶剂。在某些实施方案中，包含化合物1的组合物包含残余量的第3类溶剂。在某些实施方案中，有机溶剂是第3类溶剂。在某些实施方案中，第3类溶剂选自由以下组成的组：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、枯烯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯以及四氢呋喃。在某些实施方案中，第3类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇以及乙醇。
某些术语
关于药物组合物、制剂或成分，术语“可接受的”或“药学上可接受的”意指对被治疗的受试者的总体健康(general health)没有持久的有害影响、不废除化合物的生物活性或性质、并且被认为是相对无毒的。
如本文使用的，通过施用特定的化合物或药物组合物“减轻”特定的疾病、紊乱或状况的症状指的是可以归因于化合物或组合物的施用或与化合物或组合物的施用相关的任何严重程度的减轻、发作的延迟、进展的放慢或持续时间的缩短，无论永久的或临时的、持续的或短暂的。
“生物利用度”指的是被递送到被研究的动物或人类的大循环(generalcirculation)中的剂量中的API(例如，化合物1)的百分比。当静脉内施用时，药物的总暴露(AUC(0-∞))通常被定义为100％生物可利用的(F％)。“口服生物利用度”指的是与静脉内注射相比，当口服摄取药物组合物时，API(例如，化合物1)被吸收到大循环中的程度。
“血浆浓度(Blood plasma concentration)”指的是在受试者的血液的血浆组分中化合物1的浓度。应当理解，由于与代谢有关的可变性和/或与其它治疗剂的可能的相互作用，化合物1的血浆浓度可以在受试者之间明显地变化。根据本文公开的一个实施方案，化合物1的血浆浓度可以从受试者至受试者而变化。同样地，诸如最大血浆浓度(C最大)或达到最大血浆浓度的时间(T最大)或在血浆浓度时间曲线下的总面积(AUC(0-∞))的值可以从受试者至受试者而变化。由于此可变性，构成化合物1的“治疗有效量”所必需的量可以从受试者至受试者而变化。
如本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”指的是被施用的剂或化合物的足够量，其将在某种程度上减轻被治疗的疾病或状况的症状中的一种或更多种。结果可以是疾病的病征、症状或病因的减少和/或缓解，或任何其它期望的生物系统的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床上明显降低而没有过度的不良副作用所需的包含如本文公开的化合物的组合物的量。在任何个体的情况下，可以使用诸如剂量递增研究(dose escalation study)的技术来确定合适的“有效量”。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文公开的化合物的“有效量”是有效实现期望的药理学效果或治疗改善而没有过度的不良副作用的量。应理解，由于化合物1的代谢，受试者的年龄、重量、总体状况，被治疗的状况，被治疗的状况的严重程度以及处方医师的判断的变化，“有效量”或“治疗有效量”可以从受试者至受试者而变化。通过仅实例的方式，治疗有效量可以通过包括但不限于剂量递增临床试验的常规实验来确定。
术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”意指在效力或持续时间方面增加或延长期望的效果。通过实例的方式，“增强”治疗剂的效果指的是在效力或持续时间方面，增加或延长治疗剂在治疗疾病、紊乱或状况期间的效果的能力。如本文使用的“增强有效量”指的是足以增强治疗剂在治疗疾病、紊乱或状况中的效果的量。当用于患者时，有效用于此用途的量将取决于疾病、紊乱或状况的严重程度和病程、先前的疗法、患者的健康状态和对药物的响应、以及治疗医师的判断。
如本文使用的术语“调节”意指直接地或间接地与靶相互作用，以便改变靶的活性，包括通过仅实例的方式，增强靶的活性、抑制靶的活性、限制靶的活性、或扩大(extend)靶的活性。
如本文使用的，术语“调节剂”指的是改变分子的活性的化合物。例如，与不存在调节剂时的活性的量值相比，调节剂可以引起分子的某种活性的量值的增加或减小。在某些实施方案中，调节剂是降低分子的一种或更多种活性的量值的抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂完全阻止分子的一种或更多种活性。在某些实施方案中，调节剂是增加分子的至少一种活性的量值的活化剂。在某些实施方案中，调节剂的存在导致在不存在调节剂时不发生的活性。
“任选的”或“任选地”意指所描述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且意指该描述包括当所述事件或情形发生时的情况和其中所述事件或情形不发生的情况。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。本文描述的被取代的杂环衍生物化合物中的任一种的药学上可接受的盐意图涵盖任何药学上合适的盐形式和所有药学上合适的盐形式。化合物1的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
如本文使用的术语“预防有效量”指的是将在某种程度上减轻被治疗的疾病、状况或紊乱的症状中的一种或更多种的被应用至患者的组合物的量。在此类预防性应用中，这样的量可以取决于患者的健康状态、重量及类似条件。通过包括但不限于剂量递增临床试验的常规实验来确定这样的预防有效量被认为对于本领域技术人员而言完全是在本领域技术内的。
如本文使用的术语“受试者”指的是动物，其是治疗、观察或实验的对象。通过仅实例的方式，受试者可以是但不限于动物，例如哺乳动物，包括人类或非人类灵长类动物。术语患者和受试者可以可互换地使用。
如本文使用的，术语“靶活性”指的是能够通过选择性调节剂来调节的生物活性。某些示例性靶活性包括但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或炎症有关的过程、以及与疾病或状况相关的一种或更多种症状的减轻。
如本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括缓解、减少或减轻疾病或状况的症状，预防另外的症状，减轻或预防症状的潜在的代谢病因，抑制疾病或状况，例如，阻止疾病或状况的发展，减轻疾病或状况，引起疾病或状况的消退，减轻由疾病或状况引起的状况、或停止疾病或状况的症状。术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括但不限于预防性治疗和/或治疗性治疗。
药物组合物/制剂
可以使用包括赋形剂和助剂的一种或更多种生理学上可接受的载体，以常规方式来配制药物组合物，所述生理学上可接受的载体有助于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制品。适当的制剂取决于所选择的施用途径。众所周知的被理解为药学上可接受的技术、载体和赋形剂中的任一种可以如本领域中合适的和本领域所理解的使用。药学上可接受的赋形剂和制剂在本领域中是已知的。参见例如，REMINGTON:SCIENCE&PRACTICE OF PHARMACY，第19版(Mack Publishing Co.,Easton,PA,1995)；PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS(Liberman和Lachman编辑，Marcel Decker,New York,NY,1980)；PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS&DRUG DELIVERYSYSTEMS，第7版(Lippincott Williams&Wilkins，1999)。
如本文使用的药物组合物或药物制剂指的是化合物1与其它赋形剂例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、或用于缓释(sustained release)或控制释放(control release)的手段的混合物。药物组合物可以有助于将化合物1施用至受试者例如哺乳动物。在实践本文提供的治疗方法或使用方法中，治疗有效量的化合物1通常以药物组合物被施用至具有待治疗的疾病、紊乱或状况的受试者。受试者可以是哺乳动物，例如人类。取决于疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、使用的化合物的效力以及其它因素，治疗有效量可以广泛地变化。化合物1可以单独地使用或与作为混合物的组分的一种或更多种治疗剂组合使用。在疾病状况的治疗中，化合物1可以作为唯一的治疗性治疗使用，或者与一种或更多种治疗剂或治疗形式组合使用。
在某些实施方案中，包含结晶的化合物1的药物组合物被配制用于固体口服施用。在其它实施方案中，包含结晶的化合物1的药物组合物被配制用于除了口服之外的施用。本文描述的药物组合物包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固体溶液、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉剂、片剂、胶囊、丸剂、立即释放制剂(immediate releaseformulation)、快速熔融制剂(fast melt formulation)、缓释制剂、控制释放制剂、延迟释放制剂(delayed release formulation)、延长释放制剂(extended releaseformulation)、脉冲释放制剂(pulsatile release formulation)、多颗粒制剂、或包含混合的立即释放形式和控制释放形式的制剂。因此，本文描述的药物组合物可以通过多种施用途径被施用至受试者，多种施用途径包括但不限于口服施用途径、肠胃外(例如，静脉内的、皮下的、肌肉内的)施用途径、鼻内施用途径、含服施用途径、局部施用途径、直肠施用途径、或透皮施用途径。
包含化合物1的药物组合物可以以常规的方式来制造，例如，通过仅实例的方式，借助于常规的混合工艺、微粉化工艺、喷雾干燥分散工艺、纳米颗粒形成工艺、溶解工艺、制粒工艺、糖衣丸制造工艺、粉碎工艺、乳化工艺、包封工艺、包埋(entrapping)工艺或压缩工艺。
本文描述的药物组合物可以被配制用于经由任何常规的手段施用至受试者(例如，哺乳动物)，所述常规的手段包括但不限于口服施用途径、肠胃外(例如，静脉内的、皮下的、肌肉内的)施用途径、含服施用途径、鼻内施用途径、直肠施用途径或透皮施用途径。
因此，一个实施方案提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮通过喷雾干燥来加工，并且固体基质聚合物是聚乙烯吡咯烷酮衍生物。
一个实施方案提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮通过喷雾干燥来加工，并且固体基质聚合物是纤维素衍生物。
另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是从约1:1至约1:9。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是1:1。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是1:2。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是1:3。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是1:4。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是1:5。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是1:6。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是1:7。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是1:8。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是1:9。
另一个实施方案提供了药物组合物，其中纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素。另一个实施方案提供了药物组合物，其中纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中纤维素衍生物是乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中纤维素衍生物是乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮是无定形的，并且组合物通过SDD来制备。
剂型
本文描述的包含化合物1的药物组合物可以被配制成任何合适的剂型，包括但不限于固体口服剂型、控制释放制剂、快速熔融制剂、泡腾制剂、片剂、粉剂、丸剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂、以及混合的立即释放制剂和控制释放制剂。
用于口服使用的剂型可以通过以下来获得：将至少一种合适的固体赋形剂与至少化合物1混合，任选地研磨所产生的混合物，以形成细粒，以及加工细粒的混合物，任选地在添加合适的助剂之后，以获得片剂或糖衣丸的芯(dragee core)。合适的赋形剂包括例如，药学上可接受的填充剂，例如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨醇；纤维素制品(cellulosic preparation)，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉(rice starch)、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它赋形剂，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，可以添加崩解剂，例如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或海藻酸的盐例如海藻酸钠。
用于口服使用的药物制品还包括由明胶制成的推入配合胶囊(push-fitcapsule)，以及由明胶和增塑剂比如甘油或山梨醇制成的软的、密封的胶囊。推入配合胶囊可以包含与以下掺合的活性成分即化合物1：赋形剂，例如填充剂，比如乳糖；粘合剂，例如淀粉；或润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；以及任选地，稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。用于口服施用的所有制剂应当是以适合于此类施用的剂量。
在某些实施方案中，本文公开的固体剂型可以呈以下的形式：片剂(包括悬浮片剂(suspension tablet)、快速熔融片剂、咬碎崩解片剂(bite-disintegration tablet)、迅速崩解片剂(rapid-disintegration tablet)、泡腾片剂或囊片(caplet))、丸剂、粉剂(包括无菌包装的粉剂、可分配的粉剂(dispensable powder)、或泡腾粉剂)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊两者，例如由源自动物的明胶或源自植物的HPMC制成的胶囊，或“撒布胶囊(sprinkle capsule)”)、固体分散体、固体溶液、可生物侵蚀的剂型、缓释剂型、控制释放剂型、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、或小球(pellet)或颗粒剂，或可以呈气雾剂的形式。在其它的实施方案中，剂型是粉剂。在又其它的实施方案中，剂型呈片剂的形式，包括但不限于快速熔融片剂。另外，本文描述的剂型可以作为单个胶囊或以多个胶囊剂型被施用。在某些实施方案中，剂型以两个或三个或四个胶囊或片剂被施用。
在某些实施方案中，固体剂型例如片剂、泡腾片剂和胶囊是通过将化合物1的颗粒与至少一种药物赋形剂混合以形成散装共混物组合物(bulk blend composition)来制备的。当将这些散装共混物组合物称为均匀的时，意指化合物1的颗粒被均匀地分散在整个组合物中，使得该组合物可以被容易地再分为同样有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。单个的单位剂型还可以包括膜包衣，膜包衣在口服摄取之后或与稀释剂接触之后崩解。这些剂型可以通过常规的药理学技术来制造。
常规的药理学技术包括例如以下方法中的一种或以下方法的组合：(1)干混，(2)直接压缩，(3)碾磨，(4)干法制粒或非水制粒，(5)湿法制粒或(6)熔融。参见例如Lachman等人，THEORY&PRACTICE OF INDUS.PHARM.(Lea&Febiger，1986)。其它方法包括例如喷雾干燥、锅包衣法(pan coating)、熔融制粒(melt granulation)、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如，沃斯特包衣法(wurster coating))、切向包衣(tangential coating)、顶喷雾(topspraying)、制片、挤出及类似方法。
药物吸收是由许多物理化学因素驱动的复杂过程。例如，粒径可以在缓慢溶解的药物的吸收中起主要作用。固体颗粒的溶解速率通常与表面积成比例，并且表面积与粒径直接相关。用于口服使用的剂型可以通过碾磨或其它物理手段以减小API、赋形剂或其混合物的粒径来获得。微粉化是减小固体材料的粒径的直径的过程。在至少一个实施方案中，化合物1被微粉化。在某些实施方案中，微粉化的化合物1通过物理手段例如碾磨或研磨来获得。在其它实施方案中，微粉化的化合物1经由超临界CO2溶液快速膨胀(RESS)工艺被微粉化。在某些实施方案中，微粉化的化合物1具有从约200nm至约600nm、从约600nm至约1,000nm、从约1,000nm至约1400nm、或从约1400nm至约1,800nm的粒径分布。在某些实施方案中，微粉化的化合物1是结晶形式A。在某些实施方案中，微粉化的化合物1是无定形的。
至少一个实施方案提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮通过喷雾干燥来加工。
一个实施方案提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮通过RESS工艺被微粉化。
用于口服使用的剂型还可以通过使用喷雾干燥技术或熔融挤出技术来获得。通常，由使用喷雾干燥技术产生的材料是无定形API在固体基质中的分散体。产生的固体分散体呈现增加的药物表面积、降低的药物结晶度，并且可以在储存期间提供增加的API的稳定性。固体基质通常是水溶性的或水混溶性的有机或无机聚合物。
合适的基质聚合物包括源自以下的聚合物：糖类，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖(例如，)、右旋糖、糊精、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如，)、多糖酸(polysaccharide acid)、微晶右旋糖、直链淀粉；纤维素制品，例如淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、预胶化淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素(例如，)、落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)；蛋白质，例如明胶；天然的或合成的胶，例如阿拉伯胶、茄替胶、车前籽胶(mucilage of isapol husk)、黄蓍胶；有机聚合物，例如甲基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，)、乙基纤维素(例如，)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(HPMCAS)、交联的羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，)、羟丙基甲基纤维素(例如，羟丙甲纤维素或)、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(HS-LF和HS)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、HPMCAS-L、HMPCAS-M、HPMCAS-H；合成的聚合物，例如聚乙酸乙烯酯(PVA)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、交聚维酮(交联的聚N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，例如，CL、CL、XL-10、K-12)、聚乙二醇；或粘土，例如硅酸镁铝(例如，)或膨润土(吸收剂层状硅酸铝粘土(absorbent aluminiumphyllosilicate clay))。
诸如进料溶液制备、进料溶液雾化以及喷雾干燥器入口和出口温度的工艺步骤如本领域熟知的被优化。参见例如REMINGTON’S PHARM.SCI.，第20版(2000)。在某些实施方案中，本文描述的药物固体剂型包含已通过喷雾干燥加工的化合物1。在某些实施方案中，本文描述的剂型包含固体基质，所述固体基质包含已经经由喷雾干燥的分散体被并入到该固体基质中的化合物1。
本文描述的药物固体剂型可以包含化合物1和至少一种药学上可接受的添加剂，药学上可接受的添加剂例如相容性载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、保湿剂(moistening agent)、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂(penetration enhancer)、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂、或其一种或更多种组合。在又其它的方面中，使用标准包衣程序(例如，在例如REMINGTON'S，2000中描述的包衣程序)，在化合物1的制剂周围提供膜包衣。在一个实施方案中，化合物1的颗粒中的某些或全部被包衣。在另一个实施方案中，化合物1的颗粒中的某些或全部被微封装(microencapsulated)。在又另外的实施方案中，化合物1的颗粒既不被微封装也不被包衣。
用于在本文描述的固体剂型中使用的合适的载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠(sodium stearoyl lactylate)、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇及类似载体。
用于在本文描述的固体剂型中使用的合适的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、右旋糖酐、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇、以及类似填充剂。
为了尽可能有效地从固体剂型基质中释放API，经常在制剂中使用崩解剂，特别是当用粘合剂压缩剂型时。当水分被吸收到剂型中时，崩解剂有助于通过溶胀或毛细管作用使剂型基质破裂。用于在本文描述的固体剂型中使用的合适的崩解剂包括但不限于：天然淀粉，例如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化淀粉，例如National 1551或或淀粉乙醇酸钠，例如或纤维素，例如木制品；甲基结晶纤维素(methylcrystalline cellulose)，例如PH101、PH102、PH105、P100、Ming 以及甲基纤维素；交联羧甲纤维素、或交联的纤维素，例如交联的羧甲基纤维素钠交联的羧甲基纤维素、或交联的交联羧甲纤维素；交联的淀粉，例如淀粉乙醇酸钠；交联的聚合物，例如交聚维酮；交联的聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，例如海藻酸或海藻酸的盐例如海藻酸钠；粘土，例如HV(硅酸镁铝)；胶，例如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、梧桐树胶、果胶或黄蓍胶；淀粉乙醇酸钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，例如阳离子交换树脂；柑橘渣(citrus pulp)；十二烷基硫酸钠；与淀粉组合的十二烷基硫酸钠；以及类似崩解剂。在本文提供的某些实施方案中，崩解剂选自由以下组成的组：天然淀粉、预胶化淀粉、淀粉钠(sodium starch)、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联的羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基纤维素、交联的交联羧甲纤维素、交联的淀粉例如淀粉乙醇酸钠、交联的聚合物例如交聚维酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土、或胶。在本文提供的某些实施方案中，崩解剂是交联羧甲纤维素钠。
粘合剂将粘结性赋予固体口服剂型制剂。例如，在粉末填充的胶囊制剂中，粘合剂辅助形成可以被填充到软壳胶囊或硬壳胶囊中的填料(plug)；而且对于片剂制剂，粘合剂确保片剂在压缩之后保持是完整的，并且有助于在压缩或填充步骤之前，确保共混均匀性。适合于在本文描述的固体剂型中用作粘合剂的材料包括但不限于：羧甲基纤维素；甲基纤维素(例如，)；羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素USP Pharmacoat-603)；乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(Aqoate HS-LF和HS)；乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)；羟乙基纤维素；羟丙基纤维素(例如，)；乙基纤维素(例如，)；和微晶纤维素(例如，)；微晶右旋糖；直链淀粉；硅酸镁铝；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶化淀粉；黄蓍胶；糊精；糖，例如蔗糖(例如，)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如，)、乳糖；天然的或合成的胶，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、茄替胶、车前籽胶；淀粉；聚乙烯吡咯烷酮(例如，CL、CL、XL-10、以及K-12)；落叶松阿拉伯半乳聚糖；聚乙二醇；蜡；海藻酸钠；以及类似粘合剂。
通常，20％至70％的粘合剂水平可以在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用。在片剂制剂中的粘合剂使用水平取决于直接压缩、湿法制粒、碾压的应用，或其它赋形剂例如可以充当温和粘合剂的填充剂的使用而变化。本领域配方设计师可以确定用于制剂的粘合剂水平，但在片剂制剂中，多达70％的粘合剂水平是常见的。
用于在本文描述的固体剂型中使用的合适的润滑剂或助流剂(glidant)可以包括硬脂酸；氢氧化钙；滑石；玉米淀粉；硬脂酰富马酸钠(sodium stearyl fumerate)；碱金属和碱土金属例如铝、钙、镁、锌的盐；硬脂酸；硬脂酸钠；硬脂酸镁；硬脂酸锌；蜡；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；氯化钠；亮氨酸；聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，例如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000；丙二醇；油酸钠；山嵛酸甘油酯(glycerylbehenate)；棕榈酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)；苯甲酸甘油酯(glycerylbenzoate)；十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠；以及类似润滑剂或助流剂。在本文提供的某些实施方案中，润滑剂选自由以下组成的组：硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌以及蜡。在某些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
用于在本文描述的固体剂型中使用的合适的稀释剂包括但不限于:糖类(包括乳糖、蔗糖以及右旋糖)、多糖类(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇类(包括甘露醇、木糖醇以及山梨醇)、环糊精、以及类似稀释剂。在本文提供的某些实施方案中，稀释剂选自由以下组成的组：乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖结合剂、麦芽糖糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素(microcellulose)以及滑石。在本文提供的某些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。
术语“非水溶性稀释剂”表示通常在药物组合物和剂型的配制中使用的化合物，例如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素、以及微纤维素(例如，具有约0.45g/cm3的密度；例如Avicel，粉末状纤维素)、以及滑石。
用于在本文描述的固体剂型中使用的合适的湿润剂包括，例如油酸、单硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，Polyquat )、油酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠(sodium docusate)、三醋精，维生素E TPGS、以及类似湿润剂。
用于在本文描述的固体剂型中使用的合适的表面活性剂包括，例如十二烷基硫酸钠、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁酸盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物例如(BASF)、以及类似表面活性剂。在本文提供的某些实施方案中，表面活性剂选自由以下组成的组：十二烷基硫酸钠、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁酸盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。在本文提供的某些实施方案中，表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
用于在本文描述的固体剂型中使用的合适的悬浮剂包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30；聚乙二醇，例如聚乙二醇可以具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量；乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟丙基甲基纤维素；聚山梨醇酯-80；羟乙基纤维素；海藻酸钠；胶，比如例如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、包括黄原胶的水溶性树胶；糖；纤维素，比如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素；聚山梨醇酯-80；海藻酸钠；聚乙氧基化的脱水山梨醇单月桂酸酯；聚乙氧基化的脱水山梨醇单月桂酸酯；聚维酮；以及类似悬浮剂。
用于在本文描述的固体剂型中使用的合适的抗氧化剂包括例如丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、生育酚类或生育三烯酚类。
应当理解，在本文描述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当多的重叠。因此，上文列出的添加剂应当被认为仅是示例性的而非限制可以被包括在本文描述的固体剂型中的添加剂的类型。根据所期望的特定性质，此类添加剂的量可以由本领域技术人员容易地确定。
在其它实施方案中，药物制剂的一个或更多个层被增塑。作为例证，增塑剂通常是高沸点的固体或液体。合适的增塑剂可以以包衣组合物的按重量计(w/w)从约0.01％至约50％被添加。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂剂、硬脂酸酯以及蓖麻油。
压缩的片剂是通过将上文描述的制剂的散装共混物压紧来制备的固体剂型。在多个实施方案中，被设计成在口中溶解的压缩的片剂包含一种或更多种调味剂。在其它实施方案中，压缩的片剂包括围绕最终压缩的片剂的膜(即，膜包衣)。在某些实施方案中，膜包衣可以提供化合物1从制剂的延迟释放。在其它实施方案中，膜包衣有助于患者依从性(例如，用于易于口服施用的包衣或糖包衣)。包含的膜包衣通常在片剂重量的从约1％至约3％的范围内。如所指出的，在某些实施方案中，压缩的片剂包含一种或更多种另外的赋形剂
胶囊可以例如通过将化合物1的制剂的散装共混物放置在胶囊内来制备。在某些实施方案中，制剂(非水性的悬浮液和溶液)被放置在软明胶胶囊中。在其它实施方案中，制剂被放置在标准明胶胶囊或非明胶胶囊中，非明胶胶囊例如包含HPMC的胶囊。在其它实施方案中，制剂被放置在撒布胶囊中，其中胶囊可以被整个吞咽，或者胶囊可以被打开且内容物在进食之前被撒布在食物上。在某些实施方案中，治疗剂量被分成多个(例如，两个、三个或四个)胶囊。在某些实施方案中，制剂的全部剂量以胶囊形式来递送。
在多个实施方案中，化合物1的颗粒和一种或更多种赋形剂被干混并且压缩成团块(mass)例如片剂，所述团块具有的硬度足以提供在口服施用之后在预先确定的时间范围内大体上崩解、从而将制剂释放到胃肠流体中的药物组合物：例如在小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟或小于约60分钟内。
在另一个方面中，剂型可以包括微封装的制剂。在某些实施方案中，一种或更多种其它相容性材料存在于微封装材料中。示例性材料包括但不限于pH调节剂、腐蚀促进剂(erosion facilitator)、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载体材料例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂以及稀释剂。可用于微封装的材料包括与化合物1相容的材料，其使化合物1与制剂中的其它不相容性赋形剂或组分充分隔离。
与化合物1微封装相容的材料可以包括延迟化合物1的体内释放的材料。可用于延迟包含本文描述的化合物的制剂的释放的示例性微封装材料包括但不限于：羟丙基纤维素醚(HPC)，例如或Nisso HPC；低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)；羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)，例如Seppifilm-LC,Metolose SR、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843；甲基纤维素聚合物，例如乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和乙基纤维素(EC)及其混合物，例如E461、 聚乙烯醇(PVA)，例如Opadry AMB；羟乙基纤维素，例如羧甲基纤维素和羧甲基纤维素的盐(CMC)，例如聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物，例如Kollicoat 甘油单酯(Myverol)；甘油三酯(KLX)；聚乙二醇；改性的食物淀粉；丙烯酸类聚合物和丙烯酸类聚合物与纤维素醚的混合物，例如EPO、L30D-55、FS 30D、L100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5、NE30D和NE 40D；乙酸纤维素邻苯二甲酸酯；sepifilm，例如HPMC和硬脂酸的混合物；环糊精；以及这些材料的混合物。
在又其它的实施方案中，增塑剂被并入到微封装材料中，该增塑剂例如：聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800；硬脂酸；丙二醇；油酸和三醋精。在其它实施方案中，可用于延迟药物组合物的释放的微封装材料来自USP或美国国家处方集(National Formulary)(NF)。在又其它的实施方案中，微封装材料是KlucelTM羟丙基纤维素。在又其它的实施方案中，微封装材料是MethocelTM纤维素醚。
微封装的化合物1可以通过本领域普通技术人员已知的方法来配制。此类已知的方法包括，例如喷雾干燥工艺、旋转盘-溶剂工艺(spinning disk-solvent process)、热熔工艺、喷雾冷却法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离(rotational suspensionseparation)、在液体-气体或固体-气体界面处聚合、加压挤出(pressure extrusion)或喷雾溶剂萃取浴(spraying solvent extraction bath)。除了这些之外，还可以使用若干化学技术，例如复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液中干燥(in-liquid drying)以及液体介质中的去溶剂化。此外，还可以使用其它方法，例如碾压、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒包衣。
在一个实施方案中，在被配制成上文形式中的一种之前，化合物1的颗粒被微封装。在又另一个实施方案中，在通过使用标准包衣程序例如在REMINGTON’S,2000中描述的包衣程序被进一步配制之前，颗粒中的某些或大部分被包衣。
在其它实施方案中，化合物1的固体剂量制剂用一个或更多个层来增塑(包衣)。作为例证，增塑剂通常是高沸点的固体或液体。合适的增塑剂可以以包衣组合物的按重量计(w/w)从约0.01％至约50％被添加。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂剂、硬脂酸酯、以及蓖麻油。
在其它实施方案中，包含具有化合物1的制剂的粉末可以被配制成包含一种或更多种药物赋形剂和调味品。这样的粉末可以例如通过将制剂与任选的药物赋形剂混合以形成散装共混物组合物来制备。另外的实施方案还包含悬浮剂和/或湿润剂。此散装共混物被均匀地再分为单位剂量包装或多剂量包装单元。
在某些实施方案中，提供药物制剂，所述药物制剂包含化合物1的颗粒和用于口服施用至受试者的至少一种分散剂或悬浮剂。制剂可以是用于悬浮的粉剂或颗粒剂，并且在与水掺合之后获得大体上均匀的悬浮液。
应理解，在本文描述的水性分散体或悬浮液中使用的上文列出的添加剂之间存在重叠，因为给定的添加剂通常由本领域的不同实践者来不同地分类，或通常用于若干不同功能中的任一种。因此，上文列出的添加剂应当被认为仅是示例性的而非限制可以被包括在本文描述的制剂中的添加剂的类型。根据所期望的特定性质，此类添加剂的量可以由本领域技术人员容易地确定。
布罗莫结构域抑制
染色质是构成染色体的DNA和蛋白质的复合物。组蛋白是染色质的主要蛋白组分，充当DNA围绕其缠绕的卷轴。染色质结构的变化受组蛋白蛋白质的共价修饰和受非组蛋白结合蛋白质(non-histone binding protein)的影响。在各个位点处修饰组蛋白的若干类别的酶是已知的。
表观遗传学是由除了潜在的DNA序列之外的机制引起的基因表达中的可遗传的变化的研究。在表观遗传调节中起作用的分子机制包括DNA甲基化和染色质修饰/组蛋白修饰。
真核有机体的基因组在细胞的核内是高度有组织的。需要巨大的压紧以将人类基因组的30亿个核苷酸包装到细胞的核中，其中染色体存在于被称为染色质的核酸和蛋白质的复合物中。组蛋白是染色质的主要蛋白质组分。存在总计六类组蛋白(H1、H2A、H2B、H3、H4和H5)，该六类组蛋白被组织成两类：核心组蛋白(core histone)(H2A、H2B、H3和H4)和连接组蛋白(linker histone)(H1和H5)。染色质的基本单元是核小体，该核小体包含约147个围绕核心组蛋白八聚体缠绕的DNA的碱基对，核心组蛋白八聚体包含核心组蛋白：H2A、H2B、H3和H4中的每个的两个拷贝。然后，这些核小体单元通过核小体的聚集和折叠被进一步组织化和凝聚以形成高度凝聚的染色质结构。一系列不同的凝聚状态是可能的，并且染色质结构的紧度在细胞周期期间变化，在细胞分裂的过程期间是最紧密的。
因此，染色质结构在调节基因转录中起关键作用，基因转录在高度凝聚的染色质中不能有效地发生。染色质结构受对于组蛋白蛋白质的、尤其对于组蛋白H3和H4的、并且最常见地在延伸超出核心核小体结构的“组蛋白尾部”内的一系列翻译后修饰控制。这些翻译后修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、核糖基化、苏素化、泛素化、瓜氨酸化(citrullination)、去亚胺基化(deimination)、以及生物素化。除了组蛋白尾部之外，还可以修饰组蛋白H2A和H3的核心。考虑到在染色质中的组蛋白的功能，组蛋白修饰对于多种生物学过程例如基因表达、DNA复制、DNA修复和染色体凝聚是必不可少的。
组蛋白乙酰化和布罗莫结构域
组蛋白乙酰化通常与基因转录的激活有关，因为已知修饰通过改变静电状态使DNA和组蛋白八聚体的相互作用变松。除了此物理变化之外，已知特定的蛋白质结合至组蛋白内的乙酰化的赖氨酸残基，以便根据表观遗传密码起作用。在组蛋白的情况下，布罗莫结构域是常见地但不排它地结合至乙酰化的赖氨酸残基的蛋白质内的小的(～110个氨基酸)独特的结构域。已知约五十个蛋白质包含布罗莫结构域，并且它们在细胞内具有一系列的功能。
含布罗莫结构域的蛋白质的BET家族包括四种蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t)，该四种蛋白质包含能够结合至极为接近地定位的两个乙酰化的赖氨酸残基的串联布罗莫结构域，增加相互作用的特异性。识别组蛋白(例如，BET蛋白质和非BET蛋白质)上的乙酰化的赖氨酸的包含布罗莫结构域的蛋白质已经在增殖性疾病中涉及。例如，纯合的BRD4基因敲除小鼠在其保持内部细胞质量的能力上受损并且在胚胎植入不久后死亡，并且杂合子BRD4敲除呈现与降低的增殖速率有关的出生前和出生后的生长缺陷。BRD4调节在M/Gl期间表达的基因，包括与生长相关的基因，并且在整个细胞周期中保持结合至染色质。Dey等人，20Mol.Biol.Cell 4899(2009)。BRD4还与介体和P-TEFb(细胞周期蛋白依赖性激酶9[CDK9]、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T、或细胞周期蛋白T2a或T2b的异二聚体)物理上缔合以有利于转录延长。Yang等人，24Oncogene 1653(2005)；Yang等人，19Mol.Cell 535(2005)。CDK9与c-Myc-依赖性转录有关，并且因此是在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中的经过验证的靶。Phelps等人，113Blood 2637(2009)；Rahl等人，141Cell 432(2010)。
此外，BRD4在具有致命中线癌的患者中被易位至睾丸中的核蛋白(NUT蛋白质)，致命中线癌是人类鳞状癌的攻击形式。French等人，159Am.J.Pathol.1987(2001)。使用RNAi的体外分析支持BRD4在复发性染色体易位t(15；19)(q13；p13.1)中的因果作用，该因果作用定义致命中线癌。French等人，63Cancer Res.304(2003)。另外，已经发现抑制BRD4布罗莫结构域导致BRD4-NUT细胞系在体外和体内的生长停滞/生长分化。Filippakopoulos等人，Selective Inhibition of BET Bromodomains，468Nature 1067(2010)。
含布罗莫结构域的蛋白质(例如BET蛋白质)还已经在炎症性疾病中涉及。BET蛋白质(例如，BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)调节控制炎症基因表达的组蛋白乙酰化依赖性染色质复合物的组装。Hargreaves等人，138Cell 129(2009)；LeRoy等人，30Molec.Cell 51(2008)；Jang等人，19Moled.Cell 523(2005)；Yang等人，19Molec.Cell 535(2005)。关键炎症基因(次级响应基因(secondary response gene))在BET亚家族的布罗莫结构域抑制之后被下调，并且非响应性基因(初级响应基因)为转录做好准备。BET布罗莫结构域抑制保护免受体内LPS诱导的内毒素休克和细菌诱导的脓毒症。Nicodeme等人，Suppression ofInflammation by a Synthetic Histone Mimic,468Nature 1119(2010)。
还已经发现含布罗莫结构域的蛋白质(例如BET蛋白质)在病毒感染中起作用。例如，BRD4在基底上皮的人乳头瘤病毒(HPV)感染的初期和持续期中涉及，其中BRD4结合保持病毒基因组作为染色体外的附加体。在某些HPV株中，结合至HPV转录激活蛋白E2(早期蛋白2(early protein 2))的BRD4将病毒基因组系链至感染的细胞染色体。BRD4-E2结合对于反式激活E2和阻遏两种HPV肿瘤蛋白(早期蛋白6[E6]和早期蛋白7[E7])的转录是重要的。BRD4或BRD4-E2相互作用的破坏阻止E2依赖性基因激活。BRD4还用以将其它类别的病毒基因组(例如，疱疹病毒、Epstein-Barr病毒)系链至感染的细胞的染色质。Kurg,在DNAREPLICATION-CURRENT ADVANCES 613(Seligmann编辑，InTech,Rijeka,Croatia,2011)中。
还已经发现含布罗莫结构域的蛋白质结合至在除了组蛋白之外的蛋白质上的乙酰化的赖氨酸残基。例如，CREB结合蛋白转录辅激活因子(CBP)的布罗莫结构域允许识别具有乙酰化的Lys382的p53。布罗莫结构域和乙酰基-p53之间的相互作用在DNA损伤之后并且促进CDK抑制剂p21的p53诱导的转录激活和细胞周期停滞。
另一种新颖的含布罗莫结构域的蛋白质是BAZ2B，其生物学功能被认为与ACF1，果蝇属(Drosophila)BAZ2B直向同源物(ortholog)类似地起作用。ACF复合物在染色质组装期间建立规则的核小体间隔以及影响靶位点(target loci)处不同重塑结果方面起作用。
一个实施方案提供了调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质与化合物1的化合物接触。另一个实施方案提供了抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区域的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域与化合物1的化合物接触。
药物和治疗方法
本文描述的组合物通常可用于抑制涉及表观遗传调节的一种或更多种蛋白质的活性。因此，至少一个实施方案提供了通过使细胞、或细胞中的染色质与化合物1接触来调整表观遗传调节的方法，该表观遗传调节由包含乙酰基-赖氨酸识别基序(还被称为布罗莫结构域)的一种或更多种蛋白质(例如，BET蛋白质例如BRD2蛋白质、BRD3蛋白质、BRD4蛋白质或BRDT蛋白质，以及非BET蛋白质例如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、FALZ、TAF1或BRPF1)或其突变体介导。至少一个实施方案提供了通过向受试者施用包含化合物1的药物组合物来调整表观遗传调节的方法，该表观遗传调节由包含乙酰基-赖氨酸识别基序(还被称为布罗莫结构域)的一种或更多种蛋白质(例如，BET蛋白质例如BRD2蛋白质、BRD3蛋白质、BRD4蛋白质或BRDT蛋白质，以及非BET蛋白质例如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、FALZ、TAF1或BRPF1)或其突变体介导。在某些实施方案中，含布罗莫结构域的蛋白质是BET蛋白质。在某些实施方案中，BET蛋白质是BRD4。
某些实施方案提供了通过使细胞、或细胞中的染色质与化合物1接触来抑制含布罗莫结构域的蛋白质的活性的方法，所述含布罗莫结构域的蛋白质例如BET蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4或BRDT)、非BET蛋白质(例如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、FALZ、TAF1或BRPF1)或其突变体。某些实施方案提供了抑制受试者中的含布罗莫结构域的蛋白质的活性的方法，所述含布罗莫结构域的蛋白质例如BET蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4或BRDT)、非BET蛋白质(例如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、FALZ、TAF1或BRPF1)或其突变体，所述方法包括向所述受试者施用包含化合物1的药物组合物的步骤。在某些实施方案中，含布罗莫结构域的蛋白质是BET蛋白质。在某些实施方案中，BET蛋白质是BRD4。
在某些实施方案中提供的是，抑制生物样品中的含布罗莫结构域的蛋白质的活性的方法，所述含布罗莫结构域的蛋白质例如BET蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4或BRDT)、非BET蛋白质(例如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、FALZ、TAF1或BRPF1)或其突变体，所述方法包括使所述生物样品与化合物1接触的步骤。在某些实施方案中，含布罗莫结构域的蛋白质是BET蛋白质。在某些实施方案中，BET蛋白质是BRD4。
根据本发明的方法可治疗的疾病和状况包括癌症、肿瘤疾病和其它增殖性紊乱。因此，一方面是治疗具有癌症、肿瘤疾病和其它增殖性紊乱的受试者的方法，该方法包括将包含化合物1的药物组合物施用至受试者。在一个实施方案中，人类患者用如本文描述的包含化合物1的药物组合物来治疗，其中化合物1以对可测量地抑制受试者中的含布罗莫结构域的蛋白质活性(例如BRD2、BRD3、BRD4或BRDT)有效的量存在。
本发明还提供治疗罹患癌症、肿瘤疾病或其它增殖性紊乱的受试者例如人类的方法。该方法包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效量的如本文描述的包含化合物1的药物组合物，所述药物组合物通过抑制布罗莫结构域(例如，BRD4)并且通常通过调节基因表达起作用，从而诱导各种细胞效应，特别是诱导或阻遏基因表达、使细胞增殖停滞、诱导细胞分化或诱导细胞凋亡。
本发明还涉及用于通过向需要这样的治疗的哺乳动物、特别是人类施用有效量的如本文描述的包含化合物1的药物组合物来治疗或减轻癌症、肿瘤疾病、或另外的增殖性紊乱的方法。在本发明的某些方面中，待被本发明的方法治疗的疾病是癌症。
一个实施方案提供了治疗在需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的药物组合物，其中药物组合物通过包括喷雾干燥的分散体的工艺来制备。
至少一个实施方案提供了用于治疗癌症、肿瘤疾病或其它增殖性紊乱的药物，其中所述药物包含如本文描述的化合物1。药物可以包含药物组合物，所述药物组合物包含化合物1和聚合物基质。药物可以包含其中化合物1是无定形的化合物1或形式A的化合物1的药物组合物。药物可以包含其中化合物1被微粉化的药物组合物。
在某些实施方案中，通过包含化合物1的药物来治疗的癌症是NUT中线癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、或黑色素瘤。在某些实施方案中，癌症是伯基特淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症可以是成胶质细胞瘤(GBM)、基底细胞癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤或急性髓性白血病(AML)。
实施例
用于实践本文公开的方法的以下成分、制剂、工艺和程序对应于上文描述的成分、制剂、工艺和程序。鉴于本公开内容，其它实施方案和用途对于本领域技术人员将是明显的。以下实施例仅作为例证性的各种实施方案被提供并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
实施例1：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮(化合物1)的合成
除非另外注解，否则试剂和溶剂如从商业供应商接收的被使用，商业供应商例如Acros Organics(Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI，包括SigmaChemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、ChemserviceInc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman OrganicChemicals、Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、SpectrumQuality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)、以及Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)。
本领域普通技术人员已知的方法通过各种参考书和数据库来确定。合适的参考书和专著详细描述合成在本文描述的化合物的制备中有用的反应物、或提供对描述该制备的论文的引用。参见例如，SYNTHETIC ORGANIC CHEM.(John Wiley&Sons,Inc.,NY)；Sandler等人，ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS(第2版，Acad.Press,NY,1983)；HOUSE,MODERN SYNTHETICREACTIONS(第2版，W.A.Benjamin,Inc.,Menlo Park,CA,1972)；GILCHRIST,HETEROCYCLIC CHEM.(第2版，John Wiley&Sons,NY,1992)；March,ADV.ORGANIC CHEM.:REACTIONS,MECH.&STRUCTURE(第4版，Wiley-Intersci.,NY,1992)。另外的合适的参考书和专著详细描述合成在本文描述的化合物的制备中有用的反应物、或提供对描述此类制备的论文的引用。参见例如，Fuhrhop&Penzlin,ORGANIC SYNTHESIS:CONCEPTS,METHODS,STARTING MATERIALS:第二版，修订和增补版(JohnWiley&Sons ISBN:3-527-29074-5,1994)；Hoffman,ORGANIC CHEM.,AN INTERMEDIATE TEXT(OxfordUniv.Press,ISBN 0-19-509618-5,1996)；Larock,COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS:GUIDE TOFUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS(第2版，Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4,1999)；Otera(编辑),MODERN CARBONYL CHEM.(Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1,2000)；Patai,PATAI’S 1992 GUIDE TO THE CHEM.OF FUNCTIONAL GROUPS(Intersci.ISBN:0-471-93022-9,1992)；Solomons,ORGANIC CHEM.(第7版，John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0,2000)；Stowell,INTERMEDIATE ORGANIC CHEM.(第2版，Wiley-Intersci.,ISBN:0-471-57456-2,1993)；INDUS.ORGANIC CHEM.:STARTING MATS.&INTERMEDIATES:AN ULLMANN’S ENCYCLO.(John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,1999)，在8卷中；ORGANIC REACTIONS(John Wiley&Sons,1942-2000)，在超过55卷中；CHEM.OF FUNCTIONAL GROUPS(JohnWiley&Sons)，在73卷中。
具体的和类似的反应物还可以通过由在大部分公共图书馆和大学图书馆内可获得的美国化学学会(American Chemical Society)的化学文摘社(Chemical AbstractService)制作的已知化学品的索引以及通过在线数据库(对于更多详情，可以联系美国化学学会，华盛顿,DC)来确定。在目录中是已知的但不是可商购的化学品可以由定制化学合成机构来制备，其中许多的标准化学品供应机构(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。用于本文描述的被取代的杂环衍生物化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是Stahl&Wermuth，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS(Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002)。
用于合成被取代的杂环衍生物的一般方法在以下参考文献中提供但不限于以下参考文献：WO 2009/158396；WO 2005/63768；WO 2006/112666；Briet等人，58Tetrahedron5761(2002)；WO 2008/77550；WO 2008/77551；WO 2008/77556；WO 2007/12421；WO 2007/12422；US 2007/99911；WO 2008/77550；Havera等人，42J.Med.Chem.3860(1999)；WO 2004/29051；以及US 2009/0054434。合成被取代的杂环衍生物的另外的实例在以下参考文献中找到：WO 2012/171337；WO 2011/044157；WO 2009/097567；WO 2005/030791；EP 203216；Becknell等人，21Bioorg.&Med.Chem.Letters 7076(2011)；Svechkarev等人，770ВiсникХаркiвського нацiонального унiверситету iменi В.Н.Каразiна 201(2007)；Coskun等人，35 Synth.Commc’ns 2435(2005)；Alvarez等人，15Sci.Synth.839(2005)；Kihara等人，53Heterocycles 359(2000)；Couture等人，7J.Chem.Soc’y 789(1999)；Kihara等人，48Heterocycles 2473(1998)；Couture等人，52 Tetrahedron 4433(1996)；Couturre等人，37Tetrahedron Letters 3697(1996)；Natsugari等人，38J.Med.Chem.3106(1995)；Moehrle等人，321Archiv der Pharm.759(1988)；Gore等人，3J.Chem.Soc’y 481(1999)；Narasimhan等人，3J.Chem.Soc’y,Chem.Commc’ns 191(1987)；Henry等人，40J.Org.Chem.1760(1975)；Berti,90Gazzetta Chimica Italiana 559(1960)；Berti等人，49Annali di Chimica 2110,1253(Rome,Italy,1959)；WO 2012/000595；Couture等人，52Tetrahedron 4433(1996)；WO 2010/069504；WO 2010/069504；WO2006/030032；WO 2005/095384；US 2005/0222159；WO 2013/064984；Mishra等人，2013Eur.J.Org.Chem.693(2013)；Vachhani等人，69Tetrahedron 359(2013)；Xie等人，45Eur.J.Med.Chem.210(2010)；Mukaiyama等人，15Bioorg.&Med.Chem.868(2007)；JP2005/089352；Wang等人，9Molecules 574(2004)；WO 2000/023487；US 2006/0287341；CN103183675；Hares等人，32Egyptian J.Pharm.Sci.303(1991)；DE 2356005；DE 2133898；DE2133998；DE 2011970；美国专利第3,816,422号；Staehle等人，8Justus Liebigs Annalender Chem.1275(1973)。用于合成本文公开的被取代的杂环衍生物化合物的另外的方法对于本领域技术人员是容易地可获得的。
关于化合物1的合成，无水溶剂和烘箱干燥的玻璃器皿被用于对水分或氧气敏感的合成转化。收率未被优化。反应时间是大概的并且未被优化。除非另外注解，柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行。光谱以ppm(δ)给出并且偶合常数(J)以赫兹报告。对于1HNMR光谱，溶剂峰被用作参比峰。
步骤1：2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮
在氮气下将在二氧六环(2mL)中的4-溴-2-甲基异喹啉-1-酮(100mg,0.42mmol)、双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(214mg,0.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(31mg,0.04mmol)和醋酸钾(104mg,1.05mmol)的悬浮液加热至90℃持续135min。然后，将混合物冷却至室温(RT)，并且用乙酸乙酯(8mL)稀释。混合物用NaHCO3的含水饱和溶液(8mL)和盐水(8mL)洗涤。将有机相分离、经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。残余物通过正相柱色谱法(10％-90％EtOAc/己烷)来纯化以产生标题化合物(44mg，37％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.43(d,J＝7.9Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2Hz,0.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.65(ddd,J＝8.2,8.2,1.1Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),3.63(s,3H),1.38(s,12H)。LCMS:286(M+H)+。
步骤2：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
将N2鼓泡通过2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(51mg，0.14mmol)、2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲基磺酰基苯(30mg，0.13mmol)、含水的1M K3PO4(0.3mL)和Pd(dppf)Cl2(10mg，0.013mmol)在二氧六环(1.15mL)中的混合物持续约3min，然后将该混合物在100℃微波加热持续1小时，并且然后通过无水Na2SO4的柱塞过滤，使用乙酸乙酯转移和冲洗。通过用在己烷中的5％-50％EA经过4min洗脱并且继续用50％等度的EA洗脱的硅胶色谱法的纯化产生标题化合物1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.09(m,2H),0.29(m,1H),0.35(m,1H),0.94(m,1H),3.22(s,3H),3.57(s,3H),3.95(m,2H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(m,2H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.1Hz,1H)。LCMS:384(M+H)+。
可选择地，4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮可以如下来制备。
步骤1：2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮
将4-溴-2-甲基异喹啉-1-酮(8.0g，33.6mmol)、双(频哪醇合)二硼(17.1g，67.2mmol)、KOAc(6.6g，67.2mmol)、Pd2(dba)3(3.1g，3.36mmol)和X-Phos(1.6g，3.36mmol)在无水二氧六环(200mL)中的混合物在60℃搅拌持续12小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE:EA＝15:1)上纯化以产生作为固体的标题化合物(6.0g,62％)。
步骤2：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
将在二氧六环/水(100mL/10mL)混合物中的来自步骤1的标题化合物(5.0g，17.5mmol)、2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲基磺酰基苯(6.4g，21mmol)、K3PO4(9.3g，43.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.4g，1.75mmol)在60℃搅拌持续12小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法在硅胶(EA:DCM＝1:4)上纯化。将适当的级分合并并且在减压下浓缩。将所得到的固体从DCM/MTBE(1:1,50mL)重结晶，以产生作为白色固体的标题化合物(4.0g，60％)。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.51(dd,J1＝8.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.98(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(m,2H),3.88(m,2H),3.66(s,3H),3.09(s,3H),1.02-0.98(m,1H),0.44-0.38(m,2H),0.11-0.09(m,2H)。LCMS:384.1(M+H)+。还参见美国专利申请第14/517,705号。
实施例2.体外的酶抑制测定
如下进行杂环衍生的BRD4抑制剂化合物1的IC50的确定。His标记的BRD4被克隆、表达并且纯化为同质(homogeneity)。Filipakopoulos等人，468Nature,1067-73,(2010)。BRD4结合和抑制通过使用AlphaScreen技术(Life Technologies)监测生物素化的H4-四乙酰基肽(AnaSpec,H4K5/8/12/16(Ac)，生物素标记的)与靶的相互作用来评价。在384-孔ProxiPlate中，在DMSO(最终0.4％DMSO)或化合物1在DMSO中的稀释液系列的存在下，将BRD4(BD1)(2nM最终)与肽(15nM最终)在50mM HEPES(pH 7.3)、10mM NaCl、0.25mM TCEP、0.1％(w/v)BSA和0.005％(w/v)Brij-35中合并。在RT温育20min之后，添加α链霉亲和素供体珠和镍螯合物受体珠至最终浓度5μg/mL。在2个小时的平衡之后，在Envision仪器上读取板并且使用四参数非线性曲线拟合计算IC50。定量化合物1抑制BRD4活性的能力，并且确定各自的IC50值。为了比较，有关的化合物2-甲基-4-苯基异喹啉-1-酮在此测定中具有2.782μM的IC50。化合物1在此测定中呈现≤0.5μM的IC50值，如表1中示出的。
实施例3.体外的基于细胞的测定
进行比色法细胞增殖测定(Cell-MTS测定)来评价本文公开的杂环衍生的BRD4抑制剂影响确立的癌细胞系的增殖的能力。
测定原理：Cell-MTS测定是在存在或不存在测试化合物下定量新生成的NADH的量的7天基于板的比色测定(7-day plate-based colorimetric assay)。NADH水平被用于定量癌细胞增殖。
测定方法：具有多个驱动突变(driving mutation)的确立的癌细胞系从美国模式培养物集存库(ATCC)获得并且根据ATCC协议常规传代。对于常规测定，这些细胞以在7天的培养之后能够实现～90％细胞覆盖(confluence)的密度接种。Raji，人类伯基特淋巴瘤细胞(cMYC)以每96-孔15,000个细胞被接种。HL-60，人类白血病前期细胞(NRAS,p16,p53,c-Myc扩增的)以每96-孔5,000个细胞被接种。NCI-H460，人类非小细胞肺癌细胞(KRAS,PIK3CA,STLK11,p16)以每96-孔3,000个细胞被接种。将平铺(plated)的细胞温育持续24小时，并且其后细胞接收具有在从100μM至2.0nM的范围内的最终浓度的化合物1的11点稀释液(11-point dilution)。在药物的存在下，将细胞在37℃和5％CO2温育持续168小时。在此温育时期结束时，除去80μL的培养基并且添加20μL的AQueous非放射性细胞增殖测定溶液(Promega)。温育细胞直到达到OD490>0.6。IC50值使用IDBS XL拟合软件包来计算并且包括减去背景的OD490值(background subtracted OD490 value)和DMSO对照的归一化。使用Chem Biography Platform将细胞增殖IC50值上传并且存档。表1提供了用化合物1进行的体外的酶抑制测定实验和体外的基于细胞的测定实验的结果。
表1.4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮(化合物1)的体外活性
BRD4 Raji HL-60 H460
以μM计的IC50： ≤0.5μM ≤0.5μM ≤0.5μM >5.0μM
实施例4：结晶形式A化合物1的制备
收集来自化合物1的硅胶柱色谱法纯化(60:40己烷/EtOAc至100％EtOAc)的纯的级分，通过抛光过滤器(polish filter)过滤并且浓缩至～800mL-1000mL。将产生的浆料过滤并且用己烷/EtOAc的混合物(50:50,2×200mL)洗涤。将浅黄色固体在室温在真空下干燥，以提供128.6g的纯化的化合物1。
用在过滤的THF(840mL)中的化合物1(140.6g)装载装配有顶置式搅拌器(overhead stirrer)、热电偶、冷凝器、加热罩(heating mantle)和氮气入口的3升3颈圆底烧瓶。将浆料加热至40℃-45℃并且保持持续1小时。然后，将浆料过滤，并且将固体用THF(100mL和50mL)洗涤两次。将固体在30℃-35℃在真空下干燥，以提供128.4g的结晶化合物1。
实施例5a：化合物1的XRPD研究
使用Cu Kα辐射(40kV,40mA)、θ-2θ测角计和V4的散度以及接收狭缝、Ge单色仪和Lynxeye检测器，在Bruker AXS D8Advance衍射仪上收集XRPD图。用于数据采集的软件是Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1，并且使用Diffrac Plus EVA v15.0.0.0来分析并且提供数据。
样品作为平板样本使用按原样的(as received)粉末在环境条件下运行。将样品轻轻地装入到切入到抛光的零背景(510)硅片中的空腔中。在分析期间，样品在其自身的平面中旋转。数据收集的详情是：角度范围：2°2θ至42°2θ；步长：0.05°2θ；收集时间：0.5s/步。图1示出了形式A化合物1的XRPD衍射图。明显的XRPD反射峰包括但不限于：在7.8 2θ、9.0 2θ、15.7 2θ、18.0 2θ、21.1 2θ、22.0 2θ、23.6 2θ和24.5 2θ处的峰。
实施例5b：无定形的化合物1的XRPD研究
将结晶化合物1(516mg,0.04mmol)溶解在二氯甲烷(11mL)中。在真空下(40℃，30毫巴)除去溶剂。将残余的固体在真空下(25℃，0毫巴)进一步干燥持续30min，并且通过XRPD分析。XRPD衍射图没有示出衍射峰。图2示出无定形的化合物1的XRPD衍射图。
实施例6：形式A化合物1的示差扫描量热法(DSC)研究
在配备有三十四(34)个位置自动进样器的Mettler DSC 823E上收集DSC数据。仪器使用认证过的铟来校准能量和温度。通常，将在针孔铝盘(pin-holed aluminium pan)中的0.5mg-5mg的每个样品(例如，4.877mg)以10℃/min从25℃加热至350℃。在样品上保持以50mL/min的氮气吹扫。仪器控制和数据分析软件是STARe v12.1.Wg^5-1、总放热(Integral)-599.85mJ、标注放热(normalized)-122.99Jg^-1。开始在224.33℃呈现；可归因于样品的熔融的急剧的吸热在224.95℃出现，并且在图3中图示。
实施例7：形式A化合物1的重量蒸气吸附(GVS)研究
使用由DVS Intrinsic Control软件v1.0.1.2(或v 1.0.1.3)控制的SMS DVSIntrinsic水分吸附分析仪来获得吸附等温线。样品温度通过仪器控制被保持在25℃。湿度通过具有200mL/min的总流量的干氮气和湿氮气的混合流来控制。相对湿度通过位于样品附近的经校准的Rotronic探针(1.0％RH–100％RH的动态范围)来测量。作为％RH的函数的样品的重量变化(质量松弛(mass relaxation))时常地通过微量天平(精确度±0.005mg)来监测。
通常，在环境条件下，将5mg-20mg的样品放置在去皮重的网格不锈钢篮(taredmesh stainless steel basket)中。在40％RH和25℃(典型的室内条件)加载和卸载样品。标准等温线在25℃在0％RH-90％RH范围内以10％RH的间隔进行。使用Microsoft Excel、使用DVS Analysis Suite v6.2(或6.1或6.0)进行数据分析。图4图示吸附等温线数据的图。
实施例8：形式A化合物1的水溶性研究
使用动态摇瓶法(kinetic shake flask method)，在pH＝7.4在50mM磷酸盐缓冲液中，测定化合物1形式A的溶解度为2.6μg/mL-3.7μg/mL。
实施例9：药代动力学研究以确定在口服施用化合物1的结晶形式A之后大鼠中的剂量比例性
当作为在1％吐温、40％PEG400和59％的0.5％HPMC中的悬浮液、以10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg或300mg/kg口服施用至雌性Sprague Dawley大鼠时，化合物1的结晶形式A提供非线性暴露水平(AUC 0-24hr)。此研究的总结在图5中被图示。
实施例10：化合物1的喷雾干燥的分散体的制备
喷雾干燥的分散体(SDD)通过以下来制备：将化合物1在二氯甲烷中的溶液与聚乙烯吡咯烷酮(PVP K12PF)或羟丙基甲基纤维素(Methocel E5LV)以1:1或1:3的化合物1:聚合物的比率混合，产生四种独特的组合物，随后使用实验室规模的Buchi喷雾干燥器喷雾干燥每个制品(Buchi B290参数：入口T°：80℃；出口T°：57℃；吸气机100％；喷嘴空气30毫米；泵速25％；设置：开环回路)。
实施例11：PK研究以确定在口服施用化合物1的各个SDD制品之后6小时小鼠中的血浆暴露水平
为了确定如上所述制备的四个SDD的血浆暴露水平，将每个制品作为在0.5％MC中的悬浮液被口服施用至雌性CD-1小鼠。图6图示此实验的结果。总结：
在具有1:1的化合物1:聚合物比率的包含PVP聚合物的组合物中，化合物1具有7,193hr ng/mL的平均AUC 0-6hr。
在具有1:3的化合物1:聚合物比率的包含PVP聚合物的组合物中，化合物1具有8,872hr ng/mL的平均AUC 0-6hr。
在具有1:1的化合物1:聚合物比率的包含HPMC聚合物的组合物中，化合物1具有10,484hr ng/mL的平均AUC 0-6hr。
在具有1:3的化合物1:聚合物比率的包含HPMC聚合物的组合物中，化合物1具有24,430hr ng/mL的平均AUC 0-6hr。
实施例12：以1:3的化合物1:聚合物比率的化合物1与HPMC的SDD的制备。
喷雾干燥的分散体通过以下来制备：将化合物1在二氯甲烷中的溶液与羟丙基甲基纤维素(Methocel E5LV)(HPMC)以1:3的化合物1:聚合物比率混合，搅拌混合物过夜，并且然后使用实验室规模的Buchi喷雾干燥器喷雾干燥。
实施例13：作为具有HPMC的SDD的化合物1的XRPD研究
如在实施例12中制备的25％化合物1:HPMC(即，比率1:3)喷雾干燥的分散体的XRPD衍射图在图7中示出。
实施例14：PK研究以确定在口服施用化合物1的SDD之后大鼠或犬中的剂量比例性
当以口服剂型(0.5％甲基纤维素(MC)悬浮液)被施用至雌性Sprague Dawley大鼠时，如在实施例12中描述的以25％化合物1:HPMC SDD制备的化合物1在10mg/k至300mg/k的剂量范围内显示近似的剂量比例性。结果在图8a中示出。当如在实施例12中描述的以25％化合物1:HPMC SDD制备的化合物1以口服剂型(0.5％Mc悬浮液)被施用至雄性比格犬时，近似的剂量比例性在从1mg/kg-10mg/kg的剂量范围内被证实。结果在图8b中示出。

Claims (23)

1.一种药物组合物，包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式A。
2.一种药物组合物，包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式A，所述4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的结晶形式A表征为在7.8、9.0、15.7、18.0、21.1、22.0、23.6和24.5的2-θ(2θ)处呈现XRPD反射峰。
3.一种药物组合物，包含无定形的4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的固体形式。
4.一种药物组合物，包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮，其中所述4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮通过喷雾干燥来加工。
5.一种药物组合物，包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮，其中所述4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮通过超临界CO2溶液快速膨胀(RESS)工艺来微粉化。
6.一种药物组合物，包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮和至少一种固体基质聚合物。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述固体基质聚合物是聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述固体基质聚合物是纤维素衍生物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
11.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述纤维素衍生物是乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯。
12.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述纤维素衍生物是乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
13.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过喷雾干燥来加工。
14.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率是从约1:1至约1:9。
15.如权利要求10所述的药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比率选自1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8或1:9。
16.一种药物组合物，包含固体聚合物基质，所述固体聚合物基质包含：(a)4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的无定形形式；和(b)聚合物，所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素；其中所述固体聚合物基质是喷雾干燥的分散体。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述聚合物是以约1:3的4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮:聚合物的比率存在的羟丙基甲基纤维素。
18.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述聚合物是以约1:1的4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮:聚合物的比率存在的羟丙基甲基纤维素。
19.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述聚合物是以约1:3的4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮:聚合物的比率的聚乙烯吡咯烷酮。
20.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述聚合物是以约1:1的4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮:聚合物的比率的聚乙烯吡咯烷酮。
21.前述权利要求中任一项所述的药物组合物用于制备用于治疗癌症或其它肿瘤疾病的药物的用途。
22.一种用于治疗受试者中的癌症或其它肿瘤疾病的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的受试者施用如权利要求1-20中任一项表征的药物组合物。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述药物组合物包含固体聚合物基质，所述固体聚合物基质包含(a)4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的无定形形式；和(b)聚合物，所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素；其中所述固体聚合物基质是喷雾干燥的分散体。
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