CN108558889B - 布罗莫结构域抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及布罗莫结构域抑制剂。本发明涉及被取代的杂环衍生的化合物、包含所述化合物的组合物、以及所述化合物和组合物用于通过抑制蛋白质例如组蛋白的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的表观遗传调节的用途。所述组合物和方法对于治疗癌症和肿瘤疾病是有用的。

Description

布罗莫结构域抑制剂
本申请是申请日为2014年10月17日提交的申请号为201480069272.5，发明名称为“布罗莫结构域抑制剂”的申请的分案申请。
交叉引用
本申请要求2013年10月18日提交的美国临时申请第61/893,133号以及2014年1月24日提交的美国临时申请第61/931,467号的权益，这些申请的内容通过引用以其整体据此并入。
技术领域
本发明涉及被取代的杂环衍生的化合物、包含所述化合物的组合物、以及所述化合物和组合物用于通过抑制蛋白质例如组蛋白的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的表观遗传调节的用途。
背景
在本领域中，存在对于有效治疗癌症和肿瘤疾病的需求。
发明简述
本文提供了被取代的杂环衍生化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和组合物通过抑制蛋白质例如组蛋白的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域(bromodomain)介导的识别可用于表观遗传调节(epigenetic regulation)。此外，主题化合物和组合物对于治疗癌症例如NUT中线癌(NUT midline carcinoma)、伯基特淋巴瘤(Burkitts lymphoma)、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤及类似癌症是有用的。本文描述的被取代的杂环衍生的化合物基于异喹啉酮和有关的杂环结构。所述异喹啉酮和有关的杂环结构在4位处被例如芳基、杂芳基及类似基团的基团取代，并且在异喹啉酮或有关的杂环结构的氮原子上被小的烷基例如甲基取代。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000021
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；
RA是
Figure BDA0001685546780000031
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、烷基、-CN、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、炔基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
一个实施方案提供式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000032
其中，
R2是烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、或杂芳基烷基；
X6是C-H或N；
X5是C-R5或N；条件是如果X6是N，那么X5是C-R5，并且如果X5是N,那么X6是CH；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基烷基氨基、烷氧基、-S-烷基、环烷基烷氧基、杂环基、芳烷氧基、杂芳氧基、芳氧基、炔氧基、或–N(H)CO烷基；
RA是
Figure BDA0001685546780000041
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基烷氧基、杂环基氧基、杂芳基烷氧基或炔氧基；
R16是氢、卤素、-N(H)COX、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、炔基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
条件是当X6是N时，那么R5和R6不是氢。
一个实施方案提供包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(II)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
通过引用并入
在本说明书中提及的所有出版物、专利、和专利申请在犹如每个单独的出版物、专利、或专利申请特定地且单独地被指示通过引用并入的相同的程度上通过引用并入本文。
发明详述
如在本文和所附权利要求中所使用的，除非上下文另外清楚地指定，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，提及“一种剂(an agent)”包括多个这样的剂，并且提及“该细胞(the cell)”包括提及对本领域技术人员已知的一个或更多个细胞(或提及多个细胞)和其等同物，等等。当范围在本文被用于物理性质例如分子量，或化学性质例如化学式时，意图包括范围的所有组合和子组合以及其中的特定实施方案。术语“约”当指的是数字或数值范围时，意指所指的数字或数值范围是在实验变量(experimental variability)内(或在统计学实验误差内)的近似值，并且因此该数字或数值范围可以在陈述的数字或数值范围的1％和15％之间变化。术语“包括(comprising)”(和有关术语，例如“包括(comprise)”或“包括(comprises)”或“具有(having)”或“包含(including)”)不意图排除在其他某些实施方案例如物质的任何组合的实施方案中，本文描述的组合物、方法、或工艺、或类似物可以“由描述的特征组成”或“基本上由描述的特征组成”。
定义
如在本说明书中和所附的权利要求中所使用的，除非相反地指定，否组以下术语具有下文指示的含义。
“氨基”指的是–NH2基团。
“氰基”指的是-CN基团。
“硝基”指的是-NO2基团。
“氧杂”指的是-O-基团。
“氧代”指的是＝O基团。
“硫代”指的是＝S基团。
“亚氨基”指的是＝N-H基团。
“肟基”指的是＝N-OH基团。
“肼基”指的是＝N-NH2基团。
“烷基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、不包含不饱和度、具有从一个至十五个碳原子的直链的或支链的烃链基团(例如，C1-C15烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至十三个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至八个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至五个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至四个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至三个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至两个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至十五个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至八个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含两个至五个碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含三个至五个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键被附接至分子的剩余部分。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则烷基被以下取代基中的一个或更多个任选地取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、氟烷基、碳环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、碳环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、或杂芳基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)。
“烷氧基”指的是通过式–O-烷基的氧原子键合的基团，其中烷基是如上文定义的烷基链。
“烯基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳双键、并且具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含两个至四个碳原子。烯基通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，丙烯基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、及类似烯基。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则烯基被以下取代基中的一个或更多个任选地取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、氟烷基、碳环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、碳环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、或杂芳基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)。
“炔基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳三键、具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有两个至四个碳原子。炔基通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、及类似炔基。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则炔基被以下取代基中的一个或更多个任选地取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、氟烷基、碳环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、碳环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、或杂芳基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)。
“亚烷基”或“亚烷基链”指的是单独地由碳和氢组成、不包含不饱和度并且具有从一个至十二个碳原子的将分子的剩余部分连接至基团的直链的或支链的二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、及类似亚烷基。亚烷基链通过单键被附接至分子的剩余部分并且通过单键被附接至基团。亚烷基链附接至分子的剩余部分和附接至基团的点可以通过在该亚烷基链中的一个碳或通过在该链内的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含一个至八个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至五个碳原子(例如，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至四个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至三个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至两个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含五个至八个碳原子(例如，C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含两个至五个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含三个至五个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则亚烷基链被以下取代基中的一个或更多个任选地取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、氟烷基、碳环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、碳环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、或杂芳基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)。
“亚炔基”或“亚炔基链”指的是单独地由碳和氢组成、包含至少一个碳-碳三键并且具有从两个至十二个碳原子的将分子的剩余部分连接至基团的直链的或支链的二价烃链。亚炔基链通过单键被附接至分子的剩余部分并且通过单键被附接至基团。在某些实施方案中，亚炔基包含两个至八个碳原子(例如，C2-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至五个碳原子(例如，C2-C5亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至四个碳原子(例如，C2-C4亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至三个碳原子(例如，C2-C3亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个碳原子(例如，C2亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含五个至八个碳原子(例如，C5-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至五个碳原子(例如，C2-C5亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含三个至五个碳原子(例如，C3-C5亚炔基)。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则亚炔基链被以下取代基中的一个或更多个任选地取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、氟烷基、碳环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、碳环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、或杂芳基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)。
“芳基”指的是通过将氢原子从环碳原子中除去而衍生自芳香族的单环的或多环的烃环体系的基团。芳香族的单环的或多环的烃环体系仅包含氢和从五个至十八个碳原子的碳，其中在环体系中环的至少一个是完全不饱和的，即根据休克尔理论(Hückeltheory)，其包含环状的、离域(4n+2)π电子体系。芳基衍生自其的环体系包括但不限于，例如苯、芴、二氢化茚、茚、四氢萘以及萘的基团。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(比如在“芳烷基”中)意指包括被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地取代的芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、氟烷基、环烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、环烷基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、或杂芳基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)，每个Rb独立地是直接键(direct bond)或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。
“芳烷基”指的是式-Rc-芳基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基、及类似基团。芳烷基的亚烷基链部分如上文对于亚烷基链描述的被任选地取代。芳烷基的芳基部分如上文对于芳基描述的被任选地取代。
“芳烯基”指的是式–Rd-芳基的基团，其中Rd是如上文定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分如上文对于芳基描述的被任选地取代。芳烯基的亚烯基链部分如上文对于亚烯基定义的被任选地取代。
“芳炔基”指的是式–Re-芳基的基团，其中Re是如上文定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分如上文对于芳基描述的被任选地取代。芳炔基的亚炔基链部分如上文对于亚炔基链描述的被任选地取代。
“芳烷氧基”指的是通过式-O-Rc-芳基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基、及类似基团。芳烷基的亚烷基链部分如上文对于亚烷基链描述的被任选地取代。芳烷基的芳基部分如上文对于芳基描述的被任选地取代。
“碳环基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、包括稠合的或桥接的环体系、具有从三个至十五个碳原子的稳定的非芳香族的单环的或多环的烃基。在某些实施方案中，碳环基包含三个至十个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含五个至七个碳原子。碳环基通过单键被附接至分子的剩余部分。碳环基可以是饱和的，(即，仅包含单C-C键)或不饱和的(即，包含一个或更多个双键或三键)。完全饱和的碳环基还被称为“环烷基”。单环的环烷基的实例包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、以及环辛基。不饱和的碳环基还被称为“环烯基”。单环的环烯基的实例包括，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、以及环辛烯基。多环的碳环基包括，例如金刚烷基、降冰片烷基(即，双环并[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环并[2.2.1]庚烷基、及类似物。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“碳环基”意指包括被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地取代的碳环基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、氟烷基、环烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、环烷基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基烷基(用卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、或杂芳基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)，每个Rb独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。
“碳环基烷基”指的是式–Rc-碳环基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上文定义的被任选地取代。
“碳环基烷氧基”指的是通过式–O-Rc-碳环基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上文定义的被任选地取代。
“碳环基炔基”指的是式–Rc-碳环基的基团，其中Rc是如上文定义的亚炔基链。碳环基炔基的碳环基部分如上文对于碳环基描述的被任选地取代。在某些实施方案中，碳环基是环烷基。碳环基炔基的亚炔基链部分如上文对于亚炔基链描述的被任选地取代。
如本文所使用的，“羧酸生物电子等排体”指的是呈现与羧酸部分相似的物理性质、生物性质和/或化学性质的官能团或官能部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于，
Figure BDA0001685546780000131
Figure BDA0001685546780000132
及类似物。
“卤代”或“卤素”指的是溴取代基、氯取代基、氟取代基或碘取代基。
“氟烷基”指的是被如上文定义的一个或更多个氟基团取代的如上文定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、及类似物。氟烷基的烷基部分可以如上文对于芳基定义的被任选地取代。
“杂环基”指的是包含两个至十二个碳原子和选自氮、氧和硫的从一个至六个杂原子的稳定的3元至18元非芳香族环基团。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则杂环基是单环的、双环的、三环的或四环的环体系，所述环体系可以包括稠合的或桥接的环体系。在杂环基中的杂原子可以任选地被氧化。一个或更多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂环基是部分地或完全地饱和的。杂环基可以通过环的任一原子附接至分子的剩余部分。这样的杂环基的实例包括但不限于二氧杂环戊基、噻吩并[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、以及1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“杂环基”意指包括被选自以下的一个或更多个取代基任选地取代的如上文定义的杂环基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、氟烷基、环烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、环烷基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、或杂芳基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)，每个Rb独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。
“N-杂环基”或“N-附接的杂环基”指的是包含至少一个氮并且其中将杂环基附接至分子的剩余部分的点是通过在杂环基中的氮原子的如上文定义的杂环基。N-杂环基如上文对于杂环基描述的被任选地取代。这样的N-杂环基的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、以及咪唑烷基。
“C-杂环基”或“C-附接的杂环基”指的是包含至少一个杂原子并且其中将杂环基附接至分子的剩余部分的点是通过在杂环基中的碳原子的如上文定义的杂环基。C-杂环基如上文对于杂环基描述的被任选地取代。这样的C-杂环基的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基、及类似物。
“杂环基烷基”指的是式–Rc-杂环基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基在氮原子处被任选地附接至烷基。杂环基烷基的亚烷基链如上文对于亚烷基链定义的被任选地取代。杂环基烷基的杂环基部分如上文对于杂环基定义的被任选地取代。
“杂环基烷氧基”指的是通过式–O-Rc-杂环基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基在氮原子处被任选地附接至烷基。杂环基烷氧基的亚烷基链如上文对于亚烷基链定义的被任选地取代。杂环基烷氧基的杂环基部分如上文对于杂环基定义的被任选地取代。
“杂芳基”指的是衍生自包含两个至十七个碳原子以及选自氮、氧和硫的从一个至六个杂原子的3元至18元芳香族环基团的基团。如本文所使用的，杂芳基可以是单环的、双环的、三环的或四环的环体系，其中环体系中环的至少一个是完全不饱和的，即根据休克尔理论，其包含环状的、离域的(4n+2)π电子体系。杂芳基包括稠合的或桥接的环体系。在杂芳基中的杂原子任选地被氧化。一个或更多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过环的任一原子被附接至分子的剩余部分。杂芳基的实例包括但不限于吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧六环基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并苯硫基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊烷并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊烷并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚烷并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、酚嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚烷并[4,5]-噻吩[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、以及苯硫基(即，噻吩基)。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“杂芳基”意指包括被选自以下的一个或更多个取代基任选地取代的如上文定义的杂芳基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、氟烷基、环烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、环烷基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、或杂芳基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)，每个Rb独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。
“N-杂芳基”指的是包含至少一个氮并且其中将杂芳基附接至分子的剩余部分的点是通过在杂芳基中的氮原子的如上文定义的杂芳基。N-杂芳基如上文对于杂芳基描述的被任选地取代。
“C-杂芳基”指的是如上文定义的并且其中将杂芳基附接至分子的剩余部分的点是通过在杂芳基中的碳原子的杂芳基。C-杂芳基如上文对于杂芳基描述的被任选地取代。
“杂芳基烷基”指的是式–Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基在氮原子处被任选地附接至烷基。杂芳基烷基的亚烷基链如上文对于亚烷基链定义的被任选地取代。杂芳基烷基的杂芳基部分如上文对于杂芳基定义的被任选地取代。
“杂芳基烷氧基”指的是通过式–O-Rc-杂芳基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基在氮原子处被任选地附接至烷基。杂芳基烷氧基的亚烷基链如上文对于亚烷基链定义的被任选地取代。杂芳基烷氧基的杂芳基部分如上文对于杂芳基定义的被任选地取代。
本文公开的化合物可以包含一个或更多个不对称中心并且可以因此产生可以根据绝对立体化学如(R)-或(S)-定义的对映异构体、非对映异构体、以及其他立体异构形式。除非另外陈述，否则意图本文公开的化合物的所有立体异构形式被本公开内容预期。当本文公开的化合物包含烯烃双键时，并且除非另外指定，否则意图，本公开内容包括E几何异构体和Z几何异构体两者(例如，顺式或反式)。同样地，还意图包括所有可能的异构体以及其外消旋形式和光学上纯的形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”指的是烯烃双键的E几何异构体或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”指的是围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻位、间位、和对位异构体。
“互变异构体”指的是其中从分子的一个原子至相同分子的另一个原子的质子迁移是可能的分子。本文提供的化合物在某些实施方案中可以作为互变异构体存在。在其中互变异构化是可能的情况下，互变异构体的化学平衡将存在。互变异构体的精确比取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂、和pH。互变异构平衡的某些实例包括：
Figure BDA0001685546780000181
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且意指该描述包括当所述事件或情形发生时的情况和其中所述事件或情形不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”意指芳基可以被取代或可以不被取代并且意指该描述包括被取代的芳基和不具有取代基的芳基两者。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。本文描述的被取代的杂环衍生的化合物中任一种的药学上可接受的盐意图涵盖任何药学上合适的盐形式和所有药学上合适的盐形式。本文描述的化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”指的是保持游离碱的生物效力和性质的那些盐，该盐在生物学上或以其他方式不是不合意的并且与以下无机酸形成：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸、及类似物。还包括与有机酸形成的盐，例如脂肪族单羧酸和脂肪族二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香族酸、脂肪酸、以及芳香族磺酸等等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、及类似物。示例性盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐及类似物。还预期氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡萄糖酸盐、以及半乳糖醛酸盐(见例如，Berge S.M.等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal ofPharmaceutical Science,66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐可以根据技术人员所熟悉的方法和技术通过使游离碱形式与充足量的期望的酸接触以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”指的是保持游离酸的生物效力和性质的那些盐，该盐在生物学上或以其他方式不是不合意的。这些盐从将无机碱或有机碱添加至游离酸来制备。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)来形成。从无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐及类似物。从有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺、和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺、环胺、和碱性离子交换树脂)，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基乙醇胺、2-二乙基乙醇胺、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂及类似物的盐。见Berge等人,supra。
如本文所使用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“缓和(palliating)”或“减轻(ameliorating)”在本文被可交换地使用。这些术语指的是用于获得有益的或期望的结果包括但不限于治疗性益处和/或预防性益处的方式。“治疗性益处”意指正在被治疗的潜在的紊乱的根除或减轻。而且，治疗性益处是实现与潜在的紊乱有关的生理症状的一种或更多种的根除或减轻，使得在患者中观察到改善，尽管患者可能仍然被潜在的紊乱折磨。对于预防性益处，组合物可以被施用至处于发展成特定的疾病的风险的患者、或施用至报告疾病的生理症状的一种或更多种的患者，尽管此疾病的诊断可能未曾做出。
“前体药物”意指指示可以在生理状况下被转化成或通过溶剂分解成本文描述的生物学活性化合物的化合物。因此，术语“前体药物”指的是药学上可接受的生物学活性化合物的前体。前体药物当被施用至受试者时可以是无活性的，但在体内被转化成活性化合物，例如通过水解。前体药物化合物常常提供溶解性、组织相容性或在哺乳类的有机体中延迟释放的优点(见例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),第7-9页、第21-24页(Elsevier,Amsterdam)。
前体药物的讨论在Higuchi,T.等人,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"A.C.S.Symposium Series，第14卷中和在Bioreversible Carriers in Drug Design,编辑Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中被提供。
术语“前体药物”还意指包括任何共价地键合的载体，当这样的前体药物被施用至哺乳类受试者时，所述载体在体内释放活性化合物。如本文描述的活性化合物的前体药物可以通过以使得改性在常规的操作中或在体内被裂解成母体活性化合物的方式、使存在于活性化合物中的官能团改性来制备。前体药物包括其中羟基、氨基或巯基被键合至任何基团的化合物，当活性化合物的前体药物被施用至哺乳类受试者时，该任何基团裂解以形成分别的游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前提药物的实例包括但不限于活性化合物中的醇官能团或胺官能团的乙酸盐衍生物、甲酸盐衍生物和苯甲酸盐衍生物及类似物。
除非另外陈述，否则本文描述的结构意图包括仅在富含一个或更多个同位素的原子的存在方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚取代、或碳被富含13C或14C的碳取代之外，具有本结构的化合物是在本公开内容的范围内。
本公开内容的化合物在构成这样的化合物的一个或更多个原子处任选地包含非自然比例的原子同位素。例如，化合物可以用同位素来标记，例如比如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。利用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、125I的同位素取代全部被预期。本发明的化合物的所有同位素变体(无论放射性的或不是放射性的)被涵盖在本发明的范围内。
在某些实施方案中，本文公开的化合物的1H原子中的某些或全部被2H原子取代。用于含氘的被取代的杂环衍生的化合物的合成方法是本领域已知的并且仅通过非限制性实例的方式包括以下合成方法。
氘化的起始物料是容易可得的，并且使其经历本文描述的合成方法以提供合成含氘的被取代的杂环衍生的化合物。大量含氘试剂和组成部分(building block)可商购自化学供应商例如Aldrich Chemical Co.。
适合于在亲核取代反应中使用的氘转移试剂例如碘甲烷-d3(CD3I)是容易可得的并且可以被采用以在亲核取代反应条件下将氘取代的碳原子转移至反应底物。仅通过实例的方式，CD3I的使用在下文的反应图式中被图示。
Figure BDA0001685546780000221
氘转移试剂例如氘代铝锂(LiAlD4)被用于在还原条件下将氘转移至反应底物。仅通过实例的方式，LiAlD4的使用在下文的反应图式中被图示。
Figure BDA0001685546780000222
氘气和钯催化剂被用于还原不饱和的碳-碳键并且用于进行芳基碳-卤素键的还原取代，仅通过实例的方式，如在下文反应图式中图示的。
Figure BDA0001685546780000223
在一个实施方案中，本文公开的化合物包含一个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物包含两个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物包含三个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物包含四个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物包含五个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物包含六个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物包含多于六个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物被氘原子完全地取代并且不包含非交换性的1H氢原子。在一个实施方案中，氘并入的含量通过其中氘化的合成的组成部分被用作起始物料的合成方法来确定。
被取代的杂环衍生的化合物
本文描述了被取代的杂环衍生的化合物，该化合物是布罗莫结构域抑制剂。这些化合物和包含这些化合物的组合物对于治疗癌症和肿瘤疾病是有用的。本文描述的化合物因此可以对于治疗NUT中线癌、伯基特淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤及类似癌症是有用的。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000231
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；
RA是
Figure BDA0001685546780000241
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、烷基、-CN、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、炔基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R2是CD3。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中X5是N。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中X7是N。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中X8是N。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中X5、X6、X7、或X8中没有一个是N。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R5、R6、R7和R8是氢。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R7是卤素。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R6是卤素。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R6是杂芳基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R6是芳基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R6是烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R6是芳基。
另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R5和R8是氢，并且R6是杂芳基。
一个实施方案提供式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000261
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；
RA是
Figure BDA0001685546780000271
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、或-CH2-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、烷基、-CN、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R2是CD3。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中X5是N。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中X7是N。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中X8是N。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中X5、X6、X7、或X8中没有一个是N。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R5、R6、R7和R8是氢。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R7是卤素。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R6是卤素。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R6是杂芳基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R6是芳基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R6是烷基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R6是芳基。
另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中Z是SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R5和R8是氢，并且R6是杂芳基。
一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000291
其中，
R2选自CH3；
X5是C-H；
X6是C-R6；
X7是C-R7；
X8是C-H；
R6是氢、或卤素；
R7是氢、或卤素；
RA是
Figure BDA0001685546780000292
X2是C-H；
R13是–Y-Z；
Y选自键、或-CH2-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是C-R14，其中R14是氢、卤素、C1-C3烷基、或C1-C3烷氧基；
X4是C-R15，其中R15是氢、或卤素；
R16是–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是卤素，并且R7是氢。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是氢，并且R7是卤素。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是氢，并且R7是氢。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是–CH2-，并且Z是-SO2R21、或-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R22是氢或甲基。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键，并且Z是-N(R22)SO2R21、或–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键，并且Z是-SO2R21。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键，Z是-SO2R21，并且R21是杂环基、或杂环基烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键，Z是-SO2R21，并且R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键，Z是-SO2R21，R21是烷基，并且烷基是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键，并且Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R22是氢或甲基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键，Z是-SO2N(R22)2，并且至少一个R22是烷基、环烷基、或芳烷基。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21是杂环基、或杂环基烷基。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R22是氢或甲基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R22是烷基、环烷基、或芳烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中烷基是C1-C4烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中C1-C4烷基是C1烷基。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14是氢，并且R15是氢。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–NH-。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–S-。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是键。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–O-。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–NH-，并且X是烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是键，并且X是烷基。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–NH-，并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–O-，并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是键，并且X是环烷基烷基。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是芳基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–NH-，并且X是芳基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–O-，并且X是芳基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是键，并且X是芳基。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键，Z是-SO2R21，W是–O-，并且X是芳基或环烷基烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键，Z是-SO2R21，W是–O-，并且X是环烷基烷基。
一个实施方案提供式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000321
其中，
R2是烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、或杂芳基烷基；
X6是C-H或N；
X5是C-R5或N；条件是如果X6是N，那么X5是C-R5，并且如果X5是N，那么X6是CH；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基烷基氨基、烷氧基、-S-烷基、环烷基烷氧基、杂环基、芳烷氧基、杂芳氧基、芳基氧基、炔基氧基、或–N(H)CO烷基；
RA是
Figure BDA0001685546780000331
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基烷氧基、杂环基氧基、杂芳基烷氧基或炔氧基；
R16是氢、卤素、-N(H)COX、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、炔基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
条件是当X6是N时，那么R5和R6不是氢。
一个实施方案提供式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000341
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X6是C-H或N；
X5是C-R5或N；条件是如果X6是N，那么X5是C-R5，并且如果X5是N，那么X6是CH；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基烷基氨基、烷氧基、或环烷基烷氧基；
RA是
Figure BDA0001685546780000342
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、或-CH2-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
条件是当X6是N时，那么R5和R6不是氢。
另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X3是N。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X2和X3是N。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X2是C-R12，X3是C-R14，并且X4是C-R15。
另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X6是C-H。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X5是C-R5。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X5是N。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中R5是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中R6是氢、卤素、或烷基。
另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中R6是CD3。
一个实施方案提供式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000361
其中，
R2是CH3；
X6是C-H；
X5是C-R5；
R5是氢；
R6是卤素或烷基；
RA是
Figure BDA0001685546780000362
X2是N；
R13是–Y-Z；
Y选自键、或-CH2-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N；
X4是C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中R6是卤素。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中R6是烷基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中R6是C1-C3烷基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中R6是C1烷基。
另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中R21是C1-C2烷基。
另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中W是键。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中W是键并且X是烷基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中W是键并且X是芳基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中W是键并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中R6是CD3。
一个实施方案提供式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000381
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
环B是包含至少一个氧原子或氮原子的任选地被取代的5元或6元杂环；
RA是
Figure BDA0001685546780000382
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；或任选地当X4是C-R15时，R14和R15连接以形成环；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或任选地当X4是C-R15时，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X3是N。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X2和X3是N。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X2是C-R12，X3是C-R14，并且X4是C-R15。
另一个实施方案提供具有式(IIIa)的结构的式(III)的化合物：
Figure BDA0001685546780000391
其中，
环B是具有一个氮原子的6元环；
R23选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-COR24、-CO2R24、-CONH(R24)、-CON(R24)2、或SO2R24；并且
每个R24独立地选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X1是C-H。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X1是N。
另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X是炔基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中W是–O-并且X是炔基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基炔基。
一个实施方案提供式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000411
其中，
Q是N并且T是C，或Q是C并且T是N；
环B是包含一个或更多个氮原子的任选地被取代的5元芳香族含氮杂芳基环；
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
RA是
Figure BDA0001685546780000412
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、或-CH2-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中X3是N。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中X2和X3是N。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中X2是C-R12，X3是C-R14，并且X4是C-R15。
另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中式(IV)的化合物选自以下的组：
Figure BDA0001685546780000421
另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中式(IV)的化合物具有结构：
Figure BDA0001685546780000422
另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中Q是N并且T是C。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中Q是C并且T是N。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中X1是C-H。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中X1是N。
另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。
另一个实施方案提供式(V)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000431
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；
RA是
Figure BDA0001685546780000441
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、或-CH2-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、烷基、环烷基、或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X3是N。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X2和X3是N。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X2是C-R12，X3是C-R14，并且X4是C-R15。
另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R2是CD3。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X5是N。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X7是N。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X8是N。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X5、X6、X7、或X8中没有一个是N。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R5、R6、R7和R8是氢。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R7是卤素。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R6是卤素。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R6是杂芳基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R6是芳基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R6是烷基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R6是芳基。
另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R5和R8是氢，并且R6是杂芳基。
一个实施方案提供式(VIa)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000461
其中，
R2是CH3或CD3；
R5是氢或CH3；
R6是氢、CH3、Cl、F、Br、NH2、N(CH3)2、NH(烷基)、或CD3；
RA是
Figure BDA0001685546780000462
R13是–Y-Z；
Y选自键或-CH2-；
Z是-SO2R21；
R14是氢、F、或Cl；
R16是–W-X，其中W是–O-或–NH-，并且X选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH2-(环丙基)、C6H5、4-氟(C6H4)、2,4-二氟(C6H3)、2-氟(C6H4)、4-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、氧杂环戊-3-基、4,4-二氟环己基、以及4-羟基环己基；并且每个R21是CH3或CH2CH3。
另一个实施方案提供式(VIa)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(VIa)的化合物，其中Y是-CH2-。另一个实施方案提供式(VIa)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(VIa)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(VIa)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(VIa)的化合物，其中R2是CD3。
一个实施方案提供式(VIb)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000471
其中，
R2是CH3或CD3；
R5是氢或CH3；
R6是氢、CH3、Cl、F、Br、NH2、N(CH3)2、NH(烷基)、或CD3；
RA是
Figure BDA0001685546780000472
R13是–NHSO2R21；
R14是氢、F、或Cl；
R16是–W-X，其中W是–O-或–NH-，并且X选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH2-(环丙基)、C6H5、4-氟(C6H4)、2,4-二氟(C6H3)、2-氟(C6H4)、4-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、氧杂环戊-3-基、4,4-二氟环己基、以及4-羟基环己基；并且每个R21是CH3或CH2CH3。
另一个实施方案提供式(VIb)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(VIb)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(VIb)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(VIb)的化合物，其中R2是CD3。
一个实施方案提供式(VIc)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000481
其中，
R2是CH3或CD3；
R5是氢或CH3；
R6是氢、CH3、Cl、F、Br、NH2、N(CH3)2、NH(烷基)、或CD3；
RA是
Figure BDA0001685546780000482
R13是–Y-Z；
Y选自键或-CH2-；
Z是-SO2R21；
R16是–W-X，其中W是–O-或–NH-，并且X选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH2-(环丙基)、C6H5、4-氟(C6H4)、2,4-二氟(C6H3)、2-氟(C6H4)、4-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、氧杂环戊-3-基、4,4-二氟环己基、以及4-羟基环己基；并且每个R21是CH3或CH2CH3。
另一个实施方案提供式(VIc)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(VIc)的化合物，其中Y是-CH2-。另一个实施方案提供式(VIc)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(VIc)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(VIc)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(VIc)的化合物，其中R2是CD3。
一个实施方案提供式(VId)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000491
其中，
R2是CH3或CD3；
R5是氢或CH3；
R6是氢、CH3、Cl、F、Br、NH2、N(CH3)2、NH(烷基)、或CD3；
RA是
Figure BDA0001685546780000492
R13是–NHSO2R21；
R16是–W-X，其中W是–O-或–NH-，并且X选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH2-(环丙基)、C6H5、4-氟(C6H4)、2,4-二氟(C6H3)、2-氟(C6H4)、4-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、氧杂环戊-3-基、4,4-二氟环己基、以及4-羟基环己基；并且每个R21是CH3或CH2CH3。
另一个实施方案提供式(VId)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(VId)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(VId)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(VId)的化合物，其中R2是CD3。
一个实施方案提供式(VIe)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000501
其中，
R2是氢、CH3或CHF2；
R6是CH3、CD3、环丙基、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、F、或Cl；
RA是
Figure BDA0001685546780000502
R13是–Y-Z；
Y选自–NH-或-CH2-；
Z选自-SO2R21；
R14是氢、CH3、或F；
X9是N或CH；
R16是–W-X，其中W是–O-或–NH-，并且X选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2-(环丙基)、CH2CH2CFH2、2,4-二氟(C6H3)、2,3-二氟(C6H3)、2-氯-4-氟(C6H3)、2-氟(C6H4)、以及2-氯(C6H4)；并且
每个R21独立地选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CHF2、CH2-(环丙基)、以及环丙基。
另一个实施方案提供式(VIe)的化合物，其中Y是–NH-。另一个实施方案提供式(VIe)的化合物，其中Y是-CH2-。另一个实施方案提供式(VIe)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(VIe)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(VIe)的化合物，其中X9是N。另一个实施方案提供式(VIe)的化合物，其中X9是CH。另一个实施方案提供式(VIe)的化合物，其中R2是氢。另一个实施方案提供式(VIe)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(VIe)的化合物，其中R2是CHF2。
一个实施方案提供式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000511
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X6是C-H或N；
X5是C-R5或N；条件是如果X6是N，那么X5是C-R5，并且如果X5是N,那么X6是CH；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、环烷基烷基氨基、烷氧基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、烷基-S-、环烷基-S-、以及环烷基烷基-S-；
RA是
Figure BDA0001685546780000512
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；或任选地当X4是C-R15时，R14和R15连接以形成环；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或任选地当X4是C-R15时，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X3是N。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X2和X3是N。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X2是C-R12，X3是C-R14，并且X4是C-R15。
另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X6是C-H。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X5是C-R5。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X5是N。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中R5是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中R6是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中R6是杂环基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中R6是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中R6是烷氧基、环烷基氧基、或环烷基烷氧基。
另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X是炔基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中W是–O-并且X是炔基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中R6是CD3。
一个实施方案提供式(VIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000531
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X6是C-H或N；
X5是C-R5或N；条件是如果X6是N，那么X5是C-R5，并且如果X5是N，那么X6是CH；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、环烷基烷基氨基、烷氧基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、烷基-S-、环烷基-S-、以及环烷基烷基-S-；
RA是
Figure BDA0001685546780000541
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-N(R22)SO2R21、-N(R22)CO2R21、-N(R22)COR21、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；或任选地当X4是C-R15时，R14和R15连接以形成环；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或任选地当X4是C-R15时，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或任选地当R21和R22是烷基时，R21和R22连接以形成环；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X3是N。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X2和X3是N。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X2是C-R12，X3是C-R14，并且X4是C-R15。
另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X6是C-H。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X5是C-R5。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X5是N。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R5是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R6是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R6是杂环基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R6是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R6是烷氧基、环烷基氧基、或环烷基烷氧基。
另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R22是烷基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R21和R22两者均是烷基并且连接以形成环。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X是炔基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中W是–O-并且X是炔基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R6是CD3。
一个实施方案提供式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000561
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；
RA是
Figure BDA0001685546780000571
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；或任选地当X4是C-R15时，R14和R15连接以形成环；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或任选地当X4是C-R15时，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R2是CD3。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中X5是N。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中X7是N。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中X8是N。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中X5、X6、X7、或X8中没有一个是N。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R5、R6、R7和R8是氢。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R7是卤素。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R6是卤素。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R6是杂芳基。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R6是芳基。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R6是烷基。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R6是芳基。
另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R5和R8是氢，并且R6是杂芳基。
一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000591
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；
RA是
Figure BDA0001685546780000601
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-N(R22)SO2R21、-N(R22)CO2R21、-N(R22)COR21、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；或任选地当X4是C-R15时，R14和R15连接以形成环；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或任选地当X4是C-R15时，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或任选地当R21和R22是烷基时，R21和R22连接以形成环；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R2是CD3。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中X5是N。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中X7是N。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中X8是N。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中X5、X6、X7、或X8中没有一个是N。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R5、R6、R7和R8是氢。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R7是卤素。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R6是卤素。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R6是杂芳基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R6是芳基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R6是烷基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R6是芳基。
另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R22是烷基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R21和R22两者均是烷基并且连接以形成环。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R5和R8是氢，并且R6是杂芳基。
一个实施方案提供式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000611
其中，
Q是N并且T是C，或Q是C并且T是N；
环B是包含一个或更多个氮原子的任选地被取代的5元芳香族含氮杂芳基环；
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
RA是
Figure BDA0001685546780000621
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；或任选地当X4是C-R15时，R14和R15连接以形成环；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或任选地当X4是C-R15时，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中X3是N。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中X2和X3是N。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中X2是C-R12，X3是C-R14，并且X4是C-R15。
另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中式(IX)的化合物选自以下的组：
Figure BDA0001685546780000631
另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中Q是N并且T是C。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中Q是C并且T是N。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中X1是C-H。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中X1是N。
另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中R21是烷基。
另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。
一个实施方案提供式(XII)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000641
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；
RA是
Figure BDA0001685546780000651
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是S；
X4是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R2是CD3。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中X5是N。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中X7是N。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中X8是N。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中X5、X6、X7、或X8中没有一个是N。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R5、R6、R7和R8是氢。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R7是卤素。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R6是卤素。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R6是杂芳基。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R6是芳基。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R6是烷基。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R6是芳基。
另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R5和R8是氢，并且R6是杂芳基。
另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中RA是
Figure BDA0001685546780000671
另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中RA是
Figure BDA0001685546780000672
并且X2是N。
另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中RA是
Figure BDA0001685546780000673
并且X2是C-R12。
另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中RA是
Figure BDA0001685546780000674
另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中RA是
Figure BDA0001685546780000675
并且X4是N。
另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中RA是
Figure BDA0001685546780000676
并且X4是C-R14。
一个实施方案提供式(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000677
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；
RA是
Figure BDA0001685546780000681
R12是氢或C1-C4烷基；
R13是–Y-Z；
Y选自-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-SO2N(R22)2、或-CON(R22)2；
R15是氢、卤素或C1-C4烷基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或任选地，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R2是CD3。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中X5是N。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中X7是N。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中X8是N。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中X5、X6、X7、或X8中没有一个是N。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R5、R6、R7和R8是氢。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R7是卤素。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R6是卤素。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R6是杂芳基。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R6是芳基。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R6是烷基。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R6是芳基。
另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R5和R8是氢，并且R6是杂芳基。
一个实施方案提供式(XIV)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000701
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X6是C-H或N；
X5是C-R5或N；条件是如果X6是N，那么X5是C-R5，并且如果X5是N，那么X6是CH；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、环烷基烷基氨基、烷氧基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、烷基-S-、环烷基-S-、以及环烷基烷基-S-；
RA是
Figure BDA0001685546780000711
R12是氢或C1-C4烷基；
R13是–Y-Z；
Y选自-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-SO2N(R22)2、或-CON(R22)2；
R15是氢、卤素或C1-C4烷基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或任选地，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中X6是C-H。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中X5是C-R5。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中X5是N。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中R5是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中R6是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中R6是杂环基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中R6是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中R6是烷氧基、环烷基氧基、或环烷基烷氧基。
另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中X是炔基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中W是–O-并且X是炔基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中R6是CD3。
一个实施方案提供式(XV)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000721
其中，
环B是包含至少一个氧原子或硫原子的任选地被取代的5元杂芳基环；
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
RA是
Figure BDA0001685546780000731
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；或任选地当X4是C-R15时，R14和R15连接以形成环；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或任选地当X4是C-R15时，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X3是N。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X2和X3是N。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X2是C-R12，X3是C-R14，并且X4是C-R15。
另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中式(XV)的化合物具有选自以下的式：
Figure BDA0001685546780000741
其中每个R30独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基、-OH、-OR31、-NHR31、-N(R31)2、-CONHR31、-CON(R31)2；并且R31是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中式(XV)的化合物具有选自以下的式：
Figure BDA0001685546780000742
其中每个R30独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基、-OH、-OR31、-NHR31、-N(R31)2、-CONHR31、-CON(R31)2；并且R31是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中式(XV)的化合物具有选自以下的式：
Figure BDA0001685546780000743
其中每个R30独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基、-OH、-OR31、-NHR31、-N(R31)2、-CONHR31、-CON(R31)2；并且R31是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X1是C-H。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X1是N。
另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中R21是烷基。
另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X3是C-R14。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X是炔基。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中W是–O-并且X是炔基。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基炔基。
另一个实施方案提供式(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000751
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；
RA是
Figure BDA0001685546780000761
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；或任选地当X4是C-R15时，R14和R15连接以形成环；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或任选地当X4是C-R15时，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X3是N。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X2和X3是N。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X2是C-R12，X3是C-R14，并且X4是C-R15。
另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R2是CD3。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X5是N。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X7是N。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X8是N。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X5、X6、X7、或X8中没有一个是N。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R5、R6、R7和R8是氢。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R7是卤素。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R6是卤素。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R6是杂芳基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R6是芳基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R6是烷基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R6是芳基。
另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R5和R8是氢，并且R6是杂芳基。
一个实施方案提供式(XVII)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000781
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X6是C-H或N；
X5是C-R5或N；条件是如果X6是N，那么X5是C-R5，并且如果X5是N，那么X6是CH；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、环烷基烷基氨基、烷氧基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、烷基-S-、环烷基-S-、以及环烷基烷基-S-；
RA是
Figure BDA0001685546780000791
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是S；
X4是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中RA是
Figure BDA0001685546780000801
另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中RA是
Figure BDA0001685546780000802
并且X2是N。
另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中RA是
Figure BDA0001685546780000803
并且X2是C-R12。
另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中RA是
Figure BDA0001685546780000804
另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中RA是
Figure BDA0001685546780000805
并且X4是N。
另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中RA是
Figure BDA0001685546780000806
并且X4是C-R14。
另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中X6是C-H。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中X5是C-R5。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中X5是N。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中R5是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中R6是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中R6是杂环基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中R6是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中R6是烷氧基、环烷基氧基、或环烷基烷氧基。
另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中X是炔基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中W是–O-并且X是炔基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中R6是CD3。
一个实施方案提供式(XVIII)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000821
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
环B是包含至少一个氧原子或氮原子的任选地被取代的5元或6元杂环；
RA是
Figure BDA0001685546780000822
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是S；
X4是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
一个实施方案提供式(XIX)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000831
其中，
Q是N并且T是C，或Q是C并且T是N；
环B是包含一个或更多个氮原子的任选地被取代的5元芳香族含氮杂芳基环；
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
RA是
Figure BDA0001685546780000832
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是S；
X4是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中X2是C-R12。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中X4是C-R14。
另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中式(XIX)的化合物选自以下的组：
Figure BDA0001685546780000841
另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中Q是N并且T是C。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中Q是C并且T是N。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中X1是C-H。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中X1是N。
另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中R21是烷基。
另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。
一个实施方案提供式(XX)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000851
其中，
环B是包含至少一个氧原子或硫原子的任选地被取代的5元杂芳基环；
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
RA是
Figure BDA0001685546780000861
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是S；
X4是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中X2是C-R12。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中X4是C-R14。
另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中式(XX)的化合物具有选自以下的式：
Figure BDA0001685546780000871
其中每个R30独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基、-OH、-OR31、-NHR31、-N(R31)2、-CONHR31、-CON(R31)2；并且R31是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中式(XX)的化合物具有选自以下的式：
Figure BDA0001685546780000872
其中每个R30独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基、-OH、-OR31、-NHR31、-N(R31)2、-CONHR31、-CON(R31)2；并且R31是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中式(XX)的化合物具有选自以下的式：
Figure BDA0001685546780000873
其中每个R30独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基、-OH、-OR31、-NHR31、-N(R31)2、-CONHR31、-CON(R31)2；并且R31是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中X1是C-H。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中X1是N。
另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中R21是烷基。
另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中X是炔基。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中W是–O-并且X是炔基。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基炔基。
一个实施方案提供式(XXI)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000881
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
环B是包含至少一个氧原子或氮原子的任选地被取代的5元或6元杂环；
RA是
Figure BDA0001685546780000891
R12是氢或C1-C4烷基；
R13是–Y-Z；
Y选自-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-SO2N(R22)2、或-CON(R22)2；
R15是氢、卤素或C1-C4烷基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或任选地，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
一个实施方案提供式(XXII)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000892
其中，
Q是N并且T是C，或Q是C并且T是N；
环B是包含一个或更多个氮原子的任选地被取代的5元芳香族含氮杂芳基环；
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
RA是
Figure BDA0001685546780000901
R12是氢或C1-C4烷基；
R13是–Y-Z；
Y选自-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-SO2N(R22)2、或-CON(R22)2；
R15是氢、卤素或C1-C4烷基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或任选地，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中式(XXII)的化合物选自以下的组：
Figure BDA0001685546780000902
Figure BDA0001685546780000911
另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中Q是N并且T是C。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中Q是C并且T是N。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中X1是C-H。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中X1是N。
另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中R21是烷基。
另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。
一个实施方案提供式(XXIII)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000912
其中，
环B是包含至少一个氧原子或硫原子的任选地被取代的5元杂芳基环；
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
RA是
Figure BDA0001685546780000921
R12是氢或C1-C4烷基；
R13是–Y-Z；
Y选自-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-SO2N(R22)2、或-CON(R22)2；
R15是氢、卤素或C1-C4烷基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或任选地，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中式(XXIII)的化合物具有选自以下的式：
Figure BDA0001685546780000922
其中每个R30独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基、-OH、-OR31、-NHR31、-N(R31)2、-CONHR31、-CON(R31)2；并且R31是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中式(XXIII)的化合物具有选自以下的式：
Figure BDA0001685546780000931
其中每个R30独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基、-OH、-OR31、-NHR31、-N(R31)2、-CONHR31、-CON(R31)2；并且R31是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中式(XXIII)的化合物具有选自以下的式：
Figure BDA0001685546780000932
其中每个R30独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基、-OH、-OR31、-NHR31、-N(R31)2、-CONHR31、-CON(R31)2；并且R31是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中X1是C-H。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中X1是N。
另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中R21是烷基。
另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中X是炔基。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中W是–O-并且X是炔基。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基炔基。
一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000941
其中，
R13是–Y-Z；
Y选自键、或-CH2-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、-N(R22)SO3R21、或-N(R22)2；
R14是氢、卤素、C1-C3烷基、或C1-C3烷氧基；
R15是卤素或U-V，其中U是键、–O-、或–CH2-；并且V是-CN、烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R16是氢；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
RB是
Figure BDA0001685546780000951
其中
R2是CH3；
X5是C-H；
X6是C-R6；
X7是C-R7；
X8是C-H；
R6是氢、或卤素；
R7是氢、或卤素；或
RB是
Figure BDA0001685546780000952
其中
R2是CH3；
X6是C-H；
X5是C-R5；
R5是氢、或卤素；
R6是氢、烷基、烷氧基、或卤素；或
RB是
Figure BDA0001685546780000961
其中
环B是包含至少一个氧原子或硫原子的任选地被取代的5元杂芳基环；
R2是CH3；并且
X1是C-H。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-SO2R21、-N(R22)SO2R21、或-N(R22)2。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-SO2R21或-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-SO2R21。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21是杂环基或杂环基烷基。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21是烷基，并且烷基是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R22是烷基、环烷基、或芳烷基。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R22是氢或甲基。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14是氢。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是键。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是-O-。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是–CH2-。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中V是烷基。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中V是芳基。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中V是芳烷基。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中V是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中V是杂环基烷基。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中V是杂芳基。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中V是杂芳基烷基。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中V是炔基。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键，Z是-N(R22)SO2R21，U是-O-，并且V是芳基、芳烷基或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键，Z是-SO2R21，U是-O-，并且V是芳基、芳烷基或环烷基烷基。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中RB是
Figure BDA0001685546780000971
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是卤素，并且R7是氢。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是氢，并且R7是卤素。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是氢，并且R7是氢。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中RB是
Figure BDA0001685546780000981
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢，并且R6是烷基。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是甲基。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中RB是
Figure BDA0001685546780000982
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是包含一个氧的任选地被取代的5元杂芳基环。
一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780000983
其中，
环B是任选地被取代的5元、6元、或7元非芳香族碳环；
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X3是C-H或N；
RA是
Figure BDA0001685546780000984
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、或-CH2-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被取代的5元非芳香族碳环。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被取代的6元非芳香族碳环。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被取代的7元非芳香族碳环。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是CH3。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3是C-H。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3是N。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是–CH2-。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-N(R22)SO2R21。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21是烷基。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14是氢、卤素或烷基。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是-O-。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是-NH-。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是环烷基烷基。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。
在某些实施方案中，本文公开的被取代的杂环衍生的化合物具有在表1中提供的结构。
表1
Figure BDA0001685546780001011
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在某些实施方案中，本文公开的被取代的杂环衍生的化合物具有在表2中提供的结构。
表2
Figure BDA0001685546780001872
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Figure BDA0001685546780002201
被取代的杂环衍生的化合物的制备
在本文描述的反应中使用的化合物根据对本领域技术人员已知的有机合成技术从可商购的化学品和/或从在化学文献中描述的化合物开始来制成。“可商购的化学品”从标准商业来源获得，包括Acros Organics(Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、FisherScientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、FrontierScientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCI America(Portland,OR)、TransWorld Chemicals,Inc.(Rockville,MD)、以及Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)。
对本领域普通技术人员已知的方法通过各种参考书和数据库来识别。详细描述合成在本文描述的化合物的制备中有用的反应物或提供描述该制备的论文的参考资料的合适的参考书和专著包括，例如“Synthetic Organic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,“Organic Functional Group Preparations”,第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“HeterocyclicChemistry”,第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”,第4版,Wiley-Interscience,NewYork,1992。详细描述合成在本文描述的化合物的制备中有用的反应物或提供描述该制备的论文的参考的另外的合适的参考书和专著包括，例如Fuhrhop,J.和Penzlin G.“OrganicSynthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,第二修订的和扩展版(1994)JohnWiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An IntermediateText”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编辑)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide to the Chemistry ofFunctional Groups"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:Starting Materials andIntermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X，在8卷中；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,在超过55卷中；以及"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,在73卷中。
具体的和类似的反应物还可以通过由在大部分公共图书馆和大学图书馆内是可得的美国化学协会(American Chemical Society)的化学摘要服务(Chemical AbstractService)制备的已知的化学品的索引，以及通过在线数据库(American ChemicalSociety,Washington,D.C.可以联系更多细节)来识别。在目录中是已知的但不是可商购的化学品可以由定制化学合成机构来制备，其中标准的化学品供应机构中的许多(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。用于本文描述的被取代的杂环衍生的化合物的药用盐的制备和选择的参考资料是P.H.Stahl&C.G.Wermuth"Handbook of PharmaceuticalSalts",Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
用于合成被取代的杂环衍生物的一般方法在不限于以下参考资料中被提供：WO2009/158396；WO 2005/63768；WO 2006/112666；Briet等人,Tetrahedron(2002),58(29),5761-5766；WO 2008/77550；WO 2008/77551；WO 2008/77556；WO 2007/12421；WO 2007/12422；US 2007/99911；WO 2008/77550；Havera等人,J.Med.Chem.(1999),42,3860-3873；WO 2004/29051；以及US 2009/0054434。合成被取代的杂环衍生物的另外的实施例在以下参考资料中被找到：WO 2012/171337；WO 2011/044157；WO 2009/097567；WO 2005/030791；EP 203216；Becknell等人,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2011),21(23),7076-7080；Svechkarev等人,Visnik Kharkivs'kogo Natsional'nogo Universitetuim.V.N.Karazina(2007),770,201-207；Coskun等人,Synthetic Communications(2005),35(18),2435-2443；Alvarez等人,Science of Synthesis(2005),15,839-906；Kihara等人,Heterocycles(2000),53(2),359-372；Couture等人,Journal of the Chemical Society,PerkinTransactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1999),(7),789-794；Kihara等人,Heterocycles(1998),48(12),2473-2476；Couture等人,Tetrahedron(1996),52(12),4433-48；Couturre等人,Tetrahedron Letters(1996),37(21),3697-3700；Natsugari等人,Journalof Medicinal Chemistry(1995),38(16),3106-20；Moehrle等人,Archiv der Pharmazie(Weinheim,Germany)(1988),321(10),759-64；Gore等人,Journal of the ChemicalSociety,Perkin Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1988),(3),481-3；Narasimhan等人,Journal of the Chemical Society,Chemical Communications(1987),(3),191-2；Henry等人,Journal of Organic Chemistry(1975),40(12),1760-6；Berti,Gazzetta Chimica Italiana(1960),90,559-72；Berti等人,Annali di Chimica(Rome,Italy)(1959),49,2110-23；Berti等人,Annali di Chimica(Rome,Italy)(1959),49,1253-68；WO 2012/000595；Couture等人,Tetrahedron(1996),52(12),4433-48；WO 2010/069504；WO2010/069504；WO 2006/030032；WO 2005/095384；US 2005/0222159；WO 2013/064984；Mishra等人,European Journal of OrganicChemistry(2013),2013(4),693-700；Vachhani等人,Tetrahedron(2013),69(1),359-365；Xie等人,European Journal of Medicinal Chemistry(2010),45(1),210-218；Mukaiyama等人,Bioorganic&Medicinal Chemistry(2007),15(2),868-885；JP 2005/089352；Wang等人,Molecules(2004),9(7),574-582；WO 2000/023487；US2006/0287341；CN 103183675；Hares等人,Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences(1991),32(1-2),303-14；DE 2356005；DE 2133898；DE 2133998；US 3816422；DE 2011970；以及Staehle等人,Justus Liebigs Annalen der Chemie(1973),(8),1275-81。
在某些实施方案中，本文公开的被取代的杂环衍生的化合物通过下文在图式1-6中描述的一般合成路线来制备。这些图式意图对本领域技术人员是示例性的代替限制性的。用于合成本文公开的被取代的杂环衍生的化合物的另外的方法对本领域技术人员是容易地可用的。
图式1
Figure BDA0001685546780002241
用于制备式(I)的化合物的方法在图式1中被提供。使6-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(1-1)经历钯催化的交叉偶联反应以提供异喹啉酮1-2。在酸性条件下的溴化提供化合物1-3。与硼酸、或硼酸酯的进一步的钯催化的交叉偶联反应提供异喹啉酮1-4。可选择地，化合物1-3与4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷在由Miyaura(Ishiyama等人,J.Org.Chem.1995,60,7508-7510)描述的条件下的钯催化的交叉偶联提供硼酯1-5。化合物1-5与合适的卤化物的另外的钯催化的交叉偶联反应提供异喹啉酮1-6。
图式2
Figure BDA0001685546780002242
用于制备式(I)的化合物的方法在图式2中被提供。使6-溴-2-甲基异喹啉1(2H)-酮(2-1)与4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷经历钯催化的交叉偶联反应以提供硼酯2-2。化合物2-2与合适的卤化物的进一步的钯催化的交叉偶联反应提供化合物2-3。在酸性条件下的溴化提供化合物2-4。与硼酸、或硼酸酯的进一步的钯催化的交叉偶联反应提供异喹啉酮2-5。
图式3
Figure BDA0001685546780002251
用于制备式(II)的化合物的方法在图式3中被提供。使5-溴吡啶-2-醇衍生物(3-1)与甲基碘在碱性条件下经历烷基化以提供有关的5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮衍生物(3-2)。化合物3-2与合适的卤化物的进一步的钯催化的交叉偶联反应提供化合物3-3。
图式4
Figure BDA0001685546780002252
用于制备式(II)的化合物的方法在图式4中被提供。3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮衍生物4-1被用作用于若干路线的起始物料。在一个路线中，使化合物4-1直接经历钯催化的交叉偶联反应以提供吡啶酮4-3。使化合物4-3的氨基与醛和还原剂例如氰基硼氢化钠经历胺化，以提供被取代的氨基衍生的化合物4-7。包括化合物4-1的氨基的选择性烷基化的第二路线以将氨基保护为BOC氨基甲酸酯开始。氨基甲酸酯在碱性条件下的烷基化、随后是BOC氨基甲酸酯在酸性条件下的除去提供仲胺化合物4-5。用合适的卤化物在钯催化的交叉偶联条件下处理4-5提供化合物4-6。
图式5
Figure BDA0001685546780002261
用于制备式(IV)的化合物的方法在图式5中被提供。使5-溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(5-1)通过在碱性条件下用对甲苯磺酰基甲基异氰(TosMIC)处理经历咪唑成环反应(Hoogenboom等人,Organic Syntheses,Coll.第6卷,第987页(1988))以提供5-溴-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(5-2)。化合物5-2与合适的卤化物的钯催化的交叉偶联反应提供化合物5-3。
图式6
Figure BDA0001685546780002262
用于制备式(III)的化合物的方法在图式6中被提供。使2,6-萘啶-1-醇(6-1)与甲基碘在碱性条件下经历烷基化以提供2-甲基-2,6-萘啶-1(2H)-酮(6-2)。用N-氯代琥珀酰亚胺氯化6-2提供氯代化合物6-3。在钯催化的交叉偶联条件下用合适的卤化物处理6-3提供化合物6-4。2,6-萘啶酮衍生物的选择性还原提供5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1(2H)-酮衍生物6-5。
在上文的反应程序和图式的每个中，各种取代基可以选自本文以其他方式教导的各种取代基中。
药物组合物
在某些实施方案中，如本文描述的被取代的杂环衍生的化合物作为纯的化学品被施用。在其他实施方案中，本文描述的被取代的杂环衍生的化合物与基于如例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro,第21版Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中描述的选择的施用路径和标准药学实践选定的药学上合适的或可接受的载体(在本文还被称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂、或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合。
因此，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含至少一种被取代的杂环衍生的化合物、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或N-氧化物以及一种或更多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其他成分是相容的并且对组合物的接受者(即，受试者)是无害的，则载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施方案提供包含式(I)、式(Ia)、或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(II)、式(IIa)、或式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(III)、或式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(V)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)、或式(VIe)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(VII)、或式(VIIa)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(VIII)、或式(VIIIa)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XII)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XIV)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XV)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XVII)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XVIII)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XIX)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XX)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XXI)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XXII)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XXIII)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在某些实施方案中，如本文描述的被取代的杂环衍生的化合物是大体上纯的，即其包含小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其他有机小分子，例如比如在合成方法的步骤中的一个或更多个中产生的污染的中间体或副产物。
合适的口服剂型包括例如硬明胶或软明胶、甲基纤维素或容易溶解在消化道中的另一种合适的材料的片剂、丸剂、袋剂(sachet)、或胶囊剂。使用合适的无毒固体载体，包括例如药物级的甘露糖、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、及类似物。(见，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。
包含如本文描述的至少一种被取代的杂环衍生的化合物的组合物的剂量可以不同，这取决于患者(例如，人类)的状况，即疾病的阶段、总体健康状态、年龄、以及医学领域技术人员将用于确定剂量的其他因素。
药物组合物可以以如由医学领域技术人员确定的适合于被治疗(或被预防)的疾病的方式被施用。合适的剂量和合适的施用持续时间和施用频率将通过如患者的状况、患者的疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式、以及施用方法的这样的因素来确定。通常，合适的剂量和治疗方案以足以提供治疗性和/或预防性益处(例如，改进的临床结果，例如更频繁的完全的或部分的缓解、或较长的无病的(disease-free)和/或总的存活率、或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。最优剂量总体上可以使用实验模型和/或临床试验来确定。最优剂量可以取决于患者的体量、重量、或血容量。
口服剂量典型地在从约1.0mg至约1000mg的范围内，每天一次至四次或更多次。
布罗莫结构域抑制
染色质是组成染色体的DNA和蛋白质的复合物。组蛋白是染色质的主要蛋白组分，充当DNA围绕其缠绕的卷轴。染色质结构的变化受组蛋白蛋白质的共价修饰和受非组蛋白结合蛋白质影响。在各个位点处修饰组蛋白的若干类别的酶是已知的。
表观遗传学(Epigenetic)是由除了潜在的DNA序列之外的机制引起的基因表达的可继承的变化的研究。在表观遗传调节中起作用的分子机制包括DNA甲基化和染色质修饰/组蛋白修饰。
真核有机体的基因组在细胞的核内是高度有组织的。需要巨大的压紧以使人类基因组的30亿个核苷酸打包到细胞的核中。
组蛋白是染色质的主要蛋白质组分。存在总计六类组蛋白(H1、H2A、H2B、H3、H4、和H5)，该六类组蛋白组织成两类：核心组蛋白(core histone)(H2A、H2B、H3、和H4)和连接组蛋白(linker histone)(H1和H5)。染色质的基本单元是核小体，核小体由约147个卷绕核心组蛋白八聚体的DNA的碱基对组成，核心组蛋白八聚体由核心组蛋白H2A、H2B、H3、和H4的每个的两个拷贝数组成。
然后，基本的核小体单元通过核小体的聚集和折叠进一步组织化和凝聚以形成高度凝聚的染色质结构。一系列不同的凝聚状态是可能的，并且染色质结构的紧度在细胞周期期间变化，在细胞分裂的过程期间是最紧密的。
染色质结构在调节基因转录中起重要作用，基因转录不能从高度凝聚的染色质有效地发生。染色质结构受组蛋白蛋白质、尤其组蛋白H3和H4并且最常见地在延伸超出核心核小体结构的组蛋白尾内的一系列翻译后修饰控制。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、核糖基化、苏素化、泛素化、瓜氨酸化、去氨基化、和生物素化。组蛋白H2A和H3的核心还可以被修饰。组蛋白修饰对于使生物学过程例如基因调节、DNA修复、和染色体凝聚多样化是必不可少的。
组蛋白乙酰化和布罗莫结构域
组蛋白乙酰化通常与基因转录的活化有关，因为已知修饰通过改变静电学使DNA和组蛋白八聚体的相互作用松开。除了此物理变化之外，已知特定的蛋白质结合至在组蛋白内的乙酰化的赖氨酸残基，以便读取表观遗传密码。在组蛋白的情况下，布罗莫结构域是常见地但不排外地已知结合至乙酰化的赖氨酸残基的蛋白质内的小的(～110个氨基酸)有区别的结构域。已知，约50个蛋白质包含布罗莫结构域，并且它们在细胞内具有一系列功能。
包含布罗莫结构域的蛋白质的BET家族包括4种蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t)，该4种蛋白质包含能够结合至极为接近的两个乙酰化的赖氨酸残基的串联布罗莫结构域，增加相互作用的特异性。
识别在组蛋白(例如，BET蛋白质和非BET蛋白质)上的乙酰化的赖氨酸的包含布罗莫结构域的蛋白质已经在增殖性疾病中涉及。BRD4敲除小鼠在植入不久之后死亡并且在其保持内部细胞质量的能力上妥协，并且杂合子呈现与降低的增殖速率有关的出生前和出生后的生长缺陷。BRD4调节在M/Gl期间表达的基因，包括生长有关的基因，并且在整个细胞周期中保持结合至染色质(Dey等人(2009)Mol.Biol.Cell 20:4899-4909)。BRD4还与介体和P-TEFb(CDK9/细胞周期蛋白Tl)物理上缔合以有利于转录延长(Yang等人(2005)Oncogene24:1653-1662；Yang等人(2005)Mol.Cell 19:535-545)。CDK9是在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中的经过验证的靶标，并且与c-Myc-依赖性转录有关(Phelps等人Blood 113:2637-2645；Rahl等人(2010)Cell 141:432-445)。
BRD4在具有致命中线癌(人类鳞状癌的攻击形式)的患者中被易位至NUT蛋白质(French等人(2001)Am.J.Pathol.159:1987-1992；French等人(2003)Cancer Res.63:304-307)。用RNAi的体外分析支持BRD4在此复发性t(15；19)染色体易位中的因果作用。而且，已经发现BRD4布罗莫结构域的抑制导致BRD4-NUT细胞系在体外和体内的生长停滞/生长分化(Filippakopoulos等人"Selective Inhibition of BET Bromodomains,"Nature(2010年9月24日在线公布))。
含布罗莫结构域的蛋白质(例如，BET蛋白质)还已经在炎症性疾病中涉及。BET蛋白质(例如，BRD2、BRD3、BRD4、和BRDT)调节控制炎症基因表达的组蛋白乙酰化依赖性染色质复合物的组装(Hargreaves等人(2009)Cell 138:129-145；LeRoy等人(2008)Mol.Cell30:51-60；Jang等人(2005)Mol.Cell 19:523-534；Yang等人(2005)Mol.Cell 19:535-545)。关键炎症基因(次级响应基因)在BET子家族的布罗莫结构域抑制之后被下调，并且非响应性基因(初级响应基因)为转录做好准备。BET布罗莫结构域抑制保护免受体内LPS诱导的内毒素休克和细菌诱导的脓毒症(Nicodeme等人"Suppression of Inflammation by aSynthetic Histone Mimic,"Nature(2010年11月10日在线公布))。
还已经发现含布罗莫结构域的蛋白质(例如，BET蛋白质)在病毒感染中起作用。例如，BRD4在人乳头瘤病毒(HPV)感染的初期中涉及，其中病毒基因组被保持在基底上皮细胞中的染色体外附加体中。在某些HPV株中，结合至HPV E2蛋白质的BRD4用以将病毒基因组拴至染色体。E2对于E6/E7的阻遏和HPV病毒基因的活化两者是重要的。BRD4或BRD4-E2相互作用的破坏阻止E2依赖性基因活化。BRD4还用以将其他类别的病毒基因组拴至宿主染色质(例如，疱疹病毒、Epstein-Barr病毒)。
还已经发现含布罗莫结构域的蛋白质结合至在除了组蛋白之外的蛋白质上的乙酰化的赖氨酸残基。例如，CREB结合蛋白转录共激活因子(CBP)的布罗莫结构域允许识别具有乙酰化的Lys382的p53。布罗莫结构域和乙酰基-p53之间的相互作用遵循DNA损伤并且促进CDK抑制剂p21的p53诱导的转录活化和细胞周期停滞。
另一种新颖的含布罗莫结构域的蛋白质是BAZ2B，其生物学功能被认为与ACF1(果蝇BAZ2B直接同源物)类似地起作用。ACF复合物在染色质组装期间建立规则的核小体间隔和影响靶标位点处不同重塑结果方面起作用。
一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(I)、式(Ia)、或式(Ib)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(II)、式(IIa)、或式(IIb)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(III)、或式(IIIa)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(IV)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(V)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)或式(VIe)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(VII)、或式(VIIa)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(VIII)、或式(VIIIa)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(IX)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XII)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XIII)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XIV)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XV)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XVI)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XVII)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XVIII)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XIX)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XX)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XXI)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XXII)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XXIII)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XXIV)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XXV)的化合物。
一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(I)、式(Ia)、或式(Ib)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(II)、式(IIa)、或式(IIb)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(III)、或式(IIIa)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(IV)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(V)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)、或式(VIe)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(VII)、或式(VIIa)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(VIII)、或式(VIIIa)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(IX)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XII)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XIII)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XIV)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XV)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XVI)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XVII)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XVIII)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XIX)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XX)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XXI)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XXII)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XXIII)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XXIV)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XXV)的化合物。
一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780002351
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；并且
RA是芳基或杂芳基。
另一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，其中式(X)的化合物具有其中RA是被取代的苯基的结构。
另一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(X)的化合物。另一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，其中式(X)的化合物具有其中RA是被取代的苯基的结构。
一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001685546780002361
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X3是C-H或N；
X5是C-R5或N；条件是如果X3是N，那么X5是C-R5，并且如果X5是N，那么X3是CH；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基烷基氨基、烷氧基、或环烷基烷氧基；并且RA是芳基或杂芳基。
另一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，其中式(XI)的化合物具有其中RA是被取代的苯基的结构。
另一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XI)的化合物。另一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，其中式(XI)的化合物具有其中RA是被取代的苯基的结构。
治疗方法
本文描述的化合物和组合物大体上对于抑制涉及表观遗传调节的一种或更多种蛋白质的活性是有用的。因此，一个实施方案提供通过施用如本文描述的被取代的杂环衍生的化合物调整表观遗传调节的方法，该表观遗传调节由包含乙酰赖氨酸识别基序的一种或更多种蛋白质介导，该包含乙酰赖氨酸识别基序的一种或更多种蛋白质还被称为布罗莫结构域(例如，BET蛋白质例如BRD2蛋白质、BRD3蛋白质、BRD4蛋白质、和/或BRDT蛋白质，以及非BET蛋白质例如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、FALZ、TAF1、和/或BRPF1)。
在某些实施方案中，如本文描述的被取代的杂环衍生的化合物能够以对于本领域技术人员是已知的多个目的有用的方式抑制生物样品中的含布罗莫结构域的蛋白质例如BET蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)、非BET蛋白质(例如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、FALZ、TAF1、和/或BRPF1)或其突变体的活性。这样的目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本储存、以及生物学测定。
在某些实施方案中提供的是，抑制患者中的含布罗莫结构域的蛋白质例如BET蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)、非BET蛋白质(例如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、FALZ、TAF1、和/或BRPF1)或其突变体的活性的方法，所述方法包括向所述患者施用如本文描述的被取代的杂环衍生的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
在某些实施方案中提供的是，抑制生物样品中的含布罗莫结构域的蛋白质例如BET蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)、非BET蛋白质(例如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、FALZ、TAF1、和/或BRPF1)或其突变体的活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与如本文描述的被取代的杂环衍生的化合物接触的步骤。在某些实施方案中，含布罗莫结构域的蛋白质是BET蛋白质。在某些实施方案中，BET蛋白质是BRD4。
在某些实施方案中提供的是，抑制需要其的患者中的含布罗莫结构域的蛋白质例如BET蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)、非BET蛋白质(例如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、FALZ、TAF1、和/或BRPF1)或其突变体的活性的方法，所述方法包括向所述患者施用如本文描述的被取代的杂环衍生的化合物的步骤。在某些实施方案中，含布罗莫结构域的蛋白质是BET蛋白质。在某些实施方案中，BET蛋白质是BRD4。
根据本发明的方法可治疗的疾病和状况包括癌症、肿瘤疾病和其他增殖性紊乱。因此，一方面是治疗具有癌症、肿瘤疾病和其他增殖性紊乱的受试者的方法，该方法包括将如本文描述的被取代的杂环衍生的化合物施用至受试者。在一个实施方案中，人类患者用如本文描述的被取代的杂环衍生的化合物和药学上可接受的赋形剂来治疗，其中所述化合物以可测量地抑制患者中的含布罗莫结构域的蛋白活性(例如，BRD2、BRD3、BRD4、和/或BRDT)的量存在。
本发明还提供治疗罹患癌症、肿瘤疾病和其他增殖性紊乱的受试者例如人类的方法。该方法包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效量的如本文描述的一种或更多种被取代的杂环衍生的化合物，所述被取代的杂环衍生的化合物通过抑制布罗莫结构域并且通常通过调节基因表达起作用以诱导各种细胞效应，特别是诱导或阻遏基因表达、使细胞增殖停滞、诱导细胞分化和/或诱导凋亡。
本发明还提供调节本文公开的状况、疾患、紊乱或疾病，特别是癌症、炎症性疾病、和/或病毒性疾病的在体内的蛋白质甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/细胞凋亡的治疗方法，所述治疗方法包括向需要这样的治疗的受试者施用药理学活性且治疗有效量的如本文描述的一种或更多种被取代的杂环衍生的化合物。
本发明还提供通过使细胞与如本文描述的被取代的杂环衍生的化合物接触调节内源性或异源性启动子活性的方法。
本发明还涉及用于通过向需要这样的治疗的哺乳动物、特别是人类施用有效量的如本文描述的被取代的杂环衍生的化合物治疗或减轻癌症、肿瘤疾病、或另一种增殖性紊乱的方法。在本发明的某些方面，通过本发明的方法被治疗的疾病是癌症。
在某些实施方案中，癌症是NUT中线癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、或黑色素瘤。在另一实施方案中，癌症是伯基特淋巴瘤。
一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(I)、式(Ia)、或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(II)、式(IIa)、或式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(III)、或式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(V)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)、或式(VIe)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(VII)、或式(VIIa)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(VIII)、或式(VIIIa)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XII)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XIV)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XV)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XVII)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XVIII)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XIX)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XX)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XXI)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XXII)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XXIII)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐。
其他实施方案和用途鉴于本公开内容将对本领域技术人员是明显的。以下实施例仅作为例证性的各个实施方案被提供并且将不被解释为以任何方式限制本发明。
实施例
I.化学合成
除非另外注解，否则试剂和溶剂如从商业供应商所接收的被使用。无水溶剂和烘箱干燥的玻璃器皿被用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。收率不被优化。反应时间是近似的并且不被优化。柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行，除非另外注解。光谱以ppm(δ)给出并且偶联常数(J)以赫兹报告。对于1H NMR光谱，溶剂峰被用作参考峰。
化学实施例1是从商业供应商购买的2-甲基-4-苯基异喹啉-1-酮。
实施例2：4-(3-甲氧基苯基)-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002411
将4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(100mg,0.42mmol)和(3-甲氧基苯基)硼酸(70mg,0.46mmol)、PPh3(66mg,0.25mmol)、Na2CO3(133mg,1.26mmol)、以及Pd(dppf)Cl2(62mg,0.084mmol)在二氧六环(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物在90℃下加热过夜。用乙酸乙酯萃取处理，随后是制备型TLC(PE:EA＝1:1)，给出17％收率的作为白色固体的标题化合物(18mg,0.07mmol)。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.30(d,1H,J＝7.68),7.68(t,1H,J＝7.56),7.50-7.55(m,3H),7.40(t,1H,J＝7.44),6.97-7.00(m,3H),3.78(s,3H),3.54(s,3H)。MS(m/z，相对强度):266(M+,1)。
在表3中的实施例3-14从4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮和合适的硼酸/硼酸酯以类似于实施例2的方式来制备。
表3
Figure BDA0001685546780002412
Figure BDA0001685546780002421
Figure BDA0001685546780002431
Figure BDA0001685546780002441
Figure BDA0001685546780002451
实施例15：N-苄基-2-甲氧基-5-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯磺酰胺
Figure BDA0001685546780002452
使N2鼓泡通过4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(56mg,0.24mmol)、[3-(苄基氨磺酰基)-4-甲氧基苯基]硼酸(83mg,0.26mmol)、含水的2M Na2CO3(0.375mL)和Pd(dppf)Cl2(9mg,0.001mmol)在二氧六环(1.5mL)中的混合物持续约3分钟，然后将混合物在120℃下微波持续1小时并且然后通过无水Na2SO4的塞过滤，使用乙酸乙酯转移和冲洗。硅胶色谱法，用在己烷中的0-60％EA在6分钟内洗脱并且继续60％等度EA，给出58％收率的作为白色固体的标题化合物(60mg,0.14mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.57(s,3H),3.89(s,3H),4.11(d,J＝6.32Hz,2H),7.16-7.23(m,6H),7.34(d,J＝8.08Hz,1H),7.47(s,1H),7.53-7.59(m,2H),7.65(d,J＝2.27Hz,1H),7.72-7.77(m,1H),7.94(t,J＝6.32Hz,1H),8.34(d,J＝7.33Hz,1H)。LCMS(M+H)+435。
在表4中的实施例16-17从4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮和合适的硼酸/硼酸酯以类似于实施例15的方式制备。
表4
Figure BDA0001685546780002461
Figure BDA0001685546780002462
实施例18：N-苄基-2-甲氧基-5-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯甲酰胺
步骤1：N-苄基-5-溴-2-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001685546780002471
向5-溴-2-甲氧基苯甲酸(439mg,1.9mmol)在1:1CH2Cl2:DMF(4mL)中的冰浴冷却的混合物添加苄胺(0.228mL,2.1mmol)、EDCI(438mg,2.3mmol)、HOBt(311mg,2.3mmol)和NEtiPr2(0.496mL,2.85mmol)。然后，混合物在室温下搅拌直到反应完全。用乙酸乙酯萃取处理，用饱和的含水NaHCO3、H2O、饱和的含水KHSO4和盐水洗涤，在分离之后给出标题化合物(550mg)，其向前进行而不纯化。LCMS(M+H)+320,322。
步骤2：N-苄基-2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001685546780002472
使N2鼓泡通过N-苄基-5-溴-2-甲氧基苯甲酰胺(174mg,0.54mmol)的标题化合物、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(166mg,0.65mmol)、醋酸钾(159mg,1.62mmol)和Pd(dppf)Cl2(20mg,0.03mmol)在无水DMF(4.2mL)中的混合物持续约3分钟。在90℃下在N2下加热持续约2小时之后，硅胶色谱法，用在己烷中的0-40％EA在7分钟内洗脱并且继续40％等度EA，给出70％收率的作为白色固体的标题化合物(138mg,0.38mmol)。LCMS(M+H)+368。
步骤3：N-苄基-2-甲氧基-5-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001685546780002481
使N2鼓泡通过N-苄基-2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(51mg,0.14mmol)、4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(30mg,0.13mmol)、含水的1M K3PO4(0.3mL)和Pd(dppf)Cl2(10mg,0.013mmol)在二氧六环(1.15mL)中的混合物持续约3分钟，然后此混合物在100℃下微波持续1小时。类似于实施例15处理并且通过硅胶色谱法纯化，用在己烷中的5-50％EA在4分钟内洗脱并且继续50％等度EA，给出71％收率的作为棕褐色固体的标题化合物(37mg,0.14mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.57(s,3H),3.97(s,3H),4.52(d,J＝6.06Hz,2H),7.21-7.37(m,6H),7.47-7.51(m,2H),7.56(td,J＝5.37,2.15Hz,2H),7.68-7.73(m,1H),7.79(d,J＝2.27Hz,1H),8.33(d,J＝7.83Hz,1H),8.79(t,J＝6.06Hz,1H)。LCMS(M+H)+399。
在表5中的实施例19-31从4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮和合适的硼酸/硼酸酯以类似于实施例18、步骤3的方式制备。对于实施例20-26，微波温度被增加至120℃。作为最终步骤，苯胺盐酸盐通过用在甲醇中的无水HCl处理苯胺来制备。
表5
Figure BDA0001685546780002482
Figure BDA0001685546780002483
Figure BDA0001685546780002491
Figure BDA0001685546780002501
Figure BDA0001685546780002511
Figure BDA0001685546780002521
实施例32：2-甲基-4-[3-(甲氨基)苯基]异喹啉-1-酮盐酸盐
Figure BDA0001685546780002522
向实施例31的标题化合物(48mg,0.13mmol)添加在二氧六环(3mL)中的4M HCl。在搅拌约1小时之后，将挥发组分在真空下除去。添加己烷并且蒸发(x2)。将得到的白色固体在真空下干燥以给出定量收率的标题化合物(39mg,0.13mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.85(s,3H),3.57(s,3H),7.10(br.s.,3H),7.44(br.s.,1H),7.51-7.60(m,3H),7.68-7.74(m,1H),8.34(d,J＝7.58Hz,1H)。LCMS(M+H)+265。
实施例33：N-甲基-N-[3-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780002531
向在无水CH2Cl2(0.3mL)中的实施例32的标题化合物(35mg,0.12mmol)、吡啶(0.1mL)和NEtiPr2(0.021mL,0.12mmol)添加甲烷磺酰氯(0.011mL,0.14mmol)。在0.5-1h之后，将冰添加至混合物，随后是水和乙酸乙酯。萃取处理，用H2O、1:1含水的饱和的KHSO4:H2O、和盐水洗涤，并且在硅胶上用在己烷中的35-80％EA在6分钟内洗脱以及继续80％等度EA纯化，给出54％收率的作为奶油色固体的标题化合物(22mg,0.06mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.00(s,3H),3.30(s,3H),3.58(s,3H),7.40(d,J＝7.58Hz,1H),7.45-7.61(m,6H),7.71(td,J＝7.58,1.26Hz,1H),8.34(dd,J＝8.21,1.14Hz,1H)。LCMS(M+H)+343。
在表6中的实施例34-40通过使用甲烷磺酰氯以类似于实施例33的方式将来自表5的实施例23-26的苯胺磺酰化(从指示的实施例编号的1步)以一步或从4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮和合适的苯胺硼酸/苯胺硼酸酯以类似于实施例23的方式、随后用甲烷磺酰氯以类似于实施例33的方式将苯胺磺酰化(2步)以两步来制备。
表6
Figure BDA0001685546780002532
Figure BDA0001685546780002533
Figure BDA0001685546780002541
Figure BDA0001685546780002551
Figure BDA0001685546780002561
实施例41：N-[4-氟-3-[2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-1-氧代异喹啉-4-基]苯基]甲烷磺酰胺
步骤1：2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002571
将6-溴-2-甲基异喹啉-1-酮(3.8g,16mmol)、1-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(6.69g,32mmol)、CsF(7.29g,48mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.4g,1mmol)在二氧六环/H2O(60mL/10mL)中的混合物在90℃下在N2下搅拌持续12h。将混合物浓缩并且残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝2:1)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(3.1g,81％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.40(d,J＝12Hz,1H),7.87(s,1H),7.74(s,1H),7.59-7.56(dt,J1＝4Hz,J2＝8Hz,2H),7.07(d,J＝4Hz,1H),6.48(d,J＝8Hz,1H)3.98(s,3H),3.61(s,3H)。LCMS:240.0(M+H)+
步骤2：4-溴-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002572
将在HOAc(6mL)中的溴(1.8g,11.25mmol)在0℃下添加至在HOAc(24mL)中的2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮的标题化合物(3g,12.5mmol)。将混合物在30℃下搅拌持续15分钟，用H2O(100mL)猝灭，并且得到的黄色固体通过过滤收集以给出标题化合物(2.04g,56％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝28.8Hz,2H),7.82(d,J＝15.6Hz,2H),7.65(d,J＝8Hz,2H),7.38(s,1H),4.00(s,3H),3.61(s,3H)。LCMS:318.0(M+H)+
步骤3：4-(5-氨基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002573
将在二氧六环(1.2mL)中的4-溴-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮(35mg,0.11mmol)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(29mg,0.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg,0.01mmol)和含水的1M K3PO4(0.3mL)在120℃下微波持续1.25h。处理类似于实施例18、步骤3所描述的处理。硅胶色谱法，用100％EA、随后在EA中的10％甲醇洗脱，给出64％收率的作为奶油色固体的标题化合物(25mg,0.07mmol)。LCMS(M+H)+349。
步骤4：N-[4-氟-3-[2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-1-氧代异喹啉-4-基]苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780002581
在吡啶(0.1mL)和无水CH2Cl2(0.3mL)中的4-(5-氨基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮(25mg,0.07mmol)用甲烷磺酰氯(0.007mL,0.09mmol)以类似于实施例33的方式处理。在类似的处理之后，硅胶色谱法，用在己烷中的50-100％EA在4分钟内洗脱并且继续等度100％EA，给出78％收率的作为白色固体的标题化合物(24mg,0.06mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.06(s,3H),3.56(s,3H),3.85(s,3H),7.22-7.45(m,4H),7.59(s,1H),7.76(dd,J＝8.34,1.52Hz,1H),7.85(s,1H),8.16(s,1H),8.29(d,J＝8.34Hz,1H),9.82(s,1H)。LCMS(M+H)+427。
在表7中的实施例42-45使用合适的苯硼酸/苯硼酸酯以类似于实施例18、步骤3的方式从实施例41、步骤2的标题化合物(1步)以一步或从苯胺硼酸/苯胺硼酸酯、随后用甲烷磺酰氯或乙烷磺酰氯以类似于实施例41、步骤3和步骤4的方式将苯胺磺酰化(2步)以两步来制备。
表7
Figure BDA0001685546780002591
Figure BDA0001685546780002592
Figure BDA0001685546780002601
实施例46：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
步骤1：2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲烷磺酰基苯
Figure BDA0001685546780002602
将2-溴-4-甲烷磺酰基苯酚(7.2g,29mmol)、(氯甲基)环丙烷(4.3g,32mmol)和K2CO3(8g,58mmol)在丙酮(80mL)中的混合物在80℃下搅拌持续5小时。混合物用水(40mL)猝灭。用乙酸乙酯萃取处理并且通过制备型HPLC纯化，给出标题化合物(2.5g,28.6％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.84(dd,J1＝2.3Hz,J2＝8.7Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),3.99(d,J＝6.7Hz,2H),3.05(s,3H),1.23-1.43(m,1H),0.70(d,J＝7.9Hz,2H),0.44(d,J＝5.4Hz,2H)。
步骤2：2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002611
将实施例41、步骤2的标题化合物(1.4g,4.41mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.24g,8.83mmol)、KOAc(1.08g,11.08mmol)、Pd(dppf)Cl2(100mg,0.137mmol)在二氧六环(50mL)中的混合物在90℃下在N2下搅拌持续12h。通过在硅胶上的柱色谱法(PE:EA＝3:1)的纯化给出作为黄色固体的标题化合物(200mg,12％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.55(d,J＝1.5Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.71(d,J＝16.8Hz,2H),4.00(s,3H),3.63(s,3H),1.40(s,12H)
步骤3：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002612
将2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲烷磺酰基苯(20.8mg,0.068mmol)、2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(30mg,0.08mmol)、NaHCO3(14.28mg,0.17mmol)、和Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol)在二氧六环(2.0mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在N2下在100℃下微波持续30分钟。通过制备型HPLC的纯化给出作为白色固体的标题化合物(11mg,28％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.98-8.04(m,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.63(s,1H),7.58-7.62(m,1H),7.19-7.21(m,1H),7.11-7.15(m,1H),7.09(s,1H),3.93(s,3H),3.83-3.91(m,2H),3.66(s,3H),3.12(s,3H),0.94-1.04(m,1H),0.30-0.40(m,2H),0.00-0.12(m,2H)。LCMS:464.1(M+H)+
实施例47：N-[3-(6-氟-2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯基]甲烷磺酰胺
步骤1：6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002621
将氢化钠(60％在矿物油中)(211mg,5.27mmol)添加至在冰浴中冷却的在无水DMF(6mL)中的6-氟-1,2-二氢异喹啉-1-酮(716mg,4.39mmol)。将混合物在室温下搅拌持续约30分钟并且逐滴添加甲基碘(0.328mL,5.27mmol)。在1h之后，判断反应约60％完全并且添加另外的甲基碘(0.2mL,3.2mmol)。在约1h之后，将冰和水以及乙酸乙酯添加至混合物。在用乙酸乙酯萃取处理之后，获得作为奶油色固体的标题化合物(836mg)并且继续而不纯化。
步骤2：4-溴-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002622
将在醋酸(1.0mL)中的溴(232mg,1.45mmol,0.097mL)逐滴、迅速地添加至在N2下以及在冰浴中冷却的在醋酸(7.0mL)中的6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮(283mg,1.61mmol)。将冰浴除去并且将粘稠的悬浮液在室温下搅拌持续10分钟。添加冰和水以及乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取处理，用含水的0.5N NaOH、H2O、饱和的含水的KHSO4和盐水洗涤，给出作为奶油色固体的标题化合物(313mg)，该标题化合物继续而不纯化。
步骤3：N-[3-(6-氟-2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780002631
使N2鼓泡通过4-溴-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮(41mg,0.16mmol)、(3-甲烷磺酰胺基苯基)硼酸(38mg,0.18mmol)、含水的1M K3PO4(0.3mL)和Pd(dppf)Cl2(12mg,0.016mmol)在二氧六环(1.2mL)中的混合物持续约3分钟，然后将混合物在120℃下微波持续1h。处理类似于实施例18、步骤3所描述的处理。使用硅胶色谱法纯化，用在己烷中的40-80％EA在5分钟内洗脱并且继续80％等度EA，给出经过步骤1-3的38％的组合收率的作为奶油色固体的标题化合物(28mg,0.08mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.06(s,3H),3.56(s,3H),7.15-7.22(m,2H),7.25-7.31(m,2H),7.41(td,J＝8.65,2.65Hz,1H),7.45-7.52(m,1H),7.61(s,1H),8.40(dd,J＝9.09,6.06Hz,1H),9.88(s,1H)。LCMS(M+H)+347。
在表8中的实施例48-50使用合适的苯硼酸/苯硼酸酯以类似于实施例47、步骤3的方式从实施例47、步骤2的标题化合物(1步)以一步或从合适的苯胺硼酸/苯胺硼酸酯以类似于实施例47、步骤3的方式、随后用甲烷磺酰氯或乙烷磺酰氯以类似于实施例41、步骤4的方式将苯胺磺酰化(2步)以两步来制备。
表8
Figure BDA0001685546780002632
Figure BDA0001685546780002641
Figure BDA0001685546780002651
实施例51：N-[3-(2-甲基-1-氧代-2,7-萘啶-4-基)苯基]甲烷磺酰胺
步骤1：2-甲基-2,7-萘啶-1-酮
Figure BDA0001685546780002652
将氢化钠(2.9g,72.5mmol,60％在油中)逐份添加至在0℃下在干燥的DMF(50mL)中的2H-2,7-萘啶-1-酮(3.5g,24.0mmol)。在0℃下搅拌持续30分钟之后，添加MeI(17.0g,118.7mmol)并且混合物搅拌持续另外的30分钟。添加饱和的含水的NH4Cl(250mL)和乙酸乙酯(100mL)。用乙酸乙酯萃取处理并且通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝100:1至10:1)纯化给出作为黄色固体的标题化合物(0.5g,13.1％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.54(1H,s),8.64-8.62(1H,d,J＝5.6Hz),7.27-7.26(1H,d,J＝5.2Hz),7.22-7.20(1H,d,J＝5.6Hz),6.37-6.35(1H,d,J＝7.2Hz),3.54(3H,s)。
步骤2：4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮
Figure BDA0001685546780002653
将在醋酸(10mL)中的溴(1.1g,6.87mmol)在10-15℃下逐滴地添加至在醋酸(60mL)中的2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(1.1g,6.87mmol)。在15℃下搅拌持续1h之后，将混合物在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝50:1至10:1)的纯化给出作为黄色固体的标题化合物(0.45g,27.4％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.61(1H,s),8.86-8.85(1H,d,J＝5.6Hz),7.62-7.60(1H,d,J＝5.6Hz),7.56(1H,s),3.63(3H,s)。
步骤3：N-[3-(2-甲基-1-氧代-2,7-萘啶-4-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780002661
将4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(50mg,0.21mmol)、[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]硼酸(68mg,0.31mmol)、Pd(dppf)Cl2(15.3mg,0.021mmol)和含水的K3PO4(1M,0.3mL,0.3mmol)在二氧六环(3mL)中的混合物在90℃下微波持续40分钟。通过硅胶色谱法(PE:EA＝100:1至1:1)、随后制备型HPLC的纯化给出作为白色固体的标题化合物(48.1mg,69.8％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.56(s,1H),8.68(d,J＝6.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.81(d,J＝6.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),3.71(s,3H),3.03(s,3H)。LCMS:330.0(M+H)+
在表9中的实施例52-56使用合适的苯硼酸/苯硼酸酯以类似于实施例51、步骤3的方式从实施例51、步骤2的标题化合物以一步来制备。
表9
Figure BDA0001685546780002662
Figure BDA0001685546780002663
Figure BDA0001685546780002671
Figure BDA0001685546780002681
Figure BDA0001685546780002691
实施例57：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-2,7-萘啶-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
Figure BDA0001685546780002692
将3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(300mg,1mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(518mg,2mmol)、KOAc(300mg,3mmol)和Pd(dppf)Cl2(73.2mg,0.1mmol)在二氧六环(6mL)中的混合物在100℃下微波持续2小时。通过硅胶色谱法(PE:EA＝10:1至5:1)的纯化给出标题化合物(200mg,56％)。LCMS:348.0(M+H)+
步骤2：4-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮
Figure BDA0001685546780002701
使N2鼓泡通过4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(64.8mg,0.187mmol)、实施例51、步骤2的标题化合物(30.0mg,0.124mmol)、K2CO3(51.6mg,0.374mmol)和Pd(dppf)Cl2(18.3mg,0.025mmol)在二氧六环(2.0mL)和水(0.2mL)中的混合物持续5分钟，然后将混合物在100℃下微波持续1h。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1,Rf＝0.5)的纯化给出作为黄色胶的标题化合物(25.0mg,53％)。LCMS:380.0(M+H)+
步骤3：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-2,7-萘啶-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780002702
将乙烷磺酰氯(25.4mg,0.198mmol)在0℃下添加至在DCM(5mL)中的4-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(25.0mg,0.066mmol)和TEA(20.0mg,0.198mmol)。将混合物在室温下搅拌持续18h并且然后通过制备型HPLC纯化以给出作为黄色胶的标题化合物(8.5mg,27.4％)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.54(s,1H),8.68(d,J＝4.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.09–6.99(m,2H),6.96-6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.91-6.85(m,1H),3.70(s,3H),3.15(q,J＝7.6Hz,2H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:472.1(M+H)+
实施例58：N-[3-(7-氟-2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯基]甲烷磺酰胺
步骤1：7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002711
在N2下，将氢化钠(710mg,29.4mmol)在0℃下添加至在干燥的DMF(40mL)中的7-氟-2H-异喹啉-1-酮(4g,24.55mmol)。在0℃下搅拌持续20分钟之后，添加CH3I(5.2g,36.7mmol)。将混合物在26℃下搅拌持续2h。添加饱和的含水的NH4Cl(20mL)并且在用乙酸乙酯萃取处理之后，通过硅胶色谱法(PE:EA＝10:1)的纯化给出作为灰白色固体的标题化合物(2.2g,50％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.06(dd,J1＝9.6Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.50(dd,J1＝8.8Hz,J2＝5.2Hz,1H),7.38-7.36(m,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.48(d,J＝7.2Hz,1H),3.61(s,3H)。LCMS:178.1[M+H]+
步骤2：4-溴-7-氟-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002712
将在醋酸(6mL)中的溴(3.8g,24mmol)在0℃下缓慢地添加至7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮(4g,22.4mmol)在醋酸(8mL)中的混合物。在26℃下搅拌持续2h后，将混合物倾入到水(100mL)中并且固体通过过滤收集。通过硅胶色谱法(PE:EA＝20:1)的纯化给出作为灰白色固体的标题化合物(1.4g,44％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(dd,J1＝9.6Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.34(s,1H),3.62(3H,s)。LCMS:255.9[M+H]+
步骤3：N-[3-(7-氟-2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780002713
4-溴-7-氟-2H-异喹啉-1-酮用[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]硼酸以类似于实施例51、步骤3的方式处理。还以类似方式的分离和纯化给出白色固体的标题化合物(18mg,26.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.52(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz 1H),7.50-7.45(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.31-7.27(m,2H),7.26-7.21(m,1H),7.03(s,1H),6.72(宽度单峰,1H),3.67(s,3H),3.09(s,3H)。LCMS:347.0(M+H)+。
在表10中的实施例59-64使用合适的苯硼酸/苯硼酸酯以类似于实施例18、步骤3的方式从实施例58、步骤2的标题化合物制备。
表10
Figure BDA0001685546780002721
Figure BDA0001685546780002722
Figure BDA0001685546780002731
Figure BDA0001685546780002741
实施例65：2-甲基-4-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002742
使N2鼓泡通过4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(54mg,0.23mmol)、(1-甲基吡唑-4-基)硼酸(31mg,0.25mmol)、含水的2M Na2CO3(0.375mL)和Pd(dppf)Cl2(8mg,0.01mmol)在1,4-二氧六环(1.5mL)中的混合物持续3分钟，然后将混合物在120℃下微波持续1h。以类似于实施例18、步骤3的方式处理，并且两次连续的硅胶色谱法，用在己烷中的15-80％EA在6分钟内洗脱并且继续80％等度EA、随后在己烷中的15-100％EA在6分钟内的第二色谱法并且继续100％等度EA，给出51％收率的作为奶油色固体的标题化合物(28mg,0.12mmol)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.54(s,3H)3.92(s,3H)7.50(s,1H)7.55(ddd,J＝8.02,5.87,2.27Hz,1H)7.60-7.64(m,1H)7.70-7.80(m,2H)7.95(s,1H)8.31(d,J＝7.83Hz,1H)。LCMS(M+H)+240。
在表11中的实施例66-71使用可商购的硼酸/硼酸酯以与实施例65类似的方式从4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮或使用标准Stille型偶联条件从可商购的锡化合物制备。
表11
Figure BDA0001685546780002751
Figure BDA0001685546780002752
Figure BDA0001685546780002761
Figure BDA0001685546780002771
实施例72：N-[3-[2-甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧代异喹啉-4-基]苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：2-甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002772
将6-溴-2-甲基异喹啉-1-酮(160mg,0.67mmol)、(6-甲基吡啶-3-基)硼酸(166mg,0.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg,0.08mmol)和饱和的含水的NaHCO3(0.6mL)在二氧六环(6.5mL)中的混合物在110℃下微波持续1.5h。使用硅胶色谱法(PE:EA＝3:1至2:3)的纯化给出作为黄色固体的标题化合物(160mg,95.2％)。LCMS:251.2(M+H)+
步骤2：4-溴-2-甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002773
将在醋酸(0.61mL)中的溴(97mg,0.61mmol)在0℃下逐滴地添加至在醋酸(6mL)中的2-甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-酮(160mg,0.64mmol)。在室温下搅拌持续17分钟之后，添加水(22mL)并且用1M NaOH将pH调节至7-8。用乙酸乙酯萃取处理并且通过硅胶色谱法(PE:EA＝2:1至3:2)的纯化给出作为黄色固体的标题化合物(135mg,64.3％)。LCMS:329.0(M+H)+
步骤3：N-[3-[2-甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧代异喹啉-4-基]苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780002781
将4-溴-2-甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-酮(135mg,0.41mmol)、[3-(乙磺酰胺基)苯基]硼酸(141mg,0.62mmol)、Pd(dppf)Cl2(35mg,0.05mmol)和含水的1M K3PO4(1.03mL)在二氧六环(6mL)中的混合物在100℃下微波持续1h。通过硅胶色谱法(PE:EA＝3:1至1:2)、随后制备型HPLC的纯化给出作为白色固体的标题化合物(25mg,14.1％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.58(s,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),3.59(s,3H),3.59(s,3H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:434.1(M+H)+。
在表12中的实施例73-74从6-溴-2-甲基异喹啉-1-酮和苯硼酸以类似于实施例72、步骤1-3的方式以三步制备。对于实施例74，在步骤3中以[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]硼酸代替[3-(乙磺酰胺基)苯基]硼酸。
表12
Figure BDA0001685546780002782
Figure BDA0001685546780002783
Figure BDA0001685546780002791
实施例75：N-[3-(2,6-二甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：2,6-二甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002792
将6-溴-2-甲基异喹啉-1-酮(200.0mg,0.84mmol)、甲基硼酸(251.0mg,4.2mmol)、Pd(PPh3)4(93.0mg,0.08mmol)、K2CO3(232.0mg,1.68mmol)和H2O(2滴)在二氧六环(10.0mL)中的混合物在120℃下微波持续1h。通过硅胶色谱法(PE:EA＝5:1)的纯化给出作为淡黄色固体的标题化合物(120.0mg,82.8％)。LCMS:174.3(M+H)+。
步骤2：4-溴-2,6-二甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002801
在醋酸(4mL)中的2,6-二甲基异喹啉-1-酮(120.0mg,0.60mmol)在0℃下用在醋酸(0.6mL)中的Br2(96mg,0.6mmol)以类似于实施例72、步骤2的方式处理。还以类似方式的分离给出作为浅黄色固体的标题化合物(145.0mg,82.9％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),3.60(s,3H),2.54(s,3H)。LCMS:252.1(M+H)+
步骤3：N-[3-(2,6-二甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780002802
使在二氧六环(4mL)中的4-溴-2,6-二甲基异喹啉-1-酮(75.0mg,0.30mmol)、[3-(乙磺酰胺基)苯基]硼酸(82.0mg,0.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)和含水的1MK3PO4(0.75mL)以类似于实施例72、步骤3的方式反应。还以类似方式的分离给出作为白色固体的标题化合物(60.0mg,48.1％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.27(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.68(s,1H),3.65(s,3H),3.21(q,J＝7.2Hz,2H),2.42(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:357.0(M+H)+
在表13中的实施例76-78以与实施例75步骤1-3类似的方式以三步制备。对于实施例76和实施例77，在步骤1中以乙基硼酸代替甲基硼酸。对于实施例77和实施例78，在步骤3中以[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]硼酸代替[3-(乙磺酰胺基)苯基]硼酸。
表13
Figure BDA0001685546780002811
Figure BDA0001685546780002812
Figure BDA0001685546780002821
实施例79：4-(5-乙磺酰基-2-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
步骤1：2-溴-4-乙硫基-1-氟苯
Figure BDA0001685546780002822
向3-溴-4-氟苯硫酚(2.07g,10mmol)和K2CO3(4.14g,30mmol)在丙酮(20mL)中的混合物添加EtI(3.12g,20mmol)。将混合物在室温下搅拌持续12h、过滤，并且将挥发组分在真空下除去以给出作为淡黄色油的标题化合物(2.34g)，所述标题化合物继续而不纯化。1HNMR(CDCl3,400MHz):d7.54(dd,J 1＝6.4Hz,J 2＝2.4Hz,1H),7.26-7.25(m,1H),7.05(t,J＝8.4Hz,1H),2.91(q,J＝7.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤2：2-溴-4-乙磺酰基-1-氟苯
Figure BDA0001685546780002823
向在DCM(20mL)中的2-溴-4-乙硫基-1-氟苯(2.2g,9.36mmol)添加m-CPBA(6.47g,37.4mmol)。将混合物在室温下搅拌持续12h。添加含水的饱和的Na2S2O3(100mL)，并且用CH2Cl2萃取处理，给出作为黄色固体的标题化合物(1.5g,50％)，所述标题化合物继续而不纯化。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.15(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.88-7.85(m,1H),7.32(t,J＝8.4Hz,1H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3：2-溴-4-乙磺酰基-1-甲氧基苯
Figure BDA0001685546780002831
将2-溴-4-乙磺酰基-1-氟苯(0.6g,2.25mmol)和甲氧基钠(1.2g,22.2mmol)在THF(20mL)中的混合物在室温下搅拌持续18h。添加水(30mL)并且用乙酸乙酯萃取处理、随后硅胶色谱法(PE:EA＝10:1至1:1)，给出作为黄色固体的标题化合物(0.5g,79.4％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.87-7.84(dd,J1＝8.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.11(q,J＝7.4Hz,2H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤4：4-(5-乙磺酰基-2-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002832
使N2鼓泡到2-溴-4-乙磺酰基-1-甲氧基苯(300mg,1.07mmol)、实施例46、步骤2的标题化合物(300mg,0.82mmol)、K3PO4(435.6mg,2.05mmol)和Pd(dppf)Cl2(120.2mg,0.16mmol)在二氧六环(8mL)和水(0.8mL)中的混合物中持续5分钟，然后将混合物在110℃下微波持续30分钟。通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝100:0至20:1)的纯化给出作为黄色固体的标题化合物(200mg,55.7％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝1.2Hz,1H),7.09(s,1H),3.97(s,3H),3.85(s,3H),3.68(s,3H),3.18(q,J＝7.6Hz,2H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:438.1(M+H)+
实施例80：4-(5-乙磺酰基-2-羟基苯基)-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002841
在-78℃下，将BBr3(2.3mL,9.2mmol)在CH2Cl2中的4M溶液添加至在干燥的CH2Cl2中的实施例79的标题化合物(200.0mg,0.458mmol)。将混合物回流持续18h。用CH2Cl2萃取处理并且通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝100:1至20:1)的纯化给出作为棕色固体的标题化合物(70mg,36.1％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.87(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.79(s,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.35(d,J＝1.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.67(s,3H),3.25(q,J＝7.6Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)LCMS:424.0(M+H)+
实施例81：4-(2-乙氧基-5-乙磺酰基苯基)-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002842
将实施例80的标题化合物(25.0mg,0.059mmol)、乙基碘(27.7mg,0.177mmol)、和K2CO3(24.5mg,0.177mmol)在丙酮(2mL)中的混合物在室温下搅拌持续18h。在CH2Cl2萃取处理之后，通过制备型TLC(PE:EA＝2:1)的纯化给出作为白色固体的标题化合物(15.8mg,60％)。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.62(s,1H),7.61(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.17(d,J＝1.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(s,1H),4.3(q,J＝7.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.66(s,3H),3.17(q,J＝7.6Hz,2H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:452.1(M+H)+
在表14中的实施例82-84，实施例80的标题化合物用合适的烷基卤化物以与实施例81类似的方式O-烷基化。在表14中的实施例85通过用N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯以与实施例81类似的方式O-烷基化、随后以类似于实施例32的方式使Boc基团脱保护以两步制备。
表14
Figure BDA0001685546780002851
Figure BDA0001685546780002852
Figure BDA0001685546780002861
Figure BDA0001685546780002871
实施例86：N-[2-氟-4-甲氧基-5-[2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-1-氧代异喹啉-4-基]苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯和1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯
Figure BDA0001685546780002872
在0℃下，将在干燥的MeOH(7mL)中的甲氧基钠(344mg,6.3mmol)逐滴地添加至在干燥的MeOH(18mL)中的1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯(1g,4.2mmol)。将混合物在室温下搅拌持续10h并且然后回流持续8h。在萃取处理之后，通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至10:1)的纯化给出作为黄色固体的约2:1比率的两种标题化合物(765mg,72.9％)。LCMS:249.9(M+H)+
步骤2：5-溴-2-氟-4-甲氧基苯胺
Figure BDA0001685546780002873
将锌粉(0.95g,14.5mmol)在0℃下添加至来自步骤1的两种标题化合物(725mg,2.9mmol)在2:1MeOH:饱和的含水的NH4Cl(10mL)中的混合物。在室温下搅拌持续30分钟之后，用乙酸乙酯萃取处理并且通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至10:1)的纯化给出不含相应的区域异构体的作为黄色固体的标题化合物(260mg,41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.00(d,J＝9.6Hz,1H),6.94(d,J＝13.2Hz,1H),4.88(s,2H),3.72(s,3H)。LCMS:219.9(M+H)+
步骤3：N-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780002881
在0℃下，将乙烷磺酰氯(1.4g,10.9mmol)逐滴地添加至5-溴-2-氟-4-甲氧基苯胺(3.5g,24.0mmol)在吡啶(1.3g,16.4mmol)和干燥的CH2Cl2(20mL)中的溶液。在室温下搅拌持续10h之后，CH2Cl2萃取处理并且通过硅胶色谱法(PE:EA＝10:0至3:1)的纯化给出作为黄色固体的标题化合物(2.5g,73.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝11.6Hz,1H),6.27(s,1H),3.89(s,3H),3.10(q,J＝7.6Hz,2H),1.40(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:334.0(M+Na)+
步骤4：N-[2-氟-4-甲氧基-5-[2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-1-氧代异喹啉-4-基]苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780002882
将N-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)乙烷磺酰胺(63mg,0.20mmol)、实施例46、步骤2的标题化合物(75mg,0.21mmol)、Pd(dppf)Cl2(19mg,0.03mmol)和含水的K3PO4(1M,0.5mL,0.5mmol)在二氧六环(3mL)中的混合物在100℃下微波持续1h。通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:1至1:4)、随后制备型HPLC的纯化给出作为白色固体的标题化合物(25mg,26.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.04(s,1H),6.85(d,J＝12.0Hz,1H),6.37(s,1H),3.94(s,3H),3.75(s,3H),3.65(s,3H),3.17(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:471.1(M+H)+
实施例87：N-[3-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-2-基异喹啉-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002891
使N2鼓泡通过6-溴-2-甲基异喹啉-1-酮(0.5g,2.1mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.8g,3.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(153.6mg,0.21mmol)和KOAc(0.51g,5.2mmol)在二氧六环(5mL)中的混合物持续5分钟，然后将混合物在110℃下微波持续40分钟。通过硅胶色谱法(PE:EA＝20:1至5:1)的纯化给出作为黄色胶的标题化合物(0.45g,75.0％)。
步骤2：2-甲基-6-吡啶-2-基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002892
将2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(420mg,1.47mmol)、2-溴吡啶(698mg,4.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(107mg,0.15mmol)和饱和的含水的NaHCO3(3.5mL)在DMSO(25mL)中的混合物在150℃下微波持续45分钟。在用乙酸乙酯萃取处理之后，通过硅胶色谱法(PE:EA＝3:1至3:2)的纯化给出作为白色固体的标题化合物(160mg,46.0％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.76(d,J＝4.8Hz,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(d,J＝1.2Hz,1H),8.07(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.85-7.82(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),6.6(d,J＝7.2Hz,1H),3.64(s,3H)。LCMS:237.2(M+H)+
步骤3：4-溴-2-甲基-6-吡啶-2-基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002901
在0℃下，将在醋酸(0.3mL)中的溴(78mg,0.49mmol)逐滴地添加至在醋酸(20mL)中的2-甲基-6-吡啶-2-基异喹啉-1-酮(115mg,0.49mmol)。将混合物在室温下搅拌持续20分钟。用CH2Cl2萃取处理并且通过硅胶色谱法(PE:EA＝5:1～1:1)的纯化给出作为黄色固体的标题化合物(73.0mg,47.7％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.79(d,J＝4.4Hz,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.44(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(t,J＝7.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.36-7.34(m,1H),3.64(s,3H)。LCMS:314.9(M+H)+
步骤4：N-[3-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-2-基异喹啉-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780002902
使N2鼓泡通过4-溴-2-甲基-6-吡啶-2-基异喹啉-1-酮(48.1mg,0.153mmol)、[3-(乙磺酰胺基)苯基]硼酸(35.0mg,0.153mmol)、Pd(dppf)Cl2(22.3mg,0.03mmol)和含水的1M K3PO4(0.38mL,0.38mmol,1M)在二氧六环(5mL)中的混合物持续5分钟，然后将混合物在80℃下微波持续20分钟。通过硅胶色谱法(PE:EA＝3:1至1:2)、随后制备型HPLC的纯化给出作为白色固体的标题化合物(2.5mg,3.9％)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.59(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(d,J＝1.2Hz,1H),8.15-8.22(m,1H),8.10(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,2H),7.65-7.62(m,1H),7.50-7.45(m,3H),7.38-7.30(m,2H),3.71(s,3H),3.16(q,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:420.1(M+H)+
实施例88：4-[4-氟-2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
步骤1：4-[4-氟-2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002911
在0-10℃下，将在醋酸(100mL)中的Br2(24g,150mmol)逐滴地添加至2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(25.5g,150mmol)在醋酸(600mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取处理并且通过硅胶色谱法(100％DCM)的纯化给出作为白色固体的标题化合物(32.0g,86.5％)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(d,J＝12.0Hz,1H),3.86(s,3H)。LCMS:249.1(M+H)+
步骤2：5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0001685546780002912
将甲基碘(10.6g,74.9mmol)逐滴地添加至在MeCN(120mL)中的4-[4-氟-2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮(6.0g,24.1mmol)和K2CO3(9.98g,72.3mmol)。将混合物在80℃下加热过夜。用乙酸乙酯萃取处理并且通过硅胶色谱法(PE:EA＝60:1至40:1)的纯化给出作为白色固体的标题化合物(5.1g,80.4％)，所述标题化合物继续而不纯化。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(d,J＝12.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H)。LCMS:263.0(M+H)+
步骤3：(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)甲醇
Figure BDA0001685546780002921
将DIBAL-H(45.6mL,在甲苯中1M)在-78℃下逐滴地添加至5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g,19.0mmol)在无水CH2Cl2(300mL)中的溶液。混合物在-78℃下搅拌持续3h并且然后用MeOH和水猝灭。将混合物过滤并且滤饼用CH2Cl2冲洗。滤液用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩以给出作为白色固体的标题化合物(4.18g,94.4％)，所述标题化合物继续而不纯化。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝12.4Hz,1H),5.25(t,J＝5.6Hz,1H),4.45(d,J＝5.6Hz,2H),3.84(s,3H)。
步骤4：1-溴-5-(溴甲基)-4-氟-2-甲氧基苯
Figure BDA0001685546780002922
将PBr3(4.7g,17.4mmol)在0℃下逐滴地添加至(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)甲醇(4.1g,17.4mmol)在无水CH2Cl2(40mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌持续3h并且倾入到冰水中。用饱和的含水的NaHCO3将pH调节至8。用CH2Cl2萃取处理，给出作为白色固体的标题化合物(4.9g,94.8％)，所述标题化合物继续而不纯化。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝11.6Hz,1H),4.46(s,2H),3.89(s,3H)。
步骤5：1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯
Figure BDA0001685546780002923
将甲硫醇化物(1.19g,17.0mmol)在0℃下添加至1-溴-5-(溴甲基)-4-氟-2-甲氧基苯(4.9g,16.4mmol)在无水DMF(25mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌持续5小时，并且然后倾入到水(40mL)中。用乙酸乙酯萃取处理给出作为无色油的标题化合物(4.3g,99.0％)，所述标题化合物继续而不纯化。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.50(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝11.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.63(s,2H),2.04(s,3H)。
步骤6：1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯
Figure BDA0001685546780002931
将在H2O(100mL)中的过硫酸氢钾制剂(Oxone)(20.9g,34.1mmol)在0℃下逐滴地添加至1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯(4.3g,16.2mmol)在MeOH(100mL)中的溶液。然后，将混合物在室温下搅拌持续3h并且然后倾入到水中。用乙酸乙酯萃取处理，用饱和的含水的Na2SO3(40mL)和盐水洗涤，给出用1:10/EA:MTBE磨碎的固体以给出作为白色固体的标题化合物(4.40g,93.0％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝11.2Hz,1H),4.22(s,2H),3.92(s,3H),2.83(s,3H)。LCMS:318.9(M+Na)+
步骤7：4-[4-氟-2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002932
将在二氧六环(3.0mL)中的1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯(34.0mg,0.114mmol)、实施例46、步骤2的标题化合物(50.0mg,0.137mmol)、Pd(dppf)Cl2(20.0mg,0.027mmol)和1M含水的K3PO4(0.47mL,0.47mmol)在100℃下微波持续40分钟。制备型HPLC给出作为淡黄色固体的标题化合物(10.0mg,18％)。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.73(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.05(s,1H),6.85(d,J＝12.0Hz,1H),4.32(d,J＝6.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.77(s,3H),3.64(s,3H),2.93(s,3H)。LCMS:456.1(M+H)+。
实施例89：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002941
将4-溴-2-甲基异喹啉-1-酮(100mg,0.42mmol)、联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(214mg,0.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(31mg,0.04mmol)和醋酸钾(104mg,1.05mmol)在二氧六环(2mL)中的悬浮液在氮气下加温多达90℃持续135分钟。然后，将悬浮液冷却下来至室温并且用乙酸乙酯(8mL)稀释。混合物用NaHCO3的含水的饱和的溶液(8mL)和盐水(8mL)洗涤。有机相被分离、经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。残余物通过正相柱色谱法(10-90％EtOAc/己烷类)纯化以给出标题化合物(44mg,37％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.43(d,J＝7.9Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2Hz,0.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.65(ddd,J＝8.2,8.2,1.1Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),3.63(s,3H),1.38(s,12H)。LCMS(M+H)+286。
步骤2：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002942
标题化合物以2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲磺酰基苯代替4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮并且以2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮代替N-苄基-2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺以类似于实施例18、步骤3的方式来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.09(m,2H),0.29(m,1H),0.35(m,1H),0.94(m,1H),3.22(s,3H),3.57(s,3H),3.95(m,2H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(m,2H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.1Hz,1H)。LCMS(M+H)+384。
可选择地，4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮可以如下文描述的来制备。
步骤1：2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002951
将4-溴-2-甲基异喹啉-1-酮(8.0g,33.6mmol)、联硼酸频那醇酯(17.1g,67.2mmol)、KOAc(6.6g,67.2mmol)、Pd2(dba)3(3.1g,3.36mmol)和X-Phos(1.6g,3.36mmol)在无水二氧六环(200mL)中的混合物在60℃下搅拌持续12h。将反应混合物浓缩并且残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝15:1)纯化，以给出作为固体的标题化合物(6.0g,62％)。
步骤2：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
将在二氧六环/水(100mL/10mL)混合物中的来自步骤1的标题化合物(5.0g,17.5mmol)、2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲磺酰基苯(6.4g,21mmol)、K3PO4(9.3g,43.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.4g,1.75mmol)在60℃下搅拌持续12小时。将反应混合物在减压下浓缩并且残余物在硅胶上通过柱色谱法(EA:DCM＝1:4)纯化。将合适的级分合并并且在减压下浓缩。得到的固体从DCM/MTBE(1:1,50mL)中重结晶以给出作为白色固体的标题化合物(4.0g,60％)。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.51(dd,J1＝8.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.98(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(m,2H),3.88(m,2H),3.66(s,3H),3.09(s,3H),1.02-0.98(m,1H),0.44-0.38(m,2H),0.11-0.09(m,2H)。LCMS:384.1(M+H)+
实施例90：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0001685546780002961
标题化合物以2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲磺酰基苯代替4-溴-2-甲基异喹啉-1-酮以类似于实施例89、步骤1的方式来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.46(m,2H),0.60(m,2H),1.24(m,1H),1.35(s,12H),3.02(s,3H),3.97(d,J＝6.0,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.92(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H)。LCMS(M+H)+353。
步骤2：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002962
标题化合物以实施例47、步骤2的标题化合物代替4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮并且以2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替N-苄基-2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以类似于实施例18、步骤3的方式来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.12(m,2H),0.32(m,1H),0.39(m,1H),0.99(m,1H),3.22(s,3H),3.56(s,3H),3.97(m,2H),6.82(dd,J＝10.5,2.4Hz,1H),7.39(m,2H),7.61(s,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.98(dd,J＝8.74,2.4Hz,1H),8.36(dd,J＝8.9,6.1Hz,1H)。LCMS(M+H)+402。
实施例91：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002971
标题化合物以实施例58、步骤2的标题化合物代替4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮并且以2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替N-苄基-2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以类似于实施例18、步骤3的方式来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.10(m,2H),0.30(m,1H),0.39(m,1H),0.94(m,1H),3.22(s,3H),3.58(s,3H),3.95(m,2H),7.24(dd,J＝9,5.3Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.56(m,1H),7.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(m,2H)。LCMS(M+H)+402。
实施例92：4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780002972
标题化合物以1-(2-溴-4-甲磺酰基苯氧基)-2,4-二氟苯代替4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮并且以2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮代替N-苄基-2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以类似于实施例18、步骤3的方式来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.27(s,3H),3.58(s,3H),7.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.13(m,1H),7.35(m,2H),7.48(m,1H),7.54(t,J＝7.5,1H),7.67(s,1H),7.69(m,1H),7.97(m,1H),7.98(s,1H),8.30(d,J＝8.1,1H)。LCMS(M+H)+442。
实施例93：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780002981
标题化合物以N-[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺代替4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮并且以2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮代替N-苄基-2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以类似于实施例18、步骤3的方式来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.23(t,J＝7.3Hz,3H),3.13(q,J＝7.8Hz,2H),3.53(s,3H),6.95(m,2H),7.09(m,1H),7.28(m,3H),7.51(m,2H),7.65(t,J＝6.9Hz,1H),8.26(d,J＝0.8Hz,1H),9.83(s,1H)。LCMS(M+H)+471。
实施例94：N-[3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780002982
将5-溴-1-甲基吡啶-2-酮(100mg,0.532mmol)、[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]硼酸(171.1mg,0.798mmol)、KOAc(130.0mg,1.326mmol)和Pd(dppf)Cl2(38.9mg,0.05mmol)在二氧六环/H2O(2mL/0.5mL)中的混合物在90℃下搅拌持续20分钟。将混合物浓缩并且残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，以给出作为棕色固体的标题化合物(30.0mg,20％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.65-7.60(dd,J1＝7.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(brs,1H),6.67(d,J＝9.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.05(s,3H)。LCMS(M+H)+279。
实施例95：N-[3-(1,4-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
步骤1：5-溴-1,4-二甲基异喹啉-2-酮
Figure BDA0001685546780002991
向5-溴-4-甲基吡啶-2-醇(1.12g,6.0mmol)在无水THF(20mL)中的溶液添加NaH(288.0mg,12.0mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌持续30分钟。然后，添加甲基碘(1.7g,12.0mmol)并且在室温下搅拌持续3h。添加饱和的NH4Cl(100mL)并且得到的混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并且浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝10:1至2:1)纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(1.0g,83.3％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.44(s,1H),6.94(s,1H),3.51(s,3H),2.24(s,3H)。LCMS(M+H)+202。
步骤2：N-[3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780002992
5-溴-1,4-二甲基吡啶-2-酮用[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]硼酸以类似于实施例94的方式处理，以给出作为白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(s,1H),6.69(s,1H),3.67(s,3H),3.07(s,3H),2.16(s,3H)。LCMS(M+H)+293。
实施例96：N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
步骤1：5-溴-1,3-二甲基异喹啉-2-酮
Figure BDA0001685546780003001
步骤1的标题化合物使用5-溴-3-甲基吡啶-2-醇代替5-溴-4-甲基吡啶-2-醇，以类似于实施例95、步骤1的方式来制备，以给出5-溴-1,3-二甲基吡啶-2-酮。1H NMR(CDCl3,400MHz):7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(d,J＝1.6Hz,1H),3.53(s,3H),2.16(s,3H)。LCMS(M+H)+202。
步骤2：N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003002
5-溴-1,3-二甲基吡啶-2-酮用[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]硼酸，以类似于实施例94的方式处理，以给出作为白色固体的标题化合物。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):9.74(s,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),3.52(s,3H),3.02(s,3H),2.08(s,3H)。LCMS(M+H)+293。
实施例97：N-[3-(1,4,5-三甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
步骤1：5-溴-3,4-二甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003011
在0℃下向5-溴-3,4-二甲基吡啶-2-胺(0.6g,3.0mmol)以及H2SO4(98％,1.62mL)和H2O(18mL)的混合物逐滴地添加NaNO2(243.6mg,4.2mmol)在H2O(1.6mL)中的溶液。然后，将混合物在31℃下搅拌持续30分钟并且过滤。得到的固体用水洗涤以提供作为白色固体的标题化合物(375.0mg,62％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.48(s,1H),2.32(s,3H),2.19(s,3H)。LCMS(M+H)+202。
步骤2：5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003012
向5-溴-3,4-二甲基-1H-吡啶-2-酮(402.0mg,2.0mmol)在无水THF(20mL)中的溶液添加NaH(96.0mg,2.4mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌持续30分钟。添加甲基碘(568.0mg,4.0mmol)并且将反应在32℃下搅拌持续3h。然后，添加饱和的含水的NH4Cl(100mL)并且混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝10:1至2:1)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(350.0mg,80％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.38(s,1H),3.52(s,3H),2.27(s,3H),2.20(s,3H)。LCMS(M+H)+216。
步骤3：N-[3-(1,4,5-三甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003021
5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2-酮用[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]硼酸以类似于实施例94的方式处理，以给出作为白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.42(s,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.16(s,1H),7.08(s,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),3.59(s,3H),3.06(s,3H),2.19(s,3H),2.06(s,3H)。LCMS(M+H)+307。
实施例98：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮
步骤1：1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003022
将5-溴-1-甲基吡啶-2-酮(200.0mg,1.06mmol)、联硼酸频那醇酯(410.0mg,1.61mmol)、醋酸钾(270mg,2.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(80mg,0.11mmol)在二氧六环(5mL)中的溶液在100℃下在微波下加热持续2h。将混合物过滤、用水洗涤并且用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩以给出粗制的标题化合物(59.0mg,23.6％)。LCMS(M+H)+236。
步骤2：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003031
1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮用2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲磺酰基苯，以类似于实施例94的方式处理以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.86(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.68-765(m,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),3.95(d,J＝6.8Hz,2H),3.64(s,3H),3.07(s,3H),1.28-1.25(m,1H),0.69-0.65(m,2H),0.34-0.38(m,2H)。LCMS(M+H)+334。
实施例99：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003032
将实施例57中的步骤1的标题化合物(100mg,0.289mmol)、5-溴-1-甲基吡啶-2-酮(45.27mg,0.240mmol)、K3PO4(127.6mg,0.60mmol)和Pd(dppf)Cl2(20mg,0.027mmol)在二氧六环/H2O(4mL/0.5mL)中的混合物在100℃下在微波下搅拌持续40分钟。将混合物浓缩并且残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝1:2)纯化以给出标题化合物(60mg,76％)。LCMS(M+H)+328。
步骤2：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003041
向5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基吡啶-2-酮(30mg,0.09mmol)在DCM(4mL)中的溶液添加TEA(27.3mg,0.27mmol)和EtSO2Cl(35.39mg,0.27mmol)。将混合物在30℃下搅拌持续12h。添加水(4mL)并且混合物用DCM(4mL x 3)萃取。将有机层浓缩并且残余物通过制备型HPLC纯化以给出作为淡黄色胶的标题化合物(10mg,26％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.68-7.66(m,2H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.13-7.10(m,1H),7.09(s,1H),7.00-6.92(m,2H),6.84-6.86(m,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝9.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(M+H)+421。
实施例100：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003042
制备以类似于实施例99的方式进行，在步骤2中以甲烷磺酰氯代替乙烷磺酰氯以给出作为淡黄色胶的标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.64-7.62(m,2H),7.29(d,J＝4.8Hz,1H),7.13-7.12(m,1H),6.69-6.95(m,2H),6.79(m,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝9.4Hz,1H),3.61(s,3H),3.04(s,3H)。LCMS(M+H)+407。
实施例101：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,4-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003051
制备以类似于实施例100的方式进行，在步骤1中以5-溴-1,4-二甲基吡啶-2-酮代替5-溴-1-甲基吡啶-2-酮以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.21-7.16(m,4H),6.95-6.93(m,2H),6.86-6.80(m,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),6.53(s,1H),3.57(s,3H),3.04(s,3H),2.10(s,3H)。LCMS(M+H)+421。
实施例102：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003052
制备以类似于实施例100的方式进行，以5-溴-1,3-二甲基吡啶-2-酮代替5-溴-1-甲基吡啶-2-酮以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.53(s,2H),7.40(s.,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),6.87-6.80(m,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),3.63(s,3H),3.03(s,3H),2.19(s,3H)。LCMS(M+H)+421。
实施例103：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,4,5-三甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003053
制备以类似于实施例100的方式进行，以5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2-酮代替5-溴-1-甲基吡啶-2-酮以给出标题化合物。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.65(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.58(d,J＝2.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.05-7.01(m,2H),6.94-6.91(m,2H),3.55(s,3H),3.31(s,3H),2.13(s,3H),2.08(s,3H)。LCMS(M+18+H)+453。
实施例104：3-氨基-1-甲基-5-(3-甲磺酰基苯基)吡嗪-2-酮
步骤1：3-氨基-5-溴-1-甲基吡嗪-2-酮
Figure BDA0001685546780003061
将3,5-二溴-1-甲基吡嗪-2-酮(500.0mg,2.46mmol)、NH3H2O(5.0mL)在二氧六环(30.0mL)中的溶液在105℃下加热持续20h。将混合物浓缩、用EtOAc(50mL)稀释并且过滤以给出标题化合物(300.0mg,79.0％)，所述标题化合物继续而不纯化。LCMS(M+H)+204。
步骤2：3-氨基-1-甲基-5-(3-甲磺酰基苯基)吡嗪-2-酮
Figure BDA0001685546780003062
将3-氨基-5-溴-1-甲基吡嗪-2-酮(81.0mg,0.4mmol)、(3-甲磺酰基苯基)硼酸(120.0mg,0.6mmol)、Cs2CO3(391.0mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4(20.0mg,0.017mmol)在二氧六环(20.0mL)和水(2.0mL)中的溶液在95℃下在N2下搅拌持续12h。将混合物浓缩并且通过硅胶色谱法(PE:EA＝3:2)纯化以给出标题化合物(20.0mg,18％)。1H NMR(DMSO-d6 400MHz):δ8.35(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(brs,2H),3.50(s,3H),3.24(s,3H)。LCMS(M+H)+280。
实施例105：3-氨基-5-(3-乙磺酰基苯基)-1-甲基吡嗪-2-酮
Figure BDA0001685546780003071
制备以类似于实施例104、步骤2的方式进行，以(3-乙磺酰基苯基)硼酸代替(3-甲磺酰基苯基)硼酸以给出标题化合物。1H NMR(DMSO-d6 400MHz):δ8.30(t,J＝1.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),6.90(brs,2H),3.48(s,3H),3.29(q,J＝7.2Hz,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(M+H)+294。
实施例106：N-[5-(6-氨基-4-甲基-5-氧代吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003072
制备以类似于实施例104、步骤2的方式进行，以[3-(甲烷磺酰胺基)-4-甲氧基苯基]硼酸代替(3-甲磺酰基苯基)硼酸以给出标题化合物。1H NMR(DMSO-d6 400MHz):δ8.91(s,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.88-6.64(m,2H),3.84(s,3H),3.46(s,3H),2.95(s,3H)。LCMS(M+H)+325。
实施例107：3-氨基-1-甲基-5-(3-甲磺酰基苯基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003073
制备以类似于实施例104、步骤2的方式进行，以3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2-酮代替3-氨基-5-溴-1-甲基吡嗪-2-酮以给出标题化合物。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.06(t,J＝2.0Hz,1H),7.89-7.85(m,2H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),3.67(s,3H),3.17(s,3H)。LCMS(M+H)+279。
实施例108：3-氨基-5-(3-乙磺酰基苯基)-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003081
制备以类似于实施例105的方式进行，以3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2-酮代替3-氨基-5-溴-1-甲基吡嗪-2-酮以给出标题化合物。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.01(t,J＝2.0Hz,1H),7.88-7.83(m,2H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),3.67(s,3H),3.26(q,J＝7.6Hz,2H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(M+H)+293。
实施例109：N-[5-(5-氨基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003082
制备以类似于实施例106的方式进行，以3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2-酮代替3-氨基-5-溴-1-甲基吡嗪-2-酮以给出标题化合物。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.64(s,3H),2.94(s,3H)。LCMS(M+H)+324。
实施例110：N-[2-甲氧基-5-[1-甲基-5-(甲氨基)-6-氧代吡啶-3-基]苯基]甲烷磺酰胺
步骤1：N-(5-溴-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001685546780003091
向3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2-酮(404.0mg,2.0mmol)在DCM(30mL)中的溶液逐滴地添加(Boc)2O(654.0mg,3.0mmol)、Et3N(606.0mg,6.0mmol)和DMAP(123.0mg,1.0mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌持续12h、用饱和的含水的NH4Cl(50mL)猝灭、用EA(50mL)萃取、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。硅胶色谱法(PE:EA＝2:1)给出作为绿色固体的不纯的标题化合物(400.0mg)，所述标题化合物继续进行下一步。LCMS(M-55)+247。
步骤2：N-(5-溴-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001685546780003092
在0℃下向N-(5-溴-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(150.0mg，不纯的)在DMF(10mL)中的溶液逐份添加NaH(60.0mg,1.5mol,60％在油中)。将溶液搅拌持续30分钟。然后，在0℃下逐滴地添加CH3I(231.0mg,1.5mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌持续2h。反应用饱和的含水的NH4Cl(15mL)猝灭、用EA(20mL)萃取、用盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩，以给出作为绿色固体的标题化合物(120.0mg，粗品)，该粗品直接用于下一步中而不纯化。
步骤3：5-溴-1-甲基-3-(甲氨基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003101
在30℃下向N-(5-溴-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(94.8mg,粗品)在DCM(10mL)中的溶液在搅拌下逐滴地添加HCl/二氧六环(1mL,4M)。将反应混合物在30℃下搅拌持续30分钟。将混合物过滤并且滤饼被收集。滤液用饱和的含水的NaHCO3调节至pH＝9、用乙酸乙酯(20mL)萃取、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩以给出绿色固体，所述绿色固体与滤饼合并以给出标题化合物(43.2mg)。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.18(d,J＝2.4Hz,1H),5.15(s,1H),3.53(s,3H),2.83(s,3H)。LCMS(M+H)+217。
步骤4：N-[2-甲氧基-5-[1-甲基-5-(甲氨基)-6-氧代吡啶-3-基]苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003102
标题化合物以步骤3的标题化合物代替3-氨基-5-溴-1-甲基吡嗪-2-酮以类似于实施例106的方式来制备。1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(dd,J1＝8.8,J2＝2.4Hz,1H),7.13-7.08(m,2H),6.52(d,J＝2.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.63(s,3H),2.94(s,3H),2.88(s,3H)。LCMS(M+H)+338。
实施例111：N-[5-[5-(乙氨基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基]甲烷磺酰胺
步骤1：N-(5-溴-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001685546780003111
在0℃下向来自实施例110、步骤1的标题化合物(150.0mg，粗品)在DMF(10mL)中的溶液逐份添加NaH(60.0mg,1.5mmol,60％在油中)并且搅拌持续30分钟。然后，在0℃下逐滴地添加碘乙烷(234.0mg,1.5mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌持续2h。然后，反应混合物用饱和的含水的NH4Cl(15mL)猝灭、用乙酸乙酯(20mL)萃取、用盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩，以给出作为淡绿色固体的标题化合物(120.0mg，粗品)，所述标题化合物向前进行而不纯化。
步骤2：5-溴-3-(乙氨基)-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003112
在30℃下向N-(5-溴-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯(99.0mg，粗品)在DCM(10mL)中的溶液在搅拌下逐滴地添加HCl/二氧六环(1mL,4M)。将反应混合物在30℃下搅拌持续30分钟。然后，将混合物过滤并且滤饼被收集。滤液用饱和的含水的NaHCO3调节至pH＝9、用EA(20mL)萃取、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩，以给出淡绿色固体，所述淡绿色固体与滤饼合并以给出标题化合物(46.0mg)，所述标题化合物向前进行而不纯化。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ6.72(d,J＝2.4Hz,1H),6.20(d,J＝1.6Hz,1H),3.51(s,3H),3.09(q,J＝7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(M+H)+231。
步骤3：N-[5-[5-(乙氨基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003121
标题化合物以步骤2的标题化合物代替3-氨基-5-溴-1-甲基吡嗪-2-酮以类似于实施例106的方式来制备。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ7.63(d,J＝2.0Hz,1H),6.16(dd,J1＝8.4Hz,J1＝2.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.82-6.80(m,1H),6.39(d,J＝2.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.64(s,3H),3.19(q,J＝7.2Hz,2H),2.98(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(M+H)+352。
实施例112：N-[5-[5-(环丙基甲氨基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003122
在30℃下向来自实施例109的化合物(64.6mg,0.2mmol)在MeOH(3mL)和AcOH(0.3mL)中的溶液在搅拌下逐滴地添加环丙甲醛(14.0mg,0.2mmol)。在30℃下逐份添加NaBH3CN(24.5mg,0.4mol)。将反应混合物在30℃下搅拌持续2h。然后，反应混合物用饱和的含水的NH4Cl(5mL)猝灭、用EtOAc(20mL)萃取、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以给出作为淡绿色固体的标题化合物(10.0mg,13.2％)。1H NMR(甲醇-d4400MHz):δ7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.16-7.07(m,2H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.66(s,3H),3.05(s,2H),2.95(s,3H),1.21-1.14(m,1H),0.64-0.56(m,2H),0.35-0.28(m,2H)。LCMS(M+H)+378。
实施例113：N-[5-[5-(二甲氨基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003131
在30℃下向来自实施例109的化合物(64.6mg,0.2mmol)在MeOH(3mL)和AcOH(0.3mL)中的溶液在搅拌下逐滴地添加HCHO(30.0mg,1.0mmol)。在30℃下逐份添加NaBH3CN(61mg,1.0mol)。将反应混合物在30℃下搅拌持续2h。然后，反应混合物用饱和的含水的NH4Cl(5mL)猝灭、用EtOAc(20mL)萃取、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝2:3)纯化，以给出作为淡绿色固体的标题化合物(30mg,43％)。1H NMR(甲醇-d4 400MHz):δ7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J1＝2.4,J2＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.63(s,3H),2.94(s,3H),2.86(s,6H)。LCMS(M+H)+352。
实施例114：N-[5-[5-(二乙氨基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003132
标题化合物以乙醛代替甲酸以类似于实施例113的方式来制备。1HNMR(甲醇-d4400MHz):δ7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.65(s,3H),3.34(m,4H),2.97(s,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,6H)。LCMS(M+H)+380。
实施例115：N-[3-(5-氨基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：3-氨基-5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003141
步骤1的标题化合物以实施例57、步骤1的标题化合物代替3-(甲磺酰基苯基)硼酸以类似于实施例107的方式来制备。LCMS(M+H)+344。
步骤2：N-[3-(5-氨基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003142
标题化合物以类似于实施例99、步骤2的方式来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.78(s,1H),7.45-7.39(m,1H),7.23-7.22(m,2H),7.14(dd,J1＝7.2Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.10-7.02(m,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),3.49(s,3H),3.09(q,J＝7.2Hz,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(M+H)+436。
实施例116：3-氨基-5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003143
标题化合物以实施例90、步骤1的标题化合物代替3-(甲磺酰基苯基)硼酸以类似于实施例107的方式来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84-7.81(m,2H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),3.95(d,J＝6.8Hz,2H),3.65(s,3H),3.06(s,3H),1.31-1.27(m,1H),0.68(q,J＝5.6Hz,2H),0.37(q,J＝5.2Hz,2H)。LCMS(M+H)+349。
实施例117：4-乙氧基-3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0001685546780003151
将实施例98、步骤1的标题化合物(40mg,0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,8％)和3-溴-4-乙氧基苯-1-磺酰胺(48mg,0.17mmol)的混合物悬浮在1,4-二氧六环(880μL)和饱和的碳酸氢盐(aq)溶液(220μL)中。使用微波辐照(正常的)将混合物加热至95℃持续60分钟。将粗制的反应混合物通过短的硅藻土塞过滤，塞用另外的1,4-二氧六环(1ml)洗涤，并且合并的滤液通过制备型HPLC纯化。将级分合并并且冻干以给出作为白色固体的标题化合物(14mg,27％)。1HNMR(DMSO,400MHz):δ1.33(t,J＝6.9,3H),3.49(s,3H),4.15(q,J＝6.9,2H),6.45(d,J＝9.4Hz,1H),7.20-7.23(m,3H),7.64(dd,J＝2.6,9.4Hz,1H),7.72-7.74(m,2H),7.89(d,J＝2.6Hz,1H)。LCMS(M+H)+＝309。
实施例118：4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯磺酰胺
步骤1：3-溴-4-氟苯磺酰胺
Figure BDA0001685546780003152
在0℃下搅拌的3-溴-4-氟苯磺酰氯(1g,3.3mmol,90％纯度)在THF(15ml)和DCM(5ml)中的溶液用含水的氢氧化铵(28％)通过在15分钟内逐滴地添加来处理。在0℃下搅拌持续210分钟之后，混合物通过添加1N HCl(aq)被酸化(pH＝1)。在混合物在真空中浓缩至接近干燥之后，混合物用水(50ml)处理、声波处理持续3分钟并且过滤。在滤饼用水(50ml)和己烷类(100ml)连续地洗涤之后，将滤饼在真空中干燥以提供作为白色固体的标题化合物(503mg,60％)，所述标题化合物向前进行而不纯化。LCMS(M-H)-＝253。
步骤2:3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯磺酰胺
Figure BDA0001685546780003161
3-溴-4-氟苯磺酰胺(400mg,1.6mmol)和2,4-二氟苯酚(228mg,1.76mmol)在DMSO(16ml)中的溶液用碳酸铯(1g,3.2mmol)处理。将得到的混合物通过微波辐照(正常的)加热至120℃持续20分钟。混合物用水(100ml)处理并且用EtOAc(3X 50ml)萃取。合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供棕褐色固体。固体通过硅胶色谱法(12g ISCO,在己烷类中30％EtOAc，30ml/分钟)纯化以给出作为棕褐色固体的标题化合物(340mg,58％)。LCMS(M-H)-＝362。
步骤3：4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0001685546780003162
使在1,4-二氧六环(880μL)和饱和的碳酸氢盐溶液(aq)(220μL)中的3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯磺酰胺(1当量,62mg)、实施例98、步骤1的标题化合物(40mg,0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,8％)在105℃下以类似于实施例117的方式反应持续30分钟。还以类似方式的处理和制备型HPLC给出作为白色固体的标题化合物(12mg,18％)。1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.51(s,3H),6.49(d,J＝9.4,1H),4.15(q,J＝6.9,2H),6.45(d,J＝9.4Hz,1H),7.20-7.23(m,3H),7.64(dd,J＝2.6,9.4Hz,1H),7.72-7.74(m,2H),7.89(d,J＝2.6Hz,1H)。LCMS(M+H)+＝393。
实施例119：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-氟-1-甲基吡啶-2-酮
步骤1：5-溴-3-氟-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003171
将5-溴-3-氟吡啶-2-醇(1g,5.2mmol)、碘甲烷(356mg,5.7mmol)和K2CO3(1.4g,10.4mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌持续12小时。混合物用水(70ml)处理并且用EtOAc(3X 50ml)萃取。合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩，以提供作为白色固体的标题化合物(1g,93％)，所述标题化合物向前进行而不纯化。LCMS(M+H)+＝207。
步骤2：3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003172
将5-溴-3-氟-1-甲基吡啶-2-酮(1g,4.9mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.5g,9.8mmol)、KOAc(1.2g,12.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(286mg,8％)的混合物悬浮在1,4-二氧六环(15mL)中。在用氮气将反应小瓶吹扫持续5分钟之后，将加盖的小瓶在80℃下搅拌持续1h。混合物用水(70ml)处理并且用EtOAc(3X 40ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供深色残余物。残余物通过硅胶色谱法(12g ISCO，己烷类中的梯度05-75％EtOAc)纯化以给出作为红棕色固体的标题化合物(682mg，55％)。
步骤3：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-氟-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003181
使在1,4-二氧六环(880μL)和饱和的碳酸氢盐溶液(aq)(220μL)中的3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(40mg,0.16mmol)、2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲烷磺酰基苯(49mg,0.16mmol)和Pd(dppf)Cl2(12mg,10％)以类似于实施例117的方式反应、处理并且纯化。标题化合物(22mg,46％)作为棕褐色固体被获得。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.31-0.42(m,2H)0.53-0.63(m,2H)1.17-1.34(m,1H)3.20(s,3H)3.58(s,3H)3.95-4.06(m,2H)7.24-7.33(m,1H)7.72-7.79(m,1H)7.80-7.87(m,1H)7.84(s,1H)7.88-7.93(m,1H)。LCMS(M+H)+＝351。
实施例120：5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-氟-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003182
使在1,4-二氧六环(880μL)和饱和的碳酸氢盐溶液(aq)(220μL)中的实施例119、步骤2的标题化合物(40mg,0.16mmol)、1-(2-溴-4-甲磺酰基苯氧基)-2,4-二氟苯(58mg,0.16mmol)和Pd(dppf)Cl2(12mg,10％)以类似于实施例117的方式反应、处理并且纯化。标题化合物(26mg,46％)作为棕褐色固体被获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.25(s,3H)3.60(s,3H)6.91-6.99(m,1H)7.16-7.30(m,1H)7.49-7.62(m,2H)7.76-7.86(m,2H)8.00(m,2H)。LCMS(M+H)+＝410。
实施例121：5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-氟-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003191
使在1,4-二氧六环(880μL)和饱和的碳酸氢盐溶液(aq)(220μL)中的实施例119、步骤2的标题化合物(40mg,0.16mmol)、1-(2-溴-4-乙磺酰基苯氧基)-2,4-二氟苯(60mg,0.16mmol)和Pd(dppf)Cl2(12mg,10％)以类似于实施例117的方式反应、处理并且纯化。标题化合物(18mg,27％)作为棕褐色固体被获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13(t,J＝7.33Hz,3H)3.34(q,J＝7.33Hz,2H)3.59(s,3H)6.92-6.98(m,1H)7.19-7.27(m,1H)7.50-7.61(m,2H)7.76-7.84(m,2H)7.92-7.96(m,1H)7.97-8.01(m,1H)。LCMS(M+H)+＝424。
实施例122：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-氟-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：N-[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003192
将乙磺酰氯(177mg,1.4mmol)在0℃下在氮气下逐滴地添加至3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(328mg,1.1mmol)和吡啶(178μL,2.2mmol)在二氯甲烷(2ml)中的搅拌的溶液。在允许混合物加温至室温并且搅拌过夜之后，混合物用1N HCl(10ml)处理并且用二氯甲烷(3X 10ml)萃取；合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩，以给出作为棕褐色固体的标题化合物(430mg,99％)，所述标题化合物向前进行而不纯化。LCMS(M-H)-＝391。
步骤2：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-氟-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003201
使在1,4-二氧六环(1mL)和饱和的碳酸氢盐溶液(aq)(333μL)中的N-[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺(77mg,0.2mmol)、实施例119、步骤2的标题化合物(50mg,0.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(14mg,10％)以类似于实施例117的方式反应、处理并且纯化。标题化合物(31mg,27％)作为棕褐色固体被获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22(t,J＝7.3,3H)3.11(q,J＝7.3Hz,2H)3.55(s,3H)6.86(d,J＝8.6Hz,1H)7.02-7.12(m,1H)7.13-7.23(m,2H)7.26(d,J＝2.8Hz,1H)7.35-7.52(m,1H)7.60(m,1H)7.79(s,1H)9.48-9.96(m,1H)。LCMS(M+H)+＝439。
实施例123：N-[3-(2-甲基-1-氧代-2,6-萘啶-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：4-氯-2-甲基-2,6-萘啶-1-酮
Figure BDA0001685546780003202
将N-氯琥珀酰亚胺(0.8g,6.2mmol)逐份添加至2-甲基-2,6-萘啶-1-酮(1.0g,6.2mmol)在乙腈(25mL)中的溶液，然后将溶液在65℃下加热持续18h。用乙酸乙酯萃取处理并且通过硅胶色谱法(PE:EA＝5:1～1:1)的纯化给出作为黄色固体的步骤1的标题化合物(0.6g,56％)。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ9.29(s,1H),8.81(d,J＝3.6Hz,1H),8.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.31(s,1H),3.63(s,3H)。LCMS:195.0(M+H)+。
步骤2：N-[3-(2-甲基-1-氧代-2,6-萘啶-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003211
将4-氯-2-甲基-2,6-萘啶-1-酮(50.0mg,0.26mmol)、[3-(乙磺酰胺基)苯基]硼酸(88.0mg,0.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(15.3mg,0.026mmol)和K3PO4(190mg,0.9mmol)在二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中的混合物在120℃下在微波下微波持续2h。通过硅胶色谱法(PE:EA＝10:1至1:1)、随后制备型HPLC的纯化给出作为黄色固体的标题化合物(5.9mg,6.8％)。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(brs,1H),8.71(d,J＝6.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,,1H),7.41-7.40(m,1H),7.36(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.29(d,J＝5.6Hz,1H),3.72(s,3H),3.17(q,J＝7.6Hz,2H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:344.1(M+H)+。
在表15中的实施例124-126使用合适的苯硼酸/苯硼酸酯从实施例123、步骤1的标题化合物以类似于实施例123、步骤2的方式来制备。在表15中的实施例127从实施例123、步骤1的标题化合物和实施例57、步骤1的标题化合物通过使苯胺硼酸酯偶联、随后以类似于实施例57、步骤3的方式使苯胺磺酰化(步骤2)来以两步制备，所述偶联以类似于实施例123、步骤2的方式进行，除了温度从120℃升高至150℃并且使用NMP代替二氧六环(步骤1)之外。
表15
Figure BDA0001685546780003212
Figure BDA0001685546780003213
Figure BDA0001685546780003221
Figure BDA0001685546780003231
实施例128：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基-6-(4-甲基吡唑-1-基)异喹啉-1-酮
步骤1：2-甲基-6-(4-甲基吡唑-1-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003232
将在NMP(3.0mL)中的6-溴-2-甲基异喹啉1-酮(300.0mg,1.27mmol)、4-甲基-1H-吡唑(210.0mg,2.54mmol)、CuI(30.0mg,0.127mmol)和K2CO3(360.0mg,2.54mmol)在195℃下微波持续5小时。用乙酸乙酯萃取处理、随后硅胶色谱法(PE:EA＝5:1)，给出作为淡黄色固体的步骤1的标题化合物(160.0mg,52％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),3.62(s,3H),2.19(s,3H).LCMS:240.0(M+H)+.
步骤2：4-溴-2-甲基-6-(4-甲基吡唑-1-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003241
将在醋酸(2mL)中的溴(94mg,0.59mmol)在0℃下逐滴地添加至2-甲基-6-(4-甲基吡啶-1-基)异喹啉-1-酮(140.0mg,0.583mmol)在醋酸(4mL)中的溶液。然后将混合物在室温下搅拌持续17分钟并且用水(10mL)猝灭。用含水的1M NaOH将pH调节至约7-8。用乙酸乙酯萃取处理、随后使用硅胶色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，给出作为淡黄色固体的步骤2的标题化合物(120.0mg,56％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.51(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.87(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.42(s,1H),3.62(s,3H),2.20(s,3H)。LCMS:319.8(M+H)+。
步骤3：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基-6-(4-甲基吡唑-1-基)异喹啉-1-酮；
Figure BDA0001685546780003242
将在二氧六环(3mL)中的4-溴-2-甲基-6-(4-甲基吡唑-1-基)异喹啉-1-酮(40.0mg,0.126mmol)、实施例90、步骤1的标题化合物(53.2mg,0.152mmol)、Pd(dppf)Cl2(200.0mg,0.05mmol)和含水的1M K3PO4(0.38mL,0.38mmol)在微波中在100℃下加热持续1h。通过制备型HPLC的纯化给出作为白色固体的标题化合物(15.0mg,25％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.57(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),7.14(s,1H),7.12(s,J＝9.2Hz,1H),3.96-3.83(m,2H),3.68(s,3H),3.13(s,3H),2.15(s,3H),1.01-0.94(m,1H),0.38-0.28(m,2H),0.08-0.02(m,2H)。LCMS:464.1(M+H)+。
实施例129：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲基-8-氧代咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：5-溴-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780003251
在0℃下在N2下向5-溴-1-甲基吡嗪-2-酮(500.0mg,2.65mmol)和(对甲苯磺酰基)甲基异腈(573.0mg,2.94mmol)在THF(4mL)中的溶液添加NaH(235.0mg,5.9mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。在0℃下搅拌持续30分钟之后，将混合物在30℃下搅拌持续另外1.5h。反应混合物在0℃下用H2O(20mL)猝灭，并且用EtOAc(30mL x 2)萃取。将有机相合并、用盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且蒸发。粗产物通过柱色谱法(PE:EA＝1/1)纯化以给出作为淡黄色固体的标题化合物(300.0mg,50％)。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ8.06(d,J＝4.4Hz,1H),6.61(s,1H),3.48(s,3H)。LCMS(M+H)+228。
步骤2：5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780003252
将5-溴-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(114.0mg,0.5mmol)、实施例57、步骤1的标题化合物(208.0mg,0.6mmol)、Pd(dppf)2Cl2(37.0mg,0.05mmol)、NaHCO3(126.0mg,1.5mmol)在二氧六环(10mL)和H2O(1mL)中的溶液在微波中在110℃下在N2气氛下搅拌持续3小时。将溶剂蒸发以给出粗产物，所述粗产物通过柱色谱法(PE:EA＝3/1)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(110mg,60％)。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.94(s,1H),7.82(s,1H),6.93-6.82(m,2H),6.79-6.74(m,4H),6.41(s,1H),3.50(s,3H)。LCMS(M+H)+369
步骤3：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲基-8-氧代咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003261
标题化合物以步骤2的标题化合物代替实施例99、步骤1的标题化合物以类似于实施例99、步骤2的方式来制备。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ8.57(s,1H),8.14(s,1H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4,1H),7.20-7.16(m,1H),6.99-6.87(m,2H),6.83(s,1H),6.55(d,J＝8.8Hz,1H),3.59(s,3H),3.13(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(M+H)+461。
实施例130：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780003262
标题化合物以类似于实施例129、步骤2的方式来制备，以2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3400MHz)δ8.08(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4,1H),8.03(s,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),6.50(s,1H),3.97(d,J＝7.2Hz,2H),3.54(s,3H),3.11(s,3H),1.15-1.02(m,1H),0.59-0.49(m,2H),0.26-0.17(m,2H)。LCMS(M+H)+374。
实施例131：7-甲基-5-(3-甲磺酰基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780003271
将来自实施例129、步骤1的化合物(80mg,0.35mmol)、(3-甲磺酰基苯基)硼酸(77mg,0.6mmol)、Na2CO3(106mg,1mmol)、Pd(PPh3)Cl2(30.0mg)在二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中的溶液在120℃下在N2下搅拌持续18h。在冷却至室温之后，将混合物过滤、浓缩并且通过制备型HPLC纯化以给出标题化合物(20.0mg,20％)。1H NMR(甲醇-d4 400MHz):δ8.70-8.65(m,1H),8.30-8.20(m,2H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),3.56(s,3H),3.24(s,3H)。LCMS(M+H)+304。
实施例132：N-[2-甲氧基-5-(7-甲基-8-氧代咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003272
标题化合物以类似于实施例131的方式来制备，以[3-(甲烷磺酰胺基)-4-甲氧基苯基]硼酸代替(3-甲磺酰基苯基)硼酸以给出标题化合物。1HNMR(甲醇-d4 400MHz):δ8.81(s,1H),8.29(s,1H),7.70(s,1H),7.50(m,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,1H),4.01(s,3H),3.56(s,3H),3.08(s,3H)。LCMS(M+H)+349。
实施例133：5-(3-乙磺酰基苯基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780003281
标题化合物以类似于实施例131的方式来制备，以3-(乙磺酰基苯基)硼酸代替(3-甲磺酰基苯基)硼酸以给出标题化合物。1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ8.83(s,1H),8.27(s,1H),8.21(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(s,1H),3.56(s,3H),3.31(q,J＝7.6Hz,2H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(M+H)+318。
实施例134：N-[3-(5-氯-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003282
标题化合物以3-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮代替3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮、以类似于实施例122的方式来制备。LCMS(M+H)+455。
实施例135：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003283
标题化合物以2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-乙磺酰基苯代替2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲磺酰基苯、以类似于实施例89的方式来制备。LCMS(M+H)+398。
实施例136：6-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2,4-二甲基哒嗪-3-酮
Figure BDA0001685546780003291
标题化合物以6-氯-2,4-二甲基哒嗪-3-酮代替4-溴-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮、以类似于实施例90的方式来制备。LCMS(M+H)+349。
实施例137：6-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2,5-二甲基哒嗪-3-酮
Figure BDA0001685546780003292
标题化合物以6-氯-2,5-二甲基哒嗪-3-酮代替4-溴-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮、以类似于实施例90的方式来制备。LCMS(M+H)+349。
实施例138：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003293
标题化合物以1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮代替3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮、以类似于实施例122的方式来制备。LCMS(M+H)+489。
实施例139：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-氟-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003301
步骤1：2-氯-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基]-4-氟吡啶
Figure BDA0001685546780003302
将2-氯-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(170mg,0.66mmol)、2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯(326mg,0.98mmol)、Pd2(dba)3(30mg,5％)和三环己基膦(280mg,10％)的混合物悬浮在1,4-二氧六环(4mL)和含水的1M K3PO4(2mL)中。使用微波辐照(正常的)将混合物加热至70℃持续45分钟。将粗制的反应混合物通过短的硅藻土塞过滤并且硅藻土塞用EtOAc(～50mL)洗涤。滤液用水(2×30mL)、盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法(12gISCO，在己烷类中的梯度05-75％EtOAc)纯化，以提供作为黄色固体的期望的产物的游离碱，2-氯-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基]-4-氟吡啶(144mg,57％)。LCMS(M+H)+＝381。
步骤2：5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基]-4-氟-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003311
将2-氯-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基]-4-氟吡啶(140mg,0.37mmol)、KOH(62mg,1.11mmol)、Pd2(dba)3(17mg,5％)和XPhos(18mg,10％)的混合物悬浮在1,4-二氧六环(1.9mL)和水(316μL)中。在用氮气将反应小瓶吹扫持续5分钟之后，将加盖的小瓶在100℃下搅拌持续1h。在混合物冷却至室温之后，混合物用1N HCl(aq)(1mL)和EtOAc(5mL)处理。将两相混合物通过短的硅藻土塞过滤并且硅藻土塞用EtOAc(～50mL)洗涤。滤液用水(2x 30mL)、盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供橙色固体，5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基]-4-氟吡啶-2-醇(LCMS(M+H)+＝363)。在固体用DMF(2.4mL)稀释之后，固体用K2CO3(112mg)和MeI(23μL)处理。在室温下搅拌持续5h之后，混合物用水(10mL)处理并且用EtOAc(3x 10mL)萃取；合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤、在真空中浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法(4g ISCO，在己烷类中的梯度05-95％EtOAc)纯化，以提供作为棕褐色固体的期望的产物，5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基]-4-氟-1-甲基吡啶-2-酮(95mg)。LCMS(M+H)+＝377。
步骤3：5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-氟-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003312
使用微波辐照(正常的)将悬浮在THF(500μL)、水(180μL)和乙醇(500μL)中的5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基]-4-氟-1-甲基吡啶-2-酮(90mg,0.24mmol)、氯化铵(26mg,0.48mmol)、铁粉(67mg,1.2mmol)的混合物加热至100℃持续3h。粗制的反应混合物通过短的硅藻土塞过滤并且硅藻土塞用加热的(50℃)MeOH(～10mL)洗涤。将得到的滤液在真空中浓缩。得到的残余物用EtOAc(20ml)稀释并且用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经无水硫酸镁干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供期望的产物，5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-氟-1-甲基吡啶-2-酮(75mg,90％)。LCMS(M+H)+＝347。物料向前进行，而没有任何进一步的纯化。
步骤4：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-氟-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003321
将乙磺酰氯(177mg,1.4mmol)在0℃下在氮气下逐滴地添加至5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-氟-1-甲基吡啶-2-酮(72mg,0.21mmol)和吡啶(50μL,0.63mmol)在二氯甲烷(500μl)中的搅拌的溶液。在允许混合物加温至室温并且搅拌持续2h之后，混合物用1N HCl(3mL)处理并且用二氯甲烷(3x 10mL)萃取；合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法(4gISCO，在二氯甲烷中的梯度0-10％MeOH)纯化，以提供作为白色固体的期望的产物，N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-氟-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺(66mg,72％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18-1.26(m,3H),3.07-3.16(m,2H),3.45(s,3H),6.22-6.33(m,1H),6.82-6.93(m,1H),7.01-7.16(m,2H),7.18-7.28(m,2H),7.38-7.49(m,1H),7.95-8.05(m,1H),9.77-9.87(s,1H)。LCMS(M+H)+＝439。
实施例140：N-[3-(5-环丙基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003331
标题化合物以3-环丙基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮代替3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮、以类似于实施例122的方式来制备。LCMS(M+H)+461。
实施例141：N-{4-(2,4-二氟苯氧基-3-[1-(2H3)甲基-6-氧代吡啶-3-基]苯基}乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003332
标题化合物以1-(2H3)甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮代替3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮、以类似于实施例122的方式来制备。LCMS(M+H)+424。
实施例142：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003333
使用PtO2(0.1g)使实施例127的标题化合物(240mg,0.5mmol)在室温下在无水EtOH(30mL)中氢化(50psi)持续18h。通过制备型HPLC的纯化给出作为白色固体的标题化合物(40mg,16.7％)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.36(s.,1H),7.23(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz1H),7.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.06-6.96(m,2H),6.91-6.86(m,2H),3.83-3.49(m,2H),3.53(s,3H),3.16-2.89(m,2H),3.08(q,J＝7.2Hz,2H),2.55(t,J＝6.0Hz,2H),2.55(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(M+H)+476。
实施例143：4-[5-(环丙基甲氧基)-2-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：5-(环丙基甲氧基)-2-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-醇
Figure BDA0001685546780003341
在0℃下向在THF(50mL)中的实施例152、步骤1的标题化合物(5.00g,31.6mmol)添加NaH(1.26g,31.6mmol,60％在矿物油中)。在0℃下添加甲酸乙酯(2.57g,34.76mmol)并且将混合物在70℃下加热持续2h。然后，将混合物冷却至室温并且逐滴地添加2-(甲磺酰基)-乙脒(6.44g,47.4mmol)和EtONa(4.3g,63.2mmol)在乙醇(50mL)中的预混合的溶液。将混合物在90℃下加热持续12h、冷却至室温，并且将溶剂在真空下除去。将水(50mL)添加至残余物并且用1M HCl将pH调节至5。得到的沉淀物被收集并且用水(100ml)、乙醇(50ml)和甲醇(30ml)洗涤以给出作为白色固体的标题化合物(1.9g,收率：23.4％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.49(s,1H),6.83(s,1H),6.49(s,2H),3.63(d,J＝6.8Hz,2H),3.04(s,3H),1.14-1.10(m,1H),0.52-0.49(m,2H),0.27-0.24(m,2H)。LCMS:259.0(M+1)+
步骤2：4-氯-5-(环丙基甲氧基)-2-(甲磺酰基甲基)嘧啶
Figure BDA0001685546780003342
向在MeCN(30mL)中的步骤1的标题化合物(1.9g,7.36mmol)添加Me4NCl(1.6g,14.72mmol)和POCl3(6.8g,44.16mmol)。将混合物在80℃下加热持续6h。在真空下浓缩之后，使残余物经历EA萃取处理。用甲醇(20mL)磨碎给出作为白色固体的标题化合物(1g,收率：49.3％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60(s,1H),5.50(s,2H),3.85(d,J＝6.8H z,2H),3.09(s,3H),1.31-1.28(m,1H),0.70-0.65(m,2H),0.39-0.36(m,2H)。LCMS:277.1(M+1)+
步骤3：4-[5-(环丙基甲氧基)-2-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003351
将在二氧六环(5mL)和水(5滴)中的步骤2的标题化合物(100mg,0.36mmol)、实施例89、步骤1的标题化合物(124mg,0.43mmol)、Pd(dppf)Cl2(27mg,0.03mmol)和K3PO4(154mg,0.72mmol)N2吹扫并且加热至70℃持续18h。在真空下浓缩之后，使用硅胶色谱法、随后制备型HPLC纯化残余物以给出作为黄色固体的标题化合物(61.7mg,42.7％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.69-7.65(m,3H),7.53(t,J＝7.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),3.76(d,J＝6.8Hz,2H),3.58(s,3H),3.26(s,3H),0.94-0.88(m,1H),0.35-0.31(m,2H),0.10-0.08(m,2H)。LCMS:400.1(M+1)+
实施例144：5-[5-(环丙基甲氧基)-2-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003352
使实施例143、步骤2的标题化合物与1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮以类似于实施例143、步骤3的方式反应以给出标题化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.60(s,1H),3.86(d,J＝6.8Hz,2H),3.67(s,3H),3.11(s,3H),2.24(s,3H),1.29-1.27(m,1H),0.72-0.67(m,2H),0.39-0.35(m,2H)。LCMS:364.1(M+1)+
实施例145：4-[5-(环丙基甲氧基)-2-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基]-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003361
使实施例143、步骤2的标题化合物与实施例46、步骤2的标题化合物以类似于实施例143、步骤3的方式反应以给出标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.91(s,1H),7.5(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.66(s,1H),7.52(s,1H),3.87(s,3H),3.85-3.80(m,4H),3.57(s,3H),3.28(s,3H),0.88-0.87(m,1H),0.30-0.25(m,2H),0.07-0.04(m,2H)。LCMS:480.2(M+1)+
实施例146：5-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮步骤1：5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-醇
Figure BDA0001685546780003362
向NaH(960mg,24mmol,60％在矿物油中)在无水THF(33mL)中的搅拌的悬浮液添加在无水THF(10mL)中的甲酸乙酯(1.8g,24.3mmol)和2-(2,4-二氟苯氧基)乙酸乙酯(4.3g,19.9mmol)。将悬浮液在室温下搅拌持续0.5h并且然后回流持续3h、冷却并且在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOH(50mL)中并且添加2-(甲磺酰基)-乙脒(3.0g,22.1mmol)并且将混合物回流持续18h。在真空下浓缩之后，添加水(50mL)并且用醋酸将pH调节至5。在EA萃取处理之后，将残余物溶解在EA(20mL)中并且添加PE(150mL)。得到的沉淀物(3.0g，粗品)作为灰色固体被收集以给出标题化合物。LCMS:317.1(M+1)+
步骤2：4-氯-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲磺酰基甲基)嘧啶
Figure BDA0001685546780003371
向在无水MeCN(30mL)中的步骤1的标题化合物(3.0g)和N(CH3)4Cl(1.6g,14.2mmol)逐滴地添加POCl3(8.7g,56.9mmol)。将混合物在室温下搅拌持续0.5h并且然后在70℃下持续6h。在真空下浓缩之后，添加水并且进行EA萃取处理以给出作为淡黄色固体的标题化合物(3.0g)。LCMS:335.1(M+1)+
步骤3：5-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003372
实施例287、步骤1的标题化合物以类似于实施例119、步骤2概述的的方式用4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷处理，以给出3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮，然后使其与步骤2的标题化合物以类似于实施例143、步骤3的方式反应以给出标题化合物。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.37(s,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.22-7.18(m,1H),4.78(s,2H),3.77(s,3H),3.56(s,3H),3.20(s,3H)。LCMS:438.1(M+1)+
实施例147：5-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003373
使实施例146、步骤2的标题化合物与1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮以类似于实施例143、步骤3的方式反应以给出标题化合物。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.13(s,1H),7.60-7.54(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.22-7.17(m,1H),4.76(s,2H),3.56(s,3H),3.18(s,3H),2.08(s,3H)。LCMS:422.1(M+1)+
实施例148：4-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003381
使实施例146、步骤2的标题化合物与实施例89、步骤1的标题化合物以类似于实施例143、步骤3的方式反应以给出标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.62(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.69-7.68(m,2H),7.58-7.54(m,1H),7.45-7.34(m,2H),7.07-7.03(m,1H),4.83(s,2H),3.58(s,3H),3.17(s,3H)。LCMS:458.1(M+1)+
实施例149：5-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮
步骤1：5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲硫基嘧啶-4-醇
Figure BDA0001685546780003382
在0℃下向2-(2,4-二氟苯氧基)乙酸乙酯(8.0g,37.01mmol)和甲酸乙酯(4.11g,55.51mmol)在干燥的THF(200mL)中的溶液缓慢地添加NaH(1.55g,38.75mmol)。然后，将混合物回流持续2h。在单独的烧瓶中，将在EtOH(100mL)中的乙氧基钠(3.02g,44.41mmol)和S-甲基异硫脲半硫酸盐(6.17g,44.41mmol)在20℃下搅拌持续2h，并且然后将得到的混合物添加至以上THF溶液。将合并的混合物回流持续12h。在真空下浓缩之后，添加水(20mL)和HCl(10mL,含水的1N)。悬浮的固体被收集并且用水(50mL x 3)和EtOH(50mL x 3)洗涤并且干燥以给出作为淡黄色固体的标题化合物(6.0g,60.0％收率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.84(s,1H),7.42-7.34(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.95(t,J＝9.6Hz,1H),2.47(s,3H)。
LCMS:271.1(M+1)+
步骤2：4-氯-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲硫基嘧啶
Figure BDA0001685546780003391
将在干燥的CH3CN(60mL)中的步骤1的标题化合物(5.30g,19.63mmol)、POCl3(18.06g,117.78mmol)、(Me)4NCl(3.23g,29.47mmol)回流持续12h。将混合物倾入到冰水(50mL)中并且经历EA萃取处理。在真空下浓缩给出不纯的标题化合物(4.0g)，所述标题化合物继续进行下一步。LCMS:288.99(M+1)+
步骤3：4-氯-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶
Figure BDA0001685546780003392
在0℃下向步骤2的标题化合物(4.60g,15.93mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液缓慢地添加mCPBA(13.75g,79.68mmol)。将混合物在20℃下搅拌持续12h并且然后添加饱和的含水的Na2SO3(200mL)。EA萃取处理和硅胶色谱法给出作为黄色固体的标题化合物(2.0g,39.1％收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.18(s,1H),7.31-7.27(m,1H),7.10-7.01(m,2H),3.36(s,3H)。LCMS:320.8(M+1)+
步骤4：5-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003401
将来自步骤3的标题化合物(100mg,0.31mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(93mg,0.37mmol)、Pd(dppf)Cl2(23mg,0.31mmol)和K3PO4(199mg,0.94mmol)在二氧六环/水(3mL/0.5mL)中的混合物N2吹扫并且在70℃下加热持续12h。在真空下浓缩和硅胶色谱法(PE:EA＝3:1～0:1)、随后制备型HPLC给出标题化合物(45mg,35.4％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.57(s,1H),8.25(s,1H),8.15(s,1H),7.25-7.24(m,1H),7.12-7.07(m,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),3.68(s,3H),3.38(s,3H),2.25(s,3H)。LCMS:407.9(M+1)+
实施例150：5-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780003402
使实施例149、步骤3的标题化合物与3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(见实施例146、步骤3)以类似于实施例149、步骤4的方式反应以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.12-7.08(m,1H),7.08-7.04(m,1H),3.93(s,3H),3.70(s,3H),3.38(s,3H)。LCMS:423.9(M+1)+
实施例151：4-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003411
使实施例149、步骤3的标题化合物与实施例89、步骤1的标题化合物以类似于实施例149、步骤4的方式反应以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.68(s,3H),7.59-7.56(m,1H),7.14-7.08(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.96-6.92(m,1H),3.72(s,3H),3.39(s,3H)。LCMS:443.9(M+1)+
实施例152：N-[5-(环丙基甲氧基)-4-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺
步骤1：2-(环丙基甲氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0001685546780003412
将重氮乙酸乙酯(80.00g,0.70mol)在0℃下逐滴地添加至在无水CH2Cl2(800mL)中的环丙甲醇(60.66g,0.84mol)和[Rh(Ac2O)2]2(3.1g,7.02mmol)。将混合物在0℃下搅拌持续30分钟并且在室温下持续4h。CH2Cl2萃取处理和硅胶色谱法(PE:EA＝100:1～50:1)给出作为无色油的标题化合物(100g,90.4％收率)。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ4.23-4.19(m,2H),4.09(s,2H),3.38-3.36(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.10-1.07(m,1H),0.57-0.52(m,2H),0.24-0.20(m,2H)。
步骤2：5-(环丙基甲氧基)-2-甲硫基嘧啶-4-醇
Figure BDA0001685546780003413
向NaH(35.20g,0.88mol,60％在矿物油中)在无水THF(1000mL)中的搅拌的悬浮液添加在无水THF(100mL)中的甲酸乙酯(88.80g,0.90mol)和步骤1的标题化合物(126.0g,0.80mol)。将混合物在室温下搅拌持续0.5小时并且回流持续3h。在单独的烧瓶中，将在EtOH(200mL)中的S-甲基异硫脲半硫酸盐(133.44g,0.96mol)和乙氧基钠(65.28g,0.96mol)在室温下搅拌持续1h，在这之后将此混合物添加至以上混合物。就这样，将合并的混合物回流持续15h、冷却，并且用醋酸将pH调节至5。在真空下浓缩之后，硅胶色谱法(DCM:MeOH＝50/1～10/1)给出作为黄色固体的标题化合物(30.00g,17.7％收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ12.08(s,1H),7.49(s,1H),3.83-3.80(m,2H),2.55(s,3H),1.37-1.28(m,1H),0.65-0.62(m,2H),0.37-0.34(m,2H)。
步骤3：4-氯-5-(环丙基甲氧基)-2-甲硫基嘧啶
Figure BDA0001685546780003421
向在无水MeCN(300mL)中的步骤2的标题化合物(29.00g,136.79mmol)和N(CH3)4Cl(22.47g,205.19mmol)添加POCl3(123.93g,820.74mmol)。将混合物在室温下搅拌持续30分钟并且在70℃下持续1h。在真空下浓缩之后，EA萃取处理和硅胶色谱法(PE:EA＝50:1～5:1)给出作为白色固体的标题化合物(20g,63.6％收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.16(s,1H),3.95(d,J＝6.8Hz,2H),2.56(s,3H),1.33-1.28(m,1H),0.72-0.70(m,2H),0.41-0.37(m,2H)。LCMS:230.9(M+1)+
步骤4：4-氯-5-(环丙基甲氧基)-2-甲磺酰基嘧啶
Figure BDA0001685546780003422
在0℃下向在干燥的CH2Cl2(200mL)中的步骤3的标题化合物(19.0g,82.60mmol)在15分钟内添加m-CPBA(42.62g,247.80mmol)。将混合物在0℃下搅拌持续30分钟并且在室温下过夜。添加饱和的含水的Na2SO3(100mL)并且进行CH2Cl2萃取处理。用MTBE(300mL)磨碎给出作为白色固体的标题化合物(17g,78.3％收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.37(s,1H),4.13(d,J＝6.8Hz,2H),3.33(s,3H),1.39-1.35(m,1H),0.79-0.74(m,2H),0.49-0.45(m,2H)。LCMS:263.0(M+1)+
步骤5：4-[5-(环丙基甲氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003431
将在二氧六环/H2O(50mL/5mL)中的步骤4的标题化合物(5.00g,19.08mmol)、实施例89、步骤1的标题化合物(5.98g,20.99mmol)、K3PO4(12.13g,57.24mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.40g,1.91mmol)N2吹扫并且在80℃下加热持续8h。硅胶色谱法(PE:EA＝10/1～1/1)给出作为黄色固体的标题化合物(5.01g，收率：68％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.53(s,2H),7.67-7.63(m,2H),7.57-7.52(m,2H),4.06(d,J＝6.8Hz,2H),3.71(s,3H),3.37(s,3H),1.17(m,1H),0.61(m,2H),0.30(m,2H)。LCMS:386.1(M+1)+
步骤6：N-[5-(环丙基甲氧基)-4-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003432
在0℃下将氢化钠(0.93g,23.37mmol,60％在矿物油中)在15分钟内添加至在干燥的DMF(30mL)中的MeSO2NH2(2.22g,23.37mmol)。将混合物在0℃下搅拌持续1h并且添加步骤5的标题化合物(3.00g,7.79mmol)。将混合物在60℃下加热持续6h。在冷却之后，添加冰水并且用醋酸将pH调节至5。悬浮的固体被收集并且用MTBE(50mL)洗涤以提供作为灰白色固体的标题化合物(3g，收率：96.7％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.80(s,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.42(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz，1H),7.70(m,2H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),3.87(d,J＝7.2Hz，2H),3.70(s,3H),3.39(s,3H),1.12(m,1H),0.58(m,2H),0.24(m,2H)。LCMS:401.1(M+1)+
实施例153：N-[5-(环丙基甲氧基)-4-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003441
使实施例152、步骤4的标题化合物与1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮以类似于实施例152、步骤5的方式反应并且得到的产物以类似于实施例152、步骤6的方式用MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.97(s,1H),8.67(s,1H),8.42(s,1H),8.14(s,1H),4.03(d,J＝6.4Hz,2H),3.54(s,3H),3.35(s,3H),2.08(s,3H),1.33-1.31(m,1H),0.63-0.61(m,2H),0.38-0.37(m,2H)。LCMS:365.0(M+1)+
实施例154：N-[5-(环丙基甲氧基)-4-[2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-1-氧代异喹啉-4-基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003442
使实施例152、步骤4的标题化合物与实施例46、步骤2的标题化合物以类似于实施例152、步骤5的方式反应，并且得到的产物用MeSO2NH2以类似于实施例152、步骤6的方式处理以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ11.15(s,1H),8.56(s,1H),8.27(s,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.79(s,1H),7.77(d,J＝9.6Hz,1H),7.70(s,1H),3.95(d,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.57(s,3H),3.32(s,3H),1.00-0.99(m,1H),0.37-0.32(m,2H),0.14-0.12(m,2H)。LCMS:481.0(M+1)+
实施例155：N-[5-(环丙基甲氧基)-4-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003451
实施例152、步骤5的标题化合物以类似于实施例152、步骤6的方式用EtSO2NH2代替MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.00(s,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.38(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(m,2H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),3.86(d,J＝6.8Hz，2H),3.70(s,3H),3.63(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(m,1H),0.57(m,2H),0.25(m,2H)。LCMS:415.0(M+1)+
实施例156：4-[5-(环丙基甲氧基)-2-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)嘧啶-4-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003452
实施例152、步骤5的标题化合物以类似于实施例152、步骤6的方式用1,1-二氧代异噻唑烷代替MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.56(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),3.93-3.91(m,4H),3.59(s,3H),2.38-2.31(m,2H),1.06-1.01(m,1H),0.44-0.39(m,2H),0.20-0.16(m,2H)。LCMS:427.1(M+H)+
实施例157：N-[5-(环丙基甲氧基)-4-(6-氟-2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003461
实施例47、步骤2的标题化合物以类似于实施例89、步骤1的方式用4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷处理，并且使得到的6-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮与实施例152，步骤4的标题化合物以类似于实施例152、步骤5的方式偶联，并且得到的4-[5-(环丙基甲氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮以类似于实施例152、步骤6的方式用EtSO2NH2代替MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.04(brs,1H),8.54(s,1H),8.36(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.65(dd,J1＝11.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),3.95(d,J＝6.8Hz,2H),3.58(s,3H),3.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H),1.16-1.04(m,1H),0.50-0.42(m,2H),0.27-0.20(m,2H)。LCMS:433.0(M+1)+
实施例158：N-[5-(环丙基甲氧基)-4-(7-氟-2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003462
实施例58、步骤2的标题化合物以类似于实施例89、步骤1的方式用4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷处理，并且使得到的7-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮与实施例152、步骤4的标题化合物以类似于实施例152、步骤5的方式偶联，并且得到的4-[5-(环丙基甲氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮以类似于实施例152、步骤6的方式用MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.15(s,1H),8.55(s,1H),8.36(dd,J1＝9.2Hz,J2＝6.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.60(dd,J1＝11.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),3.95(d,J＝7.2Hz,2H),3.58(s,3H),3.32(s,3H),1.15-1.03(m,1H),0.49-0.42(m,2H),0.26-0.20(m,2H)。LCMS:419.0(M+1)+
实施例159：N-[5-(环丙基甲氧基)-4-(6-氟-2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003471
实施例47、步骤2的标题化合物以类似于实施例89、步骤1的方式用4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷处理，并且使得到的6-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮与实施例152、步骤4的标题化合物以类似于实施例152、步骤5的方式偶联，并且得到的4-[5-(环丙基甲氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮以类似于实施例152、步骤6的方式用MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.14(brs,1H),8.56(s,1H),7.96(dd,J1＝9.2Hz,J2＝3.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.85(dd,J1＝9.2Hz,J2＝3.6Hz,1H),7.62-7.55(m,1H),3.94(d,J＝6.8Hz,2H),3.60(s,3H),3.32(s,3H),1.11-0.99(m,1H),0.47-0.40(m,2H),0.23-0.16(m,2H)。LCMS:419.0(M+1)+
实施例160：N-[5-(环丙基甲氧基)-4-(7-氟-2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003472
实施例58、步骤2的标题化合物以类似于实施例89、步骤1的方式用4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷处理，并且使得到的7-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮与实施例152、步骤4的标题化合物以类似于实施例152、步骤5的方式偶联，并且得到的4-[5-(环丙基甲氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮以类似于实施例152、步骤6的方式用EtSO2NH2代替MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3400MHz)δ8.53(dd,J1＝8.8Hz,J2＝6.0Hz,1H),8.40(s,1H),7.77(s,1H),7.69(dd,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),3.88(d,J＝6.8Hz,2H),3.69(s,3H),3.60(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.16-1.13(m,1H),0.62-0.56(m,2H),0.27-0.26(m,2H)。LCMS:433.2(M+1)+
实施例161：N-[5-(环丙基甲氧基)-4-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)嘧啶-2-基]-N-乙基甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003481
将乙基碘(95mg,0.6mmol)和K2CO3(55mg,0.4mmol)添加至实施例152的标题化合物(80mg,0.2mmol)在MeCN(5mL)中的溶液。在回流1h之后，将混合物冷却、在真空下浓缩并且经历CH2Cl2萃取处理。HPLC纯化给出作为黄色固体的标题化合物(13.42mg，收率：15.2％)1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.63(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.97(d,J＝7.2Hz，1H),3.60(s,3H),3.43(s,3H),1.25(t,J＝6.8Hz,1H),1.10-1.07(m,1H),0.46-0.42(m,2H),0.24-0.20(m,2H)。LCMS:429.1(M+H)+
实施例162：N-[5-(环丙基甲氧基)-4-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-N-乙基甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003491
实施例153的标题化合物以类似于实施例161的方式用乙基碘处理以给出标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.36-0.42(m,2H)0.60-0.66(m,2H)1.25(t,J＝6.82Hz,3H)1.29-1.40(m,1H)2.09(s,3H)3.48(s,3H)3.56(s,3H)3.88-4.20(m,4H)8.13(s,1H)8.49(s,1H)8.69(s,1H)。LCMS:393(M+H)+
实施例163：N-[5-(环丙基甲氧基)-4-(2-甲基-1-氧代-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺
步骤1：2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003492
标题化合物以类似于实施例47、步骤1的方式从5,6,7,8-四氢异喹啉-1(2H)-酮的N-甲基化制备。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.02(d,J＝7.2Hz,1H),5.90(d,J＝7.2Hz,1H),3.49(s,3H),2.54–2.45(m,4H),1.74–1.69(m,4H).
步骤2：4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003493
标题化合物以类似于实施例47、步骤2的方式从步骤1的标题化合物的溴化制备。LCMS:241.9(M+H)+
步骤3：2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003501
将在无水二氧六环(50mL)中的步骤2的标题化合物(3.3g,13.7mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.96g,27.4mmol)、Pd2(dba)3(400mg,0.43mmol)、X-phos(400mg,0.84mmol)和无水KOAc(1.02g,41.1mmol)在50℃下在N2下加热持续12h。硅胶色谱法(PE:EA＝5:1)给出作为黄色固体的标题化合物(1.5g，收率：38％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.62(s,1H),5.28(s,3H),2.82-2.76(m,2H),2.55-2.33(m,2H),1.72-1.70(m,4H),1.31(s,12H)。LCMS:290.0(M+H)+
步骤4：4-[5-(环丙基甲氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003502
将在6:1二氧六环/水(7mL)中的步骤3的标题化合物(200mg,0.69mmol)、实施例152、步骤4的标题化合物(218mg,0.83mmol)、K3PO4(440mg,2.07mmol)和Pd(dppf)Cl2(51mg,0.7mmol)用氮气吹扫并且在70℃下加热持续8h。在硅胶色谱法(PE:EA＝1:1)之后，标题化合物(180mg，收率：67％)作为浅黄色固体被获得。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.42(s,1H),7.48(s,1H),4.04(d,J＝7.2Hz,2H),3.60(s,3H),3.35(s,3H),2.65-2.62(m,2H),2.54-2.50(m,2H),1.80-1.78(m,2H),1.77–1.67(m,2H),1.28-1.25(m,1H),0.73-0.71(m,2H),0.41-0.38(m,2H)。
步骤5：N-[5-(环丙基甲氧基)-4-(2-甲基-1-氧代-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003511
步骤4的标题化合物以类似于实施例152、步骤6的方式用MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.18(s,1H),7.38(s,1H),3.74(d,J＝6.4Hz,2H),3.51(s,3H),3.28(s,3H),2.60–2.53(m,2H),2.50-2.46(m,2H),1.74–1.71(m,2H),1.64-1.59(m,2H),1.13-1.10(m,1H),0.60-0.58(m,2H),0.25-0.24(m,2H)。LCMS:405.1(M+H)+
实施例164：N-[5-(环丙基甲氧基)-4-(2-甲基-1-氧代-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003512
实施例163、步骤4的标题化合物以类似于实施例152、步骤6的方式用EtSO2NH2代替MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.32(s,1H),7.64(s,1H),3.83(d,J＝6.8Hz,2H),3.44(s,3H),3.30-3.20(m,2H),2.47-2.41(m,4H),1.67–1.57(m,4H),1.19-1.13(m,4H),0.51-0.49(m,2H),0.24-0.22(m,2H)。LCMS:419.1(M+H)+
实施例165：N-[5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003513
实施例151的标题化合物以类似于实施例152、步骤6的方式用MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.50(s,1H),8.59(s,1H),8.25(s,J＝8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝7.2Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.20-7.13(m,1H),6.90(t,J＝8.8Hz,1H),3.54(s,3H),3.35(s,3H)。LCMS:459.0(M+1)+
实施例166：N-[5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003521
实施例149、步骤4的标题化合物以类似于实施例152、步骤6的方式用MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.42(s,1H),8.36(s,1H),8.10-8.12(m,2H),6.98-7.05(m,2H),6.87-6.92(m,1H),3.64(s,3H),3.45(s,3H),2.22(s,3H)。LCMS:423.0(M+1)+
实施例167：N-[5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003522
实施例150的标题化合物以类似于实施例152、步骤6的方式用MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.37(s,1H),8.34(s,1H),8.26(s,1H),7.58(s,1H),7.54-7.50(m,1H),7.28-7.23(m,1H),7.10-7.06(m,1H),3.74(s,3H),3.52(s,3H),3.39(s,3H)。LCMS:439.0(M+1)+
实施例168：N-[5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003531
实施例150的标题化合物以类似于实施例152、步骤6的方式用EtSO2NH2代替MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.12-7.07(m,1H),7.04-7.01(m,1H),3.93(s,3H),3.70(s,3H),3.38(s,3H)。LCMS:423.9(M+1)+
实施例169：N-[5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003532
实施例149、步骤4的标题化合物以类似于实施例152、步骤6的方式用EtSO2NH2代替MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.07(s,1H),8.42(s,1H),8.15(s,1H),8.11(s,1H),7.03-6.97(m,1H),6.91-6.87(m,1H),3.66-3.61(m,5H),2.22(s,3H),1.44(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:437.0(M+1)+
实施例170：N-[5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003533
实施例151的标题化合物以类似于实施例152、步骤6的方式用EtSO2NH2代替MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.15(s,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.71-7.67(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),6.92-6.86(m,2H),6.79-6.75(m,1H),3.67(s,3H),3.58(q,J＝7.6Hz,2H),1.39(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:473.0(M+1)+
实施例171：4-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)嘧啶-4-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003541
实施例151的标题化合物以类似于实施例152、步骤6的方式用1,1-二氧代异噻唑烷代替MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.63(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(t,J＝7.2Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.13-7.07(m,1H),6.89-6.87(m,1H),3.97(t,J＝6.4Hz,2H),3.57(t,J＝7.2Hz,2H),3.54(s,3H),2.40-2.33(m,2H)。LCMS:485.2(M+H)+
实施例172：N-[5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(2-甲基-1-氧代-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003542
使实施例149、步骤3的标题化合物与实施例163、步骤3的标题化合物以类似于实施例163、步骤4的方式反应，并且得到的产物以类似于
实施例163、步骤5的方式用MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.16(s,1H),7.46(s,1H),7.25-7.20(m,1H),6.90-6.84(m,2H),3.34(s,3H),2.80(s,3H),2.41-2.29(m,4H),1.60-1.48(m,4H)。LCMS:463.1(M+H)+
实施例173：N-[5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(2-甲基-1-氧代-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003551
使实施例149、步骤3的标题化合物与实施例163、步骤3的标题化合物以类似于实施例163、步骤4的方式反应，并且得到的4-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮以类似于实施例163、步骤5的方式用EtSO2NH2代替MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.38(s,1H),7.61(s,1H),7.35-7.31(m,1H),7.04-6.95(m,2H),3.41(s,3H),3.30-3.20(m,2H),2.42-2.40(m,2H),2.32-2.30(m,2H),1.61-1.51(m,4H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:477.1(M+H)+
实施例174：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003552
将4-溴-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮(500.00mg,1.95mmol)、2-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.07g,2.92mmol)、K3PO4(1.24g,5.85mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.1g，催化剂)在二氧六环/H2O(30mL/4mL)中的混合物在70℃下在Ar下搅拌持续12小时。将混合物浓缩并且残余物通过柱色谱法(PE:EA＝1:1)纯化以给出粉色固体。粉色固体通过柱色谱法(DCM:EA＝4:1)进一步纯化以提供作为浅黄色固体的标题化合物(0.13g,16％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(brs,1H),7.96(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.22-7.20(m,1H),7.15-7.13(m,1H),7.1(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(dd,J1＝10.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),3.90(t,J＝7.6Hz,2H),3.68(s,3H),3.15(q,J＝7.6Hz,2H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H),1.06-1.02(m,1H),0.50-0.43(m,2H),0.15-0.14(m,2H)。LCMS(M+H)+＝416.0(M+1)+
实施例175：2-甲基-4-[5-甲磺酰基-2-(氧杂环戊-3-基氧基)苯基]异喹啉-1-酮
步骤1：4-(2-氟-5-甲磺酰基苯基)-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003561
将化合物2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(4.1g,14.5mmol)、以与实施例79、步骤1-2类似的方式制备的2-溴-4-甲磺酰基-1-氟苯(3.5g,13.8mmol)、CsF(6.3g,41.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.0g,1.38mmol)在DME(70mL)和MeOH(35ml)中的混合物在70℃下在N2下搅拌持续12h。将混合物浓缩并且残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝2:1～0:1)纯化以给出作为红色固体的标题化合物(3.4g,74.4％)。LCMS(M+H)+＝331.9(M+1)+
步骤2：2-甲基-4-[5-甲磺酰基-2-(氧杂环戊-3-基氧基)苯基]异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003562
在0℃下向氧杂环戊-3-醇(175.0mg,1.99mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液添加NaH(66.0mg,1.65mmol,60％在矿物油中)并且然后在0℃下搅拌持续0.5小时。添加4-(2-氟-5-甲磺酰基苯基)-2-甲基异喹啉-1-酮(110.0mg,0.33mmol)。将混合物在0℃下搅拌持续0.5h并且然后在室温下搅拌持续3小时。然后混合物用含水的饱和的NH4Cl(20mL)猝灭并且用EA(20mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤、经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以提供粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC纯化以给出作为浅黄色固体的标题化合物(62.0mg,39.7％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.11-7.03(m,3H),5.01-4.98(m,1H),3.97(dd,J1＝10.4Hz,J2＝4.8Hz,1H),3.76-3.70(m,2H),3.67(s,3H),3.61-3.42(m,1H),3.11(s,3H),2.18-1.88(m,2H)。LCMS(M+H)+＝400.0(M+1)+
实施例176：2-甲基-4-[5-甲磺酰基-2-(氧杂环己-4-基氧基)苯基]异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003571
标题化合物以类似于实施例175的方式、通过在步骤2中以氧杂环己-4-醇代替氧杂环戊-3-醇来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.63-7.50(m,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(s,1H),4.65-4.61(m,1H),3.71(s,3H),3.53-3.45(m,4H),3.11(s,3H),1.92-1.88(m,2H),1.62-1.54(m,2H)。LCMS(M+H)+＝414.1(M+1)+
实施例177：4-(2-乙氧基-5-甲磺酰基苯基)-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003581
标题化合物以类似于实施例175的方式、通过在步骤2中以乙醇代替氧杂环戊-3-醇来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.2Hz,1H),7.13(t,J＝7.2Hz,2H),7.08(s,1H),4.12-4.09(m,2H),3.68(s,3H),3.10(s,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,1H)。LCMS(M+H)+＝358.0(M+1)+
实施例178：2-甲基-4-(5-甲磺酰基-2-丙氧基苯基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003582
标题化合物以类似于实施例175的方式、通过在步骤2中以丙-1-醇代替氧杂环戊-3-醇制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.51(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.56(t,J＝7.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(s,1H),4.00-3.94(m,2H),3.67(s,3H),3.10(s,3H),1.60-1.52(m,2H),0.68(t,J＝7.2Hz,1H)。LCMS(M+H)+＝372.0(M+1)+
实施例179：2-甲基-4-[5-甲磺酰基-2-(氧杂环己-3-基氧基)苯基]异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003591
标题化合物以类似于实施例175的方式、通过在步骤2中以氧杂环己-3-醇代替氧杂环戊-3-醇来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.56(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),4.43-4.41(m,1H),3.79-3.78(m,1H),3.67(s,3H),3.66-3.63(m,1H),3.39-3.34(m,2H),3.10(s,3H),2.02-1.93(m,2H),1.59-1.48(m,2H)。LCMS(M+H)+＝414.1(M+1)+
实施例180：4-[2-(反式-4-羟基环己基)氧基-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：4-[2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环己基]氧基-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003592
标题化合物以类似于实施例175的方式、通过在步骤2中以反式-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环己-1-醇代替氧杂环戊-3-醇来制备。LCMS(M+H)+＝542.2(M+1)+
步骤2：4-[2-(反式-4-羟基环己基)氧基-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003601
在0℃下向来自步骤1的标题化合物(180.0mg,0.33mmol)在干燥的MeOH(5mL)和DCM(3mL)中的溶液逐滴地添加HCl/MeOH(0.3mL,1.2mmol,4M)并且然后在室温下搅拌持续20分钟。TLC示出起始物料被完全消耗。将混合物浓缩并且残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的标题化合物(130.0mg,97.8％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(t,J＝6.8Hz,1H),7.51(t,J＝6.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(s,1H),4.42-4.35(m,1H),3.67(s,3H),3.65-3.62(m,1H),3.10(s,3H),2.01-1.89(m,2H),1.71-1.65(m,2H),1.36-1.34(m,4H)。LCMS(M+H)+＝428.1(M+1)+
实施例181：4-[5-乙磺酰基-2-(反式-4-羟基环己基)氧基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：4-[2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环己基]氧基-5-乙磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003602
标题标化合物以类似于实施例175的方式、通过在步骤1中以2-溴-4-乙磺酰基-1-氟苯代替2-溴-4-甲磺酰基-1-氟苯来制备。LCMS(M+H)+＝345.9(M+1)+
步骤2：4-[5-乙磺酰基-2-(反式-4-羟基环己基)氧基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003611
在0℃下向反式-1,4-环己二醇(504.0mg,4.34mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液添加NaH(139.0mg,3.47mmol,60％在矿物油中)并且然后在0℃下搅拌持续1h。添加来自步骤1的化合物(100.0mg,0.29mmol)。将混合物在0℃下搅拌持续0.5h并且然后在室温下18小时。然后，混合物用MeOH(4mL)猝灭并且过滤。滤液通过制备型HPLC纯化以给出作为灰白色固体的标题化合物(37.0mg,30.0％)。1H NMR(CDCl3,40MHz)δ8.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(t,J＝6.8Hz,1H),7.51(t,J＝6.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(s,1H),4.43-4.18(m,1H),3.67(s,3H),3.65-3.62(m,1H),3.16(q,J＝7.6Hz,2H),2.00-1.90(m,2H),1.71-1.65(m,2H),1.42-1.30(m,7H)。LCMS(M+H)+＝442.0(M+1)+
实施例182：4-[2-(反式-4-氨基环己基)氧基-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003612
将4-(2-氟-5-甲磺酰基苯基)-2-甲基异喹啉-1-酮(200mg,0.60mmol)、反式-4-氨基环己-1-醇(278mg,2.42mmol)和Cs2CO3(591mg,1.81mmol)在DMSO(4mL)中的混合物在120℃下搅拌持续12小时。添加水(20mL)并且混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以给出作为其盐酸盐的标题化合物(103.15mg,36.9％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(s,3H),7.95(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.63(t,J＝7.2Hz,1H),7.51-7.49(m,3H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),4.50-4.44(m,1H),3.56(s,3H),3.22(s,3H),2.95-2.85(m,1H),2.00-1.94(m,2H),1.84(d,J＝11.2Hz,2H),1.47-1.41(m,2H),1.20-1.12(m,2H)。LCMS(M+H)+＝427.1(M+H)+
实施例183：4-[2-(顺式-4-氨基环己基)氧基-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003621
在0℃下向在DMF(3mL)中的化合物顺式-4-氨基环己-1-醇(275mg,1.81mmol)一次添加NaH(127mg,3.17mmol,60％在矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌持续30分钟，一次添加4-(2-氟-5-甲磺酰基苯基)-2-甲基异喹啉-1-酮(150.00mg,0.45mmol)并且混合物在0℃下搅拌持续2小时。反应用水(20mL)稀释并且用EA(3x 20mL)萃取。合并的有机层用饱和的盐水(2x 20mL)洗涤、用无水Na2SO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以给出作为其盐酸盐的标题化合物(91.01mg,47.1％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.29(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(s,3H),7.95(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.51(t,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),4.70(s,1H),3.59(s,3H),3.22(s,3H),2.96-2.94(m,1H),1.85-1.82(m,1H),1.64-1.46(m,5H),1.32-1.26(m,1H),1.04-0.98(m,1H).LCMS(M+H)+＝427.0(M+H)+
实施例184：4-(2-丁-2-炔氧基-5-甲磺酰基苯基)-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003622
标题化合物以类似于实施例175的方式、通过在步骤2中以丁-2-炔-1-醇代替氧杂环戊-3-醇来制备。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ:8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.59-7.50(m,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),4.68(s,2H),3.67(s,3H),3.11(s,1H),1.85(s,1H)。LCMS(M+H)+＝382.1(M+H)+
实施例185：4-(2-丁-2-炔氧基-5-乙磺酰基苯基)-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003631
标题化合物以类似于实施例181的方式、通过在步骤2中以丁-2-炔-1-醇代替反式-1,4-环己二醇来制备。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ:8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,1H),4.68(s,2H),3.72(s,3H),3.17(q,J＝7.2Hz,2H),1.85(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(M+H)+＝396.0(M+H)+
实施例186：6-氟-4-[2-(反式-4-羟基环己基)氧基-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：6-氟-4-(2-氟-5-甲磺酰基苯基)-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003632
标题化合物以类似于实施例174的方式、通过以2-(2-氟-5-甲磺酰基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备。LCMS(M+H)+＝349.9(M+H)+
步骤2：4-[2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环己基]氧基-5-甲磺酰基苯基]-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003641
标题化合物以类似于实施例180、步骤1的方式、通过以6-氯-4-(2-氟-5-甲磺酰基苯基)-2-甲基异喹啉-1-酮代替4-(2-氟-5-甲磺酰基苯基)-2-甲基异喹啉-1-酮来制备。粗产物直接用于下一个步骤中而没有进一步的纯化。LCMS(M+H)+＝560.3(M+H)+
步骤3：6-氟-4-[2-(反式-4-羟基环己基)氧基-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003642
使叔丁基(二甲基)甲硅烷醚以类似于实施例180、步骤2的方式脱保护。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.53-8.49(m,1H),7.99(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.21-7.18(m,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(s,1H),6.78(dd,J1＝10.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),4.46-4.44(m,1H),3.66-3.65(m,4H),3.10(s,3H),2.02-1.99(m,2H),1.73-1.71(m,2H),1.43-1.37(m,4H)。LCMS(M+H)+＝446.0(M+H)+
实施例187：7-氟-4-[2-(反式-4-羟基环己基)氧基-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003651
标题化合物以类似于实施例186的方式、通过在步骤1中以4-溴-7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮代替4-溴-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.16-8.14(m,1H),7.99(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.28-7.27(m,1H),7.18-7.12(m,2H),7.01(s,1H),4.43-4.42(m,1H),3.67-3.66(m,4H),3.10(s,3H),1.98-1.97(m,2H),1.72-1.71(m,2H),1.39-1.32(m,4H)。LCMS(M+H)+＝446.0(M+H)+
实施例188：4-[5-乙磺酰基-2-(反式-4-羟基环己基)氧基苯基]-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003652
标题化合物以类似于实施例186的方式、通过在步骤1中以2-(5-乙磺酰基-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-(2-氟-5-甲磺酰基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.53-8.50(m,1H),7.97-7.94(m,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(s,1H),6.79-6.76(m,1H),4.46-4.44(m,1H),3.70-3.64(m,4H),3.16(q,J＝7.6Hz,2H),2.00-1.88(m,3H),1.72-1.71(m,2H),1.40-1.30(m,7H)。LCMS(M+H)+＝460.1(M+H)+
实施例189：4-[5-乙磺酰基-2-(反式-4-羟基环己基)氧基苯基]-7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：4-(5-乙磺酰基-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003661
将4-溴-7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮(100mg,0.39mmol)、2-(5-乙磺酰基-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(148mg,0.47mmol)、Pd(dppf)Cl2(29mg,0.04mmol)和K3PO4(207mg,0.98mmol)在二氧六环(6mL)和H2O(1mL)中的混合物在N2下加热至70℃持续18小时。将混合物浓缩并且残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝1:1)纯化以给出作为黄色固体的化合物12(70mg，收率：49％)。LCMS(M+H)+＝364.1(M+H)+
步骤2：4-[2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环己基]氧基-5-乙磺酰基苯基]-7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003662
在N2下在0℃下向反式-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环己-1-醇(87mg,0.38mmol)在干燥的DMF(2mL)中的溶液逐份添加NaH(15mg,0.38mmol,60％在矿物油中)并且将混合物在20℃下搅拌持续1h。然后，添加来自步骤1的标题化合物(70mg,0.19mmol)并且将混合物在20℃下搅拌持续4小时。混合物用H2O(5mL)猝灭并且用EtOAc(3x 5mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以给出作为黄色胶的标题化合物(65mg)，该黄色胶直接用于下一个步骤中而没有进一步的纯化。LCMS(M+H)+＝574.3(M+H)+
步骤3：4-[5-乙磺酰基-2-(反式-4-羟基环己基)氧基苯基]-7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003671
使叔丁基(二甲基)甲硅烷醚以类似于实施例180步骤2的方式脱保护。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.16(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),δ7.96(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.18-7.11(m,2H),7.01(s,1H),4.42-4.42(m,1H),3.67(s,3H),3.18(q,J＝7.6Hz,2H),1.97-1.88(m,3H),1.72-1.71(m,2H),1.40-1.32(m,7H)。LCMS(M+H)+＝460.1(M+H)+
实施例190：2-甲基-4-[5-甲磺酰基-2-(氧杂环戊-3-基氨基)苯基]异喹啉-1-酮
步骤1：N-(2-溴-4-甲磺酰基苯基)氧杂环戊-3-胺
Figure BDA0001685546780003672
将2-溴-1-氟-4-甲磺酰基苯(0.8g,3.16mmol)、氧杂环戊-3-胺(1.38g,15.8mmol)和K2CO3(0.87g,6.32mmol)在DMSO(15mL)中的混合物在100℃下搅拌持续5小时。将混合物冷却至室温并且添加水(50mL)。混合物用EtOAc(50mL x 3)萃取并且合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱法(PE:EA＝50:1～3:1)纯化以给出标题化合物(0.7g,收率：69.16％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.00(d,J＝1.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),5.03(d,J＝6.4Hz,1H),4.23-4.13(m,1H),4.07-3.98(m,2H),3.96-3.87(m,1H),3.83-3.76(m,1H),3.03(s,3H),2.43-2.32(m,1H),1.98-1.88(m,1H)。LCMS(M+H)+＝320.0(M+H)+,322.0
步骤2：2-甲基-4-[5-甲磺酰基-2-(氧杂环戊-3-基氨基)苯基]异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003681
将2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(100mg,0.35mmol)、来自步骤1的化合物(102mg,0.32mmol)、K3PO4(186mg,0.88mmol)和Pd(dppf)Cl2(29mg,0.04mmol)在二氧六环(5mL)和H2O(1mL)中的混合物用氮气吹扫3次并且然后在70℃下在N2下搅拌持续18小时。将混合物过滤并且浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以给出作为浅黄色固体的标题化合物(56.02mg，收率：40.1％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.64-7.52(m,2H),7.13(s,1H),7.13-7.08(m,1H),6.78(dd,J1＝8.8Hz,J2＝5.6Hz,1H),4.17(s,2H),3.94-3.86(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.67(s,3H),3.58-3.49(m,1H),3.07(s,3H),2.32-2.18(m,1H),1.76-1.63(m,1H)。LCMS(M+H)+＝399.1(M+H)+
实施例191：2-甲基-4-[5-甲磺酰基-2-(氧杂环己-4-基氨基)苯基]异喹啉-1-酮
步骤1：N-(2-溴-4-甲磺酰基苯基)氧杂环己-4-胺
Figure BDA0001685546780003682
标题化合物以类似于实施例190步骤1的方式、通过以氧杂环己-3-胺代替氧杂环戊-3-胺来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(dd,J1＝8.8Hz,J2＝1.8Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),4.85(d,J＝7.2Hz,1H),4.08-3.99(m,2H),3.69-3.60(m,1H),3.60-3.52(m,2H),3.03(s,3H),2.10-2.02(m,2H),1.68-1.55(m,2H)。LCMS(M+H)+＝334.0(M+H)+,336.0
步骤2：2-甲基-4-[5-甲磺酰基-2-(氧杂环己-4-基氨基)苯基]异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003691
标题化合物以类似于实施例190步骤2的方式、通过以N-(2-溴-4-甲磺酰基苯基)氧杂环己-4-胺代替N-(2-溴-4-甲磺酰基苯基)氧杂环戊-3-胺来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.63-7.52(m,2H),7.16-7.11(m,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),4.00(d,J＝7.6Hz,1H),3.93-3.82(m,2H),3.64(s,3H),3.63-3.54(m,1H),3.51-3.42(m,2H),3.06(s,3H),1.95-1.87(m,2H),1.37-1.24(m,1H).LCMS(M+H)+＝413.0(M+H)+
实施例192：4-[2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003692
将4-(2-氟-5-甲磺酰基苯基)-2-甲基异喹啉-1-酮(150mg,0.45mmol)和反式-4-氨基环己-1-醇(417mg,3.62mmol)在NMP(0.2mL)中的混合物在200-300℃下加热持续20分钟。冷却的呈褐色的残余物通过制备型HPLC纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(55.64mg,28.8％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.15-7.13(m,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),3.91-3.85(m,1H),3.67(s,3H),3.63-3.55(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.06(s,3H),2.04-1.92(m,5H),1.44-1.35(m,2H),1.11-1.02(m,2H)。LCMS(M+H)+＝427.1(M+H)+
实施例193：4-[2-(环丙基甲氨基)-5-乙磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003701
标题化合物以类似于实施例190步骤2的方式、通过以2-溴-N-(环丙基甲基)-4-乙磺酰基苯胺代替N-(2-溴-4-甲磺酰基苯基)氧杂环戊-3-胺来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.61-7.51(m,3H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(s,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.32(t,J＝4.8Hz,1H),3.62(s,3H),3.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.01(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),0.95-0.89(m,1H),0.46-0.38(m,2H),0.12-0.05(m,2H).LCMS(M+H)+＝397.1(M+H)+
实施例194：4-[2-(环丙基甲氨基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003702
标题化合物以类似于实施例190步骤2的方式、通过以2-溴-N-(环丙基甲基)-4-甲磺酰基苯胺代替N-(2-溴-4-甲磺酰基苯基)氧杂环戊-3-胺来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.24-4.23(m,1H),3.66(s,3H),3.06(s,3H),3.03-2.99(m,2H),0.93-0.91(m,1H),0.45-0.37(m,2H),0.12-0.054(m,2H).LCMS(M+H)+＝383.1(M+H)+
实施例195：4-[2-(环丙基甲氨基)-5-乙磺酰基苯基]-7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：7-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003711
将化合物4-溴-7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮(1.2g,4.69mmol)、联硼酸频那醇酯(2.38g,9.37mmol)、AcOK(1.38g,14.07mmol)、Pd2(dba)3(429mg,0.47mmol)和X-Phos(224mg,0.47mmol)在二氧六环(20mL)中的混合物在70℃下在N2下搅拌持续18小时。将混合物浓缩并且残余物通过柱色谱法纯化以给出标题化合物(0.8g，收率：56.3％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.42(dd,J1＝9.2Hz,J2＝4.2Hz,1H),8.06(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.42-7.35(m,1H),3.64(s,3H),1.38(s,12H)。LCMS(M+H)+＝304.1(M+H)+
步骤2：4-[2-(环丙基甲氨基)-5-乙磺酰基苯基]-7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003712
标题化合物以类似于实施例193的方式、通过以7-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮代替2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.38-7.29(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.11(s,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),3.67(s,3H),3.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.01(d,J＝6.8Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-0.85(m,1H),0.51-0.36(m,2H),0.17-0.02(m,2H)。LCMS(M+H)+＝415.1(M+H)+
实施例196：4-[2-(环丙基甲氨基)-5-甲磺酰基苯基]-7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003721
标题化合物以类似于实施例195的方式、通过在步骤2中以2-溴-N-(环丙基甲基)-4-甲磺酰基苯胺代替2-溴-N-(环丙基甲基)-4-乙磺酰基苯胺来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.19(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.86(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),7.18(dd,J1＝8.8Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.14(s,1H),3.68(s,3H),3.06(s,3H),3.01(d,J＝6.8Hz,2H),0.98–0.84(m,1H),0.51–0.37(m,2H),0.16–0.02(m,2H)。LCMS(M+H)+＝401.1(M+H)+
实施例197：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基-6-(三氟甲氧基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003722
4-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)异喹啉-1-酮(40mg,0.13mmol)、2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(46mg,0.13mmol)、K3PO4(68mg,0.33mmol)和Pd(dppf)Cl2(10mg,0.01mmol)在二氧六环(0.9mL)和H2O(0.09mL)中的混合物用N2脱气持续十分钟并且然后在60℃下搅拌持续1.6h。反应混合物用EtOAc(5mL)稀释、经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。残余物通过正相硅胶柱色谱法纯化以给出标题化合物(27mg,46％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.51(d,J1＝8.4Hz,1H),8.0(dd,J1＝8.7Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.85(m,1H),7.72(s,1H),7.39(m,2H),4.02(m,1H),3.86(m,1H),3.61(s,3H),3.23(s,3H),0.90(m,1H),0.31(m,2H),0.09(m,2H)。LCMS(M+H)+＝452.2。
实施例198：4-(2-环丙基甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)-6-甲氧基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0001685546780003731
在N,N-二甲基乙酰胺中的实施例90、步骤2的标题化合物(30mg,0.075mmol)用过量的在甲醇中的25％甲氧基钠处理并且在85℃下加热直到完全。硅胶色谱法(在8分钟内在己烷中40-80％EA，然后等度)给出作为白色固体的标题化合物(23mg,0.056mmol,74％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.06-0.20(m.,2H)0.27-0.43(m,2H)0.83-1.05(m,1H)3.22(s,3H)3.53(s,3H)3.73(s,3H)3.83-4.16(m,2H)6.47(s,1H)7.04-7.20(m,1H)7.36(d,J＝8.59Hz,1H)7.50(s,1H)7.81(s,1H)7.96(d,J＝6.82Hz,1H)8.23(d,J＝8.59Hz,1H)。LCMS:414(M+H)+
实施例199：4-[3-(环丙基甲氧基)-6-甲磺酰基吡啶-2-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：6-甲磺酰基吡啶-3-醇
Figure BDA0001685546780003732
将6-氯吡啶-3-醇(2.00g,15.44mmol)、MeSO2Na(2.36g,23.16mmol)、CuI(882.16mg,4.63mmol)、L-脯氨酸(533.28mg,4.63mmol)和K2CO3(640.19mg,4.63mmol)在DMSO(20mL)中的混合物装载到微波管中。将密封的管在140℃下在微波下加热持续3小时。在冷却至室温之后，添加水(100mL)。混合物用EtOAc(100mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(1.2g,44.8％)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),3.15(s,3H)。
步骤2：2-碘-6-甲磺酰基吡啶-3-醇和4-碘-6-甲磺酰基吡啶-3-醇
Figure BDA0001685546780003741
将来自步骤1的标题化合物(3.0g,17.34mmol)、I2(6.6g,26.01mmol)、NaHCO3(2.2g,26.20mmol)和KI(0.72g,4.34mmol)在THF(30mL)和H2O(30mL)中的混合物在60℃下搅拌持续18小时。添加水(100mL)并且混合物用EtOAc(100mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以给出4-碘-6-甲磺酰基吡啶-3-醇(700.0mg)和2-碘-6-甲磺酰基吡啶-3-醇(700.0mg)。2-碘-6-甲磺酰基吡啶-3-醇：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ12.08(brs,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),3.19(s,3H)。4-碘-6-甲磺酰基吡啶-3-醇：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ12.0(brs,1H),8.24(s,1H),8.17(s,1H),3.20(s,3H)。
步骤3：3-(环丙基甲氧基)-2-碘-6-甲磺酰基吡啶
Figure BDA0001685546780003742
将2-碘-6-甲磺酰基吡啶-3-醇(500.0mg,1.67mmol)、溴甲基环丙烷(248.4mg,1.84mmol)和K2CO3(461.3mg,33.4mmol)在ACN(15mL)中的混合物在80℃下搅拌持续4小时。添加水(30mL)并且混合物用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩以给出标题化合物(500.0mg,84.8％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.09(d,J＝6.8Hz,2H),3.22(s,3H),1.36-1.22(m,1H),0.69-0.57(m,2H),0.43-0.37(m,2H)。LCMS:354.0(M+1)+
步骤4：
Figure BDA0001685546780003751
将3-(环丙基甲氧基)-2-碘-6-甲磺酰基吡啶(140.0mg,0.40mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(136.5mg,0.48mmol)、K3PO4(252.7mg,1.19mmol)和Pd(dppf)Cl2(29.2mg,0.04mmol)在二氧六环(5mL)和H2O(1mL)中的混合物在70℃下在N2下搅拌持续18小时。将混合物过滤并且浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以给出标题化合物(81.0mg，收率：53.1％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.33(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.67(t,J＝8.4Hz,1H),7.55(t,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),4.01(d,J＝6.8Hz,2H),3.60(s,3H),3.25(s,3H),1.10-0.98(m,1H),0.45-0.37(m,2H),0.23-0.17(m,2H)。LCMS:385.1(M+1)+
实施例200：4-[5-(环丙基甲氧基)-2-甲磺酰基吡啶-4-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：5-(环丙基甲氧基)-4-碘-2-甲磺酰基吡啶
Figure BDA0001685546780003752
标题化合物以类似于实施例199步骤3的方式、通过以4-碘-6-甲磺酰基吡啶-3-醇代替2-碘-6-甲磺酰基吡啶-3-醇来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.35(s,1H),8.32(s,1H),4.20(d,J＝7.2Hz,2H),3.23(s,3H),1.36-1.25(m,1H),0.67-0.58(m,2H),0.44-0.37(m,2H)。LCMS:354.0(M+1)+
步骤2：4-[5-(环丙基甲氧基)-2-甲磺酰基吡啶-4-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003761
标题化合物以类似于实施例199步骤4的方式、通过以5-(环丙基甲氧基)-4-碘-2-甲磺酰基吡啶代替3-(环丙基甲氧基)-2-碘-6-甲磺酰基吡啶来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.66(s,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.70-7.66(m,2H),7.57-7.54(t,J＝7.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),4.12(d,J＝6.8Hz,2H),3.57(s,3H),3.28(s,3H),1.05-0.92(m,1H),0.43-0.27(m,2H),0.18-0.10(m,2H)。LCMS:385.1(M+1)+
实施例201：4-[3-(环丙基甲氧基)-6-甲磺酰基吡啶-2-基]-7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003762
标题化合物以类似于实施例199步骤4的方式、通过以7-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮代替2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.65-7.45(m,2H),4.01(d,J＝6.4Hz,2H),3.61(s,3H),3.25(s,3H),1.11-0.98(m,1H),0.48-0.35(m,2H),0.27-0.15(m,2H)。LCMS:403.1(M+1)+
实施例202：4-[3-(环丙基甲氧基)-6-甲磺酰基吡啶-2-基]-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003771
标题化合物以类似于实施例199步骤4的方式、通过以6-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮代替2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.37(dd,J1＝8.8Hz,J2＝6.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.36(td,J1＝10.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.18(dd,J1＝10.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),4.03(d,J＝7.2Hz,2H),3.59(s,3H),3.25(s,3H),1.15-1.03(m,1H),0.48-0.39(m,2H),0.28-0.20(m,2H)。LCMS:403.1(M+1)+
实施例203：4-[5-(环丙基甲氧基)-2-甲磺酰基吡啶-4-基]-7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003772
标题化合物以类似于实施例200步骤2的方式、通过以7-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮代替2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.62-7.55(td,J1＝9.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.50(dd,J1＝9.2Hz,J2＝5.2Hz,1H),4.01(d,J＝6.8Hz,2H),3.61(s,3H),3.25(s,3H),1.11-0.99(m,1H),0.46-0.39(m,2H),0.24-0.18(m,2H)。LCMS:403.2(M+1)+
实施例204：4-(2-乙氧基-5-乙磺酰基噻吩-3-基)-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003781
将3-溴-2-乙氧基-5-乙磺酰基噻吩(18.0mg,0.06mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(24mg,0.08mmol)、K3PO4(42mg,0.20mmol)和Pd(dppf)Cl2(6mg,0.008mmol)在二氧六环(0.5mL)和H2O(0.05mL)中的混合物在60℃下搅拌持续1.5h。然后，将反应混合物倾入到水(6mL)上并且用EtOAc(2x 5mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。残余物通过正相硅胶柱色谱法纯化以给出标题化合物(10.5mg,46％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.57(m,3H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),4.25(m,2H),3.54(s,3H),3.38(m,2H),1.24(m,6H)。LCMS:378.05(M+1)+
实施例205：4-[2-(环丙基甲氨基)-5-乙磺酰基噻吩-3-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003782
标题化合物以类似于实施例204的方式、通过以3-溴-N-(环丙基甲基)-5-乙磺酰基噻吩-2-胺代替3-溴-2-乙氧基-5-乙磺酰基噻吩来制备。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(m,1H),7.53(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.5(s,1H),7.32(s,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(m,1H),3.53(s,3H),3.25(m,2H),2.95(m,2H),1.20(dd,J＝7.3,7.3Hz,3H),1.05(m,1H),0.43(m,2H),0.18(m,2H).LCMS:403.1(M+1)+
实施例206：4-[3-(环丙基甲氧基)-6-乙磺酰基吡啶-2-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：5-溴-2-乙硫基吡啶
Figure BDA0001685546780003791
在室温下向2,5-二溴吡啶(25g,105.5mmol)在无水DMSO(50mL)中的溶液一次添加NaSEt(13.3g,158.3mmol)。将混合物搅拌持续18小时。然后，混合物用水(500mL)稀释并且用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。合并的有机层通过盐水洗涤并且经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(PE:EA＝20:1～10:1)纯化以提供作为淡黄色固体的标题化合物(21g，收率：91.3％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.49(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.4Hz,1H),7.59(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.08(dd,J1＝8.4Hz,J2＝0.8Hz,1H),3.16(q,J＝7.2Hz,2H),1.38(t,3H).LCMS:217.8(M+1)+；219.8
步骤2：5-溴-2-乙磺酰基吡啶
Figure BDA0001685546780003792
在0℃下向来自步骤1的标题化合物(21g,96.3mmol)在DCM(200mL)中的溶液缓慢地添加m-CPBA(58.2g,289mmol,85％纯度)并且然后在20℃下搅拌持续3小时。反应混合物用饱和的含水的Na2SO3(200mL)猝灭并且然后用DCM(200mL x 2)萃取。合并的有机层用饱和的含水的NaHCO3(200mL)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩以给出22g的作为白色固体的粗制的(～90％纯度)标题化合物，所述标题化合物在下一步骤中被使用而没有进一步的纯化。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz),3.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:249.8(M+1)+；251.8
步骤3：2-乙磺酰基-5-甲氧基吡啶
Figure BDA0001685546780003793
向来自步骤2的标题化合物(21g,84mmol)在MeOH(150mL)中的溶液添加MeONa(11.3g,210mmol)。将混合物回流持续5小时。然后，将混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。残余物用异丙醚磨碎并且过滤。将滤液在减压下浓缩以给出作为黄色油的标题化合物(4.5g，两步收率23％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.42(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz1H),7.37(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),3.97(s,1H),3.38(q,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：6-乙磺酰基吡啶-3-醇
Figure BDA0001685546780003801
将来自步骤3的标题化合物(4.5g,22.4mmol)和盐酸吡啶鎓(26g,224mmol)加热至160℃持续4小时。将混合物冷却至室温、用水(100mL)稀释并且用EtOAc(100mL x3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤、经Na2SO4干燥并且浓缩。残余物通过柱色谱法纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(3g,72％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.87(s,1H),8.86(s,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),3.82(q,J＝7.2Hz,2H),1.72(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:187.9(M+1)+
步骤5：6-乙磺酰基-2-碘吡啶-3-醇和6-乙磺酰基-4-碘吡啶-3-醇
Figure BDA0001685546780003802
向来自步骤4的标题化合物(3g,16mmol)在THF(20mL)和H2O(20mL)的混合物中的溶液添加KI(662mg,4mmol)和碘(6.1g,24mmol)。将反应在室温下搅拌持续1小时并且然后加热至60℃持续另外17小时。然后，将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩以除去THF。混合物用水(100mL)稀释并且用DCM(10mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的6-乙磺酰基-2-碘吡啶-3-醇和6-乙磺酰基-4-碘吡啶-3-醇。6-乙磺酰基-2-碘吡啶-3-醇：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),3.30(q,J＝7.2Hz,2H),1.11(t,J＝7.2Hz3H)。LCMS:313.8(M+1)+；6-乙磺酰基-4-碘吡啶-3-醇：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.23(s,1H),8.18(s,1H),3.31(q,J＝7.2Hz,2H,与溶剂峰重叠),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:313.8(M+1)+
步骤6：3-(环丙基甲氧基)-6-乙磺酰基-2-碘吡啶
Figure BDA0001685546780003811
标题化合物以类似于实施例199步骤3的方式、通过以6-乙磺酰基-2-碘吡啶-3-醇代替2-碘-6-甲磺酰基吡啶-3-醇来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz 1H),4.02(d,J＝6.8Hz 2H),3.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.38-1.26(m,4H),0.77-0.73(m,2H),0.49-0.46(m,2H)。LCMS:367.8(M+1)+
步骤7：4-[3-(环丙基甲氧基)-6-乙磺酰基吡啶-2-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003812
在室温下在N2下向来自步骤6的标题化合物(45mg,0.12mmol)和2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(50mg,0.16mmol)在二氧六环(2.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液一次添加Pd(dppf)Cl2(9mg,0.013mmol)和K3PO4(86mg,0.4mmol)。将混合物在90℃下在N2下搅拌持续12小时。添加水(15mL)并且混合物用DCM(30mLx 3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤、在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(16mg，收率：32％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.8Hz 1H),7.61-7.56(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.42(d,J＝8.8Hz 1H),7.38(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz 1H),3.92(d,J＝7.2Hz 2H),3.68(s,3H),3.41(q,J＝6.8Hz,2H),1.33(t,3H),1.08-1.02(m,1H),0.54-0.48(m,2H),0.22-0.21(m,2H)。LCMS:399.1(M+1)+
实施例207：4-[5-(环丙基甲氧基)-2-乙磺酰基吡啶-4-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：5-(环丙基甲氧基)-2-乙磺酰基-4-碘吡啶
Figure BDA0001685546780003821
标题化合物以类似于实施例199步骤3的方式、通过以6-乙磺酰基-4-碘吡啶-3-醇代替2-碘-6-甲磺酰基吡啶-3-醇来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.48(s,1H),8.11(s,1H),4.12(d,J＝6.8Hz 2H),3.37(q,J＝7.6Hz,2H),1.39-1.27(m,4H),0.76-0.73(m,2H),0.48-0.46(m,2H)。LCMS:367.8(M+1)+
步骤2：4-[5-(环丙基甲氧基)-2-乙磺酰基吡啶-4-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003822
标题化合物以类似于实施例206步骤7的方式、通过以6-乙磺酰基-4-碘吡啶-3-醇代替3-(环丙基甲氧基)-6-乙磺酰基-2-碘吡啶来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54-8.52(m,1H),8.45(s,1H),8.05(s,1H),7.63-7.58(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.16(d,J＝8.8Hz1H),4.01(d,J＝7.2Hz 2H),3.68(s,3H),3.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.36(t,3H),1.09-1.05(m,1H),0.50-0.48(m,2H),0.19-0.18(m,2H)。LCMS:399.1(M+1)+
实施例208：4-[5-(2-羟乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
步骤1：醋酸2-(4-甲氧基苯基)硫基乙酯
Figure BDA0001685546780003831
将在丙酮(200mL)中的4-甲氧基苯-1-硫醇(15.7g,0.11mol)、醋酸2-溴乙酯(18.8g,0.11mol)和K2CO3(46.6g,0.34mol)在室温下搅拌持续12h。然后，将混合物过滤。在CH2Cl2萃取处理和硅胶色谱法(PE:EA＝1:0～10:1)之后，标题化合物(21.1g,83.3％)作为无色油被获得。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ7.40(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.0Hz,2H),6.86(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.0Hz,2H),4.18(t,J＝7.2Hz,2H),3.80(s,3H),3.02(t,J＝7.2Hz,2H),2.03(s,3H)。LCMS:139.0(M-87)+
步骤2：醋酸2-(4-甲氧基苯基)磺酰基乙酯
Figure BDA0001685546780003832
将m-CPBA(80.3g,467mmol)添加至在CH2Cl2(500mL)中的步骤1的标题化合物(21.1g,93.4mmol)。在室温下搅拌持续12h之后，使混合物经历CH2Cl2萃取处理和硅胶色谱法(PE:EA＝1:0～1:1)以给出作为无色油的标题化合物(20.0g,83.3％)。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ7.85(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.0Hz,2H),7.04(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.0Hz,2H),4.39(t,J＝6.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.43(t,J＝6.0Hz,2H),1.89(s,3H).LCMS:280.9(M+Na)+
步骤3：2-(3-溴-4-甲氧基苯基)磺酰基乙醇
Figure BDA0001685546780003841
将Br2(25g,155.0mmol)在30分钟内在0℃下逐滴地添加至在醋酸(100mL)中的步骤2的标题化合物(8.0g,31.0mmol)。将混合物在50℃下加热持续12h。添加含水的Na2SO3(200mL)并且用饱和的含水的NaHCO3将pH调节至8。混合物经历EA萃取处理和硅胶色谱法(PE:EA＝1:0～1:1)以给出作为白色固体的标题化合物(2.7g,27.3％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),4.05-4.00(m,5H),3.34-3.67(m,3H)。LCMS:316.9,318.9(M+Na)+
步骤4：2-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)磺酰基乙氧基]氧杂环己烷
Figure BDA0001685546780003842
向在CH2Cl2(10mL)中的步骤3的标题化合物(1.0g,3.4mmol)添加3,4-二氢-2H-吡喃(1.4g,17.0mmol)、随后对甲苯磺酸吡啶鎓(64.6mg,0.34mmol)。在室温下搅拌12h之后，使混合物经历CH2Cl2萃取处理和硅胶色谱法(PE:EA＝1:0～5:1)以给出作为黄色油的标题化合物(1.1g,85.6％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.51(dd,J1＝4.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),4.09-4.03(m,1H),3.98(s,3H),3.84-3.79(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.50-3.46(m,1H),3.45-3.42(m,2H),1.58-1.37(m,6H).LCMS:401.0,403.0(M+Na)+。
步骤5：2-[2-甲氧基-5-[2-(氧杂环己-2-基氧基)乙磺酰基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0001685546780003851
将在1,4-二氧六环(7mL)中的步骤4的标题化合物(700mg,1.8mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(938mg,3.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(263mg,0.36mmol)和AcOK(1.05g,10.8mmol)在70℃下搅拌持续12h。在硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:0～1:1)之后，标题化合物(300mg,39.2％)作为黄色油被获得。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),4.52(t,J＝4.0Hz,1H),4.08-4.01(m,2H),3.91(s,3H),3.82-3.74(m,2H),3.43(t,J＝2.4Hz,2H),1.58-1.42(m,6H),1.35(s,12H)。LCMS:343.0(M+H-THP)+.
步骤6：4-[2-甲氧基-5-[2-(氧杂环己-2-基氧基)乙磺酰基]苯基]-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003852
将在1,4-二氧六环(6mL)中的步骤5的标题化合物(325mg,0.76mmol)、实施例41、步骤2的标题化合物(201mg,0.64mmol)、Pd(dppf)Cl2(66mg,0.08mmol)和AcOK(125mg,1.28mmol)在70℃下加热持续12h。在硅胶柱色谱法(PE:EA＝5:1～0:1)之后，标题化合物(80mg,23.6％)作为灰色固体被获得。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.58-7.69(m,2H),7.14-7.18(m,2H),7.06(s,1H),4.50(t,J＝4.4Hz,2H),4.06-4.15(m,1H),3.93(s,3H),3.84-3.90(m,1H),3.84(s,3H),3.71-3.80(m,2H),3.65(s,3H),3.49(t,J＝5.6Hz,2H),3.41-3.47(m,1H),1.25-1.67(m,6H)。LCMS:538.2(M+H)+；454.1(M+H-THP)+。
步骤7：4-[5-(2-羟乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003861
将在DCM(2mL)中的步骤6的标题化合物(80mg,0.15mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(59mg,0.31mmol)在室温下搅拌持续5h。在通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化之后，标题化合物(16.47mg,24.4％)作为灰白色固体被获得。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.59-7.62(m,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.07(s,1H),4.03-4.11(m,2H),3.94(s,3H),3.86(s,3H),3.66(s,3H),4.16(t,J＝5.2Hz,2H),2.72(t,J＝6.4Hz,1H)。LCMS:454.1(M+H)+
实施例209：N-[4-(环丙基甲氧基)-2-氟-5-[2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-1-氧代异喹啉-4-基]苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003862
除了在步骤1中以环丙基甲醇的烷氧化物代替甲氧基钠之外，标题化合物以与实施例86类似的方式以4步制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.46(s,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.84(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.84(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.27-7.25(m,1H),7.16(d,J＝12.4Hz,1H),3.97-3.96(m,2H,与溶剂峰重叠),3.85(s,3H),3.54(s,3H),3.13-3.07(m,2H),1.30-1.26(m,2H),0.91-0.90(m,1H),0.27-0.22(m,2H),0.04-0.09(m,2H)。LCMS:511.1(M+1)+
实施例210：4-(5-乙磺酰基-2-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003871
标题化合物以与实施例79类似的方式、使用4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑来制备。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(s,2H),7.97-8.00(m,1H),7.75-7.79(m,2H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(d,J＝1.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.54(s,3H),3.31(q,J＝7.2,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:424.0(M+1)+
实施例211：4-(2-乙氧基-5-甲磺酰基苯基)-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003872
2-(2-乙氧基-5-甲烷磺酰基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷以与实施例90、步骤1类似的方式来制备并且以类似于实施例90、步骤2的方式与实施例41、步骤2的标题化合物偶联以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.06-8.02(m,1H),7.89(d,J＝2.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.62(s,1H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.18(d,J＝1.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(s,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.66(s,3H),3.12(s,3H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:438.1(M+1)+
实施例212：2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(5-甲磺酰基-2-丙氧基苯基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003881
2-(5-甲烷磺酰基-2-丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷以与实施例90、步骤1类似的方式来制备并且以类似于实施例90、步骤2的方式与实施例41、步骤2的标题化合物偶联以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(s,J＝6.8Hz,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.61(s,1H),7.60(d,J＝6.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(s,1H),4.00(m,2H)3.93(s,3H),3.66(s,3H),3.12(s,3H),1.56(m,2H),0.65(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:452.0(M+1)+
实施例213：N-[2-[2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-1-氧代异喹啉-4-基]吡啶-4-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003882
标题化合物在2-氯吡啶-4-胺被乙烷磺酰氯磺化并且得到的产物与实施例46、步骤2的标题化合物偶联之后来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.65(brs,1H),8.56(s,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.01-7.73(m,4H),7.37(s,1H),7.18(s,1H),3.87(s,3H),3.59(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:424.0(M+1)+
实施例214：[4-(环丙基甲氧基)-3-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯基]氨基磺酸酯
步骤1：[3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基]氨基磺酸酯
Figure BDA0001685546780003891
将在DMA(15mL)中的3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯酚(970mg,4.0mmol)和氨基磺酰氯(1.95g,16.0mmol)在室温下搅拌持续5h。从EA和水中萃取处理，给出标题化合物(1.0g，收率：78.0％)，所述标题化合物继续而不纯化。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),5.07(s,2H),3.89(d,J＝6.8Hz,2H),1.35-1.25(m,1H),0.70-0.63(m,2H),0.43-0.36(m,2H)。LCMS:322.0(M+1)+。
步骤2：[4-(环丙基甲氧基)-3-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯基]氨基磺酸酯
Figure BDA0001685546780003892
将在二氧六环(5mL)和H2O(1mL)中的步骤1的标题化合物(300mg,0.935mmol)、实施例89、步骤1的标题化合物(293mg,1.028mmol)、K3PO4(595mg,2.805mmol)和Pd(dppf)Cl2(15mg)在70℃下在N2下加热持续18h。在这之后，发现氨基磺酰基已经被裂解成苯酚。HPLC纯化给出苯酚(59mg,0.184mmol)，苯酚用在DMA(3mL)中的氨基磺酰氯(100mg,0.87mmol)以类似于步骤1的方式再次处理。制备型HPLC给出作为灰色固体的标题化合物(64.21mg，收率：87.02％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.04(s,1H),6.98(d,J＝9.2Hz,1H),5.14(s,2H),3.82-3.73(m,2H),3.62(s,3H),1.03-1.90(m,1H),0.45-0.32(m,2H),0.13-0.03(m,2H)。LCMS:401.0(M+1)+
实施例215：[4-(环丙基甲氧基)-3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]氨基磺酸酯
Figure BDA0001685546780003901
除了以1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2(1H)-吡啶酮代替实施例89、步骤1的标题化合物之外，标题化合物以与实施例214、步骤2类似的方式来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.23-7.18(m,2H),6.92-6.87(m,1H),5.20(s,2H),3.84(d,J＝6.8Hz,2H),3.61(s,3H),2.20(s,3H),1.25-1.17(m,1H),0.66-0.59(m,1H),0.36-0.29(m,1H)。LCMS:365.1(M+1)+
实施例216：4-(2-乙氧基-5-甲磺酰基苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003902
除了以碘乙烷代替(氯甲基)环丙烷之外，2-溴-1-乙氧基-4-甲烷磺酰基苯以与实施例46、步骤1类似的方式来制备。使实施例163、步骤3的标题化合物和2-溴-1-乙氧基-4-甲烷磺酰基苯以与在实施例89、步骤2中类似的方式反应以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.92(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.59(s,3H),3.08(s,3H),2.70-2.60(m,2H),2.33-2.18(m,2H),1.65-1.61(m,4H),1.45-1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:362.0(M+H)+
实施例217：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003911
使实施例163、步骤3的标题化合物和2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲磺酰基苯以与在实施例89、步骤2中类似的方式反应以给出标题化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.92(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),3.92-3.87(m,2H),3.62(s,3H),3.08(s,3H),2.70-2.60(m,2H),2.40-2.30(m,2H),1.77-1.64(m,4H),1.21-1.17(m,1H),0.63-0.61(m,2H),0.29-0.27(m,2H).LCMS:388.1(M+H)+
实施例218：N-[4-(环丙基甲氧基)-2-氟-5-(2-甲基-1-氧代-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003912
除了在步骤1中以环丙基甲醇的烷氧化物代替甲氧基钠并且在步骤3中以甲烷磺酰氯代替乙烷磺酰氯之外，N-[5-溴-4-(环丙基甲氧基)-2-氟苯基]甲烷磺酰胺以与实施例86类似的方式以3步来制备。使实施例163、步骤3的标题化合物和N-[5-溴-4-(环丙基甲氧基)-2-氟苯基]甲烷磺酰胺以与在实施例89、步骤2中类似的方式反应以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.29(d,J＝9.2Hz,1H),6.96(s,1H),6.70(d,J＝12.0Hz,1H),6.21(s,1H),3.76-3.75(m,2H),3.56(s,3H),3.02(s,3H),2.70-2.60(m,2H),2.36-2.17(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.20-1.10(m,1H),0.60-0.50(m,2H),0.27-0.25(m,2H)。LCMS:421.1(M+H)+
实施例219：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003921
除了以环丙基甲醇的烷氧化物代替甲氧基钠之外，2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-(乙烷磺酰基)苯以与实施例79、步骤3类似的方式来制备。使实施例163、步骤3的标题化合物和2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-(乙烷磺酰基)苯以与在实施例89、步骤2中类似的方式反应以给出标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.83(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),4.02-3.90(m,2H),3.43(s,3H),3.29-3.23(m,2H),2.49-2.44(m,4H),1.61-1.50(m,4H),1.15-1.08(m,5H),0.53-0.51(m,2H),0.29-0.27(m,2H)。LCMS:402.0(M+H)+
实施例220：N-[2-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)-4-甲磺酰基苯基]环丙酰胺
Figure BDA0001685546780003922
使2-溴-4-甲烷磺酰基苯胺以类似于实施例89、步骤2的方式与实施例89、步骤1的标题化合物偶联。使用在THF中的二异丙基乙胺使得到的产物与环丙甲酰氯反应以制备标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.38(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.53-7.64(m,3H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),3.59(s,3H),3.25(m,3H),1.64(brs,1H),0.52-0.75(m,4H).LCMS:397.0(M+1)+
实施例221：N-[2-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)-4-甲磺酰基苯基]丙酰胺
Figure BDA0001685546780003931
除了以丙酰氯代替环丙甲酰氯之外，标题化合物以与实施例220相同的方式来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.70(d,J＝8.8Hz,1H),8.57(d,J＝6.4Hz,1H),8.04(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.55-7.65(m,2H),7.19(s,1H),7.01-7.20(m,2H),3.67(s,3H),3.11(s,3H),2.00-2.21(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:385.0(M+1)+
实施例222：N-[2-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)-4-甲磺酰基苯基]乙酰胺
Figure BDA0001685546780003932
除了以乙酰氯代替环丙甲酰氯之外，标题化合物以与实施例220相同的方式来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.67(d,J＝8.8Hz,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(dd,J＝2.0,6.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.62-7.67(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.36(s,1H),7.16(s,1H),7.07-7.10(m,1H),3.54(s,3H),3.10(s,3H),1.96(s,3H)。LCMS:371.0(M+1)+
实施例223：4-[2-(环丙基甲氨基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780003933
使实施例194的磺酰基化合物如在实施例163中描述的偶联以给出标题化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.89(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(s,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),3.62(s,3H),3.04-3.02(m,5H),2.67-2.62(m,2H),2.26-2.24(m,2H),1.78-1.76(m,2H),1.75-1.74(m,2H),1.05-1.02(m,1H),0.58-0.54(m,2H),0.23-0.21(m,2H)。LCMS:387.0(M+H)+
实施例224：8-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-6-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶5-酮
步骤1：4-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0001685546780003941
将在二氧六环(15mL)和H2O(3mL)中的2-氯-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(1.0g,5.0mmol)、1-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.24g,6.0mmol)、K3PO4(3.18mg,15.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(100mg)在120℃下在N2下加热持续18h。硅胶色谱法(PE:EA＝3:1至1:1)给出标题化合物(72mg，收率：32.0％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.08(s,1H),8.22(s,1H),8.15(s,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,3H),2.82(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:247.1(M+1)+。
步骤2：4-[(E)-2-(二甲氨基)乙烯基]-2-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-5-羧酸乙酯和2-(1-甲基吡唑-4-基)-4-[(E)-2-吡咯烷-1-基乙烯基]嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0001685546780003942
将来自步骤1的标题化合物(800mg,3.22mmol)、DMF-DMA(15.0mL)和吡咯烷(3.0mL)在120℃下加热持续5h。用EA萃取处理给出标题化合物的混合物(500mg,～70:30，通过LCMS)，所述混合物继续而不纯化。LCMS:328.1(M+1)+。
步骤3：6-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
Figure BDA0001685546780003951
来自步骤2的标题化合物的混合物(500mg)用乙醇甲胺(15mL,30％CH3NH2在EtOH中)处理并且在80℃下加热持续5h。在浓缩之后，得到的固体用己烷(10mL)磨碎并且收集以给出标题化合物(220mg,55.0％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ9.57(s,1H),8.27(s,1H),8.21(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),4.00(s,3H),3.61(s,3H).LCMS:242.0(M+1)+。
步骤4：8-溴-6-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
Figure BDA0001685546780003952
将在HOAc(15mL)中的来自步骤3的标题化合物(220mg,0.912mmol)和Br2(146mg,0.912mmol)在室温下搅拌持续2h。添加水(150mL)，并且得到的固体被收集并且用DCM:PE＝10:1(10mL)磨碎以给出标题化合物(200mg，收率：69.0％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.54(s,1H),8.33(s,1H),8.27(s,1H),7.77(s,1H),4.01(s,3H),3.62(s,3H).
步骤5：8-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-6-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶5-酮
Figure BDA0001685546780003953
将在二氧六环(4mL)和H2O(1mL)中的步骤4的标题化合物(200mg,0.627mmol)、实施例90、步骤1的标题化合物(266mg,0.752mmol)、K3PO4(400mg,1.881mmol)和Pd(dppf)Cl2(10mg)在70℃下在N2下加热持续18h。在制备型HPLC之后，标题化合物(104.5mg,35.8％)作为灰白色固体被获得。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.64(s,1H),8.24-8.18(m,2H),8.07(s,1H),7.96(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.91(d,J＝7.2Hz,2H),3.68(s,3H),3.12(s,3H),1.13-1.01(m,1H),0.54-0.44(m,2H),0.21-0.14(m,1H)。LCMS:466.1(M+1)+
实施例225：8-(5-乙磺酰基-2-丙氧基苯基)-6-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
步骤1：2-溴-4-乙磺酰基-1-丙氧基苯
Figure BDA0001685546780003961
在0℃下向正丙醇(224mg,3.74mmol)在THF(10mL)中的溶液添加NaH(112mg,2.80mmol,60％在矿物油中)。在0℃下搅拌持续30分钟之后，添加2-溴-4-(乙烷磺酰基)-1-氟苯(500mg,1.87mmol)并且将混合物在室温下搅拌持续4h。添加饱和的NH4Cl(10mL)、随后EA萃取处理给出标题化合物(300mg,收率:52.3％)，所述标题化合物直接继续。
步骤2：2-(5-乙磺酰基-2-丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0001685546780003962
在二氧六环(5mL)中的步骤1的标题化合物(300mg,0.98mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(622mg,2.45mmol)、KOAc(288mg,2.94mmol)、Pd2(dba)3(92mg,0.10mmol)和X-Phos(62mg,0.13mmol)用Ar吹扫并且在70℃下加热持续12h。CH2Cl2萃取处理和硅胶色谱法(PE:EA＝20:1～5:1)给出作为灰色固体的标题化合物(200mg，收率：57.7％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.13(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),4.02(t,J＝5.6Hz,2H),3.13(q,J＝7.2Hz,2H),1.89(q,J＝6.8Hz,2H),1.36-1.25(m,15H),1.12(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:272.9(M+1)+。
步骤3：8-(5-乙磺酰基-2-丙氧基苯基)-6-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶5-酮
Figure BDA0001685546780003971
在二氧六环(8mL)中的步骤2的标题化合物(60mg,0.17mmol)、实施例224、步骤4的标题化合物(64mg,0.20mmol)、K3PO4(108mg,0.51mmol)和Pd(dppf)Cl2(15mg,0.02mmol)用N2吹扫并且在70℃下加热持续18h。CH2Cl2萃取处理和制备型HPLC给出作为灰色固体的标题化合物(66.11mg,收率：83.3％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.64(s,1H),8.19(s,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.96(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.03-3.95(m,5H),3.67(s,3H),3.20(q,J＝7.2Hz,2H),1.67-1.60(m,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:468.2(M+1)+
实施例226：8-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-6-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶5-酮
Figure BDA0001685546780003972
除了在步骤1中以环丙基甲醇代替正丙醇之外，标题化合物以与实施例225类似的方式以三步来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.64(s,1H),8.22(s,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.92(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.90(d,J＝6.8Hz,2H),3.68(s,3H),3.17(q,J＝7.2Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.08-1.06(m,1H),0.52-0.47(m,2H),0.21-0.17(m,2H).LCMS:480.2(M+H)+
实施例227：8-(2-乙氧基-5-乙磺酰基苯基)-6-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶5-酮
Figure BDA0001685546780003981
除了在步骤1中以乙醇代替正丙醇之外，标题化合物以与实施例225类似的方式以三步来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.64(s,1H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),4.13(q,J＝6.8Hz,2H),3.95(s,3H),3.67(s,3H),3.17(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),0.81(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:454.1(M+H)+
实施例228：8-(2-乙氧基-5-乙磺酰基苯基)-6-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶5-酮
Figure BDA0001685546780003982
除了以1-氯丙烷代替(氯甲基)环丙烷之外，2-溴-4-甲磺酰基-1-丙氧基苯以与实施例46、步骤1类似的方式来制备，并且得到的产物被用于以类似于实施例225、步骤2的方式制备4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲磺酰基-2-丙氧基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲磺酰基-2-丙氧基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷然后被用于以与实施例225、步骤3类似的方式制备标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.64(s,1H),8.19(s,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.99(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),4.01(t,J＝6.4Hz,2H),3.96(s,3H),3.68(s,3H),3.12(s,3H),1.67-1.61(m,2H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:454.1(M+H)+
实施例229：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]-N-甲基甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780003991
在DMF(0.2mL)中的实施例102的标题化合物(56mg,0.13mmol)用NaH(60％分散在油中,6mg,0.16mmol)处理。在约15分钟之后，添加甲基碘(0.012mL,0.2mmol)。在完全反应之后，硅胶色谱法给出作为奶油色的固体的标题化合物(55mg,0.13mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.96-2.17(s,3H)2.98(s,3H)3.25(s,3H)3.49(s,3H)6.82(d,J＝8.84Hz,1H)7.21-7.40(m,3H)7.40-7.54(m,2H)7.59(s,1H)7.82(d,J＝2.53Hz,1H).LCMS(M+H)+435
实施例230：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]-N-(氧杂环丁-3-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004001
将在DMF(0.9mL)中的实施例102的标题化合物(46mg,0.11mmol)、Cs2CO3(150mg,0.46mmol)、KI(10mg,0.06mmol)和4-甲基苯磺酸氧杂环丁-3-酯(30mg,0.13mmol)在130℃下微波持续2h。添加另外的4-甲基苯磺酸氧杂环丁-3-酯(65mg,0.29mmol)和Cs2CO3(126mg,0.39mmol)并且在130℃下微波继续再持续2h。混合物通过硅胶色谱法(EA)纯化以给出38％收率的作为奶油色固体的标题化合物(20mg,0.04mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.03(s,3H)2.98(s,3H)3.50(s,3H)4.41(t,J＝6.82Hz,2H)4.58(t,J＝6.95Hz,2H)5.30(quin,J＝7.01Hz,1H)6.83(d,J＝8.84Hz,1H)7.06-7.20(m,1H)7.22-7.35(m,2H)7.39(d,J＝2.53Hz,1H)7.43-7.57(m,1H)7.60(s,1H)7.83(d,J＝2.27Hz,1H).LCMS(M+H)+477
实施例231：8-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-6-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮步骤1：6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
Figure BDA0001685546780004002
在N2下，将在干燥的EtOH(90mL)中的3-氧代丁酸乙酯(40.12g,0.31mol)和1,3,5-三嗪(25.00g,0.31mol)在80℃下加热持续2h并且添加EtONa(8.39g,0.12mol)并且继续在80℃下加热持续18h。将混合物浓缩并且添加水(300mL)。用浓缩的HCl(50mL)酸化产生沉淀物，所述沉淀物被收集并且用冷的丙酮(20mL)洗涤并且在真空下干燥以给出作为棕色固体的标题化合物(1.20g,收率：2.6％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)δ:11.92(brs,1H),9.41(s,1H),9.32(s,1H),7.72(dd,J1＝7.6Hz,J2＝6.4Hz,1H),6.57(d,J＝7.6Hz,1H).
步骤2：8-溴-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
Figure BDA0001685546780004011
在0℃下向在DMF(20mL)中的步骤1的标题化合物(200mg,1.36mmol)添加NBS(242mg,1.36mmol)。将得到的混合物在15℃下搅拌持续2h并且然后浓缩并且用丙酮(20mL)处理。得到的固体被收集以给出作为黄色固体的标题化合物(220mg，收率：71.6％)。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ:12.25(brs,1H),9.46(s,1H),9.42(s,H),8.12(d,J＝6.0Hz,1H).
步骤3：8-溴-6-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
Figure BDA0001685546780004012
在0℃下将氢化钠(21mg,0.53mmol,60％在矿物油中)添加至在DMF(10mL)中的步骤2的标题化合物(100mg,0.44mmol)。在搅拌0.5h之后，添加MeI(126mg,0.88mmol)并且继续在0℃下搅拌持续2h。用EA萃取处理之后，标题化合物(80mg，收率：75.3％)作为黄色固体被获得。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)δ:9.47(s,1H),9.46(s,1H),8.53(s,1H),3.54(s,3H).LCMS:240.0,242.0(M+H)+.
步骤4：8-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-6-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
Figure BDA0001685546780004013
在二氧六环(4mL)和H2O(0.5mL)中的步骤3的标题化合物(100mg,0.42mmol)、实施例90、步骤1的标题化合物(147mg,0.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(62mg,0.08mmol)、K3PO4(221mg,1.04mmol)用N2吹扫并且在100℃下加热持续18h。在CH2Cl2萃取处理、硅胶色谱法(PE:EA＝2:1～0:1)和制备型HPLC之后，标题化合物(54.57mg，收率：34.2％)作为黄色固体被获得。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)δ:9.54(s,1H),9.30(s,1H),8.18(s,1H),7.93(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),3.91(d,J＝6.8Hz,2H),3.61(s,3H),3.20(s,3H),0.94-0.92(m,1H),0.35-0.30(m,2H),0.10-0.06(m,2H).LCMS:386.0(M+H)+
实施例232：8-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-6-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
Figure BDA0001685546780004021
使如在实施例226中制备的2-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷与实施例231、步骤3的标题化合物以类似于实施例231、步骤4的方式反应以给出标题化合物。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)δ:9.54(s,1H),9.30(s,1H),8.17(s,1H),7.88(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),3.92(d,J＝6.8Hz,2H),3.61(s,3H),3.27(q,J＝7.2Hz,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H),0.94-0.93(m,1H),0.34-0.32(m,2H),0.10-0.08(m,2H).LCMS:400.0(M+H)+
实施例233：8-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯基]-6-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
步骤1：8-(2-氟-5-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
Figure BDA0001685546780004031
使2-溴-1-氟-4-甲磺酰基苯代替实施例225、步骤1的标题化合物并且以类似于实施例225、步骤2的方式被转化为2-(2-氟-5-甲磺酰基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，并且然后与实施例231、步骤3的标题化合物以类似于实施例231、步骤4的方式反应。LCMS:333.9(M+H)+.
步骤2：8-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯基]-6-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
Figure BDA0001685546780004032
将在DMSO(2mL)中的步骤2的标题化合物(60mg，粗品)、2,4-二氟苯酚(35mg,0.27mmol)和Cs2CO3(176mg,0.54mmol)在100℃下加热持续12h。EA萃取处理和制备型HPLC给出作为黄色固体的标题化合物(10.04mg，两步收率：13.6％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.73(s,1H),9.34(s,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.19-7.17(m,1H),6.97-6.89(m,3H),3.72(s,3H),3.12(s,3H).LCMS:444.1(M+H)+
实施例234：8-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-乙磺酰基苯基]-6-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
步骤1：1-(2-溴-4-乙磺酰基苯氧基)-2,4-二氟苯
Figure BDA0001685546780004041
将在DMSO(5mL)中的2-溴-1-氟-4-乙磺酰基苯(130mg,0.49mmol)、2,4-二氟苯酚(78mg,0.60mmol)和Cs2CO3(478mg,1.47mmol)在100℃下加热持续12h。EA萃取处理给出作为灰色固体的标题化合物(150mg，收率：80.5％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.18(d,J＝2.0Hz,1H),δ7.75(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.06-6.95(m,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),3.16(q,J＝7.2Hz,2H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:395.8(M+NH4)+。
步骤2：2-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-乙磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0001685546780004042
使步骤1的标题化合物代替实施例225、步骤1的标题化合物并且以与实施例225、步骤2的类似的方式反应。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.11(d,J＝2.8Hz,1H),δ7.95(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),7.29-7.23(m,1H),7.16-7.12(m,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),3.32(q,J＝7.2Hz,2H),1.26(s,12H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:342.8(M+H)(游离的硼酸)+
步骤3：8-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-乙磺酰基苯基]-6-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
Figure BDA0001685546780004051
使步骤2的标题化合物代替实施例225、步骤2的标题化合物并且使实施例231、步骤3的标题化合物代替实施例224、步骤4的标题化合物并且以与实施例225、步骤3类似的方式反应。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.60(s,1H),9.27(s,1H),8.12(s,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),7.15-7.09(m,1H),7.03-6.97(m,2H),3.70(s,3H),3.27(q,J＝7.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:458.0(M+H)+
实施例235：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-酮
步骤1：5-溴-7H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780004052
向5-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(BorchardtWO2011/112766)(500mg,2.18mmol)在HOAc(3mL)中的溶液添加HCl(1N,5.00mL)。将混合物在110℃下加热持续4h并且浓缩以给出作为黄色固体的标题化合物(400mg，收率：85％)，所述标题化合物继续而不纯化。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.78(s,1H),9.25(s,1H),7.25(d,J＝6.0Hz,1H).LCMS:214.9(M+H)+
步骤2：5-溴-7甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780004053
在0℃下在N2下向步骤1的标题化合物(400mg,1.86mmol)在DMF(4mL)中的溶液逐份添加NaH(149mg,3.72mmol,60％在矿物油中)。将混合物在20℃下搅拌持续1h，并且添加甲基碘(792mg,5.58mmol)。在20℃下搅拌持续5h之后，添加水。二氯甲烷：2-丙醇(10:1)萃取处理给出作为淡黄色固体的标题化合物(200mg，收率：47％)，所述标题化合物继续而不纯化。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.26(s,1H),7.60(s,1H),3.42(s,3H).LCMS:228.9(M+H)+
步骤3：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780004061
将在二氧六环(2mL)和H2O(1mL)中的步骤2的标题化合物(40mg,0.175mmol)、实施例90、步骤1的标题化合物(62mg,0.175mmol)、K3PO4(93mg,0.438mmol)和Pd(dppf)Cl2(13mg,0.018mmol)N2吹扫并且在70℃下微波持续2h。硅胶色谱法(PE:EA＝1:4)、随后制备型HPLC给出作为灰白色固体的标题化合物(31.89mg，收率：48.6％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.91(s,1H),8.06(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.43-7.04(m,2H),4.04(d,J＝6.8Hz,2H),3.52(s,3H),3.23(s,3H),0.99-0.96(m,1H),0.41-0.36(m,2H),0.23-0.20(m,2H).LCMS:375.0(M+H)+
实施例236：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲基-8-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-5-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004062
将在二氧六环(2mL)和H2O(1mL)中的实施例235、步骤2的标题化合物(40mg,0.175mmol)、N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷磺酰胺(77mg,0.175mmol)、K3PO4(93mg,0.438mmol)和Pd(dppf)Cl2(13mg,0.018mmol)N2吹扫并且在70℃下微波持续2h。制备型HPLC给出作为灰白色固体的标题化合物(38.75mg，收率：49.3％)。H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.60(s,1H),7.64(d,J＝2.8Hz,1H),7.45(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.10-7.05(m,1H),6.99-6.88(m,3H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.18(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:462.0(M+H)+
实施例237：7-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-5-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-4-酮
步骤1：3-硝基-4-羟基-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004071
在0℃下在N2下向在DMF(5mL)中的4-羟基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(300mg,1.9mmol)添加NaH(176mg,4.4mmol,60％在矿物油中)。在0℃下搅拌持续30分钟之后，逐滴地添加在DMF(5mL)中的CH3I(272mg,1.9mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌持续2h。添加饱和的含水的NH4Cl，用1N HCl将pH调节至～3并且EA萃取处理给出残余物，残余物用MeOH(0.5ml):EA(10mL):PE(5mL)磨碎。在过滤之后，将研磨物蒸发以给出作为黄色固体的标题化合物(300mg,91％)。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ:7.75(d,J＝7.2Hz,1H),6.17(d,J＝7.2Hz,1H)3.54(s,3H).LCMS:171.0(M+1)+
步骤2：1-甲基-3-硝基-4-苯基甲氧基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004072
在25℃下在N2下向在CH3CN(15mL)中的步骤1的标题化合物(300mg,1.7mmol)添加K2CO3(726mg,5.2mmol)。在搅拌持续30分钟之后，添加苄溴(450mg,2.6mmol)，并且将混合物在50℃下加热持续20h。在CH2Cl2萃取处理之后，残余物用PE:EA(3:1)磨碎以给出作为黄色固体的标题化合物(250mg,54％)。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ:7.43-7.29(m,6H),6.12(d,J＝7.2Hz,1H),5.27(s,2H),3.57(s,3H).LCMS:261.0(M+1)+
步骤3：3-氨基-4-羟基-1-甲基吡啶-2-酮盐酸盐
Figure BDA0001685546780004081
在N2下向在MeOH(50mL)/EtOH(50mL)/DMF(10mL)中的步骤2的标题化合物(2.00g,7.69mmol,1.00当量)添加Pd-C(10％,0.2g)。悬浮液用H2吹扫三次并且在气球下氢化持续5h。催化剂通过过滤除去，并且添加在甲醇中的无水HCl(10mL,1.25M)。浓缩留下残余物，残余物用在甲醇中的HCl处理第二次。挥发组分的蒸发和用DCM(30mL)/己烷(30mL)的磨碎给出在干燥之后作为粉色HCl盐的标题化合物(1.29g，7.30mmol，收率：95％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)δ:9.45-8.02(br,3H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),3.27(d,J＝7.6Hz,1H),3.43(s,3H).LCMS:163.0(M+Na)+
步骤4：5-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-4-酮
Figure BDA0001685546780004082
将在原甲酸三乙酯(10mL)中的步骤3的标题化合物(500mg,2.8mmol)加热至回流持续5h。将混合物在真空中在55℃下浓缩并且通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(130mg，收率：30％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.99(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),3.69(s,3H)。
步骤5：7-溴-5-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-4-酮
Figure BDA0001685546780004091
在20℃下向在CH3CN(5mL)中的步骤4的标题化合物(100mg,0.7mmol)添加NBS(154mg,0.8mmol)。在2h之后，将混合物在真空中在45℃下浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EA＝5:1～2:1)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(70mg，收率：45％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.04(s,1H),7.52(s,1H),3.69(s,3H)。
步骤6：7-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-5-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-4-酮
Figure BDA0001685546780004092
将在二氧六环(2mL)和H2O(0.4mL)中的步骤5的标题化合物(60mg,0.3mmol)在15℃下在N2下搅拌持续30分钟。在15℃下在N2下添加Pd(dppf)Cl2(19mg,0.026mmol)、实施例90、步骤1的标题化合物(120mg,0.3mmol)和K3PO4(166mg,0.8mmol)。将反应混合物在60℃下加热持续12h。通过硅胶色谱法(EA)和制备型HPLC的纯化给出作为黄色固体的标题化合物(20.63mg,20％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.03(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.96(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(d,J＝6.8Hz,2H),3.76(s,3H),3.1(s,3H),1.18(m,1H),0.60(m,2H),0.30(m,2H).LCMS:375.1(M+H)+
实施例238：7-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2,5-二甲基-[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-4-酮
Figure BDA0001685546780004101
除了以原乙酸三乙酯代替原甲酸三乙酯之外，标题化合物以与实施例237、步骤4-6类似的方式从实施例237、步骤3的标题化合物来制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.25(q,J＝4.72Hz,2H)0.48(q,J＝5.89Hz,2H)1.11(m,1H)2.54(s,3H)3.21(s,3H)3.60(s,3H)4.00(d,J＝6.82Hz,2H)7.34(d,J＝8.59Hz,1H)7.88-7.98(m,3H).LCMS:389(M+H)+
实施例239：5-甲基-7-[5-(甲磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-4-酮
Figure BDA0001685546780004102
使实施例237、步骤5的标题化合物和实施例370、步骤1的标题化合物以类似于实施例237、步骤6的方式反应以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.00(s,1H),7.62(s,1H),7.60(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.42(q,J＝8.0Hz,2H),4.28(s,2H),3.74(s,3H),2.87(s,3H).LCMS:417.0(M+H)+
实施例240：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-4-氧代-[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004103
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷磺酰胺以类似于实施例208、步骤5的方式从实施例122、步骤1的标题化合物和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备，并且以类似于实施例237、步骤6的方式与实施例237、步骤5的标题化合物反应。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.01(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.18(m,1H),7.03(m,1H),6.84(m,2H),3.74(s,3H),3.17(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:462.1(M+H)+
实施例241：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,5-二甲基-4-氧代-[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004111
使在实施例238中制备的7-溴-2,5-二甲基-[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-4-酮和在实施例240中制备的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷磺酰胺以类似于实施例237、步骤6的方式反应以给出标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.23(t,J＝6.95Hz,3H)2.45(s,3H)3.13(d,J＝7.83Hz,2H)3.58(s,3H)6.95(d,J＝8.59Hz,1H)7.03-7.30(m,3H)7.30-7.48(m,2H)7.91(s,1H)9.86(s,1H).LCMS:476(M+H)+
实施例242：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-(环丙基甲基)-3-甲基吡啶-2-酮
步骤1：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004112
在二氧六环(30mL)和水(5mL)中的5-溴-3-甲基-1H-吡啶-2-酮(950mg,5.05mmol)、实施例90、步骤1的标题化合物(2.93g,5.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(365mg,0.5mmol)和K3PO4(2.14g,10.1mmol)用N2吹扫并且在70℃下加热持续12h。硅胶色谱法(PE:DCM:EA＝3:0:1至0:1:3)给出作为黄色固体的不纯的标题化合物(990mg)，所述标题化合物直接用于下一步中。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ12.57(brs,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.65(s,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),3.96(d,J＝7.2Hz,1H),3.07(s,3H),2.24(s,3H),1.40-1.25(m,1H),0.67-0.65(m,2H),0.37-0.36(m,2H).LCMS:334.1(M+1)+
步骤2：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-(环丙基甲基)-3-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004121
将在DMF(2mL)中的步骤1的标题化合物(80mg)、K2CO3(77mg,0.56mmol)、溴甲基环丙烷(62mg,0.46mmol)在70℃下加热持续4h。EA萃取处理和制备型HPLC给出作为黄色固体的标题化合物(17mg)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85-7.83(m,2H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.03(d,J＝9.2Hz,1H),3.95(d,J＝6.8Hz,1H),3.89(d,J＝7.2Hz,1H),3.07(s,3H),2.23(s,3H),1.34-1.26(m,2H),0.68-0.65(m,2H),0.65-0.61(m,2H),0.44-0.43(m,2H),0.38-0.37(m,2H).LCMS:388.2(M+1)+
实施例243：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004122
除了以1-溴-2-甲基丙烷代替溴甲基环丙烷之外，使来自实施例242、步骤1的标题化合物以类似于实施例242、步骤2的方式反应以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85-7.82(m,2H),7.56(s,1H),7.53(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(d,J＝7.2Hz,1H),3.83(d,J＝7.2Hz,1H),3.07(s,3H),2.30-2.26(m,1H),2.23(s,3H),1.28-1.27(m,1H),1.00(s,3H),0.98(s,3H),0.69-0.65(m,2H),0.38-0.35(m,2H).LCMS:390.2(M+1)+
实施例244：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004131
除了以1-溴-2-甲氧基乙烷代替溴甲基环丙烷之外，使来自实施例242、步骤1的标题化合物以类似于实施例242、步骤2的方式反应以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86-7.83(m,2H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.22(t,J＝4.8Hz,1H),3.96(d,J＝6.8Hz,1H),3.74(t,J＝4.8Hz,1H),3.34(s,3H),3.07(s,3H),2.23(s,3H),1.30-1.27(m,1H),0.70-0.66(m,2H),0.40-0.36(m,2H).LCMS:392.2(M+1)+
实施例245：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-甲基-1-(氧杂环丁-3-基甲基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004132
将氢化钠(42mg,1.04mmol,60％在矿物油中)添加至在无水DMF(4mL)中的来自实施例242、步骤1的标题化合物(80mg)。在搅拌1h之后，添加甲烷磺酸氧杂环丁-3-基甲酯(173mg,1.04mmol)并且继续搅拌持续18h。从1M HCl EA萃取处理和制备型HPLC纯化给出作为灰白色固体的标题化合物(24.0mg)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.62(s,1H),7.51(s,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),4.83(t,J＝7.2Hz,1H),4.57(t,J＝6.4Hz,1H),4.30(d,J＝7.2Hz,1H),3.95(d,J＝6.8Hz,1H),3.62-3.56(m,1H),3.07(s,3H),2.21(s,3H),1.32-1.27(m,1H),0.72-0.68(m,2H),0.40-0.36(m,2H).LCMS:404.1(M+1)+
实施例246：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-甲基-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004141
除了以甲烷磺酸1,3-噁唑-4-基甲酯代替甲烷磺酸氧杂环丁-3-基甲酯之外，使来自实施例242、步骤1的标题化合物以类似于实施例245的方式反应以给出标题化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.82(s,5H),7.52(s,1H),7.01(d,J＝9.2Hz,1H),5.11(s,2H),3.94(d,J＝6.8Hz,1H),3.06(s,3H),2.21(s,3H),1.27-1.24(m,1H),0.68-0.65(m,2H),0.37-0.36(m,2H).LCMS:415.1(M+1)+
实施例247：N-[3-[1-(环丙基甲基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004142
用溴甲基环丙烷使5-溴-3-甲基-1H-吡啶-2-酮N-烷基化以给出5-溴-1-(环丙基甲基)-3-甲基吡啶-2-酮。在二氧六环(8mL)/水(1mL)中的5-溴-1-(环丙基甲基)-3-甲基吡啶-2-酮(100mg,0.41mmol)、[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基]硼酸(217mg,0.5mol)、K3PO4(263mg,1.24mmol)和Pd(dppf)Cl2(30mg,41.3umol)用N2吹扫并且在70-80℃下加热持续12h。制备型HPLC给出作为暗红色半固体的标题化合物(56.0mg,28.6％收率)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.74(s,1H),7.61(s,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.10-7.15(m,1H),6.92-7.00(m,2H),6.82-6.89(m,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(br.s.,1H),3.93(d,J＝7.2Hz,3H),3.12-3.21(m,2H),2.24(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.22-1.33(m,1H),0.57-0.67(m,2H),0.36-0.43(m,2H).LCMS:475.1(M+1)+
实施例248：N-[4-[1-(环丙基甲基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-5-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺
步骤1：5-溴-1-(环丙基甲基)-3-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004151
将碳酸钾(1.32g,9.57mmol)添加至在DMF(6mL)中的5-溴-3-甲基-2-羟基吡啶(600mg,3.19mmol)和溴甲基环丙烷(861mg,6.38mmol)。在70℃下加热持续3h、EA萃取处理和硅胶色谱法(PE:EA＝30:1～10:1)之后，标题化合物(510mg，收率：66.0％)作为白色固体被获得。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ:7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),3.77(d,J＝6.8Hz,2H),2.15(s,3H),0.65-0.60(m,2H),0.40-0.37(m,2H).LCMS:242.1；244.1(M+H)+
步骤2：1-(环丙基甲基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004152
在二氧六环(9mL)中的步骤1的标题化合物(480mg,1.98mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.01g,3.96mmol)、KOAc(582mg,5.94mmol)和Pd(dppf)Cl2(146mg,0.20mmol)用N2吹扫并且加热至70℃持续8h。在硅胶色谱法(PE:EA＝30:1～10:1)之后，标题化合物(415mg,基于1H NMR的纯度～70％，收率：55.1％)作为淡黄色的油被获得。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ:7.69(s,1H),7.49(s,1H),3.82(d,J＝6.8Hz,2H),2.14(s,3H),1.32(s,12H),1.27-1.1.16(m,1H),0.61-0.56(m,2H),0.42-0.39(m,2H).LCMS:290.3(M+H)+
步骤3：1-(环丙基甲基)-5-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-3-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004161
在二氧六环(6mL)中的实施例149、步骤3的标题化合物(200mg,0.62mmol)、步骤2的标题化合物(250mg,0.69mmol，70％纯度)、Pd(dppf)Cl2(88mg,0.12mmol)和K3PO4(3M,0.6mL)用N2吹扫并且加热至70℃持续4h。在硅胶色谱法(PE:EA＝3:1～1:1)之后，标题化合物(220mg，收率：78.8％)作为黄色固体被获得。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.16(s,1H),7.24-7.22(m,1H),7.12-7.10(m,1H),7.10-7.03(m,1H),3.92(d,J＝7.2Hz,2H),3.38(s,3H),2.26(s,3H),1.27-1.21(m,1H),0.65-0.60(m,2H),0.42-0.38(m,2H).LCMS:448.1(M+H)+
步骤4：N-[4-[1-(环丙基甲基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-5-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004162
使在DMF(2mL)中的甲烷磺酰胺(68mg,0.71mmol)、NaH(28mg,0.7mmol,60％在矿物油中)和来自步骤3的标题化合物(80mg,0.18mmol)以与实施例152、步骤6类似的方式反应以给出作为灰白色固体的标题化合物(45.00mg，收率：54.4％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.81(s,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.12(s,1H),7.05-6.98(m,2H),6.91-6.89(m,1H),3.87(d,J＝7.2Hz,2H),3.45(s,3H),2.23(s,3H),1.25-1.22(m,1H),0.64-0.59(m,2H),0.40-0.37(m,2H).LCMS:463.1(M+H)+
实施例249：N-[4-[1-(环丙基甲基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-5-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004171
实施例248、步骤3的标题化合物以类似于实施例248、步骤4的方式用EtSO2NH2代替MeSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.09(s,1H),8.60(s,1H),8.16(s,1H),8.11(s,1H),7.04-6.96(m,2H),6.91-6.89(m,1H),3.87(d,J＝7.2Hz,2H),3.64(q,J＝7.2Hz,2H),2.22(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.25-1.23(m,1H),0.62-0.60(m,2H),0.38-0.37(m,2H).LCMS:477.2(M+H)+
实施例250：1-(环丙基甲基)-5-[6-(2,4-二氟苯氧基)-3-(甲磺酰基甲基)-4-氧代环己-1,5-二烯-1-基]-3-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004172
使来自实施例248、步骤2的标题化合物与实施例381、步骤4的标题化合物以类似于实施例248、步骤3的方式反应以给出标题化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.47(s,1H),7.41(s,1H),7.37(s,1H),7.18-7.16(m,1H),7.04-7.02(m,1H),7.01-6.98(m,1H),5.69(s,1H),5.17(s,2H),3.86(d,J＝7.2Hz,2H),2.99(s,3H),2.20(s,3H),1.28-1.27(m,1H),0.65-0.60(m,2H),0.42-0.39(m,2H).LCMS:477.1(M+H)+
实施例251：1-环丙基-5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-甲基吡啶-2-酮
步骤1：5-溴-1-环丙基-3-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004181
在室温下，将NBS(63mg,0.35mmol)添加至在CH3CN(0.7mL)中的1-环丙基-3-甲基吡啶-2-酮(Racine等人Chemical Communications 2013,49,67,7412-7414)(53mg,0.36mmol)。在1h之后，从饱和的含水的NaHCO3EA萃取处理给出定量收率的作为黄色固体的标题化合物。
步骤2：1-环丙基-5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004182
使步骤1的标题化合物与2-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷以类似于实施例224、步骤5的方式反应。硅胶色谱法(在己烷中40-75％EA)给出作为棕褐色泡沫的标题化合物(31mg,0.08mmol,42％)，该棕褐色泡沫在静置(standing)之后转变成玻璃体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.36-0.42(m,2H)0.60-0.75(m,2H)0.81-1.02(m,1H,部分地被掩盖)1.05-1.37(m,7H,部分地被掩盖)2.22(s,3H)3.12(q,J＝7.41Hz,2H)3.43(br.s.,1H)3.94(d,J＝6.82Hz,2H)7.01(d,J＝9.35Hz,1H)7.45-7.53(m,1H)7.62(br.s.,1H)7.72-7.83(m,2H).LCMS:388(M+1)+
实施例252：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
步骤1：4-溴-6H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004191
6H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮(1.0g,7.4mmol)在DMF(30mL)中的混合物用NBS(1.32g,7.4mmol)在0℃下以三等份处理。在得到的混合物在15℃下搅拌持续2h之后，混合物用水(100mL)处理并且用EtOAc(30mL x3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过色谱法(PE/EtOAc＝3:1)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(600mg,38％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.92(s,1H),8.23(s,J＝2.0Hz,1H),7.47(s,1H),6.88(m,1H),6.88(s,1H).
步骤2：4-溴-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004192
向在0℃下搅拌的步骤1的标题化合物(500mg,2.3mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加NaH(68mg,2.81mmol,60％在矿物油中)。在0℃下搅拌持续30分钟之后，逐滴地添加甲基碘(400mg,2.8mmol)。将冰浴除去，并且将混合物在室温下搅拌持续4h。反应混合物用饱和的NH4Cl(含水的30mL)处理并且用EtOAc(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过色谱法(PE/EtOAc＝10:1)纯化以给出标题化合物(500mg,94％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(s,1H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),3.66(s,3H).LCMS(M+H)+＝229.
步骤3：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004201
用氩气使步骤2的标题化合物(150mg,0.66mmol)、2-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(336mg,1.0mmol)、NaHCO3(167mg,1.99mmol)、Pd(dppf)Cl2(35mg,0.048mmol)在二氧六环/H2O(10mL/2.5mL)中的混合物鼓泡持续5分钟。将密封的小瓶在80℃下搅拌持续18h。将反应混合物浓缩、用DCM(30mL)处理、用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。得到的残余物通过制备型HPLC纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(63mg,25％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.90-7.86(m,2H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(d,J＝1.6Hz,1H),3.95(d,J＝6.8Hz,2H),3.74(s,3H),3.18-3.12(q,J＝7.6Hz,2H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H),1.16-1.15(m,1H),0.61-0.55(m,2H),0.31-0.27(m,2H).LCMS(M+H)+＝388.
实施例253：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004202
标题化合物以类似于实施例252的步骤3的方式、通过以N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷磺酰胺代替2-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.74(s,1H)7.38(m,2H)7.15(m,1H)6.93-9.92(m,2H)6.82-6.76(m,3H)6.44(s,1H)3.72(s,3H)3.19-3.16(q,J＝7.2Hz,2H)1.45(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS(M+H)+＝461.
实施例254：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004211
用氮气使2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(115mg,0.33mmol)、4-溴-6-甲基-6H,7H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮(75mg,0.33mmol)、K3PO4(175mg,0.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(24mg,10％)在二氧六环/H2O(2.2mL/200μL)中的混合物鼓泡持续5分钟。将密封的小瓶在70℃下搅拌持续90分钟。使反应混合物通过短的硅藻土塞过滤；硅藻土塞用EtOAc(15mL)洗涤。滤液用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供棕色残余物。得到的残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的标题化合物(60mg,49％)。LCMS(M+H)+＝374.
实施例255：N-[4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-硝基苯
Figure BDA0001685546780004212
在0℃下在氮气的气氛下搅拌的环丙基甲醇(441μL,5.5mmol)在THF中的0.2M溶液用2等份的KOtBu(579mg,5.2mmol)处理。在5分钟之后，将冰浴除去；混合物在重新浸没在冰浴中并且冷却至0℃之前在室温下搅拌持续30分钟。逐滴地添加2-溴-1-氟-4-硝基苯(1g,4.5mmol)在THF(3mL)中的溶液。在20分钟之后，将冰浴除去并且混合物搅拌过夜。反应混合物用水(50mL)猝灭并且用EtOAc(3X 50ml)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。得到的残余物通过使用EtOAc在己烷类中的梯度(5％至50％)的硅胶柱色谱法纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(1.07g,88％)。
步骤2：3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯胺
Figure BDA0001685546780004221
使用微波辐照(正常的)将悬浮在THF(6.5mL)、水(2.5mL)和乙醇(6.5mL)中的2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-硝基苯(1.07g,3.9mmol)、氯化铵(421mg,7.8mmol)和铁粉(1.1g,20mmol)的混合物加热至95℃持续3h。粗制的反应混合物通过短的硅藻土塞过滤；硅藻土塞用MeOH(～10mL)洗涤。将得到的滤液在真空中浓缩。得到的残余物用EtOAc(50ml)稀释并且用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经无水硫酸镁干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供标题化合物(939mg,90％)。物料向前进行，而没有任何进一步的纯化。LCMS(M+H)+＝242。
步骤3：N-[3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基]乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001685546780004222
将乙磺酰氯(233μL,2.4mmol)在0℃下在氮气下添加至3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯胺(520mg,2.2mmol)和吡啶(520μL,6.5mmol)在DCM(4mL)中的搅拌的溶液。在允许混合物加温至室温并且搅拌持续12h之后，混合物用1N HCl(15mL)处理并且用DCM(3x 15mL)萃取；合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩。得到的残余物通过使用EtOAc在己烷类中的梯度(10％至100％)的硅胶柱色谱法纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(711mg,98％)。LCMS(M+H)+＝335。
步骤4：N-[4-(环丙基甲氧基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001685546780004231
将N-[3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基]乙烷-1-磺酰胺(711mg,2.1mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.1g,4.3mmol)、KOAc(470mg,4.8mmol)、Pd2(dba)3(59mg,3％)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷代金刚烷(62mg,10％)的混合物悬浮在无水二氧六环(14mL)中。将搅拌的混合物加盖并且用氮气吹扫持续6分钟，使用油起泡器作为出口。在氮气入口和氮气出口被除去之后，将加盖的烧瓶在70℃下搅拌持续3h。在冷却至约35℃之后，反应混合物通过短的硅藻土塞过滤；硅藻土塞用EtOAc(75mL)洗涤。滤液用水处理并且用EtOAc萃取；合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供棕褐色残余物。残余物通过使用EtOAc在己烷类中的梯度(5％至100％)的硅胶柱色谱法纯化以提供标题化合物(527mg,65％)。LCMS(M+H)+＝382.
步骤5：N-[4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004232
用氮气使N-[4-(环丙基甲氧基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷-1-磺酰胺(138mg,0.38mmol)、4-溴-6-甲基-6H,7H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮(75mg,0.33mmol)、K3PO4(175mg,0.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(24mg,10％)在二氧六环(2.2mL)和H2O(200μL)中的混合物鼓泡持续5分钟。将密封的小瓶在70℃下搅拌持续4h。在使反应混合物通过短的硅藻土塞过滤之后，硅藻土塞用EtOAc(15mL)洗涤。滤液用水和盐水洗涤；有机层经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供棕褐色残余物。得到的残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为棕褐色固体的标题化合物(21mg,16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.15-0.28(m,2H)0.35-0.52(m,2H)0.95-1.13(m,1H)1.14-1.26(m,3H)2.98-3.09(m,2H)3.57-3.65(m,3H)3.77-3.87(m,2H)7.04-7.22(m,3H)7.55-7.64(m,1H)8.05-8.17(m,1H)9.49-9.57(m,1H).LCMS(M+H)+＝403.
实施例256：N-[6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙烷磺酰胺
步骤1：3-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基吡啶
Figure BDA0001685546780004241
3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(2.4g,10mmol)和2,4-二氟苯酚(1mL,11mmol)在NMP(20ml)中的溶液用碳酸铯(3.9g,12mmol)处理。将得到的混合物加热至60℃持续12h。混合物用水(100mL)处理并且用EtOAc(3x 50mL)萃取；合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供黄色固体。固体通过硅胶柱色谱法(5％至30％EtOAc在己烷类中的梯度)纯化以提供作为黄色固体的标题化合物的游离碱(2g,59％)。LCMS(M+H)+＝332.
步骤2：5-溴-6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0001685546780004242
使用微波辐照(正常的)将3-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基吡啶(1.9g,5.9mmol)、氯化铵(637mg,11.8mmol)、和铁粉(1.65g,30mmol)悬浮在THF(10mL)、水(3mL)和乙醇(10mL)中的混合物加热至90℃持续5小时。粗的反应混合物通过硅藻土的短塞过滤；硅藻土塞用温的(50℃)MeOH(～50mL)洗涤。将获得的滤液在真空中浓缩。获得的残余物用EtOAc(100ml)稀释并且用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩以提供标题化合物(824mg,46％)。LCMS(M+H)+＝302.
步骤3：6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺
Figure BDA0001685546780004251
将5-溴-6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-胺(400mg,1.33mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(675mg,2.7mmol)、KOAc(325mg,3.3mmol)、Pd2(dba)3(36mg,3％)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷代金刚烷(38mg,10％)的混合物悬浮在二氧六环(9mL)中。将搅拌的反应混合物加盖并且用氮气吹扫持续5分钟至7分钟，使用油起泡器作为出口。在氮气入口和氮气出口被除去之后，将加盖的小瓶在80℃下搅拌持续3h。在冷却至室温之后，反应混合物通过短的硅藻土塞过滤；硅藻土塞用EtOAc(50mL)洗涤。滤液用水处理并且用EtOAc萃取；合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供棕褐色残余物。残余物通过使用EtOAc在己烷类中的梯度(20-70％)的硅胶柱色谱法纯化以提供标题化合物(163mg,35％)。LCMS(M+H)+＝349.
步骤4：N-[6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004252
将乙磺酰氯(50μL,52mmol)在0℃下在氮气下添加至6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(163mg,0.5mmol)和吡啶(113μL)在DCM(2.4mL)中的搅拌的溶液。在允许混合物加温至室温并且搅拌持续12h之后，混合物用水(15mL)处理并且用DCM(3x 15mL)萃取；合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩。得到的残余物通过使用EtOAc在DCM中的梯度(0％至100％)的硅胶柱色谱法纯化以提供作为棕褐色固体的标题化合物(181mg,88％)。LCMS(M+H)+＝441.
步骤5：N-[6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004261
用氮气使N-[6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]乙烷磺酰胺(145mg,0.38mmol)、4-溴-6-甲基-6H,7H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮(75mg,0.33mmol)、K3PO4(175mg,0.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(24mg,10％)在二氧六环/H2O(2.2mL/200μL)中的混合物鼓泡持续5分钟。将密封的小瓶在70℃下搅拌持续4h。在使反应混合物通过短的硅藻土塞过滤之后，塞用EtOAc(15mL)洗涤。滤液用水和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供棕褐色残余物。得到的残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的标题化合物(50mg,33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.18-1.28(m,3H)3.10-3.21(m,2H)3.59-3.65(m,3H)6.85-6.95(m,1H)7.07-7.19(m,1H)7.35-7.51(m,2H)7.73-7.79(m,1H)7.80-7.85(m,1H)7.90-7.97(m,1H)8.14-8.20(m,1H)9.78-10.09(m,1H).LCMS(M+H)+＝461.
实施例257：N-[6-(环丙基甲氧基)-5-(6-甲基-7-氧代呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙烷磺酰胺
步骤1：3-溴-2-(环丙基甲氧基)-5-硝基吡啶
Figure BDA0001685546780004262
3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(2.4g,10mmol)和环丙基甲醇(970μL,12mmol)在THF(50ml)中的溶液用KOtBu(3.3g,15mmol)处理。在室温下搅拌持续12h之后，混合物用水(150mL)处理并且用EtOAc(3x 50mL)萃取；合并的有机萃取物用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供黄色固体。固体通过使用EtOAc在己烷类中的梯度(5％至30％)的硅胶柱色谱法纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(1.3g,48％)。LCMS(M+H)+＝274.
步骤2：5-溴-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0001685546780004271
使用微波辐照(正常的)将悬浮在THF(6.2mL)、水(2.3mL)和乙醇(6.2mL)中的3-溴-2-(环丙基甲氧基)-5-硝基吡啶(1g,3.7mmol)、氯化铵(600mg,11.1mmol)和铁粉(1.05g,19mmol)的混合物加热至100℃持续5h。粗制的反应混合物通过短的硅藻土塞过滤；硅藻土塞用温的(50℃)MeOH(50mL)洗涤。将得到的滤液在真空中浓缩。得到的残余物用EtOAc(100ml)稀释并且用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经无水硫酸镁干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供标题化合物(539mg,60％)。LCMS(M+H)+＝244.
步骤3：N-[5-溴-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004272
将乙磺酰氯(170μL,1.8mmol)在0℃下在氮气下添加至5-溴-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-胺(440mg,1.8mmol)和吡啶(725μL)在DCM(4.5mL)中的搅拌的溶液。在允许混合物加温至室温并且搅拌持续12h之后，混合物用1N HCl(15mL)处理并且用DCM(3x 15mL)萃取；合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩。得到的残余物通过使用EtOAc在DCM中的梯度(0％至100％)的硅胶柱色谱法纯化，以提供作为棕褐色固体的标题化合物(181mg,88％)。LCMS(M+H)+＝336.
步骤4：N-[6-(环丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004281
将N-[5-溴-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]乙烷磺酰胺(150mg,0.45mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(285mg,1.13mmol)、KOAc(132mg,1.35mmol)和Pd(dppf)Cl2(33mg,10％)的混合物悬浮在无水二氧六环(5mL)中。将搅拌的反应混合物加盖并且用氮气吹扫持续5分钟，使用油起泡器作为出口。在氮气入口和氮气出口被除去之后，将加盖的小瓶在70℃下搅拌持续3h。在冷却至室温之后，反应混合物通过短的硅藻土塞过滤；硅藻土塞用EtOAc洗涤。滤液用水处理并且分离；在水层用EtOAC(3X 25mL)洗涤之后，合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供深棕褐色残余物。残余物通过使用5％至70％EtOAc在己烷类中的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供标题化合物(112mg,65％)。LCMS(M+H)+＝383.
步骤5：N-[6-(环丙基甲氧基)-5-(6-甲基-7-氧代呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004282
用氮气使N-[6-(环丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]乙烷磺酰胺(145mg,0.38mmol)、4-溴-6-甲基-6H,7H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮(25mg,0.11mmol)、K3PO4(58mg,0.28mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg,10％)在二氧六环/H2O(1mL/100μL)中的混合物鼓泡持续5分钟。将密封的小瓶在65℃下搅拌持续12h。反应混合物通过短的硅藻土塞过滤；硅藻土塞用EtOAc(15mL)洗涤。滤液用水和盐水洗涤；有机层经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供棕褐色残余物。得到的残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的标题化合物(21mg,48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.23-0.32(m,2H)0.41-0.52(m,2H)1.08-1.19(m,1H)1.20-1.29(m,3H)3.05-3.16(m,2H)3.58-3.63(m,3H)3.64-3.66(m,1H)4.08-4.17(m,2H)6.72-6.82(m,1H)7.58-7.65(m,1H)7.67-7.73(m,1H)7.95-8.06(m,1H)8.10-8.18(m,1H)9.41-9.86(m,1H).LCMS(M+H)+＝404.
实施例258：6-甲基-4-[5-(甲磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
步骤1：6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004291
用氮气使4-溴-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮(200mg,0.88mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(447mg,1.76mmol)、KOAc(259mg,2.64mmol)、Pd2(dba)3(82mg,0.09mmol)、X-Phos(52mg,0.11mmol)在二氧六环(5mL)中的溶液鼓泡持续5分钟并且然后在70℃下搅拌持续12h。将反应混合物浓缩、用DCM(30mL)处理、用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱法(PE:EA＝20:1～5:1)纯化以给出作为灰色固体的标题化合物(130mg,54％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.73(s,1H)7.62(s,1H)7.01(s,1H)3.68(s,3H)1.35(s,12H).LCMS(M+H)+＝276.
步骤2：6-甲基-4-[5-(甲磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004292
用氮气使2-溴-4-(甲磺酰基甲基)-1-(2,2,2-三氟甲氧基)苯(100mg,0.29mmol)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮(96mg,0.35mmol)、K3PO4(184mg,0.87mmol)、Pd(dppf)Cl2(22mg,10％)在二氧六环/H2O(2mL/1mL)中的混合物鼓泡持续5分钟。将密封的小瓶加热至70℃持续2h。使反应混合物通过短的硅藻土塞过滤；硅藻土塞用EtOAc(15mL)洗涤。滤液用水和盐水洗涤；有机层经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩。得到的残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(40mg,33％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.76(d,J＝2.0Hz,1H)7.53(d,J＝2.0Hz,1H)7.41-7.38(m,1H)7.37(s,1H)7.02(d,J＝8.4,1H)6.72(d,J＝2.0Hz,2H)4.37(q,J＝8.0Hz,2H)4.27(s,2H)3.73(s,3H)2.89(s,3H).LCMS(M+H)+＝416.
实施例259：4-[3-(环丙基甲氧基)-6-甲磺酰基吡啶-2-基]-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004301
用氮气使6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮(50mg,0.18mmol)、3-(环丙基甲氧基)-2-碘-6-甲磺酰基吡啶(53mg,0.15mmol)、K3PO4(114mg,0.54mmol)、Pd(dppf)Cl2(13mg,0.018mmol)在二氧六环(5mL)中的混合物鼓泡持续5分钟并且然后在70℃下搅拌持续12h。将反应混合物浓缩、用DCM(30mL)处理、用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以给出作为灰白色固体的标题化合物(35mg，收率：52％).
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.42(s,1H)8.10(s,1H)7.81(d,J＝1.6Hz,1H)7.51(s,1H)6.66(d,J＝1.6Hz,1H)4.08(d,J＝7.6Hz,2H)3.77(s,3H)3.26(s,3H)1.26-1.19(m,1H)0.68-0.63(m,2H)0.37-0.33(m,2H).LCMS(M+H)+＝375.
实施例260：2-氯-4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
步骤1：2-氯-7-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0001685546780004311
将在-78℃下在氮气的气氛下搅拌的7-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶(250mg,1.7mmol)在THF中的0.13M溶液在30秒内逐滴地用n-BuLi(1.6M在己烷类中,450μL,5.2mmol)处理。将混合物在7分钟至10分钟的时间段内逐步地加温至-15℃。在-15℃下1h之后，将混合物冷却至-65℃并且用六氯乙烷(473mg,2mmol)在THF中的0.26M溶液通过在3分钟内逐滴地添加来处理。在-65℃下搅拌持续15分钟之后，允许混合物逐步地加温至室温。在允许混合物搅拌过夜之后，混合物用水(5mL)猝灭并且用EtOAc(3X 15ml)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。得到的残余物通过使用EtOAc在己烷类中的梯度(5％至30％)的硅胶柱色谱法纯化以提供作为琥珀油(amber oil)的标题化合物(266mg,87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.99-4.08(m,3H)7.13(s,1H)7.25(d,J＝5.31Hz,1H)7.95(d,J＝5.31Hz,1H).LCMS(M+H)+＝184.
步骤2：2-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-7-醇
Figure BDA0001685546780004312
在0℃下在氮气的气氛下搅拌的2-氯-7-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶(263mg,1.4mmol)在DCM中的0.25M溶液在5分钟内逐滴地用BBr3(1M在DCM中,4.3mL,4.3mmol)处理。允许混合物逐步地加温至室温。在允许混合物搅拌过夜之后，将混合物倾入到冰水中并且用DCM(3X 15ml)萃取。合并的有机层用水和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。得到的残余物通过使用EtOAc在己烷类中的梯度(15％至75％)的硅胶柱色谱法纯化，以提供作为淡黄色固体的标题化合物(115mg,47％)。LCMS(M+H)+＝170.
步骤3：4-溴-2-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-7-醇
Figure BDA0001685546780004321
在暗处在0℃下在氮气的气氛下搅拌的2-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-7-醇(113mg,0.7mmol)在DMF中的0.15M溶液用NBS(120mg,0.7mmol)以三等份处理。将冰浴除去；将混合物在室温下搅拌持续3h。反应混合物用硫代硫酸钠的10％水溶液(5ml)处理并且用EtOAc(3X 30mL)萃取。合并的有机层用水(15mL)、盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过色谱法(己烷类/EtOAc＝4:1)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(145mg,87％)。LCMS(M+H)+＝249.
步骤4：4-溴-2-氯-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004322
在0℃下在氮气的气氛下搅拌的4-溴-2-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-7-醇(143mg,0.6mmol)和K2CO3(200mg,1.45mmol)在DMF中的0.2M溶液用MeI(99mg,0.7mmol)处理。将冰浴除去；混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(15mL)处理并且用EtOAc(3X 10mL)萃取。合并的有机层用水(15mL)、盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。残余物通过在硅胶上使用EtOAc在己烷类中的梯度(10％至100％)的色谱法纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(113mg,85％)。LCMS(M+H)+＝263.
步骤5：2-氯-4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004323
用氮气使2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(33mg,0.09mmol)、4-溴-2-氯-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮(25mg,0.09mmol)、K3PO4(50mg,0.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(7mg,10％)在二氧六环/H2O(700μL/70μL)中的混合物鼓泡持续5分钟。将密封的小瓶在70℃下搅拌持续90分钟。使反应混合物通过短的硅藻土塞过滤；硅藻土塞用EtOAc(10mL)洗涤。滤液用水和盐水洗涤；有机层经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供棕褐色残余物。得到的残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(27mg,69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.23-0.34(m,2H)0.44-0.55(m,2H)1.00-1.13(m,1H)3.19-3.24(m,3H)3.61(s,3H)3.94-4.05(m,2H)6.82-6.89(m,1H)7.10-7.16(m,1H)7.26-7.35(m,1H)7.70-7.78(m,1H)7.87-7.94(m,1H)。LCMS(M+H)+＝409.
实施例261：2-氟-4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
步骤1：2-氟-7-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0001685546780004331
标题化合物以类似于实施例260的步骤1的方式、通过以N-氟苯磺酰胺代替六氯乙烷来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.01(s,3H)6.46(m,1H)7.25(d,J＝5.4Hz,1H)7.96(d,J＝5.4Hz,1H).LCMS(M+H)+＝168.
步骤2：2-氟呋喃并[2,3-c]吡啶-7-醇
Figure BDA0001685546780004332
标题化合物以类似于实施例260的步骤2的方式、通过以2-氟-7-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶代替2-氯-7-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶来制备。LCMS(M+H)+＝154.
步骤3：4-溴-2-氟呋喃并[2,3-c]吡啶-7-醇
Figure BDA0001685546780004341
标题化合物以类似于实施例260的步骤3的方式、通过以2-氟呋喃并[2,3-c]吡啶-7-醇代替2-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-7-醇来制备。LCMS(M+H)+＝233.
步骤4：4-溴-2-氟-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004342
标题化合物以类似于实施例260的步骤4的方式、通过以4-溴-2-氟呋喃并[2,3-c]吡啶-7-醇代替4-溴-2-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-7-醇来制备。LCMS(M+H)+＝247.
步骤5：2-氟-4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004343
用氮气使N-[6-(环丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]乙烷磺酰胺(31mg,0.08mmol)、4-溴-2-氟-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮(20mg,0.08mmol)、K3PO4(36mg,0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(6mg,8％)在二氧六环/H2O(830μL/100μL)中的混合物鼓泡持续10分钟。将密封的小瓶在67℃下搅拌持续90分钟。使反应混合物通过短的硅藻土塞过滤；硅藻土塞用EtOAc(15mL)洗涤。滤液用水和盐水洗涤；有机层经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供棕褐色残余物。得到的残余物通过使用MeOH在DCM中的梯度(0％至2％)的硅胶柱色谱法纯化。将级分合并并且在真空中浓缩以提供白色固体(10mg)。固体具有少量杂质[LCMS(M+H)+＝578]；因此，将其稀释在MeOH(1mL)和1NNaOH(水溶液)(500μL)中并且通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的标题化合物(6mg,17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.28(m,2H)0.43-0.58(m,2H)0.56-0.58(m,1H)1.24(m,3H)3.09(m,2H)3.60(s,3H)4.12(m,2H)6.16-6.34(m,1H)7.52-7.72(m,1H)7.77(s,1H)7.90-8.14(m,1H)9.37-10.62(bs,1H).LCMS(M+H)+＝422.
实施例262：N-[5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(6-甲基-7-氧代呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺
步骤1：4-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004351
用氮气使4-氯-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶(155mg,0.48mmol)、4-溴-2-氟-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮(120mg,0.44mmol)、NaHCO3(92mg,1.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(32mg,10％)在二氧六环/H2O(4mL/200μL)中的混合物鼓泡持续7分钟。将密封的小瓶在70℃下搅拌持续8h。LCMS分析示出有限试剂的完全消耗。使反应混合物通过短的硅藻土塞过滤；硅藻土塞用DCM洗涤。将滤液在真空中浓缩。得到的残余物通过使用EtOAc在DCM中的梯度(10％至100％)的硅胶柱色谱法纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(151mg,79％)。LCMS(M+H)+＝434.
步骤2：N-[5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(6-甲基-7-氧代呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004352
在0℃下在氮气的气氛下搅拌的甲烷磺酰胺(61mg,0.65mmol)在DMF(2mL)中的溶液用NaH(99mg,0.7mmol)处理。在冰浴被除去之后，将混合物在室温下搅拌持续15分钟。得到的悬浮液用4-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮(70mg,0.16mmol)在DMF(1mL)中的溶液处理。在氮气入口被除去之后，将加盖的混合物加热至70℃持续3h。在冷却至0℃之后，剧烈地搅拌反应混合物并且用水(500μL)处理。在5分钟之后，冷却的混合物用1N HCl(水溶液)(1mL)处理。将得到的悬浮液过滤；滤饼用另外的1N HCl(水溶液)(1mL)和异丙醚(5mL)洗涤以提供作为灰白色固体的标题化合物(50mg,70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.34(s,3H)3.60(s,3H)7.06(m,1H)7.28(m,1H)7.49(m,1H)7.80(s,1H)8.23(s,1H)8.43(m,2H)11.50(bs,1H).LCMS(M+H)+＝449.
实施例263：N-[5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(6-甲基-7-氧代呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004361
标题化合物(46mg,62％)以类似于实施例262的步骤2的方式、通过以乙烷磺酰胺代替甲烷磺酰胺来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20-1.27(m,3H)3.43-3.57(m,2H)3.57-3.67(s,3H)7.00-7.13(m,1H)7.20-7.37(m,1H)7.41-7.54(m,1H)7.72-7.87(m,1H)8.15-8.28(m,1H)8.30-8.49(m,2H)11.25-11.48(bs,1H).LCMS(M+H)+＝463.
实施例264：N-[5-(环丙基甲氧基)-4-(6-甲基-7-氧代呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺
步骤1：4-[5-(环丙基甲氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004371
标题化合物以类似于实施例262的步骤1的方式、通过以4-氯-5-(环丙基甲氧基)-2-甲磺酰基嘧啶代替4-氯-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶来制备。LCMS(M+H)+＝376.
步骤2：N-[5-(环丙基甲氧基)-4-(6-甲基-7-氧代呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004372
标题化合物以类似于实施例262的步骤2的方式、通过以乙烷磺酰胺代替甲烷磺酰胺并且通过以4-[5-(环丙基甲氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮代替4-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮来制备。LCMS(M+H)+＝405.
实施例265：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-6-甲基-7-氧代噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：4-溴-6-甲基-7-氧代噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯
Figure BDA0001685546780004373
向在0℃下在氮气的气氛下搅拌的4-溴-7-羟基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯(300mg,1.04mmol)在DMF(6.6mL)中的溶液添加K2CO3(358mg,2.6mmol)。在0℃下搅拌持续15分钟之后，逐滴地添加甲基碘(177mg,1.3mmol)。将冰浴除去，并且将混合物在室温下搅拌持续20分钟、在50℃下持续2h并且在室温下持续10h。反应混合物用水(8mL)处理并且用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。残余物通过使用EtOAc在DCM中的梯度(10％至100％)的硅胶色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(284mg,90％)。LCMS(M+H)+＝303.
步骤2：4-溴-6-甲基-7-氧代噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001685546780004381
使用密封的管，使在室温下搅拌的4-溴-6-甲基-7-氧代噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯(250mg,65mmol)在MeOH(6mL)中的溶液用在甲醇(8ml)中的2N NH3处理。将密封的管加热至45℃持续60h。在冷却至0℃之后，将得到的悬浮液过滤；滤饼用冷却的(0℃)MeOH(3mL)和异丙醚(3mL)洗涤以提供作为白色固体的标题化合物(215mg,95％)。LCMS(M+H)+＝288.
步骤3：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-6-甲基-7-氧代噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001685546780004382
用氮气使2-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(77mg,0.22mmol)、4-溴-6-甲基-7-氧代噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(50mg,0.18mmol)、K3PO4(93mg,0.44mmol)、Pd(dppf)Cl2(13mg,10％)在二氧六环/H2O(1.6mL/160μL)中的混合物鼓泡持续5分钟。将密封的小瓶在65℃下搅拌持续3h。使反应混合物通过短的硅藻土塞过滤；硅藻土塞用EtOAc(15mL)洗涤。滤液用水和盐水洗涤；有机层经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供棕褐色残余物。得到的残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的标题化合物(20mg,26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.20(m,2H)0.36(m,2H)0.98(m,1H)1.14(m,3H)3.21-3.31(m,2H)3.61(s,3H)3.98(m,2H)7.38(d,J＝8.6Hz,1H)7.65-7.75(m,3H)7.78(d,J＝2.0Hz,1H)7.91(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H)8.24(s,1H).LCMS(M+H)+＝447.
实施例266：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基]-6-甲基-7-氧代噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001685546780004391
标题化合物以类似于实施例265的步骤3的方式、通过以N-[4-(环丙基甲氧基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷-1-磺酰胺代替2-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.09-0.19(m,2H)0.27-0.39(m,2H)0.86-1.02(m,1H)1.18-1.27(m,3H)2.97-3.09(m,2H)3.59(s,3H)3.77-3.86(m,2H)7.07-7.16(m,2H)7.21-7.27(m,1H)7.53-7.58(m,1H)7.61-7.67(m,1H)7.67-7.72(m,1H)8.19-8.30(m,1H)9.46-9.60(m,1H).LCMS(M+H)+＝462.
实施例267：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-6-甲基-7-氧代噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001685546780004392
标题化合物以类似于实施例265的步骤3的方式、通过以2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.11-0.26(m,2H)0.27-0.41(m,2H)0.89-1.05(m,1H)3.21(s,3H)3.61(s,3H)3.91-4.04(m,2H)7.34-7.41(m,1H)7.63-7.76(m,3H)7.81-7.88(m,1H)7.92-7.99(m,1H)8.21-8.29(m,1H).LCMS(M+H)+＝433.
实施例268：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙磺酰胺基)吡啶-3-基]-6-甲基-7-氧代噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001685546780004401
标题化合物以类似于实施例265的步骤3的方式、通过以N-[6-(环丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]乙烷磺酰胺代替2-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.17-0.35(m,2H)0.39-0.57(m,2H)1.23(m,4H)3.00-3.17(m,2H)3.60(s,3H)4.01-4.26(m,2H)6.11-6.40(m,1H)7.52-7.69(m,1H)7.74-7.84(m,1H)7.94-8.09(m,1H)9.14-10.31(m,1H).LCMS(M+H)+＝463.
实施例269：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基-7-氧代呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：7-甲氧基-2-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0001685546780004402
在-78℃下向在氩气的气氛下搅拌的7-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶(2.9g,19.6mmol)在THF(20mL)中的溶液添加n-BuLi(7.8mL,19.6mmol)；将混合物转移至-30℃冰浴并且搅拌持续2h。将混合物冷却至-78℃并且添加MeI(4.2g,29.4mmol)。在混合物在室温下搅拌持续18h之后，反应混合物用水(30mL)猝灭并且用DCM(50mL X 3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩以提供作为黄色固体的标题化合物(3.2g,100％)。物料向前进行，而没有任何进一步的纯化。LCMS(M+H)+＝164.
步骤2：4-溴-7-甲氧基-2-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0001685546780004411
7-甲氧基-2-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶(3.2g,19.6mmol)在ACN(30mL)中的溶液用NBS(3.5g,19.7mmol)处理。在混合物在室温下搅拌持续18h之后，将混合物在真空中浓缩并且通过硅胶色谱法(PE/EA＝30:1～5:1)纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(3.0g,64％)。LCMS(M+H)+＝243.
步骤3：4-溴-2-甲基-6H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004412
向在0℃下在氮气的气氛下搅拌的4-溴-7-甲氧基-2-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶(3.0g,12.4mmol)在DCM(30mL)中的混合物逐滴地添加BBr3(15.5g,62.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌持续3h。将混合物在真空中浓缩以提供标题化合物(2.50g，收率：88％)。该物料被立即用于下一个步骤中而没有任何进一步的纯化。LCMS(M+H)+＝229.
步骤4：4-溴-2,6-二甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004413
标题化合物以类似于实施例252的步骤2的方式、通过以4-溴-2-甲基-6H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮代替4-溴-6H,7H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.26(s,1H),6.32(s,1H),3.64(s,3H),2.49(s,3H).LCMS(M+H)+＝243.
步骤5：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基-7-氧代呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004421
用氩气使4-溴-2,6-二甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮(200mg,0.83mol)、N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷磺酰胺(364mg,0.99mmol)、Pd(dppf)Cl2(66mg,0.09mmol)、K3PO4(527mg,2.49mmol)在二氧六环/水(4mL/1mL)中的混合物鼓泡持续5分钟。将混合物加热至70℃持续18h。在冷却至室温之后，将反应混合物倾入到水(10mL)中并且用EtOAc(40mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(20mLx 2)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(49mg,12％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.35-7.33(m,2H)7.12(m,1H)6.95-6.89(m,2H)6.81(m,2H)6.43(s,1H)6.38(s,1H)3.71(s,3H)3.16(q,J＝7.2Hz,2H)2.47(s,3H)1.43(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS(M+H)+＝475.
实施例270：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-2,6-二甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004422
标题化合物以类似于实施例269的步骤5的方式、通过以2-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷磺酰胺来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.89(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H)7.85(d,J＝2.4Hz,1H)7.34(s,1H)7.09(d,J＝8.8Hz,1H)6.24(s,1H)3.94(m,2H)3.78(s,3H)3.14(q,J＝7.2Hz,2H)2.48(s,3H)1.32(t,J＝7.2Hz,3H)1.18-1.16(m,1H)0.64-0.59(m,2H)0.32-0.28(m,2H).LCMS(M+H)+＝402.
实施例271：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-氟-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004431
标题化合物以类似于实施例122的方式、以N-[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺酰胺代替N-[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.98-3.07(m,3H)3.52-3.60(m,3H)6.80-6.94(m,1H)7.10(s,1H)7.14-7.24(m,2H)7.24-7.28(m,1H)7.38-7.51(m,1H)7.57-7.66(m,1H)7.76-7.86(m,1H)9.67-9.76(m,1H).LCMS(M+H)+＝425.
实施例272：3-氯-5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004432
标题化合物以类似于实施例119的方式、以3-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮代替3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮并且以2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-乙磺酰基苯代替2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲烷磺酰基苯来制备。LCMS(M+H)+＝382.
实施例273：5-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-1-甲基-3-丙-2-基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004441
标题化合物以三步制备。使用类似于由Malhotra等人在Organic Letters2013，第15卷，14期，第3698-3701页(支持信息，化合物4c和化合物3a)中描述的那些条件的条件，使用异丙基溴化镁使3,5-二溴-1-甲基吡啶-2-酮在3-位处烷基化以给出5-溴-1-甲基-3-丙-2-基吡啶-2-酮，然后使用类似于在实施例248、步骤2中描述的那些条件的条件，使5-溴-1-甲基-3-丙-2-基吡啶-2-酮与4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷反应以给出频那醇酯，1-甲基-3-丙-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮。然后，使此频那醇酯代替实施例149、步骤4的频那醇酯并且以相同的方式反应以获得标题化合物。LCMS(M+H)+＝436.
实施例274：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-氟-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004442
标题化合物以类似于实施例119的方式、以2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-乙磺酰基苯代替2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲烷磺酰基苯来制备。LCMS(M+H)+＝366.
实施例275：3-氯-5-[2-(环丙基甲氨基)-5-乙磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004451
标题化合物以类似于实施例119的方式、以3-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮代替3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮并且以N-(环丙基甲基)-4-乙磺酰基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺代替2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲烷磺酰基苯来制备。LCMS(M+H)+＝381.
实施例276：5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲烷磺酰基甲基)苯基]-3-(2H3)甲基-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004452
标题化合物以类似于实施例119的方式、以3-(2H3)甲基-1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮代替3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮并且以2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(甲磺酰基甲基)苯代替2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲烷磺酰基苯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.93(s,3H)3.49(s,3H)4.42-4.52(m,2H)6.81-6.89(m,1H)7.04-7.16(m,1H)7.20-7.29(m,1H)7.30-7.35(m,1H)7.43-7.51(m,2H)7.53-7.57(m,1H)7.75-7.82(m,1H)LCMS(M+H)+＝423.
实施例277：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[5-(2H3)甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004461
标题化合物以类似于实施例122的方式、以N-[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺酰胺代替N-[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺并且以3-(2H3)甲基-1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮代替3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.98-3.05(m,3H)3.44-3.50(m,3H)6.84-6.92(m,1H)7.01-7.18(m,3H)7.21-7.26(m,1H)7.38-7.47(m,1H)7.47-7.51(m,1H)7.73-7.79(m,1H)9.61-9.78(bs,1H).LCMS(M+H)+＝424.
实施例278：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[5-(2H3)甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基]乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001685546780004462
标题化合物以类似于实施例122的方式、以3-(2H3)甲基-1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮代替3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19-1.25(m,3H)3.05-3.16(m,2H)3.45-3.49(m,3H)6.85-6.92(m,1H)6.99-7.20(m,4H)7.23(m,1H)7.38-7.46(m,1H)7.46-7.50(m,1H)7.71-7.79(m,1H)9.60-9.85(m,1H).LCMS(M+H)+＝438.
实施例279：N-[3-(5-环丙基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004471
标题化合物以类似于实施例122的方式、以3-环丙基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮代替3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮并且以N-[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺酰胺代替N-[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.46-0.54(m,2H)0.77-0.88(m,2H)1.93-2.07(m,1H)2.98-3.05(m,3H)3.44-3.51(m,3H)6.89-6.95(m,1H)7.00-7.12(m,3H)7.13-7.19(m,1H)7.21-7.25(m,1H)7.39-7.48(m,1H)7.71(s,1H)9.56-9.82(bs,1H).LCMS(M+H)+＝447.
实施例280：3-环丙基-5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004472
标题化合物以类似于实施例119的方式、以3-环丙基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮代替3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮并且以2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-乙磺酰基苯代替2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲烷磺酰基苯来制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.33-0.41(m,2H)0.55-0.61(m,2H)0.63-0.69(m,2H)0.83-0.91(m,2H)1.07-1.14(m,3H)1.19-1.25(m,1H)2.01-2.12(m,1H)3.23-3.30(m,2H)3.52(s,3H)3.92-4.00(m,2H)7.22-7.29(m,2H)7.70-7.80(m,3H).LCMS(M+H)+＝388.
实施例281：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004481
标题化合物以类似于实施例122的方式、以1-甲基-3-吡咯烷-1-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮代替3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮并且以N-[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺酰胺代替N-[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺来制备。LCMS(M+H)+＝476.
实施例282：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-1-甲基-3-吡咯烷-1-基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004482
标题化合物以类似于实施例119的方式、以1-甲基-3-吡咯烷-1-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮代替3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮并且以2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-乙磺酰基苯代替2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲烷磺酰基苯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.33-0.40(m,2H)0.53-0.61(m,2H)1.08-1.14(m,3H)1.20-1.29(m,1H)1.81-1.90(m,4H)3.23-3.30(m,2H)3.35-3.35(m,1H)3.35-3.40(m,3H)3.48(s,3H)3.94-4.03(m,2H)6.60-6.66(m,1H)7.21-7.28(m,1H)7.31-7.38(m,1H)7.68-7.79(m,2H).LCMS(M+H)+＝417.
实施例283：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-乙炔基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺步骤1：5-溴-3-碘-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004491
向在0℃下在氮气的气氛下搅拌的5-溴-3-碘-1H-吡啶-2-酮(12.0g,40.01mmol)在干燥的DMF(120mL)中的溶液添加NaH(2.4g,60.02mmol,60％在矿物油中)。在将混合物在0℃下搅拌持续1h之后，逐滴地添加碘甲烷(11.4g,80.03mmol)。将冰浴除去，并且将反应在室温下搅拌持续1h。将混合物倾入到冰水(200mL)中；将得到的沉淀物过滤、收集并且干燥以给出作为淡黄色固体的标题化合物(12g,95％)。物料被使用，而没有任何进一步的纯化。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),3.60(s,3H).LCMS(M+H)+＝315.
步骤2：5-溴-1-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004492
将5-溴-3-碘-1-甲基吡啶-2-酮(8.0g,25.48mmol)、乙炔基三甲基硅烷(2.7g,27.52mmol)、CuI(485mg,2.55mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.79g,2.55mmol)和三乙胺(12.9g,127.4mmol)在干燥的THF(100mL)中的混合物在氮气的气氛下加热至60℃持续2h。将混合物浓缩并且残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝5:1)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(6g,82％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),3.54(s,3H),0.25(s,9H).LCMS(M+H)+＝285.
步骤3：1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004493
将5-溴-1-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-2-酮(9.0g,31.67mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(20.1g,79.16mmol)、Pd2(dba)3(1.8g,3.17mmol)、X-Phos(1.5g,3.17mmol)和KOAc(18.65g,189.99mmol)在无水二氧六环(200mL)中的混合物在70℃下在氩气的气氛下搅拌持续12h。在将混合物在真空中浓缩之后，残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝4:1)纯化以给出作为灰白色固体的标题化合物(3.5g,33％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),3.56(s,3H),1.31(s,12H),0.25(s,9H).LCMS(M+H)+＝332和250.
步骤4：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-3-基]苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004501
将1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-2-酮(200mg,0.6mmol)、N-[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺(197mg,0.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(37mg,0.05mmol)和K3PO4(267mg,1.26mmol)在二氧六环(6mL)和H2O(0.6mL)中的混合物在70℃下在氩气的气氛下搅拌持续12h。在将混合物浓缩之后，残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝2:1)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(100mg,38％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.16-7.12(m,1H),6.99-6.91(m,2H),6.87-6.83(m,1H),6.78(m,1H),6.65(s,1H),3.61(s,3H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),024(s,9H).LCMS(M+H)+＝517。
步骤5：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-乙炔基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004511
向N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-3-基]苯基]乙烷磺酰胺(100mg,0.19mmol)在EtOH(10mL)中的混合物添加K2CO3(157mg,1.14mmol)。将反应在20℃下搅拌持续12h并且倾入到H2O(30mL)中并且用DCM(20mL X 3)萃取。有机相用盐水(20mL)洗涤、经无水MgSO4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(48mg,56％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(d,J＝2.8Hz,1H),7.14-7.11(m,1H),7.01-6.94(m,2H),6.89-6.86(m,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(s,1H),3.67(s,3H),3.34(s,1H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS(M+H)+＝445.
实施例284：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-乙炔基-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004512
标题化合物以类似于实施例283的方式、在步骤4中以2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-乙磺酰基苯代替N-[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.84-7.81(m,1H),7.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(d,J＝2.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(d,J＝7.2Hz,2H),3.66(s,3H),3.35(s,1H),3.13(q,J＝7.2Hz,2H),1.32-1.27(m,4H),0.71-0.67(m,2H),0.40-0.37(m,2H).LCMS(M+H)+＝372.
实施例285：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-乙炔基-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004521
标题化合物以类似于实施例283的方式、在步骤4中以2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲磺酰基苯代替N-[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺来制备。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ:7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(d,J＝6.8Hz,3H),3.65(s,3H),3.34(s,1H),3.07(s,3H),1.28-1.27(m,1H),0.70-0.68(m,2H),0.38-0.37(m,2H).LCMS(M+H)+＝358.
实施例286：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-乙炔基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004522
标题化合物以类似于实施例283的方式、在步骤4中以N-[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺酰胺代替N-[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝3.2Hz,1H),7.26-7.25(m,1H),7.15-7.10(m,1H),7.03-6.94(m,2H),6.91-6.84(m,1H),6.78(d,J＝11.6Hz,1H),6.45(s,1H),3.66(s,3H),3.35(s,1H),3.04(s,3H).LCMS(M+H)+＝431.
实施例287：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-(二氟甲氧基)-1-甲基吡啶-2-酮步骤1：5-溴-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004523
向在0℃下搅拌的5-溴-3-羟基-1H-吡啶-2-酮(5.00g,26.31mmol)在DMF(100mL)中的溶液添加NaH(2.16g,53.95mmol,60％在矿物油中)。在30分钟之后，在5分钟的时间段内添加碘甲烷(9.33g,65.78mmol)。在混合物在室温下搅拌持续12h之后，混合物用水(20mL)猝灭并且用EtOAc(100mL X3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL X 3)洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩以给出标题化合物(5.5g,96％)。该物料向前进行，而没有进一步的纯化。LCMS(M+H)+＝219.
步骤2：5-溴-3-羟基-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004531
向在0℃下搅拌的5-溴-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮(5.60g,25.7mmol)在DCM(100mL)中的溶液添加BBr3(12.87g,51.4mmol)。将冰浴除去并且将混合物在室温下搅拌持续5h。在将混合物冷却至0℃之后，混合物用MeOH(5mL)猝灭、浓缩至接近干燥并且在硅胶上通过柱色谱法纯化以给出作为白色固体的标题化合物(3g,57％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.49(s,1H),6.80(s,1H),3.44(s,3H).LCMS(M+H)+＝205.
步骤3：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-羟基-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004532
向5-溴-3-羟基-1-甲基吡啶-2-酮(1.00g,4.9mmol)、2-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.80g,4.9mmol)在二氧六环(30mL)和H2O(5mL)中的混合物添加K3PO4(3.12g,14.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(358mg,0.49mmol)。在用氮气将混合物吹扫之后，将混合物在90℃下在微波辐照下搅拌持续1h。在将混合物过滤之后，将滤液浓缩至干燥。得到的残余物通过制备型HPLC纯化以给出作为紫色固体的标题化合物(0.9g,51％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.81(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.16-7.15(m,2H),3.95(d,J＝6.8Hz,2H),3.70(s,3H),3.12(q,J＝7.6Hz,2H),1.32-1.27(m,4H),0.70-0.67(m,2H),0.39-0.36(m,2H).LCMS(M+H)+＝364.
步骤4：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-(二氟甲氧基)-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004541
将5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-羟基-1-甲基吡啶-2-酮(50mg,0.14mmol)、氯二氟乙酸钠(252mg,1.65mmol)、K2CO3(70mg,0.51mmol)在二氧六环(4mL)中的混合物在100℃下搅拌持续18h。在将混合物过滤之后，将滤液在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以给出作为淡粉色固体的标题化合物(16mg,28％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84(m,1H)7.77(d,J＝2.4Hz,1H)7.63(d,J＝2.4Hz,1H)7.49(d,J＝2.4Hz,1H)7.04(m,1H)3.95(m,2H)3.69(s,3H)3.13(m,3H)1.33-1.26(m,4H)0.72-0.67(m,2H)0.39-0.36(m,2H).LCMS(M+H)+＝414.
实施例288：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004542
将5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-羟基-1-甲基吡啶-2-酮(50mg,0.14mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(33mg,0.14mmol)、Cs2CO3(134.48mg,0.42mmol)在DMF(2mL)中的混合物在20℃下搅拌持续2h。在将混合物过滤之后，将滤液在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以给出作为灰白色固体的标题化合物(29mg,47％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84(m,1H),7.77(m,1H),7.41(m,2H),7.04(m,1H),4.58(m,2H),3.95(m,2H),3.70(s,3H),3.14(m,2H),1.33-1.27(m,4H),0.72-0.69(m,2H),0.39-0.35(m,2H).LCMS(M+H)+＝446.
实施例289：N-[3-[5-(二氟甲氧基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺步骤1：5-溴-3-(二氟甲氧基)-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004551
标题化合物以类似于实施例287中的步骤4的方式、以5-溴-3-羟基-1甲基吡啶-2-酮代替5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-羟基-1-甲基吡啶-2-酮来制备。LCMS(M+H)+＝255.
步骤2：N-[3-[5-(二氟甲氧基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004552
将5-溴-3-(二氟甲氧基)-1-甲基吡啶-2-酮(50mg,0.20mmol)、N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷磺酰胺(88mg,0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(11mg)和K3PO4(85mg,0.40mmol)在二氧六环(5mL)和水(5滴)中的混合物用氮气吹扫、加盖并且加热至70℃持续8h。在将混合物过滤之后，将滤液在真空中浓缩并且通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的标题化合物(13mg,13％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.53(m,2H)7.25(m,1H)7.05(m,1H)7.12(m,1H)7.02-6.97(m,2H)6.97-6.95(m,1H)6.77(m,1H)6.48(bs,1H)3.67(s,3H)3.15(q,J＝7.4Hz,2H)1.42(t,J＝7.4Hz,3H).LCMS(M+H)+＝487.
实施例290：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]苯基]乙烷磺酰胺步骤1：5-溴-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004561
标题化合物以类似于实施例288的方式、以5-溴-3-羟基-1-甲基吡啶-2-酮代替5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-羟基-1-甲基吡啶-2-酮来制备。LCMS(M+H)+＝287.
步骤2：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004562
将5-溴-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-酮(50mg,0.18mmol)、N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷磺酰胺(79mg,0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(11mg)和K3PO4(76mg,0.36mmol)在二氧六环(5mL)和水(5滴)中的混合物用氮气吹扫、加盖并且加热至70℃持续8h。在将混合物过滤之后，将滤液在真空中浓缩并且通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的标题化合物(11mg,11％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.39(m,1H)7.32(m,1H)7.25(d,J＝2.8Hz,1H)7.12(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.8Hz,1H)6.99-6.93(m,2H)6.88-6.83(m,1H)6.79(d,J＝8.8Hz,1H)6.47(b.s.,1H),4.56(m,2H),3.65(s,3H)3.15(q,J＝7.2Hz,2H)1.42(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS(M+H)+＝519.
实施例291：3-(二氟甲氧基)-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰基甲基)苯基]-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004571
将5-溴-3-(二氟甲氧基)-1-甲基吡啶-2-酮(50mg,0.20mmol)、2-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(79mg,0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(11mg)和K3PO4(76mg,0.36mmol)在二氧六环(5mL)和水(5滴)中的混合物用氮气吹扫、加盖并且加热至70℃持续8h。在将混合物过滤之后，将滤液在真空中浓缩并且通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的标题化合物(21mg,22％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.62(d,J＝2.0Hz,1H)7.54(d,J＝2.0Hz,1H)7.40(d,J＝2.0Hz,1H)7.29(d,J＝2.0Hz,1H)7.09-6.96(m,3H)6.93-6.88(m,1H)6.78(m,1H)4.21(s,2H)3.70(s,3H)2.97(q,J＝7.6Hz,2H)1.43(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS(M+H)+＝486.
实施例292：5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰基甲基)苯基]-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004572
将5-溴-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-酮(50mg,0.18mmol)、2-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(88mg,0.20mmol)、Pd(dppf)Cl2(11mg)和K3PO4(85mg,0.40mmol)在二氧六环(5mL)和水(5滴)中的混合物用氮气吹扫、加盖并且加热至70℃持续8h。在将混合物过滤之后，将滤液在真空中浓缩并且通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的标题化合物(21mg,22％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(m,2H)7.35(m,1H)7.30(m,1H)7.07-6.96(m,2H)6.92-6.87(m,1H)6.80(m,1H),4.51(m,2H)4.21(s,2H)3.69(s,3H)2.97(m,2H)1.44(m,3H).LCMS(M+H)+＝518.
实施例293：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)羟吡啶-2-酮步骤1：5-溴-1-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)羟吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004581
将5-溴-3-氯-1-甲基吡啶-2-酮(124mg,0.56mmol)在DMF中的0.3M溶液用Cs2CO3(546mg,1.7mmol)处理。混合物在通过微波辐照(正常的)加热至140℃持续150分钟之前超声处理持续30秒。得到的悬浮液用水稀释并且用EtOAc(15mL X3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。得到的固体通过使用EtOAc在己烷类中的梯度(5％至60％)的硅胶柱色谱法纯化以提供作为棕褐色固体的标题化合物(33mg,19％)。LCMS(M+H)+＝285.
步骤2：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)羟吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004582
将5-溴-1-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)羟吡啶-2-酮(30mg,0.11mmol)、2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(44mg,0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg)和K3PO4(57mg,0.26mmol)在二氧六环(1.5mL)和水(200μL)中的混合物用氮气吹扫、加盖并且加热至75℃持续12h。在将混合物通过短的硅藻土床过滤之后，将滤液在真空中浓缩并且通过制备型HPLC纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(35mg,78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.12-0.36(m,2H)0.46-0.61(m,2H)0.99-1.17(m,1H)3.14-3.23(m,3H)3.55-3.60(m,3H)3.75-3.83(m,3H)3.88-3.96(m,2H)7.18-7.32(m,2H)7.32-7.40(m,1H)7.68-7.91(m,4H).LCMS(M+H)+＝430.
实施例294：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基-3-(1-丙-2-基吡唑-4-基)羟吡啶-2-酮步骤1：1-丙-2-基吡唑-4-醇
Figure BDA0001685546780004591
在0℃下搅拌的1-丙-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(472mg,2mmol)在THF中的0.4M溶液用2.5M的NaOH水溶液(1.6mL,4mmol)和30％H2O2(水溶液)(453μL,4mmol)处理。将冰浴除去并且允许混合物在室温下搅拌持续1h。在通过添加含水的2N H2SO4将pH调节至3之后，混合物用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。得到的固体通过使用EtOAc在己烷类中的梯度(5％至90％)的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(240mg,95％)。LCMS(M+H)+＝127.
步骤2：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-碘-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004592
在0℃下搅拌的来自实施例98的标题化合物(264mg,0.8mmol)在DMF中的0.2M溶液用三等份的N-碘代琥珀酰亚胺(187mg,84mmol)处理。在15分钟之后，将冰浴除去并且将混合物在室温下搅拌持续2h。反应混合物用10％硫代硫酸钠(水溶液)(5mL)处理并且用EtOAc(20mL X 3)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供粗制的固体。得到的固体通过使用EtOAc在DCM中的梯度(0％至100％)的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(333mg,91％)。LCMS(M+H)+＝460.
步骤3：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基-3-(1-丙-2-基吡唑-4-基)羟吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004601
将5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-碘-1-甲基吡啶-2-酮(91mg,0.2mmol)、1-丙-2-基吡唑-4-醇(45mg,0.36mmol)、CuI(4mg,10％)、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(8μL,0.04mmol)和K3PO4(85mg,0.4mmol)在DMSO(1mL)中的混合物用氮气吹扫持续10分钟、加盖并且加热至110℃持续13h。在使混合物通过短的硅藻土床过滤之后，将滤液在真空中浓缩并且通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的标题化合物(36mg,40％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.18-0.26(m,2H)0.44-0.53(m,2H)1.03-1.10(m,1H)1.37-1.43(m,6H)3.17-3.21(m,3H)3.54-3.61(m,3H)3.87-3.93(m,2H)4.33-4.46(m,1H)7.20-7.25(m,1H)7.25-7.28(m,1H)7.33-7.36(m,1H)7.70-7.74(m,1H)7.76-7.85(m,4H).LCMS(M+H)+＝458.
实施例295：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基-3-苯氧基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004602
标题化合物以类似于实施例294的步骤3的方式、以苯酚代替1-丙-2-基吡唑-4-醇来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.23-0.30(m,2H)0.41-0.50(m,2H)1.05-1.16(m,1H)3.17-3.22(m,3H)3.54-3.61(m,3H)3.88-3.97(m,2H)6.95-7.01(m,2H)7.04-7.11(m,1H)7.21-7.27(m,1H)7.30-7.37(m,2H)7.49-7.54(m,1H)7.77-7.83(m,1H)7.83-7.92(m,2H).LCMS(M+H)+＝426
实施例296：N-[4-(1-丁基-5-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-5-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004611
除了在步骤1中以1-碘代丁烷代替溴甲基环丙烷之外，标题化合物以类似于实施例248的方式以四步来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.95(s,1H),8.40(s,1H),8.17(s,1H),8.09(s,1H),7.04-6.95(m,2H),6.90-6.88(m,1H),4.01(t,J＝6.8Hz,2H),3.45(s,3H),2.22(s,3H),1.75-1.72(m,2H),1.39-1.33(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:465.1(M+H)+
实施例297：N-[4-(1-丁基-5-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-5-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004612
除了在步骤1中以1-碘代丁烷代替溴甲基环丙烷并且在步骤4中以EtSO2NH2代替MeSO2NH2之外，标题化合物以与实施例248类似的方式以四步来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.83(s,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),8.08(s,1H),7.04-6.95(m,2H),6.94-6.88(m,1H),4.00(t,J＝7.2Hz,2H),3.64(q,J＝7.2Hz,2H),2.21(s,3H),1.75-1.72(m,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.37-1.33(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:479.1(M+H)+
实施例298：N-[4-[1-(环丁基甲基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-5-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004613
除了在步骤1中以1-(溴甲基)环丁烷代替溴甲基环丙烷之外，标题化合物以与实施例248类似的方式以四步来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.96(s,1H),8.39(s,1H),8.14(s,1H),8.09(s,1H),7.02-6.96(m,2H),6.91-6.89(m,1H),4.03(d,J＝7.2Hz,2H),3.44(s,3H),2.82-2.74(m,1H),2.21(s,3H),2.04-2.03(m,2H),1.89-1.85(m,2H),1.79-1.74(m,2H).LCMS:477.1(M+H)+
实施例299：N-[4-[1-(环丁基甲基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-5-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004621
除了在步骤1中以1-(溴甲基)环丁烷代替溴甲基环丙烷并且在步骤4中以EtSO2NH2代替MeSO2NH2之外，标题化合物以与实施例248类似的方式以四步来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(s,1H),8.08(s,1H),7.04-6.98(m,2H),6.97-6.88(m,1H),4.02(d,J＝7.2Hz,2H),3.63(q,J＝7.2Hz,2H),2.80-2.76(m,1H)，2.20(s,3H),2.04-2.03(m,2H),1.89-1.76(m,4H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:491.1(M+H)+
实施例300：N-[5-乙基-4-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0001685546780004622
除了在步骤2中以丁酸乙酯代替2-(环丙基甲氧基)乙酸乙酯之外，4-氯-5-乙基-2-甲磺酰基嘧啶以类似于实施例152、步骤2-4的方式来制备。使由此制备的4-氯-5-乙基-2-甲磺酰基嘧啶和实施例89、步骤1的标题化合物以与实施例152、步骤5类似的方式反应。硅胶色谱法(PE:EA＝1:1～0:1)给出作为黄色固体的标题化合物(120mg，收率：77％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.90(s,1H),8.55(d,J＝8Hz,1H),7.64-7.55(m,2H),7.28(s,1H),7.07(d,J＝8Hz,1H),3.69(s,3H),3.39(s,3H),2.67(q,J＝8Hz,2H),1.17(t,J＝8Hz,3H).LCMS:344.0(M+1)+
步骤2：N-[5-乙基-4-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004631
步骤1的标题化合物以类似于实施例155的方式用EtSO2NH2处理以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.59(s,1H),8.53(d,J＝8Hz,1H),7.63(t,J＝8Hz,1H),7.55(t,J＝8Hz,1H),7.23(d,J＝12Hz,1H),7.17(s,1H),3.68(s,3H),3.64(t,J＝8Hz,2H),2.52(q,J＝8Hz,2H),1.44(t,J＝8Hz,3H),1.09(t,J＝8Hz,3H).
LCMS:373.0(M+1)+
在表16中的实施例301、实施例303-305以与实施例300、步骤1类似的多步方式来制备，其中戊酸乙酯被转化为4-氯-2-甲磺酰基-5-丙基嘧啶并且己酸乙酯被转化为5-丁基-4-氯-2-甲磺酰基嘧啶。由此制备的4-氯-2-甲磺酰基-5-丙基嘧啶和5-丁基-4-氯-2-甲磺酰基嘧啶两者以类似于实施例152、步骤5的方式各自与实施例89、步骤1的标题化合物或1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2(1H)-吡啶酮偶联以给出标题化合物。实施例302从也以类似于实施例152、步骤5的方式反应的4-氯-5-乙基-2-甲磺酰基嘧啶(在实施例300、步骤1中描述)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2(1H)-吡啶酮来制备。
在表16中的实施例302从也以类似于实施例152、步骤5的方式反应的4-氯-5-乙基-2-甲磺酰基嘧啶(在实施例300、步骤1中描述)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2(1H)-吡啶酮来制备。
表16
Figure BDA0001685546780004641
Figure BDA0001685546780004651
在表17中的实施例306-310以与实施例300、步骤2类似的方式来制备，其中实施例301-305各自用EtSO2NH2处理以给出标题化合物。
表17
Figure BDA0001685546780004652
Figure BDA0001685546780004661
Figure BDA0001685546780004671
实施例311：4-[5-(环丙基甲氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780004672
实施例152、步骤5的标题化合物通过制备型HPLC纯化以给出奶油色粉末。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.53(s,2H),7.67-7.63(m,2H),7.57-7.52(m,2H),4.06(d,J＝6.8Hz,1H),3.71(s,3H),3.37(s,3H),1.17(m,1H),0.61(m,2H),0.30(m,2H).LCMS:386.1(M+1)+
实施例312：5-(2-乙基-5-甲磺酰基苯基)-1-甲基吡啶-2-酮
步骤1：1-乙基-4-甲磺酰基-2-硝基苯
Figure BDA0001685546780004673
将在1,4-二氧六环/水(4:1)(24mL)中的1-溴-4-甲磺酰基-2-硝基苯(2g,7.0mmol)、乙基硼酸(0.57g,7.7mmol)、K2CO3(3.0g,21mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.29g,0.35mmol)在85℃下在N2下加热过夜。硅胶色谱法(PE:EA＝6:1)给出作为棕色固体的标题化合物(0.66g，40％)。
步骤2：2-乙基-5-甲磺酰基苯胺
Figure BDA0001685546780004681
将在CH3OH(20mL)中的步骤1的标题化合物(0.6g,2.6mmol)和钯碳(0.18g)在1个大气压下氢化持续6h。硅胶色谱法(PE:EA＝6:1)给出作为棕色液体的标题化合物(0.49g,94％)。
步骤3：1-乙基-2-碘-4-甲磺酰基苯
Figure BDA0001685546780004682
向冷却至0℃的、在5M HCl(3mL)和H2O(4mL)中的步骤2的标题化合物(155mg，0.8mmol)添加NaNO2(66mg,0.96mmol)。在0℃下搅拌持续30分钟之后，添加在水(2mL)中的KI(1.33g,8mmol)并且将混合物加温至室温并且搅拌1h。硅胶色谱法(PE:EA＝3:1)给出作为棕色固体的标题化合物(213mg，86％)。
步骤4：5-(2-乙基-5-甲磺酰基苯基)-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004683
将在1,4-二氧六环/水(4:1)(5mL)中的步骤3的标题化合物(62mg,0.2mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(57mg,0.24mmol)、K2CO3(82mg,0.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(6.2mg)在85℃下在N2下加热过夜。硅胶色谱法(PE:EA＝1:1)给出作为棕色油的标题化合物(56.6mg，97％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.66(3H,t,J＝6.0Hz),2.63-2.71(2H,m),3.05(3H,s),3.60(3H,s),6.64(1H,d,J＝9.0Hz),7.28-7.33(2H,m),7.48(1H,d,J＝9.0Hz),7.70(1H,s),7.82-7.85(1H,m).LCMS:292(M+1)+
实施例313：1-甲基-5-(5-甲磺酰基-2-丙基苯基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004691
除了在步骤1中以丙基硼酸代替乙基硼酸之外，标题化合物以与实施例312、步骤1-4类似的方式以四步来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.91(d,J＝6.8Hz,1H),7.77(d,J＝15.2Hz,2H),7.62-7.58(m,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),3.67(s,3H)，3.16(s,3H),2.74-2.78(m,2H),1.63-1.58(m,2H),0.93-0.90(m,3H).LCMS:306(M+1)+
实施例314：2-甲基-4-(5-甲磺酰基-2-丙基苯基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780004692
除了在步骤1中以丙基硼酸代替乙基硼酸并且在步骤4中以实施例89、步骤1的标题化合物代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮之外，标题化合物以与实施例312、步骤1-4类似的方式以四步来制备。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.67(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(dd,J1＝1.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.71-7.67(m,2H),7.63-7.59(m,1H),7.42(s,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),3.71(s,3H),3.18(m,3H),2.64-2.57(m,1H),2.51-2.44(m,1H),1.59-1.50(m,2H),0.82-0.78(m,3H).LCMS:356(M+1)+
实施例315：5-[2-(2-环丙基乙基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮
步骤1：2-(2-环丙基乙炔基)-5-甲磺酰基苯胺
Figure BDA0001685546780004693
将在CH3CN(30ml)中的1-溴-4-甲磺酰基-2-硝基苯(1.5g,5.36mmol)、乙炔基环丙烷(0.7g,10.72mmol)、K2CO3(1.5g,10.72mmol)、Pd(ACN)2Cl2(55.5mg,0.21mmol)和X-phos(128mg,0.27mmol)在N2下在45℃下加热持续3h。EA萃取处理和制备型TLC(PE:EtOAc＝5:1)给出标题化合物(1.2g)。
步骤2：2-(2-环丙基乙基)-5-甲磺酰基苯胺
Figure BDA0001685546780004701
将步骤1的标题化合物(1.2g)以类似于实施例312、步骤2的方式在MeOH(45mL)中氢化。制备型HPLC给出标题化合物(422mg,41％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.19-7.13(m,3H),2.95(s,3H),2.60-2.56(m,2H),1.50-1.44(m,2H)0.68-0.65(m,1H),0.43-0.38(m,2H),0.03-0.01(m,2H).
步骤3：1-(2-环丙基乙基)-2-碘-4-甲磺酰基苯
Figure BDA0001685546780004702
在5M HCl(10mL)中的步骤2的标题化合物(442mg,1.85mmol)以类似于实施例312、步骤3的方式用NaNO2(167mg,2.41mmol)、随后在H2O(8ml)中的KI(3.07g,18.50mmol)处理。EA萃取处理和硅胶色谱法(PE:EA＝10:1)给出标题化合物(600mg,93％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.27(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(dd,J1＝1.6Hz,J2＝6.4Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),2.98(s,3H)，2.86-2.82(m,2H),1.47-1.41(m,2H),0.69-0.64(m,1H),1.42-0.37(m,2H),0.04-0.01(m,2H).
步骤4：5-[2-(2-环丙基乙基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004703
将在DMF/H2O(6ml/1.5ml)中的步骤3的标题化合物(120mg,0.34mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(89mg,0.37mmol)、Na2CO3(72mg,0.68mmol)和Pd(dppf)Cl2(15mg)在N2下在100℃下加热持续1h。EA萃取处理和制备型TLC(PE:EtOAc＝0:1)给出标题化合物(62mg,55％)。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.92(dd,J1＝2.4Hz,J2＝5.6Hz,1H),7.81(d,J＝2Hz,1H),7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),6.69(m,J＝9.2Hz,1H),3.69(s,3H),3.17(s,3H),2.89-2.86(m,2H),1.51-1.45(m,2H),0.68-0.65(m,1H),0.45-0.40(m,2H),0.04-0.00(m,2H).LCMS:332(M+1)+
实施例316：4-(2-乙基-5-甲磺酰基苯基)-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780004711
使实施例312、步骤3的标题化合物与实施例89、步骤1的标题化合物以类似于实施例312、步骤4的方式反应以给出标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.10(3H,t,J＝8.0Hz),2.51-2.56(2H,m),3.10(3H,s),3.67(3H,s),6.97-7.02(2H,m),7.52-7.59(3H,m),7.80(1H,s),7.97(1H,d,J＝8.0Hz),8.54(1H,d,J＝8.0Hz).LCMS:342(M+1)+
实施例317：5-(2-丁基-5-甲磺酰基苯基)-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004712
除了在步骤1中以丁基硼酸代替乙基硼酸之外，标题化合物以与实施例312、步骤1-4类似的方式以四步来制备。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ0.89(3H,t,J＝8.0Hz),1.28-1.35(2H,m),1.54-1.58(2H,m),2.73-2.77(2H,m),3.16(3H,s),3.67(3H,s),6.67(1H,d,J＝4.0Hz),7.58-7.62(2H,m),7.78(2H,d,J＝12.0Hz),7.89-7.92(1H,m).LCMS:320(M+1)+
实施例318：4-(2-丁基-5-甲磺酰基苯基)-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780004721
除了在步骤1中以丁基硼酸代替乙基硼酸并且在步骤4中以实施例89、步骤1的标题化合物代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮之外，标题化合物以与实施例312、步骤1-4类似的方式以四步来制备。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ0.73(3H,t,J＝7.5Hz),1.14-1.21(2H,m),1.43-1.51(2H,m),2.45-2.64(2H,m),3.17(3H,s),3.70(3H,s),7.07(1H,d,J＝9.0Hz),7.41(1H,s),7.57-7.70(3H,m),7.82(1H,d,J＝3.0Hz),7.98-8.01(1H,m),8.44-8.47(1H,m).LCMS:370(M+1)+
实施例319：4-[2-(2-环丙基乙基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780004722
使实施例315、步骤3的标题化合物与实施例89、步骤1的标题化合物以类似于实施例315、步骤4的方式反应以给出标题化合物。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.67(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(dd,J1＝2.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.92-7.86(m,2H),7.82-7.79(m,1H),7.61(s,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.38(s,3H),2.94-2.89(m,1H),2.83-2.77(m,1H),1.64-1.55(m,2H),0.75-0.71(m,1H),0.51-0.47(m,2H),0.01-0.00(m,2H).LCMS:382(M+1)+
实施例320：N-[6-(环丙基甲氧基)-5-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)吡啶-3-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004731
将N-[5-溴-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]乙烷磺酰胺(60mg,0.21mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(77mg,0.23mmol)、Pd2(dba)3(7mg)、XPhos(7mg)、和K3PO4(111mg,0.51mmol)在二氧六环(1.2mL)和水(140μL)中的混合物用氮气吹扫、加盖并且加热至70℃持续2h。在使混合物通过短的硅藻土床过滤之后，将滤液在真空中浓缩并且通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的标题化合物(45mg,52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.09-0.15(m,2H)0.29-0.40(m,2H)0.97-1.08(m,1H)1.20-1.28(m,3H)3.07-3.16(m,2H)3.56(s,3H)4.02-4.18(m,2H)7.17-7.22(m,1H)7.52(s,3H)7.62-7.69(m,1H)8.06-8.11(m,1H)8.27-8.33(m,1H)9.47-10.31(m,1H).LCMS(M+H)+＝414.
实施例321：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基吡啶-3-基]-2-甲基异喹啉-1-酮步骤1：3-溴-2-氯-5-甲磺酰基吡啶
Figure BDA0001685546780004732
将5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(1.5g,5.2mmol)在THF中的0.5M溶液逐滴地添加至在室温下搅拌的NaHCO3(521mg)和亚硫酸钠(847mg)在水(15mL)中的混合物。将反应混合物加热至70℃持续2h。在冷却至室温之后，反应混合物用碘甲烷(1.5mL,23mmol)处理并且然后加热至50℃持续12h。反应混合物用EtOAc(20ml X 3)萃取；合并的有机层用水、盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。得到的固体通过硅胶柱色谱法(在己烷类中20％EtOAc)纯化以提供标题化合物(952mg,68％)。LCMS(M+H)+＝271.
步骤2：3-溴-2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基吡啶
Figure BDA0001685546780004741
在0℃下搅拌的环丙基甲醇(146μL,1.8mmol)在DMF(3mL)中的溶液用NaH(75mg,1.9mmol,60％在矿物油中)处理。在0℃下搅拌持续30分钟之后，反应混合物用3-溴-2-氯-5-甲磺酰基吡啶(400mg,1.5mmol)在DMF(3mL)中的溶液通过逐滴添加来处理。在将冰浴除去之后，混合物在室温下搅拌持续14h。反应混合物用水处理并且用EtOAc(30mL X 2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。得到的残余物通过使用EtOAc在己烷类中的梯度(5％至85％)的硅胶柱色谱法纯化以给出标题化合物(298mg,65％)。LCMS(M+H)+＝307.
步骤3：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基吡啶-3-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780004742
将3-溴-2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基吡啶(67mg,0.22mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(60mg,0.21mmol)、Pd2(dba)3(6mg)、XPhos(7mg)和K3PO4(111mg,0.51mmol)在二氧六环(1.2mL)和水(140μL)中的混合物用氮气吹扫、加盖并且加热至70℃持续2h。在使混合物通过短的硅藻土床过滤之后，将滤液在真空中浓缩并且通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的标题化合物(58mg,73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.12-0.26(m,2H)0.28-0.47(m,2H)1.02-1.15(m,1H)3.30-3.32(m,3H)3.54-3.62(m,3H)4.02-4.41(m,2H)7.17-7.27(m,1H)7.52-7.59(m,1H)7.60-7.64(m,1H)7.64-7.71(m,1H)8.16-8.22(m,1H)8.26-8.35(m,1H)8.70-8.79(m,1H).LCMS(M+H)+＝385.
实施例322：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基吡啶-3-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780004751
标题化合物以类似于实施例321的方式、在步骤1中以碘乙烷代替碘甲烷来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.09-0.15(m,2H)0.31-0.40(m,2H)0.98-1.07(m,1H)1.20-1.28(m,3H)3.07-3.17(m,2H)3.54-3.58(m,3H)3.99-4.16(m,2H)7.16-7.23(m,1H)7.50-7.59(m,3H)7.63-7.70(m,1H)8.06-8.11(m,1H)8.27-8.32(m,1H)9.40-10.08(m,1H).LCMS(M+H)+＝399.
实施例323：5-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004752
将1-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲磺酰基苯(450mg,1.2mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(300mg,1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(88mg)和K3PO4(654mg,3mmol)在二氧六环(8mL)和水(800μL)中的混合物用氮气吹扫持续7分钟、加盖并且加热至75℃持续1h。在使混合物通过短的硅藻土床过滤之后，将滤液在真空中浓缩并且通过使用EtOAc在DCM中的梯度(5％至100％)的硅胶柱色谱法纯化以提供作为棕褐色固体的标题化合物(416mg,83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.05-2.14(s,3H)3.25-3.28(s,3H)3.49-3.57(s,3H)3.74-3.81(s,3H)5.12-5.22(s,2H)6.93-7.03(m,2H)7.34-7.47(m,3H)7.52-7.59(m,1H)7.64-7.72(m,1H)7.82-7.90(m,1H)8.14-8.22(m,1H).LCMS(M+H)+＝414.
实施例324：1,3-二甲基-5-(3-甲磺酰基-5-苯基甲氧基苯基)吡啶-2-酮
步骤1：5-(3-羟基-5-甲磺酰基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004761
将5-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(410mg,1mmol)在AcOH(10mL)中的溶液加热至100℃持续8h。在冷却至室温之后，将反应混合物在真空中蒸发至干燥。得到的残余物用水稀释并且用EtOAc(50ml X 3)萃取；合并的有机层用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。将得到的固体悬浮在乙醚中、超声处理持续3分钟并且过滤。滤饼被收集以提供作为灰色固体的标题化合物(290mg,68％)。LCMS(M+H)+＝294.
步骤2：1,3-二甲基-5-(3-甲磺酰基-5-苯基甲氧基苯基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004762
将5-(3-羟基-5-甲磺酰基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮(25mg,0.085mmol)、苄溴(20mg,0.12mmol)和Na2CO3(18mg,0.17mmol)在DMF(600μL)中的加盖的混合物加热至80℃持续90分钟。将混合物过滤并且滤饼用ACN(500μL)洗涤，滤液通过制备型HPLC纯化以提供作为棕褐色固体的标题化合物(8mg,25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.08-2.13(m,3H)3.26-3.28(m,3H)3.51-3.57(m,3H)5.22-5.34(m,2H)7.33-7.47(m,4H)7.48-7.53(m,2H)7.54-7.60(m,1H)7.67-7.71(m,1H)7.83-7.88(m,1H)8.17-8.22(m,1H).LCMS(M+H)+＝384.
对于在表18中的实施例325-340，在实施例324中的步骤1的标题化合物以与实施例324的步骤2类似的方式用合适的烷基卤化物O-烷基化。对于实施例332-340，以Cs2CO3代替Na2CO3。
表18
Figure BDA0001685546780004771
Figure BDA0001685546780004772
Figure BDA0001685546780004781
Figure BDA0001685546780004791
实施例341：1,3-二甲基-5-[3-甲磺酰基-5-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基]吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004792
将在室温下在氮气的气氛下搅拌的(1S)-1-苯基乙烷-1-醇(14mg,0.11mmol)在THF(1mL)中的溶液用三苯基膦(38mg,0.15mmol)和5-(3-羟基-5-甲磺酰基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮(33mg,0.11mmol)处理。在30分钟之后，反应混合物用DIAD(29mg,0.15mmol)处理。将氮气入口除去并且将混合物搅拌(封闭的系统)持续18h。在反应混合物用EtOAc(10ml)稀释之后，反应混合物用水、饱和的碳酸氢钠溶液(aq)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。粗制的残余物用ACN(1mL)稀释并且通过制备型HPLC纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(21mg,48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.61(d.J＝6.4,3H)2.08(s,3H)3.20(s,3H)3.52(s,3H)5.70-5.80(q,J＝6.4,1H)7.23-7.31(m,2H)7.35-7.41(m,2H)7.44-7.51(m,3H)7.56-7.63(m,1H)7.73-7.80(m,1H)8.08-8.15(m,1H).LCMS(M+H)+＝398.
实施例342：N-[3-(2,4-二氟苯氧基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺步骤1：1-(3-溴-5-硝基苯氧基)-2,4-二氟苯
Figure BDA0001685546780004801
将2,4-二氟苯酚(286mg,2.2mmol)和1-溴-3-氟-5-硝基苯(440mg,2mmol)在DMF(4.5mL)中的混合物用K2CO3(304mg,2.2mmol)处理。将混合物通过微波辐照(正常的)加热至100℃持续5h。得到的悬浮液用水稀释并且用EtOAc(15mL X 3)萃取。合并的有机层用1NNaOH(水溶液)(15mL)、水(15mL)、盐水洗涤、经MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制的固体通过使用EtOAc在己烷类中的梯度(5％至25％)的硅胶柱色谱法纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(200mg,30％)。LCMS(M+H)+＝339.
步骤2：3-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)苯胺
Figure BDA0001685546780004802
使用微波辐照(正常的)将悬浮在THF(300μL)、水(100μL)和乙醇(300μL)中的1-(3-溴-5-硝基苯氧基)-2,4-二氟苯(54mg,0.16mmol)、氯化铵(18mg,0.32mmol)和铁粉(45mg,0.80mmol)的混合物加热至100℃持续3h。使粗制的反应混合物通过短的硅藻土塞过滤；硅藻土塞用MeOH(～5mL)洗涤。将得到的滤液在真空中浓缩。得到的残余物用EtOAc(50ml)稀释并且用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经无水硫酸镁干燥、过滤并且在真空中浓缩。粗制的固体通过使用EtOAc在己烷类中的梯度(5％至20％)的硅胶柱色谱法纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(48mg,100％)。LCMS(M+H)+＝301.
步骤3：N-[3-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004811
在0℃下在氮气下将乙磺酰氯(15μL,0.16mmol)逐滴地添加至3-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(48mg,0.16mmol)和吡啶(40μL,0.48mmol)在DCM(320μL)中的搅拌的溶液。在允许混合物加温至室温并且搅拌持续12h之后，混合物用1N HCl(1mL)处理并且用DCM(3x5mL)萃取；合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩。粗制的固体通过使用EtOAc在己烷类中的梯度(5％至60％)的硅胶柱色谱法纯化以提供作为棕褐色固体的标题化合物(60mg,95％)。LCMS(M+H)+＝393.
步骤4：N-[3-(2,4-二氟苯氧基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004812
将N-[3-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺(70mg,0.17mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(44mg,0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(12mg)和K3PO4(92mg,0.42mmol)在二氧六环(1mL)和水(133μL)中的混合物用氮气吹扫、加盖并且加热至75℃持续1h。在使混合物通过短的硅藻土床过滤之后，将滤液在真空中浓缩并且通过使用MeOH在DCM中的梯度(0％至10％)的硅胶柱色谱法纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(69mg,94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.13-1.22(m,3H)2.07(s,3H)3.08-3.20(m,2H)3.50(s,3H)6.65-6.70(m,1H)6.92-6.96(m,1H)7.05-7.10(m,1H)7.12-7.19(m,1H)7.28-7.37(m,1H)7.47-7.55(m,1H)7.56-7.59(m,1H)7.87-7.95(m,1H)9.76-9.94(m,1H).LCMS(M+H)+＝435.
实施例343：4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780004821
将1-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲磺酰基苯(103mg,0.28mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(79mg,0.28mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg)和K3PO4(153mg,0.7mmol)在二氧六环(1.9mL)和水(100μL)中的混合物用氮气吹扫持续10分钟、加盖并且加热至75℃持续15h。在使混合物通过短的硅藻土床过滤之后，将滤液在真空中浓缩并且通过使用EtOAc在DCM中的梯度(5％至100％)的硅胶柱色谱法纯化以提供作为棕褐色固体的标题化合物(100mg,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.30(s,3H)3.58(s,3H)3.77(s,3H)5.14-5.28(m,2H)6.88-7.04(m,2H)7.32-7.80(m,9H)8.29-8.43(m,1H).LCMS(M+H)+＝450.
实施例344：2-甲基-4-(3-甲磺酰基-5-苯基甲氧基苯基)异喹啉-1-酮
步骤1：4-(3-羟基-5-甲磺酰基苯基)-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780004831
标题化合物以类似于实施例324的方式、在步骤1中以4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮代替5-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮来制备。LCMS(M+H)+＝330.
步骤2：2-甲基-4-(3-甲磺酰基-5-苯基甲氧基苯基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780004832
将4-(3-羟基-5-甲磺酰基苯基)-2-甲基异喹啉-1-酮(25mg,0.076mmol)、苄溴(20mg,0.12mmol)和Cs2CO3(50mg,0.15mmol)在DMF(600μL)中的加盖的混合物加热至80℃持续3h。将混合物过滤并且滤饼用ACN(500μL)洗涤，滤液通过制备型HPLC纯化以提供作为棕褐色固体的标题化合物(12mg,38％)。LCMS(M+H)+＝420.
实施例345：4-[3-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780004833
标题化合物以类似于实施例344的方式、在步骤2中以环丙基甲基溴代替苄溴来制备。LCMS(M+H)+＝384.
实施例346：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺
步骤1：5-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004841
将2,4,6-三氯嘧啶(275mg,1.5mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(246mg,1mmol)、Pd(OAc)2(20mg)、三苯基膦(16mg)和2MNa2CO3(1mL,2mmol)在THF(6.7mL)中的混合物用氮气吹扫持续5分钟、加盖并且加热至80℃持续3h。在使混合物通过短的硅藻土床过滤之后，将滤液在真空中浓缩并且通过使用EtOAc在DCM中的梯度(0％至100％)的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(150mg,55％)。LCMS(M+H)+＝271.
步骤2：5-[2-氯-6-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮和5-[6-氯-2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780004842
将2,4-二氟苯酚(25mg,0.19mmol)和5-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮(50mg,0.19mmol)在DMF(0.5mL)和THF(0.5mL)中的混合物用K2CO3(304mg,0.23mmol)处理。将混合物在室温下搅拌持续3h。得到的悬浮液用水稀释并且用EtOAc(10mL X 3)萃取。合并的有机层用1NNaOH(水溶液)(5mL)、水(15mL)、盐水洗涤、经MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制的固体通过使用EtOAc在DCM中的梯度(0％至50％)的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的区域异构的标题化合物的未分离的混合物(66mg,96％合并的)。对于两种区域异构体LCMS(M+H)+＝364.
步骤3：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004851
乙烷磺酰胺(80mg,0.73mmol)在DMF(2mL)中的溶液用NaH(27mg,0.68mmol,60％按重量计)处理。在15分钟之后，混合物用从步骤2获得的标题化合物的DMF(1mL)溶液处理。将反应混合物在50℃下搅拌持续14h。得到的悬浮液用水稀释并且用EtOAc(10mL X 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。制备型HPLC将两种区域异构体分离为实施例346和实施例347。标题化合物(6mg,8％)作为白色固体被获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(t,J＝7.1Hz,3H)2.07(s,3H)3.11(q,J＝7.1Hz,2H)3.54(s,3H)6.81(s,1H)7.17(m,1H)7.47(s,2H)7.79(s,1H)8.37(s,1H)11.37(bs,1H).LCMS(M+H)+＝437.
实施例347：N-[2-(2,4-二氟苯氧基)-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-4-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004852
实施例346、步骤3的制备型HPLC还分离此区域异构体。标题化合物(2mg,3％)作为白色固体被获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.06-1.13(m,3H)2.08-2.12(m,3H)3.11-3.23(m,2H)3.54-3.57(m,3H)7.14-7.28(m,2H)7.45-7.54(m,2H)8.04-8.09(m,1H)8.52-8.57(m,1H)10.92-11.26(m,1H)，两者均作为白色固体。LCMS(M+H)+＝437.
实施例348：4-[3-[[2-(二氟甲氧基)苯基]甲氧基]-5-甲磺酰基苯基]-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮步骤1：4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲磺酰基苯基]-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004861
将1-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲磺酰基苯(470mg,1.27mmol)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮(316mg,1.15mmol)、Pd(dppf)Cl2(84mg)和K3PO4(610mg,2.9mmol)在二氧六环(7mL)和水(700μL)中的混合物用氮气吹扫持续7分钟、加盖并且加热至70℃持续2小时并且室温持续48h。在混合物用EtOAc(5mL)和水(5mL)稀释之后，使混合物通过短的硅藻土床过滤。在滤液被分离之后，水层用EtOAc(25mL X 3)洗涤。合并的有机层用水和盐水洗涤、经MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制的固体通过使用EtOAc在DCM中的梯度(0％至100％)的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(375mg,74％)。LCMS(M+H)+＝440.
步骤2：4-(3-羟基-5-甲磺酰基苯基)-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004862
将4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲磺酰基苯基]-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮(370mg,0.84mmol)在AcOH(6mL)中的溶液加热至100℃持续12h。在冷却至室温之后，将反应混合物在真空中蒸发至干燥。得到的残余物用水稀释并且用EtOAc(20ml X 3)萃取；合并的有机层用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。将得到的固体悬浮在EtOAc和己烷类的1:1混合物中、声处理持续1分钟并且过滤。滤饼被收集以提供作为灰色固体的标题化合物(210mg,78％)。LCMS(M+H)+＝320.
步骤3：4-[3-[[(2-二氟甲氧基)苯基]甲氧基]-5-甲磺酰基苯基]-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004871
将4-(3-羟基-5-甲磺酰基苯基)-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮(25mg,0.08mmol)、1-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯(28mg,0.12mmol)和Cs2CO3(50mg,0.15mmol)在DMF(900μL)中的加盖的混合物加热至80℃持续3h。将混合物过滤并且滤饼用ACN(500μL)洗涤，滤液通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的标题化合物(22mg,58％)。LCMS(M+H)+＝476.
实施例349：6-甲基-4-(3-甲磺酰基-5-苯基甲氧基苯基)呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004872
标题化合物以类似于实施例348的方式、在步骤2中以苄溴代替1-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯来制备。LCMS(M+H)+＝410.
实施例350：4-[3-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-6-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0001685546780004873
标题化合物以类似于实施例348的方式、在步骤3中以溴甲基环丙烷代替1-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯来制备。LCMS(M+H)+＝374.
在表19中的实施例351-356以与实施例300、步骤1类似的多步方式来制备，其中戊酸乙酯被转化为4-氯-2-甲磺酰基-5-丙基嘧啶或己酸乙酯被转化为5-丁基-4-氯-2-甲磺酰基嘧啶，4-氯-2-甲磺酰基-5-丙基嘧啶和5-丁基-4-氯-2-甲磺酰基嘧啶然后各自以类似于实施例152、步骤5的方式、与a)3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(在实施例146、步骤3中描述)，b)实施例89、步骤1的标题化合物或c)3-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(在实施例134中描述)反应以给出标题化合物。
表19
Figure BDA0001685546780004881
Figure BDA0001685546780004891
在表20中的实施例357-362以与实施例300、步骤2类似的方式来制备，其中实施例351-356各自用EtSO2NH2处理以给出标题化合物。在表20中的实施例363以与实施例152、步骤6类似的方式来制备，其中实施例305用MeSO6NH2处理以给出标题化合物。
表20
Figure BDA0001685546780004901
Figure BDA0001685546780004911
Figure BDA0001685546780004921
Figure BDA0001685546780004931
实施例364：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-丙-2-基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：5-溴-7H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780004932
除了在步骤1中以2-碘丙烷代替乙基碘并且在步骤3中以环丙基甲醇的烷氧化物代替甲氧基钠之外，标题化合物从3-溴-4-氟苯硫酚以类似于实施例79、步骤1-3的方式以三步来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),3.18(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H),0.86(m,1H),0.71(d,J＝6.8Hz,2H),0.45(d,J＝5.6Hz,2H).LCMS:(M+H+):333.0；335.0
步骤2：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-丙-2-基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780004941
使步骤1的标题化合物以与实施例89、步骤2类似的方式与实施例89、步骤1的标题化合物偶联以给出作为白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.91(dd,J1＝6.4Hz,J2＝8.4,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.51-7.57(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(t,J＝8.4Hz,1H),3.89(s,2H),3.67(s,3H),3.18-3.25(m,1H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H),0.99-1.02(m,1H),0.414(m,2H),0.11(s,2H).LCMS:(M+H+):412
实施例365：8-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-6-甲基-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3,5-二酮
步骤1：6-甲基-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3,5-二酮
Figure BDA0001685546780004942
向在0℃下在N2下的实施例237、步骤3的标题化合物(1.6g,9.01mmol,1.00当量)在CH2Cl2(150mL)中的溶液逐滴地添加氯乙酰氯(0.75mL,9mmol)。然后，添加吡啶(2.2mL,37mmol)，并且将混合物在室温下搅拌持续5h。添加饱和的含水的KHSO4(100mL)并且水层用CH2Cl2萃取总计三次。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤，并且然后丙酮(200mL)、随后碳酸铯(14.6g,45mmol)被直接添加至滤液(250mL)。然后，将混合物在50℃下加热持续2h。体积减小并且添加水。用3:1CH2Cl2:异丙醇萃取处理，随后用1:2EA/PE磨碎，给出作为黄色固体的标题化合物(400mg，收率：24.67％)。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ:8.17-8.14(br,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.07(d,J＝7.2Hz,1H),4.69(s,1H),3.59(s,3H).LCMS:181.0(M+H)+
步骤2：8-溴-6-甲基-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3,5-二酮
Figure BDA0001685546780004951
在室温下，向在无水CH3CN(1mL)中的步骤1的标题化合物(90mg,0.5mmol)添加NBS(89mg,0.5mmol)。在搅拌约2h之后，添加另外的NBS(75mg,0.4mmol)，并且反应在20分钟内是完全的。EA萃取处理和硅胶色谱法给出39％收率的标题化合物(51mg,0.39mmol)。
步骤3：8-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-6-甲基-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3,5-二酮
Figure BDA0001685546780004952
使步骤2的标题化合物与2-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷以类似于实施例224、步骤5的方式反应。硅胶色谱法(在己烷中40-100％EA，在8分钟内)给出标题化合物。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)δppm 0.27-0.33(m,2H)0.51-0.57(m,2H)1.11(t,J＝7.33Hz,3H)1.14-1.22(m,1H,部分地被掩盖)3.22-3.28(m,2H)3.51(s,3H)3.96(d,J＝7.07Hz,2H)4.54(s,2H)7.27(d,J＝8.84Hz,1H)7.52(s,1H)7.67(d,J＝2.02Hz,1H)7.79-7.92(m,1H)10.10(s,1H).LCMS:419(M+H)+
实施例366：8-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-6-甲基-3,4,4a,8a-四氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-5-酮
Figure BDA0001685546780004953
在无水THF中的实施例365、步骤3的标题化合物在室温下用过量的在THF中的1MLAH处理。在约30分钟之后，添加冰、水、甲醇和1M HCl，随后饱和的含水的NaHCO3和EA萃取处理。硅胶色谱法(EA、随后在EA中的5％甲醇)给出作为透明玻璃体的标题化合物。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)δppm 0.32(br.s.,2H)0.54(br.s.,2H)1.03-1.30(m,4H)3.45(br.s.,3H)3.94(br.s.,2H)4.09(br.s.,2H)5.03(br.s.,1H)7.05(br.s.,1H)7.22(br.s.,1H)7.62(br.s.,1H)7.78(br.s.,1H)。1H NMR:(DMSO-d6/DCl,400MHz)δppm 0.29(br.s.,2H)0.55(br.s.,2H)1.10(br.s.,4H)3.25(br.s.,2H)3.45(br.s.,2H)3.51(br.s.,3H)3.93(br.s.,2H)4.43(br.s.,2H)7.27(br.s.,1H)7.69(br.s.,1H)7.84(br.s.,2H).LCMS:405(M+H)+
实施例367：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲基-8-氧代咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780004961
向来自实施例129、步骤2的标题化合物(140mg,0.38mmol)在THF(20mL)中的溶液添加吡啶(152mg,1.90mmol)。然后，在0℃下将甲烷磺酰氯(48mg,0.46mmol)添加至该溶液。允许该溶液加温多达室温并且加热至回流持续过夜。将反应混合物在减压下浓缩以产生粗产物，粗产物通过制备型HPLC纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(75.26mg,44％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.60(s,1H),8.15(s,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.30(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.18(td,J＝8.8,5.3Hz,1H),7.00-6.88(m,2H),6.83(s,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1),3.60(s,3H),3.03(s,3H).LCMS:447.0(M+1)+.
实施例368：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780004971
向包含在二氧六环(3mL)中的5-溴-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(150mg,0.66mmol)、2-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(290mg,0.80mmol)和NaHCO3(1mL,2M)的微波小瓶添加Pd(dppf)Cl2(80mg,0.10mmol)。混合物用N2吹扫持续2分钟并且密封。将反应在微波中在100℃下辐照持续2h。添加水(20mL)并且混合物用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法(PE:EA＝5:1至1:1)纯化以提供作为淡黄色固体的标题化合物(55.3mg,22％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.03(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,2H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),6.49(s,1H),3.96(d,J＝6.4Hz,2H),3.54(s,3H),3.16(q,J＝7.6Hz,1H),1.33(t,J＝7.6Hz,1H),1.08(s,1H),0.54(d,J＝7.2Hz,2H),0.54(d,J＝4.4Hz,2H).LCMS:388.1(M+1)+
实施例369：5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰基甲基)苯基]-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
步骤1：2-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0001685546780004972
将2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(乙磺酰基甲基)苯(250mg,0.64mmol)、联硼酸频那醇酯(255mg,0.96mmol)、KOAc(189mg,1.92mmol)和Pd(dppf)Cl2(44mg,0.06mmol)在二氧六环(5mL)中的混合物在70℃下在N2下加热持续18小时。将混合物浓缩并且残余物通过柱色谱法纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(150mg，53.4％)。LCMS:439.2(M+1)+
步骤2：5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰基甲基)苯基]-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780004981
将来自步骤1的标题化合物(150mg,0.34mmol)、来自实施例129步骤1的标题化合物(87mg,0.38mmol)、K3PO4(217mg,1.02mmol)和Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)在二氧六环(5mL)和H2O(1mL)中的混合物在70℃下在N2下搅拌持续18小时。将得到的混合物过滤并且浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(70.0mg,45％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.83(s,1H),8.33(s,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.53-7.41(m,2H),7.37(s,1H),7.20-7.12(m,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),4.54(s,2H),3.45(s,3H),3.09(q,J＝7.6Hz,2H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:460.1(M+1)+
实施例370：7-甲基-5-[5-(甲磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
步骤1：4,4,5,5-四甲基-2-[5-(甲磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0001685546780004982
标题化合物以类似于实施例369步骤1的方式、通过以2-溴-4-(甲磺酰基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯代替2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(乙磺酰基甲基)苯来制备。LCMS:395.2(M+1)+
步骤2：7-甲基-5-[5-(甲磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780004991
标题化合物以类似于实施例369步骤2的方式、通过以4,4,5,5-四甲基-2-[5-(甲磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.64(s,1H),8.32(s,1H),7.64(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(s,1H),4.86(q,J＝8.8Hz,2H),4.53(s,2H),3.44(s,3H),2.94(s,3H).LCMS:416.1(M+1)+
实施例371：5-[5-(乙磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
步骤1：2-[5-(乙磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0001685546780004992
标题化合物以类似于实施例369步骤1的方式、通过以2-溴-4-(乙磺酰基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯代替2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(乙磺酰基甲基)苯来制备。LCMS:409.2(M+1)+
步骤2：5-[5-(乙磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780004993
标题化合物以类似于实施例369步骤2的方式、通过以2-[5-(乙磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.99(s,1H),8.47(s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),4.82(q,J＝8.4Hz,2H),4.48(s,2H),3.42(s,3H),3.04(q,J＝7.2Hz,2H),2.94(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:430.1(M+1)+
实施例372：5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
步骤1：2-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0001685546780005001
标题化合物以类似于实施例369步骤1的方式、通过以2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(甲磺酰基甲基)苯代替2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(乙磺酰基甲基)苯来制备。LCMS:442.2(M+18)+
步骤2：5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780005002
标题化合物以类似于实施例369步骤2的方式、通过以2-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.59(s,1H),8.19(s,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.52-7.39(m,2H),7.30(s,1H),7.18-7.11(m,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),4.55(s,2H),3.44(s,3H),2.96(s,3H).LCMS:446.1(M+1)+
实施例373：5-[2-(4,4-二氟环己基)氧基-5-乙磺酰基苯基]-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
步骤1：2-(5-乙磺酰基-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0001685546780005011
使在二氧六环(300mL)中的2-溴-4-乙磺酰基-1-氟苯(5.00g,18.72mmol)、AcOK(3.88g,56.16mmol,3当量)、频哪醇酯(9.51g,37.44mmol,2当量)、Pd2(dba)3(17.14g,18.72mmol,1当量)和XPhos(9.24g,18.72mmol,1当量)脱气并且然后在N2下加热至60℃过夜。将反应混合物倾入到H2O(300mL)中。混合物用EA(3x 250mL)萃取。合并的有机相用饱和的盐水(300mL)洗涤、经无水MgSO4干燥、过滤并且在减压下浓缩以给出残余物，残余物通过硅胶柱色谱法纯化以提供作为灰色固体的标题化合物(1.87g,32％)。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ:8.34-8.31(m,1H),8.01-7.98(m,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),3.14(q,J＝7.6Hz,2H),1.37(s,12H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H).
步骤2：5-(5-乙磺酰基-2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780005012
使在二氧六环(20mL)中的5-溴-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(600mg,2.63mmol,0.83当量)、来自步骤2的标题化合物(1.00g,3.18mmol,1.00当量)、K3PO4(2.03g,9.55mmol,3.00当量)和Pd(dppf)Cl2(118mg,0.16mmol,0.05当量)脱气并且然后在N2下加热至60℃过夜。将反应混合物倾入到水中。混合物用EA(3x25mL)萃取。有机相用盐水(30mL)洗涤、经无水MgSO4干燥、过滤并且在真空下浓缩以给出残余物，残余物通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(600mg，收率：56.24％)。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ:8.50(s,1H),8.17(s,1H),8.12-8.08(m,2H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),6.90(s,1H),3.59(s,3H),3.17(q,J＝7.2Hz,2H),0.89-0.83(m,3H).
步骤3：5-[2-(4,4-二氟环己基)氧基-5-乙磺酰基苯基]-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780005021
在25℃下在N2下向4,4-二氟环己-1-醇(162mg,1.19mmol)在THF(10mL)中的溶液一次添加NaH(48mg,1.19mmol,60％在矿物油中)。将混合物在25℃下搅拌持续30分钟。然后，添加来自步骤2的标题化合物(200mg,0.6mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌持续18h。将反应内容物倾入到冰水(v/v＝1/1)(150mL)中并且搅拌持续20分钟。水相用EA(40mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(20mLx2)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的标题化合物(57.35mg,22％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.63(s,1H),8.26(s,1H),8.04(dd,J1＝8.8Hz,J 2＝2.4Hz 1H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),4.90-4.84(brs,1H),3.44(s,3H),3.32(q,J＝7.2Hz,2H),1.85-1.83(m,4H),1.69-1.61(m,4H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:452.2(M+H)+
实施例374：5-[2-(环戊基氧基)-5-乙磺酰基苯基]-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780005022
标题化合物以类似于实施例373的方式、通过在步骤3中以环戊醇代替4,4-二氟环己-1-醇来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.34(s,1H),8.16(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(s,1H),5.04-5.01(brs,1H),3.43(s,3H),3.31(q,J＝6.8Hz,2H),1.91-1.80(m,2H),1.62-1.30(m,6H),1.14(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:402.2(M+H)+
实施例375：5-[2-(环丙基甲氨基)-5-乙磺酰基苯基]-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780005031
标题化合物以类似于实施例373的方式、通过在步骤3中以环丙基甲胺代替4,4-二氟环己-1-醇来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.28-8.24(m,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.47-6.41(brs,1H),3.44(s,3H),3.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.06-3.01(m,2H),1.12(t,J＝6.8Hz,3H),1.06-0.98(m,1H),0.42-0.37(m,2H),0.16-0.11(m,2H).LCMS:387.2(M+H)+
实施例376：5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-乙磺酰基苯基]-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0001685546780005032
标题化合物以类似于实施例373的方式、通过在步骤3中以2,4-二氟苯酚代替4,4-二氟环己-1-醇来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.05(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.97(dd,J1＝8.8Hz,J 2＝2.4Hz 1H),7.16-7.10(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.98-6.93(m,1H),7.97(dd,J1＝8.8Hz,J 2＝1.2Hz 1H),3.55(s,3H),3.18(q,J＝7.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:446.1(M+H)+
实施例377：7-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-酮
步骤1：7-溴-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-酮
Figure BDA0001685546780005041
向冷却至0℃的7-溴-5H-呋喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(250mg,1.17mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液以三等份添加HNa(56mg,1.4mmol,60％悬浮在矿物油中)。在室温下搅拌持续45分钟之后，在五分钟内逐滴地添加MeI(87μL,1.4mmol)。允许反应加温多达室温，搅拌持续2h。然后，将反应冷却至0℃，随后逐滴地添加饱和的含水的NH4Cl(5mL)。得到的混合物用EtOAc(3x 5mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化以提供标题化合物。LCMS:227.9(M+H)+
步骤2：5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-酮
Figure BDA0001685546780005042
标题化合物以类似于实施例255、步骤4的方式、通过以7-溴-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-酮代替N-[4-(环丙基甲氧基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷-1-磺酰胺来制备。LCMS:276.1(M+H)+
步骤3：7-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-酮
Figure BDA0001685546780005051
标题化合物以类似于实施例197的方式、通过以5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-酮代替2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷并且以2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲磺酰基苯代替4-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)异喹啉-1-酮来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.05(s,1H),7.92(dd,J1＝8.6Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.50(m,2H),7.07(m,2H),3.95(d,J＝6.7Hz,2H),3.70(s,3H),3.1(s,3H),1.15(m,1H),0.57(m,2H),0.28(m,2H).LCMS:374.1(M+H)+
实施例378：7-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-酮
Figure BDA0001685546780005052
标题化合物以类似于实施例197的方式、通过以2-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷并且以7-溴-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-酮代替4-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)异喹啉-1-酮来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.88(m,4H),7.33(d,J＝9.4Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),4.02(d,J＝6.8Hz,2H),3.58(s,3H),3.28(m,2H),1.12(t,J＝7.4Hz,3H),1.08(m,1H),0.45(m,2H),0.24(m,2H).LCMS:388.1(M+H)+
实施例379：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-4-氧代呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780005061
标题化合物以类似于实施例197的方式、通过以N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷磺酰胺代替2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷并且以7-溴-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-酮代替4-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)异喹啉-1-酮来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.83(s,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.37(m,2H),7.24(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.7Hz,1H),7.14(m,1H),7.03(m,1H),6.97(d,J＝2.1Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),3.54(s,3H),3.12(q,J＝7.3Hz,2H),1.12(t,J＝7.3Hz,3H).LCMS:461.2(M+H)+
实施例380：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-4-氧代呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780005062
标题化合物以类似于实施例197的方式、通过以N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲烷磺酰胺代替2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷并且以7-溴-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-酮代替4-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)异喹啉-1-酮来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.77(s,1H),7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.38(m,2H),7.25(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.12(m,1H),7.04(m,1H),6.97(d,J＝2.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),3.54(s,3H),3.02(s,3H).LCMS:447.1(M+H)+
实施例381：4-(环丙基甲氧基)-5-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-(甲磺酰基甲基)吡啶-2-酮
步骤1：5-溴-4-(环丙基甲氧基)-2-甲氧基吡啶
Figure BDA0001685546780005071
在0℃下向环丙基甲醇(446mg,6.18mmol)在THF(10mL)中的溶液一次添加NaH(247mg,6.18mmol,60％在矿物油中)。将反应混合物在30分钟的时间段内加温多达20℃并且在20℃下搅拌持续10分钟。然后，一次添加5-溴-4-氯-2-甲氧基吡啶(550mg,2.47mmol)并且将混合物在70℃下搅拌持续4小时。混合物用饱和的铵水溶液(50mL)稀释并且通过EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并且浓缩以给出粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝20:1至10:1)纯化以提供作为无色油的标题化合物(450mg,70.6％)。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ:8.11(s,1H),6.18(s,1H),3.90(s,3H),3.89-3.88(m,2H),1.39-1.27(m,1H),0.70-0.67(m,2H),0.46-0.43(m,2H).LCMS(M+H)+＝258.0(M+1)+；260.0
步骤2：5-溴-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-醇
Figure BDA0001685546780005072
在室温下向来自步骤1的标题化合物(450mg,1.74mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加LiCl(370mg,8.72mmol)和TsOH.H2O(1.52g,8.72mmol)。将混合物加热至120℃并且搅拌持续1小时。混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(3x 100mL)萃取。合并的有机相用饱和的盐水(2x 200mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩以提供作为黄色固体的标题化合物(380mg，收率：88.9％)，该黄色固体直接用于下一步，而没有进一步的纯化。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.49(s,1H),5.91(s,1H),3.87(d,J＝6.8Hz,2H),1.36-1.22(m,1H),0.71-0.67(m,2H),0.46-0.42(m,2H).LCMS:244.0(M+1)+；246.0
步骤3：5-溴-4-(环丙基甲氧基)-1-(甲硫基甲基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005081
在0℃下向来自步骤2的标题化合物(330mg,1.35mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加NaH(40mg,2mmol,60％在矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌持续30分钟。然后，添加氯甲基甲基硫化物(131mg,1.35mmol)。将混合物加温至室温并且搅拌持续5小时。混合物用饱和的含水的NH4Cl(30mL)猝灭并且用EA(10mL x 3)萃取。合并的有机层用饱和的盐水(20mL x2)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并且在真空下浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化以提供作为黄色油的标题化合物(205mg,50％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60(s,1H),5.86(s,1H),4.96(s,1H),3.84(d,J＝6.8Hz,2H),2.17(s,3H),1.32-1.25(m,1H),0.70-0.67(m,2H),0.41-0.39(m,2H).
步骤4：5-溴-4-(环丙基甲氧基)-1-(甲磺酰基甲基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005082
向来自步骤3的标题化合物(150mg,0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加mCPBA(340mg,1.9mmol)。将混合物在15℃下搅拌持续2.5小时。添加水(30mL)并且得到的混合物用EtOAc(120mL×3)萃取。合并的有机相用饱和的盐水(40mL x 2)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝5:1至2:1)纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(120mg，72％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60(s,1H),5.91(s,1H),5.10(s,2H),3.89(d,J＝6.8Hz,2H),2.98(s,3H),0.90-0.86(m,1H),0.75-0.70(m,2H),0.45-0.42(m,2H).LCMS:335.9(M+1)+；337
步骤5：4-(环丙基甲氧基)-5-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-(甲磺酰基甲基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005091
使在二氧六环(5mL)和水(5滴)中的来自步骤4的标题化合物(50mg,0.15mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(42mg,0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(11mg,14.9μmol)和K3PO4(63mg,0.3mmol)脱气并且然后在N2下加热至70℃过夜。然后，将反应混合物在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(PE:DCM:EA＝3:0:1至0:1:4)、随后制备型HPLC纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(17.09mg,31.5％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.50(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(d,J＝9.2Hz,1H),5.96(s,1H),5.16(s,2H),3.86(d,J＝6.8Hz,1H),3.63(s,3H),2.99(s,3H),1.26-1.21(m,1H),0.70-0.66(m,2H),0.36-0.32(m,2H).LCMS:365.0(M+1)+
实施例382：5-[4-(环丙基甲氧基)-1-(甲磺酰基甲基)-6-氧代吡啶-3-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005092
标题化合物以类似于实施例381的方式、通过在步骤5中以1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.35(s,1H),7.32(s,2H),5.97(s,1H),5.16(s,2H),3.87(s,J＝7.2Hz,2H),3.62(s,3H),2.99(s,3H),2.20(s,3H),1.25-0.24(m,1H),0.70-0.65(m,2H),0.36-0.35(m,2H).LCMS:379.0(M+1)+
实施例383：4-[4-(环丙基甲氧基)-1-(甲磺酰基甲基)-6-氧代吡啶-3-基]-7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780005101
标题化合物以类似于实施例381的方式、通过在步骤5中以7-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.13(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.35-7.32(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.03(s,1H),5.99(s,3H),5.13(d,J＝13.6Hz,1H),4.91(d,J＝13.6Hz,1H),3.78(t,J＝6.4Hz,2H),3.65(s,3H),3.04(s,3H),1.03-0.97(m,1H),0.48-0.42(m,2H),0.11(s,2H).LCMS:433.1(M+1)+
实施例384：4-[4-(环丙基甲氧基)-1-(甲磺酰基甲基)-6-氧代吡啶-3-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780005102
标题化合物以类似于实施例381的方式、通过在步骤5中以2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H),5.99(s,1H),5.45(d,J＝14.4Hz,1H),4.89(d,J＝14.4Hz,1H),3.79(t,J＝8.0Hz,2H),3.65(s,3H),3.04(s,3H),1.02-0.96(m,1H),0.46-0.39(m,2H),0.10(s,2H).LCMS:415.1(M+1)+
实施例385：5-[4-(2,4-二氟苯氧基)-1-(甲磺酰基甲基)-6-氧代吡啶-3-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮
步骤1：5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-(甲磺酰基甲基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005111
标题化合物以类似于实施例381步骤1至步骤4的方式、通过在步骤1中以2,4-二氟苯酚代替环丙基甲醇来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.71(s,1H),7.21(m,1H),7.01(m,2H),5.66(s,1H),5.1(s,2H),2.96(s,3H).
步骤2：5-[4-(2,4-二氟苯氧基)-1-(甲磺酰基甲基)-6-氧代吡啶-3-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005112
标题化合物以类似于实施例382的方式、通过以来自步骤1的标题化合物代替5-溴-4-(环丙基甲氧基)-1-(甲磺酰基甲基)吡啶-2-酮来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40(s,1H),7.37(s,1H),7.33(s,1H),7.21-7.11(m,1H),7.07-6.93(m,2H),5.68(s,1H),5.16(s,2H),3.61(s,3H),2.99(s,3H),2.20(s,3H).LCMS:437.0(M+1)+
实施例386：4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-(甲磺酰基甲基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005113
标题化合物以类似于实施例381的方式、通过在步骤5中以5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-(甲磺酰基甲基)吡啶-2-酮代替5-溴-4-(环丙基甲氧基)-1-(甲磺酰基甲基)吡啶-2-酮来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.53(dd,J1＝2.4Hz,J2＝9.6Hz,1H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.19-7.13(m,1H),7.07-7.00(m,1H),7.00-6.93(m,1H),6.64(d,J＝9.2Hz,1H),5.68(s,1H),5.17(s,2H),3.61(s,3H),2.98(s,3H).LCMS:423.0(M+1)+
实施例387：4-[4-(2,4-二氟苯氧基)-1-(甲磺酰基甲基)-6-氧代吡啶-3-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780005121
标题化合物以类似于实施例384的方式、通过以5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-(甲磺酰基甲基)吡啶-2-酮代替5-溴-4-(环丙基甲氧基)-1-(甲磺酰基甲基)吡啶-2-酮来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.67(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.49(d,J＝9.2Hz,2H),7.20(s,1H),7.08-7.02(m,1H),7.01-6.94(m,1H),6.93-6.86(m,1H),5.74(s,1H),5.46(d,J＝14.4Hz,1H),4.92(d,J＝14.4Hz,1H),3.68(s,3H),3.05(s,3H).LCMS:473.0(M+1)+
实施例388：5-(2-丁-2-炔氧基-5-甲磺酰基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮
步骤1：5-(2-氟-5-甲磺酰基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005122
将1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(2.50g,10.0mmol)、2-溴-1-氟-4-甲磺酰基苯(2.54g,10.0mmol)、CsF(3.8g,25.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.73g,1.0mmol)在DME(50mL)和MeOH(25ml)中的混合物在80℃下在N2下搅拌持续18小时。将混合物浓缩并且残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝2:1～0:1)纯化以给出作为红色固体的标题化合物(1.8g,61％)。LCMS:295.9(M+H)+
步骤2：5-(2-丁-2-炔氧基-5-甲磺酰基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005131
在0℃下向丁-2-炔-1-醇(191mg,2.72mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液添加NaH(109mg,2.72mmol,60％在矿物油中)。将混合物在此温度下搅拌持续1小时。添加来自步骤1的标题化合物(200mg,0.68mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌持续2小时。在此时之后，反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(20mL)猝灭并且用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩以给出粗产物，粗产物通过制备型HPLC纯化以给出作为淡黄色固体的标题化合物(56.01mg,23.9％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.88(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(s,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),4.79(d,J＝2.0Hz,2H),3.62(s,3H),3.08(s,3H),2.22(s,3H),1.87(s,3H).LCMS:346.0(M+H)+
实施例389：5-(2-丁-2-炔氧基-5-乙磺酰基苯基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮
步骤1：5-(5-乙磺酰基-2-氟苯基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005132
向5-溴-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮(694mg,3.18mmol)、2-(5-乙磺酰基-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1g,3.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(233mg,318.00μmol)在二氧六环(26mL)和H2O(2.6mL)中的溶液添加K3PO4(2.02g,9.54mmol,3.00当量)。将反应在70℃下在N2下搅拌持续6小时。将混合物浓缩并且残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1至1/2)纯化以提供作为棕色固体的标题化合物(0.9g,87％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.93(dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.35(dd,J1＝10.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝1.6Hz,1H),6.83(s,1H),3.89(s,3H),3.67(s,3H),3.16(q,J＝7.6Hz,2H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:325.9(M+H)+
步骤2：5-(2-丁-2-炔氧基-5-乙磺酰基苯基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005141
标题化合物以类似于实施例388步骤2的方式、通过以5-(5-乙磺酰基-2-氟苯基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮代替5-(2-氟-5-甲磺酰基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(s,1H),6.97(s,1H),4.78(s,2H),3.83(s,3H),3.70(s,3H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),1.87(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:376.0(M+H)+
实施例390：5-(5-乙磺酰基-2-戊-2-炔氧基苯基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005142
标题化合物以类似于实施例389的方式、通过在步骤2中以戊-2-炔-1-醇代替丁-2-炔-1-醇来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(d,J＝1.6Hz,1H),4.80(s,2H),3.87(s,3H),3.67(s,3H),3.15(q,J＝7.6Hz,2H),2.24(q,J＝7.6Hz,2H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H),1.14(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:390.2(M+H)+
实施例391：5-[2-(3-环丙基丙-2-炔氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005151
标题化合物以类似于实施例389的方式、通过在步骤2中以3-环丙基丙-2-炔-1-醇代替丁-2-炔-1-醇来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.22-7.20(m,2H),7.00(s,1H),4.77(s,2H),3.88(s,3H),3.70(s,3H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.31-1.29(m,1H),0.84-0.81(m,2H),0.69-0.67(m,2H).LCMS:402.0(M+H)+
实施例392：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005152
向在室温下搅拌的5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(6g,25mmol)在THF(5mL)中的溶液添加NaH(1.5g,37mmol,60％在矿物油中)。在搅拌持续30分钟之后，添加甲基碘(7.1g,50mmol)。在室温下搅拌持续3h之后，反应混合物用水(100mL)处理并且用EtOAc(100mL X3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供作为棕褐色固体的标题化合物(6g，97％)。固体向前进行，而没有任何进一步的纯化。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),3.60(s,3H).LCMS(M+H)+＝256.
步骤2：1-甲基-5-(3,3,4,4-四甲基环戊硼烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005161
将化合物5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮(3g,11.8mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.6g,14.1mmol)、KOAc(3g,30.6mmol)和Pd(dppf)2Cl2(200mg)在二氧六环(50mL)中的悬浮液在90℃下搅拌持续4h。在将反应混合物在真空中浓缩之后，得到的残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1～1:1)纯化以给出作为红色固体的标题化合物(1.2g,34％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),3.60(s,3H),1.32(s,12H).LCMS(M+H)+＝304.
步骤3：5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-乙磺酰基苯基]-1-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005162
将1-甲基-5-(3,3,4,4-四甲基环戊硼烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮(100mg,0.33mmol)、1-(2-溴-4-乙磺酰基苯氧基)-2,4-二氟苯(100mg,0.27mmol)、Pd(dppf)Cl2(24mg)和K3PO4(107mg,0.80mmol)在二氧六环(4mL)和水(1mL)中的混合物用氮气吹扫、加盖并且加热至90℃持续4h。在使混合物通过短的硅藻土床过滤之后，将滤液在真空中浓缩并且通过制备型HPLC纯化，提供作为白色固体的标题化合物(43mg,34％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 8.11(s,1H)7.88(s,2H)7.80(m,1H),7.23–7.10(m,1H)7.09–6.91(m,2H)6.91–6.78(m,1H)6.25(s,1H)3.70(s,3H)3.15(q,J＝7.2Hz,2H)1.31(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS(M+H)+＝474.
实施例393：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-丙-2-基磺酰基苯基]-6-甲氧基-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780005171
使溴-6-甲氧基-2-甲基异喹啉-1-酮(先前在WO 2013/142390中制备的)与4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷以类似于实施例248、步骤2的方式反应，以给出6-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮，然后使6-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮与实施例364、步骤1的标题化合物以类似于实施例364、步骤2的方式反应以给出标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8,1H),7.06-7.27(m,3H),6.53(d,J＝2.8Hz,1H),3.89(m,2H),3.78(s,3H),3.65(s,3H),3.22(m,1H),1.33(d,J＝6.4Hz,6H),1.03(q,J＝6.8Hz,1H),0.45(m,2H),0.14(s,2H).LCMS:442.0(M+H)+
实施例394：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-丙-2-基磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005172
使实施例364、步骤1的标题化合物与1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮以类似于实施例364、步骤2的方式反应以给出标题化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.75-7.79(m,2H),7.59(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(d,J＝6.8Hz,2H),3.67(s,3H),3.15-3.25(m,1H),2.24(s,3H),1.31(d,J＝7.2Hz,6H),1.27(d,J＝7.2Hz,1H),0.66-0.70(m,2H),0.38(q,J＝5.2Hz,2H).LCMS:376.0(M+H)+
实施例395：N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-5-苯基甲氧基苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：N-(3-溴-5-苯基甲氧基苯基)乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780005181
在0℃下在氮气下将乙磺酰氯(113μL,1.2mmol)逐滴地添加至3-溴-5-苯基甲氧基苯胺(284mg,1.0mmol)和吡啶(247μL,3.1mmol)在DCM(5mL)中的搅拌的溶液。在允许混合物加温至室温并且搅拌持续14h之后，混合物用1N HCl(1mL)处理并且用DCM(3x 5mL)萃取；合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩。粗制的固体通过使用EtOAc在己烷类中的梯度(5％至95％)的硅胶柱色谱法纯化，以提供作为琥珀油的标题化合物(345mg,94％)，该琥珀油在静置之后固化。LCMS(M+H)+＝371.
步骤2：N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-5-苯基甲氧基苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780005182
将N-(3-溴-5-苯基甲氧基苯基)乙烷磺酰胺(60mg,0.16mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(40mg,0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2(12mg)和K3PO4(88mg,0.40mmol)在二氧六环(1.5mL)和水(150μL)中的混合物用氮气吹扫、加盖并且加热至75℃持续2h。在使混合物通过短的硅藻土床过滤之后，将滤液在真空中浓缩并且通过使用MeOH在DCM中的梯度(0％至10％)的硅胶柱色谱法纯化，以提供作为灰白色固体的标题化合物(69mg,94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.15-1.24(m,3H)2.04-2.13(m,3H)3.04-3.17(m,2H)3.48-3.54(m,3H)5.08-5.17(m,2H)6.74-6.80(m,1H)6.90-6.98(m,2H)7.33-7.49(m,5H)7.59-7.63(m,1H)7.90-7.95(m,1H)9.57-10.01(b.s.,1H).LCMS(M+H)+＝413.
在表21中的实施例396-482使用Suzuki条件来制备以将合适地被取代的芳基附加至合适地被取代的吡啶酮。还根据需要在Suzuki反应之后进行化学操作以给出标题化合物。
表21
Figure BDA0001685546780005191
Figure BDA0001685546780005201
Figure BDA0001685546780005211
Figure BDA0001685546780005221
Figure BDA0001685546780005231
Figure BDA0001685546780005241
Figure BDA0001685546780005251
Figure BDA0001685546780005261
Figure BDA0001685546780005271
Figure BDA0001685546780005281
Figure BDA0001685546780005291
Figure BDA0001685546780005301
Figure BDA0001685546780005311
Figure BDA0001685546780005321
Figure BDA0001685546780005331
Figure BDA0001685546780005341
实施例483：1-环丁基-5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-甲基吡啶-2-酮
步骤1：1-环丁基-3-甲基吡啶-1-鎓氯化物
Figure BDA0001685546780005342
在20℃下将环丁胺(2.3g,32mmol)添加至在正丁醇(120mL)中的1-(2,4-二硝基苯基)-3-甲基吡啶鎓氯化物(J.Org.Chem.1997,62,729-33)(8.0g,31mmol)并且将深红色溶液回流过夜。在真空下浓缩留下残余物，残余物用水(20mL)处理并且沉淀物通过过滤除去，并且该操作被重复两次。合并的水相用浓氨(2mL)碱化并且用EtOAc洗涤两次。水的蒸发给出作为棕色油的标题化合物(3.2g,70％)。LCMS:148M+
步骤2：1-环丁基-3-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005343
将来自步骤2的标题化合物(2.8g,18.9mmol)在水(30mL)中的搅拌的溶液冷却至5℃并且在1h内逐滴地添加在水(30mL)中的K3Fe(CN)6。然后，添加在水(5mL)和甲苯(30mL)中的KOH(16.7g,298.6mmol)，并且将混合物在40℃下加热持续30分钟。将有机层分离，并且水层用DCM萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并且经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。硅胶色谱法(DCM)给出作为黄色油的标题化合物(1.9g,62％)。LCMS:164(M+H)+
步骤3：5-溴-1-环丁基-3-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005351
将在醋酸(30mL)中的步骤3的标题化合物(1.5g,9.2mmol)在室温下搅拌持续10分钟。然后，缓慢地添加溴(1.51g,9.5mmol)，并且在约2h之后，混合物用水稀释并且用DCM萃取。有机溶液用水、盐水洗涤并且经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并且通过硅胶色谱法(DCM)纯化以给出作为黄色油的标题化合物(2.0g,82％)。LCMS:242,244(M+H)+
步骤4：1-环丁基-5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005352
将在DMF(2mL)中的步骤4的标题化合物(27mg,0.11mmol)、实施例90、步骤1的标题化合物(46mg,0.13mmol)、K2CO3(46mg,0.33mmol)和Pd(dppf)2Cl2(8mg,0.011mmol)N2吹扫并且在100℃下微波。在2h之后，将混合物在真空下浓缩并且添加DCM，混合物用水、盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。通过制备型TLC纯化给出作为白色固体的标题化合物(25mg,58％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.85-7.81(m,2H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),5.27-5.23(m,1H),3.94(d,J＝8.0Hz,2H),3.07(s,3H),2.57-2.50(m,2H),2.32-2.24(m,2H),2.21(s,3H),1.93-1.84(m,2H),1.31-1.25(m,1H),0.70-0.65(m,2H),0.40-0.36(m,2H).LCMS:388(M+H)+
实施例484：N-[3-(1-环丁基-5-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780005361
使在DMF(2mL)中的实施例483、步骤3的标题化合物(27mg,0.11mmol)、N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲烷磺酰胺(55mg,0.13mmol)、K2CO3(46mg,0.33mmol)和Pd(dppf)2Cl2(8mg,0.011mmol)以类似于实施例483、步骤4的方式反应并且纯化以给出作为白色固体的标题化合物(16mg,32％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.65(s,1H),7.42(s,1H),7.26-7.27(m,1H),7.13(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),6.83(d,J＝9.2Hz,2H),6.54(s,1H),5.09-5.18(m,1H),3.04(s,3H),2.53-2.46(m,2H),2.23-2.18(m,2H),2.16(s,3H),1.87-1.81(m,2H)。LCMS:461(M+H)+
实施例485：1-苄基-5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005362
除了在步骤1中以苄胺代替环丁胺之外，标题化合物以类似于实施例483、步骤1-4的方式来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.79(s,1H),7.62(d,J＝2.8Hz,1H),7.49-7.51(m,1H),7.34-7.38(m,4H),7.29-7.32(m,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),5.20(s,2H),3.89-3.94(m,2H),3.04(s,3H),2.22(s,3H),1.13-1.18(m,1H),0.58-0.62(m,2H),0.28-0.34(m,2H).LCMS:424(M+H)+
实施例486：1,3-二甲基-5-(2-甲基-5-甲磺酰基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)吡啶-2-酮
步骤1：2-甲基-5-甲磺酰基-2,3-二氢-1-苯并呋喃
Figure BDA0001685546780005371
将5-溴-2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃(1.0g,4.72mmol)、CH3SO2Na(730mg,7.08mmol)、L-脯氨酸(110mg,0.94mmol)、K2CO3(120mg,0.94mmol和CuI(89mg,0.47mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在140℃下在微波下辐照持续2h。混合物用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩以给出粗产物，粗产物在硅胶上通过柱色谱法(PE/EA＝2/1)纯化以给出标题化合物(500mg,50％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.71-7.70(m,2H),6.86-6.82(m,1H),5.08-5.03(m,1H),3.41-3.35(m,1H),3.02(s,3H),2.89-2.83(m,1H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤2：7-溴-2-甲基-5-甲磺酰基-2,3-二氢-1-苯并呋喃
Figure BDA0001685546780005372
在N2下向来自步骤1的标题化合物(300mg,1.42mmol)在DCM(10mL)中的混合物一次添加Fe(159mg,2.84mmol)和Br2(454mg,2.84mmol)。将混合物在室温下搅拌持续6h。反应混合物用饱和的含水的Na2SO3(200mL)洗涤并且用DCM(30mL X 2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤、用无水Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE/EA＝3/1)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(300mg,73％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),5.20-5.14(m,1H),3.53-3.47(m,1H),3.01-2.95(m,1H),3.04(s,3H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H).LCMS:291.0(M+1)+；293.0
步骤3：1,3-二甲基-5-(2-甲基-5-甲磺酰基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005381
在80℃下在N2下将步骤2中的标题化合物(300mg,1.03mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(309mg,1.24mmol)、Pd(dppf)2Cl2(76mg,0.103mmol)、Na2CO3(328mg,3.09mmol)在二氧六环(8mL)和H2O(1mL)中的溶液搅拌持续16h。将溶剂在减压下除去以给出残余物，残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE/EA＝1/2)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(60.0mg,18％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.02(s,1H),7.76(s,1H),7.74(s,1H),7.66(s,1H),5.15-5.13(m,1H),3.51(s,3H),3.49-3.42(m,1H),3.19(s,3H),2.94-2.88(m,1H),2.07(s,3H),1.44(d,J＝5.2Hz,3H).LCMS:334.1(M+1)+.
实施例487：4-[5-(乙磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：3-溴-4-(2,2,2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001685546780005382
向3-溴-4-氟苯甲酸甲酯(100mg,0.43mmol)在DMF中的溶液添加2,2,2-三氟乙醇(52mg,0.52mmol)、K2CO3(119mg,0.86mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌持续2h。将混合物冷却并且添加水(50mL)。水层用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并的有机层用水(30mL x 3)、盐水(30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩并且通过硅胶色谱法(PE:EA＝20:1)纯化以提供作为白色固体的化合物3(95mg,88％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),4.48(q,J＝8.0Hz,2H),3.92(s,3H).LCMS:313.0(M+1)+
步骤2：[3-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲醇
Figure BDA0001685546780005391
在-40℃下向来自步骤1的标题化合物(2.00g,5.85mmol)在THF(20.0mL)中的溶液以若干份添加LiAlH4(0.18g,4.68mmol)。将混合物保持在-40℃并且搅拌持续45分钟。反应用水(0.2mL)、15％NaOH水溶液(0.2mL)和另外的水(0.6mL)猝灭。将混合物在室温下搅拌持续15分钟。然后，混合物经Na2SO4干燥并且过滤。将滤液浓缩并且残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝5:1～3:1)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(1.62g,89％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(q,J＝8.8Hz,2H),4.44(s,2H).
步骤3：2-溴-4-(氯甲基)-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
Figure BDA0001685546780005392
将来自步骤2的标题化合物(300mg,1.05mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃并且用三乙胺(91mg,1.15mmol)和甲烷磺酰氯(142mg,1.25mmol)处理。将反应混合物加温至室温并且搅拌过夜。然后，反应混合物用DCM(10mL)稀释并且用1M盐酸(10mL)和饱和的NaHCO3(10mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。粗制的残余物通过硅胶色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(260mg,82％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),4.53(s,2H),4.42(q,J＝8.0Hz,2H).
步骤4：2-溴-4-(乙硫基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
Figure BDA0001685546780005401
向来自步骤3的标题化合物(2.00g,6.59mmol)在DCM(200mL)中的溶液添加TEA(1g,9.89mmol)、NaI(898mg,5.99mmol)和EtSH(613mg,9.89mmol)。将混合物在30℃下搅拌持续4小时。将反应倾入到水(10mL)中并且用EtOAc(10mL X 3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并且过滤。将溶剂在减压下除去并且残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:0～3:1)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(2.1g,96.8％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.42(q,J＝8.0Hz,2H),3.66(s,2H),2.47-2.41(m,2H),1.26-1.22(m,3H).
步骤5：2-溴-4-(乙磺酰基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
Figure BDA0001685546780005402
向来自步骤4的标题化合物(2.10g,6.38mmol)在DCM(210mL)中的溶液以若干份添加MCPBA(4.41g,25.53mmol)。将混合物在25℃下搅拌持续12小时。将反应倾入到饱和的含水的Na2SO3(100mL)中并且用DCM(80mL x 3)萃取。合并的有机层用饱和的NaHCO3(100mL x2)和盐水(100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:0～2:1)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(2.10g,91％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.43(q,J＝8.0Hz,2H),4.15(s,2H),2.91(q,J＝7.6Hz,2H),1.39(t,J＝7.6Hz,3H).
步骤6：4-[5-(乙磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780005411
使在二氧六环(6mL)和水(6滴)中的来自步骤5的标题化合物(200mg,0.58mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(197mg,0.69mmol)、Pd(PPh3)4(67mg,58.0μmol)和Na2CO3(184mg,1.74mmol)脱气并且然后在N2下加热至70℃持续18小时。将反应混合物在减压下浓缩并且残余物通过柱色谱法(PE:EA＝5:1～1:1)纯化、随后制备型HPLC纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(164.44mg,67％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.48(m,3H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.0,1H),7.07(t,J＝8.0,2H),4.30(q,J＝8.0Hz,2H),4.23(s,2H),3.67(s,3H),2.98(q,J＝7.6Hz,2H),1.43(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:440.0(M+1)+
实施例488：2-甲基-4-[5-(甲磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]异喹啉-1-酮
步骤1：2-溴-4-(甲硫基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
Figure BDA0001685546780005412
标题化合物以类似于实施例487步骤4的方式、通过以甲硫醇代替乙硫醇来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.93-6.90(m,1H),4.44-4.35(m,2H),3.63(s,2H),2.02(s,3H).
步骤2：2-溴-4-(甲磺酰基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
Figure BDA0001685546780005413
标题化合物以类似于实施例487步骤5的方式、通过以2-溴-4-(甲硫基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯代替2-溴-4-(乙硫基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯来制备。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.12-7.06(m,1H),4.43(q,J＝8.0Hz,2H),4.19(s,2H),2.82(s,3H).
步骤3：2-甲基-4-[5-(甲磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780005421
标题化合物以类似于实施例487步骤6的方式、通过以2-溴-4-(甲磺酰基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯代替2-溴-4-(乙磺酰基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯来制备。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.49(m,3H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0,1H),7.08-7.06(m,2H),4.33-4.27(m,4H),3.67(s,3H),2.87(s,3H).LCMS:426.0(M+1)+
实施例489：1,3-二甲基-5-(7-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005422
标题化合物以类似于实施例486的方式、通过在步骤1中以6-溴-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英代替5-溴-2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.51(m,2H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),4.38(m,4H),3.68(s,3H),3.08(s,3H),2.24(s,3H).LCMS:336.0(M+1)+
实施例490：N-[2-乙基-8-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)-3,4-二氢-2H-色烯-6-基]甲烷磺酰胺
步骤1：3,4-二氢-2H-色烯-2-基甲醇
Figure BDA0001685546780005431
将4-氧代色烯-2-甲酸(20.0g,105mmol)和Pd/C(3.0g,w/w＝10％)在AcOH(200mL)中的混合物在H2(50psi)下放置在Parr氢化设备中并且在室温下搅拌持续25h。然后，将混合物过滤并且浓缩。将残余物悬浮在水(300mL)中、搅拌持续10分钟、过滤并且干燥以给出作为白色固体的3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸(13.5g,72％)。将BH3(57mL,114mmol,2.0M在THF中)在0℃下缓慢地添加至此羧酸在THF(120mL)中的溶液。然后，将反应混合物加温至室温并且在此温度下搅拌持续5h。逐滴地添加THF/H2O(30mL,1:1)，而使温度保持在0-5℃之间并且搅拌持续20分钟。添加K2CO3(26.0g,189mmol)并且将反应剧烈地搅拌持续30分钟。将THF层分离并且浓缩以给出作为棕色油的标题化合物(11.0g,89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.10-7.03(m,2H),6.86-6.81(m,2H),4.14-4.08(m,1H),3.85-3.68(m,2H),2.92-2.84(m,1H),2.80-2.73(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.90-1.79(m,1H).LCMS:165(M+1)+
步骤2：三氟甲磺酸3,4-二氢-2H-色烯-2-基甲酯
Figure BDA0001685546780005432
将在DCM(15mL)中的三氟甲磺酸酐(19.6g,69.5mmol)添加至冷却至-5℃的来自步骤1的标题化合物(9.50g,57.9mmol)在DCM(100mL)和吡啶(11.0g,139mmol)中的溶液。然后，将反应在0℃下搅拌持续1h。添加水(150mL)并且反应用DCM(150mL)萃取。有机层用1MHCl(180mL)、水(100mL)和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩以给出作为浅棕色油的标题化合物(13.5g,79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.12-7.04(m,2H),6.90-6.83(m,2H),4.66-4.61(m,2H),4.36-4.31(m,1H),2.96-2.79(m,2H),2.09-2.03(m,1H),1.95-1.84(m,1H).LCMS:314(M+NH4)+
步骤3：2-乙基-3,4-二氢-2H-色烯
Figure BDA0001685546780005441
在-5℃下将MeMgBr(45.6mL,137mmol,3M在乙醚中)添加至来自步骤2的标题化合物(13.5g,45.6mmol)和CuBr-Me2S(1.61g,7.74mmol)在THF(150mL)中的混合物。将反应在室温下搅拌持续2h。然后，将反应倾至NH4Cl(55g,1.04mol)在水(200mL)中的溶液上并且用DCM(3x 150mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩以给出作为棕色油的标题化合物(6.66g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.09-7.02(m,2H),6.82-6.78(m,2H),3.93-3.87(m,1H),2.84-2.72(m,2H),2.02-1.96(m,1H),1.81-1.61(m,3H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤4：2-乙基-6-硝基-3,4-二氢-2H-色烯和2-乙基-8-硝基-3,4-二氢-2H-色烯
Figure BDA0001685546780005442
在0℃下将来自步骤3的标题化合物(1.0g,6.17mmol)添加至HNO3(5mL,65-68％)、加温至室温并且搅拌持续1h。然后，将其倾至冰水混合物上、用EtOAc(50mL)萃取、经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA 100:1至50:1)纯化以给出标题化合物的混合物(600mg)，所述标题化合物的混合物在下一步中被使用。
步骤5：N-(2-乙基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780005443
将来自步骤4的标题化合物的混合物(600mg)悬浮在MeOH(6mL)和饱和的NH4Cl溶液(2mL)中。添加Fe(810mg,14.5mmol)并且将混合物加热至85℃持续2.5h。然后将混合物过滤并且用EtOAc萃取。将有机层干燥并且在减压下浓缩以给出2-乙基-3,4-二氢-2H-色烯-6-胺和2-乙基-3,4-二氢-2H-色烯-8-胺的粗制混合物。将此混合物溶解在DCM(10mL)和TEA(0.8mL)中并且添加甲烷磺酰氯(400mg,3.50mmol)。将混合物在室温下搅拌持续1h。然后，混合物用DCM(45mL x 2)萃取、经Na2SO4干燥、过滤、在减压下浓缩并且通过柱色谱法(PE/EA50:1至20:1至10:1)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(190mg,12％对于三个步骤)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.99-6.80(m,2H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),6.16(s,1H),3.95-3.90(m,1H),2.96(s,3H),2.83-2.76(m,2H),2.04-1.97(m,1H),1.81-1.64(m,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:273(M+NH4)+
步骤6：N-(8-溴-2-乙基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780005451
向来自步骤5的标题化合物(170mg,0.667mmol)在ACN(6mL)中的溶液添加NBS(156mg,0.867mmol)。将混合物在室温下搅拌持续7h。然后，混合物用DCM萃取、经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。残余物用制备型TLC(PE/EA 3:1)纯化以给出作为灰色固体的标题化合物(105mg,47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.24(s,1H),4.01-3.99(m,1H),2.97(s,3H),2.84-2.77(m,2H),2.04-1.99(m,1H),1.85-1.66(m,3H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤7：N-[2-乙基-8-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)-3,4-二氢-2H-色烯-6-基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780005452
将来自步骤6的标题化合物(105mg,0.315mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(108mg,0.379mmol)、K2CO3(131mg,0.949mmol)和Pd(dppf)Cl2(23.1mg,0.032mmol)在二氧六环/H2O(10ml/3ml)中的混合物加热至85℃持续2h。然后，将混合物过滤并且用EtOAc萃取。将有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA 50:1至20:1至10:1)纯化以给出标题化合物(25mg,19％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.55(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.31-7.23(m,2H),7.05(s,1H),6.95(d,J＝2.8Hz,1H),3.77-3.71(m,1H),3.60(s,3H),2.95-2.75(m,5H),1.95-1.92(m,1H),1.66-1.54(m,1H),1.38-1.22(m,2H),0.59-0.55(m,1.25H),0.42-0.38(m,1.75H).LCMS:413.0(M+1)+.
实施例491：N-[2-乙基-8-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)-3,4-二氢-2H-色烯-6-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780005461
标题化合物以类似于实施例490的方式、通过在步骤5中以乙烷磺酰氯代替甲烷磺酰氯来制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.63(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.37-7.30(m,2H),7.12(s,1H),7.03(d,J＝2.8Hz,1H),3.86-3.81(m,1H),3.69(s,3H),3.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.02-2.81(m,2H),2.03-1.99(m,1H),1.75-1.41(m,3H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H),0.67-0.62(m,1.25H),0.51-0.48(m,1.75H).LCMS:427.0(M+1)+.
实施例492：N-[8-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-乙基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780005462
标题化合物以类似于实施例491的方式、通过以1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮代替2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮来制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.69(s,1H),7.66(s,1H),7.02(m,1H),7.0(s,1H),3.96-3.93(m,1H),3.65(s,3H),3.07(q,J＝7.5Hz,2H),2.93-2.82(m,2H),2.18(s,3H),2.08-2.04(m,1H),1.72-1.66(m,3H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:391.0(M+1)+.
实施例493：4-(2-环丙基-5-甲磺酰基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：7-溴-2-环丙基-5-甲磺酰基-1-苯并呋喃
Figure BDA0001685546780005471
向2,6-二溴-4-甲磺酰基苯酚(1g,3.30mmol)在吡啶(40mL)中的溶液添加乙炔基环丙烷(240mg,3.64mmol)和Cu2O(260mg,1.82mmol)。反应混合物用N2脱气。将混合物加热至130℃持续3小时。然后，将混合物浓缩并且通过柱色谱法(PE至PE/EA＝3/1)纯化以给出作为灰色固体的标题产物(510mg,53％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.99(s,1H),7.93(s,1H),6.52(s,1H),3.07(s,3H),2.13-2.11(m,1H),1.13-1.05(m,4H).
步骤2：7-溴-2-环丙基-5-甲磺酰基-2,3-二氢-1-苯并呋喃
Figure BDA0001685546780005472
在0℃下向来自步骤1的标题化合物(250mg,0.79mmol)在Et3SiH(516mg,4.44mmol)中的溶液一次添加TFA(5.43g,47.59mmol)。将反应混合物加温多达室温并且搅拌持续48小时。将NaOH水溶液(10mL,1N)缓慢地添加至以上溶液。混合物用EtOAc(10mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱法(PE至PE/EA＝2/1)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(83mg,33％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.90(s,1H),7.64(s,1H),4.47-4.43(m,1H),3.51-3.47(m,1H),3.23-3.17(m,1H),3.04(s,3H),1.24-1.22(m,1H),0.74～0.55(m,3H),0.44～0.41(m,1H).
步骤3：4-(2-环丙基-5-甲磺酰基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780005481
向来自步骤2的标题化合物(80mg,252μmol)在二氧六环(10.00mL)和H2O(1.00mL)中的溶液一次添加Pd(dppf)Cl2(9mg,12.61μmol)、K3PO4(134mg,631μmol)和2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(79mg,278μmol)。将反应混合物用N2脱气并且加热至90℃持续3小时。然后，将反应混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化以给出标题化合物(18.36mg，19％收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.53-8.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.75(s,1H),7.63-7.56(m,2H),7.33-7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),4.43-4.37(m,1H),3.68(s,3H),3.50-3.46(m,1H),3.32-3.16(m,1H),3.09(s,3H),1.21-1.06(m,1H),0.60-0.59(m,2H),0.39-0.32(m,2H).LCMS:396.0(M+1)+
实施例494：4-(2-乙基-5-甲磺酰基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：2-乙基-7-碘-5-甲磺酰基-1-苯并呋喃
Figure BDA0001685546780005482
在25℃下向2,6-二碘-4-甲磺酰基苯酚(1.00g,2.36mmol)在吡啶(10mL)中的溶液添加丁-1-炔(128mg,2.36mmol)和Cu2O(135mg,0.944mmol)。将混合物在130℃下在氮气气氛下搅拌持续3h。将残余物冷却至25℃、用1N HCl(200ml)稀释并且用EtOAc(30mL x 2)萃取。合并的有机层通过盐水(100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱法(PE:EA＝10:1至5:1)纯化以提供作为固体的标题化合物(400mg,48％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.14(d,J＝1.6Hz,1H),8.06(d,J＝1.6Hz,1H),6.62(s,1H),3.09(s,3H),2.90(q,J＝7.6Hz,2H),1.38(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:350.9(M+H+)
步骤2：4-(2-乙基-5-甲磺酰基-1-苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780005491
向2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(82mg,286μmol)和来自步骤1的标题化合物(100mg,286μmol)在H2O(2mL)和二氧六环(20mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(21mg,28.6umol,0.10当量)和Na2CO3(61mg,572μmol)。混合物用氮气脱气并且加热至90℃持续4h。然后将混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1至1:1)、随后制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的标题化合物(35.57mg,33％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.56(d,J＝7.2Hz,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),7.60-7.57(m,2H),7.29-7.27(m,2H),6.60(s,1H),3.73(s,3H),3.15(s,3H)2.75(q,J＝7.2Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:382.0(M+H+)
步骤3：4-(2-乙基-5-甲磺酰基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780005492
向来自步骤2的标题化合物(130mg,340μmol)在MeOH(3mL)中的溶液一次添加Pd/C(70mg,10％w/w)。将反应混合物在25℃下在H2气氛(15psi)下搅拌持续8h。在此时之后，使混合物通过硅藻土过滤。将溶剂在减压下除去并且残余物通过制备型HPLC纯化以给出作为灰色固体的标题化合物(12.4mg)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.54-8.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.79-7.75(m,2H),7.75-7.54(m,2H),7.32-7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(s,1H),4.90-4.85(m,1H),3.69(s,3H),3.49-3.41(m,1H),3.06-3.00(m,1H),1.85-1.70(m,2H),0.96-0.91(t,J＝7.5Hz,3H).LCMS:384.0(M+1)
实施例495：N-[7-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-丙基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]乙烷磺酰胺
步骤1：2-环丙基-7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃
Figure BDA0001685546780005501
将2,6-二碘-4-硝基苯酚(10g,25.6mmol)、乙炔基环丙烷(1.9g,28.8mmol)和Cu2O(1.9mg,13.2mmol)在100mL的干燥的吡啶中的溶液回流持续2h。将反应混合物倾入到1L的水中并且搅拌持续10分钟。将得到的混合物过滤。饼通过用EtOAc/PE(0-20％)洗脱的、在硅胶上的柱色谱法纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(6.6g,78％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(s,1H),2.13-2.07(m,1H),1.14-1.04(m,4H).
步骤2：2-环丙基-7-碘-1-苯并呋喃-5-胺
Figure BDA0001685546780005502
向来自步骤1的标题化合物(2.0g,6.0mmol)和Fe(1.0g,18mmol)在MeOH(80mL)中的溶液添加饱和的NH4Cl溶液(10mL)。将反应混合物回流持续1h。将混合物冷却至室温并且倾入到400mL的DCM中。将得到的混合物过滤并且滤液用水(100mL)和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩以给出作为红色油的粗制的标题化合物(1.5g,83％收率)，所述红色油直接被用于下一步。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),6.19(s,1H),3.45(br,2H),1.97-1.90(m,1H),0.95-0.85(m,4H).LCMS:300(M+1)+.
步骤3：N-(2-环丙基-7-碘-1-苯并呋喃-5-基)乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780005503
向来自步骤2的标题化合物(1.0g,3.3mmol)在20mL的干燥的DCM中的溶液添加吡啶(793mg,10mmol)在DCM(10mL)中的溶液，随后添加EtSO2Cl(473mg,3.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌持续1h。反应混合物用DCM(20mL)稀释并且用水(20mL×2)和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩以给出粗制的标题化合物(1.3g,100％收率)，所述粗制的标题化合物直接用于下一步中。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),6.88(br,1H),6.40(s,1H),3.09(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),2.04-2.08(m,1H),1.06-0.97(m,4H).LCMS:409(M+18)+.
步骤4：N-[2-环丙基-7-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-5-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780005511
在N2下向来自步骤3的标题化合物(500mg,1.3mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(380mg,1.5mmol)在10mL的DMF中的溶液添加K2CO3(50mg,3.8mmol)、水(2mL)和Pd(dppf)Cl2(30mg)。将反应混合物加热至100℃持续1h。将得到的混合物倾入到100mL的水中并且用DCM(100mL X 2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩。残余物通过用EtOAc洗脱的、在硅胶上的柱色谱法纯化以给出作为白色固体的标题化合物(230mg,47％收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.81(d,J＝3.6Hz,1H),7.67-7.66(m,1H),7.26(t,J＝1.2Hz,1H),7.12(d,J＝3.2Hz,1H),6.54(br,1H),6.36(d,J＝0.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.14-3.06(m,2H),2.25(s,3H),2.11-2.00(m,1H),1.38-1.43(m,3H),1.09-0.92(m,4H).LCMS:387(M+1)+.
步骤5：N-[7-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-丙基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780005521
将来自步骤4的标题化合物(70mg,0.18mmol)和10mg的Pd/C在40mL的MeOH中的混合物在H2气氛下在室温下搅拌持续1h。将得到的混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(10mg,14％收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.77(d,J＝2.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.04(s,1H),7.01(s,1H),6.26(d,J＝2.7Hz,1H),4.88-4.84(m,1H),3.61(s,3H),3.34-3.26(m,1H),3.09(q,J＝7.5Hz,2H),2.90-2.84(m,1H),2.21(s,3H),1.87-1.82(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.56-1.43(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H).LCMS:391(M+1)+.
实施例496：N-[2-环丙基-7-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780005522
在0℃下向在密封管中的来自实施例495、步骤4的标题化合物(30mg,0.08mmol)在Et3SiH(1mL)中的混合物添加TFA(0.2mL)。允许混合物加温多达室温并且搅拌过夜。得到的混合物用DCM(30mL)稀释并且用1N NaOH、水和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。残余物从EtOAc中重结晶以给出作为白色固体的标题化合物(3mg,10％收率)。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ7.77(s,1H),7.57(s,1H),7.04(d,J＝3.0Hz,2H),6.44(s,1H),4.37-4.29(m,1H),3.63(s,3H),3.37-3.29(m,1H),3.13-3.03(m,3H),2.22(s,3H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H),1.26-1.14(m,1H),0.71-0.33(m,4H).LCMS:389(M+1)+.
实施例497：4-[3-(甲氧基甲基)-7-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：(6-溴-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基)甲醇和(6-溴-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-3-基)甲醇
Figure BDA0001685546780005531
向NaOH(1.6g,39.7mmol)在THF(120mL)和H2O(40mL)中的混合物添加4-溴苯-1,2-二酚(5g,26.5mmol)。在室温下在N2下逐份添加环氧乙烷-2-基甲醇(7.35g,79.5mmol)。将反应在100℃下搅拌持续4小时。然后将反应冷却下来至室温并且用EtOAc(50mL X 2)萃取。有机层用盐水(40mL x 2)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化以给出标题化合物的混合物(4.7g,73％)。LCMS:166(M-80)+.
步骤2：(6-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基)甲醇和(6-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-3-基)甲醇
Figure BDA0001685546780005532
将来自步骤1的混合物(1g,4.08mmol)经受在实施例486、步骤1中描述的实验条件，以给出标题化合物的混合物(650mg,65％)。LCMS:245.1(M+1)+.
步骤3：2-(甲氧基甲基)-6-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英和3-(甲氧基甲基)-6-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英
Figure BDA0001685546780005533
在0℃下向来自步骤2的混合物(2.5g,10.23mmol)在THF(30mL)中的溶液添加NaH(614mg,15.35mmol)。将反应在0℃下搅拌持续1小时。将CH3I(1.45g,10.23mmol)添加至反应混合物，而使内部温度保持在约0℃。将反应混合物在室温下搅拌持续另外3小时。然后，反应混合物用冰猝灭并且用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并的有机相用饱和的盐水(20mL x2)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE/EA＝3/1)纯化以给出作为油的标题化合物的混合物(1.5g,57％)。混合物通过手性相SFC进一步分离成其四种单独的组分，以给出2-(甲氧基甲基)-6-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英的两个对映体(每个200mg)和3-(甲氧基甲基)-6-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英的两个对映体(分别地，200mg和120mg)。它们的绝对立体化学不被指定。2-(甲氧基甲基)-6-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),4.42-4.31(m,2H),4.10(dd,J1＝11.6Hz,J2＝7.6Hz,1H),3.71-3.58(m,2H),3.42(s,3H),3.01(s,3H).LCMS:259(M+1)+.3-(甲氧基甲基)-6-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),4.40-4.30(m,2H),4.18-4.10(dd,J1＝11.2Hz,J2＝7.2Hz,1H),3.70-3.58(m,2H),3.42(s,3H),3.00(s,3H).LCMS:259(M+1)+.
步骤4：5-溴-3-(甲氧基甲基)-7-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英
Figure BDA0001685546780005541
标题化合物(单一的对映体，绝对立体化学不被指定)以类似于实施例486、步骤2的方式、通过以2-(甲氧基甲基)-6-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英代替2-甲基-5-甲磺酰基-2,3-二氢-1-苯并呋喃来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),4.53(dd,J1＝2.2Hz,J2＝11.4Hz,1H),4.39-4.34(m,1H),4.26-4.21(m,1H),3.73-3.63(m,2H),3.45(s,3H),3.03(s,3H).
步骤5：4-[3-(甲氧基甲基)-7-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780005551
将来自步骤4的标题化合物(20mg,0.06mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(20mg,0.07mmol)、Na2CO3(19mg,0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(7mg,0.01mmol)在二氧六环(2mL)和H2O(0.2mL)中的混合物在80℃下在N2下搅拌持续12小时。将反应混合物倾至H2O(10mL)上并且用EtOAc(3x 10mL)萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩以给出残余物，残余物通过柱色谱法、随后制备型HPLC纯化以提供标题化合物(12mg,24％)。绝对立体化学不被指定。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.55-7.52(m,3H),7.42(s,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),4.43-4.35(m,2H),4.21-4.12(m,1H),3.56(s,3H),3.44-3.41(m,2H),3.23(s,3H),3.09(s,3H).LCMS:416.0(M+H)+
实施例498：5-[3-(甲氧基甲基)-7-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005552
标题化合物(单一的对映体，绝对立体化学不被指定)以类似于实施例497的方式、通过在步骤5中以1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮代替2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮来制备。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.53(s,1H),7.49(s,1H),7.43(m,2H),4.45-4.37(m,2H),4.18-4.17(m,1H),3.68-3.62(m,5H),3.44(s,3H),3.07(s,3H),2.21(s,3H).LCMS:380(M+H)+
实施例499：4-[3-(甲氧基甲基)-7-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780005561
标题化合物(单一的对映体，绝对立体化学不被指定)以类似于实施例497的方式、通过以在步骤4中使用的化合物代替其对映体来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.51(m,3H),7.42(s,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),4.42-4.35(m,2H),4.21-4.14(m,1H),3.56(s,3H),3.44-3.39(m,2H),3.24(s,3H),3.09(s,3H).LCMS:416.0(M+H)+
实施例500：5-[3-(甲氧基甲基)-7-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005562
除了使用5-溴-3-(甲氧基甲基)-7-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英的其他对映体之外，标题化合物(单一的对映体，绝对立体化学不被指定)以类似于实施例498的方式来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.59(s,1H),7.58(s,1H),7.44(m,2H),4.41-4.37(m,2H),4.20-4.18(m,1H),3.71-3.63(m,5H),3.44(s,3H),3.07(s,3H),2.24(s,3H).LCMS:380.0(M+H)+
实施例501：4-[2-(甲氧基甲基)-7-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：5-溴-2-(甲氧基甲基)-7-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英
Figure BDA0001685546780005571
标题化合物(单一的对映体，绝对立体化学不被指定)以类似于实施例497、步骤4的方式、通过以2-(甲氧基甲基)-6-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英代替3-(甲氧基甲基)-6-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英来制备。LCMS:359(M+23)+
步骤2：4-[2-(甲氧基甲基)-7-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780005572
标题化合物(单一的对映体，绝对立体化学不被指定)以类似于实施例497、步骤5的方式、通过以5-溴-2-(甲氧基甲基)-7-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英代替5-溴-3-(甲氧基甲基)-7-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.63(m,1H),7.56-7.51(m,3H),7.40(s,1H),7.30-7.16(m,1H),4.53-4.44(m,1H),4.36-4.28(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.61-3.56(m,5H),3.34(s,3H),3.24(s,3H).LCMS:416.0(M+H)+
实施例502：5-[2-(甲氧基甲基)-7-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮
Figure BDA0001685546780005573
标题化合物(单一的对映体，绝对立体化学不被指定)以类似于实施例501的方式、通过以1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮代替2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮来制备。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.48(m,3H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),4.47-4.34(m,2H),4.19-4.16(m,1H),3.71-3.65(m,5H),3.45(s,3H),3.05(s,3H),2.22(s,3H).LCMS:380.0(M+H)+
实施例503：4-[2-(甲氧基甲基)-7-甲磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基]-2-甲基异喹啉-1-酮
Figure BDA0001685546780005581
标题化合物(单一的对映体，绝对立体化学不被指定)以类似于实施例501的方式、通过以在步骤1中使用的化合物代替其对映体来制备。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),7.48(s,1H),7.42(s,1H),7.33-7.30(m,1H),4.52-4.41(m,2H),4.20-4.12(m,1H),3.67(s,3H),3.47(m,2H),3.19-3.15(m,6H).LCMS:416.0(M+H)+
实施例504：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-1-酮
步骤1：6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-1-甲酸乙酯
Figure BDA0001685546780005582
将在甲苯(100mL)中的1,2,4-三嗪-3-甲酸乙酯(7g，45.8mmol)、环戊酮(4.9mL,55.0mmol)和吡咯烷(4.6mL,55.0mmol)加热至回流持续12h。混合物通过在硅胶上的柱色谱法(PE/EtOAc＝5:1)纯化以给出作为棕色油的标题化合物(2.02g,25％)。LCMS:192(M+1)+
步骤2：6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-1-甲酸
Figure BDA0001685546780005591
在0℃下将LiOH(50mL)在水中的2N溶液缓慢地添加至在MeOH(250mL)中的步骤1的标题化合物(10g,52.4mmol)。允许混合物加温至室温并且搅拌持续30分钟。将MeOH在真空下减少并且残余的水溶液用EtOAc洗涤。有机相用水再萃取。将合并的水提取物用1N HCl酸化至pH＝2。将水除去并且制备型HPLC给出作为白色固体的标题化合物(5.4g,63％)。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ8.45(d,J＝5.6Hz,1H),7.88(d,J＝5.6Hz,1H),3.39(t,J＝8.0,7.6Hz,2H),3.16(d,t,J＝8.0,7.6Hz,2H),2.16-2.20(m,2H).
步骤3：N-(6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001685546780005592
将在tBuOH(50mL)中的步骤2的标题化合物(1.0g,6.1mmol)、二苯基磷酰叠氮化物(2.64mL,12.2mmol)和三乙胺(1.64mL,12.2mmol)在N2下在80℃下加热持续2h。硅胶色谱法(PE/EtOAc＝5:1)给出作为白色固体的标题化合物(570mg,40％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.18(d,J＝4.8Hz,1H),7.04(d,J＝4.8Hz,1H),2.90-2.97(m,4H),2.06-2.12(m,2H),1.49(s,9H).LCMS:235(M+1)+
步骤4：6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-1-胺盐酸盐
Figure BDA0001685546780005593
将在DCM(20mL)中的无水1M HCl在0℃下缓慢地添加至在DCM(10mL)中的步骤3的标题化合物(570mg,2.43mmol)。在室温下搅拌持续1.5h之后，挥发组分的蒸发给出作为白色固体的标题化合物(400mg,96％)。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.66(d,J＝6.6Hz,1H),6.88(d,J＝6.6Hz,1H),3.04(t,J＝7.8,7.2Hz,2H),2.86(t,J＝7.8,7.2Hz,2H),2.17-2.27(m,2H).LCMS:135(M+1)+
步骤5：2,5,6,7-四氢环戊烷并[c]吡啶-1-酮
Figure BDA0001685546780005601
将步骤4的标题化合物(400mg，2.33mmol)溶解在水(6.5mL)中并且添加H3PO2(2mL,50％w/w在水中,18.64mmol)。将混合物冷却至0℃，并且逐滴地添加NaNO2(180mg,2.68mmol)在水(6.5mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌持续1h并且然后在室温下过夜。pH通过小心地添加NaHCO3调整至约7。使用乙酸乙酯萃取处理给出作为黄色固体的标题化合物(300mg,95％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ12.55(s,1H),7.24(d,J＝6.3Hz,1H),6.26(d,J＝6.3Hz,1H),2.84-2.89(m,4H),2.04-2.11(m,2H).LCMS:136(M+1)+
步骤6：2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-1-酮
Figure BDA0001685546780005602
将步骤5的标题化合物(260mg,1.93mmol)溶解在DMF(5mL)中并且冷却至-0℃。添加NaH(94mg,2.31mmol)并且将混合物搅拌持续30分钟。添加甲基碘(146μL,2.31mmol)并且将混合物在室温下搅拌持续2h。将挥发组分在真空下除去并且硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1:1)给出作为棕色油的标题化合物(192.6mg,67％)。1H NMR(CD3Cl,300MHz):δ7.13(d,J＝6.6Hz,1H),6.13(d,J＝6.6Hz,1H),3.53(s,3H),2.79-2.85(m,4H),2.01-2.11(m,2H).LCMS:150(M+1)+
步骤7：4-溴-2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-1-酮
Figure BDA0001685546780005603
将步骤6的标题化合物(140mg,1.04mmol)溶解在ACN(5mL)中并且添加NBS(188mg,1.06mmol)。在室温下搅拌持续1.5h之后，通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1:1)的纯化给出作为白色固体的标题化合物(196mg,89.5％)。
1H NMR(CD3Cl,300MHz):δ7.33(s,1H),3.53(s,3H),2.85-2.97(m,4H),2.05-2.13(m,2H).
LCMS:228,230(M+1)+
步骤8：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-1-酮
Figure BDA0001685546780005611
在N2下向步骤7的标题化合物(60mg,0.26mmol)、实施例90、步骤1的标题化合物(111.2mg,0.32mmol)和K2CO3(107mg,0.78mmol)在二氧六环(4mL)和水(1mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(6mg)。将混合物在85℃下加热过夜。EA萃取处理、随后制备型TLC(DCM/MeOH＝25:1)给出作为黄色固体的标题化合物(47mg,48％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.83(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.66(d,J＝2.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H),3.95(d,J＝6.9Hz,2H)，3.46(s,3H),3.17(s,3H),2.65-2.70(m,4H),1.91-1.97(m,2H),1.13-1.18(m,1H),0.50-0.54(m,2H),0.26-0.30(m,2H).LCMS:374(M+1)+
实施例505：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-1-酮
Figure BDA0001685546780005621
除了以2-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替实施例90、步骤1的标题化合物之外，标题化合物以与实施例504、步骤8类似的方式来制备。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.91(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),4.01(d,J＝6.8Hz,2H)，3.66(s,3H),3.23(q,J＝7.6Hz,2H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H),2.82(t,J＝7.6Hz,2H),2.08-2.14(m,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H),1.08-1.27(m,1H),0.60-0.65(m,2H),0.33-0.37(m,2H).LCMS:388(M+1)+
实施例506：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-4-基)苯基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780005622
除了以N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲烷磺酰胺代替实施例90、步骤1的标题化合物之外，标题化合物以与实施例504、步骤8类似的方式来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.72(s,1H),7.58(s,1H),7.34-7.42(m,1H),7.24-7.10(m,2H),7.00-7.08(m,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),3.43(s,3H),3.01(s,3H),2.71(t,J＝7.2Hz,2H),2.65(t,J＝7.2Hz,2H),1.88-1.96(m,2H).LCMS:447(M+1)+
实施例507：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
Figure BDA0001685546780005631
除了以N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷磺酰胺代替实施例90、步骤1的标题化合物之外，标题化合物以与实施例504、步骤8类似的方式来制备。1H NMR(CD3Cl,400MHz):δ7.30(s,1H),7.19(d,J＝3.2Hz,1H),7.14(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),6.89-6.96(m,2H),6.79-6.85(m,1H)；6.77(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(s,1H),3.65(s,3H),3.15(q,J＝7.6Hz,2H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),2.82(t,J＝7.6Hz,2H),2.02-2.06(m,2H),1.41(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:461(M+1)+
实施例508-511
如在表22中描述的实施例508-511以三步来制备。使用类似于在WO2005/40151(制备6)中描述的那些条件的条件，5-溴-3-甲基吡啶-2-醇用异丙基溴化物来N-烷基化以给出5-溴-3-甲基-1-丙-2-基吡啶-2-酮，然后使用类似于在实施例248、步骤2中描述的那些条件的条件，使5-溴-3-甲基-1-丙-2-基吡啶-2-酮与4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷反应以给出频那醇酯，3-甲基-1-丙-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮。然后，使此频那醇酯代替在表22中的合成方法下示出的实施例的频那醇酯并且以与该实施例相同的方式反应以获得标题化合物。
表22
Figure BDA0001685546780005632
Figure BDA0001685546780005633
Figure BDA0001685546780005641
实施例512-514
如在表23中描述的实施例512-514以三步来制备。使用类似于由Malhotra等人在Organic Letters 2013，第15卷，第14期,第3698-3701页(支持信息，化合物4c和化合物3a)中描述的那些条件的条件，使用异丙基溴化镁使3,5-二溴-1-甲基吡啶-2-酮在3-位处被烷基化以给出5-溴-1-甲基-3-丙-2-基吡啶-2-酮，然后使用类似于在实施例248、步骤2中描述的那些条件的条件，使5-溴-1-甲基-3-丙-2-基吡啶-2-酮与4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷反应以给出频那醇酯，1-甲基-3-丙-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮。然后，使此频那醇酯代替在表23中的合成方法下示出的实施例的频那醇酯并且以与该实施例相同的方式反应以获得标题化合物。
表23
Figure BDA0001685546780005642
Figure BDA0001685546780005651
II.生物学评价
实施例1:体内酶抑制测定
本文公开的杂环衍生的BRD4抑制剂的IC50的确定如下进行。His标记的BRD4被克隆、表达并且纯化为同质(homogeneity)(P.Filipakopoulos等人Nature 468,1067-1073,2010)。BRD4结合和抑制通过使用AlphaScreen技术(Life Technologies)监测具有靶标的生物素化的H4-四乙酰基肽(AnaSpec,H4K5/8/12/16(Ac)，生物素标记的)的相互作用来评价。在384-孔ProxiPlate中，在DMSO(最终0.4％DMSO)或DMSO中的化合物稀释系列的存在下，将BRD4(BD1)(2nM最终)在50mM HEPES(pH 7.3)、10mM NaCl、0.25mM TCEP、0.1％(w/v)BSA和0.005％(w/v)Brij-35中与肽(15nM最终)合并。在室温下温育20分钟之后，将α链霉亲和素供体珠和镍螯合物受体珠添加至5μg/mL的最终浓度。在两个小时的平衡之后，在Envision仪器上读取板并且使用四参数非线性曲线拟合计算IC50。化学实施例1(2-甲基-4-苯基异喹啉-1-酮)在此测定格式中具有2.782μM的IC50。
本文公开的化合物抑制BRD4活性的能力被定量并且各自的IC50值被确定。本文公开的各个化合物的IC50值在表24中被提供。
实施例2:基于体外细胞的测定
进行比色法细胞增殖测定(Cell-MTS测定)以评价本文公开的杂环衍生的BRD4抑制剂影响确立的癌细胞系的增殖的能力。
测定原理
Cell-MTS测定是7天基于板的比色测定(7-day plate-based colorimetricassay)，该7天基于板的比色测定在存在或不存在测试化合物下使最新产生的NADH的量定量。NADH水平被用于定量癌细胞增殖。
测定法
具有多个驱动突变(driving mutation)的确立的癌细胞系从美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection)(ATCC)获得并且根据ATCC协议例行地传代。对于例行测定，这些细胞在7天的培养之后以能够实现～90％细胞覆盖(confluence)的密度接种。Raji-人类伯基特淋巴瘤细胞(cMYC)以每96-孔15,000个细胞被接种。HL-60-人类前髓细胞性白血病细胞(NRAS,p16,p53,c-Myc扩增的)以每96-孔5,000个细胞被接种。NCI-H460-人类非小细胞肺癌细胞(KRAS,PIK3CA,STLK11,p16)以每96-孔3,000个细胞被接种。在镀涂之后24小时，细胞接受具有在100μM至2.0nM范围内的最终浓度的测试化合物的11点稀释(point dilution)。在化合物的存在下，将细胞在37℃和5％CO2下温育持续168小时。在此温育时期结束时，除去80μL的培养基并且添加20μL的CellTiter
Figure BDA0001685546780005661
AQueous非放射性细胞增殖测定溶液(Promega)。将细胞温育，直到OD490是>0.6。IC50值使用IDBS XL拟合软件包来计算并且包括本底扣除的OD490值(background subtracted OD490value)和DMSO对照的归一化。使用Chem Biography Platform将细胞增殖IC50值上传并且存档。
表24提供用本文公开的化合物进行的体外酶抑制测定实验和基于体外细胞的测定实验的结果。
表24
Figure BDA0001685546780005671
Figure BDA0001685546780005681
Figure BDA0001685546780005691
Figure BDA0001685546780005701
Figure BDA0001685546780005711
Figure BDA0001685546780005721
Figure BDA0001685546780005731
Figure BDA0001685546780005741
Figure BDA0001685546780005751
Figure BDA0001685546780005761
Figure BDA0001685546780005771
Figure BDA0001685546780005781
Figure BDA0001685546780005791
Figure BDA0001685546780005801
Figure BDA0001685546780005811
Figure BDA0001685546780005821
Figure BDA0001685546780005831
Figure BDA0001685546780005841
Figure BDA0001685546780005851
Figure BDA0001685546780005861
Figure BDA0001685546780005871
Figure BDA0001685546780005881
Figure BDA0001685546780005891
Figure BDA0001685546780005901
Figure BDA0001685546780005911
Figure BDA0001685546780005921
Figure BDA0001685546780005931
Figure BDA0001685546780005941
Figure BDA0001685546780005951
Figure BDA0001685546780005961
Figure BDA0001685546780005971
Figure BDA0001685546780005981
Figure BDA0001685546780005991
Figure BDA0001685546780006001
Figure BDA0001685546780006011
Figure BDA0001685546780006021
Figure BDA0001685546780006031
Figure BDA0001685546780006041
Figure BDA0001685546780006051
Figure BDA0001685546780006061
Figure BDA0001685546780006071
Figure BDA0001685546780006081
Figure BDA0001685546780006091
Figure BDA0001685546780006101
Figure BDA0001685546780006111
Figure BDA0001685546780006121
Figure BDA0001685546780006131
Figure BDA0001685546780006141
注解：IC50数据被指定在以下范围内：
A:≤0.5μM
B:>0.5μM至≤5.0μM
C:>5.0μM
实施例3：体内异种移植研究-在NUT中线癌(NMC)的异种移植模型中的抗肿瘤效力
小鼠中的NMC的异种移植模型在此研究中被使用。具有确定的肿瘤的小鼠的匹配队列(Matched cohort)被随机化以用通过每天腹腔内注射施用的测试化合物或媒介物治疗。在随机化之前和在治疗的4天之后，小鼠通过18F-氟脱氧葡萄糖(FDG)-PET成像来评价。还进行肿瘤体积测量，作为毒性或重量损失的量度。肿瘤被获得并且被切片并且免疫组织化学地检查BRD4-NUT肿瘤蛋白、细胞铺展(cell spreading)、角蛋白表达、细胞核Ki67、以及TUNEL染色。来自治疗的和未治疗的小鼠的成对的样品使用标准操作方案和商购的软件(即，ImageScopt；Aperio Technologies)被制备并且被分析。
实施例4:体内异种移植研究-在MCF-7乳腺癌的异种移植模型中的抗肿瘤效力
包含0.72mg 17-β雌二醇的延时释放小球(Time release pellet)皮下地被移植到nu/nu小鼠中。MCF-7细胞在包含10％FBS的RPMI中在5％CO2,37℃下生长。将细胞旋低并且以1x107个细胞/mL重悬在50％RPMI(无血清)和50％基质胶(Matrigel)中。在小球植入后2-3天，将MCF-7细胞皮下地注射(100μL/动物)在右肋并且肿瘤体积(长度x宽度2/2)两周一次地被监测。当肿瘤达到～200mm3的平均体积时，动物被随机化并且开始治疗。动物用测试化合物或媒介物每天治疗持续4周。在整个研究中，肿瘤体积和体重两周一次地被监测。在治疗时间段完结时，血浆样品和肿瘤样品被采取，分别用于药代动力学分析和药效学分析。
实施例5:体内异种移植研究-在Raji人伯基特淋巴瘤模型的异种移植模型中的抗肿瘤效力
程序：雌性SCID CB17小鼠(6-8周龄，Charles River Laboratories)用Raji细胞(以3.5x 106个细胞/小鼠)皮下地被接种在右肋区并且允许肿瘤生长至约150mm3。然后，小鼠被随机化到治疗队列(N＝8)中并且用媒介物对照或测试化合物口服地每天一次治疗持续21天。测试化合物作为在1％吐温80、40％PEG400和59％的0.5％HPMC，或9％DMSO+50％的0.5％HPMC中的悬液被施用。肿瘤长度和宽度以毫米计每周测量三次。肿瘤体积通过式V＝Lx W x W/2来计算。肿瘤生长抑制(TGI)用下式来计算：
TGI＝100-(治疗组的中位肿瘤体积/媒介物对照组的中位肿瘤体积)x 100
进行TGI测量直到在对照组中的肿瘤体积达到3,000mm3。统计学分析使用2尾T检验(2-tailed T-test)进行。P值<0.05被认为是统计学上显著的。
初步结果：来自表1的七种化合物被选择并且以在5mg/kg至50mg/kg范围内的剂量被施用。TGI被确定在42％至80％范围内。结果是初步的并且不反映优化的给药方案。
III.药物剂型的制备
实施例1：口服片剂
片剂通过使按重量计48％的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、按重量计45％的微晶纤维素、按重量计5％的低取代的羟丙纤维素以及按重量计2％的硬脂酸镁混合来制备。片剂通过直接压缩来制备。压缩的片剂的总重量被保持在250-500mg。

Claims (28)

1.一种由式(IIa)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003197946160000011
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2D、CHD2或CD3；
X6是C-H；
X5是C-R5；
R5是氢；
R6是氢、卤素、C1-5烷基或C1-5烷氧基；
RA是
Figure FDA0003197946160000012
X2是N；
R13是–Y-Z；
Y选自键或-CH2-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
X3是N；
X4是C-R15，其中R15是氢；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-或–NH-，并且X选自C1-5烷基、任选地被一个或更多个卤素取代的苯基或C3-10环烷基-C1-5烷基-；
每个R21是C1-5烷基；并且
每个R22独立地选自氢和C1-5烷基。
2.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键。
3.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是–CH2-。
4.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-SO2R21。
5.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-N(R22)SO2R21。
6.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-SO2N(R22)2。
7.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。
8.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-CON(R22)2。
9.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-N(R22)CO2R21。
10.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。
11.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–O-。
12.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–NH-。
13.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是键。
14.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是C1-5烷基。
15.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是任选地被一个或更多个卤素取代的苯基。
16.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是C3-10环烷基-C1-5烷基-。
17.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–O-并且X是C1-5烷基。
18.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–O-并且X是任选地被一个或更多个卤素取代的苯基。
19.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–O-并且X是C3-10环烷基-C1-5烷基-。
20.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是键并且X是C1-5烷基。
21.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是键并且X是任选地被一个或更多个卤素取代的苯基。
22.如权利要求1所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是键并且X是C3-10环烷基-C1-5烷基-。
23.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
N-[3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(1,4-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(1,4,5-三甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,4-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,4,5-三甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
3-氨基-1-甲基-5-(3-甲磺酰基苯基)吡嗪-2-酮；
3-氨基-5-(3-乙磺酰基苯基)-1-甲基吡嗪-2-酮；
N-[5-(6-氨基-4-甲基-5-氧代吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基]甲烷磺酰胺；
3-氨基-1-甲基-5-(3-甲磺酰基苯基)吡啶-2-酮；
3-氨基-5-(3-乙磺酰基苯基)-1-甲基吡啶-2-酮；
N-[5-(5-氨基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]甲烷磺酰胺；
N-[2-甲氧基-5-[1-甲基-5-(甲氨基)-6-氧代吡啶-3-基]苯基]甲烷磺酰胺；
N-[5-[5-(乙氨基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基]甲烷磺酰胺；
N-[5-[5-(环丙基甲氨基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基]甲烷磺酰胺；
N-[5-[5-(二甲氨基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基]甲烷磺酰胺；
N-[5-[5-(二乙氨基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(5-氨基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺；
3-氨基-5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮；
4-乙氧基-3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-氟-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-氟-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-氟-1-甲基吡啶-2-酮；
6-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2,4-二甲基哒嗪-3-酮；
6-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2,5-二甲基哒嗪-3-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-氟-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[3-(5-环丙基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-(2H3)甲基-6-氧代吡啶-3-基]苯基}乙烷磺酰胺；
5-[5-(环丙基甲氧基)-2-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
5-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
5-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
5-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮；
N-[5-(环丙基甲氧基)-4-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-(环丙基甲氧基)-4-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-N-乙基甲烷磺酰胺；
N-[5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
N-[5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
[4-(环丙基甲氧基)-3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]氨基磺酸酯；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]-N-甲基甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]-N-(氧杂环丁-3-基)甲烷磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-(环丙基甲基)-3-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-甲基-1-(氧杂环丁-3-基甲基)吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-甲基-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)吡啶-2-酮；
N-[3-[1-(环丙基甲基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[4-[1-(环丙基甲基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-5-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[1-(环丙基甲基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-5-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
1-(环丙基甲基)-5-[4-(2,4-二氟苯氧基)-1-(甲磺酰基甲基)-6-氧代吡啶-3-基]-3-甲基吡啶-2-酮；
1-环丙基-5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-甲基吡啶-2-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-氟-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
3-氯-5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-氟-1-甲基吡啶-2-酮；
3-氯-5-[2-(环丙基甲氨基)-5-乙磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲烷磺酰基甲基)苯基]-3-(2H3)甲基-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[5-(2H3)甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[5-(2H3)甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基]乙烷-1-磺酰胺；
N-[3-(5-环丙基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺酰胺；
3-环丙基-5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-1-甲基-3-吡咯烷-1-基吡啶-2-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-乙炔基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-乙炔基-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-乙炔基-1-甲基吡啶-2-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-乙炔基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-(二氟甲氧基)-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-酮；
N-[3-[5-(二氟甲氧基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]苯基]乙烷磺酰胺；
3-(二氟甲氧基)-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰基甲基)苯基]-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰基甲基)苯基]-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)羟吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基-3-(1-丙-2-基吡唑-4-基)羟吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基-3-苯氧基吡啶-2-酮；
N-[4-(1-丁基-5-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-5-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(1-丁基-5-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-5-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
N-[4-[1-(环丁基甲基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-5-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[1-(环丁基甲基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-5-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
5-(5-乙基-2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
1,3-二甲基-5-(2-甲磺酰基-5-丙基嘧啶-4-基)吡啶-2-酮；
5-(5-丁基-2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
N-[4-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-5-乙基嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-5-丙基嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
N-[5-丁基-4-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
5-(2-乙基-5-甲磺酰基苯基)-1-甲基吡啶-2-酮；
1-甲基-5-(5-甲磺酰基-2-丙基苯基)吡啶-2-酮；
5-[2-(2-环丙基乙基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮；
5-(2-丁基-5-甲磺酰基苯基)-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
1,3-二甲基-5-(3-甲磺酰基-5-苯基甲氧基苯基)吡啶-2-酮；
5-[3-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
1,3-二甲基-5-[3-甲磺酰基-5-(2-苯基乙氧基)苯基]吡啶-2-酮；
5-[3-(2-环丙基乙氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
1,3-二甲基-5-[3-甲磺酰基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-2-酮；
1,3-二甲基-5-[3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-5-甲磺酰基苯基]吡啶-2-酮；
1,3-二甲基-5-[3-甲磺酰基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]吡啶-2-酮；
5-[3-[(2,6-二甲基苯基)甲氧基]-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
5-[3-[(2-氯苯基)甲氧基]-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
5-[3-[[2-(二氟甲氧基)苯基]甲氧基]-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
2-[[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-5-甲磺酰基苯氧基]甲基]苯甲腈；
5-[3-[(2,4-二氟苯基)甲氧基]-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
5-[3-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
1,3-二甲基-5-[3-甲磺酰基-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]吡啶-2-酮；
3-[[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-5-甲磺酰基苯氧基]甲基]苯甲腈；
5-(3-丁-2-炔氧基-5-甲磺酰基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
1,3-二甲基-5-[3-甲磺酰基-5-(1-苯基乙氧基)苯基]吡啶-2-酮；
N-[3-(2,4-二氟苯氧基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮；
2-甲基-4-(3-甲磺酰基-5-苯基甲氧基苯基)异喹啉-1-酮；
4-[3-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
N-[2-(2,4-二氟苯氧基)-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-4-基]乙烷磺酰胺；
1-甲基-5-(2-甲磺酰基-5-丙基嘧啶-4-基)吡啶-2-酮；
5-(5-丁基-2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-1-甲基吡啶-2-酮；
3-氯-1-甲基-5-(2-甲磺酰基-5-丙基嘧啶-4-基)吡啶-2-酮；
5-(5-丁基-2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2-酮；
3-甲氧基-1-甲基-5-(2-甲磺酰基-5-丙基嘧啶-4-基)吡啶-2-酮；
5-(5-丁基-2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮；
N-[4-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-5-丙基嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
N-[5-丁基-4-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(5-氯-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-5-丙基嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
N-[5-丁基-4-(5-氯-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(5-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-5-丙基嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
N-[5-丁基-4-(5-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
N-[5-丁基-4-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
5-(2-丁-2-炔氧基-5-甲磺酰基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
5-(2-丁-2-炔氧基-5-乙磺酰基苯基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮；
5-(5-乙磺酰基-2-戊-2-炔氧基苯基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(3-环丙基丙-2-炔氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-乙磺酰基苯基]-1-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-丙-2-基磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-5-苯基甲氧基苯基]乙烷磺酰胺；
5-[2-(2,4-二氟苯胺基)-5-乙磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
5-[2-[(4,4-二氟环己基)氨基]-5-乙磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(2,4-二氟苯胺基)-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(4-羟基环己基)氧基-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-5-甲硫基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
5-[2-(顺式-4-氨基环己基)氧基-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(反式-4-氨基环己基)氧基-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
1,3-二甲基-5-[5-甲磺酰基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]吡啶-2-酮；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-1-(2-羟乙基)-3-甲基吡啶-2-酮；
5-[5-(乙磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1-(2-羟乙基)-3-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氨基)-5-乙磺酰基苯基]-1-甲基-3-(甲氨基)吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-1-甲基-3-(甲氨基)吡啶-2-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-5-(甲氨基)-6-氧代吡啶-3-基]苯基]乙烷磺酰胺；
5-[5-(乙磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-5-(甲氨基)-6-氧代吡啶-3-基]苯基]甲烷磺酰胺；
5-[2-[(4,4-二氟环己基)氨基]-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氨基)-5-乙磺酰基苯基]-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(4,4-二氟环己基)氧基-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环戊基氨基)-5-乙磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环戊基氨基)-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
3-氯-1-甲基-5-[5-(甲磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-2-酮；
5-(2-环戊基氧基-5-甲磺酰基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
1,3-二甲基-5-[5-甲磺酰基-2-(氧杂环己-4-基氧基)苯基]吡啶-2-酮；
3-氟-1-甲基-5-[5-(甲磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氨基)-5-甲磺酰基苯基]-1,4-二甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氨基)-5-乙磺酰基苯基]-1,4-二甲基吡啶-2-酮；
1,3-二甲基-5-[5-甲磺酰基-2-(氧杂环戊-3-基氨基)苯基]吡啶-2-酮；
1,3-二甲基-5-[5-甲磺酰基-2-(氧杂环戊-3-基氧基)苯基]吡啶-2-酮；
1,3-二甲基-5-[5-(甲磺酰基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氨基)-5-甲磺酰基苯基]-1-乙基-3-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-1-乙基-3-甲基吡啶-2-酮；
N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(顺式-4-羟基环己基)氧基苯基]乙烷磺酰胺；
N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(反式-4-羟基环己基)氧基苯基]乙烷磺酰胺；
N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(顺式-4-羟基环己基)氧基苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(反式-4-羟基环己基)氧基苯基]甲烷磺酰胺；
1,3-二甲基-5-[5-甲磺酰基-2-(氧杂环己-4-基氨基)苯基]吡啶-2-酮；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-3-氟-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氨基)-5-甲磺酰基苯基]-3-(二甲氨基)-1-甲基吡啶-2-酮；
N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(氧杂环己-4-基氧基)苯基]甲烷磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氨基)-5-乙磺酰基苯基]-3-(二甲氨基)-1-甲基吡啶-2-酮；
N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(氧杂环己-4-基氧基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(氧杂环戊-3-基氧基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(氧杂环戊-3-基氧基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(氧杂环己-3-基氧基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4,4-二氟环己基)氧基-3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(氧杂环己-3-基氧基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(4,4-二氟环己基)氧基-3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-羟基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
4-(环丙基甲氨基)-3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-(环丙基甲氨基)-3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯磺酰胺；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-1,4-二甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
5-(2-乙氧基-5-乙磺酰基苯基)-1-(2H3)甲基-4-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-1-(2H3)甲基-4-甲基吡啶-2-酮；
5-(2-乙氧基-5-乙磺酰基苯基)-1,4-二甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环丁基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环丁基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮；
5-(5-乙磺酰基-2-甲氧基苯基)-3-羟基-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氨基)-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[5-(二甲氨基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[5-(二甲氨基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]苯基]乙烷磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氨基)-5-乙磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-1,4-二甲基吡啶-2-酮；
N-[3-(5-羟基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氨基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮；
3-(二甲氨基)-5-(2-乙氧基-5-乙磺酰基苯基)-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-1-甲基吡啶-2-酮；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-5-苯基甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氨基)-5-乙磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-(二甲氨基)-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[4-氟-2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-1-甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1,4-二甲基吡啶-2-酮；
N-[6-[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]-4-甲基-3-氧代吡嗪-2-基]乙酰胺；
N-[3-(1,4-二甲基-6-氧代哒嗪-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代哒嗪-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[5-[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]丙酰胺；
N-[5-[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]乙酰胺；
1-环丁基-5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-甲基吡啶-2-酮；
N-[3-(1-环丁基-5-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺酰胺；
1-苄基-5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-甲基吡啶-2-酮；
5-(5-丁基-2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-3-甲基-1-丙-2-基吡啶-2-酮；
N-[5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(5-甲基-6-氧代-1-丙-2-基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
5-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-3-甲基-1-丙-2-基吡啶-2-酮；
N-[5-丁基-4-(5-甲基-6-氧代-1-丙-2-基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
N-[5-丁基-4-(1-甲基-6-氧代-5-丙-2-基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
5-(5-丁基-2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-1-甲基-3-丙-2-基吡啶-2-酮；
N-[5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(1-甲基-6-氧代-5-丙-2-基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；或
5-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-1-甲基-3-丙-2-基吡啶-2-酮。
24.一种药物组合物，包含权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
25.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于调节细胞中的基因转录的药物中的用途。
26.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的药物中的用途。
27.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要其的患者的癌症的药物中的用途。
28.如权利要求27所述的用途，其中所述癌症为NUT中线癌、伯基特淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌或黑色素瘤。
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