JP2024056905A - ブロモドメイン阻害剤 - Google Patents

Abstract

【課題】がん及び新生物疾患の有効な処置のための化合物及び医薬組成物を提供する。【解決手段】結晶形態、アモルファス形態、溶媒和物及びそれらの水和物を含む、ブロモドメイン阻害剤４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン、ならびに本化合物を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では医薬組成物は、微粒子化又は噴霧乾燥分散によって処理される。一部の実施形態では医薬組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む固体ポリマーマトリクスを含む。【選択図】なし

Description

［関連出願］
本出願は、それぞれすべての目的のために参照により本明細書に完全に組み込まれる、
米国仮特許出願第６２／４１０，７５６号 (２０１６年１０月２０日出願)及び、米国仮
特許出願第６２／１５１，２０５号 (２０１５年４月２２日出願)の優先権利益を主張す
る米国特許出願第１５／１３６，７６１号 (２０１６年４月２２日出願)の優先権利益を
主張する。

［分野]
本実施形態は、例えば、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニ
ルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン等の、がんの処置のために有用な化合
物及び医薬組成物を提供する。

[背景]
がん及び新生物疾患の有効な処置に対する必要性が当技術分野に存在する。

[概要]
本実施形態は、結晶形態、アモルファス形態、溶媒和物及びそれらの水和物を含む、ブ
ロモドメイン阻害剤、化合物４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホ
ニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン（「化合物１」）；ならびに本化合
物を含む医薬組成物を提供する。

少なくとも１つの実施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルス
ルホニルフェニル］－２－メチル－イソキノリン－１－オンの結晶形態Ａを含む医薬組成
物を提供する。具体的な実施形態では、４－［２－（シクロプロピル－メトキシ）－５－
メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソ－キノリン－１－オンの結晶形態Ａは、７
．８、９．０、１５．７、１８．０、２１．１、２２．０、２３．６及び２４．５ ２θ
にＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）２シータ（２θ）反射ピークを示す。

少なくとも１つの実施形態は、アモルファス４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－
５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンを含む医薬組成物
を提供する。

少なくとも１つの実施形態では、医薬組成物は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ
）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン及び少なくと
も１つの固体マトリクスポリマーを含む。関連実施形態は、４－［２－（シクロプロピル
メトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンの固
体マトリクスポリマーに対する比が約１：１から約１：９までである医薬組成物を提供す
る。別の実施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフ
ェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンの固体マトリクスポリマーに対する比が１
：１である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４－［２－（シクロプロピル－メト
キシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンの固体マ
トリクスポリマーに対する比が１：２である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４
－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイ
ソキノリン－１－オンの固体マトリクスポリマーに対する比が１：３である医薬組成物を
提供する。別の実施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホ
ニルフェニル］－２－メチルイソ－キノリン－１－オンの固体マトリクスポリマーに対す
る比が１：４である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４－［２－（シクロプロピ
ルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンの
固体マトリクスポリマーに対する比が１：５である医薬組成物を提供する。別の実施形態
は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メ
チルイソキノリン－１－オンの固体マトリクスポリマーに対する比が１：６である医薬組
成物を提供する。別の実施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチル
スルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンの固体マトリクスポリマーに
対する比が１：７である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４－［２－（シクロプ
ロピルメトキシ）－５－メチルスルホニル－フェニル］－２－メチルイソキノリン－１－
オンの固体マトリクスポリマーに対する比が１：８である医薬組成物を提供する。別の実
施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－
２－メチルイソキノリン－１－オンの固体マトリクスポリマーに対する比が１：９である
医薬組成物を提供する。

少なくとも１つの実施形態は、ポリビニルピロリジドン（polyvinylpyrrolididone）誘
導体を含む固体マトリクスを提供する。少なくとも１つの実施形態（embododiment）は、
セルロース誘導体を含む固体マトリクスを提供する。セルロース誘導体は、ヒドロキシプ
ロピルメチセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロースフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートステアレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネートの少なくとも１つであってよい。別の実施形態は、セルロース誘
導体がヒドロキシプロピルメチセルロースである医薬組成物を提供する。別の実施形態は
、セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチセルロースフタレートである医薬組成物を
提供する。別の実施形態はセルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートステアレートである医薬組成物を提供する。別の実施形態は、セルロース誘導体が
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである医薬組成物を提供す
る。

少なくとも１つの実施形態では、医薬組成物は、アモルファス４－［２－（シクロプロ
ピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン
及び固体ポリマーマトリクスを含む。

一部の実施形態では、医薬組成物は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メ
チルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンの噴霧乾燥分散物（disp
ersion）を含み、任意選択で、さらに固体ポリマーマトリクスを含む。一部の実施形態で
は、医薬組成物は、微粒子化４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチル－スル
ホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンを含み、任意選択で、さらに固体
ポリマーマトリクスを含む。

少なくとも１つの実施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルス
ルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンを含む医薬組成物であって、４
－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイ
ソキノリン－１－オンが噴霧乾燥を含むプロセスによって調製される医薬組成物を提供す
る。

少なくとも１つの実施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルス
ルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンを含む医薬組成物であって、４
－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイ
ソキノリン－１－オンが超臨界ＣＯ_２溶液の急速な膨張（ＲＥＳＳ）微粒子化を含むプロ
セスによって調製される医薬組成物を提供する。

少なくとも１つの実施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルス
ルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン及び固体マトリクスポリマーを
含む医薬組成物であって、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニ
ルフェニル］－２－メチル－イソキノリン－１－オンが噴霧乾燥によって処理されており
、固体マトリクスポリマーがポリビニルピロリジドン誘導体である、医薬組成物を提供す
る。

少なくとも１つの実施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルス
ルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン及び固体マトリクスポリマーを
含む医薬組成物であって、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニ
ルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンが噴霧乾燥によって処理されており、
固体マトリクスポリマーがセルロース誘導体である、医薬組成物を提供する。

少なくとも１つの実施形態は、がんの処置のための医薬であって、４－［２－（シクロ
プロピル－メトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１
－オンを含む医薬組成物を含み、医薬組成物が４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－
５－メチル－スルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンの噴霧乾燥分散
物を、任意選択で固体マトリクスポリマーと共に含む、医薬を提供する。少なくとも１つ
の実施形態は、がんの処置のための医薬であって、４－［２－（シクロプロピルメトキシ
）－５－メチル－スルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンを含む医薬
組成物を含み、医薬組成物が噴霧乾燥分散を含むプロセスによって、任意選択で固体マト
リクスポリマーと共に調製される医薬を提供する。がんは、精巣中の核タンパク質（ＮＵ
Ｔ）正中線癌（ＮＭＣ）、前立腺がん、乳がん、膀胱がん、肺がん又はメラノーマであっ
てよい。がんは、バーキットリンパ腫であってよい。がんは、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、キ
テイサイボウガン、膵臓、多発性骨髄腫又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であってよい。

少なくとも１つの実施形態は、４－［２－（シクロプロピル－メトキシ）－５－メチル
スルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンを含む医薬組成物を対象に投
与することを含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、医薬組
成物が噴霧乾燥分散を含むプロセスによって調製される方法を提供する。ある特定の実施
形態では、がんはＮＭＣ、前立腺がん、乳がん、膀胱がん、肺がん又はメラノーマである
。別の実施形態では、がんはバーキットリンパ腫である。他の実施形態では、がんはＧＢ
Ｍ、基底細胞癌、膵臓、多発性骨髄腫又はＡＭＬである。

[図面の簡単な説明]
図１は、化合物１の結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示している。 図２は、アモルファス化合物１のＸＲＰＤパターンを示している。 図３は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン（化合物１）の結晶形態Ａについての示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験からのデータを示している。 図４は、化合物１の結晶形態Ａについての重量蒸気吸着（gravimetric vapour sorption）（ＧＶＳ）／（ＤＶＳ）等温プロット実験からのデータを示している。◆サイクル１ 吸着；■サイクル１ 脱離；▲サイクル２吸着；□サイクル２ 脱離；■サイクル３ 吸着 図５は、化合物１の結晶形態Ａのフルラット薬物動態（full rat pharmacokinetic）（ＰＫ）研究からのＡＵＧ ０～２０時間（ｈｒ ｎｇ／ｍＬ）の棒グラフである。投薬は、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇ／ｋｇでのＰＯであった。 図６は、化合物１及びポリマーを含む４種の異なる製剤中での噴霧乾燥分散物（ＳＤＤ）として化合物１が処理された、６時間マウスＰＫ研究からのデータを示している。 図７は、ＳＤＤにおけるアモルファス化合物１のＸＲＰＤパターンを例示している。 図８ａは、化合物１を含むＳＤＤを使用するラットＰＫ研究を例示しており、ＡＵＣ ０～２４時間（ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ）；１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇ／ｋｇでの経口投与（ＰＯ）による投薬を示している。図８ｂは、化合物１を含むＳＤＤを使用するイヌＰＫ研究を例示しており、ＡＵＣ ０～２４時間（ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ）；１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇでのＰＯ投薬を示している。 図９は、種々のＳＤＤ調製物の経口投与後のラットにおける化合物１の血漿曝露レベルを例示している。

［詳細な説明］
本発明が、本明細書に記載され、それ自体が変動する場合がある具体的な方法、プロト
コール及び試薬等に限定されないことは理解されるべきである。本明細書において使用さ
れる用語は、具体的な実施形態を記載する目的のためだけであり、特許請求の範囲によっ
てのみ定義される本発明の範囲を限定することは意図されない。

明らかにされるすべての特許及び他の刊行物は、例えば、本発明と関連して使用される
場合があるそのような刊行物において記載されている方法を記載する及び開示する目的の
ために参照により本明細書に組み込まれるが、本明細書において提示されるものと矛盾す
る用語の定義を提供しようとするものではない。これらの刊行物は、本出願の出願日に先
行するそれらの開示に関してだけ提供される。これに関連するいかなることも、先行する
発明のために又はいかなる他の理由によっても、本発明者らがそのような開示に先行する
資格がないことの承認として解釈されるべきでない。日付に関するすべての記載又はこれ
らの文書の内容に関する表現は、本出願者らに利用可能な情報に基づいており、日付又は
これらの文書の内容の正確さに関するいかなる承認も構成しない。

本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「
ｔｈｅ」は、文脈上明確に他を示す場合を除いて複数の参照物を含む。本明細書全体を通
じて、他を示す場合を除いて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ
ｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、述べられる整数又は整数の群が
１つ又は複数の他の述べられていない整数又は整数の群を含み得るように、排他的よりも
むしろ包括的に使用される。用語「又は（ｏｒ）」は、例えば「いずれか（ｅｉｔｈｅｒ
）」によって修飾されない限り包括的である。したがって、文脈上明確に他を示す場合を
除いて、単語「又は（ｏｒ）」は、具体的なリストの任意の１つのメンバーを意味し、リ
ストのメンバーの任意の組合せも含む。作業例又は他に示す場合以外は、本明細書におい
て使用される成分の量又は反応条件を表すすべての数は、用語「約（ａｂｏｕｔ）」によ
ってすべての場合において修飾されているとして理解されるべきである。

表題は、便宜的に提供されているだけであり、いかなる方法においても本発明を限定す
ると解釈されない。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科
学的用語は、当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書において使
用される用語は、具体的な実施形態を記載する目的のためだけであり、特許請求の範囲に
よってのみ定義される本発明の範囲を限定することは意図されない。本開示がさらに容易
に理解され得るように、ある種の用語は、最初に定義される。追加的な定義は、詳細な記
載全体を通じて記載される。

本明細書に記載されるブロモドメイン阻害剤化合物（すなわち、化合物１）は、ブロモ
ドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤である。予備的ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究では、ＢＲＤ４阻害
が、数個の異なる細胞株（Ｒａｊｉ、ヒトバーキットリンパ腫細胞；ＨＬ－６０、ヒトプ
ロ白血病（proleukemia）細胞；及びＮＣＩ－Ｈ４６０、ヒト非小細胞肺がん細胞）にお
いて他のがん関連阻害活性に加えて観察された。米国特許出願第14/517,705号を参照され
たい。

「化合物１」又は「４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフ
ェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン」「化合物（thecompound）」又は任意の
他の好適な名称は、次の構造を有する化合物を指す：

本実施形態の文脈では、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニ
ルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン又は化合物１等は、文脈が具体性（例
えば「形態Ａ」）を必要としない限り、結晶形態、アモルファス形態、溶媒和物、水和物
及びそれらの薬学的に許容される塩；ならびに本化合物を含む医薬組成物を含む。他に記
載がない限り、本明細書において表される構造は、１つ又は複数の同位体濃縮された原子
の存在、又はそのような化合物を構成する１つ又は複数の原子での原子同位体の天然では
ない比率においてだけ異なっている化合物を含むことが意図される。

したがって、本明細書に記載される場合、化合物１は、これらに限らないが、アモルフ
ァス相、結晶形態、粉砕形態、微粒子化形態、ナノ粒子形態が挙げられる種々の固体形態
に調製されてよい。一部の実施形態では、化合物１はアモルファスである。一部の実施形
態では、化合物１はアモルファスかつ無水物である。一部の実施形態では、化合物１は結
晶である。一部の実施形態では、化合物１は結晶かつ無水物である。一部の実施形態では
、化合物１は結晶であり粉砕されている。一部の実施形態では、化合物１は結晶であり微
粒子化形態にある。一部の実施形態では、化合物１はアモルファスであり、微粒子化形態
にある。一部の実施形態では、化合物１は結晶であり、ナノ粒子形態にある。一部の実施
形態では、化合物１はアモルファスであり、追加的有機材料を用いて分散されている。一
部の実施形態では、化合物１はアモルファスであり、ポリマーマトリクス賦形剤と組み合
わされている。一部の実施形態では、化合物１はアモルファスであり、噴霧乾燥分散によ
って処理されている。

したがって、本明細書に記載される場合、化合物１は、溶媒和物の形態にあってもよい
。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、薬物物質合成も
しくは単離、又は薬物産物製剤化もしくは単離のプロセスの際に、水、エタノール、メタ
ノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩ
ＰＥ）、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、イソプロピルアルコール、メチルイソブ
チルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トル
エン、アニソール、アセトニトリル等の薬学的に許容される溶媒を用いて形成されてよい
。一態様では、溶媒和物は、これに限らないが、クラス３溶媒（複数可）を使用して形成
される。溶媒の分類は、例えばthe International Conference on Harmonization of Tec
hnical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), Imp
urities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R5)（February 2011）において定義
されている。一部の実施形態では、化合物１の溶媒和物は無水物である。水和物は、溶媒
が水である場合に形成される特別な溶媒和物であり；アルコラートは、溶媒がアルコール
である場合に形成される。一部の実施形態では、化合物１の溶媒和物は水和物である。一
部の実施形態では、化合物１は溶媒和されていない形態で存在する。

[アモルファス化合物１]
一部の実施形態では、化合物１はアモルファスである。一部の実施形態では、アモルフ
ァス化合物１は、結晶性の欠如を示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。図２
は、アモルファス化合物１のＸＲＰＤパターンを例示している。一実施形態は、アモルフ
ァス４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メ
チルイソキノリン－１－オンを含む医薬組成物を提供する。

[形態Ａ化合物１]
一部の実施形態では、化合物１は結晶である。一部の実施形態では、化合物１は結晶形
態Ａである。図１は、化合物１の結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンを実証している。これに
より一部の実施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニル
フェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンの結晶形態Ａを含む医薬組成物を提供す
る。

一実施形態は、７．８、９．０、１５．７、１８．０、２１．１、２２．０、２３．６
及び２４．５ ２θから選択される少なくとも１つのＸＲＰＤ反射ピークを示す４－［２
－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノ
リン－１－オンの結晶形態Ａを含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、７．８、９．
０、１５．７、１８．０、２１．１、２２．０、２３．６及び２４．５ ２θから選択さ
れる少なくとも２つのＸＲＰＤ反射ピークを示す４－［２－（シクロプロピルメトキシ）
－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンの結晶形態Ａを
含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、７．８、９．０、１５．７、１８．０、２１
．１、２２．０、２３．６及び２４．５ ２θから選択される少なくとも３つのＸＲＰＤ
反射ピークを示す４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニ
ル］－２－メチルイソキノリン－１－オンの結晶形態Ａを含む医薬組成物を提供する。一
実施形態は、７．８、９．０、１５．７、１８．０、２１．１、２２．０、２３．６及び
２４．５ ２θから選択される少なくとも４つのＸＲＰＤ反射ピークを示す４－［２－（
シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン
－１－オンの結晶形態Ａを含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、７．８、９．０、
１５．７、１８．０、２１．１、２２．０、２３．６及び２４．５ ２θにＸＲＰＤ反射
ピークを示す４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］
－２－メチルイソキノリン－１－オンの結晶形態Ａを含む医薬組成物を提供する。一実施
形態は、図１のＸＲＰＤパターンを示す４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メ
チルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンの結晶形態Ａを含む医薬
組成物を提供する。

［結晶形態の調製]
一部の実施形態では、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニル
フェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンの結晶形態は、例に概説のとおり調製さ
れる。本明細書において提示される溶媒、温度及び他の反応条件は変動する場合があるこ
とが留意される。

[好適な溶媒]
ヒト等の哺乳動物に投与される治療剤は、規制ガイドラインに従って調製されなければ
ならない。そのような政府規制ガイドラインは、Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＭＰ）と称される。ＧＭＰガイドラインは、例えば最終産物中の
残存溶媒の量等の有効治療剤の許容可能な混入レベルを概説している、好ましい溶媒は、
ＧＭＰ施設における使用のために好適であり、産業での安全上の懸念に沿ったものである
。溶媒の分類は、例えば、the International Conference on Harmonization of Technic
al Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Humna Use (ICH), Impurit
ies: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R5), （February 2011）に規定されてい
る。

溶媒は、３つのクラスに分類される。クラス１溶媒は毒性があり、回避される。クラス
２溶媒は、治療剤の製造の際に使用が制限される溶媒である。クラス３溶媒は、潜在毒性
が低く、ヒトの健康へのリスクが低い溶媒である。クラス３溶媒についてのデータは、急
性及び短期間の研究において毒性が少なく、遺伝毒性研究において陰性であることを示し
ている。

その測定可能な量が薬物製品において回避される、クラス１溶媒の例として、ベンゼン
、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、１，１－ジクロロエテン及び１，１，１－トリ
クロロエタンが挙げられる。

クラス２溶媒の例は：アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサ
ン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジ
メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキ
シエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキ
シエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ－メチルピロリジン、ニ
トロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエ
テン及びキシレンである。

低毒性を有するクラス３溶媒の例として、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノー
ル、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメ
ン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ
酸、ヘプタン、イソブチルアセテート、イソプロピルアセテート、酢酸メチル、３－メチ
ル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－
プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、プ
ロピルアセテート及びテトラヒドロフランが挙げられる。

有効活性成分（active pharmaceutical ingredient）（ＡＰＩ）中の残存溶媒は、ＡＰ
Ｉの製造に由来する。一部の場合では溶媒は、実際の製造技術によって完全には除去され
ない。ＡＰＩの合成のための溶媒の適切な選択は、収量を増強できる又は結晶形態、純度
及び溶解度等の特徴を決定する場合がある。したがって溶媒は、合成プロセスにおける重
要なパラメーターである。ＡＰＩから最終薬物製品に持ち越される残存溶媒の量も考慮さ
れる場合がある。

一部の実施形態では、化合物１を含む組成物は、有機溶媒（複数可）を含む。一部の実
施形態では、化合物１を含む組成物は、残存量又は痕跡量の有機溶媒（複数可）を含む。
一部の実施形態では、化合物１を含む組成物は、クラス３溶媒の残存量を含む。一部の実
施形態では、有機溶媒はクラス３溶媒である。一部の実施形態では、クラス３溶媒は、酢
酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－
ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチ
ルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、イソブチルアセテート、イソプロピルアセテ
ート、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノ
ール、２－プロパノール、プロピルアセテート及びテトラヒドロフランからなる群から選
択される。一部の実施形態では、クラス３溶媒は、酢酸エチル、イソプロピルアセテート
、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール及びエタノールから選
択される。

[特定用語]
医薬組成物、製剤又は成分に関して用語「許容される」又は「薬学的に許容される」は
、処置される対象の全般的健康に持続性の有害作用を有さないことを意味し、生物学的活
性又は化合物の特性を抑制せず、比較的無毒性であると見なされる。

本明細書において使用される場合、具体的な化合物又は医薬組成物の投与による具体的
な疾患、障害又は状態の症状の「回復」は、永久的又は一時的、持続的又は一過性である
かに関わらず、化合物又は組成物の投与に起因する又は関連する可能性がある重症度のい
かなる低下、発症の遅延、進行の減速又は持続期間の短縮も指す。

「生物学的利用率」は、研究される動物又はヒトの全身循環に送達される用量における
ＡＰＩ（例えば、化合物１）の百分率を指す。静脈内投与される場合の薬物の総曝露（Ａ
ＵＣ_{（０－∞）}）が、１００％生物学的に利用可能（Ｆ％）として通常定義される。「経
口生物学的利用率」は、医薬組成物が経口摂取される場合に、ＡＰＩ（例えば、化合物１
）が全身循環に吸収される程度を静脈内注射と比較して指す。

「血漿（Blood plasma）濃度」は、対象の血液の血漿構成成分中の化合物１の濃度を指
す。化合物１の血漿濃度は、代謝に関する変動及び／又は他の治療剤との可能性がある相
互作用のために、対象間で顕著に変動する場合があることは理解される。本明細書におい
て開示される一実施形態により、化合物１の血漿（Blood plasma）濃度は、対象によって
変動する場合がある。同様に、最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）又は最大血漿濃度（Ｔ_ｍａｘ）
に達する時間又は血漿濃度時間曲線下総面積（ＡＵＣ_{（０－∞）}）等の値は、対象によっ
て変動する場合がある。この変動のために、化合物１の「治療有効量」を制定するために
必要な量は、対象によって変動する可能性がある。

本明細書において使用される場合、用語「有効量」又は「治療有効量」は、処置される
疾患又は状態の症状の１つ又は複数をある程度和らげる、薬剤又は化合物の投与される十
分量を指す。結果は、疾患の兆候、症状もしくは原因の低減及び／もしくは緩和、又は生
物学的システムの任意の他の望ましい変化であってよい。例えば、治療的使用のための「
有効量」は、有害な副作用を伴うことなく疾患症状における臨床的に顕著な減少を提供す
るために必要な、本明細書において開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個
々の症例において適切な「有効量」は、用量漸増研究等の技術を使用して決定され得る。
用語「治療有効量」は、例えば予防有効量を含む。本明細書で開示される化合物の「有効
量」は有害な副作用を伴うことなく所望の薬理学的効果又は治療改善を達成するために有
効な量である。「有効量」又は「治療有効量」が、化合物１の代謝における変動、対象の
年齢、体重、全身状態、処置される状態、処置される状態の重症度及び処方医師の判断に
より、対象によって変動する場合があることは理解される。これは例に過ぎないが、治療
有効量は、これに限らないが、用量漸増臨床試験を含む日常的な実験によって決定され得
る。

用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」又は「増強している（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は
、所望の効果の強度又は持続期間のいずれかを増加させる又は延長することを意味する。
例の方法によって、治療剤の効果を「増強している」は、疾患、障害又は状態の処置の際
に治療剤の効果を強度又は持続期間のいずれかで増加させる又は延長する能力を指す。本
明細書において使用される場合、「増強有効量」は、疾患、障害又は状態の処置において
治療剤の効果を増強するために適切な量を指す。患者において使用される場合、この使用
のために有効な量は、疾患、障害又は状態の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状
態及び薬物への応答ならびに処置する医師の判断に依存する。

本明細書において使用される場合、用語「調節する」は、これは例に過ぎないが、標的
の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること又は標的
の活性を拡張することを含め、標的の活性を変化させるように直接又は間接的のいずれか
で標的と相互作用することを意味する。

本明細書において使用される場合、用語「モジュレーター」は、分子の活性を変化させ
る化合物を指す。例えばモジュレーターは、モジュレーターの非存在下での活性の規模と
比較して分子のある特定の活性の規模において増加又は減少を生じさせることができる。
ある特定の実施形態では、モジュレーターは分子の１つ又は複数の活性の規模を減少させ
る阻害剤である。ある特定の実施形態では、阻害剤は、分子の１つ又は複数の活性を完全
に妨げる。ある特定の実施形態では、モジュレーターは分子の少なくとも１つの活性の規
模を増加させる活性化因子である。ある特定の実施形態では、モジュレーターの存在は、
モジュレーターの非存在下では生じない活性をもたらす。

「任意選択の」又は「任意選択で」は、記載されている事象又は状況が生じる可能性が
ある又は可能性がなく、記載が事象又は状況が生じる場合及び生じない場合を含むことを
意味する。

「薬学的に許容される塩」は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される
置換された複素環誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容される塩は、あらゆる薬学
的に好適な塩形態を包含することが意図される。化合物１の薬学的に許容される塩は、薬
学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩である。

本明細書において使用される場合、用語「予防有効量」は、処置される疾患、状態又は
障害の１つ又は複数の症状をある程度和らげる、患者に適用される組成物の量を指す。そ
のような予防適用では、そのような量は、患者の健康状態、体重等に依存する場合がある
。これに限らないが、用量漸増臨床試験が挙げられる日常的実験によって、そのような予
防有効量を決定することは十分に当業者の技能の範囲内であると見なされる。

本明細書において使用される場合、用語「対象」は、処置、観察又は実験の目的である
動物を指す。対象は、これらは例に過ぎず、またこれらに限らないが、ヒト又は非ヒト霊
長類を含む哺乳動物等の動物であってよい。用語、患者及び対象は互換的に使用される場
合がある。

本明細書において使用される場合、用語「標的活性」は、選択的モジュレーターによっ
て調節され得る生物学的活性を指す。ある特定の例示的標的活性として、これらに限らな
いが、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍増殖、炎症又は炎症関連プロセス及び
疾患又は状態に関連する１つ又は複数の症状の回復が挙げられる。

本明細書において使用される場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」「処置する（ｔｒ
ｅａｔｉｎｇ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患もしくは状態症状を緩和
する、軽減するもしくは回復させること、追加的症状を予防すること、症状の根底にある
代謝性の原因を回復させるもしくは予防すること、疾患もしくは状態を抑制すること、例
えば疾患もしくは状態の進行を停止させること、疾患もしくは状態を和らげること、疾患
もしくは状態を後退させること、疾患もしくは状態によって生じている状態を和らげるこ
と、又は疾患もしくは状態の症状を停止させることを含む。用語「処置する（ｔｒｅａｔ
）」「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、これら
に限らないが、予防及び／又は治療処置を含む。

[医薬組成物／製剤］
医薬組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の処理を促進する賦形剤及
び補助剤を含む１つ又は複数の生理学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤
化されてよい。適切な製剤は、選択された投与の経路に依存する。薬学的に許容されると
理解される任意の周知の技術、担体及び賦形剤は、好適であれば、当技術分野において理
解されるとおり使用されてよい。薬学的に許容される賦形剤及び製剤は、当技術分野にお
いて周知である。例えば、REMINGTON: SCIENCE & PRACTICE OF PHARMACY, 19th Ed. (Mac
k Publishing Co., Easton, PA, 1995)；PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS (Liberman & Lac
hman, eds., Marcel Decker, New York, NY, 1980)；PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS & DR
UG DELIVERY SYSTEMS, 7th Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999)を参照されたい
。

本明細書において使用される場合、医薬組成物又は医薬製剤は、化合物１と、他の賦形
剤、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は放出を維持するもしくは
調節する手段との混合物を指す。医薬組成物は、哺乳動物等の対象への化合物１の投与を
促進できる。本明細書で提供される処置又は使用の方法の実行では、化合物１の治療有効
量は、処置される疾患、障害又は状態を有する対象に一般に医薬組成物中で投与される。
対象は、ヒト等の哺乳動物であってよい。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び
相対的健康、使用される化合物の強度及び他の要因に広く依存して変動する場合がある。
化合物１は、単一で又は混合物の構成成分として１つもしくは複数の治療剤との組合せで
使用されてよい。化合物１は、疾患状態の処置において単独の治療処置として又は１つも
しくは複数の治療剤もしくは処置様式との組合せで使用されてよい。

一部の実施形態では、結晶化合物１を含む医薬組成物は、固体経口投与用に製剤化され
る。他の実施形態では、結晶化合物１を含む医薬組成物は、経口投与以外用に製剤化され
る。本明細書に記載される医薬組成物として、これらに限らないが、水性液分散物、自己
乳化分散物、固溶液、リポソーム分散物、エアロゾル、固体剤形、粉剤、錠剤、カプセル
、丸剤、即時放出製剤、急速溶解製剤（fast melt formulation）、徐放性製剤、放出制
御製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子（multiparticulate）製
剤又は、混合された即時及び制御放出形態を含む製剤が挙げられる。したがって、本明細
書に記載される医薬組成物は、これらに限らないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮
下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所、直腸内又は経皮的投与経路を含む複数の投与経
路によって対象に投与され得る。

化合物１を含む医薬組成物は、これは例に過ぎないが、従来の混合、微粒子化、噴霧乾
燥分散、ナノ粒子形成、溶解、造粒、糖衣錠作製、すりつぶし、乳化、封入、捕捉又は圧
縮プロセスの手段によるもの等、従来の様式で製造されてよい。

本明細書に記載される医薬組成物は、これらに限らないが、経口、非経口（例えば、静
脈内、皮下もしくは筋肉内）、バッカル、鼻腔内、直腸内又は経皮的投与経路が挙げられ
る任意の従来の手段を介して対象（例えば、哺乳動物）への投与のために製剤化されてよ
い。

したがって、一実施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスル
ホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンを含む医薬組成物であって、４－
［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソ
キノリン－１－オンが噴霧乾燥によって処理され、固体マトリクスポリマーがポリビニル
ピロリジドン誘導体である、医薬組成物を提供する。

一実施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニ
ル］－２－メチルイソキノリン－１－オンを含む医薬組成物であって、４－［２－（シク
ロプロピル－メトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－
１－オンが噴霧乾燥によって処理され、固体マトリクスポリマーがセルロース誘導体であ
る、医薬組成物を提供する。

別の実施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェ
ニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンの固体マトリクスポリマーに対する比が約１
：１から約１：９までである医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４－［２－（シク
ロプロピルメトキシ）－５－メチル－スルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－
１－オンの固体マトリクスポリマーに対する比が１：１である医薬組成物を提供する。別
の実施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチル－スルホニルフェニ
ル］－２－メチルイソキノリン－１－オンの固体マトリクスポリマーに対する比が１：２
である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４－［２－（シクロプロピル－メトキシ
）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンの固体マトリ
クスポリマーに対する比が１：３である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４－［
２－（シクロプロピル－メトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソ
キノリン－１－オンの固体マトリクスポリマーに対する比が１：４である医薬組成物を提
供する。別の実施形態は、４－［２－（シクロ－プロピルメトキシ）－５－メチルスルホ
ニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンの固体マトリクスポリマーに対する
比が１：５である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４－［２－（シクロプロピル
メトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンの固
体マトリクスポリマーに対する比が１：６である医薬組成物を提供する。別の実施形態は
、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチ
ルイソキノリン－１－オンの固体マトリクスポリマーに対する比が１：７である医薬組成
物を提供する。別の実施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルス
ルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンの固体マトリクスポリマーに対
する比が１：８である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４－［２－（シクロプロ
ピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン
の固体マトリクスポリマーに対する比が１：９である医薬組成物を提供する。

別の実施形態は、セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチセルロース(hydroxyprop
ylmethycellulose)である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、セルロース誘導体が
ヒドロキシプロピルメチセルロースフタレート(hydroxypropylmethycellulose phthalate
)である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、セルロース誘導体がヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースアセテートステアレートである医薬組成物を提供する。別の実施形態
は、セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートで
ある医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－
５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンがアモルファスで
あり、組成物がＳＤＤによって調製される医薬組成物を提供する。

[剤形]
本明細書に記載される化合物１を含む医薬組成物は、これらに限らないが、固体経口剤
形、放出制御製剤、急速溶解製剤、発泡性製剤、錠剤、粉剤、丸剤、カプセル、遅延放出
製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤ならびに即時放出及び制御放出の混合
製剤を含む、任意の好適な剤形に製剤化され得る。

経口使用のための剤形は、少なくとも１つの好適な固体賦形剤を少なくとも化合物１と
混合し、任意選択で得られた混合物を顆粒を形成するようにグラインディングし、任意選
択で錠剤又は糖衣状コアを得るために好適な補助剤を加えた後に顆粒の混合物を処理する
ことによって得ることができる。好適な賦形剤として、例えば、乳糖、ショ糖、マンニト
ールもしくはソルビトールを含む糖；トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデン
プン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、結晶セルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ－メチルセルロースナトリウム
等のセルロース由来調製物；あるいはポリビニルピロリドン（ＰＶＰもしくはポビドン）
又はリン酸カルシウム等の他の賦形剤等の薬学的に許容される充填剤が挙げられる。所望
により、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、アガー又はアルギ
ン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のその塩等の崩壊剤が加えられてよい。

経口使用のための医薬調製物は、ゼラチンから作製された押込カプセル（push-fit cap
sule）、ならびにゼラチン及び、グリセロール又はソルビトール等の可塑剤から作製され
たソフト密封カプセルも含む。押込カプセルは、充填剤、例えば乳糖等の賦形剤；デンプ
ン等の結合剤；又はタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；及び任意選択
で、安定剤との混合で活性成分、すなわち化合物１を含有できる。ソフトカプセルでは、
活性化合物（複数可）は、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコール等の
好適な液体に溶解又は懸濁されてよい。さらに、安定剤が加えられてよい。経口投与のた
めのすべての製剤は、そのような投与のために好適な投薬量であるべきである。

一部の実施形態では、本明細書において開示される固体剤形は、錠剤（懸濁錠剤、急速
溶解錠剤、噛んで崩壊する（bite-disintegration）錠剤、急速崩壊（rapid-disintegrat
ion）錠剤、発泡錠剤又はカプレットを含む）、丸剤、粉剤（滅菌包装粉剤、分注可能粉
剤、又は発泡性粉剤を含む）、カプセル（ソフトもしくはハードの両方のカプセルを含む
、例えば動物由来ゼラチンもしくは植物由来ＨＰＭＣから作製されたカプセル、又は「ス
プリンクルカプセル」）、固体分散剤、固溶液、生体内分解性剤形、徐放剤形、放出制御
（controlled release）剤形、パルス放出剤形、多粒子剤形又はペレット又は顆粒の形態
であってよく、あるいはエアロゾルの形態であってよい。他の実施形態では、剤形は粉剤
である。さらに他の実施形態では、剤形は、これに限らないが、急速溶解錠剤を含む錠剤
の形態である。加えて、本明細書に記載される剤形は、単一のカプセルとして又は複数の
カプセル剤形で投与されてよい。一部の実施形態では、剤形は、２つ又は３つ又は４つの
カプセル又は錠剤として投与される。

一部の実施形態では、固体剤形、例えば錠剤、発泡性錠剤及びカプセルは、バルクブレ
ンド組成物を形成するように、化合物１の粒子を少なくとも１つの医薬用賦形剤と混合す
ることによって調製される。これらのバルクブレンド組成物を均一なものとして言及する
場合、それは、化合物１の粒子が組成物全体に均等に分散されており、それにより組成物
が同等に有効な、錠剤、丸剤及びカプセル等の単位剤形に容易に分割され得ることを意味
する。個々の単位剤形（dosage formss）として、経口摂取で、又は希釈剤との接触で崩
壊するフィルムコーティング剤も挙げられる。これらの剤形は、従来の薬理学的技術によ
って製造され得る。

従来の薬理学的技術として、例えば：（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、
（４）乾式もしくは非水性造粒、（５）湿式造粒又は（６）融合、の方法の１つ又は組合
せが挙げられる。例えばLachman et al., THEORY & PRACTICE OF INDUS. PHARM. (Lea &
Febiger, 1986)を参照されたい。他の方法として、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング
（pan coating）、溶融造粒（melt granulation）、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティ
ング（例えば、ウースターコーティング（wurster coating））、接線コーティング（tan
gential coating）、トップ噴霧、錠剤化、押出等が挙げられる。

薬物吸収は、多数の物理化学的要因によって駆動される複雑なプロセスである。例えば
、粒子サイズは、ゆっくり溶解する薬物の吸収において主要な役割を演じる場合がある。
固体粒子の溶解速度は、表面積にしばしば比例し、表面積は粒子サイズに直接関連する。
経口使用のための剤形は、ＡＰＩ、賦形剤又はこれらの混合物の粒子サイズを低減するた
めの粉砕又は他の物理的手段によって得ることができる。微粒子化は、固体材料の粒子サ
イズの直径を低減するプロセスである。少なくとも１つの実施形態では、化合物１は、微
粒子化される。一部の実施形態では、微粒子化化合物１は、粉砕又はグラインディング等
の物理的手段によって得られる。他の実施形態では、微粒子化化合物１は、超臨界ＣＯ_２
溶液の急速な膨張（ＲＥＳＳ）プロセスを介して微粒子化される。一部の実施形態では、
微粒子化化合物１は、約２００ｎｍから約６００ｎｍまで、約６００ｎｍから約１，００
０ｎｍまで、約１，０００ｎｍから約１，４００ｎｍまで又は約１４００ｎｍから約１，
８００ｎｍまでの粒子サイズ分布を有する。一部の実施形態では、微粒子化化合物１は、
結晶形態Ａである。一部の実施形態では、微粒子化化合物１は、アモルファスである。

少なくとも１つの実施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルス
ルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンを含む医薬組成物であって、４
－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイ
ソキノリン－１－オンが噴霧乾燥によって処理される、医薬組成物を提供する。

一実施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニ
ル］－２－メチルイソキノリン－１－オンを含む医薬組成物であって、４－［２－（シク
ロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１
－オンがＲＥＳＳプロセスによって微粒子化される、医薬組成物を提供する。

経口使用のための剤形は、噴霧乾燥、溶融押出又は熱動力学的混合技術の使用によって
も得ることができる。典型的には、噴霧乾燥技術の使用からもたらされる材料は、固体マ
トリクス内のアモルファスＡＰＩの分散物である。生じる固体分散物は、薬物表面積の増
加、薬物結晶性の低減を示し、保存の際のＡＰＩの安定性の向上を提供できる。固体マト
リクスは、典型的には水溶性又は水混和性有機もしくは無機ポリマーである。

好適なマトリクスポリマーとして、乳糖、グルコース、ショ糖（例えば、Ｄｉｐａｃ（
登録商標））、ブドウ糖、デキストリン、モラセス、マンニトール、ソルビトール、キシ
リトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、多糖類酸、微結晶ブドウ糖、アミロ
ース等の糖；デンプン、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、アルフ
ァ化デンプンジャガイモデンプン、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標
））、カラマツアラボガラクタン等のセルロース調製物；ゼラチン等のタンパク質；アラ
ビアガム、ガティガム（ghatti gum）、イサポール皮（isapol husks）の粘液、トラガン
トガム等の天然又は合成ゴム；メチルセルロース、結晶セルロース、クロスカルメロース
、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ
（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピル
メチセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレー
ト（ＨＰＭＣＡＳ）、架橋カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍ
ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒロドキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロ
メロースもしくはＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートステアレート（ＨＳ－ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートサクシネート（ＡｑｕａＳｏｌｖｅ（登録商標）、ＨＰＭＣ－ＡＳ）、
ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、ＨＭＰＣＡＳ－Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ等の有機ポリマー；ポリビニル
アセテート（ＰＶＡ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、クロスポビドン
（架橋ポリビニルＮ－ピロリドン）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテート共重合体
、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌ
ｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ－１０、Ｐｏ
ｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ－１２）、ポリエチレングリコール等の合成ポリマー；又は
ケイ酸マグネシウムアルミニウム（例えば、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標））もしくはベント
ナイト（吸収性（absorbent）フィロケイ酸アルミニウムクレイ）等のクレイ（clay）由
来のものが挙げられる。

フィード溶液調製、フィード溶液微粒化ならびに噴霧乾燥注入口及び出口温度等の処理
ステップは、当技術分野において十分周知のとおり最適化される。例えばREMINGTON'S PH
ARM. SCI., 20TH ED. (2000)を参照されたい。一部の実施形態では、本明細書に記載され
る医薬品固体剤形は、噴霧乾燥によって処理された化合物１を含む。一部の実施形態では
本明細書に記載される剤形が含むのは、噴霧乾燥分散を介して固体マトリクスに組み込ま
れた化合物１を含む固体マトリクスである。

本明細書に記載される医薬品固体剤形は、化合物１及び、適合性担体、結合剤、充填剤
、懸濁剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶
解剤、湿潤剤（moistening agent）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤（penetration enhanc
er）、湿潤剤、消泡剤、抗酸化物質、保存剤又はこれらの１つもしくは複数の組合せ等の
少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含んでよい。さらに他の態様では、標準的
コーティング手順（例えば、REMINGTON'S, 2000に記載されるもの等）を使用して、フィ
ルムコーティングが化合物１の製剤の周囲に提供される。一実施形態では、化合物１の粒
子の一部又はすべてがコーティングされる。別の実施形態では、化合物１の粒子の一部又
はすべてがマイクロカプセル化される。さらに別の実施形態では、化合物１の粒子はいず
れもマイクロカプセル化もコーティングもされない。

本明細書に記載される固体剤形における使用のための好適な担体として、これらに限ら
ないが、アラビアガム、ゼラチン、コロイド性二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム
、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸
ナトリウム、ダイズレシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム
、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ
化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートステアレート、ショ糖、結晶セルロース、乳糖、マンニトール等が挙げられ
る。

本明細書に記載される固体剤形における使用のための好適な充填剤として、これらに限
らないが、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸
カルシウム、結晶セルロース、セルロース粉末、ブドウ糖、デキストラート（dextrate）
、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチセルロース（
ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピル－メチセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、ショ糖、キシリトール、ラクチ
トール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等が挙
げられる。

固体剤形マトリクスからＡＰＩを可能な限り効率的に放出するために、特に剤形が結合
剤を用いて圧縮されている場合に、崩壊剤が製剤においてしばしば使用される。崩壊剤は
、水分が剤形に吸収されると膨潤又は毛細管作用によって剤形マトリクスを破壊すること
を助ける。本明細書に記載される固体剤形における使用のために好適な崩壊剤として、こ
れらに限らないが、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプン等の天然デンプン
、Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）等のアルファ化デンプ
ン、又はＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）等のデン
プングリコール酸ナトリウム、木質産物、メチル結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ
（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１
０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍ
ｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔｉａ（登録商標）
及びＳｏｌｋａ－Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース等のセ
ルロース、又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録
商標））、架橋カルボキシメチルセルロースもしくは架橋クロスカルメロース等の架橋セ
ルロース、デンプングリコール酸ナトリウム等の架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポ
リビニルピロリドン等の架橋ポリマー、アルギン酸等のアルギン酸又はアルギン酸ナトリ
ウム等のアルギン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニ
ウム）等のクレイ、アガー、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンもしくはトラ
ガント等のガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然スポンジ、界面
活性剤、陽イオン交換樹脂等の樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプ
ンとの組合せでのラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。本明細書で提供される一部の
実施形態では、崩壊剤は、天然デンプン、アルファ化デンプン、デンプンナトリウム、メ
チル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナト
リウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース
、架橋クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム等の架橋デンプン、クロス
ポビドン等の架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、クレイ
又はガムからなる群から選択される。本明細書で提供される一部の実施形態では、崩壊剤
はクロスカルメロースナトリウムである。

結合剤は、固体経口剤形製剤に粘着性を与える。例えば、粉剤充填カプセル製剤では、
結合剤は、ソフト又はハードシェルカプセルに充填され得るプラグの形成を支援し；錠剤
製剤については、それらは圧縮後に錠剤が無傷のまま残ることを確実にし、圧縮又は充填
ステップ前にブレンド均一性を確実にすることを助ける。本明細書に記載される固体剤形
における結合剤としての使用のために好適な材料として、これらに限らないが、カルボキ
シメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（例えばヒプロメロースＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏａ
ｔ－６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（Ａｑｏａｔ
ｅ ＨＳ－ＬＦ ａｎｄ ＨＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサク
シネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅ
ｌ（登録商標））及び結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶ブ
ドウ糖、アミロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、多糖類酸、ベントナイト、ゼラ
チン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテート共重合体、クロスポビドン、ポビドン、
デンプン、アルファ化デンプン、トラガント、デキストリン、ショ糖（例えば、Ｄｉｐａ
ｃ（登録商標））等の糖、グルコース、ブドウ糖、モラセス、マンニトール、ソルビトー
ル、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、乳糖、アラビアガム等の天
然又は合成ゴム、トラガント、ガティガム、イサポール皮の粘液、デンプン、ポリビニル
ピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標
）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ－１０及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録
商標）Ｋ－１２）、カラマツアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレ
ングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム、等が挙げられる。

一般に、２０％から７０％までの結合剤レベルが粉末充填ゼラチンカプセル製剤におい
て使用され得る。錠剤製剤での結合剤使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラーコン
パクション又は、中程度の結合剤として作用できる充填剤等の他の賦形剤の使用の適用に
応じて変動する。当技術分野における処方者は、製剤のための結合剤レベルを決定できる
が、錠剤製剤においては７０％までの結合剤レベルが一般的である。

本明細書に記載される固体剤形における使用のために好適な潤滑剤又は流動促進剤とし
て、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンデンプン、フマル酸（fumerate）
ステアリルナトリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属及び
アルカリ土類金属塩、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安
息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商
標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００等のポリエチレングリコール又
はメトキシポリエチレングリコール、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベ
ヘン酸グリセリル、グリセリルパルミトステアレート、安息香酸グリセリル、ラウリル硫
酸マグネシウム又はナトリウム等が挙げられる。本明細書で提供される一部の実施形態で
は、潤滑剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンデンプン、フマル酸ス
テアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸亜鉛及びワックスからなる群から選択される。一部の実施形態では、潤
滑剤はステアリン酸マグネシウムである。

本明細書に記載される固体剤形における使用のために好適な希釈剤として、これらに限
らないが、糖（乳糖、ショ糖及びブドウ糖を含む）、多糖（デキストラート及びマルトデ
キストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール及びソルビトールを含む
）、シクロデキストリン等が挙げられる。本明細書で提供される一部の実施形態では希釈
剤は、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、デキストラート、マルトデキストリン、マンニトール、
キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム
、デンプン、加工デンプン、結晶セルロース、ミクロセルロース及びタルクからなる群か
ら選択される。本明細書で提供される一部の実施形態では希釈剤は結晶セルロースである
。

用語「非水溶性希釈剤」は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デン
プンならびに結晶セルロース及びミクロセルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ^３の密
度を有する、例えばＡｖｉｃｅｌ、粉末セルロース）ならびにタルク等の、典型的には医
薬組成物（pharmaceutical compostion）の製剤、及び剤形において使用される化合物を
表す。

本明細書に記載される固体剤形における使用のために好適な湿潤剤として、例えばオレ
イン酸、グリセリルモノステアレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノラウレ
ート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、四級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏ
ｌｙｑｕａｔ１０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ス
テアリン酸マグネシウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ
等が挙げられる。

本明細書に記載される固体剤形における使用のために好適な界面活性剤として、例えば
、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレート、ポリソルベート、ポラキソマー（polaxomer）、胆汁酸塩、モノステアリン
酸グリセリン、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体、例えば、Ｐｌｕｒ
ｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）等が挙げられる。本明細書で提供される一部の実施形
態では界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレート、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁酸塩、モノステア
リン酸グリセリン、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体からなる群から
選択される。本明細書で提供される一部の実施形態では界面活性剤は、ラウリル硫酸ナト
リウムである。

本明細書に記載される固体剤形における使用のために好適な懸濁剤として、これらに限
らないが、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニル－
ピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５又はポリビニルピロリドンＫ３０、ポリ
エチレングリコール、例えば約３００から約６０００もしくは約３３５０から約４０００
もしくは約７０００から約５４００の分子量を有し得るポリエチレングリコール、ビニル
ピロリドン／ビニルアセテート共重合体（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート－８
０、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサク
シネート（ＨＰＭＣＡＳ）、アルギン酸ナトリウム、例えばトラガントガム及びアラビア
ガム等のガム、グアーガム、キサンタンガム等のキサンタン、糖、例えばカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロシクス（
cellulosics）、ポリソルベート－８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシレートソ
ルビタンモノラウレート、ポリエトキシレートソルビタンモノラウレート、ポビドン等が
挙げられる。

本明細書に記載される固体剤形における使用のために好適な抗酸化物質として、例えば
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール又
はトコトリエノールが挙げられる。

本明細書に記載される固体剤形において使用される添加剤にかなりの重複があることは
理解されるべきである。それにより、上に列挙した添加物は、本明細書に記載される固体
剤形中に含まれて良い添加物の種類の限定ではなく、単なる例示として見なされるべきで
ある。そのような添加物の量は、所望の具体的な特性により当業者によって容易に決定さ
れ得る。

他の実施形態では、医薬製剤の１つ又は複数の層は可塑化されている。例示的に、可塑
剤は一般に高沸点の固体又は液体である。好適な可塑剤は、コーティング組成物の約０．
０１重量％から約５０重量％（ｗ／ｗ）まで加えられ得る。可塑剤として、これらに限ら
ないが、ジエチルフタレート、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロー
ル、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ス
テアレート及びヒマシ油が挙げられる。

圧縮錠剤は、上に記載された製剤のバルクブレンドをコンパクト化することによって調
製された固体剤形である。種々の実施形態では、口中で溶解するように設計された圧縮錠
剤は、１つ又は複数の香味剤を含む。他の実施形態では、圧縮錠剤は、最終的な圧縮錠剤
を包むフィルム（すなわち、フィルムコーティング）を含む。一部の実施形態では、フィ
ルムコーティングは、製剤からの化合物１の放出の遅延を提供できる。他の実施形態では
、フィルムコーティングは、患者コンプライアンスを支援する（例えば、経口投与を容易
にするためのＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング又は糖コーティング）。フィルムコ
ーティング剤として、典型的には錠剤の約１重量％から約３重量％までの範囲のＯｐａｄ
ｒｙ（登録商標）が挙げられる。記載のとおり、一部の実施形態では圧縮錠剤は、１つ又
は複数の追加的賦形剤を含む。

カプセルは、例えば、カプセル内に化合物１の製剤のバルクブレンドを入れることによ
って調製されてよい。一部の実施形態では、製剤（非水性懸濁物及び溶液）を、ソフトゼ
ラチンカプセル中に入れる。他の実施形態では、製剤を、標準的なゼラチンカプセル又は
、ＨＰＭＣを含むカプセル等の非ゼラチンカプセル中に入れる。他の実施形態では、製剤
を、スプリンクルカプセル中に入れてよく、ここでカプセルは、全体が嚥下されてよく、
又はカプセルは開けられて、内容物が摂取前に食品に振りかけられてもよい。一部の実施
形態では、治療用量は複数（例えば２つ、３つ又は４つ）のカプセルに分けられる。一部
の実施形態では、製剤の用量全体がカプセル形態で送達される。

種々の実施形態では、化合物１及び１つ又は複数の賦形剤の粒子は、乾式ブレンドされ
、経口投与後に所定の時間枠内で実質的に崩壊し、それにより：約３０分間未満、約３５
分間未満、約４０分間未満、約４５分間未満、約５０分間未満、約５５分間未満又は約６
０分間未満等で胃腸管液中に製剤を放出する、医薬組成物を提供するために十分な硬度を
有する錠剤等の塊に圧縮される。

別の態様では、剤形は、マイクロカプセル化製剤を含んでよい。一部の実施形態では、
１つ又は複数の他の適合性の材料は、マイクロカプセル化材料中に存在する。例示的材料
として、これらに限らないが、ｐＨ調整剤、浸食促進剤（erosion facilitator）、消泡
剤、抗酸化物質、香味剤ならびに、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、溶解
剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤及び希釈剤等の担体材料が挙げられる。マイクロカプセル化
のために有用な材料として、他の非適合性賦形剤又は製剤の構成成分から化合物１を十分
に単離する、化合物１と適合性の材料が挙げられる。

化合物１マイクロカプセル化と適合性である材料として、化合物１のｉｎ ｖｉｖｏ放
出を遅らせるものが挙げられる。本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅らせ
るために有用な例示的マイクロカプセル化材料として、これらに限らないが、Ｋｌｕｃｅ
ｌ（登録商標）又はＮｉｓｓｏ ＨＰＣ、低置換ヒロドキシプロピルセルロースエーテル
（Ｌ－ＨＰＣ）等のヒロドキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、Ｓｅｐｐｉｆｉ
ｌｍ－ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ＳＲ、Ｍｅｔｈｏ
ｃｅｌ（登録商標）－Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ Ｍ
Ｐ８２４及びＢｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４３等のヒドロキシプロピルメチルセルロースエー
テル（ＨＰＭＣ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）－Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートステアレートＡｑｏａｔ（ＨＦ－ＬＳ、ＨＦ－ＬＧ、ＨＦ－ＭＳ）及び
Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）等のメチルセルロースポリマー、Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅ
ｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）－ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）
等のエチルセルロース（ＥＣ）及びこれらの混合物、Ｏｐａｄｒｙ ＡＭＢ等のポリビニ
ルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）等のヒドロキシエチル－セルロ
ース、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）－ＣＭＣ等のカルボキシメチルセルロース及びカルボ
キシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（登録商標）、モノグ
リセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、加
工食品デンプン等のポリビニルアルコール及びポリエチレングリコール共重合体、Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５、
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ等のア
クリルポリマー及びアクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物、セルロースアセ
テートフタレート、ＨＰＭＣとステアリン酸との混合物等のセピフィルム、シクロデキス
トリン、ならびにこれらの材料の混合物が挙げられる。

さらに他の実施形態では、ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４０
０、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０及びＰＥＧ８００、ステアリン酸、
プロピレングリコール、オレイン酸ならびにトリアセチン等の可塑剤は、マイクロカプセ
ル化材料に組み込まれる。他の実施形態では、医薬組成物の放出を遅らせるために有用な
マイクロカプセル化材料は、ＵＳＰ又はＮａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ）
からのものである。またさらに他の実施形態では、マイクロカプセル化材料はＫｌｕｃｅ
ｌ（商標）ヒドロキシプロピルセルロースである。さらに他の実施形態では、マイクロカ
プセル化材料はＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）セルロースエーテルである。

マイクロカプセル化化合物１は、当業者に周知の方法によって製剤化され得る。そのよ
うな周知の方法として、例えば、噴霧乾燥プロセス、回転盤溶媒プロセス、熱溶融プロセ
ス、噴霧冷却方法、流動床、静電沈着、遠心押出、回転懸濁物分離、液体気体又は固体気
体界面での重合、圧力押出又は噴霧溶媒抽出槽が挙げられる。これらに加えて、いくつか
の化学的技術、例えば、複合コアセルベーション、溶媒蒸発、ポリマー－ポリマー不適合
性、液体媒体中の界面重合、ｉｎ ｓｉｔｕ重合、液体中乾燥及び液体媒体中での脱溶媒
も使用されてよい。さらにローラーコンパクション、押出／球形化、コアセルベーション
又はナノ粒子コーティング等の他の方法も使用されてよい。

一実施形態では、化合物１の粒子は、上記の形態の１つに製剤化される前にマイクロカ
プセル化される。さらに別の実施形態では、粒子の一部又は大部分は、REMINGTON'S, 200
0）に記載されているもの等の標準的コーティング手順を使用して、さらに製剤化される
前にコーティングされる。

他の実施形態では、化合物１の固体投薬製剤は、１つ又は複数の層を塗布（コーティン
グ）される。例示的に可塑剤は、一般に高沸点固体又は液体である。好適な可塑剤は、コ
ーティング組成物の約０．０１重量％から約５０重量％（ｗ／ｗ）まで加えられてよい。
可塑剤として、これらに限らないが、ジエチルフタレート、クエン酸エステル、ポリエチ
レングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステ
アリン酸、ステアロール、ステアレート及びヒマシ油が挙げられる。

他の実施形態では、化合物１を含む製剤を含む粉剤は、１つ又は複数の医薬賦形剤及び
香料を含むように製剤化されてよい。そのような粉剤は、例えば、バルクブレンド組成物
を形成するように製剤と任意選択の医薬賦形剤とを混合することによって調整され得る。
追加的実施形態は、懸濁剤及び／又は湿潤剤も含む。このバルクブレンドは、単位投薬パ
ッケージ又は複数投薬パッケージ単位に均一に分割される。

一部の実施形態では、医薬製剤は、対象への経口投与のために化合物１及び少なくとも
１つの分散剤又は懸濁剤の粒子を含む形で提供される。製剤は、懸濁のための粉剤又は顆
粒であってよく、水との混合で実質的に均一の懸濁物が得られる。

所与の添加物が当分野の異なる実施者によってしばしば異なって分類される、又はいく
つかの異なる機能のいずれかのために共通して使用されることから、本明細書に記載され
る水性分散物又は懸濁物において使用される上に列挙された添加物間に重複があることは
理解される。したがって上に列挙される添加物は、本明細書に記載される製剤に含まれ得
る添加物の種類の限定ではなく、単なる例示として理解されるべきである。そのような添
加物の量は、所望の具体的な特性に従って当業者により容易に決定され得る。

[ブロモドメイン阻害剤]
クロマチンは、染色体を形成しているＤＮＡとタンパク質との複合体である。ヒストン
は、クロマチンの主要なタンパク質構成成分であり、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作
用している。クロマチン構造における変化は、ヒストンタンパク質の共有結合改変によっ
て及び非ヒストン結合タンパク質によって影響を受ける。いくつかの種類の酵素は、種々
の部位でヒストンを改変することが周知である。

エピジェネティックスは、基礎となるＤＮＡ配列以外の機構によって生じる遺伝子発現
における遺伝的変化の研究である。エピジェネティック制御において役割を演じる分子機
構として、ＤＮＡメチル化及びクロマチン／ヒストン修飾が挙げられる。

真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化されている。驚異的なコンパクト化が
、染色体が核酸とクロマチンと称されるタンパク質との複合体中に存在する細胞核に、ヒ
トゲノムの３０億ヌクレオチドをパッケージ化するために必要である。ヒストンは、クロ
マチンの最重要タンパク質構成成分である。２つのクラス：コアヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２
Ｂ、Ｈ３及びＨ４）ならびにリンカーヒストン（Ｈ１及びＨ５）に分類される合計６つの
クラスのヒストン（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４及びＨ５）がある。クロマチンの
基本単位は、ヌクレオソームであり、コアヒストン：Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４のそ
れぞれ２コピーを含むコアヒストン八量体の周囲に巻かれた約１４７塩基対のＤＮＡを含
む。これらのヌクレオソーム単位は、次に、高度に凝縮されたクロマチン構造を形成する
ヌクレオソームの凝集及びホールディングによってさらに組織化及び凝縮される。さまざ
まな異なる状態の凝縮が可能であり、クロマチン構造の堅固さは細胞周期の際に変動し、
細胞分裂のプロセスの際に最もコンパクトである。

したがって、クロマチン構造は、遺伝子転写の制御において重要な役割を演じており、
遺伝子転写は、高度に凝縮したクロマチンにおいては効率的に生じ得ない。クロマチン構
造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンＨ３及びＨ４、最も一般的にはコアヌクレオソ
ーム構造から伸びる「ヒストンテール」内への一連の翻訳後修飾によって調節されている
。これらの翻訳後修飾として、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボシル化ＳＵＭＯ化
、ユビキチン化、シトルリン化、脱イミノ化及びビオチン化が挙げられる。ヒストンテー
ルに加えてヒストンＨ２Ａ及びＨ３のコアは、修飾され得る。クロマチンにおけるヒスト
ンの機能を考慮すると、ヒストン修飾は、遺伝子発現、ＤＮＡ複製、ＤＮＡ修復及び染色
体凝縮等の多様な生物学的プロセスに不可欠である。

［ヒストンアセチル化及びブロモドメイン]
ヒストンアセチル化は、静電気的状態を変化させることによって修飾がＤＮＡとヒスト
ン八量体との相互作用を失わせることが周知であるとおり、遺伝子転写の活性化と全般に
関連している。この物理的変化に加えて、特定のタンパク質は、エピジェネティックコー
ドに従って機能するためにヒストン内のアセチル化リジン残基に結合することが周知であ
る。ブロモドメインは、ヒストンの文脈ではアセチル化リジン残基に共通に、だが排他的
でなく結合する、タンパク質内の小さな（約１１０アミノ酸）別個のドメインである。お
よそ５０個のタンパク質がブロモドメインを含有していることが周知であり、それらは細
胞内でさまざまな機能を有する。

ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリーは、近接して位置し、相互作用の特
異性を向上させる２つのアセチル化リジン残基に結合できるタンデムブロモドメインを含
有する４個のタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤ－ｔ）を含む。ヒス
トン上のアセチル化リジンを認識するブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質
及び非ＢＥＴタンパク質等）は、増殖性疾患に関与している。例えば、ホモ接合性ＢＲＤ
４ノックアウトマウスは、内部細胞塊を維持するそれらの能力が損なわれており、胚移植
の直後に死亡し、ヘテロ接合性ＢＲＤ４ノックアウトは、増殖速度の低減を伴う出生前及
び後の成長不全を示す。ＢＲＤ４は、増殖関連遺伝子を含むＭ／Ｇｌの際に発現される遺
伝子を制御し、細胞周期を通じてクロマチンに結合したままである。Dey, et al., 20 Mo
l. Biol. Cell 4899 (2009)。ＢＲＤ４は、転写伸長を促進するようにメディエーター及
びＰ－ＴＥＦｂ（サイクリン依存性キナーゼ９［ＣＤＫ９］のヘテロ二量体、サイクリン
Ｋ、サイクリンＴ又はサイクリンＴ２ａもしくはＴ２ｂ）と物理的にも関連している。Ya
ng et al., 24 Oncogene 1653 (2005)；Yang et al., 19 Mol. Cell 535 (2005)。ＣＤＫ
９は、ｃ－Ｍｙｃ－依存性転写に関連しており、それにより慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ
）における検証された標的である。Phelps et al., 113 Blood 2637 (2009)；Rahl et al
., 141 Cell 432 (2010)。

さらに、ＢＲＤ４は、致死性正中線癌、ヒト扁平上皮癌の侵襲性形態を有する患者にお
いて精巣中の核タンパク質（ＮＵＴタンパク質）へと転座している。French et al., 159
Am. J. Pathol. 1987 (2001)。ＲＮＡｉを用いるｉｎ ｖｉｔｒｏ分析は、致死性正中
線癌を規定する反復性染色体移行ｔ（１５；１９）（ｑ１３；ｐ１３．１）において、Ｂ
ＲＤ４が、その原因としての役割を果たすことを支持している。French et al., 63 Canc
er Res. 304 (2003)。同様にＢＲＤ４ブロモドメインの阻害は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉ
ｎ ｖｉｖｏでのＢＲＤ４－ＮＵＴ細胞株の増殖停止／分化を生じることが見出されてい
る。Filippakopoulos et al., Selective Inhibition of BET Bromodomains, 468 Nature
1067 (2010)。

ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質等）は、炎症性疾患にも関連してい
る。ＢＥＴタンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤＴ）は、炎症
性遺伝子発現を調節するヒストンアセチル化依存性クロマチン複合体のアセンブリを制御
している。Hargreaves et al., 138 Cell 129 (2009)；LeRoy et al., 30 Molec. Cell 5
1 (2008)；Jang et al., 19 Molec. Cell 523 (2005)；Yang et al., 19 Molec. Cell 53
5 (2005)。重要な炎症性遺伝子（二次応答遺伝子）は、ＢＥＴサブファミリーのブロモド
メイン阻害で下方制御され、非応答性遺伝子（一時応答遺伝子）は、転写の準備が整った
状態にある。ＢＥＴブロモドメイン阻害は、ｉｎ ｖｉｖｏでＬＰＳ誘導性内毒素ショッ
ク及び細菌誘導性敗血症を防ぐ。Nicodeme et al., Suppression of Inflammation by a
Synthetic Histone Mimic, 468 Nature 1119 (2010)。

ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質等）は、ウイルス性感染において役
割を演じていることも見出されている。例えば、ＢＲＤ４は、基底上皮のヒトパピローマ
ウイルス（ＨＰＶ）感染の初発及び持続期に関連しており、ＢＲＤ４結合がウイルスゲノ
ムを染色体外エピソームとして維持している。ＨＰＶの一部の株では、ＨＰＶ転写活性化
因子タンパク質、Ｅ２（初期タンパク質２）へのＢＲＤ４の結合は、ウイルスゲノムを感
染細胞染色体に繋ぎ止める。ＢＲＤ４－Ｅ２結合は、Ｅ２をトランス活性化すること及び
２つのＨＰＶ腫瘍性蛋白質（初期タンパク質６［Ｅ６］及び初期タンパク質７［Ｅ７］）
の転写を抑制することの両方のために重要である。ＢＲＤ４又はＢＲＤ４－Ｅ２相互作用
の破壊は、Ｅ２依存性遺伝子活性化を遮断する。ＢＲＤ４は、他のクラスのウイルスゲノ
ム（例えば、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス）を感染細胞のクロマチン
に繋ぎ止めるようにも機能する。Kurg, in DNA REPLICATION - CURRENT ADVANCES 613(Se
ligmann, ed., InTech, Rijeka, Croatia, 2011）。

ブロモドメイン含有タンパク質は、ヒストン以外のタンパク質上のアセチル化リジン残
基に結合することも見出されている。例えば、ＣＲＥＢ結合タンパク質転写活性化補助因
子（ＣＢＰ）のブロモドメインは、アセチル化Ｌｙｓ３８２を有するｐ５３の認識を可能
にする。ブロモドメインとアセチル－ｐ５３との間の相互作用は、ＤＮＡ損傷に続き、Ｃ
ＤＫ阻害剤ｐ２１のｐ５３誘導性転写活性化を促進し、細胞周期を停止させる。

別の新規ブロモドメイン含有タンパク質はＢＡＺ２Ｂであり、その生物学的機能は、Ａ
ＣＦ１、ショウジョウバエＢＡＺ２Ｂオルソログと同様に機能すると考えられている。Ａ
ＣＦ複合体は、クロマチンアセンブリの際に一定のヌクレオソーム間隔を確立し、標的遺
伝子座でさまざまなリモデリング結果に影響を与えることに役割を演じている。

一実施形態は、ブロモドメイン含有タンパク質と化合物１の化合物とを接触させること
を含む、細胞において遺伝子転写を制御する方法を提供する。別の実施形態は、ブロモド
メインと化合物１の化合物とを接触させることを含む、タンパク質のアセチルリジン領域
のブロモドメイン媒介認識を阻害する方法を提供する。

[医薬及び処置の方法]
本明細書に記載される組成物は、エピジェネティック制御に関与する１つ又は複数のタ
ンパク質の活性の阻害のために一般に有用である。したがって、少なくとも１つの実施形
態は、細胞又は細胞内のクロマチン（chomatin）と化合物１とを接触させることによって
、ブロモドメイン（例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４もしくはＢＲＤＴ等のＢＥＴタ
ンパク質、及びＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１も
しくはＢＲＰＦ１等の非ＢＥＴタンパク質）又はこれらの変異体としても周知の、アセチ
ル－リジン認識モチーフを含有する１つ又は複数のタンパク質によって媒介されるエピジ
ェネティック制御を調節する方法を提供する。少なくとも１つの実施形態は、化合物１を
含む医薬組成物を対象に投与することによって、ブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ２、Ｂ
ＲＤ３、ＢＲＤ４もしくはＢＲＤＴ等のＢＥＴタンパク質及び、ＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、
ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１もしくはＢＲＰＦ１等の非ＢＥＴタンパク
質）又はこれらの変異体としても周知の、アセチル－リジン認識モチーフを含有する１つ
又は複数のタンパク質によって媒介されるエピジェネティック制御を調節する方法を提供
する。一部の実施形態では、ブロモドメイン含有タンパク質はＢＥＴタンパク質である。
一部の実施形態では、ＢＥＴタンパク質はＢＲＤ４である。

一部の実施形態は、細胞又は細胞内のクロマチンを化合物１と接触させることによって
、ＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４もしくはＢＲＤＴ）、非－ＢＥＴタ
ンパク質（ＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１もしく
はＢＲＰＦ１等）又はこれらの変異体等のブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害す
る方法を提供する。一部の実施形態は、化合物１を含む医薬組成物を対象に投与するステ
ップを含む、対象におけるＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４もしくはＢ
ＲＤＴ）、非ＢＥＴタンパク質（ＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡ
ＬＺ、ＴＡＦ１もしくはＢＲＰＦ１等）又はこれらの変異体等のブロモドメイン含有タン
パク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、ブロモドメイン含有タン
パク質はＢＥＴタンパク質である。一部の実施形態では、ＢＥＴタンパク質はＢＲＤ４で
ある。

一部の実施形態では、生物学的試料と化合物１とを接触させるステップを含む、生物学
的試料中のＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４もしくはＢＲＤＴ）、非Ｂ
ＥＴタンパク質（ＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１
もしくはＢＲＰＦ１等）又はこれらの変異体等のブロモドメイン含有タンパク質の活性を
阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、ブロモドメイン含有タンパク質はＢＥＴ
タンパク質である。一部の実施形態では、ＢＥＴタンパク質はＢＲＤ４である。

本発明の方法により処置可能な疾患及び状態としてがん、新生物疾患及び他の増殖性障
害が挙げられる。したがって一態様は、がん、新生物疾患及び他の増殖性障害を有する対
象を処置する方法であり、方法は化合物１を含む医薬組成物の対象への投与を含む。一実
施形態では、ヒト患者は、本明細書に記載される化合物１を含む医薬組成物を用いて処理
され、ここで化合物１は、対象においてブロモドメイン含有タンパク質活性（ＢＲＤ２、
ＢＲＤ３、ＢＲＤ４又はＢＲＤＴ等）を測定可能に阻害するために有効である量で存在す
る。

本発明は、がん、新生物疾患又は他の増殖性障害を罹患しているヒト等の対象を処置す
る方法をさらに提供する。方法は、ブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ４）を阻害すること
によって、及び一般に、遺伝子発現を調節し、それにより種々の細胞効果を誘導、具体的
には遺伝子発現の誘導又は抑制、細胞増殖停止させる、細胞分化を誘導する又はアポトー
シスを誘導することによって機能する、本明細書に記載される化合物１を含む医薬組成物
の治療有効量をそのような処置を必要とする対象に投与することを含む。

本発明は、そのような処置を必要とする哺乳動物、具体的にはヒトへの本明細書に記載
される化合物１を含む医薬組成物の有効量を投与することによって、がん、新生物疾患又
は別の増殖性障害を処置する又は回復させるための方法にさらに関する。本発明の一部の
態様では、本発明の方法によって処置される疾患はがんである。

一実施形態は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニ
ル］－２－メチルイソキノリン－１－オンを含む医薬組成物を患者に投与することを含む
、それを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、医薬組成物が噴霧乾燥分
散を含むプロセスによって調製される、方法を提供する。

少なくとも１つの実施形態は、がん、新生物疾患又は他の増殖性障害を処置するための
医薬であって、本明細書に記載される化合物１を含む医薬を提供する。医薬は、化合物１
及びポリマーマトリクスを含む医薬組成物を含んでよい。医薬は、化合物１がアモルファ
ス化合物１又は形態Ａ化合物１である医薬組成物を含んでよい。医薬は、化合物１が微粒
子化されている医薬組成物を含んでよい。

一部の実施形態では、化合物１を含む医薬によって処置されるがんは、ＮＵＴ正中線癌
、前立腺がん、乳がん、膀胱がん、肺がん又はメラノーマである。一部の実施形態では、
がんはバーキットリンパ腫である。一部の実施形態では、がんは、神経膠芽腫（gliobast
oma）（ＧＢＭ）、基底細胞癌、膵臓癌、多発性骨髄腫又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）
である。

［実施例］
本明細書において開示される方法を実施するための次の成分、製剤、プロセス及び手順
は、上に記載されるものに対応する。他の実施形態及び使用は、本開示に照らして当業者
に明らかである。続く例は、種々の実施形態の単なる例示として提供され、いかなる様式
においても本発明を限定すると解釈するべきでない。

［実施例１］
４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチ
ルイソキノリン－１－オン（化合物１）の合成
他に記される場合を除いて、試薬及び溶媒は、Acros Organics(Pittsburgh、PA)、Aldr
ich Chemical(Milwaukee、WI、including Sigma Chemical and Fluka)、Apin Chemicals
Ltd.(Milton Park、UK)、Avocado Research(Lancashire、U.K.)、BDH Inc.(Toronto、Can
ada)、Bionet(Cornwall、U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester、PA)、Crescent Chemi
cal Co.(Hauppauge、NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochest
er、NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh、PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire
、UK)、Frontier Scientific(Logan、UT)、ICN Biomedicals、Inc.(Costa Mesa、CA)、Ke
y Organics(Cornwall、U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham、NH)、Maybridge Chemical
Co.Ltd.(Cornwall、U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem、UT)、Pfaltz & Bauer、Inc.(Wa
terbury、CN)、Polyorganix(Houston、TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford、IL)、Riede
l de Haen AG(Hanover、Germany)、Spectrum Quality Product、Inc.(New Brunswick、NJ
)、TCI America(Portland、OR)、Trans World Chemicals、Inc.(Rockville、MD)及びWako
Chemicals USA、Inc.(Richmond、VA)等の供給業者から入手して、使用した。

当業者に周知の方法は、種々の参考書籍及びデータベースを通じて明らかにされる。好
適な参考書籍及び専門書は本明細書に記載される化合物の調製において有用な反応物の合
成を詳述する、又は調製を記載する論文への参照を提供する。例えば、SYNTHETIC ORGANI
C CHEM. (John Wiley & Sons, Inc., NY)；Sandler et al., ORGANIC FUNCTIONAL GROUP
PREPARATIONS (2nd Ed., Acad. Press, NY, 1983)；HOUSE, MODERN SYNTHETIC REACTIONS
(2nd Ed., W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, 1972)；Gilchrist, HETEROCYCLIC C
HEM. (2nd Ed., John Wiley & Sons, NY, 1992)；March, ADV. ORGANIC CHEM.: REACTION
S, MECH. & STRUCTURE (4th Ed., Wiley-Intersci., NY, 1992)を参照されたい。さらな
る好適な参考書籍及び専門書は本明細書に記載される化合物の調製において有用な反応物
の合成を詳述する、又はそのような調製物を記載する論文への参照を提供する。例えば、
Fuhrhop & Penzlin, ORGANIC SYNTHESIS: CONCEPTS, METHODS, STARTING MATERIALS: SEC
OND, REVISED & ENLARGED ED. (John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5, 1994)；Hoffm
an, ORGANIC CHEM., AN INTERMEDIATE TEXT (Oxford Univ. Press, ISBN 0-19-509618-5,
1996)；Larock, COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS: GUIDE TO FUNCTIONAL GROUP
PREPARATIONS (2nd Ed., Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4, 1999)；Otera (Ed.), MODE
RN CARBONYL CHEM. (Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1, 2000)；Patai, PATAI’S 1992 G
UIDE TO THE CHEM. OF FUNCTIONAL GROUPS (Intersci. ISBN: 0-471-93022-9, 1992)；So
lomons, ORGANIC CHEM. (7th Ed., John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0, 2000)；S
towell, INTERMEDIATE ORGANIC CHEM. (2nd Ed. Wiley-Intersci., ISBN: 0-471-57456-2
, 1993)；INDUS. ORGANIC CHEM.: STARTING MATS. & INTERMEDIATES: AN ULLMANN’S ENC
YCLO. (John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, 1999), in 8 vols.；ORGANIC REACTI
ONS (John Wiley & Sons, 1942-2000), in over 55 volumes；CHEM. OF FUNCTIONAL GROU
PS (John Wiley & Sons), in 73 volumesを参照されたい。

具体的な及び類似の反応物は、ほとんどの公共及び大学図書館においてならびにオンラ
インデータベース（さらなる詳細についてはthe American Chemical Society、Washingto
n、DCに連絡できる)を通じて利用可能であるthe Chemical Abstract Service of the Ame
rican Chemical Societyによって作製された、周知の化学物質のインデックスを通じても
明らかになる。周知であるがカタログで商業的に入手できない化学物質は、多数の標準的
化学物質供給企業（例えば、上に列挙したもの）がカスタム合成サービスを提供している
カスタム化学合成企業によって調製され得る。本明細書に記載される置換複素環誘導体化
合物の医薬用塩の調製及び選択についての参考文献は、Stahl & Wermuth, HANDBOOK OF P
HARMACEUTICAL SALTS (Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002)である。

置換複素環誘導体の合成のための一般的方法は、これらに限らないが、次の参考文献：
WO 2009/158396；WO 2005/63768；WO 2006/112666；Briet et. al., 58 Tetrahedron 576
1 (2002)；WO 2008/77550；WO 2008/77551；WO 2008/77556；WO 2007/12421；WO 2007/12
422；US 2007/99911；WO 2008/77550；Havera et al., 42 J. Med. Chem. 3860 (1999)；
WO 2004/29051；及びUS 2009/0054434において提供される。置換複素環誘導体の合成のさ
らなる例は、次の参考文献において見出される。

本明細書において開示される置換複素環誘導体化合物の合成のための追加的方法は、当
業者に容易に利用可能である。

化合物１の合成に関して、無水の溶媒及びオーブン乾燥ガラス器具を水分又は酸素に敏
感な（sensitive）合成変換のために使用した。収率は最適化しなかった。反応時間は、
およそであり、最適化しなかった。カラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィ
ー（ＴＬＣ）は、他に記載する場合を除いてシリカゲル上で実施した。スペクトルはｐｐ
ｍ（δ）で示し、結合定数（Ｊ）はヘルツで報告する。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルについて
溶媒ピークを基準ピークとして使用した。

ステップ１：２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキ
サボロラン－２－イル）イソキノリン－１－オン

ジオキサン（２ｍＬ）中、窒素下で４－ブロモ－２－メチルイソキノリン－１－オン（
１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２１４ｍｇ、０．８
４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウ
ム（１０４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁物を９０℃、１３５分間加熱した。次いで混
合物を室温（ＲＴ）に冷却し、酢酸エチル（８ｍＬ）を用いて希釈した。混合物をＮａＨ
ＣＯ_３（８ｍＬ）及び塩水（８ｍＬ）の水飽和溶液を用いて洗浄した。有機相を分離し、
Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラ
フィー（１０％～９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物（４４ｍｇ
、３７％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=8.2 Hz, 0.9 Hz,
1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (ddd, J=8.2, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 1H),
3.63 (s, 3H), 1.38 (s, 12H). LCMS: 286 (M+H)+

ステップ２：４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル
］－２－メチルイソキノリン－１－オン

約３分間、Ｎ_２をジオキサン（１．１５ｍＬ）中の２－メチル－４－（４，４，５，５
－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１－オン（
５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（シクロプロピルメトキシ）－４－メ
チルスルホニルベンゼン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４（０．３ｍ
Ｌ）水溶液及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物に通
気し、次いで１００℃、１時間、マイクロ波処理し、次いで移行及びリンスのために酢酸
エチルを使用して無水Ｎａ_２ＳＯ_４のプラグを通してろ過した。シリカゲルクロマトグラ
フィーによる精製、４分間にわたるヘキサン中５％～５０％ＥＡを用いた溶出及び５０％
均一濃度ＥＡ継続は表題化合物が得られた。
¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.09 (m, 2H), 0.29 (m, 1H), 0.35 (m, 1H), 0.94 (m
, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (d
, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.65 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7
.97 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.1 Hz, 1H). LCMS: 384 (M+H)⁺

代替的に、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］
－２－メチルイソキノリン－１－オンは次のとおり調製され得る。
ステップ１：２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキ
サボロラン－２－イル）イソキノリン－１－オン

無水ジオキサン（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチルイソキノリン－１－オン（
８．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７．１ｇ、６７．２
ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．６ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３．１ｇ
、３．３６ｍｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ（１．６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を６０
℃、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーによって精製（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）し、表題化合物（６．０ｇ、６２％）を固
体として得た。

ステップ２：４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］
－２－メチルイソキノリン－１－オン

ジオキサン／水（１００ｍＬ／１０ｍＬ）混合物中の、ステップ１からの表題化合物（
５．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（シクロプロピルメトキシ）－４－メ
チルスルホニルベンゼン（６．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（９．３ｇ、４３．９
ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を６０℃、１２
時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーによって精製した（ＥＡ：ＤＣＭ＝１：４）。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮
した。得られた固体をＤＣＭ／ＭＴＢＥ（１：１、５０ｍＬ）から再結晶させ、表題化合
物（４．０ｇ、６０％）を白色固体として得た。
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (dd, J1=8.0 Hz, J2=0.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J1=
8.4 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.6 Hz,
1H), 7.10 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 1H),
0.44-0.38 (m, 2H), 0.11-0.09 (m, 2H). LCMS: 384.1 (M+H)+.
米国特許出願第14/517,705号も参照されたい。

［実施例２］ ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素阻害アッセイ
複素環誘導体ＢＲＤ４阻害剤化合物１についてのＩＣ_５０の決定を次のとおり実施した
。Ｈｉｓタグ化ＢＲＤ４をクローニングし、発現させ、均一に精製した。Filipakopoulos
et al., 468 Nature 1067-73 (2010)。ＢＲＤ４結合及び阻害をビオチン化Ｈ４－テトラ
アセチルペプチド（ＡｎａＳｐｅｃ、Ｈ４Ｋ５／８／１２／１６（Ａｃ）、ビオチン－標
識）の標的との相互作用をＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｌｉｆｅ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してモニタリングすることによって評価した。３８４
ウエルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅでＢＲＤ４（ＢＤ１）（最終２ｎＭ）を５０ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭ ＮａＣｌ、０．２５ｍＭ ＴＣＥＰ、０．１％（ｗ／ｖ）
ＢＳＡ及び０．００５％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ－３５中で、ＤＭＳＯ（最終０．４％ＤＭＳ
Ｏ）又はＤＭＳＯ中の化合物１の希釈系列のいずれかの存在下で、ペプチド（最終１５ｎ
Ｍ）と組み合わせた。２０分間、ＲＴでのインキュベーション後、アルファストレプトア
ビジンドナービーズ及びニッケルキレート受容体ビーズを最終濃度５μｇ／ｍＬまで加え
た。２時間の平衡化後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、ＩＣ_５０を４パラ
メーター非線形曲線フィットを使用して算出した。ＢＲＤ４活性を阻害する化合物１の能
力を定量し、相対的ＩＣ_５０値を決定した。比較のために関連化合物、２－メチル－４－
フェニルイソキノリン－１－オンは本アッセイにおいてＩＣ_５０２．７８２μＭを有した
。化合物１は表１に示すとおり、本アッセイにおいて≦０．５μＭのＩＣ_５０値を示した
。

［実施例３］ ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ベースアッセイ
比色分析細胞増殖アッセイ（細胞ＭＴＳアッセイ）を、確立されたがん細胞株の増殖に
影響を与える本明細書で開示される複素環誘導体ＢＲＤ４阻害剤の能力を評価するために
実施した。

アッセイ原理：
細胞ＭＴＳアッセイは、検査化合物の存在下又は非存在下で新たに生成されたＮＡＤＨ
の量を定量する７日プレートベース比色分析アッセイである。ＮＡＤＨレベルは、がん細
胞増殖の定量のために使用される。

アッセイ方法：
種々の駆動変異（driving mutation）を有する確立されたがん細胞株をＡｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得て、ＡＴＣＣ
プロトコールに従って日常的に継代した。日常的アッセイのために、これらの細胞を７日
間培養後に約９０％コンフルエンスを可能にする密度で播種した。Ｒａｊｉ、ヒトバーキ
ットリンパ腫細胞（ｃＭＹＣ）を９６ウエルあたり細胞１５，０００個で播種した。ＨＬ
－６０、ヒトプロ白血病細胞（ＮＲＡＳ、ｐ１６、ｐ５３、ｃ－Ｍｙｃ増幅）を９６ウエ
ルあたり細胞５，０００個で播種した。ＮＣＩ－Ｈ４６０、ヒト非小細胞肺がん細胞（Ｋ
ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＳＴＬＫ１１、ｐ１６）を９６ウエルあたり細胞３，０００個で
播種した。プレートに蒔いた細胞を２４時間インキュベートし、その後、細胞は最終濃度
範囲１００μＭから２．０ｎＭまでの化合物１の１１点希釈物を受けた。細胞を薬物の存
在下で１６８時間、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。このインキュベーション
期間の最後に培地８０μＬを除去し、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）Ａ
Ｑｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ－Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏ
ｎ Ａｓｓａｙアッセイ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えた。細胞をＯＤ_４９０＞０．６に
達するまでインキュベートした。ＩＣ_５０値をＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケ
ージを使用し、バックグラウンド減算ＯＤ_４９０値及びＤＭＳＯ対照への標準化を含めて
算出した。Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｇｒａｐｈｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍを使用して細胞増殖ＩＣ_５
０値をアップロードし、記録した。表１は、化合物１を用いて実施したｉｎ ｖｉｔｒｏ
酵素阻害アッセイ実験及びｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ベースアッセイ実験の結果を提供する。

［実施例４］ 結晶形態Ａ化合物１の調製
化合物１のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（６０：４０ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡ
ｃから１００％ＥｔＯＡｃ）から純粋画分を回収し、ポリッシュフィルター（polish fil
ter）を通してろ過し、約８００ｍＬ～１０００ｍＬに濃縮した。得られたスラリーをＨ
ｅｘ／ＥｔＯＡｃ（５０：５０、２ｘ２００ｍＬ）の混合物を用いてろ過及び洗浄した。
痰黄色固体を真空下、室温で乾燥させ、１２８．６ｇの精製化合物１を得た。

オーバーヘッドスターラー、熱電対、冷却管、マントルヒーター及び窒素注入口を備え
た３リットル三ツ口丸底フラスコに、ろ過ＴＨＦ（８４０ｍＬ）中の化合物１（１４０．
６ｇ）を入れた。スラリーを４０℃から４５℃に加熱し、１時間保った。次いでスラリー
をろ過し、固体をＴＨＦ（１００及び５０ｍＬ）を用いて二回洗浄した。固体を真空、３
０℃～３５℃で乾燥させ、１２８．４ｇの結晶化合物１を得た。

［実施例５ａ］ 化合物１のＸＲＰＤ研究
ＸＲＰＤパターンもＣｕＫα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ－２θ角度計ならびに
Ｖ４の発散及び受光スリット（receiving slit）、ＧｅモノクロメーターならびにＬｙｎ
ｘｅｙｅ検出機を使用してＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計で回収し
た。データ回収のために使用したソフトウェアはＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃ
ｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．６．１であり、データはＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ
ｖ１５．０．０．０を使用して分析し、提示した。

試料は、受け取った粉剤を使用した平板検体として周囲条件下で実行した。試料を、研
磨したゼロ－バックグラウンド（５１０）シリコンウエハーに切り込んだ窪みに穏やかに
詰めた。試料を分析の際にそれ自体の平面で回転させた。データ回収の詳細は：角度範囲
：２ ２θから４２°２θ；ステップサイズ：０．０５°２θ；回収時間：０．５秒／ス
テップである。図１は、形態Ａ化合物１のＸＲＰＤディフラクトグラムを示している。有
意なＸＲＰＤ反射ピークとして、これらに限らないが（linited）、７．８、９．０、１
５．７、１８．０、２１．１、２２．０、２３．６及び２４．５ ２θでのピークが挙げ
られる。

［実施例５ｂ] アモルファス化合物１のＸＲＰＤ研究
結晶化合物１（５１６ｍｇ）をジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶解した。溶媒を真空（
４０℃、３０ｍｂａｒ）下で除去した。残存固体を真空（２５℃、０ｍｂａｒ）下、３０
分間さらに乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、回折
ピークを示していない。図２は、アモルファス化合物１のＸＲＰＤディフラクトグラムを
示している。

[実施例６] 形態Ａ化合物１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）研究
ＤＳＣデータを３４位オートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ ８２３Ｅで
回収した。装置は、認証されたインジウムを使用してエネルギー及び温度について較正し
た。典型的には、各試料０．５ｍｇ～５ｍｇ（例えば、４．８７７ｍｇ）をピンホールを
付けたアルミニウムパン中で、１０℃／分、２５℃から３５０℃に加熱した。５０ｍＬ／
分での窒素パージを試料にわたって維持した。装置管理及びデータ分析ソフトウェアは、
ＳＴＡＲｅ ｖ１２．１． Ｗｇ^－１、Ｉｎｔｅｇｒａｌ －５９９．８５ ｍＪ ｎｏ
ｒｍａｌｉｚｅｄ －１２２．９９ Ｊｇ^－１であった。発生は２２４．３３℃で示され
；試料の融解に起因する急な吸熱が２２４．９５℃に見られ、図３に例示されている。

[実施例７］ 形態Ａ化合物１の重量蒸気吸着（ＧＶＳ）研究
吸着等温線（Sorption isotherm）をＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ
ソフトウェア ｖ１．０．１．２（又はｖ１．０．１．３）によって管理しているＳＭＳ
ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分吸着分析機（moisture sorption analyser）を使用し
て得た。試料温度を装置制御によって２５℃に維持した。湿度は、２００ｍＬ／分の合計
流速での乾燥及び湿潤窒素の混合流によって調節した。相対湿度は、試料近くに位置させ
た較正Ｒｏｔｒｏｎｉｃプローブ（ダイナミックレンジ１．０％ＲＨ～１００％ＲＨ）に
よって測定した。％ＲＨの関数としての試料の重量変化（質量緩和（mass relaxation）
）は、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって常にモニターした。

典型的には試料５ｍｇ～２０ｍｇを風袋を量ったメッシュステンレス鋼バスケットに周
囲条件で置いた。試料を４０％ＲＨ、２５℃（典型的室内条件）で乗せ、外した。標準等
温を２５℃、１０％ＲＨ、０％ＲＨ～９０％ＲＨ範囲にわたる区間で実施した。データ分
析をＤＶＳ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅ ｖ６．２（又は６．１又は６．０）を使用
するＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して実行した。図４は、吸着等温データのグ
ラフを例示している。

［実施例８］ 形態Ａ化合物１の水溶解度研究
キネティック振とうフラスコ法（kinetic shake flask method）を使用して、化合物１
形態Ａの、ｐＨ＝７．４、５０ｍＭリン酸緩衝液中の溶解度を２．６μｇ／ｍＬ～３．７
μｇ／ｍＬであると決定した。

［実施例９］ 化合物１の結晶形態Ａの経口投与後のラットにおける用量比例性を決定す
るための薬物動態研究
化合物１の結晶形態Ａは、１％Ｔｗｅｅｎ、４０％ＰＥＧ４００及び５９％の０．５％
ＨＰＭＣ中の懸濁物として１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ又は３０
０ｍｇ／ｋｇでメスＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与された場合に非線形
曝露レベル（ＡＵＣ ０～２４時間）をもたらした。本研究の概要を図５に例示する。

［実施例１０］ 化合物１の噴霧乾燥分散物の調製
噴霧乾燥分散物（ＳＤＤ）を、ジクロロメタン中の化合物１の溶液をポリビニルピロリ
ドン（ＰＶＰ Ｋ１２ ＰＦ）又はヒロドキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃ
ｅｌ Ｅ５ ＬＶ）のいずれかと、化合物１：ポリマーの比が１：１又は１：３のいずれ
かとなるよう混合し、４つの固有の組合せを得て、続いて各調製物をラボスケールＢｕｃ
ｈｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ（Ｂｕｃｈｉ Ｂ２９０ パラメーター：注入口Ｔ° ８
０℃；出口 Ｔ° ５７℃；アスピレーター１００％；ノズルエア３０ｍｍ；ポンプ速度
２５％；セットアップ：オープンループ）を使用して噴霧乾燥することによって調製した
。

［実施例１１］ 化合物１の種々のＳＤＤ調製物の経口投与６時間後のマウスにおける血
漿曝露レベルを決定するためのＰＫ研究
上に記載のとおり調製された４つのＳＤＤの血漿曝露レベルを決定するために、それぞ
れの調製物をメスＣＤ－１マウスに０．５％ＭＣ中の懸濁物として経口投与した。図６は
、本実験の結果を例示している。要約：
１：１の化合物１：ポリマー比でＰＶＰポリマーを含む組成物では、化合物１は平均ＡＵ
Ｃ ０～６時間、７，１９３ｈｒ ｎｇ／ｍＬを有した。
１：３の化合物１：ポリマー比でＰＶＰポリマーを含む組成物では、化合物１は平均ＡＵ
Ｃ ０～６時間、８，８７２ｈｒ ｎｇ／ｍＬを有した。
１：１の化合物１：ポリマー比でＨＰＭＣポリマーを含む組成物では、化合物１は平均Ａ
ＵＣ ０～６時間、１０，４８４ｈｒ ｎｇ／ｍＬを有した。
１：３の化合物１：ポリマー比でＨＰＭＣポリマーを含む組成物では、化合物１は平均Ａ
ＵＣ ０～６時間、２４，４３０ｈｒ ｎｇ／ｍＬを有した。

［実施例１２] １：３の化合物１：ポリマー比でＨＰＭＣを含む化合物１のＳＤＤの調
製
噴霧乾燥分散物をジクロロメタン中の化合物１の溶液をヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ）（ＨＰＭＣ）と、１：３の化合物１：ポリマー
の比で混合し、混合物を一晩撹拌し、次いでラボスケールＢｕｃｈｉ ｓｐｒａｙ ｄｒ
ｙｅｒを使用して噴霧乾燥することによって調製した。

[実施例１３] ＨＰＭＣを含むＳＤＤとしての化合物１のＸＲＰＤ研究
実施例１２においてのとおり調製された２５％化合物１：ＨＰＭＣ（すなわち、比１：
３）噴霧乾燥分散物のＸＲＰＤディフラクトグラムを図７に示す。

[実施例１４］ 化合物１のＳＤＤの経口投与後のラット又はイヌにおける用量比例性を
判定するためのＰＫ研究
実施例１２において記載されるとおり２５％化合物１：ＨＰＭＣ ＳＤＤとして調製さ
れた化合物１は、経口剤形（０．５％メチルセルロース（ＭＣ）懸濁物）としてメスＳｐ
ｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに投与された場合に、用量範囲１０ｍｇ／ｋｇから３０
０ｍｇ／ｋｇを通しておよその用量比例性を示した。結果を図８ａに示す。およその用量
比例性は、実施例１２に記載されたとおり２５％化合物１：ＨＰＭＣ ＳＤＤとして調製
された化合物１が経口剤形（０．５％ＭＣ懸濁物）としてオスビーグルイヌに投与された
場合、用量範囲１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇを通して証明されている。結果を図８ｂに
示す。

［実施例１５］ 種々のグレードのＨＰＭＣＡＳを使用する化合物１のＳＤＤの調製
噴霧乾燥分散物（ＳＤＤ）を（９０：１０）アセトン：水中の化合物１の溶液をヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートＭ又はＨ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ又は
ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ）と、１：９又は１：３のいずれかの化合物１：ポリマーの比で混合し
、続いて各調製物をカスタムベンチスケールＬａｂ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ（ＢＬＤ－
３５；プロセスパラメーター：注入口Ｔ°９３～１０９℃；出口Ｔ°４２～４３℃；微粒
化圧１１０ｐｓｉ；供給速度２９ｇ／分；ガラス流速４５０ｇ／分）を使用して噴霧乾燥
することによって調製した。

[実施例１６] 化合物１の種々のＳＤＤ調製物の経口投与後のラットにおける血漿曝露レ
ベルを決定するためのＰＫ研究
上に記載のとおり調製された３つのＳＤＤの血漿曝露レベルを決定するために、それら
それぞれを１０ｍｇ／ｋｇ（化合物１に基づいて）でメスＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ
ラットに、１０％ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＤについては０．５％ＭＣ中の懸濁物として又
は２５％ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ及び２５％ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ ＳＤＤについては０．５％Ｍｅ
ｔｈｏｃｅｌ Ａ４Ｍ／０．５％ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ／２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４
中の懸濁物として経口投与した。図９は、本実験の結果を例示する。１：９の化合物１：
ポリマー比でＨＰＭＣＡＳ－Ｍポリマーを含む組成物では、化合物１は、平均ＡＵＣ ０
～２４時間、２８，０６９ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬを有した。１：３の化合物１：ポリマー比で
ＨＰＭＣＡＳ－Ｍポリマーを含む組成物では、化合物１は、平均ＡＵＣ ０～２４時間、
２４，５５８ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬを有した。１：３の化合物１：ポリマー比でＨＰＭＣＡＳ
－Ｈポリマーを含む組成物では、化合物１は平均ＡＵＣ ０～２４時間、２７，４６９ｈ
ｒ^＊ｎｇ／ｍＬを有した。

[実施例１７] ＨＰＭＣＡＳ－Ｈを含む化合物１の噴霧乾燥分散物の調製
噴霧乾燥分散物（ＳＤＤ）を（９０：１０）アセトン：水中の化合物１の溶液をヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ）と、１：
１、１：２．８５又は１：３のいずれかの化合物１：ポリマーの比で混合し、続いて各調
製物をカスタムベンチスケールＬａｂ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ（Ｂｅｎｄ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ ＢＬＤ－３５；プロセスパラメーター：注入口Ｔ ８４～９４℃；出口Ｔ ４０
～４２℃；微粒化圧１２０ｐｓｉ；ノズル－圧力回転／Ｓｃｈｌｉｃｋ２．０；溶液スプ
レー速度２５ｇ／分；気流４７５ｇ／分；セットアップ：オープンループ）を使用して噴
霧乾燥することによって調製した。

［実施例１８］ １０ｍｇの化合物１を含有する即時放出錠剤
１０ｍｇの化合物１を含有する即時放出錠剤を、一般に次のとおり調製した。表２（下
）に記載の原材料をブレンドし、ふるいにかけ、造粒前に再度ブレンドした。ブレンドし
た原材料を乾式造粒プロセスを使用して造粒した。次いで乾燥造粒材料を粒外材料とブレ
ンドした。ブレンドした材料を６ｍｍ ＳＲＣ（標準丸凹型（standard round concave）
）工具を使用して錠剤に圧縮した。

［実施例１９］ １００ｍｇの化合物１を含有する即時放出錠剤
１００ｍｇの化合物１を含有する即時放出錠剤の１つのバージョンを一般に次のとおり
調製した。表３（下）に記載の原材料をブレンドし、ふるいにかけ、造粒前に再度ブレン
ドした。ブレンドした原材料を乾式造粒プロセスを使用して造粒した。次いで乾燥造粒材
料を粒外材料とブレンドした。ブレンドした材料を凹型変形楕円（modified oval）工具
（９．１ｍｍｘ１８．１ｍｍ）を使用して錠剤に圧縮した。

[実施例２０] ２００ｍｇの化合物１を含有する即時放出錠剤
２００ｍｇの化合物１を含有する即時放出錠剤の１つのバージョンを次のとおり調製す
る。表４（下）に記載の原材料をブレンドし、ふるいにかけ、造粒前に再度ブレンドした
。ブレンドした原材料を乾式造粒プロセスを使用して造粒する。次いで乾燥造粒材料を粒
外材料とブレンドする。次いでブレンドした材料を錠剤に圧縮する。

Claims (22)

1. ４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチ
   ルイソキノリン－１－オンの固体形態を含む医薬組成物。
2. 結晶形態Ａと名付けられた結晶４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルス
   ルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンを含む、請求項１に記載の医薬
   組成物。
3. ４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチ
   ルイソキノリン－１－オンの結晶形態Ａが、７．８、９．０、１５．７、１８．０、２１
   ．１、２２．０、２３．６及び２４．５ ２シータ（２θ）にＸＲＰＤ反射ピークを示す
   、請求項２に記載の医薬組成物。
4. アモルファス４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル
   ］－２－メチルイソキノリン－１－オンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
5. ４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチ
   ルイソキノリン－１－オンが（ａ）噴霧乾燥、又は（ｂ）超臨界ＣＯ_２溶液の急速な膨張
   （ＲＥＳＳ）による微粒子化を含むプロセスによって調製される、請求項１に記載の医薬
   組成物。
6. 医薬組成物が少なくとも１つの固体マトリクスポリマーを含む、請求項１に記載の医薬
   組成物。
7. ４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチ
   ルイソキノリン－１－オンの固体マトリクスポリマーに対する比が約１：１から約１：９
   までである、請求項６に記載の医薬組成物。
8. ４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチ
   ルイソキノリン－１－オンの固体マトリクスポリマーに対する比が約１：１、約１：２、
   約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８又は約１：９である、請
   求項６に記載の医薬組成物。
9. 固体マトリクスポリマーがポリビニルピロリドン又はポリビニルピロリドン誘導体であ
   る、請求項６に記載の医薬組成物。
10. 固体マトリクスポリマーがセルロース誘導体である、請求項６に記載の医薬組成物。
11. セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチセルロース、ヒドロキシプロピルメチセル
    ロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート及びヒ
    ドロキシプロピル－メチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選択される
    、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. （ａ）噴霧乾燥、又は（ｂ）ＲＥＳＳによる微粒子化を含むプロセスによって調製され
    る、請求項６に記載の医薬組成物。
13. （ａ）アモルファス４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフ
    ェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン、及び（ｂ）ポリビニルピロリドン、ヒロ
    ドキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテート
    －サクシネートから選択されるポリマーを含む固体ポリマーマトリクスを含み；
    前記固体ポリマーマトリクスが噴霧乾燥分散物である、請求項６に記載の医薬組成物。
14. ポリマーが、約１：３の４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニ
    ルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン：ポリマーの比で存在するヒロドキシ
    プロピルメチルセルロースである、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. ポリマーが、約１：１の４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニ
    ルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン：ポリマーの比で存在するヒロドキシ
    プロピルメチルセルロースである、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. ポリマーが、約１：３の４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニ
    ルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン：ポリマーの比であるポリビニルピロ
    リドンである、請求項１３に記載の医薬組成物。
17. ポリマーが、約１：１の４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニ
    ルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン：ポリマーの比であるポリビニルピロ
    リドンである、請求項１３に記載の医薬組成物。
18. ポリマーが、約１：３の４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニ
    ルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン：ポリマーの比で存在するヒドロキシ
    プロピルメチルセルロース－アセテート－サクシネートである、請求項１３に記載の医薬
    組成物。
19. ポリマーが、約１：１の４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニ
    ルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン：ポリマーの比で存在するヒドロキシ
    プロピルメチルセルロース－アセテート－サクシネートである、請求項１４に記載の医薬
    組成物。
20. 請求項１に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、そのような処置を必要
    とする対象においてがん又は他の新生物疾患を処置するための方法。
21. 請求項６に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、そのような処置を必要
    とする対象においてがん又は他の新生物疾患を処置するための方法。
22. 医薬組成物が、（ａ）アモルファス４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチ
    ルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン、及び（ｂ）ポリビニルピ
    ロリドン、ヒロドキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロー
    ス－アセテート－サクシネートから選択されるポリマーを含む固体ポリマーマトリクスを
    含み、
    前記固体ポリマーマトリクスが噴霧乾燥分散物である、請求項２１に記載の方法。

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