RS63733B1 - Inhibitori bromodomena - Google Patents

Inhibitori bromodomena

Info

Publication number
RS63733B1
RS63733B1 RS20221050A RSP20221050A RS63733B1 RS 63733 B1 RS63733 B1 RS 63733B1 RS 20221050 A RS20221050 A RS 20221050A RS P20221050 A RSP20221050 A RS P20221050A RS 63733 B1 RS63733 B1 RS 63733B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
aspect provides
another aspect
alkyl
Prior art date
Application number
RS20221050A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael John Bennett
Juan Manuel Bettancort
Amogh Bloor
Stephen W Kaldor
Jeffrey Alan Stafford
James Marvin Veal
Original Assignee
Celgene Quanticel Research Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Quanticel Research Inc filed Critical Celgene Quanticel Research Inc
Publication of RS63733B1 publication Critical patent/RS63733B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Magnetic Treatment Devices (AREA)
  • Finger-Pressure Massage (AREA)

Description

Opis
INHIBITORI BROMODOMENA
[0001] Ova prijava zahteva pravo prvenstva od privremene U.S. prijave br. 61/893,133, podnete 18. oktobra 2013. i privremene U.S. prijave br.61/931,467, podnete 24. januara 2014.
STANJE TEHNIKE
[0002] WO 2013/097052 A1 opisuje heterociklična jedinjenja kao inhibitore bromodomena. Conreux D. i sarad. opisuju heterocikle fuzionisane sa furanom ("Et 3 N-Induced Demetilation-Annulation of 3-Alkynyl-4-methoxy-2-pyridones and Structurally Related Compounds in the Synthesis of Furan-Fused Heterocycles", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, US, (20081107), tom.73, br.21, doi:10.1021/jo8014038, ISSN 0022-3263, strane 8619 - 8622). WO 2008/079988 A2 opisuje hinazoline za inhibiciju PDK1. WO 2005 030791 A2 opisuje inhibitore izohinolinonskih kalijumovih kanala.
[0003] Postoji potreba u oblasti tehnike za efikasnim tretmanom kancera i neoplastičnih bolesti.
REZIME
[0004] Ovde su predviđena supstituisana heterociklična jedinjenja derivati i farmaceutske kompozicije koje sadrže navedena jedinjenja. Predmetna jedinjenja i kompozicije su korisni u epigenetskoj regulaciji inhibicijom bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskih regiona proteina, kao što su histoni. Dalje, predmetna jedinjenja i kompozicije su korisne za lečenje kancera, kao što su NUT karcinom srednje linije, Burkitov limfom, kancer prostate, kancer dojke, kancer mokraćne bešike, kancer pluća i/ili melanom i slično. Ovde opisana supstituisana heterociklična jedinjenja derivati su zasnovana na izohinolinonima i srodnim heterocikličnim strukturama. Navedeni izohinolinoni i srodne heterociklične strukture su supstituisani na poziciji 4 sa grupom kao što je aril, heteroaril i slično, a na atomu azota izohinolinona ili srodne heterociklične strukture sa malom alkil grupom, kao što je metil grupa. Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima.
[0005] Stavljeno je na uvid javnosti jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
pri čemu,
R<2>je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3; X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X8 je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7, ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen, ili alkil;
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu R<12>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi; R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze, -CH2-, -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<12>)CO2R<1>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -COR<21>, - OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi; X4 je N ili C-R<15>, pri čemu R<15>je vodonik, halogen, alkil, -CN, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, alkinila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
Svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0006] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklilalkil, aralkil, ili heteroarilalkil; X6 je C-H ili N;
X5 je C-R<5>ili N; pod uslovom kada X6 je N, tada X5 je C-R<5>, i ako X5 je N, tada X6 je CH;
R<5>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH, -CN, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkilalkilamino, alkoksi, -S-alkil, cikloalkilalkoksi, heterociklil, aralkoksi, heteroariloksi, ariloksi, alkiniloksi, ili -N(H)COalkil;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu R<12>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze, -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<12>)CO2R<1>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -COR<21>, - OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi; X4 je N ili C-R<15>, pri čemu R<15>je vodonik, halogen, -CN, alkil, alkoksi, ariloksi, aralkiloksi, cikloalkilalkiloksi, heterocikliloksi, heteroarilalkiloksi, ili alkiniloksi; R<16>je vodonik, halogen, -N(H)COX, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili - NH-, i X je odabran od alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, alkinila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
pod uslovom da kada X6 je N, tada R<5>i R<6>nisu vodonik.
[0007] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens su stavljeni na uvid javnosti. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0008] Postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli je stavljen na uvid javnosti. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0009] Kako se koristi ovde i u priloženim patentnim zahtevima, engleski oblici jednine "a," "and," i "the" uključuju označavanje množine osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Tako, na primer, upućivanje na "agens" uključuje mnoštvo takvih agenasa, a upućivanje na "ćeliju" uključuje upućivanje na jednu ili više ćelija (ili na veći broj ćelija) i njihove ekvivalente koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti, i tako dalje. Kada se ovde koriste opsezi za fizička svojstva, kao što je molekulska masa, ili hemijska svojstva, kao što su hemijske formule, sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifičnih aspekata treba da budu uključene. Termin "oko" kada se odnosi na broj ili numerički opseg znači da je broj ili numerički opseg na koji se pominje aproksimacija u okviru eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške), i stoga broj ili numerički opseg mogu varirati između 1% i 15% od navedenog broja ili numeričkog opsega. Termin "sadržati" (i srodni termini kao što je "sadrže" ili "sadrži" ili "imati" ili "uključujući") nema za cilj da isključi da u drugim određenim aspektima, na primer, aspekt bilo kog sastava materije, kompozicije, postupka, ili procesa, ili slično, opisan ovde, može da se "sastoji od" ili "u suštini sastoji od" opisanih karakteristika.
Definicije
[0010] Kako se koristi u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, osim ako nije drugačije navedeno, sledeći termini imaju značenje navedeno u nastavku.
[0011] "Amino" se odnosi na -NH2radikal.
[0012] "Cijano" se odnosi na -CN radikal.
[0013] "Nitro" se odnosi na -NO2radikal.
[0014] "Oksa" se odnosi na -O- radikal.
[0015] "Okso" se odnosi na =O radikal.
[0016] "Tiokso" se odnosi na =S radikal.
[0017] "Imino" se odnosi na =N-H radikal.
[0018] "Oksimo" se odnosi na =N-OH radikal.
[0019] "Hidrazino" se odnosi na =N-NH2radikal.
[0020] "Alkil" se odnosi na radikal ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koji se isključivo sastoji od atoma ugljenika i vodonika, koji nisu zasičeni, i koji imaju od jedan do petnaest atoma ugljenika (npr., C1-C15alkil). U određenim aspektima, alkil sadrži jedan do trinaest atoma ugljenika (npr., C1-C13alkil). U određenim aspektima, alkil sadrži jedan do osam atoma ugljenika (npr., C1-C8alkil). U drugom aspektu, alkil sadrži jedan do pet atoma ugljenika (npr., C1-C5alkil). U drugom aspektu, alkil sadrži jedan do četiri atoma ugljenika (npr., C1-C4alkil). U drugom aspektu, alkil sadrži jedan do tri atoma ugljenika (npr., C1-C3alkil). U drugom aspektu, alkil sadrži jedan do dva atoma ugljenika (npr., C1-C2alkil). U drugom aspektu, alkil sadrži jedan atom ugljenika (npr., C1alkil). U drugom aspektu, alkil sadrži pet do petnaest atoma ugljenika (npr., C5-C15alkil). U drugom aspektu, alkil sadrži pet do osam atoma ugljenika (npr., C5-C8alkil). U drugom aspektu, alkil sadrži dva do pet atoma ugljenika (npr., C2-C5alkil). U drugom aspektu, alkil sadrži tri do pet atoma ugljenika (npr., C3-C5alkil). U drugom aspektu, alkil grupa je odabrana od metila, etila, 1-propila (n-propil), 1-metiletila (izo-propil), 1-butila (n-butil), 1-metilpropila (sek-butil), 2-metilpropila (izo-butil), 1,1-dimetiletila (terc-butil), 1-pentila (n-pentil). Alkil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkil grupa je po izboru supstituisana sa jednim ili više sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, - SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N (R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (po izboru supstituisan sa halogenomom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (po izboru supstituisan sa halogenomom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (po izboru supstituisan sa halogenomom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (po izboru supstituisan sa halogenomom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (po izboru supstituisan sa halogenomom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (po izboru supstituisan sa halogenomom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (po izboru supstituisan sa halogenomom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (po izboru supstituisan sa halogenomom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (po izboru supstituisan sa halogenomom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
[0021] "Alkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika sa formulom -O-alkil, gde je alkil alkilni lanac kako je definisano iznad.
[0022] "Alkenil" se odnosi na grupu radikala ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koja se isključivo sastoji od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik, i koja ima od dva do dvanaest atoma ugljenika. U određenim aspektima, alkenil sadrži dva to osam atoma ugljenika. U drugom aspektu, alkenil sadrži dva do četiri atoma ugljenika. Alkenil je povezan sa ostatkom molekula jednostrukom vezom, na primer, etenil (tj., vinil), prop-1-enil (tj., alil), but-1-enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil, i slično. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkenil grupa je po izboru supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, - SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N (R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (po izboru supstituisan sa halogenomom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
[0023] "Alkinil" se odnosi na radikal ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca grupe koja se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu, koja ima od dva to dvanaest atoma ugljenika. U određenim aspektima, alkinil sadrži dva do osam atoma ugljenika. U drugom aspektu, alkinil ima dva do četiri atoma ugljenika. Alkinil je povezan sa ostatkom molekula jednostrukom vezom, na primer, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, i slično. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkinil grupa je po izboru supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N (R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
[0024] "Alkilen" ili "alkilenski lanac" se odnosi na ravan ili razgranati dvovalentni ugljovodonični lanac koji povezuje ostatak molekula za radikal grupu, koji se sastoji jedino od ugljenika i vodonika, koji nije zasićen i ima od jedan do dvanaest atoma ugljenika, na primer, metilen, etilen, propilen, n-butilen, i slično. Alkilenski lanac je povezan sa ostatkom molekula preko jednostruke veze a za radikal grupu preko jednostruke veze. Tačke vezivanja alkilenskog lanca za ostatak molekula i radikal grupe mogu biti preko jednog ugljenika u alkilenskom lancu ili preko bilo koja dva ugljenika unutar lanca. U određenim aspektima, alkilen sadrži jedan do osam atoma ugljenika (npr., C1-C8alkilen). U drugom aspektu, alkilen sadrži jedan do pet atoma ugljenika (npr., C1-C5alkilen). U drugom aspektu, alkilen sadrži jedan do četiri atoma ugljenika (npr., C1-C4alkilen). U drugom aspektu, alkilen sadrži jedan do tri atoma ugljenika (npr., C1-C3alkilen). U drugom aspektu, alkilen sadrži jedan do dva atoma ugljenika (npr., C1-C2alkilen). U drugom aspektu, alkilen sadrži one atom ugljenika (npr., C1alkilen). U drugom aspektu, alkilen sadrži pet do osam atoma ugljenika (npr., C5-C8alkilen). U drugom aspektu, alkilen sadrži dva do pet atoma ugljenika (npr., C2-C5alkilen). U drugom aspektu, alkilen sadrži tri do pet atoma ugljenika (npr., C3-C5alkilen). Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkilenski lanac je po izboru supstituisan sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N (R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
[0025] "Alkinilen" ili "alkinilenski lanac" se odnosi na ravan ili razgranati dvovalentni ugljovodonični lanac koji povezuje ostatak molekula za radikal grupu, koji se sastoji jedino ugljenika i vodonika, koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu i koji ima od dva do dvanaest atoma ugljenika. Alkinilenski lanac je vezan za ostatak molekula preko jednostruke veze a radikal grupa preko jednostruke veze. U određenim aspektima, alkinilen sadrži dva do osam atoma ugljenika (npr., C2-C8alkinilen). U drugom aspektu, alkinilen sadrži dva do pet atoma ugljenika (npr., C2-C5alkinilen). U drugom aspektu, alkinilen sadrži dva do četiri atoma ugljenika (npr., C2-C4alkinilen). U drugom aspektu, alkinilen sadrži dva do tri atoma ugljenika (npr., C2-C3alkinilen). U drugom aspektu, alkinilen sadrži dva atoma ugljenika (npr., C2alkinilen). U drugom aspektu, alkinilen sadrži pet do osam atoma ugljenika (npr., C5-C8alkinilen). U drugom aspektu, alkinilen sadrži dva do pet atoma ugljenika (npr., C2-C5alkinilen). U drugom aspektu, alkinilen sadrži tri do pet atoma ugljenika (npr., C3-C5alkinilen). Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkinilenski lanac je po izboru supstituisan sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, - SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N (R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
[0026] "Aril" se odnosi na radikal izveden od aromatičnog monocikličnog ili multicikličnog sistema ugljovodoničnih prstenova uklanjanjem atoma vodonika iz atoma ugljenika u prstenu. Aromatični monociklični ili multiciklični sistem ugljovodoničnih prstenova sadrži jedino vodonik i ugljenik od pet do osamnaest atoma ugljenika, gde najmanje jedan od prstenova u sistemu prstenova je potpuno nezasićen, tj., sadrži ciklični, delokalizovan sistem sa(4n+2) π-elektrona u skladu sa Hikelovom teorijom. Sistem prstenova iz koga su izvedene aril grupe uključuje, ali nije ograničeno na, grupe kao što su benzen, fluoren, indan, inden, tetralin i naftalen. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, termim "aril" ili prefiks "ar-" (kao što je u "aralkil") označava da uključuje aril radikale po izboru supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabrana od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, cijano, nitro, po izboru supstituisan aril, po izboru supstituisan aralkil, po izboru supstituisan aralkenil, po izboru supstituisan aralkinil, po izboru supstituisan karbociklil, po izboru supstituisan karbociklilalkil, po izboru supstituisan heterociklil, po izboru supstituisan heterociklilalkil, po izboru supstituisan heteroaril, po izboru supstituisan heteroarilalkil, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(0)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili ravan ili razgranat alkilen ili alkenilen lanac, i R<c>je ravan ili razgranat alkilen ili alkenilen lanac, i gde svaki od gore navedenih supstituenata je nesupstituisan osim ako nije drugačije naznačeno.
[0027] "Aralkil" se odnosi na radikal formule -R<c>-aril gde R<c>je alkilen lanac, na primer, metilen, etilen, i slično. Deo alkilen lanca aralkil radikala je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za alkilen lanac. Aril deo aralkil radikala je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za aril grupa.
[0028] "Aralkenil" se odnosi na radikal formule -R<d>-aril gde R<d>je alkenil lanac kao što je definisano gore. Aril deo aralkenil radikala je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za aril grupu. Deo alkenilen lanca aralkenil radikala je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za alkenilen grupu.
[0029] "Aralkinil" se odnosi na radikal formule -R<e>-aril, gde R<e>je alkinilen lanac kao što je definisano gore. Aril deo aralkinil radikala je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za aril grupu. Deo alkinilen lanca aralkinil radikala je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za alkinilen lanac.
[0030] "Aralkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule - O-R<c>-aril gde R<c>je alkilen lanac kao što je definisano gore, na primer, metilen, etilen, i slično. Deo alkilen lanca aralkil radikala je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za alkilen lanac. Aril deo aralkil radikala je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za aril grupu.
[0031] "Karbociklil" se odnosi na stabilni nearomatični monociklični ili policiklični ugljovodonični radikal koji se sastoji jedino od atoma ugljenika i vodonika, koji uključuje fuzionisane ili premošćene sisteme prstenova, koji imaju od tri do petnaest atoma ugljenika. U određenim aspektima, karbociklil sadrži tri do deset atoma ugljenika. U drugom aspektu, karbociklil sadrži pet do sedam atoma ugljenika. Karbociklil je povezan sa ostatkom molekula jednostrukom vezom. Karbociklil može biti zasićen, (tj., koji sadrži samo jednostruke C-C veze) ili nezasićen (tj., koji sadrži jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza) Potpuno zasićen karbociklil radikal se takođe naziva "cikloalkil." Primeri monocikličnih cikloalkila uključuju, npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i ciklooktil. Nezasićeni karbociklil se takođe naziva "cikloalkenil." Primeri monocikličnih cikloalkenila uključuju, npr., ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, i ciklooktenil. Policiklični karbociklil radikali uključuji, na primer, adamantil, norbornil (tj., biciklo[2.2.1]heptanil), norbornenil, dekalinil, 7,7-dimetilbiciklo[2.2.1]heptanyl, i slično. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, termim "karbociklil" označava da uključuje karbociklil radikale koji su izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od alkila, alkenila, alkinial, halo, fluoroalkila, okso, tiokso, cijano, nitro, po izboru supstituisanog arila, po izboru supstituisanog aralkila, po izboru supstituisanog aralkenila, po izboru supstituisanog aralkinila, po izboru supstituisanog karbociklila, po izboru supstituisanog karbociklilalkila, po izboru supstituisanog heterociklila, po izboru supstituisanog heterociklilalkila, po izboru supstituisanog heteroarila, po izboru supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(0)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili ravan ili razgranat alkilen ili alkenilen lanac, i R<c>ravan ili razgranat alkilen ili alkenilen lanac, i gde je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0032] "Karbociklilalkil" se odnosi na radikal formule -R<c>-karbociklil gde R<c>je alkilen lanac kao što je definisano gore. Alkilen lanac i karbociklil radikal je po izboru supstituisan kao što je definisano gore.
[0033] "Karbociklilalkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c>-karbociklil gde R<c>je alkilen lanac kao što je definisano gore. Alkilen lanac i karbociklil radikal je po izboru supstituisan kao što je definisano gore.
[0034] "Karbociklilalkinil" se odnosi na radikal formule -R<c>-karbociklil, gde R<c>je alkinilen lanac kao što je definisano gore. Karbociklil deo karbociklilalkinil radikala je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za karbociklil grupu. U nekim aspektima karbociklil grupa je cikloalkil grupa. Deo alkinilen lanca karbociklilalkinil radikala je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za alkinilen lanac.
[0035] Kako se koristi ovde, "bioizoestar karboksilne kiseline" se odnosi na funkcionalnu grupu ili segment koji ispoljava slična fizička, biološka i/ili hemijska svojstva kao segment karboksilne kiseline. Primeri bioizoestara karboksilne kiseline uključuju, ali nisu ograničeni na,
i slično.
[0036] "Halo" ili "halogen" se odnosi na bromo, hloro, fluoro ili jodo supstituente.
[0037] "Fluoroalkil" se odnosi na alkil radikal, kao što je definisano gore, koji je supstituisan sa jednim ili više fluoro radikala, kao što je definisano gore, na primer, trifluorometilom, difluorometilom, fluorometilom, 2,2,2-trifluoroetilom, 1-fluorometil-2-fluoroetilom, i slično. Alkil deo fluoroalkil radikala može biti po izboru supstituisan kao što je definisano gore za alkil grupu.
[0038] "Heterociklil" se odnosi na stabilan 3- do 18-očlani nearomatični prstenasti radikal koji sadrži dva do dvanaest atoma ugljenika i od jedan do šest heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, heterociklil radikal je monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstenova, koji može da uključuje fuzionisane ili premošćene sisteme prstenova. Heteroatomi u heterociklil radikalu mogu biti po izboru oksidovani. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, su po izboru kvaternizovani. Heterociklil radikal je delimično ili potpuno zasićen. Heterociklil može biti povezan za ostatak molekula preko bilo kog atoma prstena(ova). Primeri takvih heterociklil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, dioksolanil, tienil[1,3]ditianil, dekahidroizohinolil, imidazolinil, imidazolidinil, isotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, hinuklidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil, i 1,1-diokso-tiomorfolinil. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, termin "heterociklil" označava da uključuje heterociklil radikale kao što je definisano gore koji su po izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, okso, tiokso, cijano, nitro, po izboru supstituisanog arila, po izboru supstituisanog aralkila, po izboru supstituisanog aralkenila, po izboru supstituisanog aralkinila, po izboru supstituisanog karbociklila, po izboru supstituisanog karbociklilalkila, po izboru supstituisanog heterociklila, po izboru supstituisanog heterociklilalkila, po izboru supstituisanog heteroarila, po izboru supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(0)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili ravan ili razgranat alkilen ili alkenilen lanac, i R<c>je ravan ili razgranat alkilen ili alkenilen lanac, i gde svaki od gore navedenih supstituenata je nesupstituisan osim ako nije drugačije naznačeno.
[0039] "N-heterociklil" ili "N-attached heterociklil" se odnosi na heterociklil radikal kao što je definisano gore koji sadrži najmanje jedan azot i gde je tačka vezivanja heterociklil radikala za ostatak molekula preko atoma azota u heterociklil radikalu. N-heterociklil radikal je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za heterociklil radikale. Primeri takvih N-heterociklil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-pirolidinil, pirazolidinil, imidazolinil, i imidazolidinil.
[0040] "C-heterociklil" ili "C-povezani heterociklil" se odnosi na heterociklil radikal kao što je definisano gore koji sadrži najmanje jedan heteroatom i gde je tačka vezivanja heterociklil radikala za ostatak molekula preko atoma ugljenika u heterociklil radikalu. C-heterociklil radikal je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za heterociklil radikale. Primeri takvi C-heterociklil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-morfolinil, 2- ili 3- ili 4-piperidinil, 2-piperazinil, 2-ili 3-pirolidinil, i slično.
[0041] "Heterociklilalkil" se odnosi na radikal formule -R<c>-heterociklil gde R<c>je alkilen lanac kao što je definisano gore. Ako je heterociklil heterociklil koji sadrži azot, heterociklil je po izboru povezan sa alkil radikalom preko atoma azota. Alkilen lanac heterociklilalkil radikala je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za alkilen lanac. Heterociklil deo heterociklilalkil radikala je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za heterociklil grupu.
[0042] "Heterociklilalkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c>-heterociklil gde R<c>je alkilen lanac kao što je definisano gore. Ako je heterociklil heterociklil koji sadrži azot, heterociklil je po izboru povezan sa alkil radikalom na atomu azotu. Alkilen lanac heterociklilalkoksi radikala je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za alkilen lanac. Heterociklil deo heterociklilalkoksi radikala je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za heterociklil grupa.
[0043] "Heteroaril" se odnosi na radikal izveden iz 3- do 18-očlanog aromatičnog prstenastog radikala koji sadrži dva do sedamnaest atoma ugljenika i do jedan do šest heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora. Kako se koristi ovde, heteroaril radikal može biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstenova, pri čemu najmanje jedan od prstenova u sistemu prstenova je potpuno nezasićen, tj., sadrži ciklični, delokalizovan sistem sa (4n+2) πelektronima u skladu sa Hikelovom teorijom. Heteroaril uključuje fuzionisani ili premošćeni sistemi prstenova. Heteroatom(i) u heteroaril radikalu je po izboru oksidovan. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, su po izboru kvaternizovani. Heteroaril je povezan za ostatak molekula preko bilo kog atoma prstena(ova). Primeri heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, azepinil, akridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3-benzodioksolil, benzofuranil, benzooksazolil, benzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioksepinil, benzo[b][1,4]oksazinil, 1,4-benzodioksanil, benzonaphthofuranil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzodioksinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzothieno[3,2-d]pirimidinil, benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, karbazolil, cinolinil, ciklopenta[d]pirimidinil, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6-dihidrobenzo[h]hinazolinil, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinil, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciklohepta[1,2-c]piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, furo[3,2-c]piridinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9,10heksahidrociklookta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridinil, izotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, izohinolil, indolizinil, izoksazolil, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, napftiridinil, 1,6-naftiridinonil, oksadiazolil, 2-oksoazepinil, oksazolil, oksiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidrobenzo[h]hinazolinil, 1-fenil-1H-pirolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirolil, pirazolil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirolil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidrohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]pyridazinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, tieno[3,2-d]pirimidinil, tieno[2,3-c]pridinil, i tiofenil (tj. tienil). Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, termin "heteroaril" označava da uključuje heteroaril radikale kao što je definisano gore koji su po izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, haloalkenila, haloalkinila, okso, tiokso, cijano, nitro, po izboru supstituisanog arila, po izboru supstituisanog aralkila, po izboru supstituisanog aralkenila, po izboru supstituisanog aralkinila, po izboru supstituisanog karbociklila, po izboru supstituisanog karbociklilalkila, po izboru supstituisanog heterociklila, po izboru supstituisanog heterociklilalkila, po izboru supstituisanog heteroarila, po izboru supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(0)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili ravan ili razgranat alkilen ili alkenilen lanac, a R<c>je ravan ili razgranat alkilen ili alkenilen lanac, i gde svaki od gore navedenih supstituenata je nesupstituisan osim ako nije drugačije naznačeno.
[0044] "N-heteroaril" se odnosi na heteroaril radikal kao što je definisano gore koji sadrži najmanje jedan azot i gde je tačka povezivanja heteroaril radikala za ostatak molekula preko atoma azota u heteroaril radikalu. N-heteroaril radikal je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za heteroaril radikale.
[0045] "C-heteroaril" se odnosi na heteroaril radikal kao što je definisano gore i gde je tačka povezivanja heteroaril radikala za ostatak molekula preko atoma ugljenika u heteroaril radikalu. C-heteroaril radikal je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za heteroaril radikale.
[0046] "Heteroarilalkil" se odnosi na radikal formule -R<c>-heteroaril, gde R<c>je alkilen lanac kao što je definisano gore. Ako je heteroaril heteroaril koji sadrži azot, heteroaril je po izboru povezan sa alkil radikalom na atomu azota. Alkilen lanac heteroarilalkil radikala je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za alkilen lanac. Heteroaril deo heteroarilalkil radikala je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za heteroaril grupu.
[0047] "Heteroarilalkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c>-heteroaril, gde R<c>je alkilen lanac kao što je definisano gore. Ako je heteroaril heteroaril koji sadrži azot, heteroaril je po izboru povezan sa alkil radikalom na atomu azota. Alkilen lanac heteroarilalkoksi radikala je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za alkilen lanac. Heteroaril deo heteroarilalkoksi radikala je po izboru supstituisan kao što je definisano gore za heteroaril grupu.
[0048] Jedinjenja stavljena ovde na uvid javnosti mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i tako mogu dovesti do enantiomera, dijastereomera, i drugih stereoizomernih oblika koji mogu biti definisani, u pogledu apsolutne stehiometrije, kao (R)- ili (S)-. Ukoliko nije naznačeno drugačije, namera je da svi stereoizomerni oblici jedinjenja koji su ovde stavljeni na uvid javnosti budu obuhvaćeni ovom objavom. Kada jedinjenje opisano ovde sadrži alkenske dvostruke veze, i ukoliko nije naznačeno drugačije, namera je da ova objava uključuje i E i Z geometrijske izomere (npr., cis ili trans.). Isto tako, svi mogući izomeri, kao i njihovi racemski i optički čisti oblici, i svi tautomerni oblici su takođe predviđeni da budu uključeni. Termin "geometrijski izomer" se odnosi E ili Z geometrijske izomere (npr., cis ili trans) alkenske dvostruke veze. Termin "pozicioni izomer" se odnosi na strukturne izomere oko centralnog prstena, takvi kao - orto-, meta, i para- izomeri oko benzenskog prstena.
[0049] "Tautomer" se odnosi na molekul pri čemu je moguće pomeranje protona od jednog atoma molekula do drugog atoma istog molekula. Jedinjenja predstavljenja ovde, u određenim aspektima, postoje kao tautomeri. U okolnostima u kojima je moguća tautomerizacija, postojaće hemijska ravnoteža tautomera. Tačan odnos tautomera zavisi od nekoliko faktora, uključujući fizičko stanje, temperaturu, rastvarač, i pH. Neki primeri tautomerne ravnoteže uključuju:
[0050] "Opcioni" ili "po izboru" znači da se naknadno opisani događaj ili okolnost može ili ne mora dogoditi i da opis uključuje slučajeve kada se događaj ili okolnost dešavaju i slučajeve u kojima se ne dešavaju. Na primer, "po izboru supstituisani aril" znači da aril radikal može ili ne mora biti supstituisan i da opis uključuje i supstituisane aril radikale i aril radikale koji nemaju supstituciju.
[0051] "Farmaceutski prihvatljiva so" uključuje i adicione soli kiseline i baze. Farmaceutski prihvatljiva so bilo kojeg od supstituisanih heterocikličnih jedinjenja derivata opisanih ovde predviđena je da obuhvati bilo koje i sve farmaceutski pogodne oblike soli. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opisanih ovde su farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline i farmaceutski prihvatljive adicione soli baze.
[0052] "Farmaceutski prihvatljiva adiciona so kiseline" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza, koje nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne, a koje se formiraju sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, jodovodonična kiselina, fluorovodonična kiselina, fosforna kiselina i slično. Takođe su uključeni soli koje se formiraju sa organskim kiselinama kao što su alifatične mono- i dikarboksilne kiseline, fenilsupstituisane alkanoične kiseline, hidroksi alkanoične kiseline, alkandioične kiseline, aromatične kiseline, alifatične i. aromatične sulfonske kiseline itd. i uključuje, na prajmer, sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, pirogrožđanu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoevu kiselinu, cinaminsku kiselinu, mandelinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu, i slično. Primerni soli tako uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, trifluoroacetate, propionate, kaprilate, izobutirate, oksalate, malonate, sukcinat suberate, sebakate, fumarate, maleate, mandalate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensulfonate, toluensulfonate, fenilacetate, citrate, laktate, malate, tartratie, metansulfonate, i slično. Takođe se razmatraju soli aminokiselina, kao što su arginati, glukonati, i galakturonati (videti, na primer, Berge S.M. i sarad., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Adicione soli kiseline baznih jedinjenja mogu se pripremiti dovođenjem u kontakt slobodnih baznih oblika sa dovoljnom količinom željene kiseline da bi se proizvela so prema postupcima i tehnikama sa kojima je prosečan stručnjak u oblasti upoznat.
[0053] "Farmaceutski prihvatljiva adiciona so baze" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne. Ove soli se pripremaju dodavanjem neorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Farmaceutski prihvatljive adicione soli baze mogu se formirati sa metalima ili aminimakao što su alkalni i zemnoalkalni metali ili organski amini. Soli izvedene iz neorganskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, gvožđa, cinka, bakra, mangana, aluminijuma, i slično. Soli izvedene iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih, i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući amine koji sa javljaju u prirodi, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, na primer, izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, dietanolamin, 2dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kafein, prokain, N,N-dibenziletilenediamin, hloroprokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, etilendianilin, N-metilglukamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purine, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, poliaminske smole i slično. Videti Berge i sarad., naveden iznad.
[0054] Kako se koristi ovde, "tretman" ili "lečenje," ili "ublažavanje" ili "poboljšanje" su ovde korišćeni naizmenično. Kako se ovde koristi, "lečenje" ili "lečenje", ili "ublažavanje" ili "poboljšanje" se ovde koriste naizmenično. Ovi termini se odnose na pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata uključujući, ali ne ograničavajući se na terapijsku korist i/ili profilaktičku korist. Pod "terapijskom koristi" se podrazumeva iskorenjivanje ili poboljšanje osnovnog poremećaja koji se leči. Takođe, terapijska korist se postiže iskorenjivanjem ili poboljšanjem jednog ili više fizioloških simptoma povezanih sa osnovnim poremećajem, tako da se primećuje poboljšanje kod pacijenta, uprkos tome što pacijent još uvek može da boluje od osnovnog poremećaja. Za profilaktičku korist, kompozicije se mogu administrirati pacijentu sa rizikom od razvoja određene bolesti, ili pacijentu koji prijavi jedan ili više fizioloških simptoma bolesti, iako dijagnoza ove bolesti možda nije postavljena.
[0055] "Prolek" označava jedinjenje koje se može konvertovati pod fiziološkim uslovima ili solvolizom u ovde opisano biološki aktivno jedinjenje. Dakle, termin "prolek" se odnosi na prekursor biološki aktivnog jedinjenja koje je farmaceutski prihvatljivo. Prolek može biti neaktivan kada se administrira subjektu, ali se in vivo konvertuje u aktivno jedinjenje, na primer, hidrolizom. Prolek jedinjenje često nudi prednosti rastvorljivosti, kompatibilnosti tkiva ili odloženog oslobađanja u organizmu sisara (videti, npr., Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), str. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).
[0056] Diskusija o prolekovima je data u Higuchi, T., i sarad., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, tom. 14, i u Bioreversible Carriers in Drug Design, izd. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
[0057] Termin "prolek" je takođe predviđen da uključuje sve kovalentno vezane nosače, koji oslobađaju aktivno jedinjenje in vivo kada se takav prolek administrira sisaru. Prolekovi aktivnog jedinjenja, kao što je opisano ovde, mogu biti pripremljeni modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u aktivnom jedinjenju na takav način da se modifikacije cepaju, bilo u rutinskoj manipulaciji ili in vivo, do matičnog aktivnog jedinjenja. Prolekovi uključuju jedinjenja pri čemu je hidroksi, amino ili merkapto grupa vezana za bilo koju grupu koja, kada je prolek aktivnog jedinjenja administriran subjektu sisaru, cepa se da formira slobodnu hidroksi, slobodnu amino ili slobodnu merkapto grupu, redom. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, acetat, format i benzoat derivate alkoholne ili amin funkcionalne grupe u aktivnim jedinjenjima i slično.
[0058] Ukoliko nije drugačije navedeno, strukture prikazane ovde su namenjene da uključe jedinjenja koje se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenje koje ima sadašnje strukture osim za zamenu vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamenu ugljenika sa<13>C- ili<14>C-obogaćenim ugljenikom su u okviru obima predmetne objave.
[0059] Jedinjenja predmetne objave po izboru sadrže razmere atomskih izotopa koje se ne javljaju u prirodi na jednom ili više atoma koji sačinjavaju takva jedinjenja. Na primer, jedinjenja mogu biti obeležena sa izotopima, kao što su na primer, deuterijum (<2>H), tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I) ili ugljenik-14 (<14>C). Izotopske supstitucije sa<2>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>C,<12>N,<13>N,<15>N,<16>N,<16>O,<17>O,<14>F,<15>F,<16>F,<17>F,<18>F,<33>S,<34>S,<35>S,<36>S,<35>Cl,<37>Cl,<79>Br,<81>Br,<125>I su sve obuhvaćene. Sve izotopske varijante jedinjenja predmetnog pronalaska, bilo radioaktivne ili ne, su obuhvaćene obimom zaštite predmetnog pronalaska.
[0060] U određenim aspektima, jedinjenja stavljena ovde na uvid javnosti imaju neke ili sve od<1>H atoma zamenjena sa<2>H atomima. Postupci sinteze za supstituisana heterociklična jedinjenja derivata koja sadrže deuterijum su poznata u oblasti i uključuju, samo kao neograničavajući primer, sledeće sintetičke postupke.
[0061] Početni materijali sa deuterijumom su lako dostupni i podvrgnuti su sintetičkim postupcima koji su ovde opisani da bi se obezbedila sinteza supstituisanih heterocikličnih jedinjenja derivata koji sadrže deuterijum. Veliki broj reagenasa i gradivnih blokova koji sadrže deuterijum su komercijalno dostupni od dobavljača hemikalija, kao što je Aldrich Chemical Co.
[0062] Reagensi za prenos deuterijuma pogodni za upotrebu u reakcijama nukleofilne supstitucije, kao što je jodometan-d3(CD3I), su lako dostupni i mogu se koristiti za prenos atoma ugljenika supstituisanog deuterijumom pod uslovima reakcije nukleofilne supstitucije na reakcioni supstrat. Upotreba CD3I je ilustrovana, samo kao primer, u reakcionim shemama u nastavku.
[0063] Reagensi za transfer deuterijuma, takvi kao što je litijum aluminijum deuterid (LiAlD4), se koriste za prenos deuterijuma pod redukcionim uslovima na reakcioni supstrat. Upotreba LiAlD4je ilustrovana, samo kao primer, u reakcionim shemama ispod.
[0064] Gas deuterijum i paladijumski katalizator se koriste za smanjenje nezasićenih ugljenikugljenik veza i za izvođenje reduktivne supstitucije aril ugljenik-halogenih veza kao što je ilustrovano, samo kao primer, u reakcionim shemama ispod.
[0065] U jednom aspektu, jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti sadrže jedan atom deuterijuma. U drugom aspektu, jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti sadrže dva atoma deuterijuma. U drugom aspektu, jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti sadrže tri atoma deuterijuma. U drugom aspektu, jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti sadrže četiri atoma deuterijuma. U drugom aspektu, jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti sadrže pet atoma deuterijuma. U drugom aspektu, jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti sadrže šest atoma deuterijuma. U drugom aspektu, jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti sadrže više od šest atoma deuterijuma. U drugom aspektu, jedinjenje koje je ovde stavljeno na uvid javnosti u potpunosti je supstituisano sa atomima deuterijuma i ne sadrži<1>H atome vodonika koji se mogu zameniti. U jednom aspektu, nivo inkorporacije deuterijuma je određen sintetičkim postupcima u kojima se deuterisani sintetički gradivni blok koristi kao početni materijal.
Supstituisana heterociklična jedinjenja derivati
[0066] Supstituisana heterociklična jedinjenja derivati su ovde opisana koja su inhibitori bromodomena. Ova jedinjenja, i kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, su korisne za lečenje kancera i neoplastičnih bolesti. Ovde opisana jedinjenja mogu, prema tome, biti korisna za lečenje NUT karcinoma srednje linije, Burkitovog limfoma, kancera prostate, kancera dojke, kancera bešike, kancera pluća i/ili melanoma i slično.
[0067] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3;
X5 je C-R<5>or N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X8 je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7, ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen, ili alkil;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu R<12>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze, -CH2-, -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<12>)CO2R<1>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -COR<21>, - OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi; X4 je N ili C-R<15>, pri čemu R<15>je vodonik, halogen, alkil, -CN, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, a X je odabran od alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, alkinila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0068] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu R<2>je CD3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu X5 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu X6 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu X7 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu X8 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu ni jedan od X5, X6, X7, ili X8 nije N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu su R<5>, R<6>, R<7>i R<8>vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R<7>halogen. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R<6>halogen. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R<6>heteroaril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R<6>aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R<6>alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R<6>aril.
[0069] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je Y veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je Y -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu Z je -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R<21>alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R<14>vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je X4 C-R<15>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik, i R<6>je heteroaril.
[0070] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3; X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X8 je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7, ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen, ili alkil;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu R<12>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze, ili -CH2-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, - OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi; X4 je N ili C-R<15>, pri čemu R<15>je vodonik, halogen, alkil, -CN, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0071] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<2>je CD3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu X5 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu X6 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu X7 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu X8 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu ni jedan od X5, X6, X7, ili X8 nije N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu su R<5>, R<6>, R<7>i R<8>vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu je R<7>halogen. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu je R<6>halogen. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu je R<6>heteroaril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu je R<6>aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu je R<6>alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu je R<6>aril.
[0072] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu je Y veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2, Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu Z je -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu je R<21>alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<14>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu X4 je C-R<15>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik, i R<6>je heteroaril.
[0073] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib),
pri čemu,
R<2>je odabran od CH3;
X5 je C-H;
X6 je C-R<6>;
X7 je C-R<7>;
X8 je C-H;
R<6>je vodonik, ili halogen;
R<7>je vodonik, ili halogen;
R<A>je
X2 je C-H;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze, ili -CH2-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<12>)CO2R<1>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, - OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je C-R<14>, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi;
X4 je C-R<15>, pri čemu R<15>je vodonik, ili halogen;
R<16>je -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0074] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je R<6>halogen, i R<7>je vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je R<6>vodonik, a R<7>je halogen. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je R<6>vodonik, a R<7>je vodonik.
[0075] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu Y je -CH2-, i Z je -SO2R<21>, ili -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je R<22>vodonik ili metil.
[0076] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je Y veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je Y veza, i Z je -N(R<22>)SO2R<21>, ili -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je Y veza, i Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je Y veza, Z je -SO2R<21>, i R<21>je heterociklil, ili heterociklilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je Y veza, Z je - SO2R<21>, i R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je Y veza, Z je -SO2R<21>, R<21>je alkil, a alkil je C1-C4alkil.
[0077] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je Y veza, i Z je - SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je R<22>vodonik ili metil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je Y veza, Z je -SO2N(R<22>)2, i najmanje jedan R<22>je alkil, cikloalkil, ili aralkil.
[0078] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je R<21>heterociklil, ili heterociklilalkil.
[0079] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je R<22>vodonik ili metil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu najmanje jedan R<22>je alkil, cikloalkil, ili aralkil.
Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil.
Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je alkil C1-C4alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je C1-C4alkil C1alkil.
[0080] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je R<14>vodonik, i R<15>je vodonik.
[0081] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu W je -S-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je W veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu W je -O-.
[0082] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu W je -NH-, i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je W veza, i X je alkil.
[0083] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu W je -NH-, i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je W veza, i X je cikloalkilalkil.
[0084] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu W je -NH-, i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu W je -O-, i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je W veza, i X je aril.
[0085] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je Y veza, Z je -SO2R<21>, W je - O-, i X je aril ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu sa formulom (Ib), pri čemu je Y veza, Z je -SO2R<21>, W je -O-, i X je cikloalkilalkil.
[0086] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklilalkil, aralkil, ili heteroarilalkil; X6 je C-H ili N;
X5 je C-R<5>ili N; pod uslovom da ako X6 je N, tada X5 je C-R<5>, i ako X5 je N, tada X6 je CH;
R<5>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH, -CN, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkilalkilamino, alkoksi, -S-alkil, cikloalkilalkoksi, heterociklil, aralkoksi, heteroariloksi, ariloksi, alkiniloksi, ili -N(H)COalkil;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu R<12>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze, -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<12>)CO2R<1>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -COR<21>, - OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi; X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>vodonik, halogen, -CN, alkil, alkoksi, ariloksi, aralkiloksi, cikloalkilalkiloksi, heterocikliloksi, heteroarilalkiloksi, ili alkiniloksi; R<16>je vodonik, halogen, -N(H)COX, ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S-, ili - NH-, i X je odabran od alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, alkinila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i pod uslovom kada X6 je N, tada R<5>i R<6>nisu vodonik.
[0087] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3;
X6 je C-H ili N;
X5 je C-R<5>ili N; pod uslovom da ako X6 je N, tada X5 je C-R<5>, i ako X5 je N, tada X6 je CH;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkilalkilamino, alkoksi, ili cikloalkilalkoksi;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze, ili -CH2-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<12>)CO2R<1>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, - OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi; X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>vodonik, halogen, -CN, alkil, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
pod uslovom da kada X6 je N, tada R<5>i R<6>nisu vodonik.
[0088] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu X2 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu X3 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu X4 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu X2 i X3 su N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu X2 je C-R<12>, X3 je C-R<14>, i X4 je C-R<15>.
[0089] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu X6 je C-H. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu X6 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu X5 je C-R<5>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu X5 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu R<5>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu R<6>je vodonik, halogen, ili alkil.
[0090] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu je Y veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu Z je -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu je R<21>alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu je R<14>vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu X4 je C-R<15>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu je X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIa), pri čemu R<6>je CD3.
[0091] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je CH3;
X6 je C-H;
X5 je C-R<5>;
R<5>je vodonik;
R<6>je halogen ili alkil;
R<A>je
X2 je N;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze, ili -CH2-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<12>)CO2R<1>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, - OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N;
X4 je C-R<15>, pri čemu je R<15>vodonik, halogen, -CN, alkil, ili alkoksi;
R<16>je -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0092] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu je R<6>halogen. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu je R<6>alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu R<6>je C1-C3alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu R<6>je C1alkil.
[0093] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu je Y veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu Z je -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu R<21>je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu R<21>je C1-C2alkil.
[0094] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu je W veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu je W veza i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu je W veza i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu je W veza i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), pri čemu R<6>je CD3.
[0095] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3;
X1 je C-H ili N;
prsten B je po izboru supstituisana 5- ili 6-očlani heterociklični prsten koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika ili azota;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze, -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<12>)CO2R<1>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, - OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi; ili po izboru kada X4 je C-R<15>, R<14>i R<15>se spajaju da formiraju prsten;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>vodonik, halogen, -CN, alkil, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; ili po izboru kada je X4 C-R<15>, R<16>i R<15>se spajaju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0096] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu X2 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu X3 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu X4 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu X2 i X3 su N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu X2 je C-R<12>, X3 je C-R<14>, i X4 je C-R<15>.
[0097] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), koje ima strukturu sa formulom (IIIa):
pri čemu,
prsten B je 6-očlani prsten koji ima jedan atom azota;
R<23>je odabran od alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, -COR<24>, -CO2R<24>, -CONH(R<24>), -CON(R<24>)2, ili SO2R<24>; i
svaki R<24>je nezavisno odabran od alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0098] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu X1 je C-H. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu X1 je N.
[0099] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu je Y veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu Z je -CON(R<22>)2Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu Z je -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu R<21>je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu R<14>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu X4 je C-R<15>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu je X alkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu je X cikloalkilalkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu W je -O- i X je alkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (III), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkinil.
[0100] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
Q je N i T je C, ili Q je C i T je N;
prsten B je po izboru supstituisan 5-očlani aromatični heteroaril prsten koji sadrži azot koji sadrži jedan ili više atoma azota;
R<2>je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3; X1 je C-H ili N;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze, ili -CH2-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, - OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi; X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>vodonik, halogen, -CN, alkil, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0101] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu X2 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu X3 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu X4 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu X2 i X3 su N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu X2 je C-R<12>, X3 je C-R<14>, i X4 je C-R<15>.
[0102] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu je jedinjenje sa formulom (IV) odabran iz grupe:
[0103] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu jedinjenje sa formulom (IV) ima strukturu:
[0104] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu Q je N i T je C. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu Q je C i T je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu X1 je C-H. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu X1 je N.
[0105] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu je Y veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu Z je -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu je R<21>alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu je R<14>vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu X4 je C-R<15>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IV), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil.
[0106] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3; X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X8 je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7, ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen, ili alkil;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze, ili -CH2-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, - OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>vodonik, halogen, alkil, cikloalkil, ili alkoksi;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0107] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu X2 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu X3 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu X4 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu X2 i X3 su N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu X2 je C-R<12>, X3 je C-R<14>, i X4 je C-R<15>.
[0108] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu R<2>je CD3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu X5 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu X6 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu X7 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu X8 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu ni jedan od X5, X6, X7, ili X8 nije N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu su R<5>, R<6>, R<7>i R<8>vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu je R<7>halogen. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu je R<6>halogen. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu je R<6>heteroaril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu je R<6>aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu je R<6>alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu je R<6>aril.
[0109] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu je Y veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu je Y -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu Z je -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu je R<21>alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu R<14>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu X4 je C-R<15>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu R<5>i R<8>su vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (V), pri čemu R<5>i R<8>su vodonik, i R<6>je heteroaril.
[0110] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je CH3ili CD3;
R<5>je vodonik ili CH3;
R<6>je vodonik, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alkil), ili CD3;
R<A>je
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze ili -CH2-;
Z je -SO2R<21>;
R<14>je vodonik, F, ili Cl;
R<16>je -W-X, pri čemu W je -O- ili -NH-, i X je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, CH2-(ciklopropil), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranila, 3-tetrahidropiranila, oksolan-3-ila, 4,4-difluorocikloheksila, i 4-hidroksicikloheksila; i svaki R<21>je CH3ili CH2CH3.
[0111] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIa), pri čemu Y je veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIa), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIa), pri čemu W je -O-.Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIa), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIa), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIa), pri čemu R<2>je CD3.
[0112] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je CH3ili CD3;
R<5>je vodonik ili CH3;
R<6>je vodonik, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alkil), ili CD3;
R<A>je
R<13>je -NHSO2R<21>;
R<14>je vodonik, F, ili Cl;
R<16>je -W-X, pri čemu W je -O- ili -NH-, i X je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, ciklohekisila, CH2-(ciklopropil), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranila, 3-tetrahidropiranila, oksolan-3-ila, 4,4-difluorocikloheksila, i 4-hidroksicikloheksila; i svaki R<21>je CH3ili CH2CH3.
[0113] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIb), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIb), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIb), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIb), pri čemu R<2>je CD3.
[0114] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIc), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu
so,
pri čemu,
R<2>je CH3ili CD3;
R<5>je vodonik ili CH3;
R<6>je vodonik, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alkil), ili CD3;
R<A>je
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze ili -CH2-;
Z je -SO2R<21>;
R<16>je -W-X, pri čemu W je -O- ili -NH-, i X je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, CH2-(ciklopropil), C6H5, 4fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranila, 3-tetrahidropiranila, oksolan-3-il, 4,4-difluorocikloheksila, i 4-hidroksicikloheksila; i svaki R<21>je CH3ili CH2CH3.
[0115] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIc), pri čemu Y je veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIc), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIc), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIc), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIc), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIc), pri čemu R<2>je CD3.
[0116] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VId), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je CH3ili CD3;
R<5>je vodonik ili CH3;
R<6>je vodonik, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alkil), ili CD3;
R<A>je
R<13>je -NHSO2R<21>;
R<16>je -W-X, pri čemu W je -O- ili -NH-, i X je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, CH2-(ciklopropil), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranila, 3-tetrahidropiranila, oksolan-3-il, 4,4-difluorocikloheksila, i 4-hidroksicikloheksila; i svaki R<21>je CH3ili CH2CH3.
[0117] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VId), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VId), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VId), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VId), pri čemu R<2>je CD3.
[0118] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIe), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je vodonik, CH3, ili CHF2;
R<6>je CH3, CD3, ciklopropil, NH(CH3), NH(CH2CH3), F, ili Cl;
R<A>je
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od -NH- ili -CH2-;
Z je odabran od -SO2R<21>;
R<14>je vodonik, CH3, ili F;
X9 je N ili CH;
R<16>je -W-X, pri čemu W je -O- ili -NH-, i X je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2-(ciklopropil), CH2CH2CFH2, 2,4-difluoro(C6H3), 2,3-difluoro(C6H3), 2-hloro-4-fluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), i 2-hloro(C6H4); i
svaki R<21>je nezavisno odabran od CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CHF2, CH2-(ciklopropil), i ciklopropial.
[0119] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIe), pri čemu Y je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIe), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIe), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIe), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIe), pri čemu X9 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIe), pri čemu X9 je CH. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIe), pri čemu R<2>je vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIe), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIe), pri čemu R<2>je CHF2.
[0120] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3;
X6 je C-H ili N;
X5 je C-R<5>ili N; pod uslovom da ako X6 je N, tada X5 je C-R<5>, i ako X5 je N, tada X6 je CH;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, alkil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkinil, amino, alkilamino, dialkilamino, heterociklil, cikloalkilalkilamino, alkoksi, cikloalkiloksi, cikloalkilalkoksi, alkil-S-, cikloalkil-S-, i cikloalkilalkil-S-;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu R<12>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze, -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, - OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi; ili po izboru kada X4 je C-R<15>, R<14>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu R<15>je vodonik, halogen, -CN, alkil, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; ili po izboru kada X4 je C-R<15>, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0121] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu X2 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu X3 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu X4 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu X2 i X3 su N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu X2 je C-R<12>, X3 je C-R<14>, i X4 je C-R<15>.
[0122] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu X6 je C-H. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu X6 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu X5 je C-R<5>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu X5 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu R<5>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu R<6>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu R<6>je heterociklil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu R<6>je cikloalkilalkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu R<6>je alkoksi, cikloalkiloksi, ili cikloalkilalkoksi.
[0123] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu Y je veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu Z je -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu R<21>je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu R<14>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu X4 je C-R<15>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu je X alkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu je X cikloalkilalkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu W je -O- i X je alkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VII), pri čemu R<6>je CD3.
[0124] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3;
X6 je C-H ili N;
X5 je C-R<5>ili N; pod uslovom da kada X6 je N, tada X5 je C-R<5>, i ako X5 je N, tada X6 je CH;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, alkil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkinil, amino, alkilamino, dialkilamino, heterociklil, cikloalkilalkilamino, alkoksi, cikloalkiloksi, cikloalkilalkoksi, alkil-S-, cikloalkil-S-, i cikloalkilalkil-S-;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu R<12>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze, -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -N(R<22>)SO2R<21>, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)COR<21>, ili -N(R<22>)SO3R<21>; X3 je N ili C-R<14>, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi; ili po izboru kada X4 je C-R<15>, R<14>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu R<15>je vodonik, halogen, -CN, alkil, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; ili po izboru kada X4 je C-R<15>, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; ili po izboru kada R<21>i R<22>su alkil, R<21>i R<22>se povezuju da formiraju prsten; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkial, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0125] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu X2 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu X3 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu X4 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu X2 i X3 su N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu X2 je C-R<12>, X3 je C-R<14>, i X4 je C-R<15>.
[0126] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu X6 je C-H. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu X6 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu X5 je C-R<5>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu X5 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu R<5>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa, pri čemu R<6>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu R<6>je heterociklil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu R<6>je cikloalkilalkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu R<6>je alkoksi, cikloalkiloksi, ili cikloalkilalkoksi.
[0127] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu Y je veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu R<21>je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu R<22>je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu i R<21>i R<22>su alkil i povezuju se da formiraju prsten. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu R<14>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu X4 je C-R<15>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu je X alkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu je X cikloalkilalkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu W je -O- i X je alkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIa), pri čemu R<6>je CD3.
[0128] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3; X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X8 je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7, ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen, ili alkil;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu R<12>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze, -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, - OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi; ili po izboru kada X4 je C-R<15>, R<14>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu R<15>je vodonik, halogen, -CN, alkil, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; ili po izboru kada X4 je C-R<15>, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0129] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu R<2>je CD3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu X5 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu X6 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu X7 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu X8 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu ni jedan od X5, X6, X7, ili X8 nije N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu R<5>i R<8>su vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu R<7>je halogen. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu R<6>je halogen. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu R<6>je heteroaril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu R<6>je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu R<6>je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu R<6>je aril.
[0130] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu Y je veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2N(R<22>)2.
Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu Z je - N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu R<21>je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu R<14>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu X4 je C-R<15>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIII), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik, i R<6>je heteroaril.
[0131] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3; X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X8 je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7, ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen, ili alkil;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu R<12>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze, -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -N(R<22>)SO2R<21>, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)COR<21>, ili -N(R<22>)SO3R<21>; X3 je N ili C-R<14>, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi; ili po izboru kada X4 je C-R<15>, R<14>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu R<15>je vodonik, halogen, -CN, alkil, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; ili po izboru kada X4 je C-R<15>, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; ili po izboru kada R<21>i R<22>su alkil, R<21>i R<22>se povezuju da formiraju prsten; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkil, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0132] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu R<2>je CD3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu X5 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu X6 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu X7 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu X8 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu ni jedan od X5, X6, X7, ili X8 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu R<5>i R<8>su vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu R<7>je halogen. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu R<6>je halogen. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu R<6>je heteroaril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu R<6>je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu R<6>je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu R<6>je aril.
[0133] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu Y je veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu R<21>je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu R<22>je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu i R<21>i R<22>su alkil i povezuju se da formiraju prsten. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu R<14>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu X4 je C-R<15>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu R<5>i R<8>su vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (VIIIa), pri čemu R<5>i R<8>su vodonik, i R<6>je heteroaril.
[0134] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
Q je N i T je C, ili Q je C i T je N;
prsten B je po izboru supstituisani 5-očlani aromatični heteroaril prsten koji sadrži azot koji sadrži jedan ili više atoma azota;
R<2>je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3; X1 je C-H ili N;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu R<12>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze, -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, - OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi; ili po izboru kada X4 je C-R<15>, R<14>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu R<15>je vodonik, halogen, -CN, alkil, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; ili po izboru kada X4 je C-R<15>, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0135] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu X2 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu X3 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu X4 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu X2 i X3 su N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu X2 je C-R<12>, X3 je C-R<14>, i X4 je C-R<15>.
[0136] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu jedinjenje sa formulom (IX) je odabrano iz grupe:
[0137] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu Q je N i T je C. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu Q je C i T je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu X1 je C-H. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu X1 je N.
[0138] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu Y je veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu Z je -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu R<21>je alkil.
[0139] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu R<14>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu X4 je C-R<15>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (IX), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil.
[0140] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3; X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X8 je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7, ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen, ili alkil;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu R<12>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze, -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, - OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je S;
X4 je N ili C-R<14>, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0141] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<2>je CD3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu X5 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu X6 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu X7 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu X8 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu ni jedan od X5, X6, X7, ili X8 nije N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<5>i R<8>su vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<7>je halogen. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<6>je halogen. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<6>je heteroaril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<6>je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<6>je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<6>je aril.
[0142] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu Y je veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu Z je -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<21>je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<5>i R<8>su vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<5>i R<8>su vodonik, i R<6>je heteroaril.
[0143] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<A>je
[0144] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<A>je
i X2 je N.
[0145] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<A>je
i X2 je C-R<12>.
[0146] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<A>je
[0147] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<A>je
i X4 je N.
[0148] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XII), pri čemu R<A>je
i X4 je C-R<14>.
[0149] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3;
X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X8 je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7, ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen, ili alkil;
R<A>je
R<12>je vodonik ili C1-C4alkil;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, ili -CON(R<22>)2;
R<15>je vodonik, halogen ili C1-C4alkil;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; ili po izboru, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, aril, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0150] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu R<2>je CD3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu X5 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu X6 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu X7 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu X8 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu ni jedan od X5, X6, X7, ili X8 nije N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu R<5>i R<8>su vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu R<7>je halogen. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu R<6>je halogen. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu R<6>je heteroaril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu R<6>je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu R<6>je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu R<6>je aril.
[0151] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu Y je - CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu R<21>je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu R<5>i R<8>su vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIII), pri čemu R<5>i R<8>su vodonik, i R<6>je heteroaril.
[0152] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3;
X6 je C-H ili N;
X5 je C-R<5>ili N; pod uslovom da ako X6 je N, tada X5 je C-R<5>, i ako X5 je N, tada X6 je CH;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, alkil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkinil, amino, alkilamino, dialkilamino, heterociklil, cikloalkilalkilamino, alkoksi, cikloalkiloksi, cikloalkilalkoksi, alkil-S-, cikloalkil-S-, i cikloalkilalkil-S-;
R<A>je
R<12>je vodonik ili C1-C4alkil;
R<13>je - Y-Z;
Y je odabran od -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, ili -CON(R<22>)2;
R<15>je vodonik, halogen ili C1-C4alkil;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; ili po izboru, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil.
[0153] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu X6 je C-H. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu X6 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu X5 je C-R<5>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu X5 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu R<5>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu R<6>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu R<6>je heterociklil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu R<6>je cikloalkilalkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu R<6>je alkoksi, cikloalkiloksi, ili cikloalkilalkoksi.
[0154] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu R<21>je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu je X alkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu je X cikloalkilalkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu W je -O- i X je alkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIV), pri čemu R<6>je CD3.
[0155] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
prsten B je po izboru supstituisan 5-očlani heteroaril prsten koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika ili sumpora;
R<2>je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3; X1 je C-H ili N;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu R<12>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je - Y-Z;
Y je odabran od veze, -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, - OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi; ili po izboru kada X4 je C-R<15>, R<14>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu R<15>je vodonik, halogen, -CN, alkil, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; ili po izboru kada X4 je C-R<15>, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0156] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu X2 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu X3 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu X4 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu X2 i X3 su N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu X2 je C-R<12>, X3 je C-R<14>, i X4 je C-R<15>.
[0157] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu jedinjenje sa formulom (XV) ima formulu odabranu od:
pri čemu svaki R<30>je nezavisno odabran od vodonika, halogena, -CN, C1-C4alkila, - OH, -OR<31>, -NHR<31>, -N(R<31>)2, -CONHR<31>, -CON(R<31>)2; i R<31>je C1-C4alkila.
[0158] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu jedinjenje sa formulom (XV) ima formulu odabranu od:
pri čemu svaki R<30>je nezavisno odabran od vodonika, halogena, -CN, C1-C4alkil, - OH, -OR<31>, -NHR<31>, -N(R<31>)2, -CONHR<31>, -CON(R<31>)2; i R<31>je C1-C4alkila.
[0159] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu jedinjenje sa formulom (XV) ima formulu odabranu od:
pri čemu svaki R<30>je nezavisno odabran od vodonika, halogena, -CN, C1-C4alkil, - OH, -OR<31>, -NHR<31>, -N(R<31>)2, -CONHR<31>, -CON(R<31>)2; i R<31>je C1-C4alkil.
[0160] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu X1 je C-H. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu X1 je N.
[0161] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu Y je veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu Z je -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu R<21>je alkil.
[0162] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu X3 je C-R<14>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu R<14>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu X4 je C-R<15>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu je X alkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu je X cikloalkilalkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu W je -O- i X je alkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkinil.
[0163] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3; X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X8 je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7, ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen, ili alkil;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu R<12>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je - Y-Z;
Y je odabran od veze, -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, - OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi; ili po izboru kada X4 je C-R<15>, R<14>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu R<15>je vodonik, halogen, -CN, alkil, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; ili po izboru kada X4 je C-R<15>, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0164] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu X2 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu X3 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu X4 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu X2 i X3 su N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu X2 je C-R<12>, X3 je C-R<14>, i X4 je C-R<15>.
[0165] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu R<2>je CD3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu X5 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu X6 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu X7 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu X8 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu ni jedan od X5, X6, X7, ili X8 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu R<5>i R<8>su vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu R<7>je halogen. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu R<6>je halogen. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu R<6>je heteroaril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu R<6>je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu R<6>je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu R<6>je aril.
[0166] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu Y je veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu Z je - N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu R<21>je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu R<14>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu X4 je C-R<15>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu R<5>i R<8>su vodonik. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVI), pri čemu R<5>i R<8>su vodonik, i R<6>je heteroaril.
[0167] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3;
X6 je C-H ili N;
X5 je C-R<5>ili N; pod uslovom da ako X6 je N, tada X5 je C-R<5>, i if X5 je N, tada X6 je CH;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, alkil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkinil, amino, alkilamino, dialkilamino, heterociklil, cikloalkilalkilamino, alkoksi, cikloalkiloksi, cikloalkilalkoksi, alkil-S-, cikloalkil-S-, i cikloalkilalkil-S-;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu R<12>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je - Y-Z;
Y je odabran od veza, -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, - OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je S;
X4 je N ili C-R<14>, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu Je W veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0168] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu R<A>je
[0169] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu R<A>je
i X2 je N.
[0170] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu R<A>je
i X2 je C-R<12>.
[0171] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu R<A>je
[0172] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu R<A>je
i X4 je N.
[0173] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu R<A>je
i X4 je C-R<14>.
[0174] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu X6 je C-H. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu X6 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu X5 je C-R<5>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu X5 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu R<5>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu R<6>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu R<6>je heterociklil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu R<6>je cikloalkilalkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu R<6>je alkoksi, cikloalkiloksi, ili cikloalkilalkoksi.
[0175] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu Y je veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu Z je -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu R<21>je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu je X alkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu je X cikloalkilalkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu W je -O- i X je alkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVII), pri čemu R<6>je CD3.
[0176] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XVIII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3;
X1 je C-H ili N;
prsten B je po izboru supstituisan 5- ili 6-očlani heterociklični prsten koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika ili azota;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu R<12>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je - Y-Z;
Y je odabran od veze, -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, - OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je S;
X4 je N ili C-R<14>, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0177] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
Q je N i T je C, ili Q je C i T je N;
Prsten B je po izboru supstituisana 5-očlani aromatični heteroaril prsten koji sadrži azot koji sadrži jedan ili više atoma azota;
R<2>je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3; X1 je C-H ili N;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu R<12>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je - Y-Z;
Y je odabran od veze, -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, - OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je S;
X4 je N ili C-R<14>, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0178] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu X2 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu X4 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu X2 je C-R<12>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu X4 je C-R<14>.
[0179] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu je jedinjenje sa formulom (XIX) odabrano iz grupe:
[0180] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu Q je N i T je C. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu Q je C i T je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu X1 je C-H. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu X1 je N.
[0181] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu Y je veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu Z je -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu R<21>je alkil.
[0182] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XIX), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil.
[0183] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
Prsten B je po izboru supstituisan 5-očlani heteroaril prsten koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika ili sumpora;
R<2>je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3; X1 je C-H ili N;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu R<12>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je - Y-Z;
Y je odabran od veze, -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, - OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je S;
X4 je N ili C-R<14>, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0184] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu X2 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu X4 je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu X2 je C-R<12>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu X4 je C-R<14>.
[0185] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu jedinjenje sa formulom (XX) ima formulu odabranu od:
pri čemu svaki R<30>je nezavisno odabran od vodonika, halogena, -CN, C1-C4alkil, - OH, -OR<31>, -NHR<31>, -N(R<31>)2, -CONHR<31>, -CON(R<31>)2; i R<31>je C1-C4alkil.
[0186] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu jedinjenje sa formulom (XX) ima formulu odabranu od:
pri čemu svaki R<30>je nezavisno odabran od vodonika, halogena, -CN, C1-C4alkil, - OH, -OR<31>, -NHR<31>, -N(R<31>)2, -CONHR<31>, -CON(R<31>)2; i R<31>je C1-C4alkil.
[0187] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu jedinjenje sa formulom (XX) ima formulu odabranu od:
pri čemu svaki R<30>je nezavisno odabran od vodonika, halogena, -CN, C1-C4alkil, - OH, -OR<31>, -NHR<31>, -N(R<31>)2, -CONHR<31>, -CON(R<31>)2; i R<31>je C1-C4alkil.
[0188] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu X1 je C-H. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu X1 je N.
[0189] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu Y je veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu Z je -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu Z je -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XV), pri čemu R<21>je alkil.
[0190] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu je X alkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu je X cikloalkilalkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu W je -O- i X je alkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XX), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkinil.
[0191] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXI), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3;
X1 je C-H ili N;
prsten B je po izboru supstituisan 5- ili 6-očlani heterociklični prsten koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika ili azota;
R<A>je
R<12>je vodonik ili C1-C4alkil;
R<13>je - Y-Z;
Y je odabran od -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, ili -CON(R<22>)2;
R<15>je vodonik, halogen ili C1-C4alkil;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; ili po izboru, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0192] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
Q je N i T je C, ili Q je C i T je N;
Prsten B je po izboru supstituisan 5-očlani aromatični heteroaril prsten koji sadrži azot koji sadrži jedan ili više atoma azota;
R<2>je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3; X1 je C-H ili N;
R<A>je
R<12>je vodonik ili C1-C4alkil;
R<13>je - Y-Z;
Y je odabran od -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, ili -CON(R<22>)2;
R<15>je vodonik, halogen ili C1-C4alkil;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; ili po izboru, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0193] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu je jedinjenje sa formulom (XXII) odabrano iz grupe:
[0194] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu Q je N i T je C. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu Q je C i T je N. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu X1 je C-H. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu X1 je N.
[0195] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu R<21>je alkil.
[0196] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXII), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil.
[0197] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
Prsten B je po izboru supstituisan 5-očlani heteroaril prsten koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika ili sumpora;
R<2>je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3; X1 je C-H ili N;
R<A>je
R<12>je vodonik ili C1-C4alkil;
R<13>je - Y-Z;
Y je odabran od -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, ili -CON(R<22>)2;
R<15>je vodonik, halogen ili C1-C4alkil;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; ili po izboru, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0198] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu jedinjenje sa formulom (XXIII) ima formulu odabranu od:
pri čemu svaki R<30>je nezavisno odabran od vodonika, halogena, -CN, C1-C4alkil, - OH, -OR<31>, -NHR<31>, -N(R<31>)2, -CONHR<31>, -CON(R<31>)2; i R<31>je C1-C4alkil.
[0199] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu jedinjenje sa formulom (XXIII) ima formulu odabranu od:
pri čemu svaki R<30>je nezavisno odabran od vodonika, halogena, -CN, C1-C4alkil, - OH, -OR<31>, -NHR<31>, -N(R<31>)2, -CONHR<31>, -CON(R<31>)2; i R<31>je C1-C4alkil.
[0200] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu jedinjenje sa formulom (XXIII) ima formulu odabranu od:
pri čemu svaki R<30>je nezavisno odabran od vodonika, halogena, -CN, C1-C4alkil, - OH, -OR<31>, -NHR<31>, -N(R<31>)2, -CONHR<31>, -CON(R<31>)2; i R<31>je C1-C4alkil.
[0201] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu R<2>je CH3. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu X1 je C-H. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu X1 je N.
[0202] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu Y je -CH2-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu R<21>je alkil.
[0203] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu W je - O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu W je -NH-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu je X alkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu je X cikloalkilalkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu W je -O- i X je alkinil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu W je -O-i X je cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXIII), pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkinil.
[0204] Pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<13>je - Y-Z;
Y je odabran od veze, ili -CH2-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, ili -N(R<22>)2;
R<14>je vodonik, halogen, C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi;
R<15>je halogen ili U-V, pri čemu U je veza, -O-, ili -CH2-; i V je -CN, alkil, alkinil, aril, aralkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil;
R<16>je vodonik;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<B>je
pri čemu
R<2>je CH3;
X5 je C-H;
X6 je C-R<7>;
X7 je C-R<8>;
X8 je C-H;
R<7>je vodonik, ili halogen;
R<8>je vodonik, ili halogen; ili
R<B>je
pri čemu
R<2>je CH3;
X6 je C-H;
X5 je C-R<5>;
R<5>je vodonik, ili halogen;
R<6>je vodonik, alkil, alkoksi, ili halogen; ili
R<B>je
pri čemu
Prsten B je po izboru supstituisan 5-očlani heteroaril prsten koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika ili sumpora;
R<2>je CH3; i
X1 je C-H.
[0205] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Y je -CH2-. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Y veza.
[0206] Z je -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, ili -N(R<22>)2.
Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je -SO2R<21>ili -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je -SO2R<21>.
[0207] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<21>je heterociklil ili heterociklilalkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<21>je alkil, i alkil je C1-C4alkil.
[0208] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<22>je alkil, cikloalkil, ili aralkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<22>je vodonik ili metil.
[0209] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<14>je vodonik.
[0210] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu U je veza. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu U je -O-.
[0211] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu U je -CH2-.
[0212] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu V je alkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu V je aril. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je V aralkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu V je cikloalkilalkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je V heterociklilalkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu V je heteroaril. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu V je heteroarilalkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je V alkinil.
[0213] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Y je veza, Z je -N(R<22>)SO2R<21>, U je -O-, i V je aril, aralkil ili cikloalkilalkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Y je veza, Z je -SO2R<21>, U je -O-, i V je aril, aralkil ili cikloalkilalkil.
[0214] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<B>je
[0215] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<6>je halogen, i R<7>je vodonik. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<6>je vodonik, i R<7>je halogen. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<6>je vodonik, i R<7>je vodonik.
[0216] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<B>je
Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<5>je vodonik, i R<6>je alkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<6>je metil.
[0217] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<B>je
Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu prsten B je po izboru supstituisan 5-očlani heteroaril prsten koji sadrži jedan kiseonik. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje sa formulom (XXIV).
[0218] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
Prsten B je po izboru supstituisan 5-, 6-, ili 7-očlani, nearomatični karbociklil prsten; R<2>je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3; X3 je C-H ili N;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu R<12>je vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je - Y-Z;
Y je odabran od veze, ili -CH2-;
Z je odabran od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, - CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, - OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi; X4 je N ili C-R<15>, pri čemu R<15>je vodonik, halogen, -CN, alkil, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, pri čemu W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, i X je odabran od alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
[0219] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je prsten B po izboru supstituisan 5-očlani, nearomatični karbociklil prsten. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je prsten B po izboru supstituisan 6-očlani, nearomatični karbociklil prsten. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je prsten B po izboru supstituisan 7-očlani, nearomatični karbociklil prsten.
[0220] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<2>je CH3.
[0221] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X3 je C-H. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X3 je N.
[0222] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Y je veza. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Y je -CH2-.
[0223] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je -N(R<22>)SO2R<21>.
[0224] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je -SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je -CON(R<22>)2. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je -N(R<22>)CO2R<21>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je -N(R<22>)CON(R<22>)2.
[0225] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<21>je alkil.
[0226] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<14>je vodonik, halogen, ili alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X4 je C-R<15>. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu W je -O-. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu W je -NH-.
[0227] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je X alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je X aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je X cikloalkilalkil.
[0228] Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu W je -O- i X je alkil. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu W je -O- i X je aril. Drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu W je -O- i X je cikloalkilalkil.
[0229] U nekim aspektima, supstituisano heterociklično jedinjenje derivat stavljeno ovde na uvid javnosti ima strukturu datu u tabeli 1.
TABELA 1
[0230] U nekim aspektima, supstituisano heterociklično jedinjenje derivat koje je ovde stavljeno na uvid javnosti ima strukturu datu u tabeli 2.
Priprema supstituisanih heterocikličnih jedinjenja derivata
[0231] Jedinjenja korišćena u reakcijama opisanim ovde su napravljena prema tehnikama organske sinteze poznatim prosečnim stručnjacima u ovoj oblasti, počevši od komercijalno dostupnih hemikalija i/ili od jedinjenja opisanih u hemijskoj literaturi. "Komercijalno dostupne hemikalije" su dobijene od standardnih komercijalnih izvora uključujući Acros Organics (Pitsburg, PA), Aldrich Chemical (Milvoki, WI, uključujući Sigma Chemical i Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lankašir, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Kanada), Bionet (Kornvol, U.K.), Chemservice Inc. (Vest Čester, PA), Crescent Chemical Co. (Hapog, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Codak Company (Ročester, NY), Fisher Scientific Co. (Pitsburg, PA), Fisons Chemicals (Lesteršir, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Kosta Mesa, CA), Key Organics (Kornval, U.K.), Lancaster Synthesis (Vindam, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Kornval, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Voterberi, CN), Polyorganix (Hjuston, TX), Pierce Chemical Co. (Rokford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Nemačka), Spectrum Quality Product, Inc. (Nju Bransvik, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rokvil, MD), i Wako Chemicals USA, Inc. (Ričmond, VA).
[0232] Postupci poznati prosečnom stručnjaku u oblasti su identifikovane kroz različite referentne knjige i baze podataka. Pogodne referentne knjige i rasprave koje detaljno opisuju sintezu reaktanata korisnih u pripremi jedinjenja opisanih ovde, ili daju reference na članke koji opisuju pripremu, uključuju na primer, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nju Jork; S. R. Sandler i sarad., "Organic Functional Group Preparations," 2. izd., Academic Press, Nju Jork, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2. izd., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Kalif. 1972; T. L. Gilchrist, " Heterocyclic Chemistry ", 2. izd., John Wiley & Sons, Nju Jork, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms i Structure", 4. izd., Wiley-Interscience, Nju Jork, 1992. Dodatne odgovarajuće referentne knjige i rasprave koje detaljno opisuju sintezu reaktanata korisnih u pripremi jedinjenja opisanih ovde, ili daju reference na članke koji opisuju pripremu, uključuju na primer, Fuhrhop, J. i Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", drugo, revidirano i prošireno izdanje (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2. izdanje (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; mart, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, i Structure" 4. izdanje (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (urednik) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7. izdanje (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2. izdanje (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials i Intermediates: An Ullmann's Enciklopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, u 8 tomova; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, u preko 55 tomova; i " Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, u 73 toma.
[0233] Specifični i analogni reaktanti se takođe mogu identifikovati preko indeksa poznatih hemikalija koje priprema Služba hemijskih abstrakta (Chemical Abstract Service) Američkog hemijskog društva, koji su dostupni u većini javnih i univerzitetskih biblioteka, kao i putem online baza podataka (Američko hemijsko društvo, Vašington, D.C., može biti kontaktiran za više detalja). Hemikalije koje su poznate ali nisu komercijalno dostupne u katalozima mogu biti pripremljene od strane firmi za hemijsku sintezu po narudžbi, gde mnoge od standardnih firmi za snabdevanje hemikalijama (npr. one gore navedene) pružaju usluge sinteze po meri. Referenca za pripremu i izbor farmaceutskih soli supstituisanih heterocikličnih jedinjenja derivata koja su ovde opisana je P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Cirih, 2002.
[0234] Opšti postupci za sinteze supstituisanih heterocikličnih derivata su predviđeni u, ali nisu ograničeni na, sledeće reference: WO 2009/158396; WO 2005/63768; WO 2006/112666; Briet i sarad., Tetrahedron (2002), 58(29), 5761-5766; WO 2008/77550; WO 2008/77551; WO 2008/77556; WO 2007/12421; WO 2007/12422; US 2007/99911; WO 2008/77550; Havera i sarad., J. Med. Chem. (1999), 42, 3860-3873; WO 2004/29051; i US 2009/0054434. Dodatni primeri sinteza supstituisanih heterocikličnih derivata su pronađeni u sledećim referencama: WO 2012/171337; WO 2011/044157; WO 2009/097567; WO 2005/030791; EP 203216; Becknell i sarad., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2011), 21(23), 7076-7080; Svechkarev i sarad., Visnik Kharkivs'kogo Natsional'nogo Universitetu im. V. N. Karazina (2007), 770, 201-207; Coskun i sarad., Synthetic Communications (2005), 35(18), 2435-2443; Alvarez i sarad., Science of Synthesys (2005), 15, 839-906; Kihara i sarad., Heterocycles (2000), 53(2), 359-372; Couture i sarad., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1999), (7), 789-794; Kihara i sarad., Heterocycles (1998), 48(12), 2473-2476; Couture i sarad., Tetrahedron (1996), 52(12), 4433-48; Couturre i sarad., Tetrahedron Letters (1996), 37(21), 3697-3700; Natsugari i sarad., Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(16), 3106-20; Moehrle i sarad., Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1988), 321(10), 759-64; Gore i sarad., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic i Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1988), (3), 481-3; Narasimhan i sarad., Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1987), (3), 191-2; Henry i sarad., Journal of Organic Chemistry (1975), 40(12), 1760-6; Berti, Gazzetta Chimica Italiana (1960), 90, 559-72; Berti i sarad., Annali di Chimica (Rome, Italy) (1959), 49, 2110-23; Berti i sarad., Annali di Chimica (Rome, Italy) (1959), 49, 1253-68; WO 2012/000595; Couture i sarad., Tetrahedron (1996), 52(12), 4433-48; WO 2010/069504; WO 2010/069504; WO 2006/030032; WO 2005/095384; US 2005/0222159; WO 2013/064984; Mishra i sarad., European Journal of Organic Chemistry (2013), 2013(4), 693-700; Vachhani i sarad., Tetrahedron (2013), 69(1), 359-365; Xie i sarad., European Journal of Medicinal Chemistry (2010), 45(1), 210-218; Mukaiyama i sarad., Bioorganic & Medicinal Chemistry (2007), 15(2), 868-885; JP 2005/089352; Wang i sarad., Molecules (2004), 9(7), 574-582; WO 2000/023487; US 2006/0287341; CN 103183675 ; Hares i sarad., Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences (1991), 32(1-2), 303-14; DE 2356005 ; DE 2133898 ; DE 2133998; US 3816422; DE 2011970; i Staehle i sarad., Justus Liebigs Annalen der Chemie (1973), (8), 1275-81.
[0235] U nekim aspektima, ovde stavljena na uvid javnosti supstituisana heterociklična jedinjenja derivati se pripremaju opštim putevima sinteze opisanim u nastavku u shemama 1-6. Ove sheme su namenjene da budu primer za prosečne stručnjake u oblasti i nisu ograničavajuće. Dodatni postupci za sintezu supstituisanih heterocikličnih jedinjenja derivata koji su ovde stavljena na uvid javnosti su lako dostupni stručnjacima u oblasti.
[0236] Postupak za pripremu jedinjenja formule (I) je predviđen u shemi 1. 6-Bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-on (1-1) je podvrgnut reakciji unakrsnog kuplovanja katalizovanoj paladijumom da se dobije izohinolinon 1-2. Brominacija pod kiselim uslovima daje jedinjenje 1-3. Dalja reakcija unakrsnog kuplovanja katalizovana paladijumom sa bornom kiselinom, ili estrom, daje izohinolinon 1-4. Alternativno, unakrsno kuplovanje katalizovano paladijumom jedinjenja 1-3 sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom pod uslovima opisanim od strane Miyaura (Ishiyama i sarad., J. Org. Chem.1995, 60, 7508-7510) obezbeđuje estar bora 1-5. Dalja reakcija unakrsnog kuplovanja katalizovana paladijumom jedinjenja 1-5 sa odgovarajućim halidom daje izohinolinon 1-6.
[0237] Postupak za pripremu jedinjenja formule (I) je predviđen u shemi 2. 6-Bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-on (2-1) je podvrgnut reakciji unakrsnog kuplovanja katalizovanoj paladijumom sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom da se dobije estar bora 2-2. Dalja reakcija unakrsnog kuplovanja katalizovanog paladijumom jedinjenja 2-2 sa pogodnim halidom daje jedinjenje 2-3. Brominacija pod kiselim uslovima daje jedinjenje 2-4. Dalja reakcija unakrsnog kuplovanja katalizovanog paladijumom sa bornom kiselinom, estrom, daje izohinolinon 2-5.
[0238] Postupak za pripremu jedinjenja formule (II) je predviđen u shemi 3.5-Bromopiridin-2-ol derivative (3-1) je podvrgnut alkilaciji sa metil jodidom pod baznim uslovima da se dobije srodni 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-on derivat (3-2). Dalja reakcija unakrsnog kuplovanja katalizovanog paladijumom jedinjenja 3-2 sa odgovarajućim halidom daje jedinjenje 3-3.
[0239] Postupak za pripremu jedinjenja formule (II) je predviđen u shemi 4.3-Amino-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-on derivat 4-1 je korišćen kao početni materijal u nekoliko pravaca. U jednom pravcu, jedinjenje 4-1 je direktno podvrgnuto reakciji unakrsnog kuplovanja katalizovanoj paladijumom da da piridon 4-3. Amino grupa jedinjenja 4-3 je podvrgnuta reduktivnoj aminaciji sa aldehidom i redukcionim sredstvom, kao što je natrijum cijanoborohidrid, da da supstituisano amino jedinjenje derivat 4-7. Drugi pravac koji uključuje selektivnu alkilaciju amino grupe jedinjenja 4-1 počinje sa zaštitom amino grupe kao BOC karbamata. Alkilacija karbamata pod baznim uslovima nakon praćena uklanjanjem BOC karbamata pod kiselim uslovima daje sekundarno aminsko jedinjenje 4-5. Obrada 4-5 sa odgovarajućim halidom u uslovima unakrsnog kuplovanja katalizovanog paladijumom daje jedinjenje 4-6.
Shema 5
[0240] Postupak za pripremu jedinjenja formule (IV) je predviđen u shemi 5. 5-Bromo-1-metilpirazin-2(1H)-on (5-1) je podvrgnut reakciji anulacije imidazola tretmanom sa tozilmetizocijanidom (TosMIC) pod baznim uslovima (Hoogenboom i sarad., Organic Syntheses, Coll. tom. 6, str.987 (1988)) da bi se dobio 5-bromo-7-metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-8(7H)-on (5-2). Reakcija unakrsnog kuplovanja katalizovana paladijumom jedinjenja 5-2 sa odgovarajućim halidom daje jedinjenje 5-3.
[0241] Postupak za pripremu jedinjenja formule (III) je predviđen u shemi 6.2,6-Naftiridin-1-ol (6-1) je podvrgnut alkilaciji sa metil jodidom pod baznim uslovima da se dobije 2-metil-2,6-naftiridin-1(2H)-on (6-2). Hlorinacija 6-2 sa N-hlorosukcinimidom daje hloro jedinjenje 6-3. Tretman 6-3 pod uslovima unakrsnog kuplovanja katalizovanog paladijumom sa odgovarajućim halidom daje jedinjenje 6-4. Selektivna redukcija 2,6-naftiridinon derivata daje 5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1(2H)-on derivat 6-5.
[0242] U svakoj od gore navedenih reakcionih procedura ili shema, različiti supstituenti mogu biti odabrani između različitih supstituenata koji se inače ovde poučavaju.
Farmaceutske kompozicije
[0243] U određenim aspektima, supstituisano heterociklično jedinjenje derivat kako je ovde opisano se administrira kao čista hemikalija. U drugom aspektu, supstituisano heterociklično jedinjenje derivat opisano ovde se kombinuje sa farmaceutski pogodnim ili prihvatljivim nosačem (koji se ovde takođe navodi kao farmaceutski pogodan (ili prihvatljiv) ekscipijens, fiziološki pogodan (ili prihvatljiv) ekscipijens, ili fiziološki pogodan (ili prihvatljiv) nosač) odabran na osnovu izabranog puta administriranja i standardne farmaceutske prakse kako je opisano, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21. izd. Mack Pub. Co., Iston, PA (2005)).
[0244] Sodno tome, ovde je predviđena farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno supstituisano heterociklično jedinjenje derivat, ili stereoizomer, farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, solvat, ili N-oksid istog, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Nosač(i) (ili ekscipijens(i)) je(su) prihvatljiv(i) ili pogodan(i) ako je nosač kompatibilan sa drugim sastojcima kompozicije i i nije štetan za primaoca (tj., subjekta) kompozicije.
[0245] Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I), (Ia), ili (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (II), (IIa), ili (IIb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (III), ili (IIIa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (V), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (VIa), (VIb), (VIc), (VId), ili (VIe), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (VII), ili (VIIa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (VIII), ili (VIIIa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (IX), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (XII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (XIII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (XIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (XV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (XVI), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (XVII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (XVIII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (XIX), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (XX), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (XXI), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (XXII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (XXIII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedan aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0246] U određenim aspektima, supstituisano heterociklično jedinjenje derivat kako je opisano ovde je suštinski čisto, u tome što sadrži manje od oko 5%, ili manje od oko 1%, ili manje od oko 0.1%, drugog organskog malog molekula, kao što je kontaminacija intermedijera ili sporednih proizvoda koji su stvoreni, na primer, u jednom ili više koraka postupka sinteze.
[0247] Pogodni oralni dozni oblici uključuju, na primer, tablete, pilule, kesice, ili kapsule od tvrdog ili mekog želatina, metilceluloze ili drugog pogodnog materijala koji se lako rastvara u digestivnom traktu. Koriste se pogodni netoksični čvrsti nosači koji uključuju, na primer, manitol, laktozu, skrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, celulozu, glukozu, saharozu, magnezijum karbonat, farmaceutskog kvaliteta, i slično. (Videti, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21. izd. Mack Pub. Co., Iston, PA (2005)).
[0248] Doza kompozicije koja sadrži najmanje jedno supstituisano heterociklično jedinjenje derivat kako je opisano ovde može se razlikovati, u zavisnosti od stanja pacijenta (npr., čoveka), to jest, stadijuma bolesti, opšteg zdravstvenog statusa, godina, i drugih faktora koje će prosečan stručnjak u oblasti medicine koristiti da odredi dozu.
[0249] Farmaceutske kompozicije se mogu administrirati na način koji odgovara bolesti koja se leči (ili sprečava) kako to odrede prosečni stručnjaci u medicinskoj oblasti. Odgovarajuća doza i pogodno trajanje i učestalost administriranja biće određeni takvim faktorima kao što su stanje pacijenta, vrsta i težina bolesti pacijenta, određeni oblik aktivnog sastojka, i postupak administriranja. Generalno, odgovarajuća doza i režim lečenja obezbeđuju kompoziciju(e) u količini dovoljnoj da obezbedi terapijsku i/ili profilaktičku korist (npr., poboljšani klinički ishod, kao što su češće potpune ili delimične remisije, ili duže preživljavanje bez bolesti i/ili ukupno preživljavanje, ili smanjenje težine simptoma. Optimalne doze se generalno mogu odrediti korišćenjem eksperimentalnih modela i/ili kliničkih ispitivanja. Optimalna doza može zavisiti od telesne mase, težine ili zapremine krvi pacijenta.
[0250] Oralne doze se obično kreću od oko 1.0 mg do oko 1000 mg, jedan do četiri puta, ili više, dnevno.
Inhibicija bromodomena
[0251] Hromatin je kompleks DNK i proteina koji čine hromozome. Histoni su glavna proteinska komponenta hromatina, koja deluje kao kalem oko kojeg se DNK vijuga. Na promene u strukturi hromatina utiču kovalentne modifikacije histonskih proteina i proteinima koji se ne vezuju za histon. Poznato je nekoliko klasa enzima koji modifikuju histone na različitim mestima.
[0252] Epigenetika je proučavanje naslednih promena u ekspresiji gena izazvanih mehanizmima koji nisu osnovna DNK sekvenca. Molekularni mehanizmi koji igraju ulogu u epigenetskoj regulaciji uključuju metilaciju DNK i modifikacije hromatina/histona.
[0253] Genomi eukariotskih organizama su visoko organizovani unutar jezgra ćelije. Za pakovanje 3 milijarde nukleotida ljudskog genoma u jezgro ćelije potrebna je velika kompaktnost.
[0254] Histoni su glavne proteinske komponente hromatina. Postoji ukupno šest klasa histona (H1, H2A, H2B, H3, H4, i H5) organizovanih u dve klase: histoni jezgra (H2A, H2B, H3, i H4) i vezujući histoni (HI i H5). Osnovna jedinica hromatina je nukleozom, koji sadrži od oko 147 baznih parova DNK obmotanih oko oktamera jezgra histona, koji sadrži dve kopije svakog od histona jezgra H2A, H2B, H3, i H4.
[0255] Osnovne nukleozomske jedinice se zatim dalje organizuju i kondenzuju agregacijom i savijanjem nukleozoma da bi se formirala visoko kondenzovana struktura hromatina. Moguća su različita stanja kondenzacije, a čvrstoća strukture hromatina varira tokom ćelijskog ciklusa, pri čemu je najkompaktnija tokom procesa ćelijske deobe.
[0256] Struktura hromatina igra kritičnu ulogu u regulaciji transkripcije gena, koja se ne može efikasno desiti iz visoko kondenzovanog hromatina. Struktura hromatina je kontrolisana nizom posttranslacionih modifikacija histonskih proteina, posebno histona H3 i H4, i najčešće unutar histonskih repova koji se protežu izvan strukture nukleozoma jezgra. Ove modifikacije uključuju acetilaciju, metilaciju, fosforilaciju, ribozilaciju sumoilaciju, ubikvitinaciju, citrulinaciju, deiminaciju, i biotinilaciju. Jezgro histona H2A i H3 takođe može biti modifikovano. Modifikacije histona su sastavni deo različitih bioloških procesa kao što su regulacija gena, popravka DNK, i kondenzacija hromozoma.
Acilacija histona i bromodomeni
[0257] Acilacija histona je generalno povezana sa aktivacijom transkripcije gena, kao modifikacijom za koju je poznato da labavi interakciju DNK i histonskog oktamera promenom elektrostatike. Pored fizičke promene, poznato je da se specifični proteini vezuju za acetilovane lizinske ostatke unutar histona kako bi pročitali epigenetski kod. Bromodomeni su mali (~110 aminokiselina) različiti domeni unutar proteina za koje se zna da se vezuju za acetilovane lizinske ostatke obično, ali ne isključivo, u kontekstu histona. Poznato je da oko 50 proteina sadrži bromodomene, i oni imaju niz funkcija unutar ćelije.
[0258] BET familija bromodomena koji sadrže proteine sadrži 4 proteina (BRD2, BRD3, BRD4 i BRD-t) koji sadrže tandem bromodomena sposobne da se vežu za dva acetilovana lizina, nalazi se u neposrednoj blizini, povećavajući specifičnost interakcije.
[0259] Proteini koji sadrže bromodomen koji prepoznaju acetilovane lizine na histonima (kao što su BET proteini i proteini koji nisu BET proteini) su uključeni u proliferativnu bolest. BRD4 nokaut miševi umiru ubrzo nakon implantacije i ugroženi su u svojoj sposobnosti da održe unutrašnju ćelijsku masu, a heterozigoti pokazuju defekte pre i posle natalnog rasta povezane sa smanjenim stopama proliferacije. BRD4 reguliše gene eksprimirane tokom M/Gl, uključujući gene povezane sa rastom, i ostaje vezan za hromatin tokom ćelijskog ciklusa (Dey, i sarad. (2009) Mol. Biol. Cell 20:4899-4909). BRD4 se takođe fizički povezuje sa mediatorom i P-TEFb (CDK9/ciklin Tl) kako bi olakšao transkripciju elongacija (Yang, i sarad. (2005) Oncogene 24:1653-1662; Yang, i sarad. (2005) Mol. Cell 19:535-545). CDK9 je validirana meta kod hronične limfocitne leukemije (CLL - chronic lymphocytic leukemia,) i povezan je sa transkripcijom zavisnom od c-Myc (Phelps, i sarad. Blood 113:2637-2645; Rahl, i sarad. (2010) Cell 141:432-445 ).
[0260] BRD4 se translocira u NUT protein kod pacijenata sa smrtonosnim karcinomom srednje linije, agresivnim oblikom humanog skvamoznog karcinoma (French, i sarad. (2001) Am. J. Pathol. 159:1987-1992; French, i sarad. (2003) Cancer Res.63:304-307). In vitro analiza sa RNKi podržava uzročnu ulogu BRD4 u ovoj rekurentnoj t(15;19) hromozomskoj translokaciji. Takođe, otkriveno je da inhibicija BRD4 bromodomena dovodi do zaustavljanja rasta/diferencijacije BRD4-NUT ćelijskih linija in vitro i in vivo (Filippakopoulos, i sarad. "Selective Inhibition of BET Bromodomains," Nature (objavljeno online 24. septembra 2010)).
[0261] Proteini koji sadrže bromodomen (kao što su BET proteini) su takođe umešani u inflamatorne bolesti. BET proteini (npr., BRD2, BRD3, BRD4, i BRDT) regulišu sklapanje kompleksa hromatina zavisnih od acetilacije histona koji kontrolišu inflamatornu ekspresiju gena (Hargreaves, i sarad. (2009) Cell 138:129-145; LeRoy, i sarad. (2008) Mol. Cell 30:51-60; Jang, i sarad. (2005) Mol. Cell 19:523-534; Yang, i sarad. (2005) Mol. Cell 19:535-545). Ključni inflamatorni geni (sekundarni geni odgovora) su negativno regulisani nakon inhibicije bromodomena BET podfamilije, a geni koni nisu responsivni (primarni geni odgovora) su spremni za transkripciju. Inhibicija BET bromodomena štiti od endotoksičnog šoka izazvanog LPS-om i sepse izazvane bakterijama in vivo (Nicodeme, i sarad. "Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic," Nature (objavljen online 10. novembra 2010)).
[0262] Takođe pronađeno je da proteini koji sadrže bromodomen (kao što su BET proteini) igraju ulogu u virusnoj infekciji. Na primer, BRD4 je uključen u primarnu fazu infekcije humanim papiloma virusom (HPV), u kojoj se virusni genom održava u ekstrahromozomskom epizomu u bazalnom epitelu. Kod nekih sojeva UPV-a, BRD4 vezivanje za HPV E2 protein funkcioniše tako da vezuje virusni genom za hromozome. E2 je kritičan i za potiskivanje E6/E7 i aktivaciju HPV virusnih gena. Poremećaj BRD4 ili BRD4-E2 interakcije blokira aktiviranje gena zavisanog od E2. BRD4 takođe funkcioniše tako da povezuje druge klase virusnih genoma za hromatin domaćina (npr. Herpes virus, Epstein-Barr-ov virus).
[0263] Takođe je pronađeno da se proteini koji sadrže bromodomen vezuju za acetilovane lizinske ostatke na proteinima koji nisu histoni. Na primer, bromodomen CREB vezujućeg protein transcripcionog aktivatora (CBP) dozvoljava prepoznavanje p53 sa acetilovanim Lys382. Interakcija između bromodomenai acetil-p53 prati oštećenje DNK i promoviše p53-indukovanu transkripcionu aktivaciju CDK inhibitora p21 i zaustavljanje ćelijskog ciklusa.
[0264] Drugi novi protein koji sadrži bromodomen je BAZ2B, za čiju se biološku funkciju veruje da funkcioniše slično kao ACF1, ortolog Drosophila BAZ2B. ACF kompleksi igraju ulogu u uspostavljanju pravilnog razmaka nukleozoma tokom sastavljanja hromatina i utiču na različite ishode remodelovanja na ciljnim lokusima.
[0265] Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (I), (Ia), ili (Ib). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (II), (IIa), ili (IIb). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (III), ili (IIIa). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (IV). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (V). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (VIa), (VIb), (VIc), (VId), ili (VIe). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (VII) ili (VIIa). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (VIII), ili (VIIIa). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (IX). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (XII). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (XIII). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (XIV). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (XV). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (XVI). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (XVII). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (XVIII). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (XIX). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (XX). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (XXI). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (XXII). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (XXIII). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (XXIV). Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (XXV).
[0266] Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (I), (Ia), ili (Ib). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (II), (IIa), ili (IIb). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (III), ili (IIIa). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (IV). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (V). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (VIa), (VIb), (VIc), (VId), ili (VIe). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (VII), ili (VIIa). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (VIII), ili (VIIIa). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (IX). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (XII). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (XIII). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (XIV). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (XV). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (XVI). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (XVII). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (XVIII). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (XIX). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (XX). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (XXI). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (XXII). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (XXIII). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (XXIV). Jedan aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (XXV).
[0267] Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (X), ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli,
pri čemu,
R<2>je odabran od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3; X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X8 je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7, ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen, ili alkil; i
R<A>je aril grupa ili heteroaril grupa.
[0268] Drugi aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji, pri čemu jedinjenje formule (X) ima strukturu pri čemu R<A>je supstituisana fenil grupa.
[0269] Drugi aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (X). Drugi aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, pri čemu jedinjenje formule (X) ima strukturu pri čemu R<A>je supstituisana fenil grupa.
[0270] Jedan aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju formule (XI), ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli,
pri čemu,
R<2>je CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3;
X3 je C-H ili N;
X5 je C-R<5>ili N; pod uslovom kada X3 je N, tada X5 je C-R<5>, i ako X5 je N, tada X3 je CH;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkilalkilamino, alkoksi, ili cikloalkilalkoksi; i R<A>je aril grupa ili heteroaril grupa.
[0271] Drugi aspekt obezbeđuje postupak regulisanja transkripcije gena u ćeliji, pri čemu jedinjenje formula (XI) ima strukturu pri čemu je R<A>supstituisana fenil grupa.
[0272] Drugi aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina koji obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju formule (XI). Drugi aspekt obezbeđuje postupak inhibicije bromodomenom posredovanog prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, pri čemu jedinjenje formula (XI) ima strukturu pri čemu R<A>je supstituisana fenil grupa.
Postupci lečenja
[0273] Jedinjenja i kompozicije opisane ovde su generalno korisni za inhibiranje aktivnosti jednog ili više proteina uključenih u epigenetsku regulaciju. Prema tome, jedan aspekt obezbeđuje postupak modulacije epigenetske regulacije posrednovane jednim ili više proteina koji sadrže motive za prepoznavanje acetil-lizina, takođe poznate kao bromodomeni (npr., BET proteini, kao što su BRD2, BRD3, BRD4, i/ili BRDT, i proteini koji nisu BET, kao što su CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, i/ili BRPF1), administriranjem supstituisanog heterocikličnog jedinjenja derivata kako je opisano ovde.
[0274] U nekim aspektima, supstituisano heterociklično jedinjenja derivat kako je opisano ovde je sposobno da inhibira aktivnost proteina koji sadrži bromodomen, kao što je BET protein (BRD2, BRD3, BRD4 i/ili BRDT), proteini koji nisu BET (kao što su CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, i/ili BRPF1) ili mutant istih, u biološkom uzorku na način koji je koristan za različite svrhe koje su poznate stručnjaku u oblasti. Primeri takvih namena uključuju, ali nisu ograničeni na, transfuziju krvi, transplantaciju organa, skladištenje bioloških uzoraka, i biološke eseje.
[0275] U nekim aspektima je obezbeđen postupak inhibicije aktivnosti proteina koji sadrži bromodomen, kao što je BET protein (BRD2, BRD3, BRD4 i/ili BRDT), proteini koji nisu BET (kao što su CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, i/ili BRPF1) ili mutant istih, kod pacijenta koji obuhvata korak administriranja navedenom pacijentu supstituisanog heterocikličnog jedinjenja derivata kao što je ovde opisano, ili kompozicije koja sadrži navedeno jedinjenje.
[0276] U nekim aspektima je obezbeđen postupak inhibicije aktivnosti proteina koji sadrži bromodomen, kao što je BET protein (BRD2, BRD3, BRD4 i/ili BRDT), proteini koji nisu BET (kao što su CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, i/ili BRPF1) ili mutant istih, u biološkom uzorku koji obuhvata korak kontaktiranja navedenog biološkog uzorka sa supstituisanim heterocikličnim jedinjenjem derivatom kao što je ovde opisano. U nekim aspektima, protein koji sadrži bromodomen je BET protein. U nekim aspektima, BET protein je BRD4.
[0277] U nekim aspektima obezbeđen je postupak inhibicije aktivnosti proteina koji sadrži bromodomen, kao što je BET protein (BRD2, BRD3, BRD4 i/ili BRDT), proteini koji nisu BET (kao što su CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, i/ili BRPF1) ili mutant istih, kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata korak administriranja navedenom pacijentu supstituisanog heterocikličnog jedinjenja derivata kako je opisano ovde. U nekim aspektima, protein koji sadrži bromodomen je BET protein. U nekim aspektima, BET protein je BRD4.
[0278] Bolesti i stanja koja se leče prema postupcima pronalaska uključuju kancer, neoplastične bolesti i druge proliferativne poremećaje. Dakle, jedan aspekt je postupak lečenja subjekta koji ima kancer, neoplastičnu bolest i drugi proliferativni poremećaj, postupak koji obuhvata administriranje supstituisanog heterocikličnog jedinjenja derivata kao što je ovde opisano subjektu. U jednom aspektu, ljudski pacijent je lečen supstituisanim heterocikličnim jedinjenje m derivatom kako je ovde opisano i farmaceutski prihvatljivim ekscipensom, pri čemu je navedeno jedinjenje prisutno u količini da merljivo inhibira aktivnost proteina koji sadrži bromodomen (kao što su BRD2, BRD3, BRD4 i/ili BRDT) kod pacijenta.
[0279] Pronalazak dalje obezbeđuje postupak lečenja subjekta, kao što je čovek, koji boluje od kancera, neoplastične bolesti i drugog proliferativnog poremećaja. Postupak obuhvata administriranje subjektu kome je potreban takav tretman terapijski efikasne količine jednog ili više supstituisanih heterocikličnih jedinjenja derivata kao što je opisano ovde, čija je funkcija da inhibiranjem bromodomena, i uopšteno, modulacijom ekspresije gena, izazove različite ćelijske efekte, posebno indukciju ili represiju ekspresije gena, zaustavljanje ćelijske proliferacije, izazivanje ćelijske diferencijacije i/ili indukovanje apoptoze.
[0280] Pronalazak dalje obezbeđuje terapijski postupak za modulaciju, ekspresiju gena, ćelijsku proliferaciju, ćelijsku diferencijaciju i/ili apaptozu in vivo u uslovima, bolestima, poremećajima ili bolestima koje su ovde stavljene na uvid javnosti, posebno kancer, inflamatorna bolest i/ili virusna bolest, koji obuhvata administriranje farmakološki aktivne i terapijski efikasne količine jednog ili više supstituisanih heterocikličnih jedinjenja derivata kao što je ovde opisano, subjektu kome je potrebna takvo terapija.
[0281] Pronalazak dalje obezbeđuje postupak za regulisanje aktivnosti endogenog ili heterolognog promotera dovođenjem u kontakt ćelije sa supstituisanim heterocikličnim jedinjenjem derivatom kao što je ovde opisano.
[0282] Pronalazak se dalje odnosi na postupak za lečenje ili ublažavanje kancera, neoplastične bolesti, ili drugog proliferativnog poremećaja administriranjem efikasne količine supstituisanog heterocikličnog jedinjenja derivata kao što je ovde opisano, sisaru, posebno čoveku, kome je potrebno takvo lečenje. U nekim aspektima pronalaska, bolest koja se leči postupcima predmetnog pronalaska je kancer.
[0283] U određenim aspektima, kancer je NUT karcinom srednje linije, kancer prostate, kancer dojke, kancer bešike, kancer pluća ili melanom. U drugom aspektu kancer je Burkitov limfom.
[0284] Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koje sadrže administriranje pacijentu jedinjenja formule (I), (Ia), ili (Ib), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (II), (IIa), ili (IIb), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (III), ili (IIIa), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (IV), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (V), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (VIa), (VIb), (VIc), (VId), ili (VIe), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (VII), ili (VIIa), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (VIII), ili (VIIIa), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (IX), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (XII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (XIII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (XIV), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (XV), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (XVI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (XVII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (XVIII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (XIX), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (XX), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (XXI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (XXII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (XXIII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (XXIV), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan aspekt obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja formule (XXV), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0285] Drugi aspekti ili primene će biti očigledni prosečnom stručnjaku u oblasti u svetlu predmetnih objava. Sledeći primeri su predviđeni samo kao ilustracija različitih aspekata i neće se tumačiti da ograničavaju pronalazak na bilo koji način.
PRIMERI
I. Hemijska sinteza
[0286] Ukoliko nije drugačije naznačeno, reagensi i rastvarači korišćeni su onako kako su dobijeni od komercijalnih dobavljača. Za sintetičke transformacije osetljive na vlagu i/ili kiseonik korišćeni su anhidrovani rastvarači i stakleno posuđe sušeno u pećnici. Prinosi nisu optimizovani. Vremena reakcija su približna i nisu optimizovana. Hromatografija na koloni i tankoslojna hromatografija (TLC) izvedene su na silika gelu osim ako nije drugačije naznačeno. Spektri su izraženi u ppm (δ) i konstante (J) kuplovanja predstavljeni su u hercima. Za<1>H NMR spektre, pik rastvarača je korišćen kao referentni pik.
[0287] Hemijski primer 1 je 2-metil-4-fenilizohinolin-1-on koji je kupljen od komercijalnog prodavca.
Primer 2: 4-(3-metoksifenil)-2-metilizohinolin-1-on
[0288]
[0289] Smeša 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0.42 mmol), i (3-metoksifenil)boronske kiseline (70 mg, 0.46 mmol), PPh3(66 mg, 0.25 mmol), Na2CO3(133 mg, 1.26 mmol), i Pd(dppf)Cl2(62 mg,0.084 mmol) u dioksanu (2.5 mL) i vodi (0.5 mL) je zagrevana preko noći na 90<0>C. Ekstrakciona obrada etil acetatom praćeno preparativnom TLC (PE:EA=1:1) dala je jedinjenje iz naslova (18 mg, 0.07 mmol) kao belu čvrstu supstancu sa 17% prinosa.<1>H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.30 (d, 1H, J=7.68), 7.68 (t, 1H, J=7.56), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.40 (t, 1H, J= 7.44), 6.97-7.00 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (s, 3H). MS (m/z, relativni intenzitet): 266 (M<+>, 1).
Primeri 3-14 u tabeli 3 su pripremljeni iz 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona i odgovarajuće boronske kiseline/estra na način sličan onom iz primera 2.
[0290]
Tabela 3
Primer 15: N-benzil-2-metoksi-5-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)benzensulfonamid [0291]
[0292] Tokom otprilike 3 min, uvođeni su mehurići N2u smešu 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona (56 mg, 0.24 mmol), [3-(benzilsulfamoil)-4-metoksifenil]boronske kiseline (83 mg, 0.26 mmol), vodenog 2M Na2CO3(0.375 mL) i Pd(dppf)Cl2(9 mg,0.001 mmol) u dioksanu (1.5 mL) koja je zatim zagrejana u mikrotalasnoj na 120<0>C tokom 1 h i zatim je filtrirana kroz kroz podlogu anhidrovanog Na2SO4korišćenjem etil acetata za prenošenje i ispiranje. Hromatografija na silika gelu, eluiranjem sa 0-60% EA u heksanu tokom 6 min i nastavljajući sa 60% izokratskim EA dalo je jedinjenje iz naslova (60 mg, 0.14 mmol) kao belu čvrstu supstancu u 58% prinosu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.57 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.11 (d, J=6.32 Hz, 2 H), 7.16 - 7.23 (m, 6 H), 7.34 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.65 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.72 -7.77 (m, 1 H), 7.94 (t, J=6.32 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=7.33 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>435.
[0293] Primeri 16-17 u tabeli 4 pripremljeni su iz 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona i odgovarajuće boronske kiseline/estra na način sličan primeru 15.
Tabela 4
Primer 18: N-benzil-2-metoksi-5-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)benzamid Korak 1: N-benzil-5-bromo-2-metoksibenzamid
[0294]
[0295] Smeši ohlađenoj u ledenom kupatilu 5-bromo-2-metoksibenzoeve kiseline (439 mg, 1.9 mmol) u 1:1 CH2Cl2:DMF (4 mL) dodat je benzilamin (0.228 mL, 2.1 mmol), EDCI (438mg, 2.3 mmol), HOBt (311 mg, 2.3 mmol) i NEtiPr2(0.496 mL, 2.85 mmol). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija ne završi. Ekstrakciona obrada etil acetatom, ispiranje zasićenim vodenim NaHCO3, H2O, zasićenim vodenim KHSO4i slanim rastvorom, dalo je jedinjenje iz naslova (550 mg) posle izolacije koje je korišćeno dalje bez prečišćavanja. LCMS (M+H)<+>320, 322.
Korak 2: N-benzil-2-metoksi-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamid
[0296]
[0297] Tokom otprilike 3 min, mehurići N2su uvođeni kroz smešu jedinjenje iz naslova N-benzil-5-bromo-2-metoksibenzamida (174 mg, 0.54 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (166 mg, 0.65 mmol), kalijum acetata (159 mg, 1.62 mmol) i Pd(dppf)Cl2(20 mg,0.03 mmol) u anhidrovanom DMF-u (4.2 mL). Nakon zagrevanja na 90<0>C tokom oko 2 h pod N2, hromatografija na silika gelu, eluiranjem sa 0-40% EA u heksanu tokom 7 min i nastavljajući sa 40% izokratskim EA dala je jedinjenje iz naslova (138 mg, 0.38 mmol) kao belu čvrstu supstancu u 70% prinosu. LCMS (M+H)<+>368.
Korak 3: N-benzil-2-metoksi-5-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)benzamid
[0298]
[0299] Tokom otprilike 3 min, mehurići N2su uvođeni kroz smešu N-benzil-2-metoksi-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamida (51 mg, 0.14 mmol), 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona (30 mg, 0.13 mmol), vodenog 1M K3PO4(0.3 mL) i Pd(dppf)Cl2(10 mg,0.013 mmol) u dioksanu (1.15 mL) koja je zatim zagrevana u mikrotalasnoj na 100<0>C tokom 1 h. Obrada slična onoj u primeru 15 i prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa 5-50% EA u heksanu tokom 4 min i nastavljajući sa 50% izokratskim EA dali su jedinjenje iz naslova (37 mg, 0.14 mmol) kao žutomrku čvrstu supstancu u 71% prinosu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.57 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.52 (d, J=6.06 Hz, 2 H), 7.21 - 7.37 (m, 6 H), 7.47 - 7.51 (m, 2 H), 7.56 (td, J=5.37, 2.15 Hz, 2 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.79 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.79 (t, J=6.06 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>399.
[0300] Primeri 19-31 u tabeli 5 pripremljeni su iz 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona i odgovarajuće boronske kiseline/estra na način sličan onom u primeru 18, korak 3. Za primere 20-26 temperatura u mikrotalasnoj je povećana na 120<0>C. Hidrohloridi analina pripremljeni su tretiranjem anilina anhidrovanim HCl-om u metanolu kao završni korak.
Tabela 5
Primer 32: 2-metil-4-[3-(metilamino)fenil]izohinolin-1-on hidrohlorid
[0301]
[0302] Jedinjenju iz naslova iz primera 31 (48 mg, 0.13 mmol) dodata je 4 M HCl u dioksanu (3 mL). Nakon mešanja od oko 1 h, isparljive komponente uklonjenje su pod vakuumom. Heksan je dodat i evaporisan (x2). Dobijena bela čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova (39 mg, 0.13 mmol) u kvantitativnom prinosu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 7.10 (br. s., 3 H), 7.44 (br. s., 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 3 H), 7.68 - 7.74 (m, 1 H), 8.34 (d, J=7.58 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>265.
Primer 33: N-metil-N-[3-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil]metansulfonamid
[0303]
[0304] Jedinjenju iz naslova iz primera 32 (35 mg, 0.12 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(0.3 mL), piridinu (0.1 mL) i NEtiPr2(0.021 mL, 0.12 mmol) dodat je metansulfonil hlorid (0.011 mL, 0.14 mmol). Nakon 0.5-1 h, led je dodat smeši što je praćeno vodom i etil acetatom. Ekstrakciona obrada, ispiranje sa H2O, 1:1 vodenim zasićenim KHSO4:H2O, i slanim rastvorom, i prečišćavanje na silika gelu eluiranjem sa 35-80% EA u heksanu tokom 6 min i nastavljajući sa 80% izokratskim EA daju jedinjenje iz naslova (22 mg, 0.06 mmol) kao krem čvrstu supstancu u 54% prinosu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.00 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 7.40 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.45 - 7.61 (m, 6 H), 7.71 (td, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J=8.21, 1.14 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>343.
[0305] Primeri 34-40 u tabeli 6 pripremljeni su u jednom koraku sulfonilacijom anilina iz primera 23-26 iz tabele 5 korišćenjem metansulfonil hlorida na način sličan onom u primeru 33 (1 korak iz navedenog primera br..) ili u dva koraka od 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona i odgovarajuće anilin boronske kiseline/estra na način sličan onom u primeru 23 što je praćeno sulfonilacijom anilina metansulfonil hloridom na način sličan onom u primeru 33 (2 koraka).
Tabela 6
Primer 41: N-[4-fluoro-3-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oksoizohinolin-4-il]fenil]metansulfonamid
Korak 1: 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
[0306]
[0307] Smeša 6-bromo-2-metilizohinolin-1-ona (3.8 g, 16 mmol), 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (6.69 g, 32 mmol), CsF (7.29 g, 48 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.4 g, 1mmol) u dioksanu/H2O (60 /10 mL) je mešana na 90 °C tokom 12 h pod N2. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA = 2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (3.1 g, 81%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.59-7.56 (dt, J1= 4 Hz, J2= 8 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 8 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H). LCMS: 240.0 (M+H)<+>
Korak 2: 4-bromo-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
[0308]
[0309] Bromin (1.8 g, 11.25 mmol) u HOAc (6 mL) dodat je jedinjenju iz naslova 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-onu (3 g, 12.5 mmol) u HOAc (24 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na 30 °C tokom 15 min, kvenčovana sa H2O (100 mL), i dobijena žuta čvrsta suptanca je sakupljena filtracijom da se dobije jedinjenje iz naslova (2.04 g, 56%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 28.8 Hz, 2 H), 7.82(d, J = 15.6 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H). LCMS: 318.0 (M+H)<+>
Korak 3: 4-(5-amino-2-fluorofenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
[0310]
[0311] 4-Bromo-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on (35 mg, 0.11 mmol), 4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (29 mg, 0.12 mmol), Pd(dppf)Cl2(8 mg, 0.01 mmol) i vodeni 1 M K3PO4(0.3 mL) u dioksanu (1.2 mL) zagrevani su u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 1.25 h. Obrada je bila slična onoj koja je opisana u primeru 18, korak 3. Hromatografija na silika gelu, eluiranje sa 100% EA što je praćeno sa 10% metanola u EA, dalo je jedinjenje iz naslova (25 mg, 0.07 mmol) kao krem čvrstu supstancu u 64% prinosu. LCMS (M+H)<+>349.
Korak 4: N-[4-fluoro-3-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oksoizohinolin-4-il]fenil]metansulfonamid
[0312]
[0313] 4-(5-Amino-2-fluorofenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on (25 mg, 0.07 mmol) u piridinu (0.1 mL) i anhidrovani CH2Cl2(0.3 mL) je tretiran metansulfonil hloridom (0.007 mL, 0.09 mmol) na način sličan onom u primeru 33. Nakon slične obrade, hromatografija na silika gelu, eluiranjem sa 50-100% EA u heksanu tokom 4 min i nastavljajući sa izokratskim 100% EA, dala je jedinjenje iz naslova (24 mg, 0.06 mmol) kao belu čvrstu supstancu u 78% prinosu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.06 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 7.22 - 7.45 (m, 4 H), 7.59 (s, 1 H), 7.76 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 9.82 (s, 1 H). LCMS (M+H)<+>427.
[0314] Primeri 42-45 u tabeli 7 pripremljeni su iz jedinjenja iz naslova iz primera 41, korak 2, u jednom koraku korišćenjem odgovarajuće fenil boronske kiseline/estra na način sličan onom u primeru 18, korak 3, (1 korak) ili u dva koraka od anilin boronske kiseline/estra što je praćeno sulfonilacijom anilina ili metansulfonil hloridom ili etansulfonil hloridom na način sličan onom u primeru 41, koraci 3 i 4, (2 koraka).
Tabela 7
Primer 46: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
Korak 1: 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metansulfonilbenzen
[0315]
[0316] Smeša 2-bromo-4-metansulfonilfenola (7.2 g, 29 mmol), (hlorometil)ciklopropana (4.3 g, 32 mmol) i K2CO3(8 g, 58 mmol) u acetonu (80 mL) je mešana na 80 °C tokom 5 h. Smeša je kvenčovana vodom (40 mL). Ekstrakciona obrada etil acetatom i prečišćavanje pomoću preparativne HPLC dalo je jedinjenje iz naslova (2.5 g, 28.6%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.12 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J1= 2.3 Hz, J2= 8.7 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 1.23-1.43 (m, 1 H), 0.70 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 0.44 (d, J = 5.4 Hz, 2 H).
Korak 2: 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on
[0317]
[0318] Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 41, korak 2 (1.4 g, 4.41 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (2.24 g, 8.83 mmol), KOAc (1.08 g, 11.08mmol), Pd(dppf)Cl2(100 mg, 0.137 mmol) u dioksanu (50 mL) je mešana na 90 °C tokom 12 h pod N2. Prečišćavanje pomoću hromatografije na koloni na silika gelu (PE:EA = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, 12%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.90 (s,1 H), 7.71 (d, J = 16.8 Hz, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 1.40 (s, 12 H)
Korak 3: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
[0319]
[0320] Smeša 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metansulfonilbenzena (20.8 mg, 0.068 mmol), 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (30 mg, 0.08 mmol), NaHCO3(14.28 mg, 0.17 mmol), i Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.014 mmol) u dioksanu (2.0 mL) i H2O (0.5 mL) je zagrevana u mikrotalasnoj pod N2na 100 °C tokom 30 min. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je jedinjenje iz naslova (11 mg, 28%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.48 (d, J =8.4 Hz, 1 H), 7.98-8.04 (m, 1 H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.58-7.62 (m, 1 H), 7.19-7.21 (m, 1 H), 7.11-7.15 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.83-3.91 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 0.94-1.04 (m, 1 H), 0.30-0.40 (m, 2 H), 0.00-0.12 (m, 2 H). LCMS: 464.1 (M+H)<+>
Primer 47: N-[3-(6-fluoro-2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil]metansulfonamid
Korak 1: 6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
[0321]
[0322] Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju) (211 mg, 5.27 mmol) je dodat 6-fluoro-1,2-dihidroizohinolin-1-onu (716 mg, 4.39 mmol) u anhidrovanom DMF (6 mL) ohlađenom u ledenom kupatilu. Smeša je mešana oko 30 min na sobnoj temperaturi i metil jodid (0.328 mL, 5.27 mmol) je dodat u kapima. Nakon 1 h, procenjeno je da je reakcija završena oko 60% i dodat je dodatni metil jodid (0.2 mL, 3.2 mmol). Posle otprilike 1 h, led i voda i etil acetat dodati su smeši. Nakon ekstrakcione obrade etil acetatom, jedinjenje iz naslova (836 mg) je dobijeno kao krem čvrsta supstanca i korišćeno je bez prečišćavanja.
Korak 2: 4-bromo-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
[0323]
[0324] Bromin (232 mg, 1.45 mmol, 0.097 mL) u sirćetnoj kiselini (1.0 mL) je dodat u kapima, brzo u 6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on (283 mg, 1.61 mmol) u sirćetnoj kiselini (7.0 mL) pod N2i ohlađen u ledenom kupatilu. Ledeno kupatilo je uklonjeno i gusta suspenzija je mešana tokom 10 min na sobnoj temperaturi. Dodati su led i voda i etil acetat. Ekstrakciona obrada etil acetatom, ispiranje vodenim 0.5 N NaOH, H2O, zasićenim vodenim KHSO4i slanim rastvorom, dali su jedinjenje iz naslova kao krem čvrstu supstancu (313 mg) koja je korišćena bez prečišćavanja.
Korak 3: N-[3-(6-fluoro-2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil]metansulfonamid
[0325]
[0326] Tokom otprilike 3 min uvođeni su mehurići N2kroz smešu 4-bromo-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-ona (41 mg, 0.16 mmol), (3-metansulfonamidofenil)boronske kiseline (38 mg, 0.18 mmol), vodenog 1 M K3PO4(0.3 mL) i Pd(dppf)Cl2(12 mg,0.016 mmol) u dioksanu (1.2 mL) koja je zatim zagrejana u mikrotalasnoj tokom 1 h na 120<0>C. Obrada je bila slična onoj koja je opisana u primeru 18, korak 3. Prečišćavanje korišćenjem hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa 40-80% EA u heksanu tokom 5 min i nastavljajući sa 80% izokratskim EA dalo je jedinjenje iz naslova (28 mg, 0.08 mmol) kao krem čvrstu supstancu u kombinovanom prinosu od 38% tokom koraka 1-3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.06 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.41 (td, J=8.65, 2.65 Hz, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 8.40 (dd, J=9.09, 6.06 Hz, 1 H), 9.88 (s, 1 H). LCMS (M+H)<+>347.
[0327] Primeri 48-50 u tabeli 8 bili su pripremljeni iz jedinjenja iz naslova iz primera 47, korak 2, u jednom koraku korišćenjem odgovarajuće fenil boronske kiseline/estra na način sličan onom u primeru 47, korak 3 (1 korak) ili u dva koraka od odgovarajuće anilin boronske kiseline/estra na način sličan onom u primeru 47, korak 3 što je praćeno sulfonilacijom anilina sa ili metansulfonil hloridom ili etansulfonil hloridom na način sličan onom u primeru 41, korak 4 (2 koraka).
Tabela 8
Primer 51: N-[3-(2-metil-1-okso-2,7-naftiridin-4-il)fenil]metansulfonamid korak 1: 2-metil-2,7-naftiridin-1-on
[0328]
[0329] Natrijum hidrid (2.9 g, 72.5 mmol, 60% u ulju) je dodat u porcijama 2H-2,7-naftiridin-1-onu (3.5 g, 24.0 mmol) u suvom DMF (50 mL) na 0 °C. Nakon mešanja na 0 °C tokom 30 min, MeI (17.0 g, 118.7 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom dodatnih 30 min. Dodati su zasićeni vodeni NH4Cl (250 mL) i etil acetat (100 mL). Ekstrakciona obrada sa etil acetatom i prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (DCM:MeOH = 100:1 do 10:1) dali su jedinjenje iz naslova (0.5 g, 13.1 %) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.54 (1 H, s), 8.64-8.62 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 7.27-7.26 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.22-7.20 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 6.37-6.35 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 3.54 (3 H, s).
Korak 2: 4-bromo-2-metil-2,7-naftiridin-1-on
[0330]
[0331] Bromin (1.1 g, 6.87 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) je dodat u kapima 2-metil-2,7-naftiridin-1-onu (1.1 g, 6.87 mmol) u sirćetnoj kiselini (60 mL) na 10-15 °C. Nakon mešanja na 15 °C tokom 1 h, smeša je koncentrovana pod vakuumom. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (DCM: MeOH = 50:1 do 10:1) dalo je jedinjenje iz naslova (0.45 g, 27.4 %) kao žutu čvrstu supstancu.
[0332]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.61 (1 H, s), 8.86-8.85 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 7.62-7.60 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 7.56 (1 H, s), 3.63 (3 H, s).
Korak 3: N-[3-(2-metil-1-okso-2,7-naftiridin-4-il)fenil]metansulfonamid
[0333]
[0334] Smeša 4-bromo-2-metil-2,7-naftiridin-1-ona (50 mg, 0.21 mmol), [3-(metansulfonamido)fenil]boronske kiseline (68 mg, 0.31 mmol), Pd(dppf)Cl2(15.3 mg, 0.021 mmol) i vodenog K3PO4(1 M, 0.3 mL, 0.3 mmol) u dioksanu (3 mL) je zagrevana u mikrotalasnoj na 90 °C tokom 40 min. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA = 100:1 do 1:1) što je praćeno preparativnom HPLC daje jedinjenje iz naslova (48.1 mg, 69.8 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.56 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H).
[0335] LCMS: 330.0 (M+H)<+>
[0336] Primeri 52-56 u tabeli 9 pripremljeni su iz jedinjenja iz naslova iz primera 51, korak 2, u jednom koraku korišćenjem odgovarajuće fenil boronske kiseline/estra na način sličan onom u primeru 51, korak 3.
Tabela 9
Primer 57: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(2-metil-1-okso-2,7-naftiridin-4-il)fenil]etansulfonamid
Korak 1: 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin
[0337]
[0338] Smeša 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)anilina (300 mg, 1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (518 mg, 2 mmol), KOAc (300 mg, 3 mmol) i Pd(dppf)Cl2(73.2 mg, 0.1 mmol) u dioksanu (6 mL) je zagrevana u mikrotalasnoj na 100 °C tokom 2 h. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA = 10:1 do 5:1) dalo je jedinjenje iz naslova (200 mg, 56 %). LCMS: 348.0 (M+H)<+>
Korak 2: 4-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-2-metil-2,7-naftiridin-1-on
[0339]
[0340] Tokom 5 min, uvođeni su mehurići N2kroz smešu 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (64.8 mg, 0.187 mmol), jedinjenja iz naslova iz primera 51, korak 2 (30.0 mg, 0.124 mmol), K2CO3(51.6 mg, 0.374 mmol) i Pd(dppf)Cl2(18.3 mg, 0.025 mmol) u dioksanu (2.0 mL) i vodi (0.2 mL) koja je zatim zagrevana u mikrotalasnoj na 100 °C tokom 1 h. Prečišćavanje pomoću preparativne TLC (DCM:MeOH = 20: 1, Rf = 0.5) dalo je jedinjenje iz naslova (25.0 mg, 53 %) kao žutu gumu. LCMS: 380.0 (M+H)<+>
Korak 3: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(2-metil-1-okso-2,7-naftiridin-4-il)fenil]etansulfonamid
[0341]
[0342] Etansulfonil hlorid (25.4 mg, 0.198 mmol) je dodat 4-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-2-metil-2,7-naftiridin-1-onu (25.0 mg, 0.066 mmol) i TEA (20.0 mg, 0.198 mmol) u DCM (5 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h i zatim prečišćena pomoću preparativne HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (8.5 mg, 27.4 %) kao žuta guma.<1>H NMR (Metanol-d4, 400 MHz) δ 9.54 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 - 7.33 (m, 2 H), 7.09 - 6.99 (m, 2 H), 6.96 - 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91 - 6.85 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.15 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 472.1 (M+H)<+>
Primer 58: N-[3-(7-fluoro-2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil]metansulfonamid
Korak 1: 7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
[0343]
[0344] Pod N2, natrijum hidrid (710 mg, 29.4 mmol) je dodat 7-fluoro-2H-izohinolin-1-onu (4 g, 24.55 mmol) u suvom DMF (40 mL) na 0 °C. Nakon mešanja na 0 °C tokom 20 min, dodat je CH3I (5.2 g, 36.7 mmol). Smeša je mešana na 26 °C tokom 2 h. Zasićeni vodeni NH4Cl (20 mL) je dodat i nakon ekstrakcione obrade etil acetatom, prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA = 10:1) dalo je jedinjenje iz naslova (2.2 g, 50 %) kao prljavo belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.06 (dd, J1= 9.6 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 5.2 Hz, 1 H), 7.38-7.36 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.61 (s, 3 H). LCMS: 178.1 [M+H]<+>korak 2: 4-bromo-7-fluoro-2H-izohinolin-1-on
[0345] Bromin (3.8 g, 24 mmol) u sirćetnoj kiselini (6 mL) je polako dodat smeši 7-fluoro-2-metilizohinolin-1-ona (4 g, 22.4 mmol) u sirćetnoj kiselini (8 mL) na 0 °C. Nakon mešanja na 26 °C tokom 2 h, smeša je ulivena u vodu (100 mL) i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA = 20:1) dalo je jedinjenje iz naslova (1.4 g, 44%) kao prljavo belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J1= 9.6 Hz, J2= 4.8 Hz, 1 H), 7.49-7.45 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 3.62 (3 H, s). LCMS: 255.9 [M+H]<+>
Korak 3: N-[3-(7-fluoro-2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil]metansulfonamid
[0346]
[0347] 4-Bromo-7-fluoro-2H-izohinolin-1-on je tretiran [3-(metansulfonamido)fenil]boronskom kiselinom na način sličan onom u primeru 51, korak 3. Izolacija i prečišćavanje takođe na sličan način dali su jedinjenje iz naslova (18 mg, 26.5 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.0 Hz 1 H), 7.50-7.45 (m, 1 H), 7.38-7.32 (m, 1 H), 7.31-7.27 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.72 (brs, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H). LCMS: 347.0 (M+H)<+>.
Primeri 59-64 u tabeli 10 pripremljeni su od jedinjenja iz naslova iz primera 58, korak 2 korišćenjem odgovarajuće fenil boronske kiseline/estra na način sličan onom u primeru 18, korak 3.
[0348]
Tabela 10
Primer 65: 2-metil-4-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
[0349]
[0350] Tokom 3 min, uvođeni su mehurići N2kroz smešu 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona (54 mg, 0.23 mmol), (1-metilpirazol-4-il)boronske kiseline (31 mg, 0.25 mmol), vodenog 2M Na2CO3(0.375 mL) i Pd(dppf)Cl2(8 mg, 0.01 mmol) u 1,4-dioksanu (1.5 mL) koja je zatim zagrevana u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 1 h. Obrada na način sličan onom u primeru 18, korak 3, i dve uzastopne hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa 15-80% EA u heksanu tokom 6 min i nastavljajući sa 80% izokratskim EA praćeno drugom hromatografijom sa 15-100% EA u heksanu tokom 6 min i nastavljajući sa 100% izokratskim EA dali su jedinjenje iz naslova (28 mg, 0.12 mmol) kao krem čvrstu supstancu u 51% prinosu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.54 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 7.50 (s, 1 H) 7.55 (ddd, J=8.02, 5.87, 2.27 Hz, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H) 7.70 - 7.80 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.31 (d, J=7.83 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>240.
[0351] Primeri 66-71 u tabeli 11 pripremljeni su od 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona na sličan način kao u primeru 65 koristeći komercijalno dostupne boronske kiseline/estre ili od komercijalno dostupnih jedinjenja kalaja korišćenjem standardnih uslova kuplovanja Stille-ovog tipa.
Tabela 11
Primer 72: N-[3-[2-meti-6-(6-metilpiridin-3-il)-1-oksoizohinolin-4-il]fenil]etansulfonamid Korak 1: 2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)izohinolin-1-on
[0352]
[0353] Smeša 6-bromo-2-metilizohinolin-1-ona (160 mg, 0.67 mmol), (6-metilpiridin-3-il)boronske kiseline (166 mg, 0.32 mmol), Pd(dppf)Cl2(60 mg, 0.08 mmol) i zasićenog vodenog NaHCO3(0.6 mL) u dioksanu (6.5 mL) je zagrevana u mikrotalasnoj na 110 °C tokom 1.5 h. Prečišćavanje korišćenjem hromatografije na silika gelu (PE:EA = 3:1 do 2:3) dalo je jedinjenje iz naslova (160 mg, 95.2 %) kao žutu čvrstu supstancu. LCMS: 251.2 (M+H)<+>
Korak 2: 4-bromo-2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)izohinolin-1-on
[0354]
[0355] Bromin (97 mg, 0.61 mmol) u sirćetnoj kiselini (0.61 mL) je dodat u kapima 2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)izohinolin-1-onu (160 mg, 0.64 mmol) u sirćetnoj kiselini (6 mL) na 0 °C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 17 min, voda (22 mL) je dodata i pH je prilagođen do 7-8 sa 1M NaOH. Ekstrakciona obrada etil acetatom i prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA = 2:1 do 3:2) dali su jedinjenje iz naslova (135 mg, 64.3 %) kao žutu čvrstu supstancu. LCMS: 329.0 (M+H)<+>
Korak 3: N-[3-[2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)-1-oksoizohinolin-4-il]fenil]etansulfonamid
[0356]
[0357] Smeša 4-bromo-2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)izohinolin-1-ona (135 mg, 0.41 mmol), [3-(etilsulfonilamino)fenil]boronske kiseline (141 mg, 0.62 mmol), Pd(dppf)Cl2(35 mg, 0.05 mmol) i vodenog 1M K3PO4(1.03 mL) u dioksanu (6 mL) je zagrevana u mikrotalasnoj na 100 °C tokom 1 h. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA = 3:1 do 1:2) praćeno preparativnom HPLC dalo je jedinjenje iz naslova (25 mg, 14.1 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.47 (t, J = 80 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 3.15 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 434.1 (M+H)<+>.
[0358] Primeri 73-74 u tabeli 12 pripremljeni su od 6-bromo-2-metilizohinolin-1-ona i fenilboronske kiseline u tri koraka na način sličan onom u primeru 72, koraci 1-3. Za primer 74, [3-(metansulfonamido)fenil]boronska kiselina je supstituisana sa [3-(etilsulfonilamino)fenil]boronsku kiselinu u koraku 3.
Tabela 12
Primer 75: N-[3-(2,6-dimetil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil]etansulfonamid korak 1: 2,6-dimetilizohinolin-1-on
[0359]
[0360] Smeša 6-bromo-2-metilizohinolin-1-ona (200.0 mg, 0.84 mmol), metilboronske kiseline (251.0 mg, 4.2 mmol), Pd(PPh3)4(93.0 mg, 0.08 mmol), K2CO3(232.0 mg, 1.68 mmol) i H2O (2 kapi) u dioksanu (10.0 mL) je zagrevana u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 1 h. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA = 5:1) dalo je jedinjenje iz naslova (120.0 mg, 82.8 %) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. LCMS: 174.3 (M+H)<+>.
Korak 2: 4-bromo-2,6-dimetilizohinolin-1-on
[0361]
[0362] 2,6-Dimetilizohinolin-1-on (120.0 mg, 0.60 mmol) u sirćetnoj kiselini (4 mL) je tretiran sa Br2(96 mg, 0.6 mmol) u sirćetnoj kiselini (0.6 mL) na 0 °C na način sličan onom u primeru 72, korak 2. Izolacija, takođe na sličan način, dala je jedinjenje iz naslova (145.0 mg, 82.9 %) kao belo žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H).
[0363] LCMS: 252.1 (M+H)<+>
Korak 3: N-[3-(2,6-dimetil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil]etansulfonamid
[0364]
[0365] 4-Bromo-2,6-dimetilizohinolin-1-on (75.0 mg, 0.30 mmol), [3-(etilsulfonilamino)fenil]boronska kiselina (82.0 mg, 0.36 mmol), Pd(dppf)Cl2(22 mg, 0.03 mmol) i vodeni 1M K3PO4(0.75 mL) u dioksanu (4 mL) reagovali su na način sličan onom u primeru 72, korak 3. Izolacija, takođe na sličan način, dala je jedinjenje iz naslova (60.0 mg, 48.1 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.29-7.27 (m, 2 H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 357.0 (M+H)<+>
[0366] Primeri 76-78 u tabeli 13 pripremljeni su u tri koraka na sličan način kao u primeru 75 koraci 1-3. Za primere 76 i 77, etilboronska kiselina je supstituisan metilboronskom kiselinom u koraku 1. Za primere 77 i 78, [3-(metansulfonamido)fenil]boronska kiselina je supstituisana sa [3-(etilsulfonilamino)fenil]boronskom kiselinom u koraku 3.
Tabela 13
Primer 79: 4-(5-etilsulfonil-2-metoksifenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
Korak 1: 2-bromo-4-etilsulfanil-1-fluorobenzen
[0367]
[0368] Smeši 3-bromo-4-fluorobenzentiola (2.07 g, 10 mmol) i K2CO3(4.14 g, 30 mmol) u acetonu (20 mL) dodat je EtI (3.12 g, 20 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h, filtrirana, i isparljive komponente su uklonjene pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova (2.34 g) kao svetlo žuto ulje koje je korišćeno dalje bez prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 7.54 (dd, J1= 6.4 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.26-7.25 (m, 1 H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.91 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
Korak 2: 2-bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenzen
[0369]
[0370] 2-bromo-4-etilsulfanil-1-fluorobenzenu (2.2 g, 9.36 mmol) u DCM (20 mL) je dodat m-CPBA (6.47 g, 37.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Dodat je vodeni zasićeni Na2S2O3(100 mL), i ekstrakciona obrada sa CH2Cl2dali su jedinjenje iz naslova (1.5 g, 50 %) kao žutu čvrstu supstancu koja je korišćena dalje bez prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15 (dd, J1= 6.4 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.88-7.85 (m, 1 H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
Korak 3: 2-bromo-4-etilsulfonil-1-metoksibenzen
[0371]
[0372] Smeša 2-bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenzena (0.6 g, 2.25 mmol) i natrijum metoksida (1.2 g, 22.2 mmol) u THF (20 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Voda (30 mL) je dodata i ekstrakciona obrada sa etil acetatom praćena je hromatografijom na silika gelu (PE:EA = 10:1 do 1:1) što je dalo jedinjenje iz naslova (0.5 g, 79.4 %) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.87-7.84 (dd, J1= 8.6 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.11 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
Korak 4: 4-(5-etilsulfonil-2-metoksifenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
[0373]
[0374] Tokom 5 min uvođeni su mehurići N2u smešu 2-bromo-4-etilsulfonil-1-metoksibenzena (300 mg, 1.07 mmol), jedinjenja iz naslova primera 46, korak 2 (300 mg, 0.82 mmol), K3PO4(435.6 mg, 2.05 mmol) i Pd(dppf)Cl2(120.2 mg, 0.16 mmol) u dioksanu (8 mL) i vodi (0.8 mL) koja je zatim zagrevana u mikrotalasnoj na 110 °C tokom 30 min. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (DCM:MeOH = 100:0 do 20:1) dalo je jedinjenje iz naslova (200 mg, 55.7 %) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.18 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 438.1 (M+H)<+>
Primer 80: 4-(5-etilsulfonil-2-hidroksifenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
[0375]
[0376] Na -78 °C, 4 M rastvor BBr3(2.3 mL, 9.2 mmol) u CH2Cl2dodat je jedinjenju iz naslova iz primera 79 (200.0 mg, 0.458 mmol) u suvom CH2Cl2(8 mL). Smeša je refluksovana tokom 18 h. Ekstrakciona obrada sa CH2Cl2i prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (DCM:MeOH = 100:1 do 20:1) dali su jedinjenje iz naslova (70 mg, 36.1 %) kao braon čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.87 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.25 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 424.0 (M+H)<+>
Primer 81: 4-(2-etoksi-5-etilsulfonilfenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
[0377]
[0378] Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 80 (25.0 mg, 0.059 mmol), etil jodida (27.7 mg, 0.177 mmol), i K2CO3(24.5 mg, 0.177 mmol) u acetonu (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Nakon CH2Cl2ekstrakcione obrade, prečišćavanje pomoću preparativne TLC (PE:EA = 2:1) dalo je jedinjenje iz naslova (15.8 mg, 60%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.61 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 1.6 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 4.3 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.17 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 452.1 (M+H)<+>
[0379] Primeri 82-84 u tabeli 14, jedinjenje iz naslova iz primera 80 je O-alkilovano odgovarajućim alkil halidom na sličan način kao kod primera 81. Primer 85 u tabeli 14 je pripremljen u dva koraka pomoću O-alkilacije terc-butil N-(2-bromoetil)karbamatom na sličan način kao kod primera 81 nakon čega sledi deprotekcija Boc grupe na način sličan onom u primeru 32.
Tabela 14
Primer 86: N-[2-fluoro-4-metoksi-5-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oksoizohinolin-4-il]fenil] etansulfonamid
Korak 1: 1-bromo-4-fluoro-2-metoksi-5-nitrobenzen i 1-bromo-2-fluoro-4-metoksi-5-nitrobenzen
[0380]
[0381] Na 0 °C, natrijum metoksid (344 mg, 6.3 mmol) u suvom MeOH (7 mL) dodat je u kapima 1-bromo-2,4-difluoro-5-nitrobenzenu (1 g, 4.2 mmol) u suvom MeOH (18 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 h i zatim je refluksovana tokom 8 h. Nakon ekstrakcione obrade, prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA = 1:0 do 10:1) dalo je smešu dva jedinjenja iz naslova (765 mg, 72.9 %) u odnosu od oko 2:1 kao žutu čvrstu supstancu. LCMS: 249.9 (M+H)<+>
Korak 2: 5-bromo-2-fluoro-4-metoksianilin
[0382]
[0383] Cinkova prašina (0.95 g, 14.5 mmol) dodata je smeši dva jedinjenja iz naslova iz koraka 1 (725 mg, 2.9 mmol) u 2:1 MeOH:zasićenom vodenom NH4Cl (10 mL) na 0 °C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 min, ekstrakciona obrada etil acetatom i prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA = 1:0 do 10:1) dali su jedinjenje iz naslova (260 mg, 41 %) kao žutu čvrstu supstancu oslobođenu od odgovrajućeg regioizomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H). LCMS: 219.9 (M+H)<+>
Korak 3: N-(5-bromo-2-fluoro-4-metoksifenil)etansulfonamid
[0384]
[0385] Na 0 °C, etansulfonilhlorid (1.4 g, 10.9 mmol) je dodat u kapima rastvoru 5-bromo-2-fluoro-4-metoksianilina (3.5 g, 24.0 mmol) u piridinu (1.3 g, 16.4 mmol) i suvom CH2Cl2(20 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 10 h, ekstrakciona obrada sa CH2Cl2i prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA = 10:0 do 3:1) dali su jedinjenje iz naslova (2.5 g, 73.5 %) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.10 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 334.0 (M+Na)<+>
Korak 4: N-[2-fluoro-4-metoksi-5-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oksoizohinolin-4-il]fenil]etansulfonamid
[0386]
[0387] Smeša N-(5-bromo-2-fluoro-4-metoksifenil)etansulfonamida (63 mg, 0.20 mmol), jedinjenja iz naslova iz primera 46, korak 2 (75 mg, 0.21 mmol), Pd(dppf)Cl2(19 mg, 0.03 mmol) i vodenog K3PO4(1 M, 0.5 mL, 0.5 mmol) u dioksanu (3 mL) je zagrevana u mikrotalasnoj na 100 °C tokom 1 h. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA = 1:1 do 1:4) nakon čega sledi preparativna HPLC dali su jedinjenje iz naslova (25 mg, 26.3 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 471.1 (M+H)<+>
Primer 87: N-[3-(2-metil-1-okso-6-piridin-2-ilizohinolin-4-il)fenil]etansulfonamid
Korak 1: 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on
[0388]
[0389] Tokom 5 min uvođeni su mehurići N2kroz smešu 6-bromo-2-metilizohinolin-1-ona (0.5 g, 2.1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (0.8 g, 3.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(153.6 mg, 0.21 mmol) i KOAc (0.51 g, 5.2 mmol) u dioksanu (5 mL) koja je zatim zagrevana u mikrotalasnoj na 110 °C tokom 40 min. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA = 20:1 do 5:1) dalo je jedinjenje iz naslova (0.45 g, 75.0 %) kao žutu gumu.
Korak 2: 2-metil-6-piridin-2-ilizohinolin-1-on
[0390]
[0391] Smeša 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (420 mg, 1.47 mmol), 2-bromopiridina (698 mg, 4.42 mmol), Pd(dppf)Cl2(107 mg, 0.15 mmol) i zasićenog vodenog NaHCO3(3.5 mL) u DMSO (25 mL) je zagrevana u mikrotalasnoj na 150 °C tokom 45 min. Nakon ekstrakcione obrade etil acetatom, prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA = 3:1 do 3:2) dalo je jedinjenje iz naslova (160 mg, 46.0 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 1.6 Hz, 1 H), 7.85- 7.82 (m, 2 H), 7.34- 7.30 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.6 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.64 (s, 3 H). LCMS: 237.2 (M+H)<+>
Korak 3: 4-bromo-2-metil-6-piridin-2-ilizohinolin-1-on
[0392]
[0393] Na 0 °C, bromin (78 mg, 0.49 mmol) u sirćetnoj kiselini (0.3 mL) je dodat u kapima 2-metil-6-piridin-2-ilizohinolin-1-onu (115 mg, 0.49 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Ekstrakciona obrada sa CH2Cl2i prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA = 5:1~1:1) dali su jedinjenje iz naslova (73.0 mg, 47.7 %) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.36-7.34 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H). LCMS: 314.9 (M+H)<+>
Korak 4: N-[3-(2-metil-1-okso-6-piridin-2-ilizohinolin-4-il)fenil]etansulfonamid
[0394]
[0395] Tokom 5 min, uvođeni su mehurići N2kroz smešu 4-bromo-2-metil-6-piridin-2-ilizohinolin-1-ona (48.1 mg, 0.153 mmol), [3-(etilsulfonilamino)fenil]boronske kiseline (35.0 mg, 0.153 mmol), Pd(dppf)Cl2(22.3 mg, 0.03 mmol) i vodenog 1M K3PO4(0.38 mL, 0.38 mmol, 1 M) u dioksanu (5 mL) koja je zatim zagrevana na 80 °C tokom 20 min. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA = 3:1 do 1:2) nakon čega sledi preparativna HPLC dali su jedinjenje iz naslova (2.5 mg, 3.9 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (Metanol-d4, 400 MHz) δ 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.15-8.22 (m, 1 H), 8.10 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 1.6 Hz, 2 H ), 7.65-7.62 (m, 1 H), 7.50-7.45 (m, 3 H), 7.38-7.30 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 420.1 (M+H)<+>
Primer 88: 4-[4-fluoro-2-metoksi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
Korak 1: 4-[4-fluoro-2-metoksi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
[0396]
[0397] Na 0-10 °C, Br2(24 g, 150 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 mL) je dodat u vidu kapi rastvoru metil 2-fluoro-4-hidroksibenzoata (25.5 g, 150 mmol) u sirćetnoj kiselini (600 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Ekstrakciona obrada etil acetatom i prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (100 % DCM) dali su jedinjenje iz naslova (32.0 g, 86.5 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (Metanol-d4, 400 MHz) δ 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H). LCMS: 249.1 (M+H)<+>korak 2: 5- metil 5-bromo-2-fluoro-4-metoksibenzoat
[0398] Metil jodid (10.6 g, 74.9 mmol) dodat je u kapima 4-[4-fluoro-2-metoksi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-onu (6.0 g, 24.1 mmol) i K2CO3(9.98 g, 72.3 mmol) u MeCN (120 mL). Smeša je zagrevana na 80 °C preko noći. Ekstrakciona obrada etil acetatom i prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA = 60:1 do 40:1) dali su jedinjenje iz naslova (5.1 g, 80.4 %) kao belu čvrstu supstancu koja je korišćena dalje bez prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H). LCMS: 263.0 (M+H)<+>
Korak 3: (5-bromo-2-fluoro-4-metoksifenil)metanol
[0399]
[0400] DIBAL-H (45.6 mL, 1M u toluenu) je u kapima dodat rastvoru 5-metil 5-bromo-2-fluoro-4-metoksibenzoata (5.0 g, 19.0 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(300 mL) na -78 °C. Smeša je mešana na -78 °C tokom 3 h i zatim je kvenčovana sa MeOH i vodom. Smeša je filtrirana i filter pogača isprana je sa CH2Cl2. Filtrat je opran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova (4.18 g, 94.4 %) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena dalje bez prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 5.25 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H).
Korak 4: 1-bromo-5-(bromometil)-4-fluoro-2-metoksibenzen
[0401]
[0402] PBr3(4.7 g, 17.4 mmol) dodat je u kapima rastvoru (5-bromo-2-fluoro-4-metoksifenil)metanola (4.1 g, 17.4 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(40 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h i ulivena u ledenu vodu. pH je prilagođen na 8 zasićenim vodenim NaHCO3. Ekstrakciona obrada sa CH2Cl2dala je jedinjenje iz naslova (4.9 g, 94.8 %) kao belu čvrstu supstancu koja je korišćena dalje bez prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H).
Korak 5: 1-bromo-4-fluoro-2-metoksi-5-(metilsulfanilmetil)benzen
[0403]
[0404] Tiometoksid (1.19 g, 17.0 mmol) je dodat rastvoru 1-bromo-5-(bromometil)-4-fluoro-2-metoksibenzena (4.9 g, 16.4 mmol) u anhidrovanom DMF (25 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h, i zatim je ulivena u vodu (40 mL). Ekstrakciona obrada etil acetatom dala je jedinjenje iz naslova (4.3 g, 99.0 %) kao bezbojno ulje koje je korišćeno dalje bez prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.63 (s, 2 H), 2.04 (s, 3 H).
Korak 6: 1-bromo-4-fluoro-2-metoksi-5-(metilsulfonilmetil)benzen
[0405]
[0406] Okson (20.9 g, 34.1 mmol) u H2O (100 mL) je dodat u kapima rastvoru 1-bromo-4-fluoro-2-metoksi-5-(metilsulfanilmetil)benzena (4.3 g, 16.2 mmol) u MeOH (100 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h i zatim je ulivena u vodu. Ekstrakciona obrada etil acetatom, ispiranje zasićenim vodenim Na2SO3(40 mL) i slanim rastvorom, dali su čvrstu supstancu koja je triturisana sa 1:10/EA:MTBE da se dobije jedinjenje iz naslova (4.40 g, 93.0 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.83 (s, 3 H). LCMS: 318.9 (M+Na)<+>
Korak 7: 4-[4-fluoro-2-metoksi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
[0408] 1-Bromo-4-fluoro-2-metoksi-5-(metilsulfonilmetil)benzen (34.0 mg, 0.114 mmol), jedinjenje iz naslova iz primera 46, korak 2 (50.0 mg, 0.137 mmol), Pd(dppf)Cl2(20.0 mg, 0.027 mmol) i 1 M vodenog K3PO4(0.47 mL, 0.47 mmol) u dioksanu (3.0 mL) zagrevani su u mikrotalasnoj na 100 °C tokom 40 min. Preparativna HPLC dala je jedinjenje iz naslova (10.0 mg, 18 %) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H). LCMS: 456.1 (M+H) .
Primer 89: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on
[0409]
[0410] Suspenzija 4-bromo-2-metilizohinolin-1-ona (100 mg, 0.42 mmol), bis(pinakolato)diborona (214 mg, 0.84 mmol), Pd(dppf)Cl2(31 mg, 0.04 mmol) i kalijum acetata (104 mg, 1.05 mmol) u dioksanu (2 mL) pod azotom je zagrevana na 90 °C tokom 135 minuta. Zatim je ohlađena do sobne temperature i razblažena etil acetatom (8 mL). Smeša je oprana vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3(8 mL) i slanim rastvorom (8 mL). Organska faza je odvojena, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografija na koloni normalnih faza (10-90% EtOAc/Heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova (44 mg, 37%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J = 8.2 Hz, 0.9 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.65 (ddd, J = 8.2, 8.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3H), 1.38 (s, 12H). LCMS (M+H)<+>286.
Korak 2: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
[0411]
[0412] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 18, korak 3, supstituisanjem 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metilsulfonilbenzena sa 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-onom i 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona sa N-benzil-2-metoksi-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamidom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.09 (m, 2 H), 0.29 (m, 1H), 0.35 (m, 1H), 0.94 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H). LCMS (M+H)<+>384.
[0413] Alternativno, 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on može biti pripremljen kao što je opisano ispod.
Korak 1: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on
[0414]
[0415] Smeša 4-bromo-2-metilizohinolin-1-ona (8.0 g, 33.6 mmol), bis(pinakolato)diborona (17.1 g, 67.2 mmol), KOAc (6.6 g, 67.2 mmol), Pd2(dba)3(3.1 g, 3.36 mmol) i X-Phos (1.6 g, 3.36 mmol) u anhidrovanom dioksanu (200 mL) je mešana na 60 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni na silika gelu (PE : EA = 15 : 1) da se dobije jedinjenje iz naslova (6.0 g, 62 %) kao čvrsta supstanca.
Korak 2: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
[0416] Jedinjenje iz naslova iz koraka 1 (5.0 g, 17.5 mmol), 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metilsulfonilbenzen (6.4 g, 21 mmol), K3PO4(9.3 g, 43.9 mmol) i Pd(dppf)Cl2(1.4 g, 1.75 mmol) u mešavini dioksana/vode (100 mL / 10 mL) mešani su na 60 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni na silika gelu (EA : DCM = 1 : 4). Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je rekristalisana iz DCM / MTBE (1 : 1, 50 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova (4.0 g, 60 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (dd, J1= 8.0 Hz, J2= 0.8 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 3.88 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 1.02-0.98 (m, 1 H), 0.44-0.38 (m, 2 H), 0.11-0.09 (m, 2 H).
[0417] LCMS: 384.1 (M+H)<+>
Primer 90: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[0418]
[0419] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 89, korak 1, supstituisanjem 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metilsulfonilbenzena sa 4-bromo-2-metilizohinolin-1-onom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.46 (m, 2 H), 0.60 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.35 (s, 12H), 3.02 (s, 3H), 3.97 (d, J = 6.0, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H). LCMS (M+H)<+>353.
Korak 2: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
[0420]
[0421] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 18, korak 3, supstituisanjem jedinjenja iz naslova iz primera 47, korak 2 sa 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-onom i 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana sa N-benzil-2-metoksi-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamidom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.12 (m, 2 H), 0.32 (m, 1H), 0.39 (m, 1H), 0.99 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.74, 2.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H). LCMS (M+H)<+>402.
Primer 91: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
[0422]
[0423] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 18, korak 3, supstituisanjem jedinjenja iz naslova iz primera 58, korak 2 sa 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-onom i 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana sa N-benzil-2-metoksi-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamidom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.10 (m, 2 H), 0.30 (m, 1H), 0.39 (m, 1H), 0.94 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 9, 5.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H). LCMS (M+H)<+>402.
Primer 92: 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
[0424]
[0425] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 18, korak 3, supstituisanjem 1-(2-bromo-4-metilsulfonilfenoksi)-2,4-difluorobenzena sa 4-bromo-2metilizohinolin-1(2H)-onom i 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona sa N-benzil-2-metoksi-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamidom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.27 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.5, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1, 1H). LCMS (M+H)<+>442.
Primer 93: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil]etansulfonamid
[0426]
[0427] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 18, korak 3, supstituisanjem N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamida sa 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-onom i 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona sa N-benzil-2-metoksi-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamidom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.13 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 6.95 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.65 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H). LCMS (M+H)<+>471.
Primer 94: N-[3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
[0428]
[0429] Smeša 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (100 mg, 0.532 mmol), [3-(metansulfonamido)fenil]boronske kiseline (171.1 mg, 0.798 mmol), KOAc (130.0 mg, 1.326 mmol) i Pd(dppf)Cl2(38.9 mg, 0.05 mmol) u dioksanu/H2O (2 mL/0.5 mL) je mešana na 90 °C tokom 20 min. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni na silika gelu (PE:EA = 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (30.0 mg, 20 %) kao braon čvrsta supstanca. NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65-7.60 (dd, J1= 7.6 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.86 (brs, 1 H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>279.
Primer 95: N-[3-(1,4-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
Korak 1: 5-bromo-1,4-dimetilpiridin-2-on
[0430]
[0431] Rastvoru 5-bromo-4-metilpiridin-2-ola (1.12 g, 6.0 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) dodat je NaH (288.0 mg, 12.0 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Zatim, metil jodid (1.7 g, 12.0 mmol) je dodat i mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Zasićeni NH4Cl (100 mL) je dodat i dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE:EA = 10:1 do 2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.0 g, 83.3 %) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>202.
Korak 2: N-[3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
[0432]
[0433] 5-Bromo-1,4-dimetilpiridin-2-on je tretiran [3-(metansulfonamido)fenil]boronskom kiselinom na način sličan onom u primeru 94 da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>293.
Primer 96: N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
Korak 1: 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-on
[0434]
[0435] Jedinjenje iz naslova iz koraka 1 pripremljeno je na način sličan onom u primeru 95, korak 1 korišćenjem 5-bromo-3-metilpiridin-2-ola umesto 5-bromo-4-metilpiridin-2-ola da se dobije 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-on.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>202.
Korak 2: N-[3 -(1,5 -dimetil-6-oksopiridin-3 -il)fenil]metansulfonamid
[0436]
[0437] 5-Bromo-1,3-dimetilpiridin-2-on je tretiran [3-(metansulfonamido)fenil]boronskom kiselinom na način sličan onom u primeru 94 da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.74 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>293.
Primer 97: N-[3-(1,4,5-trimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid Korak 1: 5-bromo-3,4-dimetil-1H-piridin-2-on
[0438]
[0439] Smeši 5-bromo-3,4-dimetilpiridin-2-amina (0.6 g, 3.0 mmol) i H2SO4(98 %, 1.62 mL) i H2O (18 mL) dodat je rastvor NaNO2(243.6 mg, 4.2 mmol) u H2O (1.6 mL) u kapima na 0 °C. Zatim, mešana je na 31 °C tokom 30 minuta i filtrirana. Dobijena čvrsta supstanca je oprana vodom da se dobije jedinjenje iz naslova (375.0 mg, 62 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48 (s, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>202.
Korak 2: 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2-on
[0440]
[0441] Rastvoru 5-bromo-3,4-dimetil-1H-piridin-2-ona (402.0 mg, 2.0 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) dodat je NaH (96.0 mg, 2.4 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Metil jodid (568.0 mg, 4.0 mmol) je dodat i reakcija je mešana na 32 °C tokom 3 h. Zatim, dodat je zasićeni vodeni NH4Cl (100 mL) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni na silika gelu (PE:EA = 10:1 do 2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (350.0 mg, 80 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38 (s, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>216.
Korak 3: N-[3-(1,4,5-trimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
[0442]
[0443] 5-Bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2-on je tretiran [3-(metansulfonamido)fenil]boronskom kiselinom na način sličan onom u primeru 94 da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.42 (s, 1 H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>307.
Primer 98: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on
Korak 1: 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on
[0444]
[0445] Rastvor 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (200.0 mg, 1.06 mmol), bis(pinakolato)diborona (410.0 mg, 1.61 mmol), kalijum acetata (270 mg, 2.67 mmol), Pd (dppf)Cl2(80 mg, 0.11 mmol) u dioksanu (5 mL) je zagrevan na 100 °C tokom 2 h u mikrotalasnoj. Smeša je filtrirana, oprana vodom i ekstrahovana etil acetatom (20 mL x 3). Kombinovane organske supstance su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova (59.0 mg, 23.6%). LCMS (M+H)<+>236.
Korak 2: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on
[0447] 1-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on je tretiran 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metilsulfonilbenzenom na način sličan onom u primeru 94 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.86 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.68-765 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 1.28-1.25 (m, 1 H), 0.69-0.65 (m, 2 H), 0.34-0.38 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>334.
Primer 99: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid
Korak 1: 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-1-metilpiridin-2-on
[0448]
[0449] Smeša jedinjenja iz naslova iz koraka 1 u primeru 57 (100 mg, 0.289 mmol), 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (45.27 mg, 0.240 mmol), K3PO4(127.6 mg, 0.60 mmol) i Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0.027 mmol) u dioksanu/H2O (4/0.5 mL) je mešana na 100 °C tokom 40 min u mikrotalasnoj. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni na silika gelu (PE:EA =1:2) da se dobije jedinjenje iz naslova (60 mg, 76 %). LCMS (M+H)<+>328.
Korak 2: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid
[0450]
[0451] Rastvoru 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-1-metilpiridin-2-ona (30 mg, 0.09 mmol) u DCM (4 mL) dodat je TEA (27.3 mg, 0.27 mmol) i EtSO2Cl (35.39 mg, 0.27 mmol). Smeša je mešana na 30 °C tokom 12 h. Dodata je voda (4 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (4 mL x 3). Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (10 mg, 26 %) kao svetlo žuta guma.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.68-7.66 (m, 2 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.13-7.10 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.00-6.92 (m, 2 H), 6.84-6.86 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>421.
Primer 100: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
[0452]
[0453] Priprema je izvršena na način sličan onom u primeru 99, supstituisanjem metansulfonil hlorida sa etansulfonil hloridom u koraku 2 da se dobije jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta guma.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64-7.62 (m, 2 H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.13-7.12 (m, 1 H), 6.69-6.95 (m, 2 H), 6.79 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>407.
Primer 101: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1,4-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
[0454]
[0455] Priprema je izvršena na način sličan onom u primeru 100, supstituisanjem 5-bromo-1,4-dimetilpiridin-2-ona sa 5-bromo-1-metilpiridin-2-onom u koraku 1 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.21-7.16 (m, 4 H), 6.95-6.93 (m, 2 H), 6.86-6.80 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>421.
Primer 102: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
[0456]
[0457] Priprema je izvršena na način sličan onom u primeru 100, supstituisanjem 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-ona sa 5-bromo-1-metilpiridin-2-onom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (s, 2 H), 7.40 (s., 1 H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 6.99-6.90 (m, 2 H), 6.87-6.80 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>421.
Primer 103: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1,4,5-trimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
[0458]
[0459] Priprema je izvršena na način sličan onom u primeru 100, supstituisanjem 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2-ona sa 5-bromo-1-metilpiridin-2-onom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (Metanol-d4, 400 MHz) δ 7.65 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.05-7.01 (m, 2 H), 6.94-6.91 (m, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H). LCMS (M+18+H)<+>453.
Primer 104: 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)pirazin-2-on
Korak 1: 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-on
[0460]
[0461] Rastvor 3,5-dibromo-1-metilpirazin-2-ona (500.0 mg, 2.46 mmol), NH3H2O (5.0 mL) u dioksanu (30.0 mL) je zagrejan na 105 °C tokom 20 h. Smeša je koncentrovana, razblažena sa EtOAc (50 mL) i filtrirana da se dobije jedinjenje iz naslova (300.0 mg, 79.0 %) koji je dalje korišćen bez prečišćavanja. LCMS (M+H)<+>204.
Korak 2: 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)pirazin-2-on
[0462]
[0463] Rastvor 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona (81.0 mg, 0.4 mmol), (3-metilsulfonilfenil)boronske kiseline (120.0 mg, 0.6 mmol), Cs2CO3(391.0 mg, 1.2 mmol), Pd(PPh3)4(20.0 mg, 0.017 mmol) u dioksanu (20.0 mL) i vodi (2.0 mL) mešan je na 95 °C tokom 12 h pod N2. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 3:2) da se dobije jedinjenje iz naslova (20.0 mg, 18 %).<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz): δ 8.35 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.93 (brs, 2 H), 3.50 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H).. LCMS (M+H)<+>280.
Primer 105: 3-amino-5-(3-etilsulfonilfenil)-1-metilpirazin-2-on
[0464]
[0465] Priprema je izvršena na način sličan onom u primeru 104, korak 2, supstituisanjem (3-etilsulfonilfenil)boronske kiseline sa (3-metilsulfonilfenil)boronskom kiselinom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz): δ 8.30 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.90 (brs, 2 H), 3.48 (s, 3 H), 3.29 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>294.
Primer 106: N-[5-(6-amino-4-metil-5-oksopirazin-2-il)-2-metoksifenil]metansulfonamid
[0466]
[0467] Priprema je izvršena na način sličan onom u primeru 104, korak 2, supstituisanjem [3-(metansulfonamido)-4-metoksifenil]boronske kiseline sa (3-metilsulfonilfenil)boronskom kiselinom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz): δ 8.91 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.88-6.64 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>325.
Primer 107: 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)piridin-2-on
[0468]
[0469] Priprema je izvršena na način sličan onom u primeru 104, korak 2, supstituisanjem 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2-ona sa 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-onom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (Metanol-d4, 400 MHz) δ 8.06 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.89-7.85 (m, 2 H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz ,1 H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz ,1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>279.
Primer 108: 3-amino-5-(3-etilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-on
[0470]
[0471] Priprema je izvršena na način sličan onom u primeru 105, supstituisanjem 3-amino-5-bromo-l-metilpiridin-2-ona sa 3-amino-5-bromo-l-metilpirazin-2-onom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (Metanol-d4, 400MHz) δ 8.01 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.88-7.83 (m, 2 H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz ,1 H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz ,1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.26 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>293.
Primer 109: N-[5-(5-amino-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-2-metoksifenil]metansulfonamid
[0472]
[0473] Priprema je izvršena na način sličan onom u primeru 106, supstituisanjem 3-amino-5-bromo-l-metilpiridin-2-ona sa 3-amino-5-bromo-l-metilpirazin-2-onom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (Metanol-d4, 400 MHz) δ 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>324.
Primer 110: N-[2-metoksi-5-[1-metil-5-(metilamino)-6-oksopiridin-3-il]fenil]metansulfonamid
Korak 1: terc-butil N-(5-bromo-1-metil-2-oksopiridin-3-il)karbamat
[0474]
[0475] Rastvoru 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (404.0 mg, 2.0 mmol) u DCM (30 mL) dodat je (Boc)2O (654.0 mg, 3.0 mmol), Et3N (606.0 mg, 6.0 mmol) u kapima i DMAP (123.0 mg, 1.0 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 12 h na 30 °C, kvenčovana zasićenim vodenim NH4Cl (50 mL), ekstrahovana sa EA (50 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Hromatografija na silika gelu (PE:EA = 2:1) dala je nečisto jedinjenje iz naslova (400.0 mg) kao zelenu čvrstu supstancu, koja je dalje preneta u sledeći korak. LCMS (M-55)<+>247.
Korak 2: terc-butil N-(5-bromo-1-metil-2-oksopiridin-3-il)-N-metilkarbamat
[0477] Rastvoru terc-butil N-(5-bromo-1-metil-2-oksopiridin-3-il)karbamata (150.0 mg, nečistog) u DMF (10 mL) dodat je NaH (60.0 mg, 1.5 mol, 60 % u ulju) u porcijama na 0 °C. Mešano je tokom 30 min. Zatim CH3I (231.0 mg, 1.5 mmol) dodat je u kapima na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h na 30 °C. Reakciona smeša je kvenčovana zasićenim vodenim NH4Cl (15 mL), ekstrahovana sa EA (20 mL), isprana slanim rastvorom (20 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije jedinjenje iz naslova (120.0 mg, sirovo) kao zelena čvrsta supstanca, koja je zatim korišćena direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Korak 3: 5-bromo-1-metil-3-(metilamino)piridin-2-on
[0478]
[0479] Rastvoru terc-butil N-(5-bromo-1-metil-2-oksopiridin-3-il)-N-metilkarbamata (94.8 mg, sirovi) u DCM (10 mL) dodat je HCl/dioksan (1 mL, 4 M) u kapima uz mešanje na 30 °C. Reakciona smeša je mešana na 30 °C tokom 30 min. Smeša je filtrirana i filter pogača je sakupljena. Filtrat je podešen na pH = 9 zasićenim vodenim NaHCO3, ekstrahovan etil acetatom (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije zelena čvrsta supstanca koja je kombinovana sa filter pogačom da se dobije jedinjenje iz naslova (43.2 mg).<1>H NMR (CDCl3400MHz): δ 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.18 (d, J =2.4 Hz, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 2.83 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>217.
Korak 4: N-[2-metoksi-5-[1-metil-5-(metilamino)-6-oksopiridin-3-il]fenil]metansulfonamid
[0480]
[0481] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 106, supstituisanjem jedinjenja iz naslova iz koraka 3 sa 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-onom.<1>H NMR (Metanold4, 400 MHz): δ 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J1= 8.8, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H).. LCMS (M+H)<+>338.
Primer 111: N-[5-[5-(etilamino)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-2-metoksifenil]metansulfonamid
Korak 1: terc-butil N-(5-bromo-1-metil-2-oksopiridin-3-il)-N-etilkarbamat
[0482]
[0483] Rastvoru jedinjenja iz naslova iz primera 110, korak 1 (150.0 mg, sirovi) u DMF (10 mL) dodat je NaH (60.0 mg, 1.5 mmol, 60 % u ulju) u porcijama na 0 °C i mešano je tokom 30 min. Zatim je dodat jodoetan (234.0 mg, 1.5 mmol) u kapima na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h na 30 °C. Zatim je kvenčovana zasićenim vodenim NH4Cl (15 mL), ekstrahovana etil acetatom (20 mL), isprana slanim rastvorom (20 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije jedinjenje iz naslova (120.0 mg, sirovo) kao svetlo zelena čvrsta supstanca koja je zatim korišćena dalje bez prečišćavanja.
Korak 2: 5-bromo-3-(etilamino)-1-metilpiridin-2-on
[0484]
[0485] Rastvoru terc-butil N-(5-bromo-1-metil-2-oksopiridin-3-il)-N-etilkarbamata (99.0 mg, sirovog) u DCM (10 mL) dodata je smeša HCl/dioksan (1 mL, 4 M) u kapima uz mešanje na 30 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 30 min na 30 °C. Zatim je smeša filtrirana i filter pogačaje sakupljena. Filtrat je podešen do pH = 9 sa zasićenim vodenim NaHCO3, ekstrahovan sa EA (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije svetlo zelena čvrsta supstanca koja je kombinovana sa filter pogačom da se dobije jedinjenje iz naslova (46.0 mg) koja je korišćena dalje bez prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3400MHz): δ 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>231.
Korak 3: N-[5-[5-(etilamino)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-2-metoksifenil]metansulfonamid
[0486]
[0487] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 106, supstituisanjem jedinjenja iz naslova iz koraka 2 sa 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-onom.<1>H NMR (CDCl3400MHz): δ 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J1= 8.4 Hz, J1= 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.82-6.80 (m, 1 H), 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.19 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>352.
Primer 112: N-[5-[5-(ciklopropilmetilamino)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-2-metoksifenil]metansulfonamid
[0488]
[0489] Rastvoru jedinjenja iz primera 109 (64.6 mg, 0.2 mmol) u MeOH (3 mL) i AcOH (0.3 mL) dodat je ciklopropankarbaldehid (14.0 mg, 0.2 mmol) u kapima uz mešanje na 30 °C. NaBH3CN (24.5 mg, 0.4 mol) je dodat u porcijama na 30 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h na 30 °C. Zatim je kvenčovana zasićenim vodenim NH4Cl (5 mL), ekstrahovana sa EtOAc (20 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (10.0 mg, 13.2%) kao svetlo zelena čvrsta supstanca.<1>H NMR (Metanol-d4 400 MHz): δ 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.16-7.07 (m, 2 H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.05 (s, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 1.21-1.14 (m, 1 H), 0.64-0.56 (m, 2 H), 0.35-0.28 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>378.
Primer 113: N-[5-[5-(dimetilamino)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-2-metoksifenil]metansulfonamid
[0490]
[0491] U rastvor jedinjenja iz primera 109 (64.6 mg, 0.2 mmol) u MeOH (3 mL) i AcOH (0.3 mL) dodat je HCHO (30.0 mg, 1.0 mmol) u kapima uz mešanje na 30 °C. NaBH3CN (61 mg, 1.0 mol) je dodat u porcijama na 30 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h na 30 °C. Zatim je kvenčovana zasićenim vodenim NH4Cl (5 mL), ekstrahovana sa EtOAc (20 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni na silika gelu (PE:EA = 2:3) da se dobije jedinjenje iz naslova (30 mg , 43%) kao svetlo zelena čvrsta supstanca.<1>H NMR (Metanol-d4400 MHz): δ 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J1= 2.4, J2= 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.86 (s, 6 H). LCMS (M+H)<+>352.
Primer 114: N-[5-[5-(dietilamino)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-2-metoksifenil]metansulfonamid
[0492]
[0493] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 113, supstituisanjem acetaldehida sa formaldehidom.<1>H NMR (Metanol-d4400 MHz): δ 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J1= 8.4 Hz, J2=2.4 Hz, 1 H), 7.17-7.11 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.34 (m, 4H), 2.97 (s, 3 H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 6 H). LCMS (M+H)<+>380.
Primer 115: N-[3-(5-amino-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid
Korak 1: 3-amino-5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-1-metilpiridin-2-on
[0494]
[0495] Jedinjenje iz naslova iz koraka 1 je pripremljeno na način sličan onom u primeru 107, supstituisanjem jedinjenja iz naslova iz primera 57, korak 1 sa (3-metilsulfonilfenil)boronskom kiselinom. LCMS (M+H)<+>344.
Korak 2: N-[3-(5-amino-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid
[0497] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 99, korak 2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.78 (s, 1 H), 7.45-7.39 (m, 1 H), 7.23-7.22 (m, 2 H), 7.14 (dd, J1= 7.2 Hz, J2= 1.6 Hz, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz , 1 H), 3.49 (s, 3 H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>436.
Primer 116: 3-amino-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metil sulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on
[0498]
[0499] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 107, supstituisanjem jedinjenja iz naslova iz primera 90, korak 1 sa (3-metilsulfonilfenil)boronskom kiselinom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84-7.81 (m, 2 H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 1.31-1.27 (m, 1 H), 0.68 (q, J = 5.6 Hz, 2 H), 0.37 (q, J =5.2 Hz, 2 H). LCMS (M+H)<+>349.
Primer 117: 4-etoksi-3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)benzensulfonamid
[0500]
[0501] Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 98, korak 1 (40 mg, 0.17 mmol), Pd(dppf)Cl2(10 mg, 8%) i 3-bromo-4-etoksibenzen-1-sulfonamid (48 mg, 0.17 mmol) suspendovani su u 1,4-dioksanu (880 µL) i zasićenom rastvoru bikarbonata (aq) (220 µL). Smeša je zagrevana na 95 °C korišćenjem mikrotalasnog zračenja (normalno) tokom 60 min. Sirova reakciona smeša je filtrirana kroz tanak celite čep, čep je opran dodatnim 1,4-dioksanom (1 ml), i kombinovani filtrat je prečišćen pomoću prep-HPLC. Frakcije su kombinovane i liofilizovane da se dobije jedinjenje iz naslova (14 mg, 27%) kao bela čvrsta supstanca.1HNMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.33 (t, J=6.9, 3 H), 3.49 (s, 3H), 4.15 (q, J=6.9, 2H), 6.45 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.64 (dd, J=2.6, 9.4 Hz, 1 H), 7.72-7.74 (m, 2 H), 7.89 (d, J=2.6 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 309.
Primer 118: 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)benzensulfonamid
Korak 1: 3-bromo-4-fluorobenzensulfonamid
[0502]
[0503] Rastvor 3-bromo-4-fluorobenzensulfonil hlorida (1g, 3.3 mmol, 90% čist) mešan na 0 °C u THF (15 ml) i DCM (5 ml) je tretiran vodenim amonijum hidroksidom (28%) dodavanjem u kapima tokom 15 min. Nakon mešanja na 0 °C tokom 210 min, smeša je zakiseljena (pH = 1) dodavanjem 1 N HCl (aq). Nakon što je smeša koncentrovana in vacuo skoro do suvoće, tretirana je vodom (50 ml), obrađena ultrazvukom 3 min i filtrirana. Nakon što je filter pogača oprana sekvencijalno vodom (50 ml) i heksanima (100 ml), osušena je in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova (503 mg, 60%) kao bela čvrsta supstanca koja je preneta dalje bez prečišćavanja. LCMS (M-H)<->= 253.
Korak 2: 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)benzensulfonamid
[0504]
[0505] Rastvor 3-bromo-4-fluorobenzensulfonamida (400 mg, 1.6 mmol) i 2,4-difluorofenola (228 mg, 1.76 mmol) u DMSO (16 ml) je tretiran cezijum karbonatom (1 g, 3.2 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 120 °C tokom 20 min mikrotalasnim zračenjem (normalno). Smeša je tretirana vodom (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su oprani zasićenim rastvorom bikarbonata (aq), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo da se dobije žutomrka čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je prećišćena hromatografijom na silika gelu (12 g ISCO, 30% EtOAc u heksanima 30 ml/min) da se dobije jedinjenje iz naslova (340 mg, 58%) kao tamna čvrsta supstanca LCMS (M-H)<->= 362.
Korak 3: 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)benzensulfonamid
[0506]
[0507] 3-Bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)benzensulfonamid (1 ekv., 62 mg), jedinjenje iz naslova iz primera 98, korak 1 (40 mg, 0.17 mmol), Pd(dppf)Cl2(10 mg, 8%) u 1,4-dioksanu (880 µL) i zasićeni rastvor bikarbonata (aq) (220 µL) reagovali su na 105 °C tokom 30 min na način sličan onom u primeru 117. Obrada i preparativna HPLC, takođe na sličan način, dali su jedinjenje iz naslova (12 mg, 18%) kao belu čvrstu supstancu. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ3.51 (s, 3 H), 6.49 (d, J=9.4, 1H), 4.15 (q, J=6.9, 2H), 6.45 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.64 (dd, J=2.6, 9.4 Hz, 1 H), 7.72-7.74 (m, 2 H), 7.89 (d, J=2.6 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 393.
Primer 119: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-on
Korak 1: 5-bromo-3-fluoro-1-metilpiridin-2-on
[0508]
[0509] Smeša 5-bromo-3-fluoropiridin-2-ola (1 g, 5.2 mmol), jodometana (356 mg, 5.7 mmol) i K2CO3(1.4 g, 10.4 mmol) u DMF-u (10 mL) mešana je na st tokom 12 h. Smeša je tretirana vodom (70 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su oprani zasićenim rastvorom bikarbonata (aq), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova (1 g, 93 %) kao bela čvrsta supstanca koja je preneta dalje bez prečišćavanja. LCMS (M+H)<+>= 207.
Korak 2: 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on
[0510]
[0511] Smeša 5-bromo-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona (1 g, 4.9 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (2.5 g, 9.8 mmol), KOAc (1.2 g, 12.3 mmol), i Pd(dppf)Cl2(286 mg, 8%) je suspendovana u 1,4-dioksanu (15 mL). Nakon pročišćavanja reakcione bočice azotom u trajanju od 5 min, bočica zatvorena poklopcem je mešana na 80 °C tokom 1 h. Smeša je tretirana vodom (70 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X 40 ml). Kombinovani organski ekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo da se dobije tamni rastvor. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (12 g ISCO, gradijent 05-75 % EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (682 mg, 55%) kao crvenkasto braon čvrsta supstanca.
Korak 3: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-on
[0512]
[0513] 3-Fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on (40 mg, 0.16 mmol), 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metansulfonilbenzen (49 mg, 0.16mmol), i Pd(dppf)Cl2(12 mg, 10%) u 1,4-dioksanu (880 µL) i zasićeni rastvor bikarbonata (aq) (220 µL) su reagovali, obrađeni su, i prečišćeni na način sličan onom u primeru 117. Jedinjenje iz naslova (22 mg, 46%) dobijeno je kao tamna čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.31 0.42 (m, 2 H) 0.53 - 0.63 (m, 2 H) 1.17 - 1.34 (m, 1 H) 3.20 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 3.95 - 4.06 (m, 2 H) 7.24 - 7.33 (m, 1 H) 7.72 - 7.79 (m, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.88 - 7.93 (m, 1 H) LCMS (M+H)<+>= 351.
Primer 120: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-on
[0514]
[0515] Jedinjenje iz naslova iz primera 119, korak 2 (40 mg, 0.16 mmol), 1-(2-bromo-4-metilsulfonilfenoksi)-2,4-difluorobenzen (58 mg, 0.16mmol) i Pd(dppf)Cl2(12 mg, 10%) u 1,4-dioksanu (880 µL) i zasićeni rastvor bikarbonata (aq) (220 µL) su reagovali, obrađeni su i prečišćeni na način sličan onom u primeru 117. Jedinjenje iz naslova (26 mg, 46%) dobijeno je kao tamna čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 6.91 -6.99 (m, 1 H) 7.16 - 7.30 (m, 1 H) 7.49 - 7.62 (m, 2 H) 7.76 - 7.86 (m, 2 H) 8.00 (m, 2 H) LCMS (M+H)<+>= 410.
Primer 121: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-on
[0516]
[0517] Jedinjenje iz naslova iz primera 119, korak 2 (40 mg, 0.16 mmol), 1-(2-bromo-4-etilsulfonilfenoksi)-2,4-difluorobenzen (60 mg, 0.16mmol), i Pd(dppf)Cl2(12 mg, 10%) u 1,4-dioksanu (880 µL) i zasićeni rastvor bikarbonata (aq) (220 µL) su reagovali, obrađeni su i prečišćeni na način sličan onom u primeru 117. Jedinjenje iz naslova (18 mg, 27%) dobijeno je kao tamna čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 3.34 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 6.92 - 6.98 (m, 1 H) 7.19 - 7.27 (m, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 2 H) 7.76 -7.84 (m, 2 H) 7.92 - 7.96 (m, 1 H) 7.97 - 8.01 (m, 1 H)LCMS (M+H)<+>= 424.
Primer 122: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-fluoro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid
Korak 1: N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid
[0518]
[0519] Etilsulfonil hlorid (177 mg, 1.4 mmol) je dodat u kapima mešanom rastvoru 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)anilina ( 328 mg, 1.1 mmol) i piridina ( 178 µL, 2.2 mmol) u dihlorometanu (2 ml) na 0 °C pod azotom. Nakon što je smeša ostavljena da se zagreje do st i mešana je preko noći, tretirana je sa IN HCl (10 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 10 ml); kombinovani organski ekstrakti su oprani zasićenim rastvorom bikarbonata (aq), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova (430 mg, 99 %) kao tamna čvrsta supstanca koja je preneta dalje bez prečišćavanja. LCMS (M-H)<->= 391.
Korak 2: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-fluoro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid
[0520]
[0521] N-[3-Bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid (77 mg, 0.2 mmol), jedinjenje iz naslova iz primera 119, korak 2 (50 mg, 0.2 mmol), i Pd(dppf)Cl2(14 mg, 10%) u 1,4-dioksanu (1 mL) i zasićeni rastvor bikarbonata (aq) (333 µL) su reagovali, obrađeni su i prečišćeni na način sličan onom u primeru 117. Jedinjenje iz naslova (31 mg, 27%) dobijeno je kao tamna čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J=7.3, 3 H) 3.11 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 6.86 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.02 - 7.12 (m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 2 H) 7.26 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.35 - 7.52 (m, 1 H) 7.60 (m, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 9.48 - 9.96 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 439.
Primer 123: N-[3-(2-metil-1-okso-2,6-naftiridin-4-il)fenil]etansulfonamid Korak 1: 4-hloro-2-metil-2,6-naftiridin-1-on
[0522]
[0523] N-hlorosukcinimid (0.8 g, 6.2 mmol) je dodat u porcijama rastvoru 2-metil-2,6-naftiridin-1-ona (1.0 g, 6.2 mmol) u acetonitrilu (25 mL) koji je zatim zagrevan na 65 °C tokom 18 h. Ekstrakciona obrada etil acetatom i prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE: EA = 5:1∼1:1) dali su jedinjenje iz naslova iz koraka 1 (0.6 g, 56 %) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 9.29 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H). LCMS: 195.0 (M+H)+.
Korak 2: N-[3-(2-metil-1-okso-2,6-naftiridin-4-il)fenil]etansulfonamid
[0525] Smeša 4-hloro-2-metil-2,6-naftiridin-1-ona (50.0 mg, 0.26 mmol), [3-(etilsulfonilamino)fenil]boronske kiseline (88.0 mg, 0.38 mmol), Pd(dppf)Cl2(15.3 mg, 0.026 mmol) i K3PO4(190 mg, 0.9 mmol) u dioksanu (3 mL) i vodi (0.5 mL) je zagrevana u mikrotalasnoj na 120 °C u mikrotalasnoj 2 h. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA = 10:1 do 1:1) nakon čega sledi preparativna HPLC dalo je jedinjenje iz naslova (5.9 mg, 6.8 %) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (Metanol-d4, 400 MHz) δ 8.99 (brs, 1 H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1 H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz,,1 H), 7.41-7.40 (m, 1 H), 7.36 (dd, J1= 8.0 Hz, J2= 1.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.17 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 344.1 (M+H)<+>.
[0526] Primeri 124-126 u tabeli 15 bili su pripremljeni od jedinjenja iz naslova iz primera 123, korak 1, korišćenjem odgovarajuće fenil boronske kiseline/estra na način sličan onom u primeru 123, korak 2. Primer 127 u tabeli 15 je pripremljen u dva koraka iz jedinjenja iz naslova iz primera 123, korak 1, i jedinjenja iz naslova iz primera 57, korak 1, kuplovanjem anilin boron estra na način sličan onom u primeru 123, korak 1, osim što je temperatura podignuta sa 120 °C do 150 °C i NMP je korišćen umesto dioksana (korak 1), što je praćeno sulfonacijom anilina na način sličan onom u primeru 57, korak 3 (korak 2).
Tabela 15
Primer 128: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)izohinolin-1-on
Korak 1: 2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)izohinolin-1-on
[0527]
[0528] 6-Bromo-2-metilizohinolin-1-on (300.0 mg, 1.27 mmol), 4-metil-1H-pirazol (210.0 mg, 2.54 mmol), CuI (30.0 mg, 0.127 mmol) i K2CO3(360.0 mg, 2.54 mmol) u NMP (3.0 mL) zagrevani su u mikrotalasnoj na 195 °C tokom 5 h. Ekstrakciona obrada etil acetatom praćena hromatografijom na silika gelu (PE:EA = 5:1) dala je jedinjenje iz naslova iz koraka 1 (160.0 mg, 52 %) kao svetlo žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H). LCMS: 240.0 (M+H)+.
Korak 2: 4-bromo-2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)izohinolin-1-on
[0529]
[0530] Bromin (94 mg, 0.59 mmol) u sirćetnoj kiselini (2 mL) dodat je u vidu kapi rastvoru 2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)izohinolin-1-ona (140.0 mg, 0.583 mmol) u sirćetnoj kiselini (4 mL) na 0 °C. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 min i kvenčovana vodom (10 mL). pH je podešena na oko 7-8 vodenim 1M NaOH. Ekstrakciona obrada etil acetatom što je praćeno prečišćavanjem korišćenjem hromatografije na silika gelu (PE:EA = 1:1) dala je jedinjenje iz naslova iz koraka 2 (120.0 mg, 56 %) kao svetlo žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.87 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H). LCMS: 319.8 (M+H)+.
Korak 3: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)izohinolin-1-on
[0531]
[0532] 4-Bromo-2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)izohinolin-1-on (40.0 mg, 0.126 mmol), jedinjenje iz naslova iz primera 90, korak 1 (53.2 mg, 0.152 mmol), Pd(dppf)Cl2(200.0 mg, 0.05 mmol) i vodeni 1M K3PO4(0.38 mL, 0.38 mmol) u dioksanu (3 mL) zagrevani su u mikrotalasnoj na 100 °C tokom 1 h. Prečišćavanje preparativnom HPLC daje jedinjenje iz naslova (15.0 mg, 25 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.12 (s, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.96-3.83 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.01-0.94 (m, 1 H), 0.38-0.28 (m, 2 H), 0.08-0.02 (m, 2 H). LCMS: 464.1 (M+H)+.
Primer 129: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(7-metil-8-oksoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil]etansulfonamid
Korak 1: 5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
[0533]
[0534] Rastvoru 5-bromo-1-metilpirazin-2-ona (500.0 mg, 2.65 mmol) i (p-tolilsulfonil)metil izocijanida (573.0 mg, 2.94 mmol) u THF-u (4 mL) dodata je suspenzija NaH (235.0 mg, 5.9 mmol) u THF (2 mL) na 0 °C pod N2. Nakon mešanja na 0 °C tokom 30 min, smeša je mešana na 30 °C tokom narednih 1.5 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa H2O (20 mL) na 0 °C, i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 2). Organske faze su kombinovane, oprane slanim rastvorom (30 mL), osušene preko Na2SO4, filtrirane i evaporisane. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EA = 1/1) da se dobije jedinjenje iz naslova (300.0 mg, 50 %) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3400 MHz) δ 8.06 (d, J=4.4 Hz ,1 H), 6.61 (s, 1 H), 3.48 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>228.
Korak 2: 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
[0535]
[0536] Rastvor 5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona (114.0 mg, 0.5 mmol), jedinjenja iz naslova iz primera 57, korak 1 (208.0 mg, 0.6 mmol), Pd(dppf)2Cl2(37.0 mg, 0.05 mmol), NaHCO3(126.0 mg, 1.5 mmol) u dioksanu (10 mL) i H2O (1 mL) mešan je u mikrotalasnoj na 110 °C sa atmosferom N2tokom 3 sata. Rastvarač je evaporisan da se dobije sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (PE:EA = 3/1) da se dobije jedinjenje iz naslova (110 mg, 60 %) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.94 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 6.93-6.82 (m, 2 H), 6.79-6.74 (m, 4 H), 6.41 (s, 1 H), 3.50 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>369.
Korak 3: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(7-metil-8-oksoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil]etansulfonamid
[0538] Jedinjenje iz naslova je pripremljno na način sličan onom u primeru 99, korak 2, supstituisanjem jedinjenja iz naslova iz koraka 2 sa jedinjenjem iz naslova iz primera 99, korak 1.<1>H NMR (CDCl3400 MHz) δ 8.57 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4, 1 H), 7.20-7.16 (m, 1 H), 6.99-6.87 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>461.
Primer 130: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
[0539]
[0540] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 129, korak 2, supstituisanjem 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana sa 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilinom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3400 MHz) δ 8.08 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 3.97 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 1.15-1.02 (m, 1 H), 0.59-0.49 (m, 2 H), 0.26 -0.17 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>374.
Primer 131: 7-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-on
[0541]
[0542] Rastvor jedinjenja iz primera 129, korak 1 (80 mg, 0.35 mmol), (3-metilsulfonilfenil)boronske kiseline (77 mg, 0.6 mmol), Na2CO3(106 mg, 1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(30.0 mg) u dioksanu (3 mL) i vodi (0.5 mL) je mešan na 120 °C tokom 18 h pod N2. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišćena pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (20.0 mg, 20 %).<1>H NMR (Metanol-d4400 MHz): δ 8.70-8.65 (m, 1 H), 8.30-8.20 (m, 2 H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>304.
Primer 132: N-[2-metoksi-5-(7-metil-8-oksoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil]metansulfonamid
[0543]
[0544] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 131, supstituisanjem [3-(metansulfonamido)-4-metoksifenil]boronske kiseline sa (3-metilsulfonilfenil)boronskom kiselinom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (Metanol-d4400 MHz): δ 8.81 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>349.
Primer 133: 5-(3-etilsulfonilfenil)-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
[0545]
[0546] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 131, supstituisanjem (3-etilsulfonilfenil)boronske kiseline sa (3-metilsulfonilfenil)boronskom kiselinom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (Metanol-d4400 MHz): δ 8.83 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.31 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>318.
Primer 134: N-[3-(5-hloro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid
[0547]
[0548] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 122, supstituisanjem 3-hloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona sa 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom. LCMS (M+H)<+>455.
Primer 135: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
[0549]
[0550] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 89, supstituisanjem 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-etilsulfonilbenzena sa 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metilsulfonilbenzenom. LCMS (M+H)+ 398.
Primer 136: 6-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2,4-dimetilpiridazin-3 -on
[0551]
[0552] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 90, supstituisanjem 6-hloro-2,4-dimetilpiridazin-3-ona sa 4-bromo-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-onom.. LCMS (M+H)<+>349.
Primer 137: 6-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2,5-dimetilpiridazin-3 -on
[0553]
[0554] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 90, supstituisanjem 6-hloro-2,5-dimetilpiridazin-3-ona sa 4-bromo-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-onom. LCMS (M+H)<+>349.
Primer 138: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-metil-6-okso-5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]etansulfonamid
[0555]
[0556] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 122, supstituisanjem 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-ona sa 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom. LCMS (M+H)<+>489.
Primer 139: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4-fluoro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid
[0557]
Korak 1: 2-hloro-5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitrofenil]-4-fluoropiridin
[0558]
[0559] Smeša 2-hloro-4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (170 mg, 0.66 mmol), 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-nitrobenzena (326 mg, 0.98 mmol), Pd2(dba)3(30 mg, 5%), i tricikloheksilfosfina (280 mg, 10%) je suspendovana u 1,4-dioksanu (4 mL) i vodenom 1M K3PO4(2 mL). Smeša je zagrevana na 70 °C korišćenjem mikrotalasnog zračenja (normalno) tokom 45 min. Sirova reakciona smeša je filtrirana kroz tanak celite čep i celite čep je opran sa EtOAc (~ 50 mL). Filtrat je opran vodom (2 x 30 mL), slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo. Dobijen ostatak prečišćen je pomoću silika gel hromatografije na koloni (12 g ISCO, gradijent 05-75 % EtOAc u heksanima) da se dobije slobodna baza željenog proizvoda, 2-hloro-5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitrofenil]-4-fluoropiridin kao žuta čvrsta supstanca (144 mg, 57%). LCMS (M+H)<+>= 381.
Korak 2: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitrofenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-on
[0560]
[0561] Smeša 2-hloro-5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitrofenil]-4-fluoropiridina (140 mg, 0.37 mmol), KOH (62 mg, 1.11 mmol), Pd2(dba)3(17 mg, 5%), i XPhos (18 mg, 10%) je suspendovana u 1,4-dioksanu (1.9 mL) i vodi (316 µL). Nakon čišćenja reakcione bočice azotom tokom 5 min, zatvorena bočica je mešana na 100 °C tokom 1 h. Nakon što je smeša ohlađena do st, tretirana je sa IN HCl (aq) (1 mL) i EtOAc (5 mL). Dvofazna smeša je filtrirana kroz tanak čep celite i celite čep je opran sa EtOAc (~ 50 mL). Filtrat je opran vodom (2 x 30 mL), slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da se dobije narandžasta čvrsta supstanca, 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitrofenil]-4-fluoropiridin-2-ol ( LCMS (M+H)<+>= 363). Nakon što je čvrsta supstanca razblažena sa DMF (2.4 mL), tretirana je sa K2CO3(112 mg) i MeI (23 µL). Nakon mešanja na st tokom 5 h, smeša je tretirana vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL); Kombinovani organski ekstrakti su oprani zasićenim rastvorom bikarbonata (aq), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije na koloni (4 g ISCO, gradijent 05-95 % EtOAc u heksanima) da se dobije željeni proizvod, 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitrofenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-on kao tamna čvrsta supstanca (95 mg). LCMS (M+H)<+>= 377.
Korak 3: 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-on
[0562]
[0563] Smeša 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitrofenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona (90 mg, 0.24 mmol), amonijum hlorida (26 mg, 0.48 mmol), gvožđa u prahu (67 mg, 1.2 mmol) suspendovana u THF (500 µL), vodi (180 µL) i etanolu (500 µL) je zagrevana na 100 °C korišćenjem mikrotalansog zračenja (normalno) tokom 3 h. Sirova reakciona smeša je filtrirana kroz tanak čep celite i celite čep je opran sa zagrejanim (50 °C) MeOH (~ 10 mL). Dobijeni filtrat je koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc (20 ml) i opran zasićenim rastvorom bikarbonata (aq), osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan in vacuo da se dobije željeni proizvod, 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-on (75 mg, 90%). LCMS (M+H)<+>= 347. Materijal je prenet dalje bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4-fluoro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid
[0564]
[0565] Etilsulfonil hlorid (177 mg, 1.4 mmol) je dodat u kapima mešanom rastvoru 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona (72 mg, 0.21 mmol) i piridina (50 µL, 0.63 mmol) u dihlorometanu (500 µL) na 0 °C pod azotom. Nakon što je smeša ostavljena da se zagreje do st i mešanja tokom 2 h, tretirana je sa IN HCl (3 mL) i ekstrahovana je dihlorometanom (3 x 10 mL); kombinovani organski ekstrakti su oprani zasićenim rastvorom bikarbonata (aq), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije na koloni (4 g ISCO, gradijent 0-10 % MeOH u dihlorometanu) da se dobije željeni proizvod, N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4-fluoro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid (66 mg, 72 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.26 (m, 3 H), 3.07 - 3.16 (m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 6.22 - 6.33 (m, 1 H), 6.82 - 6.93 (m, 1 H), 7.01 - 7.16 (m, 2 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.38 - 7.49 (m, 1 H), 7.95 - 8.05 (m, 1 H), 9.77 -9.87 (s, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 439.
Primer 140: N-[3-(5-ciklopropil-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid
[0566]
[0567] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 122, supstituisanjem 3-ciklopropil-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona sa 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom. LCMS (M+H)<+>461.
Primer 141: N-{4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-(<2>H3)metil-6-oksopiridin-3-il]fenil}etansulfonamid
[0568]
[0569] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 122, supstituisanjem 1-(<2>H3)metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona sa 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom. LCMS (M+H)<+>424.
Primer 142: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(2-metil-1-okso-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-4-il)fenil]etansulfonamid
[0570]
[0571] Jedinjenje iz naslova iz primera 127 (240 mg, 0.5 mmol) je hidrogenizovano (50 psi) na sobnoj temperaturi u anhidrovanom EtOH (30 mL) tokom 18 h korišćenjem PtO2(0.1 g).
Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je jedinjenje iz naslova (40 mg, 16.7 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (Metanol-d4, 400 MHz) δ 7.36 (s., 1 H), 7.23 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.8 Hz 1 H), 7.14 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.06-6.96 (m, 2 H), 6.91-6.86 (m, 2 H), 3.83-3.49 (m, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 3.16-2.89 (m, 2 H), 3.08 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.55 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>476.
Primer 143: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 5-(ciklopropilmetoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-ol
[0572]
[0573] Jedinjenju iz naslova iz primera 152, korak 1 (5.00 g, 31.6 mmol) u THF (50 mL) na 0°C dodat je NaH (1.26 g, 31.6 mmol, 60% u mineralnom ulju). Etil format (2.57 g, 34.76 mmol) je dodat na 0°C i smeša je zagrevana na 70°C tokom 2 h. Smeša je zatim ohlađena do s.t i prethodno pomešani rastvor 2-(metilsulfonil)-etanimidamida (6.44 g 47.4 mmol) i EtONa (4.3 g, 63.2 mmol) u etanolu (50mL) je dodat u kapima. Smeša je zagrevana na 90°C tokom 12 h, ohlađena do sobne temperature, i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Voda (50 mL) je dodata ostatku i pH je podešen do 5 sa 1M HCl. Dobijeni talog je sakupljen i ispran vodom (100 ml), etanolom (50 ml) i metanolom (30 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.9 g, prinos: 23.4%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.49 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.49 (s, 2 H), 3.63 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 1.14-1.10 (m, 1 H), 0.52-0.49 (m,2 H), 0.27-0.24 (m, 2 H). LCMS: 259.0 (M+1)<+>Korak 2: 4-hloro-5-(ciklopropilmetoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin
[0574] Jedinjenju iz naslova iz koraka 1 (1.9 g, 7.36 mmol) u MeCN (30 mL) dodat je Me4NCl (1.6 g, 14.72 mmol) i POCl3(6.8 g, 44.16 mmol). Smeša je zagrevana na 80°C tokom 6 h. Nakon koncentracije pod vakuumom, ostatak je podvrgnut EA ekstrakcionoj obradi. Trituracija metanolom (20 mL) dala je jedinjenje iz naslova (1 g, prinos: 49.3%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (s, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 3.85 (d, J = 6.8 H z, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 1.31-1.28 (m, 1 H), 0.70-0.65 (m, 2 H), 0.39-0.36 (m, 2 H). LCMS: 277.1 (M+1)<+>
Korak 3: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
[0575]
[0576] Jedinjenje iz naslova iz koraka 2 (100 mg, 0.36 mmol), jedinjenje iz naslova iz primera 89, korak 1 (124 mg, 0.43 mmol), Pd(dppf)Cl2(27 mg, 0.03 mmol ) i K3PO4(154 mg, 0.72 mmol) u dioksanu (5 mL) i vodi (5 kapi) su pročišćeni sa N2i zagrevani na 70 °C tokom 18 h. Nakon koncentracije pod vakuumom, ostatak je prečišćen koristeći hromatografiju na silika gelu što je praćeno prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (61.7 mg, 42.7%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.69-7.65(m, 3 H), 7.53(t, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.76 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 0.94-0.88 (m, 1 H), 0.35-0.31 (m, 2 H), 0.10-0.08 (m, 2 H). LCMS: 400.1 (M+1)<+>
Primer 144: 5-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
[0577]
[0578] Jedinjenje iz naslova iz primera 143, korak 2 je reagovalo sa 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom na način sličan onom u primeru 143, korak 3 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 3.86 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.29-1.27 (m, 1 H), 0.72-0.67 (m, 2 H), 0.39-0.35 (m, 2 H).
[0579] LCMS: 364.1(M+1)<+>
Primer 145: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
[0580]
[0581] Jedinjenje iz naslova iz primera 143, korak 2 reagovalo je sa jedinjenjem iz naslova iz primera 46, korak 2 na način sličan onom u primeru 143, korak 3 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.5 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.85-3.80 (m, 4 H), 3.57 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 0.88-0.87 (m, 1 H), 0.30-0.25 (m, 2 H), 0.07-0.04 (m, 2 H). LCMS: 480.2 (M+1)<+>
Primer 146: 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on Korak 1: 5-(2,4-difluorofenoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-ol
[0582]
[0583] U mešanu suspenziju NaH (960 mg, 24 mmol, 60% u mineralnom ulju) u anhidrovanom THF (33 mL) dodat je etil format (1.8 g, 24.3 mmol) i etil estar 2-(2,4-difluorofenoksi)sirćetne kiseline (4.3 g, 19.9 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 h i zatim je refluksovana 3 h, ohlađena, i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u EtOH (50 mL) i 2-(metilsulfonil)-etanimidamid (3.0 g, 22.1 mmol) je dodat i smeša je refluksovana tokom 18 h. Nakon koncentracije pod vakuumom, voda (50 mL) je dodata i pH je prilagođen na 5 sa sirćetnom kiselinom. Nakom ekstrakcione obrade sa EA, ostatak je rastvoren u EA (20 mL) i PE (150 mL) je dodat. Dobijeni precipitat (3.0 g, sirovi) sakupljen je kao siva čvrsta supstanca da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: 317.1 (M+1)<+>Korak 2: 4-hloro-5-(2,4-difluorofenoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin
[0584] Jedinjenju iz naslova iz koraka 1 (3.0 g) i N(CH3)4Cl (1.6 g, 14.2 mmol) u anhidrovanom MeCN (30 mL), POCl3(8.7 g, 56.9 mmol) je dodat u kapima. Smeša je mešana na s.t. tokom 0.5 h i zatim na 70°C tokom 6 h. Nakon koncentracije pod vakuumom, voda je dodata i ekstrakciona obrada sa EA je izvedena da se dobije jedinjenje iz naslova (3.0 g) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS: 335.1 (M+1)<+>
Korak 3: 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on
[0585]
[0586] Jedinjenje iz naslova iz primera 287, korak 1 je tretirano 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom na način sličan onome opisanom u primeru 119, korak 2 da se dobije 3-metoksi-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on koji je zatim reagovao sa jedinjenjem iz naslova iz koraka 2 na način sličan onom u primeru 143, korak 3 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.37 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.60-7.54 (m, 1 H), 7.51-7.45 (m, 1 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H). LCMS: 438.1 (M+1)<+>
Primer 147: 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
[0587]
[0588] Jedinjenje iz naslova iz primera 146, korak 2 je reagovalo sa 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom na način sličan onom u primeru 143, korak 3 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.60-7.54 (m, 1 H), 7.52-7.46 (m, 1 H), 7.22-7.17 (m, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H). LCMS: 422.1 (M+1)<+>
Primer 148: 4-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
[0589]
[0590] Jedinjenje iz naslova iz primera 146, korak 2 je reagovalo sa jedinjenjem iz naslova iz primera 89, korak 1 na način sličan onom u primeru 143, korak 3 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.62 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.69-7.68 (m, 2 H), 7.58-7.54 (m, 1 H), 7.45-7.34 (m, 2 H), 7.07-7.03 (m, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H). LCMS: 458.1 (M+1)<+>
Primer 149: 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
Korak 1: 5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfanilpirimidin-4-ol
[0591]
[0592] Rastvoru etil estar 2-(2,4-difluorofenoksi)sirćetne kiseline (8.0 g, 37.01 mmol) i etil formata (4.11 g, 55.51 mmol) u suvom THF (200 mL) dodat je polako NaH (1.55 g, 38.75 mmol) na 0°C. Smeša je zatim refluksovana tokom 2 h. U odvojenoj posudi, natrijum etoksid (3.02 g, 44.41 mmol) i S-metiltiopseudourea hemisulfat (6.17 g, 44.41 mmol) u EtOH (100 mL) su mešani na 20°C tokom 2 h i zatim je dobijena smeša dodata gore navedenom THF rastvoru. Kombinovana smeša je refluksovana tokom 12 h. Nakon koncentracije pod vakuumom, dodati su voda (20 mL) i HCl (10 mL, aq. IN). Suspendovane čvrste supstance su sakupljene i oprane vodom (50 mL x 3) i EtOH (50 mL x 3) i osušene da se dobije jedinjenje iz naslova (6.0 g, 60.0 % prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.95 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).
[0593] LCMS: 271.1 (M+1)<+>
Korak 2: 4-hloro-5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfanilpirimidin
[0594]
[0595] Jedinjenje iz naslova iz koraka 1 (5.30 g, 19.63 mmol), POCl3(18.06 g, 117.78 mmol), (Me)4NCl (3.23 g, 29.47 mmol) u suvom CH3CN (60 mL) je refluksovano tokom 12 h. Smeša je ulivena u ledenu vodu (50 mL) i podvrgnuta EA ekstrakcionoj obradi. Koncentracija pod vakuumom dala je nečisto jedinjenje iz naslova (4.0 g), koje je preneto u dalji korak.
[0596] LCMS: 288.99 (M+1)<+>
Korak 3: 4-hloro-5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin
[0597]
[0598] Rastvoru jedinjenja iz naslova iz koraka 2 (4.60 g, 15.93 mmol) u CH2Cl2(200 mL) dodat je polako mCPBA (13.75 g, 79.68 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 20°C tokom 12 h i zatim je dodat zas. vod. Na2SO3(200 mL). Ekstrakciona obrada sa EA i hromatografija na silika gelu dali su jedinjenje iz naslova (2.0 g, 39.1% prinos) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.18 (s, 1 H), 7.31-7.27 (m, 1 H), 7.10-7.01 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H). LCMS: 320.8 (M+1)<+>
Korak 4: 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
[0599]
[0600] Smeša jedinjenja iz naslova iz koraka 3 (100 mg, 0.31 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona (93 mg, 0.37 mmol), Pd(dppf)Cl2(23 mg, 0.31 mmol) i K3PO4(199 mg, 0.94 mmol) u dioksanu/vodi (3 mL/0.5 mL) je prečišćena sa N2i zagrevana na 70°C tokom 12 h. Koncentracija pod vakuumom i hromatografija na silika gelu (PE: EA= 3:1∼0:1) što je praćeno prep-HPLC dali su jedinjenje iz naslova (45 mg, 35.4%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.57 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.25-7.24 (m, 1 H), 7.12-7.07 (m, 1 H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H). LCMS: 407.9 (M+1)<+>
Primer 150: 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on
[0601]
[0602] Jedinjenje iz naslova iz primera 149, korak 3 je reagovalo sa 3-metoksi-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom (videti primer 146, korak 3) na način sličan onom u primeru 149, korak 4 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 7.12-7.08 (m, 1 H), 7.08-7.04 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H). LCMS: 423.9 (M+1)<+>
Primer 151: 4-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
[0603]
[0604] Jedinjenje iz naslova iz primera 149, korak 3 je reagovalo sa jedinjenjem iz naslova iz primera 89, korak 1 na način sličan onom u primeru 149, korak 4 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.68 (s, 3 H), 7.59-7.56 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 1 H), 7.05-7.00 (m, 1 H), 6.96-6.92 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H). LCMS: 443.9 (M+1)<+>
Primer 152: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid
Korak 1: etil 2-(ciklopropilmetoksi)acetat
[0605]
[0606] Etil estar diazosirćetne kiseline (80.00 g, 0.70 mol) je dodat u kapima ciklopropanmetanolu (60.66 g, 0.84 mol) i [Rh(Ac2O)2]2(3.1 g, 7.02 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(800 mL) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 30 min i na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Ekstrakciona obrada sa CH2Cl2i hromatografija na silika gelu (PE: EA = 100:1∼50:1) dali su jedinjenje iz naslova (100 g, 90.4% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 4.23-4.19 (m, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 3.38-3.36 (m, 2 H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.10-1.07 (m, 1 H), 0.57-0.52 (m, 2 H), 0.24-0.20 (m, 2 H).
Korak 2: 5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfanilpirimidin-4-ol
[0607]
[0608] U mešanu suspenziju NaH (35.20 g, 0.88 mol, 60% u mineralnom ulju) u anhidrovanom THF (1000 mL) dodat je etil format (88.80 g, 0.90 mol) i jedinjenje iz naslova iz koraka 1 (126.0 g, 0.80 mol) u anhidrovanom THF (100 mL). Smeša je mešana na s.t. tokom 0.5 sati i refluksovana tokom 3 h. U odvojenoj posudi, S-metiltiopseudourea hemisulfat (133.44 g, 0.96 mol) i natrijum etoksid (65.28 g, 0.96 mol) u EtOH (200 mL) mešani su na s.t. tokom 1 h, pri čemu je ova mešavina dodata gornjoj smeši. Kombinovana smeša je refluksovana tokom 15 h, ohlađena, i pH je bio podešen na 5 sa sirćetnom kiselinom. Nakon koncentracije pod vakuumom, hromatografija na silika gelu (DCM: MeOH=50/1~10/1) dala je jedinjenje iz naslova (30.00 g, 17.7% prinos) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.08 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 3.83-3.80 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.37-1.28 (m, 1 H), 0.65-0.62 (m, 2 H), 0.37-0.34 (m, 2 H).
Korak 3: 4-hloro-5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfanilpirimidin
[0609]
[0610] Jedinjenju iz naslova iz koraka 2 (29.00 g, 136.79 mmol) i N(CH3)4Cl (22.47 g, 205.19 mmol) u anhidrovanom MeCN (300 mL), dodat je POCl3(123.93 g, 820.74 mmol). Smeša je mešana na s.t. tokom 30 min i na 70°C tokom 1 h. Nakon koncentracije pod vakuumom, ekstrakciona obrada sa EA i hromatografija na silika gelu (PE: EA = 50:1∼5:1) dale su jedinjenje iz naslova (20 g, 63.6% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16 (s, 1 H), 3.95 (d, J = 6.8Hz, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 1.33-1.28 (m, 1 H), 0.72-0.70 (m, 2 H), 0.41-0.37 (m, 2 H). LCMS: 230.9 (M+1)<+>
Korak 4: 4-hloro-5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin
[0611]
[0612] Jedinjenju iz naslova iz koraka 3 (19.0 g, 82.60 mmol) u suvom CH2Cl2(200 mL) na 0°C, m-CPBA (42.62 g, 247.80 mmol) je dodat tokom 15 min. Smeša je mešana na 0°C tokom 30 min i na s.t. tokom noći. Zas.vod. Na2SO3(100 mL) je dodat i ekstrakciona obrada sa CH2Cl2je izvršena. Trituracija sa MTBE (300 mL) dala je jedinjenje iz naslova (17 g, 78.3% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.37 (s, 1 H), 4.13 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 1.39-1.35 (m, 1 H), 0.79-0.74 (m, 2 H), 0.49-0.45 (m, 2 H). LCMS: 263.0 (M+1)<+>
Korak 5: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
[0613]
[0614] Jedinjenje iz naslova iz koraka 4 (5.00 g, 19.08 mmol), jedinjenje iz naslova iz primera 89, korak 1 (5.98 g, 20.99 mmol), K3PO4(12.13 g, 57.24mmol), i Pd(dppf)Cl2(1.40 g, 1.91 mmol) u dioksanu/H2O (50 mL / 5 mL) su pročišćeni sa N2i zagrevani na 80°C tokom 8 h. Hromatografija na silika gelu (PE: EA=10/1∼1/1) dala je jedinjenje iz naslova (5.01 g, prinos: 68%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.53 (s, 2 H), 7.67-7.63 (m, 2 H), 7.57-7.52 (m, 2 H), 4.06 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 1.17 (m, 1 H), 0.61 (m, 2 H), 0.30 (m, 2 H). LCMS: 386.1 (M+1)<+>
Korak 6: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid
[0615]
[0616] Natrijum hidrid (0.93 g, 23.37 mmol, 60% u mineralnom ulju) je dodavan MeSO2NH2(2.22 g, 23.37 mmol) u suvom DMF (30 mL) na 0°C tokom 15 min. Smeša je mešana na 0°C tokom 1 h i jedinjenje iz naslova iz koraka 5 (3.00 g, 7.79 mmol) je dodato. Smeša je zagrevana na 60°C tokom 6 h. Nakon hlađenja, dodata je ledena voda i pH je prilagođen na 5 sa sirćetnom kiselinom. Suspendovane čvrste supstance su sakupljene i oprane sa MTBE (50 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova (3 g, prinos: 96.7%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.80 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz , 1 H), 3.87 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 1.12 (m, 1 H), 0.58 (m, 2 H), 0.24 (m, 2 H). LCMS: 401.1 (M+1)<+>
Primer 153: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid
[0617]
[0618] Jedinjenje iz naslova iz primera 152, korak 4 je reagovalo sa 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom na način sličan onom u primeru 152, korak 5 i dobijeni proizvod je tretiran sa MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 152, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.97 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 4.03 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.33-1.31 (m, 1 H), 0.63-0.61 (m, 2 H), 0.38-0.37 (m, 2 H). LCMS: 365.0 (M+1)<+>
Primer 154: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oksoizohinolin-4-il]pirimidin-2-il]metansulfonamid
[0619]
[0620] Jedinjenje iz naslova iz primera 152, korak 4 je reagovalo sa jedinjenjem iz naslova iz primera 46 korak 2 na način sličan onom u primeru 152, korak 5 i dobijeni proizvod je tretiran sa MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 152, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.15 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 1.00-0.99 (m, 1 H), 0.37-0.32 (m, 2 H), 0.14-0.12 (m, 2 H). LCMS: 481.0 (M+1)<+>
Primer 155: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
[0621]
[0622] Jedinjenje iz naslova iz primera 152, korak 5 je tretirano sa EtSO2NH2umesto MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 152, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.00 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (m, 2 H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz , 1 H), 3.86 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.63 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.13 (m, 1 H), 0.57 (m, 2 H), 0.25 (m, 2 H). LCMS: 415.0 (M+1)<+>
Primer 156: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-(1,1-diokso-1,2-tiazolidin-2-il)pirimidin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
[0623]
[0624] Jedinjenje iz naslova iz primera 152, korak 5 je tretiran sa 1,1-dioksidoizotiazolidinom umesto MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 152, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.56 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.93-3.91 (m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 2.38-2.31 (m, 2 H), 1.06-1.01 (m, 1 H), 0.44-0.39 (m, 2 H), 0.20-0.16 (m, 2 H). LCMS: 427.1 (M+H)<+>
Primer 157: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(6-fluoro-2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
[0625]
[0626] Jedinjenje iz naslova iz primera 47, korak 2 je tretiran sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom na način sličan onom u primeru 89, korak 1 i dobijeni 6-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on je spojen sa jedinjenjem iz naslova iz primera 152, korak 4 na način sličan onom u primeru 152, korak 5 i rezultujući 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on je tretiran sa EtSO2NH2umesto MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 152, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.04 (brs, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.36 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.65 (dd, J1= 11.2 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.45-7.38 (m, 1 H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.48 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.16-1.04 (m, 1 H), 0.50-0.42 (m, 2 H), 0.27-0.20 (m, 2 H). LCMS: 433.0 (M+1)<+>
Primer 158: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(7-fluoro-2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid
[0627]
[0628] Jedinjenje iz naslova iz primera 58, korak 2 je tretirano sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom na način sličan onom u primeru 89, korak 1 i dobijeni 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on je spojen sa jedinjenjem iz naslova iz primera 152, korak 4 na način sličan onom u primeru 152, korak 5 i dobijeni 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on je tretiran sa MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 152, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.15 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.36 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 6.0 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.60 (dd, J1= 11.2 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.44-7.37 (m, 1 H), 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 1.15-1.03 (m, 1 H), 0.49-0.42 (m, 2 H), 0.26-0.20 (m, 2 H). LCMS: 419.0 (M+1)<+>
Primer 159: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(6-fluoro-2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid
[0629]
[0630] Jedinjenje iz naslova iz primera 47, korak 2 je tretiran sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom na način sličan onom u primeru 89, korak 1 i dobijeni 6-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on je spojen sa jedinjenjem iz naslova iz primera 152, korak 4 na način sličan onom u primeru 152, korak 5 i dobijeni 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on je tretiran sa MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 152, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.14 (brs, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.96 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 3.2 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.85 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 3.6 Hz, 1 H), 7.62-7.55 (m, 1 H), 3.94 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 1.11-0.99 (m, 1 H), 0.47-0.40 (m, 2 H), 0.23-0.16 (m, 2 H). LCMS: 419.0 (M+1)<+>
Primer 160: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(7-fluoro-2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
[0631]
[0632] Jedinjenje iz naslova iz primera 58, korak 2 je tretiran 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom na način sličan onom u primeru 89, korak 1 i dobijeni 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on je spojen sa jedinjenjem iz naslova iz primera 152, korak 4 na način sličan onom u primeru 152, korak 5 i dobijeni 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on je tretiran sa EtSO2NH2umesto MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 152, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3400MHz) δ 8.53 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 6.0 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.27-7.23 (m, 1 H), 3.88 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.60 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.43
[0633] (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.16-1.13 (m, 1 H), 0.62-0.56 (m, 2 H), 0.27-0.26 (m, 2 H). LCMS: 433.2 (M+1)<+>
Primer 161: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]-N-etilmetansulfonamid
[0634]
[0635] Etil jodid (95 mg, 0.6 mmol) i K2CO3(55 mg, 0.4 mmol) dodati su rastvoru jedinjenja iz naslova iz primera 152 (80 mg, 0.2 mmol) u MeCN (5 mL). Posle refluksovanja 1 h, smeša je ohlađena, koncentrovana pod vakuumom i podvrgnuta ekstrakcionoj obradi sa CH2Cl2. Prečišćavanje HPLC-om dalo je jedinjenje iz naslova (13.42 mg, prinos: 15.2%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.63 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.97 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.10-1.07 (m, 1 H), 0.46-0.42 (m, 2 H), 0.24-0.20 (m, 2 H). LCMS: 429.1 (M+H)<+>
Primer 162: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]-N-etilmetansulfonamid
[0637] Jedinjenje iz naslova iz primera 153 je tretirano etil jodidom na način sličan onom u primeru 161 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.36-0.42 (m, 2 H) 0.60-0.66 (m, 2 H) 1.25 (t, J=6.82 Hz, 3 H) 1.29-1.40 (m, 1 H) 2.09 (s, 3 H) 3.48 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H) 3.88 - 4.20 (m, 4 H) 8.13 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H). ). LCMS: 393 (M+H)<+>
Primer 163: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(2-metil-1-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid
Korak 1: 2-metil-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1-on
[0638]
[0639] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz N-metilacije 5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1(2H)-ona na način sličan onom u primeru 47, korak 1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.90 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 2.54-2.45 (m, 4H), 1.74-1.69 (m, 4H).
Korak 2: 4-bromo-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1-on
[0640]
[0641] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz bromovanja jedinjenja iz naslova iz koraka 1 na način sličan onom u primeru 47, korak 2. LCMS: 241.9(M+H)<+>
Korak 3: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1-on
[0642]
[0643] Jedinjenje iz naslova iz koraka 2 (3.3 g, 13.7 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (6.96 g, 27.4 mmol), Pd2(dba)3(400 mg, 0.43 mmol), X-phos (400 mg, 0.84 mmol) i anhidrovani KOAc (1.02 g, 41.1 mmol) u anhidrovanom dioksanu (50 mL) zagrevani su na 50°C pod N2tokom 12 h. Hromatografija na silika gelu (PE: EA = 5:1) dala je jedinjenje iz naslova (1.5 g, prinos: 38 %) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.62 (s, 1 H), 5.28 (s, 3 H), 2.82-2.76 (m, 2 H), 2.55-2.33 (m, 2 H), 1.72-1.70 (m, 4 H), 1.31 (s, 12 H). LCMS: 290.0(M+H)<+>
Korak 4: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1-on
[0644]
[0645] Jedinjenje iz naslova iz koraka 3 (200 mg, 0.69 mmol), jedinjenje iz naslova iz primera 152, korak 4 (218 mg, 0.83 mmol), K3PO4(440 mg, 2.07 mmol) i Pd(dppf)Cl2(51 mg, 0.7 mmol) u 6:1 dioksan/voda (7 mL) su prečišćeni azotom i zagrevani na 70°C tokom 8 h. Nakon hromatografije na silika gelu (PE: EA=1:1), jedinjenje iz naslova (180 mg, prinos: 67%) je dobijeno kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.42 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 4.04 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 2.65-2.62 (m, 2 H), 2.54-2.50 (m, 2 H), 1.80-1.78 (m, 2 H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 1 H), 0.73-0.71 (m, 2 H), 0.41-0.38 (m, 2 H).
Korak 5: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(2-metil-1-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid
[0646]
[0647] Jedinjenje iz naslova iz koraka 4 je tretirano sa MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 152, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.18 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 2 H), 1.74-1.71 (m, 2 H), 1.64-1.59 (m, 2 H), 1.13-1.10 (m, 1 H), 0.60-0.58 (m, 2 H), 0.25-0.24 (m, 2 H). LCMS: 405.1(M+H)<+>
Primer 164: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(2-metil-1-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
[0648]
[0649] Jedinjenje iz naslova iz primera 163, korak 4 je tretirano sa EtSO2NH2umesto MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 152, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.32 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 3.83 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.30-3.20 (m, 2 H), 2.47-2.41 (m, 4 H), 1.67-1.57 (m, 4 H), 1.19-1.13 (m, 4 H), 0.51-0.49 (m, 2 H), 0.24-0.22 (m, 2 H). LCMS: 419.1(M+H)<+>
Primer 165: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid
[0650]
[0651] Jedinjenje iz naslova iz primera 151 je tretirano sa MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 152, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.50 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.25 (s, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34-7.28 (m, 1 H), 7.20-7.13 (m, 1 H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H). LCMS: 459.0 (M+1)<+>
Primer 166: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid
[0652]
[0653] Jedinjenje iz naslova iz primera 149, korak 4 je tretirano sa MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 152, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.10-8.12 (m, 2 H), 6.98-7.05 (m, 2 H), 6.87-6.92 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H). LCMS: 423.0 (M+1)<+>
Primer 167: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(5-metoksi-1-metil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid
[0654]
[0655] Jedinjenje iz naslova iz primera 150 je tretirano sa MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 152, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.37 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.54-7.50 (m, 1 H), 7.28-7.23 (m, 1 H), 7.10-7.06 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.52 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H). LCMS: 439.0 (M+1)<+>
Primer 168: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(5-metoksi-1-metil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
[0657] Jedinjenje iz naslova iz primera 150 je tretirano sa EtSO2NH2umesto MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 152, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 7.12-7.07 (m, 1 H), 7.04-7.01 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H). LCMS: 423.9 (M+1)<+>
Primer 169: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
[0658]
[0659] Jedinjenje iz naslova iz primera 149, korak 4 je tretirano sa EtSO2NH2umesto MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 152, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.07 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.03-6.97 (m, 1 H), 6.91-6.87 (m, 1 H), 3.66-3.61 (m, 5 H), 2.22 (s, 3 H), 1.44 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 437.0 (M+1)<+>
Primer 170: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
[0660]
[0661] Jedinjenje iz naslova iz primera 151 je tretirano sa EtSO2NH2umesto MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 152, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.15 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71-7.67 (m, 2 H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.92-6.86 (m, 2 H), 6.79-6.75 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.58 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 473.0 (M+1)<+>
Primer 171: 4-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-(1,1-diokso-1,2-tiazolidin-2-il)pirimidin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
[0662]
[0663] Jedinjenje iz naslova iz primera 151 je tretirano 1,1-dioksidoizotiazolidinom umesto MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 152, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.63 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.31-7.26 (m, 1 H), 7.13-7.07 (m, 1 H), 6.89-6.87 (m, 1 H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 2.40-2.33 (m, 2 H). LCMS: 485.2 (M+H)<+>
Primer 172: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(2-metil-1-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid
[0665] Jedinjenje iz naslova iz primera 149, korak 3 je reagovalo sa jedinjenjem iz naslova iz primera 163, korak 3 na način sličan onom u primeru 163, korak 4 i dobijeni proizvod je tretiran sa MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 163, korak 5 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.16 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 6.90-6.84 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 2.41-2.29 (m, 4 H), 1.60-1.48 (m, 4 H). LCMS: 463.1(M+H)<+>
Primer 173: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(2-metil-1-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
[0666]
[0667] Jedinjenje iz naslova iz primera 149, korak 3 je reagovalo sa jedinjenjem iz naslova iz primera 163, korak 3 na način sličan onom u primeru 163, korak 4 i dobijeni 4-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1-on je tretiran sa EtSO2NH2umesto sa MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 163, korak 5 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.38 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.04-6.95 (m, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.30-3.20 (m, 2 H), 2.42-2.40 (m, 2 H), 2.32-2.30 (m, 2 H), 1.61-1.51 (m, 4 H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 477.1(M+H)<+>
Primer 174: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
[0668]
[0669] Smeša 4-bromo-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-ona (500.00 mg, 1.95 mmol), 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1.07 g, 2.92 mmol), K3PO4(1.24 g, 5.85 mmol) i Pd(dppf)Cl2(0.1 g, kat.) u dioksanu/H2O (30 mL / 4 mL) je mešana na 70 °C tokom 12 sati pod Ar. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (PE: EA = 1:1) da se dobije roze čvrsta supstanca. Roze čvrsta supstanca je dalje prečišćena pomoću hromatografije na koloni (DCM : EA = 4:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.13 g, 16%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (brs, 1 H), 7.96 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.22-7.20 (m,1 H), 7.15-7.13 (m, 1 H), 7.1 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J1= 10.4 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 3.90 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.15 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.06 - 1.02 (m, 1 H), 0.50-0.43 (m, 2 H), 0.15-0.14 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 416.0 (M+1)<+>
Primer 175: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oksolan-3-iloksi)fenil]izohinolin-1-on
Korak 1: 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on
[0670]
[0671] Smeša jedinjenja 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (4.1 g, 14.5 mmol), 2-bromo-4-metilsulfonil-1-fluorobenzena (3.5 g, 13.8 mmol) pripremljena na sličan način kao u primeru 79 koraci 1-2, CsF (6.3 g, 41.3 mmol), i Pd(dppf)Cl2(1.0 g, 1.38 mmol) u DME (70 mL) i MeOH (35 ml) je mešana na 70 °C tokom 12 h pod N2. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni na silika gelu (PE: EA = 2:1∼0:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (3.4 g, 74.4%) kao crvena čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 331.9 (M+1)<+>
Korak 2: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oksolan-3-iloksi)fenil]izohinolin-1-on
[0672]
[0673] U rastvor oksolan-3-ola (175.0 mg, 1.99 mmol) u anhidrovanom DMF (3 mL) dodat je NaH (66.0 mg, 1.65 mmol, 60% u mineralnom ulju) na 0 °C i zatim je mešan na 0 °C tokom 0.5 sati. 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on (110.0 mg, 0.33 mmol) je dodat. Smeša je mešana na 0 °C tokom 0.5 h i zatim na s.t. tokom 3 sata. Zatim je kvenčovana vodenim zas. NH4Cl (20 mL) i ekstrahovana sa EA (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (40 mL), Na2SO4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod koji je bio prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (62.0 mg, 39.7 %) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.58-7.51 (m, 2 H), 7.11-7.03 (m, 3 H), 5.01-4.98 (m, 1 H), 3.97 (dd, J1= 10.4 Hz, J2= 4.8 Hz, 1 H), 3.76-3.70 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.61-3.42 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 2.18-1.88 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 400.0 (M+1)<+>
Primer 176: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oksan-4-iloksi)fenil]izohinolin-1-on
[0674]
[0675] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 175, supstituisanjem oksan-4-ola sa oksolan-3-olom u koraku 2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.63-7.50 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 4.65-4.61 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.53-3.45 (m, 4 H), 3.11 (s, 3 H), 1.92-1.88 (m, 2 H), 1.62-1.54 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 414.1 (M+1)<+>
Primer 177: 4-(2-etoksi-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on
[0676]
[0677] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 175, supstituisanjem etanola sa oksolan-3-olom u koraku 2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 4.12-4.09 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 358.0 (M+1)<+>
Primer 178: 2-metil-4-(5-metilsulfonil-2-propoksifenil)izohinolin-1-on
[0678]
[0679] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 175, supstituisanjem propan-1-ola sa oksolan-3-olom u koraku 2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 4.00-3.94 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 1.60-1.52 (m, 2 H), 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 372.0 (M+1)<+>
Primer 179: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oksan-3-iloksi)fenil]izohinolin-1-on
[0680]
[0681] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 175, supstituisanjem oksan-3-ola sa oksolan-3-olom u koraku 2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.12-7.06 (m, 2 H), 4.43-4.41 (m, 1 H), 3.79-3.78 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.66-3.63 (m, 1 H), 3.39-3.34 (m, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.02-1.93 (m, 2 H), 1.59-1.48 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 414.1 (M+1)<+>
Primer 180: 4-[2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 4-[2-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oksicikloheksil]oksi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
[0682]
[0683] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 175, supstituisanjem trans-4-[terc-butil(dimetil)silil]oksicikloheksan-1-ola sa oksolan-3-olom u koraku 2. LCMS (M+H)<+>= 542.2 (M+1)<+>
Korak 2: 4-[2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
[0684]
[0685] Rastvoru jedinjenja iz naslova iz koraka 1 (180.0 mg, 0.33 mmol) u suvom MeOH (5 mL) i DCM (3 mL) je dodat u kapima HCl/MeOH (0.3 mL, 1.2 mmol, 4M) na 0 °C i zatim je mešano na s.t. tokom 20 min. TLC je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (130.0 mg, 97.8 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.42-4.35 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.65-3.62 (m, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 2.01-1.89 (m, 2 H), 1.71-1.65 (m, 2 H), 1.36-1.34 (m, 4 H). LCMS (M+H)<+>= 428.1 (M+1)<+>
Primer 181: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksifenil]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 4-[2-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oksicikloheksil]oksi-5-etilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
[0686]
[0687] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 175 supstituisanjem 2-bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenzena sa 2-bromo-4-metilsulfonil-1-fluorobenzenom u koraku 1. LCMS (M+H)<+>= 345.9 (M+1)<+>
Korak 2: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksifenil]-2-metilizohinolin-1-on
[0688]
[0689] Rastvoru trans-1,4-cikloheksandiola (504.0 mg, 4.34 mmol) u anhidrovanom DMF-u (4 mL) je dodat NaH (139.0 mg, 3.47 mmol, 60% u mineralnom ulju) na 0 °C i zatim je mešan na 0 °C tokom 1 h. Jedinjenje iz koraka 1 (100.0 mg, 0.29 mmol) je dodato. Smeša je mešana na 0 °C tokom 0.5 h i zatim na s.t. 18 sati. Zatim je kvenčovana sa MeOH (4 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (37.0 mg, 30.0 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 40 MHz) δ 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.43-4.18 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.65-3.62 (m, 1 H), 3.16 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.00-1.90 (m, 2 H), 1.71-1.65 (m, 2 H), 1.42-1.30 (m, 7 H).
[0690] LCMS (M+H)<+>= 442.0 (M+1)<+>
Primer 182: 4-[2-(trans-4-aminocikloheksil)oksi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
[0691]
[0692] Smeša 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-ona (200 mg, 0.60 mmol), trans-4-aminocikloheksan-1-ola (278 mg, 2.42 mmol) i Cs2CO3(591 mg, 1.81 mmol) u DMSO (4 mL) je mešana na 120°C tokom 12 sati. Voda (20 mL) je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (103.15 mg, 36.9 %) kao njegova hidrohloridna so.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.10 (s, 3 H), 7.95 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1 H ), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1 H ), 7.51-7.49 (m, 3 H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.50-4.44 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 2.95-2.85 (m, 1 H), 2.00-1.94 (m, 2 H), 1.84 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.47-1.41 (m, 2 H), 1.20-1.12 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 427.1 (M+H)<+>
Primer 183: 4-[2-(cis-4-aminocikloheksil)oksi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
[0693]
[0694] Jedinjenju cis-4-aminocikloheksan-1-ol (275 mg, 1.81 mmol) u DMF-u (3 mL), je dodat NaH (127 mg, 3.17 mmol, 60% u mineralnom ulju) u jednoj porciji na 0°C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min, 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on (150.00 mg, 0.45 mmol) je dodat u jednoj porciji i smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata. Reakcija je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EA (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim slanim rastvorom (2 × 20 mL), osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao njegova hidrohloridna so (91.01 mg, 47.1%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.00 (s, 3 H), 7.95 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1 H ), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 2.96-2.94 (m, 1 H), 1.85-1.82 (m, 1 H), 1.64-1.46 (m, 5 H), 1.32-1.26 (m, 1 H), 1.04-0.98 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 427.0 (M+H)<+>
Primer 184: 4-(2-but-2-inoksi-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on
[0695]
[0696] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 175, supstituisanjem but-2-in-1-ola sa oksolan-3-olom u koraku 2.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.52 (d, J=7.6 Hz, 1 H ), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1 H ), 7.87 (s, 1 H),7.59-7.50 (m, 2 H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H ), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H ), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.11 (s, 1 H), 1.85 (s, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 382.1 (M+H)<+>
Primer 185: 4-(2-but-2-inoksi-5-etilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on
[0697]
[0698] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 181, supstituisanjem but-2-in-1-ola sa trans-1,4-cikloheksandiolom u koraku 2.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.51 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.0 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.17 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.85 (s, 3 H), 1.34(t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 396.0 (M+H)<+>
Primer 186: 6-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 6-fluoro-4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on
[0699]
[0700] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 174, supstituisanjem 2-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana sa 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom. LCMS (M+H)<+>= 349.9 (M+H)<+>
Korak 2: 4-[2-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oksicikloheksil]oksi-5-metilsulfonilfenil]-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
[0701]
[0702] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 180 korak 1, supstituisanjem 6-fluoro-4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-ona sa 4-(2-fluoro5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-onom. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H)<+>= 560.3 (M+H)<+>
Korak 3: 6-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
[0703]
[0704] Sa terc-butil(dimetil)silil etra je uklonjena zaštita na način sličan onom u primeru 180 korak 2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53-8.49 (m, 1 H), 7.99 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.78 (dd, J1= 10.0 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 4.46-4.44 (m, 1 H), 3.66-3.65 (m, 4 H), 3.10 (s, 3 H), 2.02-1.99 (m, 2 H), 1.73-1.71 (m, 2 H), 1.43-1.37 (m, 4 H). LCMS (M+H)<+>= 446.0 (M+H)<+>
Primer 187: 7-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
[0705]
[0706] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 186, supstituisanjem 4-bromo-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-ona sa 4-bromo-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-onom u koraku 1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16-8.14 (m, 1 H), 7.99 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.28-7.27 (m, 1 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 4.43-4.42 (m, 1 H), 3.67-3.66 (m, 4 H), 3.10 (s, 3 H), 1.98-1.97 (m, 2 H), 1.72-1.71 (m, 2 H), 1.39-1.32 (m, 4 H). LCMS (M+H)<+>= 446.0 (M+H)<+>
Primer 188: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksifenil]-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
[0707]
[0708] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 186, supstituisanjem 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana sa 2-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom u koraku 1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53-8.50 (m, 1 H), 7.97-7.94 (m, 1 H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.79-6.76 (m, 1 H), 4.46-4.44 (m, 1 H), 3.70-3.64 (m, 4 H), 3.16 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.00-1.88 (m, 3 H), 1.72-1.71 (m, 2 H), 1.40-1.30 (m, 7 H). LCMS (M+H)<+>= 460.1 (M+H)<+>
Primer 189: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksifenil]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 4-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
[0709]
[0710] Smeša 4-bromo-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-ona (100 mg, 0.39 mmol), 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (148 mg, 0.47 mmol), Pd(dppf)Cl2(29 mg, 0.04 mmol) i K3PO4(207 mg, 0.98 mmol) u dioksanu (6 mL) i H2O (1 mL) je zagrevana na 70°C tokom 18 sati pod N2. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni na silika gelu (PE: EA=1:1) da se dobije jedinjenje 12 (70 mg, prinos: 49%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 364.1 (M+H)<+>
Korak 2: 4-[2-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oksicikloheksil]oksi-5-etilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
[0711]
[0712] Rastvoru trans-4-[terc-butil(dimetil)silil]oksicikloheksan-1-ola (87 mg, 0.38 mmol) u suvom DMF (2 mL) dodat je NaH (15 mg, 0.38 mmol, 60% u mineralnom ulju) u porcijama pod N2na 0°C i smeša je mešana na 20°C tokom 1 h. Zatim jedinjenje iz naslova iz koraka 1 (70 mg, 0.19 mmol) je dodato i smeša je mešana na 20 °C tokom 4 sata. Smeša je kvenčovana sa H2O (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta guma (65 mg) koja je korišćena direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H)<+>= 574.3 (M+H)<+>
Korak 3: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksifenil]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
[0713]
[0714] Sa terc-butil(dimetil)silil etra je uklonjena zaštita na način sličan onom u primeru 180 korak 2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), δ 7.96 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.32-7.29 (m, 1 H), 7.18-7.11 (m, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 4.42-4.42 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.18 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.97-1.88 (m, 3 H), 1.72-1.71 (m, 2 H), 1.40-1.32 (m, 7 H). LCMS (M+H)<+>= 460.1 (M+H)<+>
Primer 190: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oksolan-3-ilamino)fenil]izohinolin-1-on
Korak 1: N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oksolan-3-amin
[0715]
[0716] Smeša 2-bromo-1-fluoro-4-metilsulfonilbenzena (0.8 g, 3.16 mmol), oksolan-3-amina (1.38 g, 15.8 mmol) i K2CO3(0.87 g, 6.32 mmol) u DMSO (15 mL) je mešana na 100°C tokom 5 sati. Ohlađena je do s.t. i dodata je voda (50 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL × 3) i kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (PE: EA= 50:1∼3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.7 g, prinos: 69.16 %).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.03 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.23-4.13 (m, 1 H), 4.07-3.98 (m, 2 H), 3.96-3.87 (m, 1 H), 3.83-3.76 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.43-2.32 (m, 1 H), 1.98-1.88 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 320.0 (M+H)<+>, 322.0
Korak 2: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oksolan-3-ilamino)fenil]izohinolin- 1 -on
[0717]
[0718] Smeša 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (100 mg, 0.35 mmol), jedinjenja iz koraka 1 (102 mg, 0.32 mmol), K3PO4(186 mg, 0.88 mmol) i Pd(dppf)Cl2(29 mg, 0.04 mmol) u dioksanu (5 mL) i H2O (1 mL) pročišćena je 3 puta azotom i zatim je mešana na 70°C tokom 18 sati pod N2. Smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (56.02 mg, prinos: 40.1 %) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.64-7.52 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.13-7.08 (m, 1 H), 6.78 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 5.6 Hz, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 3.94-3.86 (m, 1 H), 3.79-3.72 (m, 1 H), 3.72-3.64 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.58-3.49 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.32-2.18 (m, 1 H), 1.76-1.63 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 399.1 (M+H)<+>
Primer 191: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oksan-4-ilamino)fenil]izohinolin-1-on
Korak 1: N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oksan-4-amin
[0719]
[0720] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 190 korak 1, supstituisanjem oksan-3-amina oksolan-3-aminom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 1.8 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.08-3.99 (m, 2 H), 3.69-3.60 (m, 1 H), 3.60-3.52 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.10-2.02 (m, 2 H), 1.68-1.55 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 334.0 (M+H)<+>, 336.0
Korak 2: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oksan-4-ilamino)fenil]izohinolin-1-on
[0721]
[0722] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 190 korak 2, supstituisanjem N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oksan-4-amina sa N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oksolan-3-aminom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.63-7.52 (m, 2 H), 7.16-7.11 (m, 2 H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.93-3.82 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.63-3.54 (m, 1 H), 3.51-3.42 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 1.95-1.87 (m, 2 H), 1.37-1.24 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 413.0 (M+H)<+>
Primer 192: 4-[2-[(trans-4-hidroksicikloheksil)amino]-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
[0723]
[0724] Smeša 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin- 1-ona (150 mg, 0.45 mmol) i trans-4-aminocikloheksan-1-ola (417 mg, 3.62 mmol) u NMP (0.2 mL) je zagrevana tokom 20 min na 200-300°C. Ohlađeni braonkasti ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (55.64 mg, 28.8%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H ), 7.60-7.55 (m, 2 H ), 7.15-7.13 (m, 2 H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.91-3.85 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.63-3.55 (m, 1 H), 3.37-3.34 (m, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 2.04-1.92 (m, 5 H), 1.44-1.35 (m, 2 H), 1.11-1.02 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 427.1 (M+H)<+>
Primer 193: 4-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
[0725]
[0726] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 190 korak 2, supstituisanjem 2-bromo-N-(ciklopropilmetil)-4-etilsulfonilanilina sa N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oksolan-3-aminom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.61-7.51 (m, 3 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.32 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.95-0.89 (m, 1 H), 0.46-0.38 (m, 2 H), 0.12-0.05 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 397.1 (M+H)<+>
Primer 194: 4-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
[0727]
[0728] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 190 korak 2, supstituisanjem 2-bromo-N-(ciklopropilmetil)-4-metilsulfonilanilina sa N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oksolan-3-aminom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.60-7.55 (m, 2 H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.24-4.23 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 3.03-2.99 (m, 2 H), 0.93-0.91 (m, 1 H), 0.45-0.37 (m, 2 H), 0.12-0.054 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 383.1 (M+H)<+>
Primer 195: 4-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on
[0729]
[0730] Smeša jedinjenja 4-bromo-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-ona (1.2 g, 4.69 mmol), bis(pinakolato)diborona (2.38 g, 9.37 mmol), AcOK (1.38 g, 14.07 mmol), Pd2(dba)3(429 mg, 0.47 mmol) i X-phos (224 mg, 0.47 mmol) u dioksanu (20 mL) je mešana na 70°C tokom 18 sati pod N2. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni da se dobije jedinjenje iz naslova (0.8 g, prinos: 56.3%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 4.2 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.42-7.35 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 1.38 (s, 12 H). LCMS (M+H)<+>= 304.1 (M+H)<+>
Korak 2: 4-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
[0731]
[0732] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 193, supstituisanjem 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona sa 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-onom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.38-7.29 (m, 1 H), 7.21-7.13 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.01 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.99-0.85 (m, 1 H), 0.51-0.36 (m, 2 H), 0.17-0.02 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 415.1 (M+H)<+>
Primer 196: 4-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil] -7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
[0733]
[0734] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 195, supstituisanjem 2-bromo-N-(ciklopropilmetil)-4-metilsulfonilanilina za 2-bromo-N-(ciklopropilmetil)-4-etilsulfonilanilin u koraku 2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.19 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.37 - 7.30 (m, 1 H), 7.18 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 4.8 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 3.01 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 0.98 - 0.84 (m, 1 H), 0.51 - 0.37 (m, 2 H), 0.16 - 0.02 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 401.1 (M+H)<+>
Primer 197: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(trifluorometoksi)izohinolin-1-on
[0735]
[0736] Smeša 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)izohinolin-1-ona (40 mg, 0.13 mmol), 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (46 mg, 0.13 mmol), K3PO4(68 mg, 0.33 mmol) i Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.01 mmol) u dioksanu (0.9 mL) i H2O (0.09 mL) je degasirana pomoću N2tokom deset minuta i zatim je mešana na 60 °C tokom 1.6 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (5 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom u normalnoj fazi da se dobije jedinjenje iz naslova (27 mg, 46 %).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.51 (d, J1= 8.4 Hz, 1 H), 8.0 (dd, J1= 8.7 Hz, J2= 2.5 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (m, 2 H), 4.02 (m, 1 H), 3.86 (m, 1H), 3.61 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 0.90 (m, 1 H), 0.31 (m, 2 H), 0.09 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 452.2
Primer 198: 4-(2-(ciklopropilmetoksi)-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metoksi-2-metilizohinolin-1 (2H)-on
[0737]
[0738] Jedinjenje iz naslova iz primera 90, korak 2 (30 mg, 0.075 mmol) u N,N-dimetilacetamidu je tretirano viškom od 25% natrijum metoksida u metanolu i zagrevano je na 85 °C do završetka. Hromatografija na silika gelu (40-80% EA u heksanu tokom 8 min, zatim izokratski) dala je jedinjenje iz naslova 23 mg, 0.056 mmol, 74%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.06-0.20 (m., 2 H) 0.27-0.43 (m, 2 H) 0.83 - 1.05 (m, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.53 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.83 - 4.16 (m, 2 H) 6.47 (s, 1 H) 7.04 - 7.20 (m, 1 H) 7.36 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.96 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=8.59 Hz, 1 H). LCMS: 414(M+H)<+>
Primer 199: 4-[3-(ciklopropilmetoksi)-6-metilsulfonilpiridin-2-il]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 6-metilsulfonilpiridin-3-ol
[0739]
[0740] Mikrotalasna cev je napunjena smešom 6-hloropiridin-3-ola (2.00 g, 15.44 mmol), MeSO2Na (2.36 g, 23.16 mmol), CuI (882.16 mg, 4.63 mmol), L-prolina (533.28 mg, 4.63 mmol), i K2CO3(640.19 mg, 4.63 mmol) u DMSO (20 mL). Zatvorena cev je zagrevana na 140 °C tokom 3 sata u mikrotalasnoj. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodata je voda (100 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni da se dobije jedinjenje iz naslova (1.2 g, 44.8 %) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (Metanol-d4, 400 MHz) δ 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 3.15 (s, 3 H).
Korak 2: 2-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol i 4-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol
[0741]
[0742] Smeša jedinjenja iz naslova iz koraka 1 (3.0 g, 17.34 mmol), I2(6.6 g, 26.01 mmol), NaHCO3(2.2 g, 26.20 mmol) i KI (0.72 g, 4.34 mmol) u THF (30 mL) i H2O (30 mL) je mešana na 60 °C tokom 18 sati. Voda (100 mL) je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije 4-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol (700.0 mg) i 2-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol (700.0 mg). 2-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.08 (brs, 1 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3 H).4-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.0 (brs, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 3.20 (s, 3 H).
Korak 3: 3-(ciklopropilmetoksi)-2-jodo-6-metilsulfonilpiridin
[0744] Smeša 2-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ola (500.0 mg, 1.67 mmol), bromometilciklopropana (248.4 mg, 1.84 mmol) i K2CO3(461.3 mg, 33.4 mmol) u ACN (15 mL) je mešana na 80 °C tokom 4 sata. Voda (30 mL) je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (30 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova (500.0 mg, 84.8 %).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 1.36-1.22 (m, 1 H), 0.69-0.57 (m, 2 H), 0.43-0.37 (m, 2 H). LCMS: 354.0 (M+1)<+>
Korak 4:
[0745]
[0746] Smeša 3-(ciklopropilmetoksi)-2-jodo-6-metilsulfonilpiridina (140.0 mg, 0.40 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (136.5 mg, 0.48 mmol), K3PO4(252.7 mg, 1.19 mmol) i Pd(dppf)Cl2(29.2 mg, 0.04 mmol) u dioksanu (5 mL) i H2O (1 mL) je mešana na 70 °C tokom 18 sati pod N2. Smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (81.0 mg, 53.1 %).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 1.2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 1.10-0.98 (m, 1 H), 0.45-0.37 (m, 2 H), 0.23-0.17 (m, 2 H). LCMS: 385.1 (M+1)<+>
Primer 200: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpiridin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 5-(ciklopropilmetoksi)-4-jodo-2-metilsulfonilpiridin
[0747]
[0748] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 199 korak 3, supstituisanjem 4-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ola sa 2-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-olom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 4.20 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 1.36-1.25 (m, 1 H), 0.67-0.58 (m, 2 H), 0.44-0.37 (m, 2 H). LCMS: 354.0 (M+1)<+>
Korak 2: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpiridin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
[0749]
[0750] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 199 korak 4, supstituisanjem 5-(ciklopropilmetoksi)-4-jodo-2-metilsulfonilpiridina sa 3-(ciklopropilmetoksi)-2-jodo-6-metilsulfonilpiridinom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.66 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.70-7.66 (m, 2 H), 7.57-7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.12 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 1.05-0.92 (m, 1 H), 0.43-0.27 (m, 2 H), 0.18-0.10 (m, 2 H). LCMS: 385.1 (M+1)<+>
Primer 201: 4-[3-(ciklopropilmetoksi)-6-metilsulfonilpiridin-2-il]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
[0751]
[0752] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 199 korak 4, supstituisanjem 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona sa 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-onom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.65-7.45 (m, 2 H), 4.01 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 1.11-0.98 (m, 1 H), 0.48-0.35 (m, 2 H), 0.27-0.15 (m, 2 H). LCMS: 403.1 (M+1)<+>
Primer 202: 4-[3-(ciklopropilmetoksi)-6-metilsulfonilpiridin-2-il]-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
[0753]
[0754] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 199 korak 4, supstituisanjem 6-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona sa 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-onom.<1>H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ 8.37 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 6.4 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.45-7.36 (td, J1= 10.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J1= 10.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 1.15-1.03 (m, 1 H), 0.48-0.39 (m, 2 H), 0.28-0.20 (m, 2 H). LCMS: 403.1 (M+1)<+>
Primer 203: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpiridin-4-il]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
[0755]
[0756] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 200 korak 2, supstituisanjem 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona sa 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-onom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.62-7.55 (td, J1= 9.2 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 5.2 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 1.11-0.99 (m, 1 H), 0.46-0.39 (m, 2 H), 0.24-0.18 (m, 2 H). LCMS: 403.2 (M+1)<+>
Primer 204: 4-(2-etoksi-5-etilsulfoniltiofen-3-il)-2-metilizohinolin-1-on
[0757]
[0758] Smeša 3-bromo-2-etoksi-5-etilsulfoniltiofena (18.0 mg, 0.06 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (24 mg, 0.08 mmol), K3PO4(42 mg, 0.20 mmol) i Pd(dppf)Cl2(6 mg, 0.008 mmol) u dioksanu (0.5 mL) i H2O (0.05 mL) je mešana na 60 °C tokom 1.5 h. Reakciona smeša je zatim izlivena preko vode (6 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 5 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom sa normalnom fazom da se dobije jedinjenje iz naslova (10.5 mg, 46 %).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.57 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 1.24 (m, 6 H). LCMS: 378.05 (M+1)<+>
Primer 205: 4-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-etilsulfoniltiofen-3-il]-2-metilizohinolin-1-on
[0759]
[0760] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 204, supstituisanjem 3-bromo-N-(ciklopropilmetil)-5-etilsulfoniltiofen-2-amina sa 3-bromo-2-etoksi-5-etilsulfoniltiofenom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.53 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.5 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.91 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.25 (m, 2 H), 2.95 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 3 H), 1.05 (m, 1H), 0.43 (m, 2H), 0.18 (m, 2 H). LCMS: 403.1 (M+1)<+>
Primer 206: 4-[3-(ciklopropilmetoksi)-6-etilsulfonilpiridin-2-il]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 5-bromo-2-etilsulfanilpiridin
[0761]
[0762] Rastvoru 2,5-dibromopiridina (25 g, 105.5 mmol) u anhidrovanom DMSO (50 mL) na sobnoj temperaturi dodat je NaSEt (13.3 g, 158.3 mmol) u jednoj porciji. Smeša je mešana tokom 18 sati. Zatim je razblažena vodom (500 mL) i ekstrahovana etil acetatom (200 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom i osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (PE:EA= 20:1∼10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao svetlo žuto ulje (21 g prinos: 91.3%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (dd, J1= 2.0 Hz, J2= 0.4 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 0.8 Hz, 1 H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.38 (t, 3 H). LCMS: 217.8 (M+1)<+>; 219.8
Korak 2: 5-bromo-2-etilsulfonilpiridin
[0763]
[0764] Rastvoru jedinjenje iz naslova iz koraka 1 (21 g, 96.3 mmol) u DCM (200 mL) je dodat m-CPBA (58.2 g, 289 mmol, 85% čistoća) polako na 0°C i zatim je mešano na 20°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je kvenčovana sa zas. vod. Na2SO3(200 mL) i zatim je ekstrahovana sa DCM (200 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su oprani sa zas. vod. NaHCO3(200 mL), vodom (200 mL), i slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije 22 g sirovog (~90% čistoća) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz), 3.43 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 249.8 (M+1)<+>; 251.8
Korak 3: 2-etilsulfonil-5-metoksipiridin
[0766] Rastvoru jedinjenja iz naslova iz koraka 2 (21 g, 84 mmol) u MeOH (150 mL) dodat je MeONa (11.3 g, 210 mmol). Smeša je refluksovana tokom 5 sati. Zatim je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je triturisan izopropilom etrom i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (4.5 g, prinos, 23% dva koraka.) kao žuto ulje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz 1 H), 7.37 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 3.97 (s, 1 H), 3.38 (q, J = 7.2 Hz, 2 H),1.30 (t, J = 7.2 Hz,3 H).
Korak 4: 6-etilsulfonilpiridin-3-ol
[0767]
[0768] Jedinjenje iz naslova iz koraka 3 (4.5 g, 22.4 mmol) i piridinijum hidrohlorid (26 g, 224 mmol) je zagrevano na 160 °C tokom 4 sata. Ohlađeno je do sobne temperature, razblaženo vodom (100 mL) i ekstrahovano sa EtOAc (100 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni da se dobije jedinjenje iz naslova (3 g, 72%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.87 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 3.82 (q, J = 7.2 Hz, 2 H),1.72 (t, J = 7.2 Hz,3 H). LCMS: 187.9 (M+1)+
Korak 5: 6-etilsulfonil-2-jodopiridin-3-ol i 6-etilsulfonil-4-jodopiridin-3-ol
[0770] Rastvoru jedinjenja iz naslova iz koraka 4 (3 g, 16 mmol) u smeši THF (20 mL) i H2O (20 mL) dodat je KI (662 mg, 4 mmol) i jodin (6.1 g, 24 mmol). Reakcija je mešana na st tokom 1 sata i zatim je zagrevana na 60 °C tokom narednih 17 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se ukloni THF. Smeša je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa DCM (10 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobiju 6-etilsulfonil-2-jodopiridin-3-ol i 6-etilsulfonil-4-jodopiridin-3-ol kao bele čvrste supstance. 6-etilsulfonil-2-jodopiridin-3-ol:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.30 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz 3 H). LCMS: 313.8 (M+1)<+>; 6-etilsulfonil-4-jodopiridin-3-ol:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1 H), 3.31 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, preklapa se sa pikom rastvarača), 1.10 (t, J = 7.2 Hz 3 H). LCMS: 313.8 (M+1)<+>
Korak 6: 3-(ciklopropilmetoksi)-6-etilsulfonil-2-jodopiridin
[0771]
[0772] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 199 korak 3, supstituisanjem 6-eti1sulfoni1-2-jodopiridin-3-ola sa 2-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-olom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz 1 H), 4.02 (d, J = 6.8 Hz 2 H), 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.38-1.26 (m, 4 H), 0.77-0.73 (m, 2 H), 0.49-0.46 (m, 2 H). LCMS: 367.8 (M+1)<+>
Korak 7: 4-[3-(ciklopropilmetoksi)-6-etilsulfonilpiridin-2-il]-2-metilizohinolin-1-on
[0773]
[0774] Rastvoru jedinjenja iz naslova iz koraka 6 (45 mg, 0.12 mmol) i 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (50 mg, 0.16 mmol) u dioksanu (2.5 mL) i H2O (0.5 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2(9 mg, 0.013 mmol) K3PO4(86 mg, 0.4 mmol) u jednoj porciji na s.t. pod N2. Smeša je mešana tokom 12 sati na 90°C pod N2. Voda (15 mL) je dodata i smeša je ekstrahovana sa DCM (30 mL × 3). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane, koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (16 mg, prinos: 32%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz 1 H), 7.61-7.56 (m, 1 H), 7.53-7.49 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz 1 H), 3.92 (d, J = 7.2 Hz 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.41 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.33 (t, 3 H), 1.08-1.02 (m, 1 H), 0.54-0.48 (m, 2 H), 0.22-0.21 (m, 2 H). LCMS: 399.1 (M+1)<+>
Primer 207: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-etilsulfonilpiridin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 5-(ciklopropilmetoksi)-2-etilsulfonil-4-jodopiridin
[0775]
[0776] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 199 korak 3, supstituisanjem 6-eti1sulfoni1-4-jodopiridin-3-ola sa 2-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-olom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.48 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 4.12 (d, J = 6.8 Hz 2 H), 3.37 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.39-1.27 (m, 4 H), 0.76-0.73 (m, 2 H), 0.48-0.46 (m, 2 H). LCMS: 367.8 (M+1)<+>
Korak 2: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-etilsulfonilpiridin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
[0777]
[0778] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 206 korak 7, supstituisanjem 6-etilsulfonil-4-jodopiridin-3-ola sa 3-(ciklopropilmetoksi)-6-etilsulfonil-2-jodopiridinom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.54-8.52 (m, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.63-7.58 (m, 1 H), 7.56-7.52 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz 1 H), 4.01 (d, J = 7.2 Hz 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.44 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.36 (t, 3 H), 1.09-1.05 (m, 1 H), 0.50-0.48 (m, 2 H), 0.19-0.18 (m, 2 H). LCMS: 399.1 (M+1)<+>
Primer 208: 4-[5-(2-hidroksietilsulfonil)-2-metoksifenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
Korak 1: 2-(4-metoksifenil)sulfaniletil acetat
[0779]
[0780] 4-metoksibenzen-1-tiol (15.7 g, 0.11 mol), 2-bromoetil acetat (18.8 g, 0.11 mol), i K2CO3(46.6 g, 0.34mol) u acetonu (200 mL) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Zatim je smeša filtrirana. Nakon ekstrakcione obrade sa CH2Cl2i hromatografije hromatografije na silika gelu (PE: EA = 1:0 ~ 10:1) jedinjenje iz naslova (21.1 g, 83.3%) je dobijeno kao bezbojno ulje.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40 (dd, J1= 6.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J1= 6.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 2 H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.03 (s, 3 H). LCMS: 139.0 (M-87)<+>
Korak 2: 2-(4-metoksifenil)sulfoniletil acetat
[0781]
[0782] m-CPBA (80.3 g, 467 mmol) je dodat jedinjenju iz naslova iz koraka 1 (21.1 g, 93.4 mmol) u CH2Cl2(500 mL). Nakon mešanja na s.t. tokom 12 h, smeša je podvrgnuta CH2Cl2ekstrakcionoj obradi & hromatografiji na silika gelu (PE: EA = 1:0~ 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (20.0 g, 83.3 %) kao bezbojno ulje.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (dd, J1= 6.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 2 H), 7.04 (dd, J1= 6.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 2 H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.89 (s, 3 H). LCMS: 280.9 (M+Na)<+>
Korak 3: 2-(3-bromo-4-metoksifenil)sulfoniletanol
[0784] Br2(25 g, 155.0 mmol) je dodat u kapima tokom 30 min jedinjenju iz naslova iz koraka 2 (8.0 g, 31.0 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 mL) na 0°C. Smeša je zagrevana na 50°C tokom 12 h. Vodeni Na2SO3(200 mL) je dodat i pH je prilagođen na 8 sa zas. vod. NaHCO3. Smeša je podvrgnuta ekstrakcionoj obradi sa EA i hromatografiji na silika gelu (PE: EA = 1:0~ 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.7 g, 27.3 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.05-4.00 (m, 5 H), 3.34-3.67 (m, 3 H).
[0785] LCMS: 316.9, 318.9 (M+Na)<+>
Korak 4: 2-[2-(3-bromo-4-metoksifenil)sulfoniletoksi]oksan
[0786]
[0787] Jedinjenju iz naslova iz koraka 3 (1.0 g, 3.4 mmol) u CH2Cl2(10 mL) dodat je 3,4-dihidro-2H-piran (1.4 g, 17.0 mmol) što je praćeno piridinijum p-toluensulfonatom (64.6 mg, 0.34 mmol). Nakon mešanja na s.t. 12 h, smeša je podvrgnuta CH2Cl2ekstrakcionoj obradi & hromatografiji na silika gelu (PE: EA = 1:0 ~ 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.1 g, 85.6 %) kao žuto ulje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.51 (dd, J1=4.0 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 4.09-4.03(m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.84-3.79 (m, 1 H), 3.79-3.74 (m, 1 H), 3.50-3.46(m, 1 H), 3.45-3.42 (m, 2 H), 1.58-1.37 (m, 6 H). LCMS: 401.0, 403.0 (M+Na)<+>.
Korak 5: 2-[2-metoksi-5-[2-(oksan-2-iloksi)etilsulfonil]fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[0788]
[0789] Jedinjenje iz naslova iz koraka 4 (700 mg, 1.8 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (938 mg, 3.6mmol) Pd(dppf)Cl2(263 mg, 0.36 mmol) i AcOK (1.05 g,10.8 mmol) u 1,4-dioksanu (7 mL) je mešano na 70°C tokom 12h. Nakon hromatografije na koloni sa silika gelom (PE: EA = 1:0 ~ 1:1) jedinjenje iz naslova (300 mg, 39.2 %) je dobijeno kao žuto ulje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.52 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.08-4.01 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.82-3.74 (m, 2 H), 3.43(t, J = 2.4 Hz, 2 H), 1.58-1.42 (m, 6 H), 1.35 (s, 12 H). LCMS: 343.0 (M+H-THP)<+>.
Korak 6: 4-[2-metoksi-5-[2-(oksan-2-iloksi)etilsulfonil]fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
[0790]
[0791] Jedinjenje iz naslova iz koraka 5 (325 mg, 0.76 mmol), jedinjenje iz naslova iz primera 41, korak 2 (201 mg, 0.64 mmol), Pd(dppf)Cl2(66 mg, 0.08 mmol) i AcOK (125 mg, 1.28 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) su zagrevani na 70°C tokom 12 h. Nakon silica gel hromatografije na koloni sa silika gelom (PE: EA = 5:1∼0:1) jedinjenje iz naslova (80 mg, 23.6 %) dobija se kao siva čvrsta supstanca.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ,7.58-7.69 (m, 2 H), 7.14-7.18 (m, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 4.50 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 4.06-4.15 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.84-3.90 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.71-3.80 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.41-3.47(m, 1 H), 1.25-1.67 (m, 6 H). LCMS: 538.2 (M+H)<+>; 454.1 (M+H-THP)<+>.
Korak 7: 4-[5-(2-hidroksietilsulfonil)-2-metoksifenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
[0792]
[0793] Jedinjenje iz naslova iz koraka 6 (80 mg, 0.15 mmol) i piridinium p-toluensulfonat (59 mg , 0.31 mmol) u DCM (2 mL) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Nakon prečišćavanja pomoću prep-TLC (DCM: MeOH = 10:1), jedinjenje iz naslova (16.47 mg, 24.4%) je dobijeno kao prljavo bela čvrsta supstancu.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.59-7.62 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 4.03-4.11 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.16(t, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 1 H). LCMS: 454.1 (M+H)<+>
Primer 209: N-[4-(ciklopropilmetoksi)-2-fluoro-5-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1 -oksoizohinolin-4-il]fenil]etansulfonamid
[0795] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 4 koraka na sličan način kao primer 86 osim što je alkoksid ciklopropilmetanol supstituisan natrijum metoksidom u koraku 1.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.46 (s,1 H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.84 (s,1 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42 (s,1 H), 7.27-7.25 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.97-3.96 (m, 2 H, preklapa se sa pikom rastvarača), 3.85 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.13-3.07 (m, 2 H), 1.30-1.26 (m, 2 H), 0.91-0.90 (m, 1 H), 0.27-0.22 (m, 2 H), 0.04-0.09 (m, 2 H). LCMS: 511.1 (M+1)<+>
Primer 210: 4-(5-etilsulfonil-2-metoksifenil)-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)izohinolin-1-on
[0796]
[0797] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao u primeru 79 korišćenjem 4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.02 (s, 2 H), 7.97-8.00 (m, 1 H), 7.75-7.79 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.31 (q, J=7.2, 2 H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS: 424.0 (M+1)<+>
Primer 211: 4-(2-etoksi-5-metilsulfonilfenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
[0798]
[0799] 2-(2-etoksi-5-metansulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan je pripremljen na sličan način primeru 90, korak 1 i spojen sa jedinjenjem iz naslova iz primera 41, korak 2 na način sličan onom u primeru 90, korak 2 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.06-8.02(m, 1 H), 7.89 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 438.1 (M+1)<+>
Primer 212: 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-4-(5-metilsulfonil-2-propoksifenil)izohinolin-1-on
[0800]
[0801] 2-(5-metansulfonil-2-propoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan je pripremljen na sličan način primeru 90, korak 1 i spojen je sa jedinjenjem iz naslova iz primera 41, korak 2 na način sličan onom u primeru 90, korak 2 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.02 (s, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.68 (s,1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.18 (s,1 H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 4.00 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 1.56 (m, 2 H), 0.65 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 452.0 (M+1)<+>
Primer 213: N-[2-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oksoizohinolin-4-il]piridin-4-il ]etansulfonamid
[0802]
[0803] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno nakon što je 2-hloropiridin-4-amin sufoniliran etansulfonil hloridom i dobijeni proizvod je spojen sa jedinjenjem iz naslova iz primera 46, korak 2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.65 (brs,1 H), 8.56 (s,1 H),8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.22 (s,1 H), 8.01-7.73 (m, 4 H), 7.37 (s,1 H), 7.18 (s,1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 424.0 (M+1)<+>
Primer 214: [4-(ciklopropilmetoksi)-3-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil] sulfamat
Korak 1: [3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)fenil] sulfamat
[0804]
[0805] 3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)fenol (970 mg, 4.0 mmol) i sulfamoil hlorid (1.95 g, 16.0 mmol) u DMA (15 mL) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Ekstrakciona obrada iz EA i vode dala je jedinjenje iz naslova (1.0 g, prinos: 78.0 %) koje je preneto dalje bez prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 3.89 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.35-1.25 (m, 1 H), 0.70-0.63 (m, 2 H), 0.43-0.36 (m, 2 H). LCMS: 322.0 (M+1)<+>.
Korak 2: [4-(ciklopropilmetoksi)-3-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil] sulfamat
[0806]
[0807] Jedinjenje iz naslova iz koraka 1 (300 mg, 0.935 mmol), jedinjenje iz naslova iz primera 89, korak 1 (293 mg, 1.028 mmol), K3PO4(595 mg, 2.805 mmol) i Pd(dppf)Cl2(15 mg) u dioksanu (5 mL) i H2O (1 mL) su zagrevani na 70°C tokom 18 h pod N2nakon čega je otkriveno da je sulfamoilna grupa bila razdvojena na fenol. HPLC prečišćavanje dalo je fenol (59 mg, 0.184 mmol) koji je zatim ponovo tretiran sulfamoil hloridom (100 mg, 0.87 mmol) u DMA (3 mL) na način sličan koraku 1. Preparativna HPLC dala je jedinjenje iz naslova (64.21 mg, prinos: 87.02 %) kao sivu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.30-7.27 (m, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.82-3.73 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 1.03-1.90 (m, 1 H), 0.45-0.32 (m, 2 H), 0.13-0.03 (m, 2 H).
[0808] LCMS: 401.0 (M+1)<+>
Primer 215: [4-(ciklopropilmetoksi)-3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil] sulfamat
[0809]
[0810] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao u primeru 214, korak 2 osim što je 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2(1H)-piridinon bio supstituisan jedinjenjem iz naslova iz primera 89, korak 1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.23-7.18 (m, 2 H), 6.92-6.87 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.84 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.25-1.17 (m, 1 H), 0.66-0.59 (m, 1 H), 0.36-0.29 (m, 1 H). LCMS: 365.1 (M+1)<+>
Primer 216: 4-(2-etoksi-5-metilsulfonilfenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1-on
[0811]
[0812] 2-bromo-1-etoksi-4-metansulfonilbenzen je pripremljen na sličan način kao primer 46, korak 1 osim što je jodoetan bio supstituisan (hlorometil)ciklopropanom. Jedinjenje iz naslova iz primera 163, korak 3 i 2-bromo-1-etoksi-4-metansulfonilbenzen su reagovali na sličan način kao u primeru 89, korak 2 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.70-2.60 (m, 2 H), 2.33-2.18 (m, 2 H), 1.65-1.61 (m, 4 H), 1.45-1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 362.0(M+H)<+>
Primer 217: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1-on
[0813]
[0814] Jedinjenje iz naslova iz primera 163, korak 3 i 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metilsulfonilbenzen reagovali su na sličan način kao u primeru 89, korak 2 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.70-2.60 (m, 2 H), 2.40-2.30 (m, 2 H), 1.77-1.64 (m, 4 H), 1.21-1.17 (m, 1 H), 0.63-0.61 (m, 2 H), 0.29-0.27 (m, 2 H).
[0815] LCMS: 388.1(M+H)<+>
Primer 218: N-[4-(ciklopropilmetoksi)-2-fluoro-5-(2-metil-1-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-il)fenil]metansulfonamid
[0816]
[0817] N-[5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorofenil]metansulfonamid je pripremljen u 3 koraka na sličan način kao primer 86 osim što je alkoksid ciklopropilmetanola supstituisan natrijum metoksidom u koraku 1 i metansulfonilhlorid je supstituisan etansulfonilhloridom u koraku 3. Jedinjenje iz naslova iz primera 163, korak 3 i N-[5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorofenil]metansulfonamid su reagovali na sličan način kao u primeru 89, korak 2 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1 H), 3.76-3.75 (m, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 2.70-2.60 (m, 2 H), 2.36-2.17 (m, 2 H), 1.80-1.70 (m, 2 H), 1.69-1.64 (m, 2 H), 1.20-1.10 (m, 1 H), 0.60-0.50 (m, 2 H), 0.27-0.25 (m, 2 H). LCMS: 421.1 (M+H)<+>
Primer 219: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1-on
[0818]
[0819] 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-(etansulfonil)benzen je pripremljen na sličan način kao primer 79, korak 3 osim što je alkoksid ciklopropilmetanola supstituisan natrijum metoksidom. Jedinjenje iz naslova iz primera 163, korak 3 i 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-(etansulfonil)benzen su reagovali na sličan način kao u primeru 89, korak 2 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.83 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.29-3.23 (m, 2 H), 2.49-2.44 (m, 4 H), 1.61-1.50 (m, 4 H), 1.15-1.08 (m, 5 H), 0.53-0.51 (m, 2 H), 0.29-0.27 (m, 2 H).
[0820] LCMS: 402.0(M+H)<+>
Primer 220: N-[2-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)-4-metilsulfonilfenil]ciklopropankarboksamid
[0822] 2-bromo -4-metansulfonilanilin je spojen sa jedinjenjem iz naslova iz primera 89, korak 1 na način sličan onom u primeru 89, korak 2. Dobijeni proizvod je reagovao sa ciklopropankarbonil hloridom korišćenjem diizopropiletilamina u THF da se pripremi jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.38 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.53 - 7.64 (m, 3 H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.25 (m, 3 H), 1.64 (brs, 1 H), 0.52 - 0.75 (m, 4 H). LCMS: 397.0 (M+1)<+>
Primer 221: N-[2-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)-4-metilsulfonilfenil]propanamid
[0823]
[0824] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na isti način kao u primeru 220 osim što je propanoil hlorid supstituisan ciklopropankarbonil hloridom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.55-7.65 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.01-7.20 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 2.00-2.21 (m, 2 H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS: 385.0 (M+1)<+>
Primer 222: N-[2-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)-4-metilsulfonilfenil]acetamid
[0826] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na isti način kao u primeru 220 osim što je acetil hlorid supstituisan ciklopropankarbonil hloridom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.67 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J=2.0, 6.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.62-7.67 (m, 1 H), 7.57-7.62 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H),7.07-7.10 (m, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H). LCMS: 371.0 (M+1)<+>
Primer 223: 4-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1-on
[0827]
[0828] Sulfonil jedinjenje iz primera 194 je spojeno kao što je opisano u primeru 163 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.89 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3 H), 3.04-3.02 (m, 5 H), 2.67-2.62 (m, 2 H), 2.26-2.24 (m, 2 H), 1.78-1.76 (m, 2 H), 1.75-1.74 (m, 2 H), 1.05-1.02 (m, 1 H), 0.58-0.54 (m, 2 H), 0.23-0.21 (m, 2 H). LCMS: 387.0(M+H)<+>
Primer 224: 8-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-on
Korak 1: etil 4-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirimidin-5-karboksilat
[0829]
[0830] Etil 2-hloro-4-metilpirimidin-5-karboksilat (1.0 g, 5.0 mmol), 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.24 g, 6.0 mmol), K3PO4(3.18 mg, 15.0 mmol) i Pd(dppf)Cl2(100 mg) u dioksanu (15 mL) i H2O (3 mL) su zagrevani na 120°C tokom 18 h pod N2. Hromatografija na silika gelu (PE: EA=3:1 do 1:1) dala je jedinjenje iz naslova (72 mg, prinos: 32.0 %).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.08 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H),1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 247.1 (M+1)<+>.
Korak 2: etil 4-[(E)-2-(dimetilamino)etenil]-2-(1-metilpirazol-4-il)pirimidin-5-karboksilat i etil 2-(1-metilpirazol-4-il)-4-[(E)-2-pirolidin-1-iletenil]pirimidin-5-karboksilat
[0831]
[0832] Jedinjenje iz naslova iz koraka 1 (800 mg, 3.22 mmol), DMF-DMA (15.0 mL) i pirolidin (3.0 mL) zagrevani su na 120°C tokom 5 h. Ekstrakciona obrada sa EA dala je smešu jedinjenja iz naslova (500 mg, ~70:30 pomoću LCMS) koji su bili preneti dalje bez prečišćavanja. LCMS: 328.1 (M+1)<+>.
Korak 3: 6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-on
[0833]
[0834] Smeša jedinjenja iz naslova iz koraka 2 (500 mg) je bila tretirana etanolnim metilaminom (15 mL, 30% CH3NH2u EtOH) i zagrevana na 80°C tokom 5 h. Nakon koncentracije, dobijene čvrste supstance su triturisane heksanom (10 mL) i sakupljene da se dobije jedinjenje iz naslova (220 mg, 55.0 %).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.57 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H). LCMS: 242.0 (M+1)<+>.
Korak 4: 8-bromo-6-metil-2-( 1-metilpirazol-4-il)pirido [4,3 -d]pirimidin-5 -on
[0835]
[0836] Jedinjenje iz naslova iz koraka 3 (220 mg, 0.912 mmol) i Br2(146 mg, 0.912 mmol) u HOAc (15 mL) mešani su na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Voda (150 mL) je dodata, i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena i triturisana sa DCM: PE=10:1 (10 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, prinos: 69.0 %).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.54 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H).
Korak 5: 8-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-on
[0837]
[0838] Jedinjenje iz naslova iz koraka 4 (200 mg, 0.627 mmol), jedinjenje iz naslova iz primera 90, korak 1 (266 mg, 0.752 mmol), K3PO4(400 mg, 1.881 mmol) i Pd(dppf)Cl2(10 mg) u dioksanu (4 mL) i H2O (1 mL) zagrevani su na 70°C tokom 18 h pod N2. Nakon preparativne HPLC, jedinjenje iz naslova (104.5 mg, 35.8 %) je dobijeno kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.64 (s, 1 H), 8.24-8.18 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.96 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.91(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 1.13-1.01 (m, 1 H), 0.54-0.44 (m, 2 H), 0.21-0.14 (m, 1 H). LCMS: 466.1 (M+1)<+>
Primer 225: 8-(5-etilsulfonil-2-propoksifenil)-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido [4,3 -d]pirimidin-5 -on
Korak 1: 2-bromo-4-etilsulfonil-1-propoksibenzen
[0839]
[0840] Rastvoru n-propanola (224 mg, 3.74 mmol) u THF (10 mL) dodat je NaH (112 mg, 2.80 mmol, 60% u mineralnom ulju) na 0°C . Nakon mešanja na 0°C tokom 30 min, 2-bromo-4(etansulfonil)-1-fluorobenzen (500 mg, 1.87 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Dodavanje zasićenog NH4Cl (10 mL) praćeno ekstrakcionom obradom sa EA dalo je jedinjenje iz naslova (300 mg, prinos: 52.3%) koje je preneto dalje direktno.
Korak 2: 2-(5-etilsulfonil-2-propoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[0841]
[0842] Jedinjenje iz naslova iz koraka 1 (300 mg, 0.98 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (622 mg, 2.45 mmol), KOAc (288 mg, 2.94 mmol), Pd2(dba)3(92 mg, 0.10 mmol), i X-Phos(62 mg, 0.13 mmol) u dioksanu (5 mL) su prečišćeni sa Ar i zagrevani na 70°C tokom 12 h. Ekstrakciona obrada sa CH2Cl2i hromatografija na silika gelu (PE:EA=20:1~5:1) dali su jedinjenje iz naslova (200 mg, prinos: 57.7%) kao sivu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.13 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz,1 H), 4.02 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.89 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.36-1.25 (m, 15 H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 3 H). LCMS: 272.9 (M+1)<+>.
Korak 3: 8-(5-etilsulfonil-2-propoksifenil)-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido [4,3 -d]pirimidin-5 -on
[0843]
[0844] Jedinjenje iz naslova iz koraka 2 (60 mg, 0.17 mmol), jedinjenje iz naslova iz primera 224, korak 4 (64 mg, 0.20 mmol), K3PO4(108 mg, 0.51 mmol), i Pd(dppf)Cl2(15 mg, 0.02 mmol) u dioksanu (8 mL) su pročišćeni sa N2i zagrevani na 70°C tokom 18 h. Ekstrakciona obrada sa CH2Cl2i preparativna HPLC dali su jedinjenje iz naslova (66.11 mg, prinos: 83.3%) kao sivu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.64 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.96 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.03-3.95 (m, 5 H), 3.67 (s, 3 H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.67-1.60 (m, 2 H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 468.2 (M+1)<+>
Primer 226: 8-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-on
[0845]
[0846] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u tri koraka na sličan način kao u primeru 225 osim što je ciklopropilmetanol supstituisan n-propanolom u koraku 1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.64 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.92 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H ), 7.77 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz,1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.90 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.08-1.06 (m, 1 H), 0.52-0.47 (m, 2 H), 0.21-0.17 (m, 2 H). LCMS: 480.2 (M+H)<+>
Primer 227: 8-(2-etoksi-5-etilsulfonilfenil)-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido [4,3 -d]pirimidin-5 -on
[0847] i
[0848] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u tri koraka na sličan način kao u primeru 225 osim što je etanol supstituisan n-propanolom u koraku 1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.64 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 3 H). LCMS: 454.1 (M+H)<+>
Primer 228: 8-(2-etoksi-5-etilsulfonilfenil)-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido [4,3 -d]pirimidin-5 -on
[0849]
[0850] 2-bromo-4-metilsulfonil-1-propoksibenzen je pripremljen na sličan način kao primer 46, korak 1 osim što je 1-hloropropan supstituisan (hlorometil)ciklopropanom i dobijeni proizvod je korišćen da se pripremi 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metilsulfonil-2-propoksifenil)-1,3,2-dioksaborolan na način sličan onom u primeru 225, korak 2 koji je zatim korišćen da se pripremi jedinjenje iz naslova na način sličan kao u primeru 225, korak 3.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.64 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.99 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 1.67-1.61 (m, 2 H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 454.1 (M+H)<+>
Primer 229: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]-N -metilmetansulfonamid
[0851]
[0852] Jedinjenje iz naslova iz primera 102 (56 mg, 0.13 mmol) u DMF (0.2 mL) je tretirano sa NaH (60% disperzije u ulju, 6 mg, 0.16 mmol). Posle oko 15 min, metil jodid (0.012 mL, 0.2 mmol) je dodat. Nakon potpune reakcije, hromatografija na silika gelu dala je jedinjenje iz naslova (55mg, 0.13 mmol) kao čvrstu supstancu krem boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.96 - 2.17 (s, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.49 (s, 3 H) 6.82 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.21 - 7.40 (m, 3 H) 7.40 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.82 (d, J=2.53 Hz, 1 H) LCMS (M+H)<+>435
Primer 230: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]-N-(oksetan-3-il)metansulfonamid
[0853]
[0854] Jedinjenje iz naslova iz primera 102 (46 mg, 0.11 mmol), Cs2CO3 (150 mg, 0.46 mmol), KI (10 mg, 0.06 mmol) i oksetan-3-il 4-metilbenzensulfonat (30 mg, 0.13 mmol) u DMF-u (0.9 mL) zagrevani su u mikrotalasnoj na 130 °C tokom 2h. Dodatni oksetan-3-il 4-metilbenzensulfonat (65 mg, 0.29 mmol) i Cs2CO3 (126 mg, 0.39 mmol) su dodati i mikrotalasna je ponovo pokrenuta na 130 °C i nastavljeno je još 2 sata. Smeša je prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu (EA) da se dobije jedinjenje iz naslova (20 mg, 0.04 mmol) kao krem čvrste supstance u 38% prinosu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 3.50 (s, 3 H) 4.41 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 4.58 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 5.30 (kvin, J=7.01 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.06 - 7.20 (m, 1 H) 7.22 - 7.35 (m, 2 H) 7.39 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.43 - 7.57 (m, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.83 (d, J=2.27 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>477
Primer 231: 8-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-on Korak 1: 6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-on
[0855]
[0856] Pod N2, etil 3-oksobutanoat (40.12 g, 0.31mol) i 1,3,5-triazin (25.00 g, 0.31 mol) u suvom EtOH (90 mL) su zagrevani na 80°C tokom 2 h i EtONa (8.39 g, 0.12 mol) je dodat i zagrevanje je nastavljeno na 80°C tokom 18 h. Smeša je koncentrovana i dodata je voda (300 mL). Zakiseljavanjem koncentrovanom HCl (50 mL) nastao je talog koji je zatim sakupljen i opran hladnim acetonom (20 mL) i osušen pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova (1.20 g, prinos: 2.6%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.92 (brs, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 7.72 (dd, J1=7.6 Hz, J2=6.4 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
Korak 2: 8-bromo-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-on
[0857]
[0858] Jedinjenju iz naslova iz koraka 1 (200 mg, 1.36 mmol) u DMF-u (20 mL) dodat je NBS (242 mg, 1.36 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je mešana na 15°C tokom 2 h i zatim je koncentrovana i tretirana acetonom (20 mL). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena da se dobije jedinjenje iz naslova (220 mg, prinos: 71.6%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.25 (brs, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 9.42 (s, H), 8.12 (d, J=6.0 Hz, 1 H).
Korak 3: 8-bromo-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-on
[0859]
[0860] Natrijum hidrid (21 mg, 0.53 mmol, 60% u mineralnom ulju) dodat je jedinjenju iz naslova iz koraka 2 (100 mg, 0.44 mmol) u DMF-u (10 mL) na 0°C. Nakon mešanja 0.5h, MeI (126 mg, 0.88 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno na 0°C tokom 2h. Nakon ekstrakcione obrade sa EA-om, jedinjenje iz naslova (80 mg, prinos: 75.3%) dobijeno je kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.47 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 3.54 (s, 3 H). LCMS: 240.0, 242.0 (M+H)<+>.
Korak 4: 8-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metil sulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-on
[0861]
[0862] Jedinjenje iz naslova iz koraka 3 (100 mg, 0.42 mmol), jedinjenje iz naslova iz primera 90, korak 1 (147 mg, 0.42 mmol), Pd(dppf)Cl2(62 mg, 0.08 mmol), K3PO4(221 mg, 1.04 mmol) u dioksanu (4 mL) i H2O (0.5 mL) pročišćeno je sa N2i zagrevano na 100 °C tokom 18 h. Nakon ekstrakcione obrade sa CH2Cl2, hromatografije na silika gelu (PE:EA=2:1~0:1) i preparativne HPLC, jedinjenje iz naslova (54.57 mg, prinos: 34.2%) dobijeno je kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.54 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.93 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.4 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.91 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 0.94-0.92 (m, 1 H), 0.35-0.30 (m, 2 H), 0.10-0.06 (m, 2 H). LCMS: 386.0 (M+H)<+>
Primer 232: 8-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-on
[0863]
[0864] 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan kao što je pripremljen u primeru 226 je reagovao sa jedinjenjem iz naslova iz 231, korak 3 na način sličan kao 231, korak 4 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.54 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.88 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.92 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.27 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.94-0.93 (m, 1 H), 0.34-0.32 (m, 2 H), 0.10-0.08 (m, 2 H). LCMS: 400.0 (M+H)<+>
Primer 233: 8-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-on
Korak 1: 8-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-on
[0865]
[0866] 2-bromo-1-fluoro-4-metilsulfonilbenzen je supstituisan jedinjenjem iz naslova iz primera 225, korak 1 i konvertovan je u 2-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan na način sličan onom u primeru 225, korak 2 i zatim je reagovao sa jedinjenjem iz naslova iz primera 231, korak 3 na način sličan onom u primeru 231, korak 4. LCMS: 333.9 (M+H)<+>.
Korak 2: 8-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-on
[0867]
[0868] Jedinjenje iz naslova iz koraka 2 (60 mg, sirovi), 2,4-difluorofenol (35 mg, 0.27 mmol) i Cs2CO3(176 mg, 0.54 mmol) u DMSO (2 mL) su zagrevani na 100°C tokom 12 h. Ekstrakciona obrada sa EA i preparativna HPLC dali su jedinjenje iz naslova (10.04 mg, prinos: 13.6% za dva koraka) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.73 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.19-7.17 (m, 1 H), 6.97-6.89 (m, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H). LCMS: 444.1 (M+H)<+>
Primer 234: 8-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-on
Korak 1: 1-(2-bromo-4-etilsulfonilfenoksi)-2,4-difluorobenzen
[0869]
[0870] 2-bromo-1-fluoro-4-etilsulfonilbenzen (130 mg, 0.49 mmol), 2,4-difluorofenol (78 mg, 0.60 mmol) i Cs2CO3(478 mg, 1.47 mmol) u DMSO (5 mL) su zagrevani na 100°C tokom 12 h. Ekstrakciona obrada sa EA dala je jedinjenje iz naslova (150 mg, prinos: 80.5%) kao sivu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), δ 7.75 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 1.6 Hz, 1 H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 7.06-6.95 (m, 2 H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 395.8 (M+NH4)<+>.
Korak 2: 2-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[0872] Jedinjenje iz naslova iz koraka 1 je supstituisano sa jedinjenjem iz naslova iz primera 225, korak 1 i reagovalo je na sličan način kao primer 225, korak 2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), δ 7.95 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.55-7.50 (m, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.16-7.12 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.32 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.26 (s, 12 H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 342.8 (M+H) (slobodna boronska kiselina)<+>
Korak 3: 8-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-on
[0873]
[0874] Jedinjenje iz naslova iz koraka 2 je supstituisano jedinjenjem iz naslova iz primera 225, korak 2 i jedinjenje iz naslova iz primera 231, korak 3 je supstituisano jedinjenjem iz naslova iz primera 224, korak 4 i reagovalo je na sličan način kao u primeru 225, korak 3.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.60 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.32-7.25 (m, 1 H), 7.15-7.09 (m, 1 H), 7.03-6.97 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.27 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 458.0 (M+H)<+>
Primer 235: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-on
Korak 1: 5-bromo-7H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-on
[0875]
[0876] U rastvor 5-bromo-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (Borchardt WO2011/112766) (500 mg, 2.18 mmol) u HOAc (3 mL) dodat je HCl (1 N, 5.00 mL). Smeša je zagrevana na 110°C tokom 4 h i koncentrovana da se dobije jedinjenje iz naslova (400 mg, prinos: 85 %) kao žuta čvrsta supstanca koja je preneta dalje bez prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.78 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1 H). LCMS: 214.9(M+H)<+>
Korak 2: 5-bromo-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-on
[0877]
[0878] Rastvoru jedinjenja iz naslova iz koraka 1 (400 mg, 1.86 mmol) u DMF-u (4 mL) je dodat NaH (149 mg, 3.72 mmol, 60 % u mineralnom ulju) u delovima na 0°C pod N2. Smeša je mešana na 20°C tokom 1 h, i dodat je metil jodid (792 mg, 5.58 mmol). Nakon mešanja na 20°C tokom 5 h, dodata je voda. Ekstrakciona obrada sa metilen hlorid:2-propanolom (10:1) dala je jedinjenje iz naslova (200 mg, prinos: 47 %) kao svetlo žutu čvrstu supstancu koja je preneta dalje bez prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.26 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 3.42 (s, 3 H). LCMS: 228.9(M+H)<+>
Korak 3: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-on
[0879]
[0880] Jedinjenje iz naslova iz koraka 2 (40 mg, 0.175 mmol), jedinjenje iz naslova iz primera 90, korak 1 (62 mg, 0.175 mmol), K3PO4(93 mg, 0.438 mmol) i Pd(dppf)Cl2(13 mg, 0.018 mmol) u dioksanu (2 mL) i H2O (1 mL) prečišćeni su sa N2i stavljeni u mikrotalasnu pećnicu na 70°C tokom 2 h. Hromatografija na silika gelu (PE : EA = 1 : 4) nakon čega sledi preparativna HPLC dali su jedinjenje iz naslova (31.89 mg, prinos: 48.6 %) kao prljavo belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.91 (s, 1 H), 8.06 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.43-7.04 (m, 2 H), 4.04 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 0.99-0.96 (m, 1 H), 0.41-0.36 (m, 2 H), 0.23-0.20 (m, 2 H). LCMS: 375.0(M+H)<+>
Primer 236: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(7-metil-8-okso-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-5-il)fenil]etansulfonamid
[0881]
[0882] Jedinjenje iz naslova iz primera 235, korak 2 (40 mg, 0.175 mmol), N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etansulfonamid (77 mg, 0.175 mmol), K3PO4(93 mg, 0.438 mmol) i Pd(dppf)Cl2(13 mg, 0.018 mmol) u dioksanu (2 mL) i H2O (1 mL) su pročišćeni sa N2i stavljeni u mikrotalasnu na 70°C tokom 2 h. Preparativna HPLC dala je jedinjenje iz naslova (38.75 mg, prinos: 49.3 %) kao prljavo belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.60 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 6.99-6.88 (m, 3 H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.18 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 462.0(M+H)<+>
Primer 237: 7-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-5-metil-[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-4-on
Korak 1: 3-nitro-4-hidroksi-1-metilpiridin-2-on
[0883]
[0884] 4-hidroksi-3-nitro-1H-piridin-2-onu (300 mg, 1.9 mmol) u DMF-u (5 mL) je dodat NaH (176 mg, 4.4 mmol, 60% u mineralnom ulju) na 0 °C pod N2. Nakon mešanja na 0 °C tokom 30 min, CH3I (272 mg, 1.9 mmol) u DMF-u (5 mL) je dodat u kapima, i smeša je mešana tokom 2 h na 25 °C. Dodat je zasićeni vodeni NH4Cl, pH je podešen na ~3 sa IN HCl i ekstrakciona obrada sa EA dala je ostatak koji je triturisan sa MeOH (0.5 ml) : EA (10 mL) : PE (5 mL). Nakon filtracije, triturat je evaporisan da se dobije jedinjenje iz naslova (300 mg, 91%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.75 (d, J=7.2Hz, 1 H), 6.17 (d, J=7.2Hz, 1 H) 3.54 (s, 3 H). LCMS: 171.0 (M+1)<+>
Korak 2: 1-metil-3-nitro-4-fenilmetoksipiridin-2-on
[0885]
[0886] Jedinjenju iz naslova iz koraka 1 (300 mg, 1.7 mmol) u CH3CN (15mL) dodat je K2CO3(726 mg, 5.2 mmol) na 25°C pod N2. Nakon mešanja tokom 30min, dodat je benzil bromid (450 mg, 2.6 mmol), i smeša je zagrevana na 50°C tokom 20h. Nakon ekstrakcione obrade sa CH2Cl2, ostatak je triturisan sa PE:EA (3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (250 mg, 54%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.43-7.29(m, 6 H), 6.12 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 5.27(s, 2H), 3.57(s, 3 H). LCMS: 261.0 (M+1)<+>
Korak 3: 3-amino-4-hidroksi-1-metilpiridin-2-on hidrohlorid
[0887]
[0888] Jedinjenju iz naslova iz koraka 2 (2.00 g, 7.69 mmol, 1.00 Ekv) u MeOH (50 mL) / EtOH (50 mL) / DMF (10 mL) dodat je Pd-C (10%, 0.2 g) pod N2. Suspenzija je prečišćena sa H2tri puta i hidrogenizovana pod balonom tokom 5h. Katalizator je uklonjen filtracijom, i dodat je anhidrovana HCl u metanolu (10 mL, 1.25 M). Koncentracija je ostavila ostatak koji je tretiran drugi put sa HCl u metanolu. Evaporacija isparljivih komponenti i trituracija sa DCM (30 mL) / heksanom (30 mL) dali su jedinjenje iz naslova (1.29 g, 7.30 mmol, prinos: 95%) kao roze HCl so posle sušenja.<1>H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.45-8.02(br, 3H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.27 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.43(s, 3H). LCMS: 163.0 (M Na)<+>
Korak 4: 5-metil-[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-4-on
[0889]
[0890] Jedinjenje iz naslova iz koraka 3 (500 mg, 2.8 mmol) u trietil ortoformatu (10 mL) je zagrevano da refluksuje tokom 5h. Smeša je koncentrovana in vacuo na 55°C i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu (PE: EA=1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (130 mg, prinos: 30%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0891]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.99 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H).
Korak 5: 7-bromo-5-metil-[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-4-on
[0892]
[0893] Jedinjenju iz naslova iz koraka 4 (100 mg, 0.7 mmol) u CH3CN (5 mL) dodat je NBS (154 mg, 0.8 mmol) na 20°C. Nakon 2h, smeša je koncentrovana u vakuumu na 45°C. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (PE: EA=5:1~2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (70 mg, prinos: 45%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.04 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 3.69 (s, 3 H).
Korak 6: 7-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-5-metil-[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-4-on
[0894]
[0895] Jedinjenje iz naslova iz koraka 5 (60 mg, 0.3 mmol) u dioksanu (2 mL) i H2O (0.4 mL) je mešano na 15°C pod N2tokom 30 min. Pd(dppf)Cl2(19 mg, 0.026 mmol), jedinjenje iz naslova iz primera 90, korak 1 (120 mg, 0.3 mmol) i K3PO4(166 mg, 0.8 mmol,) su dodati na 15°C pod N2. Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 12h. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (EA) i preparativna HPLC dali su jedinjenje iz naslova (20.63 mg, 20%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.96 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.1(s, 3 H), 1.18(m, 1 H), 0.60(m, 2 H), 0.30(m, 2 H). LCMS: 375.1 (M+H)<+>
Primer 238: 7-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2,5-dimetil-[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-4-on
[0896]
[0897] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz jedinjenja iz naslova iz primera 237, korak 3 na sličan način kao primer 237, koraci 4-6 osim što je trietil ortoacetat supstituisan trietil ortoformatom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.25 (q, J=4.72 Hz, 2 H) 0.48 (q, J=5.89 Hz, 2 H) 1.11 (m, 1 H) 2.54 (s, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 4.00 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.88 - 7.98 (m, 3 H). LCMS: 389 (M+H)<+>
Primer 239: 5-metil-7-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-4-on
[0898]
[0899] Jedinjenje iz naslova iz primera 237, korak 5 i jedinjenje iz naslova iz primera 370, korak 1 su reagovali na način sličan onom u primeru 237, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.00 (s, 1H), 7.62 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.42(q, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H). LCMS: 417.0(M+H)<+>
Primer 240: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-metil-4-okso-[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-7-il)fenil]etansulfonamid
[0900]
[0901] N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etansulfonamid je pripremljen od jedinjenja iz naslova iz primera 122, korak 1 i 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan na način sličan onom u primeru 208, korak 5 i reagovali su sa jedinjenje iz naslova iz primera 237, korak 5 na način sličan onom u primeru 237, korak 6.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.48 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.4 Hz, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 6.84 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.17 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS: 462.1 (M+H)<+>Primer 241: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(2,5-dimetil-4-okso-[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-7-il)fenil]etansulfonamid
[0902] 7-bromo-2,5-dimetil-[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-4-on pripremljen u primeru 238 i N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etansulfonamid pripremljen u primeru 240 reagovali su na način sličan onom u primeru 237, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (t, J=6.95 Hz, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 3.13 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 6.95 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.03 - 7.30 (m, 3 H) 7.30 - 7.48 (m, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 9.86 (s, 1 H).
[0903] LCMS: 476 (M+H)<+>
Primer 242: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-(ciklopropilmetil)-3-metilpiridin-2-on
Korak 1: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1H-piridin-2-on
[0904]
[0905] 5-bromo-3-metil-1H-piridin-2-on (950 mg, 5.05 mmol), jedinjenje iz naslova iz primera 90, korak 1 (2.93 g, 5.95 mmol), Pd(dppf)Cl2(365 mg, 0.5 mmol) i K3PO4(2.14 g, 10.1 mmol) u dioksanu (30 mL) i voda (5 mL) prečišćeni su sa N2i zagrevani na 70°C tokom 12 h. Hromatografija na silika gelu (PE:DCM:EA= 3:0:1 do 0:1:3) dala je nečisto jedinjenje iz naslova (990 mg) kao žutu čvrstu supstancu koja je korišćena direktno u sledećem koraku.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.57 (brs, 1 H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz,1 H), 3.96 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.40-1.25 (m, 1 H), 0.67-0.65 (m, 2 H), 0.37-0.36 (m, 2 H). LCMS: 334.1 (M+1)<+>
Korak 2: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-(ciklopropilmetil)-3-metilpiridin-2-on
[0906]
[0907] Jedinjenje iz naslova iz koraka 1 (80 mg), K2CO3(77 mg, 0.56 mmol) bromometilciklopropan (62 mg, 0.46 mmol) u DMF (2 mL) zagrevani su na 70°C tokom 4 h. Ekstrakciona obrada sa EA i preparativna HPLC dali su jedinjenje iz naslova (17 mg) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85-7.83 (m, 2 H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.89 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.34-1.26 (m, 2 H), 0.68-0.65 (m, 2 H), 0.65-0.61 (m, 2 H), 0.44-0.43 (m, 2 H), 0.38-0.37 (m, 2 H). LCMS: 388.2 (M+1)<+>
Primer 243: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(2-metilpropil)piridin-2-on
[0908]
[0909] Jedinjenje iz naslova iz primera 242, korak 1 je reagovalo na način sličan onom u primeru 242, korak 2 osim što je 1-bromo-2-metilpropan supstituisan bromometilciklopropanom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85-7.82 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.30-2.26 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 1.28-1.27 (m, 1 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.69-0.65 (m, 2 H), 0.38-0.35 (m, 2 H).
[0910] LCMS: 390.2 (M+1)<+>
Primer 244: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-(2-metoksietil)-3-metilpiridin-2-on
[0911]
[0912] Jedinjenje iz naslova iz primera 242, korak 1 je reagovalo na način sličan onom u primeru 242, korak 2 osim što je 1-bromo-2-metoksietan supstituisan bromometilciklopropanom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86-7.83 (m, 2 H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.30-1.27 (m, 1 H), 0.70-0.66 (m, 2 H), 0.40-0.36 (m, 2 H).
[0913] LCMS: 392.2 (M+1)<+>
Primer 245: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(oksetan-3-ilmetil)piridin-2-on
[0914]
[0915] Natrijum hidrid (42 mg, 1.04 mmol, 60% u mineralnom ulju) je dodat jedinjenju iz naslova iz primera 242, korak 1 (80 mg) u anhidrovanom DMF (4 mL) Nakon mešanja 1h, oksetan-3-ilmetil metansulfonat (173 mg, 1.04 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno tokom 18h. Ekstrakciona obrada sa EA od 1 M HCl i preparativno HPLC prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova (24.0 mg) kao prljavo belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.83 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.57 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.30 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.62-3.56 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.32-1.27 (m, 1 H), 0.72-0.68 (m, 2 H), 0.40-0.36 (m, 2 H). LCMS: 404.1 (M+1)<+>
Primer 246: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(1,3-oksazol-4-ilmetil)piridin-2-on
[0916]
[0917] Jedinjenje iz naslova iz primera 242, korak 1 je reagovalo na način sličan onom u primeru 245 osim što je 1,3-oksazol-4-ilmetil metansulfonat supstituisan oksetan-3-ilmetil metansulfonatom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.82 (s, 5 H), 7.52 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 3.94 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.27-1.24 (m, 1 H), 0.68-0.65 (m, 2 H), 0.37-0.36 (m, 2 H). LCMS: 415.1 (M+1)<+>
Primer 247: N-[3-[1-(ciklopropilmetil)-5-metil-6-oksopiridin-3-il]-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid
[0918]
[0919] 5-bromo-3-metil-1H-piridin-2-on je N-alkiliran sa bromometilciklopropanom da se dobije 5-bromo-1-(ciklopropilmetil)-3-metilpiridin-2-on. 5-bromo-1-(ciklopropilmetil)-3-metilpiridin-2-on (100 mg, 0.41 mmol), [2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilamino)fenil]boronska kiselina (217 mg, 0.5 mol), K3PO4(263 mg, 1.24 mmol) i Pd(dppf)Cl2(30 mg, 41.3 umol) u dioksan (8 mL)/vodi (1 mL) su pročišćeni sa N2i zagrevani na 70-80°C tokom 12 h. Preparativna HPLC dala je jedinjenje iz naslova (56.0 mg, 28.6% prinos) kao polučvrstu supstancu zagasito crvene boje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.10-7.15(m, 1 H), 6.92-7.00 (m, 2 H), 6.82-6.89 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.71 (br. s., 1 H), 3.93 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 3.12-3.21 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.22-1.33 (m, 1 H), 0.57-0.67 (m, 2 H), 0.36-0.43 (m, 2 H). LCMS: 475.1 (M+1)<+>
Primer 248: N-[4-[1-(ciklopropilmetil)-5-metil-6-oksopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-2-il]metansulfonamid
Korak 1: 5-bromo-1-(ciklopropilmetil)-3-metilpiridin-2-on
[0920]
[0921] Kalijum karbonat (1.32 g, 9.57 mmol) je dodat 5-bromo-3-metil-2-hidroksipiridinu (600 mg, 3.19 mmol) i bromometilciklopropanu (861 mg, 6.38 mmol) u DMF-u (6 mL). Nakon zagrevanja na 70°C tokom 3 h, ekstrakcione obrade sa EA i hromatografijom na silika gelu (PE: EA=30:1~10:1), jedinjenje iz naslova (510 mg, prinos: 66.0%) dobijeno je kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 0.65-0.60 (m, 2 H), 0.40-0.37 (m, 2 H). LCMS: 242.1; 244.1 (M+H)<+>
Korak 2: 1-(ciklopropilmetil)-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on
[0922]
[0923] Jedinjenje iz naslova iz koraka 1 (480 mg, 1.98 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (1.01 g, 3.96 mmol), KOAc (582 mg, 5.94 mmol) i Pd(dppf)Cl2(146 mg, 0.20 mmol) u dioksanu (9 mL) su pročišćeni sa N2i zagrevani na 70°C tokom 8 h. Nakon hromatografije sa silika gelom (PE: EA=30:1~10:1) jedinjenje iz naslova (415 mg, ~70% čistoće na<1>H NMR prinos: 55.1%) dobijeno je kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.69 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 3.82 (d, J= 6.8 Hz, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.32 (s, 12 H), 1.27-1.1.16 (m, 1 H), 0.61 - 0.56 (m, 2 H), 0.42 -0.39 (m, 2 H). LCMS: 290.3 (M+H)<+>Korak 3: 1-(ciklopropilmetil)-5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-3-metilpiridin-2-on
[0924]
[0925] Jedinjenje iz naslova iz primera 149, korak 3 (200 mg, 0.62 mmol), jedinjenje iz naslova iz koraka 2 (250 mg, 0.69 mmol, 70% čistoće), Pd(dppf)Cl2(88 mg, 0.12 mmol) i K3PO4(3 M, 0.6 mL) u dioksanu (6 mL) pročišćeni su sa N2i zagrevani do 70°C tokom 4h. Nakon hromatografije na silika gelu (PE: EA=3:1~1:1) jedinjenje iz naslova (220 mg, prinos: 78.8%) dobijeno je kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.24-7.22 (m, 1 H), 7.12-7.10 (m, 1 H), 7.10-7.03 (m, 1 H), 3.92 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.27-1.21 (m, 1 H), 0.65-0.60 (m, 2 H), 0.42-0.38 (m, 2 H). LCMS: 448.1 (M+H)<+>
Korak 4: N-[4-[1-(ciklopropilmetil)-5-metil-6-oksopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-2-il]metansulfonamid
[0926]
[0927] Metansulfonamid (68 mg, 0.71 mmol), NaH (28 mg, 0.7 mmol, 60% u mineralnom ulju) i jedinjenje iz naslova iz koraka 3 (80 mg, 0.18 mmol) u DMF-u (2 mL) reagovali su na sličan način kao primer 152, korak 6 da se dobije jedinjenje iz naslova (45.00 mg, prinos: 54.4%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.81 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.05-6.98 (m, 2 H), 6.91-6.89 (m, 1 H), 3.87 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.25-1.22 (m, 1 H), 0.64-0.59 (m, 2 H), 0.40-0.37 (m, 2 H). LCMS: 463.1 (M+H)<+>
Primer 249: N-[4-[1-(ciklopropilmetil)-5-metil-6-oksopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-2-il]etansulfonamid
[0928]
[0929] Jedinjenje iz naslova iz primera 248, korak 3 je tretirano sa EtSO2NH2umesto MeSO2NH2na način sličan onom u primeru 248, korak 4 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.09 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.04-6.96 (m, 2 H), 6.91-6.89 (m, 1 H), 3.87 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.64 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.44 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.25-1.23 (m, 1 H), 0.62-0.60 (m, 2 H), 0.38-0.37 (m, 2 H). LCMS: 477.2 (M+H)<+>
Primer 250: 1-(ciklopropilmetil)-5-[6-(2,4-difluorofenoksi)-3-(metilsulfonilmetil)-4-oksocikloheksa-1,5-dien-1-il]-3-metilpiridin-2-on
[0930]
[0931] Jedinjenje iz naslova iz primera 248, korak 2 je reagovalo sa jedinjenjem iz naslova iz primera 381, korak 4 na način sličan onom u primeru 248, korak 3 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.18-7.16 (m, 1 H), 7.04-7.02 (m, 1 H), 7.01-6.98 (m, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 3.86 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.28-1.27 (m, 1 H), 0.65-0.60 (m, 2 H), 0.42-0.39 (m, 2 H). LCMS: 477.1 (M+H)<+>
Primer 251: 1-ciklopropil-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-on
Korak 1: 5-bromo-1-ciklopropil-3-metilpiridin-2-on
[0932]
[0933] Na sobnoj temperaturi, NBS (63 mg, 0.35 mmol) je dodat 1-ciklopropil-3-metilpiridin-2-onu (Racine, i saradnici Chemical Communications 2013, 49, 67, 7412-7414) (53 mg, 0.36 mmol) u CH3CN (0.7 mL). Nakon 1h, ekstrakciona obrada sa EA iz zasićenog, vodenog NaHCO3dala je jedinjenje iz naslova kao žute čvrste supstance u kvantitativnom prinosu.
Korak 2: 1-ciklopropil-5 - [2-(ciklopropilmetoksi)-5 -etil sulfonilfenil] -3 - metilpiridin-2-on
[0934]
[0935] Jedinjenje iz naslova iz koraka 1 je reagovalo sa 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom na način sličan onom u primeru 224, korak 5. Hromatografija na silika gelu (40-75% EA u heksanu) dala je jedinjenje iz naslova (31 mg, 0.08 mmol, 42%) kao tamnu penu koja se stajanjem pretvarala u staklo.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.36-0.42 (m, 2 H) 0.60 - 0.75 (m, 2 H) 0.81 - 1.02 (m, 1 H, delimično zaklonjen) 1.05 - 1.37 (m, 7 H, delimično zaklonjen) 2.22 (s, 3 H) 3.12 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 3.43 (br. s., 1 H) 3.94 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 1 H) 7.62 (br. s., 1 H) 7.72 - 7.83 (m, 2 H). ). LCMS: 388 (M+1)<+>
Primer 252: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Korak 1: 4-bromo-6H-furo[2,3-c]piridin-7-on
[0936]
[0937] Smeša 6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (1.0 g, 7.4 mmol) u DMF-u (30 mL) je tretirana sa NBS (1.32 g, 7.4 mmol) u tri jednake porcije na 0°C. Nakon što je dobijena smeša mešana na 15 °C tokom 2 h, tretirana je vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (PE/EtOAc = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (600 mg, 38%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.92 (s, 1H), 8.23 (s, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 6.88 (s, 1 H).
Korak 2: 4-bromo-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
[0938]
[0939] Rastvoru jedinjenja iz naslova iz koraka 1 (500 mg, 2.3 mmol) mešanog na 0 °C u DMF-u (5 mL) dodat je NaH (68 mg, 2.81 mmol, 60% u mineralnom ulju). Nakon mešanja na 0 °C tokom 30 min, metil jodid (400 mg, 2.8 mmol) je dodat u kapima. Ledeno kupatilo je uklonjeno, i smeša je mešana na st tokom 4 h. Reakciona smeša je tretirana zasićenim NH4Cl (aq. 30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (PE/EtOAc = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (500 mg, 94%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 229.
Korak 3: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
[0940]
[0941] Kroz smešu jedinjenja iz naslova iz koraka 2 (150 mg, 0.66 mmol), 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (336 mg, 1.0 mmol), NaHCO3(167 mg, 1.99 mmol), Pd(dppf)Cl2(35 mg, 0.048 mmol) u dioksanu/H2O (10 mL/2.5 mL) je uvođen u mehurićima argon tokom 5 min. Zatvorena bočica je mešana na 80 °C tokom 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana, tretirana sa DCM (30 mL), oprana vodom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (63 mg, 25%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90-7.86 (m, 2 H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.18-3.12 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.16-1.15 (m, 1 H), 0.61-0.55 (m, 2 H), 0.31-0.27 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 388.
Primer 253: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid
[0942]
[0943] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan koraku 3 iz primera 252, supstituisanjem N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etansulfonamida sa 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (s, 1 H) 7.38 (m, 2 H) 7.15 (m, 1 H) 6.93-9.92 (m, 2 H) 6.82-6.76 (m, 3 H) 6.44 (s, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.19-3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 461.
Primer 254: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
[0944]
[0945] Kroz smešu 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (115 mg, 0.33 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (75 mg, 0.33 mmol), K3PO4(175 mg, 0.83 mmol), Pd(dppf)Cl2(24 mg, 10 %) u dioksanu/H2O (2.2 mL/200 uL) je uvođen u mehurićima azot tokom 5 min. Zatvorena bočica je mešana na 70 °C tokom 90 min. Reakciona smeša je filtrirana kroz tanak čep celite; celite čep je opran sa EtOAc (15 mL). Filtrat je opran vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da se dobije braon ostatak. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (60 mg, 49%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 374.
Primer 255: N-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid
Korak 1: 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-nitrobenzen
[0946]
[0947] 0.2 M rastvor ciklopropil metanola (441 uL, 5.5 mmol) u THF-u mešan na 0 °C pod atmosferom azota je tretiran sa 2 jednaka dela KOtBu (579 mg, 5.2 mmol). Nakon 5 min uklonjeno je ledeno kupatilo; smeša je mešana tokom 30 min na st pre ponovnog potapanja u ledeno kupatilo i hlađenja na 0 °C. Rastvor 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzena (1 g, 4.5 mmol) u THF-u (3 mL) je dodat u kapima. Nakon 20 min, ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je kvenčovana vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi su sa slanim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (5 do 50%) u heksanima da se dobije jedinjenje iz naslova (1.07 g, 88%) kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 2: 3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)anilin
[0949] Smeša 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-nitrobenzena (1.07 g, 3.9 mmol), amonijum hlorida (421 mg, 7.8 mmol), i gvožđa u prahu (1.1 g, 20 mmol) suspendovana u THF (6.5 mL), vodi (2.5 mL) i etanolu (6.5 mL) je zagrevana na 95 °C korišćenjem mikrotalasnog zračenja (normalnog) tokom 3 h. Sirova reakciona smeša je filtrirana kroz tanak čep celite-a; celite čep je opran sa MeOH (~ 10 mL). Dobijeni filtrat je koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc (50 ml) i opran zasićenim rastvorom bikarbonata (aq), osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova, (939 mg, 90%). Materijal je prenet dalje bez ikakvog daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H)<+>= 242.
Korak 3: N-[3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)fenil]etan-1-sulfonamid
[0950]
[0951] Etilsulfonil hlorid (233 uL, 2.4 mmol) je dodat mešanom rastvoru 3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)anilina (520 mg, 2.2 mmol) i piridina (520 uL, 6.5 mmol) u DCM-u (4 mL) na 0 °C pod azotom. Nakon što je smeša ostavljena da se zagreje do st i nakon što je mešana 12 h, tretirana je sa IN HCl (15 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 × 15 mL); Kombinovani organski ekstrakti su oprani zasićenim rastvorom bikarbonata (aq), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (10 to 100%) u heksanima da se dobije jedinjenje iz naslova (711 mg, 98%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 335.
Korak 4: N-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etan-1-sulfonamid
[0952]
[0953] Smeša N-[3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)fenil]etan-1-sulfonamida (711 mg, 2.1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (1.1 g, 4.3 mmol), KOAc (470 mg, 4.8 mmol), Pd2(dba)3(59 mg. 3%), i 1,3,5,7-Tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfaadamantana (62 mg, 10%) je suspendovana u anhidrovanom dioksanu (14 mL). Mešana smeša je zatvorena i pročišćena azotom tokom 6 min korišćenjem uljnog barbotera kao izlaz. Nakon što su uklonjeni ulaz i izlaz azota, zatvorena posuda je mešana na 70 °C tokom 3 h. Posle hlađenja na oko 35 °C, reakciona smeša je filtrirana kroz tanki čep od celite-a; celite čep je opran sa EtOAc (75 mL). Filtrat je tretiran a vodom i ekstrahovan sa EtOAc; Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo da se dobije ostatak žuto mrke boje. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (5 do 100 %) u heksanima da se dobije jedinjenje iz naslova (527 mg, 65%). LCMS (M+H)<+>= 382.
Korak 5: N-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid
[0954]
[0955] Kroz smešu N-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etan-1-sulfonamida (138 mg, 0.38 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (75 mg, 0.33 mmol), K3PO4(175 mg, 0.83 mmol), Pd(dppf)Cl2(24 mg, 10 %) u dioksanu (2.2 mL) i H2O (200 uL) je uvođen u mehurićima azot tokom 5 min. Zatvorena bočica je mešana na 70 °C tokom 4 h. Nakon što je reakciona smeša filtrirana kroz tanak čep od celite-a, celite čep je opran sa EtOAc (15 mL). Filtrat je opran vodom i slanim rastvorom; organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da se dobije ostatak žuto mrke boje. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (21 mg, 16%) kao tamna čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.15 - 0.28 (m, 2 H) 0.35 - 0.52 (m, 2 H) 0.95 - 1.13 (m, 1 H) 1.14 - 1.26 (m, 3 H) 2.98 - 3.09 (m, 2 H) 3.57 - 3.65 (m, 3 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 7.04 - 7.22 (m, 3 H) 7.55 - 7.64 (m, 1 H) 8.05 - 8.17 (m, 1 H) 9.49 - 9.57 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 403.
Primer 256: N-[6-(2,4-difluorofenoksi)-5-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il]etansulfonamid
Korak 1: 3-bromo-2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitropiridin
[0956]
[0957] Rastvor 3-bromo-2-hloro-5-nitropiridina (2.4 g, 10 mmol) i 2,4-difluorofenola (1 mL, 11 mmol) u NMP (20 ml) je tretiran cezijum karbonatom (3.9 g, 12 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 60 °C tokom 12 h. Smeša je tretirana vodom (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 ml); kombinovani organski ekstrakti su oprani zasićenim rastvorom bikarbonata (aq), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo da se dobije žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (gradijent 5 do 30% EtOAc u heksanima) da se dobijen slobodna baza jedinjenja iz naslova (2 g, 59 %) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 332.
Korak 2: 5-bromo-6-(2,4-difluorofenoksi)piridin-3-amin
[0958]
[0959] Smeša 3-bromo-2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitropiridina (1.9 g, 5.9 mmol), amonijum hlorida (637 mg, 11.8 mmol), i gvožđa u prahu (1.65 g, 30 mmol) suspendovanog u THF-u (10 mL), vodi (3 mL) i etanolu (10 mL) je zagrevana na 90 °C korišćenjem mikrotalasnog zračenja (normalnog) tokom 5 h. Sirova reakciona smeša je filtrirana kroz tanak čep od celite-a; celite čep je opran toplim (50 °C) MeOH (~ 50 mL). Dobijeni filtrat je koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc (100 ml) i opran zasićenim rastvorom bikarbonata (aq), osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova, (824 mg, 46%). LCMS (M+H)<+>= 302.
Korak 3: 6-(2,4-difluorofenoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-amin
[0960]
[0961] Smeša 5-bromo-6-(2,4-difluorofenoksi)piridin-3-amina (400 mg, 1.33 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (675 mg, 2.7 mmol), KOAc (325 mg, 3.3 mmol), Pd2(dba)3(36 mg, 3%), i 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfaadamantana (38 mg, 10%) suspendovana je u dioksanu (9 mL). Mešana reakciona smeša je je zatvorena i pročišćena azotom tokom 5 do 7 min korišćenjem uljnog barbotera kao izlaz. Nakon što su uklonjeni ulaz i izlaz azota, bočica sa poklopcem je mešana na 80 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja na st, reakciona smeša je filtrirana kroz tanak čep celite-a; celite čep je opran sa EtOAc (50 mL). Filtrat je tretiran vodom i ekstrahovan sa EtOAc; kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo da se dobije ostatak žuto mrke boje. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta (20-70 %) EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje iz naslova (163 mg, 35%). LCMS (M+H)<+>= 349.
Korak 4: N-[6-(2,4-difluorofenoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il]etansulfonamid
[0962]
[0963] Etilsulfonil hlorid (50 uL, 52 mmol) je dodat mešanom rastvoru 6-(2,4-difluorofenoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-amina (163 mg, 0.5 mmol) i piridina (113 uL) u DCM (2.4 mL) na 0 °C pod azotom. Nakon što je smeša ostavljena da se zagreje do st i mešana tokom 12 h, tretirana je vodom (15 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 X 15 mL); Kombinovani organski ekstrakti su oprani zasićenim rastvorom bikarbonata (aq), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (0 do 100 %) u DCM da se dobije jedinjenje iz naslova (181 mg, 88 %) kao tamna čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 441.
Korak 5: N-[6-(2,4-difluorofenoksi)-5-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il]etansulfonamid
[0964]
[0965] Kroz smešu N-[6-(2,4-difluorofenoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il]etansulfonamida (145 mg, 0.38 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (75 mg, 0.33 mmol), K3PO4(175 mg, 0.83 mmol), Pd(dppf)Cl2(24 mg, 10 %) u dioksanu/H2O (2.2 mL/200 uL) je uvođen u mehurićima azot tokom 5 min. Zatvorena bočica je mešana na 70 °C tokom 4 h. Nakon što je reakciona smeša filtrirana kroz tanak čep celite-a, čep je opran sa EtOAc (15 mL). Filtrat je opran vodom i slanim rastvorom, organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da se dobije ostatak žuto mrke boje. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (50 mg, 33%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.28 (m, 3 H) 3.10 - 3.21 (m, 2 H) 3.59 - 3.65 (m, 3 H) 6.85 - 6.95 (m, 1 H) 7.07 - 7.19 (m, 1 H) 7.35 - 7.51 (m, 2 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 1 H) 7.90 - 7.97 (m, 1 H) 8.14 - 8.20 (m, 1 H) 9.78 - 10.09 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 461.
Primer 257: N-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il]etansulfonamid
Korak 1: 3-bromo-2-(ciklopropilmetoksi)-5-nitropiridin
[0966]
[0967] Rastvor 3-bromo-2-hloro-5-nitropiridina (2.4 g, 10 mmol) i ciklopropilmetanola (970 uL, 12 mmol) u THF-u (50 ml) je tretiran sa KOtBu (3.3 g, 15 mmol). Nakon mešanja na st tokom 12 h, smeša je tretirana vodom (150 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X 50 ml); Kombinovani organski ekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani I koncentrovani in vacuo da se dobije žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (5 to 30 %) u heksanima da se dobije jedinjenje iz naslova (1.3 g, 48%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 274.
Korak 2: 5-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-3-amin
[0968]
[0969] Smeša 3-bromo-2-(ciklopropilmetoksi)-5-nitropiridina (1 g, 3.7 mmol), amonijum hlorida (600 mg, 11.1 mmol), i gvožđa u prahu (1.05 g, 19 mmol) suspendovana u THF-u (6.2 mL), vodi (2.3 mL) i etanolu (6.2 mL) zagrevana je na 100 °C korišćenjem mikrotalasnog zračenja (normalnog) tokom 5 h. Sirova reakciona smeša je filtrirana kroz tanak čep celite-a; celite čep je opran toplim (50 °C) MeOH (50 mL). Dobijeni filtrat je koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc (100 ml) i opran zasićenim rastvorom bikarbonata (aq), osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova, (539 mg, 60%). LCMS (M+H)<+>= 244.
Korak 3: N-[5-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-3-il]etansulfonamid
[0970]
[0971] Etilsulfonil hlorid (170 uL, 1.8 mmol) je dodat mešanom rastvoru 5-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-3-amina (440 mg, 1.8 mmol) i piridina (725 uL) u DCM-u (4.5 mL) na 0 °C pod azotom. Nakon što je smeša ostavljena da se zagreje do st i mešana je tokom 12 h, tretirana je sa IN HCl (15 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 × 15 mL); Kombinovani organski ekstrakti su oprani zasićenim rastvorom bikarbonata (aq), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (0 do100 %) u DCM-u da se dobije jedinjenje iz naslova (181 mg, 88 %) kao tamna čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 336.
Korak 4: N-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il]etansulfonamid
[0972]
[0973] Smeša N-[5-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-3-il]etansulfonamida (150 mg, 0.45 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (285 mg, 1.13 mmol), KOAc (132 mg, 1.35 mmol), i Pd(dppf)2(Cl)2(33 mg, 10%) je suspendovana u anhidrovanom dioksanu (5 mL). Mešana reakciona smeša je zatvorena i prečišćena azotom tokom 5 min korišćenja uljnog barbotera kao izlaz. Nakon što su uklonjeni ulaz i izlaz azota, poklopljena bočica je mešana na 70 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je filtrirana kroz tanku podlogu od celite-a; celite podloga je oprana sa EtOAc. Filtrat je tretiran vodom i odvojen; nakon što je vodeni sloj opran sa EtOAC (3 × 25 mL), kombinovani organski slojevi oprani su slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo da se obezbedi ostatak tamno žuto mrke boje. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta od 5 do 70 % EtOAc u heksanima da se obezbedi jedinjenje iz naslova (112 mg, 65%). LCMS (M+H)<+>= 383.
Korak 5: N-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il]etansulfonamid
[0974]
[0975] Kroz smešu N-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il]etansulfonamida (145 mg, 0.38 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (25 mg, 0.11 mmol), K3PO4(58 mg, 0.28 mmol), Pd(dppf)Cl2(8 mg, 10 %) u dioksanu/H2O (1 mL/100 uL) je uvođen azot u mehurićima tokom 5 min. Zatvorena bočica je mešana na 65 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz tanku podlogu od celite-a; celite podloga je oprana sa EtOAc (15 mL). Filtrat je opran vodom i slanim rastvorom; organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da se dobije ostatak žuto mrke boje. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (21 mg, 48%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.23 - 0.32 (m, 2 H) 0.41 - 0.52 (m, 2 H) 1.08 - 1.19 (m, 1 H) 1.20 - 1.29 (m, 3 H) 3.05 - 3.16 (m, 2 H) 3.58 - 3.63 (m, 3 H) 3.64 - 3.66 (m, 1 H) 4.08 - 4.17 (m, 2 H) 6.72 - 6.82 (m, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 7.95 - 8.06 (m, 1 H) 8.10 - 8.18 (m, 1 H) 9.41 - 9.86 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 404.
Primer 258: 6-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]furo[2,3-c]piridin-7-on
Korak 1: 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-on
[0977] Kroz rastvor 4-bromo-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (200 mg, 0.88 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (447 mg, 1.76 mmol), KOAc (259 mg, 2.64 mmol), Pd2(dba)3(82 mg, 0.09 mmol), X-Phos(52 mg, 0.11 mmol) u dioksanu (5 mL) je uvođen azot u mehurićima tokom 5 minuta i zatim mešana na 70 °C tokom 12 h. Rekciona smeša je koncentrovana, tretirana sa DCM (30 mL), oprana vodom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografija na koloni (PE:EA=20:1~5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (130 mg, 54%) kao siva čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (s, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 1.35 (s, 12 H). LCMS (M+H)<+>= 276.
Korak 2: 6-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]furo[2,3-c]piridin-7-on
[0978]
[0979] Kroz smešu 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena (100 mg, 0.29 mmol), 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona (96 mg, 0.35 mmol), K3PO4(184 mg, 0.87 mmol), Pd(dppf)Cl2(22 mg, 10 %) u dioksanu/H2O (2 mL/1 mL) je uvođen azot u mehurićima tokom 5 min. Zatvorena bočica je zagrevana na 70 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz tanku podlogu od celite-a; celite podloga je oprana sa EtOAc (15 mL). Filtrat je opran vodom i slanim rastvorom; organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (40 mg, 33%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.41-7.38 (m, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.02 (d, J = 8.4, 1 H) 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 2 H) 4.37 (q, J = 8.0 Hz, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.89 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 416.
Primer 259: 4-[3-(ciklopropilmetoksi)-6-metilsulfonilpiridin-2-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
[0980]
[0981] Kroz smešu 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona (50 mg, 0.18 mmol), 3-(ciklopropilmetoksi)-2-jodo-6-metilsulfonilpiridina (53 mg, 0.15 mmol), K3PO4(114 mg, 0.54 mmol), Pd(dppf)Cl2(13 mg, 0.018 mmol) u dioksanu (5 mL) je uvođen azot u mehurićima tokom 5 min i zatim je mešana na 70 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana, tretirana sa DCM (30 mL), oprana vodom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (35 mg, prinos: 52%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0982]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 6.66 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) 4.08 (d, J = 7.6 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.26 (s, 3 H) 1.26-1.19 (m, 1 H) 0.68-0.63 (m, 2 H) 0.37-0.33 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 375.
Primer 260: 2-hloro-4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Korak 1: 2-hloro-7-metoksifuro[2,3-c]piridin
[0983]
[0984] 0.13 M rastvor 7-metoksifuro[2,3-c]piridina (250 mg, 1.7 mmol) u THF-u mešan na -78 °C pod atmosferom azota je tretiran sa n-BuLi (1.6M u heksanima, 450 uL, 5.2 mmol) u kapima tokom 30 sek. Smeša se postepeno zagreva na -15 °C tokom perioda od 7 do 10 min. Nakon 1 h na -15 °C, smeša je ohlađena do -65 °C i tretirana je sa 0.26 M rastvora heksahloroetana (473 mg, 2 mmol) u THF-u dodavanjem u kapima tokom 3 min. Nakon mešanja na -65 °C tokom 15 min, smeša je ostavljena da se postepeno zagreje do st. Nakon što je smeša ostavljena da se meša preko noći, kvenčovana je vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 15 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (5 do 30%) u heksanima da se dobije jedinjenje iz naslova (266 mg, 87%) kao ulje ćilibarne boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.99 - 4.08 (m, 3 H) 7.13 (s, 1 H) 7.25 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=5.31 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 184.
Korak 2: 2-hlorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
[0985]
[0986] 0.25M rastvor 2-hloro-7-metoksifuro[2,3-c]piridina (263 mg, 1.4 mmol) u DCM-u mešan na -0 °C pod atmosferom azota je tretiran sa BBr3(1 M u DCM, 4.3 mL, 4.3 mmol) kap po kao tokom 5 min. Smeša je ostavljena da se zagreje postepeno do st. Nakon što je smeša ostavljena da se meša preko noći, izlivena je u ledenu vodu i ekstrahovana sa DCM (3 × 15 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom i slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (15 to 75%) u heksanima da se dobije jedinjenje iz naslova (115 mg, 47%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 170.
Korak 3: 4-bromo-2-hlorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
[0987]
[0988] 0.15 M rastvor 2-hlorofuro[2,3-c]piridin-7-ola (113 mg, 0.7 mmol) u DMF-u mešan u mraku na 0 °C pod atmosferom azota je tretiran sa NBS-om (120 mg, 0.7 mmol) u tri jednaka dela. Ledeno kupatilo je uklonjeno; Smeša je mešana na st tokom 3 h. Reakciona smeša je tretirana sa 10% vodenog rastvora natrijum tiosulfata (5 ml) i ekstrahovana je sa EtOAc (3 × 30 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (15 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (heksani/EtOAc = 4:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (145 mg, 87%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 249.
Korak 4: 4-bromo-2-hloro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
[0989]
[0990] 0.2 M rastvor 4-bromo-2-hlorofuro[2,3-c]piridin-7-ola (143 mg, 0.6 mmol) i K2CO3(200 mg, 1.45 mmol) u DMF-u mešan na 0 °C pod atmosferom azota je tretiran sa Mel (99 mg, 0.7 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno; Smeša je mešana na st preko noći. Reakciona smeša je tretirana vodom (15 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (3 × 10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (15 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu korišćenjem gradijenta EtOAc (10 do 100%) u heksanima da se dobije jedinjenje iz naslova (113 mg, 85%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 263.
Korak 5: 2-hloro-4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
[0991]
[0992] Kroz smešu 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (33 mg, 0.09 mmol), 4-bromo-2-hloro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (25 mg, 0.09 mmol), K3PO4(50 mg, 0.24 mmol), Pd(dppf)Cl2(7 mg, 10 %) u dioksanu/H2O (700 uL/70 uL) je uvođen azot u mehurićima tokom 5 min. Zatvorena bočica je mešana na 70 °C tokom 90 min. Reakciona smeša je filtrirana kroz tanku podlogu od celite-a; celite podloga je oprana sa EtOAc (10 mL). Filtrat je opran vodom i slanim rastvorom; organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da se dobije ostatak žuto mrke boje. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (27 mg, 69%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.23 - 0.34 (m, 2 H) 0.44 - 0.55 (m, 2 H) 1.00 - 1.13 (m, 1 H) 3.19 - 3.24 (m, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.94 - 4.05 (m, 2 H) 6.82 - 6.89 (m, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 1 H) 7.70 - 7.78 (m, 1 H) 7.87 - 7.94 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 409.
Primer 261: 2-fluoro-4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Korak 1: 2-fluoro-7-metoksifuro[2,3-c]piridin
[0993]
[0994] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao u koraku 1 iz primera 260, supstituisanjem N-Fluorobenzensulfonamida za heksahloroetan.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.01 (s, 3 H) 6.46 (m, 1 H) 7.25 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=5.4 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 168.
Korak 2: 2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
[0995]
[0996] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao u koraku 2 iz primera 260, supstituisanjem 2-fluoro-7-metoksifuro[2,3-c]piridina sa 2-hloro-7-metoksifuro[2,3-c]piridinom. LCMS (M+H)<+>= 154.
Korak 3: 4-bromo-2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
[0997]
[0998] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao u koraku 3 iz primera 260, supstituisanjem 2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-ola za 2-hlorofuro[2,3-c]piridin-7-ol. LCMS (M+H)<+>= 233.
Korak 4: 4-bromo-2-fluoro-6-metlfuro[2,3-c]ridin-7-on
[0999]
[1000] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao u koraku 4 iz primera 260, supstituisanjem 4-bromo-2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-ola za 4-bromo-2-hlorofuro[2,3-c]piridin-7-ol. LCMS (M+H)<+>= 247.
Korak 5: 2-fluoro-4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
[1001]
[1002] Kroz smešu N-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il]etansulfonamida (31 mg, 0.08 mmol), 4-bromo-2-fluoro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (20 mg, 0.08 mmol), K3PO4(36 mg, 0.17 mmol), Pd(dppf)Cl2(6 mg, 8%) u dioksanu/H2O (830 uL/100 uL) je uvođen azot u mehurićima tokom 10 min. Zatvorena bočica je mešana na 67 °C tokom 90 min. Reakciona smeša je filtrirana kroz tanku podlogu od celite-a; celite podloga je oprana sa EtOAc (15 mL). Filtrat je opran vodom i slanim rastvorom; organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da se dobije ostatak žuto mrke boje. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta MeOH (0 do 2%) u DCM-u. Frakcije su kombinovane i koncentrovane in vacuo da se dobije bela čvrsta supstanca (10 mg). Čvrsta supstanca ima manju nečistoću [LCMS (M+H)<+>= 578]; stoga, razblažena je u MeOH (1mL) i IN NaOH(aq)(500 uL) i prečišćena pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (6 mg, 17%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.28 (m, 2 H) 0.43 - 0.58 (m, 2 H) 0.56 - 0.58 (m, 1 H) 1.24 (m, 3 H) 3.09 (m, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 4.12 (m, 2 H) 6.16 - 6.34 (m, 1 H) 7.52 - 7.72 (m, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.90 - 8.14 (m, 1 H) 9.37 - 10.62 (bs, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 422.
Primer 262: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid
Korak 1: 4-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
[1003]
[1004] Kroz smešu 4-hloro-5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidina (155 mg, 0.48 mmol), 4-bromo-2-fluoro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (120 mg, 0.44 mmol), NaHCO3(92 mg, 1.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(32 mg, 10%) u dioksanu/H2O (4 mL/200 uL) je uvođen azot u mehurićima tokom 7 min. Zatvorena bočica je mešana na 70 °C tokom 8 h. LCMS analiza je pokazala potpunu potrošnju ograničavajućeg reagensa. Reakciona smeša je filtrirana kroz tanku podlogu od celite-a; celite podloga je oprana sa DCM. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (10 do 100%) u DCM-u da se dobije jedinjenje iz naslova (151 mg, 79%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 434.
Korak 2: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid
[1005]
[1006] Rastvor metansulfonamida (61 mg, 0.65 mmol) u DMF-u (2 mL) mešan na 0 °C pod atmosferom azota je tretiran sa NaH (99 mg, 0.7 mmol). Nakon što je ledeno kupatilo uklonjeno, smeša je mešana na st tokom 15 min. Dobijena suspenzija je tretirana rastvorom 4-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (70 mg, 0.16 mmol) u DMF-u (1 mL). Nakon što je ulaz azota uklonjen, zatvorena smeša je zagrejana na 70 °C tokom 3h. Nakon hlađenja na 0 °C, reakciona smeša je energično mešana i tretirana vodom (500 uL). Nakon 5 min, ohlađena smeša je tretirana sa IN HCl(aq)(1 mL). Dobijena suspenzija je filtrirana; filter pogača je oprana sa dodatnom IN HCl(aq)(1 mL) i izopropil etrom (5 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova (50 mg, 70%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 7.06 (m, 1 H) 7.28 (m, 1 H) 7.49 (m, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.43 (m, 2 H) 11.50 (bs, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 449.
Primer 263: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
[1007]
[1008] Jedinjenje iz naslova (46 mg, 62%) je pripremljeno na sličan način kao u koraku 2 iz primera 262, supstituisanjem etansulfonamida sa metansulfonamidom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.27 (m, 3 H) 3.43 - 3.57 (m, 2 H) 3.57 - 3.67 (s, 3 H) 7.00 - 7.13 (m, 1 H) 7.20 - 7.37 (m, 1 H) 7.41 - 7.54 (m, 1 H) 7.72 - 7.87 (m, 1 H) 8.15 - 8.28 (m, 1 H) 8.30 - 8.49 (m, 2 H) 11.25 - 11.48 (bs, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 463.
Primer 264: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
Korak 1: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
[1009]
[1010] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao u koraku 1 iz primera 262, supstituisanjem 4-hloro-5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidina sa 4-hloro-5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidinom. LCMS (M+H)<+>= 376.
Korak 2: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
[1011]
[1012] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao u koraku 2 iz primera 262, supstituisanjem etansulfonamida sa metansulfonamidom i supstituisanjem 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona sa 4-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-onom. LCMS (M+H)<+>= 405.
Primer 265: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-7-oksotieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid
Korak 1: metil 4-bromo-6-metil-7-oksotieno[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[1013]
[1014] U rastvor metil 4-bromo-7-hidroksithieno[2,3-c]piridin-2-karboksilata (300 mg, 1.04 mmol) mešanog na 0 °C u DMF-u (6.6 mL) pod atmosferom azota dodat je K2CO3(358 mg, 2.6 mmol). Nakon mešanja na 0 °C tokom 15 min, metil jodid (177 mg, 1.3 mmol) je dodat u kapima. Ledeno kupatilo je uklonjeno, i smeša je mešana na st tokom 20 min, 50 °C tokom 2h, i st tokom 10h. Reakciona smeša je tretirana vodom (8 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografija na silika gelu korišćenjem gradijenta EtOAc (10 do 100%) u DCM-u da se dobije jedinjenje iz naslova (284 mg, 90%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 303.
Korak 2: 4-bromo-6-metil-7-oksotieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid
[1015]
[1016] Koristeći zatvorenu epruvetu, rastvor metil 4-bromo-6-metil-7-oksotieno[2,3-c]piridin-2-karboksilata (250 mg, 65 mmol) u MeOH (6 mL) mešan na st tretiran je sa 2N NH3u metanolu (8 ml). Zatvorena epruveta je zagrejana na 45 °C tokom 60 h. Nakon hlađenja na 0 °C, dobijena suspenzija je filtrirana; filter pogača je oprana hladnim (0 °C) MeOH (3 mL) i izopropil etrom (3 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova (215 mg, 95%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 288.
Korak 3: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-7-oksotieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid
[1017]
[1018] Kroz smešu 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (77 mg, 0.22 mmol), 4-bromo-6-metil-7-oksotieno[2,3-c]piridin-2-karboksamida (50 mg, 0.18 mmol), K3PO4(93 mg, 0.44 mmol), Pd(dppf)Cl2(13 mg, 10 %) u dioksanu/H2O (1.6 mL/160 uL) je uvođen azot u mehurićima tokom 5 min. Zatvorena bočica je mešana na 65 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz tanku podlogu od celite-a; celite podloga je oprana sa EtOAc (15 mL). Filtrat je opran vodom i slanim rastvorom; organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da se dobije ostatak žuto mrke boje. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (20 mg, 26%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.20 (m, 2 H) 0.36 (m, 2 H) 0.98 (m, 1 H) 1.14 (m, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.98 (m, 2 H) 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.65 -7.75 (m, 3 H) 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 447.
Primer 266: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(etilsulfonilamino)fenil]-6-metil-7-oksotieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid
[1019]
[1020] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao u koraku 3 iz primera 265, supstituisanjem N-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etan-1-sulfonamida sa 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioksaborolanom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.09 - 0.19 (m, 2 H) 0.27 - 0.39 (m, 2 H) 0.86 - 1.02 (m, 1 H) 1.18 - 1.27 (m, 3 H) 2.97 - 3.09 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 7.07 - 7.16 (m, 2 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 8.19 - 8.30 (m, 1 H) 9.46 - 9.60 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 462.
Primer 267: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metil-7-oksotieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid
[1021]
[1022] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao u koraku 3 iz primera 265, supstituisanjem 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana sa 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.11 - 0.26 (m, 2 H) 0.27 - 0.41 (m, 2 H) 0.89 - 1.05 (m, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.91 - 4.04 (m, 2 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 7.63 -7.76 (m, 3 H) 7.81 - 7.88 (m, 1 H) 7.92 - 7.99 (m, 1 H) 8.21 - 8.29 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 433.
Primer 268: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(etilsulfonilamino)piridin-3-il]-6-metil-7-oksotieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid
[1023]
[1024] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao u koraku 3 iz primera 265, supstituisanjem N-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il]etansulfonamida sa 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.17 - 0.35 (m, 2 H) 0.39 - 0.57 (m, 2 H) 1.23 (m, 4 H) 3.00 - 3.17 (m, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 4.01 - 4.26 (m, 2 H) 6.11 - 6.40 (m, 1 H) 7.52 - 7.69 (m, 1 H) 7.74 - 7.84 (m, 1 H) 7.94 - 8.09 (m, 1 H) 9.14 - 10.31 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 463.
Primer 269: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(2,6-dimetil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid
Korak 1: 7-metoksi-2-metilfuro[2,3-c]piridin
[1025]
[1026] U rastvor 7-metoksifuro[2,3-c]piridina (2.9 g, 19.6 mmol) u THF-u (20 mL) mešan pod atmosferom argona dodat je n-BuLi (7.8 mL, 19.6 mmol) na -78 °C; smeša je preneta u ledeo kupatilo od -30 °C i mešana je tokom 2 h. Smeša je ohlađena do -78 °C i Mel (4.2 g, 29.4 mmol) je dodat. Nakon što je smeša mešana na st tokom 18 h, reakciona smeša je kvenčovana vodom (30 mL) i ekstrahovana sa DCM (50 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (30 mL × 3), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova (3.2 g, 100%) kao žuta čvrsta supstanca. Materijal je prenet dalje bez ikakvog prečišćavanja. LCMS (M+H)<+>= 164.
Korak 2: 4-bromo-7-metoksi-2-metilfuro[2,3-c]piridin
[1027]
[1028] Rastvor 7-metoksi-2-metilfuro[2,3-c]piridina (3.2 g, 19.6 mmol) u ACN (30 mL) je tretiran sa NBS (3.5 g, 19.7 mmol). Nakon što je smeša mešana na st tokom 18 h, koncentrovana je in vacuo i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu (PE/EA = 30:1 ~ 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (3.0 g, 64%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 243.
Korak 3: 4-bromo-2-metil-6H-furo[2,3-c]piridin-7-on
[1029]
[1030] U smešu 4-bromo-7-metoksi-2-metilfuro[2,3-c]piridina (3.0 g, 12.4 mmol) u DCM (30 mL) mešanu na 0 °C pod atmosferom azota dodat je BBr3(15.5 g, 62.0 mmol) u kapima. Smeša je mešana na 0 °C tokom 3 h. Smeša je koncentrovana in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova (2.50 g, 88%). Materijal je odmah korišćen u sledećem koraku bez ikakvog daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H)<+>= 229.
Korak 4: 4-bromo-2,6-dimetilfuro[2,3-c]piridin-7-on
[1031]
[1032] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao u koraku 2 iz primera 252, supstituisanjem 4-bromo-2-metil-6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona sa 4-bromo-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-onom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.26 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 243.
Korak 5: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(2,6-dimetil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid
[1033]
[1034] Kroz smešu 4-bromo-2,6-dimetilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (200 mg, 0.83 mol), N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etansulfonamida (364 mg, 0.99 mmol), Pd(dppf)Cl2(66 mg, 0.09 mmol), K3PO4(527 mg, 2.49 mmol) u dioksanu/vodi (4 mL/1 mL) je uvođen argon u mehurićima tokom 5 min. Smeša je zagrevana na 70 °C tokom 18 h. Nakon hlađenja na st, reakciona smeša je izlivena u vodu (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (40 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (20 mL × 2), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (49 mg, 12%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35-7.33 (m, 2 H) 7.12 (m, 1 H) 6.95-6.89 (m, 2 H) 6.81 (m, 2 H) 6.43 (s, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 475.
Primer 270: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-2,6-dimetilfuro[2,3-c]piridin-7-on
[1036] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan kao u koraku 5 iz primera 269, supstituisanjem 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana sa N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etansulfonamidom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H) 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 6.24 (s, 1 H) 3.94 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.18-1.16 (m, 1 H) 0.64-0.59 (m, 2 H) 0.32-0.28 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 402.
Primer 271: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-fluoro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
[1037]
[1038] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 122, supstituisanjem N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]metansulfonamida sa N-[3-Bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamidom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.98 - 3.07 (m, 3 H) 3.52 - 3.60 (m, 3 H) 6.80 - 6.94 (m, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.14 - 7.24 (m, 2 H) 7.24 - 7.28 (m, 1 H) 7.38 - 7.51 (m, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 1 H) 7.76 - 7.86 (m, 1 H) 9.67 - 9.76 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 425.
Primer 272: 3-hloro-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on
[1039]
[1040] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 119, supstituisanjem 3-hloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona sa 3-Fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom i 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-etilsulfonilbenzena sa 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metansulfonilbenzenom. LCMS (M+H)<+>= 382.
Primer 273: 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-1-metil-3-propan-2-ilpiridin-2-on
[1041]
[1042] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u tri koraka. Korišćenjem uslova koji su slični onima koji su opisani od strane Malhotra, i saradnika u Organic Letters 2013, tom 15, br.14, str.3698-3701 (pomoćne informacije, jedinjenja 4c i 3a), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2-on je alkilovan na poziciji 3 korišćenjem izopropilmagnezijum bromida da se dobije 5-bromo-1-metil-3-propan-2-ilpiridin-2-on koji je zatim reagovao sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom korišćenjem uslova koji su slični onima opisanim u primeru 248, korak 2 da se dobije pinakol estar, 1-metil-3-propan-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on. Ovaj pinakol estar je zatim supstituisan pinakol estrom iz primera 149, korak 4 i reagovao je na isti način da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS (M+H)<+>= 436.
Primer 274: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-on
[1043]
[1044] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 119, supstituisanjem 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-etilsulfonilbenzena sa 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metansulfonilbenzenom. LCMS (M+H)<+>= 366.
Primer 275: 3 -hloro-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on
[1045]
[1046] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 119, supstituisanjem 3-hloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona sa 3-Fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom i N-(ciklopropilmetil)-4-etilsulfonil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina sa 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metansulfonilbenzenom. LCMS (M+H)<+>= 381.
Primer 276: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metansulfonilmetil)fenil]-3-(<2>H3)metil-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-on
[1047]
[1048] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 119, supstituisanjem 3-(<3>H3)metil-1-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
sa 3-Fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom i 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(metilsulfonilmetil)benzena sa 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metansulfonilbenzenom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.93 (s, 3 H) 3.49 (s, 3 H) 4.42 -4.52 (m, 2 H) 6.81 - 6.89 (m, 1 H) 7.04 - 7.16 (m, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 2 H) 7.53 - 7.57 (m, 1 H) 7.75 - 7.82 (m, 1 H) LCMS (M+H)<+>= 423.
Primer 277: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[5-(<2>H3)metil-1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]metansulfonamid
[1049]
[1050] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 122, supstituisanjem N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]metansulfonamida sa N-[3-Bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamidom i 3-(<2>H3)metil-1-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona sa 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.98 - 3.05 (m, 3 H) 3.44 - 3.50 (m, 3 H) 6.84 - 6.92 (m, 1 H) 7.01 - 7.18 (m, 3 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H) 9.61 - 9.78 (bs, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 424.
Primer 278: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[5-(<2>H3)metil-1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]etan-1-sulfonamid
[1051]
[1052] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 122, supstituisanjem 3-(<2>H3)metil-1-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona sa 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.25 (m, 3 H) 3.05 - 3.16 (m, 2 H) 3.45 - 3.49 (m, 3 H) 6.85 - 6.92 (m, 1 H) 6.99 - 7.20 (m, 4 H) 7.23 (m, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 1 H) 9.60 - 9.85 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 438.
Primer 279: N-[3-(5-ciklopropil-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]metansulfonamid
[1053]
[1054] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 122, supstituisanjem 3-ciklopropil-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona sa 3-Fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom i N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]metansulfonamida sa N-[3-Bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamidom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.46 - 0.54 (m, 2 H) 0.77 - 0.88 (m, 2 H) 1.93 - 2.07 (m, 1 H) 2.98 - 3.05 (m, 3 H) 3.44 - 3.51 (m, 3 H) 6.89 - 6.95 (m, 1 H) 7.00 - 7.12 (m, 3 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 9.56 - 9.82 (bs, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 447.
Primer 280: 3-ciklopropil-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on
[1055]
[1056] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 119, supstituisanjem 3-ciklopropil-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona sa 3-Fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom i 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-etilsulfonilbenzena sa 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metansulfonilbenzenom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.33 - 0.41 (m, 2 H) 0.55 - 0.61 (m, 2 H) 0.63 - 0.69 (m, 2 H) 0.83 - 0.91 (m, 2 H) 1.07 - 1.14 (m, 3 H) 1.19 - 1.25 (m, 1 H) 2.01 -2.12 (m, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.52 (s, 3 H) 3.92 - 4.00 (m, 2 H) 7.22 - 7.29 (m, 2 H) 7.70 -7.80 (m, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 388.
Primer 281: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1-metil-6-okso-5-pirolidin-1-ilpiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
[1057]
[1058] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 122, supstituisanjem 1-metil-3-pirolidin-1-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona sa 3-Fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom i N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]metansulfonamida sa N-[3-Bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamidom. LCMS (M+H)<+>= 476.
Primer 282: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-pirolidin-1-ilpiridin-2-on
[1059]
[1060] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 119, supstituisanjem 1-metil-3-pirolidin-1-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona sa 3-Fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom i 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-etilsulfonilbenzena sa 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metansulfonilbenzenom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.33 - 0.40 (m, 2 H) 0.53 - 0.61 (m, 2 H) 1.08 - 1.14 (m, 3 H) 1.20 - 1.29 (m, 1 H) 1.81 - 1.90 (m, 4 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.35 -3.35 (m, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 3 H) 3.48 (s, 3 H) 3.94 - 4.03 (m, 2 H) 6.60 - 6.66 (m, 1 H) 7.21 -7.28 (m, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.68 - 7.79 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 417.
Primer 283: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-etinil-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid Korak 1: 5-bromo-3-jodo-1-metilpiridin-2-on
[1061]
[1062] U rastvor 5-bromo-3-jodo-1H-piridin-2-ona (12.0 g, 40.01 mmol) mešanog u suvom DMF (120 mL) na 0°C pod atmosferom azota dodat je NaH (2.4 g, 60.02 mmol, 60% u mineralnom ulju). Nakon što je smeša mešana na 0°C tokom 1h, jodometan (11.4 g, 80.03 mmol) je dodat u kapima. Ledeno kupatilo je uklonjeno, i reakcija je mešana na st tokom 1 h. Smeša je izlivena u ledenu vodu (200 mL); dobijeni precipitat je filtriran, sakupljen i osušen da se dobije jedinjenje iz naslova (12 g, 95%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Materijal je korišćen bez ikakvog daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 315.
Korak 2: 5-bromo-1-metil-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-on
[1063]
[1064] Smeša 5-bromo-3-jodo-1-metilpiridin-2-ona (8.0 g, 25.48 mmol), etiniltrimetilsilana (2.7 g, 27.52 mmol), CuI (485 mg, 2.55 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1.79 g, 2.55 mmol) i trietilamina (12.9 g, 127.4 mmol) u suvom THF-u (100 mL) je zagrevana na 60°C pod atmosferom azota tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni na silika gelu (PE: EA=5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (6 g, 82 %) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 0.25 (s, 9H). LCMS (M+H)<+>= 285.
Korak 3: 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-on
[1065]
[1066] Smeša 5-bromo-1-metil-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-ona (9.0 g, 31.67 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (20.1 g, 79.16 mmol), Pd2(dba)3(1.8 g, 3.17 mmol), X-Phos (1.5 g, 3.17 mmol) i KOAc (18.65 g, 189.99 mmol) u anhidrovanom dioksanu (200 mL) je mešana na 70 °C pod atmosferom argona tokom 12 h. Nakon što je smeša koncentrovana in vacuo, ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni na silika gelu (PE: EA = 4:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (3.5 g, 33 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 1.31 (s, 12 H), 0.25 (s, 9 H). LCMS (M+H)<+>= 332 i 250.
Korak 4: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-metil-6-okso-5-(2-trimetilsililetinil)piridin-3-il]fenil]etansulfonamid
[1067]
[1068] Smeša 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-ona (200 mg, 0.6 mmol), N-[3-Bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamida (197 mg, 0.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(37 mg, 0.05 mmol) i K3PO4(267 mg, 1.26 mmol) u dioksanu (6 mL) i H2O (0.6 mL) je mešana na 70 °C pod atmosferom argona tokom 12 h. Nakon što je smeša koncentrovana, ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni na silika gelu (PE: EA=2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (100 mg, 38%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 2 H), 6.87-6.83 (m, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 024 (s, 9 H). LCMS (M+H)<+>= 517.
Korak 5: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-etinil-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid
[1069]
[1070] U smešu N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-metil-6-okso-5-(2-trimetilsililetinil)piridin-3-il]fenil]etansulfonamida (100 mg, 0.19 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je K2CO3(157 mg, 1.14 mmol). Reakcija je mešana na 20 °C tokom 12 h i sipana u H2O (30 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL × 3). Organska faza je oprana slanim rastvorom (20 mL), osušena preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (48 mg, 56%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 7.01-6.94 (m, 2 H), 6.89-6.86 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.34 (s, 1 H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 445.
Primer 284: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-etinil-1-metilpiridin-2-on
[1071]
[1072] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 283, supstituisanjem 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-etilsulfonilbenzena sa N-[3-Bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamidom u koraku 4.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.84-7.81 (m, 1 H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.35 (s, 1 H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.32-1.27 (m, 4 H), 0.71-0.67 (m, 2 H), 0.40-0.37 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 372.
Primer 285: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-etinil-1-metilpiridin-2-on
[1073]
[1074] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 283, supstituisanjem 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metilsulfonilbenzena sa N-[3-Bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamidom u koraku 4.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.34 (s, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 1.28-1.27 (m, 1 H), 0.70 -0.68 (m, 2 H), 0.38 -0.37 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 358.
Primer 286: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-etinil-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
[1075]
[1076] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 283, supstituisanjem N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]metansulfonamida sa N-[3-Bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamidom u koraku 4.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.26-7.25 (m, 1 H), 7.15-7.10 (m, 1 H), 7.03-6.94 (m, 2 H), 6.91-6.84 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.35 (s, 1 H), 3.04 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 431.
Primer 287: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-(difluorometoksi)-1-metilpiridin-2-on Korak 1: 5-bromo-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on
[1077]
[1078] U rastvor 5-bromo-3-hidroksi-1H-piridin-2-ona (5.00 g, 26.31 mmol) u DMF-u (100 mL) mešanom na 0 °C dodat je NaH (2.16 g, 53.95 mmol, 60% u mineralnom ulju). Nakon 30 min, jodometan (9.33 g, 65.78 mmol) je dodavan tokom perioda od 5 min. Nakon što je smeša mešana na st tokom 12 h, kvenčovana je vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (100 mL × 3), osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova (5.5 g, 96%). Materijal je prenet dalje bez daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H)<+>= 219.
Korak 2: 5-bromo-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-on
[1079]
[1080] Rastvoru 5-bromo-3-metoksi-1-metilpiridin-2-ona (5.60 g, 25.7 mmol) mešanom na 0 °C u DCM-u (100 mL) dodat je BBr3(12.87 g, 51.4 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na st tokom 5 h. Nakon što je smeša ohlađena do 0°C, kvenčovana je sa MeOH (5 mL), koncentrovana skoro do suvog i prečišćena hromatografijom na koloni na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (3 g, 57%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 3.44 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 205.
Korak 3: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-on
[1081]
[1082] Smeši 5-bromo-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-ona (1.00 g, 4.9 mmol), 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1.80 g, 4.9 mmol) u dioksanu (30 mL) i H2O (5 mL) dodat je K3PO4(3.12 g, 14.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(358 mg, 0.49 mmol). Nakon pročišćavanja smeše azotom, smeša je mešana na 90 °C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 1 h. Nakon što je smeša filtrirana, filtrat je koncentrovan do suvoće. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (0.9 g, 51%) kao ljubičasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.81 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.16-7.15 (m, 2 H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.12 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.32-1.27 (m, 4 H), 0.70-0.67 (m, 2 H), 0.39-0.36 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 364.
Korak 4: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-(difluorometoksi)-1-metilpiridin-2-on
[1083]
[1084] Smeša 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-ona (50 mg, 0.14 mmol), natrijumhlorodifluoroacetata (252 mg, 1.65 mmol), K2CO3(70 mg, 0.51 mmol) u dioksanu (4 mL) je mešana na 100 °C tokom 18 h. Nakon što je smeša filtrirana, filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (16 mg, 28%) kao svetlo roze čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (m, 1 H) 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.04 (m, 1 H) 3.95 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.13 (m, 3 H) 1.33-1.26 (m, 4H) 0.72-0.67 (m, 2H) 0.39-0.36 (m, 2H). LCMS (M+H)<+>= 414.
Primer 288: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-on
[1085]
[1086] Smeša 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-ona (50 mg, 0.14 mmol), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (33 mg, 0.14 mmol), Cs2CO3(134.48 mg, 0.42 mmol) u DMF-u (2 mL) je mešana na 20 °C tokom 2 h nakon što je smeša filtrirana, filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (29 mg, 47%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 4.58 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.14 (m, 2 H), 1.33-1.27 (m, 4H), 0.72-0.69 (m, 2H), 0.39-0.35 (m, 2H). LCMS (M+H)<+>= 446.
Primer 289: N-[3-[5-(difluorometoksi)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid Korak 1: 5-bromo-3-(difluorometoksi)-1-metilpiridin-2-on
[1087]
[1088] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao u koraku 4 u primeru 287, supstituisanjem 5-bromo-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-ona sa 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-onom. LCMS (M+H)<+>= 255.
Korak 2: N-[3-[5-(difluorometoksi)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid
[1089]
[1090] Smeša 5-bromo-3-(difluorometoksi)-1-metilpiridin-2-ona (50 mg, 0.20 mmol), N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etansulfonamida (88 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg) i K3PO4(85 mg, 0.40 mmol) u dioksanu (5 mL) i vode (5 kapi) je prečišćena azotom, zatvorena, i zagrevana na 70 °C tokom 8 h. Nakon što je smeša filtrirana, filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (13 mg, 13%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (m, 2 H) 7.25 (m, 1 H) 7.05 (m, 1 H) 7.12 (m, 1 H) 7.02-6.97 (m, 2H) 6.97-6.95 (m, 1 H) 6.77 (m, 1 H) 6.48 (bs, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.15 (q, J = 7.4 Hz, 2 H) 1.42 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 487.
Primer 290: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-metil-6-okso-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il]fenil]etansulfonamid Korak 1: 5-bromo-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-on
[1091]
[1092] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 288, supstituisanjem 5-bromo-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-ona sa 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-onom. LCMS (M+H)<+>= 287.
Korak 2: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-metil-6-okso-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il]fenil]etansulfonamid
[1093]
[1094] Smeša 5-bromo-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-ona (50 mg, 0.18 mmol), N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etansulfonamida (79 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg) i K3PO4(76 mg, 0.36 mmol) u dioksanu (5 mL) i vodi (5 kapi) je pročišćena azotom, zatvorena, i zagrevana na 70 °C tokom 8 h. Nakon što je smeša filtrirana, filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (11 mg, 11%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39 (m, 1 H) 7.32 (m, 1 H) 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 8.8 Hz, 1 H) 6.99-6.93 (m, 2 H) 6.88-6.83 (m, 1 H) 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 6.47 (b.s., 1 H), 4.56 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H) 3.15 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H)<+>= 519.
Primer 291: 3-(difluorometoksi)-5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-1-metilpiridin-2-on
[1095]
[1096] Smeša 5-bromo-3-(difluorometoksi)-1-metilpiridin-2-ona (50 mg, 0.20 mmol), 2-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (79 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg) i K3PO4(76 mg, 0.36 mmol) u dioksanu (5 mL) i vode (5 kapi) je pročišćena azotom, zatvorena, i zagrevana na 70 °C tokom 8 h. Nakon što je smeša filtrirana, filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (21 mg, 22%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.09-6.96 (m , 3 H) 6.93-6.88 (m , 1H) 6.78 (m, 1 H) 4.21 (s, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 2.97 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 486.
Primer 292: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-on
[1097]
[1098] Smeša 5-bromo-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-ona (50 mg, 0.18 mmol), 2-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (88 mg, 0.20 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg) i K3PO4(85 mg, 0.40 mmol) u dioksanu (5 mL) i vode (5 kapi) je pročišćena azotom, zatvorena, i zagrevana na 70°C tokom 8 h. Nakon što je smeša filtrirana, filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (21 mg, 22%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (m, 2 H) 7.35 (m, 1 H) 7.30 (m, 1 H) 7.07-6.96 (m, 2H) 6.92-6.87 (m, 1 H) 6.80 (m, 1 H), 4.51 (m, 2 H) 4.21 (s, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 2.97 (m, 2 H) 1.44 (m, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 518.
Primer 293: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oksipiridin-2-on Korak 1: 5-bromo-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oksipiridin-2-on
[1099]
[1100] 0.3M rastvor 5-bromo-3-hloro-1-metilpiridin-2-ona (124 mg, 0.56 mmol) u DMF-u je tretiran sa Cs2CO3(546 mg, 1.7 mmol). Smeša je sonifikovana tokom 30 sek pre zagrevanja na 140 °C mikrotalasnim zračenjem (normalno) tokom 150 min. Dobijena suspenzija je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (15 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani in vacuo. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (5 do 60%) u heksanima da se dobije jedinjenje iz naslova (33 mg, 19%) kao tamna čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 285.
Korak 2: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oksipiridin-2-on
[1101]
[1102] Smeša 5-bromo-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oksipiridin-2-ona (30 mg, 0.11 mmol), 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (44 mg, 0.16 mmol), Pd(dppf)Cl2(8 mg) i K3PO4(57 mg, 0.26 mmol) u dioksanu (1.5 mL) i vode (200 uL) je pročišćena azotom, zatvorena, i zagrevana na 75 °C tokom 12 h. Nakon što je smeša filtrirana kroz tanku podlogu celite-a, filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (35 mg, 78%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.12 - 0.36 (m, 2 H) 0.46 - 0.61 (m, 2 H) 0.99 - 1.17 (m, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 3 H) 3.55 - 3.60 (m, 3 H) 3.75 - 3.83 (m, 3 H) 3.88 - 3.96 (m, 2 H) 7.18 - 7.32 (m, 2 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.68 - 7.91 (m, 4 H). LCMS (M+H)<+>= 430.
Primer 294: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-propan-2-ilpirazol-4-il)oksipiridin-2-on Korak 1: 1-propan-2-ilpirazol-4-ol
[1103]
[1104] 0.4 M rastvor 1-propan-2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazola (472 mg, 2 mmol) u THF mešan na 0 °C je tretiran sa 2.5 M vodenog rastvora NaOH (1.6 mL, 4 mmol) i 30% H2O2(aq) (453 µI, 4 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je ostavljena da se meša na st tokom 1h. Nakon što je pH podešen do 3 dodavanjem vodenog 2N H2SO4, smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (5 do 90%) u heksanima da se dobije jedinjenje iz naslova (240 mg, 95%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 127.
Korak 2: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-jodo-1-metilpiridin-2-on
[1105]
[1106] 0.2 M rastvor jedinjenja iz naslova (264 mg, 0.8 mmol) iz primera 98 u DMF mešan na 0 °C je tretiran sa tri jednaka dela N-jodosukcinimida (187 mg, 84 mmol). Nakon 15 min, ledena kupka je uklonjena i smeša je mešana na st tokom 2 h. Reakciona smeša je tretirana sa 10% natrijum tiosulfata (aq) (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani in vacuo da se dobije sirova čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (0 do 100%) u DCM da se dobije jedinjenje iz naslova (333 mg, 91%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 460.
Korak 3: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-propan-2-ilpirazol-4-il)oksipiridin-2-on
[1107]
[1108] Smeša 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-jodo-1-metilpiridin-2-ona (91 mg, 0.2 mmol), 1-propan-2-ilpirazol-4-ola (45 mg, 0.36 mmol), CuI (4 mg, 10%), 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptandiona (8 uL, 0.04 mmol) i K3PO4(85 mg, 0.4 mmol) u DMSO (1 mL) je pročišćena azotom tokom 10 min, zatvorena, i zagrevana na 110 °C tokom 13 h. Nakon što je smeša filtrirana kroz tanku podlogu celite-a, filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (36 mg, 40%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.18 - 0.26 (m, 2 H) 0.44 - 0.53 (m, 2 H) 1.03 - 1.10 (m, 1 H) 1.37 - 1.43 (m, 6 H) 3.17 - 3.21 (m, 3 H) 3.54 - 3.61 (m, 3 H) 3.87 - 3.93 (m, 2 H) 4.33 - 4.46 (m, 1 H) 7.20 -7.25 (m, 1 H) 7.25 - 7.28 (m, 1 H) 7.33 - 7.36 (m, 1 H) 7.70 - 7.74 (m, 1 H) 7.76 - 7.85 (m, 4 H). LCMS (M+H)<+>= 458.
Primer 295: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-fenoksipiridin-2-on
[1109]
[1110] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao u koraku 3 iz primera 294, supstituisanjem fenola sa 1-propan-2-ilpirazol-4-olom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.23 - 0.30 (m, 2 H) 0.41 - 0.50 (m, 2 H) 1.05 - 1.16 (m, 1 H) 3.17 - 3.22 (m, 3 H) 3.54 - 3.61 (m, 3 H) 3.88 - 3.97 (m, 2 H) 6.95 - 7.01 (m, 2 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.77 - 7.83 (m, 1 H) 7.83 - 7.92 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 426
Primer 296: N-[4-(1-butil-5-metil-6-oksopiridin-3-il)-5-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-2-il]metansulfonamid
[1111]
[1112] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u četiri koraka na sličan način kao u primeru 248 osim što je 1-jodobutan bio supstituisan bromometilciklopropanom u koraku 1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.95 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.04-6.95 (m, 2 H), 6.90-6.88 (m, 1 H), 4.01 (t, J= 6.8 Hz, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.75-1.72 (m, 2 H), 1.39-1.33 (m, 2 H), 0.93 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 465.1 (M+H)<+>
Primer 297: N-[4-(1-butil-5-metil-6-oksopiridin-3-il)-5-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-2-il]etansulfonamida
[1113]
[1114] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u četiri koraka na sličan način kao u primeru 248 osim što je 1-jodobutan bio supstituisan bromometilciklopropanom u koraku 1 i EtSO2NH2je bio supstituisan MeSO2NH2u koraku 4.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.83 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.04-6.95 (m, 2 H), 6.94-6.88 (m, 1 H), 4.00 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.64 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.75-1.72 (m, 2 H), 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.37-1.33 (m, 2 H), 0.93 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 479.1 (M+H)<+>
Primer 298: N-[4-[1-(ciklobutilmetil)-5-metil-6-oksopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-2-il]metansulfonamid
[1115]
[1116] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u četiri koraka na sličan način kao u primeru 248 osim što je 1-(bromometil)ciklobutan bio supstituisan bromometilciklopropanom u koraku 1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.96 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.02-6.96 (m, 2 H), 6.91-6.89 (m, 1 H), 4.03 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 2.82-2.74 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.04-2.03 (m, 2 H), 1.89-1.85 (m, 2 H), 1.79-1.74 (m, 2 H). LCMS: 477.1 (M+H)<+>
Primer 299: N-[4-[1-(ciklobutilmetil)-5-metil-6-oksopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-2-il]etansulfonamid
[1117]
[1118] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u četiri koraka na sličan način kao u koraku 248 osim što je -(bromometil)ciklobutan supstituisan bromometilciklopropanom u koraku 1 i EtSO2NH2je supstituisan MeSO2NH2u koraku 4.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.04-6.98 (m, 2 H), 6.97-6.88 (m, 1 H), 4.02 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.63 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.80-2.76 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.04-2.03 (m, 2 H), 1.89-1.76 (m, 4 H), 1.44 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 491.1 (M+H)<+>
Primer 300: N-[5-etil-4-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
Korak 1:
[1119]
[1120] 4-hloro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidin je pripremljen na način sličan onom u primeru 152, koraci 2-4 osim što je etil butanoat supstituisan etil 2-(ciklopropilmetoksi)acetatom u koraku 2. Tako pripremljen, 4-hloro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidin i jedinjenje iz naslova iz primera 89, korak 1 su reagovali na sličan način kao primer 152, korak 5. Hromatografija na silika gelu (PE: EA=1:1~0:1) dala je jedinjenje iz naslova (120 mg, prinos: 77%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.90 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.64-7.55 (m, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3H), 3.39 (s, 3 H), 2.67 (q, J = 8 Hz, 2 H), 1.17(t, J = 8 Hz, 3 H). LCMS: 344.0 (M+1)<+>
Korak 2: N-[5-etil-4-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
[1121]
[1122] Jedinjenje iz naslova iz koraka 1 je tretirano sa EtSO2NH2na način sličan onom u primeru 155 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.59 (s, 1 H ), 8.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.64 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2.52 (q, J = 8 Hz, 2 H), 1.44 (t, J = 8 Hz, 3 H), 1.09 (t, J= 8 Hz, 3 H).
[1123] LCMS: 373.0 (M+1)<+>
[1124] Primeri 301, 303-305 u tabeli 16 pripremljeni su na sličan način u više koraka kao primer 300, korak 1 pri čemu je etil pentanoat pretvoren u 4-hloro-2-metilsulfonil-5-propilpirimidin i etil heksanoat je pretvoren u 5-butil-4-hloro-2-metilsulfonilpirimidin. Tako pripremljen, i 4-hloro-2-metilsulfonil-5-propilpirimidin i 5-butil-4-hloro-2-metilsulfonilpirimidin bili su spojeni sa jedinjenjem iz naslova iz primera 89, korak 1 ili 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2(1H)-piridinonom na način sličan onom u primeru 152, korak 5 da se dobije jedinjenja iz naslova. Primer 302 je pripremljen od 4-hloro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidina (opisanog u primeru 300, korak 1) i 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2(1H)-piridinona koji su takođe reagovali na način sličan onom u primeru 152, korak 5.
[1125] Primer 302 u tabeli 16 je pripremljen od 4-hloro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidina (opisanog u primeru 300, korak 1) i 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2(1H)-piridinona koji su takođe reagovali na način sličan onom u primeru 152, korak 5.
Tabela 16
[1126] Primeri 306-310 u tabeli 17 pripremljeni su na sličan način kao primer 300, korak 2 pri čemu primeri 301-305 su tretirani sa EtSO2NH2da se dobije jedinjenje iz naslova.
Tabela 17
Pr. Br. strukture Naziv<1>H NMR MS Pripremljen
Pr. Br. strukture Naziv<1>H NMR MS Pripremljen
Primer 311: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
[1127]
[1128] Jedinjenje iz naslova iz primera 152, korak 5 je prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije prah krem boje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.53 (s, 2 H), 7.67-7.63 (m, 2 H), 7.57-7.52 (m, 2 H), 4.06 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 1.17 (m, 1 H), 0.61 (m, 2 H), 0.30 (m, 2 H). LCMS: 386.1 (M+1)<+>
Primer 312: 5-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-on
Korak 1: 1-etil-4-metilsulfonil-2-nitrobenzen
[1129]
[1130] bromo-4-metilsulfonil-2-nitrobenzen (2 g, 7.0 mmol), etilboronska kiselina (0.57 g, 7.7 mmol), K2CO3(3.0 g, 21mmol), Pd(dppf)Cl2(0.29 g, 0.35mmol) u 1,4-dioksanu/vodi (4:1) (24 mL) zagrevani su na 85 °C pod N2preko noći. Hromatografija na silika gelu (PE:EA =6:1) dala je jedinjenje iz naslova (0.66 g, 40%) kao braon čvrstu supstancu.
Korak 2: 2-etil-5-metilsulfonilanilin
[1131]
[1132] Jedinjenje iz naslova iz koraka 1 (0.6 g, 2.6 mmol) i paladijum na ugljeniku (0.18 g) u CH3OH (20 mL) je hidrogenizovano na 1 atm. tokom 6 h. Hromatografija na silika gelu (PE:EA =6:1) dala je jedinjenje iz naslova (0.49 g, 94%) kao tečnost smeđe boje.
Korak 3: 1-etil-2-jodo-4-metilsulfonilbenzen
[1133]
[1134] Jedinjenju iz naslova iz koraka 2 (155 mg, 0.8 mmol) u 5M HCl (3mL) i H2O (4 mL), ohlađeno na 0 °C, dodat je NaNO2(66 mg, 0.96 mmol). Nakon mešanja na 0 °C tokom 30 min, KI (1.33 g, 8 mmol) u vodi (2 mL) je dodat i smeša je zagrevana na st i mešana 1h. Hromatografija na silika gelu (PE:EA =3:1) dala je jedinjenje iz naslova (213 mg, 86%) kao čvrstu supstancu smeđe boje.
Korak 4: 5-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-on
[1135]
[1136] Jedinjenje iz naslova iz koraka 3 (62 mg, 0.2 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on (57 mg, 0.24 mmol), K2CO3(82 mg, 0.6 mmol), Pd(dppf)Cl2(6.2 mg) u 1,4-dioksanu/vodi (4:1) (5 mL) zagrevani su na 85 °C pod N2preko noći. Hromatografija na silika gelu (PE:EA =1:1) dala je jedinjenje iz naslova (56.6 mg, 97%) kao braon ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.66 (3H, t, J = 6.0 Hz ), 2.63-2.71 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.60 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.70 (1H, s), 7.82-7.85 (1H,m). LCMS: 292 (M+1)<+>
Primer 313: 1-metil-5-(5-metilsulfonil-2-propilfenil)piridin-2-on
[1137]
[1138] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na četiri načina na sličan način kao u primeru 312, koraci 1-4 osim što je propilboronska kiselina supstituisana etilboronskom kiselinom u koraku 1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.74-2.78 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H), 0.93-0.90 (m, 3H). ). LCMS: 306 (M+1)<+>
Primer 314: 2-metil-4-(5-metilsulfonil-2-propilfenil)izohinolin-1-on
[1139]
[1140] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u četiri koraka na sličan način kao u primeru 312, koraci 1-4 osim što je propilboronska kiselina supstituisana etilboronskom kiselinom u koraku 1 i jedinjenje iz naslova iz primera 89, korak 1 je supstituisano sa 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom u koraku 4.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 2.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.08 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.18 (m, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 3H). ). LCMS: 356 (M+1)<+>
Primer 315: 5-[2-(2-ciklopropiletil)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on
Korak 1: 2-(2-ciklopropiletinil)-5-metilsulfonilanilin
[1141]
[1142] bromo-4-metilsulfonil-2-nitrobenzen (1.5 g, 5.36 mmol), etinilciklopropan (0.7 g, 10.72 mmol), K2CO3(1.5 g, 10.72 mmol) u CH3CN (30 ml), Pd(ACN)2Cl2(55.5 mg, 0.21 mmol) i X-phos (128 mg, 0.27 mmol) pod N2su zagrevani na 45°C tokom 3h. Ekstrakciona obrada sa EA i preparativnom TLC (PE: EtOAc = 5:1) dala je jedinjenje iz naslova (1.2 g).
Korak 2: 2-(2-ciklopropiletil)-5-metilsulfonilanilin
[1144] Jedinjenje iz naslova iz koraka 1 (1.2 g) je hidrogenizovano u MeOH (45 mL) na način sličan onom u primeru 312, korak 2. Preparativna HPLC dala je jedinjenje iz naslova (422 mg, 41%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.19-7.13 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.60-2.56 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 2H) 0.68-0.65 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 2H), 0.03-0.01 (m, 2H).
Korak 3: 1-(2-ciklopropiletil)-2-jodo-4-metilsulfonilbenzen
[1145]
[1146] Jedinjenje iz naslova iz koraka 2 (442 mg, 1.85 mmol) u 5M HCl (10 mL) je tretirano sa NaNO2(167 mg, 2.41 mmol) što je praćeno KI (3.07 g, 18.50 mmol) u H2O ( 8 ml) na način sličan onom u primeru 312, korak 3. Ekstrakciona obrada sa EA i hromatografija na silika gelu (PE: EA=10:1) dale su jedinjenje iz naslova (600 mg, 93%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 6.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.86-2.82 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 1H), 1.42-0.37 (m, 2H), 0.04-0.01 (m, 2H).
Korak 4: 5-[2-(2-ciklopropiletil)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on
[1147]
[1148] Jedinjenje iz naslova iz koraka 3 (120 mg, 0.34 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on (89 mg, 0.37 mmol), Na2CO3(72 mg,0.68 mmol) i Pd(dppf)Cl2(15 mg) u DMF/H2O (6 ml/1.5 ml) pod N2su zagrevani na 100°C tokom 1h. Ekstrakciona obrada sa EA i preparativna TLC (PE: EtOAc = 0:1) dali su jedinjenje iz naslova (62 mg, 55%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.92 (dd, J1= 2.4 Hz, J2= 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 6.69 (m, J = 9.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.89-2.86 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 0.68-0.65 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 2H), 0.04-0.00 (m, 2H). LCMS: 332 (M+1)<+>
Primer 316: 4-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on
[1149]
[1150] Jedinjenje iz naslova iz primera 312, korak 3 je reagovalo sa jedinjenjem iz naslova iz primera 89, korak 1 na način sličan onom u primeru 312, korak 4 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.10 (3H, t, J = 8.0 Hz ), 2.51-2.56 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.67 (3H, s), 6.97-7.02 (2H, m), 7.52-7.59 (3H, m), 7.80 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz ), 8.54 (1H, d, J = 8.0 Hz). LCMS: 342 (M+1)<+>
Primer 317: 5-(2-butil-5-metilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-on
[1152] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u četiri koraka na sličan način kao u primeru 312, koraci 1-4 osim što je butilboronska kiselina supstituisana etilboronskom kiselinom u koraku 1.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 0.89 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.28-1.35 (2H, m), 1.54-1.58 (2H, m), 2.73-2.77 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.67 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.58-7.62 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 12.0 Hz), 7.89-7.92 (1H, m). LCMS: 320 (M+1)<+>
Primer 318: 4-(2-butil-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on
[1153]
[1154] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u četiri koraka na sličan način kao u primeru 312, koraci 1-4 osim što je butilboronska kiselina supstituisana etilboronskom kiselinom u koraku 1 i jedinjenje iz naslova iz primera 89, korak 1 je supstituisano sa 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom u koraku 4.<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 0.73 (3H, t, J = 7.5 Hz ), 1.14-1.21 (2H, m), 1.43-1.51 (2H, m), 2.45-2.64 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.70 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (1H, s ), 7.57-7.70 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.98-8.01 (1H, m), 8.44-8.47 (1H, m ). LCMS: 370 (M+1)<+>
Primer 319: 4-[2-(2-ciklopropiletil)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
[1155]
[1156] Jedinjenje iz naslova iz primera 315, korak 3 je reagovalo sa jedinjenjem iz naslova iz primera 89, korak 1 na način sličan onom u primeru 315, korak 4 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 2H), 0.75-0.71 (m, 1H), 0.51-0.47 (m, 2H), 0.01-0.00 (m, 2H). LCMS: 382 (M+1)<+>
Primer 320: N-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)piridin-3-il]etansulfonamid
[1157]
[1158] Smeša N-[5-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-3-il]etansulfonamida (60 mg, 0.21 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (77 mg, 0.23 mmol), Pd2(dba)3(7 mg), XPhos (7 mg), i K3PO4(111 mg, 0.51 mmol) u dioksanu (1.2 mL) i vode (140 uL) je prečišćena sa azotom, zatvorena, i zagrejana na 70 °C tokom 2 h. Nakon što je smeša filtrirana kroz tanku podlogu od celite-a, filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen pomoću prepHPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (45 mg, 52%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.09 - 0.15 (m, 2 H) 0.29 - 0.40 (m, 2 H) 0.97 - 1.08 (m, 1 H) 1.20 - 1.28 (m, 3 H) 3.07 - 3.16 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 4.02 - 4.18 (m, 2 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.52 (s, 3 H) 7.62 - 7.69 (m, 1 H) 8.06 - 8.11 (m, 1 H) 8.27 - 8.33 (m, 1 H) 9.47 - 10.31 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 414.
Primer 321: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilpiridin-3-il]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 3-bromo-2-hloro-5-metilsulfonilpiridin
[1159]
[1160] 0.5 M rastvor 5-bromo-6-hloropiridin-3-sulfonil hlorida (1.5 g, 5.2 mmol) u THF-u je dodat u kapima smeši NaHCO3(521 mg) i natrijum sulfita (847 mg) mešanoj na st u vodi (15 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 70 °C tokom 2h. Nakon hlađenja na st, reakciona smeša je tretirana jodometanom (1.5 mL, 23 mmol) i zatim je zagrevana na 50 °C tokom tokom 12 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 ml × 3); Kombinovani organski slojevi su oprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom (20% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (952 mg, 68%). LCMS (M+H)<+>= 271.
Korak 2: 3-bromo-2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilpiridin
[1161]
[1162] Rastvor ciklopropilmetanola (146 uL, 1.8 mmol) mešan u DMF-u (3 mL) na 0°C je tretiran sa NaH (75 mg, 1.9 mmol, 60% u mineralnom ulju). Nakon mešanja na 0 °C tokom 30 min, reakciona smeša je tretirana rastvorom 3-bromo-2-hloro-5-metilsulfonilpiridina (400 mg, 1.5 mmol) u DMF-u (3 mL) dodavanjem kap po kap. Nakon što je ledeno kupatilo uklonjeno, smeša je mešana na st tokom 14 h. Reakciona smeša je tretirana vodom i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (5 to 85%) u heksanima da se dobije jedinjenje iz naslova (298 mg, 65%). LCMS (M+H)<+>= 307.
Korak 3: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilpiridin-3-il]-2-metilizohinolin-1-on
[1163]
[1164] Smeša 3-bromo-2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilpiridina (67 mg, 0.22 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (60 mg, 0.21 mmol), Pd2(dba)3(6 mg), XPhos (7 mg), i K3PO4(111 mg, 0.51 mmol) u dioksanu (1.2 mL) i vode (140 uL) je pročišćena azotom, zatvorena, i zagrevana na 70 °C tokom 2 h. Nakon što je smeša filtrirana kroz tanku podlogu od celite-a, filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (58 mg, 73%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.12 - 0.26 (m, 2 H) 0.28 - 0.47 (m, 2 H) 1.02 - 1.15 (m, 1 H) 3.30 - 3.32 (m, 3 H) 3.54 - 3.62 (m, 3 H) 4.02 - 4.41 (m, 2 H) 7.17 - 7.27 (m, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 1 H) 8.16 - 8.22 (m, 1 H) 8.26 - 8.35 (m, 1 H) 8.70 - 8.79 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 385.
Primer 322: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilpiridin-3-il]-2-metilizohinolin-1-on
[1166] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 321, supstituisanjem jodoetana sa jodometanom u koraku 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.09 - 0.15 (m, 2 H) 0.31 - 0.40 (m, 2 H) 0.98 - 1.07 (m, 1 H) 1.20 - 1.28 (m, 3 H) 3.07 - 3.17 (m, 2 H) 3.54 - 3.58 (m, 3 H) 3.99 - 4.16 (m, 2 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 3 H) 7.63 - 7.70 (m, 1 H) 8.06 -8.11 (m, 1 H) 8.27 - 8.32 (m, 1 H) 9.40 - 10.08 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 399.
Primer 323: 5-[3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on
[1167]
[1168] Smeša 1-bromo-3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilbenzena (450 mg, 1.2 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona (300 mg, 1.2 mmol), Pd(dppf)Cl2(88 mg) i K3PO4(654 mg, 3 mmol) u dioksanu (8 mL) i vode (800 uL) je pročišćena azotom tokom 7 min, zatvorena, i zagrevana na 75 °C tokom 1 h. Nakon što je smeša filtrirana kroz tanku podlogu od celite-a, filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (5 do 100%) u DCM da se dobije jedinjenje iz naslova (416 mg, 83%) kao tamnu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.14 (s, 3 H) 3.25 - 3.28 (s, 3 H) 3.49 - 3.57 (s, 3 H) 3.74 - 3.81 (s, 3 H) 5.12 - 5.22 (s, 2 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 7.34 - 7.47 (m, 3 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 1 H) 7.82 -7.90 (m, 1 H) 8.14 - 8.22 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 414.
Primer 324: 1,3-dimetil-5-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoksifenil)piridin-2-on Korak 1: 5-(3-hidroksi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-on
[1169]
[1170] Rastvor 5-[3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona (410 mg, 1 mmol) u AcOH (10 mL) je zagrevan na 100 °C tokom 8 h. Nakon hlađenja na st, reakciona smeša je evaporisana do suvoće in vacuo. Dobijeni ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc (50 ml × 3); Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u etil etru, sonifikovana 3 min, i filtrirana. Filter pogača je sakupljena da se dobije jedinjenje iz naslova (290 mg, 68%) kao siva čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 294.
Korak 2: 1,3-dimetil-5-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoksifenil)piridin-2-on
[1171]
[1172] Poklopljena smeša 5-(3-hidroksi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona (25 mg, 0.085 mmol), benzil bromida (20 mg, 0.12 mmol), i Na2CO3(18 mg, 0.17 mmol) u DMF (600 uL) je zagrevana na 80 °C tokom 90 min. Smeša je filtrirana i filter pogača je oprana sa ACN (500 uL), filtrat je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (8 mg, 25%) kao tamna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.13 (m, 3 H) 3.26 - 3.28 (m, 3 H) 3.51 - 3.57 (m, 3 H) 5.22 - 5.34 (m, 2 H) 7.33 - 7.47 (m, 4 H) 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 7.54 -7.60 (m, 1 H) 7.67 - 7.71 (m, 1 H) 7.83 - 7.88 (m, 1 H) 8.17 - 8.22 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 384.
[1173] Za primere 325-340 u tabeli 18, jedinjenje iz naslova iz koraka 1 u primeru 324 je O-alkilovano odgovarajućim alkil halidom na sličan način kao u koraku 2 iz primera 324. Za primere 332-340, Cs2CO3je supstituisan Na2CO3.
Tabela 18
Primer 341: 1,3-dimetil-5-[3-metilsulfonil-5-[(1R)-1-feniletoksi]fenil]piridin-2-on
[1175] Rastvor (1S)-1-feniletan-1-ola (14 mg, 0.11 mmol) u THF-u (1 mL) mešan na st pod atmosferom azota je tretiran trifenilfosfinom (38 mg, 0.15 mmol) i 5-(3-hidroksi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-onom (33 mg, 0.11 mmol). Nakon 30 min, reakciona smeša je tretirana sa DIAD (29 mg, 0.15 mmol). Ulaz za azot je uklonjen i smeša je mešana (zatvoren sistem) tokom 18 h. Nakon što je reakciona smeša razblažena sa EtOAc (10 ml), oprana je vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (aq), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je razblažen sa ACN (1 mL) i prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (21 mg, 48%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 (d. J=6.4, 3 H) 2.08 (s, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 3.52 (s, 3 H) 5.70 -5.80 (q. J=6.4, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.44 - 7.51 (m, 3 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 1 H) 8.08 - 8.15 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 398.
Primer 342: N-[3-(2,4-difluorofenoksi)-5-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid Korak 1: 1-(3-bromo-5-nitrofenoksi)-2,4-difluorobenzen
[1176]
[1177] Smeša 2,4-difluorofenola (286 mg, 2.2 mmol) i 1-bromo-3-fluoro-5-nitrobenzena (440 mg, 2 mmol) u DMF-u (4.5 mL) je tretirana sa K2CO3(304 mg, 2.2 mmol). Smeša je zagrevana na 100 °C mikrotalasnim zračenjem (normalno) tokom 5h. Dobijena suspenzija je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (15 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani sa IN NaOH (aq) (15 mL), vodom (15 mL), slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, i koncentrovani in vacuo. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (5 do 25%) u heksanima da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, 30%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 339.
Korak 2: 3-bromo-5-(2,4-difluorofenoksi)anilin
[1178]
[1179] Smeša 1-(3-bromo-5-nitrofenoksi)-2,4-difluorobenzena (54 mg, 0.16 mmol), amonijum hlorida (18 mg, 0.32 mmol), i gvožđa u prahu (45 mg, 0.80 mmol) suspendovana u THF-u (300 uL), vodi (100 uL) i etanolu (300 uL) je zagrevana na 100 °C korišćenjem mikrotalasnog zračenja (normalno) tokom 3 h. Sirova reakciona smeša je filtrirana kroz tanku podlogu celite-a; celite podloga je oprana sa MeOH (~ 5 mL). Dobijeni filtrat je koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc (50 ml) i opran zasićenim rastvorom bikarbonata (aq), osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan in vacuo. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (5 do 20%) u heksanima da se dobije jedinjenje iz naslova (48 mg, 100%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 301.
Korak 3: N-[3-bromo-5-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid
[1180]
[1181] Etilsulfonil hlorid (15 uL, 0.16 mmol) je dodat u kapima mešanom rastvoru 3-bromo-5-(2,4-difluorofenoksi)anilina (48 mg, 0.16 mmol) i piridina (40 uL, 0.48 mmol) u DCM-u (320 uL) na 0 °C pod azotom. Nakon što je smeši dozvoljeno da se zagreje do st i meša tokom 12 h, tretirana je sa IN HCl (1 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 × 5 mL); Kombinovani organski ekstrakti su oprani zasićenim rastvorom bikarbonata (aq), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (5 do 60%) u heksanima da se dobije jedinjenje iz naslova (60 mg, 95%) kao tamna čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 393.
Korak 4: N-[3-(2,4-difluorofenoksi)-5-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid
[1182]
[1183] Smeša N-[3-bromo-5-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamida (70 mg, 0.17 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona (44 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(12 mg) i K3PO4(92 mg, 0.42 mmol) u dioksanu (1 mL) i vodi (133 uL) je pročišćena azotom, zatvorena, i zagrevana na 75°C tokom 1 h. Nakon što je smeša filtrirana kroz tanku podlogu od celite-a, filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta MeOH (0 do 10%) u DCM da se dobije jedinjenje iz naslova (69 mg, 94%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 -1.22 (m, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 3.08 - 3.20 (m, 2 H) 3.50 (s, 3 H) 6.65 - 6.70 (m, 1 H) 6.92 - 6.96 (m, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.59 (m, 1 H) 7.87 - 7.95 (m, 1 H) 9.76 - 9.94 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 435.
Primer 343: 4-[3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
[1184]
[1185] Smeša 1-bromo-3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilbenzena (103 mg, 0.28 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (79 mg, 0.28 mmol), Pd(dppf)Cl2(20 mg) i K3PO4(153 mg, 0.7 mmol) u dioksanu (1.9 mL) i vodi (100 uL) je pročišćena azotom tokom 10 min, zatvorena, i zagrevana na 75 °C tokom 15 h. Nakon što je smeša filtrirana kroz tanku podlogu od celite-a, filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (5 do 100%) u DCM da se dobije jedinjenje iz naslova (100 mg, 80%) kao tamna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.30 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 5.14 - 5.28 (m, 2 H) 6.88 - 7.04 (m, 2 H) 7.32 - 7.80 (m, 9 H) 829 -[1186] 8.43 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 450.
Primer 344: 2-metil-4-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoksifenil)izohinolin-1-on Korak 1: 4-(3-hidroksi-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on
[1187]
[1188] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 324, supstituisanjem 4-[3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-ona sa 5-[3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-onom u Koraku 1. LCMS (M+H)<+>= 330.
Korak 2: 2-metil-4-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoksifenil)izohinolin-1-on
[1189]
[1190] Zatvorena mešavina 4-(3-hidroksi-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-ona (25 mg, 0.076 mmol), benzil bromida (20 mg, 0.12 mmol), i Cs2CO3(50 mg, 0.15 mmol) u DMF-u (600 uL) je zagrevana na 80 °C tokom 3 h. Smeša je filtrirana i filter pogača je oprana sa ACN (500 uL), filtrat je prečišćen prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (12 mg, 38%) kao tamna čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 420.
Primer 345: 4-[3-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
[1191]
[1192] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 344, supstituisanjem ciklopropilmetil bromida sa benzil bromidom u koraku 2. LCMS (M+H)<+>= 384.
Primer 346: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-6-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
Korak 1: 5-(2,6-dihloropirimidin-4-il)-1,3-dimetilpiridin-2-on
[1193]
[1194] Smeša 2,4,6-trihloropirimidina (275 mg, 1.5 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona (246 mg, 1 mmol), Pd(OAc)2(20 mg), trifenilfosfina (16 mg), i 2M Na2CO3(1 mL, 2 mmol) u THF-u (6.7 mL) je pročišćena azotom tokom 5 min, zatvorena, i zagrevana na 80 °C tokom 3 h. Nakon što je smeša filtrirana kroz tanku podlogu od celite-a, filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta (0 do 100%) EtOAc u DCM-u da se dobije jedinjenje iz naslova (150 mg, 55%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 271.
Korak 2: 5-[2-hloro-6-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on i 5-[6-hloro-2-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
[1196] Smeša 2,4-difluorofenola (25 mg, 0.19 mmol) i 5-(2,6-dihloropirimidin-4-il)-1,3-dimetilpiridin-2-ona (50 mg, 0.19 mmol) u DMF-u (0.5 mL) i THF (0.5 mL) je tretirana sa K2CO3(304 mg, 0.23 mmol). Smeša je mešana na st tokom 3 h. Dobijena suspenzija je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani sa IN NaOH (aq) (5 mL), vodom (15 mL), slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, i koncentrovani in vacuo. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (0 do 50%) u DCM da se dobije nerazdvojena smeša regioizomernih jedinjenja iz naslova (66 mg, 96% kombinovano) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 364 za oba regioizomera.
Korak 3: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-6-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
[1197]
[1198] Rastvor etansulfonamida (80 mg, 0.73 mmol) u DMF (2 mL) je tretiran sa NaH (27 mg, 0.68 mmol, 60 % po masi). Nakon 15 min, smeša je tretirana sa DMF (1 mL) rastvorom jedinjenja iz naslova koje je dobijeno iz koraka 2. Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 14 h. Dobijena suspenzija je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani in vacuo. Preparativna HPLC je izolovala oba regioizomera kao primeri 346 i 347. Jedinjenje iz naslova (6 mg, 8%) dobijeno je kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 3.11 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.54 (s, 3 H) 6.81 (s, 1 H) 7.17 (m, 1 H) 7.47 (s, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 11.37 (bs, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 437.
Primeri 347: N-[2-(2,4-difluorofenoksi)-6-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-4-il]etansulfonamid
[1199]
[1200] Preparativnom HPLC iz koraka 346, korak 3 takođe je izolovan ovaj regioizomer. Jedinjenje iz naslova (2 mg, 3%) dobijeno je kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.13 (m, 3 H) 2.08 - 2.12 (m, 3 H) 3.11 - 3.23 (m, 2 H) 3.54 - 3.57 (m, 3 H) 7.14 - 7.28 (m, 2 H) 7.45 -7.54 (m, 2 H) 8.04 - 8.09 (m, 1 H) 8.52 - 8.57 (m, 1 H) 10.92 - 11.26 (m, 1 H), oba kao bele čvrste supstance. LCMS (M+H)<+>= 437.
Primer 348: 4-[3-[[2-(difluorometoksi)fenil]metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on Korak 1: 4-[3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
[1201]
[1202] Smeša 1-bromo-3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilbenzena (470 mg, 1.27 mmol), 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona (316 mg, 1.15 mmol), Pd(dppf)Cl2(84 mg) i K3PO4(610 mg, 2.9 mmol) u dioksanu (7 mL) i vode (700 uL) je pročišćena azotom tokom 7 min, zatvorena, i zagrevana na 70 °C tokom 2 h i st tokom 48 h. Nakon što je smeša razblažena sa EtOAc (5 mL) i vodom (5 mL), filtrirana je kroz tanku podlogu od celite-a. Nakon što je filtrat odvojen, vodeni sloj je opran sa EtOAc (25 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, i koncentrovani in vacuo. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta EtOAc (0 do 100%) u DCM da se dobije jedinjenje iz naslova (375 mg, 74%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 440.
Korak 2: 4-(3-hidroksi-5-metilsulfonilfenil)-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
[1203]
[1204] Rastvor 4-[3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (370 mg, 0.84 mmol) u AcOH (6 mL) je zagrevan na 100 °C tokom 12 h. Nakon hlađenja na st, reakciona smeša je evaporisana do suvoće in vacuo. Dobijeni ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc (20 ml × 3); Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u 1:1 smeši EtOAc i heksana, sonifikovana tokom 1 min, i filtrirana. Filter pogača je sakupljena da se dobije jedinjenje iz naslova (210 mg, 78%) kao siva čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 320.
Korak 3: 4-[3-[[2-(difluorometoksi)fenil]metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
[1205]
[1206] Zatvorena smeša 4-(3-hidroksi-5-metilsulfonilfenil)-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (25 mg, 0.08 mmol), 1-(bromometil)-2-(difluorometoksi)benzena (28 mg, 0.12 mmol), i Cs2CO3(50 mg, 0.15 mmol) u DMF-u (900 uL) je zagrevana na 80°C tokom 3 h. Smeša je filtrirana i filter pogača je oprana sa ACN (500 uL), filtrat je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (22 mg, 58%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>= 476.
Primer 349: 6-metil-4-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoksifenil)furo[2,3-c]piridin-7-on
[1207]
[1208] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 348, supstituisanjem benzil bromida sa 1-(bromometil)-2-(difluorometoksi)benzenom u koraku 2. LCMS (M+H)<+>= 410.
Primer 350: 4-[3-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
[1209]
[1210] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 348, supstituisanjem bromometilciklopropana sa 1-(bromometil)-2-(difluorometoksi)benzenom u koraku 3. LCMS (M+H)<+>= 374.
[1211] Primeri 351-356 u tabeli 19 su pripremljeni na sličan način u više koraka kao primer 300, korak 1 pri čemu je ili etil pentanoat pretvoren u 4-hloro-2-metilsulfonil-5-propilpirimidin ili etil heksanoat pretvoren u 5-butil-4-hloro-2-metilsulfonilpirimidin koji su zatim reagovali sa a) 3-metoksi-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom (opisan u primeru 146, korak 3), b) jedinjenjem iz naslova iz primera 98, korak 1, ili c) 3-hloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom (opisan u primeru 134) na način sličan onom u primeru 152, korak 5 da se dobije jedinjenje iz naslova.
Tabela 19
[1212] Primeri 357-362 u tabeli 20 su pripremljeni na sličan način kao primer 300, korak 2 pri čemu primeri 351-356 su svaki tretirani sa EtSO2NH2da se dobije jedinjenje iz naslova. Primer 363 u tabeli 20 je pripremljen na sličan način kao primer 152, korak 6 pri čemu primer 305 je tretiran sa MeSO2NH2da se dobije jedinjenje iz naslova.
Tabela 20
Hemijska Struktura Naziv<1>H NMR MS Pripremljeno
Hemijska Struktura Naziv<1>H NMR MS Pripremljeno
Hemijska Struktura Naziv<1>H NMR MS Pripremljeno
Hemijska Struktura Naziv<1>H NMR MS Pripremljeno
Primer 364: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on Korak 1: 5-bromo-7H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-on
[1214] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u tri koraka od 3-bromo-4-fluorobenzentiola na način sličan onom u primeru 79, koraci 1-3 osim što je 2-jodopropan bio supstituisan etil jodidom u koraku 1 i alkoksid ciklopropilmetanola je supstituisan natrijum metoksidom u koraku 3.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J1= 2.4 Hz, J2= 8.4, 1 H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 0.86 (m, 1 H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 0.45 (d, J = 5.6 Hz, 2 H). LCMS: (M+H<+>): 333.0; 335.0
Korak 2: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
[1215]
[1216] Jedinjenje iz naslova iz koraka 1 je spojeno sa jedinjenjem iz naslova iz primera 89, korak 1 na način sličan primeru 89, korak 2 da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J1= 6.4 Hz, J2= 8.4, 1 H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.51-7.57 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.18-3.25(m, 1 H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 0.99-1.02 (m, 1 H), 0.414 (m, 2 H), 0.11 (s, 2 H). LCMS: (M+H<+>): 412
Primer 365: 8-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3,5-dion
Korak 1: 6-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3,5-dion
[1217]
[1218] Rastvoru jedinjenja iz naslova iz primera 237, korak 3 (1.6 g, 9.01 mmol, 1.00 Eq) u CH2Cl2(150 mL) na 0°C pod N2dodat je hloroacetil hlorid (0.75 mL, 9 mmol) u kapima. Piridin (2.2 mL, 37 mmol) je zatim dodat, i smeša je mešana tokom 5 h na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni KHSO4(100 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan ukupno tri puta sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i zatim su aceton (200 mL) praćen cezijum karbonatom (14.6 g, 45 mmol) dodati direktno filtratu (250 mL). Smeša je zatim zagrevana na 50°C tokom 2 h. Zapremina je smanjena i voda je dodata. Ekstrakciona obrada sa 3:1 CH2Cl2: izopropanol koja je praćena trituracijom sa 1:2 EA/PE dale su jedinjenje iz naslova (400 mg, prinos: 24.67%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.17-8.14 (br, 1H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.07 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 3.59(s, 3H). LCMS: 181.0 (M H)<+>
Korak 2: 8-bromo-6-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3,5-dion
[1219]
[1220] Na sobnoj temperaturi, jedinjenju iz naslova iz koraka 1 (90 mg, 0.5 mmol) u anhidrovanom CH3CN (1 mL) dodat je NBS (89 mg, 0.5 mmol). Nakon mešanja oko 2h, dodatni NBS (75 mg, 0.4 mmol) je dodat i reakcija je završena u toku 20 min. Ekstrakciona obrada sa EA i hromatografija na silika gelu dale su jedinjenje iz naslova (51 mg, 0.39 mmol) u 39% prinosu.
Korak 3: 8-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3,5-dion
[1221]
[1222] Jedinjenje iz naslova iz koraka 2 je reagovalo sa 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom na način sličan onom u primeru 224, korak 5. Hromatografija na silika gelu (40-100% EA u heksanu tokom 8 min) dala je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0.27-0.33 (m, 2 H) 0.51-0.57 (m, 2 H) 1.11 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.14 - 1.22 (m, 1H, delimično zaklonjen) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.51 (s, 3 H) 3.96 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 4.54 (s, 2 H) 7.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.67 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.79 - 7.92 (m, 1 H) 10.10 (s, 1 H)LCMS: 419 (M H)<+>
Primer 366: 8-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-3,4,4a,8a-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-5-on
[1223]
[1224] Jedinjenje iz naslova iz primera 365, korak 3 u anhidrovanom THF je tretirano sa viškom 1M LAH u THF na sobnoj temperaturi. Nakon oko 30 min, led, voda, metanol i 1M HCl su dodati nakon čega sledi zasićeni vodeni NaHCO3 i ekstrakciona obrada sa EA. Hromatografija na silika gelu (EA, praćeno sa 5% metanolom u EA) dala je jedinjenje iz naslova kao čisto staklo.<1>H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0.32 (br. s., 2 H) 0.54 (br. s., 2 H) 1.03 - 1.30 (m, 4 H) 3.45 (br. s., 3 H) 3.94 (br. s., 2 H) 4.09 (br. s., 2 H) 5.03 (br. s., 1 H) 7.05 (br. s., 1 H) 7.22 (br. s., 1 H) 7.62 (br. s., 1 H) 7.78 (br. s., 1 H).<1>H NMR: (DMSO-d6/DCl, 400 MHz) δ ppm 0.29 (br. s., 2 H) 0.55 (br. s., 2 H) 1.10 (br. s., 4 H) 3.25 (br. s., 2 H) 3.45 (br. s., 2 H) 3.51 (br. s., 3 H) 3.93 (br. s., 2 H) 4.43 (br. s., 2 H) 7.27 (br. s., 1 H) 7.69 (br. s., 1 H) 7.84 (br. s., 2 H). LCMS: 405 (M H)<+>
Primer 367: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(7-metil-8-oksoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil]metansulfonamid
[1225]
[1226] U rastvor jedinjenja iz naslova iz primera 129, Korak 2 (140 mg, 0.38 mmol) u THF (20 ml) dodat je piridin (152 mg, 1.90 mmol). Zatim je metansulfonil hlorid (48 mg, 0.46 mmol) dodat rastvoru na 0 °C. Rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnoj temperaturi i zagrevan je da refluksuje preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da obezbedi sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (75.26 mg, 44%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.60 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (td, J = 8.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.00-6.88 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1 ), 3.60 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H). LCMS: 447.0 (M+1)<+>.
Primer 368: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
[1227]
[1228] U mikrotalasnu bočicu koja sadrži 5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on (150 mg, 0.66 mmol), 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (290 mg, 0.80 mmol) i NaHCO3(1 mL, 2M) u dioksanu (3 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2(80 mg, 0.10 mmol). Smeša je prečišćena sa N2tokom 2 min i zatvorena. Reakcija je ozračena u mikrotalasnoj na 100 °C tokom 2 h. Dodata je voda (20 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (PE: EA = 5:1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (55.3 mg, 22%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.0 Hz, 2 H), 7.94 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 3.96 (d, J= 6.4 Hz, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.16 (q, J = 7.6 Hz, 1 H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 1.08 (s, 1 H), 0.54 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.54 (d, J = 4.4 Hz, 2 H). LCMS: 388.1 (M+1)<+>
Primer 369: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Korak 1: 2-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[1229]
[1230] Smeša 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(etilsulfonilmetil)benzena (250 mg, 0.64 mmol), bis(pinakolato)diborona (255 mg, 0.96 mmol), KOAc(189 mg, 1.92 mmol) i Pd(dppf)Cl2(44 mg, 0.06 mmol) u dioksanu (5 mL) je mešana na 70 °C tokom 18 sati pod N2. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografija na koloni da se dobije jedinjenje iz naslova (150 mg, 53.4 %) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: 439.2 (M+1)<+>
Korak 2: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
[1231]
[1232] Smeša jedinjenja iz naslova iz koraka 1 (150 mg, 0.34 mmol), jedinjenja iz naslova iz primera 129 Korak 1 (87 mg, 0.38 mmol), K3PO4(217 mg, 1.02 mmol) i Pd(dppf)Cl2(22 mg, 0.03 mmol) u dioksanu (5 mL) i H2O (1 mL) je mešana na 70°C tokom 18 sati pod N2. Dobijena smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (70.0 mg, 45 %) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.83 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.53-7.41 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.20 -7.12 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.09 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 460.1 (M+1)<+>
Primer 370: 7-metil-5-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Korak 1: 4,4,5,5-tetrametil-2-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-1,3,2-dioksaborolan
[1233]
[1234] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 369 Korak 1, supstituisanjem 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena sa 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(etilsulfonilmetil)benzenom. LCMS: 395.2 (M+1)<+>
Korak 2: 7-metil-5-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-on
[1235]
[1236] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 369 korak 2, supstituisanjem 4,4,5,5-tetrametil-2-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-1,3,2 dioksaborolana sa 2-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.64 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.64 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 4.86 (q, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H). LCMS: 416.1 (M+1)<+>
Primer 371: 5-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Korak 1: 2-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[1238] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 369 korak 1, supstituisanjem 2-bromo-4-(etilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena sa 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(etilsulfonilmetil)benzenom. LCMS: 409.2 (M+1)<+>
Korak 2: 5-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
[1239]
[1240] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 369 korak 2, supstituisanjem 2-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana sa 2-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.99 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 4.82 (q, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.04 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 430.1 (M+1)<+>
Primer 372: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Korak 1: 2-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[1242] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 369 korak 1, supstituisanjem 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(metilsulfonilmetil)benzena sa 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(etilsulfonilmetil)benzenom. LCMS: 442.2 (M+18)<+>
Korak 2: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
[1243]
[1244] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 369 Korak 2, supstituisanjem 2-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana sa 2-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.59 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.52-7.39 (m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.18-7.11 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H). LCMS: 446.1 (M+1)<+>
Primer 373: 5-[2-(4,4-difluorocikloheksil)oksi-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Korak 1: 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[1246] bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenzen (5.00 g, 18.72 mmol), AcOK (3.88 g, 56.16 mmol, 3 ekv), pinakol estar (9.51 g, 37.44 mmol, 2 ekv), Pd2(dba)3(17.14 g, 18.72 mmol, 1 ekv) i XPhos (9.24 g, 18.72 mmol, 1 ekv) u dioksanu (300 mL) je degasirana i zatim zagrevana na 60 °C tokom noći pod N2. Reakciona smeša je sipana u H2O (300 mL). Smeša je ekstrahovana sa EA (3 × 250 mL). Kombinovana organska faza je oprana zasićenim slanim rastvorom (300 mL), osušena preko anhidrovanog MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom da se dobije jedinjenje iz naslova (1.87 g, 32%) kao siva čvrsta supstanca.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.34-8.31 (m, 1 H), 8.01-7.98 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.14 (q, J = 7.6 Hz, 2H),1.37 (s, 12 H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Korak 2: 5-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
[1247]
[1248] 5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on (600 mg, 2.63 mmol, 0.83 ekv), jedinjenje iz naslova iz koraka 2 (1.00 g, 3.18 mmol, 1.00 ekv), K3PO4(2.03 g, 9.55 mmol, 3.00 ekv) i Pd(dppf)Cl2(118 mg, 0.16 mmol, 0.05 ekv) u dioksanu (20 mL) je degasirana i zatim zagrevana na 60 °C tokom noći pod N2. Reakciona smeša je sipana u vodu. Smeša je ekstrahovana sa EA (3 × 25 mL). Organska faza je oprana slanim rastvorom (30 mL), osušena preko anhidrovanog MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da se dobije ostatak koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (600 mg, prinos: 56.24%) .<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.50 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.12-8.08 (m, 2 H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 3.59 (s, 3H), 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.89-0.83 (m, 3H).
Korak 3: 5-[2-(4,4-difluorocikloheksil)oksi-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
[1249]
[1250] U rastvor 4,4-difluorocikloheksan-1-ola (162 mg, 1.19 mmol) u THF (10 mL) dodat je NaH (48 mg, 1.19 mmol, 60% u mineralnom ulju) u jednoj porciji na 25°C pod N2. Smeša je mešana na 25 °C tokom 30 minuta. Zatim, jedinjenje iz naslova iz koraka 2 (200 mg, 0.6 mmol) je dodato i smeša je mešana na 25 °C tokom 18 sati. Reakcioni sadržaji su sipani u ledenu vodu (v/v = 1/1) (150 mL) i mešani tokom 20 minuta. Vodena faza je ekstrahovana sa EA (40 mL × 3). Kombinovana organska faza je oprana slanim rastvorom (20 mL × 2), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (57.35 mg, 22%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (dd, J1 = 8.8 Hz, J 2= 2.4 Hz 1 H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 4.90-4.84 (brs, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.32 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.85-1.83 (m, 4 H), 1.69-1.61 (m, 4 H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 452.2 (M+H)<+>
Primer 374: 5-(2-ciklopentiloksi-5-etilsulfonilfenil)-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
[1251]
[1252] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 373, supstituisanjem ciklopentanola sa 4,4-difluorocikloheksan-1-olom u koraku 3.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.04-5.01 (brs, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.31 (q, J= 6.8 Hz, 2 H), 1.91-1.80 (m, 2 H), 1.62-1.30 (m, 6 H), 1.14 (t, J= 6.8 Hz, 3 H). LCMS: 402.2 (M+H)<+>
Primer 375: 5-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
[1253]
[1254] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 373, supstituisanjem ciklopropilmetanamina sa 4,4-difluorocikloheksan-1-olom u koraku 3.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.28-8.24 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.64(s, 1 H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.47-6.41 (brs, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.18 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.06-3.01 (m, 2 H), 1.12 (t, J= 6.8 Hz, 3 H), 1.06-0.98 (m, 1 H), 0.42-0.37 (m, 2 H), 0.16-0.11 (m, 2 H). LCMS: 387.2 (M+H)<+>
Primer 376: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
[1255]
[1256] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 373, supstituisanjem 2,4-difluorofenola sa 4,4-difluorocikloheksan-1-olom u koraku 3.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (dd, J1 = 8.8 Hz, J 2= 2.4 Hz 1 H), 7.16-7.10 (m, 1 H), 7.05-7.00 (m, 1 H), 6.98-6.93 (m, 1 H), 7.97 (dd, J1 = 8.8 Hz, J 2= 1.2 Hz 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.18 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.36 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 446.1 (M+H)<+>
Primer 377: 7-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-on
Korak 1: 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-on
[1257]
[1258] U suspenziju 7-bromo-5H-furo[3,2-c]piridin-4-ona (250 mg, 1.17 mmol) u DMF (5 mL) ohlađenu na 0 °C dodat je HNa (56 mg, 1.4 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) u tri porcije. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 45 min, Mel (87 µL, 1.4 mmol) je dodavan u kapima tokom pet minuta. Reakcija je ostavljena da se zagreje do st mešana tokom 2 h. Zatim je ohlađena do 0 °C praćeno dodavanjem zasić. vod. NH4Cl (5 mL) u kapima. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 5 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: 227.9 (M+H)<+>
Korak 2: 5-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[3,2-c]piridin-4-on
[1260] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 255, korak 4, supstituisanjem 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona sa N-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etan-1-sulfonamidom. LCMS: 276.1 (M+H)<+>
Korak 3: 7-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-on
[1261]
[1262] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 197, supstituisanjem 5-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[3,2-c]piridin-4-ona sa 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom i 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metilsulfonilbenzena sa 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)izohinolin-1-onom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.05 (s, 1 H), 7.92 (dd, J1= 8.6 Hz, J2= 1.8 Hz, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.07 (m, 2 H), 3.95 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.1 (s, 3 H), 1.15 (m, 1 H), 0.57 (m, 2 H), 0.28 (m, 2 H). LCMS: 374.1 (M+H)<+>
Primer 378: 7-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-on
[1263]
[1264] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 197, supstituisanjem 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana sa 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom i 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona sa 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)izohinolin-1-onom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.88 (m, 4 H), 7.33 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.08 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.24 (m, 2H). LCMS: 388.1 (M+H)<+>
Primer 379: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-metil-4-oksofuro[3,2-c]piridin-7-il)fenil]etansulfonamid
[1265]
[1266] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 197, supstituisanjem N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etansulfonamida sa 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom i 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona sa 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)izohinolin-1-onom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.83 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.24 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.7 Hz, 1 H), 7.14 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.12 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). LCMS: 461.2 (M+H)<+>
Primer 380: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-metil-4-oksofuro[3,2-c]piridin-7-il)fenil]metansulfonamid
[1267]
[1268] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 197, supstituisanjem N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metansulfonamida sa 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom i 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona sa 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)izohinolin-1-onom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.77 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.25 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H). LCMS: 447.1 (M+H)<+>
Primer 381: 4-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-on
Korak 1: 5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-2-metoksipiridin
[1269]
[1270] U rastvor ciklopropilmetanola (446 mg, 6.18 mmol) u THF (10 mL) dodat je NaH (247 mg, 6.18 mmol, 60% u mineralnom ulju) u jednoj porciji na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana do 20 °C tokom perioda od 30 minuta i mešana je na 20 °C tokom 10 minuta. Zatim 5-bromo-4hloro-2-metoksipiridin (550 mg, 2.47 mmol) je dodat u jednoj porciji i smeša je mešana na 70°C tokom 4 sata. Smeša je razblažena zasićenim amonijum vodenim rastvorom (50 mL) i eksrahovana sa EtOAc (2 × 30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE : EA = 20 : 1 do 10 : 1) da se dobije jedinjenje iz naslova (450 mg, 70.6%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.11 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.89-3.88 (m, 2 H), 1.39-1.27 (m, 1 H), 0.70 -0.67 (m, 2 H), 0.46 -0.43 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 258.0 (M+1)<+>; 260.0
Korak 2: 5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-ol
[1271]
[1272] U rastvor jedinjenja iz naslova iz koraka 1 (450 mg, 1.74 mmol) u DMF (5 mL) dodat je LiCl (370 mg, 8.72 mmol) i TsOH·H2O (1.52 g, 8.72 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrejana do 120°C i mešana tokom 1 sata. Smeša je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 100 mL). Kombinovana organska faza je oprana zasićenim slanim rastvorom (2 × 200 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (380 mg, prinos: 88.9%) kao žuta čvrsta supstanca koja je korišćena direktno za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 3.87 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 1.36-1.22 (m, 1 H), 0.71 -0.67 (m, 2 H), 0.46 -0.42 (m, 2 H). LCMS: 244.0 (M+1)<+>; 246.0
Korak 3: 5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-1-(metilsulfanilmetil)piridin-2-on
[1273]
[1274] U rastvor jedinjenja iz naslova iz koraka 2 (330 mg, 1.35 mmol) u DMF (5 mL) dodat je NaH (40 mg, 2 mmol, 60% u mineralnom ulju) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Zatim, hlorometil metil sulfid (131 mg, 1.35 mmol) je dodat. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 5 sati. Smeša je kvenčovana zasićenim vodenim NH4Cl (30 mL) i ekstrahovana sa EA (10 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim slanim rastvorom (20 mL × 2), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni na silika gelu (PE : EA = 3 :1) da se dobije jedinjenje iz naslova (205 mg, 50%) kao žuto ulje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (s, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 3.84 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H),1.32-1.25 (m, 1 H), 0.70 -0.67 (m, 2 H), 0.41 -0.39 (m, 2 H).
Korak 4: 5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-on
[1275]
[1276] U rastvor jedinjenja iz naslova iz koraka 3 (150 mg, 0.5 mmoL) u DCM (5 mL), dodat je mCPBA (340 mg, 1.9 mmol). Smeša je mešana na15°C tokom 2.5 sata. Voda (30 mL) je dodata i dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (120 mL × 3). Kombinovane organske faze su oprane zasićenim slanim rastvorom (40 mL × 2), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije na silika gelu (PE : EA = 5:1 do 2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (120 mg, 72%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 3.89 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H),0.90-0.86 (m, 1 H), 0.75 -0.70 (m, 2 H), 0.45 -0.42 (m, 2 H). LCMS: 335.9 (M+1)<+>; 337
Korak 5: 4-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-on
[1277]
[1278] Jedinjenje iz naslova iz koraka 4 (50 mg, 0.15 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on (42 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg, 14.9 umol) i K3PO4(63 mg, 0.3 mmol) u dioksanu (5 mL) i vodi (5 kapi) su degasirani i potom zagrevani na 70°C pod N2tokom noći. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (PE : DCM : EA = 3:0:1 do 0:1:4) praćeno preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (17.09 mg, 31.5%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 3.86 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 1.26-1.21 (m, 1 H), 0.70-0.66 (m, 2 H), 0.36-0.32 (m, 2 H). LCMS: 365.0 (M+1)<+>
Primer 382: 5-[4-(ciklopropilmetoksi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oksopiridin-3-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
[1279]
[1280] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 381, supstituisanjem 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona za 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on u koraku 5.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35 (s, 1 H), 7.32 (s, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 3.87 (s, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.25-0.24 (m, 1 H), 0.70-0.65 (m, 2 H), 0.36-0.35 (m, 2 H). LCMS: 379.0 (M+1)<+>
Primer 383: 4-[4-(ciklopropilmetoksi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oksopiridin-3-il]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
[1281]
[1282] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 381, supstituisanjem 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona za 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on u koraku 5.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.13 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.35-7.32 (m, 1 H), 7.30-7.28 (m, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.99 (s, 3 H), 5.13 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.91 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 1.03-0.97 (m, 1 H), 0.48-0.42 (m, 2 H), 0.11 (s, 2 H). LCMS: 433.1 (M+1)<+>
Primer 384: 4-[4-(ciklopropilmetoksi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oksopiridin-3-il]-2-metilizohinolin-1-on
[1283]
[1284] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 381, supstituisanjem 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona za 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on u koraku 5.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.45 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.89 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.79 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 1.02-0.96 (m, 1 H), 0.46-0.39 (m, 2 H), 0.10 (s, 2 H). LCMS: 415.1 (M+1)<+>
Primer 385: 5-[4-(2,4-difluorofenoksi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oksopiridin-3-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
Korak 1: 5-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-on
[1285]
[1286] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 381 koraci 1 do 4, supstituisanjem 2,4-difluorofenola za ciklopropilmetanol u koraku 1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71 (s, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.01 (m, 2 H), 5.66 (s, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 2.96 (s, 3 H).
Korak 2: 5-[4-(2,4-difluorofenoksi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oksopiridin-3-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
[1287]
[1288] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 382, supstituisanjem jedinjenja iz naslova iz koraka 1 sa 5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-onom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.21-7.11 (m, 1 H), 7.07-6.93 (m, 2 H), 5.68 (s, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H) , 2.20 (s, 3 H). LCMS: 437.0 (M+1)<+>
Primer 386: 4-(2,4-difluorofenoksi)-5-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-on
[1289]
[1290] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 381, supstituisanjem 5-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona za 5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-on u koraku 5.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (dd, J1= 2.4 Hz, J2= 9.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 7.00-6.93 (m, 1 H), 6.64 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H). LCMS: 423.0 (M+1)<+>
Primer 387: 4-[4-(2,4-difluorofenoksi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oksopiridin-3-il]-2-metilizohinolin-1-on
[1291]
[1292] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 384, supstituisanjem 5-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona za 5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-on.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.72-7.67 (m, 1 H), 7.57-7.52 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.08-7.02 (m, 1 H), 7.01-6.94 (m, 1 H), 6.93-6.86 (m, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 5.46 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H). LCMS: 473.0 (M+1)<+>
Primer 388: 5-(2-but-2-inoksi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-on Korak 1: 5-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-on
[1293]
[1294] Smeša 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona (2.50 g, 10.0 mmol), 2-bromo-1-fluoro-4-metilsulfonilbenzena (2.54 g, 10.0 mmol), CsF (3.8 g, 25.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.73 g, 1.0 mmol) u DME (50 mL) i MeOH (25 ml) je mešana na 80 °C tokom 18 sati pod N2. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom (PE: EA = 2:1∼0:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.8 g, 61%) kao crvena čvrsta supstanca. LCMS: 295.9 (M+H)<+>
Korak 2: 5-(2-but-2-inoksi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-on
[1295]
[1296] U rastvor but-2-in-1-ola (191 mg, 2.72 mmol) u anhidrovanom DMF (3 mL) dodat je NaH (109 mg, 2.72 mmol, 60% u mineralnom ulju) na 0°C. Smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 1hr. Jedinjenje iz naslova iz koraka 1 (200 mg, 0.68 mmol) je dodato i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Nakon ovog vremena, kvenčovana je zasić. NH4Cl rastvorom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (40 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (56.01 mg, 23.9 %) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.46 (s, 2 H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H). LCMS: 346.0 (M+H)<+>
Primer 389: 5-(2-but-2-inoksi-5-etilsulfonilfenil)-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on
Korak 1: 5-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on
[1298] U rastvor 5-bromo-3-metoksi-1-metilpiridin-2-ona (694 mg, 3.18 mmol), 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1 g, 3.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(233 mg, 318.00 umol) u dioksanu (26 mL) i H2O (2.6 mL) dodat je K3PO4(2.02 g, 9.54 mmol, 3.00 ekv). Reakcija je mešana na 70°C pod N2tokom 6 sati. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću silica gel hromatografije na koloni (PE/EA=3/1 do 1/2) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.9 g, 87%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93 (dd, J1=7.2 Hz, J2=2.0 Hz, 1 H ), 7.88-7.84 (m, 1 H), 7.35 (dd, J1=10.0 Hz, J2=8.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.16 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3 H). LCMS: 325.9 (M+H)<+>
Korak 2: 5-(2-but-2-inoksi-5-etilsulfonilfenil)-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on
[1299]
[1300] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 388 Korak 2, supstituisanjem 5-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-3-metoksi-1-metilpiridin-2-ona za 5-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-on.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1 H ), 7.80 (s, 1 H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.15 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.87 (s, 3 H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS: 376.0 (M+H)<+>
Primer 390: 5-(5-etilsulfonil-2-pent-2-inoksifenil)-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on
[1301]
[1302] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 389, supstituisanjem pent-2-in-1-ola za but-2-in-1-ol u Koraku 2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.15 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.24 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 1.32 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.14 (t, J=7.6 Hz, 3 H). LCMS: 390.2 (M+H)<+>
Primer 391: 5-[2-(3-ciklopropilprop-2-inoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on
[1303]
[1304] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 389, supstituisanjem 3-ciklopropilprop-2-in-1-ola za but-2-in-1-ol u Koraku 2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.22-7.20 (m, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.15 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.31-1.29 (m, 1 H), 0.84-0.81 (m, 2 H), 0.69-0.67 (m, 2 H). LCMS: 402.0 (M+H)<+>
Primer 392: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-metil-6-okso-5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]etansulfonamid
Korak 1: 5-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-on
[1305]
[1306] U rastvor 5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-ola (6 g, 25 mmol) mešanog na st u THF (5 mL) dodat je NaH (1.5 g, 37 mmol, 60% u mineralnom ulju). Nakon mešanja tokom 30 min, metil jodid (7.1 g, 50 mmol) je dodat. Nakon mešanja na st tokom 3 h, reakciona smeša je tretirana vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova (6 g, 97%) kao tamna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je preneta dalje bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 256.
Korak 2: 1-metil-5-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-on
[1307]
[1308] Suspenzija jedinjenja 5-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-ona (3 g, 11.8 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (3.6 g, 14.1 mmol), KOAc (3 g, 30.6 mmol), i Pd(dppf)2Cl2(200 mg) u dioksanu (50 mL) je mešana na 90°C tokom 4 h. Nakon što je reakciona smeša koncentrovana u vakuumu, dobijeni ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (PE:EA=3:1~1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.2 g, 34%) kao crvena čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 1.32 (s, 12 H). LCMS (M+H)<+>= 304.
Korak 3: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-on
[1309]
[1310] Smeša 1-metil-5-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-ona (100 mg, 0.33 mmol), 1-(2-bromo-4-etilsulfonilfenoksi)-2,4-difluorobenzena (100 mg, 0.27 mmol), Pd(dppf)Cl2(24 mg) i K3PO4(107 mg, 0.80 mmol) u dioksanu (4 mL) i vodi (1 mL) je pročišćena azotom, poklopljena, i zagrevana na 90 °C tokom 4 h. Nakon što je smeša filtrirana kroz tanku podlogu celite-a, filtrat je koncentrovan u vakuumu i prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (43 mg, 34%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) □ ppm 8.11 (s, 1 H) 7.88 (s, 2 H) 7.80 (m, 1 H), 7.23 - 7.10 (m, 1H) 7.09 - 6.91 (m, 2 H) 6.91 - 6.78 (m, 1 H) 6.25 (s, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.15 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 474.
Primer 393: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-6-metoksi-2-metilizohinolin-1-on
[1311]
[1312] Bromo-6-metoksi-2-metilizohinolin-1-on (prethodno pripremljen u WO 2013/142390) je reagovao sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom na način sličan onom u primeru 248, korak 2 da se dobije 6-metoksi-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on koji zatim reaguje sa jedinjenjem iz naslova iz primera 364, korak 1 na način sličan onom u primeru 364, korak 2 da se dobije jedinjenje iz naslova. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8, 1 H), 7.06-7.27 (m, 3 H), 6.53 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.89 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.22 (m, 1 H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.03 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 0.45 (m, 2 H), 0.14 (s, 2 H). LCMS: 442.0(M+H+)
Primer 394: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on
[1313]
[1314] Jedinjenje iz naslova iz primera 364, korak 1 je reagovalo sa 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom na način sličan onom u primeru 364, korak 2 da se dobije jedinjenje iz naslova. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75-7.79 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.15-3.25 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 0.66-0.70 (m, 2 H), 0.38 (q, J = 5.2 Hz, 2 H). LCMS: 376.0(M+H+)
Primer 395: N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-5-fenilmetoksifenil]etansulfonamid
Korak 1: N-(3-bromo-5-fenilmetoksifenil)etansulfonamid
[1315]
[1316] Etilsulfonil hlorid (113 uL, 1.2 mmol) je dodat u kapima u promešani rastvor 3-bromo-5-fenilmetoksianilina (284 mg, 1.0 mmol) i piridina (247 uL, 3.1 mmol) u DCM (5 mL) na 0 °C pod azotom. Nakon što je smeši dozvoljeno da se zagreje do st i meša tokom 14 h, tretirana je sa IN HCl (1 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 × 5 mL); Kombinovani organski ekstrakti su oprani zasićenim rastvorom bikarbonata (aq), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena pomoću silika gel hromatografije na koloni primenm gradijenta EtOAc (5 do 95%) u heksanima da se dobije jedinjenje iz naslova (345 mg, 94%) kao ulje boje ćilibara koje očvršćava stajanjem. LCMS (M+H)<+>= 371.
Korak 2: N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-5-fenilmetoksifenil]etansulfonamid
[1317]
[1318] Smeša N-(3-bromo-5-fenilmetoksifenil)etansulfonamida (60 mg, 0.16 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona (40 mg, 0.16 mmol), Pd(dppf)Cl2(12 mg) i K3PO4(88 mg, 0.40 mmol) u dioksanu (1.5 mL) i vodi (150 uL) je pročišćena azotom, poklopljena, i zagrevana na 75 °C tokom 2 h. Nakon što je smeša filtrirana kroz tanku podlogu od celite-a, filtrat je koncentrovan u vakuumu i prečišćen pomoću silika gel hromatografije na koloni primenom gradijenta MeOH (0 do 10%) u DCM da se dobije jedinjenje iz naslova (69 mg, 94%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.24 (m, 3 H) 2.04 - 2.13 (m, 3 H) 3.04 - 3.17 (m, 2 H) 3.48 - 3.54 (m, 3 H) 5.08 - 5.17 (m, 2 H) 6.74 - 6.80 (m, 1 H) 6.90 - 6.98 (m, 2 H) 7.33 - 7.49 (m, 5 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.90 - 7.95 (m, 1 H) 9.57 -10.01 (b.s., 1 H). LCMS (M+H)<+>= 413.
[1319] Primeri 396-482 u Tabeli 21 su pripremljeni primenom Suzuki uslova da se doda odgovarajuće supstituisana aril grupa odgovarajuće supstituisanom piridinonu. Hemijska manipulacija posle Suzuki reakcije je takođe obavljena kako je potrebno da se dobije jedinjenje iz naslova.
Tabela 21
Primer 483: 1-ciklobutil-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsultonilfenil]-3-metilpiridin-2-on
Korak 1: 1-ciklobutil-3-metilpiridin-1-ijum hlorid
[1320]
[1321] Ciklobutilamin (2.3 g, 32 mmol) dodat je u 1-(2,4-dinitrofenil)-3-metilpiridinijum hlorid (J. Org. Chem. 1997, 62, 729-33) (8.0 g, 31 mmol) u n-butanolu (120 mL) na 20 °C i jako crveni rastvor je refluksovan preko noći. Koncentracija pod vakuumom je dala ostatak koji je tretiran vodomr (20 mL) i talog je uklonjen filtracijom i radnja je ponovljena dva puta. Kombinovana vodena faza je bazifikovana koncentrovanim amonijakom (2 mL) i oprana dva puta sa EtOAc. Evaporacija vode dala je jedinjenje iz naslova (3.2 g, 70%) kao braon ulje. LCMS: 148 M<+>
Korak 2: 1-ciklobutil-3-metilpiridin-2-on
[1322]
[1323] Promešani rastvor jedinjenje iz naslova iz koraka 2 (2.8 g, 18.9 mmol) u vodi (30 mL) je ohlađen na 5 °C i K3Fe(CN)6u vodi (30 mL) je dodavan u kapima tokom 1 h. Zatim KOH (16.7 g, 298.6 mmol) u vodi (5 mL) i toluen (30 mL) su dodati, i smeša je zagrevana na 40 °C tokom 30 min. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su oprani vodom, slanim rastvorom i osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Hromatografija na silika gelu (DCM) dala je jedinjenje iz naslova (1.9 g, 62%) kao žuto ulje. LCMS: 164 (M+H)<+>
Korak 3: 5-bromo-1-ciklobutil-3-metilpiridin-2-on
[1324]
[1325] Jedinjenje iz naslova koraka 3(1.5 g, 9.2 mmol) u sirćetnoj kiselini (30 mL) je mešano na st tokom 10 min. Brom (1.51 g, 9.5 mmol) je zatim polako dodavan, i nakon oko 2 h, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski rastvor je opran vodom, alnim rastvorom i osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.0 g, 82%) kao žuto ulje. LCMS: 242, 244 (M+H)<+>
Korak 4: 1-ciklobutil-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-on
[1326]
[1327] Jedinjenje iz naslova iz koraka 4 (27 mg, 0.11 mmol), jedinjenje iz naslova iz primera 90, korak 1 (46 mg, 0.13 mmol), K2CO3(46 mg, 0.33 mmol) i Pd(dppf)2Cl2(8 mg, 0.011 mmol) u DMF (2 mL) je pročišćen pomoću N2i zagrevan u mikrotalasnoj na100 °C. Nakon 2 h, smeša je koncentrovana pod vakuumom i DCM je dodat koji je opran vodo, slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Prečišćavanje pomoću preparativne TLC dalo je jedinjenje iz naslova (25 mg, 58%) kao belu čvrstu supstancu.
[1328]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85-7.81 (m, 2H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 3.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 1H), 0.70-0.65 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 2H). LCMS: 388 (M+H)<+>
Primer 484: N-[3-(1-ciklobutil-5-metil-6-oksopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]metansulfonamid
[1329]
[1330] Jedinjenje iz naslova iz primera 483, korak 3 (27 mg, 0.11 mmol) , N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metansulfonamid (55 mg, 0.13 mmol), K2CO3(46 mg, 0.33 mmol) i Pd(dppf)2Cl2(8 mg, 0.011 mmol) u DMF (2 mL) su reagovali i prečišćeni na način sličan onom u primeru 483, korak 4 da se dobije jedinjenje iz naslova (16 mg, 32%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.09-5.18(m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.87-1.81 (m, 2H). LCMS: 461 (M+H)<+>
Primer 485: 1-benzil-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-on
[1331]
[1332] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 483, koraci 1-4 izuzev što je benzilamin supstituisan ciklobutilaminom u koraku 1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.29-7.32 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.89-3.94 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.13-1.18 (m, 1H), 0.58-0.62 (m, 2H), 0.28-0.34 (m, 2H). LCMS: 424 (M+H)<+>
Primer 486: 1,3-dimetil-5-(2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)piridin-2-on
Korak 1: 2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran
[1333]
[1334] Smeša 5-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1-benzofurana (1.0 g, 4.72 mmol), CH3SO2Na (730 mg, 7.08 mmol), L-prolina (110 mg, 0.94 mmol), K2CO3(120 mg, 0.94 mmol) i CuI (89 mg, 0.47 mmol) u DMSO (10 mL) je zračena na 140°C tokom 2 h u mikrotalasnoj. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 × 30 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni na silika gelu (PE/EA = 2/1) da se dobije jedinjenje iz naslova (500 mg, 50 %).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71-7.70 (m, 2 H), 6.86-6.82 (m, 1 H), 5.08-5.03 (m, 1 H), 3.41-3.35 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 2.89-2.83 (m, 1 H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
Korak 2: 7-bromo-2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran
[1335]
[1336] U smešu jedinjenja iz naslova iz koraka 1 (300 mg, 1.42 mmol) u DCM (10 mL) dodat je Fe (159 mg, 2.84 mmol) i Br2(454 mg, 2.84 mmol) u jednoj porciji pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Reakciona smeša je oprana zasićenim vodenim Na2SO3(200 mL) i ekstrahovana sa DCM (30 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (20 mL × 2), osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom (PE/EA = 3/1) da se dobije jedinjenje iz naslova (300 mg, 73 %) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.20-5.14 (m, 1 H), 3.53-3.47 (m, 1 H), 3.01-2.95 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). LCMS: 291.0 (M+1)<+>; 293.0.
Korak 3: 1,3-dimetil-5-(2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)piridin-2-on
[1337]
[1338] Rastvor jedinjenja iz naslova u koraku 2 (300 mg, 1.03 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona (309 mg, 1.24 mmol), Pd(dppf)Cl2(76 mg, 0.103 mmol), Na2CO3(328 mg, 3.09 mmol) u dioksanu (8 mL) i H2O (1 mL) je mešan na 80°C pod N2tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom (PE/EA = 1/2) da se dobije jedinjenje iz naslova (60.0 mg, 18 %) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.02 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H),7.66 (s, 1 H), 5.15-5.13 (m, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.49-3.42 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.94-2.88 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 1.44 (d, J = 5.2 Hz, 3 H). LCMS: 334.1 (M+1)<+>.
Primer 487: 4-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: metil 3-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzoat
[1339]
[1340] U rastvor metil 3-bromo-4-fluorobenzoata (100 mg, 0.43 mmol) u DMF dodat je 2,2,2-trifluoroetanol (52 mg, 0.52 mmol), K2CO3(119 mg, 0.86 mmol), i smeša je mešana na 60°C tokom 2 h. Smeša je ohlađena i voda (50 mL) je dodata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (30 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (30 mL × 3), slanim rastvorom (30 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni pomoću hromatografije na silika gelu (PE : EA = 20 : 1) da se dobije jedinjenje 3 (95 mg, 88 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.48 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H). LCMS: 313.0 (M+1)<+>
Korak 2: [3-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]metanol
[1341]
[1342] U rastvor jedinjenja iz naslova iz koraka 1 (2.00 g, 5.85 mmol) u THF (20.0 mL) dodat je LiAlH4(0.18 g, 4.68 mmol) u nekoliko porcija na -40 °C. Smeša je održavana na -40°C i mešana tokom 45 minuta. Reakcija je kvenčovana vodom (0.2 mL), 15% NaOH vodenim (0.2 mL) i dodatnom vodom (0.6 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Zatim je osušena preko Na2SO4i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA=5:1~3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.62 g, 89%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.31-7.28 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.83 (q, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H).
Korak 3: 2-bromo-4-(hlorometil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen
[1343]
[1344] Rastvor jedinjenja iz naslova iz koraka 2 (300 mg, 1.05 mmol) u DCM (10 mL) je ohlađen na 0 °C i tretiran trietilaminom (91 mg, 1.15 mmol) i metansulfonil hloridom (142 mg, 1.25 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom noći. Zatim je razblažena sa DCM (10 mL) i oprana 1 M hlorovodoničnom kiselinom (10 mL) i zasić. NaHCO3(10 mL). Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova
[1345] (260 mg, 82%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.42 (q, J = 8.0 Hz, 2 H)
Korak 4: 2-bromo-4-(etilsulfanilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen
[1346]
[1347] U rastvor jedinjenja iz naslova iz koraka 3 (2.00 g, 6.59 mmol) u DCM (200 mL) dodat je TEA (1 g, 9.89 mmol), NaI (898 mg, 5.99 mmol) i EtSH (613 mg, 9.89 mmol). Smeša je mešana na 30 °C tokom 4 sata. Reakcija je sipana u vodu (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i filtrirani. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA=1:0~3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.1 g, 96.8%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.42 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 2.47-2.41 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 3H).
Korak 5: 2-bromo-4-(etilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen
[1348]
[1349] U rastvor jedinjenja iz naslova iz koraka 4 (2.10 g, 6.38 mmol) u DCM (210 mL) dodat je MCPBA (4.41 g, 25.53 mmol) u nekoliko porcija. Smeša je mešana na 25°C tokom 12 sati. Reakcija je sipana u zasić. vod. Na2SO3(100 mL) i ekstrahovana sa DCM (80 mL × 3).
Kombinovani organski slojevi su oprani sa zasić. NaHCO3(100 mL × 2) i slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA=1:0~2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.10 g, 91%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.43 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
Korak 6: 4-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-2-metilizohinolin-1-on
[1350]
[1351] Jedinjenje iz naslova iz koraka 5 (200 mg, 0.58 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on (197 mg, 0.69 mmol), Pd(PPh3)4(67 mg, 58.0 umol) i Na2CO3(184 mg, 1.74 mmol) u dioksanu (6 mL) i vodi (6 kapi) je degasirano i zatim zagrevano na 70 °C tokom 18 sati pod N2. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (PE:EA= 5:1~1:1) praćeno prečišćavanjem sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (164.44 mg, 67%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.58-7.48 (m, 3 H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.0, 1 H), 7.07 (t, J = 8.0, 2 H), 4.30 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 2.98 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 440.0 (M+1)<+>
Primer 488: 2-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]izohinolin-1-on
Korak 1: 2-bromo-4-(metilsulfanilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen
[1352]
[1353] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 487 Korak 4, supstituisanjem metantiola sa etantiolom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 6.93-6.90 (m, 1 H), 4.44-4.35 (m, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 2.02 (s, 3 H).
Korak 2: 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen
[1354]
[1355] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 487 korak 5, supstituisanjem 2-bromo-4-(metilsulfanilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena sa 2-bromo-4-(etilsulfanilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzenom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.12-7.06 (m, 1 H), 4.43 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 2.82 (s, 3 H).
Korak 3: 2-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]izohinolin-1-on
[1356]
[1357] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 487 Korak 6, supstituisanjem 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena sa 2-bromo-4-(etilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzenom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60-7.49 (m, 3 H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.0, 1 H), 7.08-7.06 (m, 2 H), 4.33-4.27 (m, 4 H), 3.67 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H). LCMS: 426.0 (M+1)<+>
Primer 489: 1,3-dimetil-5-(7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il)piridin-2-on
[1358]
[1359] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 486, supstituisanjem 6-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioksina sa 5-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1-benzofuranom u koraku 1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.38 (m, 4 H), 3.68 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.24 (s, 3H). LCMS: 336.0 (M+1)<+>
Primer 490: N-[2-etil-8-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)-3,4-dihidro-2H-hromen-6-il]metansulfonamid
Korak 1: 3,4-dihidro-2H-hromen-2-ilmetanol
[1360]
[1361] Smeša 4-oksohromen-2-karboksilne kiseline (20.0 g, 105 mmol) i Pd/C (3.0 g, w/w = 10%) u AcOH (200 mL) je stavljena u Parr-ov hidrogenacioni aparat pod H2(50 psi) i mešana tokom 25 h na st. Zatim je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je suspendovan u vodi (300 mL), mešan tokom 10 min, filtriran i osušen da se dobije 3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksilna kiselina (13.5 g, 72%) kao bela čvrsta supstanca. BH3(57 mL, 114 mmol, 2.0 M u THF) dodat je polako u rastvor ove karboksilne kiseline u THF (120 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je zatim zagrejana na st i mešana tokom 5 h na ovoj temperaturi. Smeša THF/H2O (30 mL, 1:1) dodata je u kapima dok je temperatura održavana između 0-5 °C i mešana tokom 20 min. K2CO3(26.0 g, 189 mmol) je dodat i reakcija je energično mešana tokom 30 min. THF-ski sloj je odvojen i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova (11.0 g, 89%) kao braon ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10-7.03 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.85-3.68 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H). LCMS: 165 (M+1)<+>
Korak 2: 3,4-dihidro-2H-hromen-2-ilmetil trifluorometansulfonat
[1362]
[1363] Trifluorometansulfonski anhidrid (19.6 g, 69.5 mmol) u DCM (15 mL) dodat je u rastvor jedinjenja iz naslova iz koraka 1 (9.50 g, 57.9 mmol) u DCM (100 mL) i piridina (11.0 g, 139 mmol) ohlađen do -5 °C. Reakcija je zatim mešana na 0°C tokom 1 h. Voda (150 mL) je dodata i reakcija je ekstrahovana sa DCM (150 mL). Organski sloj je opran sa 1 M HCl (180 mL), vodom (100 mL), i vodenim rastvorom NaHCO3(100 mL). Organska faza je osušena preko Na2SO4,filtrirana i koncentrovana da se dobije jedinjenje iz naslova (13.5 g, 79%) kao bledobraon ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12-7.04 (m, 2H), 6.90-6.83 (m, 2H), 4.66-4.61 (m, 2H), 4.36-4.31 (m, 1H), 2.96-2.79 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H). LCMS: 314 (M+ NH4)+
Korak 3: 2-etil-3,4-dihidro-2H-hromen
[1364]
[1365] MeMgBr (45.6 mL, 137 mmol, 3M u etru) dodat je u smešu jedinjenje iz naslova iz koraka 2 (13.5 g, 45.6 mmol) i CuBr-Me2S (1.61 g, 7.74 mmol) u THF (150 mL) na -5 °C. Reakcija je mešana na st tokom 2 h. Zatim je sipana na rastvor NH4Cl (55 g, 1.04 mol) u vodi (200 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 × 150 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (6.66 g, 90%) kao braon ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.09-7.02 (m, 2H), 6.82-6.78 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.81-1.61 (m, 3H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 4: 2-etil-6-nitro-3,4-dihidro-2H-hromen i 2-etil-8-nitro-3,4-dihidro-2H-hromen
[1366]
[1367] Jedinjenje iz naslova iz koraka 3 (1.0 g, 6.17 mmol) dodato je u HNO3(5 mL, 65-68%) na 0 °C, zagrejano na st i mešano tokom 1 h. Zatim je sipano na smešu sa ledenom vodom, ekstrahovano sa EtOAc (50 mL), osušeno preko Na2SO4i koncentrovano pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije na koloni (PE/EA 100:1 do 50:1) da se dobije smeša jedinjenja iz naslova (600 mg) koje je korišćeno u sledećem koraku.
Korak 5: N-(2-etil-3,4-dihidro-2H-hromen-6-il)metansulfonamid
[1368]
[1369] Smeša jedinjenja iz naslova iz koraka 4 (600 mg) je suspendovana u MeOH (6 mL) i zasić. NH4Cl rastvoru (2 mL). Fe (810 mg, 14.5 mmol) je dodato i smeša je zagrevana do 85 °C tokom 2.5 h. Zatim je filtrirana i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirova smeša 2-etil-3,4-dihidro-2H-hromen-6-amina i 2-etil-3,4-dihidro-2H-hromen-8-amina. Ova smeša je rastvorena u DCM (10 mL) i TEA (0.8 mL) i metansulfonil hlorid (400 mg, 3.50 mmol) su dodati. Smeša je mešana na st tokom 1 h. Zatim je ekstrahovana sa DCM (45 mL × 2), osušena preko Na2SO4, filtrirana, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću hromatografije na koloni (PE/EA 50:1 do 20:1 do 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (190 mg, 12% tokom tri koraka) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99-6.80 (m, 2H), 6.78 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.81-1.64 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 273 (M+NH4)+
Korak 6: N-(8-bromo-2-etil-3,4-dihidro-2H-hromen-6-il)metansulfonamid
[1370]
[1371] U rastvor jedinjenja iz naslova iz koraka 5 (170 mg, 0.667 mmol) u ACN (6 mL) dodat je NBS (156 mg, 0.867 mmol). Smeša je mešana tokom 7 h na st. Zatim je ekstrahovana sa DCM, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Osatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE/EA 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (105 mg, 47%) kao siva čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 3H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 7: N-[2-etil-8-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)-3,4-dihidro-2H-hromen-6-il]metansulfonamid
[1373] Smeša jedinjenja iz naslova iz koraka 6 (105 mg, 0.315 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (108 mg, 0.379 mmol), K2CO3(131 mg, 0.949 mmol) i Pd(dppf)Cl2(23.1 mg, 0.032 mmol) u dioksanu/H2O (10 mL/ 3 mL) je zagrevana na 85 °C tokom 2 h. Zatim je filtrirana i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije na koloni (PE/EA 50:1 do 20:1 do 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (25 mg, 19%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.95-2.75 (m, 5H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.38-1.22 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 1.25H), 0.42-0.38 (m, 1.75H). LCMS: 413.0 (M+1)<+>.
Primer 491: N-[2-etil-8-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)-3,4-dihidro-2H-hromen-6-il]etansulfonamid
[1374]
[1375] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 490 supstituisanjem etansulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom u koraku 5.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02-2.81 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.75-1.41 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.67-0.62 (m, 1.25H), 0.51-0.48 (m, 1.75H). LCMS: 427.0 (M+1)<+>.
Primer 492: N-[8-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-2-etil-3,4-dihidro-2H-hromen-6-il]etansulfonamid
[1376]
[1377] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan onom u primeru 491 supstituisanjem 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona za 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.07 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 3H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 391.0 (M+1)<+>.
Primer 493: 4-(2-ciklopropil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 7-bromo-2-ciklopropil-5-metilsulfonil-1-benzofuran
[1378]
[1379] U rastvor 2,6-dibromo-4-metilsulfonilfenola (1 g, 3.30 mmol) u piridinu (40 mL) dodat je etinilciklopropan (240 mg, 3.64 mmol) i Cu2O (260 mg, 1.82 mmol). Reakciona smeša je degasirana sa N2. Smeša je zagrevana do 130 °C tokom 3 sata. Zatim je koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na koloni (PE do PE/EA=3/1) da se dobije proizvod iz naslova (510 mg, 53%) kao siva čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.99 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.13-2.11 (m, 1 H), 1.13-1.05 (m, 4 H).
Korak 2: 7-bromo-2-ciklopropil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran
[1380]
[1381] U rastvor jedinjenja iz naslova iz koraka 1 (250 mg, 0.79mmol) u Et3SiH (516 mg, 4.44 mmol) na 0 °C dodat je TFA (5.43 g, 47.59 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je zagrejana na st i mešana tokom 48 sati. Vodeni NaOH rastvor (10 mL, 1 N) dodat je polako gore pomenutom rastvoru. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (PE do PE/EA=2/1) da se dobije jedinjenje iz naslova (83 mg, 33%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 4.47-4.43 (m, 1 H), 3.51-3.47 (m, 1 H), 3.23-3.17 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H) , 1.24-1.22 (m, 1 H), 0.74~0.55 (m, 3 H), 0.44~0.41 (m, 1 H).
Korak 3: 4-(2-ciklopropil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-2-metilizohinolin-1-on
[1382]
[1383] U rastvor jedinjenja iz naslova iz koraka 2 (80 mg, 252 umol) u dioksanu (10.00 mL) i H2O (1.00 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2(9 mg, 12.61 umol), K3PO4(134 mg, 631 umol) i 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on (79 mg, 278 umol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je degasirana sa N2i zagrevana na 90 °C tokom 3 sata. Zatim je koncentrovana i prečišćena pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (18.36 mg, 19% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53-8.51 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.63-7.56 (m, 2 H), 7.33-7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 4.43-4.37 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.50-3.46 (m, 1 H), 3.32-3.16 (m, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 1.21-1.06 (m, 1 H), 0.60-0.59 (m, 2 H), 0.39-0.32 (m, 2 H). LCMS: 396.0 (M+1)<+>
Primer 494: 4-(2-etil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 2-etil-7-jodo-5-metilsulfonil-1-benzofuran
[1384]
[1385] U rastvor 2,6-dijodo-4-metilsulfonilfenol (1.00 g, 2.36 mmol) u piridinu (10 mL) na 25°C dodat je but-1-in (128 mg, 2.36 mmol) i Cu2O (135 mg, 0.944 mmol). Smeša je mešana na 130 °C tokom 3 h pod atmosferom azota. Ostatak je ohlađen na 25°C, razblažen sa IN HCl (200 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (30 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su oprani pomoću slanog rastvora (100 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (PE:EA=10:1 do 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (400 mg, 48%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.14 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.38 (t, J=7.6 Hz, 3 H). LCMS: 350.9 (M+H<+>)
Korak 2: 4-(2-etil-5-metilsulfonil-1-benzofuran-7-il)-2-metilizohinolin-1-on
[1386]
[1387] U rastvor 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (82 mg, 286 umol) i jedinjenja iz naslova iz koraka 1 (100 mg, 286 umol) u H2O (2 mL) i dioksanu (20 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2(21 mg, 28.6 umol, 0.10 Ekv) i Na2CO3(61 mg, 572 umol). Smeša je degasirana azotom i zagrevana na 90 °C tokom 4 h. Zatim je ohlađena na st i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije na koloni (PE: EA=3:1 do 1:1) praćeno sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (35.57 mg, 33%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.56 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.60 -7.57 (m, 2 H), 7.29-7.27 (m, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H) 2.75 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS: 382.0 (M+H<+>)
Korak 3: 4-(2-etil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-2-metilizohinolin-1-on
[1388]
[1389] U rastvor jedinjenja iz naslova iz koraka 2 (130 mg, 340 umol) u MeOH (3 mL) dodat je Pd/C (70 mg, 10% w/w) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana na 25 °C pod atmosferom H2(15 psi) tokom 8 h. Nakon ovog vremena, smeša je filtrirana kroz celite. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (12.4 mg) kao siva čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.54-8.51 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.79-7.75 (m, 2 H), 7.75-7.54 (m, 2 H), 7.32-7.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 4.90-4.85 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.49-3.41 (m, 1 H), 3.06-3.00 (m, 1 H), 1.85-1.70 (m, 2 H), 0.96-0.91 (t, J=7.5 Hz, 3 H). LCMS: 384.0 (M+1)
Primer 495: N-[7-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-2-propil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]etansulfonamid
Korak 1: 2-ciklopropil-7-jodo-5-nitro-1-benzofuran
[1390]
[1391] Rastvor 2,6-dijodo-4-nitrofenola (10 g, 25.6 mmol), etinilciklopropana (1.9 g, 28.8 mmol) i Cu2O (1.9 mg, 13.2 mmol) u 100 mL susvog piridina je refluksovano tokom 2 h. Reakciona smeša je sipana u 1 L vode i mešana tokom 10 min. Dobijena smeša je filtrirana. Pogača je prečišćena pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom eluiranjem sa EtOAc/PE (0-20%) da se dobije jedinjenje iz naslova (6.6 g, 78% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.14-1.04 (m, 4H).
Korak 2: 2-ciklopropil-7-jodo-1-benzofuran-5-amin
[1392]
[1393] U rastvor jedinjenja iz naslova iz koraka 1 (2.0 g, 6.0 mmol) i Fe (1.0 g, 18 mmol) u MeOH (80 mL) dodat je zasić. NH4Cl rastvor (10 mL). Reakciona smeša je refluksovana tokom 1 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u 400 mL DCM. Dobijena smeša je filtrirana i filtrat je opran vodom (100 mL) i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova (1.5 g, 83% prinos) kao crveno ulje koje je direktno korišćeno u narednom koraku.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.45 (br, 2H), 1.97-1.90 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 4H). LCMS: 300 (M+1)<+>.
Korak 3: N-(2-ciklopropil-7-jodo-1-benzofuran-5-il)etansulfonamid
[1394]
[1395] U rastvor jedinjenja iz naslova iz koraka 2 (1.0 g, 3.3 mmol) u 20 mL suvog DCM dodat je rastvor piridina (793 mg, 10 mmol) u DCM (10 mL), praćeno dodavanjem EtSO2Cl (473 mg, 3.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Razblažena je sa DCM (20 mL) i oprana vodom (20 mL × 2) i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova (1.3 g, 100% prinos) koje je direktno korišćeno u sledećem koraku.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (br, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.04-2.08 (m, 1H), 1.06-0.97 (m, 4H). LCMS: 409 (M+18)<+>.
Korak 4: N-[2-ciklopropil-7-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-1-benzofuran-5-il]etansulfonamid
[1397] U rastvor jedinjenja iz naslova iz koraka 3 (500 mg, 1.3 mmol) i 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona (380 mg, 1.5 mmol) u 10 mL DMF dodat je K2CO3(50 mg, 3.8 mmol), voda (2 mL ) i
[1398] Pd(dppf)Cl2(30 mg) pod N2. Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 1 h. Dobijena smeša je sipana u 100 mL vode i ekstrahovana sa DCM (100 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni na silika gelu eluiranjem sa EtOAc da se dobije jedinjenje iz naslova (230 mg, 47% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.26 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.54 (br, 1H), 6.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.38-1.43 (m, 3H), 1.09-0.92 (m, 4H). LCMS: 387 (M+1)<+>.
Korak 5: N-[7-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-2-propil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]etansulfonamid
[1399]
[1400] Smeša jedinjenja iz naslova iz koraka 4 (70 mg, 0.18 mmol) i 10 mg Pd/C u 40 mL MeOH je mešana pod atmosferom H2na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dobijena smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (10 mg, 14 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.09 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS: 391 (M+1)<+>.
Primer 496: N-[2-ciklopropil-7-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]etansulfonamid
[1401]
[1402] U smešu jedinjenja iz naslova iz Primera 495, Korak 4, (30 mg, 0.08 mmol) u Et3SiH (1 mL) u zatvorenoj epruveti dodat je TFA (0.2 mL) na 0 °C. Dozvoljeno je da se zagreje do sobne temperature ai mešana je tokom noći. Dobijena smeša je razblažena sa DCM (30 mL) i oprana sa 1 N NaOH, vodom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rekristalisan iz EtOAc da se dobije jedinjenje iz naslova (3 mg, 10% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.77 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26-1.14 (m, 1H), 0.71-0.33 (m, 4H). LCMS: 389 (M+1)<+>.
Primer 497: 4-[3-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: (6-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-il)metanol i (6-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-3-il)metanol
[1404] U smešu NaOH (1.6 g, 39.7 mmol) u THF (120 mL) i H2O (40 mL) dodat je 4-bromobenzen-1,2-diol (5 g, 26.5 mmol). Oksiran-2-ilmetanol (7.35 g, 79.5 mmol) dodat je u porcijama na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija je mešana na 100°C tokom 4 sata. Zatim je ohlađena na st i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL × 2). Organski slojevi su oprani slanim rastvorom (40 mL × 2), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni na silika gelu (PE/EA = 5/1) da se dobije smeša jedinjenja iz naslovas (4.7 g, 73 %). LCMS: 166 (M-80)<+>.
Korak 2: (6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-il)metanol i (6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-3-il)metanol
[1405]
[1406] Smeša iz koraka 1 (1 g, 4.08 mmol) je podvrgnuta eksperimentalnim uslovima opisanim u Primeru 486, Korak 1, da se dobije smeša jedinjenja iz naslova (650 mg, 65%). LCMS: 245.1 (M+1)<+>.
Korak 3: 2-(metoksimetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin i 3-(metoksimetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin
[1407]
[1408] U rastvor smeše iz koraka 2 (2.5 g, 10.23 mmol) u THF (30 mL) dodat je NaH (614 mg, 15.35 mmol) na 0°C. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 h. CH3I (1.45 g, 10.23 mmol) je dodat u reakcionu smešu dok je unutrašnja temperatura održavana oko 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dodatna 3 sata. Zatim je kvenčovana ledom i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL × 3). Kombinovane organske faze su oprane zasićenim slanim rastvorom (20 mL × 2), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni na silika gelu (PE/EA = 3/1) da se dobije smeša jedinjenja iz naslova (1.5 g, 57%) kao ulje. Smeša je dalje razdvojena na svoje četiri zasebne komponenter pomoću SFC hiralnih faza da se dobiju dva enantiomera 2-(metoksimetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksina (200 mg svaki) i dva enantiomera 3-(metoksimetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksina (200 i 120 mg, redom). Njihova apsolutna stereohemija nije dodeljena. 2-(metoksimetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.42-4.31 (m, 2 H), 4.10 (dd, J1= 11.6 Hz, J2= 7.6 Hz, 1 H), 3.71-3.58 (m, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H). LCMS: 259 (M+1)<+>.3-(metoksimetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.40-4.30 (m, 2 H), 4.18-4.10 (dd, J1= 11.2 Hz, J2= 7.2 Hz, 1 H), 3.70-3.58 (m, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H). LCMS: 259 (M+1)<+>.
Korak 4: 5-bromo-3-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin
[1409]
[1410] Jedinjenje iz naslova (pojedinačni enantiomer, apsolutna stereohemija nije dodeljena) je pripremljeno na način sličan onom u primeru 486, Korak 2, supstituisanjem 2-(metoksimetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksina sa 2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuranom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.53 (dd, J1= 2.2 Hz, J2= 11.4 Hz, 1 H), 4.39-4.34 (m, 1 H), 4.26-4.21 (m, 1 H), 3.73-3.63 (m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H).
Korak 5: 4-[3-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]-2-metilizohinolin-1-on
[1411]
[1412] Smeša jedinjenja iz naslova iz koraka 4 (20 mg, 0.06 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (20 mg, 0.07 mmol), Na2CO3(19 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(7 mg, 0.01 mmol) u dioksanu (2 mL) i H2O (0.2 mL) je mešana na 80°C tokom 12 sati pod N2. Reakciona smeša je sipana preko H2O (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 10 mL). Kombinovane organska faze su oprane slanim rastvorom (10 mL), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni praćeno sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (12 mg, 24%). Apsolutna stereohemija nije dodeljena.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68-7.63 (m, 1 H), 7.55-7.52 (m, 3 H), 7.42 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.43-4.35 (m, 2 H), 4.21-4.12 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.23 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H). LCMS: 416.0 (M+H)<+>
Primer 498: 5-[3-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
[1414] Jedinjenje iz naslova (pojedinačni enantiomer, apsolutna stereohemija nije dodeljena) je pripremljeno na način sličan onom u primeru 497, supstituisanjem 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona za 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on u koraku 5.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 4.45-4.37 (m, 2 H), 4.18-4.17 (m, 1 H), 3.68-3.62 (m, 5 H), 3.44 (s, 3 H), 3.07(s, 3 H), 2.21 (s, 3H). LCMS: 380 (M+H)<+>
Primer 499: 4-[3-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]-2-metilizohinolin-1-on
[1415]
[1416] Jedinjenje iz naslova (pojedinačni enantiomer, apsolutna stereohemija nije dodeljena) je pripremljeno na način sličan onom u primeru 497, supstituisanjem jedinjenja korišćenog u koraku 4 za njegov enantiomer.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.55-7.51 (m, 3 H), 7.42 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.42-4.35 (m, 2 H), 4.21-4.14 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H). LCMS: 416.0 (M+H)<+>Primer 500: 5-[3-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
[1417]
[1418] Jedinjenje iz naslova (pojedinačni enantiomer, apsolutna stereohemija nije dodeljena) je pripremljeno na način sličan onom u primeru 498 ali korišćenjem drugog enantiomera 5-bromo-3-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksina.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 4.41-4.37 (m, 2 H), 4.20-4.18 (m, 1 H), 3.71-3.63 (m, 5 H), 3.44 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 2.24 (s, 3H). LCMS: 380.0 (M+H)<+>
Primer 501: 4-[2-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 5-bromo-2-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin
[1419]
[1420] Jedinjenje iz naslova (pojedinačni enantiomer, apsolutna stereohemija nije dodeljena) je pripremljeno na način sličan onom u primeru 497, Korak 4, supstituisanjem 2-(metoksimetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksina sa 3-(metoksimetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksinom. LCMS: 359 (M+23)<+>
Korak 2: 4-[2-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]-2-metilizohinolin-1-on
[1421]
[1422] Jedinjenje iz naslova (pojedinačni enantiomer, apsolutna stereohemija nije dodeljena) je pripremljeno na način sličan onom u primeru 497, korak 5, supstituisanjem 5-bromo-2-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksina sa 5-bromo-3-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksinom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.66-7.63 (m, 1 H), 7.56-7.51 (m, 3 H), 7.40 (s, 1 H), 7.30-7.16 (m, 1 H), 4.53-4.44 (m, 1 H), 4.36-4.28 (m, 1 H), 4.12-4.01 (m, 1 H), 3.61-3.56 (m, 5 H), 3.34 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H). LCMS: 416.0 (M+H)<+>
Primer 502: 5-[2-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
[1423]
[1424] Jedinjenje iz naslova (pojedinačni enantiomer, apsolutna stereohemija nije dodeljena) je pripremljeno na način sličan onom u primeru 501, supstituisanjem 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona za 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48 (m, 3 H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.47-4.34 (m, 2 H), 4.19-4.16 (m, 1 H), 3.71-3.65 (m, 5 H), 3.45 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.22 (s, 3H). LCMS: 380.0 (M+H)<+>
Primer 503: 4-[2-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]-2-metilizohinolin-1-on
[1425]
[1426] Jedinjenje iz naslova (pojedinačni enantiomer, apsolutna stereohemija nije dodeljena) je pripremljeno na način sličan onom u primeru 501, supstituisanjem jedinjenja korišćenog u koraku 1 za njegov enantiomer.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.33-7.30 (m, 1 H), 4.52-4.41 (m, 2 H), 4.20-4.12 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.47 (m, 2 H), 3.19-3.15 (m, 6 H). LCMS: 416.0 (M+H)<+>
Primer 504: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-1-on
Korak 1: etil 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-1-karboksilat
[1427]
[1428] Etil 1,2,4-triazin-3-karboksilat (7 g, 45.8 mmol), ciklopentanon (4.9 mL, 55.0 mmol), i pirolidin (4.6 mL, 55.0 mmol) u toluenu (100 mL) su zagrevani da refluksuju tokom 12 h. Smeša je prečišćena pomoću kolone hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc =5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.02 g, 25%) kao braon ulje. LCMS: 192 (M+1)<+>
Korak 2: 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-1-karboksilna kiselina
[1429]
[1430] 2N rastvor LiOH (50 mL) u vodi polako je dodavan jedinjenju iz naslova iz koraka 1 (10 g, 52.4 mmol) u MeOH (250 mL) na 0 °C. Smeša je ostavljena da se zagreje do st i mešana je tokom 30 min. MeOH je redukovan pod vakuumom i zaostali vodeni rastvor je opran sa EtOAc. Organska faza je ponovo ekstrahovana vodom. Kombinovani vodeni ekstrakti su acidifikovani do pH = 2 sa IN HCl. Voda je uklonjena i preparativna HPLC je dala jedinjenje iz naslova (5.4 g, 63%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 8.0, 7.6 Hz, 2H), 3.16 (d, t, J = 8.0, 7.6 Hz, 2H), 2.16-2.20 (m, 2H).
Korak 3: terc-butil N-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-1-il)karbamat
[1431]
[1432] Jedinjenje iz naslova iz koraka 2 (1.0 g, 6.1 mmol), difenilfosforil azid (2.64 mL 12.2 mmol), i trietilamin (1.64 mL, 12.2 mmol) u tBuOH (50 mL) pod N2su zagrevani na 80 °C tokom 2 h. Hromatografija na silika gelu (PE/EtOAc = 5:1) dala je jedinjenje iz naslova (570 mg, 40%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.90-2.97 (m, 4H), 2.06-2.12 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS: 235 (M+1)<+>
Korak 4: 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-1-amin hidrohlorid
[1433]
[1434] Anhidrovana 1M HCl u DCM (20 mL) dodata je polako u jedinjenje iz naslova iz koraka 3 (570 mg, 2.43 mmol) u DCM (10 mL) na 0 °C. Nakon mešanja na st tokom 1.5 h, evaporacija isparljivih komponenti je dala jedinjenje iz naslova (400 mg, 96%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 7.8, 7.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.8, 7.2 Hz, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H). LCMS: 135 (M+1)<+>
Korak 5: 2,5,6,7-tetrahidrociklopenta[c]piridin-1-on
[1435]
[1436] Jedinjenje iz naslova iz koraka 4 (400 mg, 2.33 mmol) je rastvoreno u vodi (6.5 mL) i H3PO2(2 mL, 50% w/w u vodi, 18.64 mmol) je dodato. Smeša je ohlađena na 0 °C i rastvor NaNO2(180 mg 2.68 mmol) u vodi (6.5 mL) je dodat u kapima. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h i zatim na sobnoj temperaturi preko noći. pH je podešen na oko 7 pažljivim dodavanjem NaHCO3. Ekstrakciona obrada primenom etil acetata je dala jedinjenje iz naslova (300 mg, 95%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 12.55 (s, 1H), 7.24 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.84-2.89 (m, 4H), 2.04-2.11 (m, 2H). LCMS: 136 (M+1)<+>
Korak 6: 2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-1-on
[1437]
[1438] Jedinjenje iz naslova iz koraka 5 (260 mg, 1.93 mmol) je rastvoreno u DMF (5 mL) i ohlađeno na 0 °C. NaH (94 mg, 2.31 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom 30 min. Metil jodid (146 µL, 2.31 mmol) je dodat i smeša je mešana na st tokom 2 h. Isparljive komponente su uklonjene pod vakuumom i hromatografija na silika gelu (PE/EtOAc = 1:1) je dala jedinjenje iz naslova (192.6 mg, 67%) kao braon ulje.<1>H NMR (CD3Cl, 300 MHz): δ 7.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.79-2.85 (m, 4H), 2.01-2.11 (m, 2H). LCMS: 150 (M+1)<+>
Korak 7: 4-bromo-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-1-on
[1439]
[1440] Jedinjenje iz naslova iz koraka 6 (140 mg, 1.04 mmol) je rastvoreno u ACN (5 mL) i NBS (188 mg, 1.06 mmol) je dodat. Nakon mešanja na st tokom 1.5 h, prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc =1:1) dalo je jedinjenje iz naslova (196 mg, 89.5%) kao belu čvrstu supstancu.
[1441]<1>H NMR (CD3Cl, 300 MHz): δ 7.33 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.85-2.97 (m, 4H), 2.05-2.13 (m, 2H).
[1442] LCMS: 228, 230 (M+1)<+>
Korak 8: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-1-on
[1443]
[1444] U rastvor jedinjenja iz naslova iz koraka 7 (60 mg, 0.26 mmol), jedinjenja iz naslova iz primera 90, korak 1 (111.2 mg, 0.32 mmol) i K2CO3(107 mg, 0.78 mmol) u dioksanu (4 mL) i vodi (1 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2(6 mg) pod N2. Smeša je zagrevana na 85 °C tokom noći. Ekstrakciona obrada sa EA praćena sa prep-TLC (DCM / MeOH =25:1) dala je jedinjenje iz naslova (47 mg, 48%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.83 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.65-2.70 (m, 4H), 1.91-1.97 (m, 2H), 1.13-1.18 (m, 1H), 0.50-0.54 (m, 2H), 0.26-0.30 (m, 2H). LCMS: 374 (M+1)<+>
Primer 505: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-1-on
[1445]
[1446] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao u Primeru 504, korak 8 izuzev što je 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan supstituisan jedinjenjem iz naslova iz primera 90, korak 1.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.91 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.23 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08-1.27 (m, 1H), 0.60-0.65 (m, 2H), 0.33-0.37 (m, 2H). LCMS: 388 (M+1)<+>
Primer 506: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(2-metil-1-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
[1447]
[1448] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao u Primeru 504, korak 8 izuzev što je N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metansulfonamid supstituisan jedinjenjem iz naslova iz primera 90, korak 1.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 2H), 7.00-7.08(m, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H). LCMS: 447 (M+1)<+>
Primer 507: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(2-metil-1-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid
[1449]
[1450] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao u Primeru 504, korak 8 izuzev što je N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etansulfonamid supstituisan jedinjenjem iz naslova iz primera 90, korak 1.<1>H NMR (CD3Cl, 400 MHz): δ 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.89-6.96 (m, 2H), 6.79-6.85 (m, 1H); 6.77 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.15 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: 461 (M+1)<+>
Primeri 508-511
[1451] Primeri 508-511 kao što je opisano u Tabeli 22 su pripremljeni u tri koraka. Primenom uslova sličnih onima opisanim u WO2005/40151 (Priprema 6), 5-bromo-3-metilpiridin-2-ol je N-alkilovan sa izopropil bromidom da se dobije 5-bromo-3-metil-1-propan-2-ilpiridin-2-on koji je zatim reagovao sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom primenom uslova sličnih onima opisanim u Primeru 248, korak 2 da se dobije pinakol estar, 3-metil-1-propan-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on. Pinakol estar je zatim supstituisan za pinakol estar primera prikazanog pod Sintetskom metodom u Tabeli 22 i reagovao je na isti način kao primer da se dobiju jedinjenja iz naslova.
Tabela 22
Primeri 512-514
[1452] Primeri 512-514 Kao što je opisano u Tabeli 23 su pripremljeni u tri koraka. Korišćenjem uslova sličnih onima opisanim od strane Malhotra, i sarad. in Organic Letters 2013, tom 15, br.
14, str.3698-3701 (informacije kao dokazi, jedinjenja 4c i 3a), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2-on j na položaju 3 primenom izopropilmagnezijum bromida da se dobije 5-bromo-1-metil-3-propan-2-ilpiridin-2-on koji je zatim reagovao sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom primenom uslova sličnih onima opisanim u Primeru 248, korak 2 da se dobije pinakol estar, 1-metil-3-propan-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on. Ovaj pinakol estar je zatim supstituisan pinakol estrom primera prikazanog pod sintetskom metodom u Tabeli 23 i reagovao je na isti način kao primer da se dobiju jedinjenja iz naslova.
Tabela 23
II. Biološka procena
Primer 1: In Vitro test enzimske inhibicije
[1453] Određivanje IC50za heterociklične derivat BRD4 inhibitore koji su ovde stavljeni na uvid javnosti je sprovedeno kao što sledi. His-obeležen BRD4 je kloniran, eksprimiran i prečišćen do homogenosti (P. Filipakopoulos i sarad. Nature 468, 1067-1073, 2010). BRD4 vezivanje i inhibicija je procenjena praćenjem interakcije biotinilovanog H4-tetraacetil peptida (AnaSpec, H4K5/8/12/16(Ac), biotin - obeležen) sa ciljem primenom AlphaScreen tehnologije (Life Technologies). U ProxiPlate ploči sa 384 bunarića BRD4(BD1) (2 nM konačno) je kombinovan sa peptidom (15 nM konačno) u 50 mM HEPES (pH 7.3), 10 mM NaCl, 0.25 mM TCEP, 0.1% (w/v) BSA, i 0.005% (w/v) Brij-35 bilo u prisustvu DMSO (konačno 0.4% DMSO) ili serijama razblaženja jedinjenja u DMSO. Nakon 20 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi, Alpha streptavidin donorske perle i akceptorske perle nikl helata su dodate do konačne koncentracije od 5 µg/mL. Nakon dva sata uravnotežavanja, ploče su očitane na Envision instrumentu i IC50je izračunata primenom nelinearnog podešavanja krive sa četiri parametra. Hemijski primer 1 (2-metil-4-fenilizohinolin-1-on) imao je IC50od 2.782 µM u ovom formatu testa.
[1454] Sposobnost jedinjenja stavljenih ovde na uvid javnosti da inhibiraju BRD4 aktivnost je kvantifikovana i odgovarajuća IC50vrednost je određena. IC50vrednosti raznih jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti je obezbeđa u Tabeli 24.
Primer 2: In Vitro test na bazi ćelija
[1455] Kolorimetrijski test ćelijske proliferacije (Cell-MTS test) je izveden da se proceni sposobnost heterocikličnih derivata BRD4 inhibitora koji su ovde opisani da utiču na proliferaciju utvrđenih linija kancerskih ćelija.
Princip testa
[1456] Cell-MTS test je 7-dnevni kolorimetrijski test na bazi ploče koji kvantifikuje količinu novogenerisanog NADH u prisustvu ili odsustvu ispitivanog jedinjenja. Nivo NADH je korišćen za kvantifikaciju proliferacije kancerskih ćelija.
Postupak testa
[1457] Utvrđene linije kancerskih ćelija sa različitim pokretačkim mutacijama su dobijene od Američke kolekcije tipskih kultura (ATCC - American Type Culture Collection) i rutinski pasažirane u skladu sa ATCC protokolima. Za rutinski test, ove ćelije su zasejane pri gustinama koje su omogućile ~90% konfluence nakon 7 dana kulture. Raji, ćelije humanog Burkitt-ovog limfoma, (cMYC) su zasejane pri 15,000 ćelija po 96-bunariću. HL-60, ćelije humane proleukemije, (NRAS, p16, p53, c-Myc amplifikovan) su zasejane pri 5,000 ćelija po 96-bunariću. NCI-H460, ćelije humanog nesitnoćelijskog kancera pluća, (KRAS, PIK3CA, STLK11, p16) su zasejane pri 3,000 ćelija po 96-bunariću. 24 sata nakon zasejavanja na ploče, ćelije su primile razblaženje u 11 tačaka ispitivanog jedinjenja sa konačnim koncentracionim opsezima od 100 µM do 2.0 nM. Ćelije su inkubirane u prisustvu jedinjenja tokom 168 sati na 37 °C, i 5% CO2. Na kraju ovog inkubacionog periosa, 80 µL medijuma je uklonjeno i dodato je 20 µL CellTiter 96<®>AQueous neradioaktivnog rastvora za test ćelijske proliferacije (Promega). Ćelije su inkubirane dok OD490 nije bilo >0.6. IC50vrednosti su izračunate primenom IDBS XLfit softverskog paketa i uključuju OD490 vrednosti umanjene za pozadinu i normalizaciju na DMSO kontrole. Vrednosti IC50za ćelijske proliferacije su učitane i arhivirane primenom Chem Biography platforme.
[1458] Tabela 24 obezbeđuje rezultate eksperimenata in vitro testova enzimske inhibicije i eksperimenata in vitro testova na bazi ćelija izvedenih sa jedinjenjima koja su ovde stavljena na uvid javnosti Jedinjenja prema pronalasku su jedinjenja sa Z koje je SO2R21, -N(R21)SO2R21 ili -N(R22)2.
Tabela 24
Primer 3: In Vivo ksenograf studija –efikasnost protiv tumora u ksenograft modelima NUT karcinoma središnje linije (NMC – NUT Midline Carcinoma)
[1459] Ksenograft modeli NMC kod miševa su se koristili u ovoj studiji. Uparene kohorte miševa sa ustanovljenim tumorima su nasumično raspoređene u lečenjima ispitivanim jedinjenjem ili nosačem, administrirana im je dnevna intraperitonealna injekcija. Pre randomizacije i nakon 4 dana terapije, miševi su procenjeni pomoću<18>F-fluorodeoksiglukoznog (FDG)-PET snimanja. Merenja zapremine tumora su takođe izvršena, kao i merenja toksičnosti ili gubitka težine. Tumori su dobijeni i izvršena je sekcija i imunohistohemijski ispitani za BRD4-NUT onkoprotein, ćelijsko širenje, eksprimiranje keratina, nuklearni Ki67, i TUNEL bojenje. Upareni uzorci iz tretiranih i netretiranih miševa su pripremljeni i analizirani primenom standardizovanih protokola i komercijalno dostupnog softvera (tj. ImageScopt; Aperio Technologies).
Primer 4: In Vivo ksenograf studija - efikasnost protiv tumora u ksenograft modelima MCF-7 kancera dojke
[1460] Peleti sa vremenskim oslobađanjem koji sadrže 0.72 mg 17-β Estradiola su supkutano implantirani nu/nu miševima. MCF-7 ćelije su uzgajane u RPMI koji sadrži 10% FBS pri 5% CO2, 37 °C. Ćelije su staložene i ponovo suspendovane u 50% RPMI (bez seruma) i 50% Matrigela pri 1×10<7>ćelija/mL. MCF-7 ćelije su supkutano injektirane (100µL/životinji) u desni bok 2-3 dana nakon implantacije peleta i zapremina tumora (dužina × širina<2>/2) je praćena na nedeljnom nivou. Kada su tumori dostigli prosečnu zapreminu od ~200 mm<3>životinje su randomizovane i lečenje je započeto. Životinje su lečene ispitivanim jedinjenjem ili nosačem dnevno tokom 4 nedelje. Zapremina tumora i telesna težina su praćene nedeljno tokom studije. Na završetku perioda lečenja, uzorci plazme i tumora su uzeti radi farmakokinetičkih i farmakodinamičkih analiza, redom.
Primer 5: In Vivo ksenograf studija - efikasnost protiv tumora u ksenograft modelima Raji modelu humanog Burkittovog limfoma
[1461] Procedura: Ženkama SCID CB17 miševa (6-8 nedelja starosti, Charles River Laboratories) su supkutano inokulirane u regiju desnog boka Raji ćelije (pri 3.5 × 10<6>ćelija/miša) i dozvoljeno je tumoru da raste do približno 150 mm<3>. Miševi su zatim randomizovani u kohorte za lečenje (N = 8) i lečene oralno jednom na dan sa kontrolom-nosačem ili ispitivanim jedinjenjem tokom 21 dan. Ispitivano jedinjenje je administrirano kao suspenzija u 1% Tween 80, 40% PEG400 i bilo: 59% od 0.5% HPMC, bilo 9% DMSO 50% od 0.5% HPMC. Dužina i širina tumora su merene u milimetrima tri puta nedeljno. Zapremine tumora su izračunate pomoću formule V = L × W × W/2. Inhibicija rasta tumora (TGI) je izračunata formulom:
[1462] TGI merenja su izvedena dok zapremina tumora u kontrolnoj grupi nije dostigla 3,000 mm<3>. Statistička anlaliza je izvedena primenom 2-strukog T-testa. P vrednosti <0.05 su smatrane kao statistički značajne.
[1463] Preliminarni rezultati: Sedam jedinjenja iz Tabele 1 je odabrano i administrirano u dozama koje se kreću od 5 mg/kg do 50 mg/kg. TGI je određen da se kreće u opsegu od 42% do 80%. Rezultati su preliminarni i ne odražavaju optimizovane dozne rasporede.
III. Priprema farmaceutskih doznih formi
Primer 1: Oralna tableta
[1464] Tableta je pripremljena mešanjem 48% po masi jedinjenja sa formulom (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, 45% po masi mikrokristalne celuloze, 5% po masi niskosupstituisane hidroksipropil celuloz, i 2% po masi magnezijum stearata. Tablete su pripremljene direktnom kompresijom. Ukupna masa komprimovanih tableta je održavana na 250-500 mg.

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, sa formulom (XXIV)
    pri čemu, R<13>je -I-Z; pri čemu I je odabrano od veze ili -CH2-; i Z je odabrano od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, ili -N(R<22>)2; i pri čemu svako R<21>je nezavisno odabrano od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i svako R<22>je nezavisno odabrano od hidrogena, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; R<14>je vodonik, halogen, C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi; R<15>je halogen ili U-V, pri čemu U je veza, -O-, ili -CH2-; i V je -CN, alkil, alkinil, aril, aralkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil; i R<B>je
    pri čemu X6 je C-R<7>, pri čemu R<7>je vodonik ili halogen; X7 je C-R<8>, pri čemu R<8>je vodonik ili halogen; ili R<B>je
    pri čemu X5 je C-R<5>, pri čemu R<5>je vodonik ili halogen; i R<6>je vodonik, alkil, alkoksi, ili halogen; ili R<B>je
    pri čemu prsten B je po izboru supstituisani 5-člani heterociklil prsten koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika ili sumpora.
  2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu I je -CH2-.
  3. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu I je veza.
  4. 4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu: (i) R<21>je alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil ili heterociklilalkil; ili (ii) R<21>je alkil, i alkil je C1-C4alkil.
  5. 5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu: (i) R<22>je alkil, cikloalkil, ili aralkil; ili (ii) R<22>je vodonik ili metil.
  6. 6. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu R<14>je vodonik.
  7. 7. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu U je veza.
  8. 8. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu U je -O-.
  9. 9. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu U je -CH2-.
  10. 10. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu V je alkil, aril, aralkil, cikloalkilalkil, heterociklilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, ili alkinil.
  11. 11. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu: (i) I je veza, Z je -N(R<22>)SO2R<21>, U je -O-, i V je aril, aralkil ili cikloalkilalkil; ili (ii) I je veza, Z je -SO2R<21>, U je -O-, i V je aril, aralkil ili cikloalkilalkil.
  12. 12. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu R<B>je
  13. 13. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu: (i) R<7>je halogen i R<8>je vodonik; (ii) R<7>je halogen i R<8>je vodonik; ili (iii) R<7>i R<8>su vodonik.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1-13, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20221050A 2013-10-18 2014-10-17 Inhibitori bromodomena RS63733B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361893133P 2013-10-18 2013-10-18
US201461931467P 2014-01-24 2014-01-24
EP19213205.8A EP3640241B1 (en) 2013-10-18 2014-10-17 Bromodomain inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63733B1 true RS63733B1 (sr) 2022-12-30

Family

ID=52826700

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200242A RS60002B1 (sr) 2013-10-18 2014-10-17 Inhibitori bromodomena
RS20200373A RS60136B1 (sr) 2013-10-18 2014-10-17 Inhibitori bromodomena
RS20221050A RS63733B1 (sr) 2013-10-18 2014-10-17 Inhibitori bromodomena

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200242A RS60002B1 (sr) 2013-10-18 2014-10-17 Inhibitori bromodomena
RS20200373A RS60136B1 (sr) 2013-10-18 2014-10-17 Inhibitori bromodomena

Country Status (32)

Country Link
US (8) US9034900B2 (sr)
EP (4) EP3057586B1 (sr)
JP (2) JP6445574B2 (sr)
KR (1) KR102311573B1 (sr)
CN (2) CN108558889B (sr)
AU (2) AU2014337064B2 (sr)
BR (1) BR112016008593B1 (sr)
CA (2) CA2927567C (sr)
CL (2) CL2016000925A1 (sr)
CR (1) CR20160229A (sr)
CY (2) CY1122734T1 (sr)
DK (3) DK3640241T3 (sr)
EA (1) EA035727B1 (sr)
ES (3) ES2774318T3 (sr)
FI (1) FI3640241T3 (sr)
HR (3) HRP20200341T1 (sr)
HU (2) HUE060767T2 (sr)
IL (2) IL245074B (sr)
LT (3) LT3290407T (sr)
MX (2) MX393993B (sr)
NI (1) NI201600056A (sr)
PE (2) PE20180248A1 (sr)
PH (1) PH12016500722A1 (sr)
PL (3) PL3290407T3 (sr)
PT (3) PT3057586T (sr)
RS (3) RS60002B1 (sr)
SA (1) SA516370965B1 (sr)
SG (2) SG11201602996RA (sr)
SI (3) SI3640241T1 (sr)
SM (3) SMT202200492T1 (sr)
TW (2) TWI771630B (sr)
WO (1) WO2015058160A1 (sr)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150128842A (ko) * 2013-03-14 2015-11-18 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 브로모도메인 억제제로서의 퓨로피리딘
MX366703B (es) 2013-03-15 2019-07-22 Incyte Holdings Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína bet.
AU2014337064B2 (en) * 2013-10-18 2019-03-14 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitors
MX2016007346A (es) * 2013-12-09 2016-09-13 Abbvie Inc Derivados de dihidropiridinona y dihidropiridazinona utiles como inhibidores de bromodominio.
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
UA119870C2 (uk) 2014-04-23 2019-08-27 Інсайт Корпорейшн 1H-ПІРОЛО[2,3-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ТА ПІРАЗОЛО[3,4-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ЯК ІНГІБІТОРИ БІЛКІВ BET
PE20161438A1 (es) 2014-05-01 2017-01-18 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de desmetilasa 1 especifica a lisina
ES2855225T3 (es) 2014-09-15 2021-09-23 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos para su uso como inhibidores de proteínas BET
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
WO2016139361A1 (en) * 2015-03-05 2016-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridinones and isoquinolinones as inhibitors of the bromodomain brd9
AR104259A1 (es) 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
TW201642860A (zh) * 2015-04-22 2016-12-16 塞爾基因定量細胞研究公司 布羅莫結構域抑制劑
US10702517B2 (en) 2015-04-22 2020-07-07 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitor
CA2994478C (en) 2015-08-12 2023-10-03 Neomed Institute Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceuticals
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
CN105254635A (zh) * 2015-10-30 2016-01-20 中国药科大学 一类咪唑并吡嗪类化合物及其药物组合物和用途
SG11201805385QA (en) * 2015-12-24 2018-07-30 Celgene Quanticel Research Inc Bromodomain and extra-terminal protein inhibitor combination therapy
WO2017165139A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 St. Jude Children's Research Hospital 1,4,5-substituted 1,2,3-triazole analogues as antagonists of the pregnane x receptor
RS60302B1 (sr) * 2016-04-15 2020-07-31 Abbvie Inc Inhibitori bromodomena
WO2017184462A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 Celgene Quanticel Research, Inc. Therapeutic compounds
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
CA3024180A1 (en) * 2016-06-10 2017-12-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the menin-mll interaction
AU2017281286B2 (en) 2016-06-20 2021-05-20 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a bet inhibitor
US11285218B2 (en) 2016-06-23 2022-03-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (BRD9) by conjugation of BRD9 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
AU2017300336B2 (en) * 2016-07-18 2021-03-11 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Apoptosis inhibitors
EP3528810A4 (en) * 2016-10-20 2020-06-17 Celgene Quanticel Research, Inc. BROMDOMAIN INHIBITOR
HRP20220375T1 (hr) 2016-10-27 2022-05-13 Celgene Quanticel Research, Inc. Kombinirana terapija inhibitorom bromodomenskog i ekstraterminalnog proteina
CN108069959A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN108069958A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
JP7442439B2 (ja) 2017-03-30 2024-03-04 アルベルト－ルートヴィヒ－ユニバーシティー フライブルク Ｋｄｍ４阻害剤
TW202332436A (zh) 2017-04-18 2023-08-16 美商塞爾基因定量細胞研究公司 治療用化合物
WO2019040380A1 (en) * 2017-08-21 2019-02-28 Vivace Therapeutics, Inc. BENZOSULFONYL COMPOUNDS
US11524943B1 (en) 2017-12-06 2022-12-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
EP3741758A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Bromodomain inhibitor compound and use thereof
JP2021512167A (ja) 2018-01-30 2021-05-13 フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッドＦｏｇｈｏｒｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 障害を治療するための方法及び化合物
EP3750885A4 (en) * 2018-02-06 2021-10-27 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. COMPOUND PRESENTING AN INHIBITORING ACTIVITY OF BET, ITS PREPARATION PROCESS AND ITS USE
WO2019222431A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Vivace Therapeutics, Inc. Oxadiazole compounds
KR20210058817A (ko) * 2018-07-23 2021-05-24 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. 브로모도메인 억제제의 제조 방법
WO2020051235A1 (en) * 2018-09-04 2020-03-12 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
CN109180579A (zh) * 2018-10-29 2019-01-11 四川大学 一种4-碘异喹啉酮的高效合成法
CN113226322A (zh) * 2018-10-30 2021-08-06 诺维逊生物股份有限公司 作为bet抑制剂的杂环化合物
CA3120337A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Nflection Therapeutics, Inc. Naphthyridinone-aniline compounds for treatment of dermal disorders
CN113874016A (zh) 2019-01-29 2021-12-31 福宏治疗公司 化合物及其用途
WO2020160198A1 (en) 2019-01-29 2020-08-06 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
US12384776B2 (en) 2019-01-29 2025-08-12 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
TW202104207A (zh) * 2019-04-17 2021-02-01 美商健生生物科技公司 二氫乳清酸脫氫酶抑制劑
CN112174945B (zh) * 2019-07-02 2022-06-07 四川大学 具有抗癌作用的吲唑类化合物及其制备方法和用途
JP7465945B2 (ja) * 2019-07-02 2024-04-11 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド Ｂｅｔ阻害剤としてのヘテロ環式化合物
CN112625036A (zh) * 2019-10-08 2021-04-09 上海海和药物研究开发股份有限公司 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途
WO2021155100A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
WO2021155225A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
CN113264930B (zh) * 2020-02-17 2022-07-29 中国药科大学 吡咯类bet抑制剂及其制备方法与应用
CN113387879B (zh) * 2020-03-14 2023-05-30 成都先导药物开发股份有限公司 一种胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4143166A4 (en) * 2020-04-29 2024-10-30 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS BET INHIBITORS
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11787800B2 (en) 2020-07-29 2023-10-17 Foghorn Therapeutics Inc. BRD9 degraders and uses thereof
EP4204405A4 (en) 2020-08-25 2024-05-29 Eli Lilly and Company POLYMORPHS OF AN SSAO INHIBITOR
MX2023009059A (es) 2021-02-02 2023-09-15 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
US20220265618A1 (en) 2021-02-22 2022-08-25 Celgene Quanticel Research, Inc. Methods of treating prostate cancer
CN115232131A (zh) * 2021-04-23 2022-10-25 江苏恒瑞医药股份有限公司 含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
US12527741B2 (en) 2021-06-17 2026-01-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Modular dendron micelles for treatment of pulmonary diseases related to fibrosis and viral infection including COVID-19
WO2023283263A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Foghorn Therapeutics Inc. Citrate salt, pharmaceutical compositions, and methods of making and using the same
JP2024533374A (ja) 2021-09-10 2024-09-12 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド チエノピロール化合物
TW202327588A (zh) 2021-11-10 2023-07-16 美商賽基昆堤塞爾研發公司 治療神經膠質母細胞瘤之方法
CN116135858B (zh) * 2021-11-16 2025-04-01 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种呋喃并吡啶酮类化合物及其应用
CN114316261B (zh) * 2022-01-09 2023-05-26 广西大学 一种三嗪框架多相催化剂及其制备方法与应用
WO2023141522A2 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
WO2023173017A1 (en) * 2022-03-09 2023-09-14 Blossomhill Therapeutics, Inc. Kras inhibitors for treating disease
WO2024238871A1 (en) * 2023-05-18 2024-11-21 Rectify Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamide compounds and their use in treating medical conditions
WO2025010291A2 (en) * 2023-07-03 2025-01-09 The General Hospital Corporation Targeted epigenetic therapies for disorders of progranulin deficiency
WO2025049555A1 (en) 2023-08-31 2025-03-06 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
CN117229202B (zh) * 2023-11-15 2024-01-26 苏州美诺医药科技有限公司 一种brd9靶向降解化合物的中间体的制备方法
CN117886750B (zh) * 2023-11-20 2026-02-10 山东大学 一种具有brd4蛋白抑制作用的氮杂菲类化合物及其制备方法与应用
US12516051B1 (en) 2024-09-30 2026-01-06 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Small molecule degraders and fluorescent probes of PXR

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2011970A1 (en) 1970-03-13 1971-11-18 CH. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Imidazo-(1, 2-a)- pyrimidines prepn
US3635667A (en) 1970-07-23 1972-01-18 Fmc Corp Drycleaning with hydrogen peroxide
BE786028A (fr) 1971-07-08 1973-01-08 Boehringer Sohn Ingelheim 2,3-dihydro-oxo-imidazo(1,2-a)-pyrimidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer
DE2356005A1 (de) 1973-11-09 1975-05-22 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 7-amino-imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidine, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung
AU577105B2 (en) 1985-04-02 1988-09-15 T.P.O. :Pharmachim: Acylaminic penicillin derivatives
US5466697A (en) * 1994-07-13 1995-11-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones
US6117940A (en) 1997-10-17 2000-09-12 Mjalli; Adnan M. M. Amino-ketone solid support templates
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
AU2003211931A1 (en) 2002-02-13 2003-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
JP2004143134A (ja) * 2002-02-13 2004-05-20 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
ES2195785B1 (es) * 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1556381B1 (en) 2002-09-26 2008-02-20 Pfizer Limited Pyrazole amides for treating hiv infections
FR2847253B1 (fr) 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
ES2211344B1 (es) * 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
JP2005089352A (ja) 2003-09-16 2005-04-07 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2005030791A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
KR100703068B1 (ko) 2003-12-30 2007-04-05 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
CA2562126A1 (en) 2004-04-01 2005-10-13 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
MX2007011041A (es) * 2005-03-10 2008-02-22 Cgi Pharmaceuticals Inc Ciertas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas.
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
PT1910333E (pt) 2005-07-26 2013-08-01 Sanofi Sa Derivados de isoquinolona substituída com piperidinilo como inibidores da rho-cinase
HRP20110839T1 (hr) 2005-07-26 2011-12-31 Sanofi Derivati cikloheksaminizokinolona kao inhibitori rho-kinaze
US20070099911A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Wyeth Pyrroloquinolinone derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
DE102005057924A1 (de) 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
AU2007336893A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Quinazolines for PDK1 inhibition
JP5405314B2 (ja) 2006-12-27 2014-02-05 サノフイ シクロアルキルアミン置換イソキノロン誘導体
RU2468011C2 (ru) 2006-12-27 2012-11-27 Санофи-Авентис Замещенные циклоалкиламином производные изохинолина и изохинолинона
MY150746A (en) 2006-12-27 2014-02-28 Sanofi Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
CA2676173A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
CN102863432B (zh) * 2007-05-09 2016-09-07 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
DE102007025718A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007032507A1 (de) * 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US20090054434A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Amgen Inc. Isoquinolone derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
EP2205564B1 (en) * 2007-10-23 2014-07-30 F. Hoffmann-La Roche AG Novel kinase inhibitors
CA2712897A1 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Pharmacopeia, Inc. Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
JP5433691B2 (ja) 2008-06-25 2014-03-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｈｉｖ結合阻害剤としてのジケトピペリジン誘導体
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
BRPI0924059A2 (pt) 2008-12-23 2015-07-07 Hoffmann La Roche Didro piridona amidas como moduladores de p2x7
JP5485391B2 (ja) 2009-07-30 2014-05-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ７調節薬としてのジヒドロピリミドンアミド類
EP2280088A1 (de) 2009-07-31 2011-02-02 Siemens Aktiengesellschaft Vorrichtung zum Kippen eines metallurgischen Schmelzgefäßes, metallurgische Schmelzanordnung und Verfahren unter Verwendung einer solchen Schmelzanordnung
EP2485731B1 (en) 2009-10-06 2016-05-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors
GB0919434D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
SG186855A1 (en) 2010-06-28 2013-02-28 Merck Patent Gmbh 2,4- diaryl - substituted [1,8] naphthyridines as kinase inhibitors for use against cancer
GB201107325D0 (en) 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
WO2013027168A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
EP2773641B1 (en) 2011-10-31 2017-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
CN103183675A (zh) 2011-12-27 2013-07-03 山东轩竹医药科技有限公司 磷酸二酯酶-4抑制剂
WO2013097052A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
WO2013142390A1 (en) * 2012-03-21 2013-09-26 Gtx, Inc. Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors
AU2012382373A1 (en) * 2012-06-12 2014-12-11 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
KR20150128842A (ko) 2013-03-14 2015-11-18 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 브로모도메인 억제제로서의 퓨로피리딘
CN106905316B (zh) * 2013-04-18 2021-06-01 上海复尚慧创医药研究有限公司 蛋白激酶抑制剂
CN105209467B (zh) 2013-05-27 2018-06-08 诺华股份有限公司 咪唑并吡咯烷酮衍生物及其在治疗疾病中的用途
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
ES2650562T3 (es) 2013-05-28 2018-01-19 Novartis Ag Derivados de pirazolo-pirrolidin-4-ona y su uso en el tratamiento de enfermedades
AR096758A1 (es) 2013-06-28 2016-02-03 Abbvie Inc Inhibidores cristalinos de bromodominios
WO2014206150A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
US20150051208A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinones
AU2014337064B2 (en) 2013-10-18 2019-03-14 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitors
UA122130C2 (uk) 2014-10-27 2020-09-25 Тенша Терапеутікс, Інк. Інгібітори бромодомену

Also Published As

Publication number Publication date
IL245074A0 (en) 2016-06-30
TW202026282A (zh) 2020-07-16
CY1122886T1 (el) 2021-05-05
HRP20200341T1 (hr) 2020-06-12
EA035727B1 (ru) 2020-07-31
PL3057586T3 (pl) 2020-05-18
HRP20221389T1 (hr) 2023-01-06
DK3290407T3 (da) 2020-03-23
CN108558889B (zh) 2021-11-05
JP6734896B2 (ja) 2020-08-05
PL3640241T3 (pl) 2022-12-05
FI3640241T3 (fi) 2023-01-13
PT3290407T (pt) 2020-04-06
HUE060767T2 (hu) 2023-04-28
ES2775217T3 (es) 2020-07-24
EP4134364A3 (en) 2023-06-14
NI201600056A (es) 2016-10-11
EP4134364B1 (en) 2025-07-30
AU2019201352A1 (en) 2019-03-21
CN108558889A (zh) 2018-09-21
LT3057586T (lt) 2020-03-10
BR112016008593B1 (pt) 2022-10-18
US20150111885A1 (en) 2015-04-23
TWI771630B (zh) 2022-07-21
EP3057586B1 (en) 2019-12-04
TW201605799A (zh) 2016-02-16
CN105828820B (zh) 2020-01-07
ES2774318T3 (es) 2020-07-20
US20170158709A1 (en) 2017-06-08
AU2014337064A1 (en) 2016-05-05
AU2014337064B2 (en) 2019-03-14
JP2019023192A (ja) 2019-02-14
SMT202000273T1 (it) 2020-07-08
US9598372B2 (en) 2017-03-21
KR20160101899A (ko) 2016-08-26
CA2927567A1 (en) 2015-04-23
HRP20200492T1 (hr) 2020-06-26
US9034900B2 (en) 2015-05-19
ES2930305T3 (es) 2022-12-09
JP2016533397A (ja) 2016-10-27
CR20160229A (es) 2016-10-11
CN105828820A (zh) 2016-08-03
SA516370965B1 (ar) 2020-08-05
PE20161065A1 (es) 2016-11-19
EP3640241B1 (en) 2022-09-28
TWI676619B (zh) 2019-11-11
WO2015058160A1 (en) 2015-04-23
US20180273547A1 (en) 2018-09-27
CY1122734T1 (el) 2021-05-05
DK3057586T3 (da) 2020-03-09
HUE048371T2 (hu) 2020-07-28
SI3057586T1 (sl) 2020-04-30
EA201690734A1 (ru) 2016-10-31
EP3640241A1 (en) 2020-04-22
EP4134364A2 (en) 2023-02-15
LT3290407T (lt) 2020-04-10
US20220315601A1 (en) 2022-10-06
CA3148196A1 (en) 2015-04-23
EP3057586A4 (en) 2017-06-14
LT3640241T (lt) 2022-12-27
CA2927567C (en) 2022-04-26
AU2019201352B2 (en) 2020-08-20
CL2018000318A1 (es) 2018-07-13
MX2016005038A (es) 2016-09-13
US20240182490A1 (en) 2024-06-06
DK3640241T3 (da) 2022-11-28
KR102311573B1 (ko) 2021-10-12
SMT202000262T1 (it) 2020-07-08
MX371386B (es) 2020-01-27
IL256946B (en) 2019-02-28
CL2016000925A1 (es) 2017-02-03
IL245074B (en) 2019-02-28
PT3640241T (pt) 2022-11-21
EP3290407B1 (en) 2020-01-01
US11884680B2 (en) 2024-01-30
EP3290407A1 (en) 2018-03-07
SG11201602996RA (en) 2016-05-30
PL3290407T3 (pl) 2020-09-07
BR112016008593A8 (pt) 2020-03-10
SG10201804471PA (en) 2018-07-30
EP3057586A1 (en) 2016-08-24
US20200148703A1 (en) 2020-05-14
RS60002B1 (sr) 2020-04-30
PE20180248A1 (es) 2018-02-02
PT3057586T (pt) 2020-03-13
US20160115134A1 (en) 2016-04-28
US10023592B2 (en) 2018-07-17
MX393993B (es) 2025-03-24
SI3640241T1 (sl) 2023-01-31
PH12016500722A1 (en) 2016-05-30
US20150183784A1 (en) 2015-07-02
US10941160B2 (en) 2021-03-09
SMT202200492T1 (it) 2023-01-13
NZ718981A (en) 2021-03-26
RS60136B1 (sr) 2020-05-29
JP6445574B2 (ja) 2018-12-26
SI3290407T1 (sl) 2020-07-31
US10562915B2 (en) 2020-02-18
US9115114B2 (en) 2015-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11884680B2 (en) Bromodomain inhibitors
HK40080347A (en) Bromodomain inhibitors
HK40017640A (en) Bromodomain inhibitors
HK40017640B (en) Bromodomain inhibitors
EA038715B1 (ru) Ингибиторы бромодомена
HK1226316B (en) Bromodomain inhibitors
HK1226316A1 (en) Bromodomain inhibitors