SA516370965B1 - تركيبات من مشتق غير متجانس به استبدال يستخدم كمثبطات نطاق البرومو - Google Patents

تركيبات من مشتق غير متجانس به استبدال يستخدم كمثبطات نطاق البرومو Download PDF

Info

Publication number
SA516370965B1
SA516370965B1 SA516370965A SA516370965A SA516370965B1 SA 516370965 B1 SA516370965 B1 SA 516370965B1 SA 516370965 A SA516370965 A SA 516370965A SA 516370965 A SA516370965 A SA 516370965A SA 516370965 B1 SA516370965 B1 SA 516370965B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
aryl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
SA516370965A
Other languages
English (en)
Inventor
بولور اموج
مانويل بيتانكورت جوان
الآن ستافورد جيفري
مارفين فيال جيمس
دبليو. كالدور ستيفن
جون بينيت مايكل
Original Assignee
سلجين كوانتيسيل ريسيرتش، انك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by سلجين كوانتيسيل ريسيرتش، انك. filed Critical سلجين كوانتيسيل ريسيرتش، انك.
Publication of SA516370965B1 publication Critical patent/SA516370965B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات وتركيبات من مشتق غير متجانس heterocyclic به استبدال، تركيبات تشتمل على المركبات المذكورة، واستخدام المركبات والتركيبات المذكورة لتنظيم نشوء لابنيوى epigenetic regulation بواسطة تثبيط inhibition تعرف يتدخل فيه البرومودومين bromodomain لمناطق الأسيتيل ليسين acetyl lysine بالبروتينات، مثل مركبات الهيستون histones. تعد التركيبات والطرق مفيدة لمعالجة السرطان cancer ومرض ناجم عن تكوين ورم جديد.

Description

تركيبات من مشتق غير متجانس به استبدال يستخدم كمثبطات نطاق البرومو ‎SUBSTITUTED HETEROCYCLIC DERIVATIVE COMPOUNDS USED AS‏ ‎BROMODOMAIN INHIBITORS‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات مشتقة غير متجانسة بها استبدال وتركيبات صيدلانية تشتمل على المركبات المذكورة تستخدم في علاج السرطان » مثل سرطان خط الوسط 1 ‎«(NUT‏ لمفومة بوركيت ‎Burkitts lymphoma‏ « سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ ؛ سرطان الثدي؛ سرطان المرارة؛ سرطان ‎lung cancer al‏ و/أو ورم ‎melanoma wile‏ وما شابه. توجد حاجة في المجال لعلاج فعال للسرطان ‎CANCE‏ ومرض ناجم عن تكوين ورم جديد. يتعلق الطلب الأمريكي رقم 20070213323 بمشتقات البيريدينون التي تعد معزّلات متباينة التجاسم موجبة للنوع الفرعي 2 من المستقبلات التحولية ("77610)42) ‎Ally‏ تعد مفيدة لعلاج أو الوقاية من الاضطرابات العصبية والنفسية المرتبطة بخلل الجلوتامات والأمراض المتضمّن فيها
0 النوع الفرعي من ‎MGIUR2‏ من المستقبلات التحولية. يتعلق الطلب الأمريكي رقم 20100256698 على نطاق واسع بالمركبات المفيدة كمثبطات لقناة البوتاسيوم. قد تكون المركبات في هذه الفئة مفيدة كمناهضات 67/1.5ا لعلاج والوقاية من اضطرابات النظم القلبي؛ وما شابه ذلك؛ وكمثبطات 67/1.3/ لعلاج كبت المناعة؛ وأمراض المناعة الذاتية؛ وما شابه ذلك.
5 يتعلق الطلب الأمريكي رقم 20120208814 بمشتقات رباعي هيدرو كينولين وتركيبات صيدلانية تحتوي على هذه المركبات واستخدامها في علاج الأمراض أو الحالات التي يُشار فيها إلى مثبط برومودومين.
يتعلق الطلب الأوروبي رقم 1484320 بمثبط كيناز المطراف ل ‎(INK) c-Jun‏ له هيكل أيزوكينولينون؛ والذي يعد مفيدًا كعامل صيدلاني؛ مشتق أيزوكينولينون جديد له نشاط مثبط ل ‎(JNK‏ وطريقة لإنتاجه واستخدامه. كمثبطات برومودومين ¢ وتركيبات صيد لانية تشتمل على مثبطات برومودومين ¢ واستخدام هذه المركبات لعلاج الأمراض أو الاضطرابات التي تعتمد على البرومودومين. الوصف العام للاختراع يهدف الاختراع الحالي إلى تقديم مركبات مشتقة غير متجانسة بها استبدال وتركيبات صيدلانية تشتمل على المركبات المذكورة. تكون المركبات والتركييبات محل البحث مفيدة لتنظيم نشوء لابنيوي ‎epigenetic regulation 0‏ بواسطة تثبيط ‎inhibition‏ تعرف يتوسطه نطاق البرومودومين ‎bromodomain‏ لمناطق الأسيتيل ليسين ‎acetyl lysine‏ بالبروتينات؛ مثل مركبات الهيستون 5 . علاوة على ذلك؛ تكون المركبات والتركيبات محل البحث مفيدة لعلاج السرطان»؛ مثل سرطان خط الوسط ‎(NUT J‏ لمفومة بوركيت ‎Burkitts lymphoma‏ ؛ سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ ؛ سرطان الثدي ؛ سرطان المرارة» سرطان الرئة ‎cancer‏ 9١نا‏ و/أو ورم ‎melanoma wide 15‏ وما شابه. تعتمد المركبات المشتقة غير المتجانسة التى بها استبدال الموصوفة في هذا الطلب على مركبات أيزو كوبنولينون 500011001070065 والبنيات الحلقية غير المتجانسة ‎heterocyclic structures‏ ذات الصلة. يتم استبدال مركبات أيزو كوينولينون والبنيات الحلقية غير المتجانسة ذات الصلة المذكورة عند الموضع-4 بمجموعة مثل ‎caryl dol‏ ‎Jol‏ غير متجانسة ‎heteroaryl‏ وما شابه؛ ‎eg‏ ذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ من الأيزو 0 كربنولينون أو البنية الحلقية غير المتجانسة ذات الصلة بمجموعة ألكيل صغيرة؛ مثل مجموعة ‎.methyl (iw‏ يقدم نموذ ‎z‏ واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ) { ‘ أو ملح منه مقبول صيد ‎Lay‏ 3
‎RA‏ ‏46 ‎No‏ | يجلا ‎x8 R2‏ 0 الصيغة ‎(I)‏ ‎Cus‏ ‎R2‏ يتم اختيارها من ‎«CH2D (CF3 (CHF2 (CH2F (CH2CF3 01120113 (CH3‏ ‎(CHD2‏ أو ‎«CD3‏ ‏5 5ك تكون عبارة عن ‎tN of C-R5‏ 6 تكون عبارة عن 0-86 ‎of‏ لا؛ ‎XT‏ تكون عبارة عن 0-88 ‎of‏ لا؛ 8 تكون عبارة عن 0-88 أو !ا؛ ‎Gus‏ ليس أكثر من اثنين من ‎XT X6 X5‏ أو ‎X8‏ يمكن أن يكون عبارة عن لا؛ 0 45 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ هالوجين ‎halogen‏ « ناولا ‎«—OR61‏ - 1ل 1)8461(2-, ‎alkyl Jif‏ « سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ؛ سيكلو ألكيل ألكيل ‎aryl dl « cycloalkylalkyl‏ » أرالكيل ‎aralkyl‏ » سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ « ألكيل سيكليل غير متجانس ‎heterocyclylalkyl‏ « أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ ¢ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ » حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ؛ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ « سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ « أريل ‎aryl‏ « آرالكيل ‎aralkyl‏ ‏؛ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎heterocyclylalkyl‏ « أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ ¢ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ؛ ‎R6‏ تكون عبارة عن هيدروجين» هالوجين» ‎«—N(Ro61)2 «—NHR61 (—OR61 «(—CN—OH‏ ‎(J‏ سيكلو ‎(J‏ سيكلو ألكيل ألكيل؛ أريل؛ آرالكيل؛ سيكليل غير متجانسء ألكيل سيكليل غير 0 متجانسء أريل غير متجانسة؛ أو ألكيل أريل غير متجانسة؛ حيث كل ‎ROT‏ تكون منتقاه على حدة
من ألكيل؛ سيكلو ‎«JST‏ سيكلو ألكيل ألكيل» أريل؛ آرالكيل؛ سيكليل غير متجانس؛ ألكيل سيكليل غير متجانس؛ أريل غير متجانسة؛ أو ألكيل ‎Jol‏ غير متجانسة؛ ‎R7‏ تكون عبارة عن هيدروجين» هالوجين» ‎«—N(Ro61)2 «—NHR61 (—OR61 «(—CN—OH‏ ألكيل؛ سيكلو ‎JST‏ سيكلو ألكيل ألكيل؛ أربل؛ آرالكيل» سيكليل غير متجانسء ألكيل سيكليل غير متجانسء أريل غير متجانسة؛ أو ألكيل أريل غير متجانسة؛ حيث كل ‎ROT‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل ألكيل» أريل؛ ‎«JSUT‏ سيكليل غير متجانس؛ ألكيل سيكليل غير متجانس؛ أريل غير متجانسة؛ أو ألكيل ‎Jol‏ غير متجانسة؛ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين؛ هالوجين ‎halogen‏ « أو ألكيل؛
‎Pp‏ 8 ‎RA‏ تكون عباق عن 8 ا © ¢ 0 22 تكون عبارة عن لا أو 0-512؛ حيث 12» تكون عبارة عن هيدروجين» هالوجين؛ ألكيل؛ أو الكوكسى ‎alkoxy‏ ؛ 3 تكون عبارة عن ‎Y-Z‏ ‎Y‏ يتم اختيارها من رابطة» ‎—CH2~‏ 1ا©-(ألكيل بها 04©-61)-؛ ‎Z‏ يتم اختيارها من 802821- ‎—N(R22)SO2R21‏ 80200)822(2- - ‎«~N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2 5‏ - ‎~OC(O)N(R22)2 ~COR21 ~N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2‏ - ‎«~N(R22)SO3R21 si <OSO2N(R22)2‏ 3 تكون عبارة عن لا أو 0-814؛ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين» هالوجين؛ ‎CN‏ ‏ألكيل» سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ » أو الكوكسى ‎alkoxy‏ ؛ 0 كا تكون عبارة عن لا أو 0-8515؛ ‎Gua‏ 15» تكون ‎Ble‏ عن هيدروجين؛ هالوجين» ‎JS‏ - ‎«CN‏ أو الكوكسى؛
6 تكون عبارة عن هيدروجين» هالوجين» أو ‎WX‏ حيث ‎W‏ تكون ‎ple‏ عن رابطة؛ -0-؛ -8-), أو -01ل!-» وكا يتم اختيارها من ألكيل» أريل» آرالكيل؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل ألكيل؛ ألكينيل؛ سيكلو ألكيل ألكينيل» سيكليل غير متجانس؛ ألكيل سيكليل غير متجانس؛ أريل غير متجانسة؛ أو ألكيل أريل غير متجانسة؛
كل 21 تكون منتقاه على حدة من ‎(JI‏ سيكلو ألكيل» سيكلو ألكيل ألكيل» أريل؛ آرالكيل؛ سيكليل غير متجانس؛ ألكيل سيكليل غير متجانس؛ أريل غير متجانسة؛ أو ألكيل أريل غير متجانسة؛ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين؛ ‎(J‏ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل ألكيل؛ أريل؛ ‎(JI‏ سيكليل غير ‎ulate‏ ألكيل سيكليل غير متجانس؛ أريل غير متجانسة؛ أو ألكيل ‎dol‏
0 غير متجانسة. يقدم نموذج واحد مركب ‎lad‏ للصيغة )1 ‎(I‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيدلانيا 3 ‎RA‏ ‏وس ‎A‏ ‏0 الصيغة ‎(II)‏ ‏حيث؛ ‎R2‏ تكون عبارة عن ألكيل؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل ‎(J‏ ألكيل سيكليل غير متجانس؛ 5 آرالكيل» أو ألكيل أريل غير متجانسة؛ 6 تكون عبارة عن ‎J H-C‏ لا؛ ‎X5‏ تكون عبارة عن 6-45 أو لا؛ شريطة أنه إذا كانت ‎X6‏ عبارة عن لا من ثم تكون ‎X5‏ ‏عبارة عن 45ا-0؛ وإذا كانت ‎X5‏ عبارة عن ‎«N‏ من ثم تكون ‎X6‏ عبارة عن ‎(CH‏ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين» هالوجين» اوت ‎«-CN‏ ماوت ‎«—NHR61‏ - ‎(J N(RGT)2 0‏ سيكلو ‎(JIT‏ سيكلو ألكيل ألكيل؛ أريل» آرالكيل» سيكليل غير ‎late‏ ألكيل
سيكليل غير متجانس؛ أريل غير متجانسة؛ أو ألكيل أريل غير متجانسة؛ حيث كل ‎ROL‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل ألكيل؛ أريل؛ ‎(JST‏ سيكليل غير متجانس؛ ألكيل سيكليل غير متجانس؛ أريل غير متجانسة؛ أو ألكيل أريل غير متجانسة؛ 6 تكون ‎Ble‏ عن هيدروجين؛ هالوجين؛ ‎—OH‏ !ا©-. ألكيل؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ؛ أمينو 800100 ؛ ألكيل أمينو ‎alkylamino‏ ؛ داي ألكيل ‎sud‏ ‎dialkylamino‏ » سيكلو ألكيل ألكيل أمينو ‎cycloalkylalkylamino‏ « الكوكسى ‎alkoxy‏ « - 5-ألكيل ‎S-alkyl‏ ؛ سيكلو ألكيل ألكوكسي ‎cycloalkylalkoxy‏ ؛ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ » آراكوكسي ‎aralkoxy‏ » أريل أوكسى غير متجانسة ‎heteroaryloxy‏ « أريل أوكسي ‎aryloxy‏ ¢ الكينيل أوكسي ‎sf « alkynyloxy‏ 11(00)ل١-أتكيل‏ الواً1(009)ل- ‎RA¢‏ ‏16 ‎R Tr‏
تكون عبان عن 87 عل © ؛ 2 تكون عبارة عن لا أو 0-812؛ ‎R12 Cua‏ تكون ‎Ble‏ عن هيدروجين؛ هالوجين؛ ‎(SI‏ ‏أو ألكوكسي؛ 3 تكون عبارة عن 7-2-؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من رابطة» ‎(—CH2-‏ أو 011-(04©-01ألكيل)-؛
5 < يتم اختيارها من 802821- 11)822(502821- ‎~SO2N(R22)2‏ - ‎~N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2‏ - ‎—~OC(O)N(R22)2 «~COR21 ~N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2‏ - ‎«-N(R22)SO3R21 4 OSO2N(R22)2‏ 3 تكون عبارة عن لا أو 0-814؛ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين» هالوجين؛ ‎CN‏
0 ألكيل؛ سيكلو ألكيل؛ أو ألكوكسي؛
4 تكون عبارة عن !ا أو 0-815؛ حيث ‎R15‏ تكون عبارة عن هيدروجين؛ هالوجين؛ ‎CN‏ ‏ألكيل» ألكوكسي؛ أريل أوكسي؛ آرألكيل أوكسي؛ سيكلو ألكيل ألكيل أوكسي؛ سيكليل أوكسي غير متجانس» ألكيل أريل أوكسى غير متجانسة؛ أو ألكينيل أوكسى؛ 6 تكون عبارة عن هيدروجين؛ هالوجين» -لا(002)11؛ أو (-/لا- حيث ‎W‏ تكون عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs —NH-‏ يتم اختيارها من ألكيل 3 ‎Jol‏ آرالكيل سيكلو ألكيل سيكلو ألكيل ألكيل؛ ‎alkynyl Just‏ ؛ سيكلو ألكيل ألكينيل ‎cycloalkylalkynyl‏ ؛ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎heterocyclylalkyl‏ ؛ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ ؛ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ؛ كل 21> تكون منتقاه على حدة من ألكيل؛ سيكلو ‎(Jl‏ سيكلو ألكيل ألكيل» أريل» آرالكيل؛ 0 سيكليل غير متجانسء ألكيل سيكليل غير متجانس؛ أريل غير متجانسة؛ أو ألكيل أريل غير متجانسة؛ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين؛ ألكيل؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل ألكيل؛ أريل؛ آرالكيل؛ سيكليل غير متجانس؛ ألكيل سيكليل غير متجانس؛ أريل غير متجانسة؛ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة؛ و 5 شربطة أنه عندما ‎X6‏ تكون عبارة عن لاء من ثم لا تكون 45 و6+ عبارة عن هيدروجين. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة (ا)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء وسواغ ‎Jake excipient‏ صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ‎lad‏ للصيغة ) 1 ( 13 أو ملح منه مقبول صيد لانيا 3 ‎Elms‏ مقبول صيد ‎Lay‏ . يقدم نموذج واحد طريقة لعلاج السرطان لدى مريض فى حاجة إلى ذلك؛ تشتمل على إعطاء إلى ‎a all 20‏ مركب وفقا للصيغة )1 ( 13 أو ملح منه مقبول صيد ‎uy‏ . يقدم نموذ ‎z‏ واحد طريقة لعلاج السرطان لدى مريض فى حاجة إلى ذلك؛ تشتمل على إعطاء إلى المريض مركب وفقا للصيغة )1( أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيا. الوصف التفصيلىي:
على النحو المستخدم في هذا الطلب وفي عناصر الحماية المرفقة؛ الصور الفردية "8" ‎and’‏ ‎the‏ تتضمن الإشارات الجمعية ما لم يفرض السياق خلاف ذلك صراحة. بالتالي؛ على سبيل ‎«JU‏ الإشارة إلى "عامل" تتضمن مجموعة من هذه العوامل» والإشارة إلى "الخلية ‎"cell‏ تتضمن الإشارة إلى واحدة أو أكثر من الخلايا (أو إلى مجموعة من الخلايا ‎(cells‏ ومكافئاتها المعروفة لهؤلاء المتمرسين في المجال؛ وهكذا. عندما يتم استخدام النطاقات في هذا الطلب للخواص ‎Jie cdl‏ الوزن الجزيئي؛ أو الخواص الكيميائية؛ ‎Jie‏ الصيغ الكيميائية؛ يُعتزم تضمين جميع التوليفات والتوليفات الفرعية للنطاقات والنماذج المحددة فيها. المصطلح "حوالي” عند الإشارة إلى عدد أو نطاق عددي يعني أن العدد أو النطاق العددي المشار إليه يكون عبارة عن تقريب ضمن التغير الحادث في التجرية (أو ضمن الخطأً التجريبي الإحصائي)؛ وبالتالي يمكن أن يتراوح العدد 0 أو النطاق العددي بين 71 و2715 من العدد المذكور أو النطاق العددي. المصطلح "يشتمل على" (والمصطلحات ذات الصلة ‎"del Jie‏ أو 'تشتمل على" أو "به" أو 'بما في ذلك") لا يُعتزم أن تستثني ذلك في النماذج المعينة الأخرى؛ على سبيل المثال» نموذج لأية تركيبة محل اهتمام؛ تركيبة؛ طريقة؛ أو عملية 3 أو ما ‎cals‏ موصوف فى هذا الطلب 3 يمكن أن 'يتكون من ‎١‏ أو 'يتكون بصورة أساسية من" السمات الموصوفة. على النحو المستخدم في المواصفة وعناصر الحماية المرفقة؛ ما لم يتم تحديد العكس؛ تتمتع المصطلحات التالية بالمعانى المشار إليها أدناه. ' أمينو ‎Amino‏ " يشير إلى شق ‎NH2-‏ ‎Cyano glu‏ " يشير إلى شق ل0018-. تنيترو ‎Nitro‏ ' يشير إلى شق ‎NO2-‏ ‏'أوكسا 078 ' يشير إلى شق -0-. "أوكسو ‎Oxo‏ " يشير إلى 0- 38 'ثيوكسو 11070 " يشير إلى شق 5-.
‎gu!‏ 101100 " يشير إلى شق 1-ل-. 'أوكسيمو ‎OXIMo‏ " يشير إلى شق ‎=N-OH‏ ‏"هيدرازينو ‎Hydrazino‏ ' يشير إلى شق ‎=N-NH2‏ ‏هيدروكربون مستقيمة أو متفرعة يتكون بمفرده من ذرات كربون وهيدروجين ‎carbon and‏ ‎hydrogen 810005 5‏ « لا يحتوي على عدم تشبع؛ به من واحدة إلى خمسين ذرة كريون (على سبيل المثال؛ ألكيل بها 015©-61). في نماذج معينة؛ تشتمل ألكيل على واحدة إلى ثلاثين ذرة كربون (على سبيل المثال» 61-613 ‎(alkyl Juli‏ في نماذج معينة؛ تشتمل ألكيل على واحدة إلى ثماني ذرات كربون (على سبيل المثال» 01-08 ألكيل). في النماذج الأخرى؛ تشتمل ألكيل على واحدة إلى خمسة ذرات كربون ‎eo)‏ سبيل المثال» 61-65 ألكيل). في النماذج الأخرى؛ 0 تشتمل ألكيل على واحدة إلى أربعة ذرات كربون (على سبيل المثال؛ ألكيل بها 4©-01). في النماذج الأخرى؛ تشتمل ألكيل على واحدة إلى ثلاثة ذرات كربون (على سبيل المثال» ‎C1-C3‏ ‏ألكيل). في النماذج الأخرى؛ تشتمل ألكيل على واحدة إلى ذرتي كربون (على سبيل ‎«Jaa‏ -1© ‎C2‏ ألكيل). في النماذج ‎ga)‏ تشتمل ألكيل على ذرة كريون واحدة (على سبيل ‎Cl «Jaa‏ ألكيل). في النماذج الأخرى؛ تشتمل ألكيل على خمسة إلى خمسة عشر ذرة كربون (على سبيل المثال» 05-015 ألكيل). في النماذج الأخرى؛ تشتمل ألكيل على خمسة إلى ثماني ذرات كريون (على سبيل المثال» ‎C5-C8‏ ألكيل). في النماذج الأخرى؛ تشتمل ألكيل على اثنين إلى خمس ذرات كربون (على سبيل ‎(Jill‏ 62-65 ألكيل). في النماذج الأخرى؛ تشتمل ألكيل على ثلاث إلى خمس ذرات كربون (على سبيل ‎(Jia)‏ 03-05 ألكيل). في النماذج الأخرى؛ المجموعة ألكيل يتم اختيارها من ميثيل ‎methyl‏ « إيثيل ‎ethyl‏ » 1-بروبيل (0-بروييل) ‎1-propyl (n=‏ ‎propyl) 0‏ 1-ميثيل إيثيل ‎«1-methylethyl (iso-propyl) (dug sf)‏ 1-بيوتيل (0- بيوتيل) ‎«1-butyl (n-butyl)‏ 1-ميثيل بروييل (©56-بيوتيل) ‎1-methylpropyl (sec—‏ ‎butyl)‏ 2-ميثيل بروبيل (أيزو -بيوتيل) ‎2-methylpropyl (iso-butyl)‏ « 161-داي ميثيل ‎<1,1-dimethylethyl (tert-butyl) (Just) Ji‏ 1-بنتيل ‎1-pentyl )0- (dann)‏ ‎pentyl)‏ يتم ربط الألكيل ‎alkyl‏ ببقية الجزيء بواسطة رابطة فردية. ما لم تتم الإشارة إلى خلاف 5 ذلك صراحة في المواصفة؛ مجموعة ألكيل يكون بها استبدال بصورة اختيارية بواحدة أو أكثر من thioXo ‏تيوكسو‎ » OXO ‏نيترو 0100 » أوكسو‎ « cyano ‏مجموعات الاستبدال التالية: هالوء سيانو‎ trimethylsilanyl Jub ‏أوكسيمو 0 ؛ تراي ميثيل‎ » IMINO gina) ‏؛‎ ‎~C(O)N(Ra)2 «~C(O)ORa «~C(O)Ra «~N(Ra)2 «-OC(O)-Ra 586-08 ٠ ~-N(Ra)S(O)tRa «~N(Ra)C(O)Ra «~OC(O)- N(Ra)2 «~N(Ra)C(O)ORa ٠
‎cua) 5‏ ؟ تبلغ 1 أو 2(« ‎cua) ~S(O)tORa‏ + تبلغ 1 أو 2(« 5)0(188- (حيث ‎alot‏ 1 أو 2( و5)0(0)88(2- (حيث ‏ تبلغ 1 أو 2) حيث كل ‎RA‏ تكون عبارة عن على حدة هيدروجين» ألكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي ‎hydroxy‏ « ميثوكسي ‎methoxy‏ ؛ أو تراي فلورو ميثيل ‎«(trifluoromethyl‏ فلورو ألكيل ‎fluoroalkyl‏ ؛ كربوسيكليل ‎Ly) carbocyclyl‏ استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو ‎(gi‏ فلورو
‏0 ميثيل)»؛ كربوسيكليل ألكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي» ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)» أريل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)» آرالكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ سيكليل غير متجانس (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ ألكيل سيكليل غير متجانس (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛
‏5 هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ ‎Jol‏ غير متجانسة (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ أو ألكيل أريل غير متجانسة (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل). يشير مصطلح "الكوكسي ‎Alkoxy‏ " إلى شق مرتبط من خلال ذرة أكسجين ‎oxygen atom‏ وفقا للصيغة -0-ألكيل» حيث تكون ألكيل عبارة عن سلسلة ألكيل على النحو المحدد أعلاه.
‏0 #لكنيل ‎Alkenyl‏ " تشير إلى مجموعة 425 لسلسلة هيدروكريون مستقيمة أو متفرعة تتكون بمفردها من ذرات ‎OS‏ وهيدروجين» تحتوي على رابطة مزدوجة كربون- كربون واحدة على الأقل؛ ‎Lass‏ من اثنين إلى اثنى عشر ذرة كربون. في نماذج معينة؛ تشتمل ألكنيل على اثنين إلى ثماني ذرات كربون. في النماذج الأخرى؛ تشتمل ألكنيل على اثنين إلى أريع ذرات كربون. يتم ريط الألكنيل ببقية الجزيء بواسطة رابطة فردية؛ على سبيل ‎(Jia‏ ايثينيل ‎ethenyl‏ (أي؛ فينيل
‎(vinyl 5‏ بروب- ينيل ‎prop—1-enyl‏ (أي» أليل ‎(allyl‏ ؛ بيوت- [ينيل ‎but=1-enyl‏ ؛ بنت-
1ينيل ‎pent-1-enyl‏ ؛ بنتا-1 « 4-دايينيل ‎penta—1,4-dienyl‏ ؛ وما شابه. ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك صراحة في المواصفة؛ تكون ألكنيل عبارة عن مجموعة بها استبدال بصورة اختيارية بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التالية: ‎sila‏ سيانو نيترو؛ أوكسو؛ ثيوكسو إمينو؛ أوكسيمو» تراي ميثيل سيلانيل» 088-؛ -
‎-N(Ra «~C(O)N(Ra)2 —C(O)ORa «—C(O)Ra «~N(Ra)2 «-OC(O)-Ra SRa 5‏ ‎-N(Ra)S(O)tRa «~N(Ra)C(O)Ra «—OC(0)- N(Ra)2 )C(O)ORa‏ (حيث ‎t‏ تبلغ 1 أو 2(« ‎~S(O)tORa‏ (حيث + تبلغ 1 أو 2(« ‎-S(O)tRa‏ (حيث ؟ تبلغ 1 أو 2( ‎~S(O)tN(Ra)2,‏ (حيث ‎glist‏ 1 أو 2) حيث كل ‎RA‏ تكون عبارة عن على حدة هيدروجين؛ ‎JS‏ (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛
‏0 فلورو ألكيل» كربوسيكليل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)» كربوسيكليل ألكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)» أريل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ آرالكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ سيكليل غير متجانس (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛
‏5 ميثوكسيء أو تراي فلورو ميثيل)؛ ألكيل سيكليل غير متجانس (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)» أريل غير متجانسة (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي» ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ أو ألكيل أريل غير متجانسة (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي» أو تراي فلورو ميثيل). ‎"Jal‏ تشير إلى مجموعة شقّية لسلسلة هيدروكريون مستقيمة أو متفرعة تتكون بمفردها من ذرات
‏0 كربون وهيدروجين» تحتوي على رابطة ثلاثية كريون-كريون 08100-08170017 واحدة على ‎(JY)‏ بها من اثنين إلى اثنى عشر ذرة كربون. في نماذج معينة؛ تشتمل ألكينيل على اثنين إلى ثماني ذرات كربون. في النماذج الأخرى» تحتوي ألكينيل على اثنين إلى أريع ذرات كربون. يتم ربط الألكينيل ببقية الجزيء بواسطة رابطة فردية؛ على سبيل المثال؛ ايثينيل ‎ethynyl‏ ؛ بروبينيل ‎propynyl‏ « بيوتينيل ‎butynyl‏ ؛ بنتينيل ‎pentynyl‏ ؛ هكسينيل ‎hexynyl‏ ؛ وما شابه. ما لم تتم
‏5 الإشارة إلى خلاف ذلك صراحة في المواصفة؛ ألكينيل تكون عبارة عن مجموعة بها استبدال
بصورة اختيارية بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التالية: ‎olla‏ سيانو» نيتروء أوكسو» ثيوكسو» إمينو» أوكسيمو» تراي ميثيل سيلانيل» 0858- - ‎«~N(Ra)2 «~OC(O)-Ra (SRa‏ قعرم) هت ‎~N(Ra «~C(O)N(Ra)2 ~C(O)ORa‏ ‎-N(Ra)S(O)tRa «~N(Ra)C(O)Ra «~OC(O)- N(Ra)2 ()C(O)ORa‏ (حيث ‎t‏ تبلغ 1 أو 2(« ‎~S(O)tORa‏ (حيث ‎git‏ 1 أو 2(« ‎cus) ~S(O)tRa‏ + تبلغ 1 أو 2( و5)0(101)48(2- (حيث ؟ تبلغ 1 أو 2) حيث كل ‎RA‏ تكون عبارة عن على حدة هيدروجين؛ ‎JST‏ (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ فلورو ألكيل» كربوسيكليل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)» كربوسيكليل ألكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ 0 أو تراي فلورو ‎df (ine‏ (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ آرالكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ سيكليل غير متجانس (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي» أو تراي فلورو ميثيل)؛ ألكيل سيكليل غير متجانس (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ أريل غير متجانسة (بها استبدال بصورة 5 اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي» ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ أو ألكيل أريل غير متجانسة (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل). تشير "ألكيلين" أو 'سلسلة ألكيلين ‎alkylene chain‏ " إلى سلسلة هيدروكريون ‎hydrocarbon‏ ‏00 ثنائية التكافؤ مستقيمة أو متفرعة تربط بقية الجزيء بمجموعة ‎adh‏ تتكون بمفردها من كربون وهيدروجين؛ لا تحتوي على عدم تشبع ويه من واحدة إلى اثنى عشر ذرة كريون؛ على سبيل 0 المثال؛ ميثيلين ‎methylene‏ ء إيثيلين ‎ethylene‏ ؛ بروبيلين ‎propylene‏ « ١-بيوتيلين‏ 0-0006 « وما شابه. يتم ربط سلسلة الألكيلين ببقية الجنيء من خلال رابطة فردية وبالمجموعة الشقّية من خلال رابطة فردية. يمكن أن تكون نقاط ارتباط سلسلة الألكيلين ببقية الجزيء وبالمجموعة الشفّية من خلال ذرة كريون واحدة في سلسلة الألكيلين أو من خلال أية ذرتي كربون داخل السلسلة. في نماذج معينة؛ تشتمل ألكيلين على واحدة إلى ثماني ذرات كريون (على سيل المثال؛ 01-08 ألكيلين). في النماذج الأخرى؛ تشتمل ألكيلين على واحدة إلى خمس ذرات
كربون (على سبيل ‎C1-C5 (Jal‏ ألكيلين). في النماذج الأخرى؛ تشتمل ألكيلين على واحدة إلى أربع ذرات كربون (على سبيل المثال؛ ألكيلين بها 4©-01). في النماذج الأخرى؛ تشتمل ألكيلين على واحدة إلى ثلاث ذرات كربون (على سبيل المثال» 61-03 ألكيلين). في النماذج الأخرى؛ تشتمل ألكيلين على واحدة إلى ذرتي كربون (على سبيل ‎(Jal‏ 601-62 ألكيلين). في النماذج الأخرى؛ تشتمل ألكيلين على ذرة كربون واحدة (على سبيل المثال» ‎C1‏ ألكيلين). في النماذج الأخرى؛ تشتمل ألكيلين على خمسة إلى ثماني ذرات كربون (على سبيل المثال» 05-68 ألكيلين). في النماذج الأخرى؛ تشتمل ألكيلين على اثنين إلى خمس ذرات كربون (على سبيل المتال» 62-05 ألكيلين). في النماذج الأخرى؛ تشتمل ألكيلين على ثلاث إلى خمس ذرات كربون (على سبيل ‎(Jill‏ 03-65 ألكيلين). ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك صراحة في المواصفة؛ 0 تكون سلسلة ألكيلين بها استبدال بصورة اختيارية بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التالية: هالو سيانو؛ نيتروء أوكسو؛ ثيوكسو» إمينو» أوكسيمو» تراي ميثيل سيلانيل» 0858- - ‎-N(Ra —~C(O)N(Ra)2 «~C(O)ORa «~C(O)Ra ~N(Ra)2 «~OC(O)-Ra SRa‏ ‎lat cus) -N(Ra)S(O)tRa «~N(Ra)C(O)Ra «~OC(0)- N(Ra)2 ()C(O)ORa‏ 1 أو 2(« ‎cus) ~S(O)tORa‏ ؟ تبلغ 1 أو 2(« ‎dat cus) ~S(O)tRa‏ 1 أو 2( ‎—S(O)tN(Ra)2, 5‏ (حيث ؟ تبلغ 1 أو 2( حيث كل ‎RA‏ تكون ‎Ble‏ عن على حدة هيدروجين» ‎JS‏ (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ فلورو ألكيل» كربوسيكليل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)» كربوسيكليل ألكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)» أريل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو 0 تراي فلورو ميثيل)» آرالكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ سيكليل غير متجانس (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي, أو تراي فلورو ميثيل)؛ ألكيل سيكليل غير متجانس (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ أريل غير متجانسة (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ أو ألكيل أريل غير متجانسة 5 (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي» أو تراي فلورو ميثيل ).
"ألكينيلين ‎Alkynylene‏ " أو 'سلسلة ألكينيلين" تشير إلى سلسلة هيدروكربون ثنائية التكافؤ مستقيمة أو متفرعة ترط بقية الجزيء بمجموعة ‎dad‏ تتكون بمفردها من كربون وهيدروجين؛ تحتوي على رابطة ثلاثية كريون-كربون واحدة على الأقل ويه من اثنين إلى اثنى عشر ذرة كربون. سلسلة الألكينيلين يتم ربط ببقية الجزيء من خلال رابطة فردية وبالمجموعة )428 من خلال رابطة فردية. في نماذج معينة؛ ألكينيلين تشتمل على اثنين إلى ثماني ذرات كربون (على سبيل المثال؛ 02-8 ألكينيلين). في النماذج الأخرىء ألكينيلين تشتمل على اثنين إلى خمس ذرات ‎SoS‏ ‏(على سبيل ‎C2-C5 (Jill‏ ألكينيلين ‎(Alkynylene‏ .3 النماذج الأخرى؛ ألكينيلين تشتمل على اثنين إلى أريع ذرات كربون ‎Ae)‏ سبيل ‎4C2-C (Jal‏ ألكينيلين). في النماذج الأخرى؛ ألكينيلين تشتمل على اثنين إلى ثلاث ذرات كربون (على سبيل ‎C2-C3 (Jbl)‏ ألكينيلين). في 0 النماذج الأخرىء ألكينيلين تشتمل على ذرتي كربون (على سبيل المثال» ‎C2‏ ألكينيلين). في النماذج الأخرىء ألكينيلين تشتمل على خمسة إلى ثماني ذرات كربون (على سبيل المثال»؛ -05 ‎C8‏ ألكينيلين). في النماذج الأخرى؛ ألكينيلين تشتمل على اثنين إلى خمس ذرات كربون (على سبيل ‎Jal‏ 62-605 ألكينيلين). في النماذج الأخرى؛ ألكينيلين تشتمل على ثلاث إلى خمس ذرات كريون (على سبيل المثال» 63-65 ألكينيلين). ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك صراحةٌ 5 في المواصفة؛ تكون سلسلة ألكينيلين بها استبدال بصورة اختيارية بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التالية: هالو؛ سيانوء نيتروء أوكسو؛ ثيوكسوء إمينو» أوكسيمو» تراي ميثيل ‎«—ORa («dius‏ - ‎-N(Ra «-C(O)N(Ra)2 ~C(0)ORa —C(O)Ra «-N(Ra)2 ~OC(O)-Ra SRa‏ ‎-N(Ra)S(O)tRa «—~N(Ra)C(O)Ra —OC(0)- N(Ra)2 «)C(O)ORa‏ (حيث ‎gst‏ ‏0 1 أو 2(« ‎alot cus) ~S(O)tORa‏ 1 أو 2( ‎cus) -S(O)tRa‏ ؟ تبلغ 1 أو 2( ‎cus) ~S(O)tN(Ra)2;‏ ؟ تبلغ 1 أو 2( حيث كل ‎RA‏ تكون ‎Ble‏ عن على حدة هيدروجين؛ ‎JS‏ (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ فلورو ألكيل» كربوسيكليل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)» كربوسيكليل ألكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ 5 أو تراي فلورو ‎(ise‏ أريل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ آرالكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو
تراي فلورو ميثيل)؛ سيكليل غير متجانس (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي, أو تراي فلورو ميثيل)؛ ألكيل سيكليل غير متجانس (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ أريل غير متجانسة (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ أو ألكيل أريل غير متجانسة (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل). ‎Aryl Lf‏ ' يشير إلى شقّ مشتق من نظام حلقي هيدروكربون عطري أحادي الحلقات أو متعدد الحلقات بواسطة إزالة ذرة هيدروجين من ذرة كربون حلقية. نظام حلقي الهيدروكربون العطري أحادي الحلقات أو متعدد الحلقات يحتوي فقط على هيدروجين وكربون من خمسة إلى ثماني عشرة ذرات كريون؛ حيث واحدة على الأقل من الحلقات في النظام الحلقي تكون غير مشبعة بالكامل؛ 0 أيء؛ تحتوي على نظام الكترون-7 ‎la‏ غير محدد الموضع (40+2) وفقا لنظرية ‎Hiickel‏ ‏النظام الحلقي الذي يتم منه اشتقاق مجموعات أريل يتضمن؛ ولكن لا يقتصر على؛ مجموعات مثل بنزين ‎benzene‏ ؛ فلورين ‎fluorene‏ « اندان ‎indane‏ ؛ اندين ‎indene‏ « تترالين ‎tetralin‏ ‏ونافثالين ‎naphthalene‏ . ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك صراحة في المواصفة؛ المصطلح ‎"of‏ أو الحروف الأولى منه "آر-" ‎i)‏ في "آرالكيل") يعني تضمين شقوق أريل بها استبدال 5 بصورة اختيارية بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاه على حدة من ألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل» هالو ‎halo‏ ؛ فلورو ألكيل ‎fluoroalkyl‏ ؛ سيانو؛ نيترو» أريل بها استبدال بصورة اختيارية» بها استبدال بصورة اختيارية آرالكيل» بها استبدال بصورة اختيارية آرألكنيل» بها استبدال بصورة اختيارية آرألكينيل» بها استبدال بصورة اختيارية كريوسيكليل» بها استبدال بصورة اختيارية كريوسيكليل ألكيل؛ بها استبدال بصورة اختيارية سيكليل غير متجانس؛ بها استبدال بصورة اختيارية 0 ألكيل سيكليل غير متجانس» أريل بها استبدال بصورة اختيارية غير متجانسة؛ بها استبدال بصورة اختيارية ألكيل أريل غير متجانسة ‎(Rb-OC(0)-Ra- (Rb-ORa-‏ -ط]- ‎(Rb-C(O)Ra- «Rb-N(Ra)2- -N(Ra)2(0)OC-Rb- ~ORa(0)OC‏ - ‎(Rc-C(O)N(Ra)2-0-Rb- (Rb-C(O)N(Ra)2- Rb-C(O)ORa‏ - ‎Rb-N(Ra)S(O)tRa- (Rb-N(Ra)C(O)Ra- Rb-N(Ra)C(O)ORa‏ (حيث ‎ist‏ 1 5 أو 2(« ‎cua) Rb-S(O)tRa-‏ ؟ تبلغ 1 أو 2( ‎Ro-S(O)tORa-‏ (حيث ‎fat‏ 1 أو 2) و-
‎Rb-S(O)tN(Ra)2‏ (حيث ‎gat‏ 1 أو 2( حيث كل ‎RA‏ تكون عبارة عن على حدة هيدروجين» ألكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ فلورو ‎(JST‏ سيكلو ألكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ سيكلو ألكيل ألكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛
ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ أريل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ آرالكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ سيكليل غير متجانس (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي» ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ ألكيل سيكليل غير متجانس (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)» أريل غير متجانسة (بها استبدال
0 بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎Lg)‏ استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ كل ‎RB‏ تكون ‎Ble‏ عن على حدة رابطة مباشرة أو سلسلة ألكيلين أو ألكنيلين مستقيمة أو متفرعة؛ ‎Reg‏ تكون عبارة عن سلسلة ألكيلين أو ألكنيلين مستقيمة أو متفرعة؛ وحيث كل من مجموعات الاستبدال المذكورة أعلاه لا يكون بها استبدال ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك.
5 "رالكيل ‎Aralkyl‏ " يشير إلى شق وفقا للصيغة -406-أريل ‎Re-aryl‏ حيث ‎Re‏ تكون عبارة عن سلسلة ألكيلين على النحو المحدد أعلاه؛ على سبيل المثال؛ ميثيلين» إيثيلين» وما شابه. ‎ga‏ ‏سلسلة الألكيلين من شق الآرالكيل ‎aralkyl radical‏ يكون به استبدال بصورة اختيارية على النحو الموصوف أعلاه لسلسلة ألكيلين. جزءٍ الأريل من شق الآرالكيل يكون به استبدال بصورة اختيارية على النحو الموصوف أعلاه لمجموعة أريل.
0 "رألكنيل ‎Aralkenyl‏ ' يشير إلى شق وفقا للصيغة 40--أريل حيث ‎RA‏ تكون عبارة عن سلسلة ألكنيلين على النحو المحدد أعلاه. ‎gia‏ الأريل من شق الآرألكنيل يكون به استبدال بصورة اختيارية على النحو الموصوف أعلاه لمجموعة أريل. جزءٍ سلسلة الألكنيلين من شق الآرألكنيل يكون به استبدال بصورة اختيارية على النحو المحدد أعلاه لمجموعة ألكنيلين. ‎Aralkynyl Just?‏ " يشير إلى شق وفقا للصيغة -46!-أريل» حيث ‎Re‏ تكون عبارة عن
5 سلسلة ألكينيلين على النحو المحدد أعلاه. جزءٍ الأريل من شق الآرألكينيل يكون به استبدال بصورة
اختيارية على النحو الموصوف أعلاه لمجموعة أريل. ‎a‏ سلسلة الألكينيلين من 38 الآرألكينيل يكون به استبدال بصورة اختيارية على النحو المحدد أعلاه لسلسلة ألكينيلين. 'آراكوكسي ‎Aralkoxy‏ " يشير إلى شق مرتبط من خلال ذرة أكسجين وفقا للصيغة -40-0-أريل حيث © تكون عبارة عن سلسلة ألكيلين على النحو المحدد ‎coded‏ على سبيل ‎(JB‏ ميثيلين»
إيثيلين» وما شابه. جزء سلسلة الألكيلين من شقّ الآرالكيل يكون به استبدال بصورة اختيارية على النحو الموصوف أعلاه لسلسلة ألكيلين. ‎a‏ الأريل من شق الآرالكيل يكون به استبدال بصورة اختيارية على النحو الموصوف أعلاه لمجموعة أريل. 'كربوسيكليل ‎Carbocyclyl‏ يشير إلى شق هيدروكربون ثابت غير عطري أحادي الحلقات أو عديد الحلقات يتكون بمفرده من ذرات كربون وهيدروجين» والذي يتضمن أنظمة حلقية ملتحمة أو
0 مجسرة؛ بها من ثلاث إلى خمسة عشرة ذرة كربون. في نماذج معينة؛ يشتمل كربوسيكليل على ثلاث إلى عشر ذرات كربون. في النماذج الأخرى؛ يشتمل كربوسيكليل على خمسة إلى سبع ذرات كريون. يتم ربط الكريوسيكليل ببقية الجزيء بواسطة رابطة فردية. يمكن أن يكون كربوسيكليل مشبع» ‎gl)‏ يحتوي على روابط ©-0 فردية فقط) أو غير مشبع (أي؛ يحتوي على واحدة أو أكثر من الروابط المزدوجة أو الروابط الثلاثية). تتم الإشارة إلى شقّ كربوسيكليل مشبع بالكامل أيضا
5 باسم "سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أمثلة على مركبات سيكلو ألكيل أحادية الحلقات تتضمن؛ على سبيل ‎JEG‏ سيكلو ‎cyclopropyl Jug pn‏ ؛ سيكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ ؛ سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ ¢ سيكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ ؛ سيكلو هبتيل ‎cycloheptyl‏ ؛ وسيكلو أوكتيل ‎.cyclooctyl‏ ‏تتم الإشارة إلى كريوسيكليل غير مشبع أيضا باسم "سيكلو ألكنيل ‎"cycloalkenyl‏ أمثلة على
مركبات سيكلو ألكنيل أحادية الحلقات تتضمن؛ على سبيل ‎(JE‏ سيكلو بنتينيل ‎cyclopentenyl‏ ؛ سيكلو هكسينيل ‎cyclohexenyl‏ ؛ سيكلو هبتينيل ‎cycloheptenyl‏ « وسيكلو أوكتينيل ‎.cyclooctenyl‏ ‏شقوق كريوسيكليل عديدة الحلقات تتضمن» على سبيل المثال» أدامنتيل 808078017 ؛ نوربورنيل ‎norbornyl‏ (أي؛ ‎sb‏ سيكلو [2.2.1]هبتانيل) ‎cbicyclo[2.2. 1Theptanyl)‏ نوريورنينيل
‎norbornenyl‏ « ديكالينيل» 7« 7-داي ميثيل-باي سيكلو [2.2.1]هبتانيل ‎decalinyl,‏ ‎7-dimethyl-bicyclo[2.2.]1]heptanyl‏ ,7 ¢ وما شابه. ما لم يتم تحديد خلاف ذلك بصفة خاصة في المواصفة؛ المصطلح 'كريوسيكليل" يعني تضمين شقوق كريوسيكليل التي يكون بها استبدال بصورة اختيارية بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاه على حدة من ألكيل؛
ألكنيل؛ ‎cola (Jul‏ فلورو ‎(JS‏ أوكسو» ثيوكسو» سيانوء نيترو» أريل بها استبدال بصورة اختيارية؛ بها استبدال بصورة اختيارية آرالكيل» بها استبدال بصورة اختيارية آرألكنيل» بها استبدال بصورة اختيارية آرألكينيل» بها استبدال بصورة اختيارية كريوسيكليل» بها استبدال بصورة اختيارية كريوسيكليل ألكيل؛ بها استبدال بصورة اختيارية سيكليل غير متجانس؛ بها استبدال بصورة اختيارية ألكيل سيكليل غير متجانس» ‎Jul‏ بها استبدال بصورة اختيارية غير متجانسة؛ بها استبدال بصورة
0 اختيارية ‎dif‏ أريل غير متجانمسة ‎(Rb-OC(O)-Ra- «(Rb-ORa-‏ -ط]- ‎(Rb-C(O)Ra- (Rb-N(Ra)2- «~N(Ra)2(0)OC-Rb- ~ORa(0)OC‏ - ‎(Rc-C(0)N(Ra)2-0O-Rb- Rb-C(O)N(Ra)2- Rb-C(0)ORa‏ - ‎Rb-N(Ra)S(O)tRa- (Rb-N(Ra)C(O)Ra- «Rb-N(Ra)C(O)ORa‏ (حيث ‎iit‏ 1 أو 2(« ‎cus) Rb-S(O)tRa-‏ ؟ تبلغ 1 أو 2(« ‎Rb-S(O)tORa-‏ (حيث ‎gat‏ 1 أو 2) و-
‎Rb-S(O)tN(Ra)2 5‏ (حيث + تبلغ 1 أو 2)» حيث كل ‎RA‏ تكون عبارة عن على حدة هيدروجين؛ ‎JST‏ (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ فلورو ‎(JST‏ سيكلو ألكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ سيكلو ألكيل ألكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ أريل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛
‏0 ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ آرالكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ سيكليل غير متجانس (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ ألكيل سيكليل غير متجانس (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)» أريل غير متجانسة (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي» أو تراي فلورو ميثيل)؛ أو ألكيل أريل غير
‏5 متجانسة (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ كل ‎RB‏ تكون ‎Ble‏ عن على حدة رابطة مباشرة أو سلسلة ألكيلين أو ألكنيلين مستقيمة أو متفرعة؛
— 0 2 — ‎Rc‏ تكون عبارة عن سلسلة ألكيلين أو ألكنيلين مستقيمة أو متفرعة 3 وحيث كل من ‎Cle gana‏ الاستبدال المذكورة أعلاه لا يكون بها استبدال ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك. 'كربوسيكليل ‎"dS‏ يشير إلى شق وفقا للصيغة ©4--كربوسيكليل حيث ‎RC‏ تكون ‎Ble‏ عن سلسلة ألكيلين على النحو المحدد أعلاه. سلسلة الألكيلين والكريوسيكليل شق ‎is‏ بها استبدال بصورة اختيارية على النحو المحدد أعلاه. 'كربوسيكليل ألكوكسي"” يشير إلى 38 مرتبط من خلال ذرة أكسجين وفقا للصيغة 0-86-- كريوسيكليل حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن سلسلة ألكيلين على النحو المحدد أعلاه. سلسلة الألكيلين والكربوسيكليل شق يأ بها استبدال بصورة اختيارية على النحو المحدد أعلاه. 'كربوسيكليل ألكينيل” يشير إلى شق وفقا للصيغة -40٠-كريوسيكليل»‏ حيث ‎RC‏ تكون ‎Ble‏ عن 0 سلسلة ألكينيلين على النحو المحدد أعلاه. جزء الكربوسيكليل من شقّ الكربوسيكليل ألكينيل يكون به استبدال بصورة اختيارية على النحو الموصوف أعلاه لمجموعة كربوسيكليل. في بعض النماذج تكون مجموعة الكريوسيكليل عبارة عن مجموعة سيكلو ألكيل. جزءِ سلسلة الألكينيلين من شقّ الكربوسيكليل ألكينيل يكون به استبدال بصورة اختيارية على النحو المحدد أعلاه لسلسلة ألكينيلين. على النحو المستخدم في هذا الطلب»؛ يشير 'متماثل تجاسمي حيوي لحمض كريوكسيلي" إلى 5 مجموعة وظيفية أو شطر يُظهر خواص فيزيائية؛ بيولوجية و/أو كيميائية باعتباره شطر حمض كربوكسيلي. أمثلة على متماثلات تجاسمية حيوية لحمض كريوكسيلي تتضمن»؛ ولكن لا تقتصر ‎(le‏ ‎N-O.
N-S‏ للاحيم 0 0 ‎Mon JU on LN) =o | N‏ ‎LO RT TR a 4 |‏ ‎ASS 0‏ ‎N | N‏ ‎Aho |‏ | 1 ض 1 ‎OH OH 0‏ وما شابه. هالو" أو "هالوجين" يشير إلى مجموعات الاستبدال برومو ‎bromo‏ « كلورو ‎Choro‏ « فلورو ‎fluoro‏ أو يودو 1000.
'فلورو ألكيل ‎Fluoroalkyl‏ " يشير إلى شق ألكيل؛ على النحو المحدد ‎coded‏ يكون به استبدال بواحدة أو أكثر من فلورو شقوق؛ على النحو المحدد أعلاه؛ على سبيل المثال» تراي فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ ؛ داي فلورو ميثيل ‎difluoromethyl‏ ¢ فلورو ميثيل ‎fluoromethyl‏ « 2 -تراي فلورو ‎2,2,2-trifluoroethyl Ji‏ » 1-فلورو ميثيل-2-فلورو إيثيل ‎1-fluoromethyl-2—fluoroethyl 5‏ » وما شابه. جزءِ الألكيل من شق الفلورو ألكيل lel ‏يمكن أن يكون به استبدال بصورة اختيارية على النحو المحدد‎ fluoroalkyl radical ‏لمجموعة ألكيل.'سيكليل غير متجانس" يشير إلى 53 حلقي غير عطري به 3- إلى 18-ذرة‎ ‏تشتمل على اثنين إلى اثنى عشر ذرة كريون ومن واحدة إلى ست ذرات غير متجانسة منتقاه من‎ ‏إلى خلاف ذلك صراحةٌ في المواصفة؛ يكون شقّ‎ LEY) ‏أكسجين وكبريت. ما لم تتم‎ mg
0 السيكليل غير المتجانس عبارة عن نظام حلقي أحادي الحلقات؛ ثنائي الحلقات؛ ثلاثي الحلقات أو رباعي الحلقات؛ يمكن أن يتضمن أنظمة حلقية ملتحمة أو مجسرة. يمكن أكسدة الذرات غير المتجانسة في شق السيكليل غير المتجانس بصورة اختيارية. يتم تحويل واحدة أو أكثر من ذرات النيتروجين» إن وجدت»؛ بصورة اختيارية إلى الصورة الرباعية. يكون شق السيكليل غير المتجانس مشبع جزئيا أو كليا. يمكن ربط السيكليل غير المتجانس ببقية الجزيء من خلال أية ذرة من
الحلقة(الحلقات). أمثلة على شقوق السيكليل غير المتجانس هذه تتضمن؛ ولكن لا تقتصر ‎(lo‏ ‏داي أوكسولاتيل ‎dioxolanyl‏ ؛ ثبينيل[1» 3]إداي ثيانيل ‎decahydroisoquinolyl‏ « ديكا هيدرو أيزو كوربنوليل ‎decahydroisoquinolyl‏ « ايميدازوتينيل ‎imidazolinyl‏ « ايميدا زوليدينيل ‎imidazolidinyl‏ « أيزو تيازوليدينيل ‎isothiazolidinyl‏ » أيزوكسازوليدينيل ‎isoxazolidinyl‏ » مورفولينيل ‎morpholinyl‏ ء أوكتا هيدرو ‎octahydroindolyl Jdsu!‏ «
0 أوكتا هيدرو أيزو اندوليل ‎octahydroisoindolyl‏ « 2- أوكسو ببرازينيل ‎2—oxopiperazinyl‏ « 2-أوكسو ببربدينيل ‎2-oxopiperidinyl‏ « 2- أوكسو بيروليدينيل ‎2—oxopyrrolidinyl‏ « أوكسازول اندينيل ‎oxazolidinyl‏ « ببرازيئيل ‎piperazinyl‏ « 4-ببريدونيل ‎4-piperidonyl‏ « بيروليدينيل ‎pyrrolidinyl‏ « بيرازول اندينيل ‎pyrazolidinyl‏ ؛ كوبنوكل اندينيل ‎quinuclidinyl‏ « ثيازوليدينيل ‎thiazolidinyl‏ ؛ تترا هيدرو فيوريل ‎tetrahydrofuryl‏ « تراي ثيائيل ‎trithianyl‏ «
5 تترا هيدرو ‎tetrahydropyranyl Juhu‏ » ثيو مورفولينيل ‎thiomorpholinyl‏ ؛ ثيا مورفولينيل
‎thiamorpholinyl‏ « 1-أوكسو-ثيو مورفولينيل ‎1-oxo-thiomorpholinyl‏ ؛ و1.1-داي أوكسو -ثيو مورفولينيل ‎.1,1-dioxo-thiomorpholinyl‏ ‏ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك صراحة في المواصفة؛ يعني المصطلح "سيكليل غير متجانس" تضمين شقوق السيكليل غير المتجانس على النحو المحدد أعلاه التي يكون بها استبدال بصورة اختيارية بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاه من ألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل» ‎ella‏ فلورو ‎(JS‏ أوكسو؛ ثيوكسو؛ سيانو؛ نيترو» أريل بها استبدال بصورة اختيارية؛ بها استبدال بصورة اختيارية ‎«JSUT‏ بها استبدال بصورة اختيارية آرألكنيل» بها استبدال بصورة اختيارية آرألكينيل؛ بها استبدال بصورة اختيارية كريوسيكليل» بها استبدال بصورة اختيارية كريوسيكليل ألكيل؛ بها استبدال بصورة اختيارية سيكليل غير متجانس؛ بها استبدال بصورة اختيارية ألكيل سيكليل غير متجانس؛ 0 أريل بها استبدال بصورة اختيارية غير متجانسة؛ بها استبدال بصورة اختيارية ألكيل ‎dol‏ غير متجانمسة ‎~Rb- (—ORa(0)OC-Rb- (Rb-OC(O)-Ra- (Rb-ORa-‏ ‎(Rb-C(O)ORa- Rb-C(O)Ra- Rb-N(Ra)2- «~N(Ra)2(0)OC‏ - ‎(Rb-N(Ra)C(O)ORa- Rc-C(O)N(Ra)2-O-Rb- (Rb-C(O)N(Ra)2‏ - ‎t cus) Rb-N(Ra)S(O)tRa— (Rb-N(Ra)C(O)Ra‏ تبلغ 1 أو 2(« ‎Rb-S(O)tRa-‏ ‏5 (حيث ؟ تبلغ 1 أو 2(« ‎lat tus) Rb-S(O)tORa-‏ 1 أو 2( 5 ‎Rb-S(O)tN(Ra)2—‏ ‏(حيث ] تبلغ 1 أو 2)» حيث كل ‎RA‏ تكون عبارة عن على حدة هيدروجين؛ ألكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسيء أو تراي فلورو ميثيل)؛ فلورو ‎JST‏ سيكلو ‎JS‏ (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ سيكلو ألكيل ألكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو 0 مثيل)؛ أريل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)» آرالكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ سيكليل غير متجانس (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ ألكيل سيكليل غير متجانس (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ ‎Jul‏ غير متجانسة (بها استبدال بصورة اختيارية 5 بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ أو ألكيل أريل غير متجانسة (بها
استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ كل 48 تكون ‎Ble‏ عن على حدة رابطة مباشرة أو سلسلة ألكيلين أو ألكنيلين مستقيمة أو متفرعة؛ ‎Rey‏ تكون عبارة عن سلسلة ألكيلين أو ألكنيلين مستقيمة أو متفرعة؛ وحيث كل من مجموعات الاستبدال المذكورة أعلاه لا يكون بها استبدال ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك.
"سيكليل غير ‎‘Nplate‏ أو 'سيكليل غير متجانس مرتبط ب لا" يشير إلى شق سيكليل غير متجانس على النحو المحدد أعلاه يحتوي على ذرة نيتروجين واحدة على الأقل وحيث تكون نقطة ارتباط شق السيكليل غير المتجانس ببقية الجزيء من خلال ذرة نيتروجين في شق السيكليل غير المتجانس. شق سيكليل غير متجانس- لا يكون به استبدال بصورة اختيارية على النحو الموصوف أعلاه لشقوق السيكليل غير المتجانس. أمثلة على شقوق السيكليل غير المتجانس-لا هذه تتضمن؛
0 ولكن لا تقتصر ‎le‏ 1-مورفولينيل» 1- ببربدينيل» 1- ببرازينيل» 1-بيروليدينيل» بيرازول اندينيل» ايميدازولينيل» و ايميدازوليدينيل. ‎Jil‏ غير متجانس©-” أو "سيكليل غير متجانس مرتبط ب ©" يشير إلى 38 سيكليل غير متجانس على النحو المحدد أعلاه يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل وحيث تكون نقطة ارتباط شق السيكليل غير المتجانس ببقية الجزيء من خلال ذرة كريون في شق السيكليل
5 غير المتجانس. يكون شق سيكليل غير متجانس0)- به استبدال بصورة اختيارية على النحو الموصوف أعلاه لشقوق السيكليل غير المتجانس. أمثلة على شقوق السيكليل غير المتجانسن0- هذه تتضمن» ولكن لا تقتصر على 2-مورفولينيل ‎2-morpholinyl‏ » 2- أو 3- أو 4- ببربدينيل ‎or 3- or 4-piperidinyl‏ -2 « 2- ببرازيثيل ‎2-piperazinyl‏ » 2- أو 3- بيروليدينيل ‎or 3—pyrrolidinyl‏ -2 ؛ وما شابه.
‎JS 0‏ سيكليل غير متجانس" يشير إلى شق وفقا للصيغة ؟ا-سيكليل غير متجانس6©- حيث ‎Re‏ ‏تكون عبارة عن سلسلة ألكيلين على النحو المحدد أعلاه. إذا كان السيكليل غير المتجانس عبارة عن سيكليل غير متجانس يحتوي على نيتروجين؛ يتم ربط السيكليل غير المتجانس بصورة اختيارية بشق الألكيل عند ذرة النيتروجين. سلسلة الألكيلين من شق الألكيل سيكليل غير المتجانس يكون بها استبدال بصورة اختيارية على النحو المحدد أعلاه لسلسلة ألكيلين. ‎gia‏ السيكليل غير المتجانس
من شق الألكيل سيكليل غير المتجانس أ بها استبدال بصورة اختيارية على النحو المحدد أعلاه
لمجموعة سيكليل غير متجانس.
"الكوكسي سيكليل غير متجانس” يشير إلى شق مرتبط من خلال ذرة أكسجين وفقا للصيغة -0-
+#اسيكليل غير متجانس©- حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن سلسلة ألكيلين على النحو المحدد أعلاه. إذا كان السيكليل غير المتجانس عبارة عن سيكليل غير متجانس يحتوي على نيتروجين؛ يتم ريط
السيكليل غير المتجاتس بصورة اختيارية بشق الألكيل عند ذرة النيتروجين. سلسلة الألكيلين من
شق ألكوكسي سيكليل غير المتجانس يكون بها استبدال بصورة اختيارية على النحو المحدد أعلاه
لسلسلة ألكيلين. جزءِ السيكليل غير المتجانس من شق ألكوكسي سيكليل غير المتجانس يكون به
استبدال بصورة اختيارية على النحو المحدد أعلاه لمجموعة سيكليل غير متجانس.
0 "ريل غير متجانسة" تشير إلى شق ‎Fide‏ من شق ‎Js‏ عطري 3- إلى 18-ذرة يشتمل على اثنين إلى سبع عشرة ذرة كريون ومن واحدة إلى ست ذرات غير متجانسة منتقاه من نيتروجين؛ أكسجين وكبريت. على النحو المستخدم في هذا الطلب؛ يمكن أن يكون شق الأريل غير المتجانس عبارة عن نظام حلقي أحادي الحلقات؛ ثنائي الحلقات؛ ثلاثي الحلقات أو ‎oly‏ الحلقات؛ حيث واحدة على الأقل من الحلقات في النظام الحلقي تكون غير مشبعة بالكامل» أي؛ تحتوي على نظام
5 الكترون-7 حلقي؛ غير محدد الموضع (40+2) وفقا لنظرية ا110018. تتضمن أريل غير متجانسة أنظمة حلقية ملتحمة أو مجسرة. تتم أكسدة الذرة(الذرات) غير المتجانسة في شق الأريل غير المتجانس بصورة اختيارية. يتم تحويل واحدة أو أكثر من ذرات النيتروجين؛ إن وجدت؛ بصورة اختيارية إلى الصورة الرياعية. يتم ربط الأريل غير المتجانسة ببقية الجزيء من خلال ‎A‏ ذرة من الحلقة(الحلقات). أمثلة على مركبات أريل غير متجانسة ‎«gaan‏ (أي ثيينيل ‎(thienyl‏ ما لم تتم
0 الإشارة إلى خلاف ذلك صراحة في المواصفة؛ المصطلح ‎ff‏ غير متجانسة” يُقصد به تضمين شقوق أريل غير متجانسة على النحو المحدد أعلاه التي يكون بها استبدال بصورة اختيارية بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاه من ألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل» هالو؛ فلورو ألكيل؛ هالوألكنيل؛ هالوألكينيل» أوكسو» ثيوكسو» سيانو؛ نيترو» أريل بها استبدال بصورة اختيارية؛ بها استبدال بصورة اختيارية آرالكيل» بها استبدال بصورة اختيارية آرألكنيل» بها استبدال بصورة
5 اختيارية آرألكينيل» بها استبدال بصورة اختيارية كربوسيكليل؛ بها استبدال بصورة اختيارية
كريوسيكليل ألكيل؛ بها استبدال بصورة اختيارية سيكليل غير متجانس؛ بها استبدال بصورة اختيارية ألكيل سيكليل غير متجانس» ‎Jul‏ بها استبدال بصورة اختيارية غير متجانسة؛ بها استبدال بصورة اختيارية ألكيل أريل غير متجانسة؛ ‎~Rb- (Rb-OC(O)-Ra- (Rb-ORa-‏ ‎(Rb-C(O)Ra- «Rb-N(Ra)2- «-N(Ra)2(0)OC-Rb- -086)006‏ - ‎(Rc-C(O)N(Ra)2-O-Rb- (Rb-C(O)N(Ra)2- (Rb-C(O)ORa 5‏ - ‎t cus) Rb-N(Ra)S(O)tRa- (Rb-N(Ra)C(O)Ra- Rb-N(Ra)C(O)ORa‏ تبلغ 1 أو 2(« ‎t cus) Rb-S(O)tRa-‏ تبلغ 1 أو 2(« ‎glit cus) Rb-S(O)tORa-‏ 1 أو 2) و- ‎Rb-S(O)tN(Ra)2‏ (حيث ‎alt‏ 1 أو 2(« حيث كل ‎RA‏ تكون ‎Ble‏ عن على حدة هيدروجين؛ ‎JST‏ (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو 0 ميثيل)؛ فلورو ألكيل؛ سيكلو ألكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ سيكلو ألكيل ألكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ أريل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ آرالكيل (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ سيكليل غير متجانس (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ ألكيل سيكليل غير متجانس (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)» أريل غير متجانسة (بها استبدال بصورة اختيارية بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي» أو تراي فلورو ميثيل)؛ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎Lg)‏ استبدال بصورة اختيارية بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلورو ميثيل)؛ كل ‎RB‏ تكون ‎Ble‏ عن على حدة رابطة مباشرة أو سلسلة ألكيلين أو ألكنيلين مستقيمة أو متفرعة؛ 0 و6 تكون عبارة عن سلسلة ألكيلين أو ألكنيلين مستقيمة أو متفرعة؛ وحيث كل من مجموعات الاستبدال المذكورة أعلاه لا يكون بها استبدال ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك. "أريل غير متجانسة-لا" تشير إلى 38 أريل غير متجانس على النحو المحدد أعلاه تحتوي على ذرة نيتروجين واحدة على الأقل وحيث نقطة ارتباط شق الأريل غير المتجانس ببقية الجزيء تكون من خلال ذرة نيتروجين في شق الأريل غير المتجانس. يكون شق أريل غير متجانس-لا به 5 استبدال بصورة اختيارية على النحو الموصوف أعلاه لشقوق أريل غير متجانسة.
‎Jf‏ غير متجانسة0©-” تشير إلى شق أريل غير متجانس على النحو المحدد أعلاه وحيث نقطة ارتباط 35( الأريل غير المتجانس ببقية الجزيء تكون من خلال ذرة كربون في شق الأريل غير المتجانس. يكون شق أريل غير متجانس©- به استبدال بصورة اختيارية على النحو الموصوف ‎JI‏ أريل غير متجانسة"' تشير إلى شق وفقا للصيغة -0» أريل غير متجانسة؛ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن سلسلة ألكيلين على النحو المحدد أعلاه. إذا كانت الأررل غير المتجانسة عبارة عن ‎dol‏ ‏غير متجانسة تحتوي على نيتروجين» يتم ربط الأريل غير المتجانسة بصورة اختيارية بشق الألكيل عند ذرة النيتروجين. سلسلة الألكيلين من شق الألكيل أريل غير المتجانس يكون بها استبدال بصورة اختيارية على النحو المحدد ‎lel‏ لسلسلة ألكيلين. جزءٍ الأريل غير المتجانسة من شقٌ الألكيل أريل غير المتجانس يكون به استبدال بصورة اختيارية على النحو المحدد أعلاه لمجموعة 0 أريل غير متجانسة. "الكوكسي أريل غير متجانسة" تشير إلى 38 مرتبط من خلال ذرة أكسجين وفقا للصيغة ‎~O-Re‏ ‏أريل غير متجانسة؛ ‎RE Cua‏ تكون عبارة عن سلسلة ألكيلين على النحو المحدد أعلاه. إذا كانت الأريل غير المتجانسة ‎Ble‏ عن أربل غير متجانسة تحتوي على نيتروجين؛ يتم ربط الأريل غير المتجانسة بصورة اختيارية بشق الألكيل عند ذرة النيتروجين. سلسلة الألكيلين من شق الألكوكسي 5 أريل غير المتجانسة يكون بها استبدال بصورة اختيارية على النحو المحدد أعلاه لسلسلة ألكيلين. ‎ea‏ الأريل غير المتجانسة من شق الألكوكسي أريل غير المتجانسة يكون به استبدال بصورة اختيارية على النحو المحدد أعلاه لمجموعة أريل غير متجانسة. يمكن أن تحتوي المركبات التي تم الكشف عنها في هذا الطلب على واحدة أو أكثر من مراكز عدم تماثل ويالتالي يمكن أن تعطي الفرصة لإنشاء المتشاكلات؛ مزدوجات التجاسم؛ والصور 0 المتجاسمة الأخرى التي يمكن تحديدها؛ من حيث كيمياء الجوامد المطلقة؛ ‎Jie‏ (8)- أو (5)-. ما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ يُعتزم أن جميع الصور المتجاسمة للمركبات التي تم الكشف عنها في هذا الطلب يتم تصويرها بواسطة هذا الكشف. عندما تحتوي المركبات الموصوفة في هذا الطلب على الروابط المزدوجة ألكين؛ وما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ يُعتزم أن هذا الكشف يتضمن كلا من الأيزومرات الهندسية ‎E‏ و2 (على سبيل المثال؛ سيس أو ترانس). بالمثل؛ جميع الأيزومرات 5 المحتملة؛ إلى جانب صورها الراسيمية والنقية من الناحية الضوئية؛ وجميع الصور الصنوية يُعتزم
— 7 2 — أيضا تضمينها. يشير المصطلح "الأيزومر الهندسي" إلى ا أو 2 الأيزومرات الهندسية (على سبيل ‎(Ja)‏ سيس أو ترانس) لرابطة مزدوجة ألكين. يشير المصطلح "الأيزومر الموضعي" إلى الأيزومرات البنائية حول حلقة مركزية؛ ‎Jie‏ أيزومرات أرثو-؛ ميتا-؛ ويارا- حول حلقة بنزين. تشير "صورة صنوية" إلى جزيء حيث تكون إزاحة بروتون من ذرة واحدة من جزيء إلى ذرة أخرى من نفس الجزيء ممكنة. يمكن أن توجد المركبات الموجودة في هذا الطلب؛ في نماذج معينة؛ كصور صنوية. في الحالات حيث يكون التحويل إلى صورة صنوية ممكناء سوف يوجد تعادل ‎Ales‏ للصور الصنوية. تعتمد النسبة الدقيقة للصور الصنوية على عدة عوامل؛ بما فى ذلك الحالة الفيزبائية؛ درجة الحرارة؛ المذيب؛ والرقم الهيدروجيني. بعض الأمثلة على التعادل الصنوي ‎ee‏ ‏حب يك حاب ‎SE‏ ‎Pi _— SN‏ —_— ‎ve X XT XN‏ ‎H HH H‏ ال — ‎JEN‏ جب = ‎I,‏ ‎SA X a‏ ب بي ‎NH,‏ ‎Nr AK <n on‏ ‎N 1 MN Dg NH‏ 1 الي 1 ‎N N ~ N HN ~ N N ~ N‏ ال بس ‎NN‏ ‏يو حك بوك حا ‎N 7 > >‏ ‎H N OH °© 0‏ "اختيارية" أو 'بصورة اختيارية' يعني أن حدث أو ظرف موصوف بشكل لاحق يمكن أو لا يمكن أن يحدث وأن الوصف يتضمن الحالات عندما يقع حدث أو ظرف والحالات التي لا يقع فيها. على سبيل ‎(JB‏ "أريل بها استبدال بصورة اختيارية" يعني أن شق الأريل يمكن أو لا يمكن أن يكون به استبدال وأن الوصف يتضمن كلا من شقوق الأريل التي بها استبدال وشقوق الأريل بدون 5 استبدال.
"ملح مقبول صيدلانيا' يتضمن كلا من أملاح إضافة الحمض والقاعدة. يُعتزم أن يشتمل ملح مقبول صيدلانيا لأي من المركبات المشتقة غير المتجانسة التي بها استبدال الموصوفة في هذا الطلب على أي وجميع صور الملح المناسبة صيدلانيا. الأملاح المقبولة صيدلانيا المفضلة من المركبات الموصوفة في هذا الطلب تكون عبارة عن أملاح إضافة حمض مقبولة صيدلانيا وأملاح إضافة قاعدة مقبولة صيدلانيا. يشير ‎mld‏ إضافة حمض مقبول صيدلانيا" إلى تلك الأملاح التي تتمتع بفعالية وخصائص حيوية للقواعد الحرة؛ والتي لا تكون أو بخلاف ذلك تكون غير مرغوب فيها بيولوجيا؛ والتي تم تكوبنها باستخدام الأحماض غير العضوية ‎Jie‏ حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ وحمض هيدرويروميك ‎hydrofluoric acid‏ ؛ حمض الكبربتيك ‎sulfuric acid‏ ¢ حمض ‎nitric «bill‏ ‎acid 00‏ وحمض الفوسفوربك ‎phosphorous acid‏ « وحمض هيدروبوديك ‎hydroiodic acid‏ « حمض الهيدروفلوريك ‎hydrofluoric acid‏ « حمض الفوسفور ‎phosphorous acid‏ ؛ وما شابه ذلك. يتم أيضا تضمين الأملاح التي تم تكوينها باستخدام الأحماض العضوية ‎Jie‏ الأحماض الأليفاتية الأحادية ‎aliphatic mono‏ وثنائية الكريوكسيل ‎dicarboxylic acids‏ ¢ الأحماض ألكانويك ‎alkanoic acids‏ بها استبدال بفينيل ‎phenyl‏ أحماض ألكانويك هيدروكسي ‎hydroxy alkanoic acids 5‏ ¢ الأحماض ألكاندايويك ‎alkanedioic acids‏ ؛ الأحماض العطرية ‎aromatic acids‏ ؛ أحماض سلفونيك أليفاتية عطرية ‎aliphatic and. aromatic‏ ‎sulfonic acids‏ وغيرهاء وتتضمن»؛ على سبيل ‎(JE‏ حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ ؛ حمض تراي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ » حمض ‎propionic acid elgg pn‏ ؛ حمض جليكوليك ‎glycolic acid‏ ¢ حمض بيروفيك ‎pyruvic acid‏ ¢ حمض أكساليك ‎oxalic acid‏ « حمض مالييك ‎maleic acid‏ « حمض المالونيك ‎malonic acid‏ « حمض السكسينيك ‎SUCCINIC acid‏ ¢ وحمض الفيوماريك ‎fumaric acid‏ « حمض الطرطريك ‎tartaric acid‏ « حمض الستريك ‎citric acid‏ ؛ حمض البنزوبك ‎benzoic acid‏ ؛ حمض السيناميك ‎cinnamic acid‏ ¢ حمض المندليك ‎mandelic acid‏ ؛ حمض ميثان سلفونيك ‎methanesulfonic acid‏ ؛ حمض إيثان سلفونيك ‎ethanesulfonic acid‏ ¢ حمض ‎-P‏ ‏5 تولوين سلفونيك ‎p-toluenesulfonic acid‏ , ؛ حمض السالسليك ‎salicylic acid‏ ؛ وما شابه
ذلك. وبالتالي تتضمن الأملاح التمثيلية كبريتات ‎sulfates‏ » بيروكبريتات ‎pyrosulfates‏ « ثاني كبريتات ‎bisulfates‏ » كبريتيت ‎sulfites‏ » ثاني كبريتيت ‎bisulfites‏ ؛ نترات ‎nitrates‏ « فوسفات ‎phosphates‏ ؛ مونو هيدروجين فوسفات ‎monohydrogenphosphates‏ « داي هيدروجين فوسفات ‎dihydrogenphosphates‏ » ميتا فوسفات ‎metaphosphates‏ «
بيروفوسفات ‎pyrophosphates‏ كلوريدات ‎chlorides‏ ؛ بروم ‎bromides‏ « يود 1001065 « أسيتات ‎acetates‏ تراي فلورو أسيتات ‎trifluoroacetates‏ ؛ بروييونات ‎propionates‏ « كابريلات ‎caprylates‏ ؛ أيزو بيوتيرات ‎isobutyrates‏ « أوكسالات 07818165 ؛ مالونات 5 +» سيوبيرات سكسينات ‎succinate suberates‏ ؛ سيباكات ‎sebacates‏ « فيومارات ‎fumarates‏ » ماليات ‎maleates‏ ؛ مانديلات ‎mandelates‏ ؛ بنزوات
‎benzoates 0‏ ؛ كلورو بنزوات ‎chlorobenzoates‏ ¢ ميثيل بنزوات ‎methylbenzoates‏ « داي نيترو بنزوات ‎dinitrobenzoates‏ ؛ فثالات ‎phthalates‏ ؛ بنزين سلفونات ‎benzenesulfonates‏ « تولوين سلفونات ‎toluenesulfonates‏ ؛ فينيل أسيتات ‎phenylacetates‏ ¢ سيترات ‎citrates‏ » لاكتات ‎lactates‏ ¢ مالات ‎malates‏ ¢ طرطرات ‎tartrates‏ ؛ ميثان سلفونات ‎methanesulfonates‏ ؛ وما شابه ذلك. أيضا يتم تصور أملاح
‏5 الأحماض الأمينية؛ ‎Jie‏ أرجينات ‎arginates‏ ؛ جلوكونات ‎gluconates‏ « وجالاكتورونات 5 (انظرء؛ على سبيل المثالء ‎Berge S.M. et al., "Pharmaceutical‏ ‎(Ka (Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)‏ تحضير أملاح إضافة الحمض للمركبات القاعدية بواسطة تلامس صور القاعد الحرة بكمية كافية من الحمض المرغب فيه لإنتاج الملح وفقا للطرق والأساليب التي يكون المتمرسين على دراية بها.
‏0 بشير "ملح إضافة قاعدة مقبول صيدلانيا” إلى تلك الأملاح التي تتمتع بفعالية وخصائص حيوية للأحماض الحرة؛ والتي لا تكون أو بخلاف ذلك تكون غير مرغوب فيها بيولوجيا. يتم تحضير هذه الأملاح من إضافة قاعدة غير عضوية أو قاعدة عضوية إلى الحمض الحر. يمكن تكوين أملاح إضافة قاعدة مقبولة صيدلانيا باستخدام الفلزات أو الأمينات» مثل الفلزات الأرضية القلوية وألكالين أو الأمينات العضوية. الأملاح المشتقة من القواعد غير العضوية تتضمن؛ ولكن لا تقتصر على؛
‏25 أملاح صوديوم ‎sodium‏ » بوتأسيوم 001855107 ليقيوم ‎lithium‏ ؛ أمونيوم ‎ammonium‏ ¢
كالسيوم ‎calcium‏ ؛ ماغنسيوم ‎magnesium‏ ؛ حديد ‎iron‏ ؛ زنك ‎Zine‏ ؛ نحاس ‎copper‏ ؛ ماغنسيوم؛ ألومنيوم وما شابه. الأملاح المشتقة من القواعد العضوية تتضمن؛ ولكن لا تقتصر على؛ أملاح الأمينات الأحادية والثنائية والثلاثية؛ الأمينات التي بها استبدال بما في ذلك الأمينات التي بها استبدال التي تحدث طبيعيا؛ الأمينات الحلقية وراتنجات التبادل الأيوني ‎Enel‏ على
سبيل المثال؛ أيزو بروبيل أمين ‎isopropylamine‏ « تراي ميثيل أمين ‎trimethylamine‏ « داي إيثيل أمين ‎diethylamine‏ « تراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ¢ تراي بروييل أمين ‎tripropylamine‏ « إيثانول أمين ‎«ethanolamine‏ داي إيثانول أمين ‎2-dimethylaminoethanol‏ « 2-داي ‎(ise‏ أمينو إيثانول ‎2-dimethylaminoethanol‏ « 2-داي إيثيل أمينو إيثانول ‎2-dimethylaminoethanol‏ ؛ داي سيكلو هكسيل أمين
‎2-diethylaminoethanol 0‏ « ليسين ‎lysine‏ » أرجينين ‎arginine‏ ؛ هيستيدين ‎histidine‏ « كافيين ‎caffeine‏ ؛ بروكايين ‎procaine‏ ¢ لل1-داي بنزيل إيثيلين داي أمين -لا,ل! , ‎dibenzylethylenediamine‏ ¢ كلورو بروكايين ‎chloroprocaine‏ » هيدرابامين ‎hydrabamine‏ ؛ كولين ‎choline‏ ؛ بيتايين ‎betaine‏ ؛ إيثيلين داي أمين ‎ethylenediamine‏ ‏؛ إيثيلين داي أنيلين ‎ethylenedianiline‏ » ا١-ميقيل‏ جلوكامين ‎N-methylglucamine‏ «
‏5 جلوكوز أمين ‎glucosamine‏ ؛ ميثيل جلوكامين ‎methylglucamine‏ « ثيوبرومين ‎theobromine‏ « بيورينات ‎purines‏ » ببرازين ‎piperazine‏ ؛ ببريدين ‎piperidine‏ « ل١-‏ إيثيل ببربدين ‎N-ethylpiperidine‏ ؛ راتنجات بولي أمين ‎polyamine resins‏ وما شابه. انظر ‎.Berge et al., supRA‏ على النحو المستخدم في هذا الطلب؛ يتم استخدام 'معالجة" أو ‎dle’‏ أو 'تلطيف" أو 'تحسين"
‏0 بصورة متبادلة في هذا الطلب. تشير هذه المصطلحات إلى طريقة للحصول على النتائج المفيدة أو المرغوب فيها بما في ذلك ولكن بدون حصر فائدة علاجية و/أو فائدة وقائية. بواسطة 'فائدة علاجية” يُقصد بها استئصال أو تحسين الاضطراب المحدد الذي يتم علاجه. أيضاء يتم تحقيق فائدة علاجية بواسطة استئصال أو تحسين واحد أو أكثر من الأعراض الفيسيولوجية المرتبطة بالاضطراب المحدد بحيث تتم ملاحظة تحسن لدى المريض؛ بالرغم من أن المريض يمكن ألا يزال
‏5 مصاب بالاضطراب المحدد. بالنسبة للفائدة الوقائية؛ يمكن إعطاء التركيبات إلى مريض يعاني من
مخاطر تطور مرض محددء أو إلى مريض يبلغ عن واحد أو أكثر من الأعراض الفيسيولوجية لمرض؛ حتى لو لم يتم إجراء تشخيص لهذا المرض. "عقار أولي" يُقصد به الإشارة إلى أن مركب يمكن تحويله في ظل الظروف الفيسيولوجية أو بواسطة الانحلال بالتفاعل مع مذيب إلى مركب فعال حيويا موصوف في هذا الطلب. بالتالي؛ يشير المصطلح ‎lie”‏ أولي ‎Prodrug‏ ” إلى مادة منتجة لمركب فعال حيويا تكون مقبولة صيدلانيا. ‎(Se‏ أن يكون عقار أولي غير فعال عند إعطائه إلى خاضع؛ ولكن يتم تحويله في الجسم الحي إلى مركب فعال؛ على سبيل المثال؛ بواسطة الانحلال المائي. غالبا يقدم مركب العقار الأولي مزايا الذوبان؛ توافق النسيج أو الإطلاق المتأخر في كائن ثديي (انظرء على سبيل ‎Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 «Juul‏ .((Elsevier, Amsterdam 0
Higuchi, T., et al., "Pro—drugs as Novel ‏يتم تقديم مناقشة العقاقير الأولية في‎
Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in
Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American .Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 5 يقصد أيضا بالمصطلح "عقار أولي" أن يتضمن أية مواد حاملة مرتبطة بصورة تساهمية؛ تطلق المركب الفعال في الجسم الحي عندما يتم إعطاء هذا العقار الأولي إلى خاضع ثديي. يمكن تحضير العقاقير الأولية لمركب فعال؛ على النحو الموصوف في هذا الطلب؛ بواسطة تعديل المجموعات الوظيفية الموجودة في المركب الفعال بالطريقة التي يتم بها انقسام التعديلات؛ إما في معالجة روتينية أو في الجسم ‎cal)‏ إلى المركب الفعال الرئيسي. تتضمن العقاقير الأولية مركبات 0 حيث هيدروكسي/«00لا ..؛ ‎amino sud‏ أو ميركابتو 01608010 تكون ‎Ble‏ عن مجموعة مرتبطة بأية مجموعة والتي؛ عندما يتم إعطاء عقار أولي من المركب الفعال إلى خاضع تديي؛ تنقسم لتشكل مجموعة هيدروكسي حرة؛ مجموعة ‎free amino sa Lindl‏ أو مجموعة ميركابتو حرة ‎free mercapto‏ ¢ على التوالي. أمثلة على العقاقير الأولية تتضمن؛ ولكن لا تقتصر على؛ مشتقات أسيتات؛ فورمات ‎Clg hing‏ من مجموعات وظيفية أمينية أو كحولية ‎alcohol or amine‏ ‎functional 5‏ في المركبات الفعال وما شابه.
— 2 3 — ما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ يُعتزم أن تتضمن البنيات المصورة في هذا الطلب مركبات تختلف فقط في وجود واحدة أو أكثر من الذرات الغنية بالنظائر. على سبيل المثال؛ مركبات لها البنيات الحالية باستثناء استبدال هيدروجين بِدُوتيريُوم 0610161017 أو تربتيوم110007 ؛ أو استبدال كريون بكريبون 08000 غنى ب -130 أو -©146 تكون ضمن نطاق الكشف الحالى.
تحتوي المركبات وفقا للكشف الحالي بصورة اختيارية على نسب غير طبيعية من النظائر المشعة الذرية عند واحدة أو أكثر من الذرات التى تشكل هذه المركبات. على سبيل ‎Jal‏ يمكن ترقيم المركبات بالنظائر المشعة؛ مثل على سبيل المثال» دُوتيرثوم 061181017 ‎«(H2)‏ تربتيوم ‎«(H3) tritium‏ يود10008 -125 )1125( أو كريون-14 (614). يتم تصور جميع الاستبدالات المناظرة ب2اء ‎«O16 «(N16 «(N15 (N13 (N12 «C15 «C14 «C13 «C11‏
0 017 1514لا ‎CI37 CI35 S36 «S35 «S34 S33 «F18 (F17 F16‏ 8:79 1 88 25 1 0 يتم تضمين جميع التغييرات المناظرة للمركبات وفقا للاختراع الحالي؛ سواء المشعة أو ‎(bye‏ ضمن نطاق الاختراع الحالي. في نماذج معينة؛ تحتوي المركبات التي تم الكشف عنها في هذا الطلب على بعض أو جميع ذرات 1 المستبدلة بذرات ‎H2‏ طرق تخليق مركبات مشتقة غير متجانسة بها استبدال تحتوي على
5 ذوتيربُوم تكون معروفة في المجال وتتضمن؛ بواسطة مثال غير مقيد فقط الطرق التخليقية التالية. تكون المواد البادئة المعالجة بالدوتيروم متوفرة بسهولة ويتم إخضاعها للطرق التخليقية الموصوفة في هذا الطلب لتقديم عملية تخليق مركبات مشتقة غير متجانسة بها استبدال تحتوي على دُوتيريوم. تكون الأعداد الكبيرة للكواشف التي تحتوي على ُوتيروم ووحدات البناء متوفرة تجاريا من يائعى المواد الكيميائية» ‎Aldrich Chemical Co (ic‏
0 تكون كواشف تقل الأُوتيروم المناسبة للاستخدام في تفاعلات استبدال آلفة للنواة. ‎Jie‏ يودوميثان - 3 (1300)؛ متوفرة بسهولة ويمكن استخدامها لنقل ذرة كربون بها استبدال بدُوتيروم في ظل ظروف تفاعل استبدال آلفة للنواة إلى ركيزة التفاعل . يتم توضيح استخدام ‎CD31‏ ؛ على سبيل المتال فقطء فى مخططات التفاعل أدناه.
— 3 3 — ‎~.OH cD, oD‏ ‎SSR +‏ ‎base > D‏ > ‎xX‏ ‏حك ‎SE FCN‏ ‎Nr base Nr N < 0‏ ‎D‏ 5 0 0 يتم استخدام كواشف تقل الأوتيريوم ¢ مثل دوتيريد ألومونيوم الليثيوم ‎lithium aluminum‏ ‎((LiAID4)deuteride‏ لنقل الأوتيرثوم في ظل ظروف اختزال إلى ركيزة التفاعل. يتم توضيح استخدام ‎(LIAIDS‏ على سبيل المثال فقطء في مخططات التفاعل أدناه. ‎LAID, DP‏ ‎LCOH 24,‏ ‎R R Aon‏ ‎LIAID R«_NH‏ ‎Reon ——= TK‏ ‎DD‏ ‎LAID, DR‏ 1 ‎RR rom 5‏ ‎D, Dp‏ 8 ‎R‏ , جل ‎yy‏ ‎Pd-C 7‏ و ‎R‏ ‎EtOAc‏ ‎I D‏ ‎xR 2‏ - ‎Pd-C Rr be ?‏ © ‎EtOAc HD‏ ‎D2 ©‏ بط 0 ‎RF PAC‏ ‎EtOAc‏ ‏في نموذج واحد؛ تحتوي المركبات التي تم الكشف عنها في هذا الطلب على ذرة دُوتيربوم ‎Dotirium atoms‏ واحدة. في نموذج آخر؛ تحتوي المركبات التي تم الكشف عنها في هذا الطلب على ذرتي ذُوتيرنُوم810075 ‎deuterium‏ . في نموذج آخر؛ تحتوي المركبات التي تم 0 الكشف عنها في هذا الطلب على ثلاث ذرات دُوتيربوم. في نموذج آخر؛ تحتوي المركبات التي تم الكشف عنها في هذا الطلب على أريع ذرات دُوتيروم. في نموذج ‎AT‏ تحتوي المركبات التي تم
— 4 3 — الكشف عنها في هذا الطلب على خمس ذرات ُوتيروم. في نموذج ‎AT‏ ¢ تحتوي المركبات التي تم الكشف عنها في هذا الطلب على ست ذرات ُوتيرثوم. في نموذج آخرء تحتوي المركبات التي تم الكشف عنها في هذا الطلب على أكثر من ست ذرات أُوتيريوم. في نموذج آخر؛ المركب الذي تم الكشف عنه في هذا الطلب يكون به استبدال بالكامل بذرات ُوتيرثوم ولا يحتوي على ذرات هيدروجين ‎HL‏ غير قابلة للاستبدال. في نموذج واحد؛ يتم تحديد مستوى تضمين الأُوتيروم بواسطة الطرق التخليقية يتم فيه استخدام وحدة بناء تخليقية معالجة بالدُوتيرثوم كمادة بادئة. مركبات مشتقة غير متجانسة بها استبدال. يتم وصف مركبات مشتقة غير متجانسة بها استبدال في هذا الطلب والتي تكون ‎Ble‏ عن مثبطات نطاق برومودومين ‎.bromodomain inhibitors‏ تكون هذه المركبات؛ والتركيبات التي 0 1 تشتمل على هذه المركبات ‘ مفيدة لعلاج السرطان ومرض ناجم عن تكوين ورم جديد. يمكن أن تكون المركبات الموصوفة في هذا الطلب » بناء على ذلك ؛» مفيدة لعلاج سرطان خط الوسط ‎J‏ ‎(NUT‏ لمفومة بوركيت ‎Burkitts lymphoma‏ » سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ « سرطان الثدي ‎breast cancer‏ ¢ سرطان المرارة ‎bladder cancer‏ ؛ سرطان الرئة ‎lung‏ ‎cancer‏ و/أو ورم ميلانيني ‎melanoma‏ وما شابه. 5 1 يقدم نموذ ‎z‏ واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ) { ¢ أو ملح منه مقبول صيد ‎Lay‏ ¢ ‎RA‏ ‎_X5‏ ‏8 ‏.لا ‎X7>‏ ‎X8 Rr?‏ 0 الصيغة )1( ‎Cus‏ ‎R2‏ يتم اختيارها من 0113 01120113 ‎«CH2D «CF3 01172 01127 (CH2CF3‏ 2 . أو ‎«CD3‏ ‎X5 0‏ تكون عبارة عن ‎C-R5‏ أى لا؛
6 تكون عبارة عن 0-86 أى لا؛ ‎XT‏ تكون عبارة عن 0-88 أى لا؛ 8 تكون عبارة عن 0-88 أو !ا؛ ‎Gus‏ ليس أكثر من اثنين من ‎XT X6 X5‏ أو ‎X8‏ يمكن أن يكون عبارة عن لا؛ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—OR61 «—CN(-OH halogen‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏0 سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‎RO‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—CN(-OH (halogen‏ 0]461- - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl 15‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏0 أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏7 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎(halogen‏ [ا0-!ا01- ‎«—OR61‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏
— 6 3 — غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل ‎R61‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏5 88 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل؛ م
) © ‏قلا‎ RY ‏تكون عبارة عن‎ RA chydrogen ‏تكون عبارة عن هيدروجين‎ R12 ‏تكون عبارة عن لا أو 0-12؛ حيث‎ 2 calkoxy ‏ألكيل» أو ألكوكسى‎ chalogen ‏هالوجين‎ ‏تكون عبارة عن 7-2-؛‎ 3
(~(C1-C4 ‏يتم اختيارها من رابطة؛ -112©-, 011 -(ألكيل بها‎ Y 0 - ~SO2N(R22)2 -11)822(502821 -802821 ‏يتم اختيارها من‎ Z - ~N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2 - —~OC(O)N(R22)2 «~COR21 ~N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2 «-N(R22)SO3R21 4 OSO2N(R22)2
23ل تكون عبارة عن لا أو ‎«(C-R14‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏هالوجين 18109607 ‎<—CN‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏4 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R15‏ حيث ‎R15‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين 1810960 ألكيل» ‎—CN‏ أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ‎=W-X‏ حيث /لا تكون
عبارة عن رابطة؛ ‎—O-‏ -و- أو ‎Xs «—NH-‏ يتم اختيارها من ألكيل ‘ أريل ‎«aryl‏ آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«Lust «cycloalkylalkyl‏
سيكلو ألكيل ‎(Just‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl 5‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل 0 غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎ol)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(I)‏ حيث 42 تكون عبارة عن ل301. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (ا)» حيث ‎X5‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎HAT‏ مركب وفقا للصيغة ‎ol)‏ حيث 766 تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎Wy‏ للصيغة ‎(I)‏ حيث ‎XT‏ تكون عبارة عن ‎NN‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (ا) حيث ‎X8‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎Wy‏ ‏للصيغة (!ا)؛ حيث لا تكون أي من ‎XT 266 X5‏ أو ‎X8‏ عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (ا)؛ حيث ‎RS‏ و48 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R83 RT (RO RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎‘hydrogen‏ ‏0 يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (ا)؛ حيث ‎RT‏ تكون عبارة عن هالوجين 08109607. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎OIRO Cus (I)‏ عبارة عن هالوجين 0810980. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة )1( حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(I)‏ حيث 46 تكون عبارة عن ‎dil‏ ال80. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎ol)‏ حيث ‎RE‏ تكون ‎Ble‏ عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(I) 5‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن ‎aryl df‏
يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎By‏ للصيغة ‎(I)‏ حيث 7 تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (ا)؛ حيث 7 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب ‎By‏ للصيغة (ا)؛ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 502421 . يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎ol)‏ حيث تكون ‎Z‏ ‎se‏ عن ‎~N(R22)SO2R21‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎Gy‏ للصيغة ‎oI)‏ حيث تكون ‎Sle Z‏ عن 8028)822(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎oI)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن - 2 )8 يقدم نموذج آخر مركب ‎Gy‏ للصيغة ‎ol)‏ حيث تكون 7 عبارة عن - ‎.CON(R22)2‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎ol)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن - 2201))!. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎ol)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن - ‎N(R22)CON(R22)2‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎ol)‏ حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل ‎calkyl 0‏ سيكلو ألكيل الا»ال0102/ا0؛ أو سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎Al‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎Cus ol)‏ 421 عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(I)‏ ‏حيث 14+ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين 18109607 أو ألكيل. يقدم نموذج ‎Al‏ مركب وفقا للصيغة (ا)» ‎Cun‏ 64 تكون عبارة عن 0-1415. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (ا)؛ حيث /الا تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎ol)‏ حيث ‎W‏ ‏5 تكون عبارة عن ‎—NH-‏ يقدم نموذج آخر مركب ‎Wy‏ للصيغة (ا)؛ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (ا)» حيث )ل تكون عبارة عن أريل ال81. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎ol)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎.cycloalkylalkyl‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (ا)» حيث ‎GSW‏ عبارة عن -0- ور تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎ol)‏ حيث /ا/ا تكون عبارة عن -0- ول تكون عبارة 0 عن أريل الا80. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(l)‏ حيث /لا تكون عبارة عن -0- و* تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ا/6ال2ا/67ا070108. يقدم نموذج ‎HAT‏ مركب وفقا للصيغة (ا)؛ حيث ‎RS‏ و48 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (ا) حيث ‎RS‏ و88 تكون عبارة عن هيدروجين ‎RE 5 chydrogen‏ تكون عبارة عن أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ ‏5 يقدم نموذج واحد مركب وفقا للصيغة (18)؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء
— 9 3 — ‎RA‏ ‏5 ‎TO‏ ‎X7> N‏ ‎X8 SR?‏ 0 الصيغة ‎(la)‏ ‎Cus‏ ‎R2‏ يتم اختيارها من ‎«CH2D 013 (CHF2 (CH2F (CH2CF3 (CH2CH3 (CH3‏ ‎(CHD2‏ أو ‎«CD3‏ ‏5 5ك تكون عبارة عن ‎tN of C-R5‏ 6 تكون عبارة عن ‎C-R6‏ أى ‎tN‏ ‎XT‏ تكون عبارة عن ‎C-R8‏ أى ‎tN‏ ‏8 تكون عبارة عن 0-88 أو !ا؛ ‎Gus‏ ليس أكثر من اثنين من ‎XT X6 X5‏ أو ‎X8‏ يمكن أن يكون عبارة عن لا؛ 0 45 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—OR61 «—-CN(-OH halogen‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏5 سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‎RO‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—CN(-OH (halogen‏ 0]461- - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl 20‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏
— 0 4 — ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏5 أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏7 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎(halogen‏ [ا0-!ا01- ‎«—OR61‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏0 غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل ‎R61‏ تكون منتقاه على حدة من ‎alkyl JI‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل؛ م ‎SRA 5‏ عبان عن 81" كلا > ؛ 2 تكون عبارة عن لا أو 0-12؛ حيث ‎R12‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏3 تكون عبارة عن 7-2-؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من رابطة؛ أو -6112-؛ 0 < يتم اختيارها من 802821- ‎—N(R22)SO2R21‏ 80200)822(2- - ‎~N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2‏ -
— 1 4 — ‎~OSO2N(R22)2 «~OC(O)N(R22)2 ~-N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2‏ أو ‎~N(R22)SO3R21‏ ‏3 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R14‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين 18109607 ‎<—CN‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏5 4ك تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R15‏ حيث ‎R15‏ تكون ‎le‏ عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين 1810960 ألكيل» ‎—CN‏ أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ‎=W-X‏ حيث /لا تكون عبارة عن رابطة» -0-) -5-), أو ‎Xg NH=‏ يتم اختيارها من ألكيل» أريل ‎aryl‏ آرالكيل ‎alkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ سيكليل 0 غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏5 غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ‏0 يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة )18( ‎R2 Cua‏ تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج ‎Al‏ ‏مركب وفقا للصيغة (18) حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎.3CD‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (8ا)؛ حيث 25 تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (18)؛ حيث 766 تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (18)؛ حيث ‎XT‏ تكون عبارة عن ‎NN‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(la)‏ حيث 768 تكون عبارة عن ‎JN‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا
للصيغة ‎٠ (la)‏ حيث لا تكون أي من ‎XT X6 XS‏ أو ‎X8‏ عبارة عن ‎٠ N‏ يقدم نموذج ‎AT‏ ‏مركب وفقا للصيغة (18)» حيث ‎RS‏ و48 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(la)‏ حيث ‎R8 HRT (RO (RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(la)‏ حيث ‎RT‏ تكون عبارة عن هالوجين ‎.halogen 5‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎R6 Cua «(la)‏ تكون عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(la)‏ حيث 46 تكون ‎Ble‏ عن أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ يقدم نموذج آخر مركب ‎lg‏ للصيغة ‎(1a)‏ حيث 46 تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (8ا)؛ ‎RE Cus‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(la)‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ ‏0 يقدم نموذج آخر مركب ‎By‏ للصيغة (18)؛ ‎Cus‏ 7 تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (18)؛ حيث 7 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎«(la)‏ حيث تكون و عبارة عن ‎.—SO2R21‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎«(la)‏ ‏حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎.~N(R22)SO2R21‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎ad‏ للصيغة ‎«(la)‏ ‏حيث تكون ‎Ble Z‏ عن ‎—SO2N(R22)2‏ . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(la)‏ ¢ حيث تتكون 2 عبارة عن ‎~N(R22)SO2N(R22)2‏ يقدم نموذج آخر مركب ‎By‏ للصيغة (8ا)؛ حيث تكون 2 عبارة عن 0011)422(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎Bay‏ للصيغة (18)؛ حيث تكون ‎Z‏ ‏عبارة عن ‎.~N(R22)CO2R21‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎lad‏ للصيغة ‎«(la)‏ حيث تكون ‎Z‏ ‏عبارة عن ‎.~N(R22)CON(R22)2‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (8ا)؛ حيث 21 عبارة عن ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل ‎.cycloalkylalkyl‏ ‏0 يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(la)‏ حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (18)) حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎ola)‏ حيث 644ل تكون عبارة عن 0-1415. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(la)‏ حيث ‎GSW‏ عبارة عن -0-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(la)‏ » حيث //ا تكون عبارة عن ‎—NH=-‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(la)‏ ‘ 5 حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(1a)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة
— 3 4 — عن أريل ‎aryl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎ola)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ال/6ال8ا/0ا0710102. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎Cua (la)‏ //ا تكون عبارة عن ‎X 5 -0©-‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (18)؛ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن ‎dul‏ ال81. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(la)‏ حيث /الا تكون عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (18)؛ حيث ‎RS‏ و48 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎ly‏ للصيغة ‎(SIRE HRS Cus (la)‏ عبارة عن هيدروجين 00007 و46 تكون عبارة عن أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ ‏يقدم نموذج واحد مركب» أو ملح منه مقبول ‎(LV asa‏ له البنية وفقا للصيغة ‎((Ib)‏
RA
5 1 1]
X7> ‏بلا‎ ‎X8 Rr? (Ib) ‏الصيغة‎ 0 10
Cus ¢CH3 ‏يتم اختيارها من‎ R2 tH-C ‏تكون عبارة عن‎ XS ‏تكون عبارة عن 0-86؛‎ 6 ‏تكون عبارة عن 0-88؛‎ XT 15 ‏تكون عبارة عن 1-0ا؛‎ 8 ‏أو هالوجين 181098607؛‎ hydrogen ‏تكون عبارة عن هيدروجين‎ RO chalogen ‏أو هالوجين‎ hydrogen ‏تكون عبارة عن هيدروجين‎ 7
— 4 4 — ‎he‏ ‎RA‏ تكون عبارة عن 8 ا © ؛ 2 تكون عبارةٍ عن ‎H-C‏ ‏3 تكون عبارة عن 7-7-؟؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من رابطة؛ أو -6112-؛ ‎Z 5‏ يتم اختيارها من ‎«~N(R22)SO2R21 «~SO2R21‏ 50201)422(2- - ‎«~N(R22)CO2R21 —CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2‏ - ‎«—OS0O2N(R22)2 ~OC(O)N(R22)2 «~N(R22)COR21 «(N(R22)CON(R22)2‏ أو ‎«-N(R22)SO3R21‏ ‏3 تكون ‎ple‏ عن ‎«C-R14‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen 0‏ 61-03 ألكيل» أو ‎C1-C3‏ ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏4 تكون عبارة عن ‎(C-R15‏ حيث ‎R15‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ أو هالوجين ‎¢halogen‏ ‎R16‏ تكون عبارة عن ‎Cus —W-X‏ //ا تكون عبارة عن ‎—O- dally‏ -5-؛ أو ‎—NH-‏ ور يتم اختيارها من ألكيل» أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألتكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏20 ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و
كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎.heteroarylalkyl‏ ‏5 يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيا؛ له البنية وفقا للصيغة (0ا)؛ حيث ‎RG‏ ‏تكون عبارة عن هالوجين ‎R75 chalogen‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎‘hydrogen‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة ‎(Ib)‏ حيث ‎RE‏ ‏تكون عبارة عن هيدروجين 02098610 5 ‎RT‏ تكون عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة ‎(Ib)‏ حيث ‎RE‏ ‏0 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ و7+ا تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ له البنية وفقا للصيغة (0ا)؛ حيث 7 تكون عبارة عن 2-011 . يقدم نموذج آخر مركب» أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة ‎(ID)‏ حيث 1 تكون عبارة عن ‎=2-CH‏ وتكون ‎Z‏ عبارة عن ‎=SO2R21‏ أو - ‎.N(R22)SO2R21‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة (0ا)» حيث ‎R22‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ميثيل. يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ له البنية وفقا للصيغة (0ا)؛ حيث 7 تكون ‎Ble‏ عن رابطة. يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة ‎(Ib)‏ حيث 7 تكون عبارة عن رابطة؛ وتكون 2 عبارة عن ‎=N(R22)SO2R21‏ أو - 2 )8 يقدم نموذج ‎AT‏ مركب» أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء له البنية وفقا 0 للصيغة (0ا)؛ حيث 7 تكون ‎Ble‏ عن رابطة؛ وتكون ‎Z‏ عبارة عن 5021421-. يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ له البنية وفقا للصيغة (0ا)؛ حيث 7 تكون عبارة عن رابطة؛ تكون ‎Z‏ عبارة عن 502421 ‎R215‏ عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أو ألكيل سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء؛ له البنية وفقا للصيغة (0ا)؛ حيث 7 تكون عبارة عن رابطة؛ تكون >
— 6 4 — عبارة عن ‎<—SO2R21‏ و ‎R21‏ عبارة عن ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ceycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل ال6ال8ا/0ال0710102. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب؛ أو ملح ‎die‏ مقبول ‎(LV asa‏ له البنية وفقا للصيغة ‎Y Cua «(Ib)‏ تكون عبارة عن رابطة؛ تكون و عبارة عن 01 ‎R21‏ عبارة عن ألكيل؛ وتكون الألكيل عبارة عن ألكيل بها ‎.C1-C4‏
يقدم نموذ ‎(Sia AT z‏ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة ‎Cua ¢ ( I b)‏ 7 تكون عبارة عن رابطة؛ وتكون ‎Z‏ عبارة عن 50211)422(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب؛ أو ملح ‎aie‏ ‏مقبول ‎(Li asia‏ له البنية وفقا للصيغة ‎(Ib)‏ ؛» حيث ‎R22‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ميثيل. يقدم نموذ ‎(Sia AT z‏ أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ له البنية وفقا للصيغة ‎b)‏ | ( » حيث ‎Y‏ ‏تكون عبارة عن رابطة؛ تكون ‎Z‏ عبارة عن 80211)822(2-؛ و22» واحدة على الأقل تكون
0 عبارة عن ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو آرالكيل ‎aralkyl‏ ‏يقدم نموذ ‎(Sia AT z‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة ‎b)‏ | ( » حيث ‎R21‏ ‏عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎cheterocycelyl‏ أو ألكيل سيكليل غير متجانس ‎.heterocyclyl‏ ‏يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة ‎b)‏ | ( » حيث ‎R22‏ ‏5 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ميثيل. يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ له البنية وفقا للصيغة ‎(Ib)‏ حيث ‎R22‏ واحدة على الأقل تكون عبارة عن ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو آرالكيل ‎aralkyl‏ ‏يقدم نموذج ‎(Sia AT‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة ‎(Ib)‏ » حيث ‎R21‏ ‏عبارة عن ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل ‎.cycloalkylalkyl‏ ‏20 يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب أو ملح منه مقبول صيد ‎Lay‏ » له البنية وفقا للصيغة ‎I b)‏ ( حيث تكون الألكيل عبارة عن ألكيل بها ‎.C1-C4‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة (0ا)؛ حيث الألكيل التي بها ‎C1-C4‏ تكون عبارة عن ألكيل بها 01. يقدم نموذ ‎(Sia AT z‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة ‎b)‏ | ( » حيث ‎R14‏ ‏تكون عبارة عن هيدروجين ‎R15 5 hydrogen‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎‘hydrogen‏
يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح ‎die‏ مقبول ‎(Liana‏ له البنية وفقا للصيغة (0ا)؛ حيث //ا تكون عبارة عن ‎—NH=‏ يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة ‎(Ib)‏ حيث /الا تكون عبارة عن 5--. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة ‎o(Ib)‏ حيث //ا تكون ‎Ble‏ عن رابطة. يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح منه مقبول ‎(liana‏ له البنية وفقا للصيغة ‎(Ib)‏ حيث ‎GSW‏ عبارة عن -0-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ له البنية وفقا للصيغة (10)؛ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة (ا)» حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -11ل-؛ ول تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة (0ا)؛ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون 0 عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة ‎cus (Ib)‏ /ل/ا تكون ‎le‏ عن رابطة؛ ور تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ له البنية وفقا للصيغة (10)؛ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ال8(/6الا»ال0102/ا0. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيا؛ له البنية وفقا للصيغة ‎(Ib)‏ حيث /ا/ا تكون عبارة عن -11ل-» و6 تكون عبارة عن 5 سيكلو ألكيل ألكيل ‎.Cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة (0ا)؛ حيث /لا تكون عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎.Cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ له البنية وفقا للصيغة ‎(Ib)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن رابطة؛ ول تكون ‎lie‏ عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎.cycloalkylalkyl‏ ‏20 يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة (10)؛ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ له البنية وفقا للصيغة ‎(Ib)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن ‎NH‏ ول تكون عبارة عن أريل ال81. يقدم نموذج آخر مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة ‎(Ib)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن ‎=O‏ وك تكون عبارة عن ‎aryl Jul‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء له 5 البنية وفقا للصيغة (0ا)؛ حيث //ا تكون عبارة عن رابطة؛ ‎X‏ تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏
— 8 4 — يقدم نموذ ‎(Sia AT z‏ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة ‎I b)‏ ( ¢ حيث 7 تكون عبارة عن رابطة؛ تكون ‎Z‏ عبارة عن 502421-. /الا تكون عبارة عن -0-؛ ور تكون عبارة عن ‎dof‏ الا81 أو سيكلو ألكيل ألكيل ا/6/ا2ا/070108/67. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء له البنية وفقا للصيغة ‎Cua (Ib)‏ 7 تكون عبارة عن رابطة؛ تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎W —SO2R21 5‏ تكون عبارة عن -0-؛ ول تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎.cycloalkylalkyl‏ ‏يقدم نموذج واحد مركب ‎lad‏ للصيغة )1 ‎(I‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيدلانيا 3 ‎RA‏ ‏واس ‎AK‏ ‏0 الصيغة )11( ‎Cus‏ ‏0 82 تكون عبارة عن ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎coycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ آرالكيل ‎aralkyl‏ أو ألكيل ‎Jo‏ غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏6 تكون عبارة عن ‎J H-C‏ لا؛ ‎X5‏ تكون عبارة عن 6-45 أو لا؛ شريطة أنه إذا كانت ‎X6‏ عبارة عن لا من ثم تكون ‎X5‏ ‏5 عبارة عن 45ا-0؛ وإذا كانت ‎X5‏ عبارة عن ‎(N‏ من ثم تكون ‎XO‏ عبارة عن ‎(CH‏ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎(halogen‏ ناو ‎«-CN‏ 0]461- - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏0 غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل ‎R61‏ تكون منتقاه على حدة من ‎alkyl JI‏
— 9 4 — سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‎RO‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎(halogen‏ لاوت ‎«alkyl <li «(—CN‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ أمينو؛ ألكيل ‎«sual‏ داي ألكيل أمينوء سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ أمينو» ألكوكسى ‎alkoxy‏ -5-الكيل ‎«alkyl‏ ‏سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكوكسى ‎alkoxy‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏آراكوكسي 3 أريل ‎a ryl‏ أوكسي غير متجانسة؛ أريل ‎aryl‏ أوكسي 3 الكينيل أوكسي 3 أو ‎"١٠‏ ‎LIN(H)CO‏ ( 16 ‎RIE x4.‏ ‎IN‏
‎ge SRA 10‏ 81 كلا © ؛ 2 تكون عبارة عن لا أو 0-12؛ حيث ‎R12‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏3 تكون عبارة عن 7-2-؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من رابطة» ‎(—CH2-‏ أو 011-(04©-01ألكيل)-؛
‎- ~SO2N(R22)2 -11)822(502821 -802821 ‏يتم اختيارها من‎ < 5 - ~N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2 - —~OC(O)N(R22)2 «~COR21 ~N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2 «-N(R22)SO3R21 4 OSO2N(R22)2 chydrogen ‏تكون عبارة عن هيدروجين‎ R14 ‏حيث‎ «C-R14 ‏تكون عبارة عن لا أو‎ 3
‏0 هالوجين 1810960 ل١©-.,‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏4 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R15‏ حيث ‎R15‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎(JI <—CN halogen‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ أريل ‎aryl‏ أوكسى» آرالكيل ‎aralkyl‏
— 0 5 — أوكسى, سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ أوكسى؛ سيكليل أوكسى غير ‎culate‏ ألكيل أريل ‎aryl‏ أوكسى غير متجانسة؛ أو الكينيل أوكسى 6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎«COX(H)N- (halogen‏ أو -//ا- ‎X‏ حيث //ا تكون ‎Ble‏ عن ‎—O- daly‏ -5-؛ أو ‎—NH-‏ ور يتم اختيارها من ألكيلء ‎Jol‏ ‎caryl 5‏ آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎ccycloalkylalkyl‏ ألكينيل» سيكلو ألكيل ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل ‎dof‏ غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl 10‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و شربطة أنه عندما ‎X6‏ تكون عبارة عن ‎iN‏ من ثم لا تكون 45 و46 ‎Ble‏ عن هيدروجين ‎.hydrogen‏ ‏يقدم نموذج واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ‎(I la)‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيدلانيا 3 ‎RA‏ ‎X6‏ ل ‎JE,‏ ‏20 0 الصيغة ‎(Ila)‏
— 1 5 — ‎Cus‏ ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎«CH2D (CF3 (CHF2 (CH2F (CH2CF3 (CH2CH3 (CH3‏ ‎«CHD2‏ أو ‎«CD3‏ ‏6 تكون عبارة عن ‎(N J H-C‏ 5ل تكون عبارة عن 6-5 أو ‎tN‏ شربطة أنه إذا كانت ‎X6‏ عبارة عن لا من ثم تكون ‎X5‏ ‏عبارة عن 45ا-0؛ وإذا كانت 765 عبارة عن لا من ثم تكون ‎XO‏ عبارة عن ‎(CH‏ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎(halogen‏ [ا0-!ا01- ‎«—OR61‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏10 ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏5 86 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هاتوجين ‎«(—CN¢—OH halogen‏ ألكيل ‎«alkyl‏ ‏سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ أمينو؛ ألكيل ‎«sual‏ داي ألكيل أمينوء سيكلو ألكيل ألكيل ‎gual cycloalkylalkyl‏ « ألكوكسى ‎calkoxy‏ أو سيكلو ألكيل ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏15 ‏مك 8 ‎RA‏ تكون عبارة عن ‎RY‏ ثلا © ) ‎9X2 20‏ عبارة عن لا أو ‎(C-R12‏ حيث 412 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏3 تكون عبارة عن 7-2-؛
— 2 5 — ‎Y‏ يتم اختيارها من رابطة؛ أو -6112-؛ ‎Z‏ يتم اختيارها من 802821- 11)822(502821- ‎~SO2N(R22)2‏ - ‎~N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2‏ - ‎~OSO2N(R22)2 «~OC(O)N(R22)2 ~-N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2‏ أو ‎«-N(R22)SO3R21‏ ‏3 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R14‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين 18109607 ‎<—CN‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏4 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R15‏ حيث ‎R15‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎halogen‏ ل1©-, ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏10 16 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو »(-/الا- حيث ‎W‏ تكون عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs «—NH-‏ يتم اختيارها من ألكيل أريل ‎«aryl‏ آرالكيل ‎alkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏5 كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎coycloalkyl 0‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و
شربطة أنه عندما ‎X6‏ تكون عبارة عن ‎iN‏ من ثم لا تكون 45 و46 ‎Ble‏ عن هيدروجين ‎.hydrogen‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث ‎X2‏ تكون ‎ple‏ عن ‎WN‏ يقدم نموذج ‎Al‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث 763 تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة
‎(lla) 5‏ حيث ‎Xd‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (118)؛ حيث ‎IX‏ ‎X35‏ تكون عبارة عن ‎WN‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث ‎X2‏ تكون عبارة عن ‎X3 (C-R12‏ تكون عبارة عن ‎X43 «C-R14‏ تكون عبارة عن ‎.C-R15‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث 766 تكون عبارة عن ‎.H-C‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة
‏0 (8ال)؛ حيث 66ل تكون عبارة عن ‎N‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث ‎X5‏ ‏تكون عبارة عن ‎.C-RS‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث ‎XS‏ تكون عبارة عن لاا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث ‎R6‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين 1810960 أو ألكيل.
‏5 يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث 7 تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج ‎A‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث 7 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 502421 . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (8اا)» حيث تكون 2 عبارة عن ‎.~N(R22)SO2R21‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 80210)422(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة )12(
‏0 حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎—N(R22)SO2N(R22)2‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(11a)‏ حيث تكون 2 عبارة عن 0011)422(2-. يقدم نموذج آخر مركب ‎Gy‏ للصيغة ‎(1a)‏ ‏حيث تكون 2 عبارة عن ‎.~N(R22)CO2R21‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(la)‏ ‏حيث تكون 2 عبارة عن ‎.~N(R22)CON(R22)2‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(la)‏ ‏حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ceycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل
‎.Cycloalkylalkyl 5‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل.
-4 5 — يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(11a)‏ حيث 64ل تكون عبارة عن 0-815. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- . يقدم نموذج آخر مركب ‎ly‏ للصيغة ‎(lla)‏ حيث /الا تكون عبارة عن -01!-. يقدم نموذج ‎AT‏ ‏5 مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎la)‏ 1 حيث ‎X‏ تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎X us «(lla)‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Ila)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث /ا/ا تكون عبارة عن -0- ور تكون عبارة عن ‎dil‏ ال80. يقدم نموذج آخر 0 مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث ‎W‏ تكون ‎she‏ عن -0- ‎Xs‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(lla)‏ حيث 46 تكون عبارة عن ‎.3CD‏ ‏يقدم نموذج واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ‎(I Ib)‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيدلانيا 3 ‎x‏ ‎Xf ~~ X6‏ ‎JE‏ ‏0 الصيغة ‎(Ib)‏ ‎Cus 5‏ 2 تكون عبارة عن ‎(CH3‏ ‏6 تكون عبارة عن ‎H-C‏ ‎X5‏ تكون عبارة عن 0-85؛ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎thydrogen‏ ‏20 86 تكون عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ أو ألكيل؛
— 5 5 — ‎he‏ ‎RA‏ تكون عبارة عن 8 ا © ؛ 2 تكون عبارة عن ‎IN‏ ‏3 تكون عبارة عن 7-2-؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من رابطة؛ أو -6112-؛ 2 يتم اختيارها من 802821- 11)822(502821- ‎~SO2N(R22)2‏ - ‎~N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2‏ - ‎~OSO2N(R22)2 ~OC(O)N(R22)2 ~-N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2‏ أو ‎~N(R22)SO3R21‏ ‎X3‏ تكون ‎le‏ عن ‎IN‏ ‎X4 0‏ تكون ‎le‏ عن ‎(C-R15‏ حيث ‎R15‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين 8007 ل]©-. ألكيل» أو الكوكسى ‎calkoxy‏ ‎R16‏ تكون عبارة عن ‎Cus —W-X‏ //ا تكون عبارة عن ‎—O- dally‏ -5-؛ أو ‎—NH-‏ ور يتم اختيارها من ألكيل» أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير 5 متجانس ‎heterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏0 غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و
كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ‏5 يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IIb)‏ حيث ‎SIRO‏ عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (0اا)؛ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IIb)‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن 61-03 ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (0اا)؛ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن 01 ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IIb)‏ حيث 7 تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج ‎A‏
0 مركب وفقا للصيغة ‎(IIb)‏ حيث 7 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IIb)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 502421 . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IIb)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 22(502421>)ل8-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (0اا)» حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 80210)422(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IIb)‏ ‏حيث تكون 2 عبارة عن ‎—N(R22)SO2N(R22)2‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة
(0ال)» ‎Cua‏ تكون 2 عبارة عن 0011)422(2-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(1b)‏ ‏حيث تكون 2 عبارة عن ‎.~N(R22)CO2R21‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Ib)‏ ‏حيث تكون 2 عبارة عن ‎.~N(R22)CON(R22)2‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Ib)‏ ‏حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ceycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل
‎Cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (0اا)» حيث 421 عبارة عن ألكيل.
‏0 يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (0اا)؛ حيث 21» عبارة عن 01-02 ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IIb)‏ حيث ‎GSW‏ عبارة عن -0-. يقدم نموذج ‎A‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(IIb)‏ حيث ‎OW‏ عبارة عن ‎—NH=‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IIb)‏ حيث /الا تكون ‎Ble‏ عن رابطة. يقدم نموذج آخر مركب ‎ly‏ للصيغة (0اا)؛ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (0ا!)؛ حيث ‎X‏ تكون عبارة
‏5 عن أريل الا80. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (0ا!)؛ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو
ألكيل ألكيل ‎Cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IIb)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن 5-0 ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(lb)‏ حيث ‎W‏ ‏تكون ‎le‏ عن -0- ول تكون عبارة عن أريل ال80. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IIb)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- ‎X53‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل
‎cycloalkylalkyl 5‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎W Cus (IIb)‏ تكون عبارة عن رابطة ولا تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IIb)‏ حيث /لا تكون عبارة عن رابطة ور تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (0اا)؛ حيث ‎W‏ ‏تكون ‎lie‏ عن رابطة ور تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎R6 Cua 1 Ib)‏ تكون عبارة عن ‎.3CD‏
‏10 يقدم نموذج واحد مركب وفقا للصيغة ‎ol)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء ‎RA‏ ‎Ne‏ ‏0 الصيغة )11( ‎Cus‏ ‏2 تكون عبارة عن ‎(CH2F (CH2CF3 (CH2CH3 (CH3‏ دعلا ‎«CH2D (CF3‏ ‎(CHD2‏ أو ‎«CD3‏ ‏15 1ك تكون عبارة عن ‎J H-C‏ لا؛ الحلقة 8 تكون عبارة عن نظام حلقي غير متجانس به 5 أو 6 ذرات به استيدال بصورة اختيارية يحتوي على ذرة أكسجين أو نيتروجين واحدة على الأقل؛ 16 ‎R Tr‏ ‎RA‏ تكون ‎CXR ple‏ ؛
— 8 5 — 2 تكون عبارة عن لا أو ‎(C-R12‏ حيث ‎R12‏ تكون ‎Sle‏ عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏3 تكون عبارة عن 7-2-؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من ‎dla‏ -112©-, أو ‎JSIN-CH‏ بها 64©-61)-؛ 2 يتم اختيارها من 802821- 11)822(502821- ‎~SO2N(R22)2‏ -
- ~N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2 ~OSO2N(R22)2 ~OC(O)N(R22)2 ~-N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2 ~N(R22)SO3R21 ‏أو‎ ‎chydrogen ‏تكون عبارة عن هيدروجين‎ R14 ‏حيث‎ «C-R14 ‏تكون عبارة عن لا أو‎ 3
0 هالوجين ‎chalogen‏ ل١©-؛‏ ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ أو ألكوكسي لا«0»ال8؛ أو بصورة اختيارية عندما 7644 تكون عبارة عن 415ا-0؛ 414 3 ‎R15‏ تتصل لتشكل حلقة؛ 4 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R15‏ حيث ‎R15‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎halogen‏ ل1©-, ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ‎=W-X‏ حيث /لا تكون
عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs —NH-‏ يتم اختيارها من ألكيلء ألكينيل أريل ‎«aryl‏ ‏آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل أتكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ أو بصورة اختيارية عندما ‎X4‏ تكون عبارة عن ‎«C-R135‏ تتصل ‎R16‏
0 و415 لتشكل حلقة؛ كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏
— 5 9 — ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل ‏5 غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‏1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب ‎ly‏ للصيغة ‎(lll)‏ حيث ‎X2‏ تكون عبارة عن ‎WN‏ يقدم نموذج آخر مركب ‏وفقا للصيغة (!ا) حيث ‎X3‏ تكون عبارة عن ‎N‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة )1( ‏حيث ‎Xd‏ تكون ‎Ble‏ عن لا. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Hl)‏ حيث ‎2X‏ و73 تكون عبارة عن ‎.N‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة 1(« ‎X2 Cua‏ تكون عبارة عن ‎«C-R12‏ ‏3 تكون عبارة عن ‎X45 «C-R14‏ تكون عبارة عن ‎.C-R15‏ ‏يقدم نموذج ‎HAT‏ مركب وفقا للصيغة (اا)؛ له البنية وفقا للصيغة )1112( ‎RA ‎23 ‎RR >
No (Illa) ‏الصيغة‎ 0 ‎Cus ‏تكون عبارة عن حلقة بها 6 ذرات بها ذرة نيتروجين واحدة؛‎ B ‏الحلقة‎ 5 ‏2 يتم اختيارها من ألكيل» أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ ‎- ((4R2)-CONH 422-00 4-0052 «cycloalkylalkyl If ‏سيكلو ألكيل‎ ‎(2(4R2)CON‏ أو 482280 و ‏كل ‎4R2‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل» أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎alkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl 0‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏
ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎.heteroarylalkyl‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Ill)‏ حيث 42 تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Il)‏ حيث ‎XT‏ تكون عبارة عن ©-11. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎X1 cua (lll) 5‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(ll)‏ حيث 7 تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(lll)‏ حيث 7 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (!ا)؛ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 802821-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة )1( حيث تكون 2 عبارة عن ‎.—N(R22)SO2R21‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(HM)‏ ‏0 حيث تكون 2 عبارة عن 80200)822(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(lll)‏ حيث تكون 2 عبارة عن ‎—N(R22)SO2N(R22)2‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎Cus (Hl)‏ تكون 2 عبارة عن 0011)422(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎Bay‏ للصيغة ‎oll)‏ حيث تكون ‎Z‏ ‏عبارة عن 11)822(002821-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (!|1)؛ حيث تكون ‎Z‏ ‏عبارة عن ‎.~N(R22)CON(R22)2‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (ا!ا)؛ حيث 21 عبارة عن ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل ‎.cycloalkylalkyl‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎oI)‏ حيث 421 عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Il)‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(lll)‏ حيث 64ل تكون عبارة عن ‎.C-RI15‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(lll)‏ حيث //ا تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب 0 وققا للصيغة ‎oll)‏ حيث ‎W‏ تكون ‎le‏ عن ‎—NH=‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة )1( حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(lll)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكينيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(lll)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ ‏يقدم نموذج ‎HAT‏ مركب وفقا للصيغة )11( حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎Bag‏ للصيغة ‎(Il)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو 5 ألكيل ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Ill)‏ حيث /لا تكون عبارة عن -0- و*
— 1 6 — تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Ill)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن - -©0 وك تكون عبارة عن ألكينيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (ا!1)؛ ‎Was‏ تكون عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن ‎Jul‏ ال81. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(I)‏ ‏حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(lll)‏ حيث ‎OW‏ عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكينيل. يقدم نموذ ‎z‏ واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ‎(IV)‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيد لانيا 3 ‎RA‏ ‎EN‏ ‎B [‏ ‎Nr AN‏ 0 الصيغة ‎(IV)‏ ‎Cus‏ ‏0 © تكون ‎ple‏ عن ‎THN‏ تكون عبارة عن ©؛ أو © تكون ‎ple‏ عن © و1 تكون عبارة عن ‎N‏ ‏الحلقة 8 تكون عبارة عن ‎dala‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ تحتوي على نيتروجين عطري بها 5 ذرات بها استبدال بصورة اختيارية تحتوي على واحدة أو أكثر من ذرات النيتروجين؛ ‎R2‏ يتم اختيارها من 0113 01120113 ‎«CH2D «CF3 01172 01127 (CH2CF3‏ ‎«CHD2‏ أو ‎«CD3‏ ‏15 1ك تكون عبارة عن ‎J H-C‏ لا؛
‎Ds‏ 8 ‎RA‏ تكون عباة عن 813 2 © ¢ 2 تكون عبارة عن لا أو 0-12؛ حيث ‎R12‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏
— 2 6 — 3 تكون عبارة عن ‎Y-Z‏ ‎Y‏ يتم اختيارها من رابطة؛ أو -6112-؛ ‎Z‏ يتم اختيارها من 802821- 11)822(502821- ‎~SO2N(R22)2‏ - ‎~N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2‏ - ‎~0SO2N(R22)2 ~OC(O)N(R22)2 «~N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2 5‏ أو ‎~N(R22)SO3R21‏ ‏3 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R14‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين 18109607 ‎<—CN‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏4 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R15‏ حيث ‎R15‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏0 هالوجين ‎—CN halogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ‎=W-X‏ حيث /لا تكون عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs «—NH-‏ يتم اختيارها من ألكيل أريل ‎«aryl‏ آرالكيل ‎alkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl 5‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و 0 كل 22 تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏
— 3 6 — يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ حيث ‎XD‏ تكون عبارة عن ‎N‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ ؛ حيث 273 تكون عبارة عن ‎٠ N‏ يقدم نموذج ‎HAT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ ‘ حيث ‎XA‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ حيث )27 و3)ل تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ حيث ‎X2‏ تكون عبارة عن 0-812؛ 223 تكون عبارة عن ‎X4 3 «C-R14‏ تكون عبارة عن ‎.C-R15‏ ‏يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎IV)‏ ( ¢ حيث يتم اختيار المركب ‎ad‏ للصيغة ‎(IV)‏ من المجموعة: ‎RA RA RA RA RA‏ > حي - لا ا ص حر > ب بض 7 ض بض 7 ‎J NN‏ لكي ا ‎an LO‏ ‎hig 2 N R2 R2 R2 R2‏ 0 ‘ 0 ‘ 0 ‘ 0 1 0 ‘ ‎RA RA RA‏ ‎TY ETN TY‏ \ جلا \ رداب لأسن ‎Noga‏ لاسا ا ا 0 0 +و ‎oO‏ : يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ حيث المركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ له البنية: ‎RA RA‏ ‎PN NN‏ وملا ركز وملا ‎Nr‏ ‎or 0‏ 0 . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ حيث © تكون عبارة عن لا و1 تكون عبارة عن ©. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎Cua (IV)‏ © تكون عبارة عن © و1 تكون عبارة ‎Ne‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (/)؛ حيث 2» تكون ‎lie‏ عن 0113. يقدم نموذج آخر 5 مركب وفقا للصيغة ‎oIV)‏ حيث ‎XT‏ تكون ‎le‏ عن ©-1. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ حيث ‎XT‏ تكون عبارة عن ‎N‏
يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ حيث 7 تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج ‎A‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ حيث 7 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 502421 . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎.~N(R22)SO2R21‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IV) 5‏ حيث تكون 2 عبارة عن 80210)822(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ ‏حيث تكون 2 عبارة عن ‎—N(R22)SO2N(R22)2‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ حيث تكون 2 عبارة عن 0011)822(2-. يقدم نموذج ‎HAT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ ‏حيث تكون 2 عبارة عن ‎.—N(R22)CO2R21‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ ‏حيث تكون 2 عبارة عن ‎.—N(R22)CON(R22)2‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ ‏0 حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ال7»اا08ا070؛ أو سيكلو ألكيل ألكيل ا/ا8ا/ا»ا010102. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎halogen‏ أو ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ حيث ‎X4‏ تكون عبارة عن 0-415. يقدم نموذج آخر مركب ‎ly‏ للصيغة ‎(IV)‏ حيث /ا/ا تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج آخر مركب ‎By‏ للصيغة ‎(IV)‏ حيث ‎GSW‏ عبارة عن ‎—NH-‏ يقدم نموذج ‎Al‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ ‏حيث )ل تكون عبارة عن ‎aryl df‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (/ا)» حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ ‏حيث ‎GW‏ عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IV) 0‏ حيث /الا تكون عبارة عن -0- وك تكون عبارة عن ‎dul‏ ال85. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ حيث /لا تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون ‎le‏ عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎.cycloalkylalkyl‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎o(V)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء
— 5 6 — ‎RA‏ ‏5 ‏0 ؟ ‎X7> N‏ ‎X8 SR?‏ 0 الصيغة ‎(V)‏ ‎Cus‏ ‎R2‏ يتم اختيارها من ‎«CH2D 013 (CHF2 (CH2F (CH2CF3 (CH2CH3 (CH3‏ ‎(CHD2‏ أو ‎«CD3‏ ‏5 5ك تكون عبارة عن ‎tN of C-R5‏ 6 تكون عبارة عن ‎C-R6‏ أى ‎tN‏ ‎XT‏ تكون عبارة عن ‎C-R8‏ أى ‎tN‏ ‏8 تكون عبارة عن 0-88 أو !ا؛ ‎Gus‏ ليس أكثر من اثنين من ‎XT X6 X5‏ أو ‎X8‏ يمكن أن يكون عبارة عن لا؛ 0 45 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—OR61 «—-CN(-OH halogen‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏5 سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‎RO‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—CN(-OH (halogen‏ 0]461- - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl 20‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏
— 6 6 — ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏5 أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏7 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎(halogen‏ [ا0-!ا01- ‎«—OR61‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏0 غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل ‎R61‏ تكون منتقاه على حدة من ‎alkyl JI‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل؛ م ‎SRA 5‏ عبان عن 81" كلا > ؛ 2 تكون عبارة عن لا أو 0-12؛ حيث ‎R12‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏3 تكون عبارة عن 7-2-؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من رابطة؛ أو -6112-؛ 0 < يتم اختيارها من 802821- ‎—N(R22)SO2R21‏ 80200)822(2- - ‎~N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2‏ -
— 7 6 — ‎~OSO2N(R22)2 «~OC(O)N(R22)2 ~-N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2‏ أو ‎~N(R22)SO3R21‏ ‏3 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R14‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏5 4ك تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R15‏ حيث ‎R15‏ تكون ‎le‏ عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ‎=W-X‏ حيث /لا تكون عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs «—NH-‏ يتم اختيارها من ألكيل أريل ‎«aryl‏ آرالكيل ‎alkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ سيكليل 0 غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏5 غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ‏0 يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(V)‏ حيث ‎X2‏ تكون عبارة عن ‎WN‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎X3 Cus ((V)‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎((V)‏ حيث 4 تكون عبارة عن ‎WN‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎ly‏ للصيغة (/ا)؛ حيث ‎X35 2X‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎Af‏ مركب وفقا للصيغة ‎((V)‏ حيث ‎X2‏ تكون عبارة عن ‎X3 0-٠412‏ تكون عبارة عن ‎X45 C-R14‏ تكون عبارة عن ‎.C-R15‏
يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(V)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج آخر مركب ‎ly‏ للصيغة ‎(V)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎.3CD‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (/)؛ حيث 65 تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (/1)؛ حيث 766 تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(V)‏ حيث ‎XT‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(V)‏ حيث ‎XB‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (/1)؛ حيث لا تكون أي من ‎XT X6 X5‏ أو ‎X8‏ عبارة عن ‎WN‏ يقدم نموذج ‎Al‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(V)‏ حيث ‎RS‏ و48 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج آخر مركب ‎ly‏ للصيغة ‎((V)‏ حيث ‎RT (RO (RS‏ و48 تكون ‎Ble‏ عن هيدروجين 00 . يقدم نموذج آخر مركب ‎Wy‏ للصيغة ‎((V)‏ حيث 47 تكون عبارة عن هالوجين 0 | 080080. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎((V)‏ حيث ‎OIRO‏ عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (/)؛ حيث 46 تكون ‎Ble‏ عن أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎((V)‏ حيث ‎RO‏ تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(V)‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(V)‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ ‏5 يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(V)‏ حيث 7 تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(V)‏ حيث 7 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (/)؛ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 502421 . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎((V)‏ ‏حيث تكون 2 عبارة عن 422(502421)ل1-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎Bag‏ للصيغة ‎Cus ((V)‏ تكون ‎Z‏ عبارة عن 50211)422(2-. يقدم نموذج آخر مركب ‎Wy‏ للصيغة ‎o(V)‏ حيث تكون ‎Z‏ ‏0 عبارة عن ‎—~N(R22)SO2N(R22)2‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎o(V)‏ حيث تكون ‎Z‏ ‏عبارة عن 0001)422(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(V)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎ak .-N(R22)CO2R21‏ نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎o(V)‏ حيث تكون ‎Ble Z‏ عن - ‎.N(R22)CON(R22)2‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (/ا)؛ حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج 5 آخر مركب ‎lg‏ للصيغة (/)» حيث 421 عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة
— 9 6 — ‎((V)‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VV)‏ حيث 64 تكون عبارة عن 0-1415. يقدم نموذج ‎A‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎((V)‏ حيث //ا تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(V)‏ حيث ‎GW‏ عبارة عن ‎—NH=‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎o(V)‏ حيث ‎X‏
تكون ‎Ble‏ عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (/1)؛ حيث ‎X‏ تكون ‎Ble‏ عن ‎dol‏ ‎Lary‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (/1)؛ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎.Cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎Cua ((V)‏ /الا تكون عبارة عن -0-
ول تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎((V)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -©0- وك تكون ‎le‏ عن أريل الا81. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎((V)‏ حيث ‎W‏ تكون ‎gle 0‏ عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(V)‏ حيث ‎RS‏ و48 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎((V)‏ حيث ‎RS‏ و48 تكون عبارة عن هيدروجين ‎R65 chydrogen‏ تكون عبارة عن أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ ‏يقدم نموذج واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ‎(Via)‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيدلانيا 3 ‎RA‏ ‏لا ‎R® R?‏ 0 الصيغة ‎(Via)‏ ‎Cus‏ ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎CH3‏ أو 003؛ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎tCH3‏ ‏6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ 013 اث صل ‎«2(CH3)N «2NH (Br‏ ‎(SNH 0‏ أو 003؛
— 0 7- 4 .2 ‎RA‏ تكون ‎le‏ عن "!5 ً؛ 3 تكون عبارة عن 27-/ا-ت؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من رابطة أو -6112-؛ تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎¢=SO2R21‏ ‏5 814 تكون عبارة عن هيدروجين 0098لا ا أو ا©؛ 6 تكون عبارة عن 26-//ا-؛ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -©0- أو -11ل-؛ ور يتم اختيارها من 53)؛ ‎(CH2CH32CH (CH2CH3‏ 2)0113(011؛ سيكلو ‎Jug pn‏ سيكلو بيوتيل؛ سيكلو ‎uty‏ سيكلو هكسيل؛ 2011-(سيكلو بروييل)؛ ‎SH6C‏ 4 -فلورو ‎«(4HO6C)‏ 2 4-داي فلورو ‎(4HEC) 5 5-2 (3HEC)‏ 4-تترا هيدرو بيرانيل» 3-تترا هيدرو بيرانيل» أوكسولان-3-يل؛ 0 4.4-داي فلورو سيكلو هكسيل؛ و4-هيدروكسي سيكلو هكسيل؛ و كل ‎R21‏ عبارة عن ‎CH3‏ أو ‎.CH2CH3‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب ‎Uy‏ للصيغة ‎Cum (VIA)‏ 7 تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (1/18)؛ حيث ‎Y‏ تكون ‎Ble‏ عن -0112-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Via)‏ » حيث //ا تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Via)‏ ‘ حيث /الا تكون عبارة عن -1لا-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VIA)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎Bay‏ للصيغة ‎R2 Cua (VIA)‏ تكون عبارة عن ‎3CD‏ ‏يقدم نموذج واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ‎(Vib)‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيدلانيا 3 ‎RA‏ ‎R® >‏ و لا 6ج 0 الصيغة ‎(Vib)‏
— 1 7- ‎Cus‏ ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎CH3‏ أو ‎¢CD3‏ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎tCH3‏ ‏6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ 013 اث صل ‎«2(CH3)N «2NH (Br‏ ‎((JSNH 5‏ أو 003؛ ‎Ded 4‏ ‎RA‏ تكون عبارة ‎ ¥ Re‏ 3 تكون عبارة عن ‎¢tR212-NHSO‏ ‏4 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ا أو ا©؛ 6 تكون عبارة عن 26-//ا-؛ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -©0- أو -11ل-؛ ور يتم اختيارها من
‎«CH2CH32CH («CH2CH3 «CH3 0‏ 2)0113(011؛ سيكلو بروييل؛ سيكلو بيوتيل» سيكلو ‎uty‏ سيكلو هكسيل؛ 2011-(سيكلو بروييل)؛ ‎SH6C‏ 4 -فلورو ‎«(4HO6C)‏ 2 4-داي فلورو ‎(4HEC) 5 5-2 (3HEC)‏ 4-تترا هيدرو بيرانيل» 3-تترا هيدرو بيرانيل» أوكسولان-3-يل؛ 4-داي فلورو سيكلو هكسيل؛ و4-هيدروكسي سيكلو هكسيل؛ و كل ‎R21‏ عبارة عن ‎CH3‏ أو ‎.CH2CH3‏
‏5 يقدم نموذج آخر مركب ‎Wy‏ للصيغة (0ا/)؛ حيث /لا تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (0ا/ا)؛ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -01ل!-. يقدم نموذج آخر مركب ‎By‏ ‏للصيغة ‎(VID)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج ‎HAT‏ مركب وفقا للصيغة ‎((VIb)‏ ‏حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 300. يقدم نموذج واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ‎(Vic)‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيدلانيا 3
-2 7- ‎RA‏ ‏ ‎RS R?‏ 0 الصيغة ‎(Vic)‏ ‎Cus‏ ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎CH3‏ أو 603؛ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎tCH3‏ ‏5 46 تكون عبارة عن هيدروجين ‎(Cl 013 hydrogen‏ صل عق ‎«2(CH3)N 2NH‏ ‎«(JuSH)NH‏ أو 003؛ 16 ‎٠‏ ‎R13‏ 2 ‎RA‏ تكون ‎Hle‏ عن . 3 تكون عبارة عن 7-/ا-؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من رابطة أو -6112-؛ 0 تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎¢—SO2R21‏ ‏6 تكون عبارة عن 26-//ا-؛ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -©0- أو -11ل-؛ ور يتم اختيارها من ‎(CH2CH3 (CH3‏ 11201132611©؛ 2)0113(011؛ سيكلو بروبيل؛ سيكلو ‎sign‏ سيكلو ‎uty‏ سيكلو هكسيل؛ 2011-(سيكلو بروييل)؛ ‎SH6C‏ 4 -فلورو ‎«(4HO6C)‏ 2 4-داي فلورو ‎(4HEC) 55-2 ((3HEC)‏ 4-نترا هيدرو بيرانيل» 3-تترا هيدرو بيرانيل» أوكسولان-3-يل؛ 4.4-داي فلورو سيكلو هكسيل؛ و4-هيدروكسي سيكلو هكسيل؛ و كل 21» عبارة عن ‎CH3‏ أو ‎.CH2CH3‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (1/10)؛ حيث 1 تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج ‎AT‏ ‏مركب وفقا للصيغة (10/ا)؛ حيث 7 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا
— 3 7- للصيغة ‎(Vic)‏ » حيث //ا تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Vic)‏ ‘ حيث ‎(SW‏ عبارة عن ‎.~NH=‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Vic)‏ حيث 2+ تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VIC)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎3CD‏ ‏يقدم نموذج واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ‎(Vid)‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيدلانيا 3 ‎RA‏ ‏0 ‎UR‏ ‎RS R?‏ © الصيغة ‎(Vid)‏
Cus (CD3 ‏أو‎ CH3 ‏تكون عبارة عن‎ 2 tCH3 ‏أو‎ hydrogen ‏تكون عبارة عن هيدروجين‎ RS «2(CH3)N «2NH (Br ‏اث صل‎ 013 hydrogen ‏تكون عبارة عن هيدروجين‎ 6 «CD3 ‏الا(الكيل)؛ أو‎ ١ 0 16
RNs 0 R13 . ¥ ‏عن‎ Hle ‏تكون‎ RA (R212-NHSO ‏تكون عبارة عن‎ 3 ‏تكون عبارة عن -©0- أو -11ل-؛ ور يتم اختيارها من‎ W ‏تكون عبارة عن 26-//ا-؛ حيث‎ 6 ‏سيكلو بروبيل؛ سيكلو بيوتيل» سيكلو‎ «2(CH3)CH ‏011201132©11؛‎ (CH2CH3 (CH3 5 بنتيل؛ سيكلو هكسيل؛ 2011-(سيكلو ‎SHEC (ug‏ 4-فلورو (©4116)؛ 2 4-داي فلورو ‎«(3HEC)‏ 2-فلورو ‎(4HEC)‏ 4-تترا هيدرو بيرانيل» 3-نترا هيدرو بيرانيل» أوكسولان-3-يل؛ 4-داي فلورو سيكلو هكسيل؛ و4-هيدروكسي سيكلو هكسيل؛ و كل ‎R21‏ عبارة عن ‎CH3‏ أو ‎.CH2CH3‏
-4 7- يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (1/10)؛ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج ‎AT‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(Vid)‏ حيث /لا تكون عبارة عن -01ل1-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (1/10)؛ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎.CH3‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (1/10)؛ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 300. يقدم نموذج واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ‎(Vle)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانيا ‎RA‏ ‏ا , و لا 06 0 الصيغة ‎(Vie)‏ ‎Cus‏ ‏2 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ 0113 أو ‎«CHF2‏ ‏6 تكون عبارة عن 0113 300 سيكلو ‎«F ((CH2CH3)NH ((CH3)NH «Jus»‏ أو ‎«Cl‏ ‎R16 X9 R14‏ ‎J‏ ‏13 > ‎GORA 0‏ عبان عن ‎CTR‏ ‏3 تكون عبارة عن 7-/ا-؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من ‎-NH-‏ أو -6112-؛ ‎Z‏ يتم اختيارها من ‎¢=SO2R21‏ ‏4 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ 0113 أو ؛ 5 629 تكون عبارة ‎Noe‏ أو ‎«CH‏ ‏6 تكون عبارة عن 26-//ا-؛ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -©0- أو -11ل-؛ ور يتم اختيارها من ‎«CH3‏ 01120113؛ ‎«CH2CH32CH‏ 2011-(سيكلو بروييل)» ‎20112011201١‏ 2 4-
— 5 7- داي فلورو ‎(HOC)‏ 2 3-داي فلورو ‎((3HOC)‏ 2-كلورو =5,5-4 ‎¢((3HO6C)‏ 2- فلورو (©4+16)؛ و2-كلورو ‎4(4HO6C)‏ و كل 421 تكون منتقاه على ‎saa‏ من ‎«CH2CH32CH 01120113 (CH3‏ ‎(CHF22CH2CH‏ 2011-(سيكلو بروبيل)؛ وسيكلو بروييل.
يقدم نموذج آخر مركب ‎Wy‏ للصيغة ‎(Vie)‏ حيث 1 تكون عبارة عن -1/ل0-. يقدم نموذج ‎AT‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(Vie)‏ حيث 1 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Vle)‏ » حيث //ا تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Vle)‏ ‘ حيث ‎(SW‏ عبارة عن -11ل١-.‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Vie)‏ حيث ‎XO‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎XO Cum (Vie)‏ تكون عبارة عن ‎CH‏ يقدم
0 نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Vie)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎lad‏ للصيغة ‎R2 Cua «(Vle)‏ تكون عبارة عن ‎CH3‏ . يقدم نموذج ‎AT‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(Vie)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 01172. يقدم نموذج واحد مركب ‎lad‏ للصيغة )1 ‎(VI‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيدلانيا 3 ‎RA‏ ‎Sp‏ ‏0 الصيغة ‎(VII)‏ ‎«Cus 5‏ ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎«CH2D (CF3 01172 012 (CH2CF3 (CH2CH3 (CH3‏ ‎(CHD2‏ أو ‎«CD3‏ ‏6 تكون عبارة عن ‎(N J H-C‏ ‎X5‏ تكون عبارة عن 6-45 أو لا؛ شريطة أنه إذا كانت ‎X6‏ عبارة عن لا من ثم تكون ‎X5‏ ‎se 0‏ عن 45ا-0؛ وإذا كانت 765 عبارة عن لا من ثم تكون ‎XO‏ عبارة عن ‎(CH‏
— 6 7 — ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—OR61 «—CN:-OH (halogen‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏5 غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل ‎R61‏ تكون منتقاه على حدة من ‎alkyl JI‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏66 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«Jf «—CN«—OH (halogen‏
0 ألكينيل» سيكلو ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ‎cycloalkyl (<li‏ ‎BRAS‏ 6 أمينوء ألكيل أمينوء داي ألكيل أمينوء سيكليل غير متجانس ‎«heterocyclyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«gid cycloalkylalkyl‏ ألكوكسى ‎alkoxy‏ سيكلو ألكيل أوكسى» سيكلو ألكيل ألكوكسى ‎calkoxy‏ ألكيل-5-؛ سيكلو ألكيل -5-» وسيكلو ألكيل ألكيل ‎«—S—cycloalkylalkyl‏
م ‎RA‏ تكون عبارة عن 8 ا © ؛
22ل تكون عبارة عن لا أو ‎«(C-R12‏ حيث ‎R12‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏3 تكون عبارة عن 7-2-؛
‎Y‏ يتم اختيارها من ‎dla‏ -112©-, أو ‎JSIN-CH‏ بها 64©-61)-؛ ‎Z‏ يتم اختيارها من 802821- 11)822(502821- ‎~SO2N(R22)2‏ -
‎- -N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2 0 ~OSO2N(R22)2 ~OC(O)N(R22)2 ~-N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2 ~N(R22)SO3R21 ‏أو‎
— 7 7 — 3 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R14‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ل١0-؛‏ ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ أو ألكوكسي ل/ا«0»ال8؛ أو بصورة اختيارية عندما 7644 تكون عبارة عن 415ا-0؛ 414 3 ‎R15‏ تتصل لتشكل حلقة؛ 4 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R15‏ حيث ‎R15‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏5 هالوجين ‎—CN halogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ‎=W-X‏ حيث /لا تكون عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs «—NH-‏ يتم اختيارها من ألكيلء ألكينيل أريل ‎«aryl‏ ‏آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل أتكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ ألكيل سيكليل 0 غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ أو بصورة اختيارية عندما ‎X4‏ تكون عبارة عن ‎«C-R135‏ تتصل ‎R16‏ ‏و15» لتشكل حلقة؛ كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏5 ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl 0‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎.heteroarylalkyl‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎X2‏ تكون عبارة عن ‎NN‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث 23 تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎Xd‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎IX‏
‎X35‏ تكون عبارة عن ‎WN‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎X2‏ تكون عبارة عن ‎X3 (C-R12‏ تكون عبارة عن ‎X43 «C-R14‏ تكون عبارة عن ‎.C-R15‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث 42 تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎XO‏ تكون عبارة عن ©-1. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث 766 تكون عبارة عن ‎WN‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎lds‏ للصيغة ‎(VII)‏ حيث 5 تكون عبارة عن 45]-0. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎XS‏ تكون عبارة ‎Noe‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎Gy‏ للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎Cun (VI)‏ 66 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين 1810960 أو ألكيل. يقدم نموذج ‎Al‏ ‏0 مركب وفقا للصيغة ‎Cua (VI)‏ 46+ تكون عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏يقدم نموذج ‎HAT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VI)‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن ألكوكسي ‎calkoxy‏ سيكلو ألكيل أوكسي؛ أو سيكلو ألكيل ألكوكسي ‎alkoxy‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث 7 تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج آخر 5 مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث 7 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VI)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 5021421 . يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث تكون 2 عبارة عن ‎.~N(R22)SO2R21‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (1/)»؛ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 80210)422(2-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ ‏حيث تكون 2 عبارة عن ‎—N(R22)SO2N(R22)2‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VII) 0‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 0011)422(2-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ ‏حيث تكون ‎ile Z‏ عن ‎.—N(R22)CO2R2I‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VI)‏ ‏حيث تكون 2 عبارة عن 11)422(0011)422(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎Bag‏ للصيغة ‎(VI)‏ ‏حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ceycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل ‎Cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VI)‏ حيث 421 عبارة عن ألكيل. 5 يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎R14 Cus (VII)‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏
— 9 7- هالوجين ‎«halogen‏ أو ألكيل . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة )1 ‎(VI‏ حيث ‎X4‏ تكون عبارة عن 0-1415. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎GW‏ عبارة عن -0- . يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث /ا/ا تكون عبارة عن ‎—NH=‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة )1 ‎X Cua ¢ (VI‏ تكون عبارة عن الكينيل . يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة )1 ‎(VI‏ ‘ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن أريل ال817. يقدم نموذج آخر مركب ‎Gg‏ للصيغة ‎(VII)‏ حيث )ل تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎Cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب ‎Wy‏ للصيغة ‎(VI)‏ ‏حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكينيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VI)‏ حيث /الا تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VII) 0‏ حيث /الا تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VI)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن ‎df‏ ال85. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎Wm (VII)‏ تكون ‎lie‏ عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VI)‏ حيث /الا تكون عبارة عن ‎X 5 -0©-‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VI)‏ ‏5 حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن 300. يقدم نموذج واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ‎(VI la)‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيدلانيا 3 ‎RA‏ ‏مس ‎Nr Ne‏ ‎RS R2‏ 0 الصيغة ‎(Vila)‏ ‎Cus‏ ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎«CH2D (CF3 (CHF2 (CH2F (CH2CF3 (CH2CH3 (CH3‏ ‎(CHD2 0‏ أر ‎«CD3‏ ‏6 تكون عبارة عن ‎(N J H-C‏
— 0 8 — ‎X5‏ تكون عبارة عن 6-45 أو لا؛ شريطة أنه إذا كانت ‎X6‏ عبارة عن لا من ثم تكون ‎X5‏ ‏عبارة عن 45ا-0؛ وإذا كانت 765 عبارة عن لا من ثم تكون ‎XO‏ عبارة عن ‎(CH‏ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎(halogen‏ [ا0-!ا01- ‎«—OR61‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl 5‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏0 أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏66 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«Jf «—CN«—OH (halogen‏ ‎Lisi‏ ¢ سيكلو ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ‏الكينيل 6 أمينوء ألكيل أمينوء داي ألكيل أمينوء سيكليل غير متجانس ‎«heterocyclyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«gid cycloalkylalkyl‏ ألكوكسى ‎alkoxy‏ سيكلو ألكيل أوكسى» سيكلو ألكيل ألكوكسى ‎alkoxy‏ ألكيل-5-»؛ سيكلو ألكيل -5-» وسيكلو ألكيل ألكيل ‎«—S—cycloalkylalkyl‏ ‏م ‎RA‏ تكون عبارة عن 8 صر ل ) 2 تكون عبارة عن لا أو 0-12؛ حيث ‎R12‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏3 تكون عبارة عن 7-2-؛ 7 يتم اختيارها من رابطة» -0112-, أو 7١©0-(ألكيل‏ بها 04©-01)-؛ 2 يتم اختيارها من ‎“N(R22)COR21 -11)822(002821 «~-N(R22)SO2R21‏ أو - 225031
3 تكون عبارة عن ‎N‏ أو ‎«C-R14‏ حيث 14+ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ل١0-؛‏ ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ أو ألكوكسي ل/ا«0»ال8؛ أو بصورة اختيارية عندما 7644 تكون عبارة عن 415ا-0؛ 414 3 ‎R15‏ تتصل لتشكل حلقة؛ 4 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R15‏ حيث ‎R15‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏5 هالوجين ‎halogen‏ ل١©-,‏ ألكيل؛ أو ألكوكسي ‎ralkoxy‏ ‏6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ‎W Gua —W-X‏ تكون عبارة عن رابطة؛ -0-» -5-), أو ‎=NH=‏ ول يتم اختيارها من ألكيل» ألكينيل» أريل ‎aryl‏ ‏آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل أتكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ ألكيل سيكليل 0 غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ أو بصورة اختيارية عندما ‎X4‏ تكون عبارة عن ‎«C-R135‏ تتصل ‎R16‏ ‎R15‏ لتشكل حلقة؛ كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏5 ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ أو بصورة اختيارية ‎R223 R21 Laie‏ تكون عبارة عن ألكيل» 21 5 ‎R22‏ تتصل لتشكل حلقة؛ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل 0 غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب ‎ly‏ للصيغة ‎(Vila)‏ حيث ‎X2‏ تكون عبارة عن ‎WN‏ يقدم نموذج آخر مركب ‎ly‏ للصيغة ‎(Vila)‏ حيث ‎X3‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (1/112) حيث ‎Xd‏ تكون ‎le‏ عن لا. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VIIa)‏ حيث ‎IX‏
-2ع8- ‎X35‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎ly‏ للصيغة ‎(Vila)‏ حيث ‎X2‏ تكون عبارة عن ‎(C-R12‏ 263 تكون عبارة عن ‎X45 «C-R14‏ تكون عبارة عن ‎.C-R15‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Vila)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج ‎Al‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(Va)‏ حيث ‎X6‏ تكون عبارة عن ‎.١1-©‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VIIA)‏ حيث ‎X6‏ تكون عبارة عن ‎N‏ يقدم نموذج آخر مركب ‎Gy‏ للصيغة (1/118)؛ حيث ‎XS‏ تكون عبارة عن 0-5. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Vila)‏ حيث ‎X5‏ ‏تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Vila)‏ حيث ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎R6 cua Vila)‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل. يقدم 0 نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎Cus (Vila)‏ 46 تكون عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎Cus (VIIa)‏ 46 تكون عبارة عن سيكلو ‎JS‏ ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Vila)‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن ألكوكسي ‎calkoxy‏ سيكلو ألكيل ‎Sol‏ أو سيكلو ألكيل ألكوكسي ‎alkoxy‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Vila)‏ حيث 7 تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج ‎A‏ ‏5 مركب وفقا للصيغة ‎(Vila)‏ حيث 7 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Vila)‏ حيث تكون ‎ile Z‏ عن ‎.~N(R22)SO2R21‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Via)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 1)422(002421-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Via)‏ حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ceycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Va)‏ حيث ‎R21‏ عبارة عن 0 ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Vila)‏ حيث ‎R22‏ عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (1/118)؛ حيث كلا من ‎R21‏ و22» تكون عبارة عن ألكيل وتتصل لتشكل حلقة. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Vila)‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (1/112)؛ حيث ‎Xd‏ تكون عبارة عن 0-15. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VIIa)‏ ‏5 حيث /لا تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Va)‏ حيث /الا تكون
— 3 8 — عبارة عن ‎—NH-‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Vila)‏ حيث ‎X‏ تكون ‎Ble‏ عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Vila)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Vila)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ‎dol‏ ال80. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Vila)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Vila)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Va)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Vila)‏ حيث /ا/ا تكون ‎le‏ عن -0- و تكون عبارة عن ألكينيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Vila)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- 3 ‎X‏ تكون عبارة عن ‎dl‏ ال8. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Vila)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن - ‎X53 0- 0‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ‎cycloalkylalkyl JS‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (1/118)؛ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكينيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎lad‏ للصيغة ‎(VI la)‏ ¢ حيث ‎R6‏ تكون عبارة عن ‎.3CD‏ ‏يقدم نموذ ‎z‏ واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ) ‎(VI ll‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيد ‎uy‏ 3 ‎RA‏ ‎_X5‏ ‎TC‏ ‎X7> N‏ ‎X8 “Re?‏ 0 الصيغة ‎(VII)‏ ‎Cus 5‏ ‎R2‏ يتم اختيارها من 0113 01120113 ‎«CH2D «CF3 01172 01127 (CH2CF3‏ ‎«CHD2‏ أو ‎«CD3‏ ‎X5‏ تكون عبارة عن 0-85 أو ‎iN‏ ‏6 تكون عبارة عن 0-86 أو ‎iN‏ ‎XT 20‏ تكون عبارة عن 0-88 أو ‎(N‏
8 تكون عبارة عن 0-88 أو !ا؛ ‎Gus‏ ليس أكثر من اثنين من ‎XT X6 X5‏ أو ‎X8‏ يمكن أن يكون عبارة عن لا؛ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎(halogen‏ [ا0-!ا01- ‎«—OR61‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl 5‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏0 أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‎RO‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—CN(-OH (halogen‏ 0]461- - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏5 غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل ‎R61‏ تكون منتقاه على حدة من ‎alkyl JI‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏7 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎(halogen‏ [ا0-!ا01- ‎«—OR61‏ - 0 1661لا ‎—N(R61)2‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل
— 5 8 — ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل؛ م ‎RA‏ تكون عبارة عن 8 ا © ؛ 22 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R12‏ حيث ‎R12‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏3 تكون عبارة عن 7-2-؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من ‎dla‏ -112©-, أو ‎JSIN-CH‏ بها 64©-61)-؛ ‎Z‏ يتم اختيارها من 802821- 11)822(502821- ‎~SO2N(R22)2‏ - مد ‎-N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2‏ - ‎~OSO2N(R22)2 ~OC(O)N(R22)2 ~-N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2‏ أو ‎~N(R22)SO3R21‏ ‏3 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R14‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ل١0-؛‏ ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ أو ألكوكسي ل/ا«0»ال8؛ أو 5 بصورة اختيارية عندما ‎X4‏ تكون عبارة عن 415ا-0؛ ‎R15 3 R14‏ تتصل لتشكل حلقة؛ 4 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R15‏ حيث ‎R15‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎halogen‏ ل1©-, ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ‎=W-X‏ حيث /لا تكون عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs —NH-‏ يتم اختيارها من ألكيلء ألكينيل أريل ‎«aryl‏ ‏0 آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل أتكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ ألكيل سيكليل
غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ أو بصورة اختيارية عندما ‎X4‏ تكون عبارة عن ‎«C-R135‏ تتصل ‎R16‏ ‎R15‏ لتشكل حلقة؛ كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl 5‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل 0 غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VIII)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎.3CD‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ((1/11)» حيث ‎X5‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ ‏5 حيث 766 تكون عبارة عن ‎WN‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VI)‏ حيث ‎XT‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VIII)‏ حيث ‎X8‏ تكون عبارة عن ‎WN‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VIII)‏ حيث لا تكون أي من ‎XT X6 X5‏ أو ‎X8‏ عبارة عن ‎N‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎RS‏ و48 تكون ‎Ble‏ عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎RT (RG (RS‏ و48 تكون 0 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VI)‏ حيث ‎RT‏ تكون عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VIN)‏ حيث ‎RO‏ تكون عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VIN)‏ حيث ‎RO‏ تكون عبارة عن أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎Cun (VII)‏ 66 تكون عبارة عن ‎dul‏ ال85. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (1/111)؛ حيث ‎RE‏ تكون
عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن ‎dol‏ ‎aryl‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎Y‏ تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VIII)‏ حيث 7 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VIII)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 502421 . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VIII)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎.~N(R22)SO2R21‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VIII)‏ حيث تكون 2 عبارة عن 50210)422(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VIII)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎~N(R22)SO2N(R22)2‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (!1/1)؛ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 0011)422(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VII) 0‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎~N(R22)CO2R21‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (1/1)» حيث تكون 2 عبارة عن 11)22(0011)422(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VI)‏ حيث 21+ عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen 5‏ هالوجين 0810980 أو ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎Cun (VI)‏ 4 تكون عبارة عن 0-1415. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث /ا/ا تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎GW‏ عبارة عن ‎NH=‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VIN)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن أريل ال81. يقدم نموذج آخر مركب وفقا 0 للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث /ال/ا تكون عبارة عن -0- ‎X5‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن ‎dol‏ ‎aryl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VI)‏ حيث ‎GW‏ عبارة عن -0- 9 ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎Cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب ‎Gg‏ للصيغة ‎(VI)‏ ‏5 حيث 45 و88 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة
— 8 8 — ‎«(VIII‏ حيث ‎R85 RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ و46 تكون ‎Ble‏ عن ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎heteroaryl‏ ‏يقدم نموذج واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ‎(VI I la)‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيدلانيا 3 ‎RA‏ ‏5 ‎OU‏ ‎X7~ N‏ ‎X8 SR?‏ 0 الصيغة ‎(Villa)‏ ‏5 حيث؛ ‎R2‏ يتم اختيارها من ‎«CH2D «CF3 (CHF2 (CH2F 0112073 (CH2CH3 (CH3‏ ‎(CHD2‏ أو ‎«CD3‏ ‎X5‏ تكون عبارة عن ‎C-R5‏ أى ‎tN‏ ‏6 تكون عبارة عن ‎C-R6‏ أى ‎tN‏ ‎XT 0‏ تكون عبارة عن ‎tN of C-R8‏ 8 تكون عبارة عن 0-88 أو !ا؛ حيث ليس أكثر من اثنين من ‎XT X6 X5‏ أو ‎X8‏ يمكن أن يكون عبارة عن لا؛ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎(halogen‏ [ا0-!ا01- ‎«—OR61‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl 15‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏0 أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏
— 9 8 — ‎RO‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—OR61 «—CN(-OH (halogen‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏5 غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل ‎R61‏ تكون منتقاه على حدة من ‎alkyl JI‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏7 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎(halogen‏ [ا0-!ا01- ‎«—OR61‏ - 0 1661لا ‎—N(R61)2‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl 15‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل؛
‎Te‏ 8 ‎RA‏ تكون ‎Ble‏ عن ‎XZ RY‏ © ¢ 2 تكون عبارة عن لا أو ‎(C-R12‏ حيث ‎R12‏ تكون ‎Sle‏ عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏0 هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏3 تكون عبارة عن ‎Y-Z‏ ‎Y‏ يتم اختيارها من ‎dla‏ -112©-, أو ‎JSIN-CH‏ بها 64©-61)-؛
— 9 0 — - ‏أو‎ ~N(R22)COR21 ~N(R22)CO2R21 ~N(R22)SO2R21 ‏يتم اختيارها من‎ Z 225031 3 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R14‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ ل١0-؛‏ ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ أو ألكوكسي ل/ا«0»ال8؛ أو بصورة اختيارية عندما 7644 تكون ‎le‏ عن 415ا-0؛ 414 3 ‎R15‏ تتصل لتشكل حلقة؛ 4 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R15‏ حيث ‎R15‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ ل1©-, ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ 6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ‎=W-X‏ حيث /لا تكون عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs —NH-‏ يتم اختيارها من ألكيلء ألكينيل أريل ‎«aryl‏ 0 آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل أتكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة
R16 ‏تتصل‎ «C-R135 ‏تكون عبارة عن‎ X4 ‏أو بصورة اختيارية عندما‎ theteroarylalkyl ‏و15 لتشكل حلقة؛‎ ‏سيكلو ألكيل ألكيل‎ ccycloalkyl ‏سيكلو ألكيل‎ alkyl ‏تكون منتقاه على حدة من ألكيل‎ R21 ‏كل‎ 5 heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ aralkyl Ji caryl ‏أريل‎ «cycloalkylalkyl dol ‏أو ألكيل‎ cheteroaryl ‏أريل غير متجانسة‎ cheterocyclyl ‏ألكيل سيكليل غير متجانس‎ ‏تكون عبارة عن‎ R223 R21 Laie ‏أو بصورة اختيارية‎ theteroarylalkyl ‏غير متجانسة‎ ‏و22» تتصل لتشكل حلقة؛ و‎ R21 ‏ألكيل»‎ ‏سيكلو ألكيل‎ calkyl ‏ألكيل‎ chydrogen ‏كل 22 تكون منتقاه على حدة من هيدروجين‎ 0 ‏سيكليل‎ caralkyl ‏آرالكيل‎ caryl ‏أريل‎ «cycloalkylalkyl ‏سيكلو ألكيل ألكيل‎ cycloalkyl ‏أريل غير متجانسة‎ cheterocyclyl ‏ألكيل سيكليل غير متجانس‎ cheterocyclyl ‏غير متجانس‎ heteroarylalkyl ‏أو ألكيل أريل غير متجانسة‎ 1616027
يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (18(/ا)؛ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 0143. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Villa)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 300. يقدم نموذج آخر مركب ‎ly‏ ‏للصيغة ‎(Villa)‏ حيث ‎XS‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (1/1118)؛ حيث 66ل تكون عبارة عن ‎N‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Villa)‏ حيث ‎XT‏ تكون
عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Villa)‏ حيث ‎X8‏ تكون عبارة عن ‎NN‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (1/1/18)؛ حيث لا تكون أي من ‎XT X6 X5‏ أو ‎Sle X8‏ عن ا. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Villa)‏ حيث ‎RS‏ و8» تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Villa)‏ حيث ‎R7 (RG (RS‏ ‎R8‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Villa)‏
0 حيث 7+ تكون عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (1/1/18)؛ حيث ‎RO‏ تكون عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(VIIa)‏ ‏حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Villa)‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن أريل الا80. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (1112/ا)؛ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (1/1118)؛ حيث
5 66 تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Villa)‏ حيث 1 تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج ‎AT‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(Villa)‏ حيث 7 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VIIA)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 11)422(502421-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Villa)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎.—N(R22)CO2R21‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا
0 للصيغة (1/1/18)» حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل ال6ال8ال/»ال0110102. يقدم نموذج آخر مركب ‎ly‏ للصيغة ‎(Villa)‏ حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Villa)‏ حيث ‎R22‏ عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VIIa)‏ حيث كلا من 421 5 ‎R22‏ تكون عبارة عن ألكيل وتتصل لتشكل حلقة. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Villa)‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن
5 ميدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين 0810960 أو ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة
‎(Villa)‏ حيث ‎Xd‏ تكون عبارة عن ‎CRIS‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (1/1118)؛
‏حيث /الا تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Villa)‏ حيث /الا تكون
‏عبارة عن ‎—NH-‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Villa)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن
‏ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Villa)‏ حيث )ل تكون عبارة عن ‎dul‏ ال81. يقدم
‏5 نموذج ‎Al‏ مركب وفقا للصيغة (1/1/18)؛ حيث ‎X‏ تكون ‎le‏ عن سيكلو ألكيل ألكيل
‎- ‏عن‎ Ble GSW Cus (Va) ‏مركب وفقا للصيغة‎ AT ‏يقدم نموذج‎ cycloalkylalkyl
‎X 5 0©-‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Villa)‏ حيث ‎W‏ تكون
‏عبارة عن -0- و)ر تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(VIIa)‏
‏حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم 0 نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Villa)‏ حيث 45ا ‎RH‏ تكون عبارة عن هيدروجين
‏07 . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Villa)‏ حيث ‎RS‏ و48 تكون عبارة عن
‏هيدروجين ‎R65 hydrogen‏ تكون عبارة عن أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏
‏يقدم نموذج واحد مركب وفقا للصيغة (©ا)؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء
‎T ‎Os ‎ys ‎(1X) ‏الصيغة‎ 0
‏5 حيث؛
‏© تكون عبارة عن ‎THN‏ تكون عبارة عن ©؛ أو © تكون عبارة عن © و1 تكون عبارة عن لا؛
‏الحلقة 8 تكون عبارة عن ‎dala‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ تحتوي على نيتروجين عطري
‏بها 5 ذرات بها استبدال بصورة اختيارية تحتوي على واحدة أو أكثر من ذرات النيتروجين؛
‎«CH2D «CF3 01172 01127 (CH2CF3 01120113 0113 ‏يتم اختيارها من‎ R2 «CD3 ‏أر‎ «CHD2 0
— 3 9 — ‎X1‏ تكون عبارة عن ‎(N J H-C‏ ‎he‏ ‎RA‏ تكون عبارة عن 8 ا © ؛ 2 تكون عبارة عن لا أو 0-12؛ حيث ‎R12‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏5 813 تكون عبارة عن 7-2-؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من ‎dla‏ -112©-, أو ‎JSIN-CH‏ بها 64©-61)-؛ ‎Z‏ يتم اختيارها من 802821- 11)822(502821- ‎~SO2N(R22)2‏ - ‎~N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2‏ - ‎~OSO2N(R22)2 «~OC(O)N(R22)2 ~-N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2‏ 0 أو ‎«~N(R22)SO3R21‏ ‏3 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R14‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ل١0-؛‏ ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ أو ألكوكسي ل/ا«0»ال8؛ أو بصورة اختيارية عندما 7644 تكون عبارة عن 415ا-0؛ 414 3 ‎R15‏ تتصل لتشكل حلقة؛ 4 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R15‏ حيث ‎R15‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏5 هالوجين ‎halogen‏ لا©-, ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ‎=W-X‏ حيث /لا تكون عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs —NH-‏ يتم اختيارها من ألكيلء ألكينيل أريل ‎«aryl‏ ‏آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل أتكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ ألكيل سيكليل 0 غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ أو بصورة اختيارية عندما ‎X4‏ تكون عبارة عن ‎«C-R135‏ تتصل ‎R16‏ ‏و15 لتشكل حلقة؛
— 4 9 — كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و كل 22 تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ حيث ‎X2‏ تكون عبارة عن ‎WN‏ يقدم نموذج آخر مركب 0 وفقا للصيغة ‎(IX)‏ حيث ‎X3‏ تكون ‎Ble‏ عن ‎aN‏ نموذج ‎HAT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ ‏حيث ‎Xd‏ تكون عبارة عن ‎WN‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ حيث 27 ‎X35‏ تكون عبارة عن ‎NN‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ حيث ‎X2‏ تكون عبارة عن 412+-0؛ 3 تكون عبارة عن ‎X45 «C-R14‏ تكون عبارة عن ‎.C-R15‏ ‏يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎IX)‏ ( « حيث المركب وفقا للصيغة ‎IX)‏ ( يتم اختيارها من 5 المجموعة: ‎RA RA RA RA RA‏ طم خم كخم ذم خض ‎A ZN Nope‏ وود احا درك ولاب ا 0 0 0 0 0 ‘ ‎RA RA RA RA RA‏ طم حم دل كم كه ‎I N N _ N a9 Non N Or N‏ ‎UR? OR? UR‏ كل 2+ رح 2م رك 0 0 0 0 و 0 . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎Cua (IX)‏ © تكون عبارة عن لا و1 تكون عبارة عن ©. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎Cua (IX)‏ © تكون عبارة عن © و1 تكون عبارة ‎Ne‏ ‏0 يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎.CH3‏ يقدم نموذج آخر
مركب ‎ly‏ للصيغة ‎o(IX)‏ حيث ‎XT‏ تكون عبارة عن ©-11. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ حيث ‎XT‏ تكون عبارة ‎Noe‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ حيث 7 تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج ‎A‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ حيث 7 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 502421 . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎.~N(R22)SO2R21‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (0ا)؛ ‎Cua‏ تكون ‎Z‏ عبارة عن 80210)822(2-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ ‏حيث تكون 2 عبارة عن ‎—N(R22)SO2N(R22)2‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (0ا)؛ حيث تكون 2 عبارة عن 0011)822(2-. يقدم نموذج ‎HAT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ ‏0 حيث تكون 2 ‎se‏ عن 01)822(002821-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ ‏حيث تكون 2 عبارة عن ‎.—N(R22)CON(R22)2‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ ‏حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ceycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل الا8ا/ا»ا010102. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ حيث 421 عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏5 هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ حيث ‎X4‏ تكون عبارة عن ‎.C-RIS‏ يقدم نموذج آخر مركب ‎ly‏ للصيغة ‎(IX)‏ حيث /ا/ا تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ حيث ‎GW‏ عبارة عن ‎—NH=‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ ‏حيث )ل تكون عبارة عن ‎df‏ ال81. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (6ا)؛ حيث ‎X‏ تكون 0 عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل الاا(8ال/0ا0/0108. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ ‏حيث ‎GW‏ عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ حيث /لا تكون عبارة عن -0- ول تكون ‎Ble‏ عن أريل ال81. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(IX)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون ‎le‏ عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎.cycloalkylalkyl‏ ‏25 يقدم نموذج واحد مركب وفقا للصيغة ‎(XIN)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء
— 6 9 — ‎RA‏ ‏5 ‎TO‏ ‎X7> N‏ ‎X8 SR?‏ 0 الصيغة ‎(XI)‏ ‎Cus‏ ‎R2‏ يتم اختيارها من ‎«CH2D 013 (CHF2 (CH2F (CH2CF3 (CH2CH3 (CH3‏ ‎(CHD2‏ أو ‎«CD3‏ ‏5 5ك تكون عبارة عن ‎tN of C-R5‏ 6 تكون عبارة عن ‎C-R6‏ أى ‎tN‏ ‎XT‏ تكون عبارة عن ‎C-R8‏ أى ‎tN‏ ‏8 تكون عبارة عن 0-88 أو !ا؛ ‎Gus‏ ليس أكثر من اثنين من ‎XT X6 X5‏ أو ‎X8‏ يمكن أن يكون عبارة عن لا؛ 0 45 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—OR61 «—-CN(-OH halogen‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏5 سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‎RO‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—CN(-OH (halogen‏ 0]461- - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl 20‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏
— 7 9 — ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏5 أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏7 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎(halogen‏ [ا0-!ا01- ‎«—OR61‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏0 غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل ‎R61‏ تكون منتقاه على حدة من ‎alkyl JI‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل؛ 3 1ج 3 1ج ‎Xa X3‏ ‎R! La R! Ae‏ هما تكون ‎ple‏ عن *” أو 2 ء؛ 2 تكون عبارة عن لا أو 0-12؛ حيث ‎R12‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏3 تكون عبارة عن 7-2-؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من ‎dla‏ -112©-, أو ‎JSIN-CH‏ بها 64©-61)-؛ 0 < يتم اختيارها من 802821- ‎—N(R22)SO2R21‏ 80200)822(2- - ‎~N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2‏ -
— 8 9 — ‎~OSO2N(R22)2 «~OC(O)N(R22)2 ~-N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2‏ أو ‎~N(R22)SO3R21‏ ‏3 تكون ‎ple‏ عن 5؛ 4 تكون عبارة عن لا أو 0-14؛ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏5 هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ‎=W-X‏ حيث /لا تكون عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs «—NH-‏ يتم اختيارها من ألكيلء ألكينيل أريل ‎«aryl‏ ‏آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل أتكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ ألكيل سيكليل 0 غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎¢theteroarylalkyl‏ ‏كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏5 غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ‏0 يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XII)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎.CH3‏ يقدم نموذج ‎AT‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎R2 Cus (Xl)‏ تكون ‎le‏ عن ‎.3CD‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة )1 ‎XI‏ ¢ حيث ‎X5‏ تكون عبارة عن ‎.N‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎ad‏ للصيغة )1 ‎«(XI‏ حيث 6 تكون عبارة عن ‎NN‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Xl)‏ حيث ‎XT‏ تكون عبارة عن ‎WN‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎Wy‏ للصيغة ‎(Xl)‏ حيث ‎X8‏ تكون عبارة عن ‎NN‏ يقدم نموذج آخر
مركب وفقا للصيغة ‎(XII)‏ حيث لا تكون أي من ‎XT X6 X5‏ أو ‎X8‏ عبارة عن ‎N‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎Wy‏ للصيغة ‎(Xl)‏ حيث ‎RS‏ و48 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XII)‏ حيث ‎R85 RT (RE (RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎o(Xl)‏ حيث ‎RT‏ تكون ‎She‏ عن هالوجين ‎halogen‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Xl)‏ حيث ‎RO‏ تكون عبارة عن
هالوجين ‎halogen‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (ا20)؛ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن أربل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XI)‏ حيث ‎RO‏ تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XII)‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XII)‏ حيث ‎R6‏ تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏
0 يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Xl)‏ حيث 7 تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XI)‏ حيث 7 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Xl)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 5021421 . يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎«(XI)‏ حيث تكون 2 عبارة عن ‎.~N(R22)SO2R21‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (ا0)؛ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 80200)422(2-. يقدم نموذج ‎HAT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XII)‏
5 حيث تكون 2 عبارة عن ‎—N(R22)SO2N(R22)2‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (ا)؛ حيث تكون ‎le Z‏ عن ‎.~CON(R22)2‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XII)‏ ‏حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎.—N(R22)CO2R2I‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎Bag‏ للصيغة ‎(XI)‏ ‏حيث تكون 2 عبارة عن 11)422(0011)422(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎Bay‏ للصيغة ‎(XI)‏ ‏حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ceycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل
0 انالةالا»ا070102. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIN)‏ حيث 421 عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (11)؛ حيث ‎SW‏ عبارة عن -0-. يقدم نموذج ‎AT‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(XI)‏ حيث /لا تكون عبارة عن ‎~NH=‏ يقدم نموذج آخر مركب ‎ly‏ ‏للصيغة ‎o(XIl)‏ حيث )ل تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XI)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن أريل ال80. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (001)؛ حيث ‎X‏ تكون عبارة
5 عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Xl)‏ حيث ‎W‏
تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XI)‏ ‏حيث /الا تكون ‎le‏ عن -0- ‎X35‏ تكون عبارة عن أريل الا80. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XI)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون ‎le‏ عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎RS Cus (XI)‏ و48 تكون ‎Ble‏ ‏5 عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XI)‏ حيث ‎RS‏ و8> تكون عبارة عن هيدروجين ‎R65 hydrogen‏ تكون عبارة عن أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ ‏3 1ج ‎X3‏ ‎Ri Le‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XI)‏ حيث ‎RA‏ تكون عبارة ‎Le‏ ‏3 1ج ‎X3‏ ‎Ri Le‏ يقدم نموذج ‎HAT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XI)‏ حيث ‎RA‏ تكون ‎Ble‏ عن | ‎X2 and‏ تكون عبارة عن ‎N‏ ‏3 1ج ‎X3‏ ‎Ri Le‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة )1 ‎XI‏ ¢ حيث ‎RA‏ تكون عبارة عن ممه ‎X2 and‏ تكون عبارة عن 0-1412. 13 ‎xas("‏ ‎R1 “Nx‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XI)‏ حيث ‎RA‏ تكون عبارة ‎Le‏ ‏13 ‎xas("‏ ‎R1 “Nx‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XII)‏ حيث ‎RA‏ تكون عبارة عن 0 > | ‎Xds‏ ‏تكون ‎ple‏ عن ‎N‏
3 1ج ‎Xd‏ ‎R! La‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎Gy‏ للصيغة ‎(Xl)‏ حيث ‎RA‏ تكون عبارة عن 0 لل ‎Xdy‏ ‏تكون عبارة عن 0-1414. يقدم نموذ ‎z‏ واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ) ‎XI ll‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيد ‎uy‏ 3 ‎RA‏ ‎_X5‏ ‏]ل 1 ‎X7> N‏ ‎X8 SR?‏ 0 الصيغة ‎(XI)‏ ‏5 حيث؛ ‎R2‏ يتم اختيارها من 0113 01120113 ‎«CH2D «CF3 01172 01127 (CH2CF3‏ ‎(CHD?‏ أو 003؛ تكون عبارة عن 0-85 أى لا؛ 6 تكون عبارة عن 0-86 ‎Jf‏ لا؛ ‎XT 0‏ تكون عبارة عن 0-88 ‎(Nf‏ ‏8 تكون عبارة عن 0-88 أو !ا؛ حيث ليس أكثر من اثنين من ‎X5‏ 6لا ‎XT‏ أو ‎X8‏ يمكن أن يكون عبارة عن لا؛ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎(halogen‏ [ا0-!ا01- ‎«—OR61‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl 15‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل
‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‎RO‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—CN(-OH (halogen‏ 0]461- - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl 5‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏0 أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏7 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎(halogen‏ [ا0-!ا01- ‎«—OR61‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏5 غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل ‎R61‏ تكون منتقاه على حدة من ‎alkyl JI‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل؛ = ‎R'€ 0‏ ‎€or‏ ‎RA 0‏ تكون ‎Ble‏ عن ‎R'2‏ ¢ 2 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل بها 01-64؛
3 تكون عبارة عن 7-2-؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من -0112-. أو 017-(الكيل بها ‎(~(C1-C4‏ ‏2 يتم اختيارها من ‎«(~SO2N(R22)2 «-SO2R21‏ أو 0001)422(2-؛ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ألكيل بها 061-64؛
5 16+ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو »(-/الا- حيث ‎W‏ تكون عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs «—NH-‏ يتم اختيارها من ألكيلء ألكينيل أريل ‎«aryl‏ ‏آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل أتكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة
‎¢heteroarylalkyl 0‏ أو بصورة اختيارية؛ تتصل ‎R15 3 R16‏ لتشكل حلقة؛ كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و 5 كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XII)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج ‎AT‏ ‏20 مركب ‎lad‏ للصيغة )1 ‎R2 Cua «(XI I‏ تكون عبارة عن ‎3CD‏ . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ((41ل)» حيث ‎X5‏ تكون عبارة عن ‎oN‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(OKT)‏ ‏حيث ‎X6‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج آخر مركب ‎Gy‏ للصيغة ‎XT Cus (XI)‏ تكون عبارة عن ‎WN‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XII)‏ حيث ‎X8‏ تكون عبارة عن ‎NN‏ يقدم نموذج
آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XI)‏ حيث لا تكون أي من ‎XT X6 X5‏ أو ‎X8‏ عبارة عن ‎N‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIN)‏ حيث ‎RS‏ و48 تكون ‎Ble‏ عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(Xl)‏ حيث ‎RT (RG (RS‏ و48 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XI)‏ حيث ‎RT‏ تكون عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XI)‏ حيث ‎RO‏ تكون عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIN)‏ حيث ‎RO‏ تكون عبارة عن أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎Cun (XI)‏ 6 تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIN)‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XIN)‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن ‎dol‏ ‎aryl 10‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XH)‏ حيث ‎Y‏ تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج ‎Al‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(Xl)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 5021421 . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎Wy‏ ‏للصيغة (ا(41ل)؛ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 80210)422(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (ال0ل)؛ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 0011)422(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XI) 5‏ حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل ال0اا8؛ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(Xl)‏ حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XH)‏ حيث ‎IW‏ عبارة عن -0-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIN)‏ حيث /ا/ا تكون عبارة عن ‎—NH=‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XN)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XI)‏ ‏0 حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ‎dul‏ ال/81. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XII)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ال6ال8ا/0ا0710102. يقدم نموذج ‎HAT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XIN)‏ ‏حيث ‎GW‏ عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XII)‏ حيث /لا تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون ‎Ble‏ عن أريل الا81. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XT)‏ حيث //ا تكون عبارة عن -0- و)ل تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl 5‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XII)‏ حيث ‎RS‏ و48 تكون ‎Ble‏
عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIN)‏ حيث ‎RS‏ و48 تكون عبارة عن هيدروجين ‎R65 hydrogen‏ تكون عبارة عن أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ ‏يقدم نموذ ‎z‏ واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ‎(XIV)‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيد ‎uy‏ 3 ‎RA‏ ‎Sp‏ ‎AK,‏ ‏0 الصيغة ‎(XIV)‏ ‏5 حيث؛ 2 تكون عبارة عن ‎«CH2D 073 (CHF2 (CH2F (CH2CF3 (CH2CH3 (CH3‏ ‎(CHD2‏ أو ‎«CD3‏ ‏6 تكون عبارة عن ‎(N J H-C‏ ‎X5‏ تكون عبارة عن 6-45 أو لا؛ شريطة أنه إذا كانت ‎X6‏ عبارة عن لا من ثم تكون ‎X5‏ ‎se 0‏ عن 45ا-0؛ وإذا كانت 765 عبارة عن لا من ثم تكون ‎XO‏ عبارة عن ‎(CH‏ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎(halogen‏ [ا0-!ا01- ‎«—OR61‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏5 غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل ‎R61‏ تكون منتقاه على حدة من ‎alkyl JI‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏66 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«Jf «—CN«—OH (halogen‏ ‎(Justi 0‏ سيكلو ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ‎cycloalkyl (<li‏
ألكينيل؛ ‎«ginal‏ ألكيل أمينو؛ داي ألكيل أمينو؛ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«gud cycloalkylalkyl‏ ألكوكسى ‎alkoxy‏ سيكلو ألكيل أوكسى» سيكلو ألكيل ألكوكسى ‎calkoxy‏ ألكيل-5-؛ سيكلو ألكيل -5-» وسيكلو ألكيل ألكيل ‎«—S—cycloalkylalkyl‏ ‎R! 5‏ ‎R'€_A 0‏ ‎wy NN‏ هجا تكون عبارة ‎le‏ 82 0 ؛ 812 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل بها 01-64؛ 3 تكون عبارة عن 7-2-؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من -0112-. أو 017-(الكيل بها ‎(~(C1-C4‏ ‏2 يتم اختيارها من ‎«(~SO2N(R22)2 «-SO2R21‏ أو 0001)422(2-؛ 5 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ألكيل بها 061-64؛
16 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو »(-/الا- حيث ‎W‏ تكون عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs «—NH-‏ يتم اختيارها من ألكيلء ألكينيل أريل ‎«aryl‏ ‏آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل أتكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة
‎theteroarylalkyl 5‏ أو بصورة اختيارية؛ تتصل ‎R153 R16‏ لتشكل حلقة؛ كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل
‎heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ aralkyl Ji caryl ‏أريل‎ «cycloalkylalkyl dol ‏أو ألكيل‎ cheteroaryl ‏أريل غير متجانسة‎ cheterocyclyl ‏ألكيل سيكليل غير متجانس‎ ‏و‎ theteroarylalkyl ‏غير متجانسة‎
كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ‏5 يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث 42 تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث ‎X6‏ تكون عبارة عن ‎J H-C‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎Cun (XIV)‏ 766 تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ ‏حيث ‎XS‏ تكون عبارة عن 0-145. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث ‎XS‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث ‎RS‏ تكون ‎Ble‏ عن هيدروجين ‎chydrogen 0‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎Cun (XIV)‏ 66 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين 1810960 أو ألكيل. يقدم نموذج ‎Al‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث ‎RO‏ تكون ‎le‏ عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن ألكوكسي ‎alkoxy‏ ‏5 ميكلو ألكيل أوكسي؛ أو سيكلو ألكيل ألكوكسي ‎alkoxy‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث 7 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 5021421 . يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث تكون 2 عبارة عن 50211)422(2-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 0011)422(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XIV) 0‏ حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث 421 عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث //ا تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج ‎A‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث /ا/ا تكون عبارة عن ‎—NH=‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (/761)؛ حيث ‎X‏ تكون ‎Ble‏ عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ ‏5 حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكينيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث ‎X‏ تكون
عبارة عن ‎aryl dol‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن
سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث ‎X‏
تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكينيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث ‎W‏
تكون عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب ‎Gay‏ للصيغة ‎(XIV)‏ ‏5 حيث /لا تكون ‎Ble‏ عن -0- ول تكون عبارة عن ألكينيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة
‎(XIV)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن ‎aryl dul‏ يقدم نموذج آخر مركب
‏وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث /لا تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل
‏ا7ال8ال7ا07/0108. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث ‎GSW‏ عبارة عن -
‎X 5 ©-‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكينيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ حيث
‏0 86 تكون عبارة عن 300. يقدم نموذ ‎z‏ واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ‎(XV)‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيد ‎Lay‏ 3 ‎RA‏ ‎N~ po‏ 0 الصيغة ‎(XV)‏ ‎Cus‏ ‏الحلقة 8 تكون عبارة عن حلقة أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ بها 5-ذرات بها استبدال بصورة اختيارية تحتوي على ذرة أكسجين أو كبربت واحدة على الأقل؛
‎«CH2D «CF3 01172 01127 (CH2CF3 01120113 0113 ‏يتم اختيارها من‎ R2
‎«CD3 ‏أو‎ «CHD2
‎(N J H-C ‏تكون عبارة عن‎ X1
‏16 ‎R pls‏ ‎RA‏ تكون عبارة من 803 ا © )
2 تكون عبارة عن لا أو 0-12؛ حيث ‎R12‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏3 تكون عبارة عن 7-2-؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من ‎dla‏ -112©-, أو ‎JSIN-CH‏ بها 64©-61)-؛ 2 يتم اختيارها من 802821- 11)822(502821- ‎~SO2N(R22)2‏ -
- ~N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2 ~OSO2N(R22)2 ~OC(O)N(R22)2 ~-N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2 ~N(R22)SO3R21 ‏أو‎ ‎chydrogen ‏تكون عبارة عن هيدروجين‎ R14 ‏حيث‎ «C-R14 ‏تكون عبارة عن لا أو‎ 3
0 هالوجين ‎chalogen‏ ل١©-؛‏ ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ أو ألكوكسي لا«0»ال8؛ أو بصورة اختيارية عندما 7644 تكون عبارة عن 415ا-0؛ 414 3 ‎R15‏ تتصل لتشكل حلقة؛ 4 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R15‏ حيث ‎R15‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎halogen‏ ل1©-, ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ‎=W-X‏ حيث /لا تكون
عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs —NH-‏ يتم اختيارها من ألكيلء ألكينيل أريل ‎«aryl‏ ‏آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل أتكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ أو بصورة اختيارية عندما ‎X4‏ تكون عبارة عن ‎«C-R135‏ تتصل ‎R16‏
0 و415 لتشكل حلقة؛ كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏
ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث ‎X2‏ تكون عبارة عن ‎WN‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎X3 Cua (XV)‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث 4)ل تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث ‎IX‏ ‏0 و3كل تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث ‎X2‏ تكون عبارة عن ‎X3 (C-R12‏ تكون عبارة عن ‎X43 «C-R14‏ تكون عبارة عن ‎.C-R15‏ ‏يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ » حيث المركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ له صيغة منتقاه من: ‎R30 RA RA R30 RA RA‏ ‎١ 07 R30 5 | 07‏ 7م 7 | 5 ‎١ 07 R30‏ ثم وملا وملا 5 وملا وم ٠لا‏ 0 م ‎RY 6 .: 0 and RY‏ 2 0 ‘ 5 حيث كل ‎30R‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—CN (halogen‏ ‎Jl‏ بها ‎(C1-C4‏ ناوت -3108 ‎(31-CONHR (2(31R)N- 3INHR~‏ - ‎R31 5 2(31R)CON‏ تكون عبارة عن ألكيل بها 4©-01. يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ » حيث المركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ له صيغة منتقاه من:
‎RA RA RA RA‏ ‎N N 5‏ 7 | + تج 7 | ‎R30 a RO‏ وملا ‎N‏ وم لا 5 وم لا ‎N‏ عملا 0 ‎and 0‏ 0 9 0 8 0 ¢ حيث كل ‎30R‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—CN halogen‏ ألكيل بها 01-04 نا -4ا310 ‎«31-CONHR (2(31R)N- (31NHR~‏ - ‎¢2(31R)CON‏ و31 تكون عبارة عن ألكيل بها ‎.C1-C4‏ ‏5 يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ » حيث المركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ له صيغة منتقاه من: ‎R30 RA RA R30 RA RA‏ ‎IANS jo | AN 74 | NS 5 | AN‏ | 74 ‎N N N N‏ وملا } ‎N “RZ‏ 6 وملا :} عم ١لا‏ 0 ‎and R% 0‏ 0 , 0 859 0 حيث كل ‎30R‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—CN halogen‏ ألكيل بها 01-04 نا -4ا310 ‎«31-CONHR (2(31R)N- (31NHR~‏ - ‎¢2(31R)CON 0‏ و31 تكون عبارة عن ألكيل بها ‎.C1-C4‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج ‎AT‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث ‎XT‏ تكون عبارة عن ‎HC‏ يقدم نموذج آخر مركب ‎ly‏ ‏للصيغة ‎XT Cua ¢ (XV)‏ تكون عبارة ‎Ne‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث 1 تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج ‎AT‏ ‏5 مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث 1 تكون ‎Ble‏ عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎Cua (XV)‏ تكون ‎Z‏ عبارة عن 5021421 . يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎«(XV)‏ حيث تكون و عبارة عن ‎-N(R22)SO2R21‏ . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎«(XV)‏ حيث تكون و عبارة عن ‎—SO2N(R22)2‏ . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎ad‏ للصيغة ‎(XV)‏ ¢ حيث تكون 2 عبارة عن ‎—N(R22)SO2N(R22)2‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة
‎(XV)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎.~CON(R22)2‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ ‏حيث تكون ‎ile Z‏ عن ‎.—N(R22)CO2R2I‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎Bag‏ للصيغة ‎(XV)‏ ‏حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎.~N(R22)CON(R22)2‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ ‏حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ceycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل ‎Cycloalkylalkyl 5‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث 421 عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث ‎X3‏ تكون عبارة عن ‎.C-R14‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين 0 أو ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث ‎X4‏ تكون عبارة عن 0-5. يقدم نموذج ‎Al‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث ‎GSW‏ عبارة عن -0-. يقدم 0 نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث /ا/ا تكون عبارة عن ‎—NH=‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث )ل تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث ‎X‏ ‏تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎Cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎X Cua (XV)‏ تتكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث /لا تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث ‎GW‏ عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن ‎aryl df‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث /الا تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث /لا تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl | 0‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎Cua (XV)‏ /الا تكون عبارة عن -0- و تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (20/1)؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء
‎RA‏ ‏5 ‏0 ؟ ‎X7> N‏ ‎X8 SR?‏ 0 الصيغة ‎(XVI)‏ ‎Cus‏ ‎R2‏ يتم اختيارها من ‎«CH2D 013 (CHF2 (CH2F (CH2CF3 (CH2CH3 (CH3‏ ‎(CHD2‏ أو ‎«CD3‏ ‏5 5ك تكون عبارة عن ‎tN of C-R5‏ 6 تكون عبارة عن ‎C-R6‏ أى ‎tN‏ ‎XT‏ تكون عبارة عن ‎C-R8‏ أى ‎tN‏ ‏8 تكون عبارة عن 0-88 أو !ا؛ ‎Gus‏ ليس أكثر من اثنين من ‎XT X6 X5‏ أو ‎X8‏ يمكن أن يكون عبارة عن لا؛ 0 45 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—OR61 «—-CN(-OH halogen‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏5 سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‎RO‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—CN(-OH (halogen‏ 0]461- - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl 20‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏
ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل 461 تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏5 أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏7 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎(halogen‏ [ا0-!ا01- ‎«—OR61‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏0 غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل ‎R61‏ تكون منتقاه على حدة من ‎alkyl JI‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل؛ م ‎SRA 5‏ عبان عن 81" كلا > ؛ 2 تكون عبارة عن لا أو 0-12؛ حيث ‎R12‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏3 تكون عبارة عن 7-2-؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من ‎dla‏ -112©-, أو ‎JSIN-CH‏ بها 64©-61)-؛ 0 < يتم اختيارها من 802821- ‎—N(R22)SO2R21‏ 80200)822(2- - ‎~N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2‏ -
050208222 «~OC(O)N(R22)2 ~-N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2 ~N(R22)SO3R21 ‏أو‎ 3 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R14‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ ل١0-؛‏ ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ أو ألكوكسي ل/ا«0»ال8؛ أو بصورة اختيارية عندما 7644 تكون ‎le‏ عن 415ا-0؛ 414 3 ‎R15‏ تتصل لتشكل حلقة؛ 4 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R15‏ حيث ‎R15‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ ل1©-, ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ 6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ‎=W-X‏ حيث /لا تكون عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs —NH-‏ يتم اختيارها من ألكيلء ألكينيل أريل ‎«aryl‏ 0 آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل أتكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة
R16 ‏تتصل‎ «C-R135 ‏تكون عبارة عن‎ X4 ‏أو بصورة اختيارية عندما‎ theteroarylalkyl ‏و15 لتشكل حلقة؛‎ ‏سيكلو ألكيل ألكيل‎ ccycloalkyl ‏سيكلو ألكيل‎ alkyl ‏تكون منتقاه على حدة من ألكيل‎ R21 ‏كل‎ 5 heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ aralkyl Ji caryl ‏أريل‎ «cycloalkylalkyl dol ‏أو ألكيل‎ cheteroaryl ‏أريل غير متجانسة‎ cheterocyclyl ‏ألكيل سيكليل غير متجانس‎ ‏و‎ theteroarylalkyl ‏غير متجانسة‎ ‏سيكلو ألكيل‎ calkyl ‏ألكيل‎ chydrogen ‏تكون منتقاه على حدة من هيدروجين‎ R22 ‏كل‎ ‏سيكليل‎ caralkyl ‏آرالكيل‎ caryl ‏أريل‎ «cycloalkylalkyl ‏سيكلو ألكيل ألكيل‎ coycloalkyl 0 ‏أريل غير متجانسة‎ cheterocyclyl ‏ألكيل سيكليل غير متجانس‎ cheterocyclyl ‏غير متجانس‎ heteroarylalkyl ‏أو ألكيل أريل غير متجانسة‎ 1616027 ‏يقدم نموذج آخر‎ N ‏تكون عبارة عن‎ X2 ‏حيث‎ (XVI) ‏مركب وفقا للصيغة‎ AT ‏يقدم نموذج‎ ‏مركب وفقا للصيغة‎ AT ‏تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج‎ X3 Cua (XVI) ‏مركب وفقا للصيغة‎
‎(XVI)‏ حيث ‎X4‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (20/1)؛ حيث ‎2X‏ ‎X35‏ تكون عبارة عن لاا. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (00/1؛ حيث ‎X2‏ تكون عبارة عن ‎(C-R12‏ 263 تكون عبارة عن ‎X45 «C-R14‏ تكون عبارة عن ‎.C-R15‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج ‎AT‏ ‏5 مركب وفقا للصيغة (0/1)؛ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 300. يقدم نموذج آخر مركب ‎By‏ ‏للصيغة (20/1)؛ حيث ‎X5‏ تكون ‎Ble‏ عن !ا. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ ‏حيث ‎X6‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج آخر مركب ‎hy‏ للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎XT‏ تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎Cum (XVI)‏ 68ل تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎HAT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث لا تكون أي من ‎X5‏ 6لا ‎XT‏ أو ‎X8‏ عبارة عن 0 لى. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎RE HRS‏ تكون ‎Ble‏ عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎RT (RG (RS‏ و48 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎RT‏ تكون عبارة عن هالوجين 0810980. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎RG‏ تكون عبارة عن هالوجين 0810980. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎RG‏ تكون عبارة عن أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث 6 تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث 86 تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎By‏ للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎Y‏ تكون ‎Ble‏ عن رابطة. يقدم نموذج ‎AT‏ ‏0 مركب وفقا للصيغة (26/1)؛ ‎Y Cum‏ تكون ‎Ble‏ عن -0112-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎ly‏ ‏للصيغة ‎(XV)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 502821-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎.~N(R22)SO2R2I‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎Cua (XVI)‏ تكون ‎Z‏ عبارة عن 50211)422(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎—N(R22)SO2N(R22)2‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا 5 للصيغة ‎(XVI)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎.—CON(R22)2‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة
‎(XVI)‏ حيث تكون 2 عبارة عن ‎.—N(R22)CO2R21‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎Cua (XVI)‏ تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎.—N(R22)CON(R22)2‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (201/1) حيث 421 عبارة عن ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث 421+ عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎Cun (XVI)‏ 4 تكون عبارة عن 0-1415. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎GSW‏ ‏عبارة عن -0-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎GW‏ عبارة عن -11ل- © يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر 0 مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن أريل ال81. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎.Cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (20/1)؛ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن ‎aryl uf‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث /لا تكون عبارة عن -0- و* 5 تتكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ال2/6ال7ا»/0710102. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎R85 RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎RS‏ و8+ا تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ و46 تكون عبارة عن أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ ‏يقدم نموذج واحد مركب وفقا للصيغة (20/11)؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء ‎RA‏ ‎Sp‏ ‎Re Nr "Spe‏ 0 الصيغة ‎(XVII)‏ ‏حيث؛
«CH2D (CF3 (CHF2 (CH2F (CH2CF3 (CH2CH3 (CH3 ‏تكون عبارة عن‎ R2 «CD3 ‏أو‎ «CHD2 (N J H-C ‏تكون عبارة عن‎ 6
X5 ‏عبارة عن لا من ثم تكون‎ X6 ‏تكون عبارة عن 6-45 أو لا؛ شريطة أنه إذا كانت‎ X5 عبارة عن 45ا-0؛ وإذا كانت ‎X5‏ عبارة عن لا من ثم تكون ‎XO‏ عبارة عن ‎(CH‏ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎(halogen‏ [ا0-!ا01- ‎«—OR61‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ 0 غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ حيث كل ‎R61‏ تكون منتقاه على حدة من ‎alkyl JI‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ ‏أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ 66 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«Jf «—CN«—OH (halogen‏ 5 ألكينيل» سيكلو ألكيل الا»اا8» سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكيل ‎<u. alkyl‏ ألكيل ‎cycloalkyl‏ ‎BRAS‏ 6 أمينوء ألكيل أمينوء داي ألكيل أمينوء سيكليل غير متجانس ‎«heterocyclyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«gid cycloalkylalkyl‏ ألكوكسى ‎alkoxy‏ سيكلو ألكيل أوكسى» سيكلو ألكيل ألكوكسى ‎calkoxy‏ ألكيل-5-؛ سيكلو ألكيل -5-» وسيكلو ألكيل ألكيل ‎«—S—cycloalkylalkyl‏ 3 1ج 3 1ج ‎Xa X3‏ ‎R! La R! Le‏ ‎RA‏ تكون عبارة عن 7 أو ‎oT‏ ‎9X2 20‏ عبارة عن لا أو ‎(C-R12‏ حيث 412 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏3 تكون عبارة عن 7-2-؛
‎Y‏ يتم اختيارها من ‎dla‏ -112©-, أو ‎JSIN-CH‏ بها 64©-61)-؛ ‎Z‏ يتم اختيارها من 802821- 11)822(502821- ‎~SO2N(R22)2‏ - ‎~N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2‏ - ‎~OSO2N(R22)2 «~OC(O)N(R22)2 ~-N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2‏ أو ‎«-N(R22)SO3R21‏ ‏3 تكون عبارة عن 5؛ 4 تكون عبارة عن لا أو 0-14؛ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ‎=W-X‏ حيث /لا تكون عبارة عن رابطة؛ ‎«—S—- —0O-‏ أو ‎Xs «—NH-‏ يتم اختيارها من ألكيلء ألكينيل أريل ‎«aryl‏ ‏آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل أتكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎¢theteroarylalkyl‏ ‏15 كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎coycloalkyl 0‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏
‎R13‏ ‎X3‏ ‎Ri Le‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎RA‏ تكون عبارة ‎Ce‏ ‎R13‏ ‎X3‏ ‎Ri Le‏ يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة )1 ‎RA Cua « (XVI‏ تكون عبارة عن ممه ‎and‏ ‏2 تكون عبارة عن ‎N‏ ‎R13‏ ‎X3‏ ‎Ri Le‏ يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة )1 ‎RA Cua « (XVI‏ تكون ‎Ble‏ عن ‎and ia‏ 622 تكون عبارة عن ‎.C-R12‏ ‎R13‏ ‏دفر ‎Rl Ls‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎RA‏ تكون عبارة ‎Ce‏ ‎R13‏ ‏دفر ‏ما 81 يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVII)‏ حيث ‎RA‏ تكون ‎Xds "ce ple‏ تكون ‎ple‏ عن ‎N‏ ‎R13‏ ‎Xd=‏ ‏م 1 يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVII)‏ حيث ‎RA‏ تكون ‎Xds ce ple‏ 0 تكون عبارة عن ‎.C-R14‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة )1 ‎(XVI‏ » حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎.CH3‏ يقدم نموذج ‎AT‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎X6‏ تكون عبارة عن ‎HC‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة )1 ‎XO Gua ¢ (XVI‏ تكون عبارة ‎Ne‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة )1 ‎(XVI‏ ‎XS Cus‏ تكون عبارة عن 5ةا-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة )1 ‎X5 Cus ¢ (XVI‏
تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVII)‏ حيث ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين 0810960؛ أو ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVII)‏ حيث 46 تكون ‎Ble‏ عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl 5‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎Bag‏ للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎RO‏ تكون عبارة عن سيكلو
‎JS‏ ألكينيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVII)‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن ألكوكسي ‎calkoxy‏ سيكلو ألكيل ‎Sol‏ أو سيكلو ألكيل ألكوكسي ‎alkoxy‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث 7 تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج ‎A‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(XVII)‏ حيث 7 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا
‏0 للصيغة ‎(XVII)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 502421 . يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVII)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 422(502421)ل8-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVII)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 80210)422(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVII)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎—N(R22)SO2N(R22)2‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVII)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 0011)822(2-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا
‏5 للصيغة ‎(XVII)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎.—N(R22)CO2R21‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVII)‏ حيث تكون 2 عبارة عن 11)»22(0011)822(2-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVII)‏ حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل الا»اا8؛ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVII)‏ حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVII)‏ حيث /لا تكون عبارة عن -0-. يقدم
‏0 نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث /ا/ا تكون عبارة عن ‎ANH=‏ يقدم نموذج ‎A‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (20/11)؛ حيث ‎X‏ ‏تكون عبارة عن ‎dul‏ ال80. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎Cun (XVII)‏
‏5 *# تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎W‏
تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب ‎Gay‏ للصيغة ‎(XVI)‏ ‏حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن ألكينيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVII)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XVII)‏ حيث /الا تكون عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XVII)‏ حيث /الا تكون ‎Ble‏ عن -©0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكينيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎SIRO Cus «(XVII)‏ عبارة عن ‎3CD‏ ‏يقدم نموذج واحد مركب ‎lad‏ للصيغة )1 ‎(XVI I‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيدلانيا 3
RA
OF
N ~
R2 (XVIII) ‏الصيغة‎ 0 حيث؛ ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎«CH2D (CF3 (CHF2 (CH2F (CH2CF3 (CH2CH3 (CH3‏ ‎«CHD2‏ أو ‎«CD3‏ ‎X1‏ تكون عبارة عن ‎(N J H-C‏ الحلقة 8 تكون ‎Sle‏ عن نظام حلقي غير متجانس به 5 أو 6 ذرات به استيدال بصورة اختيارية 5 يحتوي على ذرة أكسجين أو نيتروجين واحدة على الأقل؛ 13ج 13ج ‎X3‏ حملا ‎R! La R! Ae‏ ‎RA‏ تكون عبارة عن 7 أو ‎oT‏ ‏2 تكون عبارة عن لا أو 0-12؛ حيث ‎R12‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏
3 تكون عبارة عن 7-2-؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من ‎dla‏ -112©-, أو ‎JSIN-CH‏ بها 64©-61)-؛ ‎Z‏ يتم اختيارها من 802821- 11)822(502821- ‎~SO2N(R22)2‏ - ‎~N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2‏ - ‎~OSO2N(R22)2 ~OC(O)N(R22)2 «~N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2 5‏ أو ‎~N(R22)SO3R21‏ ‏3 تكون ‎ple‏ عن 5؛ 4 تكون عبارة عن لا أو 0-14؛ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏10 16 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو »(-/الا- حيث ‎W‏ تكون عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs «—NH-‏ يتم اختيارها من ألكيلء ألكينيل أريل ‎«aryl‏ ‏آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل أتكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎¢theteroarylalkyl 5‏ كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و 0 كل 22 تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏
يقدم نموذ ‎z‏ واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ‎(XIX)‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيد ‎uy‏ 3 ‎RA‏ ‎EN‏ ‎B |‏ وب بدا 0 الصيغة ‎(XIX)‏ ‎Cus‏ ‏© تكون ‎Ble‏ عن ‎THN‏ تكون عبارة عن ©؛ أو © تكون ‎ple‏ عن © و1 تكون عبارة عن لا؛ الحلقة 8 تكون عبارة عن ‎dala‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ تحتوي على نيتروجين عطري بها 5 ذرات بها استبدال بصورة اختيارية تحتوي على واحدة أو أكثر من ذرات النيتروجين؛ ‎R2‏ يتم اختيارها من 0113 01120113 ‎«CH2D «CF3 01172 01127 (CH2CF3‏ ‎«CHD2‏ أو ‎«CD3‏ ‎X1‏ تكون عبارة عن ‎(N J H-C‏ ‎R13 R13‏ ‎X3‏ حملا ‎R! La R! Le‏ 0 لحا تكون عبارة عن يبب أو ممه ¢ 2 تكون عبارة عن لا أو 0-12؛ حيث ‎R12‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏3 تكون عبارة عن ‎Y-Z‏ ‎Y‏ يتم اختيارها من ‎dla‏ -112©-, أو ‎JSIN-CH‏ بها 64©-61)-؛ 5 7< يتم اختيارها من ‎«-N(R22)SO2R21 -SO2R21‏ 50210)22(2-.؛ - ‎-N(R22)CO2R21 «~CON(R22)2 {N(R22)SO2N(R22)2‏ -
‎«~OC(O)N(R22)2 ~-N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2‏ 050208222 أو ‎~N(R22)SO3R21‏ ‏3 تكون ‎ple‏ عن 5؛ 4 تكون عبارة عن لا أو 0-14؛ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏5 هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ‎=W-X‏ حيث /لا تكون عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs «—NH-‏ يتم اختيارها من ألكيلء ألكينيل أريل ‎«aryl‏ ‏آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل أتكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ ألكيل سيكليل 0 غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎¢theteroarylalkyl‏ ‏كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏5 غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ‏0 يقدم نموذج آخر مركب ‎By‏ للصيغة ‎(XIX)‏ حيث ‎X2‏ تكون عبارة ‎Ne‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎Cua (XIX)‏ 64ل تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XIX)‏ حيث ‎X2‏ تكون عبارة عن 0-12. يقدم نموذج آخر مركب ‎Gy‏ للصيغة ‎(XIX)‏ حيث 4 تكون عبارة عن 0-1414.
‏يتم اختيارها من‎ (XIX) ‏حيث المركب وفقا للصيغة‎ (XIX) ‏مركب وفقا للصيغة‎ AT ‏يقدم نموذج‎ ‏المجموعة:‎ ‎RA RA RA RA RA ‏طم خم كخم كم خض‎ ‏لاسا‎ Ney WENN. ZN. = _N. = _N. 77 ‏2ه"‎ ) 2 2 2 R2 ‘ 0 0 0 0 0
RA RA RA RA RA iN ~N NN AN TS ~N N TN
N, _ N ‏ب‎ \ _ N \ \
NNR Ne N NNR SNe SUSE . 0 ‏و‎ 0 0 0 0 يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIX)‏ حيث © تكون عبارة عن لاا و7 تكون عبارة عن ©. يقدم نموذج آخر مركب ‎ly‏ للصيغة ‎(XIX)‏ حيث © تكون ‎le‏ عن © و7 تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIX)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (016)؛ حيث ‎XT‏ تكون عبارة عن ‎HC‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎«(XIX)‏ حيث 71 تكون عبارة ‎Ne‏ 0 يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIX)‏ حيث 1 تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج ‎AT‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(XIX)‏ حيث 1 تكون ‎Ble‏ عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIX)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 502421 . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎٠ (XIX)‏ حيث تكون و عبارة عن ‎-N(R22)SO2R21‏ . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎٠ (XIX)‏ حيث تكون و عبارة عن ‎—SO2N(R22)2‏ . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XIX) 5‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎—N(R22)SO2N(R22)2‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIX)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 0001)422(2-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎٠ (XIX)‏ حيث تكون و عبارة عن ‎-N(R22)CO2R21‏ . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎Cua (XIX)‏ تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎.—N(R22)CON(R22)2‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIX)‏ حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ‏0 ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIX)‏ حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل.
يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XIX)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج ‎AT‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(XIX)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن ‎~NH=‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎X Cua ¢ (XIX)‏ تكون عبارة عن ألكيل . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XIX)‏ ‘ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XIX)‏ حيث ‎X‏ تكون
عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIX)‏ ‏حيث ‎GW‏ عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XIX)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن ‎aryl dul‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XIX)‏ حيث /الا تكون ‎Ble‏ عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎.cycloalkylalkyl‏
يقدم نموذج واحد مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء ‎RA‏ ‎N qe‏ 0 الصيغة ‎(XX)‏ ‎Cus‏ ‏الحلقة 8 تكون عبارة عن حلقة أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ بها 5-ذرات بها استبدال بصورة اختيارية تحتوي على ذرة أكسجين أو كبريت واحدة على الأقل؛ 5 42 يتم اختيارها من 0113 01120113 ‎«CH2D 073 0012 01127 (CH2CF3‏ 2. أو ‎«CD3‏ ‏1 تكون عبارة عن ‎J H-C‏ لا؛ 13ج 13ج ‎X4= X3‏ وال اج مل اج هما تكون عبارة عن ”7 أو ا ء؛
2 تكون عبارة عن لا أو ‎(C-R12‏ حيث ‎R12‏ تكون ‎Sle‏ عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏3 تكون عبارة عن 7-2-؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من ‎dla‏ -112©-, أو ‎JSIN-CH‏ بها 64©-61)-؛ < يتم اختيارها من 802821- 11)822(502821- ‎~SO2N(R22)2‏ - ‎~N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2‏ - ‎~OSO2N(R22)2 «~OC(O)N(R22)2 ~-N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2‏ أو ‎~N(R22)SO3R21‏ ‏3 تكون ‎ple‏ عن 5؛ ‎X4 0‏ تكون عبارة عن لا أو 06-8414؛ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ‎=W-X‏ حيث /لا تكون عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs «—NH-‏ يتم اختيارها من ألكيلء ألكينيل أريل ‎«aryl‏ ‏آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ou cycloalkyl‏ ألكيل أتكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ‎calkyl 5‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎¢theteroarylalkyl‏ ‏كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏20 ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل
غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (004)؛ حيث ‎X2‏ تكون عبارة عن لاا. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎Cua (XX)‏ 64ل تكون عبارة عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎X2 Gus ¢ (XX) 5‏ تكون عبارة عن ‎.C-R12‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ ¢ حيث 4 تكون ‎se‏ عن ‎.C-R14‏ ‏يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ » حيث المركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ له صيغة منتقاه من: ‎R30 RA RA R30 RA RA‏ ‎OX > SX‏ >< ‎ro ١ RO | ro ١ Re]‏ وملا وملا 5 وملا وملا 0 0 3 800 0 , 0 80 , 0 ¢ 0 حيث كل ‎30R‏ تكون منتقاه على ‎sas‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—CN (halogen‏ ‎J!‏ بها ‎(C1-C4‏ ناوي ‎(2(31R)N- 31NHR~ (310R~‏ 31-0001 - ‎R31 5 ¢2(31R)CON‏ تكون عبارة عن ألكيل بها ‎.C1-C4‏ ‏يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ » حيث المركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ له صيغة منتقاه من: ‎RA RA RA RA‏ ‎N > 0 > N > 5 >‏ + 30ج | ‎RO | ! RX‏ | | 0ج وملا ‎N‏ دملا 5 ‎N “R2‏ 2م + 0 ‎and 0 15‏ 0 ; 0 , 0 ¢ حيث كل ‎30R‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—CN halogen‏ ‎J!‏ بها ‎(C1-C4‏ ناوي ‎(2(31R)N- 31NHR~ (310R~‏ 31-0001 - ‎R31 5 ¢2(31R)CON‏ تكون عبارة عن ألكيل بها ‎.C1-C4‏
يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ » حيث المركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ له صيغة منتقاه من: ‎RA RA R30 RA RA‏ ا ‎ah 1 ah 06‏ ‎N N N N‏ وملا } ‎'s N “R2‏ وملا } وم ١لا ‎be)‏ ‎R® 0 , 0 and R% 0‏ , 0 حيث كل ‎30R‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—CN halogen‏ لكيل بها ‎(C1-C4‏ ناوت -3108 ‎3INHR-‏ -لا(2)31 ‎(31-CONHR‏ - 2)31(0014؛ 5 ‎R31‏ تكون عبارة عن ألكيل بها 01-04. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث 2» تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج ‎AT‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث ‎XT‏ تكون عبارة عن ‎HC‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎XT Cua ¢ (XX)‏ تكون عبارة ‎Ne‏ ‏0 يقدم نموذج آخر مركب ‎ly‏ للصيغة ‎(XX)‏ حيث ‎Y‏ تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج ‎AT‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث 1 تكون ‎Ble‏ عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب ‎ly‏ ‏للصيغة ‎Cua (XX)‏ تكون ‎Z‏ عبارة عن 5021421 . يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎«(XX)‏ حيث تكون و عبارة عن ‎-N(R22)SO2R21‏ . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎«(XX)‏ حيث تكون و عبارة عن ‎—SO2N(R22)2‏ . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎ad‏ للصيغة ‎(XX)‏ ¢ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎~N(R22)SO2N(R22)2‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث تكون و عبارة عن ‎.—CON (R22)2‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎lad‏ للصيغة ‎(XX)‏ 6 حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎-N(R22)CO2R21‏ . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎«(XX)‏ ‏حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎-N(R22)CON(R22)2‏ . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎«(XX)‏ ‏حيث 821 ‎Sle‏ عن ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل 0 انأال8ا/»الة071010. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XV)‏ حيث 421 عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث /الا تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث ‎W‏ تكون ‎Ble‏ عن ‎~NH=‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا
للصيغة ‎(XX)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ ‏حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكينيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎Cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎X Cua (XX)‏
تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث ‎GW‏ عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن ‎aryl df‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث /الا تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث /لا تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل
‎cycloalkylalkyl 0‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎Cua (XX)‏ /الا تكون عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكينيل. يقدم نموذ ‎z‏ واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ) ‎(XXI‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيد ‎uy‏ 3 ‎RA‏ ‎Nw‏ ‏0 الصيغة ‎(XXI)‏ ‎Cus‏ ‎R215‏ تكون عبارة معن ‎«CH2D (CF3 (CHF2 (CH2F (CH2CF3 (CH2CH3 (CH3‏ ‎«CHD2‏ أو ‎«CD3‏ ‎X1‏ تكون عبارة عن ‎(N J H-C‏ الحلقة 8 تكون ‎Sle‏ عن نظام حلقي غير متجانس به 5 أو 6 ذرات به استيدال بصورة اختيارية يحتوي على ذرة أكسجين أو نيتروجين واحدة على الأقل؛
‎R! 5‏ م0 لم812 ون > لاط رخص هما تكون عبارة عن 0 8 0 ؛ 2 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل بها ‎tC1-C4‏ ‏3 تكون عبارة عن 7-2-؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من -0112-. أو 017-(الكيل بها ‎(~(C1-C4‏ ‏5 © يتم اختيارها من 5028521- 50210)422(2- أو 0001)422(2-؛ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ألكيل بها 061-64؛ 6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ‎=W-X‏ حيث /لا تكون عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs «—NH-‏ يتم اختيارها من ألكيلء ألكينيل أريل ‎«aryl‏ ‏آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل أتكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ‎alkyl 0‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ أو بصورة اختيارية؛ تتصل ‎R155 R16‏ لتشكل حلقة؛ كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏5 ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl 0‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎.heteroarylalkyl‏
يقدم نموذج واحد مركب ‎lad‏ للصيغة )1 ‎(XXI‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيدلانيا 3 ‎RA‏ ‎EN‏ ‎B |‏ وب بدا 0 الصيغة ‎(XXII)‏ ‎Cus‏ ‏© تكون ‎Ble‏ عن ‎THN‏ تكون عبارة عن ©؛ أو © تكون ‎ple‏ عن © و1 تكون عبارة عن لا؛ الحلقة 8 تكون عبارة عن ‎dala‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ تحتوي على نيتروجين عطري بها 5 ذرات بها استبدال بصورة اختيارية تحتوي على واحدة أو أكثر من ذرات النيتروجين؛ ‎R2‏ يتم اختيارها من 0113 01120113 ‎«CH2D «CF3 01172 01127 (CH2CF3‏ ‎(CHD?‏ أو 003؛ 1 تكون عبارة عن ‎J H-C‏ لا؛ 5 = ‎R'€ 0‏ ‎BNNs‏ ‏0 هج تكون عبارة عن 82 0 ؛ 2 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل بها ‎tC1-C4‏ ‏3 تكون عبارة عن ‎Y-Z‏ ‎Y‏ يتم اختيارها من -0112-, أو 7١0-(الكيل‏ بها 04©-01)-؛ 2 يتم اختيارها من ‎«(~SO2N(R22)2 «-SO2R21‏ أو 0001)422(2-؛ 5 15 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ألكيل بها ‎«C1-C4‏
6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو ‎W Gua —W-X‏ تكون عبارة عن رابطة؛ -0-» -5-), أو ‎=NH=‏ ور يتم اختيارها من ألكيل» ألكينيل» أريل ‎aryl‏ ‏آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل أتكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ أو بصورة اختيارية؛ تتصل ‎R155 R16‏ لتشكل حلقة؛ كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏0 غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ‏5 يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث المركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ يتم اختيارها من المجموعة: ‎RA RA RA RA RA‏ فى ‎eh ed‏ ىه حي 0 0 0 0 ‘ 0 ‎RA RA RA RA RA‏ خم ‎NN YY‏ ‎SA A NNN NR Ne SIE‏ 0 0 5 0 و 0 : يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث © تكون عبارة عن ‎THN‏ تكون عبارة عن 0 0. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث © تكون عبارة عن © و1 تكون عبارة
عن لا. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث ‎XT‏ تكون عبارة عن ‎HC‏ يقدم نموذج ‎A‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث ‎XT‏ تكون عبارة ‎Noe‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث 7 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 5021421 . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 50211)422(2-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 0011)822(2-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ceycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث 21+ عبارة عن 0 ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث /الا تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (ا[204)؛ حيث /ا/ا تكون ‎le‏ عن -1ال1-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ ‏حيث ‎X‏ تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث ‎X‏ 5 تتكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ال2/6ال7ا»/0710102. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث ‎Ble GW‏ عن -0- ور تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن أريل ال81. يقدم نموذج ‎Al‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث //ا تكون عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن سيكلو ‎(Ii‏ أتكيل ‎.cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج واحد مركب وفقا للصيغة ‎(XK)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء
RA od
NS po (XXII) ‏الصيغة‎ 0
Cus الحلقة 8 تكون عبارة عن حلقة أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ بها 5-ذرات بها استبدال بصورة اختيارية تحتوي على ذرة أكسجين أو كبريت واحدة على الأقل؛ «CH2D «CF3 01172 01127 (CH2CF3 01120113 0113 ‏يتم اختيارها من‎ R2 «CD3 ‏أر‎ (CHD2 5 ‏لا؛‎ J H-C ‏تكون عبارة عن‎ 1
R! 5
R'€ 0 wr NN هما تكون عبارة عن 0 ‎ R®‏ ؛ 2 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل بها ‎tC1-C4‏ 3 تكون عبارة عن 7-2-؛ ‎Y 0‏ يتم اختيارها من -0©112-., أو 7١©0-(الكيل‏ بها ‎(~(C1-C4‏ 2 يتم اختيارها من ‎«(~SO2N(R22)2 «-SO2R21‏ أو 0001)422(2-؛ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ألكيل بها 061-64؛ 6 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ أو ‎=W-X‏ حيث /لا تكون عبارة عن رابطة؛ ‎—0O-‏ -و- أو ‎Xs —NH-‏ يتم اختيارها من ألكيلء ألكينيل أريل ‎«aryl‏ ‏5 آرالكيل ‎calkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ou cycloalkyl‏ ألكيل ‎cycloalkylalkyl <li‏ ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ألكينيل» سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ ألكيل سيكليل ‏غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ أو بصورة اختيارية؛ تتصل ‎R155 R16‏ لتشكل حلقة؛ ‏كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl 20‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏
ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ((!2041)؛ حيث المركب وفقا للصيغة ‎(XK)‏ له صيغة منتقاه ‎HE‏ ‎R30 RA RA R30 RA RA‏ ‎ro | RO | rO~ ١ R30 C | 07‏ وملا وملا 5 وملا وم ١لا‏ 0 ‎R® 6 : 0 and RY ©‏ 2 0 ‘ حيث كل ‎30R‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—CN (halogen‏ ‎Jl‏ بها ‎(C1-C4‏ ناوت -3108 ‎(31-CONHR (2(31R)N- 3INHR~‏ - ‎R31 5 2(31R)CON‏ تكون عبارة عن ألكيل بها 4©-01. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ((!2041)؛ حيث المركب وفقا للصيغة ‎(XK)‏ له صيغة منتقاه ‎HE‏ ‎RA RA RA RA‏ ‎N > 0 ENN N > 5 <<‏ مف مف ,0 ,4 2ج ‎R R 5 2 N‏ ‎and 0 15‏ 0 : 0 : 0 ؛ حيث كل ‎30R‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«—CN halogen‏ ‎Jl‏ بها ‎(C1-C4‏ ناوت -3108 ‎(31-CONHR (2(31R)N- 3INHR~‏ - ‎R31 5 2(31R)CON‏ تكون عبارة عن ألكيل بها 4©-01.
يقدم نموذج ‎Al‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث المركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ له صيغة منتقاه من:
‎RA RA R30 RA RA‏ ا
‎7 ‏كح‎ JON 7 ‏كح‎ ASX 0, ly "R2 6 2 0 "2
‏م ‎R® 0 ; 0 ad B®‏ ; 0 ¢ حيث كل ‎30R‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎«—CN halogen‏ ‎Ji 5‏ بها ‎(C1-C4‏ ناوي ‎31INHR~ (310R~‏ -لا(2)31 31-0001 -
‎.C1-C4 ‏تكون عبارة عن ألكيل بها‎ R31 ‏و‎ ¢2(31R)CON ‏تكون عبارة عن 0113. يقدم نموذج‎ R2 ‏حيث‎ (XXIII) ‏مركب وفقا للصيغة‎ AT ‏يقدم نموذج‎ ‏تكون عبارة عن ©-1. يقدم نموذج آخر مركب وفقا‎ XT ‏حيث‎ (XXII) ‏آخر مركب وفقا للصيغة‎ ‏تكون عبارة عن لا.‎ XT ‏للصيغة (20411)؛ حيث‎
‏0 يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث 7 تكون عبارة عن -0112-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 502421-. يقدم نموذج ‎Al‏ ‏مركب وفقا للصيغة (!ال204)؛ حيث تكون 2 عبارة عن 80211)422(2-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (!204[1)؛ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 0011)422(2-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎o( XXII)‏ حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سيكلو
‏5 أتكيل ألكيل الال2ا//0102/ا0. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث ‎R21‏ ‏عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج ‎AT‏ ‏مركب وفقا للصيغة ‎(XXII‏ حيث /لا تكون عبارة عن -1ل-. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب ‎ly‏ ‏للصيغة ((2041)؛ حيث )ل تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XIN)‏
‏0 حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ‎aryl dul‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ا/6ا2ا/ا»ل0102/ا0. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ حيث ‎X‏
تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكينيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث ‎W‏ ‏تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون ‎lie‏ عن ألكيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ ‏حيث /الا تكون ‎le‏ عن -0- ‎X35‏ تكون عبارة عن أريل الا80. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث ‎W‏ تكون عبارة عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXII)‏ حيث /لا تكون عبارة عن -0- ‎Xs‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج آخر مركب ‎lg‏ للصيغة ‎W Cus (XX)‏ تكون ‎Ble‏ ‏عن -0- 5 ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكينيل. يقدم نموذج واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ‎(XXIV)‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيدلانيا 3 14 ‎R13 R13‏ ‎R16 H‏ ‎R B‏ 0 الصيغة ‎(XXIV)‏ ‎Cus‏ ‏3 تكون عبارة عن ‎Y-Z‏ ‎Y‏ يتم اختيارها من رابطة؛ أو -6112-؛ ‎Z‏ يتم اختيارها من 802821- 11)822(502821- ‎~SO2N(R22)2‏ - ‎«~N(R22)CO2R21 ~CON(R22)2 (N(R22)SO2N(R22)2 5‏ - ‎~OC(O)N(R22)2 «~COR21 «~-N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2‏ - ‎2(R22)N- 5 ~N(R22)SO3R21 (OSO2N(R22)2‏ 4 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎C1-C3 (halogen‏ ألكيل» أو ‎Cl-‏ ‎calkoxy SI 3‏
تكون عبارة عن هالوجين 1810960 أو ‎V-U‏ حيث لا تكون عبارة عن رابطة؛ ‎=O‏ أو -0112-؛ و/ا تكون عبارة عن لا©-, ألكيل» ألكينيل» أريل ‎«alkyl aralkyl (<i caryl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎ccycloalkylalkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl 5‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏6) تكون عبارة عن هيدروجين ‎thydrogen‏ ‏كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏0 غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‎_X5‏ ‎ae‏ ‎X7s Nw‏ ‎X8 2‏ 5 48 تكون عبارة عن 0 م 2 تكون عبارة عن ‎(CH3‏ ‎XS‏ تكون عبارة عن ‎tH-C‏ ‏6 تكون عبارة عن 0-86؛ ‎XT 20‏ تكون عبارة عن 48|-0)؛
8 تكون عبارة عن 1-0ا؛ ‎RO‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو هالوجين 181098607؛ 7 تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ أو هالوجين ‎¢halogen‏ أو ‎x No‏ آ ‎RS Nx qe‏ ‎RB‏ تكون عبارة عن 0 حيث 2 تكون عبارة عن ‎(CH3‏ ‏6 تكون عبارة عن ‎tH-C‏ ‏5 تكون عبارة عن 0-85؛ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو هالوجين ‎chalogen‏ ‏0 866 تكون عبارة عن هيدروجين ‎(Jl chydrogen‏ ألكوكسي ‎«alkoxy‏ أو هالوجين ‎thalogen‏ ‏أو ‎No‏ ‎RB‏ تكون عبارة عن 0 الحلقة 8 تكون عبارة عن حلقة ‎(byl‏ غير متجانسة ‎heteroaryl‏ بها 5-ذرات بها استبدا 5 تكون عبارة عن ريل غير ‎ry ie‏ بها 5-ذرات بها استبدال بصورة 5 اختيارية تحتوي على ذرة أكسجين أو كبربت واحدة على الأقل؛ ‎R2‏ تكون عبارة عن 113؛ و
1 تكون عبارة عن ‎H=-C‏ ‏يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ ‘ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيا ‎Cua‏ 7 تكون عبارة عن 2-11 -. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح منه مقبول ‎(Lava‏ حيث تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج آخر مركب ‎Gy‏ للصيغة (/041)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث تكون ‎Sle Z‏
عن 802821 ‎~N(R22)SO2R21‏ أو ‎2(R22)N-‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث تكون ‎Sle Z‏ عن ‎~SO2R21‏ أو 22(502821»)ل18-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح منه مقبول ‎Lif dua‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 11)422(5021421-. يقدم نموذج ‎Al‏
0 مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح منه مقبول ‎(Liana‏ حيث تكون ‎Ble Z‏ عن - 1 0. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (/2041)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث 21 ‎Sle‏ ‏عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو ألكيل سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث ‎R21‏ عبارة عن
5 ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانيا ¢ حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل وتكون الألكيل عبارة عن ألكيل بها ‎.C1-C4‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانيا حيث ‎R22‏ عبارة عن ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو آرالكيل الا»اا878. يقدم نموذج آخر مركب ‎Wy‏
0 للصيغة (/2041)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث ‎R22‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ ‘ أو ملح منه مقبول ‎dana‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎‘hydrogen‏
يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎o(XXIV)‏ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء حيث لا تكون عبارة عن رابطة. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎¢(XXIV)‏ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء حيث لا تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎o(XXIV)‏ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء حيث لا تكون عبارة عن ‎~2-CH‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث ‎V‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (/2041)؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء حيث ‎V‏ ‏تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانيا» حيث ‎V‏ تكون عبارة عن آرالكيل ‎aralkyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV) 0‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث ‎١/‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎nr (XXIV)‏ ملح منه مقبول صيدلانياء حيث / تكون عبارة عن ألكيل سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث ‎V‏ تكون ‎Ble‏ عن أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء 5 حيث ‎V‏ تكون عبارة عن ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ يقدم نموذج ‎Al‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث ‎١/‏ تكون عبارة عن ألكينيل. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث 7 تكون عبارة عن رابطة؛ تكون 2 عبارة عن 1)422(502421-؛ لا تكون عبارة عن -0-؛ ‎Vs‏ تكون عبارة عن أريل ‎caryl‏ آرالكيل ‎aralkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ يقدم نموذج ‎Al‏ ‏0 مركب وفقا للصيغة (/20411)؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء حيث ‎١‏ تكون عبارة عن رابطة؛ تكون 2 عبارة عن ‎=SO2R21‏ لا تكون عبارة عن -0-) ‎Vy‏ تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ آرالكيل ‎aralkyl‏ أو سيكلو ألكيل ألكيل ‎.cycloalkylalkyl‏
يقدم نموذج ‎HAT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث ‎RB‏ تكون
]ل ‎X7~ N‏ ‎X8 “R2‏ عبارة عن 0 : يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ ‘ أو ملح منه مقبول ‎(Liana‏ حيث ‎RO‏ تكون عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ و47 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ يقدم نموذج آخر 5 مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ و7حا تكون عبارة عن هالوجين 080967. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎R75 hydrogen‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎‘hydrogen‏ ‏يقدم نموذج ‎HAT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث ‎RB‏ تكون ‎X No‏ آ ‎RS Ngo‏
عبارة عن 0 . يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ 1 أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث ‎RS‏ تكون ‎le‏ عن هيدروجين ‎RG 5 chydrogen‏ تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيدلانيا» ‎RO Cus‏ تكون عبارة عن ميثيل. يقدم نموذج ‎HAT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث ‎RB‏ تكون
و !ل
5 عبارة عن 0 © يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح منه مقبول ‎(Liana‏ حيث الحلقة 8 تكون عبارة عن حلقة ‎df‏ غير متجانسة ‎heteroaryl‏ بها 5- ذرات بها استبدال بصورة اختيارية تحتوي على ذرة أكسجين واحدة.
يقدم نموذ ‎z‏ واحد مركب ‎lad‏ للصيغة ‎(XXV)‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيد لانيا 3 ‎RA‏ ‎Nx pe‏ 0 الصيغة ‎(XXV)‏ ‎Cus‏ ‏الحلقة ‎B‏ تكون عبارة عن حلقة كربوسيكليل غير عطرية بها 5-؛ 6= أو 7-ذرات بها استبدال بصورة اختيارية؛ 2 يتم اختيارها من ‎«CH2D (CF3 (CHF2 01127 (CH2CF3 01120113 (CH3‏ 2 . أو ‎«CD3‏ ‎X3‏ تكون عبارة عن ‎J H-C‏ لا؛ م ‎RA‏ تكون عباق عن 87 ا © ¢ 0 22م تكون عبارة عن لا أو 0-8412؛ حيث 412 تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏3 تكون عبارة عن 27-/ا-ت؛ ‎Y‏ يتم اختيارها من رابطة؛ أو -6112-؛ ‎Z‏ يتم اختيارها من ‎—«=SO2N(R22)2 «~N(R22)SO2R21 —SO2R21‏ ‎«~N(R22)CO2R21 «~CON(R22)2 «(N(R22)SO2N(R22)2 5‏ - ‎«—OS0O2N(R22)2 ~OC(O)N(R22)2 «~N(R22)COR21 «(N(R22)CON(R22)2‏ أو ‎«-N(R22)SO3R21‏
3 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R14‏ حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين 18109607 ‎<—CN‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏4 تكون عبارة عن لا أو ‎«C-R15‏ حيث ‎R15‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎halogen‏ ل1©-, ألكيل» أو ألكوكسى ‎calkoxy‏ ‏5 16+ تكون عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو »(-/الا- حيث ‎W‏ تكون عبارة عن رابطة» -0-) -5-), أو ‎Xg NH=‏ يتم اختيارها من ألكيل» أريل ‎aryl‏ آرالكيل ‎alkyl aralkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ ‏0 كل ‎R21‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل الا0اا8؛ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أريل ‎aralkyl Ji caryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ أو ألكيل ‎dol‏ ‏غير متجانسة ‎theteroarylalkyl‏ و كل ‎R22‏ تكون منتقاه على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎ccycloalkyl 5‏ سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ أريل ال81؛ آرالكيل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة 1616027 أو ألكيل أريل غير متجانسة ‎heteroarylalkyl‏ ‏يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXV)‏ ‘ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيا» حيث الحلقة 8 تكون عبارة عن حلقة كريوسيكليل غير عطرية بها 5-ذرات بها استبدال بصورة اختيارية. يقدم نموذج 0 آخر مركب وفقا للصيغة (/06)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث الحلقة 8 تكون عبارة عن حلقة كربوسيكليل غير عطرية بها 6-ذرات بها استبدال بصورة اختيارية. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎((XXV)‏ أو ملح منه مقبول ‎(Liana‏ حيث الحلقة 8 تكون عبارة عن حلقة كربوسيكليل غير عطرية 7-ذرات بها استبدال بصورة اختيارية.
يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXV)‏ أو ملح منه مقبول ‎(liana‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎.CH3‏ ‏يقدم نموذج ‎HAT‏ مركب وفقا للصيغة (/200)؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء حيث ‎X3‏ تكون عبارة عن ‎H-C‏ يقدم نموذ 2 آخر مركب وفقا للصيغة ‎(XXV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ حيث 763 تكون عبارة ‎Ne‏ ‏يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث 7 تكون عبارة عن رابطة . يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانيا حيث ‎Y‏ ‏تكون عبارة عن -0112)-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎((XXV)‏ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن 01 -. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXV)‏ ¢ أو ملح منه مقبول صيدلانيا حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎~N(R22)SO2R21‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎((XXV)‏ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎—SO2N(R22)2‏ . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎«(XXV)‏ أو ملح منه مقبول ‎(Lif ua‏ حيث تكون 2 عبارة عن ‎—N(R22)SO2N(R22)2‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا 5 للصيغة ‎(XXV)‏ ‘ أو ملح منه مقبول ‎Cus (Liana‏ تكون ‎Z‏ عبارة عن 042 -. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (/000)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث تكون 7 عبارة عن ‎-N(R22)CO2R21‏ . يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة ‎«(XXV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانيا حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎~N(R22)CON(R22)2‏ ‏يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانيا» حيث ‎R21‏ عبارة 0 عن ألكيل ‎alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سيكلو ألكيل ‎cycloalkylalkyl Jif‏ يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانيا حيث ‎R21‏ عبارة عن ألكيل. يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXV)‏ ‘ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيا» حيث ‎R14‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين 1810980 أو ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا
للصيغة ‎(XXV)‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيدلانيا ‎Cus‏ 2*4 تكون عبارة عن ‎٠ C-R15‏ يقدم نموذج آخر مركب ‎Gy‏ للصيغة ‎((XXV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث //ا تكون عبارة عن -0-. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎((XXV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث ‎W‏ تكون عبارة عن ‎—NH-‏ ‏5 يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXV)‏ 3 أو ملح منه مقبول صيدلانيا 3 ‎X Cua‏ تكون عبارة عن ألكيل . يقدم نموذ ‎AT z‏ مركب وفقا للصيغة ‎(XXV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث ‎X‏ ‏تكون عبارة عن أريل ‎ANY‏ يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎((XXV)‏ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء حيث ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎.cycloalkylalkyl‏ ‏يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة ‎((XXV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث ‎W‏ تكون عبارة 0 عن -0- وك تكون عبارة عن ألكيل. يقدم نموذج ‎AT‏ مركب وفقا للصيغة (/200)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث ‎GSW‏ عبارة عن -0- ول تكون عبارة عن أريل ال81. يقدم نموذج آخر مركب وفقا للصيغة (/047ل)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء حيث //ا تكون عبارة عن -0- ‎X‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ ‏في بعض النماذج؛ المركب المشتق غير المتجانس الذي به استبدال الذي تم الكشف عنه في هذا الطلب له البنية الواردة فى الجدول 1. الجدول 1 مثال التخلية البنية الاسم الكيمياتي 0 ‎4-(3—-methoxyphenyl)-2- ©‏ 2 ‎methylisoquinolin-1-one ® N‏ > 1 0
4-(2-fluorophenyl)—-2- F C
SN 3 methylisoquinolin—1-one ® 0 ١ 4-(2-methoxyphenyl)-2- “© ‏رو‎ ‎> 4 methylisoquinolin—1-one ® . o
H, 4-(3—aminophenyl)-2- JJ
RN 5 methylisoquinolin—1-one ® - d
N-cyclopropyl-3—(2-methyl-1- Jp yclopropyl-3—( y hs 2 oxoisoquinolin—4- yl)benzenesulfonamide ® . - ‏آل‎ ‎2-methyl-4~-(3-pyrrolidin—1- Oye 2 ylsulfonylphenyljisoquinolin—1- 7 <> 006 ® AS 0 0 ©
N-[[3—(2-methyl-1- 3 oxoisoquinolin—4- © yl)phenyl]methyljmethanesulfon 3 . amide os
0 05
N-[3-(2-methyl-1- HN oxoisoquinolin—4- ‏ل‎ ‎EN ‎yl)phenyl]methanesulfonamide ® - 0 " ‏م‎ ‎N-ethyl-3—(2-methyl-1- HN ‏يي‎ ‎“JU ‎oxoisoquinolin—4- 10 > yl)benzenesulfonamide As 0 ‏ميا‎ ‎4-(3—ethylsulfonylphenyl)-2- ‎11 ‎methylisoquinolin—1-one x
CO
0 ‏و ي+<‎ 05-0 4-]3- HN (dimethylsulfamoylamino)phenyl JJ 12 ]-2-methyl-1-oxoisoquinoline ® ~ 0 h
J. 0-5-0 ‏الإ2-00611)-3]-لذ‎ -1- HN oxoisoquinolin—4- JJ 13
A yl)phenyl]ethanesulfonamide ) (CO. 0
HE
2-methyl-4~(3-morpholin-4- (A 07 ylsulfonylphenyljisoquinolin—1- J 14
AN one ® PAN 0
N-benzyl-2-methoxy-5-(2- © ‏وذ‎ jh ٍ methyl-1-oxoisoquinolin—4— J ° 15 yl)benzenesulfonamide ® 7 o 07 4 2-methoxy-5-(2-methyl-1- 0 Se oxoisoquinolin—4- 16
C0 yl)benzenesulfonamide ‏الم‎ ‎0 ‎9 ‎8 ‎N-[2-methyl-5-(2-methyl-1- i oxoisoquinolin—4- J 17
XN yl)phenyl]methanesulfonamide ® 1 0
N-benzyl-2-methoxy-5-(2- ‏ل‎ or methyl-1-oxoisoquinolin—4- 4 ® 18 yl)benzamide 0 X 0 h ro 4-(3,4-dihydro-2H-1,4- 0 0) benzoxazin-6-yl)-2- 19 > methylisoquinolin—1-one ® o 0
C
2-methyl-4-(2-oxo-1,3~ NH dihydroindol-6-yl)isoquinolin— ‏ل‎ 20 <> 1-06 2 N o
HN ‏في‎ ‎2 ‏رج‎ ‎3-(2-methyl-1-oxoisoquinolin— ° © 21 4-yl)benzenesulfonamide ® °
OH
N-(2-hydroxyethyl)-3-(2- 0 ‏مي‎ ‎“J ‎methyl-1-oxoisoquinolin—4-— 22 yl)benzenesulfonamide © N 1 ~N 0
H, 4~(5-amino-2-fluorophenyl)- F C
N 23 2-methylisoquinolin—1-one ® - o
F
4-(5-amino-2,4~- Hs
AC difluorophenyl)-2- 24 > methylisoquinolin—1-one ® AN 0
F H, 4~(3-amino-5-fluorophenyl)- J : Co > 25 2-methylisoquinolin—-1-one ® 1 o =
HN
4~(3-amino-4-fluorophenyl)- ® 26 2-methylisoquinolin-1-one ® > 1 ~ 0
N-benzyl-3-(2-methyl-1- ‏م ل‎ ‏مت‎ ‎oxoisoquinolin—4- J 27 yl)benzenesulfonamide © ~ o
N-[3-(2-methyl-1- 5 08:0 oxoisoquinolin—4- HN © 28 l\phenyl]propane—1- yl)phenyl]prop ® 8 sulfonamide AN 0
N-[3-(2-methyl-1- 1 040 oxoisoquinolin—4- HN
JJ 29 yl)phenylJbutane-1-
XN sulfonamide ® AN 0 _o
N-[2-methoxy-5-(2-methyl- 5 1-oxoisoquinolin-4- J 30 x yl)phenyl]methanesulfonamide >. N 1 0 1, tert-butyl N-methyl-N-[3-(2- 1
AN methyl-1-oxoisoquinolin—4- ‏ل‎ 31 yl)phenyl]carbamate N sol
2-methyl-4-[3- 2 " (methylamino)phenyljisoquinolin ® 8 32 —1-one as 0 0=S—
N-methyl-N-[3—(2-methyl-1- N 6 oxoisoquinolin—4- 33 > yl)phenyl]methanesulfonamide ® o 0 9 0S—
N-[4-fluoro—3—(2-methyl-1- HN oxoisoquinolin—4- 9 34 > yl)phenyl]methanesulfonamide ® o [ 0 0 ‏ماق ع‎
N-[2,4-difluoro-5-(2-methyl- iH 1-oxoisoquinolin—4— F 2 35
EN yl)phenyl]methanesulfonamide © - o o 0S —
N-[3-fluoro—5-(2-methyl-1- HN oxoisoquinolin—4- J 36
XN yl)phenyl]methanesulfonamide ® o 1 0 9
F 8-0
N-[2-fluoro—5-(2-methyl-1- iH oxoisoquinolin—4- JJ 37 x yl)phenyl]methanesulfonamide ® As 0
‏مق‎ ‏الإ2-00811)-4-001010-3]-لذا‎ - 1- iH oxoisoquinolin—4- 0 C 38 yl)phenyl]methanesulfonamide ® 1 0 0 05
N-[4-methyl-3-(2-methyl-1- HN oxoisoquinolin—4- q 39
AN yl)phenyl]methanesulfonamide ® - a
N-[3—(2-methyl-1- ‏هه‎ ‎HN ‎oxoisoquinolin—-4-yl)-5- © (trifluoromethyl)phenyljmethane 2 AN sulfonamide of 7
N-[4—fluoro-3-[2-methyl-6- ‏وه‎ ‎(1-methylpyrazol-4-yl)-1- Co ‏ال‎ ‏ا"‎ 1 41 oxoisoquinolin—4- ‏ع‎ 0 > yllphenyllmethanesulfonamide 0
N-[3-[2-methyl-6—-(1- ‏وه‎ ‎methylpyrazol-4-yl)-1- \ ‏و‎ © ‏ا"‎ 42 oxoisoquinolin—4- S| 0 XN yllphenyllmethanesulfonamide o 0
F 8-0
N-[2,4~difluoro—5-[2-methyl- vw LK 0 ‏ب"‎ ‎N ‎6-(1-methylpyrazol-4-yl)-1- CC 0 oxoisoquinolin—4- yllphenyllmethanesulfonamide 4-(3—ethylsulfonylphenyl)-2- ‏ا‎ 2 methyl-6-(1-methylpyrazol-4- SW 44 > ylhisoquinolin—1-one ‏ر‎ 7
N-[4-chloro-3-[2-methyl-6- 2 (1-methylpyrazol-4-yl)-1- ١ - 8 ‏ا"‎ 1 45 oxoisoquinolin—4- ‏ل‎ 0 yllphenyllethanesulfonamide o 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- ‏ف‎ ‎Sr ‎methylsulfonylphenyl]-2—- | ٠ ’ J 1 ‏ل"‎ 7 46 methyl-6-(1-methylpyrazol-4- ® > yl)isoquinolin—1-one ° ‏اده‎ ‏الإ6-1110010-2-00811)-3]-لذا‎ - 1- HN oxoisoquinolin—4- J 47
F N yl)phenylJmethanesulfonamide ® - 1 0 3-(6-fluoro-2-methyl-1 jt 0 —(6—fluoro-2-methyl-1- 0 oxoisoquinolin-4- . 8 43 yl)benzenesulfonamide C ON 0
N-ethyl-3-(6-fluoro-2- ” st “J methyl-1-oxoisoquinolin—4— 49
F
> yl)benzenesu Ifonamide ® 8 0
NHSO,Et
N-[4-chloro-3~(6-fluoro-2- ©
Cl methyl-1-oxoisoquinolin—4- 0 > 50 yl)phenyllethanesulfonamide Nie 0 0 05
N-[3—-(2-methyl-1-ox0-2,7- HN naphthyridin—4- 51 yl)phenyl]methanesulfonamide ol > 07 0 h ovo
N-[3-(2-methyl-1-ox0-2,7- HN naphthyridin—4- 52 yl)phenyllethanesulfonamide ‏ل‎ > > - ol ‏م م‎
N-ethyl-3-(2-methyl-1-oxo- ‏ب‎ ‎2,7-naphthyridin—4- 53
Ir yl)benzenesulfonamide Ns AS 0
N-benzyl-2-methoxy-5-(2- 0 076 NH methyl-1-oxo0-2,7- 4 5 naphthyridin—4- ‏جم‎ ‎yl)benzenesulfonamide 2 ae
0 3-(2-methyl-1-ox0-2,7- ‏ب‎ ‎naphthyridin—4- 55
AB yl)benzenesulfonamide MANA 0 07 2-methoxy—5-(2-methyl-1- 3 Sa oxo-2,7-naphthyridin—4- 56 i Nr yl)benzenesulfonamide ANS 0
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3- 53 95-0 (2-methyl-1-oxo0-2,7- . cr 57 naphthyridin—4- ‏خم‎ ‏بلا‎ ِ yl)phenyllethanesulfonamide 0 s 0-5-
N-[3~(7—-fluoro-2-methyl-1- HN oxoisoquinolin—4- J 58
X yl)phenyl]methanesulfonamide 1 C - 1 0
N-ethyl-3-(7-fluoro-2- hE on “Q methyl-1-oxoisoquinolin—4- 59 > yl)benzenesulfonamide . ® AS 0
N-benzyl-5-(7-fluoro-2- ye 07 5 . . . ١ NH methyl-1-oxoisoquinolin—4- 0 $ ‏-2-(الا‎ 3 A methoxybenzenesulfonamide ] ws
3-(7-fluoro-2-methyl-1 —(7—fluoro-2-methyl-1- or 4d oxoisoquinolin—4- 61 = yl)benzenesulfonamide F 2 ‏الم‎ ‎0 ‎Dl ‎08:0 ‎N-[3~(7—-fluoro-2-methyl-1- HN oxoisoquinolin—4- JJ 62 yl)phenyllethanesulfonamide ® >
F 1 ~ ‏ما‎ ‎4-(3—ethylsulfonylphenyl)-7- 4 00 fluoro—2-methylisoquinolin—1- 63
XN one F C rN 0 0706 5-(7-fluoro-2-methyl-1- 2 ‏اد‎ ‎oxoisoquinolin—4-yl)-2- 64
CC methoxybenzenesulfonamide F ro 0
NN" & 2-methyl-4—(1-methylpyrazol-
N 65 4-yl)isoquinolin—1-one 0 ١ 0 4-(furan-2-yl)-2- 4
A methylisoquinolin—1-one PAN 0
J
2-methyl-4-(1,3-oxazol-2-
A 67 yl)isoquinolin—1-one - 1 0
AH
2-methyl-4-(1H-pyrazol-5- > yl)isoquinolin—1-one - o 2-methyl-4-(1- NN = methylimidazol-2- - yl)isoquinolin—1-one o 7 2 2-methyl-4-pyridin—2- > ‏ب‎ 70 ylisoquinolin—1-one o o
A
2-methyl-4-pyrimidin—2- NS
N 71 ylisoquinolin—1-one - 1 0
N-[3-[2-methyl-6-(6- 7 5
HN methylpyridin-3-yl)-1- ‏وم 0 |9 م‎ oxoisoquinolin—4- & 9 > yl]Jphenyllethanesulfonamide a ods
N-[3-(2-methyl-1-ox0-6- an phenylisoquinolin—4- 2 ‏ال‎ 73 <> yl)phenyllethanesulfonamide ® - 1 0
N-[3-(2-methyl-1-oxo-6- ok phenylisoquinolin—4- ® J 74 = yl)phenyl]methanesulfonamide ® AN 0 . : 0-50
N-[3-(2,6-dimethyl-1- HN oxoisoquinolin—4- CJ 75 yl)phenyllethanesulfonamide ® 1 0 ‏دده‎ ‎N-[3-(6-ethyl-2-methyl-1- iw oxoisoquinolin—4- JJ 76 yl)phenyllethanesulfonamide ® o 1 0 9 0S—
N-[3-(6-ethyl-2-methyl-1- HN oxoisoquinolin—4- J 77 <> yl)phenyl]methanesulfonamide C - 0 0 05
N-[3-(2,6-dimethyl-1- HN 2 oxoisoquinolin—4- 78
XN yl)phenyl]methanesulfonamide © - 1 0 4-(5—ethylsulfonyl-2- ‏ما‎ ‎methoxyphenyl)-2-methyl-6- \ ° © _
NL ١ 79 (1-methylpyrazol-4- © N { ~ yl)isoquinolin-1-one 0
4-(5—ethylsulfonyl-2- Lo oF 4 hydroxyphenyl)-2-methyl-6- \ ‏ل‎ on
Ny (1-methylpyrazol-4- N
CO. yl)isoquinolin—1-one 0 4-(2-ethoxy-5- ‏ميا‎ ‎ethylsulfonylphenyl)-2-methyl- vo © ~
NL 1 81
N
6-(1-methylpyrazol-4- © = yl)isoquinolin—1-one ° 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- ‏با‎ ‎yel ‎ethylsulfonylphenyl]-2-methyl- LC ‏اله‎ ‎N av; 82 6~(1-methylpyrazol-4- ® > yl)isoquinolin—1-one ١ 4-(5—ethylsulfonyl-2- ‏ما‎ ‎propoxyphenyl)-2-methyl-6- | +٠ ° ‏اله‎ ~
NG | 0 83
N
(1-methylpyrazol-4- ® . . . 0 ١ yl)isoquinolin—1-one 4-[5-ethylsulfonyl-2-(2- ‏مها‎ ‎hydroxyethoxy)phenyl]-2-| ٠ ١ © ‏ام‎ ‏أب"‎ 1 84
N methyl-6-(1-methylpyrazol-4- © > yl)isoquinolin—1-one 8
Le 4-[2-(2-aminoethoxy)-5- N i ١ J 0 NH: 85
AN ethylsulfonylphenyl]-2-methyl- J 5 “
6-(1-methylpyrazol-4- yl)isoquinolin—1-one
N-[2—fluoro—4-methoxy-5-[2- ye methyl-6-(1-methylpyrazol-4- . © ١
N >“ ‏ل" -0-4ا1-001500100-(الا‎ 3 N yllphenyllethanesulfonamide yo 1
N-[3~(2-methyl-1-oxo-6~ ind pyridin—2-ylisoquinolin—4- 9 87 2 > yl)phenyllethanesulfonamide | ‏م‎ ‎0 ‎4-[4—fluoro—-2-methoxy-5- 2,
F = (methylsulfonylmethyl)phenyl]- . © ‏د اهنا‎ 88 2-methyl-6-(1-methylpyrazol- 3 0 X 4-yl)isoquinolin—1-one o 0 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- Ost 0 methylsulfonylphenyl]-2- Nea methylisoquinolin—1-one > as 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- 0.0
S/ methylsulfonylphenyl]-6- J 1 . . . F > 7 fluoro—2-methylisoquinolin—1- ® o 1 one
4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- 5.0 >57 methylsulfonylphenyl]-7- ’ Cl oy 91 fluoro—2-methylisoquinolin—1 i ® PR 006 ° 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5- Be jo methylsulfonylphenyl]-2- F 92 methylisoquinolin—1-one C wo 3
N-[4-(2,4—difluorophenoxy)-3- 0%
HN
(2-methyl-1-oxoisoquinolin—4- J Nol 03
CO. yl)phenyllethanesulfonamide As 0 9 ‏مم‎ ‎N-[3-(1-methyl-6-oxopyridin— IH 3- 94 > yl)phenyl]methanesulfonamide o 1 9 0=S—
N-[3-(1,4-dimethyl-6- HN oxopyridin—3— 95 > yl)phenyl]methanesulfonamide - o =0
N-[3—-(1,5-dimethyl-6- H oxopyridin—3- > yl)phenyl]methanesulfonamide o 1 0 ok
N-[3-(1.,4,5-trimethyl-6- HN oxopyridin—3- 97 > yl)phenyl]methanesulfonamide o o 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- 52 methylsulfonylphenyl]-1- v ‏ب‎ ‏إ‎ ‎methylpyridin—-2-one ME ¢
N-[4~(2,4~difluorophenoxy)-3- : 0 (1-methyl-6-oxopyridin-3- ‏يالك‎ ‎> ‎yl)phenyllethanesulfonamide | As 0 8
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3- : 7 (1-methyl-6-oxopyridin-3- ‏مالك‎ 100 <> yl)phenyl]methanesulfonamide | A 0 9
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3- iy (1,4-dimethyl-6-oxopyridin—-3- or 101
IN yl)phenyl]methanesulfonamide - 1 0 09
N-[4-(2,4—difluorophenoxy)-3- F Pou (1,5—-dimethyl-6-oxopyridin—-3- [SN 102 <> yl)phenyl]methanesulfonamide | AS 0
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3- ob
HN
(1,4,5-trimethyl-6-oxopyridin—- Lr
I 103 3- BB yl)phenyl]methanesulfonamide 0 1 0 9 3—-amino—1-methyl-5-(3- / methylsulfonylphenyl)pyrazin- 104 ‏اي‎ ‎2-076 HN ‏اراد‎ ~ 0 ‏ميا‎ ‎3—-amino-5-(3- 0 ethylsulfonylphenyl)-1- 105 ‏7لا‎ <> methylpyrazin—-2-one ylpy HA od N °
N-[5-(6-amino—-4-methyl-5- 07-0
H oxopyrazin—2-yl)-2- 106 methoxyphenyllmethanesulfona NZ mide HN ‏اراد‎ > 0
Co 3—-amino—1-methyl-5-(3- \ methylsulfonylphenyl)pyridin— IQ 107 2-086 HA ro 0 0. 3—-amino-5-(3- J ethylsulfonylphenyl)-1- 108 > methylpyridin—-2-one HN | AS 0
N-[5—(5—amino-1-methyl-6- ‏ماه‎ ‎HN ‎oxopyridin—-3-yl)-2- ‎109 ‎methoxyphenyllmethanesulfona + mide HN" Ny ‏حا‎ ‎0 ‎0 ‎N-[2-methoxy—5-[1-methyl- 08-0
HN
5—(methylamino)-6- 110 oxopyridin—3- | > yllphenyllmethanesulfonamide J ~ °
N-[5-[5—(ethylamino)-1- 0=5—"0
HN methyl-6-oxopyridin—3-yl]-2- 111 methoxyphenyllmethanesulfona | > mide ‏زر‎ J h
N-[5-[5- 0 0s -o (cyclopropylmethylamino)—1- a methyl-6-oxopyridin—-3-yl]-2- 8 112 ‏إ‎ ‎methoxyphenyllmethanesulfona J ‏ل‎ > mide
N-[5-[5-(dimethylamino)-1- ‏ماه‎ ‎HN ‎methyl-6-oxopyridin—3-yl]-2- ‎113 ‎methoxyphenyllmethanesulfona | NX mide 7 ‏م‎ ‎0
N-[5-[5—(diethylamino)—-1- ‏ماه‎ ‎methyl-6—oxopyridin—-3-yl]-2- ‎114 ‎methoxyphenyllmethanesulfona mS ‏ريص‎ ~ mide J y
N-[3-(5-amino—1-methyl-6- 8 0 = ‏و‎ ‎oxopyridin—-3-yl)-4-(2,4- Ae ١ 115 difluorophenoxy)phenyl]ethanes F ‏م‎ ‎: HA > ulfonamide 0 3—amino-5-[2- ‏ما‎ ‎0 ‎(cyclopropylmethoxy)—5- ve 116 methylsulfonylphenyl]-1-
HN CN methylpyridin—2—one 0
Qe NH, 4-ethoxy-3-(1-methyl-6- >. ‏م‎ ‎oxopyridin—3- 117 mS yl)benzenesulfonamide oN 0 4-(2,4-difluorophenoxy)-3—(1- 2 7 methyl-6-oxopyridin—-3- F 8 118 yl)benzenesulfonamide as ‏مب‎ ‎5-[2—(cyclopropylmethoxy)-5- 0 methylsulfonylphenyl]-3- Y A 119 fluoro—1-methylpyridin—-2-one F 1 >
0 5-[2-(2,4—difluorophenoxy)-5- ‏ع‎ 2 methylsulfonylphenyl]-3- F 4 120 ‏إ‎ ‎fluoro—1-methylpyridin—-2-one F i > 0 5-[2-(2,4—difluorophenoxy)-5-| ' . ethylsulfonylphenyl]-3-fluoro- F 121 > 1-methylpyridin—-2-one F | As 0
N-[4-(2,4—difluorophenoxy)-3- Ne (5—fluoro—1-methyl-6- Ae ١ 122 oxopyridin—3- : MS yl)phenyllethanesulfonamide i. ols
N-[3-(2-methyl-1-0x0-2,6- HN naphthyridin—4- 123 yl)phenyllethanesulfonamide I > = - o ‏ملم‎ ‎N-ethyl-3—(2-methyl-1-oxo- F 2,6—naphthyridin—4- 124
NR yl)benzenesulfonamide ! _ - o 05
N-[3-(2-methyl-1-ox0-2,6- HN naphthyridin—4- 125
NR yl)phenyl]methanesulfonamide | _ - o
‏ما‎ ‎4-(3—ethylsulfonylphenyl)-2- 5 methyl-2,6—naphthyridin—1- 126
NR one \& N o
N-[4-(2,4~-difluorophenoxy)-3- oo (2-methyl-1-o0x0-2,6~ " cr 127 naphthyridin—4- NR ]
PPR yl)phenyllethanesulfonamide o 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- 0.0
Sf methylsulfonylphenyl]-2- ‏الج‎ oy 128 methyl-6-(4-methylpyrazol-1- CC 7 yl)isoquinolin—1-one 8
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3- odo (7-methyl-8-oxoimidazo[1,5- ‏مالك‎ ١ ‏إ:‎ 129 32[07/73210-5- ‏.ا‎ ‎yl)phenyllethanesulfonamide 0 ١ 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- 0 5 \ methylsulfonylphenyl]-7- 1 130 methylimidazo[1,5—a]pyrazin— N 2. 8-006 0 0 7-methyl-5-(3- 1 methylsulfonylphenyl)imidazo[1, 131 ole 5-a]pyrazin—8—-one = ~ 0
09
N-[2-methoxy—5-(7-methyl- 0S— 07
HN
8-oxoimidazol[1,5-a]pyrazin— 132 5- Wa yl)phenyl]methanesulfonamide EN ~ o, J 5-(3-ethylsulfonylphenyl)-7- 5 methylimidazo[1,5-a]pyrazin- 133
SIN
8-one =A N 0
N-[3-(5-chloro-1-methyl-6- Nog oxopyridin—-3-yl)-4-(2,4- 08 0 00 134 3 difluorophenoxy)phenyl]ethanes | oS cl NS ulfonamide 0 ‏يا‎ ‎4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- ‏مت‎ 2 ethylsulfonylphenyl]-2- ~~ 135 = methylisoquinolin—1-one 2 ‏ا‎ ‎0 ‏ما‎ ‎6-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- © methylsulfonylphenyl]-2,4- v 136 dimethylpyridazin—-3-one 1 > = 6-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- © methylsulfonylphenyl]-2,5- v 137
Bt dimethylpyridazin—3-one i >
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3- ode [1-methyl-6-oxo0-5- Ae ١ 138 (trifluoromethyl)pyridin—3- 1 ‏جم‎ ‎yllphenyllethanesulfonamide 2
N-[4-(2,4~-difluorophenoxy)-3- ode (4-fluoro—1-methyl-6- 0. Lr 139 oxopyridin—3- F ‏م‎ F yl)phenyllethanesulfonamide 0 ١
N-[3-(5-cyclopropyl-1- 9 methyl-6—oxopyridin-3-yl)-4- 1 ‏88ص"‎ ‎)2,4- [SN 140 x difluorophenoxy)phenyl]ethanes AS 0 ulfonamide
N-{4-(2,4-difluorophenoxy)- H
TE
3-[1-(2H3)methyl-6- ‏ملكا‎ oo ‏ل‎ F x 141 oxopyridin—3- NH 2 2H yllphenyl}ethanesulfonamide 0 0
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3- 73 98-0 (2-methyl-1-0x0-5,6,7,8- 0. or 142 tetrahydro-2,6—naphthyridin—4- NEN ] yl)phenyllethanesulfonamide ¥
4-[5-(cyclopropylmethoxy)-2- 0 0-5- (methylsulfonylmethyl)pyrimidin ‏ا ب‎ ~ 143 —4~-yl]-2-methylisoquinolin—1- EN one o 5-[5-(cyclopropylmethoxy)-2- ‏م‎ ‏يسح‎ ‎(methylsulfonylmethyl)pyrimidin ‏مسي‎ | 9 144 —4-yI]-1,3—dimethylpyridin—2- OX one ° 4-[5-(cyclopropylmethoxy)-2- 0 (methylsulfonylmethyl)pyrimidin ‏ب‎ ‎\ © -4-ل[-2-018االا-6-)1-١‎ 2 _ 5 ”<> 145 ‏ب‎ ‎methylpyrazol-4-yljisoquinolin— UN 0 1-one 5-[5-(2,4-difluorophenoxy)-2- 2, (methylsulfonylmethyl)pyrimidin > | ‏ب‎ ‎146 ‎—4-yl]-3-methoxy—1- ١ > methylpyridin-2-one ‏؟‎ ‎5-[5-(2,4—difluorophenoxy)-2- 2, (methylsulfonylmethyl)pyrimidin RGN ‏ب‎ ‎147 ‎~4-yl]-1,3—-dimethylpyridin—2- 1 ‏حم‎ ‎one Fe
4-[5-(2,4-difluorophenoxy)-2- ‏وه‎ ‎(methylsulfonylmethyl)pyrimidin 2 ‏ا‎ "N 148 —4-yl]-2-methylisoquinolin—1- Ny one o 0 5-[5-(2,4—difluorophenoxy)-2- QL. i ‏ب‎ ‎methylsulfonylpyrimidin—4-yl]- F 5 149 ‏إ‎ ‎1,3—dimethylpyridin—-2—-one ro 0 5-[5-(2,4—difluorophenoxy)-2- ° , methylsulfonylpyrimidin—4-yl]- ‏ملكا‎ | "6
F 150 3-methoxy-1-methylpyridin-— I 0 i ~ 2-06 be 0:0 4-[5-(2,4-difluorophenoxy)-2- ad ; jo methylsulfonylpyrimidin—4-yl]- 4 151 2-methylisoquinolin—1-one ‏ل‎ ‎N-[5-(cyclopropylmethoxy)-4- on
HN
(2-methyl-1-oxoisoquinolin—4- 2 152 yl)pyrimidin—-2- EN Tv yllmethanesulfonamide 0 ١
N-[5—(cyclopropylmethoxy)-4- 0 0 ‏الو‎ ‎(1,5—-dimethyl-6-oxopyridin—-3- ‎Y 153 yl)pyrimidin—2- BD R yllmethanesulfonamide °
N-[5—(cyclopropylmethoxy)-4- ‏اط‎ ‎[2-methyl-6-(1- °= thyl -4-y)-1- | ‏لي‎ iS 154 methylpyrazo yl) Nl ( ~ oxoisoquinolin—4-yl]pyrimidin— A 0 2-yllmethanesulfonamide
N-[5—(cyclopropylmethoxy)-4- od ©
HN
(2-methyl-1-oxoisoquinolin—4- 2 ‏صمح‎ 155 yl)pyrimidin—-2- > yllethanesulfonamide a h 4-[5—(cyclopropylmethoxy)-2-
Ge (1,1-dioxo-1,2-thiazolidin—2- © ‏ل‎ ‎7 156 yhpyrimidin—4-yl]-2- x methylisoquinolin—1-one 0
N-[5—(cyclopropylmethoxy)-4- N 0s (6-fluoro—2-methyl-1- ‏اد‎ ‏ممح‎ 157 oxoisoquinolin—4-yl)pyrimidin— F > 2-yllethanesulfonamide 0
N-[5—(cyclopropylmethoxy)-4- ‏يه‎ ‎HN ‎(7-fluoro—2-methyl-1- 2 ‏ؤ‎ ‏يح مك‎ 158 oxoisoquinolin—4-yl)pyrimidin— EN 2-yllmethanesulfonamide ’ a
N-[5-(cyclopropylmethoxy)-4- on (6—fluoro-2-methyl-1- ing
Y >" 159 oxoisoquinolin—4-yl)pyrimidin— F SN 2-yllmethanesulfonamide ae
N-[5-(cyclopropylmethoxy)-4- 0 > (7-fluoro—2-methyl-1- 2 ‏ؤ‎ ‎NN 160 oxoisoquinolin—4-yl)pyrimidin— XN 2-yllethanesulfonamide 1 J 7
N-[5-(cyclopropylmethoxy)-4- ob (2-methyl-1-oxoisoquinolin—4- ‏مب‎
Y >" 161 yhpyrimidin—2-yl]-N- EN ethylmethanesulfonamide 0 ١
N-[5-(cyclopropylmethoxy)-4- ‏م(‎ ‎ٍ Lo ‏كي اصح‎ (1,5—dimethyl-6-oxopyridin—3- / ve 162 yhpyrimidin—2-yl]-N- x ethylmethanesulfonamide 0
N-[5-(cyclopropylmethoxy)-4- : oS (2-methyl-1-0x0-5,6,7.8- | mn ‏ب‎ ‎© ‎tetrahydroisoquinolin—4- "N ~~ 163 > yl)pyrimidin—2- GR 0 ‏الا‎ 71186511101718 07106
N-[5—(cyclopropylmethoxy)-4- N (2-methyl-1-0x0-5,6,7,8- EN! tetrahydroisoquinolin—4- ‏لج‎ Ny 164
IN yl)pyrimidin—2- [An 0 yllethanesulfonamide
N-[5-(2,4—difluorophenoxy)-4- ‏فده‎ ‎(2-methyl-1-oxoisoquinolin—4- 2 ‏ؤ‎ or
Nx 165 yl)pyrimidin-2- Ny ylJmethanesulfonamide A
N-[5-(2,4-difluorophenoxy)-4- Sw 0 , ‏ب‎ ‎(1,5—-dimethyl-6-oxopyridin—-3- ‏ملكا‎ ‏ل‎ 166 yl)pyrimidin—-2- BB yllmethanesulfonamide o 7
N-[5-(2,4~-difluorophenoxy)-4- fo
F ‏انج‎ ‎(5-methoxy—1-methyl-6- ‏إ ملكا‎ ‏ل‎ 167 oxopyridin—-3-yl)pyrimidin—-2- ms yllmethanesulfonamide Td h
N-[5-(2,4—difluorophenoxy)-4- 7 (5-methoxy-1-methyl-6- Ae Na 168 oxopyridin-3-yl)pyrimidin-2- 1 ‏حم‎ ‎yllethanesulfonamide TJ 1
N-[5-(2,4-difluorophenoxy)-4- ye (1,5-dimethyl-6-oxopyridin-3- © ‏و‎ 169 yl)pyrimidin-2-~ F yllethanesulfonamide ae
N-[5-(2,4-difluorophenoxy)-4- odo (2-methyl-1-oxoisoquinolin—4- ag cr ‏دلا‎ ‎170 ‎yl)pyrimidin—2- SN F yllethanesulfonamide a 4-[5-(2,4-difluorophenoxy)-2- ‏راب‎ ‎(1,1-dioxo~-1,2~-thiazolidin—2- °0 J cr
Li 171 yl)pyrimidin—4-yl]-2~ > R methylisoquinolin—1-one °
N-[5-(2,4-difluorophenoxy)-4- 0 2-methyl-1-0x0-5,6,7,8- ‏مين‎ ‎tetrahydroisoquinolin—4- ‏حك‎ 172 = yl)pyrimidin-2- OR yllmethanesulfonamide
N-[5-(2,4-difluorophenoxy)-4- h (2-methyl-1-0x0-5,6,7,8~ os a tetrahydroisoquinolin—4- "SN 173 > yl)pyrimidin—-2- | AS yllethanesulfonamide
‏م -5-(/06 17161 الا01/610010)-2]-4‎ 2 ethylsulfonylphenyl]-6—fluoro- Won 174
AN
2-methylisoquinolin—1-one ‏.ل ر‎ 049 2-methyl-4-[5-methylsulfonyl- ra 0) 0 0 2-)0*0180-3- 175 yloxy)phenyl]isoquinolin—1-one C 2 0 0 2-methyl-4-[5-methylsulfonyl- os 2 . 2-(oxan—4- 176 yloxy)phenyl]isoquinolin—1-one > ws 0 7 4-(2-ethoxy-5- p © ‏حصن‎ ‎methylsulfonylphenyl)-2- 177
EN methylisoquinolin—1-one ‏ال رو‎ 0 0 0 2-methyl-4-(5-methylsulfonyl— pip 4d ‏خصو‎ ‎2-propoxyphenyl)isoquinolin— 8 178 1-one J ~ 0 .0 2-methyl-4-[5-methylsulfonyl- 88 2 O 2—(oxan-3- 179 yloxy)phenyl]isoquinolin—1-one » A
RVs 0, 8 -]2-)101805-4- © ® 4-[2—( 4 0 ( 180 hydroxycyclohexyljoxy-5- © ‏لا‎ ‎0 methylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—1-one ‏يي‎ ‎4-[5—ethylsulfonyl-2-(trans-4- “CL ©. ‏م5‎ ‎hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]- © ‏ا‎ 181 2-methylisoquinolin—1-one J Ns 0 4-]2-)1305-4- 9
HoN 5 aminocyclohexyl)oxy—5- ‏وما‎ - © 182 methylsulfonylphenyl]-2- © 3 methylisoquinolin—1-one 0 4-]2-)615-4- 0
HN 5 aminocyclohexyl)oxy-5- TL, ® © 183 methylsulfonylphenyl]-2- © 73 methylisoquinolin—1-one 0 0 0 4-(2-but-2-ynoxy-5- >< 0) methylsulfonylphenyl)-2- Na 184 methylisoquinolin—1-one > os ‏ميا‎ ‎4-(2-but-2-ynoxy-5-| 4 4 ethylsulfonylphenyl)-2- ١ ‏م‎ 185 methylisoquinolin—1-one ® AS 0
6-fluoro-4-[2-(trans-4- a 9
HO, 5 hydroxycyclohexyl)oxy—5- CL ® 186
F. = methylsulfonylphenyl]-2- © methylisoquinolin-1-one ©
T-fluoro—-4-[2~(trans-4~ Q 9
HO, Se hydroxycyclohexyl)oxy—5- CL C 187 ‏د‎ x methylsulfonylphenyl]-2 _ © ‏م‎ ‎methylisoquinolin-1-one © 4-[5—ethylsulfonyl-2-(trans-4- ap
HO, S_~ hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]- © C 188 6—fluoro—2-methylisoquinolin— j © 3 1-one © 4-[5—ethylsulfonyl-2-(trans-4- Q 9
HO, ‏م5‎ ‎hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]- © ‏زر‎ ‎189 ‏ا : ص ل‎ N 7-fluoro—2-methylisoquinolin © 1 1-one 0 2-methyl-4-[5-methylsulfonyl- . 0g? 2~(oxolan-3- ’ CJ LL . . . . > 8 190 ylamino)phenyl]isoquinolin—1- ® . one ° 0? 2-methyl-4-[5-methylsulfonyl- J 0 191
H
2-(oxan-4- 2 3 - o ylamino)phenyl]isoquinolin—1- one 4-[2-[(trans—4- o
HO 5: hydroxycyclohexyl)amino]-5- AOR ® 0
H 192 methylsulfonylphenyl]-2- © ‏ا‎ ‎methylisoquinolin—1-one 0 4-]2- ‏ميا‎ ‎(cyclopropylmethylamino)-5- 7 ©
Av 193 ethylsulfonylphenyl]-2- ® N methylisoquinolin—1-one o 4-[2- 00 (cyclopropylmethylamino)-5- © 7 194 methylsulfonylphenyl]-2- 03 methylisoquinolin-1-one © 4-[2- ‏ميا‎ ‎. 0 (cyclopropylmethylamino)-5- © 7 195 ethylsulfonylphenyl]-7-fluoro- © =
F CN
2-methylisoquinolin—1-one 0 4-[2- .0 (cyclopropylmethylamino)-5- 0 0 methylsulfonylphenyl]-7- - 7 196 fluoro—2-methylisoquinolin—1- F (J 1 > one
4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- methylsulfonylphenyl]-2- 9 0ْ thyl-6- | of Av me ‏ا 6 لا‎ 1 97 (trifluoromethyl)isoquinolin—1- LI one 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- 0.0 “87 methylsulfonylphenyl]-6- ’ CJ : ‏م‎ 7 198 methoxy—-2-methylisoquinolin— ® 7 1-06 ° 4-[3—(cyclopropylmethoxy)-6- 9 2 ‏حلا‎ ‎methylsulfonylpyridin—2-yl]-2- 55 ‏ب‎ 199 methylisoquinolin—1-one i > ‏م‎ ‎4~[5-(cyclopropylmethoxy)-2- { 2 > methylsulfonylpyridin—4-yl]-2- 4 200 methylisoquinolin—1-one pI 4-[3—(cyclopropylmethoxy)-6- 0.0 / methylsulfonylpyridin—-2-yl]-7- Na ~~ 201 fluoro—2-methylisoquinolin—1- N
F ~ 0 one 4-[3—(cyclopropylmethoxy)-6- 0.0 / methylsulfonylpyridin—2-yl]-6- Na i BY 202 fluoro—2-methylisoquinolin—1- o 1 one
4-[5-(cyclopropylmethoxy)-2- © ‏م‎ ‎methylsulfonylpyridin—4-yl]-7- 1 8 ‏ط‎ 203 fluoro—2-methylisoquinolin—1- N
F ON one © 0 % ) 4-(2-ethoxy-5- 1 7 5 ethylsulfonylthiophen—3-yl)-2- ° 204
EN methylisoquinolin—1-one ° h 4-]2- ‏يه‎ ‎© ‎(cyclopropylmethylamino)-5- ¢ 8
H 205 ethylsulfonylthiophen-3-yl]-2- EN methylisoquinolin—1-one ao 7 0 4-[3—(cyclopropylmethoxy)-6- Ni 2
Nx ethylsulfonylpyridin-2-yl]-2- av 206 = methylisoquinolin—1-one AN 0 0 4-[5-(cyclopropylmethoxy)-2- Y 2
NS ethylsulfonylpyridin-4-yl]-2- 207
XN methylisoquinolin—1-one ~ 4-[5-(2-hydroxyethylsulfonyl)- He ‏يا‎ ‎2-methoxyphenyl]-2-methyl- ١ 0 © ‏ا"‎ 0” 208 6-(1-methylpyrazol-4- \ 3 N yl)isoquinolin—1-one A
N-[4-(cyclopropylmethoxy)-2- - fluoro—-5-[2-methyl-6-(1- 7 ono methylpyrazol-4-yl)-1- N X JJ 209
N A 8 oxoisoquinolin—4- ® o 0 yllphenyllethanesulfonamide 4-(5—ethylsulfonyl-2- ‏ميا‎ ‎methoxyphenyl)-2-methyl-6- \ 8 © _
HN _ 7 210 (1H-pyrazol-4-yl)isoquinolin— ® N
J ~ 1-one 4-(2-ethoxy-5- 0.0 5/7 methylsulfonylphenyl)-2- \ ‏ال‎ SN
Ny 211 methyl-6-(1-methylpyrazol-4- ® 1 > yl)isoquinolin—1-one © 2-methyl-6—(1-methylpyrazol- 5 © ‏مي‎ ‎4-yl)-4-(5-methylsulfonyl-2— ١ ٠ ' J NG iN 212 propoxyphenyl)isoquinolin—1- CC { > 0 one
N-[2-[2-methyl-6-(1- odo methylpyrazol-4-yl)-1- \ "NY iy > 213 oxoisoquinolin—4-yl]pyridin—4- NN N yllethanesulfonamide a 7 on
O=SkNH, [4—(cyclopropylmethoxy)-3—(2- o methyl-1-oxoisoquinolin—4- 9 dv 214
EN yl)phenyl] sulfamate ® o 0 ‏واالااري © ني‎ [4—(cyclopropylmethoxy)-3- 5 oo (1,5—-dimethyl-6-oxopyridin—-3- XN 215 yl)phenyl] sulfamate AN 0 4-(2-ethoxy-5- ‏فيه‎ ‎/ ‎methylsulfonylphenyl)-2- ~~ 216 methyl-5,6,7,8- I tetrahydroisoquinolin—1-one © 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- 0 ©
S7 methylsulfonylphenyl]-2-
Av 217 methyl-5,6,7,8— 1 ~ tetrahydroisoquinolin—1-one ©
N-[4-(cyclopropylmethoxy)-2- E
H fluoro-5-(2-methyl-1-oxo- Y > 6 5,6,7,8—tetrahydroisoquinolin— 0 218 > 4- | ‏.لا‎ ‎yl)phenyl]methanesulfonamide 0
4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- ‏يا‎ ‎ethylsulfonylphenyl]-2-methyl- 2 7 219 5,6,7,8—tetrahydroisoquinolin— My 1-one J
N-[2-(2-methyl-1- 00 / 0 oxoisoquinolin-4-yl)-4- ‏الج‎ No
H 220 methylsulfonylphenyl]cycloprop ® N anecarboxamide o
N-[2-(2-methyl-1- 0 © a ° oxoisoquinolin-4-yl)-4- ‏ل‎ A
H 221 methylsulfonylphenyl]propanami © { > 06 ©
N-[2-(2-methyl-1 st ~lZ—(£—metnyl—1- / 0 ‏الا‎ CLA oxoisoquinolin-4-yl)-4- M1 222 methylsulfonylphenyllacetamide C CN 0 4-]2- 0 (cyclopropylmethylamino)—5- Os methylsulfonylphenyl]-2- Ns av, 223 methyl-5,6,7,8- > tetrahydroisoquinolin—1-one ‏م‎ ‎8—[2—(cyclopropylmethoxy)-5- 1 ١
N methylsulfonylphenyl]-6- “A ‏نس‎ 224 ‏حل‎ 8 methyl-2-(1-methylpyrazol-4- a yl)pyrido[4,3~-d]pyrimidin-5- one 8—(5—ethylsulfonyl-2- propoxyphenyl)-6-methyl-2- ‏ب“‎ 3g (1-methylpyrazol-4- ved 225 9 yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5- NAN 0 one 8—[2-(cyclopropylmethoxy)-5- 0 ethylsulfonylphenyl]-6-methyl- { ie 2~(1-methylpyrazol-4- J 226
Zz <> yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5- NX | ANS 0 one 8—(2—ethoxy-5- ethylsulfonylphenyl)-6-methyl- 3 J 2-(1-methylpyrazol-4- 27 227 z AN yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5- ‏لب"‎ A 0 one 6-methyl-2-(1-methylpyrazol- ° 4 \ 4-yl)-8—(5-methylsulfonyl-2- N= 1
J 208 propoxyphenyl)pyrido[4,3— 2 N
Na. d]pyrimidin—-5-one 0
N-[4-(2.4-difluorophenoxy)-3- ‏مط‎ ‎F i <> (1,5—-dimethyl-6-oxopyridin—-3- ‏مالك‎ ‎] 229 yl)phenyl]-N- > methylmethanesulfonamide d A
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3- 2, (1,5-dimethyl-6-oxopyridin—-3- 2 Ap 1 230 yl)phenyl]-N-(oxetan-3- mS yl)methanesulfonamide 0 8—[2-(cyclopropylmethoxy)-5- ° 4 methylsulfonylphenyl]-6- { ١ 231 methylpyrido[4,3-d]pyrimidin- 2 7 5-one © 8—[2-(cyclopropylmethoxy)-5- o J ethylsulfonylphenyl]-6- 6 © 232 methylpyrido[4,3—d]pyrimidin— Id 10
AS > 5-one 0 8—[2-(2,4—difluorophenoxy)-5- i ° 4 methylsulfonylphenyl]-6- ‏مالك‎ ١
F 233 methylpyrido[4,3—d]pyrimidin— 2 nr 5-one © 8—[2-(2,4—difluorophenoxy)-5- ‏يال‎ ) 34 ethylsulfonylphenyl]-6- 4 © . o methylpyrido[4,3—d]pyrimidin— 5-one 5-[2—(cyclopropylmethoxy)-5- ° 45 methylsulfonylphenyl]-7- 6 ١ ‏اير‎ 235 methyl-[1,2,4]triazolo[4,3- NTT
N 2-2 ~ alpyrazin—8-one 0
N-[4-(2,4~difluorophenoxy)-3- ‏وله‎ ‎(7-methyl-8-oxo- " ‏ملكا‎ ١ 236 [1,2,4]triazolo[4,3—a]pyrazin—5- F NN
N
. N 2% ~ yl)phenyllethanesulfonamide 0
T-[2—(cyclopropylmethoxy)—5- 0 5 methylsulfonylphenyl]-5- 6 8 237 methyl-[1,3]oxazolo[4,5- LT
N ~ c]pyridin—4-one 0 7-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- ‏م8‎ ‎\ ‎methylsulfonylphenyl]-2,5- 6 dimethyl—[1,3] lo[4,5 VD 238 imethyl-[1,3]oxazolo[4,5- ‏ل‎ ‎©[07/11017-4-07© 0 5-methyl-7-[5- ‏هه‎ ‎50 ‎(methylsulfonylmethyl)-2- ‏ب‎ ‎(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]- T 239 0 [1,3]oxazolo[4,5—c]pyridin—4- ©]
N ‏ل‎ ~ one
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3- na (5-methyl-4-oxo- AQ " 240 [1,3]oxazolo[4,5—c]pyridin—7- F ¢ ‏نس‎ ‎yl)phenyllethanesulfonamide ١ 0 ١
N-[4-(2,4~-difluorophenoxy)-3- ode (2.5-dimethyl-4-oxo- : ‏يالك‎ ١ 241 [1,3]oxazolo[4,5—c]pyridin—7- Fo A + [ yl)phenyllethanesulfonamide pL 7 5-[2—(cyclopropylmethoxy)-5- ‏ما‎ ‎0 ‎methylsulfonylphenyl]-1- ‏مي‎ ‎> 242 (cyclopropylmethyl)-3- 0 methylpyridin—-2-one A 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- ge 0 methylsulfonylphenyl]-3- 4 ~o 243 methyl-1-(2- 7 1 methylpropyl)pyridin-2-one © ‏ل‎ ‎5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- ‏مم‎ ‎methylsulfonylphenyl]-1-(2- ~3 244 > methoxyethyl)-3— 7 1 methylpyridin—-2-one ١
5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- 5° methylsulfonylphenyl]-3- vo [ 245 methyl-1—(oxetan-3- A 0 ylmethyl)pyridin—2-one 0 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- 7 methylsulfonylphenyl]-3- vo 246 methyl-1-(1,3-oxazol-4~ > 0 ylmethyl)pyridin—2-one 2
N-[3-[1-(cyclopropylmethyl)—- odo 5-methyl-6-oxopyridin—-3-yl]- 2 iH 4-)2,4- ‏ل‎ 247 > difluorophenoxy)phenyl]ethanes 1 0 ulfonamide
N-[4-[1-(cyclopropylmethyl)—- o —s:0 5-methyl-6-oxopyridin—3-yl]- QL, ‏انج‎ ‎5-)2,4- 248 <> difluorophenoxy)pyrimidin—-2- | 1 0 ‏الا‎ 71186511101718 07106
N-[4-[1-(cyclopropylmethyl)—- 2 0-5-0 5-methyl-6-oxopyridin—3-yl]- F y py yl] © ‏ار‎ ‎5-)2,4- F 249 = difluorophenoxy)pyrimidin—-2- | 1 0 yllethanesulfonamide
1-(cyclopropylmethyl)-5-[4- 0 (2,4-difluorophenoxy)-1- { ; [Xn (methylsulfonylmethyl)-6- o A 250 oxopyridin—3-yl]-3- LX ‏آ‎ ‎0 ‏مده‎ ‎methylpyridin—-2-one ° 1-cyclopropyl-5-[2- o _ 0 (cyclopropylmethoxy)—5-
V 251 ethylsulfonylphenyl]-3- > methylpyridin—-2-one NY 0 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- { A ethylsulfonylphenyl]-6- 252 7 = methylfuro[2,3—c]pyridin—7-one 0 ‏ام‎ ‎0 ‎N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3- ode (6-methyl-7-oxofuro[2,3~ AQ ١ 253 i. L c]pyridin—4- 2 yl)phenyllethanesulfonamide ° 0 1 0 4~[2~(cyclopropylmethoxy)-5- 6 3 methylsulfonylphenyl]-6- 8 224 4 methylfuro[2,3—c]pyridin—7-one 0 1 ~
N-[4-(cyclopropylmethoxy)-3- 0 ‏مط‎ ‎H ‎(6-methyl-7—-oxofuro[2,3- 6 255 c]pyridin—-4-
Ipy A yl)phenyllethanesulfonamide ° ‏كل‎ >
N-[6-(2,4—difluorophenoxy)-5- ne (6-methyl-7—-oxofuro[2,3- ‏ا و‎ Xr 2 226 clpyridin—4-yl)pyridin—-3- 2 . 0 ~ yllethanesulfonamide a
N-[6-(cyclopropylmethoxy)-5- ode (6-methyl-7—-oxofuro[2,3- " [ 257 clpyridin—4-yl)pyridin—-3- 2 7 yllethanesulfonamide ١ ae 6-methyl-4-[5- : (methylsulfonylmethyl)-2- ‏ب‎ 5° (2,2,2- T 258
A trifluoroethoxy)phenylifuro[2,3- 4 | EN 0 clpyridin—7-one 0 4-[3—(cyclopropylmethoxy)-6- 6 A d methylsulfonylpyridin—-2-yl]-6- 8 259 4 methylfuro[2,3—c]pyridin—7-one 0 1 ~
2—chloro—4-[2- 506 (cyclopropylmethoxy)-5- 0 ‏ل‎ 52 260 methylsulfonylphenyl]-6- | ‏اعلا‎ ‎N 0 methylfuro[2,3—c]pyridin—7-one 6
N-[6—(cyclopropylmethoxy)-5- N (2—-fluoro-6-methyl-7- م١‎ oxofuro[2,3—c]pyridin-4- 3 ‏ي-‎ 261 > yhpyridin-3-| F<] BN yllethanesulfonamide °
N-[5-(2,4-difluorophenoxy)-4- ‏مي‎ ‎F ‏أن‎ ‎(6-methyl—-7-oxofuro[2,3- ‏مالك‎ B® 262 clpyridin—4-yl)pyrimidin-2- 1 212 ‏الا‎ 71186511101718 07106 © a h
N-[5-(2,4-difluorophenoxy)-4- ne
F H
(6-methyl-7-oxofuro[2,3~ ‏مالك‎ | 2 263 clpyridin—4-yl)pyrimidin-2- F 22 yllethanesulfonamide ° a 7
N-[5—(cyclopropylmethoxy)-4- ods
H
(6-methyl-7—-oxofuro[2,3- 6 ‏وح‎ ‎264 ‎clpyridin—4-yl)pyrimidin-2- 2 yllethanesulfonamide © a 7.
4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- o J ethylsulfonylphenyl]-6-methyl- { 9 265 7-oxothieno[2,3—c]pyridine—2- - a0 0 5 ~ carboxamide o 4-[2—(cyclopropylmethoxy)-5- ° Lo (ethylsulfonylamino)phenyl]-6- 1 ١ 266 methyl-7—-oxothieno[2,3— HN 1B 7 c]pyridine—2-carboxamide ‏ب"‎ J h 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- 0 5 methylsulfonylphenyl]-6- { ١
Ha 267 methyl-7-oxothieno[2,3- — | NN 0 5 ~ c]pyridine—2-carboxamide ° 4-[2~(cyclopropylmethoxy)-5- ode (ethylsulfonylamino)pyridin—-3- ™ 2 ~~ 268 yl]-6—methyl-7-oxothieno[2,3— | un 7 ‏ب‎ ‎07 ِ c]pyridine—2-carboxamide 5 0
N-[4-(2,4—difluorophenoxy)-3- ode (2,6-dimethyl-7-oxofuro[2,3~ QL ١ 0 ‏ل‎ 269 c]pyridin—4- 2 yl)phenyllethanesulfonamide ١ o h ‏رو‎ ‎4 ‎-]2- ١ Imeth -5- 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5 270 ethylsulfonylphenyl]-2,6— |] 0 1 ~ dimethylfuro[2,3—c]pyridin—7- one
N-[4-(2,4~-difluorophenoxy)-3- ‏مي‎ ‎F iH (5—fluoro—1-methyl-6- ‏مالك‎ ‏ل‎ 271 oxopyridin—3- BB yl)phenyl]methanesulfonamide ١ ‏ل‎ 1 3—chloro-5-[2- SOE (cyclopropylmethoxy)—5- 7 0 ‏ب‎ 272 ethylsulfonylphenyl]-1- J
Cl ~ methylpyridin—-2-one 0 ~[5-(2,4~difl h -2- ‏8م‎ Ny F F 5-[5-(2,4-difluorophenoxy)-2 1 Xr methylsulfonylpyrimidin—4-yl]- ‏ح‎ <0
Xn 273 1-methyl-3-propan-2- ‏.لا‎ ‎ylpyridin—2-one 0
SN
5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- 3 ethylsulfonylphenyl]-3—fluoro— Y 274
BB
1-methylpyridin—-2-one FINE 0 3—chloro-5-[2- SO,Et (cyclopropylmethylamino)-5- ‏الى‎ 27s ethylsulfonylphenyl]-1- 3 cl ~ methylpyridin—-2-one 0
5-[2-(2,4—difluorophenoxy)-5-
F SO;Me (methanesulfonylmethyl)phenyl] ‏ايآ‎ ‎F ‏جا‎ 276 -3—(*Hz)methyl-1-methyl-1,2- fos ‏ا‎ ‎2H, 6 dihydropyridin—2-one
N-[4-(2,4~-difluorophenoxy)-3- 1 ‏ا‎ ‎[5—(*H3)methyl-1-methyl-6- ‏مل‎ ‎F x 277 oxo—1,6—dihydropyridin—3- Ha ALN
Hh, © yllphenyllmethanesulfonamide
N-[4-(2,4—difluorophenoxy)-3- [5-(2H;)methyl-1-methyl-6- QL ‏اس‎ ‎0 ‎oxo—1,6—dihydropyridin—-3- F 8 278
H No yllphenyllethane-1- Hy ‏ا‎ ‎sulfonamide ‎N-[3—(5—cyclopropyl- 1- o methyl-6-oxopyridin-3-yl)-4-| 5 )2,4- ٍ 0 279 > difluorophenoxy)phenylmethan o 1 0 esulfonamide 3-cyclopropyl-5-[2- oy ~ (cyclopropylmethoxy)—5- ١ 7 280 ethylsulfonylphenyl]-1- methylpyridin—-2-one ©
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3- eo
F H
(1-methyl-6-oxo-5-pyrrolidin- ‏ملكا‎ ‎281 ‎1-ylpyridin—3- F XN ~ yl)phenyl]methanesulfonamide 0 0 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- Ie ethylsulfonylphenyl]-1-methyl- 7 8 282 3—pyrrolidin—1-ylpyridin—2-one 00 wo
N-[4-(2,4~-difluorophenoxy)-3- od (5-ethynyl-1-methyl-6- Ae " 283 oxopyridin—3— F ‏م‎ ‎yl)phenyllethanesulfonamide 2 J 1 0 \ 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- ‏ا‎ ‎ethylsulfonylphenyl]-3-ethynyl- V 8 284 1-methylpyridin—2-one aan 0 \ 0 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- © methylsulfonylphenyl]-3- Y 8 285 ethynyl-1-methylpyridin—2-one 29 >
N-[4-(2,4—difluorophenoxy)-3- o ‏مق‎ ‎(5-ethynyl-1-methyl-6- 84 |] ١ ‏ل‎ 286 oxopyridin—3- yl)phenyl]methanesulfonamide ١
5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- HQ ethylsulfonylphenyl]-3- ‏مي‎ ‎287 ‎(difluoromethoxy)—1- [ 0 ‏حا‎ ‎methylpyridin-2-one A © 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- re ethylsulfonylphenyl]-1-methyl- ‏حي‎ ‎X 288 3-(2,2,2- oA trifluoroethoxy)pyridin-2-one Fk
N-[3-[5~-(difluoromethoxy)-1- Ne methyl-6-oxopyridin—3-yl]-4- 2 H )2,4- g 289 > difluorophenoxy)phenyl]ethanes o AS 0 ulfonamide ‏جل‎ ‎N-[4-(2,4~-difluorophenoxy)-3- ode
F H
[1-methyl-6-0x0-5-(2,2,2- ‏مالك‎ ‎F 290 trifluoroethoxy)pyridin—-3- 0 rN yllphenyllethanesulfonamide NY 8 ‏حا‎ ‎3-)0111001000610707/(-5-]2- ne (2,4~difluorophenoxy)-5- ‏يالك‎ ‎ِ 291 (ethylsulfonylmethyl)phenyl]-1- mS methylpyridin-2-one 5 ‏ل‎
5-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5- od (ethylsulfonylmethyl)phenyl]-1- ‏."م‎
F 292 methyl-3-(2,2,2- [ 0 a trifluoroethoxy)pyridin-2-one x ° 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- 52 methylsulfonylphenyl]-1- V [2 293 methyl-3—(1-methylpyrazol-4- & wos yl)oxypyridin—2-one NN 5-[2—(cyclopropylmethoxy)-5- ‏و‎ ‎0 ‎methylsulfonylphenyl]-1- ‏مي‎ ‎N ‎methyl-3~-(1-propan-2- o - 294 o ylpyrazol-4-yl)oxypyridin—2- ‏م‎ ‎N—N ‎one ry ‏ما‎ ‎5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- > methylsulfonylphenyl]-1- ve 295 methyl-3-phenoxypyridin—2- ‏بح‎ ~ one 0 0
N-[4-(1-butyl-5-methyl-6- ‏مق‎ ‎F ‏الاج‎ ‎oxopyridin—3-yl)-5-(2,4- ‏مالك‎
F 296 difluorophenoxy)pyrimidin—-2- [ 1 yllmethanesulfonamide 0 IN
N-[4-(1-butyl-5-methyl-6- 08:0
F Sg oxopyridin—3-yl)-5-(2,4- ‏يالك‎
F 297 difluorophenoxy)pyrimidin—-2- [ yllethanesulfonamide 0 IN
N-[4-[1-(cyclobutylmethyl)-5- 0 ‏مم‎ ‎methyl-6-oxopyridin—3-yl]-5- QL | Na )2,4- F A 298 difluorophenoxy)pyrimidin—-2- J N yllmethanesulfonamide
N-[4-[1-(cyclobutylmethyl)-5- 2 030 methyl-6-oxopyridin—3-yl]-5- 2 ١ Nai )2,4- F A 299 difluorophenoxy)pyrimidin—-2- i IN yllethanesulfonamide 7 05-0
N-[5-ethyl-4—-(2-methyl-1- HN oo ‏بس‎ 73 oxoisoquinolin—4-yl)pyrimidin— 300 2-yllethanesulfonamide o h 2-methyl-4-(2-methylsulfonyl- 5-propylpyrimidin—4- ol \ 6 ‏الم‎ 301
N ‏ب‎ - yl)jisoquinolin—-1-one 0:
5-(5-ethyl-2- %P 0 ” NN — methylsulfonylpyrimidin—4-yl)- rer 302 1,3—-dimethylpyridin—2-one 1 1,3-dimethyl-5-(2- ‏م‎ ‎2 ‎methylsulfonyl-5- a = ‏اليا اب‎ 303 propylpyrimidin—-4-yl)pyridin—2- \ one 4-(5-butyl-2- methylsulfonylpyrimidin—4-yl)— W — 304 y ylpy yl) ocd 8 CH 2-methylisoquinolin—-1-one pS \ 5-(5-butyl-2- ory ( a 9. methylsulfonylpyrimidin—4-yl)- = \ 305 1,3—-dimethylpyridin—2-one
N-[4-(2-methyl-1- ods oxoisoquinolin-4-yl)-5- 2 "N 306 propylpyrimidin—2- ‏ب‎ ‎ylJethanesulfonamide ws
N-[4-(1,5-dimethyl-6- ‏8س‎ ‎H ‎oxopyridin—-3-yl)-5- | ‏بح‎ ‎307 ‎ethylpyrimidin—2- A yllethanesulfonamide 1 >
N-[4-(1,5-dimethyl-6- ‏8س‎ ‎H ‎oxopyridin—-3-yl)-5- ge 308 propylpyrimidin—2- | N yllethanesulfonamide 1 > . 08:0
N-[5-butyl-4-(2-methyl-1- HN ‏الي‎ ‎© ‎oxoisoquinolin—4-yl)pyrimidin— NY 309 2-yllethanesulfonamide > o h
H
N-[5-butyl-4-(1,5-dimethyl- | SY 6-oxopyridin—3-yl)pyrimidin—-2- 8 310 ‏إ‎ ‎yllethanesulfonamide AN 0 o © 4-[5-(cyclopropylmethoxy)-2- PY
Na. methylsulfonylpyrimidin—4-yl]- 4 ‏ب‎ 311 2-methylisoquinolin—1-one 1 > 00 5-(2-ethyl-5- \ methylsulfonylphenyl)—1- 312
EN methylpyridin—-2-one | A 0
Co \ 1-methyl-5—(5-methylsulfonyl- 313 2-propylphenyl)pyridin-2-one N o h
.0 2-methyl-4-(5-methylsulfonyl- ‏شم‎ © 2-propylphenyljisoquinolin—1- IQ 314 one ® 1 > 0 \ 0 5-[2—(2-cyclopropylethyl)-5- © methylsulfonylphenyl]-1- A 315 methylpyridin—2-one i >
Os? 4-(2-ethyl-5- 7 0) methylsulfonylphenyl)-2- 316
EN methylisoquinolin—1-one ® AN 0 \ 0 5-(2-butyl-5- © methylsulfonylphenyl)-1- 8 317 0 methylpyridin—-2-one 1 > o 0 4-(2-butyl-5- 7 0 methylsulfonylphenyl)-2- Ne 318 methylisoquinolin—1-one ‏رو‎ . > 0 4-[2-(2-cyclopropylethyl)-5- Os 0 methylsulfonylphenyl]-2- 319 methylisoquinolin—1-one > >
N-[6—(cyclopropylmethoxy)-5- 0 Lo
H
(2-methyl-1-oxoisoquinolin—4- ‏ب"‎ ‎> 320 yl)pyridin—3- N ylJethanesulfonamide as 0 4-[2—(cyclopropylmethoxy)-5- { ‏ص‎ ? methylsulfonylpyridin-3-yl]-2- 8 321 methylisoquinolin—1-one i > 0 4-[2-(cyclopropylmethoxy)—-5- i NF i ethylsulfonylpyridin-3-yl]-2- 322
XX methylisoquinolin—1-one ANS 0 ‏ل‎ ‎5-]3-])4- ‏يلكا‎ ‎methoxyphenyl)methoxy]-5- 0 5% 9 323 methylsulfonylphenyl]-1,3- i. , 1 dimethylpyridin—-2-one N 1,3-dimethyl-5-(3- J ‏مو‎ ‎methylsulfonyl-5- ° o ‏ب‎ ‎phenylmethoxyphenyl)pyridin— 8 ‏إ‎ ‎2-one J 5-[3—(cyclopropylmethoxy)-5- AN \ 0 0 methylsulfonylphenyl]-1,3- 325 dimethylpyridin—2-one o 1 0
1,3—dimethyl-5-[3- © methylsulfonyl-5-(2- J ‏ما‎ ‎9 326 phenylethoxy)phenyl]pyridin—2- > one - 0 5-[3-(2-cyclopropylethoxy)-5- X ‘oo o 2 methylsulfonylphenyl]-1,3- ° 327 dimethylpyridin—2-one 0 1 1,3-dimethyl-5—[3- 1
No methylsulfonyl-5-(2,2,2- © 328 trifluoroethoxy)phenyl]pyridin- XN 2-086 J 7 0 1,3-dimethyl-5-[3-[(3- K methyloxetan—-3-yl)methoxy]- © 52 329 5—-methylsulfonylphenyl]pyridin— 8 ‏إ‎ ‎2-006 ١١7 0 1,3-dimethyl-5-[3- 0 methylsulfonyl-5-(pyridin—2- 8 57 330 ylmethoxy)phenyl]pyridin—2- N one ae
5-[3-1(2.6- CX dimethylphenyl)methoxy]-5- 8 331 methylsulfonylphenyl]-1,3- ‏ب‎ ‎١ ‎dimethylpyridin—-2-one J > 5-]3-])2- ‏يي‎ ‎chlorophenyl)methoxy]-5- °% o ٠ 3 332 methylsulfonylphenyl]-1,3- 3 ‏إ‎ ‎dimethylpyridin—2-one os ‏أت‎ ‎(difluoromethoxy)phenyljmethox ‏ب‎ © ES 333 y]-5-methylsulfonylphenyl]- 8 ‏إ‎ ‎1,3—-dimethylpyridin—-2-one J 2-[[3-(1,5-dimethyl-6- ‏بال‎ ‎oxopyridin-3-yl)-5- N° 5 334 methylsulfonylphenoxy]methyl]b A enzonitrile LE = 5-3-1(2,4- |S difluorophenyl)methoxy]-5- Foo 52 235 methylsulfonylphenyl]-1,3- \ dimethylpyridin—2-one ‏ل‎ .
1,3-dimethyl-5-[3- a, methylsulfonyl-5-(1- 8 52 336 phenylethoxy)phenyl]pyridin—2- A one ws 5-]3-])2,3- po dichlorophenyl)methoxy]-5- ‏ص‎ 0 337 methylsulfonylphenyl]-1,3- = dimethylpyridin—2-one | © 0 =z 1,3-dimethyl-5-[3- ‏بل‎ ‏مب‎ ‎methylsulfonyl-5-(pyridin—3- 8 0 338 ylmethoxy)phenyl]pyridin—2- 8 ‏إ‎ ‎006 ١١7 0 3-[13~(1,5-dimethyl-6- PON 0 hd 52 oxopyridin-3-yl)-5- ° 0 239 methylsulfonylphenoxy]methyl]b A enzonitrile LE ‏ب‎ ‎5-(3-but-2-ynoxy-5- o JPL 0 methylsulfonylphenyl)-1,3- 340 dimethylpyridin—2-one [ 0 h
1,3-dimethyl-5-[3- ac methylsulfonyl-5-(1- © 5% 341 phenylethoxy)phenyl]pyridin—2- A one ‏كل‎ ‎3 ‎N-[3-(2,4—difluorophenoxy)-5- ie 1 0 0 (1,5—-dimethyl-6-oxopyridin—-3- or 342 yl)phenyllethanesulfonamide mS 1 > 0 4-]3-])4- jog methoxyphenyl)methoxy]-5- 2 2 0 343 thylsulfonylphenyl]-2- methylsulfonylphenyl]-2 ® methylisoquinolin—1-one ws 2-methyl-4-(3-methylsulfonyl—- 0 0
Ae 344 phenylmethoxyphenyl)isoquinoli n-1-one as 4-[3~(cyclopropylmethoxy)-5- ‏ص2 فيه‎ methylsulfonylphenyl]-2- J 345 > methylisoquinolin—1-one ® PIN 0
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-6- 0
F
(1,5-dimethyl-6-oxopyridin—-3- ON NO (3 346 yl)pyrimidin—-2- > yllethanesulfonamide | AS 0 3
N-[2-(2,4—-difluorophenoxy)-6- 0
F
H
1,5—dimethyl-6—oxopyridin—3- ‏نياب ار‎ ( ‏]و‎ 347 yl)pyrimidin—4-
XN yllethanesulfonamide | As 0 wo . ‏م0 هم مزع‎ (difluoromethoxy)phenyljmethox ‏بح‎ \
F 348 y]-5-methylsulfonylphenyl]-6- ‏سدم‎ ‎methylfuro[2,3—c]pyridin-7-one a 6-methyl-4-(3-methylsulfonyl- ‏بالك‎ م9 < 8 -5 349 ‎phenylmethoxyphenyl)furo[2,3- 20‏ ‎clpyridin—7-one ° x‏ ‎4-[3—(cyclopropylmethoxy)-5- AN o.0‏ ‎methylsulfonylphenyl]-6- 350‏ ‎I 210‏ ‎methylfuro[2,3—c]pyridin—7-one FUN‏ 0
1-methyl-5-(2-methylsulfonyl- a ‏ب ابر‎ 5—propylpyrimidin—4-yl)pyridin- NY \ ~~ 351 2-06 0 5—(5-butyl-2- = a - ‏بأ‎ ‎methylsulfonylpyrimidin—4-yl)- = \ . 352 1-methylpyridin—2-one 3—chloro—-1-methyl-5-(2- Nyy SOMe methylsulfonyl-5- ZN
N 353 propylpyrimidin—4-yl)pyridin—2- ١ ‏م‎ ‎cl ~ one 0 5-(5-butyl-2- N._SO;Me ( | Sy 2 methylsulfonylpyrimidin—4-yl)—- ‏اا‎ ‎3 354 3—chloro—1-methylpyridin—2- ١ ‏م‎ ‎Cl ~ one 0 3-methoxy—1-methyl-5-(2- 00 ‏“ضح‎ ‎methylsulfonyl-5- | 7 355 propylpyrimidin-4-yl)pyridin-2- 0 > one lo 5-(5-butyl-2- ‏مره‎ ‏تح‎ ~ methylsulfonylpyrimidin—4-yl)— 356 3-methoxy—1-methylpyridin— 0 ~ 2-one oo
N-[4~(1-methyl-6 dl odo —[4—(1-methyl-6—oxopyridin— ‏و‎ ‎og ‎3-yl)-5-propylpyrimidin—-2- 357 yllethanesulfonamide B o h
H
N-[5-butyl-4-(1-methyl-6- | nS oxopyridin—-3-yl)pyrimidin—-2- IQ 358 yllethanesulfonamide J >
N-[4~(5-chloro-1-methyl-6- Ny NHS aE oxopyridin-3-yl)-5- 2
N 359 propylpyrimidin—2- ١ ‏م‎ ‎cl ~ yllethanesulfonamide 0
N-[5-butyl-4~-(5-chloro- 1- Ny NHS OEE methyl-6-oxopyridin—-3- ZN ‏ب‎ 360 yl)pyrimidin-2- ١ ‏م‎ ‎cl ~ ylJethanesulfonamide 0
N-[4-(5-methoxy—-1-methyl- ‏8س‎ ‎6-oxopyridin-3-yl)-5- a oo 361 propylpyrimidin—2- ‏م‎ ‎yllethanesulfonamide HE
N-[5-butyl-4-(5-methoxy-1- H
Nd Xo methyl-6-oxopyridin—3- © 362 yl)pyrimidin-2- [ 0 ( ~ yllethanesulfonamide lo
N-[5-butyl-4—(1,5-dimethyl- PE 6-oxopyridin—3-yl)pyrimidin—-2- 8 363 ‏إ‎ ‎ylJmethanesulfonamide i > ‏الا01/610010)-2]-4‎ 17161 06/(-5- AL 2 propan-2-ylsulfonylphenyl]-2- Ne 364
AN methylisoquinolin—1-one C ON 0 8—[2-(cyclopropylmethoxy)-5- ‏ميا‎ ‎ethylsulfonylphenyl]-6-methyl- ° o Vv 365 4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine— L 027 1 > 3,5-dione H © 8—[2-(cyclopropylmethoxy)-5- ‏ميا‎ ‎0 r ethylsulfonylphenyl]-6-methyl- . | 7 7 366 3,4-011700-211-01/100]4,3- C b][1,4]oxazin-5-one Hoo
N-[4-(2,4—difluorophenoxy)-3- eo (7-methyl-8-oxoimidazo[1,5- © 367 alpyrazin—5- 1 WAI yl)phenyl]methanesulfonamide ‏يه‎ ‎5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- o J ethylsulfonylphenyl]-7- { sd 368 methylimidazo[1,5-a]pyrazin- ‏ارا"‎ ‎8-006 0
5-[2—(2.4~difluorophenoxy)-5- ‏8س‎ ‎(ethylsulfonylmethyl)phenyl]-7- " SN 369 methylimidazo[1,5—-a]pyrazin- F NN 8-006 ‏بيه‎ , 7-methyl-5-[5- : 0 (methylsulfonylmethyl)-2- ‏ب‎ ‎22,27 T 370 : ‏ا سن‎ 111110010611007/( 01 ‏ارال‎ ِ 1 0 ,5S—a]pyrazin—8-one 5-[5—(ethylsulfonylmethyl)-2- o xr : 5 (2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]- F T 371 7-methylimidazo[1,5- WATS a]pyrazin—8-one ‏وح‎ 1 5-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5- eo (methylsulfonylmethyl)phenyl]- j ‏ملكا‎ ‎372 ‎7-methylimidazo[1,5- PATER a]pyrazin—8-one ‏نيك‎ , 5-]2-)4,4- difluorocyclohexyl)oxy-5- OL 0 i ethylsulfonylphenyl]-7- ‏ض ب"‎ 373
NZNO methylimidazo[1,5—-a]pyrazin- Eh ~ 8-006
5—(2-cyclopentyloxy—5- 0, J ethylsulfonylphenyl)-7- ‏مله‎ od 374 methylimidazo[1,5-a]pyrazin- CU 8-06 o 5-[2- (cyclopropylmethylamino)-5- ¢ 3 ethylsulfonylphenyl]-7- H 375 2 1 methylimidazo[1,5-a]pyrazin— =A ~ 0 8-006 5-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5- 0, J 8 ethylsulfonylphenyl]-7- ‏مالك‎ ° g 376 methylimidazo[1,5-a]pyrazin— CO 8-06 o
T-[2—(cyclopropylmethoxy)—5- 6 : 7 methylsulfonylphenyl]-5- qd 371
A methylfuro[3,2—c]pyridin-4-one pI 0
T-[2—(cyclopropylmethoxy)—5- 6 i ethylsulfonylphenyl]-5- 378 0 | >> methylfuro[3,2—c]pyridin-4-one \ ~
N-[4-(2,4~-difluorophenoxy)-3- ode (5-methyl-4-oxofuro[3,2~ AQ ١ 379 clpyridin—7- "oo © yl)phenyllethanesulfonamide a
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3- So (5—methyl-4-oxofuro[3,2- j ‏مالك‎ 1 0 ‏ل‎ 380 clpyridin—7- 0 ‏و‎ ‎yl)phenyl]methanesulfonamide 0 —(cycl Imethoxy)-5—-(1- 2 4—(cyclopropylmethoxy)-5-(1 ~ methyl-6-oxopyridin-3-yl)-1- > ‏لمكت‎ 381 (methylsulfonylmethyl)pyridin— N 2-06 ° > 5-[4-(cyclopropylmethoxy)-1- 5 ‏ب‎ ‎ ‎methylsulfonylmethyl)—6- N ( ) Ao A 382 oxopyridin—3-yl]-1,3- 0 DR dimethylpyridin—-2-one 0 4-[4~-(cyclopropylmethoxy)-1- . 9% _ (methylsulfonylmethyl)-6- =
OA 383 oxopyridin—3-yl]-7—-fluoro-2- x 0 hi methylisoquinolin—1-one 0 4-[4~-(cyclopropylmethoxy)-1- % _ (methylsulfonylmethyl)-6- 2 0 384 oxopyridin-3-yl]-2— x ‏لك‎ ‎methylisoquinolin—1-one 0 > 5-[4-(2,4—difluorophenoxy)-1- X 385 (methylsulfonylmethyl)-6- 21 C . 5 o 0 0 oxopyridin—-3-yl]-1,3- dimethylpyridin—2-one 4~(2,4~difluorophenoxy)-5-(1- + methyl-6-oxopyridin—-3-yl)-1- ‏ل‎ ‎NEN 386 (methylsulfonylmethyl)pyridin— 1 4 ]ٍ 4 hE 2-06 0 4~[4~(2.4~difluorophenoxy)-1- o (methylsulfonylmethyl)-6- 2 0 NX 387 oxopyridin—-3-yl]-2- i y ‏دل‎ ‎methylisoquinolin—1-one 0 ‏ما‎ ‎5-(2-but-2-ynoxy-5- © methylsulfonylphenyl)-1,3- Fa A 388 dimethylpyridin-2-one 1 > 5-(2-but-2-ynoxy-5- 0 ~ 0 ethylsulfonylphenyl)-3- y ylphenyl) Pa 280 methoxy—1-methylpyridin—2- [ 0 ‏حا‎ ‎one boo 0, 5-(5-ethylsulfonyl-2-pent-2- 5 ynoxyphenyl)—3-methoxy—1- A 4 390 ‏إ‎ ‎methylpyridin—-2-one 7 >
5-[2-(3-cyclopropylprop—-2- o ynoxy)-5-ethylsulfonylphenyl]- ‏حي‎ 0 2 391 3-methoxy-1-methylpyridin-— 0 a 2-06 Loe 5-[2-(2,4—difluorophenoxy)-5- 0, J ethylsulfonylphenyl]-1-methyl- ‏مالك‎ 8 g 392 3—(trifluoromethyl)pyridin—2- cM
FF o > one 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- Jeo propan-2-ylsulfonylphenyl]-6- 8 © o AY 393 methoxy—2-methylisoquinolin— ® = 1 ~ 1-one © 9 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- 3 propan-2-ylsulfonylphenyl]- vo 394 > 1,3—dimethylpyridin—-2—-one | AN 0
N-[3-(1,5-dimethyl-6- J oxopyridin—-3-yl)-5- ° SU 395 phenylmethoxyphenyl]ethanesul 4 ‏ا‎ ‎fonamide J h © 5-[2-(2,4-difluoroanilino)-5- 2 4 ethylsulfonylphenyl]-1,3- FH 396 > dimethylpyridin—2-one | AN 0
5-]2-])4,4- i o J difluorocyclohexyl)amino]-5- ". 9
H 397 ethylsulfonylphenyl]-1,3- [ R dimethylpyridin-2-one ° 5-[2-(2,4—difluoroanilino)-5- >" 4 2 methylsulfonylphenyl]-1,3- HQ 398 dimethylpyridin—-2-one ‏كل‎ ‎5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- on ° ethylsulfonylphenyl]-3-
Y 399 methoxy—1-methylpyridin—2- BN .
TJ one 5-[2-(2,4—difluorophenoxy)-5- 2, (methylsulfonylmethyl)phenyl]- 2 400 3—-methoxy—1-methylpyridin— r mS 2-one ‏؟‎ ‏]ل‎ 1 —A— ‏ا‎ 4 Og? WOH hydroxycyclohexyl)oxy—5- JO 101 methylsulfonylphenyl]-1,3- | 7 dimethylpyridin—2-one ©
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3- od (1-methyl-5-methylsulfanyl-6- j ‏مالك‎ ‎402 ‎oxopyridin—3— F ‏حم‎ ‎yl)phenyllethanesulfonamide 5 a h
5-[2—(cis—4- 00 0. 7 ٠ 2 aminocyclohexyl)oxy—5- JO 403 methylsulfonylphenyl]-1,3- © dimethylpyridin—2-one 0 5-[2—(trans—4~- ( Og? NH, aminocyclohexyl)oxy—5- 0 404 methylsulfonylphenyl]-1,3- | 7 dimethylpyridin—2-one 0 1,3—dimethyl-5-[5- ‏م‎ ‎F © methylsulfonyl-2-(3,3,3- "Amo 405 trifluoropropoxy)phenyljpyridin- | N { > 2-0686 0 5-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5- ‏مق‎ ‎F ‎(methylsulfonylmethyl)phenyl]- ‏ملكا‎ ‎406 ‎1-(2-hydroxyethyl)-3- [ 1 methylpyridin—-2-one 0 1 5-[5-(ethylsulfonylmethyl)-2- 0
F or (2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]- | Xo mS 407 1-(2-hydroxyethyl)-3- methylpyridin—-2-one H 0. 0
A Hv 4 408 (cyclopropylmethylamino)-5- -
HN ethylsulfonylphenyl]-1-methyl- 3—(methylamino)pyridin-2-one 06 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- oS ethylsulfonylphenyl]-1-methyl- V 8 409 3—(methylamino)pyridin-2-one 7 a
N-[4-(2,4—difluorophenoxy)-3- ye [1-methyl-5-(methylamino)-6- j ‏مالك‎ ١ 0 ‏ل‎ 410 oxopyridin—3- ‏م‎ ‎yllphenyllethanesulfonamide nd 0 ‏م‎ ‎5-[5-(ethylsulfonylmethyl)-2-| _ EF
Xo (2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]- TF ‏ب‎ 411 ‏إ‎ ‎1,3—dimethylpyridin—-2-one 1 >
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3- ‏مق‎ ‎H ‎[1-methyl-5-(methylamino)-6- ‏مالك‎ ‏ل‎ 412 oxopyridin—3- BB yllphenyllmethanesulfonamide Td 0 5-]2-])4,4- ‏م9 جح‎
F \ difluorocyclohexylyamino]-5- ‏ا‎ ‎H 413 methylsulfonylphenyl]-1,3- dimethylpyridin—2-one 0
5-]2- 0 Vn (cyclopropylmethylamino)-5- > ethylsulfonylphenyl]-3- VAR" 8 414 ‏إ‎ ‎methoxy—1-methylpyridin—2- ONS 0 006 5-]2-)4,4- F 0.0
F \ difluorocyclohexyl)oxy-5- 108 415 methylsulfonylphenyl]-1,3- dimethylpyridin—2-one o 9 5-[2-(cyclopentylamino)-5- Qa. No ethylsulfonylphenyl]-1,3- H 416 dimethylpyridin—-2-one 2 0 0.0 5-[2-(cyclopentylamino)-5- QL. \ methylsulfonylphenyl]-1,3- H 417 > dimethylpyridin—-2-one | ON 0 3—chloro—1-methyl-5-[5- o 0-5- (methylsulfonylmethyl)-2-
F
(2,2,2- 0-5 418
F
XxX trifluoroethoxy)phenyl]pyridin- o ‏ل‎ ‎2-one °
0 5-(2-cyclopentyloxy-5- QL ٠ methylsulfonylphenyl)-1,3- 8 419 ‏إ‎ ‎dimethylpyridin—2-one 1 > 0 1,3—-dimethyl-5-[5- CL 7 methylsulfonyl-2-(oxan-4- 8 420 yloxy)phenyl]pyridin-2-one | ~ 3-fluoro—1-methyl-5-[5- ‏م‎ ‎(methylsulfonylmethyl)-2- 1 ‏مدر‎ ‏ملم‎ ‎22,27 F XN 421 trifluoroethoxy)phenyl]pyridin- F 1 > 2-06 5-]2- 0g’ 0 [4 (cyclopropylmethylamino)-5- ~~
H 422 methylsulfonylphenyl]-1,4- | . 1 dimethylpyridin—2-one 0 5-]2- AE 0 (cyclopropylmethylamino)-5- ‏ب‎ ‎423 ‎ethylsulfonylphenyl]-1,4- [5 . dimethylpyridin—2-one °
0 J
N-[4-(1-methyl-6-oxopyridin- woo 3-yl)-5-phenylthiophen-2- (/ 424 yllethanesulfonamide [0 0 1 ‏مب‎ ‎1,3—dimethyl-5-[5- SN \ 0 methylsulfonyl-2-(oxolan-3- " ‏ل‎ 425 ylamino)phenyl]pyridin-2-one | 1 ~ : ‏م‎ ‎1,3-dimethyl-5-[5- ‏يل‎ \ methylsulfonyl-2-(oxolan—3- 8 426 ‏إ‎ ‎yloxy)phenyl]pyridin-2-one 1 > 1,3—-dimethyl-5-[5- (methylsulfonylmethyl)-2- : ‏اك‎ ‏مال‎ ‎22,27 F ~~ 427 trifluoroethoxy)phenyl]pyridin- a A 2-one 5-[2- 70 “٠ (cyclopropylmethylamino)-5- v
H 428 methylsulfonylphenyl]-1-ethyl- [> 3—-methylpyridin—-2-one 0 1 0 ‏مق‎ ‎F ‎5-[2-(2,4—difluorophenoxy)-5- [G8
T 429 (methylsulfonylmethyl)phenyl]-
I
1 -ethyl-3-methylpyridin—2- 006
N-[3-(1,5-dimethyl-6- odo a. HN OH oxopyridin—3-yl)-4—(trans—4- 4 ‏لان‎ 430 hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]et ON ‏ل"‎ ‎hanesulfonamide 0
N-[3-(1,5-dimethyl-6- odo a. . HN OH oxopyridin—3-yl)-4—(cis—4- N ) ( +O 431 hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]et ِ
No hanesulfonamide 0
N-[4~(1-methyl-6-oxopyridin— ox).
HN
3-yh)-5-(2- I) 43 methylphenyljthiophen-2- 8 yllethanesulfonamide a 0
N-[3—-(1,5-dimethyl-6- of
HN OH oxopyridin—-3-yl)-4-(trans-4- © 0 433 hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]m BB
N_ ethanesulfonamide 0
N-[3-(1,5-dimethyl-6- | ‏ماه‎ ‎HN x oxopyridin—3-yl)-4-(cis—4- © >" 0 434 hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]m -
N_ ethanesulfonamide 0
N-[5-(2-ethylphenyl)-4-(1- og).
HN methyl-6-oxopyridin—3- 1 ‏إ:‎ & 435 yl)thiophen—2- 8 yllethanesulfonamide oN 0 ‏م9‎ ‎1,3—dimethyl-5-[5- TL 1 ‏الا100ان51الإط0761‎ - 2-)030-4- HA 436 ylamino)phenyl]pyridin—2—one 2 0 5-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5- 2 (methylsulfonylmethyl)phenyl]- j [G8
T 437 3—fluoro—1-methylpyridin—2- mS
F ~ one o 5-[2- ‏مدو‎ ‎(cyclopropylmethylamino)-5- © methylsulfonylphenyl]-3- vy A 438 (dimethylamino)-1- WON ' o methylpyridin—-2-one
N-[3-(1,5-dimethyl-6- So oxopyridin—3-yl)-4-(oxan—-4- CL " 439 yloxy)phenyl]methanesulfonami mS de o h
5-]2- 0 (cyclopropylmethylamino)-5- ST ethylsulfonylphenyl]-3- VAR" 8 440 (dimethylamino)-1- rN 0 methylpyridin—-2-one ‏مده‎ ‎N-[3—(1,5-dimethyl-6- o iH oxopyridin—3-yl)-4-(oxan-4- © 441 yloxy)phenyllethanesulfonamide [ - o
N-[4-(2,4~-difluorophenoxy)-3- Lo (5—methoxy-1-methyl-6- RGN ١ 0 T 442 oxopyridin—3- B yl)phenyl]methanesulfonamide Td )
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3- ye (5-methoxy—1-methyl-6- AQ ١ 443 oxopyridin—3- ١ ‏م‎ ‎yl)phenyllethanesulfonamide ‏؟‎ ‎N-[3-(1,5-dimethyl-6- ‏مي‎ ‎H ‎oxopyridin—3-yl)-4-(oxolan-3- ‏يل"‎ ‎444 ‎yloxy)phenyl]methanesulfonami ‏م‎ ‎de 0 0 od
N-[3—-(1,5-dimethyl-6- NH oxopyridin—3-yl)-4-(oxolan-3- SN 445 = yloxy)phenyllethanesulfonamide - o
N-[3—-(1,5-dimethyl-6- fo
H oxopyridin—3-yl)-4-(oxan-3- IS 446 yloxy)phenyl]methanesulfonami mS de 0 h
N-[4-(4.4-| So
H difluorocyclohexylyoxy-3-(1,5- | * TL 447 dimethyl-6-oxopyridin—3— mS yl)phenyl]methanesulfonamide o 1 0 id
N-[3—-(1,5-dimethyl-6- H oxopyridin—-3-yl)-4-(oxan-3- 2, 448 yloxy)phenyllethanesulfonamide > 0 h 0 ]4-44- ‏مده‎ ‎01111010016101 ‏ينا © -1,5)-3-/070(ا/4‎ ١ 449 dimethyl-6-oxopyridin—3— ‏م‎ ‎yl)phenyllethanesulfonamide ‏ل‎ 7 0+ 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- ‏ا‎ ‎ethylsulfonylphenyl]-1,3- | V 8 450 dimethylpyridin—2-one | ON 0
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3- ode (5—hydroxy—1-methyl-6- © 7 451 oxopyridin—3— F ‏م‎ ‎yl)phenyllethanesulfonamide " 0 1 0 4-(cyclopropylmethylamino)-3- Sa (1,5—dimethyl-6-oxopyridin—3- VAR" 4 452 yl)benzenesulfonamide rN 0 0 4-(cyclopropylmethylamino)-3- or (1-methyl-6-oxopyridin-3- vl § 453 yl)benzenesulfonamide 1 > 0 5-[2-(2,4—difluorophenoxy)-5- UC (methylsulfonylmethyl)phenyl]- ‏ب‎ 454 > 1,4-dimethylpyridin—2—one a 0 0 5-[2-(2,4—difluorophenoxy)-5- 5 Dh (methylsulfonylmethyl)phenyl]- CL 455 = 1,3-dimethylpyridin—2—one ‏.ارا‎ ‎0 ‎5-)2-6100/-5- ‏ما‎ ‎ethylsulfonylphenyl)-1- © ‏نص‎ 456 (*Hz)methyl-4-methylpyridin— | x ‏صلا‎ ‎2-006 lo) To
5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- AL 3S ethylsulfonylphenyl]- 1- oy 457 (*Hz)methyl-4-methylpyridin— Ao 2-06 ‏ا‎ ‏ميا‎ ‎5-(2-ethoxy-5- 0’ ethylsulfonylphenyl)-1,4- 458
XN dimethylpyridin—2-one | 8 o 5-[2-(cyclobutylmethoxy)-5- i methylsulfonylphenyl]-1,3- a A 459 dimethylpyridin—-2-one 1 > ‏ما‎ ‎5-[2—(cyclobutylmethoxy)—-5- © methylsulfonylphenyl]-1- a 8 460 ‏إ‎ ‎methylpyridin—-2-one 1 > o, J 5-(5-ethylsulfonyl-2- 0 methoxyphenyl)-3-hydroxy—1- wo 461 > methylpyridin—-2-one Ho EN 0 5-]2- ‏ما‎ ‎0 ‎cyclopropylmethylamino)-5- ‏يي‎ ‎( ) H 462 methylsulfonylphenyl]-1,3- BB 1 > dimethylpyridin—2-one °
N-[4-(2,4~-difluorophenoxy)-3- So
F H
[5—(dimethylamino)—1-methyl- ‏ملكا‎ ‎463 ‎6-oxopyridin—-3— ١ - yllphenyllmethanesulfonamide 7 o h
N-[4-(2,4—difluorophenoxy)-3- ‏ب‎ ‎[5-(dimethylamino)-1-methyl- Ae " 464 6—oxopyridin—3- F ‏م‎ ‎yllphenyllethanesulfonamide 7 a h 5-[2- 06 oN 0 cyclopropylmethylamino)-5- oy 465 ethylsulfonylphenyl]-1,3- dimethylpyridin—2-one 0
A~L 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- 7 ethylsulfonylphenyl]-1,4- 4 7 466 : ‏ا‎ , , dimethylpyridin—2-one 1 ~ oo
N-[3-(5-hydroxy- 1-methyl-6- H oxopyridin—3- 467 yl)phenyl]methanesulfonamide S
HO ~ 0 \ Jo 0 52-1 vy 4 468 (cyclopropylmethylamino)-5- - a methylsulfonylphenyl]-1- methylpyridin—-2-one 06 3—(dimethylamino)-5-(2- J ethoxy—5-ethylsulfonylphenyl)- 7 469 > 1-methylpyridin—-2-one ‏يد‎ | AN + ‏ه‎ ‎0 ‏ب‎ ‎5-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5- | ٠ ® (methylsulfonylmethyl)phenyl]- ‏مالك‎ 470 = 1-methylpyridin—2-one - o ts
N-[3-(1-methyl-6-oxo-5- " phenylmethoxypyridin—3— ‏جم‎ 471 yl)phenyl]methanesulfonamide 9 a 7 9 ‏ا م -3-(/2,4-01100000800:07)-4]-لا‎ (1,5—-dimethyl-6-oxopyridin—-3- [SN 472 yl)phenyllethanesulfonamide 3 - a 5-[2- O\ 2 0 cyclopropylmethylamino)-5- ( ) 7 473 ethylsulfonylphenyl]-1- ‏ع‎ ‎methylpyridin—-2-one 0
5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- v0 0 methylsulfonylphenyl]-3—- ~o 474 dimethylamino)-1- > (dimethylamino)-1 > ‏إ‎ EN methylpyridin—-2-one ° ° 08 — ‏جم‎ ‎5-[4—fluoro—2-methoxy—-5- ‎(methylsulfonylmethyl)phenyl]- 7 475
AN
1-methylpyridin—2-one - o 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- 5° methylsulfonylphenyl]-1,3- v A 476 dimethylpyridin—2-one A 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- °s? methylsulfonylphenyl]-1,4- 8 7 477 dimethylpyridin—-2-one J >
N-[6-[3- ‏اه‎ ‎HN ‎(methanesulfonamido)phenyl]- ‎478 ‎4-methyl-3-oxopyrazin—2- NX yllacetamide Jy, © orf
N-[3-(1,4-dimethyl-6- 0 oxopyridazin—3- 479 yl)phenyllethanesulfonamide i 0
‏مده‎ ‎N-[3—-(1,5-dimethyl-6- iH oxopyridazin—3- 480 yl)phenyllethanesulfonamide a A 0
N-[5-[3- = (methanesulfonamido)phenyl]- 481 1-methyl-2-oxopyridin—3-
HN oS ylJpropanamide 2 ©
N-[5-[3- a
H
(methanesulfonamido)phenyl]- 482 1-methyl-2-oxopyridin—3-
HN ~ yllacetamide PS 0 1-cyclobutyl-5-[2- ‏م‎ ‎0 ‎(cyclopropylmethoxy)—5- ‏مس‎ ‏ب‎ 483 methylsulfonylphenyl]-3- methylpyridin—-2-one ° he
N-[3—(1-cyclobutyl-5-methyl- 2s 6-oxopyridin—3-yl)-4-(2,4- RQ 1
T 484 difluorophenoxy)phenylmethan X esulfonamide 0 7
1-benzyl-5-[2- 52 (cyclopropylmethoxy)—5- V 485 methylsulfonylphenyl]-3- . methylpyridin—-2-one A 0 1,3—dimethyl-5-(2-methyl-5- 0 methylsulfonyl-2,3—-dihydro—1- 8 486 ‏ض‎ , benzofuran—7-yl)pyridin—-2-one 1 > od Eel 4-[5—(ethylsulfonylmethyl)-2- (2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]- J 0, 487 8 2-methylisoquinolin—1-one ® D 1 1 0 2-methyl-4-[5- 0 (methylsulfonylmethyl)-2- 8 )2,2,2- J Jo 488 >> trifluoroethoxy)phenyl]isoquinoli ® A 0 n-1-one 1,3-dimethyl-5-(7- 5 ‏م9‎ ‎methylsulfonyl-2,3-dihydro- C 489 1,4-benzodioxin—5-yl)pyridin- 1 ~ 2-one ©
N-[2-ethyl-8—(2-methyl-1- ‏وده‎ ‎oxoisoquinolin-4-yl)-3,4- ‏و‎ J 0 490 dihydro—2H-chromen-6- 0 ‏جح‎ ‏الا‎ 71186511101718 07106 0 ١
N-[2-ethyl-8—(2-methyl-1- ode oxoisoquinolin-4-yl)-3,4- ™ © 0 491 dihydro—2H-chromen-6- 3 N ylJethanesulfonamide ao
N-[8—(1,5-dimethyl-6- oo oxopyridin—-3-yl)-2-ethyl-3 4- " 492 dihydro—2H-chromen-6- mS yllethanesulfonamide Fe 4~(2-cyclopropyl-5- o
Oy, methylsulfonyl-2,3—dihydro—1- ’ ‏ل الج‎ 43 benzofuran-7-yl)-2- ® > § methylisoquinolin—1-one ° 0 4-(2-ethyl-5-methylsulfonyl- Os 0) 2,3—-dihydro—1-benzofuran—7- 494
C0 yl)=2-methylisoquinolin-1-one 1 ~
N-[7-(1,5-dimethyl-6- H ~~ oxopyridin—-3-yl)-2-propyl- o’o 495 2,3-dihydro-1-benzofuran-5- [ yllethanesulfonamide o
N-[2-cyclopropyl-7—( 1,5- H od dimethyl-6-oxopyridin-3-yl)- 06 46 2,3-dihydro-1-benzofuran-5- [1 yllethanesulfonamide 0 4-[3-(methoxymethyl)-7- 0.0
Sr methylsulfonyl-2,3-dihydro— © 1 1s. 497 1,4-benzodioxin—5-yl]-2- ® N methylisoquinolin-1-one © 5-[3—-(methoxymethyl)-7- 1 ° 5 methylsulfonyl-2,3-dihydro- SL ١ 498 1,4-benzodioxin-5-yl]-1,3- [ 1 > dimethylpyridin—2-one © 4-[3-(methoxymethyl)-7- 0.0 ‏محاة‎ ‎methylsulfonyl-2,3-dihydro— © 1 1s. 499 1,4-benzodioxin—5-yl]-2- ® 7 methylisoquinolin-1-one © 5-[3—-(methoxymethyl)-7- 1 ° 5 methylsulfonyl-2,3-dihydro— » ١ 500 1,4-benzodioxin-5-yl]-1,3- [ 1 ~ dimethylpyridin—2-one © heed —[2-(meth thyl)-7- 0 4-[2-(methoxymethyl)-7 501 methylsulfonyl-2,3-dihydro— = 0
1,4-benzodioxin—5-yl]-2- methylisoquinolin—1-one 5-[2-(methoxymethyl)-7- Ny 1 ‏ص‎ ‎methylsulfonyl-2,3-dihydro— 08 502 1,4-benzodioxin-5-yl]-1,3— 1 > dimethylpyridin-2—-one ° 4-[2-(methoxymethyl)-7- 03 3 0” / methylsulfonyl-2,3-dihydro— © 7 ١ 503 1,4-benzodioxin—5-yl]-2- ® > methylisoquinolin—1-one o 0 0 4-[2—(cyclopropylmethoxy)-5- Y 8 methylsulfonylphenyl]-2- 0 04 methyl-6,7-dihydro-5H- i >
N cyclopenta[c]pyridin—1-one I h
Qf 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- 1 Se ethylsulfonylphenyl]-2-methyl- 0 505 6,7-dihydro-5H- | EN
N cyclopenta[c]pyridin—1-one ~ 0
N-[4-(2,4—difluorophenoxy)-3- 1 : ‏ا‎ ‎(2-methyl-1-oxo-6,7-dihydro- TL do 506 5H-cyclopenta[c]pyridin—4- A yl)phenyl]methanesulfonamide 0
N-[4-(2,4—difluorophenoxy)-3- H
F F Nog (2-methyl-1-oxo-6,7-dihydro- TL do 507
SH-cyclopenta[c]pyridin—4- 7 yl)phenyllethanesulfonamide ° 5-(5-butyl-2—- | Meo,5.__N ( 2 hi > methylsulfonylpyrimidin-4-yl)- NF 508 > 3-methyl-1-propan-2- ‏ب"‎ ‎ylpyridin—-2-one 0
N-[5-(2,4~-difluorophenoxy)-4- comm, : 1 ‏ا‎ ‎(5S—methyl-6-oxo-1-propan— ‏نيلا‎ JT aN 509 2-ylpyridin-3-yl)pyrimidin—2- ‏ب"‎ ‎0 ‎yllethanesulfonamide ‎5-[5-(2,4-difluorophenoxy)-2- MeOsS. MN, . ‏جح‎ ‎ ‎methylsulfonylpyrimidin—4-yl]— NZ JT
EN 510 3-methyl-1-propan-2- ylpyridin—2-one ©
N-[5-butyl-4-(5-methyl-6- ‏ال :قر‎ ‏ببح‎ ‎oxo—1-propan—2-ylpyridin—-3— Nv
EN 511 yl)pyrimidin-2- ‏ب"‎ ‎yllethanesulfonamide ©
EtO,SHN__N 2 NO x ‏صلا‎ ‎N-[5-butyl-4-(1-methyl-6- 512
AN oxo—5-propan-2-ylpyridin—3- | ‏لا‎ ‎0
‎yl)pyrimidin—-2-‏ ‎yllethanesulfonamide‏ ‎5-(5-butyl-2— ١ Me0,s.__N‏ ‎I >‏ 2 ( ‎methylsulfonylpyrimidin—4-yl)— 2‏ 513 ‎XX‏ ‎1-methyl-3-propan-2- No‏ ‎ylpyridin-2-one 0‏ ‎N-[5-(2,4~-difluorophenoxy)-4- cost, Ng 1 1‏ ا ‎(1-methyl-6-oxo-5-propan- Ny LT‏ ‎ON 514‏ ‎2-ylpyridin—-3-yl)pyrimidin-2- LN.‏ ‎yllethanesulfonamide ©‏ فى بعض ‎or Mall‏ المركب المشتق غير المتجانس الذى به استبدال الذى تم الكشف ‎die‏ فى هذا في بعص ج خير نسل ادر يا دم في الطلب له البنية الواردة في الجدول 2. الجدول 2 ب ‎0p‏ ‎Sh Si‏ ‎~o ~~‏ نل نل ‎N ~ N ~‏ 0 0
-. 00
OC Jd © 5 1 0 ~o ® 9% <> ‏ا‎ © N ~ 0 0 = oF // ١ 5 ~ “ - ‏رز نل‎ ‏ال‎ ‎AN ‏د‎ © N ~ 0 0 0p > ‏الج‎ ‏م‎ 7 <> > CI >
N ~ 1 0 ‏م‎ > ~ /7\ 3 NT ~ 0 0 <> ‏عم‎ CI ~
N ~ 1 0 9 bY 9 QO oh Cr
To vo > ‏ل‎ ‎N ~ F N ~ 0 0
0 0 0 0 ‏وين‎ \ // oh hd >No 22-6 > ‏؟»‎ ‏لا ح لا‎ 0 0 > 20 ©. J be) 5 ‏ص‎ ‏م‎ A ‏نل‎ >
F Ns . © ‏.لا‎ ‎0 0 ‏يي و‎ ‏زر‎ J be) 5 >
No ~~ ®
AC S
N
ANAS BOG X
0 0 ‏يي و‎ ‏ر‎ J 0 S ~ ‏م‎ J ‏هم‎ . ‏بل‎ ‎F ~N 0 0 ‏وب وب‎ (J 7 (J 7
No va: 0 OC
No . ‏.لا‎ ‎0 0 of 07 0 0 0 > 0 0
ROS CC
‏.لأ ح .لأ‎ 0 0 (J &% (J &%
To va
RES ‏.م‎ ‏.لا .لا‎ 0 0 ‏و يي‎ 5-ٍِ //
C ATF ae! E 0
IN rs qe >
N > 0 0 00 \\ //
S< Ss ‏زر‎ Y ® Jo ~o o 0
Cl Ne © >
N ~ N ~ 0 0 ‏ل‎ 6 ‏نّّ ا‎ 0 0
Cl rs ‏ال(‎ ‎CIO Ne
Fo) 0
0 0 0 0 ‏رلا‎ \ //
Or Sih 2-0-6 2-0-6 ‏همع‎ g 3 cl g 3
N ~ N ~ 06 lo) 0, bY 9 QO
Or Sih ~o ~o ‏همع‎ 3 cl g 3
N ~ N ~ 0 6
F F NHSO,Me QL
LC (Sond © 0 © > Cl XN ‏لا‎ No 0 0 0.9 ‏نبي‎ ‎F F a © 5 0 8 ِ 2.
F ‏.لا‎ © N ~ 0 0 ‏ب يه‎ 0 ~o ‏ال‎ 26
F ‏.لا‎ © N ~ © 0
F F NHSO,Me QL
LC Sond 0 0 © > ‏6و‎ > 0 CCL 0 0 2 F NHSO,Et 00
TLC ‏ب‎ ‎; eden 0 ‏ال‎ 0-2
F 8. NS 0 0 9 0 9 QO ~ wo 66 ‏ل“‎ ١ 0 0 8١1 ‏ل‎ ‎N ~ ‏.لا‎ ‎0 0 ‏يه ب‎
Ton - ‏جرع‎ ‎N 0
F 5 2 5 © N ~ © ‏.لا‎ ‎0 0 0.0 F F NHSO,Me “Cr ‏زر‎ ‏ما ب‎ ® 0 ‏لم‎ | F
N N © > © N ~ N > 0 0
9 F F NHSO,Et ‏ليلا‎ ‏ر] لما ال‎ - X © 0
N \ © F
N N © > © N ~ N ~ 0 0 00 9 0 ‏ب‎ ‎hl 0 5 ~ Y © ‏ا‎ ‏ل‎ ١ 0 N 00 XI
N ~ N 0 0 0 0 0 0 ‏لبا لب‎
Oh oh = 0 N ~o \§ N N N \ ‏...م‎ 9@
N 4 N ~ 0 0 ‏ب‎ QL 1 O SS. S = 0 ~o
N
N -N © > ‏م‎ | > ‏.لا > .لا‎ 0 0 ‏ب ب‎
LO ‏جر‎ ‎= 2 ‏ب‎ | wo
N
GE 0
N ~ N ~ 0 0
9 0,0 oh - oh = ‏ا‎ N— So
N\ N N N \ gg 4@
No N ~N 6 0 9 0 Q QO . O So ~ ‏زر‎ 5 = 0 N ‏يا‎ ‎N\ N N N \ ‏؟9© عله"‎ ‏لا‎ N._ 0 0 4 ‏اا‎ ‎RL ~ (3 = 0 N— So \Y N N a \ ‏ل"‎ 9@
N > N > 0 0 7 ~ XN ~ 54 3
N\ N\ ge “00
No No 0 lo) 1 NC eRe Ae
N\ N\ 6 ‏َي‎ 9@
No No 0 0
00 Q.0
S. So wv LC LC a a \ \
N-N XN N-N ‏يح‎ ‏.لا .لا‎ 0 0
QL ‏م9‎ ‎5 SS. wv CJ AS ‏ا بط‎
XN 8 "0 ‏..."م"‎ ‏.لا .لا‎ 0 0 ‏ا ا‎ ‏را"‎ nO
NS NS
N-N > N-N SN
No ‏.لا‎ ‎0 0 0,0 0,0
S S vo ] ‏ر]‎ LIC ‏بط بط‎ 8 8 "١16 ee ‏.لا .لا‎ 0 0 9 QQ
Ss. 5 wo |) LIC 2 2
N-N XN N-N XN
N_ NO 0 0
0 0 00 ‏ربكن ب‎ ‏م5‎ 5-ٍِ i ® ‏ا‎ 5°
N Q
N-N 0 ‏يج‎ N-N 2 N
No N_ 0 0 ‏ل ا‎ 0 LO © ‏ا‎ ‎8 Q
OS “OC
No N_ 0 0
QL ‏ب‎ ‎5 5 0 0 oO 0 = ~o
N Q
N-N <> N-N > © No © ‏.لا‎ ‎0 0 90 Q.0
ENG So
L ve L
QS ‏ا‎ ‎8 N
Ng $ “C0
N_ N_ 0 0 0,9 Q.0
SS. S o 1 IC 0 = 0
Q
> N N-N IAN ‏لا .لا‎ 0 0
0 © 0 0 ‏لبلا‎ \ // ‏م‎ 5 ~ ae « LC ‏و2‎ | "oO . 0
Q
١6. ge ‏.لا .لا‎ 0 0 ‏يه‎ F ‏ب‎ ‎5 PN ‏جح‎ 5 ~ \ - 7 \ ‏ب‎ 4 9
Q
88١6© ge ‏.لا .لا‎ 0 0 1 0 8 ‏و 5 ب‎ 7 ‏ل“‎ ‏ا‎ LO
N 0 Oo 0
N \
X > N-N EN ‏.لا .لا‎ 0 0 ‏ب‎ 9 5 ~ 5 ~
N ~ ‏رز‎ 1 - 1 | 0 ‏ل“‎ 0
Q
> > N-N 0) >
N ~ N ~ 0 0 ‏ص9‎ 90 hl 5 ~ Y 5 ~
N 0 ‏عه‎ 0 1“ > 0 EN ‏ليم‎ 0 EN
N ~ N ~ 0 0
0,0 9
Sond LOT
N z | 0 ‏هه‎ 0 \ > 0 > N-N 0 > ‏.لا‎ N_ 0 0 9 ‏ب‎ ‎SL SL
LO LO
N 0 N 0 ‏ل‎ Ng ©" © ‏.لا‎ N_ 0 0 ‏ب‎ Q.0 hl S< >. Sk \ 0 N— So
Ng 86. 0 ‏.لا .لا يج‎ 0 0 ‏ا‎ 7 ‏م5‎ 4
Lo 0 N 0 ‏ل‎ ‎86 0 > ‏.لا .لا‎ 0 0 ‏ا‎ 1
SS. s” . ٠ (JT % 0 N 0 ‏يل‎ ‎8. 0 > ‏.لا .لا‎ 0 0
SY 0
SUH Or 0 N | ~o
NG > > 0 > > No ‏.لا‎ ‎0 0 0.0 00
F S - 5 ‏يا ب م©‎
F NZ > > > > ‏لا لا‎ 0 0 9 9 ‏ا و‎ «LC ~o 25 0 ) > > >>
Na ‏.لا .لا‎ 0 0 0.0 0
LO Son
N
0 2 | 0 ! > > EN
Na ‏.لا لا‎ 0 0
SY 0,0
Soh LO 0 N | 0 7 , > > > ‏لا حلا‎ N._ 0 0
00° 0.0
S< S ‏ا‎ ٍ 2 | > NZ | A 0 0 0,0 Q0 ©. Soh 0 0 = | A 2 | A 0 0 0.0 0.9
F Se hl So 0 -0 0
Fz | > NZ | XX 0 0 0.0 ‏ا‎ ‎5 ‏ا‎ 5 ~o 0 ae NT
Na No > ‏لا‎ ‎0 0 9 0,0 1 5-ٍِ 1 5 0 0 2 | A NZ | A
Na NL An ‏.لا‎ ‎lo) 0
Ye YS 0 ~O 2 | <> F N= | X
Na ‏.لا يج .لا‎ 0 lo) 0,0 0,0 © 7 0 ~o
Xx = | <> ‏.لا لا لا حلا‎ 0 0 9 ‏ب‎ 9 0
S S
\ 1
N ~o 0 ‏لا‎ \ N > 2 | > ‏لأ حلا .لا لا‎ 6 0 0,0 0.9 ‏م5‎ hl So
F “o o
N EN 2 | >
F No Na No 0 6 ‏ب ب‎
Y 5
F 0 0
N , ‏جح‎ 2 ) >>
F No Nx No 0 0
\ xX xX : 1 0 0
N EN Z | EN
F ‏لأ يج ل لا‎ 0 0 ‏ا : ا‎
F >“ 1 J} 0
F
F ‏حور‎ " ] = 6 | > ‏.لا لا لا‎ 0 0 x x
No ~o
N._ Ns No 0 0 1 NC ‏م مه‎ ‏ار ال‎
N N | N ~ ~ 0 0 0 0 0 0 ‏ولا رب‎ hl 5 ‏ل‎ © x
N
N > 22 >
N 1 | N ~ NS ~ 0 0
9 0 9 2
SS hl S< 0 “> 0 [0 ‏الم > , وال‎ , XN ‏.لا‎ Na ‏لا‎ ‎0 0 0 0
W /, ‏م8‎ : 8 / 2 \ oo
N ~o 0 ‏نل‎ F N = | >
Nx No FC” 0 ~ 6 0 0 0 0 0 ‏بك لك‎ 1 Ss. Ss. \ \ ‏م‎ | © 2 | 0 \ 7 ) > ‏برل‎ | EN
Na No Na No 0 0 00 ‏ب‎ ‏م5‎ Ss. ‏,ا‎ LU ‏م‎ \ 0 7 \ 0
X % > ‏يال‎ | > ‏ل ب لأ‎ Na ‏لا‎ ‎0 0 ‏ب‎ 9 0 (J ™ \
N F “o
Ng
AN N | ~
No F No 0 0
0 0 0 0 \ // ‏رلا‎ ‎ENG CNG
Wes :
N— © 1 0
Ng
QC C0 ‏.لا .لا‎ 0 0 0 0 0 0 \ /7 ‏رلا‎ ‎Ss. CNG ‏لما‎ ‎N 0 1 0
Ng
QC C0 ‏.لا .لا‎ 0 0
FF
00 0,0
WN 5 oh )
F >» 0 0
N X
‏الل‎ >
No ~ 0 0 0 0,0 0,0
To 5 0 ‏ب أ‎ > ‏كح‎ ١ N >
N F
> ‏.لا‎ ‎0 0 ‏كي‎ 0.0 0,0
SO 3
N >“ ‏ل‎ ‎0 CO ‏.لا .لا‎ 0 0
‏ب لاوا‎ QL ‏را‎ 7
N 0 Fo Yo
Ng > N >
F
N > ‏.لا‎ ‎0 0
NH 9 0 9 0 ‏ب‎ or 5
N ~0 0 >
N \ > ‏واب‎ > ‏إ‎ ‎CC 1 0 fo 0 ‏اوج‎ x
N-N ١ “A Neo
H Ng
XN 2 ١ x
N ~ Na N ~ o 0 / 0 0 /—S=0 8
N-N oO \
Ng: L
NN N 0
H Ng
IN ~~ | Xx
No Na ‏.لأ‎ ‎0 0 0 98# x
N-N \ oA, 1 5
Ng
N 2 ) X
N ~ Ns N ~
I! 0
‏ل و‎ / ‏ا‎ 0 N N. Vd
NN 0 \ = Se
No, Ne gn? 00
Ng > <> ‏.لا‎ N_ 0 0
QL QL
CNG S
LO JO
‏يب‎ | N ‏ل‎ 0G 0 0 0 9 ‏ب‎ ‎Ss. ~o Ss.
LC NOS
‏يب‎ \ N ‏م‎ 0 0
No No 0 0
FF
9 0 0
SS. sg’
LC (J
N N \
Na \ N \ 0 ‏ل‎ . . 0 © ~ ‏.لا‎ ‎0 0 ‏ب‎ 9
EN
CL
N N 0
Ng
CC CC
‏.لا .لا‎ 0 0
YY 0 0,0 ~ 5 ~
Rae
N N N 0
Ng | N 4@ 4@
N > N > 0 lo) 9 0 H ‏م‎ 9 0 7“ 5 ‏ب‎ S<
LC L
‏"م‎ | N ‏م‎ | 0 0 X00 ‏لا‎ No 0 lo)
H
‏بي‎ N 0 0 5 ~ vg’ \ C C @® h
N ~ N N ‏نح‎ ‏لم ل‎ ‏؟9©‎ .
AN © ‏ل‎ ‎0 fo) 7 NH 0.0 6 LO 2 0 2 9 0 N ~o
Ng oe 0 ‏.لا .لا بل‎ 6 0 5 ‏ب 5 ب‎
The) 10 6 6 vo vo 74 7
CA CA
0 0
‏ن<5‎ 0 lo} 0 ‏"ب‎ 7
N ~~ <>
PAR ‏يز‎ ‎0 > 1 ‏ل .لا | \ نأي‎ 54 lo) 0 9 1 ‏جلا‎ 0 0٠-0 1 0 0 va 7 >< ‏ا | مح 5 | مع‎ ~ % No 0 lo} lo} 1
Dp 0 00 ١ vo vi َ 1 ~ ~ ١ 0 6 0 7
F Nog~ 5 /7\ 5
C | oo 0 ‏مي‎ ‎F ‏ؤ بج‎ Q 0 A F4CO 0 0 1 1 F ~~
Noor
Ser: VT & 00 o 0 I C
F F x
A Ns F,CO ~
Fo 0 lo)
F ps H
A F Nig~ 0 0 A 0 0
F
Ne! 7 0 ~ Hoge} ~ 0 0
F F rd 4 0 0 0 0 0 0 ‏ض‎ N F AN
N N
F Lo ~ F3CO ~ 0 0 0 0.0 ‏يم‎ SS. 7// ‏ل‎ ‎0 0 0 ‏يا‎ ‎©. ">
N ~ N 0 0 9 0 O, 9
Y S. Y Sw 0 0 > Zz ‏لاا لا‎ 0 0 0 9 0 0 ors Lo 0 0 - 9
N 4 ‏لاا‎ ‎0 0
H F
N._N..- 0,0 ‏ناك ليا‎ \ 5 y 0 ‏يا إ‎
N
0 ‏لا‎ ‎lo) ‎NN NN “a” ca i ME
Ln dH ln do
FF FF lo) 6
N__N N__N “a” “a”
Ng oh ‏مح‎ p= _N OO _N 0 © = | ‏سب‎ ‎lo) 0 00 0,0 0 ‏سب‎ | 2
N { 0 fo)
NY ‏يه‎ ‎Y 5 Y Se 0 0 ‏د‎ © I ©
N N
N ~ 0” °N ~
H o H ‏مم‎ oN 0
SS SS. ad © 2 -
N N
N ~ 0 °N ~
H 0 H 0 0 0
Se 5 6 ‏ب‎ 0 0. ‏إ إ‎
N N
N > 0 - ~
H o H oO oN 0 5ٍِ 5-ٍِ >< Nn 0 0. ‏ض‎ 17
N
N N< 07 °N ~
H 0 0 oN oN
SS. SS. © > 7 0 > 1
N
N ‏.لا‎ 07 °N ~
H 0 H 0 oN oN
SS S< 0 ‏و‎ ١ x oY
N
N ‏.لا‎ 07 - ~
H 0 H 0
0
ON o Od
SS. ~ 7, 0 ‏راصن‎ 9 , N ‏و‎ 0 ١ >
N
N NS 0 °N ~
H 0 H 0 0 AP a X or 0
C0 90 wt N N ~ N
H 0 ‏لا‎ ‎0 ‎0 o Od
SS ~ 0 [ | N N_
AO N ~ N
H 0 0 0
Oy ? Og
Y EN ~ 0 0
OC LGC
0 N N 0
Oy ? Og
Se or 0 0 7/7 0 ١ > Y > 1 ‏.لا‎ N No 0 N N
H 0 0 oN 0
Y 5 Y 5 0 0 ‏و‎ | > © , >
N
0 °N ~ N NS oN 0
Y 5 Y 5 0 0 ‏وي‎ ١ ‏ب‎ oN RN
N
0 °N ~ N ‏.لا‎ ‎N ‏ب‎ 0 9?
Y 8 5 xT 0 0 َ | No” , NX > ‏.لأ‎ ‎0 H 0 502/6 \ ‏ب‎ ‎"6 ‏سب‎ ‎N | N 6 ‏إ‎ ‏م‎ 0 _N 0 6
Y LN SO,Et Y LN SO,Me o P o | - = ~~ ‏لاا لاا‎ 0 0
Y NN NHSO,Et Y ‏حلام‎ NHSO,Me 0 NF ‏تدص‎ ‎= ‏1خ‎ ‎N ‏لاا‎ ‎0 0
Y N- Na, NHSOEE Y ‏لاي‎ NHSO:Me ‏تردص ححص‎ 1 =
N | h N | . ‏وب 0 وب‎ 0 0 0
F ‏ملا‎ NHSOE F NN, NHSOE ‏بح‎ 0"
F 2 ‏ض‎ F 2 , \ ‏لا(‎ 0 N 0 0 ‏ا‎ 0
NHSO,Et SO,Me
NT NX 2 0 Y -1 0 0 1 6 1 _N 0 0 ‏ةالارن ا‎ 05 Y NN SOE ‏لا لا(‎ 0 0 0 oC ~~ \HSOMe ‏م0‎ 06 , ‏ابر‎ ‎N ‎F FN F ‏لاع‎ ‎2 | = ‏لاا لاا‎ 0 0 cr ~~ NHSO_Me cr ~~ NHSO,Me
F FN F FPN
= | 2 0 0 0 0 NHSO,Et
CoCr ‏مال‎ ‎F FN F FN _N _N 0 0 ‏نو‎ > OC =
F F F ‏لاع‎ ‎N 0 ‏لاا‎ ‎0 0
F 0
SO,Me [x ‏ص‎ s0Me 0 F FN or “TN ‏لا 0 لا‎ 0 0 0
F NHSO,Et F NHSO,Me 0 ~0 0 ~0 or ory ‏لاا‎ 0 N 0 0 0 > 5027-1 50/6
N
> ‏وب‎ ‎N ‎ig | \ 7 | 0 ~ 0 N 0 0 0
F NHSO,Et F NHSO,Me } 0 ٍ 0
F N F N
7 = ‏لا | لا‎
N 0 N 0 0 0
SO,Me SO,Me ‏مح‎ va:
NN NN
N > N | >— ‏وب 0 و‎ 0 0 0
F OMe SO,Me 0 ~"o 3 =z N =z N
N | N N ‏لا‎ ‏وب 0 م‎ 0 0 0
F NHSO,Et F NHSO,Me } 0 ٍ 0
F 2 ‏ل ض‎ F , N _N o ‏لاا‎ 0 0 0 0 0
F F
"5 ‏م ل‎ 0" NF ‏تحن‎ ‎F > F >
N N
~o ~ cl ~ 0 0
0 0
F F
BR: SR: ‏حنج‎ 0° NF
F XN F XN
F AN F AN
0 0 0 0
F F
Los ‏م‎ ‎0" NF 0" NF
F > F > ‏.لا‎ N_ 0 0 0 0 ‏ا‎ BS Y BS ‏حل‎ 0" © ©
F NS Cl NS 0 0 0 0
F Ns Ng” / 8 ١ IN nF 00 nF 00
Fo > ~ 0 ~ 0 0 0 0 3 ‏فل إ ف إ‎ ‏تج بحن‎
F > 0 > 7 | N aN 0 ~ ~ 0 0
SO,Me 0
Na 0 - ‏إ‎ N Ss < J d% "> i
N ~ 74 N 0 N ~ 0 0
N N
~ NN ‏ص‎ ‎(J 6% (J 6% 1 ° J © ‏ال( ال(‎
N > N ~N 0 0 1 N ‏صب صب‎ >IT &% >IT &% 0 0 "> ‏ل"‎ ‎F N ~N N ~N 0 0
H H
N NR N NR
> ‏نل‎ > $Y 0 0 > ©" ‏.لا . .لا‎ 0 0 1 N a” a” 5% >< 6% 0 0
OC
N ~N N > 0 0
1 1
Fo 0 0 0 0
X X
MeO ‏.لا‎ | N e cl ~ 0 0
H
H H
‏يلا يي‎ rol 0 9 0 0 0 © ~~ AN
MeO ‏.لا‎ | N e cl ~ 0 0
H
H
Nig N. ~~ 1 Pe) ® =X 0 0 0 0 > ‏؟9© ابل‎ 0 0 ™ 0 0 H “5” N. ~~ o Pe) ‏ل‎ ‎0 0 0 0 © ١
N
~ N_ 0 0
H
H
‏بل‎ N oS ‏اه‎ ‏صل فل‎ \/ 0 0 ‏ا‎ ‏ال اله‎
N
~ N ~ 0 0
H H
N.g~ Nog
ALI ‏لا‎ a LIT 6% 0 0 ‏و ال‎
CC CC
‏تحضير المركبات المشتقة غير المتجانسة التي بها استبداليتم تكوين المركبات المستخدمة في‎ ‏التفاعلات الموصوفة في هذا الطلب وفقا لأساليب التخليق العضوية المعروفة لهؤلاء المتمرسين في‎ ‏هذا المجال؛ بدءا من المواد الكيميائية المتوفرة تجاريا و/أو من المركبات الموصوفة في المراجع‎ ‏الأدبية. يتم الحصول على "المواد الكيميائية المتوفرة تجاريا” من المصادر التجارية القياسية بما في‎
WAcros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, ‏ذلك‎ 5
Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, ‏في ذلك‎
UK), Avocado Research (Lancashire, U.K.) BDH Inc. (Toronto, Canada), , PA), Crescent ‏استر‎ 100761 (Cornwall, U.K.) Chemservice Inc. (West Ch
Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman , NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), iulKodak Company (Roch 10 shire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN ‏-استر‎ 15005 Chemicals (Leic
Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.)
Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.) Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. 15 (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality
Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), 1+5
World Chemicals, Inc. (Rockuville, MD), and Wako Chemicals USA, Inc. .(Richmond, VA) ‏يتم تحديد الطرق المعروفة لأحد اللذين يتمتعون بمهارة عادية في المجال من خلال الكتب‎ 20 ‏المرجعية وقواعد البيانات المختلفة. الكتب المرجعية المناسبة وموضوعات البحث التي تذكر‎
‏بالتفصيل تخليق مواد متفاعلة مفيدة في تحضير المركبات الموصوفة في هذا الطلب؛ أو توفر‎ "Synthetic ‏مراجع للمقالات التي تصف عملية التحضير؛ تتضمن على سبيل المثال»‎
Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; 5. R. Sandler et
PrepaRAtions,” 2nd Ed., Academic Press, New ‏وظيفية‎ ةعومجم٠.,‎ "Organic s', 2nd Ed., W. A. ‏اتفاعل‎ 0116, 1983; H. ©. House, "Modern Synthetic 5
Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic
Chemistry’, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, 5, Mechanisms and Structure’, 4th J=W'Advanced Organic Chemistry: ‏الكتب المرجعية المناسبة الإضافية‎ .0., Wiley—Interscience, New York, 1992 ‏وموضوعات البحث التي تذكر بالتفصيل تخليق مواد متفاعلة مفيدة في تحضير المركبات‎ 0 ‏الموصوفة في هذا الطلب؛ أو توفر مراجع للمقالات التي تصف عملية التحضير؛ تتضمن على‎
Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, ‏سبيل المثال»‎
Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text’ (1996) Oxford University Press, 5
ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic
PrepaRAtions" 2nd Edition ‏وظيفية‎ de seacTRANsformations: A Guide to (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic s, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John (e\WwiChemistry:
Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; OteRA, J. (editor) "Modern 0
Carbonyl Chemistry’ (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, " (1992) ‏.5مجموعات وظيفية‎ "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of
Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, ٠١ W. 6. "Organic
Chemistry’ 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095- 0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry’ 2nd Edition (1993) 5
Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic
‎Starting Materials and‏ :06710815 المركبات الوسيطة ‎An Ullmann's‏ : ‎Encyclopedia’ (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8‏ ‎s' (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 Jelisvolumes; "Organic‏ ‎cle saasvolumes; and "Chemistry of‏ وظيفية 73 ‎John Wiley & Sons, in‏ " ‎.volumes 5‏ يمكن تحديد المواد المتفاعلة المحددة والمناظرة أيضا من خلال مؤشرات المواد الكيميائية المعروفة التي تم تحضيرها بواسطة ‎Chemical AbstRAct Service of the American‏ ‎«Chemical Society‏ التي تكون متوفرة في معظم المكتبات العامة ومكتبات الجامعات؛ إلى ‎ils‏ من خلال قواعد البيانات على شبكة الانترنت ( ‎the American Chemical Society,‏ ‎(Washington, 0.0. 10‏ يمكن الاتصال بها لمزيد من التفاصيل). يمكن تحضير المواد الكيميائية المعروفة ولكن غير المتوفرة تجاريا في الكتالوجات بواسطة أماكن التخليق الكيميائي ‎lil)‏ حيث العديد من أماكن إمداد المادة الكيميائية القياسية (على سبيل المثال؛ تلك المدرجة أعلاه) توفر خدمات تخليق تقليدية. إشارة لعملية التحضير واختيار الأملاح الصيدلانية من المركبات المشتقة غير المتجانسة التي بها استبدال الموصوفة في هذا الطلب تتمثل في .6 ‎P. 1. Stahl 8 C.‏ ‎Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts’, Verlag Helvetica Chimica 5‏ ‎Acta, Zurich, 2002‏ يتم تقديم الطرق العامة لتخليق مشتقات غير متجانسة بها استبدال في؛ ولكن بدون حصر» المراجع التالية: المخترع ‎Briet‏ « واخرون في الطلبات الدولية 112666/2006 و 63768/2005 و ‎TetRAhedron ,(29)58 ,(2002) 5766-5761 « 77550/2008 « 158396/2009 0‏ و 12422/2007 « 12421/2007 « 77551/2008 « ‎T77550/2008 HaveRA‏ « ‎HaveRA ; ;77550/2008 ;99911/2007 ;:al., J.
Med.
Chem « 99911/2007‏ « 0054434/2009 « 29051/2004 are found in ‏مشتقات‎ substituted heterocyclic ‏أمثلة على تخليق‎ Additional / ‏المراجع التالية: 171337/2012; 044157/2011; 097567/2009; 030791/2005 و‎ 21 ١ ( 2011 ) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ‏واخرون‎ « Becknell
Visnik Kharkivs'kogo ‏واخرون‎ « Svechkarev ¢ 7080 - 7067 « (23) - 201 770 « ( 2007 ) « Natsional'nogo Universitetu im. V. N. KaRAzina 5 - 2435 « (18) 35 « Synthetic Communications ‏واخرون‎ Coskun ‏و‎ 207 - 839 « 15 « (2005 ) « Science of Synthesis ‏واخرون‎ « Alvarez ‏و‎ 2443 5¢ 372-359 « (2)53 « (2000 ) « Heterocycles « ‏واخرون‎ « KihaRA ‏و‎ 906
Organic and Bio- : 1 Journal of the Chemical Society ‏؛ واخرون في‎ Couture « KihaRA ‏؛ واخرون‎ 794 - 789 « (7) « (1999 ) « Organic Chemistry 0 ‏واخرون في‎ « Couture ‏؛ و‎ 2476 - 2473 « (12) 48 « ( 1998 ) « Heterocycles ‏واخرون + في‎ « Couturre ‏و‎ 48 - 4433 « (12)52 (1996 ) « TetRAhedron ‏في‎ Natsugari ‏و‎ 3700 - 3697 « (21)37 « (1996) « TetRAhedron Letters
Moehrle ‏و‎ 20-3106 « (16)38 « (1995 ) Journal of Medicinal Chemistry « (1988) « Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) ‏واخرون » في‎ 5
Journal of the Chemical Society, ‏في‎ نورخاو‎ Gore 5¢ 64-459 « (10)321
Organic and Bio—Organic Chemistry : 1 Perkin TRAnsactions ‏واخرون ¢ في‎ « NaRAsimhan 5 ¢ 3-481 « (3) « (1988) « (1999 - 1972) « (3) « (1987) « Journal of the Chemical Society, Chemical Communications « (1975) « Journal of Organic Chemistry ‏واخرون ؛ في‎ « Henry 5¢2-191¢ 0 -559 ¢< 90 « (1960 ) « Berti, Gazzetta Chimica Italiana « 6-1760 « (12)40 « 49 « (1959) Annali di Chimica (Rome, Italy) ‏اخرون ؛ في‎ Berti ‏؛ و‎ 2 (1996 ) TetRAhedron ‏في‎ » (5 als « Couture ‏و‎ ¢ 2012/000595 » 68 - 3 ‏؛ و 2006/030032 «¢ و‎ 2010/069504 « 2010/069504 « 48-4433 « (12)52 « ‏واخرون‎ « MishRA ‏الطلبات الدولية 2005/095384 « 2005/0222159 و 064984 ؛ و‎ 25
« في ‎European Journal of Organic Chemistry‏ )2013( « 4)2013( « 693 - 700 و ‎Vachhani‏ « واخرون في ‎TetRAhedron‏ « )2013( « 1)69( « 365-359 « و ‎Xie‏ « واخرون في ‎European Journal of Medicinal Chemistry‏ « )2010( « 1)45( « 218-210 ¢ و ‎Mukaiyama‏ « واخرون « ‎Bioorganic & Medicinal‏ ‎Chemistry 5‏ « )2004( جزئ )2007( « 2)15( « 885-868 « والطلب الياباني رقم 2 )و ‎Wang‏ + واخرون « 7(9) » 582-574 ؛ طلب رقم 2000/023487 » والطلب الامريكي رقم 2006/0287341 ؛ و والطلب الصيني رقم 1031083675 ؛ و ‎Hares‏ « في ‎Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences‏ « ) 1991( / 1(32- 2( « 14-303 ؛ والطلبات الدينماركية رقم 52356005 52133898 2133998 ؛ 0 53816422 2011970 و المخترع ‎Staehle‏ « واخرون في ‎Justus Liebigs Annalen‏ ‎der Chemie‏ « )1973( « 08( ؛ 1275 - 81 . في بعض النماذج؛ يتم تحضير المركبات المشتقة غير المتجانسة التي بها استبدال التي تم الكشف عنها في هذا الطلب بواسطة طرق التخليق العامة الموصوفة أدناه في المخططات 6-1. يُعتزم أن تكون هذه الالمخططات واضحة لأحد المتمرسين في المجال ولا تكون مقيدة. تكون الطرق الإضافية لتخليق المركبات المشتقة غير المتجانسة التي بها استبدال التي تم الكشف عنها في هذا الطلب متوفرة بسهول لأحد المتمرسين في المجال. المخطط 1 بض ‎“COL COL‏ ‎uo‏ | = . جه الح حضف يتم تقديم طريقة لتحضير مركبات ‎Wy‏ للصيغة ‎(I)‏ في المخطط 1. يتم إخضاع 6-برومو-2- 0 ميثيل أيزو كوبنولين-12(1!)-أون ‎6-Bromo-2-methylisoquinolin—1(2H)-one‏ (1-
1( لتفاعل اقتران تشابكي محفز بالبلاديوم 1801070ل08لتقديم أيزو كوينولينون
‎isoquinolinone‏ 1 -2. تقدم المعالجة بالبروم ‎Bromination‏ في ظل الظروف الحمضية
‏مركب 3-1. تفاعل اقتران تشابكي محفز بالبلاديوم 180170ا8مإضافي مع حمض بورونيك
‎boronic acid‏ أو استرء يقدم الأيزو كوبنولينون ‎.4-lisoquinolinone‏ على نحو بديل؛
‏5 اقتران تشابكي محفز بالبلاديوم 1801070ل09للمركب 3-1 مع 4 4؛ 5؛ 5-تترا ميثيل-2-(تترا
‏ميقيل-1؛ 3 2-داي ‎LS‏ بورولان-2-يل)-1؛ 3 2-داي ‎LS‏ بورولان -4,4,5,5
‎tetramethyl-2-(tetramethyl-1,3,2~dioxaborolan-2-yl)-1,3,2~-
‎Ishiyama et al., J. ( MiyauRA ‏في ظل الظروف الموصوفة بواسطة‎ dioxaborolane
‎(Org.
Chem. 1995, 60, 7508-7510‏ يقدم استر البورون 5-1. تفاعل اقتران تشابكي 0 محفز بالبلاديوم 081180010إضافي للمركب 5-1 مع هاليد ‎halide‏ مناسب يقدم الأيزو
‎.6-lisoquinolinone ‏كوبنولينون‎
‏المخطط 2
‏3 مم ‎Suzuki R TO‏ 0 قح مسي ‎Roe‏ ‏لا بلطا ‎NG‏ الت ‎NG‏ ‏0 0 0 2-3 2-2 2-1 ‎Br RA‏ ‎Suzuki 8 TC‏ ص ‎Bra R‏ لا ? للا يم ‎AcOH 0 0‏ 25 24
‏يتم تقديم طريقة لتحضير مركبات وفقا للصيغة ) ‎I‏ ( في المخطط 2 يتم إخضاع 6-برومو-2 - ميثيل أيزو كوبنولين-12(1!)-أون ‎6-Bromo-2-methylisoquinolin—1(2H)-one‏ (2-
‏1( لتفاعل اقتران تشابكي محفز بالبلاديوم ‎palladium‏ مع 4 4« 5< 5-تترا ميثيل-2-(تترا
‏ميقيل-1؛ 3 2-داي ‎LS‏ بورولان-2-يل)-1؛ 3 2-داي ‎LS‏ بورولان -4,4,5,5
‎tetramethyl-2-(tetramethyl-1,3,2~dioxaborolan-2-yl)-1,3,2~-
‎ail dioxaborolane‏ استر بورون 2-2 تفاعل اقتران تشابكي محفز بالبلاديوم ‎Slapalladium | 0‏ للمركب 2-2 مع هاليد 781106امناسب يقدم المركب 3-2. تقدم المعالجة
بالبروم ‎Bromination‏ في ظل الظروف الحمضية مركب 4-2. تفاعل اقتران تشابكي محفز بالبلاديوم ‎palladium‏ إضافي مع حمض بورونيك ‎acid‏ 00016 أو استر؛ يقدم الأيزو كوبنولينون 15001000006 2 -5. المخطط 3 ‎Br Br RA‏ ‎RGIS NaH, Mel RS Suzuki RS‏ ‎N‏ | سس ‎ZN _— | N‏ ‎R6 R6 ~ R6 ~‏ ‎OH 0 0‏ 33 32 3-1 يتم تقديم طريقة لتحضير مركبات ‎Wy‏ للصيغة ‎(I)‏ المخطط 3. يتم إخضاع مشتق 5-برومو بيريدين-2-ول ‎5-Bromopyridin-2-ol‏ )1-3( للألكلة ‎alkylation‏ مع ميثيل يوديد ‎Amethyl iodide‏ ظل الظروف القاعدية لتقديم مشتق 5-برومو-1-ميثيل بيريدين-11(2)- أون ‎5-bromo-1-methylpyridin-2(1H)-one‏ ذو الصلة (2-3). تفاعل اقتران تشابكي 0 محفز بالبلاديوم ‎palladium‏ إضافي للمركب 2-3 مع هاليد ‎halide‏ مناسب يقدم المركب 3- 3 المخطط 4 ‎Br Br RA‏ ‎R2 R2 R2‏ ‎(Boc),O x Suzuki >‏ > ‎BocHN ~ HN ~ HN ~‏ 8 8 8 4-3 4-1 42 ‎RCHO,‏ ‎RX, NaH NaBH,CN |‏ ‎Br RA‏ ‎RY AS RY =X‏ .لا ‎Rn No RN‏ ‎Boc 0 0 5‏ 4-4 ‎HCl 47‏ ‎Br RA‏ ‎REA Suzuki RY 8‏ لا ‎RN | No RN‏ مم ‎H‏ لم " 4-6 4-5
يتم تقديم طريقة لتحضير مركبات وفقا للصيغة (اا) في المخطط 4. يتم استخدام مشتق 3-أمينو- 5-برومو-1-ميثيل بيريدين -11(2!)-أون ‎5-bromo-1-methylpyridin-2(1H)-one‏ 1-4 كمادة بادئة لعدة طرق. في طريقة ‎sandy‏ يتم إخضاع مركب 1-4 مباشرة لتفاعل اقتران تشابكي محفز بالبلاديوم ‎(snp anil palladium‏ 01000©6/ا3-40. يتم إخضاع المجموعة الأمينية للمركب 3-4 لمعالجة اختزالية بالأمين مع ألدهيد وعامل اختزال؛ مثل سيانو بوروهيدريد الصوديوم ‎«Sodium hydride sodium cyanoborohydride‏ لتقديم المركب المشتق الأميني الذي به استبدال 7-4. تنطوي طريقة ثانية على ألكلة انتقائية للمجموعة الأمينية للمركب 1-4 ‎fas‏ بحماية المجموعة الأمينية ‎Jie‏ كريامات ‎.BOC carbamate‏ ألكلة الكريامات ‎Alkylation of the carbamate‏ ظل الظروف القاعدية يليها إزالة كريامات ‎BOC‏ في ظل 0 الظروف الحمضية تقدم المركب الأميني الثانوي ‎secondary amine‏ 5-4. معالجة 5-4 مع هاليد 1806امناسب في ظل ظروف اقتران تشابكي محفز بالبلاديوم ‎palladium‏ تمنح مركب 6-4. المخطط 5
Br Br RA ‏يض‎ TosMIC, NaH ‏خرص‎ Suzuki NN
Ns ENA -— ‏ارا‎ 0 0 0 5-1 5-2 5-3 يتم تقديم طريقة لتحضير مركبات وفقا للصيغة ‎(IV)‏ في المخطط 5. يتم إخضاع 5-برومو-1- ميثيل بيرازين-1(2 ١١)-أون ‎5-Bromo-1-methylpyrazin—-2(1H)-one‏ (1-5) لتفاعل تكوين حلقات من ايميدازول بواسطة المعالجة باستخدام توسيل ميث أيزو سيانيد ‎(TOSMIC)‏ في ‎Ja‏ الظروف القاعدية ( ‎Hoogenboom et al., Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.‏ )1988( 987( لتقديم 5-برومو-7-ميثيل ايميدازو[1» 8-5]إبيرازين-17(8)-أون -5 ‎bromo-7-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-8(7H)-one 0‏ (2-5). تفاعل اقتران تشابكي محفز بالبلاديوم ‎palladium‏ للمركب 2-5 مع هاليد ‎halide‏ مناسب يقدم المركب 3-5. المخطط 6
ا© ‎NaH, Mel NZ | > NCS NZ >‏ = | حلم لا ‎N‏ جم ‎N Ne,‏ ا#طات اللر ع ‎OH 0 0‏ 6-3 6-2 6-1 ‎RA RA‏ ‎Suzuki NZ | = Ha 00 >‏ 0 0 6-5 6-4 يتم تقديم طريقة لتحضير مركبات وفقا للصيغة ) ‎Il‏ { في المخطط 6. يتم إخضاع 2 6- نافثيريدين -1-ولا11810-1-0/ا2,6-108011 (1-6) للألكلة ‎ae alkylation‏ ميثيل يوديد ‎methyl iodide‏ ظل الظروف القاعدية لتقديم 2-ميثيل-2؛ 6-نافثيريدين-1 (12!)-أون (6- 2). كلورة 2-6 مع لا-كلورو سكسينيميد ‎N—chlorosuccinimide‏ تقدم المركب كلورو 3-6. معالجة 3-6 في ظل ظروف اقتران تشابكي محفز بالبلاديوم ‎palladium‏ مع هاليد ‎halide‏ ‏مناسب تقدم المركب 4-6. الاختزال الانتقائي لمشتق 2 6-نافثيريدينون -2,6 ‎naphthyridinone‏ يقدم مشتق 5؛ 6« 7« 8-تترا هيدرو -2؛ 6-نافثيريدين ‎Os (H2)1=‏ ‎5,6,7,8—tetrahydro-2,6—-naphthyridin—1(2H)-one‏ 5-6. فى كل من إجراءات التفاعل المحددة أعلاه أو المخططات؛ يمكن اختيار مجموعات الاستبدال المختلفة من بين مجموعات الاستبدال المختلفة التي تم ذكرها بخلاف ذلك في هذا الطلب. التركيبات الصيدلانية في نماذج معينة؛ يتم إعطاء المركب المشتق غير المتجانس الذي به استبدال على النحو الموصوف في هذا الطلب كمادة كيميائية نقية. في النماذج الأخرى؛ يتم دمج المركب المشتق غير 5 المتجانس الذي به استبدال الموصوف في هذا الطلب مع مادة حاملة مناسبة أو مقبولة صيدلانيا (يشار إليها أيضا في هذا الطلب باسم سواغ مناسب (أو مقبول) صيدلانيا؛ سواغ مناسب (أو مقبول) فسيولوجيا» أو مادة حاملة مناسبة (أو مقبولة) فسيولوجيا) منتقاه على أساس طريقة مختارة لللإعطاء والممارسات الصيدلانية القياسية على النحو الموصوف»؛ على سبيل المثال ؛ فى
‎Remington: The Science and PRActice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed.‏ ‎.(Mack Pub.
Co., Easton, PA (2005)‏ بالتبعية؛ يتم في هذا الطلب تقديم تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب مشتق غير متجانس به استبدال واحد على الأقل؛ أو متجاسم؛ ملح مقبول صيدلانياء هيدرات؛ ذوابة؛ أو لا١-أكسيد‏ من ذلك؛ معا إلى جانب واحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة صيدلانيا. المادة الحاملة(المواد
الحاملة) (أو السواغ(السواغات)) تكون مقبولة أو مناسبة إذا كانت المادة الحاملة متوافقة مع المكونات الأخرى للتركيبة وغير الضارة على المستقبل (أي؛ الخاضع) للتركيبة. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة (ا)» (18)؛ أو (0ا)» أو ملح منه مقبول صيدلانياء وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على
0 مركب وفقا للصيغة (ا!)» (8اا)؛ أو ‎(IIb)‏ أو ملح ‎die‏ مقبول ‎(Liana‏ وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة ‎oI)‏ أو (8!!!)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة ‎(IV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة (/)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء وسواغ مقبول
5 صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة ‎(VIb) ¢(VIa)‏ ‎¢(VId) (Vic)‏ أو ‎(Vie)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة ‎(VII)‏ أو ‎(Vila)‏ أو ملح منه مقبول ‎(Liana‏ وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ‎Wy‏ ‏للصيغة ‎(VIII)‏ أو ‎(VIIa)‏ أو ملح منه مقبول ‎(Liana‏ وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج
0 واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة ‎o(IX)‏ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة (ال24)؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيا؛ وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة ‎(XII)‏ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة ‎(XIV)‏ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء
5 وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة
‎(XV)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة ‎(XVI)‏ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة (20/11)؛ أو ملح منه مقبول ‎(Liana‏ وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ‎Wy‏ ‏5 للصيغة ‎(XVII)‏ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة
صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة ‎(XIX)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة ©20)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة ‎(XX)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياء وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد
0 تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة (ا2061)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة ‎(XX‏ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح ‎die‏ مقبول ‎Li tna‏ وسواغ مقبول صيدلانيا. يقدم نموذج واحد تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا للصيغة ‎((XXV)‏ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياء
وسواغ مقبول صيدلانيا. في نماذج معينة؛ يكون المركب المشتق غير المتجانس الذي به استبدال على النحو الموصوف في هذا الطلب نقي إلى حد كبير» باعتباه يحتوي على أقل من حوالي 75 أو أقل من حوالي 71؛ أو أقل من حوالي 70.1؛ من الجزيئات الصغيرة العضوية الأخرى؛ مثل المركبات الوسيطة الملوثة أو المنتجات الثانوية التي يتم تكوينهاء على سبيل المثال؛ في واحدة أو أكثر من خطوات طريقة
0 تخليق. تتضمن صور الجرعة المناسبة؛ على سبيل المثال» ‎cal BY‏ الحبوب»؛ الأكياس المغلفة؛ أو كبسولات من الجيلاتين الصلب أو الرخوء ميثيل السليلوز أو من مادة مناسبة أخرى سهلة الذويان في الفناة الهضمية. يتم استخدام مواد حاملة غير سامة مناسبة تتضمن؛ على سبيل ‎(Jia)‏ درجات صيدلانية من المانيتول؛ اللاكتوز؛ النشاء ستيرات الماغنسيوم؛ ساكارين الصوديوم؛ مسحوق التلك؛
5 السليلوز؛ الجلوكوز؛ السكروز؛ كربونات الماغنسيوم؛ وما شابه. (انظرء ‎Remington: Mie‏
‎The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed.
Mack Pub.‏ ‎.(Co., Easton, PA (2005)‏ قد تختلف جرعة التركيبة التى تشتمل على مركب واحد على الأقل مشتق غير متجانس الحلقة به استبدال على النحو الذي تم وصفه هناء اعتمادًا على ‎Alla‏ المريض ‎Hig)‏ إنسان)؛ أي؛ مرحلة المرضء ‎Als‏ الصحة العامة؛ العمرء وعوامل أخرى سوف يستخدمها شخص ماهر فى الفن الطبى لتحديد الجرعة. قد يتم إعطاء تركيبات صيدلانية بطريقة ملائمة للمرض الذي يتم معالجته (أو الوقاية منه) على النحو الذي تم تحديده من قبل الأشخاص مهرة في الفن الطبيى. سوف يتم تحديد جرعة ملائمة ومدة مناسبة وتواتر الإعطاء من خلال مثل هذه العوامل كحالة المريض» نوع وحدة المرض الذي يعاني منه المريض ¢ وطريقة ا لإعطاء ‎٠‏ بوجه عام ؛ توفر جرعة ملائمة ونظام علاجي التركيبة (التركيبات) بكمية كافية لتوفير فائدة علاجية و/أو وقائية ‎Olle)‏ نتيجة إكلينيكية محسنة؛ مثل فترات هدأة مرض كاملة أو جزئية أكثر حدوثًاء أو فترات أطول من البقاء على قيد الحياة بشكل خالٍ من المرض و/أو البقاء على قيد الحياة بوجه عام؛ أو تخفيف حدة الأعراض. قد يتم تحديد الجرعات المثلى بوجه عام باستخدام نماذج تجريبية و/أو تجارب إكلينيكية. قد تعتمد الجرعات 5 1 المتلى على كتلة جسم ¢ ‎U)s‏ ¢ أو حجم دم المربيض . تتراوح الجرعات الفموية ما بين حوالي 1.0 مجم وحوالي 1000 مجم؛ من مرة إلى أربع مرات؛ أو أكثرء كل يوم 0 تثبيط نطاق البرومو الكروماتين 007007810 عبارة عن معقد من ال ‎DNA‏ والبروتين الذي يُشكِل كروموسومات. 0 الهستونات عبارة عن مكون بروتينى أساسى من الكروتين» تعمل كملفات يلتف حولها ال ‎DNA‏ ‏تتأثر التغييرات فى تركيب الكروماتين بتعديلات تساهمية من بروتينات الهستون ‎Histones‏ ‏وببروتينات غير مرتبطة بالهستون. تكون العديد من فئات الإنزيمات معروفة والتي تقوم بتعديل الهستونات من مواقع متنوعة.
يكون علم الوراثة التحليلي عبارة عن دراسة التعيرات الوراثية في التعبير الجيني التي تنتج عن آليات بخلاف متوالية ‎DNA‏ ذات الصلة. تشتمل الآليات الجزيئية التي تلعب دورًا في تنظيم علم الوراثة التحليلي على إدخال مجموعة الميثيل على ال ‎DNA‏ وتحورات الكروماتين/الهستون. تكون جينومات الكائنات حقيقية النواة عالية التنظيم بداخل نواة الخلية. من المطلوب أن يكون هناك تدميج هائل لتعبئة ‎ADEN‏ مليارات من نيوكليوتيدات الجينوم البشري ‎nucleotides of the‏
.nucleus of a cell ‏101180اداخل نواة خلية‎ genome ‏تكون الهستونات عبارة عن مكونات بروتينية رئيسية من الكروماتين. هناك ما يبلغ بالإجمال ستة‎ ‏مرتبة في طائفتين: هستونات‎ (HS 5 (HE (H3 (H2B (H2A (HI) ‏طوائف من الهستونات‎ ‏تكون الوحدة الأساسية من‎ (HS 5 HT) ‏وهستونات رابطة‎ (H4 (H3 1128 (H2A) ‏جوهرية‎
0 الكروماتين 20100800 عبارة عن النيوكليوسوم؛ الذي يتكون من حوالي 147 زوج من قواعد ‎DNA‏ الملتفة حول ثماني الهستونات الجوهرية؛ المكون من نسختين كل منها من الهستونات الجوهرية ‎H4 (H3 128 (H2A‏ يتم بعد ذلك تنظيم وحدات النيوكليوسوم ‎NUCIEOSOME‏ الأساسية وتكثيفها بواسطة تجمع وطي النيوكليوسومات لتكوين شكل تركيبي كروماتيني عالي التكاثف. يكون مدى من حالات مختلفة من
5 التكاثف ممكدًا؛ ويتنوع إحكام الشكل التركيبي للكروماتيني أثناء دورة الخلية؛ مع كونه الأكثر انضغاطًا أثناء عملية انقسام الخلية. يلعب الشكل التركيبي للكروماتين دورًا حاسمًا في تنظيم استنساخ الجينات؛ الذي لا يمكن أن يحدث بشكل فعال من الكروماتين 000010810 عالي التكاثف. يتم التحكم في الشكل التركيبي للكروماتين عن طريق سلسلة من التعديلات التي تتم بعد الترجمة لبروتينات الهستون» بصورة
0 ملحوظة الهستونات ‎(HE 5 H3‏ وبالشكل الأكثر شيوعًا في ذيول الهستونات التي تمتد إلى ما وراء الشكل التركيبي للنيوكليوسوم القلبي. تتضمن هذه التعديلات إدخال مجموعات الأسيتيل؛ الميثيل؛ الفسفوريل؛ الريبوزيل؛ المعدل الشبيه باليوديكويتين الصغير؛ اليوبيكنة؛ السيترولينية؛ النزع الإميني؛ وإدخال مجموعة البيوتينيل. ومن الممكن أن يتم أيضًا تعديل قلب الهستونات ‎H2A‏ و13. تكون
التعديلات الهستونية متكاملة مع عمليات بيولوجية متنوعة مثل التنظيم الجيني؛ إصلاح ال ‎DNA‏ التكاثف الكروموسومي. إدخال مجموعة الأسيتيل على الهستونات ونطاقات البرومو بوجه عام يرتبط إدخال مجموعة أسيتيل على الهستون بتنشيط الاستنساخ الجيني؛ حيث أن التعديل معروف بكونه يفكك من اتحاد ال ‎DNA‏ وثماني الهستون عن طريق تغيير الكهربية الاستاتيكية. بالإضافة إلى هذا التغيير الفيزيائي» تُعرف بروتينات خاصة بكونها ترتبط بوحدات بنائية من الليسين تم إدخال مجموعات الأسيتيل عليها بداخل الهستونات من أجل قراءة شفرة التخلق المتوالي. تكون نطاقات البرومو نطاقات مميزة صغيرة )1107 حمض أميني) بداخل البروتينات المعرفة بارتباطها بمتواليات الليسين التي تم إدخال مجموعات الأسيتيل عليها بشكل شائع؛ ولكن بشكل 0 غير حصري؛ في سياق الهستونات. حوالي 50 بروتين معروفة باحتوائها على نطاقات برومو؛ ويكون لهم مدى من الوظائتف بداخل الخلية. تشتمل عائلة ‎BET‏ المكونة من نطاق البرومو المحتوي على البروتينات على 4 بروتينات (8502؛ ‎(BRD-t; 8804 (BRD3‏ تحتوي على نطاقات برومو ترادفية قادرة على الارتباط باثنين من الوحدات البنائية من الليسين وعن قرب شديد؛ مزيدة من اختصاصية التفاعل. 5 لقد تم تضمين البروتينات المحتوية على نطاق برومو قادر على التعرف على الليسينات الليسين التي تم إدخال مجموعات الأسيتيل عليها على الهستونات ‎Jie)‏ بروتينات ‎BET‏ والبروتينات غير ‎(BET‏ في مرض تكاثري. يموت الفئران معطلة جين 8804 خلال وقت قصير من الزراعة وتكون منقوصة في قدرتها على الحفاظ على الكتلة الخلوية الداخلية؛ وتبدي اللاقحات غير المتجانسة عيوب نمو قبل ويعد الولادة مرتبطة بمعدلات تكاثرية منخفضة. ينظم ‎BRD4‏ الجينات 0 التي يتم التعبير عنها أثناء ‎MGI‏ متضمنة الجينات المرتبطة ‎sails‏ ¢ ويبقى مرتبطًا بالكروماتين
Dey, et al. (2009) Mol. Biol. Cell 20:4899-( ‏طوال الدورة الخلوية‎ 7 ‏و-م‎ (Mediator) ‏ارتباطًا فيزبائيًا أيضًا بالوسيط‎ BRD4 ‏يرتبط‎ (4909
Yang, et al. )2005( ( ‏لتسهيل التطويل الاستنساخ الجيني‎ (TI ‏(49ا010/سيكلين‎ TEFD .) Yang, et al. (2005) Mol. Cell 19:535-545¢Oncogene 24:1653-2
يكون 00/49 هدف مؤكد في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن ‎(CLL)‏ ويكون ‎tape‏ بالاستنساخ المعتمد على ‎Rahl, et al. «Phelps, et al.
Blood 113:2637-2645( c-Myc‏ ‎Cell 141:432-445‏ )2010((. يتغير موضع 85404 ببروتين ‎NUT‏ بالمرضى الذين يعانون من ورم سرطاني على الخط المتوسط مميت؛ شكل عدواني من ورم سرطاني بشري للخلايا الحردفية ( ‎French, et al.‏ ‎French, et al. (2003) Cancer ¢(2001) Am.
J.
Pathol. 159:1987-1992‏ ‎(Res. 63:304-307‏ يدعم التحليل داخل المختبر بواسطة ‎RNAI‏ دورًا سببيًا لا ‎BRD4‏ في هذا الإزفاء الكروموسومي 1)15؛(19 المتكرر. تم استنتاج أن تثبيط نطاقات برومو ‎BRD4‏ ‏يتسبب في وقف نمو/تمايز السلالات الخلوية من ‎BRDA-NUT‏ داخل المختبر وداخل الكائن الحي ( ‎Filippakopoulos, et al. "Selective Inhibition of BET Bromodomains,"‏ ‎.(Nature (published online September 24, 2010)‏ تم تضمين البروتينات المحتوية على نطاق برومو أيضًا ‎Jie)‏ بروتينات ‎(BET‏ في أمراض التهابية. تنظم بروتينات ‎(BRD3 (BRD2 Mie) BET‏ 8804؛ 5 ‎(BRDT‏ تجمع معقدات كروماتينية تعتمد على إدخال مجموعات الأسيتيل على الهستون التي تتحكم في التعبير الجيني الالتهابي (138:129-145 ‎LeRoy, et al. ¢Hargreaves, et al. (2009) Cell‏ ‎Jang, et al. (2005) Mol.
Cell 19:523-534¢(2008) Mol.
Cell 30:51-0‏ ؛ ‎.(Yang, et al. (2005) Mol.
Cell 19:535-545‏ يتم تقليل الجينات الالتهابية الرئيسية (جينات الاستجابة الثانوية) بشكل متحكم فيه عند تثبيط نطاق البرومو الخاص بالعائلة الفرعية ‎BET‏ وتتوازن الجينات غير المستجيبة (جينات الاستجابة الأولية) من أجل الاستنساخ الجيني. 0 يحمي تثبيط نطاق برومو ‎BET‏ من الصدمة السمية الداخلية المستحثة ‎LPS‏ والتعفن المستحث بالبكتريا داخل ‎CA‏ الحي ) ‎Nicodeme, et al. "Suppression of Inflammation by a‏ ‎.(Synthetic Histone Mimic," Nature (published online November 10, 2010)‏ تم العثور على أن البروتينات المحتوية على نطاق برومو ‎fie)‏ بروتينات ‎(BET‏ تلعب دورًا في العدوى الفيروسية. على سبيل المثال؛ يتم تضمين 8804 في الطور الأولي من عدوى فيروس 5 الورم الحلمي البشري ‎(HPV)‏ الذي يتم فيه الحفاظ على الجينوم الفيروسي في إيبيسوم
كروموسومي خارجي في النسيج الطلائي القاعدي. في بعض السلالات من ‎(HPV‏ يعمل ارتباط 4 ببروتين ‎HPV E2‏ على ربط الجينوم الفيروسي بالكروموسومات. يكون 2 حاسمًا بالنسبة لكل من كبت 56/17 وتنشيط الجينات الفيروسية ل ‎HPV‏ يعرقل خلل تفاعل ‎BRD4‏ ‎BRD4-E2‏ التنشيط الجيني المعتمد على ‎(E2‏ يعمل 804 ‎Wal‏ على ربط فئات أخرى من الجينومات الفيروسية بالكروماتين 003000810العائل ‎Sie)‏ فيروس الهربس؛ فيروس إيبشتاين- بار). تم أيضًا العثور على أن البروتينات التي تحتوي على نطاق برومو ترتبط بوحدات ليسين تم إدخال مجموعات أسيتيل على بروتينات بخلاف الهستونات. على سبيل المثال» يسمح نطاق البرومو الخاص بمنشط مشترك استنساخي بروتيني مرتبط ب ‎(CBP) CREB‏ بالتعرف على 053 بواسطة ‎Lys382 0‏ الذي تم إدخال مجموعة أسيتيل إليه. يتبع التفاعل بين نطاق البرومو وأسيتيل-53م ‎DNA als‏ ويعزز من التنشيط الاستنساخي المستحث بال 053 لمثبط ‎CDK‏ الذي هو 21م وتوقف الدورة الخلوية. 8 عبارة عن بروتين آخر جديد يحتوي على نطاق ‎«gag‏ من المعتقد أن وظيفته البيولوجية تعمل بشكل مشابه لل ‎ACF]‏ جينات الدروسوفيلا ‎BAZ2B Drosophila‏ متحدة الأصل. 5 تلعب معقدات ‎ACF‏ أدوارًا في تكوين حيز منتظم للجسيم النووي أثناء التجمع الكروماتيني وتؤثر على عوائد ‎ale]‏ نمذجة مختلقة عند مواضع مستهدفة. يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة (ا)» (8ا)؛ أو (0ا). يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين ‎bromodomain‏ لمركب له 0 الصيغة (اا)» (8اا)؛ أو (0اا). يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة ‎(lll)‏ أو ‎(lla)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة ‎(IV)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة (/1). يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم 5 اتتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة
‎(Vie) (Vib) (Via)‏ (1/10)؛ أو (1/18). يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة (ا1/) أو (1/118). يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة ‎(VII)‏ أو ‎(Villa)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة ‎(IX)‏
يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة ‎(XI)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة ‎(XI)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب
0 له الصيغة ‎(XIV)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة ‎(XV)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة ‎(XVI)‏ ‏يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة (20/11). يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية
5 تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة ‎(XVII)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة ‎(XIX)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة ‎(XX)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له
0 الصيغة ‎(XX)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة ‎(XXII)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة ‎(XXII)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة ‎(XXIV)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ
5 الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة ‎(XXV)‏
يوفر أحد النماذج طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة (ا)» (8ا)؛ أو (0ا). يوفر أحد النماذج طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة (!!)؛ (2اا)؛ أو (0اا). يوفر أحد النماذج طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة )1 | { 3 أو ‎la)‏ | { . يوفر أحد النماذج طريقة ‎Jail‏ تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة ‎IV)‏ ( . يوفر أحد النماذ ‎z‏ طريقة ‎Jail‏ تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة (/1). يوفر أحد النماذج 0 طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة ‎«(VIa)‏ (5ا/ا)؛ ‎(Vid) (Vic)‏ أو ‎(Vie)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة )1 ‎(VI‏ 3 أو ‎(VI la)‏ . يوفر أحد النماذج طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض 5 البرومودومين لمركب له الصيغة ‎(VI)‏ أو (1/1118). يوفر أحد النماذج طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة ‎IX)‏ ( . يوفر أحد النماذ ‎d‏ طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة ‎(XI)‏ يوفر أحد التماذج طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل 0 على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة ‎(XIN)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة ‎(XIV)‏ . يوفر أحد النماذ ‎d‏ طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة ‎(XV)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل 5 على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة ‎(XVI)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين
لمركب له الصيغة ) | ‎(XVI‏ . يوفر أحد النماذ ‎d‏ طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة (00/111). يوفر أحد النماذج طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة ‎(XIX)‏ + يوفر أحد النماذج طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين
لمركب له الصيغة ‎(XX)‏ . يوفر أحد النماذ ‎d‏ طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة ‎(XX)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة (ال04ل). يوفر أحد النماذج طريقة لتثبيط تعرف
0 يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة ) ‎(XXI I‏ . يوفر أحد النماذ ‎d‏ طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة ‎(XXIV)‏ ‏يوفر أحد النماذج طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة ‎(XXV)‏ .
5 يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة (©ل)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ الصيغة ‎(X)‏ ‎Cus‏ ‎R2‏ يتم اختيارها من 0113 01120113 ‎«CH2D «CF3 01172 01127 (CH2CF3‏
‎«CD3 4 «CHD2 0‏ ‎X5‏ تكون عبارة عن 0-85 أو ‎iN‏ ‏6 تكون عبارة عن 0-86 أو ‎iN‏ ‎XT‏ تكون عبارة عن 0-87 ‎Jf‏ لا؛
8 تكون عبارة عن ©-8» أو !ا؛ ‎Gus‏ ليس أكثر من اثنين من ‎XT X6 X5‏ أو ‎X8‏ يمكن أن يكونا عبارة عن لا؛ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين» هالوجين» ‎«—N(Ro61)2 «—NHR61 (—OR61 «(—CN—OH‏ ألكيل؛ سيكلو ‎(JST‏ سيكلو ألكيل ألكيل» أريل؛ آرألكيل؛ سيكليل غير متجانس؛ سيكليل غير متجانس ‎(dl‏ أريل غير متجانسة؛ أو أريل غير متجانسة ‎(Jl‏ حيث كل من ‎ROT‏ تكون منتقاه
على حدة من ألكيل؛ سيكلو ألكيل» سيكلو ألكيل ألكيل» أريل؛ آرألكيل؛ سيكليل غير متجانس؛ سيكليل غير متجانس ألكيل؛ أريل غير متجانسة؛ أو أريل غير متجانسة ألكيل؛ ‎R6‏ تكون عبارة عن هيدروجين»؛ هالوجين» ‎«—N(Ro61)2 «—~NHR61 (-OR61 «—OH,-CN‏ ألكيل؛ سيكلو ‎(JST‏ سيكلو ألكيل ألكيل» أريل؛ آرألكيل؛ سيكليل غير متجانس؛ سيكليل غير
0 متجانس ألكيل؛ أريل غير متجانسة؛ أو أريل غير متجانسة ‎(Jl‏ حيث كل من ‎ROT‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل؛ سيكلو ألكيل» سيكلو ألكيل ألكيل» أريل؛ آرألكيل؛ سيكليل غير متجانس؛ سيكليل غير متجانس ألكيل؛ أريل غير متجانسة؛ أو أريل غير متجانسة ألكيل؛ ‎R7‏ تكون عبارة عن هيدروجين»؛ هالوجين» ‎«—N(Ro61)2 «—~NHR61 (-OR61 «—OH,-CN‏ ألكيل؛ سيكلو ‎(JST‏ سيكلو ألكيل ألكيل» أريل؛ آرألكيل؛ سيكليل غير متجانس؛ سيكليل غير
5 متجانس ‎(dl‏ أريل غير متجانسة؛ أو أريل غير متجانسة ‎(Jl‏ حيث كل من ‎ROT‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل؛ سيكلو ‎(JST‏ سيكلو ألكيل ألكيل» أريل؛ آرألكيل؛ سيكليل غير متجانس؛ سيكليل غير متجانس ألكيل؛ أريل غير متجانسة؛ أو أريل غير متجانسة ألكيل؛ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين؛ هالوجين» أو ألكيل؛ و ‎RA‏ تكون ‎Ble‏ عن مجموعة أريل أو مجموعة أريل غير متجانسة.
يقدم نموذ ‎AT z‏ طريقة لتنظيم انتساخ الجين فى خلية؛ حيث المركب له الصيغة 0 يكون له البنية ‎RA Cua‏ تكون عبارة عن مجموعة فينيل بها استبدال. يقدم نموذج آخر طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة (6). يقدم نموذج آخر طريقة تثبيط تعرف
يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من ‎ig‏ حيث المركب له الصيغة ‎(X)‏ يكون له البنية حيث ‎RA‏ تكون عبارة عن مجموعة فينيل بها استبدال. يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم انتساخ الجين في خلية تشتمل على تعريض بروتين يشتمل على برومودومين لمركب له الصيغة ) ‎XI‏ ‘ أو ملح مقبول صيد ‎Ly‏ منه؛ ‎RA‏ ‎Sp‏ ‎JE,‏ ‏5 0
(XI) ‏الصيغة‎ ‎Cus ‎«CH2D (CF3 (CHF2 (CH2F (CH2CF3 (CH2CH3 (CH3 ‏تكون عبارة عن‎ R2 «CD3 ‏أو‎ «CHD2
‎X3 0‏ تكون عبارة عن ‎J H-C‏ لا؛ ‎X5‏ تكون عبارة عن 6-45 أو لا؛ شريطة أنه إذا كانت ‎X3‏ عبارة عن لا من ثم تكون ‎X5‏ ‏عبارة عن 45ا-0؛ وإذا كانت 765 عبارة عن لا من ثم تكون ‎X3‏ عبارة عن ‎(CH‏ ‎RS‏ تكون عبارة عن هيدروجين»؛ هالوجين» ‎«—N(Ro61)2 «—~NHR61 (-OR61 «—OH,-CN‏ ألكيل؛ سيكلو ‎(JST‏ سيكلو ألكيل ألكيل» أريل؛ آرألكيل؛ سيكليل غير متجانس؛ سيكليل غير
‏5 متجانس ‎(dl‏ أريل غير متجانسة؛ أو أريل غير متجانسة ‎(Jl‏ حيث كل من ‎ROT‏ تكون منتقاه على حدة من ألكيل؛ سيكلو ألكيل» سيكلو ألكيل ألكيل» أريل؛ آرألكيل؛ سيكليل غير متجانس؛ سيكليل غير متجانس ألكيل؛ أريل غير متجانسة؛ أو أريل غير متجانسة ألكيل؛ ‎RE‏ تكون عبارة عن هيدروجين؛ هالوجين؛ ا1©-,1١0-.‏ ألكيل؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل ألكيل؛ أمينو» ألكيل ‎«ginal‏ داي ألكيل أمينو؛ سيكول ألكيل ألكيل أمينو؛ ألكوكسي؛ أو سيكلو ألكيل
‏0 ألكوكسي؛ ‎RA‏ تكون ‎Ble‏ عن مجموعة أريل أو مجموعة ‎dl‏ غير متجانسة.
يقدم نموذ ‎AT z‏ طريقة لتنظيم انتساخ الجين فى خلية؛ حيث المركب له الصيغة ‎(XI)‏ يكون له
البنية ‎RA Cua‏ تكون ‎Ble‏ عن مجموعة فينيل بها استبدال.
يقدم نموذج آخر طريقة لتثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين
تشتمل على تعريض البرومودومين لمركب له الصيغة ‎(XI)‏ يقدم نموذج آخر طريقة تثبيط تعرف يتوسطه برومودومين من منطقة لايسين أسيتيل من بروتين» حيث المركب له الصيغة ‎(XI)‏ يكون
له البنية حيث ‎RA‏ تكون عبارة عن مجموعة فينيل بها استبدال.
طرق العلاج
تكون المركبات والتركيبات الموصوفة هنا مفيدة بشكل عام لتثبيط نشاط واحد أو أكثر من
البروتينات التي تدخل في تنظيم التخليق المتوالي. وعليه؛ يوفر نموذج طريقة لتضمين تنظيم
0 اتتخليق المتوالي الذي تكون وساطته واحد أو أكثر من البروتينات ‎all‏ تحتوي على تتابعات تنظيمية تعرف على أسيتيل-الليسين؛ تعرف أيضًا بنطاقات البرومو (مثلًا؛ بروتينات ‎(BET‏ مثل ‎(BRD4 (BRD3 2‏ و/أو 8807 والبروتينات غير ‎BET‏ مثل ‎(ATAD2A (CBP‏ ‎TAF] (FALZ (BAZ2B (GCNS5L‏ و/أو ‎((BRPFL‏ من خلال إعطاء مركب مشتق بحلقة غير متجانسة بها استبدال على النحو الذي تم وصفه هنا.
5 في بعض النماذج؛ تكون المركبات المشتقة بحلقة غير متجانسة به استبدال على النحو الذي تم وصفه هنا لتثبيط نشاط بروتين يحتوي على نطاق برومو ؛ ‎Jie‏ بروتين ‎BRD?3 ¢ BRD2) BET‏ 4 ‎((BRDT if BRD4‏ البروتينات غير ‎«(BAZ2B (GCNS5L (ATAD2A (CBP (i) BET‏ ‎(FALZ‏ 181 و/أو ‎(BRPFL‏ أو ناتج طفرة منهاء في عينة بيولوجية بطريقة مفيدة لمجموعة من الأغراض المعروفة لشخص ذو خبرة بالفن. تتضمن أمثلة ‎Jie‏ هذه الأغراض» ولكن لا تقتصر
0 علىء ‎Jai‏ الدم؛ زراعة الأعضاء؛ تخزين العينات البيولوجية؛ واختبارات المعايرة البيولوجية. يتم تقديم في بعض النماذج طريقة لتثبيط نشاط بروتين محتوي على نطاق برومو؛ مثل بروتين ‎BRD4 (BRD3 (BRD2) BET‏ و/أو 801)؛ بروتينات غير ‎«CBP (i) BET‏ ‎TAF1 (FALZ (BAZ2B «GCNS5L (ATAD2A‏ و/أو ‎(BRPF1‏ أو ناتج طفرة منهاء في
مريض تشتمل على خطوة إعطاء المربض المذكور مركب مشتق بحلقة غير متجانسة بها استبدال على النحو الذي تم وصفه هناء أو تركيبة تشتمل على المركب المذكور. يتم تقديم في بعض النماذج طريقة لتثبيط نشاط بروتين محتوي على نطاق برومو؛ مثل بروتين ‎BRD4 (BRD3 (BRD2) BET‏ و/أو ‎«(BRDT‏ بروتينات غير ‎BET‏ (مثل ‎«CBP‏ ‎(FALZ (BAZ2B (GCN5L (ATAD2A 5‏ 1871 و/أو ‎(BRPF1‏ أو ناتج طفرة منهاء في
عينة بيولوجية تشتمل على خطوة توصيل العينة البيولوجية المذكورة بمركب مشتق بحلقة غير متجانسة بها استبدال على النحو الذي تم وصفه هنا. في بعض النماذج؛ يكون البروتين الذي يحتوي على نطاق برومو عبارة عن بروتين ‎BET‏ في بعض النماذج؛ يكون بروتين ‎BET‏ عبارة عن ‎.BRD4‏
0 .يتم تقديم في بعض النماذج طريقة لتثبيط نشاط بروتين محتوي على نطاق برومو؛ مثل بروتين ‎BRD4 (BRD3 (BRD2) BET‏ و/أو ‎«(BRDT‏ بروتينات غير ‎BET‏ (مثل ‎«CBP‏ ‎«TAF (FALZ 88228 «GCNSL (ATAD2A‏ و/أو ‎(BRPF1‏ أو ناتج طفرة منهاء في مريض بحاجة لذلك؛ تشتمل على خطوة إعطاء المريض المذكور مركب مشتق بحلقة غير متجانسة بها استبدال على النحو الذي تم وصفه هنا. في بعض النماذج؛ يكون البروتين الذي
يحتوي على نطاق برومو عبارة عن بروتين ‎ABET‏ بعض النماذج؛ يكون بروتين ‎BET‏ عبارة عن ‎.BRD4‏ ‏تتضمن الأمراض والحالات التي يتم علاجها طبقًا لطرق هذا الإختراع السرطان» مرض ورمي واضطرابات ‎LHS‏ أخرى. وعليه؛ تكون أحد النواحي عبارة عن طريقة لعلاج شخص لديه سرطان» مرض ورمي واضطرابات ‎LAS‏ أخرء تشتمل الطريقة على إعطاء مركب مشتق بحلقة
0 غير متجانسة بها استبدال على النحو الذي تم وصفه هنا للشخص. في أحد النماذج؛ يتم علاج مريض من البشر بمركب مشتق بحلقة غير متجانسة بها استبدال على النحو الذي تم وصفه هنا وسواغ مقبول صيدلانيًا»ء حيث يوجد المركب المذكور بكمية لتثبيط نشاط البروتين الذي يحتوي على نطاق برومو بشكل قابل للقياس (مثل ‎BRD4 (BRD3 (BRD2‏ و/أو ‎(BRDT‏ في المريض.
يقدم الاختراع ‎Load‏ طريقة لعلاج حالة؛ ‎Jie‏ إنسان؛ يعاني من السرطان» مرض ورمي واضطرابات
تكائرية أخرى. تتضمن الطريقة إعطاء شخص في حاجة لمثل هذا العلاج كمية فعالة علاجيًا من
واحد أو أكثر من المركبات المشتقة بحلقة غير متجانسة بها استبدال على النحو الذي تم وصفه
هنا لتثبيط نطاق برومو» ويوجه عام؛ عن ‎Goh‏ تضمين التعبير الجيني» لاستحثاث تأثيرات خلوية متنوعة؛ تحديدًا استحثاث أو كبت التعبير الجيني؛ إيقاف التكاثر الخلوي؛ استحثاث التمايز الخلوي
و/أو استحثاث الموت المبرمج للخلايا.
يوفر الاختراع بشكل إضافي طريقة علاجية لتضمين إدخال مجموعة ميثيل على البروتين؛ التعبير
الجيني؛ التكاثر الخلوي؛ التمايز الخلوي و/أو الموت المبرمج للخلايا الذي يتم داخل الكائن الحي
في الحالات؛ الاعتلالات»؛ الاضطرابات أو الأمراض التي تم الكشف عنها هناء على ‎day‏ التحديد
0 السرطان؛ المرض الالتهابي؛ و/أو مرض فيروسي يتضمن إعطاء حالة محتاجة لمثل هذا العلاج كمية فعالة علاجيًا ونشطة صيدلانيًا من واحد أو أكثر من المركبات المشتقة بحلقة غير متجانسة بها استبدال على النحو الذي تم وصفه هنا. يوفر الاختراع بشكل إضافي طريقة لتنظيم نشاط محفز متغاير التكوين من خلال من خلال ملامسة خلية بمركب مشتق بحلقة غير متجانسة بها استبدال على النحو الذي تم وصفه هنا.
5 يتعلق الاختراع بشكل إضافي بطريقة لعلاج أو تحسين السرطان» مرض ورميء أو اضطراب تكاثري آخر عن طريق إعطاء كمية فعالة من مركب مشتق بحلقة غير متجانسة بها استبدال على النحو الذي تم وصفه هناء لأحد الثدييات؛ تحديدًا إنسان؛ في حاجة لمثل هذا العلاج. في بعض نواحي الاختراع؛ يكون المرض الذي سيتم علاجه عن طريق طرق الاختراع الحالي هو السرطان. في نماذج معينة؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان الخط المتوسط ‎(NUT‏ سرطان البروستات؛
0 سرطان الثدي؛ سرطان المثانة؛ سرطان الرئة؛ أو ورم ميلاني. في نموذج آخر يكون السرطان عبارة عن الورم الليمفاوي لبيركت. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مريض في حاجة ‎lel‏ تشتمل على الإعطاء لمريض مركب له الصيغة (ا)؛ ‎(1a)‏ أو (0ا)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مريض في ‎dala‏ لهاء تشتمل على الإعطاء لمريض مركب له الصيغة ‎(I)‏
(اا)؛ أو (0اا)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مريض في ‎lel dala‏ تشتمل على الإعطاء لمريض مركب له الصيغة (ااا)» أو (8!!ا)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مريض في حاجة ‎eld‏ تشتمل على الإعطاء لمربيض مركب له الصيغة ‎(IV)‏ أو ملح مقبول صيدلائياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مربض في حاجة ‎gd‏ تشتمل على الإعطاء لمريض مركب له الصيغة
‎(V)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مريض في حاجة لهاء تشتمل على الإعطاء لمريض مركب له الصيغة ‎(Via)‏ (0ا/1)» ‎((VId) (Vic)‏ أو ‎(Ve)‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مريض في حاجة لهاء تشتمل على الإعطاء لمريض مركب له الصيغة ‎(VII)‏ أو ‎(Vila)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
‏0 يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مريض في حاجة لهاء؛ تشتمل على الإعطاء لمربيض مركب له الصيغة ‎(VII)‏ أو ‎(VIIA)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مريض في ‎dala‏ لهاء؛ تشتمل على الإعطاء لمريض مركب له الصيغة ‎(IX)‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مريض في حاجة لهاء تشتمل على الإعطاء لمريض مركب له الصيغة ‎(XI)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد
‏5 التماذج طريقة لمعالجة سرطان في مريض في ‎dg dala‏ تشتمل على الإعطاء لمريض مركب له الصيغة ‎(XI)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مربض في ‎dala‏ لهاء تشتمل على الإعطاء لمريض مركب له الصيغة ‎(XIV)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مربض في حاجة ‎(gl‏ تشتمل على الإعطاء لمريض مركب له الصيغة ‎(XV)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة
‎dalled 0‏ سرطان في مريض في ‎dala‏ لهاء تشتمل على الإعطاء لمريض مركب له الصيغة ‎(XVI)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مريض في حاجة لهاء تشتمل على الإعطاء لمريض مركب له الصيغة ‎(XVI)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مريض في حاجة ‎lel‏ تشتمل على الإعطاء لمريض مركب له الصيغة ‎(XVII)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة
‏5 سرطان في مريض في حاجة لها؛ تشتمل على الإعطاء لمريض مركب له الصيغة ‎(XIX)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مريض في حاجة لهاء
تشتمل على الإعطاء لمريض مركب له الصيغة ‎(XX)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد الصيغة ‎(XX)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مريض في حاجة لهاء تشتمل على ‎J‏ لإعطاء لمريض مركب له الصيغة ) | ‎(XXI‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مريض في ‎dg dala‏ تشتمل على الإعطاء لمريض مركب له الصيغة ‎(XXII)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مريض في حاجة لهاء تشتمل على ‎١‏ لإعطاء لمريض مركب له الصيغة ‎(XXIV)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة سرطان في مربيض في ‎dala‏ لهاء؛ تشتمل على الإعطاء لمريض مركب له الصيغة ‎((XXV)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. 0 سوف تتضح نماذج واستخدامات أخرى لشخص ماهر بالفن في ضوءٍ التصريحات الحالية. يتم تقديم ‎J‏ لأمثلة التالية كتوضيح فحسب ‎z lad‏ متنوعة ولا ينبغي أن يتم تفسيرها للحد من ‎J‏ لاختراع بأي طريقة. الأمثلة 1. التخليق الكيميائي 5 إن لم يتم ملاحظة ما يخالف ذلك؛ تم استخدام الكواشف والمذيبات على النحو الذي يتم تلقيه من الموردين التجاريين. تم استخدام المذيبات الغير مائية والأدوات الزجاجية المخففة في الفرن للتحويلات التخليقية الحساسة للرطوية و/أو الأكسجين. لم يتم الوصول للحد الأمثل من النواتج. أزمنة التفاعل تقريبية ولم يتم إيصالها للحد الأمثل. تم عمل الكروماتوجراف العمودي والكروموتوجراف رقيق الطبقة ‎(TLC)‏ على جل من السليكا إلا إن لم يتم ملاحظة ما يخالف ذلك. يتم تبيين خطوط الطيف بأجزاء من المليون )8( ويتم تسجيل ثوابت الاقتران ‎(J)‏ بالهرتز. بالنسبة لخطوط طيف ‎H NMR‏ 1 تم استخدام قمة المذيب ‎VIS‏ مرجعية. المثال الكيميائي 1 عبارة 2- ميثيل -4- فينيل أيزو كينولين -1- أون -4- ال2-0060 0-1-68ا11610/11500100(الذي تم شراؤه من بائع تجاري. المثال 2: 4-(3- ميثوكسي فينيل)-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون
‎4~(3-methoxyphenyl)-2-methylisoquinolin-1-one‏ ‎OMe‏ ® كح را 0 تم تسخين خليط من 4- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين ‎~(H2)1-‏ أون ‎4-bromo-2-‏ ‎100)methylisoquinolin—1(2H)-one‏ مجم؛ 0.42 مللي مول)؛ و(3- ميثوكسي فينيل) حمض بورونيك ‎boronic acid‏ )70 مجم؛ 0.46 مللي ‎(Jse‏ 0003 (66 مجم؛ 0.25 مللي ‎Na2CO3 «(Isa‏ )133 مجم؛ 1.26 مللي مول)؛ 5 ‎PA(dppf)CI2‏ )62 مجم؛ 0.084 مللي مول) في دايوكسان ‎2.5)dioxane‏ مل) وماء )0.5 ‎(de‏ طوال الليل عند 90 منوبة. المعالجة المستخلصة بواسطة أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ يلي ذلك ‎TLC‏ التحضيري ‎:1=PE: EA)‏ 1( لإعطاء المركب المذكور في العنوان )18 ‎cone‏ 0.07 مللي ‎(Use‏ في شكل مادة صلبة في 0 17 ي كحصيلة. ‎1H NMR (DMSO, 400 MHz): § 8.30 (d, 1H, J=7.68), 7.68 (t, 1H,‏ ‎J=7.56), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.40 (t, 1H, J= 7.44), 6.97-7.00 (m, 3H),‏ ‎(s, 3H), 3.54 (s, 3H). MS (m/z, relative intensity): 266 (M+, 1).‏ 3.78 الأمثلة 14-3 في الجدول 3 تم تحضيرها من 4- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين ‎—(H2)1-‏ ‏5 أون008-(0-1)211ا0 10 1500ا/ا4-010010-2-0021 وحمض بروونيك ‎boronic acid‏ مناسب/إستر ‎ester‏ بطريقة مشابهة للمثال 2. الجدول 3 ‎Rt‏ ‏: ‏أ" ‎C Ji§‏ ‎Me‏ ‏0
MS 1H NMR ‏الاسم‎ RI| ‏مثال‎ ‎M+H 0 ) (ppm (3), 400 ‏رقم‎ ‎( MHz) 254 | 3.57 (DMSO-d6) 4-(2- J 3 (d, 7.20 H) 3 (s, | fluorophenyl)- je :
H) 1 Hz, J=7.42 2- 2 (m, 7.41 - 7.31 | methylisoquinoli 7.61 - 7.42 H) 0-1-6 - 7.64 H) 4 (m,
Hy 1 (m, 7.73
J=7.81 (d, 8.32
H) 1 Hz,
266 | 3.54 (DMSO-d6) 4-(2- J 4 (s, 3.67 H) 3 (s, | methoxyphenyl) J OMe 7.11 - 7.00 3 -2- (d, 7.15 H) 2 (m, | methylisoquinoli
H) 1 Hz, J=8.20 0-1-6
J=6.83 (d, 7.25 (s, 7.40 H) 1 Hz, (dt, 7.48 H) 1 7.86 J=15.91, (d, 7.61 H) 2 Hz,
H) 1 Hz, J=7.42
J=8.20 (d, 8.28
H) 1 Hz, 251| 3.55 (DMSO-d6) 4-)3- ‏لكل‎ 5 (br. 5.19 H) 3 (s, | aminophenyl)- i NH (d, 6.55 H) 2 s., 2-
H) 1 Hz, J=7.33 | methylisoquinoli 2 (m, 6.64 - 6.60 n—1-one ) 7.12 H)
H) 1 Hz, J=7.83
Hy 1 (s, 7.43 2(m, 7.62 - 1 7.72 - 7.66 H) (d, 8.31 H) 1 (m,
H) 1 Hz, J=7.83
355 ١ 0.36 (DMSO-d6) | N-cyclopropyl- ‏لك‎ H
Hy 2 (m, 041 — ‏لمم‎ JK 7 2 (m, 0.52 - 7 1- 1 s., (br. 2.16 H) | oxoisoquinolin-
H) 3 (s, 3.57 H) 4-
J=8.20 (d, 7.44 | yl)benzenesulfo - 7.54 H) 1 Hz, namide
H) 2 (m, 7.61 3(m, 7.77 - 7.68 7.88 - 7.83 H) (br. 7.96 H) 2 (m, (d, 8.34 H) 1 s.,
H) 1 Hz, J=7.81
369١ 1.67 (DMSO-d6) | 2-methyl-4- ‏ن 9ه‎ 7 4 Hz, J=6.64 ‏ب)‎ (3—pyrrolidin- = 5 (t, 3.18 H) 1-
H) 4 Hz, J=6.44 | ylsulfonylphenyl
H) 3 (s, 3.57 | )isoquinolin—1-
J=8.20 (d, 7.42 one (t, 7.56 H) 1 Hz,
H) 1 Hz, J=7.61
H) 1 (s, 7.61 4 (m, 7.80 - 7.68 (d, 7.85 H)
H) 1 Hz, J=6.83
J=8.20 (d, 8.33
H). 1 Hz, 343 | 2.87 (DMSO-d6) N-[[3-(2- Qs ne Nig (s, 3.56 H) 3 (s, methyl-1- IY (d, 4.22 H) 3 | oxoisoquinolin-
H) 2 Hz, J=6.05 4- 3 (m, 7.44 - 7.31 | yl)phenyl]methy 7.62 - 7.45 H) | [methanesulfon - 7.64 H) 5 (m, amide
Hy 1 (m, 7.72
J=7.61 (d, 8.32
H) 1 Hz,
329١ 3.03 )010150-06( N-[3-(2- ‏م؟ هه‎ (s, 3.55 H) 3 (s, methyi-1-| CN (d, 7.16 H) 3 | oxoisoquinolin-
H) 1 Hz, J=7.61 4- 2 (m, 7.28 - 7.23 | yl)phenyllmetha (t, 7.45 H) | nesulfonamide
H) 1 Hz, J=8.30 3 (m, 7.57 - 8 7.72 - 7.67 H) (d, 8.31 H) 1 (m,
H) 1 Hz, J=7.03
H) 1s., (br. 9.88 343 | 0.92 (DMSO-d6) | N-ethyl-3-(2- JQ ’ 10 (3 m 1.02] metyi1-| “ 3% 2 (m, 2.86 - 2.76 | oxoisoquinolin-
H) 3 (s, 3.56 H) 4-
J=8.20 (d, 7.43 | yl)benzenesulfo - 7.53 H) 1 Hz, namide
H) 2 (m, 7.60
J=5.66 (t, 7.64 - 7.68 H) 1 Hz,
H) 3 (m, 7.75 2 (m, 7.88 - 0 8.36 - 8.29 H)
Hy) 1 (m,
328 | (CHLOROFORM- 4-(3- ‏ل‎ 11 7.42 (t, 1.33 d) | ethylsulfonylph | * J Me (d, 3.18 H) 3 Hz, enyl)-2-
H) 2 Hz, J=7.42 | methylisoquinoli 3 (m, 3.69 - 3.65 0-1-6
H) 1 )5, 7.10 H)
J=8.01 (d, 7.43 7.57 - Hz7.51
H) 2 Hm, 1 (m,
J=8.01, (dd, 8.53
H) 1 Hz, 0.98 358| 2.71 (DMSO-d6) 4-[3- ‏ل[‎ Q9 12 (s, 3.55 H) 6 (s, | (dimethylsulfam | roy (d, 7.10 H) 3 | oylamino)pheny
H) 1 Hz, J=7.03 | 1]-2-methyl-1- 2 (m, 7.25 - 7.22 | oxoisoquinoline (t, 7.41 H)
H) 1 Hz, J=7.71
Hy 1 (s, 7.48 2 (m, 7.56 - 0 7.72 - 7.67 H) (d, 8.31 H) 1 (m,
H) 1 Hz, J=7.81 1 5. (br. 10.02
H)
343١ 1.20 (DMSO-do) N-[3-(2- JQ Q0 13 50-8 3 Hz, J=7.13 ‏ا)‎ methyl-1- N (9, 3.13 H) | oxoisoquinolin-
H) 2 Hz, J=7.29 4-
H) 3 (s, 3.55 | yl)phenyllethan
J=7.03 (d, 7.14 esulfonamide (br. 7.25 H) 1 Hz, - 7.38 H) 2
H) 4 (m, 7.59
J=7.61 (t, 7.69 (d, 8.31 H) 1 Hz,
H) 1 Hz, J=8.01
H) 1 (s, 9.92 385| 3.02 (DMSO-d6) | 2-methyl-4- SAT 14
H) 4 (m, 3.09 - ١ (3-morpholin- Jo
H) 3 (s, 3.68 4- 4 (m, 3.80 - 3.73 | ylsulfonylphenyl
H) 1 (s, 7.09 H) | )isoquinolin—1-
J=7.81 (d, 7.43 one - 7.53 H) 1 Hz,
H) 1 (m, 7.58 3(m, 7.73 - 1 7.84 - 7.78 H) (d, 8.55 H) 2 (m,
H) 1 Hz, J=7.03
‎N :15 Jil‏ - بنزيل -2- ميثوكسي -5-(2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) بنزين سولفوناميد ‎4-bromo-2-methylisoquinolin-1(2H)-one‏ ‎MeO 0 0‏ ‎SL‏ ‎Ph‏ لز ‎(J‏ ‎X‏ ‏3( ‏0 ‏5 لحوالي 3 دقائق تم تحضير فقاقيع من ‎N2‏ خلال خليط من 4- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين -112(1)- أون ‎4-bromo-2-methylisoquinolin—1(2H)-one‏ )56 مجم» 0.24 مللي ‎(Ise‏ [3-(بنزبل سولفامويل)-4- ميثوكسي فينيل] حمض بورونيك ‎boronic acid‏ )83 مجم؛ 6 مللي مول)؛ 2 مولار من ‎Na2CO3‏ مائي )0.375 مل) 5 ‎Pd(dppf)CI2‏ )9 مجم؛ 1 مللي مول) في دايوكسان 1.5(010*806 مل) الذي تم تعريضه بعد ذلك لموجات دقيقة 0 عند 120 م لمدة ساعة واحدة وويعد ذلك الترشيح خلال سدادة من 1182504 غير مائي باستخدام أسيتات ‎ethyl acetate (iy)‏ للنقل والغسل. كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ تمت التصفية التتابعية باستخدام 760-0 ‎EA‏ في هيكسان 76*806اعلى مدار 6 دقائق والاستمرار 760 ‎EA‏ مستقر ‎shall‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان )60 ‎cane‏ 0.14 مللي مول) في شكل مادة صلبة في 58 7 كحصيلة. ‎(d, 4.11 H), 3 (s, 3.89 H), 3 (s, 3.57 5 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H 5‏ ‎H), 1 Hz, J=8.08 (d, 7.34 H), 6 (m, 7.23 - 7.16 H), 2 Hz, J=6.32‏ 7.47 ‎H), 1 Hz, J=2.27 (d, 7.65 H), 2 (m, 7.59 - 7.53 H), 1 (s,‏ 7.72 - 7.77 ‎LCMS H). 1 Hz, J=7.33 (d, 8.34 H), 1 Hz, J=6.32 (t, 7.94 H), 1 (m,‏ ‎(M+H)+‏ 435
-)12(1- ‏الأمثلة 17-16 في الجدول 4 تم تحضيرها من 4- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين‎ boronic acid ‏وحمض بروونيك‎ 4-bromo-2-methylisoquinolin-1(2H)-one ‏أون‎ ‎.15 ‏بطريقة مشابهة للمثال‎ ester ‏مناسب/إستر‎ ‎4 ‏جدول‎ ‎R ‎> ‎0 5
MS 1H NMR ‏الاسم‎ 81
MH) (PPM (8), 400 ‏رتم‎ ‎MHz) ‎345| 3.57 (DMSO-d6) | 2-methoxy-5- oe 16 3(s, 397TH) 3 (s.| (2-methyl-1-| > SOK,
H) 2 (s, 7.18 H) | oxoisoquinolin-
J=8.59 (d, 7.35 4- (d, 7.44 H) 1 Hz, | yl)benzenesulfo
H) 1 Hz, J=8.08 namide 7.57 H) 1 (s, 7.50
H) 1 Hz, J=7.45 (t,
J=8.46, (dd, 7.65
H) 1 ‏سماعة,2‎ 5
Hz, J=7.58 (t, 7.71 (d, 7.76 H) 1
H) 1 Hz, J=2.27
J=8.34 (d, 8.34 ow] 343 | 2.38 (DMSO-d6)| N-[2-methyl- ©. 17 3 (s, 3.02 H) 3 (s, | 5-(2-methyl-1- je NHSO:Me
H) 3 (s, 3.57 H) | oxoisoquinolin-
J=7.83, (dd, 7.24 4- 7.34 H) 1 Hz, 1.77 | yl)phenyl]metha 1 Hz, J=1.52 (d, | nesulfonamide
J=7.83 (d, 7.38 H) 1 (s, 7.50 H) 1 Hz, (m, 7.58 - 7.53 H) 7.72 - 7.67 H) 2 - 8.30 H) 1 (m, 9.18 H) 1 (m, 8.36
H) 1 (s, ‏بنزيل -2- ميثوكسي -5-(2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل)‎ - N :18 ‏المثال‎ ‏بنزاميد‎ ‎N-benzyl-2-methoxy-5-(2-methyl-1-oxoisoquinolin-4-yl)benzamide ‎N-benzyl-5-bromo-2- ‏بنزيل -5- برومو -2- ميثوكسي بنزاميد‎ - N :1 ‏الخطوة‎ ‎methoxybenzamide 5
MeO ©
SARS
Br
إلى خليط مبرد من حمام ثلج من حمض 5- برومو -2- ميثوكسي بنزويك ‎5-bromo—2-‏ ‎Ak 1.9 «ane 439) methoxybenzoic acid‏ مول) في 1: 1 ‎(Je 4( CH2CI2: DMF‏ تمت إضافة بنزيل أمين ‎benzylamine‏ )0.228 مل؛ 2.1 مللي مول)؛ ‎EDC‏ )438 مجم؛ 3 مللي مول)؛ 11084 )311 مجم؛ 2.3 مللي ‎(Use‏ و 1160032 (0.496 ‎«Je‏ 2.85 مللي مول). تم تقليب الخليط بعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل. المعالجة المستخلصة بواسطة أسيتات ‎cethyl acetate (iy)‏ تم الغسل باستخدام ‎NaHCO3‏ مائي مشبع؛ 0 ماثي مشبع ‎KHSO4‏ ومحلول ملحي؛ لإعطاء المركب المذكور في العنوان )550 مجم) بعد العزل الذي تم إجراؤه أولاً بدون تنقية.. ‎(M+H)+ LCMS‏ 320 322. الخطوة 2: ‎N‏ - بنزيل -2- ميثوكسي -5-(تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- 0 يل) ‎abu‏ ‎N-benzyl-2-methoxy—-5-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)‏ ‎benzamide‏ ‎MeO O‏ ‎sae‏ ‎H‏ ‎Bs‏ ‎3H‏ ‏لحوالي 3 دقائق تم تحضير فقاقيع من ‎N2‏ خلال خليط من المركب المذكور في العنوان من ل١-‏ بنزيل -5- برومو -2- ميثوكسي بنزاميد )174 ‎(pd‏ 0.54 مللي مول)ء؛ 4 4 ,5 , 5- تترا ميثيل -2-(تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5-tetramethyl-2-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎166)yl)-1,3,2—dioxaborolane‏ مجم؛ 0.65 ‎Ale‏ مول)؛ أسيتات بوتاسيوم ‎potassium‏ ‎159)acetate‏ مجم؛ 1.62 مللي مول) 5 ‎PA(APPACIZ‏ )20 مجم؛ 0.03 مللي مول) في ‎DMF 0‏ غير مائي )4.2 مل). بعد التسخين عند 90 م لحوالي ساعتين تحت ‎N2‏ وتم كروماتوجراف جل السيليكا ‎(Silica gel‏ تمت التصفية التتابعية باستخدام 740-0 ‎EA‏ في
هيكسان ‎Ja Jehexane‏ 7 دقائق والاستمرار 740 ‎EA‏ مستقر الطور لإعطاء المركب المذكور في العنوان (138 ‎cane‏ 0.38 مللي مول) في شكل مادة صلبة في 70 7 كحصيلة. ‎+(M+H) 5‏ 368. الخطوة 3: ‎N‏ - بنزيل -2- ميثوكسي -5-(2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) بنزاميد ‎N-benzyl-2-methoxy-5-(2-methyl-1-oxoisoquinolin-4-yl)benzamide‏ ‎MeO O‏ مام لم ‎O‏ ‎H‏ ‎XN‏ ‎(LA‏ ‏0 ‏لحوالي 3 دقائق تم تحضير فقاقيع من ‎N2‏ خلال خليط من لا- بنزيل -2- ميثوكسي -5- (نترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بنزاميد ‎N-benzyl-2-methoxy-5-(2-‏ ‎methyl-1-oxoisoquinolin-4-yl)benzamide 0‏ )51 مجم 0.14 مللي ‎(ds‏ 4- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين -12(1!)- ‎4~bromo-2-methylisoquinolin—1(2H)-¢y5l‏ ‎one‏ )30 مجم؛ 0.13 مللي مول)؛ 1 مولار من ‎K3PO4‏ مائي )0.3 مل) 5 ‎Pd(dppf)CI2‏ ‏)10 مجم؛ 0.013 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je 1.15)dioxane‏ الذي تم تعريضه بعد ذلك لموجات دقيقة عند 100 درجة ‎Augie‏ لمدة ساعة واحدة. كان التشغيل ‎Jill Silas‏ 15 وتمت 5 التتقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎(Silica gel‏ تمت التصفية التتابعية باستخدام 750-5 مع في هيكسان ‎hexane‏ على مدار 4 دقائق والاستمرار 750 ‎EA‏ مستقر الطور لإعطاء المركب المذكور في العنوان (37 مجم 0.14 مللي مول) كمادة صلبة سمراء مصفرة في 71 7 ‎(d, 4.52 H), 3 (s, 3.97 H), 3 (s, 3.57 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ ‎(td, 7.56 H), 2 (m, 7.51 - 7.47 H), 6 (m, 7.37 - 7.21 H), 2 Hz, J=6.06 0‏ ‎J=5.37,‏ 2.15 ساعة,2 2 ‎Hz, J=2.27 (d, 7.79 H), 1 (m, 7.73 - 7.68 H),‏ 1
‎(M+H)+ LCMS H). 1 Hz, J=6.06 (t, 8.79 H), 1 Hz, J=7.83 (d, 8.33 H),‏ .399 الأمثلة 31-19 في الجدول 5 تم تحضيرها من 4- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين - 1)- أون ‎4-bromo-2-methylisoquinolin-1(2H)-one‏ وحمض بروونيك ‎boronic 800 5‏ مناسب/إستر ‎ester‏ بطريقة مشابهة للمثال 18( الخطوة 3. كما هو الحال في الأمثلة 26-20 تمت زيادة درجة حرارة الميكروويف إلى 120 درجة مئوية. تم تحضير أنيلين 6 هيد روكلوريدات ‎hydrochlorides‏ ©0)|اأاهبواسطة معالجة أنيلين ‎aniline‏ ‏11106ب ‎HCI‏ لامائي في ميثانول باعتباره الخطوة النهائية. الجدول 5 ‎R‏ ‏>< ‏10 0 81 الاسم ‎MS 1H NMR‏ رتم 400 ,)8( ‎MF) opm‏ ‎MHz)‏ ‎(DMSO-d6) | 4—(3,4—dihydro- 21) 19‏ 3.50 | 293 ‎H) 3 (m, 3.59 - 2H-14-| "YON‏ ‎2(m, 4.19 - 4.14 benzoxazin-6-‏ -2-(الا ‎1s., (br. 5.87 H)‏ ‎(dd, 6.51 H) | methylisoquinolin—‏ ‎Hz, 2.02 J=8.08, 1-one‏ ‎(d, 6.61 H) 1‏ ‎H) 1 Hz, J=2.02‏ ‎J=8.08 (d, 6.74‏
(s, 7.38 H) 1 Hz, 7.55 - 7.50 1 (d, 7.58 H) 1 (m,
H) 1 Hz, J=7.83 1 (m, 7.72 - 6 (d, 8.30 H)
H) 1 Hz, J=8.08 291 | 3.55 (DMSO-d6) | 2-methyl-4-(2- LI 20 3 (s, 3.56 H) 2 (s, oxo—-1,3- | 1
H) 1 (s, 6.85 H) dihydroindol-6-
J=7.58, (dd, 7.00 | yljisoquinolin—1-
H) 1 Hz, 1.52 one
J=7.58 (d, 7.32 (s, 7.49 H) 1 Hz, 7.58 - 7.53 1 - 7.67 H) 2 (m,
Hy 1 (m, 7.72 1 (m, 8.35 - 8.31
H) 1 (s, 10.47 H) 315| 3.59 (DMSO-d6) | 3-(2-methyl-1- © 21 2 (s, 7.43 H) 3 (s, | oxoisoquinolin-4- SONH; (d, 7.48 H) yl)benzenesulfona
H) 1 Hz, J=8.08 mide 2 (m, 7.61 - 6 7.75 - 7.67 H)
= 7.87 H) 3 (m,
H) 2 (m, 7.92
J=8.08 (d, 8.36
H) 1 Hz, 359 | 2.85 (DMSO-d6) N-(2- ‏ا‎ 22 2 Hz, J=6.06 (q, | hydroxyethyl)-3- as OH (a, 3.39 H) (2-methyl-1-
H) 2 Hz, J=6.06 | oxoisoquinolin—4-
H) 3 (s, 3.59 | yl)benzenesulfona
J=5.56 (t, 4.70 mide (d, 7.47 H) 1 Hz,
H) 1 Hz, J=8.08 1 (m, 7.59 - 6
H) 1 (s, 7.61 H) 4 (m, 7.77 -- 6 7.88 - 7.83 H) (d, 8.36 H) 2 (m,
H) 1 Hz, J=8.08 269 | 3.57 (DMSO-d6) 4-(5—amino-2- ‏ها‎ 23 partially H 3 (s, | fluorophenyl)-2- NH, HCI - 7.08 obscured) | methylisoquinolin—
H) 2 (m, 7.22 1-one
J=9.60 (d, 7.24 hydrochloride (t, 7.32 H) 1 Hz,
H) 1 Hz, J=9.09
2 (m, 7.60 - 4 7.73 - 7.67 H) (d, 8.32 H) 1 (m,
H 1 Hz, J=7.83 287 | 3.55 (DMSO-d6) | 4-(5-amino-2,4- © F 24 (dd, 6.83 H) 3 (s, | difluorophenyl)-2- NH HCI
Hz, 7.96 J=9.73, | methylisoquinolin— 7.28 - 7.19 H) 1 1-one - 7.51 H) 2 (m, hydrochloride
H) 2 (m, 7.58 1 (m, 7.72 - 7 (d, 8.30 H)
H) 1 Hz, J=8.08 269| 3.55 (DMSO-d6)| 4-(3-amino-5-| 25 - 6.47 H) 3 (s,| fluorophenyl)-2- © NH, HCI
H) 2 (m, 6.56 | methylisoquinolin-
H) 1 (s, 6.59 1-one
H) 1 (s, 7.51 hydrochloride 2(m, 7.62 - 2 7.75 - 7.69 H) (d, 8.32 H) 1 (m,
H) 1 Hz, J=8.08 269 | 3.55 (DMSO-d6)| 4-(3-amino—4- 00 F 26 (d, 6.64 H) 3 (s,| fluorophenyl)-2- NH, HCI
H) 1 Hz, J=2.53 | methylisoquinolin—
J=8.59, (dd, 6.89 1-one
H) 1 Hz, 2.02 hydrochloride (dd, 7.13
Hz, 8.21 J=11.49,
Hy 1 (s, 7.45 H) 1 2 (m, 7.58 = 7.52 7.74 - 7.67 H) (d, 8.32 H) 1 (m,
H) 1 Hz, J=7.07 405 | 3.59 (DMSO-d6) | N-benzyl-3—(2- 0 Hen 27 (d, 4.08 H) 3 (s, methyl-1- | ‏ني‎ ‎H) 2 Hz, J=6.06 | oxoisoquinolin—4- (m, 7.29 - 7.17 | yl)benzenesulfona (d, 7.40 H) mide
H) 1 Hz, J=7.83
Hy 1 (s, 7.54
J=7.58 ) 7.58 - 7.68 H) 1 Hz,
H) 3 (m, 7.76
H) 1 (s, 7.80
J=4.48, (td, 7.85
H) 1 Hz, 1.89
J=6.32 (t, 8.26 (d, 8.35 H) 1 Hz,
H) 1 Hz, J=8.08
357 0.96 (DMSO-d6) | N-[3—(2-methyl- ] SN 28 3 Hz, J=7.45 (t, | 1-oxoisoquinolin— N Me (sxt, 1.72 H) 4-
H) 2 Hz, J=7.48 | yl)phenyl]propane 2 (m, 3.15 - 3.10 —1-sulfonamide
H) 3 (s, 3.57 H)
J=7.58 (d, 7.16 - 7.26 H) 1 Hz,
H) 2 (m, 7.30 4 (m, 7.59 - 7.43 7.73 - 7.68 H) (d, 8.34 H) 1 (m,
H) 1 Hz, J=7.83
H) 1 (s, 9.91 371 | 0.84 (DMSO-d6) | N-[3—(2-methyl- ‏“ريه‎ 29 3 Hz, J=7.33 (t, | 1-oxoisoquinolin— | N (sxt, 1.37 H) 4-
H) 2 Hz, J=7.38 | yl)phenyl]butane-
J=15.35, (dt, 1.67 1-sulfonamide
H) 2 Hz, 7.61 2 (m, 3.18 - 0
H) 3 (s, 3.57 H)
J=7.58 (d, 7.16 - 7.24 H) 1 Hz,
H) 2 (m, 7.33
4 )0, 7.60 -- 1 7.74 - 7.64 H) (d, 8.34 H) 1 (m,
H) 1 Hz, J=8.08
H) 1 (s, 9.91 359 | 3.00 (DMSO-d6) | N-[2-methoxy-5- © OMe 30 3 (s, 3.57 H) 3 (s, (2-methyl-1- NHSO-Me
H) 3 (s, 3.90 H) | oxoisoquinolin—4- 1 (m, 7.23 - 7.18 | yl)phenyllmethane 7.30 - 7.24 H) sulfonamide (d, 7.33 H) 1 (m,
H) 1 Hz, J=2.27
Hy 1 (s, 7.47
J=7.58, (dd, 7.55
H) 2 Hz, 5.05 1 (m, 7.73 = 7.65 8.37 - 8.31 H) (s, 9.04 Hy 1 (m,
H) 1 365| 1.41 (DMSO-d6) tert-butyl N- | 31 3 (s, 3.24 H) 9 (s,| methyl-N-[3-(2-| ‏اظاو1006(00‎ ‎H) 3 (s, 3.57 H) methyl-1-
J=7.33 (d, 7.25 | oxoisoquinolin—4- - 7.32 H) 1 Hz, | yl)phenyl]carbama
H) 2 (m, 7.38 te
4 )0, 7.60 - 4 7.73 = 7.67 H) (d, 8.34 H) 1 (m,
H) 1 Hz, J=7.83 ‏المثال 32: 2- ميثيل -4-[3-(ميثيل أمينو) فينيل] أيزو كينولين -1- أون هيدروكلوريد‎ 2-methyl-4-[3—(methylamino)phenyllisoquinolin-1-one hydrochloride
C NHMe HCI (CL 0 إلى المركب المذكور في العنوان من المثال 31 )48 مجم؛ 0.13 مللي مول) تمت إضافة 4 مولار ‎AHCI‏ دايوكسان ‎3)dioxane‏ مل). بعد التقليب لحوالي 1 ساعة؛ تمت إزالة المكونات المتطايرة في ظل وسط مفرغ. تمت إضافة هيكسان 16*806اوتم تبخيره (*«2). تم تجفيف المادة الصلبة البيضاء الناتجة في ظل وسط مفرغ لإعطاء المركب المذكور في العنوان )39 مجم ‎H), 3 (s, 3.57 H), 3 (s, 2.85 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 7.10 1 (m, 7.74 = 7.68 H), 3 (m, 7.60 - 7.51 H), 1 s., (br. 7.44 H), 3 s., (br. 0 265. (M+H)+ LCMS H). 1 Hz, J=7.58 (d, 8.34 H), ‏ميثيل -14-[3-(2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) فينيل] ميثان‎ -N :33 ‏المثال‎ ‏سولفوناميد‎ ‎N-methyl-N-[3—(2-methyl-1-oxoisoquinolin-4- ‎yl)phenyl]methanesulfonamide 5
‎N(Me)SO,Me‏ ® ‎NJ‏ ‏0 ‏إلى المركب المذكور في العنوان من المثال 32 )35 مجم؛ 0.12 ‎Me‏ مول) في ‎CH2CI2‏ غير مائي )0.3 مل)؛ بيريدين ‎0.1)pyridine‏ مل) ‎NEGPI2‏ )0.021 مل؛ 0.12 مللي مول) تمت إضافة كلوريد ميثان سلفونيل ‎«Js 0.011)methanesulfonyl chloride‏ 0.14 مللي مول). بعد 1-0.5 ساعة؛ تمت إضافة ثلج إلى الخليط يلي ذلك ماء وأسيتات ‎ethyl Ji)‏ 18 . المعالجة المستخلصة؛ تم الغسل باستخدام 120 1: 1 120 : 411504 مائي مشبع؛ ومحلول ملحي وتمت التنقية على جل السيليكا ‎Silica gel‏ تمت التصفية التتابعية باستخدام 780-35 ‎EA‏ في هيكسان ‎Jehexane‏ مدار 6 دقائق والاستمرار 780 ‎EA‏ مستقر الطور لإعطاء المركب المذكور في العنوان (22 مجم؛ 0.06 مللي مول) في شكل مادة صلبة 0 لونها أصفر شاحب في 54 7 كحصيلة. ‎H), 3 (s, 3.30 H), 3 (s, 3.00 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 3.58 ‎(td, 7.71 H), 6 (m, 7.61 - 7.45 H), 1 Hz, J=7.58 (d, 7.40 H), 3 (s,‏ ‎(M+H)+ LCMS H). 1 Hz, 1.14 J=8.21, (dd, 8.34 H), 1 Hz, 1.26 J=7.58,‏ .343 5 .تم تحضير الأمثلة 40-34 في الجدول 6 في خطوة واحدة بواسطة معالجة بالسلفونيل ‎sulfonylation‏ من ‎aniline lil‏ من الأمثلة 26-23 من الجدول 5 باستخدام كلوريد ميثان سلفونيل ‎methanesulfonyl chloride‏ بطريقة مشابهة للمثال 33 )1 الخطوة من المثال الموضح رقم) أو في خطوتين من 4- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين -12(1)- أون -4 ‎bromo-2-methylisoquinolin—-1(2H)-one‏ ومركب الأنيلين ‎aniline‏ المناسب حمض 0 بورونيك ‎ester jiufboronic acid‏ بطريقة مشابهة للمثال 23 يلي ذلك معالجة بالسلفونيل ‎sulfonylation‏ من أنيلين 6 باستخدام كلوريد ميثان سلفونيل ‎methanesulfonyl‏ ‏6 بطريقة مشابهة للمثال 33 )2 من الخطوات).
6 ‏الجدول‎ ‏ب‎ ‎> ‎N-Me ‎0 ‎MS HNMR ١ ae ‏الاسم‎ R1
M+ ‏مثال خطوا‎ ) (PPM (8), 400 MHz) ‏خطوا‎ ‎(H ‏رقم ت (من‎ ‏مثال‎ ‎) ‏رقم‎ ‎MHz, (400 NMR 1H 1 N-[4- | ‏رك‎ ap 347 z, (400 [ SA, 34 ppm 6 DMSO-d6) | ‏الخطوة‎ | fluoro-3- 3.57 H) 3 (s, 3.04 ‏(من‎ (2- 7.27 - 7.22 H) 3 (s, ‏متال‎ methyl- 7.40 - 7.30 H) 2 (m, ‏رقم‎ 1- 7.59 - 7.53 H) 2 (m, (23 | oxoisoqui 1 )5, 7.61 H) 1 (m, nolin—4- 1 (m, 7.74 - 7.66 H) yl)phenyl]
J=8.08 (d, 8.32 H) methanes 1 (s, 9.83 H) 1 Hz, ulfonamid
H) e
365١ MHz, (400 NMR 1H 1 N-[24-| JT | 5 ppm 6 DMSO-d6) | ‏الخطوة‎ ١ difluoro— 3.57 H) 3 (s, 3.08 ‏(من‎ 5-)2- (d, 7.24 H) 3 (s, ‏متال‎ methyl-
H) 1 Hz, J=8.08 ‏رقم‎ 1- 1 Hz, J=8.21 (t, 7.45 (24 | oxoisoqui 2 (m, 7.60 - 7.53 H) nolin-4-
H) 1 (s, 7.62 H) yl)phenyl] 1 Hz, J=7.58 (t, 7.70 methanes
J=7.83 (d, 8.32 H) ulfonamid 1 (s, 9.70 H) 1 Hz, e
H) 347| MHz, (400 NMR 1H 1 -]3- 2 6 ppm 6 01/50-06( | ‏الخطوة‎ | fluoro—5- > ‏م‎ ‎3.57 ( 3 (s, 3.12 ‏(من‎ (2- 7.13 - 7.01 H) 3 (s, ‏متال‎ methyl- 7.63 - 7.54 H) 3 (m, ‏رقم‎ 1- 7.77 - 7.70( 3 (m, )25 ١ oxoisoqui (d, 8.33 H) 1 (m, nolin—4-
H) 1 Hz, J=8.08 yl)phenyl]
H) 1 (s, 10.16 methanes ulfonamid e
347| MHz, (400 NMR 1H 1| N-[2- J 37 ppm 6 DMSO-d6) | ‏الخطوة‎ | fluoro-5- " 3.57 H) 3 (s, 3.09 ‏(من‎ (2- 7.36 - 7.28 H) 3 (s, ‏متال‎ methyl- 7.48 - 7.39 H) 1 (m, ‏رقم‎ 1- 7.60 - 7.49 H) 2 (m, )26 | oxoisoqui 7.74 - 7.67 H) 3 (m, nolin—4- (d, 8.34 H) 1 (m, yl)phenyl]
H) 1 Hz, J=8.08 methanes
Hy 1 (s, 9.75 ulfonamid e 363| MHz, (400 NMR 1H | ‏من‎ 2 N-[4- BSW 38 ‘ ppm 6 DMSO-d6) | ‏الخطوا‎ | chloro-3- 365 3.56 H) 3 (s, 3.08 ‏ت‎ (2- (d, 7.07 H) 3 (s, methyl-
H) 1 Hz, J=7.83 1-
Hz, J=2.78 (d, 7.23 oxoisoqui (dd, 7.33 H) 1 nolin-4- 1 Hz, 2.65 J=8.72, yl)phenyl] 3 (m, 7.62 - 7.51 H) methanes 1 (m, 7.70 - 7.64 H) ulfonamid 1 (m, 8.36 - 8.28 H) e
H) 1 (s, 10.04 H)
343 MHz, (400 NMR 1H | ‏-4]-لا 2 من‎ I, | 39 ppm 6 DMSO-d) | ‏الخطوا‎ methyl- 3.00 H) 3 (s, 2.01 ‏ت‎ 3-)2-
H) 3 (s, 3.56 H) 3 (s, methyl-
Hz, J=8.08 (d, 7.02 1-
J=2.53 (d, 7.06 H) 1 oxoisoqui (dd, 7.22 H) 1 Hz, nolin—4- 1 Hz, 2.40 J=8.21, yl)phenyl]
J=8.34 (d, 7.33 H) methanes 1 (s, 7.45 H) 1 Hz, ulfonamid 1 (m, 7.56 - 7.51 H) e 1 (m, 7.68 - 7.63 H) 1 Hz, J=8.08 (d, H)
H) 1 (s, 9.71 H) 397| MHz, (400 NMR 1H | ‏من‎ 2 | N-[3-(2- Jo! 40 ppm 6 DMSO-d6) | Ishall| methyl- TE soe 3.58 H) 3 (s, 3.14 ‏ت‎ 1- 7.52 = 7.49 H) 3 (s, oxoisoqui 7.61 - 7.54 H) 2 (m, nolin—4- 1 (s, 7.64 H) 3 (m, ‏-5-زالا‎ ‎1 (m, 7.76 - 7.70 H) (trifluorom
J=8.08 (d, 8.35 H) ethyl)phe 1 (s, 10.29 H) 1 Hz, nyllmetha
H) nesulfona mide
المثال 41: ‎N‏ -[4- فلورو -3-[2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل] فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[4-fluoro-3-[2-methyl-6—(1-methylpyrazol-4-yl)—1-oxoisoquinolin-4-‏ ‎yllphenyllmethanesulfonamide‏ ‏5 الخطوة 1: 2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) أيزو كبنولين -1- أون ‎2-methyl-6-(1-methylpyrazol-4-yljisoquinolin—1-one‏ ‏\ ‎N‏ ‎Ng | “‏ ‎N ~‏ 0
تم تقليب خليط من 6- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون-6-51309000-2 ‎methylisoquinolin—1-one‏ (3.8 جم»؛ 16 ‎Ale‏ مول)» 1- ميثيل -4-(نترا ميثيل -1, 3
‎gh-2, 10‏ أوكسوابورولان -2- ‎-H1- (Jd:‏ بيرازول ‎1-methyl-4-(tetramethyl-1,3,2-‏ ‎dioxaborolan—2-yl)-1H-pyrazole‏ )6.69 جم؛ 32 مللي مول)» ‎«ax 7.29) CsF‏ 48 ‎A‏ مول)ء ‎Pd(PPh3)2CI2‏ )0.4 جم؛ 1 مللي مول) في دايوكسان ‎H20 [dioxane‏ )60 ‎(Je 10]‏ عند 90م لمدة 12 ساعة تحت ‎N2‏ تم تركيز الخليط وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 2: 1) لإعطاء المركب المذكور في
‏5 العنوان )3.1 ‎aa‏ 781( كمادة صلبة صفراء. ‎(d, 8.40 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 12 ساعة,2 1 ‎H), 1 (s, 7.87 H),‏ ‎4=J(d, 7.07 H), 2 Hz, 8 = J2 Hz, 4 = J1 (dt, 7.59-7.56 H), 1 (s, 7.74‏ ‎LCMS: H). 3 (s, 3.61 H), 3 (s, H) 3.98 1 Hz, 8 = J (d, 6.48 H), 1 Hz,‏ ‎(M+H)+ 240.0‏
‏0 الخطوة 2: 4- برومو -2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-6-(1-methylpyrazol-4-yljisoquinolin—1-one‏
‎١‏ ‎N Br‏ ‎Ng | IQ‏ ‎N ~N‏ 0 تمت إضافة بروم ‎Bromine‏ (1.8 جم» 11.25 مللي مول) في ‎(de 6( HOAC‏ إلى المركب المذكور في العنوان من 2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-6-(1-methylpyrazol-4-yljisoquinolin—1-one‏ )3 جم» 12.5 مللي ‎(Js 5‏ في ‎(Je 24) HOAC‏ عند 0م. تم تقليب الخليط عند 30 م لمدة 15 دقيقة؛ وتم إخماده باستخدام ©1120 )100 مل)؛ وتم تجميع المادة الصلبة الصفراء الناتجة بواسطة الترشيح لإعطاء المركب المذكور في العنوان )2.04 ‎can‏ 756). ‎(d, 7.87 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 8.42 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل - ‎H), 2 Hz, 8 = J (d, 7.65 H), 2 Hz, 15.6 = J 7.82(d, H), 2 Hz, 28.8‏ 7.38 ‎(M+H) 318.0 LCMS: H). 3 (s, 3.61 H), 3 (s, 4.00 H), 1 (s, 0‏ + الخطوة 3: 4-(5- أمينو -2- فلورو فينيل)-2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎4~(5-amino-2-fluorophenyl)-2-methyl-6-(1-methylpyrazol-4-‏ ‎yl)isoquinolin—1-one‏ ‎NH,‏ ‎JC‏ ‎N F‏ ‎Ng | Q‏ ‎CL‏ ‏15 0 4- برومو -2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎4-Bromo—‏ ‎2-methyl-6-(1-methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-1-one‏ )35 مجم» 0.11 مللي مول)؛ 4- فلورو -3-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أنيلين ‎4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline‏
)29 مجم؛ 0.12 مللي ‎Pd(dppf)CI2 (Use‏ )8 مجم؛ 0.01 مللي مول) وتم تسخين 1 مولار من ‎K3PO4‏ مائي )0.3 ‎(Je‏ في دايوكسان ©1.2(01080 ‎(Je‏ بالميكرويف عند 120 درجة مئوية لمدة 1.25 ساعة. كانت المعالجة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال 18( الخطوة 3. كروماتوجراف جل السيليكا ‎(Silica gel‏ تمت التصفية التتابعية باستخدام 7100 ‎LEA‏ ذلك 2110 ميثانول في ‎(EA‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان (25 ‎Ae 0.07 cane‏ مول) في شكل مادة صلبة لونها أصفر شاحب في 64 7 كحصيلة. ‎+(M+H) LCMS‏ 349. الخطوة 4: ‎N‏ -[4- فلورو -3-[2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل] فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[4-fluoro-3-[2-methyl-6—(1-methylpyrazol-4-yl)—1-oxoisoquinolin-4-‏ ‎yllJphenyllmethanesulfonamide 0‏ ‎N‏ ‎O "6‏ \ ‎N 1 00060‏ ‎Q‏ نل ‎(CO‏ ‏0 ‏تمت معالجة 4-(5- أمينو -2- فلورو فينيل)-2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎4~(5-amino-2-fluorophenyl)-2-methyl-6-(1-methylpyrazol-4-‏ ‎yl)isoquinolin-1-one 5‏ )25 مجم؛ 0.07 مللي مول) في بيربدين ‎(de 0.1) pyridine‏ ‎CH2CI2‏ غير مائي )0.3 ‎(de‏ باستخدام كلوريد ميثان سلفونيل ‎methanesulfonyl‏ ‎0.007)chloride‏ ملء 0.09 مللي مول) بطريقة مشابهة للمثال 33. يعد معالجة مشابهة؛ كروماتوجراف جل السيليكا ‎(Silica gel‏ تمت التصفية التتابعية باستخدام 7100-50 مح في هكسان على مدار 4 دقائق والاستمرار مستقر الطور 7100 ‎(EA‏ لإعطاء المركب المذكور في 0 العنوان (24 مجم؛ 0.06 مللي مول) في شكل مادة صلبة في 78 7 كحصيلة.
3 (s, 3.85 H), 3 (s, 3.56 H), 3 (s, 3.06 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H
H), 1 Hz, 1.52 J=8.34, (dd, 7.76 H), 1 (s, 7.59 H), 4 (m, 7.45 - 7.22 H),
H). 1 (s, 9.82 H), 1 Hz, J=8.34 (d, 8.29 H), 1 (s, 8.16 H), 1 (s, 7.85 427. (M+H)+ LCMS 2 ‏الأمثلة 45-42 تم تحضيرها من المركب المذكور في العنوان من المثال 41؛ الخطوة‎ 5 خطوة واحدة باستخدام حمض الفينيل بورونيك 8010 ‎boronic‏ الا0080/الإستر المناسب بطريقة مشابهة للمثال 18( الخطوة 3؛ (1 خطوة) أو في خطوتين من أنيلين 901106حمض بورونيك 0 0010016/إستر يلي ذلك معالجة بالسلفونيل ‎sulfonylation‏ من أنيلين ‎aniline‏ إما باستخدام كلوريد ميثان سلفونيل ‎smethanesulfonyl chloride‏ إيثان سلفونيل كلوريد ‎ethanesulfonyl chloride 10‏ بطريقة مشابهة للمثال 41؛ الخطوات 3 و4؛ (2 من الخطوات). تم تقليب خليط من 2- برومو -4- ميثان سلفونيل ‎gud‏ -2-010000-4 ‎(aa 7.2( methanesulfonylphenol‏ 29 مللي مول)؛ (كلورو ميثيل)سيكلو بروبان ‎(chloromethyl)cyclopropane‏ )4.3 جم؛ 32 ‎Ake‏ مول) 5 ‎K2CO3‏ )8 جم؛ 58 مللي ‎(Use‏ في أسيتون 8081006 )80 ‎(Ue‏ عند 80 م لمدة 5 ساعات. تم إخماد الخليط بالماء )40 ‎HPLC ‏وتمت التنقية بواسطة‎ ethyl acetate ‏مل). المعالجة المستخلصة بواسطة أسيتات إيثيل‎ 5 (728.6 ‘a> 2.5) ‏تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ - ‏1ل‎ (dd, 7.84 H), 1 Hz, J=2.3 (d, 8.12 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 6.7 - ‏ل‎ )0, 3.99 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 6.97 H), 1 Hz, 8.7 = J2 Hz, 2.3
H), 2 Hz, 7.9 = J (d, 0.70 H), 1 (m, 1.23-1.43 H), 3 (s, 3.05 H), 2 Hz, ‎H). 2 Hz, 5.4=J(d, 0.44 20‏ الخطوة 2: 2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 - داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-6—-(1-methylpyrazol-4-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-‏ ‎dioxaborolan—2-yljisoquinolin—1-one‏
ب(" ‎IQ‏ ل“ ‎ave!‏ ‏0 ‏تم تقليب خليط من المركب المذكور في العنوان من المثال 41؛ الخطوة 2 (1.4 ‎can‏ 4.41 مللي مول)» 4, 4 ,5 , 5 = ‎hii‏ ميثيل -2-(نترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) = 1 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5-tetramethyl-2-(tetramethyl-1,3,2-‏ ‎«aa 2.24) dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane 5‏ 8.83 مللي ‎KOAC «(Js‏ )1.08 جم؛ 11.08 ملي مول)؛ ‎PA(dppf)CI2‏ )100 مجمء 0.137 مللي مول) في دايوكسان ‎(Ue 50)dioxane‏ عند 90م لمدة 12 ساعة تحت 12/. تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 3: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (200 ‎cane‏ 712) كمادة صلبة صفراء. ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz) § 8.55 (d, J = 1.5 Hz,1 H), 8.40 (d, J - 8.4 0‏ ‎Hz, 1 H), 7.90 (s,1 H), 7.71 (d, J = 16.8 Hz, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.63 (s,‏ ‎3H), 1.40 (s, 12 H)‏ الخطوة 3: 4-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎4-[2—(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methyl-6—-(1- 5‏ ‎methylpyrazol-4-yljisoquinolin—1-one‏ ‏0 9 ‎“TC‏ ‏\ ‎N‏ ‎Ng | Av,‏ > ‎CL‏ ‏0
خليط من 2- برومو -1-(سيكلو ‎dus‏ ميثوكسي)-4- ميثان سلفونيل بنزين -2-510000-1 ‎(cyclopropylmethoxy)-4-methanesulfonylbenzene‏ )20.8 مجم»؛ 0.068 مللي مول)؛ 2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-6-(1-‏ ‎methylpyrazol-4-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2- 5‏ 0.17 ‏مجم‎ 14.28( NaHCO3 ‏مجم؛ 0.08 مللي مول)‎ 30) yl)isoquinolin—-1-one 2.0)dioxane ‏مجم؛ 0.014 مللي مول) في دايوكسان‎ 10) PA(dppf)CI2 5 ‏مول)؛‎ Ale ‏عند 100 م لمدة 30 دقيقة. تمت‎ N2 ‏تم تسخينه بالميكروويف تحت‎ (Je 0.5( H20 ‏و‎ (Ua ‏في شكل‎ )728 cane 11) ‏تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ HPLC ‏التنقية بواسطة‎ مادة صلبة. ‎(m, 7.98-8.04 H), 1 Hz, =8.4 J (d, 8.48 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 1 ‎(m, 7.58-7.62 H), 1 (s, 7.63 H), 1 (s, 7.68 H), 1 Hz, J=2.4 (d, 7.89 H),‏ ‎3(s,3.93H),1(s, 7.09 H), 1 (m, 7.11-7.15 H), 1 (m, 7.19-7.21 H), 1‏ ‎(m, 0.94-1.04 H), 3 (s, 3.12 H), 3 (s, 3.66 H), 2 (m, 3.83-3.91 H),‏ 1 + (M+H) 464.1 LCMS: H). 2 (m, 0.00-0.12 H), 2 (m, 0.30-0.40 H), 5 ‏فلورو -2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) فينيل] ميثان‎ -6(-3[- N :47 ‏المثال‎ ‏سولفوناميد‎ ‎N-[3-(6-fluoro—2-methyl-1-oxoisoquinolin—-4- ‎yl)phenylJmethanesulfonamide 0 الخطوة 1: 6- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎6-fluoro—2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏
F ES
NO
0
تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎Sodium hydride‏ (760 في زيت معدني) )211 مجم؛ 5.27 مللي مول) إلى 6- فلورو -2,1- داي هيدرو أيزو كينولين -1- أون ‎6-fluoro—1,2-‏ ‎716)dihydroisoquinolin—1-one‏ مجم» 4.39 ‎(Ak‏ مول) في ‎DMF‏ غير ‎Sh‏ (6 مل) مبرد في حمام ثلج. تم تقليب الخليط لحوالي 30 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة ميثيل يوديد ‎0.328)methyl iodide‏ مل» 5.27 ‎(Me‏ مول) قطرة قطرة. بعد 1 ساعة؛ تم التحكم في التفاعل ليكون حوالي 760 مكتمل وتمت إضافة ميثيل يوديد ‎Slamethyl iodide‏ (0.2 ملء 2 مللي مول). بعد حوالي 1 ساعة؛ تمت إضافة ثلج ‎slag‏ وأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ إلى الخليط. بعد استثارة النواتج المستخلصة بواسطة أسيتات إيثيل ‎cethyl acetate‏ تم الحصول على المركب المذكور في العنوان (836 مجم) في شكل مادة صلبة لونها أصفر شاحب واستخدامه بدون تنفية. الخطوة 2: - برومو -6- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-bromo-6-‏ ‎fluoro—2-methylisoquinolin—1-one‏ ‎Br‏ ‎F xX‏ ‎N ~‏ 0 تمت إضافة بروم )232 مجم؛ 1.45 ملي مول» 0.097 ‎(Je‏ في حمض أسيتيك ‎acetic‏ ‎(Je 1.0) 8600 5‏ قطرة قطرة؛ بسرعة إلى 6- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون -6 ‎cane 283)fluoro-2-methylisoquinolin—1-one‏ 1.61 مللى مول) في حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ )7.0 مل) تحت ‎N2‏ وتبريده في حمام ثلج. تمت ‎dl)‏ حمام الثلج وتم تقليب المعلق الغليظ لمدة 10 دقائق عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ثلج وماء وأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ المعالجة المستخلصة بواسطة أسيتات ‎cethyl acetate Ji)‏ تم الغسل باستخدام ماثي 0.5 2 من ‎le 20 (NaOH‏ مشبع ‎KHSO4‏ ومحلول ملحي؛ لإعطاء المركب المذكور في العنوان في شكل مادة صلبة لونها أصفر شاحب (313 مجم) الذي تم استخدامه بدون تنقية.
الخطوة 3: اا -[3-(6- فلورو -2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[3-(6-fluoro—2-methyl-1-oxoisoquinolin—-4-‏ ‎yl)phenylJmethanesulfonamide‏ ‎N‏ ‎BC‏ ‏77 ‎F <>‏ ‎(CL‏ ‏5 0 لحوالي 3 دقائق تم تمرير فقاعات من 2لا خلال خليط من 4- برومو -6- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-bromo-6-fluoro-2-methylisoquinolin-1-one‏ )41 مجم؛ 0.16 ‎(Ae‏ مول)؛ (3- ميثان سولفوناميدو فينيل) حمض بورونيك ‎boronic acid‏ )38 ‎cane‏ 0.18 مللي مول)؛ 1 مولار من ‎K3PO4‏ مائي )0.3 ‎Pd(dppf)CI2 5 (de‏ )12 مجم؛ 0.016 مللي مول) في دايوكسان ‎1.2)dioXane‏ مل) الذي تم تعريضه بعد ذلك لموجات دقيقة لمدة ساعة واحدة عند 120 م. كانت المعالجة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال 18( الخطوة 3. التنقية باستخدام كروماتوجراف جل السيليكا ‎(Silica gel‏ تمت التصفية التتابعية باستخدام 40- ‎EA 0‏ هيكسان ‎JIehexane‏ مدار 5 دقائق والاستمرار 780 ‎EA‏ مستقر الطور لإعطاء المركب المذكور في العنوان (28 مجم؛ 0.08 مللي مول) في شكل مادة صلبة لونها أصفر .3-1 ‏شاحب في حصيلة مدمجة من 738 خلال الخطوات‎ 5 = 7.15 H), 3 )5, 3.56 H), 3 (s, 3.06 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H
H), 1 Hz, 2.65 J=8.65, (td, 7.41 H), 2 (m, 7.31 - 7.25 H), 2 (m, 7.22
H), 1 Hz, 6.06 J=9.09, (dd, 8.40 H), 1 (s, 7.61 H), 1 (m, 7.52 - 5 347. (M+H)+ LCMS H). 1 (s, 9.88
الأمثلة 50-48 في الجدول 8 تم تحضيرها من المركب المذكور في العنوان من المثال ‎AT‏ ‏الخطوة 2 في خطوة واحدة باستخدام حمض الفينيل بورونيك ‎Aauyl/phenyl boronic acid‏ المناسب بطريقة مشابهة للمثال 47 الخطوة 3 )1 خطوة) أو في خطوتين من مركب الأنيلين 6 المناسب حمض بورونيك ‎boronic acid‏ /إستر ‎ester‏ بطريقة مشابهة للمثال 47 الخطوة 3 يلي ذلك معالجة بالسلفونيل ‏ 188000/ا100اناكمن أنيلين ‎Lianiline‏ باستخدام كلوريد ميثان سلفونيل ‎smethanesulfonyl chloride‏ إيثان سلفونيل كلوريد ‎ethanesulfonyl chloride‏ بطريقة مشابهة للمثال 41؛ الخطوة 4 )2 من الخطوات). ‏الجدول 8 ‎8 1 he 1 5 ‏ل‎ ‎Me ‎0 ‎MS 1H NMR ‏الاسم عدد‎ 41
M+ ‏خطوات‎ 0 ‏أ‎ em 6) -
H ‏ع‎ ‎0! ‏وير ممه‎
333 | (DMSO-d6) 1 | 3-(6-fluoro- NOW 48 3 (s, 3.58 2-methyl-1- (dd, 7.11 H) oxoisoquinoli 2.53 J0.61, n—4-
H) 1 Hz, yl)benzenesu 7.49 - 1 Ifonamide
H) 3 (m, 7.76 - 5 342 (m,
J=8.84, (dd, 1 Hz, 6.06
H)
361 | (DMSO-d6) 1| N-ethyl-3- LI Ae 49 (t, 1.00 (6—fluoro—2- Jo
Hz, J=7.33 methyl-1- - 2.81 3 oxoisoquinoli 2 (m, 2.89 n-4- (s, 3.58 H) yl)benzenesu 7.09 H) 3 lfonamide (dd,
J=10.36, 1 Hz, 2.53 (td, 7.44 H)
J=8.65, 1 Hz, 2.40 ) 7.65 H)
Hz, J=5.68 7.69 H) 1
H) 1 (s, 7.79 - 1.772
H) 2 (m, 7.90 - 2
H) 2 (m, (dd, 8.42
J=9.09, 1 Hz, 6.06
H)
0 «395 | (DMSO-d6) 2 N-[4- BG 50 397 (t, 1.22 chloro-3-
Hz, J=7.33 (6-fluoro—2- - 3.16 3 methyl-1- (s, 3.56 H) oxoisoquinoli 6.72 H) 3 n—4- (dd, yh)phenyl]eth
J=10.23, anesulfonami 1 Hz, 2.40 de (d, 7.24 H)
Hz, J=2.53 7.34 H) 1
J=8.59, (dd, 1 Hz, 2.78
Hz, 2.53 H) 7.60 H) 1
J=8.84 (d,
H) 1 Hz, 1 (s, 7.65 (dd, 8.38 H)
J=8.84, 1 Hz, 5.81 - 9.86 H) 1 (m, 10.28
H)
المثال 51: ‎N‏ -[3-(2- ميثيل -1- أوكسو -7,2- تنافييريدين -4- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[3-(2-methyl-1-oxo0-2,7-naphthyridin—4-‏ ‎yl)phenylJmethanesulfonamide‏ ‏5 الخطوة 1: 2- ميثيل -7,2- نافييريدين -1- أون ‎2-methyl-2,7-naphthyridin-1-‏ ‎one‏ ‎XN‏ ‏.لا ~= ‎N.‏ ‏0 ‏تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎2.9)Sodium hydride‏ جم؛ 72.5 ملي مول 760 في زبت) في أجزاء إلى 7,2-112- نافييريدين -1- أون ‎2H-2,7-naphthyridin-1-one‏ )3.5 جم؛ ‎Je 24.0 0‏ مول) في ‎Gila DMF‏ )50 مل) عند 0 م. بعد التقليب عند 0 م لمدة 30 دقيقة؛ تمت إضافة ‎(Ale 118.7 pa 17.0) Mel‏ مول) وتم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة إضافية. تمت إضافة ‎NHACH‏ مائي مشبع )250 ‎(Je‏ وأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ )100 مل). المعالجة المستخلصة بواسطة أسيتات إيقيل ‎ethyl acetate‏ وتمت التتقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎DCM: MeOH) Silica gel‏ = 100: 1 إلى 10: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (0.5 ‎a2‏ 13.1 7( كمادة صلبة صفراء ‎(18.64-8.62s), H, (1 9.54 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 1 0 ل 5.6 ‎Hz), 5.6 = Jd, H, (1 7.22-7.20 Hz), 5.2 = J d, H, (1 7.27-7.26 Hz),‏ ‎s). H, (33.54 Hz), 7.2 =J d, H, (1 6.37-6.35‏ الخطوة 2: 4- برومو -2- ميثيل -7,2- نافييريدين -1- أون - ‎4-bromo-2-methyl-‏ ‎2,7-naphthyridin—1-one 20‏ ‎Br‏ ‏لا ~~ ‎N.‏ ‏0
تمت إضافة بروم (1.1 ‎can‏ 6.87 مللي مول) في حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ )10 مل) قطرة قطرة إلى 2- ميثيل -7,2- نافييريدين -1- أون )1.1 ‎aa‏ 6.87 مللي مول) في حمض أسيتيك ‎(Je 60) acetic acid‏ عند 15-10 درجة مئوية. بعد التقليب عند 15 م لمدة ساعة واحدة؛ تم تركيز الخليط في ظل وسط مفرغ. تمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎DCM: MeOH) Silica gel 5‏ = 50: 1 إلى 10: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎cpa 0.45)‏ 27.4 7( كمادة صلبة ‎shina‏ ‎5.6=Jd,H, (18.86-8.85s), H, (1 9.61 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎s). H, (3 3.63 s), H, (1 7.56 Hz), 5.6 = J d, H, (1 7.62-7.60 Hz),‏ الخطوة 3: ‎N‏ -[3-(2- ميثيل -1- أوكسو -7,2- نافييريدين -4- يل) فينيل] ميثان 0 سولفوناميد ‎N-[3-(2-methyl-1-oxo0-2,7-naphthyridin—4-‏ ‎yl)phenylJmethanesulfonamide‏ ‏خليط من 4- برومو -2- ميثيل -7,2- نافييريدين -1- أون ‎4-bromo-2-methyl-2,7-‏ ‎ane S0)naphthyridin-1-one 5‏ 0.21 مللي مول)؛ حمض [3-(ميثان سولفوناميدو) فينيل] بورونيك ‎[3—(methanesulfonamido)phenyl]ooronic acid‏ )68 مجم 1 مللي ‎Pd(dppf)CI2 (J se‏ )15.3 مجم؛ 0.021 مللي مول) و3004 مائي )1 ‎Ne‏ « 0.3 مل؛ 3 مللي مول) في دايوكسان ‎3)dioxane‏ مل) تم تسخينه بالميكروويف عند 90 م لمدة 40 دقيقة. تمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 100: 1 إلى 0 1: 1) .يلي ذلك ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (48.1 مجم 69.8 7) في شكل مادة صلبة.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) ‏ة‎ 9.56 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 6.4 Hz, 1
H), 7.96 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.51 ) J = 7.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H). LCMS: 330.0 (M+H) + 51 ‏الأمثلة 56-52 في الجدول 9 تم تحضيرها من المركب المذكور في العنوان من المثال‎ 5 ‏الخطوة 2 في خطوة واحدة باستخدام حمض الفينيل بورونيك‎ .3 ‏الا0060/الإستر المناسب بطريقة مشابهة للمثال 51؛ الخطوة‎ boronic acid 9 ‏الجدول‎ ‎MS 1H NMR ‏الاسم‎ 1 ١ ‏رقم‎ ‎M+) ‎(ppm (3), 400 MHz) (H _[R—({7— _ QQ 344 MHz, (400 NMR 1H | —[3-(2-methyl SON 52
H), 1 (s, 6 9.71 CDCI3) 1-ox0-2,7- 1 Hz, 6.0 = J (d, 8.72 | naphthyridin—4- 1 Hz, 7.6 = J ) 7.48 H), yl)phenyl]
Hz, 6.0 =J (d, 7.37 H), 2 60 (d. 7.371) ethanesulfonami 3 (m, 7.29-7.26 H), 1 de
Hz, 7.6 = J (d, 7.20 H), 3.69 H), 1 (s, 6.74 H), 1 7.6 - ‏ل‎ (9, 3.21 H), 3 (s,
7.6 - ‏ل‎ (t 1.43 H), 2 Hz, 344 MHz, (400 NMR 1H | N-ethyl-3-(2- Le 53
H), 1 (s, 9.72 § CDCI3) | methyl-1-oxo- 99 1 Hz, 5.6 =J(d, 8.73 2,7-
Hz, 7.2 = ‏ل‎ (d, 7.95 H), | naphthyridin—4-
H), 1 (s, 7.92 1 yl)benzen "= (m. 1.61 2 esulfonamide
J (d, 7.30 H), 1 (s, 7.33 (s, 4.48 H), 1 Hz, 5.6 =
H), 3 (s, 3.70 H), 1
H), 2 (m, 3.13-3.12
Hy3 Hz, 7.2 =J (t, 1.18 436 MHz, (400 NMR 1H N-benzyl-2- LH 54
H), 1 (s, 9.72 6 CDCI3) | methoxy—-5-(2- °° 1 Hz, 5.6 = J (d, 8.74 methyl-1 7.54 H), 1 (s, 7.93 H), ox0-2.7- =J2 Hz, 8.4 = ‏1ل‎ (dd, 7.27-7.26 H), 1 Hz, 2.4 | Naphthyridin=4- 3.2 = J (d, 7.19 H), 6 5 yl)benzene 8.4 =J(d, 7.06 H) 1 Hz, sulfonamide
H), 1 (s, 5.26 H), 1 Hz,
2 2, 5.2 - ‏ل‎ )0, 0 3.70 H), 3 (s, 3.96 H),
H) 3 (s, 316 MHz, (400 NMR 1H | 3~(2-methyi-1-| ‏يلكي‎ | 55
J (d, 5 9.46 DMSO-d6) oxo-2,7-
J (d, 8.73 H), Hz,1 9.2 = naphthyridin 7.89-H), 1 Hz, 5.6 = —4-yl)benzene 7.73- H), 3 (m, 7.88 7.39- H), 2 (m, 7.69 sulfonamide 1 Hz, 5.2 =J(d, 7.38
H) 3 (s, 3.60 H), ‏داي فلورو فينوكسي)-3-(2- ميثيل -1- أوكسو -7,2- تافييريدين‎ - 4,2(-4[- N :57 ‏مثال‎ ‏يل) فينيل] إيثان سولفوناميد‎ —4-
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3—(2-methyl-1-oxo-2,7-naphthyridin-4- yl)phenyllethanesulfonamide ‏فلورو فينوكسي)-3-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي‎ gla - 4,2(-4 :1 ‏الخطوة‎ 5 ‏أوكسوابورولان -2- يل) أنيلين‎ 4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—-2- yhaniline
‎F NH,‏ يه ‎F oo‏ + خليط من 3- برومو -4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)أنيلين ‎3-bromo-4-(2,4-‏ ‎difluorophenoxy)aniline‏ )300 مجم 1 مللي ‎«(ds‏ 4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -2-(4, 4, 5 - تترا ‎dine‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—2-yl)-‏ ‎1,3,2-dioxaborolane‏ )518 مجم؛ 2 مللي ‎«(se‏ 0/6»ا )300 مجم؛ 3 مللي مول) ‎Pd(dppf)CI2‏ )73.2 مجم؛ 0.1 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je O)dioxane‏ تم تسخينه بالميكروويف عند 100 م لمدة ساعتين. تمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica‏ ‎PE :EA) gel 0‏ = 10: 1 إلى 5: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )200 مجم؛ 56 ‎(M+H) 348.0 :LCMS .)7‏ + الخطوة 2: 4-[5- أمينو -2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل]-2- ميثيل -7,2- نافييريدين -1- أون ‎4-[5—-amino-2-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]-2-methyl-2,7-naphthyridin—‏ ‏15 1-0068 ‎F NH,‏ ب ‎Fz | XN‏ .لا ‎Na‏ ‏0 ‏لمدة 5 دقائق تم تحضير فقاقيع من ‎N2‏ خلال خليط من 4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3- ‎is - 5 , 5, 4 ,4(‏ ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أنيلين
‎4-(2,4—difluorophenoxy)-3-(4.,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—-2-‏ ‎Yl)aniline‏ )64.8 مجم؛ 0.187 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال ‎ST‏ ‏الخطوة 2 )30.0 مجم؛ 0.124 ‎K2CO3 (Use (Ale‏ )51.6 مجم» 0.374 مللي مول) ‎Pd(dppf)CI2‏ )18.3 مجم؛ 0.025 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je 2.0)dioxane‏ وماء (0.2 مل) الذي تم تعريضه بعد ذلك لموجات دقيقة عند 100 م لمدة ساعة واحدة. تمت التنقية بواسطة ‎TLC‏ التحضيري ‎Rf «1 :20 = DCM: MeOH)‏ = 0.5) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )25.0 ‎ane‏ 53 7( كصمغ أصفر. ‎(M+H) 380.0 :LCMS‏ + الخطوة 3: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(2- ميثيل -1- أوكسو -7,2- نافييريدين -4- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4—difluorophenoxy)-3—(2-methyl-1-oxo-2,7-naphthyridin-4- 0‏ ‎yl)phenyllethanesulfonamide‏ ‎F NHSO,Et‏ ب جح ‎Fz‏ ‏.لا جلا 0 تمت إضافة إيثان سلفونيل كلوريد ‎25.4)ethanesulfonyl chloride‏ مجم 0.198 مللي مول) إلى 4-[5- ‎sud‏ -2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل]-2- ميثيل -7,2- تافبيريدين 5 -1- أون )25.0 مجم؛ 0.066 مللي مول) ‎TEA‏ )20.0 مجم؛ 0.198 مللي مول) في ‎(Je 5) DCM‏ عند 0 م. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة وبعد ذلك تمت تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (8.5 مجم 27.4 7( كصمغ أصفر. ‎(s, 1 H), 8.68 ) J = 4.4 Hz, 1‏ 9.54 ةه ‎1H NMR (Methanol-d4, 400 MHz)‏ ‎H), 8.00 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 - 7.33 (m, 2 H), 7.09 0‏ ‎(m, 2 H), 6.96 - 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91 - 6.85 (m, 1 H),‏ 6.99 -
3.70 (s, 3 H), 3.15 (9, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.35 ) J = 7.6 Hz, 3 ٠
LCMS: 472.1 (M+H) + + المثال 58: ‎N‏ -[3-(7- فلورو -2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد
N-[3-(7-fluoro—2-methyl-1-oxoisoquinolin—-4- yl)phenylJmethanesulfonamide الخطوة 1: 7- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎T-fluoro—2-‏ methylisoquinolin—1-one
F NS
0 تحت ‎(N2‏ تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎T710)Sodium hydride‏ مجم؛ 29.4 مللي مول) إلى 7- فلورو ‎—H2=‏ أيزو كينولين -1- أون (4 ‎can‏ 24.55 مللي مول) في ‎DMF‏ جاف )40 مل) عند 0 م. بعد التقليب عند 0 م لمدة 20 دقيقة؛ تمت إضافة ‎©113١‏ (5.2 جم؛ 36.7 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 26 م لمدة ساعتين. تمت إضافة ‎NHAC‏ مائي مشبع )20 ‎(de‏ 5 وبعد استثارة النواتج المستخلصة بواسطة أسيتات ‎cethyl acetate (iy)‏ تمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 10: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )2 .2 جم 50 0 كمادة صلبة لونها أبيض مصفر . ‎(dd, 8.06 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 1ل = 9.6 ‎Hz,‏ 2ل = 2.8 ‎H), 1 Hz,‏ ‎J (d, 7.03 H), 1 (m, 7.38-7.36 H), 1 Hz, 5.2 = J2 Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.50‏ 178.1 LCMS: H). 3 (s, 3.61 H), 1 Hz, 7.2 - ‏ل‎ (d, 6.48 H), 1 HZ, 7.6 = 0 [M+H]+
الخطوة 2: 4- برومو -7- فلورو -12- أيزو كينولين -1- أون ‎4-bromo-7—fluoro—‏ ‎2H-isoquinolin—1-one‏ ‎Br‏ ‎XX‏ ‎F NS‏ 0 تمت إضافة بروم )3.8 جم؛ 24 مللي مول) في حمض أسيتيك ‎shay (Je 6) acetic acid‏ إلى خليط من 7- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون (4 جم؛ 22.4 مللي مول) في حمض أسيتيك ‎(Ja 8) acetic acid‏ عند 0 م. بعد التقليب عند 26 م لمدة ساعتين؛ تم صب الخليط في الماء (100 مل) وتم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح. تمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 20: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )4 1 ‎Ca‏ 744( كمادة صلبة لونها أبيض مصفر . ‎(dd, 7.84 H), 1 Hz, 9.2 = J (d, 8.11 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 0‏ 1ل - ‎H, (33.62 H), 1 (s, 7.34 H), 1 (m, 7.49-7.45 H), 1 Hz, 4.8 = J2 Hz, 9.6‏ ‎[M+H]+ 255.9 LCMS: s).‏ الخطوة 3: ‎N‏ -[3-(7- فلورو -2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[3-(7-fluoro—2-methyl-1-oxoisoquinolin-4- 5‏ ‎yl)phenylJmethanesulfonamide‏ ‎NHSO,Me‏ .© ‎(CC‏ ‏د ‎F‏ ‏0 ‏تمت ‎dallas‏ 4- برومو -7- فلورو -12ا- أيزو كينولين -1- أون ‎4-Bromo-7-fluoro—‏ ‎2H-isoquinolin—1-one‏ باستخدام حمض [3- (ميثان سولفوناميدو) فينيل] بورونيك -3]
.3 ‏بطريقة مشابهة للمتال 51( الخطوة‎ (methanesulfonamido)phenyl]boronic acid sale (7 26.5 cane 18) ‏العزل والتنقية أيضا بطريقة مماثلة لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ . ‏صلبة بيضاء‎
H), 1 Hz, 2.8 = J2 Hz, 9.2 = ‏1ل‎ (dd, § 8.17 CDCI3) MHz, (400 NMR 1H 7.38-7.32 H), 1 (m, 7.50-7.45 H), 1 Hz 4.0 = J2 Hz, 8.0 = J1 (dd, 7.52 5 6.72 H), 1 (s, 7.03 H), 1 (m, 7.26-7.21 H), 2 (m, 7.31-7.27 H), 1 (m, +. (M+H) 347.0 LCMS: H). 3 (s, 3.09 H), 3 (s, 3.67 H), 1 (brs, 58 ‏الأمثلة 64-59 في الجدول 10 تم تحضيرها من المركب المذكور في العنوان من المثال‎ ‏الا0060/الإستر المناسب بطريقة‎ boronic 8610 ‏الخطوة 2 باستخدام حمض الفينيل بورونيك‎ .3 ‏مشابهة للمثال 18( الخطوة‎ 0 ‏الجدول‎ ‎R1 ‎0 ‎N. ‎F Me 0
MS 1H NMR ‏الاسم‎ 41
M+H 0 ) (ppm (3), 400 MHz) ‏نم‎ ‎( ‎(dd, 8.17 (CDCI3) | N-ethyl-3—(7- ‏ل[‎ 59 4 SO,NHEt =J2 Hz, 9.6 = J1 fluoro—2- 361
Hz, 2.4 methyl-1- oxoisoquinolin— 7.93-7.92 H), 1 4- 7.64- H), 2 (m, 7.63
7.46-7.45 H), 2 (s, | yl)benzenesulfo 7.36- H), 1 (m, namide 7.06 H), 1 (m, 7.35 (brs, 4.58 H), 1 (s, 3.14-3.07 H), 1
J (t 1.16 H), 2 (m,
H) 3 Hz, 7.2 = 453 | (dd, 8.20 (CDCI3)| N-benzyl-5- os =J2 Hz, 9.3 = ‏1ل‎ (7-fluoro—2- SS Se 7.96 H), 1 Hz, 2.8 methyl-1- 1 Hz, 2.4 = J (d, | oxoisoquinolin— - ‏1ل‎ (dd, 7.54 H), 4-yh-2- 2.3 =J2 Hz, 8.5 | methoxybenzen 7.47- H), 1 Hz, esulfonamide
H), 1 (m, 7.44 1H), (m, 7.41-7.36 3H), (m, 7.30-7.25 2H), (m, 7.22-7.20 8.5=J (d, 7.06 1 (s, 7.04 H), 1 Hz, 6.0 = J (t, 5.34 H),
J (d, 4.21 H), 1 Hz,
H), 2 Hz, 6.3 = 3.70 H), 3 (s, 3.97
H) 3 (s,
333 (dd, 7.13 (CDCI3) | 3-(7-fluoro-2- Le 61 =J2 Hz, 9.6 = J1 methyl-1- 7.03- H), 1 Hz, 2.8 | oxoisoquinolin-
H), 2 (m, 7.01 4- 2 (m, 6.84-6.82 | yl)benzenesulfo (m, 6.76-6.74 H), namide
H), 1 (s, 6.69 1 1 (m, 6.67-6.66 (m, 6.58-6.56 H),
H) 3 (s, 2.71 H), 2 361| (dd, 8.17 (CDCI3) N-[3-(7- JQ 62 4 NHSO,Et =J2 Hz, 9.2 = J1 fluoro—2- 7.53 H), 1 Hz, 2.8 methyl-1-
Hz, 8.8 = ‏1ل‎ (dd, oxoisoquinolin—
H), 1 Hz, 3.6 = 2 4-
Hz, 8.4 = J (t, 7.44 | yl)phenyl]ethan 7.28-7.27 H), 1 esulfonamide
J (d, 7.20 H), 3 (m,
H), 1 Hz, 7.6 = 6.79 H), 1 (s, 7.03 3 (s, 3.67 H), 1 (s, 7.2 - ‏ل‎ )0, 3.20 H),
J (t 1.43 H), 2 Hz,
H) 3 Hz, 7.2 =
346| (4 1.15 (CDCI3) 4-(3- ‏هه‎ 63
H) 3 Hz, J=7.45 | ethylsulfonylph * SOE!
Hz, J=7.41 (q, 3.38 | enyl)-7-fluoro—-
H) 3 (s, 3.60 H) 2 2- 1 (m, 7.57 - 7.52 | methylisoquinoli (m, 7.67 - 7.61 H) 0-1-0686 7.87 - 7.78 H) 2 - 7.91 H) 2 (m,
H) 3 (m, 8.03 363| (DMSO-d6) 7.98 | 5-(7-fluoro-2- °~ |o4 1Hz, 7.2 2 ‏ل‎ (d| methyl-1- om
H), 1 (s, 7.74 H), | oxoisoquinolin— 2 (m, 7.65-7.61 ‏-2-(الإ-4‎ ‎(m, 7.51-7.48 H), | methoxybenzen - ‏ل‎ )0, 7.35 H), 2 esulfonamide 7.18 H), 1 Hz, 8.4 3 (s, 3.97 H), 2 (s,
H) 3 (s, 3.57 H), ‏مثال 65: 2- ميثيل -4-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) أيزو كينولين -1- أون‎ 2-methyl-4-(1-methylpyrazol-4-yljisoquinolin—1-one ‏ا‎ ‎x ‏.لا‎ ‎0
لمدة 3 دقائق تم تحضير فقاقيع من 12 خلال خليط من 4- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين - 1)- أون ‎4-bromo-2-methylisoquinolin-1(2H)-one‏ (54 مجم؛ 0.23 مللي ‎«(de‏ (1- ميثيل بيرازول -4- يل) حمض بورونيك ‎boronic acid‏ )1 3 مجم؛ 5 مللي ‎(Ise‏ 2 مولار من 8182003 مائي )0.375 مل) 5 ‎Pd(dppf)CI2‏ )8 مجم 0.01 ‎te‏ ‏5 مول) في 4,1- دايوكسان ‎(Je 1.5)dioxane‏ الذي تم تعريضه بعد ذلك لموجات دقيقة عند 0م لمدة ساعة واحدة. معالجة بطريقة مشابهة للمثال 18( الخطوة 3 وعمودي كروماتوجراف جل سيليكا متتاليين» تمت التصفية التتابعية باستخدام 780-15 ‎EA‏ في هيكسان ‎sehexane‏ ‎la‏ 6 دقائق والاستمرار 780 ‎EA‏ مستقر الطور يلي ذلك كروماتوجراف ثاني 7100-15 ‎EA‏ ‏في هيكسان ‎Jehexane‏ مدار 6 دقائق والاستمرار 7100 ‎EA‏ مستقر الطور لإعطاء المركب 0 المذكور في العنوان (28 مجم؛ 0.12 مللي مول) في شكل مادة صلبة لونها أصفر شاحب في 1 7 كحصيلة. ‎H) 3 (s, 3.92 H) 3 (s, 3.54 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 7.50 ‎H) 1 (m, 7.64 - 7.60 H) 1 Hz, 2.27 5.87, J=8.02, (ddd, 7.55 H) 1 (s,‏ ‎H). LCMS 1 Hz, J=7.83 (d, 8.31 H) 1 (s, 7.95 H) 2 (m, 7.80 - 0‏ ‎(M+H)+ 5‏ .240 الأمثلة 71-66 في الجدول 11 تم تحضيرها من 4- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين - 1))- أون ‎4-bromo-2-methylisoquinolin—1(2H)-one‏ في طريقة مشابهة للمثال باستخدام أحماض بورونيك/استرات متوفرة تجاريا أو من مركبات قصدير متوفر تجاريا باستخدام ظروف اقتران قياسية من نوع ‎Stille‏ ‏0 الجدول 11 1م ب ‎N Me‏ 0
MS 1H NMR ‏الاسم‎ 81 ae] 226| (CHLOROFORM-d)| 4-(furan-2-yl)- ‏)م‎ 3.61 - 3.70 (m, 3 H) 2- 6.50 - 6.57 (m, 2 H) | methylisoquinolin 7.37 (s, 1 H) 7.50 - —1-one 7.58 (m, 2 H) 7.69 (ddd, J=8.30, 7.03, 1.46 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 8.51 (dd, J=8.01, 0.98 Hz, 1 H) 227| (CHLOROFORM-d)| 2-methyl-4- J 67 3.72 (s, 3H) 7.30 | (1,3—oxazol-2- (s, 1 H) 7.56 - 7.61 | yljisoquinolin—1- (m, 1 H)7.74 (s, 1 one
H) 7.79 (ddd,
J=8.40, 7.03, 1.37
Hz, 1 H) 7.99 (s, 1
H) 8.52 (dd, J=8.01,
0.98 Hz, 1 H) 8.93
HEN
226| (CHLOROFORM-d)| 2-methyl-4- ‏ثم‎ 3.61 - 3.71 (m, 3 H) | (1H-pyrazol-5- H 6.66 (br. s., 1 H)| ylisoquinolin—1- 7.34 (s, 1 H) 7.57 (t, one
J=7.42 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=7.52 Hz, 1
H) 7.76 (d, J=8.01
Hz, 1 H) 7.83 (br. s., 1 H) 8.52 (d, J=7.81
Hz, 1 H) 240| (METHANOL-d4) | 2-methyl-4—(1- ‏نم‎ [ 3.55 (s, 3 H) 3.65 | methylimidazol- Me (s, 3 H) 7.10 (br. S., 2-yl)isoquinolin- 1 H) 7.17 (br. 1 1-one
H) 7.28 (s, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.71 (t, J=7.61 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 237| (METHANOL-d4)| 2-methyl-4- I® 70 3.69 (s, 3 H) 7.48 pyridin-2- | © N (d, J=5.86 Hz, 1 H) 7.58 (br. s., 2 H)
7.65 (d, J=7.81 Hz, | ylisoquinolin—1- 1 H) 7.71 (t, J=7.22 one
Hz, 1 H) 7.76 - 0 (m, 1 H) 7.98 {(t,
J=7.03 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=3.32
Hz, 1 H) 238| (METHANOL-d4)| 2-methyl-4- 0) 71 3.73 (s, 3 H) 7.41 (t, pyrimidin-2- | © N
J=4.88 Hz, 1 H) | ylisoquinolin—1- 7.59 (t, J=7.71 Hz, 1 one
H) 7.76 ) J=7.71
Hz, 1 H) 8.27 (s, 1
H) 8.42 (d, J=8.20
Hz, 1 H) 8.82 (d,
J=8.40 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=4.88 Hz, 2 H) - ‏ميثيل -6-(6- ميثيل بيريدين -3- يل) -1- أوكسو أيزو كيونولين‎ —2]-3]- N :72 ‏مثال‎ ‏يل] فينيل] إيثان سولفوناميد‎ -4
N-[3-[2-methyl-6-(6-methylpyridin—3-yl)-1-oxoisoquinolin-4- yllphenyllethanesulfonamide ‏ميثيل بيريدين -3- يل) أيزو كينولين -1- أون‎ -6(-6- Jie -2 :1 ‏الخطوة‎ 5
‎2-methyl-6-(6-methylpyridin—-3-yljisoquinolin—-1-one‏ ‎_N‏ ‏ب | ‎XN‏ ‎N ~‏ 0 خليط من 6- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون -6-5130000-2 ‎methylisoquinolin—1-one‏ )160 مجم 0.67 مللي ‎«(se‏ )6= ميثيل ‎pum‏ -3- يل) حمض بورونيك ‎6-bromo-2-methylisoquinolin-1-one‏ )166 مجم 0.32 مللى ‎Pd(dppf)CI2 (Js‏ )60 مجم؛ 0.08 ‎Me‏ مول) 5 ‎NaHCO3‏ مائي مشبع (0.6 ‎(d=‏ في دايوكسان ‎6.5)dioXane‏ مل) تم تسخينه بالميكروويف عند 110 م لمدة 1.5 ساعة. التنقية باستخدام كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 3: 1 إلى 2: 3) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (160 مجم؛ 95.2 7) كمادة صلبة صفراء. ‎:LCMS‏ 251.2 ‎(M+H) 0‏ + الخطوة 2: 4- برومو -2- ميثيل -6-(6- ميثيل بيريدين -3- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎4-bromo-2-methyl-6—-(6-methylpyridin-3-yljisoquinolin-1-one‏ ‎N‏ ‎Br‏ ~ ‎A‏ > ‎N ~‏ 0 تمت إضافة بروم (97 ‎Ale 0.61 cane‏ مول) في حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ )0.61 مل) 5 قطرة قطرة إلى 2- ميثيل -6-(6- ميثيل بيريدين ©010لام-3- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-6-(6-methylpyridin—-3-yljisoquinolin—1-one‏ )160 مجم؛ 0.64 مللى مول) في حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ )6 مل) عند 0 م. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 17 دقيقة؛ تمت إضافة الماء (22 مل) وتم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 5-7 باستخدام 1 مولار من 01 8ل8. المعالجة المستخلصة بواسطة أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ وتمت التنقية
بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 2: 1 إلى 3: 2) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )135 ‎cane‏ 64.3 7) كمادة صلبة صفراء. 01/5 ا: 329.0 ‎(M+H)‏ + الخطوة 3: ل -[2[1-3- ‎fie‏ -6-(6- ميثيل بيريدين -3- يل) -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل] فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[3-[2-methyl-6-(6-methylpyridin-3-yl)-1-oxoisoquinolin-4- 5‏ ‎yllphenyllethanesulfonamide‏ ‎NHSO,Et‏ ‎NC‏ ‏ب | ‎SN‏ ‎(CL‏ ‏0 ‏خليط من 4- برومو -2- ميثيل -6-(6- ميثيل بيريدين -3- يل) أيزو كينولين -1- أون -4 ‎bromo-2-methyl-6-(6-methylpyridin-3-yl)isoquinolin-1-one‏ )135 مجم 0 0.41 مللي ‎(Use‏ [3-(إيثيل سلفونيل أمينو) فينيل] حمض بورونيك -3] ‎(ethylsulfonylamino)phenyl]boronic acid‏ )141 مجم؛ 0.62 مللي مول)؛ 2 (35 مجم؛ 0.05 مللي مول) و1 مولار من ‎KBPO4‏ مائي )1.03 مل) في دايوكسان ‎6)dioxane‏ مل) تم تسخينه بالميكروويف عند 100 م لمدة ساعة واحدة. تمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 3: 1 إلى 1: 2) يلي ذلك ‎HPLC 5‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان )25 مجم 14.1 7( في شكل مادة ‎(d, 8.74 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 2.0 ‎H), 1 Hz,‏ 8.41 ,0) ل - 8.4 ‎(s, 7.75 H),1Hz, 8.8 =J(d, 7.86 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 7.96 H), 1 Hz,‏ 1 ‎(d, 7.35 H), 1 (s, 7.39 H), 1 Hz, 8.0 = J (t, 7.47 H), 1 (s, 7.58 H),‏ ل - ‎(d, 7.24 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 7.30 H), 1 Hz, 8.4 0‏ ل - 8.4 ‎H), 1 Hz,‏ 3.59
3Hz, 7.2 - ‏ل‎ ), 1.19 H), 2 2 7.2 =J (q, 3.15 H), 3 (s, 3.59 H), 3 (s, +. (M+H) 434.1 LCMS: H). -1- ‏الأمثلة 74-73 في الجدول 12 تم تحضيرها من 6- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين‎ ‏وحمض فينيل بورونيك في ثلاث‎ methylisoquinolin—1-one 6-bromo-2- ‏أون‎ ‎-3[ ‏خطوات بطريقة مشابهة للمثال 72( الخطوات 3-1. بالنسبة للمثال 74؛ تم استبدال حمض‎ 5 ‏(ميثان سولفوناميدو) فينيل] بورونيك‎ ‏لحمض [3- (إيثيل سلفونيل أمينو)‎ [3—(methanesulfonamido)phenyl]boronic acid .3 ‏الخطوة‎ [3~(ethylsulfonylamino)phenyllboronic acid ‏فينيل] بورونيك‎ 12 ‏الجدول‎ ‎® NHSO,R!
J ‏طح‎ ‎N ~ 0 10
MS 1H NMR ‏الاسم‎ +1 (M+H) ‏مثال‎ ‎(ppm )6(, 400 MHz) ‏رقم‎ ‎419 N-[3-(2-methyl-1-ox0o-6- | (DMSO-d6) 9.94 73 phenylisoquinolin—4- (brs, 1 H), 8.41 | ‏إيثيل‎ ‎yl)phenyllethanesulfonamide | (d, J = 8.4 Hz, 1
H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.67 )0, 1 - 6
Hz, 2 H), 7.57 (s,
1 H), 7.50-7.45 (m, 3 H), 7.42 (d,
J - 7.6 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 8.0
Hz, 1 H), 7.23 (d,
J - 7.6 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.14 (9, =7.2
Hz, 2 H), 1.19 (t,
J - 7.2 Hz, 3 H). 405 N-[3-(2-methyl-1-ox0-6- | (CHLOROFORM- 74 phenylisoquinolin—4- d) 8.60 (d, J = | ‏ميثيل‎ ‎yl)phenyl]methanesulfonamide 8.4 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J1 = 8.4Hz J2=1.6
Hz, 1 H), 7.72 (d,
J =1.2 Hz, 1 H), 7.60-7.58 (m, 2
H), 7.49-7.36 (m, 5 H), 7.31 (d,
J - 7.6 Hz, 1 H), 7.26-7.23 (m, 1
H), 7.10 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H),
‎(s, 3 H),‏ 3.70 ‎(s, 3 H)‏ 3.08 مثال 75: ‎N‏ -[3-(6,2 - داي ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[3-(2,6—dimethyl-1-oxoisoquinolin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide‏ ‏الخطوة 1: 6,2 - ‎gla‏ ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎2,6-dimethylisoquinolin—1-‏ ‎one 5‏ ‎XX‏ ‎N ~‏ 06 خليط من 6- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎6-bromo—2-‏ ‎200.0)methylisoquinolin—1-one‏ مجم 0.84 ‎Ale‏ مول)؛ ميثيل حمض بورونيك ‎boronic acid‏ )251.0 مجم؛ 4.2 مللي مول)؛ ‎4Pd(PPh3)‏ )93.0 مجم؛ 0.08 مللي 0 مول)ء ‎K2CO3‏ )232.0 مجم؛ 1.68 ‎A‏ مول) و ‎H20‏ (قطرتين) في دايوكسان ‎dioxane‏ ‏)10.0 مل) تم تسخينه بالميكروويف عند 120 م لمدة ساعة واحدة. تمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 5: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )120.0 مجم؛ 82.8 7( كمادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‎(M+H) 174.3 :LCMS‏ +
الخطوة 2: 4- برومو -6,2 - داي ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-bromo-2,6—dimethylisoquinolin—1-one‏
Br
XN
N ~ 0 تمت معالجة 6,2 - داي ميثيل أيزو كيونولين -1- أون (120.0 مجم؛ 0.60 مللي مول) في حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ )4 مل) باستخدام 8+2 (96 ‎cane‏ 0.6 مللي مول) في حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ )0.6 مل) عند 0 م بطريقة مشابهة للمثال 72( الخطوة 2. العزل؛ أيضا بطريقة مماثلة؛ لإعطاء المركب المذكور في العنوان (145.0 مجم؛ 82.9 7( كمادة صلبة صفراء بلون أبيض. ‎H), 1 (s, 7.60 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 8.33 5 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎H). 3 (s, 2.54 H), 3 (s, 3.60 H), 1 (s, 7.35 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 7.37 0‏ ‎(M+H) 252.1 LCMS:‏ + الخطوة 3: ‎N‏ -[3-(6,2 - داي ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎NHSO,Et‏ 3 ‎XN‏ ‎(CLA‏ ‏6 ‏5 "تم تفاعل 4- برومو -6,2 = داي ميثيل أيزو كيونولين -1- أون )75.0 مجم؛ 0.30 مللي مول)؛ [3-(إيثيل سلفونيل أمينو) فينيل] حمض بورونيك ‎boronic acid‏ )82.0 مجم 0.36 ‎P(dpPACI2 «(Use le‏ )22 مجم؛ 0.03 مللي مول) و1 مولار من ‎K3PO4‏ مائي )0.75 مل) في دايوكسان ‎(Je 4)dioxane‏ بطريقة مشابهة للمثال 72( الخطوة 3. العزل» أيضا بطريقة مماثلة؛ لإعطاء المركب المذكور في العنوان )60.0 مجم 48.1 7) في شكل مادة صلبة.
8.0 - ‏ل‎ ) 7.46 H), 1 Hz, 8.4 = ‏ل‎ (d, 8.42 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 8.0=J(d, 7.24 H), 2 (m, 7.29-7.27 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 7.34 H), 1 Hz,
Hz, 7.2 = J (9, 3.21 H), 3 (s, 3.65 H), 1 (s, 6.68 H), 1 (s, 7.03 H), 1 Hz, + (M+H) 357.0 LCMS: H). 3 Hz, 7.2 = J (t, 1.43 H), 3 (s, 2.42 H), 2 75 ‏تم تحضير الأمثلة 78-76 في الجدول 13 في ثلاث خطوات في طريقة مشابهة للمثال‎ 5 boronic ‏الخطوات 3-1. كما هو الحال في الأمثلة 76 و77؛ تم استبدال إيثيل حمض بورونيك‎ ‏لحمض ميثيل بورونيك في الخطوة 1. كما هو الحال في الأمثلة 77 و78؛ تم استبدال‎ acid ]3- ‏[3-(ميثان سولفوناميدو) فينيل] بورونيك‎ aes ‏لحمض [3- (إيثيل سلفونيل أمينو) فينيل]‎ (Methanesulfonamido)phenyllboronic acid 3 ‏بورونيك في الخطوة‎ 0 13 ‏الجدول‎ ‎® NHSO,R?
CC
N ~N 0
MS 1H NMR ‏الاسم‎ R2| 1
M+H 0 ) (ppm (3), 400 MHz) = ( 371 1H NMR N-[3-(6—ethyl-2- 76 methyl-1-| Jal ١ Jil (ppm (3), 400 MHz) ‏ا‎ i ‏ا‎ ‎oxoisoquinolin—4- ‎yl)phenyllethanesulf ‎ohamide
357 - ‏ل‎ (d, 8.41 (CDCI3) N-[3-(6-ethyl-2- 77 (t, 7.42 H), 1 Hz, 8.4 methyl-1- | ‏إيثيل | ميثيل‎
H), 1 Hz, 8.4 - ‏ل‎ oxoisoquinolin—4-
Hz, 8.4 = J (d, 7.38 | yl)phenyl]methanesu (m, 7.29-7.25 H), 1 Ifonamide - ‏ل‎ )0, 7.19 H), 2 7.00 H), 1 Hz, 7.6 1 )5, 6.90 H), 1 (s,
H), 3 (s, 3.61 H),
Hz, 7.6 = J (q, 3.17 =J (9, 2.67 H), 2 ) 1.39 H), 2 Hz, 7.6
H), 3 Hz, 7.6 = J 3Hz, 7.6 =J (t, 1.19
H) 343 | - ‏ل‎ (d, 8.45 (CDCI3) N-[3-(2,6- 18 (t, 7.48 H), 1 Hz, 8.4 dimethyl-1- | ‏ميثيل | ميثيل‎
H), 1 Hz, 8.0 - ‏ل‎ oxoisoquinolin—4-
Hz, 8.0 = J (d, 7.38 | yl)phenyllmethanesu (m, 7.32-7.26 H), 1
H), 1 (s, 7.04 H), 5 3.65 H), 1 (s, 6.66 3 (s, 3.10 H), 3 (s, 7.6 =J (9, 2.70 H),
‎(t 1.23 H), 2 Hz,‏ ل - ‎H) 3 Hz, 7.6‏ مثال 179 4-(5- إيثيل سلفونيل -2- ميثوكسي فينيل)-2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول - 4- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎~(5-ethylsulfonyl-2-methoxyphenyl)-2-methyl-‏ ‎6-(1-methylpyrazol-4-yljisoquinolin—1-one‏ ‏الخطوة 1: 2- برومو -4- إيثيل سولفانيل -1- فلورو بنزين ‎2-bromo-4-ethylsulfanyl-1-fluorobenzene 5‏ و ‎F Io‏ ‎Br‏ ‏إلى خليط من 3- برومو -4- فلورو بنزين ثيول ‎3-bromo-4-fluorobenzenethiol‏ ‏)2.07 جم؛ 10 ‎K2CO3 5 (Use Ale‏ )4.14 جم؛ 30 مللي مول) في أسيتون ‎acetone‏ ‎(Je 20)‏ تمت إضافة ‎Et‏ )3.12 جم؛ 20 مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة 0 لمدة 12 ساعة؛ وترشيحه؛ وتمت إزالة المكونات المتطايرة في ظل وسط مفرغ لإعطاء المركب المذكور في العنوان (2.34 ‎(aha‏ كزيت بلون أصفر فاتح تم استخدامه بدون تنقية. ‎(dd, 7.54 d MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل 1 - 6.4 ,2 ل 2 - 2.4 ,2 1 ‎H), 1 (m, 7.26-7.25 H),‏ 7.05 ) ل - 8.4 ‎(q, 2.91 H), 1 Hz,‏ ل - 7.6 ,2 2 ‎H). 3 Hz, 7.6 = J (t, 1.30 H),‏ الخطوة 2: 2- برومو -4- إيثيل سلفونيل -1- فلورو بنزين ‎2-bromo-4-ethylsulfonyl—‏ ‎1-fluorobenzene‏ ‏0,0 ‎Ss _-‏ ‎LT‏ ‎Br‏
إلى 2- برومو -4- إيثيل سولفانيل -1- فلورو بنزين ‎2-bromo—4-ethylsulfanyl-1-‏ ‎«pa 2.2( 68‏ 9.36 مللي مول) في ‎(Je 20) DCM‏ تمت إضافة /00-008 )6.47 جم 37.4 مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. تمت إضافة 81825203 مائي مشبع )100 مل)؛ والمعالجة المستخلصة بواسطة 0112012 لإعطاء المركب المذكور في العنوان (1.5 ‎cpa‏ 50 7) كمادة صلبة صفراء تم استخدامها بدون ‎AE‏ ‎(dd, 8.15 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 1ل = 6.4 ‎H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz,‏ ‎H), 2 Hz, 7.2 =J (q, 3.14 H), 1 Hz, 8.4 = J (t, 7.32 H), 1 (m, 7.88-7.85‏ ‎H). 3 Hz, 7.6 = J (t 1.31‏ الخطوة 3: 2- برومو -4- إيثيل سلفونيل -1- ميثوكسي بنزين ‎2-bromo—4-‏ ‎ethylsulfonyl-1-methoxybenzene 0‏ ‎AP‏ ‎So‏ ‎A‏ ‎Br‏ ‏تم تقليب خليط من 2- برومو -4- إيثيل سلفونيل -1- فلورو بنزين ‎D-DIOMO=4=‏ ‎aa 0.6( ethylsulfonyl-1-fluorobenzene‏ 2.25 مللي مول) وميثوكسيد الصوديوم ‎sodium methoxide‏ (1.2 جم» 22.2 ‎Ae‏ مول) في ‎(de 20) THE‏ عند درجة حرارة 5 الغرفة لمدة 18 ساعة. تمت إضافة الماء (30 مل) والمعالجة المستخلصة بواسطة أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ يلي ذلك كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 10: 1 إلى 1: ) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (0.5 ‎can‏ 79.4 7) كمادة صلبة صفراء. ‎(d, 8.08 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 2.4 ‎(dd, 7.87-7.84 H), 1 Hz,‏ 1ل = 8.6 ‎Hz,‏ 2ل = 2.4 ‎H), 3 (s, 3.99 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 7.04 H), 1 Hz,‏ ‎(t 1.30 H), 2 Hz, 7.4 = J (q, 3.11 0‏ ل - 7.4 ‎H). 3 Hz,‏ الخطوة 4: 4-(5- إيثيل سلفونيل -2- ميثوكسي فينيل)-2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول - 4- يل) أيزو كينولين -1- أون
‎4-(5—ethylsulfonyl-2-methoxyphenyl)-2-methyl-6-(1-methylpyrazol-4-‏ ‎yl)isoquinolin—1-one‏ ‏0 ,0 نش 0 أ ‎N‏ ‎Ng | Q‏ ‎(CO‏ ‏0 ‏لمدة 5 دقائق تم تمرير فقاعات من ‎ANZ‏ خليط من 2- برومو -4- ‎di)‏ سلفونيل -1-
ميثوكسي بنزين ‎2-bromo-4-ethylsulfonyl-1-methoxybenzene‏ )300 مجم 7 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 46؛ الخطوة 2 )300 مجم؛ 0.82 مللي مول)»؛ ‎K3PO4‏ )435.6 مجم؛ 2.05 مللي مول) 5 ‎Pd(dppf)CI2‏ (120.2 مجم 6 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je 0.8) slag (Je B)dioxane‏ الذي تم تعريضه بعد ذلك لموجات دقيقة عند 110 م لمدة 30 دقيقة. تمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا
0 او ‎DCM: MeOH) Silica‏ = 100: 0 إلى 20: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (200 مجم ؛ ‎J‏ 55 0 كمادة صلبة صفراء . ‎(d, 8.51 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 8.4 ‎(dd, 8.03 H), 1 Hz,‏ 1ل - ‎H), 1 (s, 7.72 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.86 H), 1 Hz, 2.8 = J2 Hz, 8.8‏ 7.64 ‎1.2=J(d, 7.15 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 7.19 1H), (m, 7.63-7.61 H), 1 (s,‏ ‎H), 3 (s, 3.68 H), 3 (s, 3.85 H), 3 (s, 3.97 H), 1 (s, 7.09 H), 1 Hz, 15‏ 3.18 ‎(M+H) 438.1 LCMS: H). 3 Hz, 7.6 = J (t, 1.35 H), 2 Hz, 7.6 = J (a,‏ + ‎Jud‏ 80: 4-(5- إيثيل سلفونيل -2- هيدروكسي فينيل)-2- ميثيل -6-(1- ‎die‏ بيرازول -4- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎4-(5—ethylsulfonyl-2-hydroxyphenyl)-2-methyl-6—(1-methylpyrazol-4-‏ ‎yl)isoquinolin—1-one 0‏
9 0 ‏نش‎ ‎| ‏يآ‎ ‎N OH
Ng | Q
CLA
0 ‏مول) في‎ Ae 9.2 «da 2.3) 8813 ‏تمت إضافة 4 مولار من محلول‎ (Augie ‏عند -78 درجة‎ (Use Ale 0.458 cane 200.0) 79 ‏إلى المركب المذكور في العنوان من المثال‎ 2 ‏ساعة. المعالجة المستخلصة بواسطة‎ 18 sad ‏في 0112012 جاف )8 مل). تم ارتجاع الخليط‎ = DCM: MeOH) Silica gel ‏وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا‎ 0012012 5 ‏كمادة صلبة‎ (7 36.1 cane 70( ‏إلى 20: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ 1 0 ‏بلون بني.‎
H), 1 (s, 7.99 H), 1 Hz, 8.4 = ‏ل‎ (d, 8.39 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
H), 1 (s, 7.79 H), 1 (s, 7.80 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.87 7.18 H), 1 Hz, 1.2=J (d, 7.35 H), 1 (s, 7.39 H), 1 Hz, 1.6 = J (d, 7.76 0 2 Hz, 7.6 =J(q,3.25H), 3 )6 3.67 H), 3 )6 3.91 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, + (M+H) 424.0 LCMS: H). 3 Hz, 7.6 = J (t, 1.27 H), - ‏المثال 81: 4-(2- إيثوكسي -5- إيثيل سلفونيل فينيل)-2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول‎ ‏يل) أيزو كينولين -1- أون‎ -4 4-(2-ethoxy—-5-ethylsulfonylphenyl)-2-methyl-6-(1-methylpyrazol-4- 5 yl)isoquinolin—1-one ‏م9‎ ‎-- ‏يآ‎ ‎N oS
Ng | Q
SON
0
تم تقليب خليط من المركب المذكور في العنوان من المثال 80 )25.0 مجم؛ 0.059 مللي مول)؛ إيثيل يوديد ‎27.7)ethyl iodide‏ مجم 0.177 مللي ‎K2CO3 5 (se‏ )24.5 مجم 0.177 ‎Ale‏ مول) في أسيتون ‎(Je 2) acetone‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. بعد المعالجة المستخلصة ل ‎«CH2CI2‏ تمت التنقية بواسطة ‎TLC‏ التحضيري ‎PE :EA)‏ = 2: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (15.8 ‎cane‏ 760) في شكل مادة صلبة. - ‏1ل‎ (dd, 7.97 H), 1 Hz, 8.4 = ‏ل‎ (d, 8.48 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR: 1H 7.62 H), 1 (s, 7.68 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.86 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.4 1 Hz, 1.2=J(d, 7.17 H), 1 Hz, 1.6 = J2 Hz, 8.4 = J1 (dd, 7.61 H), 1 (s,
H), 2 Hz, 7.2 =J (q, 4.3 H), 1 (s, 7.08 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 7.15 H), ‎1.35H), 2Hz, 7.6 = J (q, 3.17 H), 3 (s, 3.66 H), 3 (s, 3.94 0‏ ) ل - 7.6 ‎(M+H) 452.1 LCMS: H). 3 Hz, 7.2 = J (t, 1.18 H), 3 Hz,‏ + الأمثلة 84-82 في الجدول 14( المركب المذكور في العنوان من المثال 80 تم إدخال مجموعة ©0-ألكيل ‎O-alkylated‏ باستخدام الألكيل هاليد ‎halide‏ المناسب في طريقة مشابهة للمثال 1. تم تحضير المثال 85 في الجدول 14 في خطوتين بواسطة ©-ألكلة ‎O-alkylation‏ ‏5 باستخدام 1 - بيوتيل ل١-(2-‏ برومو إيثيل) كريامات -2)-ل2 ‎tert-butyl‏ ‎bromoethyl)carbamate‏ في طريقة مشابهة للمثتال 51 يلي ذلك نزع الحماية من مجموعة 8 درجة مئوية بطريقة مشابهة للمثال 32. الجدول 14 ‏م9 ‏58شأ|- ‎N 9. oN‏ ‎Ng | Q‏ ‎Ch‏ ‏0
MS 1H NMR ‏الاسم‎ 41
MD ‏وهم‎ (5), 400 MHz) ‏مث‎ ‏ال‎ ‏رقم‎ ‎478 | (CDCI3) 8.51 (d, J = 4-12- ls A | 82 8.4 Hz, 1 H), 7.97 | (cyclopropylmethoxy (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 )=5- = 2.4 Hz, 1 H), 7.88 | ethylsulfonylphenyl] (d, J = 2.8 Hz, 1 H), —2-methyl-6-(1- 7.70 (s, 1 H), 7.64 methylpyrazol-4- (s, 1 H), 7.62 (dd, ylisoquinolin—1- ‏1ل‎ =8.4 Hz J2 = one 1.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.91- 3.86 (m, 2 H), 3.67 (s, 3H),3.17 (9, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 ) J = 7.6 Hz, 3 H), 0.99-0.96 (m, 1 H), 0.38-0.35 (m, 2 H), 0.10-0.02 (m, 2 H).
466 | (CDCI3) 8.51 (d, J =| ‏سخ -الا00ان5ال/ا5-6)-4‎ | 83 8.4 Hz, 1 H), 7.97 | 2-propoxyphenyl)- (dd, J1 = 8.4 Hz, 2 2-methyl-6—(1- = 2.4 Hz, 1H), 7.88 methylpyrazol-4- (d, J = 2.8 Hz, 1 H), ylisoquinolin—1- 7.70 (s, 1 H), 7.64 one (s, 1 H), 7.62 (dd, ‏1ل‎ =8.4 Hz J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J =1.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.91- 3.86 (m, 2 H), 3.67 (s, 3H), 3.17 (9, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 (t, J - 7.6 Hz, 3 H), 0.99-0.96 (m, 1 H), 0.38-0.35 (m, 2 H), 0.10-0.02 (m, 2 H). 468 (CDCI3) 8.51 (d, J | 4-[5-ethylsulfonyl- ‏يمسا‎ | 84 = 8.4 Hz, 1 H), 7.97 2-)2- (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 | hydroxyethoxy)phen = 2.4 Hz, 1 H), 7.88 | yl]-2-methyl-6—-(1- (d, J = 2.8 Hz, 1 H), methylpyrazol-4-
7.70 )5, 1 H), 7.64 yl)isoquinolin—1- (s, 1 H), 7.62 (dd, one
J1 = 8.4 Hz ‏2ل‎ = 1.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.91- 3.86 (m, 2 H), 3.67 (s, 3H),3.17 (9, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 ) J = 7.6 Hz, 3 H), 0.99-0.96 (m, 1 H), 0.38-0.35 (m, 2 H), 0.10-0.02 (m, 2 H). 478 | (Methanol-d4) 8.38 4-]2-)2- NH, 85 (d, J =8.4 Hz, 1 H), aminoethoxy)-5- 8.06 (dd, J1 = 8.4 | ethylsulfonylphenyl]
Hz, 22 - 2.4 Hz, 1 —2-methyl-6-(1-
H), 8.05 (s, 1 H), methylpyrazol-4- 7.89 (d, J = 2.4 Hz, ylisoquinolin—1- 1 H), 7.83 (s, 1 H), one 7.76 (dd, J1 = 8.4
Hz, J2 =1.2 Hz, 1
H), 7.47 (d, J = 8.8
Hz, 1 H), 7.44 (s, 1
H), 7.27 (d, J = 1.2
Hz, 1 H), 4.46-4.32 (m, 2 H), 3.92 (s, 3
H), 3.67 (s, 3 H), 3.27 (9, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.25-3.17 (m, 1 H), 3.04-2.96 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) - ‏فلورو -4- ميثوكسي -5-[2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل)‎ -2[- N :86 ‏مثال‎ ‏إيثان سولفوناميد‎ [nd ‏أوكسو أيزو كيونولين -4- يل]‎ -1
N-[2-fluoro-4-methoxy-5-[2-methyl-6-(1-methylpyrazol-4-yl)-1- oxoisoquinolin—4-yl]phenyl]lethanesulfonamide - ‏الخطوة 1: 1- برومو -4- فلورو -2- ميثوكسي -5-نيتروينزين و1- برومو -2- فلورو‎ 5 ‏ميثوكسي -5-نيتروينزين‎ -4 1-bromo-4-fluoro—2-methoxy—-5-nitrobenzene and 1-bromo-2-fluoro—4- methoxy—-5-nitrobenzene
FE OMe
NO, or
MeO F
Br Br
عند 0 درجة مثئوية؛ تمت إضافة ميثوكسيد الصوديوم ‎sodium methoxide‏ )344 مجم 3 مللي مول) في ‎MeOH‏ جاف (7 ‎(Je‏ قطرة قطرة إلى 1- برومو -4,2 - داي فلورو -5- نيتروينزين ‎1-bromo-2,4-difluoro-5-nitrobenzene‏ (1 جم؛ 4.2 مللي مول) في ‎MeOH‏ جاف (18 مل). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 ساعات ويعد ذلك تم ارتجاعه لمدة 8 ساعات. بعد استثارة النواتج المستخلصة؛ تمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 1: 0 إلى 10: 1) أعطى خليط من المركبين المذكورين في العنوان (765 مجم 72.9 7) في حوالي نسبة 2: 1 كمادة صلبة صفراء. ‎:LCMS‏ 249.9 ‎(MH)‏ + الخطوة 2: 5- برومو -2- فلورو -4- ميثوكسي أنيلين ‎5-bromo-2-fluoro-4-‏ ‎methoxyaniline 10‏ ‎F‏ ‎NH,‏ ‎We‏ ‎Br‏ ‏تمت إضافة غبار الزنك )0.95 جم 14.5 مللي مول) إلى خليط من المركبين المذكورين في العنوان من الخطوة 1 (725 مجم؛ 2.9 ‎(Ae‏ مول) في 2: 1 ‎NHACH :MeOH‏ مائي مشبع ‎(Ue 10)‏ عند 0 م. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ المعالجة المستخلصة 5 باستخدام أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 1: 0 إلى 10: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (260 مجم 1 7( كمادة صلبة صفراء خالية من الأيزومر النطاقي المناظر. ‎(d, 7.00 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ ل - 9.6 ‎H),1Hz,‏ 6.94 ,0) ل - ‎(M+H) 219.9 LCMS: H). 3 (s, 3.72 H), 2 (s, 4.88 H), 1 Hz, 13.2‏ + الخطوة 3: لا -(5- برومو -2- فلورو -4- ميثوكسي فينيل) إيثان سولفوناميد ‎N-(5-bromo-2-fluoro-4-methoxyphenyl)ethanesulfonamide‏
‎NHSO,Et‏ ‎MeO‏ ‎Br‏ ‏عند 0 درجة مئوية؛ تمت إضافة ‎HB‏ سلفونيل كلوريد ‎1.4)ethanesulfonyl chloride‏ جم 9 مللي مول) قطرة قطرة إلى محلول من 5- برومو -2- فلورو -4- ميثوكسي أنيلين -5 ‎bromo-2-fluoro-4-methoxyaniline‏ )3.5 جم؛ 24.0 مللي مول) في بيريدين ‎1.3)pyridine 5‏ جم؛ 16.4 ‎(Ale‏ مول) 5 ‎CH2CI2‏ جاف )20 مل). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 ساعات؛ المعالجة المستخلصة ل 0112012 وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 10: 0 إلى 3: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (2.5 جم؛ 73.5 0 كمادة صلبة صفراء . ‎CDCI3) MHz, (400 NMR 1H‏ 6 7.77 ,0) ل - 8.4 ها 1 ‎H),‏ 6.73 ,0) ل - ‎H), 2 Hz, 7.6 = J (q, 3.10 H), 3 (s, 3.89 H), 1 (s, 6.27 H), 1 Hz, 11.6 0‏ ‎(M+Na) 334.0 LCMS: H). 3 Hz, 7.6 = J (t, 1.40‏ + الخطوة 4: ‎N‏ -[2- فلورو -4- ميثوكسي -5-[2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) - 1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل] ‎[nd‏ إيثان سولفوناميد ‎N-[2-fluoro-4-methoxy-5-[2-methyl-6-(1-methylpyrazol-4-yl)-1-‏ ‎oxoisoquinolin—4-yllphenyl]lethanesulfonamide 5‏ ‎F‏ ‎NHSO,Et‏ ‎Ae‏ ‎N— MeO‏ ‎Ng | Q‏ ‎(CL‏ ‏0 ‏خليط من ‎=5)~N‏ برومو -2- فلورو -4- ميثوكسي فينيل) إيثان سولفوناميد -5-510000)-ل! ‎2-fluoro-4-methoxyphenyl)ethanesulfonamide‏ )63 مجم؛ 0.20 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 46؛ الخطوة 2 (75 مجم؛ 0.21 مللي مول)؛
2 (19 مجم؛ 0.03 مللي مول) و3004 مائي (1 مولارء 0.5 ‎«Je‏ 0.5 مللي مول) في دايوكسان ‎(Jo 3)dioxane‏ تم تسخينه بالميكروويف عند 100 م لمدة ساعة واحدة. تمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎:EA) Silica gel‏ ع - 1: 1 إلى 1: 4) يلي ذلك ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (25 ‎cane‏ 26.3 7) في شكل مادة صلبة.
H), 1 (s, 7.72 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 8.48 6 CDCI3) MHz, (400 NMR 1H 7.25H), 1 Hz,9.2=J(d, 7.49 H), 1 Hz, 7.2 = J (d, 7.58 H), 1 (s, 7.69 (s, 3.94 H), 1 (s, 6.37 H), 1 Hz, 12.0 =J (d, 6.85 H), 1 (s, 7.04 H), 1 (s, =J(t 1.46 H), 2 Hz, 7.2 = J (q, 3.17 H), 3 (s, 3.65 H), 3 (s, 3.75 H), 3 + (M+H) 471.1 LCMS: H). 3 Hz, 7.2 0 المثال 87: ‎N‏ -[3-(2- ميثيل -1- أوكسو -6-بيريدين -2- يل أيزو كينولين -4- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد
N-[3-(2-methyl-1-oxo-6-pyridin—2-ylisoquinolin—4- yl)phenyllethanesulfonamide -2- ‏الخطوة 1: 2- ميثيل -6-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان‎ 5 يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-6-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2~‏ dioxaborolan—2-yljisoquinolin—1-one 3 \ ‎ON‏ 8ن .لا 0 لمدة 5 دقائق تم تمرير فقاعات من 112 خلال خليط من 6- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين - 0 1- أون ‎6-bromo-2-methylisoquinolin—1-one‏ )0.5 جم» 2.1 ‎«(dss Ae‏ 4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -2-(تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2-
داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5-tetramethyl-2~(tetramethyl-1,3,2~dioxaborolan—2-‏ ‎yl)-1,3,2-dioxaborolane‏ )0.8 جم؛ 3.1 مللي مول)» ‎Pd(dppf)CI2‏ )153.6 مجم 1 مللي مول) 5 ‎aa 0.51) KOAC‏ 5.2 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je S)dioxane‏ الذي تم تعريضه بعد ذلك لموجات دقيقة عند 110 م لمدة 40 دقيقة. تمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 20: 1 إلى 5: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )0.45 جم؛ 75.0 7) كصمغ أصفر. الخطوة 2: 2- ميثيل -6-بيريدين ©010/ا2-0- يل أيزو كينولين -1- أون ‎Z °N‏ ‎N ~‏ 5 خليط من 2- ميثيل -6-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎de‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) 0 أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-6-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-‏ ‎2-yl)isoquinolin—1-one‏ )420 مجم؛ 1.47 ‎A‏ مول)» 2- برومو بيربدين ‎pyridine‏ ‏(698 مجم؛ 4.42 مللي ‎PA(APPACI2 (Use‏ )107 مجم 0.15 ‎A‏ مول) 5 ‎NaHCO3‏ ‏مائي مشبع (3.5 ‎(Ue‏ في ‎DMSO‏ )25 مل) تم تسخينه بالميكروويف عند 150 م لمدة 45 دقيقة. بعد استثارة النواتج المستخلصة بواسطة أسيتات إيثيل ‎cethyl acetate‏ تمت التنقية 5 بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 3: 1 إلى 3: 2) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (160 مجم؛ 46.0 7( في شكل مادة صلبة. ‎(d, 8.76 8 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 4.8 ‎(d, 8.53 H), 1 Hz,‏ ل = 8.0 ‎Hz, 1.6 = J2 Hz, 8.4 = J1 (dd, 8.07 H), 1 Hz, 1.2 = J (d, 8.20 H), 1 Hz,‏ ‎Hz, 7.2 = J (d, 7.11 H), 1 (m, 7.30 7.34- H), 2 (m, 7.82 7.85 H), 1‏ 1 ‎(M+H) 237.2 LCMS: H). 3 (s, 3.64 H), 1 Hz, 7.2 =J (d, 6.6 H), 0‏ + الخطوة 3: 4- برومو -2- ميثيل -6-بيريدين -2- يل أيزو كينولين -1- أون ‎4—bromo-2-methyl-6—-pyridin-2-ylisoquinolin—1-one‏
‎N Br‏ = >< > ‎N_‏ ‏0 ‏عند 0 درجة مئوية؛ تمت إضافة بروم (78 مجم؛ 0.49 ‎Ale‏ مول) في حمض أسيتيك ‎acetic‏ ‎acid‏ )0.3 مل) قطرة قطرة إلى 2- ميثيل -6-بيريدين -2- يل أيزو كبنولين -1- أون -2 ‎115)methyl-6-pyridin-2-ylisoquinolin—1-one‏ مجم 0.49 مللي مول) في حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ )20 مل). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة. المعالجة المستخلصة بواسطة 0112012 وتمت ‎Lull‏ بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica‏ ‎PE :EA) gel‏ = 5: 1 ~ 1: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (73.0 مجم 47.7 7) كمادة صلبة صفراء . ‎(d, 8.79 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 4.4 ‎(d, 8.55 (, 1 Hz,‏ ل - 8.4 ‎Hz, 8.0=J(d, 7.90 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 8.19 H), 1 (s, 8.44 H), 1 Hz, 0‏ 1 ‎(s, 3.64 H), 1 (m, 7.36-7.34 H), 1 (s, 7.42 H), 1 Hz, 7.2 = J (t, 7.85 H),‏ ‎(M+H) 314.9 LCMS: H). 3‏ + الخطوة 4: ‎N‏ -[3-(2- ميثيل -1- أوكسو -6-بيريدين -2- يل أيزو كينولين -4- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[3-(2-methyl-1-oxo-6-pyridin-2-ylisoquinolin-4- 5‏ ‎yl)phenyllethanesulfonamide‏ ‎NHSO,Et‏ ‏© ‏جح > ‎(CO‏ ‏0 ‏لمدة 5 دقائق تم تحضير فقاقيع من ‎ND‏ خلال خليط من 4- برومو -2- ميثيل 67 بيريدين - 2- يل أيزو كينولين -1- أون ‎4-bromo-2-methyl-6-pyridin-2-ylisoquinolin—1-‏
6 مجم 0.153 مللي مول)؛ [3-(إيثيل سلفونيل أمينو) فينيل] حمض بورونيك -3] ‎(ethylsulfonylamino)phenyl]boronic acid‏ )35.0 مجم 153 ‎٠‏ مللي مول)؛ ‎te 0.38) ‏مائي‎ K3PO4 ‏مجم؛ 0.03 مللي مول) و1 مولار من‎ 22.3) Pd(dppf)Cl2 ‏8 ملي مول» 1 مولار) في دايوكسان ‎S)dioxane‏ مل) الذي تم تعريضه بعد ذلك لموجات ‏5 دقيقة عند 80 م لمدة 20 دقيقة. تمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ ‎PE :EA)‏ = 3: 1 إلى 1: 2) يلي ذلك ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎(ade 2.5)‏ 3.9 0 في شكل مادة صلبة. ‎J (d, 8.59 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 8.69 6 MHz) 400 1H NMR (Methanold4, ‎(dd, 8.10 H), 1 (m, 8.15-8.22 H), 1 Hz, 1.2 = J (d, 8.23 H), 1 Hz, 8.4 =
H), 3 (m, 7.50-7.45 H), 1 (m, 7.65-7.62 H), 2Hz, 1.6 =J2 Hz, 8.4 =J1 10 ‎=J(t 1.32 H), 2Hz, 7.2 = J (q, 3.16 H), 3 (s, 3.71 H), 2 (m, 7.38-7.30 ‎+ (M+H) 420.1 LCMS: H). 3 Hz, 7.2 ‏المثال 88: 4-[4- فلورو -2- ميثوكسي -5- (ميثيل سلفونيل ميثيل) فينيل]-2- ميثيل -6- ‏(1- ميثيل بيرازول -4- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎4-[4-fluoro—-2-methoxy—-5-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-2-methyl-6-(1- 5‏ ‎methylpyrazol-4-yljisoquinolin—1-one ‏الخطوة 1: 4-[4- فلورو -2- ميثوكسي -5-(ميثيل سلفونيل ميثيل) فينيل]-2- ميثيل -6- ‏(1- ميثيل بيرازول -4- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎4-[4-fluoro—-2-methoxy—5-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-2-methyl-6-(1- ‎methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-1-one 0 ‎3 ‎CO,Me ‎HO ‎Br
عند 10-0 درجة مئوية؛ تمت إضافة 8+2 )24 جم؛ 150 مللي مول) في حمض أسيتيك ‎(Je 100) acetic acid‏ قطرة قطرة إلى محلول من ميثيل 2- فلورو -4- هيدروكسي بنزوات ‎«pa 25.5) methyl 2-fluoro—4-hydroxybenzoate‏ 150 مللي مول) في حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ )600 مل). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. المعالجة المستخلصة بواسطة أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎(DCM 7 100( Silica gel‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان )32.0 جم 86.5 0 في شكل مادة صلبة. ‎(d, J - 7.2 Hz, 1 H), 6.68 (d, J‏ 8.03 ة ‎NMR (Methanol-d4, 400 MHz)‏ 11 ‎Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H). LCMS: 249.1 (M+H)+‏ 12.0 = الخطوة 2: 5- ميثيل 5- برومو -2- فلورو -4- ميثوكسي بنزوات -5 ‎methyl‏ -5 ‎bromo-2-fluoro—4-methoxybenzoate‏ ‎F‏ ‎CO,Me‏ ‎So‏ ‎Br‏ ‏تمت إضافة ميثيل يوديد ‎10.6)methyl iodide‏ جم» 74.9 مللي مول) قطرة قطرة إلى 4-[4- فلورو -2- ميثوكسي -5-(ميثيل سلفونيل ميثيل) فينيل]-2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول - 5 4 يل) أيزو كينولين -1- أون ‎4-[4-fluoro—-2-methoxy—5-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-2-methyl-6-(1-‏ ‎methylpyrazol-4-yljisoquinolin—1-one‏ ‏)6.0 جم؛ 24.1 مللي مول) 5 ‎pa 9.98) K2CO3‏ 72.3 مللي مول) في ‎MeCN‏ )120 مل). تم تسخين الخليط عند 80 م طوال الليل. المعالجة المستخلصة بواسطة أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate 20‏ وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 1:60 إلى 1:40( لإعطاء المركب المذكور في العنوان )5.1 ‎can‏ 80.4 7( في شكل ‎sale‏ ‏صلبة تم استخدامها بدون تنقية.
‎(d, 8.15 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 7.6 ‎H), 1 Hz,‏ 6.66 ,0) ل - ‎(M+H)+ 263.0 LCMS: H). 3 (s, 3.91 H), 3 (s, 3.94 H), 1 Hz, 12.0‏ الخطوة 3: (5- برومو -2- فلورو -4- ميثوكسي فينيل)ميثانول ‎(5—-bromo-2-fluoro—-4-methoxyphenyl)methanol‏ ‏3 ‎OH‏ ‎~o‏ ‎Br 5‏ تمت إضافة ‎DIBAL-H‏ )45.6 مل» 1 مولار في تولوين ‎(toluene‏ قطرة قطرة إلى محلول من ‎Jie -5‏ 5- برومو -2- فلورو -4- ميثوكسي بنزوات ‎methyl S-bromo-2-fluoro—‏ -5 ‎Me 19.0 pa 5.0) 4-methoxybenzoate‏ مول) في 0112012 غير ‎Sle‏ (300 مل) عند -78 درجة مئوية. تم تقليب الخليط عند -78 م لمدة 3 ساعات وبعد ذلك تم إخماده 0 باستخدام ‎MeOH‏ وماء. تم ترشيح الخليط وتم شطف قالب المرشح ب ‎.CH2CI2‏ تم غسل ناتج الترشيح بمحلول ملحي وتجفيفه فوق ‎NA2SO4‏ وترشيحه؛ وتركيزه لإعطاء المركب المذكور في العنوان )4.18 جم؛ 94.4 7) في شكل مادة صلبة تم استخدامها بدون تنقية. ‎(d, 7.59 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ ل = 7.6 ‎H), 1 Hz,‏ 7.02 ,0) ل - ‎(t 5.25 H), 1 Hz, 12.4‏ ل = 5.6 ‎(d, 4.45 H), 1 Hz,‏ ل - 5.6 ‎H), 2 Hz,‏ 3.84 ‎H). 3 (s, 5‏ الخطوة 4: 1- برومو -5-(برومو ميثيل)-4- فلورو -2- ميثوكسي بنزين ‎1-bromo-5-(bromomethyl)-4-fluoro—2-methoxybenzene‏ ‏3 ‎Br‏ ‎~o‏ ‎Br‏
تمت إضافة ‎PBr3‏ (7. 4 جم 17.4 مللي مول) قطرة قطرة إلى محلول من (5- برومو -2- فلورو -4- ميثوكسي فينيل)ميثانول ‎(5-bromo-2-fluoro—4-‏ ‎aa 4.1) methoxyphenyl)methanol‏ 17.4 مللي مول) في ‎CH2CI2‏ غير ‎Sl‏ )40 مل) عند 0 م. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات وتم صبه في الماء مثلج. تم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 8 باستخدام ‎NaHCO3‏ مائي مشبع. المعالجة المستخلصة بواسطة 011202 لإعطاء المركب المذكور في العنوان )4.9 ‎can‏ 94.8 7( في شكل مادة صلبة تم استخدامها بدون تنقية. ‎(d, 7.56 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ ل = 8.0 ‎(d, 6.65 H), 1 Hz,‏ ل - ‎H). 3 (s, 3.89 H), 2 (s, 4.46 H), 1 Hz, 11.6‏ 0 الخطوة 5: 1- برومو -4- فلورو -2- ميثوكسي -5- (ميثيل سولفائيل ميثيل)بنزين ‎1-bromo-4-fluoro-2-methoxy-5-(methylsulfanylmethyl)benzene‏ ‏3 ‎SMe‏ ‎~o‏ ‎Br‏ ‏تمت إضافة ثيوميثوكسيد )1.19 جم؛ 17.0 مللي مول) إلى محلول من 1- برومو -5-(برومو ميثيل)-4- فلورو -2- ميثوكسي بنزين ‎1-bromo-5-(bromomethyl)-4-fluoro—2-‏ ‎4.9)methoxybenzene 5‏ جم؛ 16.4 ‎Je‏ مول) في ‎DMF‏ غير مائي (25 مل) عند 0 م. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات؛ وبعد ذلك تم صبه في الماء (40 مل). المعالجة المستخلصة بواسطة أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان (4.3 ‎can‏ 99.0 7) كزبت عديم اللون تم استخدامه بدون تثقية. ‎(d, 7.50 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1‏ ل = 8.0 ‎(d, 6.64 H), 1 Hz,‏ ل - ‎H). 3 (s, 2.04 H), 2 (s, 3.63 H), 3 (s, 3.88 H), 1 Hz, 11.2 0‏ الخطوة 6: 1- برومو -4- فلورو -2- ميثوكسي -5-(ميثيل سلفونيل ميثيل)بنزين
‎1-bromo-4-fluoro—2-methoxy-5-(methylsulfonylmethyl)benzene‏ ‏3 ‎SO,Me‏ ‎~o‏ ‎Br‏ ‏تمت إضافة أوكسون )20.9 جم؛ 34.1 مللي مول) في ‎(Je 100) ١120‏ قطرة قطرة إلى محلول من 1- برومو -4- فلورو -2- ميثوكسي -5- (ميثيل سولفانيل ميثيل)بنزين ‎4.3)1-bromo-4-fluoro-2-methoxy-5-(methylsulfanylmethyl)benzene 5‏ جم 2 مللي مول) في ‎(Je 100) MeOH‏ عند 0 م. تم تقليب الخليط بعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات ويعد ذلك تم صبه في الماء. المعالجة المستخلصة بواسطة أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تم الغسل باستخدام مائي مشبع 1182503 )40 ‎(Ue‏ ومحلول ملحي؛ أعطى كمادة صلبة تمت معايرتها باستخدام 1: 10/ 1/785: ‎EA‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎<a> 4.40( 0‏ 93.0 7( في شكل مادة صلبة. ‎H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 7.66 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 6.72 ,0) ل - ‎LCMS: H). 3 (s, 2.83 H), 3 (s, 3.92 H), 2 (s, 4.22 H), 1 Hz, 11.2‏ 318.9 ‎(M+Na)‏ + الخطوة 7: 4-[4- فلورو -2- ميثوكسي -5- (ميثيل سلفونيل ميثيل) فينيل]-2- ميثيل -6- (1- ميثيل بيرازول -4- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎4-[4-fluoro—-2-methoxy—5-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-2-methyl-6-(1-‏ ‎methylpyrazol-4-yljisoquinolin—1-one‏ ‎F‏ ‎SO,Me‏ ®@ \ ‎To‏ ل ‎Ng | Q‏ ‎CL‏ ‏0
1- برومو -4- فلورو -2- ميثوكسي -5-(ميثيل سلفونيل ميثيل)بنزين ‎34.0)1-Bromo-4-fluoro-2-methoxy-5-(methylsulfonylmethyl)benzene‏ ‏مجم؛ 0.114 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 46( الخطوة 2 )50.0 مجم؛ 0.7 مللي مول)ء؛ ‎«pase 20.0) Pd(dppf)CI2‏ 0.027 مللي مول) و1 مولار من ‎K3PO4‏ ‏5 مائي (0.47 ‎«de‏ 0.47 مللي مول) في دايوكسان ©3.0(010*80 ‎(Je‏ تم تسخينه بالميكرويف عند 100 م لمدة 40 دقيقة. ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (10.0 مجم؛ 8 1 0 كمادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‎H), 1 (s, 7.74 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 8.47 § MHz) 400 (CDCI3, NMR: 1H‏ ‎H), 1 Hz, 8.4=J(d, 7.42 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 7.60 H), 1 (s, 7.73‏ 7.27 ‎2Hz,6.4=J(d, 4.32H),1Hz 12.0=J(d, 6.85H), 1 ) 7.05 ٠ 1)55 10‏ ‎LCMS: H). 3 (s, 2.93 H), 3 (s, 3.64 H), 3 (s, 3.77 H), 3 (s, 3.93 H),‏ ‎(M+H) 456.1‏ .+ المثال 89: 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin- 5‏ ‎1-one‏ ‏الخطوة 1: 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2~‏ ‎dioxaborolan—2-yljisoquinolin—1-one‏ ‎B‏ ‎A‏ ‎N ~N‏ 0
تمت تدفئة معلق من 4- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-bromo-2-‏ ‎«(Ise (Ale 0.42 cane 100)methylisoquinolin—1-one‏ بيس (بيناكولات)دايبورون ‎bis(pinacolato)diboron‏ )214 مجم؛ 0.84 مللي ‎Pd(dppf)CI2 «(Use‏ )31 مجم؛ 0.04 مللي مول) وأسيتات بوتاسيوم ‎104)potassium acetate‏ مجم؛ 1.05 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je 2)dioxane‏ تحت نيتروجين وصولا إلى 90 درجة مئوية لمدة 135 دقيقة. تم ‎yall‏ بعد ذلك إلى درجة حرارة الغرفة والتخفيف باستخدام أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ )8 مل). تم غسل الخليط بمحلول مائي مشبع من 11811003 )8 مل) ومحلول ملحي (8 مل). تم فصل الطور العضوي وتجفيفه فوق 82504ل؛ وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف طور عادي )790-10 10/86/هيكسانات) لإعطاء 0 المركب المذكور في العنوان (44 مجم 737( ‎(d, 8.43 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 7.9 ‎(dd, 8.40 H), 1 Hz,‏ ل - ‎Hz, 1.1 8.2, 8.2, = J (ddd, 7.65 H), 1 (s, 7.68 H), 1 Hz, 0.9 Hz, 8.2‏ 1 ‎(M+H)+ LCMS 12H). (s, 1.38 3H), (s, 3.63 H), 1 Hz, 7.5 = J (t, 7.46 H),‏ .286 الخطوة 2: 21-4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[2~-(cyclopropylmethoxy)—-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin—‏ ‎1-one‏ ‏يي ‏7 ‏> )0 .لا 0 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 18( الخطوة 3( استبدال 2- برومو -1-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4- ميثيل سلفونيل بنزين ‎2-bromo-1-‏
‎(cyclopropylmethoxy)-4-methylsulfonylbenzene‏ ل 4- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين ‎—(H2)1-‏ أون ‎4-bromo-2-methylisoquinolin-1(2H)-one‏ 5 2= ميثيل - 4-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎yl)isoquinolin-1-one 5‏ ل ل١-‏ بنزيل -2- ميثوكسي -5-(نترا ميثيل -1, 3 , 2- داي
N-benzyl-2-methoxy-5-(tetramethyl-1,3,2- ‏أوكسوابورولان -2- يل) بنزاميد‎ .dioxaborolan-2-yl)benzamide (m, 0.35 1H), (m, 0.29 H), 2 (m, 0.09 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H = ‏ل‎ (d, 7.16 2H), (m, 3.95 3H), (s, 3.57 3H), (s, 3.22 1H), (m, 0.94 1H),
Hz, 7.6 = J (t, 7.65 2H), (m, 7.53 1H), Hz, 8.8 = J (d, 7.37 1H), Hz, 7.9 0
J (d, 8.30 1H), Hz, 2.4 8.8, = J (dd, 7.97 1H), Hz, 2.4 = J (d, 7.81 1H), 384. (M+H)+ LCMS 1H). Hz, 8.1 = ‏على نحو بديل؛ يمكن تحضيره 4-[2-(سيكلو بروبيل ميتوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2-‎ ‏ميثيل أيزو كيونولين -1- أون‎ ‎4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin- 5‏ 016 - 1 على النحو الموصوف أدناه. الخطوة 1: 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2~‏ ‎dioxaborolan—2-yljisoquinolin—1-one‏ ‎B ‎No ‏20 0 تم تقليب خليط من 4- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-bromo-2-‏ ‏0-1-6ا1500100ا/8.0(0760 ‎(Ale 33.6 «pa‏ مول)؛ بيس (بيناكولات)دايبورون
‎«aa 17.1) bis(pinacolato)diboron‏ 67.2 مللي ‎Ale 67.2 an 6.6( KOAC «(dso‏ ‎Pd2(dba)3 «(Js‏ )3.1 جم؛ 3.36 مللي مول) 5 ‎X=Phos‏ )1.6 جم؛ 3.36 مللي مول) في لامائي دايوكسان ‎200)dioxane‏ مل) عند 60 م ‎sad‏ 12 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل وتمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 15: 1) الإعطاء المركب المذكور في العنوان (6.0 جم؛ 62 7) كمادة صلبة. الخطوة 2: تم تقليب المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 (5.0 ‎can‏ 17.5 مللي مول)؛ 2- برومو - 1-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-4- ‎Jie‏ سلفونيل بنزين ‎2-bromo—1-‏ ‎(cyclopropylmethoxy)-4-methylsulfonylbenzene‏ )6.4 جم» 21 ‎Ak‏ مول)؛ ‎K3PO4 0‏ )9.3 جم؛ 43.9 مللي ‎Pd(dppf)CI2 5 (Use‏ )1.4 جم؛ 1.75 مللي مول) في خليط دايوكسان ‎slo/dioxane‏ )100 ملي لتر/10 ‎(Je‏ عند 60 م ‎53d‏ 12 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎EA: DCM) Silica gel‏ = 1: 4). تم دمج القطفات المناسبة وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم إعادة تبلر المادة الصلبة الناتجة من ‎(Je 50 «1 :1( DCM/MTBE‏ لإعطاء المركب 5 المذكور في العنوان (4.0 جم؛ 60 7( في شكل مادة صلبة.. ‎H), 1 Hz, 0.8 = J2 Hz, 8.0 = J1 (dd, 8.51 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR: 1H‏ ‎H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.86 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.4 = J] (dd, 7.98‏ 7.53 ‎H), 2 (m, 3.88 H), 2 (m, 7.10 H), 1 Hz, 7.6 = J (d, 7.16 H), 2 (m,‏ 3.66 ‎H), 2 (m, 0.44-0.38 H), 1 (m, 1.02-0.98 H), 3 (s, 3.09 H), 3 (s,‏ -0.11 ‎(M+H)+ 384.1 LCMS: H). 2 (m, 0.09 0‏ المثال 90: 4-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[2—(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-fluoro-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏
الخطوة 1: 2-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- ‎(sla‏ أوكسوابورولان ‎2-[2~(cyclopropylmethoxy)=5-‏ ‎methylsulfonylphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2—-dioxaborolane‏ ‎QL‏ ‎Lo‏ ‏5 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 89( الخطوة 1؛ استبدال 2- برومو -1-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4- ميثيل سلفونيل بنزين ‎2-bromo—1-‏ ‎(cyclopropylmethoxy)-4-methylsulfonylbenzene‏ ل 4- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎.4-bromo-2-methylisoquinolin—1-one‏ ‎(m, 1.24 2H), (m, 0.60 H), 2 (m, 0.46 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 10‏ ‎2H), 6.0, = J (d, 3.97 3H), (s, 3.02 12H), (s, 1.35 1H),‏ 6.91 ,0) ل - 8.7 ‎LCMS 1H). Hz, 2.4 = J (d, 8.15 1H), Hz, 2.5 8.7, = J (dd, 7.92 1H), Hz,‏ ‎(M+H)+‏ .353 الخطوة 2: 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[2—(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-fluoro-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‏0 9 ‎CO‏ ‏0 ‎F A‏ ‎N ~‏ 0
تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 18( الخطوة 3؛ استبدال المركب المذكور في العنوان من المثال 47؛ الخطوة 2 ل 4- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين ‎—(H2)1-‏ أون ‎4-bromo-2-methylisoquinolin—-1(2H)-one‏ و2-[2-(سيكلو ‎dug yp‏ ميثوكسي)- 5- ميثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2]-2 (cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- 5 ‎dioxaborolane‏ 1 ل١-‏ بنزيل -2- ميثوكسي -5-(تترا ميثيل -1, 3 , 2- ‎gla‏ أوكسوابورولان ‏-2- يل) بنزاميد ‎N-benzyl-2-methoxy-5-(2-methyl-1-oxoisoquinolin—4—‏ ‎.yl)benzamide ‎(m, 0.39 1H), (m, 0.32 H), 2 (m, 0.12 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H
J (dd, 6.82 2H), (m, 3.97 3H), (s, 3.56 3H), (s, 3.22 1H), (m, 0.99 1H), 10 ‎Hz, 2.3 = J (d, 7.82 1H), (s, 7.61 2H), (m, 7.39 1H), Hz, 2.4 10.5, = ‎1H). Hz, 6.1 8.9, = J (dd, 8.36 1H), Hz, 2.4 8.74, = J (dd, 7.98 1H), ‎402. (M+H)+ LCMS ‏المثال 91: 4-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-7- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-]2- (cyclopropyl methoxy) —5-methylsulfonylphenyl]-7-fluoro-2- ‎methylisoquinolin—1-one ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 18( الخطوة 3( استبدال المركب 0 المذكور في العنوان من المثال 58؛ الخطوة 2 ل 4- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين ‎—(H2)1-‏ ‏أون ‎4-bromo-2-methylisoquinolin—1(2H)-one‏ و2-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)- ‏5- ميثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2]-2
‎(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-‏ ‎—N 1 dioxaborolane‏ بنزيل -2- ميثوكسي -5-(تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان
-2- يل) بنزاميد ‎N-benzyl-2-methoxy-5-(2-methyl-1-oxoisoquinolin—4-‏ ‎.yl)benzamide‏ ‎(m, 0.39 1H), (m, 0.30 H), 2 (m, 0.10 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR IH 5‏ ‎J (dd, 7.24 2H), (m, 3.95 3H), (s, 3.58 3H), (s, 3.22 1H), (m, 0.94 1H),‏ ‎1H), (m, 7.56 1H), (s, 7.54 1H), Hz, 8.8 = J (d, 7.38 1H), Hz, 5.3 9, =‏ ‎(M+H)+ LCMS 2H). (m, 7.96 1H), Hz, 2.4 = J (d, 7.81‏ .402 المثال 92: 4-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]|-2- ميثيل أيزو 0 كيونولين -1- أون ‎4-[2-(2,4~-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin-‏ ‎1-one‏ ‏00 ‎F F 7‏ ‎TLC‏ ‎No‏ ‏0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 18( الخطوة 3؛ استبدال 1-(2- برومو -4- ميثيل سلفونيل فينوكسي)-4,2 - داي فلورو بنزين ل 4- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين -12(1)- أون ‎1-(2-bromo-4-methylsulfonylphenoxy)-2,4-‏ ‎difluorobenzene for 4-bromo-2-methylisoquinolin—1(2H)-one ©‏ و 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - نترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون -1,3,2-0108010180-2- الا4,4,5,5-1611:81061)-4- الاط1 2-002 ‎yljisoquinolin-1-one 0‏ لا١-‏ بنزيل -2- ميثوكسي -5-(تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي
أوكسوابورولان -2- يل) بنزاميد ‎N-benzyl-2-methoxy-5-(2-methyl-1-‏ ‎.oxoisoquinolin—4-yl)benzamide‏ ‎J (d, 7.03 3H), (s, 3.58 3H), (s, 3.27 § MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ = ‎J (t 7.54 1H), (m, 7.48 2H), (m, 7.35 1H), (m, 7.13 1H), Hz, 9.2‏ = ,7.5 ‎(d, 8.30 1H), (s, 7.98 1H), (m, 7.97 1H), (m, 7.69 1H), (s, 7.67 1H), 5‏ ل = ‎(M+H)+ LCMS 1H). 8.1,‏ .442 المثال 93: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين - 4- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4~-difluorophenoxy)-3-(2-methyl-1-oxoisoquinolin—4-‏ ‎yl)phenyllethanesulfonamide 0‏ ‎F 8 NHSO,Et‏ »2 0 نل ‎N ~‏ 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 18( الخطوة 3( استبدال ل18-[3- برومو -4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[3-bromo-4-(2,4-difluorophenoxy)phenyllethanesulfonamide‏ ل 4- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين ‎=(H2)1-‏ أون ‎4-bromo-2-methylisoquinolin—1(2H)~‏ ‎one‏ و2- ميثيل -4-(4, 4 - تترا ميثيل -2,3,1- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2~dioxaborolan-‏ ‎2-yl)isoquinolin—1-one‏ ل ل١-‏ بنزيل -2- ميثوكسي -5-(نترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بنزاميد ‎N-benzyl-2-methoxy-5-(2-methyl-1-‏ ‎.oxoisoquinolin-4-yl)benzamide 0‏
=J (9, 3.13 3H), Hz, 7.3 = ‏ه 1.23 ) ل‎ MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H
3H), (m, 7.28 1H), (m, 7.09 2H), (m, 6.95 3H), (s, 3.53 2H), Hz, 7.8
(s, 9.83 1H), Hz, 0.8 = J (d, 8.26 1H), Hz, 6.9 = J (t, 7.65 2H), (m, 7.51
471. (M+H)+ LCMS 1H).
المثال 94: ‎dine -1(-3[- N‏ -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[3—(1-methyl-6-oxopyridin—-3-yl)phenyl]methanesulfonamide‏ ‎Neer‏ ‎$d‏ ‏جح ‎AN‏ ‏0
تم تقليب خليط من 5- برومو -1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-bromo—1-‏
‎methylpyridin-2-one‏ (100 مجم؛ 0.532 مللي مول)؛ حمض [3- (ميثان سولفوناميدو) 0 فينيل] بورونيك ‎[3-(methanesulfonamido)phenyl]boronic acid‏ )171.1 مجم
‏68 مللي ‎KOAC (se‏ )130.0 مجم؛ 1.326 ‎Ae‏ مول) 5 ‎Pd(dppf)CI2‏ )38.9 مجم
‎(Use Ae 0.05‏ في دايوكسان ‎H2O [dioxane‏ )2 ملي لتر/0.5 مل) عند 90م لمدة 20
‏دقيقة. تم تركيز الخليط وتمت تتقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا
‎(7 20 ‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان (30.0 مجم؛‎ )1 :1 = PE :EA) Silica gel ‏كمادة صلبة بلون بني.‎ 5
‎Hz, 2.4 = J2 Hz, 7.6 = J1 (dd, 7.65-7.60 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
‎H), 1 (s, 7.33 H), 1 Hz, 8.0 = J ) 7.41 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.54 H), 1
‎H), 1 (brs, 6.86 H), 1 Hz, 7.6 = J (d, 7.17 H), 1 Hz, 7.6 = J (d, 7.24
‎(M+H)+ LCMS H). 3 (s, 3.05 H), 3 (s, 3.65 H), 1 Hz, 9.2 = J (d, 6.67 279. 20
المثال 95: ‎(gla - 4,1(-3[- N‏ ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[3-(1,4-dimethyl-6-oxopyridin—3-yl)phenylJmethanesulfonamide‏ ‏الخطوة 1: 5- برومو -4,1 - داي ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-bromo-1,4-‏ ‎dimethylpyridin—2-one‏ ‎Br‏ ‎IAN‏ .لا 0 إلى محلول من 5- برومو -4- ميثيل بيربدين -2-ول ‎5-bromo-4-methylpyridin—2-‏ ‏ا1.12(0 جم؛ 6.0 مللي مول) في لامائي ‎(de 20) THF‏ تمت إضافة ‎NaH‏ )288.0 مجم؛ 0 ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند 0 م لمدة 30 دقيقة. بعد ذلك؛ تمت إضافة ميثيل يوديد ‎(Me 12.0 aa 1.7)methyl iodide‏ مول) والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 0 ساعات. تمت إضافة ‎NHAC!‏ مشبع (100 ‎(Je‏ وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ )100 ملي لتر ‎x‏ 3). تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي (00 1 مل) وتجفيفها فوق 4 غير ‎le‏ وتركيزها ‎٠‏ تمت تنفية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 10: 1 إلى 2: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )0 1 ‎‘p>‏ 83.3 0 كمادة صلبة صفراء . ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz) § 7.44 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 3.51 (s, 3H), 5‏ ‎(s, 3 H). LCMS (M+H)+ 202.‏ 2.24 الخطوة 2: ‎N‏ -[3-(1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[3-(1-methyl-6-oxopyridin—3-yl)phenyl]methanesulfonamide‏ ‎H‏ ‎Ns‏ ‏0 0 ِ ض 0
تمت ‎dallas‏ 5- برومو -4,1 - داي ميثيل بيريدين -2- أون -0000-1,4+:5-8 ‎dimethylpyridin—2—-one‏ باستخدام حمض [3- ‎jae)‏ سولفوناميدو) فينيل] بورونيك -3] ‎(Methanesulfonamido)phenyl]boronic acid‏ بطريقة مشابهة للمثال 94 لإعطاء المركب المذكور في العنوان في شكل مادة صلبة. ‎H), 1 Hz, 8.0 = J (t, 7.43 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 5‏ 7.20 ,0) ل - 8.0 ‎(s, 6.69 H), 1 (s, 6.71 H), 1 Hz, 7.6 = J (d, 7.07 H), 1 (s, 7.16 H), 1 Hz,‏ ‎(M+H)+ LCMS H). 3 (s, 2.16 H), 3 (s, 3.07 H), 3 (s, 3.67 H), 1‏ .293 المثال 96: ‎(gla - 5,1(-3[- N‏ ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[3-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin—3-yl)phenylJmethanesulfonamide‏ ‏10 الخطوة 1: 5- برومو -1, 3 - داي ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-bromo-1,3-‏ ‎dimethylpyridin—2-one‏ ‎Br‏ ‏> .لا 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 بطريقة مشابهة للمثال 95 الخطوة 1 باستخدام 5- برومو -3- ميثيل بيريدين -2ول ‎Ya 5-bromo-3-methylpyridin—2-ol‏ من 5- برومو -4- ميثيل بيريدين -2-ول ‎S—bromo—4-methylpyridin—2—ol‏ لإعطاء 5- برومو -1, 3 - داي ميثيل بيربدين -2- أون ‎5-bromo-1,3~-dimethylpyridin-2—‏ ‎.one‏ ‎=J (d, 7.26 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.30 MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 1.6 ‎(M+H)+ LCMS H). 3 (s, 2.16 H), 3 (s, 3.53 H), 1 Hz,‏ .202 0 الخطوة 2: ‎N‏ -[3-(5,1 - داي ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد
‎N-[3-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin—3-yl)phenylJmethanesulfonamide‏ ‎No‏ ‎do‏ ‎SX‏ ‏0 ‏تمت ‎dallas‏ 5- برومو -1, 3 = داي ميثيل بيريدين -2- أون -0000-1,3+:5-8 ‎dimethylpyridin—2-one‏ باستخدام حمض ]3= (ميثان سولفوناميدو) فينيل] بورونيك -3] ‎(Methanesulfonamido)phenyl]boronic acid 5‏ بطريقة مشابهة للمثال 94 لإعطاء المركب المذكور في العنوان في شكل مادة صلبة. ‎(d, 7.91 H), 1 (s, 9.74 MHz): 400 (DMSO-d6, NMR 1‏ ل = 2.4 ‎H), 1 Hz,‏ ‎H), 1 (s, 7.32 H), 1 Hz, 7.6 = J (t, 7.37 H), 1 (s, 7.62‏ 7.29 ,0) ل - 7.6 ‎(s, 2.08 H), 3 (s, 3.02 H), 3 (s, 3.52 H), 1 Hz, 7.6 = J (d, 7.13 H), 1 Hz,‏ ‎(M+H)+ LCMS H). 3 10‏ .293 المثال 97: ‎N‏ -[3-(1, 4 ,5- تراي ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[3-(1,4,5-trimethyl-6-oxopyridin-3-yl)phenyl]methanesulfonamide‏ ‏الخطوة 1: 5- برومو -4,3 = داي ميثيل -11ا-بيربدين -2- أون ‎5-bromo-3,4-dimethyl-1H-pyridin—-2-one 5‏ ‎Br‏ ‏> ‎NH‏ ‏0 ‏إلى خليط من 5- برومو -4,3 - داي ميثيل بيربدين -2- أمين ‎5-bromo-3,4-‏ ‎«aa 0.6)dimethylpyridin-2-amine‏ 3.0 مللي مول) و12504 )98 7 1.62 ‎(de‏ ‏و 120 )18 مل) تمت إضافة محلول من ‎NaNO2‏ )243.6 مجم؛ 4.2 مللي مول) في
‎(Ja 1.6( H20‏ قطرة قطرة إلى عند 0 م. بعد ذلك؛ تم تقليبه عند 31 م لمدة 30 دقيقة ‏وترشيحه. يتم غسل المادة الصلبة الناتجة بالماء لتقديم المركب المذكور في العنوان (375.0 ‏مجم 62 0 في شكل مادة صلبة. ‎H). 3 (s, 2.19 H), 3 (s, 2.32 H), 1 (s, 7.48 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H ‎202. (M+H)+ LCMS 5 5-bromo-1,3,4= ‏الخطوة 2: 5- برومو -4,3,1- تراي ميثيل بيربدين -2- أون‎ trimethylpyridin—-2-one
Br
X
N > 0 ‏إلى محلول من 5- برومو -4,3 = داي ميثيل -11!-بيريدين -2- أون -5-010010-3,4 ‎402.0)dimethyl-1H-pyridin-2-one 0‏ مجم؛ 2.0 ‎Al‏ مول) في لامائي ‎(de 20) THF‏ ‏تمت إضافة ‎NaH‏ )96.0 مجم؛ 2.4 مللي مول). تمت إضافة تم تقليب الخليط الناتج عند 0 م ‏لمدة 30 دقيقة. ميثيل يوديد ‎568.0)methyl iodide‏ مجم؛ 4.0 ‎Ae‏ مول) وتم تقليب التفاعل ‏عند 32 م لمدة 3 ساعات. بعد ذلك؛ تمت إضافة ‎1/140١‏ مائي مشبع )100 ‎(Je‏ وتم ‏استخلاص الخليط باستخدام أسيتات ‎ethyl acetate (iy)‏ (100 ملي لتر ‎x‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي )100 ‎(Je‏ وتجفيفها فوق 8182504 وترشيحها ‏وتركيزها ‎٠.‏ ثمت تنفية المتبفي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎PE ) Silica gel‏ ‎:EA‏ = 10: 1 إلى 2: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )350.0 ‎cane‏ 80 7) في شكل ‏مادة صلبة. ‎H), 3 (s, 2.27 H), 3 (s, 3.52 H), 1 (s, 7.38 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 216. (M+H)+ LCMS H). 3 (s, 2.20 0 ‏الخطوة 3: ‎N‏ -[3-(1, 4 ,5- تراي ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] ميثان ‏سولفوناميد
‎N-[3-(1,4,5-trimethyl-6-oxopyridin-3-yl)phenylJmethanesulfonamide‏ ‎NHSO,Me‏ ‎A‏ ‎No‏ 0 تمت ‎dallas‏ 5- برومو -4,3,1- تراي ‎dine‏ بيريدين -2- أون ‎5-Bromo-1,3,4=‏ ‎trimethylpyridin-2-one‏ باستخدام حمض [3- (ميثان سولفوناميدو) فينيل] بورونيك -3] ‎(Methanesulfonamido)phenyl]boronic acid 5‏ بطريقة مشابهة للمثال 94 لإعطاء المركب
المذكور في العنوان في شكل مادة صلبة. ‎H), 1 Hz, 7.6 = J ) 7.39 H), 1 (s, 7.42 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎H), 1 Hz, 7.6 = J (d, 7.05 H), 1 (s, 7.08 H), 1 (s, 7.16 H), 1 (s, 7.24‏ ‎(M+H)+ LCMS H). 3 (s, 2.06 H), 3 (s, 2.19 H), 3 (s, 3.06 H), 3 (s, 3.59‏
10 .307 المثال 98: 5-[2-(سيكلو ‎dug n‏ ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[2~(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-1-methylpyridin—2-‏ ‎one‏
الخطوة 1: 1- ‎die‏ -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون ‎1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-one‏
‎XX‏ ‎SX‏ ‏0 ‏تم تسخين محلول من 5- برومو -1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-bromo-1-‏ ‎methylpyridin—-2-one‏ )200.0 مجم؛ 1.06 ‎(Ise (Ale‏ بيس (بيناكولات)دايبورون ‎cane 410.0) bis(pinacolato)diboron‏ 1.61 مللى مول)؛ أسيتات بوتاسيوم ‎270)potassium acetate 5‏ مجم؛ 2.67 ‎Pd (dppf)CI2 «(dsc Ak‏ )80 مجم؛ 0.11 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je 5)dioxane‏ عند 100 م لمدة ساعتين تحت الموجات الدقيقة. تم ترشيح الخليط وغسله بالماء واستخلاصه باستخدام أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (20 ملي لتر ‎X‏ 3). تم تجفيف الخلاصات العضوية المجمعة المدمجة فوق 2182504 وترشيحها وتركيزها لإعطاء المركب الخام المذكور في العنوان )59.0 مجمء 723.6). ‎+(M+H) LCMS‏ 236. 0 الخطوة 2: 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-1-methylpyridin-2-‏ ‎one‏ ‏0 ‏5 ‎ke‏ ‎ve‏ ‎EN‏ ‎No‏ ‏0 ‏5 تمت معالجة 1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- ‎(Us‏ بيربدين -2- أون ‎1-Methyl-5-(4,4,5,5~tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—‏ ‏01010-2-6/ا8(الا-2باستخدام 2- برومو -1-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-4- ميثيل سلفونيل
‎2-bromo-1-(cyclopropylmethoxy)—-4-methylsulfonylbenzene‏ بطريقة مشابهة للمثال 94 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎(dd, 7.86 6 MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 1ل = 8.8 ‎H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz,‏ ‎H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 7.03 H), 2 (m, 7.68-765 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.81‏ ‎H), 3 (s, 3.64 H), 2 Hz, 6.8 = J (d, 3.95 H), 1 Hz, 8.8 =J (d, 6.66 5‏ 3.07 ‎H). 2 (m, 0.34-0.38 H), 2 (m, 0.69-0.65 H), 1 (m, 1.28-1.25 H), 3 (s,‏ ‎(M+H)+ LCMS‏ .334 المثال 99: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(1-methyl-6-oxopyridin-3—- 0‏ ‎yl)phenyllethanesulfonamide‏ ‏الخطوة 1: 5-[5- أمينو -2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل]-1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[5—-amino-2-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]-1-methylpyridin-2-one‏ ‎F NH‏ ملكا ‎F A‏ < 0 تم تقليب خليط من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 في المثال 57 (100 مجم؛ 9 ملي ‎«(dso‏ 5- برومو -1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-bromo-1-‏ ‎45.27)methylpyridin—-2-one‏ مجم» 0.240 ‎Me‏ مول)» ‎K3PO4‏ (127.6 مجم؛ 0 مللي مول) 5 ‎Pd(dppf)CI2‏ )20 مجم 0.027 مللي مول) في دايوكسان ‎[dioxane‏ ‎(Je 0.5/4)H20 0‏ عند 100 م لمدة 40 دقيقة تحت الموجات الدقيقة. تم تركيز الخليط وتمت
‎dis‏ المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ =1: 2( لإعطاء المركب المذكور في العنوان )60 مجمء 76 7). ‎+(M+H) LCMS‏ 328. الخطوة 2: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3—(1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)phenyl] 5‏ ‎ethanesulfonamide‏ ‎F NHSO,Et‏ ,0 ‎F Xx‏ 0
إلى محلول من 5[1-5- أمينو -2-(4,2 - ‎(ga‏ فلورو فينوكسي) فينيل]-1- ميثيل بيريدين -2- أون
‎5-[5-amino-2-(2,4—difluorophenoxy)phenyl]-1-methylpyridin-2-one 10‏ )30 مجم؛ 0.09 مللي مول) في ‎(Je 4) DCM‏ تمت إضافة ‎ane 27.3) TEA‏ 0.27 مللي مول) ‎EtSO2CI‏ )35.39 مجم؛ 0.27 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 30 م لمدة 12 ساعة. تمت إضافة الماء (4 ‎(Je‏ وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎DOM‏ (4 ملي لتر * 3). تم تركيز الطبقة العضوية وتمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في
‏5 العنوان (10 ‎ane‏ 726( كصمغ بلون أصفر فاتح. ‎H), 2 (m, §7.68-7.66 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 7.28 ,0) ل - 2.4 ‎Hz,‏ 1 ‎H), 2 (m, 7.00-6.92 H), 1 (s, 7.09 H), 1 (m, 7.13-7.10 H),‏ 6.84-6.86 ‎(d, 6.78 H), 1 (m,‏ ل - 8.4 ‎3(s,3.65H),1Hz,9.2=J(d, 6.73 H), 1 Hz,‏ ‎(M+H)+ LCMS H). 3 Hz, 7.2 = J (t, 1.41 H), 2 Hz, 7.2 = J (q, 3.14 H),‏
‎421. 20
المثال 100 : ‎N‏ -]4-)4,2 = داي فلورو فينوكسي)-3-(1 - ميثيل -6- أوكسو بيربدين -3- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4~-difluorophenoxy)-3—(1-methyl-6-oxopyridin—-3-‏ ‎yl)phenylJmethanesulfonamide‏ ‎F NHSO,Me‏ , ‎F Xx‏ ‎N‏ ‏5 0 تم تنفيذ عملية التحضير بطريقة مشابهة للمثال 99؛ استبدال كلوريد ميثان سلفونيل 6 الا0 77607801650160 /بإيثان سلفونيل كلوريد ‎ethanesulfonyl chloride‏ في الخطوة 2 لإعطاء المركب المذكور في العنوان كصمغ بلون أصفر فاتح. ‎(d, 7.29 H), 2 (m, 7.64-7.62 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل - 4.8 ‎Hz,‏ ‎J (d, 6.79 H), 1 (m, 6.79 H), 2 (m, 6.69-6.95 H), 1 (m, 7.13-7.12 H), 1 0‏ ‎H). 3 (s, 3.04 H), 3 (s, 3.61 H), 1 Hz, 9.4 = J (d, 6.62 H), 1 Hz, 8.4 =‏ ‎(M+H)+ LCMS‏ .407 المتال 101: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(4,1 - داي ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4~-difluorophenoxy)-3—(1,4-dimethyl-6-oxopyridin-3-yl\phenyl] 5‏ ‎methanesulfonamide‏ ‎F NHSO,Me‏ ملكا ‎F Xn‏ ‎N ~N‏ 0
تم تنفيذ عملية التحضير بطريقة مشابهة للمثال 100؛ استبدال 5- برومو -1 ,4 - داي ميثيل بيربدين -2- ‎5-bromo-1,4-dimethylpyridin—2-one sl‏ ل 5- برومو -1- ميثيل بيريدين -2- أون 0/0010-2-006الا5-000010-1-008 في الخطوة 1 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎H), 2 (m, 6.95-6.93 H), 4 (m, 7.21-7.16 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 5‏ ‎3(s,3.5TH), 1s, 6.53 H),1Hz, 8.8 =J(d, 6.77 H), 1 (m, 6.86-6.80‏ ‎(M+H)+ LCMS H). 3 (s, 2.10 H), 3 (s, 3.04 H),‏ .421 المتال 102: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(5,1 - داي ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3—(1,5-dimethyl-6-oxopyridin-3- 0‏ ‎yl)phenylJmethanesulfonamide‏ ‎F NHSO,Me‏ ملا . ض .لا 0 تم تنفيذ عملية التحضير بطريقة مشابهة للمثال 100؛ استبدال 5- برومو -1 , 3 - داي ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-bromo-1,3-dimethylpyridin-2-one 5‏ ل 5- برومو -1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎S—bromo-1-methylpyridin—-2-one‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎H), 1 (s., 7.40 H), 2 (s, 7.53 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 7.31 ,0) ل - ‎(m, 6.99-6.90 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.17 H), 1 Hz, 2.4‏ 2 ‎(s, 3.03 H), 3 (s, 3.63 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 6.80 H), 1 (m, 6.87-6.80 H),‏ ‎(M+H)+ LCMS H). 3 (s, 2.19 H), 3 0‏ .421
المثال 103 : ‎N‏ -[4-(4,2 "- داي فلورو فينوكسي)-3-(1 ‎y‏ 4 ,5- تراي ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4~-difluorophenoxy)-3—(1,4,5-trimethyl-6-oxopyridin—-3—‏ ‎yl)phenylJmethanesulfonamide‏ ‎F NHSO,Me‏ جلها ‎F >‏ 1 0 تم تنفيذ عملية التحضير بطريقة مشابهة للمثال 100( استبدال 5- برومو -4,3,1- تراي ميثيل بيريدين -2- أون ل 5- برومو -1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-bromo-1-‏ ‎methylpyridin—-2-one‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎(dd, 7.65 6 MHz) 400 1H NMR (Methanold4,‏ ل 1 - 8.8 ‎Hz, 2.4 - 2 J Hz‏ ‎H), 2 (m, 7.05-7.01 H), 1 (s, 7.39 H), 1 Hz, 2.8 = J (d, 7.58 H), 1 0‏ -6.94 ‎H). 3 (s, 2.08 H), 3 (s, 2.13 H), 3 (s, 3.31 H), 3 (s, 3.55 H), 2 (m, 6.91‏ ‎(M+18+H)+ LCMS‏ .453 ‎sud -3 :104 Je‏ -1- ميثيل -5-(3- ميثيل سلفونيل فينيل) بيرازين -2- أون ‎3—-amino—1-methyl-5-(3-methylsulfonylphenyl)pyrazin—2-one‏ ‏15 الخطوة 1: 3- أمينو -5- برومو -1- ميثيل بيرازين -2- أون ‎3—amino—5-bromo-1-methylpyrazin-2-one‏ ‎Br‏ ‏0 ‎EN‏ ‏0
تم تسخين محلول من 5,3 - داي برومو -1- ميثيل بيرازين -2- أون-3,5-01000010-1 ‎methylpyrazin-2-one‏ )500.0 مجم؛ 2.46 ‎(Als‏ مول)» ‎H20 3NH‏ )5.0 مل) في دايوكسان ‎(Je 30.0)dioxane‏ عند 5م لمدة 20 ساعة. تم تركيز الخليط وتخفيفه باستخدام ‎EtOAC‏ )50 مل) وترشيحه لإعطاء المركب المذكور في العنوان (300.0 مجم؛ 79.0 7) الذي تم استخدامه بدون تنقية. ‎+(M+H) LCMS‏ 204. الخطوة 2: 3- أمينو -1- ميثيل -5-(3- ميثيل سلفونيل فينيل) بيرازين -2- ‎Ol‏ ‎3—-amino—1-methyl-5-(3-methylsulfonylphenyl)pyrazin—2-one‏ ‏0 ‎oF‏ ‏0 ‎x‏ \ ‎nS‏ ‏0 ‏تم تقليب محلول من 3- أمينو -5- برومو -1- ميثيل بيرازين -2- أون ‎3-amino-5-‏ ‎bromo—1-methylpyrazin-2-one 0‏ )81.0 مجم؛ 0.4 مللي مول)؛ (3- ميثيل سلفونيل فينيل) حمض بورونيك ‎boronic acid‏ )120.0 مجم؛ 0.6 مللي ‎(se‏ 052003 )391.0 مجم؛ 1.2 مللي مول)؛ 4 ‎(Use Ae 0.017 cane 20.0) PA(PPh3)‏ في دايوكسان ‎(de 2.0) sles (Je 20.0)dioxane‏ عند 95 م لمدة 12 ساعة تحت ‎N2‏ تم تركيز الخليط وتنقيته بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 2:3( لإعطاء المركب 5 المذكور في العنوان (20.0 مجم 18 7( ‎H), 1 (s, 8.35 6 MHz): (DMSO-d6 400 NMR 1H‏ 8.11 ,)ل - 8.0 ‎Hz,‏ 1 ‎H), 1 Hz, 8.0 = J ) 7.66 H), 1 (s, 7.73 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 7.80 H),‏ ‎(M+H)+ LCMS H).. 3 (s, 3.24 H), 3 (s, 3.50 H), 2 (brs, 6.93‏ .280 المثال 105: 3- أمينو -5-(3- إيثيل سلفونيل فينيل)-1- ميثيل بيرازين -2- أون ‎3—-amino—5-(3-ethylsulfonylphenyl)-1-methylpyrazin-2—-one 0‏
0 25-4 ‎J i :‏ 0 > 1 حم يون 0 تم تنفيذ عملية التحضير بطريقة مشابهة للمثال 104؛ الخطوة 2؛ استبدال (3- إيثيل سلفونيل فينيل) حمض بورونيك ‎boronic acid‏ ل (3- ميثيل سلفونيل فينيل) حمض بورونيك ‎boronic‏ ‏0 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎(t, 8.30 6 MHz): 400 (DMSO-d6 NMR 1H 5‏ ل = 1.6 ‎H), 1 Hz,‏ 8.11 ,0) ل - ‎7.65H),1(s, 7.71 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 7.74 H), 1 Hz, 8.0‏ ) ل - 8.0 ‎H), 2 Hz, 7.2 = J (q, 3.29 H), 3 (s, 3.48 H), 2 (brs, 6.90 H), 1 Hz,‏ 1.11 ‎(M+H)+ LCMS H). 3 Hz, 7.2 = J (t,‏ .294 المثال 106: ‎N‏ -[5-(6- أمينو -4- ميثيل -5- أوكسو بيرازين -2- يل) -2- ميثوكسي 0 فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[5-(6—amino-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl)-2-‏ ‎methoxyphenyllmethanesulfonamide‏ ‏لو ‎un 9‏ 0 ‎N x‏ > ارون 0 تم تنفيذ عملية التحضير بطريقة مشابهة للمثال 104؛ الخطوة 2؛ استبدال [3-(ميثان سولفوناميدو)-4- ميثوكسي فينيل] حمض بورونيك ‎boronic acid‏ ل (3- ميثيل سلفونيل فينيل) حمض بورونيك ‎boronic acid‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان.
1 Hz, 2.4 - ‏ل‎ (d, 7.68 H), 1 (s, 8.91 6 MHz): 400 (DMSO-d6 NMR 1H - ‏ل‎ (d, 7.08 H), 1 (s, 7.38 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.8 = ‏1ل‎ (dd, 7.61 H), 3 (s, 2.95 H), 3 (s, 3.46 H), 3 (s, 3.84 H), 2 (m, 6.88-6.64 H), 1 Hz, 8.8 325. (M+H)+ LCMS H). ‏المثال 107: 3- أمينو -1- ميثيل -5-(3- ميثيل سلفونيل فينيل)بيربدين -2- أون‎ 5 3—-amino-1-methyl-5-(3-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one 3
تم تنفيذ عملية التحضير بطريقة مشابهة للمتال 104 الخطوة 2 استبدال 3- أمينو -5- برومو -1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-bromo~-1-methylpyridin—-2-one‏ ل 3- أمينو -5-
3—amino-5-bromo-1-methylpyrazin-2-one ‏برومو -1- ميثيل بيرازين -2- أون‎ 0 ‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان.‎ 11 NMR (Methanol-d4, 400 MHz) ‏ة‎ 8.06 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.89-7.85 (m, 2 H), 7.67 ) J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz ,1 H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz ,1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 279
المثال 108: 3- أمينو -5-(3- إيثيل سلفونيل فينيل)-1- ميثيل بيربدين -2- أون ‎3—-amino-5-(3-ethylsulfonylphenyl)-1-methylpyridin-2-one‏
~~ ‎hs‏ ‏تم تنفيذ عملية التحضير بطريقة مشابهة للمثال 105( استبدال 3- أمينو -5- برومو -1- ميثيل بيربدين -2- ‎(jsf‏ ©5-000010-1-008/0/1010-2-00 ل 3- أمينو -5- برومو -1-
‏لإعطاء‎ 3-amino—5-bromo-1-methylpyrazin—2-one sl -2- ‏ميثيل بيرازين‎ ‏المركب المذكور في العنوان‎ 11 NMR (Methanol-d4, 400MHz) § 8.01 ) J = 2.0 Hz, 1 H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.68 ) J =8.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz ,1 H), 7.03 (d, J =2.4Hz 1H) 3.67 (s,3H),3.26(q,J=T7.6Hz,2H),1.25@J=7.6 5
Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ 293. ‏ميثوكسي‎ -2- (da -3- ‏أمينو -1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين‎ -5(-5[- N :109 ‏المثال‎ ‏فينيل] ميثان سولفوناميد‎
N-[5-(5-amino-1-methyl-6-oxopyridin—-3-yl)-2- methoxyphenyl]methanesulfonamide 10 uw 0 ‏ض‎ ‏لاوا‎ > 0 ‏تم تنفيذ عملية التحضير بطريقة مشابهة للمثال 106( استبدال 3- أمينو -5- برومو -1- ميثيل‎ -1- ‏بيربدين -2- أون ©0/1010-2-00ا/5-000010-1-0081 ل 3- أمينو -5- برومو‎ ‏ميثيل بيرازين -2- أون 18210-2-0076/امالا3-807100-5-10010-1-0721 لإعطاء‎ ‏المركب المذكور في العنوان.‎ 5 1H NMR (Methanol-d4, 400 MHz) ‏ة‎ 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.34 (dd, ‏1ل‎ - 8.8 Hz, 22 - 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.96 ) J = 2.4 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 324.
المثال 110 ‎N:‏ -[2- ميثوكسي -5-[1- ميثيل -5-(ميثيل أمينو)-6- أوكسو بيريدين -3- يل] فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[2-methoxy—-5-[1-methyl-5—(methylamino)-6-oxopyridin—-3-‏ ‎yllphenyllmethanesulfonamide‏ ‏5 الخطوة ‎—t:1‏ بيوتيل ‎=5)-N‏ برومو -1- ميثيل -2- أوكسو بيريدين -3- يل) كريامات ‎tert-butyl N-(5-bromo—1-methyl-2-oxopyridin-3-yl)carbamate‏ 0 ‎~N NHBoc‏ ‎AN‏ ‎Br‏
إلى محلول من 3- أمينو -5- برومو -1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎S-bromo-1-‏ ‎methylpyridin—2-one‏ )404.0 مجم؛ 2.0 ‎(Ale‏ مول) في ‎DCM‏ )30 مل) تمت إضافة
‎O2(Boc) 0‏ )654.0 مجم؛ 3.0 ‎Me‏ مول)» ‎N3Et‏ )606.0 مجم 6.0 ‎(Ale‏ مول) قطرة قطرة ‎DMAP 4‏ )123.0 مجم؛ 1.0 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ 12 ساعة عند 30 درجة مئوية؛ وتم إخماده باستخدام ‎(Sle NHACH‏ مشبع )50 ‎(Je‏ وتم استخلاصه باستخدام ‎EA‏ ‎(Je 50)‏ وتجفيفه فوق 182504 وترشيحه وتركيزه. كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ ‎PE :EA)‏ = 2: 1) أعطى المركب المشوب المذكور في العنوان (400.0 مجم) كمادة صلبة
‏5 بلون أخضر؛ تم استخدامها للخطوة التالية. ‎+(55-M) LCMS‏ 247. الخطوة 2: © - بيوتيل ‎=5)~N‏ برومو -1- ميثيل -2- أوكسو بيريدين -3- يل) -ل١-‏ ميثيل كريامات ‎tert-butyl N-(5-bromo-1-methyl-2—-oxopyridin—3-yl)-N-methylcarbamate‏
" ‎~N NBoc‏ لل ‎Br‏ ‏إلى محلول من ‎t‏ - بيوتيل ا١-(5-‏ برومو -1- ميثيل -2- أوكسو بيريدين -3- يل) ‎tert—‏ ‎150.0butyl N—(5-bromo-1-methyl-2-oxopyridin-3-yl)carbamate‏ مجم مشوب) في ‎(Je 10) DMF‏ تمت إضافة ‎NaH‏ )60.0 مجم؛ 1.5 مول؛ ‎A760‏ زبت) في أجزاء عند 0 م. تم تقليبه لمدة 30 دقيقة. بعد ذلك تمت إضافة ‎CH3I‏ )231.0 مجم 1.5 مللى مول) قطرة قطرة عند 0 م. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند 30 درجة ‎sie‏ تم إخماد التفاعل باستخدام ‎NHACI‏ مائي مشبع )15 ‎(Je‏ وتم استخلاصه باستخدام ‎(Je 20) EA‏ وغسله باستخدام محلول ملحي )20 ‎(de‏ وتجفيفه فوق ‎(Na2804‏ وترشيحه وتركيزه لإعطاء المركب المذكور في العنوان )120.0 مجم؛ خام) كمادة صلبة بلون أخضر؛ والتي تم استخدامها مباشرة 0 فى الخطوة التالية بدون تنقية. الخطوة 3: 5- برومو -1- ميثيل -3-(ميثيل أمينو)بيريدين -2- أون ‎5-bromo-1-methyl-3-(methylamino)pyridin-2-one‏ ‏| " ‎~N NH‏ ‎aN‏ ‎Br‏ ‏إلى محلول من ‎t‏ - بيوتيل ‎-5(-١‏ برومو -1- ميثيل -2- أوكسو بيريدين -3- يل) ‎N=‏ ‏5 ميثيل كريامات (94.8 ‎cone‏ خام) في ‎DCM‏ )10 مل) تمت إضافة ‎[HCI‏ دايوكسان 8 مل؛ 4 مولار) قطرة قطرة مع التقليب عند 30 درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل عند 30 م لمدة 30 دقيقة. تم ترشيح الخليط وتجميع قالب المرشح. تم ضبط ناتج الترشيح إلى رقم هيدروجيني = 9 باستخدام ‎NaHCO3‏ مائي مشبع واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎ethyl Ji)‏ ‎(Je 20) acetate‏ وتجفيفه فوق 182504 وترشيحه وتركيزه لإعطاء ‎sale‏ صلبة بلون أخضر 0 والتي تم دمجها مع قالب المرشح لإعطاء المركب المذكور في العنوان (43.2 مجم).
=2.4 J (d, 6.18 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 6.74 6 400MHz): (CDCI3 NMR 1H 217. (M+H)+ LCMS H). 3 (s, 2.83 H), 3 (s, 3.53 H), 1 (s, 5.15 H), 1 Hz, ‏ميثوكسي -5-[1- ميثيل -5-(ميثيل أمينو)-6- أوكسو بيريدين -3- يل]‎ -2[- N :4 ‏الخطوة‎ ‏فينيل] ميثان سولفوناميد‎
N-[2-methoxy—-5-[1-methyl-5—(methylamino)-6-oxopyridin-3—- 5 yllphenyllmethanesulfonamide 2 0 9 > ~N ‏.لا‎ ‎H 0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 106؛ استبدال المركب المذكور في‎ ‏العنوان من الخطوة 3 ل 3- أمينو -5- برومو -1- ميثيل بيرازين -2- أون.‎ (dd, 7.38 H), 1 Hz, 2.0 = ‏ل‎ (d, 7.55 § MHz): 400 1H NMR (Methanold4, 0 1 Hz, 2.0 =J (d, 6.52 H), 2 (m, 7.13-7.08 H), 1 Hz, 2.4 = J2 8.8, = ‏1ل‎ ‎LCMS H).. 3 (s, 2.88 H), 3 (s, 2.94 H), 3 (s, 3.63 H), 3 (s, 3.93 H), 338. (M+H)+ ‏-[5-[5-(إيثيل أمينو)-1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل]-2- ميثوكسي‎ N :111 ‏المثال‎ ‎N-[5-[5-(ethylamino)—-1-methyl-6-oxopyridin—3-yl]- ‏فينيل] ميثان سولفوناميد‎ 5 2-methoxyphenyllmethanesulfonamide ‏إيثيل‎ =N= ‏الخطوة 1: 1 - بيوتيل لا١-(5- برومو -1- ميثيل -2- أوكسو بيريدين -3- يل)‎ ‏كريامات‎ ‎tert-butyl N—(5-bromo—1-methyl-2-oxopyridin-3-yl)-N-ethylcarbamate
‎or‏ ‎~N NBoc‏ لل ‎Br‏ ‏إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من المثال 110( الخطوة 1 )150.0 مجم؛ خام) في ‎DMF‏ )10 مل) تمت إضافة ‎NaH‏ )60.0 مجم؛ 1.5 ملي مول 60 7# في زبت) في أجزاء عند 0 م والتقليب لمدة 30 دقيقة. بعد ذلك تمت إضافة يودو إيثان )234.0 ‎cane‏ 1.5 مللى مول) قطرة قطرة عند 0 م. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند 30 درجة ‎Asie‏ تم بعد ذلك إخماده باستخدام ‎NHACH‏ مائي مشبع )15 ‎(de‏ واستخلاصه باستخدام أسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‎(Je 20) acetate‏ وغسله باستخدام محلول ملحي )20 ‎(Je‏ وتجفيفه فوق 2504لا وترشيحه وتركيزه لإعطاء المركب المذكور في العنوان (120.0 مجم؛ خام) كمادة صلبة بلون أخضر فاتح والتي تم استخدامها مقدما بدون تنقية. 0 الخطوة 2: 5- برومو -3-(إيثيل أمينو)-1- ميثيل بيربدين -2- أون ‎5-bromo-3-(ethylamino)—1-methylpyridin-2-one‏ ‎or‏ ‎NH‏ \~ ل ‎Br‏ ‏إلى محلول من ‎t‏ - بيوتيل ‎=5)=N‏ برومو -1- ميثيل -2- أوكسو بيريدين -3- يل) ‎“N=‏ ‎Ji‏ كريامات ‎tert-butyl N—(5-bromo-1-methyl-2-oxopyridin—3-yl)-N-‏ ‎ethylcarbamate 5‏ )99.0 مجم؛ خام) في ‎(Je 10) DCM‏ تمت إضافة ‎[HCI‏ دايوكسان 8 مل؛ 4 مولار) قطرة قطرة مع التقليب عند 30 درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة عند 30 درجة مئوية. بعد ذلك تم ترشيح الخليط وتجميع قالب المرشح. تم ضبط ناتج الترشيح إلى رقم هيدروجيني = 9 باستخدام 1811003 مائي مشبع وتم استخلاصه باستخدام ‎(Je 20) EA‏ وتجفيفه فوق ‎(Na2SO04‏ وترشيحه وتركيزه لإعطاء ‎sale‏ صلبة بلون أخضر فاتح
والتي تم دمجها مع قالب المرشح لإعطاء المركب المذكور في العنوان (46.0 مجم) والتي تم استخدامها مقدما بدون تنقية. ‎(d, 6.72 6 400MHz): (CDCI3 NMR 1‏ ل = 2.4 ‎(d, 6.20 H), 1 Hz,‏ ل = 1.6 ‎3Hz, 7.2 =J(t 1.27 H), 2 Hz, 7.2 = J (9, 3.09 H), 3 (s, 3.51 H), 1 Hz,‏ ‎(M+H)+ LCMS H). 5‏ .231 الخطوة 3: ‎N‏ -[5-[5-(إيثيل أمينو)-1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل]-2- ميثوكسي فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[5-[5-(ethylamino)-1-methyl-6-oxopyridin—3-yl]-2-‏ ‎methoxyphenyllmethanesulfonamide‏ لوب 0١ 97 ‏لاارا“‎ ‎> ‎| N
ZN ~
H
0 10 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 106( استبدال المركب المذكور في‎ ‏العنوان من الخطوة 2 ل 3- أمينو -5- برومو -1- ميثيل بيرازين -2- أون.‎ - ‏1ل‎ (dd, 6.16 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 3 7.63 400MHz): (CDCI3 NMR 1H 1 (m, 6.82-6.80 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 6.95 H), 1 Hz, 2.4 = J1 Hz, 8.4 =J(q, 3.19 H), 3 (s, 3.64 H), 3 (s, 3.93 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 6.39 H), 5 (M+H)+ LCMS H). 3 Hz, 7.2 = J (t, 1.32 H), 3 (s, 2.98 H), 2 Hz, 7.2 352.
المثال ‎N:112‏ -[5-[5-(سيكلو بروييل ميثيل أمينو)- 1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل]-2- ميثوكسي فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[5-[5—(cyclopropylmethylamino)—1-methyl-6-oxopyridin-3-yl]-2-‏ ‎methoxyphenyllmethanesulfonamide‏ ‏2 ‏0 ‎oN‏ ‎(LO‏ ‎N NS‏ ل ‎Ho‏ ‏إلى محلول من المركب من المثال 109 )64.6 مجم؛ 0.2 مللي مول) في ‎(Je 3) MeOH‏ ‎(Js 0.3) AcOH‏ تمت إضافة سيكلو برويان كربالدهيد ‎cyclopropanecarbaldehyde‏ ‏(14.0 مجم؛ 0.2 مللي مول) قطرة قطرة مع التقليب عند 30 درجة ‎Augie‏ تمت إضافة ‎CN3NaBH‏ (24.5 مجم؛ 04 مول) في أجزاء عند 30 درجة ‎Ade‏ تم تقليب خليط ‎Je tall‏ المدة ساعتين عند 30 درجة مئوية. تم بعد ذلك إخماده باستخدام ‎NHACH‏ مائي مشبع )5 ‎(de‏ وتم استخلاصه باستخدام ‎(Je 20) ETOAC‏ وتجفيفه فوق 8182504 وترشيحه وتركيزه. تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان )10.0 ‎cans‏ 713.2) كمادة صلبة بلون أخضر فاتح. ‎1H NMR (Methanol-d4 400 MHz): § 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd,‏ ‎1H), 7.16-7.07 (m, 2 H), 6.61 (d, J =2.4Hz, 1H), 15‏ ,2ل 2.4 ,8.4 حل ‎(s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.05 (s, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 1.21-1.14 (m,‏ 3.94 ‎H), 0.64-0.56 (m, 2 H), 0.35-0.28 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ 378.‏ 1 المثال ‎N:113‏ -[5-[5- (داي ميثيل أمينو)- 1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل]-2- ميثوكسي فينيل] ميثان سولفوناميد
N-[5-[5-(dimethylamino)-1-methyl-6—oxopyridin—-3-yl]-2- methanesulfonamide methoxyphenyl]
PE
0 3 "TC إلى محلول من المركب من المثال 109 )64.6 مجم؛ 0.2 مللي مول) في ‎MEOH‏ )3 مل) ‎AcOH 5‏ (0.3 مل) تمت إضافة ‎HCHO‏ )30.0 مجم؛ 1.0 ‎(Me‏ مول) قطرة قطرة مع التقليب عند 30 درجة مئوية. ‎CN3NaBH‏ )61 مجم؛ 1.0 مول) تمت إضافة في أجزاء عند 30 درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند 30 درجة ‎Augie‏ تم بعد ذلك إخماده باستخدام ‎NH4CI‏ مائي مشبع )5 ‎(Je‏ وتم استخلاصه باستخدام 10/6 )20 ‎(Je‏ وتجفيفه فوق ‎(Na2S04‏ وترشيحه وتركيزه. تمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel 0‏ = 2: 3) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (30 ‎cane‏ 743) كمادة صلبة بلون أخضر فاتح. ‎NMR (Methanol-d4 400 MHz): § 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.47 (d, J‏ 11 ‎Hz, 1 H), 7.37 (dd, J1 = 2.4, J2 - 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.4‏ 2.4 = ‎Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 2.94 (s,‏ ‎H), 2.86 (s, 6 H). LCMS (M+H)+ 352. 5‏ 3 المثال 114: ‎N‏ -[5-[5-(داي إيثيل أمينو)-1- ميثيل -6- أوكسو بيربدين -3- يل]-2- ميثوكسي فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[5-[5-(diethylamino)-1-methyl-6-oxopyridin—3-yl]-2-methoxyphenyl]‏ ‎methanesulfonamide‏
0 oN > ‏نا‎ ‏أله‎ ~ © ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 113 استبدال أسيتالدهيد‎ . ‏لفورمالد هيد‎ 1H NMR (Methanol-d4 400 MHz): ‏ة‎ 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2=2.4 Hz, 1 H), 7.17-7.11 (m, 1 5
H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.34 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 6 H). LCMS (M+H)+ 380. gh - 4,2(-4- ‏المثال 115: لا -[3-(5- أمينو -1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل)‎ ‏فلورو فينوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد‎
N-[3—-(5—-amino-1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)-4-(2,4- 0 difluorophenoxy)phenyllethanesulfonamide ‏الخطوة 1: 3- أمينو -5-[5- أمينو -2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل]-1- ميثيل‎ ‏بيريدين -2- أون‎ 3—-amino-5-[5-amino-2-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]-1-methylpyridin- 2-006 15
F NH, ‏ملك‎ ‎F N ‏لاو‎ NS 0
تم تحضير المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 بطريقة مشابهة للمثال 107؛ استبدال المركب المذكور في العنوان من المثال 57؛ الخطوة 1 ل (3- ميثيل سلفونيل فينيل) حمض بورونيك ‎+(M+H) LCMS .boronic acid‏ 344. الخطوة 2: ‎N‏ -[3-(5- أمينو -1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) -4-(4,2 - ‎gh‏ ‏5 فلورو فينوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[3-(5-amino-1-methyl-6-oxopyridin—3-yl)-4-(2,4-‏ ‎difluorophenoxy)phenyllethanesulfonamide‏ ‎F nN. 2‏ ‎JOSS Fag‏ 0 0 ‎F XN‏ ‎H,N NS‏ 0
تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 99 الخطوة 2.
11 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 9.78 (s, 1 H), 7.45-7.39 (m, 1 H), 10 7.23-7.22 (m, 2 H), 7.14 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.10- 7.02 (m, 2 H), 6.85 (d, J =8.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J =2.0 Hz , 1 H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (q,J =7.2Hz, 2 H), 1.21 (t J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ 436.
المثال 116: 3- أمينو -5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎3-amino-5-[2~(cyclopropylmethoxy)-5-‏ ‎methylsulfonylphenyl]-1-methylpyridin—2—-one‏
1 ge
تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 107( استبدال المركب المذكور في العنوان من المثال 90؛ الخطوة 1 ل (3- ميثيل سلفونيل فينيل) حمض بورونيك ‎.boronic acid‏ ‎(m, 2 H), 7.11 (d, J - 0 Hz, 1‏ 7.84-7.81 ة ‎IH NMR (CDCI3, 400 MHz)‏ ‎H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.8‏ ‎Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 1.31-1.27 (m, 1 H), 0.68 (9, J= 5‏ ‎Hz, 2 H), 0.37 (9, J =5.2 Hz, 2 H). LCMS (M+H)+ 349.‏ 5.6 المثال 117: 4- إيثوكسي -3-(1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) بنزين سولفوناميد ‎4-ethoxy—3-(1-methyl-6-oxopyridin—3-yl)benzenesulfonamide‏ ‎SO,NH,‏ ‎EtO‏ ‏© ‎_N‏ ‏0 ‏0 تتم ‎Galas‏ خليط من المركب المذكور في العنوان من المثال 98 الخطوة 1 )40 مجمء 0.17 مللي مول)ء؛ ‎Pd(dppf)CI2‏ (10 مجم؛ 8( و3- برومو -4- إيثوكسي بنزين-1- سولفوناميد -3 ‎48)bromo-4-ethoxybenzene-1-sulfonamide‏ مجم 0.17 مللي مول) في 1- دايوكسان ‎880)dioxane‏ ميكرولتر) ومحلول بيكربونات مشبع ‎(Sle)‏ )220 ميكرولتر). تم تسخين الخليط إلى 95 درجة ‎Logie‏ باستخدام التعرض لإشعاع الموجات الدقيقة (عادي) لمدة 60 دقيقة. تم ترشيح خليط التفاعل الخام من خلال سدادة قصيرة من السلايت؛ تم غسل السدادة ب 1- دايوكسان 010*806إضافي (1 مل)؛ وتمت تنقية ناتج الترشيح المدمج بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري . تم دمج القطفات وتجفيدها لإعطاء المركب المذكور في العنوان )4 1 ‎‘ade‏ 727( في شكل مادة صلبة. ‎1HNMR (DMSO, 400 MHz): § 1.33 (t, J=6.9, 3 H), 3.49 (s, 3H), 4.15 (q,‏ ‎J=6.9, 2H), 6.45 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.64 (dd, J=2.6, 0‏
‎Hz, 1 H), 7.72-7.74 (m, 2 H), 7.89 (d, J=2.6 Hz, 1 H). LCMS‏ 9.4 ‎(M+H)+ = 309.‏ المثال 118: 4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) بنزين سولفوناميد ‎4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(1-methyl-6-oxopyridin-3—- 5‏ ‎yl)benzenesulfonamide‏ ‏الخطوة 1: 3- برومو -4- فلورو بنزين سولفوناميد ‎3-bromo—4-‏ ‎fluorobenzenesulfonamide‏ ‎SO,NH,‏ ‎F Io‏ ‎Br‏ ‏10 تم تقليب محلول من 3- برومو -4- فلورو بنزين سلفونيل كلوريد ‎3-bromo—4-‏ ‎Ae 3.3 aha 1)fluorobenzenesulfonyl chloride‏ مول؛ 790 نقاء) عند 0 درجة مئوية في ‎(Jo 15) THF‏ وتمت معالجة ‎(Je 5) DCM‏ باستخدام هيدروكسيد الأمونيوم ‎lll ammonium hydroxide‏ )728( بواسطة إضافة قطرة قطرة على مدار 15 دقيقة. بعد التقليب عند 0 درجة مثوية لمدة 210 دقائق ‘ تم تحميض الخليط (رقم هيدروجيني = 1 ( بواسطة إضافة 1 ع من ‎HOI‏ (مائي). بعد أن تم تركيز الخليط في وسط مفرغ حتى الاقتراب من التجفاف » تمت معالجته بالماء )50 ‎dla yas 3 (Je‏ لموجات صوتية لمدة 3 دقائق وترشيحه ‎٠.‏ بعد أن تم غسل قالب المرشح تسلسليا بالماء (50 ‎(de‏ وهيكسانات (100 مل)؛ تم تجفيفه في وسط مفرغ لمنح المركب المذكور في العنوان (503 ‎cane‏ 760) في شكل مادة صلبة والتي تم استخدامها مقدما بدون تنقية. ‎=(M-H) LCMS‏ = 253. 0 الخطوة 2: 3- برومو -4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) بنزين سولفوناميد ‎3-bromo-4-(2,4-difluorophenoxy)benzenesulfonamide‏
‎F SO,NH;‏ بكمب ‎F Br‏ تمت معالجة محلول من 3- برومو -4- فلورو بنزين سولفوناميد )400 مجم؛ 1.6 مللي مول) و4,2 - داي فلورو فينول (228 ‎(Use Ae 1.76 cane‏ في ‎(Jo 16) DMSO‏ باستخدام كربونات السيزيوم (1 جم؛ 3.2 ‎(Me‏ مول). تم تسخين الخليط الناتج إلى 120 درجة مئوية لمدة دقيقة بواسطة إشعاع الموجات الدقيقة (عادي). تمت معالجة الخليط بالماء (100 مل) واستخلاصه باستخدام ‎X 3( EtOAC‏ 50 مل). تم غسل المستخلصات العضوية المدمجة بمحلول بيكربونات مشبع ‎(Ale)‏ وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لمنح مادة صلبة سمراء مصفرة. تمت ‎daa‏ المادة الصلبة بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica‏ ‎gel‏ )12 جرام من ‎EtOAc 730 «ISCO‏ في هيكسانات 30 ملي لتر/دقيقة) لإعطاء المركب 0 المذكور في العنوان )340 ‎cane‏ 7458( كمادة صلبة سمراء مصفرة ‎LCMS‏ (1ا-/ا)- = 362. الخطوة 3: 4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(1 - ميثيل -6- أوكسو بيربدين -3- يل) بنزين سولفوناميد ‎4-(2,4~-difluorophenoxy)-3—(1-methyl-6-oxopyridin—-3-‏ ‎yl)benzenesulfonamide‏ ‎F SO,NH;‏ ‎ard‏ ‎F _‏ ‎_N‏ ‏15 0 تم تفاعل 3- برومو -4-(4,2 - ‎(gla‏ فلورو فينوكسي) بنزين سولفوناميد ‎3-Bromo—4-‏ ‎(2,4-difluorophenoxy)benzenesulfonamide‏ (1 مكافئ؛ 62 مجم)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 98 الخطوة 1 )40 مجم؛ 0.17 مللي مول)؛ ‎PA(dppf)CI2‏ )10 مجم 8) في 4,1- دايوكسان ‎880)dioxane‏ ميكرولتر) ومحلول بيكربونات مشبع (مائي) )220 0 ميكرولتر) عند 105 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة بطريقة مشابهة للمثال 117. ‎HPLC 5 dallas‏
تحضيري؛ أيضا بطريقة مماثلة؛ لإعطاء المركب المذكور في العنوان (12 ‎cane‏ 718) في شكل مادة صلبة. 4.15 1H), J=9.4, (d, 6.49 H), 3 (s, 03.51 MHz): 400 (DMSO, NMR 1H (dd, 7.64 3H), (m, 7.20-7.23 H), 1 Hz, J=9.4 (d, 6.45 2H), J=6.9, (q,
H). LCMS 1 Hz, J=2.6 (d, 7.89 H), 2 (m, 7.72-7.74 H), 1 Hz, 9.4 J=2.6, 5 393. = (M+H)+ المثال 119: 5-[2-(سيكلو ‎dug‏ ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-3- فلورو -1- ميثيل ‎Cpa‏ -2- أون ‎5-]2- (cyclopropyl methoxy) —5-methylsulfonylphenyl]-3-fluoro-1- methylpyridin-2-one 0 ‏الخطوة 1: 5- برومو -3- فلورو -1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-bromo-3-fluoro-1-‏ ‎methylpyridin—-2-one ‎Br ‎© ‎0 ‏تم تقليب خليط من 5- برومو -3- فلورو بيريدين -2-ول (1 ‎(Ale 5.2 can‏ مول)»؛ يودوميثان ‎(ada 356) 15‏ 5.7 مللي مول) و2003 (4. 1 جم 10.4 مللي مول) في ‎DMF‏ (10 مل) عند ‏درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. تمت معالجة الخليط بالماء )70 ‎(Je‏ واستخلاصه باستخدام ‎X 3) EtOAc‏ 50 مل) ‎٠‏ تم غسل المستخلصات العضوية المدمجة بمحلول بيكريونات مشبع ‏(مائي) وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم» وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لمنح المركب المذكور ‏في العنوان (1 جم؛ 93 7( في شكل ‎sale‏ صلبة والتي تم استخدامها مقدما بدون تنقية. 01/5 ا ‎+(M+H) 0‏ = 207. ‏الخطوة 2: 3- فلورو -1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎dhe‏ -1, 3 , 2- داي ‏أوكسوابورولان -2- يل) بيربدين -2- أون
‎3-fluoro—1-methyl-5-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎yl)pyridin—-2-one‏ ‎B‏ ‏© ‏0 ‏تم تعليق خليط من 5- برومو -3- فلورو -1- ميثيل بيربدين -2- أون (1 ‎con‏ 4.9 مللي ‎(de 5‏ 4,4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -2-(نترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) - 1 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5-tetramethyl-2-(tetramethyl-1,3,2-‏ ‎2.5)dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane‏ جم 9.8 ‎Ak‏ مول)ء ‎KOAC‏ )1.2 جم؛ 12.3 مللي مول)؛ 5 ‎Pd(dppf)CI2‏ )286 مجم» 78) في 4,1- دايوكسان ‎15)dioxane‏ ‏مل). بعد تطهير قارورة التفاعل بالنيتروجين لمدة 5 دقائق؛ تم تقليب القارورة المغطاة عند 80 م 10 لمدة ساعة واحدة. تمت معالجة الخليط بالماء (70 مل) واستخلاصه باستخدام ‎X 3) EtOAc‏ 0 مل). تم غسل المستخلصات العضوية المدمجة بمحلول ملحي وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لمنح وحدة بنائية قاتمة. تمت تنفية المتبفي بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ )12 جرام من ‎(ISCO‏ المكون 75-05 7 ‎EtOAC‏ في هيكسانات) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (682 ‎cane‏ 755) كمادة صلبة بلون أسمر محمر. الخطوة 3: 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-3- فلورو -1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-3-fluoro-1-‏ ‎methylpyridin—-2-one‏ ‏20
LV
= 0 تم تفاعل 3- فلورو -1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون ‎3-Fluoro—1-methyl-5-(4,4,5,5~‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin—2-one‏ )40 مجم»؛ 0.16 مللي مول)؛ 2- برومو -1-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-4- ميثان سلفونيل بنزين ‎2-bromo—1-‏ ‎(cyclopropylmethoxy)—-4-methanesulfonylbenzene‏ )49 مجم؛ 0.16 ملي مول)؛ ‎Pd(dppf)CI2 4‏ )12 مجم £10( في 4,1- دايوكسان 880(010806 ميكرولتر) ومحلول ‎lin Su‏ مشبع (مائي) )220 ميكرولتر)؛ ومعالجته؛ وتنقيته بطريقة مشابهة للمثال 117. تم الحصول على المركب المذكور في العنوان )22 ‎(ade‏ 746( كمادة صلبة سمراء مصفرة . ‎(m, 0.63 - 0.53 H) 2 (m, 0.42 - 0.31 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H 0‏ ‎2(m, 4.06 -3.95H) 3 (s, 3.58 H) 3 (s,3.20H) 1 (m, 1.34 - 1.17 H) 2‏ ‎7.84H) 1 (m, 7.87 - 7.80 ( 1 (m, 7.79 - 7.72 H) 1 (m, 7.33 - 7.24 H)‏ ‎(M+H)+ LCMS H) 1 (m, 7.93 - 7.88 H) 1 (s,‏ = .351 المثال 1120 5-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-3- فلورو -1- 5 ميثيل بيريدين 0010©6/ا2-0- أون ‎5-[2-(2,4—difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-3-fluoro-1-‏ ‎methylpyridin—-2-one‏ ‎MeO,S F‏ ‎SJ‏ ‎F‏ | = 0
تم الحصول على المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 119( الخطوة 2 )40 مجم؛ 0.16 مللي مول)؛ 1-(2- برومو -4- ميثيل سلفونيل فينوكسي)-4,2 - داي فلورو بنزين ‎58)1-(2-bromo-4-methylsulfonylphenoxy)-2,4-difluorobenzene‏ مجم 6 مللي مول) 5 ‎Pd(dppf)CI2‏ )12 مجم 710) في 4,1- دايوكسان ‎880)dioxane‏ ‏5 ميكرولتر) وتم تفاعل محلول بيكريونات مشبع (مائي) )220 ميكرولتر) ؛ ومعالجته وتنقيته بطريقة . ‏كمادة صلبة سمراء مصفرة‎ (746 (ade 26) ‏مشابهة للمثال 7. المركب المذكور في العنوان‎ - 6.91 H) 3 (s, 3.60 H) 3 (s, 3.25 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H 7.86 - 7.76 H) 2 (m, 7.62 - 7.49 H) 1 (m, 7.30 - 7.16 H) 1 (m, 6.99 410. = (M+H)+ LCMS H) 2 (m, 8.00 H) 2 (m, المثال 121: 5-]2-)4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل|-3- فلورو -1- ميثيل بيريدين 00106/ا2-0- أون ‎5-[2-(2,4—difluorophenoxy)-5-ethylsulfonylphenyl]-3-fluoro-1-‏ ‎methylpyridin—-2-one‏
EtO,S F
JJ
= F 0 5 .تم الحصول على ‎(Spall‏ المذكور في العنوان وفقا للمثال 119( الخطوة 2 )40 مجم؛ 0.16 مللي مول)؛ 1-(2- برومو -4- إيثيل سلفونيل فينوكسي)-4,2 - داي فلورو بنزين ‎1-(2-bromo—-4-ethylsulfonylphenoxy)-2,4-difluorobenzene‏ )60 مجم 0.16 ملي ‎Pd(dppf)CI2 5 (Ise‏ )12 مجم؛ 710) في 4,1- دايوكسان ‎880)dioxane‏ ميكرولتر) وتم تفاعل محلول بيكريونات مشبع (مائي) )220 ميكرولتر)؛ ومعالجته وتنقيته بطريقة مشابهة للمثال 7. المركب المذكور في العنوان )5 1 مجم 27))) كمادة صلبة سمراء مصفرة .
)0, 3.34 H) 3 Hz, J=7.33 (t, 1.13 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H 1 (m, 7.27-7.19H)1 (m, 6.98 - 6.92 H) 3 (s, 3.59 H) 2 Hz, J=7.33 7.97TH)1 (m, 7.96 - 7.92 H) 2 (m, 7.84 - 7.76 H) 2 (m, 7.61 - 7.50 H) 424. = (M+H)+ H)LCMS 1 (m, 8.01 - ‏داي فلورو فينوكسي)-3-(5- فلورو - 1 - ميثيل -6- أوكسو‎ -" 4,2(-4[- N : 122 ‏المثال‎ 5 ‎Cpa‏ -3- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3—(5-fluoro—1-methyl-6-oxopyridin—-3-‏ ‎yl)phenyllethanesulfonamide‏ ‏الخطوة 1: ‎N‏ -[3- برومو -4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[3-bromo-4-(2,4-difluorophenoxy)phenyljethanesulfonamide 0
N F
‎EtO,S” ‎0 ‎Br F ‏تمت إضافة إيثيل سلفونيل كلوريد ‎Ethylsulfonyl chloride Ethylsulfonyl chloride‏ (177 مجم؛ 1.4 مللي مول) قطرة قطرة إلى محلول تم تقليبه من 3- برومو -4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)أنيلين ‎3-bromo-4-(2,4-difluorophenoxy)aniline‏ )328 مجم؛ 1.1 ‏5 ملي ‎(Use‏ وبيريدين ‎178)pyridine‏ ميكرولتر؛ 2.2 مللي مول) في داي كلورو ميثان (2 مل) عند 0 درجة مئوية تحت نيتروجين. بعد أن تم السماح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب طوال الليل؛ تمت معالجته باستخدام 1 ع من ‎(Je 10) HO‏ واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان )3 ‎X‏ 10 مل) ؛ تم غسل المستخلصات العضوية المدمجة بمحلول بيكريونات مشبع (مائي) وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم»؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لإعطاء المركب ‏0 المذكور في العنوان )430 ‎cans‏ 99 7) كمادة صلبة سمراء مصفرة والتي تم استخدامها مقدما بدون تثنقية. ‎=(M-H) LCMS‏ = 391.
الخطوة 2: ‎N‏ -[4-(4,2 "- داي فلورو فينوكسي)-3-(5- فلورو - 1 - ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4~-difluorophenoxy)-3—(5-fluoro—1-methyl-6-oxopyridin-3-‏ ‎yl)phenyllethanesulfonamide‏ ‎N F‏ ‎EtO,S”‏ ‏0 ‎F‏ | 2 0
تم تفاعل 1-[3- برومو -4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد -3]-ل8 ‎77)bromo-4-(2,4-difluorophenoxy)phenyllethanesulfonamide‏ مجم 0.2 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 119( الخطوة 2 )50 مجم؛ 0.2 مللي ‎«pase 14) Pd(dppf)CI2 5 «(Isa‏ 710) في 4,1- دايوكسان ‎(Je 1)dioxane‏ ومحلول
بيكريونات مشبع ‎(SL)‏ (333 ميكرولتر) ¢ ومعالجته وتنقيته بطريقة مشابهة للمثال 117. تم الحصول على المركب المذكور في العنوان (31 مجم 727) كمادة صلبة سمراء مصفرة. ‎Hz, J=7.3 (q, 3.11 H) 3 J=7.3, (t, 1.22 § DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ ‎H) 1 (m, 7.12 - 7.02 H) 1 Hz, J=8.6 (d, 6.86 H) 3 (s, 3.55 H) 2‏ 7.13 - ‎(m, 7.60 H) 1 (m, 7.52 = 7.35 H) 1 Hz, J=2.8 (d, 7.26 H) 2 (m, 7.23‏ 1
‎(M+H)+ H). LCMS 1 (m, 9.96 - 9.48 H) 1 (s, 7.79 H) 5‏ = .439 المثال 123: ‎N‏ -[3-(2- ميثيل -1- أوكسو -6,2- نافييريدين -4- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[3-(2-methyl-1-oxo-2,6—naphthyridin-4-yl)phenyllethanesulfonamide‏ ‏الخطوة 1: 4- كلورو -2- ميثيل -6,2- نافييريدين -1- أون
‎: 4—chloro—2-methyl-2,6—naphthyridin—-1-one 0
‎Cl‏ ‎NX‏ ‏0 ‏تمت إضافة ‎—N‏ كلورو سكسينيميد ‎Ale 6.2 pa 0.8)N-chlorosuccinimide‏ مول) في أجزاء إلى محلول من 2- ميثيل -6,2- نافييريدين -1- أون ‎2-methyl=2,6-‏ ‎naphthyridin-1-one‏ (1.0 جم؛ 6.2 مللي مول) في أسيتو نيتريل )25 ‎(de‏ الذي تم تسخينه بعد ذلك عند 65 م لمدة 18 ساعة. ‎dalled‏ المستخلصة بواسطة أسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‏1686 وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل اتسيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 5: 1-1: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )0.6 جم؛ 56 7( كمادة صلبة صفراء. ‎(d, 8.81 H), 1 (s, 9.29 § MHz) 400 (CDCI3, NMR: 1‏ ل = 3.6 ‎H), 1 Hz,‏ ‎LCMS: H). 3 (s, 3.63 H), 1 (s, 7.31 H), 1 Hz, 5.2=J (d, 8.21 0‏ 195.0 ‎(M+H)+.‏ ‏الخطوة 2: ‎N‏ -[3-(2- ميثيل -1- أوكسو -6,2- نافييريدين -4- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎NHSO,Et‏ ‎LANL‏ ‏0 ‏خليط من 4- كلورو -2- ميثيل -6,2- نافييريدين -1- أون )50.0 مجم؛ 0.26 مللي مول)؛ 5 [3-(إيثيل سلفونيل أمينو) فينيل] حمض بورونيك ‎boronic acid‏ )88.0 مجم؛ 0.38 مللي مول)» ‎Me 0.026 «pase 15.3) Pd(dppf)CI2‏ مول) 5 ‎K3PO4‏ )190 مجم؛ 0.9 مللي ‎(Use‏ في دايوكسان ‎(Jo 3)dioxane‏ وماء )0.5 ‎(Jo‏ تم تسخينه بالميكروويف عند 120 م تحت الموجات الدقيقة لمدة ساعتين. تمت التتقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ على ‎PE :EA)‏ = 10: 1 إلى 1: 1) يلي ذلك ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في 0 العنوان (5.9 مجم؛ 6.8 7( كمادة صلبة صفاء.
‎NMR (Methanol-d4, 400 MHz) § 8.99 (brs, 1 H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz,‏ 11 ‎H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1 H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz,,1 H),‏ 1 ‎(m, 1 H), 7.36 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J‏ 7.41-7.40 ‎Hz, 1 H),3.72 (s, 3H), 3.17 (9, J =7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.6‏ 5.6 = ‎Hz, 3 H). LCMS: 344.1 (M+H) +. 5‏ تم تحضير الأمثلة 126-124 في الجدول 15 تم تحضيرها من المركب المذكور في العنوان من المثال 123؛ الخطوة 1؛ باستخدام حمض الفينيل بورونيك ‎boronic acid‏ الا00860/الإستر المناسب بطريقة مشابهة للمثال 123؛ الخطوة 2. المثال 127 في الجدول 15 في خطوتين من المركب المذكور في العنوان من المثال 123( الخطوة 1؛ ومركب العنوان من المثال 57( الخطوة 0 1. بواسطة اقتران أنيلين ©801)60بورونيك إستر ‎ester‏ بطريقة مشابهة للمثال 123( الخطوة 1« باستثناء أنه تمت ‎sal)‏ درجة الحرارة من 120 درجة مئوية إلى 150 درجة مئوية وتم استخدام ‎Yu NMP‏ من دايوكسان 010*806 (الخطوة 1)؛ يلي ذلك ‎dallas‏ بالسلفونيل ‎sulfonylation‏ ‏من أنيلين ‎dayhaniline‏ مشابهة للمثال 57 الخطوة 3 (الخطوة 2). الجدول 15 ‎R1‏ ‎oe‏ ‎SN \R‏ ‎Me‏ ‏15 0 ‎R1‏ الاسم ‎MS IH NMR‏ مثال ‎M-+H‏ ‏اس ‎MT‏ ‎MHz) 5‏ 400
344 | (Methanol N-ethyl-3- ‏لل‎ : 124 d4) 8.86 2-060 > ‏اا‎ (d, 0-8
Hz, 1 H), 1-0*0-2,6- 8.70 (d. J | naphthyridin—4-yl) = 5.6 Hz, benzene 1 H), 8.28 (dd, ‏1ل‎ = sulfonamide 5.6 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1 H), 7.98-7.95 (m, 2 H), 7.768-. 5 (m, 2 H), 7.60 ‏ك6)‎ 1
H), 3.71 (s, 3 H), 2.98 (9, J = 7.2 Hz, 2H), 1.10 (tJ=17.2
Hz, 3 H)
330| (CD30D) | N-[3-(2-methyl-1 JQ QP | 125 8.98 (s. 1 oo i ‏ل‎
H). 8.70 naphthyridin (d, J =5.2
Hz, 1 H), —4-yl)phenyl] 8.34 (d, J methane = 5.2 Hz, sulfonamide 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.52 (tJ = 8.0 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J =8.0
Hz, 1 H), 3.71 (s, 3
H), 3.04 (s, 3 H)
329| )00300( | 4-(3-ethylsulfonyl ‏ل‎ 126 9.02 (s, 1 NTA phenyl)-2-
H), 8.78 d J =5.2 methyl-2,6-
Hz, 1 H), naphthyridin—1- 8.57 (d, J one = 5.2 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.93 (d, J =7.6
Hz, 1 H), 7.85 (tJ = 7.6 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 3.74 (s, 3
H), 3.33 (4, J =7.6
Hz, 2 H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
472| )60300( N-[4-(24-| | 127 9.02 (s, 1 difluorophen Q,
H). 8.78 oxy)-3-(2-methyl 92 (d, J - 2 ‏ف‎ NH
Hz, 1 H), ~1-ox0-2,6- 05 8.57 (d. J | naphthyridin-4-yl) = 5.2 Hz, phenyl] 1 H), 8.09 (s, 1 H), ethanesulfonamide 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.93 (d, J =17.6
Hz, 1 H), 7.85 ‏ل آ)‎ - 7.6 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 3.74 (s, 3
H), 3.33 (4, J =7.6
Hz, 2 H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
المثال 128: 4-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل -6-(4- ميثيل بيرازول -1- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎—[2-(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methyl-6-(4-‏ ‎methylpyrazol-1-yljisoquinolin—1-one‏ ‏5 الخطوة 1: 2- ميثيل -6-(4- ميثيل بيرازول -1- يل) أيزو كبنولين -1- أون ‎2-methyl-6-(4-methylpyrazol-1-yljisoquinolin—1-one‏ ‎Sn‏ ‎N ~N‏ 0 تم تسخين 6- برومو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون -6-500000-2 ‎methylisoquinolin—1-one‏ )300.0 مجم» 1.27 مللي مول)» 4- ميثيل ‎-١11-‏ بيرازول
‎6-Bromo-2-methylisoquinolin-1-one 0‏ )210.0 مجم» 2.54 مللي مول) ‎Cul‏ ‎«pas 30.0)‏ 0.127 مللي مول) 5 ‎K2CO3‏ (360.0 مجم» 2.54 ‎Ale‏ مول) في ‎NMP‏ ‎(Ue 3.0)‏ بالميكرويف عند 195 م لمدة 5 ساعات. ‎dalled)‏ المستخلصة بواسطة أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ يلي ذلك كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 5: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )160.0 مجم؛ 52 7( كمادة صلبة ‎Osh‏
‏5 أصفر فاتح. ‎(d, 8.49 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 8.8 ‎H), 1 (s, 7.84 H), 1 Hz,‏ ‎H), 1 Hz, 2.0 = J2 Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.74 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.83‏ 7.59 ‎(d, 6.52 H), 1 Hz, 7.6 = J (d, 7.10 H), 1 (s,‏ ل - 7.6 ‎3.62H), 1 Hz,‏ ,5) 3 ‎(M+H)+. 240.0 LCMS: H). 3 (s, 2.19 H),‏
‏0 الخطوة 2: 4- برومو -2- ميثيل -6-(4- ميثيل بيرازول -1- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎4-bromo-2-methyl-6-(4-methylpyrazol-1-yljisoquinolin-1-one‏
‎Br‏ = ‎NN XX‏ ‎N ~‏ 0 تمت إضافة بروم (94 ‎Ale 0.59 cane‏ مول) في حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ )2 مل) قطرة قطرة إلى محلول من 2- ميثيل -6-(4- ميثيل بيرازول -1- يل) أيزو كينولين -1- أون -2 ‎methyl-6-(4-methylpyrazol-1-yljisoquinolin—1-one‏ )140.0 مجم؛ 0.583 مللي مول) في حمض أسيتيك ‎(Je 4) acetic acid‏ عند 0 م. تم تقليب الخليط بعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة 17 دقيقة وإخماده بالماء (10 مل). تم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى حوالي 8-7 باستخدام 1 مولار من ‎NaOH‏ مائي. المعالجة المستخلصة بواسطة أسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‏686 يلي ذلك التنقية باستخدام كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 1: 1( لإعطاء المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 )120.0 ‎cane‏ 56 7( كمادة صلبة ‎Osh‏ ‏0 أصفر فاتح. ‎(d, 8.51 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 8.8 ‎(d, 8.06 H), 1 Hz,‏ ل 2 2.0 ‎H), 1 Hz, 2.0 = J2 Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.87 H), 1 (s, 7.89 H), 1 Hz,‏ 7.63 ‎LCMS: H). 3 (s, 2.20 H), 3 (s, 3.62 H), 1 (s, 7.42 H), 1 (s,‏ 319.8 ‎(M+H)+.‏ ‏5 الخطوة 3: 4-[2-(سيكلو ‎dug‏ ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل -6-(4- ميثيل بيرازول -1- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methyl-6-(4-‏ ‎methylpyrazol-1-yljisoquinolin—1-one‏ ‏0 ,0 .0 د ‎WN XN‏ ‎(CO‏ ‏0
تم تسخين 4- برومو -2- ميثيل -6-(4- ميثيل بيرازول -1- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎4-Bromo-2-methyl-6-(4-methylpyrazol-1-yljisoquinolin—1-one‏ )40.0 مجم؛ 0.126 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 90 الخطوة 1 )53.2 مجم؛ 0.2 مللي مول)ء؛ ‎Pd(dppf)CI2‏ (200.0 مجم؛ 0.05 مللي مول) و1 مولار من ‎K3PO4‏ ‏5 مائي (0.38 مل؛ 0.38 مللي مول) في دايوكسان 3(010806 ‎(Je‏ في ميكروويف عند 0م لمدة ساعة واحدة. تمت التنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان )15.0 مجم؛ 725( في شكل مادة صلبة. ‎(d, 8.57 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 8.4 ‎(d, 8.00 H), 1 Hz,‏ ل - 8.4 ‎(s, 7.54 H), 1 (s, 7.73 H), 1 Hz, 7.6 = J (d, 7.75 H), 1 (s, 7.90 H), 1 Hz,‏ ‎(s, 7.12 H), 1 (s, 7.14 H), 1 (s, 7.50 H), 1 0‏ ل - 9.2 ‎H), 1 Hz,‏ 3.96-3.83 ‎H), 1 (m, 1.01-0.94 H), 3 (s, 2.15 H), 3 (s, 3.13 H), 3 (s, 3.68 H), 2 (m,‏ ‎(M+H)+. 464.1 LCMS: H). 2 (m, 0.08-0.02 H), 2 (m, 0.38-0.28‏ المثال 129 : ‎N‏ -[4-(4,2 "- داي فلورو فينوكسي)-3-(7- ميثيل -8- أوكسو ايميدازو[1 ,5- ‎[a‏ بيرازين -5- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3—(7-methyl-8-oxoimidazo[1,5-a]pyrazin-5- 5‏ ‎yl)phenyllethanesulfonamide‏ ‏الخطوة 1: 5- برومو -7- ميثيل ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون ‎5-bromo-7-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-8-one‏ ‎Br‏ ‎oe‏ ‎NA‏ ‏0 ‏0 إلى محلول من 5- برومو -1- ميثيل بيرازين -2- أون ‎5-bromo-1-methylpyrazin—‏ ‎ane 500.0)2-0ne‏ 2.65 مللي ‎(Use‏ و(0-توليل سلفونيل) ميثيل أيزو سيانيد -م)
‎tolylsulfonylmethyl isocyanide‏ )573.0 مجم 2.94 مللي مول) في ‎(Je 4) THF‏ تمت إضافة معلق من ‎NaH‏ )235.0 مجم؛ 5.9 مللي مول) في ‎(de 2) THF‏ عند 0 درجة مئوية تحت 2ل8. بعد التقليب عند 0 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة؛ تم تقليب الخليط عند 30 درجة مئوية ‎sad‏ 1.5 ساعة أخرى. تم ‎sled)‏ خليط التفاعل باستخدام 1120 (20 ‎(Je‏ عند 0م؛
واستخلاصه باستخدام ‎EtOAC‏ )30 ملي لتر ‎X‏ 2). تم دمج الأطوار العضوية وغسلها باستخدام محلول ملحي )30 ‎(de‏ وتجفيفها فوق ‎(Na2S04‏ وترشيحها وتبخيرها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف ‎PE :EA)‏ = 1/1( لإعطاء المركب المذكور في العنوان )300.0 ‎cane‏ 50 7) كمادة صلبة بلون أصفر فاتح.
‎H), 1 (s, 6.61 H), ,1 Hz J=4.4 (d, 8.06 6 MHz) 400 (CDCI3 NMR 1‏ ‎(M+H)+ LCMS H). 3 (s, 3.48 0‏ .228 الخطوة 2: 5-[5- أمينو -2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل]-7- ميثيل ايميدازو[5,1- ‎[a‏ بيرازين -8- أون ‎5-[5—-amino-2-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]-7-methylimidazo[1,5-‏ ‎a]pyrazin—8-one‏ ‎F NH,‏ .سم ا ~ 0 تم تقليب محلول من 5- برومو -7- ميثيل ايميدازو[8-5,1] بيرازين -8- أون )114.0 مجم؛ 5 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 57؛ الخطوة 1 )208.0 مجم؛ 0.6 مللي ‎Pd(dppf)2CI2 (Je‏ )37.0 مجم؛ 0.05 ‎(A‏ مول)» ‎NaHCO3‏ )126.0 مجم 5 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je 10)dioxane‏ و 120 )1 ‎(Je‏ في الميكروويف عند 110 0 درجة مئوية مع جو ‎N2‏ لمدة 3 ساعات. تم تبخير المذيب لإعطاء المنتج الخام؛ الذي تمت تنقيته
110( ‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ (1/3 = PE :EA) ‏بواسطة عمود كروماتوجراف‎ . ‏مجم 60 0 كمادة صلبة صفراء‎ (m, 6.93-6.82 H), 1 (s, 7.82 H), 1 (s, 7.94 6 MHz) 400 (CDCI3 NMR 1H (M+H)+ LCMS H). 3 (s, 3.50 H), 1 (s, 6.41 H), 4 (m, 6.79-6.74 H), 2 369. 5 ‏داي فلورو فينوكسي)-3-(7- ميثيل -8- أوكسو ايميدازو[8-5,1]‎ - 4,2(-4[- N :3 ‏الخطوة‎ ‏بيرازين -5- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد‎
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3—(7-methyl-8—oxoimidazo[1,5-a]pyrazin—-5- yl)phenyllethanesulfonamide
F nN Pe ad 0 3
NN h ‏ارال‎ ‎0 10 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 99 الخطوة 2؛ استبدال المركب‎ .1 ‏المذكور في العنوان من الخطوة 2 لمركب العنوان من المثال 99؛ الخطوة‎ - ‏ل‎ (d, 7.50 H), 1 (s, 8.14 H), 1 (s, 8.57 6 MHz) 400 (CDCI3 NMR 1H
H), 1 (m, 7.20-7.16 H), 1 2.4, = J2 Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.30 H), 1 Hz, 2.4 3(s, 3.59 H),1Hz, 8.8 =J(d, 6.55H),1 (s, 6.83 H), 2 (m, 6.99-6.87 5 (M+H)+ LCMS H). 3 Hz, 7.2 = J ) 1.39 H), 2 Hz, 7.2 = J (q, 3.13 H), 461. ‏المثال 1130 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-7- ميثيل‎ ‏ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون‎
5-[2—(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-7- methylimidazo[1,5—-a]pyrazin—-8-one
1~0 0 ‏حي‎ ‎NN h ‏ارال‎ ‎0
تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 129( الخطوة 2؛ استبدال 2-[2- 5 (سيكلو ‎dug‏ ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - نترا ميثيل -1, 3 , 2-
داي أوكسوابورولان ‎2-[2~(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-‏
‎14,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane‏ 4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-
‏(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أنيلين
‎4-(2,4—difluorophenoxy)-3-(4.,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—-2-
‎Yl)aniline 0‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان.
‎8.03 H), 1 2.4, = J2 Hz, 8.8 = ‏1ل‎ (dd, 8.08 6 MHz) 400 (CDCI3 NMR 1H
‎1 Hz, 8.8 =J(d, 7.16 H), 1 (s, 7.58 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.98 H), 1 (s,
‎H), 3 (s, 3.11 H), 3 (s, 3.54 H), 2 Hz, 7.2 = J (d, 3.97 H), 1 (s, 6.50 H),
‎LCMS H). 2 (m, -0.17 0.26 H), 2 (m, 0.59-0.49 H), 1 (m, 1.15-1.02
‎(M+H)+ 5‏ .374 المثال 1131 7- ميثيل -5-(3- ميثيل سلفونيل فينيل)ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون ‎7-methyl-5-(3-methylsulfonylphenyl)imidazo[1,5-a]pyrazin—-8-one‏
ا ‎PN‏ > 0 3 ‎NN‏ ‏لا — ب تم تقليب محلول من المركب من المثال 129؛ الخطوة 1 )80 مجم؛ 0.35 مللي ‎(Use‏ (3- ميثيل سلفونيل فينيل) حمض بورونيك ‎(3—methylsulfonylphenyl)boronic acid‏ (77 ‎cane‏ 0.6 مللي مول)؛ ‎Na2CO3‏ )106 مجم؛ 1 مللي ‎Pd(PPh3)2CI2 (ds‏ )30.0 مجم) في دايوكسان ‎(Jo 3)dioxane‏ وماء )0.5 ‎(Je‏ عند 120 م لمدة 18 ساعة تحت ‎N2‏ ‏بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط وتركيزه وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (20.0 مجم 20 7). ‎1H NMR (Methanol-d4 400 MHz): § 8.70-8.65 (m, 1 H), 8.30-8.20 (m,‏ ‎H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.05 (d, J - 8.0 Hz, 1 H), 7.88 (t, J =‏ 2 ‎Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 10‏ 8.0 .304 المتال 132: ‎N‏ -[2- ميثوكسي -5-(7- ميثيل -8- أوكسو ايميدازو[3-5,1] بيرازين -5- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[2-methoxy—-5-(7-methyl-8-oxoimidazo[1,5-alpyrazin—-5-‏ ‎yl)phenyl]methanesulfonamide 5‏ he ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 131( استبدال [3- (ميثان‎ ‏سولفوناميدو)-4- ميثوكسي فينيل] حمض بورونيك ل (3- ميثيل سلفونيل فينيل) حمض بورونيك‎ ‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان.‎
1H NMR (Methanol-d4 400 MHz): ‏ة‎ 8.81 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.50 (m, 2H), 7.28 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 4.01 (s, 3
H), 3.56 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 349. ‏المثال 133: 5-(3- إيثيل سلفونيل فينيل)-7- ميثيل ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون‎ 5-(3-ethylsulfonylphenyl)-7-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-8-one 5 1. 11~0
NN h
NA ~ 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 131( استبدال (3- إيثيل سلفونيل فينيل) حمض بورونيك ‎(3-ethylsulfonylphenyl)boronic acid‏ ل (3- ميثيل سلفونيل فينيل) حمض بورونيك 8610 ‎(3—methylsulfonylphenyl)boronic‏ لإعطاء المركب 0 المذكور في العنوان. ‎(s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.21 (s,‏ 8.83 ة ‎1H NMR (Methanol-d4 400 MHz):‏ ‎H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 7.89 (t, J =‏ 1 ‎Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.31 (4, J = 7.6 Hz, 2 H),‏ 8.0 ‎(t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ 318.‏ 1.28 المثال 134: ل -[3-(5- كلورو -1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) -4-(4,2 - ‎gh‏ ‏فلورو فينوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[3-(5-chloro—1-methyl-6-oxopyridin—3-yl)-4-(2,4-‏ ‎difluorophenoxy)phenyl]ethanesulfonamide‏
‎H‏ ‎OTE‏ ‏00 ‏0 ‎XN‏ ض ‎cl NS‏ 6 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 122( استبدال 3- كلورو -1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎dw‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون ‎3-chloro-1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2~dioxaborolan-2-‏ ‏5 000-2-006/ا0زالا ل 3- فلورو -1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيربدين -2- أون ‎3-fluoro—1-methyl-5-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎yl)pyridin—-2-one‏ ‎+(M+H) LCMS‏ 455 المثال 135: 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[2~(cyclopropylmethoxy)-5-ethylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin-‏ ‎1-one‏ ‏0.0 ‏0 ‎val;‏ ‏> ‎(CC‏ ‏0 ‏15 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 89(« استبدال 2- برومو -1- (سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4- إيثيل سلفونيل بنزين ل 2- برومو -1-(سيكلو بروييل ميثوكسي)- 4- ميثيل سلفونيل بنزين. ‎+(M+H) LCMS‏ 398.
المثال 136: 6-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-4,2 - داي ميثيل بيرازين-3- أون 0.0 ‎SC‏ ‎ve‏ ‏مج ‎~N‏ ‏0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 90 استبدال 6- كلورو -4,2 - داي ميثيل بيرازين-3- أون ل 4- برومو -6- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون .. ‎+(M+H) 5‏ 349. المثال 137: 6-[2-(سيكلو ‎ding‏ ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-5,2 = داي ميثيل بيرازين-3- أون 0.0 ا ‎vo‏ ‎SN‏ ‏ا ‎N ~‏ 0 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 90؛ استبدال 6- كلورو -5,2 = داي ميثيل بيرازين-3- أون ل 4- برومو -6- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون. ‎+(M+H) 5‏ 349. المثال 138 : ‎N‏ -[4-(4,2 "- داي فلورو فينوكسي)-3-[1 - ميثيل -6- أوكسو -5-(تراي فلورو ميثيل)بيريدين -3- يل] فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3—-[1-methyl-6-oxo-5- 5‏ ‎(trifluoromethyl) pyridin-3-yl]Jphenyl]ethanesulfonamide‏
‎H‏ ‎QE‏ ‏00 ‏0 ‎F XN‏ لا ‎F3C‏ ‏0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 122( استبدال 1- ميثيل -5-(4, 4 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -3-(تراي فلورو ميثيل)بيريدين -2- أون ل 3- فلورو -1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيربدين -2- أون. ‎+(M+H) LCMS‏ 489. المثال 139 : ‎N‏ -[4-(4,2 "- داي فلورو فينوكسي)-3-(4- فلورو - 1 - ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4~-difluorophenoxy)-3-(4-fluoro—1-methyl-6-oxopyridin-3-‏ ‎yl)phenyllethanesulfonamide‏ ‎H‏ ‎QE‏ ‎oo‏ ‏0 ‏ل ضغ 1 0 الخطوة 1: 2- كلورو -5-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5-نيترو فينيل]-4- فلورو بيربدين ‎2-chloro—-5-[2-(2,4—difluorophenoxy)-5-nitrophenyl]-4-fluoropyridine‏ ‎O,N F‏ ‎pel‏ ‎AF F‏ ‎Na |‏ ‎Cl‏
تم تعليق خليط من 2- كلورو -4- فلورو -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎din‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين ‎2-chloro—-4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—-2-‏ ‎yl)pyridine‏ ‏5 (170 مجم 0.66 مللي مول)؛ 2- برومو -1-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-4-نيتروينزين 6 4-0-(/2,4-0110010006000)-326(2-00010-1 مجم» 0.98 مللي مول)؛ ‎Pd2(dba)3‏ )30 مجم؛ 75)؛ وتراي سيكلو هيكسيل فوسفين (280 مجم؛ 710) في 1- دايوكسان ‎4)dioxane‏ مل) و1 مولار من ‎KBPO4‏ مائي (2 مل). تم تسخين الخليط إلى 70 درجة متوية باستخدام التعرض لإشعاع الموجات الدقيقة ‎(gale)‏ لمدة 45 دقيقة. تم 0 ترشيح خليط التفاعل الخام من خلال سدادة قصيرة من السلايت وتم غسل سدادة السلايت ب ‎(Je 50 ~) EtOAc‏ . تم غسل ناتج الترشيح بالماء )2 ‎x‏ 30 مل) محلول ملحي وتجفيفه فوق كبريتات الصوديوم وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ ‎٠.‏ تمت تنفية المتبفي الناتج بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎aa 12( Silica gel‏ من ‎(ISCO‏ المكون 75-05 1 ‎EtOAC‏ في هيكسانات) لمنح القاعدة الحرة من المنتج المرغوب ‎cad‏ 2- كلورو -5-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5-نيترو فينيل]-4- فلورو بيريدين كمادة صلبة صفراء )144 مجم 757). 01/5 ا ‎+(M+H)‏ = 381. الخطوة 2: 5-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5-نيترو فينيل]-4- فلورو -1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[2-(2,4—-difluorophenoxy)-5-nitrophenyl]-4-fluoro—1-methylpyridin-2-‏ ‎one 20‏ ‎O,N F‏ ‎ey‏ ‎AF F‏ 0
تم تعليق خليط من 2- كلورو -5-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5-نيترو فينيل]-4- فلورو بيريدين )140 ‎cane‏ 0.37 مللي ‎KOH (Use‏ )62 مجم؛ 1.11 مللي ‎Pd2(dba)3 «(Jse‏ ‎cane 18) XPhos 5 (75 cans 17)‏ 710( في 4,1- دايوكسان ‎slag (Jo 1.9)dioxane‏ )316 ميكرولتر). بعد تطهير قارورة التفاعل بالنيتروجين لمدة 5 دقائق؛ تم تقليب القارورة المغطاة عند 100 م لمدة ساعة واحدة. بعد تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت معالجته باستخدام 1
ع من ‎HCI‏ (مائي) )1 ‎(Ue‏ و0/6ا© (5 مل). تم ترشيح الخليط ثنائي الطور من خلال سدادة قصيرة من السلايت وتم غسل سدادة السلايت ب 10/86 (- 50 مل). تم غسل ناتج الترشيح بالماء )2 ‎X‏ 30 مل)؛ محلول ملحي وتجفيفه فوق كبريتات الصوديوم» وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ لمنح مادة صلبة بلون برتقالي؛ 5-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5-نيترو فينيل]-4-
0 فلورو بيربدين ©010/ام-2-ول ‎+(M+H) LCMS)‏ = 363). بعد أن تم تخفيف المادة الصلبة باستخدام ‎DMF‏ )2.4 مل)؛ تمت معالجته باستخدام ‎K2CO3‏ )112 مجم) 5 ‎Mel‏ )23 ميكرولتر). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات؛ تمت معالجة الخليط بالماء )10 ‎(Je‏ واستخلاصه باستخدام 0/6ا )3 ‎X‏ 10 مل)؛ تم غسل المستخلصات العضوية المدمجة بمحلول بيكربونات مشبع (مائي) وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم» وترشيحه وتركيزه في وسط
5 مفرغ. تمت تنقية المتبقي الناتج بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ )4 جرام من ‎(ISCO‏ المكون 95-05 7 210/86 في هيكسانات) لمنح المنتج المرغوب فيه؛ 5-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5-نيترو فينيل]-4- فلورو -1- ميثيل بيريدين 6008لام2-0- أون كمادة صلبة سمراء مصفرة )95 مجم). ‎+(M+H) LCMS‏ = 377 الخطوة 3: 5-[5- أمينو -2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل]-4- فلورو -1- ميثيل
0 بيريدين -2- أون ‎5-[5—-amino-2-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]-4—fluoro—1-methylpyridin-‏ ‏2-06
‎F‏ لاوا 27 ‎FF‏ < 2 ‎_N‏ ‏0 ‏تم تسخين خليط من 5-[2-(4,2 - ‎(gla‏ فلورو فينوكسي)-5-نيترو فينيل]-4- فلورو -1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[2-(2,4—-difluorophenoxy)-5-nitrophenyl]-4-fluoro—1-methylpyridin-2-‏ ‏5 008 )90 مجم؛ 0.24 مللي مول)؛ كلوريد الأمونيوم ‎ammonium chloride‏ )26 مجم؛ 8 مللي مول)؛ مسحوق حديد )67 مجم؛ 1.2 ‎Ale‏ مول) ‎Glas‏ في ‎THF‏ )500 ميكرولتر)؛ ماء )180 ميكرولتر) وإيثانول (500 ميكرولتر) إلى 100 درجة مئوية باستخدام التعرض لإشعاع الموجات الدقيقة (عادي) لمدة 3 ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل الخام من خلال سدادة قصيرة من السلايت وتم غسل سدادة السلايت ب (50 م) ‎MEOH‏ مسخن (- 10 مل). تم تركيز ناتج 0 الترشيح الناتج في وسط مفرغ. تم تخفيف المتبقي الناتج باستخدام 10/6 )20 ‎(de‏ وغسله بمحلول بيكريونات مشبع (مائي) وتجفيفه فوق كبريتات الماغنسيوم اللامائية»؛ وترشيحه؛ وتركيزه في وسط مفرغ لمنح المنتج المرغوب فيه؛ 5-[5- أمينو -2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل]- 4- فلورو -1- ميثيل بيربدين -2- أون (75 مجم 790). ‎+(M+H) LCMS‏ = 347. تم استخدام المادة مقدما بدون أية تنقية إضافية. الخطوة 4: ‎(gla - 4,2(-4[- N‏ فلورو فينوكسي)-3-(4- فلورو -1- ميثيل -6- أوكسو بيربدين -3- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3—(4-fluoro—1-methyl-6-oxopyridin—-3-‏ ‎yl)phenyllethanesulfonamide‏
‎PR :‏ 7 % ) 0 ‎FF‏ , 52 ‎_N‏ ‏0 ‏تمت إضافة إيثيل سلفونيل كلوريد ‎177)Ethylsulfonyl chloride‏ مجم 1.4 مللي مول) قطرة قطرة إلى محلول تم تقليبه من 5-[5- أمينو -2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل]-4- فلورو -1- ميثيل بيريدين -2- أون (72 ‎(Joe (Ae 0.21 cane‏ وبيريدين )50 ميكرولتر» 0.63
مللي مول) في داي كلورو ميثان (500 ميكرولتر) عند 0 درجة مئوية تحت نيتروجين. بعد أن تم السماح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة ساعتين؛ تمت معالجته باستخدام 1 ع من ‎(de 3) HCI‏ واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان )3 ‎X‏ 10 مل)؛ تم غسل المستخلصات العضوية المدمجة بمحلول بيكربونات مشبع (مائي) وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي الناتج بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا
0 ل98 ‎Silica‏ )4 جرام من ‎(ISCO‏ المكون 10-0 7 ‎MeOH‏ في داي كلورو ميثان) ‎mid‏ المنتج المرغوب ‎cad‏ 1-[4-(4,2 - داي فلورو فيتوكسي)-3-(4- فلورو -1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد (66 ‎cane‏ 72 7) في شكل ‎sale‏ صلبة. ‎(m, 3.16 - 3.07 H), 3 (m, 1.26 - 1.18 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ ‎H), 1 (m, 6.93 - 6.82 H), 1 (m, 6.33 - 6.22 H), 3 (s, 3.45 H), 2‏ 7.01 -
8.05-795H),1(m, 7.49 -7.38H),2(m, 7.28 - 7.18 H),2 (m, 7.16 15 439. = (M+H)+ H). LCMS 1 (s, 9.87 - 9.77 H), 1 (m,
المثال 140: ‎N‏ -[3-(5- سيكلو بروييل -1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) -4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[3-(5-cyclopropyl-1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)-4-(2,4-‏ ‎difluorophenoxy)phenyllethanesulfonamide 0‏
‎H‏ ‎QE‏ ‏00 ‏0 ‎F >‏ 1 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 122( استبدال 3- سيكلو ‎dg‏ ‏-1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون ل 3- فلورو -1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيربدين -2- أون. ‎+(M+H) LCMS‏ 461. المثال 1 14 : ‎N‏ -(4-(4,2 "- داي فلورو فينوكسي)-3-[1 ‎(3H2)-‏ ميثيل -6- أوكسو بيربدين -3- يل] فينيل 4 إيثان سولفوناميد ‎N-{4-(2,4-difluorophenoxy)-3-[1-(2H3)methyl-6-oxopyridin—-3—‏ ‎yllphenyl}ethanesulfonamide‏ ‎H‏ ‎QE‏ ‏00 ‏0 ‎F >‏ بالا ‎Fay‏ ‎2H 10‏ 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 122( استبدال 1-(3112) ميثيل - 5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون ل 3- فلورو -1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيربدين -2- أون. ‎+(M+H) LCMS‏ 424. 5 المثال 142: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(2- ميقيل -1- أوكسو -8,7,6,5- تتراي هيدرو -6,2- نافييريدين -4- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد
‎N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3—(2-methyl-1-o0x0-5,6,7,8-tetrahydro-2,6-‏ ‎naphthyridin—4-yl)phenyl]ethanesulfonamide‏ ‎H‏ ‎F Ng‏ ل ‎TL‏ ‏0 ‏8 رب .لا 0 تمت هدرجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 127 )240 مجم؛ 0.5 مللي مول) )50 رطل لكل بوصة) عند درجة حرارة الغرفة في لامائي ‎EtOH‏ )30 مل) لمدة 18 ساعة باستخدام )0.1 جرام). تمت التنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎(pd 40)‏ 16.7 0 في شكل مادة صلبة. ‎1H NMR (Methanol-d4, 400 MHz) § 7.36 (s., 1 H), 7.23 (dd, J1 = 8.8‏ ‎Hz, J2 = 2.8 Hz 1 H), 7.14 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.06-6.96 (m, 2 H),‏ ‎(m, 2 H), 3.83-3.49 (m, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 3.16-2.89 (m, 2 0‏ 6.91-6.86 ‎H), 3.08 (9, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 ) J=6.0 Hz, 2 H), 2.55 (t, J = 7.2‏ ‎Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ 476.‏ المثال 1143 4-[5-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-2- (ميثيل سلفونيل ميثيل) بيريميدين -4- يل]- 2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[5-(cyclopropylmethoxy)-2—(methylsulfonylmethyl)pyrimidin—4-yl]-2—- 5‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‏الخطوة 1: 5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2- (ميثيل سلفونيل ميثيل) بيريميدين -4-ول ‎5-(cyclopropylmethoxy)-2-(methylsulfonylmethyl)pyrimidin—4-ol‏
بال ل 0 ‎OH‏ ‏إلى المركب المذكور في العنوان من المثال 152( الخطوة 1 )5.00 جم؛ 31.6 مللي مول) في ‎(Je 50) THF‏ عند 0 درجة مئوية تمت إضافة ‎pa 1.26) NaH‏ 31.6 ملي مول» 760 في زبت معدني). تمت إضافة إيثيل فورمات ‎formate‏ الا2.57(61 جم؛ 34.76 مللي مول) عند 0 درجة مئوية وتم تسخين الخليط عند 70 درجة مئوية لمدة ساعتين. تم بعد ذلك تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة محلول مخلوط مسبقا من 2- ‎dine)‏ سلفونيل)-إيثان إيميد أميد (6.44 جرام 47.4 ‎Ae‏ مول) و1018 )4.3 ‎aa‏ 63.2 مللي مول) في إيثانول )50 ملي لتر) قطرة قطرة. تم تسخين الخليط عند 90 درجة مثوية لمدة 12 ساعة وتم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتمت إزالة المذيب في ظل وسط مفرغ. تمت إضافة الماء )50 ‎(de‏ إلى المتبقي وتم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 5 باستخدام 1 مولار من ‎HCI‏ تم تجميع ناتج الترسيب الناتج وغسله بالماء )100 مل)؛ إيثانول )50 ‎(de‏ وميثانول )30 ‎(Je‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان (9. 1 جم حصيلة: 723.4( في شكل مادة صلبة. ‎(s, 6.49 H), 1 (s, 6.83 H), 1 (s, 11.49 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ ‎0.52-H), 1 (m, 1.14-1.10 H), 3 (s, 3.04 H), 2 Hz, 6.8 = J (d, 3.63 H), 2‏ ‎(M+1)+ 259.0 LCMS: H). 2 (m, 0.27-0.24 H), (m,2 0.49 5‏ الخطوة 2: 4- كلورو -5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2-(ميثيل سلفونيل ميثيل) بيربميدين ‎4-chloro-5-(cyclopropylmethoxy)-2-(methylsulfonylmethyl) pyrimidine‏ ‎_N‏ ~ ‎Fo TL‏ ‎Na‏ ‏0 ‎Cl‏ ‏إلى المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )1.9 ‎con‏ 7.36 مللي مول) في ‎MeCN‏ )30 مل) تمت إضافة ‎Ale 14.72 aa 1.6( NCl4Me‏ مول) و0013 )6.8 ‎«aa‏ 44.16 مللي مول). تم تسخين الخليط عند 80 درجة مئوية لمدة 6 ساعات. بعد التركيز في ظل وسط مفرغ؛ تم
إخضاع المتبقي لمعالجة مستخلصة ل ‎(EA‏ المعايرة باستخدام ميثانول (20 ‎(de‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان (1 ‎aa‏ حصيلة: 749.3) في شكل مادة صلبة. - ‏ل‎ (d, 3.85 H), 2 (s, 5.50 H), 1 (s, 7.60 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
H), 2 (m, 0.70-0.65 H), 1 (m, 1.31-1.28 H), 3 (s, 3.09 H), 22, H 6.8 (M+1)+ 277.1 LCMS: H). 2 (m, 0.39-0.36 5 الخطوة 3: 4-[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2-(ميثيل سلفونيل ميثيل) بيريميدين -4- يل]- 2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون 4-[5—(cyclopropylmethoxy)—2—(methylsulfonylmethyl)pyrimidin—4-yl]-2- methylisoquinolin—1-one
SOY) Y 8
EN
N ~ 0 10 تم تطهير المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 (100 مجم؛ 0.36 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 89( الخطوة 1 (124 ‎(ane‏ 0.43 مللي ‎PA(dppf)CI2 «(Jse‏ ‎pas 27)‏ 0.03 ملي مول) 5 ‎Ale 0.72 ane 154) K3PO4‏ مول) في دايوكسان ‎5)dioxane‏ مل) وماء )5 قطرات) ب ‎N2‏ وتسخينه إلى 70 م لمدة 18 ساعة. بعد التركيز في ظل وسط مفرغ؛ تمت تنقية المتبقي باستخدام كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ يلي ذلك ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان )61.7 ‎p20‏ 742.7( كمادة صلبة ‏صفراء. ‎7.69- H), 1 Hz, 7.2 - ‏ل‎ (d, 8.29 § MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H ‎(d, 3.76 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 7.44 H), 1 Hz, 7.2 ‏حل‎ 7.53) H), 3 7.65(m, 0.35-H), 1 (m, 0.94-0.88 H), 3 (s, 3.26 H), 3 (s, 3.58 H), 2 Hz, 6.8 =J 20 ‎+ (M+1) 400.1 LCMS: H). 2 (m, 0.10-0.08 H), 2 (m, 0.31
المثال 144: 5-[5-(سيكلو ‎dag pr‏ ميثوكسي)-2- (ميثيل سلفونيل ميثيل) بيريميدين -4- يل]- 1 - داي ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[5—(cyclopropylmethoxy)-2-(methylsulfonylmethyl)pyrimidin-4-yl]-1,3-‏ ‎dimethylpyridin—2-one‏ ‏موري ‎Y‏ ‎_N do‏ إ 0 > ‎No‏ 0 تم تفاعل المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 143( الخطوة 2 مع 3,1 - داي ميثيل -5- (4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎di‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيربدين -2- أون بطريقة مشابهة للمثال 143؛ الخطوة 3 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H),‏ ‎(s, 1 H), 3.86 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.11 (s, 3H), 10‏ 7.60 ‎(s, 3 H), 1.29-1.27 (m, 1 H), 0.72-0.67 (m, 2 H), 0.39-0.35 ) 2‏ 2.24 ‎H). LCMS: 364.1(M+1)+‏ المثال 1145 4-[5-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-2- (ميثيل سلفونيل ميثيل) بيريميدين -4- يل]- 2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎4-[5-(cyclopropylmethoxy)-2—(methylsulfonylmethyl)pyrimidin—4-yl]-2—- 5‏ ‎methyl-6-(1-methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-1-one‏ ‎Y “Ss‏ ‎N 0 | oN OO‏ ‎Ng | Q‏ ‎N ~‏ 0
تم تفاعل المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 143( الخطوة 2 مع المركب المذكور في العنوان من المثال 46 الخطوة 2 بطريقة مشابهة للمثال 143( الخطوة 3 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.23 1‏ 8.26 ة ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ ‎H), 7.91 (s, 1 H), 7.5 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 5‏ ‎(s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.85-3.80 (m, 4 H), 3.57 (s, 3 H), 3.28 (s,‏ 7.52 ‎H), 0.88-0.87 (m, 1 H), 0.30-0.25 (m, 2 H), 0.07-0.04 (m, 2 H).‏ 3 ‎LCMS: 480.2 (M+1) +‏ ‎Jud‏ 146: 5-[5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-2- (ميثيل سلفونيل ميثيل) بيريميدين -4- 0 يل]-3- ميثوكسي -1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[5-(2,4—difluorophenoxy)-2—-(methylsulfonylmethyl)pyrimidin—-4-yl]-3-‏ ‎methoxy—1-methylpyridin—-2-one‏ ‏الخطوة 1: 5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-2- (ميثيل سلفونيل ميثيل) بيريميدين -4-ول ‎5-(2,4-difluorophenoxy)-2-(methylsulfonylmethyl)pyrimidin-4-ol‏ ‎NN NL F‏ الكل لاط . 0 ‎OH 15‏ إلى معلق تم تقليبه من ‎NaH‏ (960 مجم؛ 24 ملي مول « 760 في ‎cu)‏ معدني) في لامائي ‎(Je 33) THF‏ تمت إضافة إيثيل فورمات ‎«a> 1.8)ethyl formate ethyl formate‏ ‎Ale 24.3‏ مول) و2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ إيثيل إستر )4.3 جم؛ 19.9 مللي مول) في لامائي ‎THE‏ )10 مل). تم تقليب المعلق عند درجة حرارة 0 الغرفة ‎sad‏ 0.5 ساعة وبعد ذلك تم ارتجاعه لمدة 3 ساعات»؛ وتبريده؛ وتركيزه في ظل وسط مفرغ. تمت إذابة المتبقي في ‎(Jo 50) EtOH‏ وتمت إضافة 2-(ميثيل سلفونيل)-إيثان إيميد أميد )3.0 جم؛ 22.1 ‎(Ale‏ مول) وتم ارتجاع الخليط لمدة 18 ساعة. بعد التركيز في ظل وسط مفرغ؛
تمت إضافة الماء )50 ‎(de‏ وتم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 5 باستخدام حمض أسيتيك ‎acetic‏ ‏0. بعد ‎dallas‏ مستخلصة ل ‎(EA‏ تمت إذابة المتبقى فى ‎(Je 20( EA‏ وتمت إضافة ‎PE‏ ‏(150 مل). تم تجميع ناتج الترسيب الناتج (3.0 جم؛ خام) كمادة صلبة بلون رمادي لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎:LCMS‏ 317.1 (10+1)+ الخطوة 2: 4- كلورو -5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-2- (ميثيل سلفونيل ميثيل) بيريميدين ‎N_ F F‏ الكملا 75 ‎Nu‏ 0 0 0 ‎Cl‏ ‏إلى المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )3.0 جرام) 5 ‎N(CH3)4Cl‏ )1.6 جم؛ 14.2 مللي مول) في ‎MeCN SLY‏ )30 مل)؛ تمت إضافة 00013 )8.7 جم؛ 56.9 مللي مول) قطرة قطرة. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0.5 ساعة وبعد ذلك عند 70 درجة 0 مثوية لمدة 6 ساعات. بعد التركيز في ظل وسط مفرخ؛ تمت إضافة الماء وتم تنفيذ المعالجة المستخلصة ل ‎EA‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان (3.0 ‎(aha‏ كمادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‎+(M+1) 335.1 :LCMS‏ الخطوة 3: 5-[5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-2- (ميثيل سلفونيل ميثيل) بيريميدين -4- يل]-3- ميثوكسي -1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[5-(2,4—difluorophenoxy)-2—-(methylsulfonylmethyl)pyrimidin-4-yl]-3- 5‏ ‎methoxy—1-methylpyridin—-2-one‏ ‎F F Na 5”‏ :7 ملا > ‎~o | N_‏ 0 تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 287( الخطوة 1 باستخدام 4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -2- (تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي 0 أوكسوابورولان ‎4,4,5,5-tetramethyl-2-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏
806 --1,3,2-(الا في طريقة مشابهة لتلك المحددة بالنسبة للمثال 119( الخطوة 2 لإعطاء 3- ميثوكسي -1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎di‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون الذي تم تفاعله بعد ذلك مع المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 بطريقة مشابهة للمثال 143 الخطوة 3 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. 1 Hz, 2.0 - ‏ل‎ (d, 8.36 H), 1 (s, 8.37 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H
H), 1 (m, 7.51-7.45 H), 1 (m, 7.60-7.54 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.62 H), (s, 3.20 H), 3 (s, 3.56 H), 3 (s, 3.77 H), 2 (s, 4.78 H), 1 (m, 7.22-7.18 (M+1)+ 438.1 LCMS: H). 3 0 المثال 147: 5-[5-(4,2 - ‎(gla‏ فلورو فينوكسي)-2- (ميثيل سلفونيل ميثيل) بيريميدين -4- يل]-3,1 - داي ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[5-(2,4—difluorophenoxy)-2—-(methylsulfonylmethyl)pyrimidin—4-yl]-1,3-‏ dimethylpyridin—2-one
F ‏لا ع‎ _
TI 5 0
XX
LN
0 -5- ‏.تم تفاعل المركب المذكور في العنوان وفقا للمتال 146( الخطوة 2 مع 3,1 - داي ميثيل‎ 5 ‏داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون بطريقة‎ -2 , 3 ,1- dine ‏تترا‎ - 5 , 5, 4 ,4( ‏مشابهة للمثال 143( الخطوة 3 لإعطاء المركب المذكور في العنوان.‎ 1 )5, 8.35 H), 1 2 2.0 =J(d, 8.58 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1 7.22-7.17 H), 1 (m, 7.52-7.46 H), 1 (m, 7.60-7.54 H), 1 (s, 8.13 H),
H). 3 (s, 2.08 H), 3 (s, 3.18 H), 3 (s, 3.56 H), 2 (s, 4.76 H), 1 (m, 0 (M+1)+ 422.1 LCMS:
المثال 148: 4-[5-(4,2 - ‎(gla‏ فلورو فينوكسي)-2- (ميثيل سلفونيل ميثيل) بيريميدين -4- يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- ‎Ol‏ ‎4-[5-(2,4-difluorophenoxy)-2-(methylsulfonylmethyl)pyrimidin—4-yl]-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‎F F _N ps‏ ‎7s‏ ‎BOP;‏ 1 0 ‎AN‏ ‎NO‏ ‏5 0 تم تفاعل المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 146( الخطوة 2 مع المركب المذكور في العنوان من المثال 89( الخطوة 1 بطريقة مشابهة للمثال 143( الخطوة 3 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.62 (s, 1 H), 8.28 (d, J - .0 Hz, 1‏ ‎H), 7.91 (s, 1 H), 7.69-7.68 (m, 2 H), 7.58-7.54 (m, 1 H), 7.45-7.34 0‏ ‎(m, 2 H), 7.07-7.03 (m, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H).‏ ‎LCMS: 458.1 (M+1)+‏ المثال 149: 5-[5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين -4- يل]-3,1 ‎gla -‏ ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[5-(2,4—difluorophenoxy)-2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl]-1,3- 5‏ ‎dimethylpyridin—2-one‏ ‏الخطوة 1: 5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-2- ميثيل ‎Jule gu‏ بيريميدين -4-ول ‎F F‏ ل ‎1S‏ ‏0 ‎OH‏
إلى محلول من 2-(4,2 = داي فلورو فينوكسي)حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ إيثيل إستر )8.0 ‎cpa‏ 37.01 مللي مول) وإيثيل فورمات ‎4.11)ethyl formate‏ جم؛ 55.51 ‎Ale‏ مول) في ‎THF‏ جاف )200 ‎(de‏ تمت إضافة ‎NaH‏ )1.55 جم؛ 38.75 مللي مول) ببطء عند 0 درجة مئوية. تم بعد ذلك ارتجاع الخليط لمدة ساعتين. في دورق منفصل؛ تم تقليب إيثوكسيد الصوديوم (3.02 جم؛ 44.41 مللي مول) و5- شبه كبربتات ميثيل ثيو بسيودوريا )6.17 جم 44.41 مللي مول) في ‎(Je 100) EtOH‏ عند 20 درجة ‎age‏ لمدة ساعتين وبعد ذلك تمت إضافة الخليط الناتج إلى محلول ‎THF‏ المذكور أعلاه. تم ارتجاع الخليط المدمج لمدة 12 ساعة. بعد التركيز في ظل وسط مفرغ؛ تمت إضافة الماء )20 ‎(Je‏ وا10ا )10 ‎«de‏ مائي 1 ع). تم تجميع المواد الصلبة المعلقة وغسلها بالماء )50 ملي لتر ‎EtOH 5 )3 X‏ (50 ملي لتر ‎X‏ 3) وتجفيفها لإعطاء المركب المذكور في العنوان (6.0 جم؛ 60.0 7 كحصيلة) كمادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‎1H), (m, 7.42-7.34 1H), (s, 7.84 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ ‎3H). (s, 2.47 1H), Hz, 9.6 = J (t, 6.95 1H), (m, 7.04-7.01‏ ‎(M+1)+ 271.1 LCMS:‏ 5 الخطوة 2: 4- كلورو -5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-2- ميثيل سولفانيل بيريميدين ‎4-chloro-5-(2,4-difluorophenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidine‏ ‎_S_N_ F F‏ ‎TL‏ ‏0 ‎cl‏ ‏تم ارتجاع المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )5.30 ‎can‏ 19.63 مللي مول) ‎POCI3‏ ‏)18.06 جم 117.78 ‎NCI4(Me) «(Use le‏ )3.23 جم 29.47 مللي مول) في ‎CH3CN 0‏ جاف )60 ‎(Je‏ لمدة 12 ساعة. تم ‎Cua‏ الخليط في ثلج- ماء )50 ‎(de‏ وإخضاعه لمعالجة مستخلصة ل ‎EA‏ التركيز في ظل وسط مفرغ أعطى المركب المشوب المذكور في العنوان (4.0 جرام)؛ الذي تم استخدامه للخطوة التالية.
‎+(M+1) 288.99 :LCMS‏ الخطوة 3: 4- كلورو -5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين م9 ‎F F‏ الا الكملا 0 ‎Cl‏ ‏إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 )4.60 جم؛ 15.93 مللي مول) في ‎(Je 200) 0012012 5‏ تمت إضافة ‎mCPBA‏ )13.75 جم؛ 79.68 مللي مول) ببطء عند 0 درجة مثوية. تم تقليب الخليط عند 20 درجة مئوية لمدة 12 ساعة ويعد ذلك تمت إضافة 3 مائي مشبع )200 مل). تمت المعالجة المستخلصة ل ‎EA‏ وكروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان )2.0 جم؛ 39.1 7 كحصيلة) كمادة صلبة صفراء . ‎H), 1 (m, 7.31-7.27 H), 1 (s, 8.18 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 0‏ -7.10 ‎(M+1)+ 320.8 LCMS: H). 3 (s, 3.36 H), 2 (m, 7.01‏ الخطوة 4: 5-[5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيربميدين -4- يل]-3,1 = داي ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[5-(2,4—difluorophenoxy)-2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl]-1,3-‏ ‎dimethylpyridin-2-one 5‏ 9 ‎_N__S‏ ع ‎F‏ ‎CLT‏ ‎oN‏ ‎XN‏ ‎No‏ ‏6 ‏تم تطهير خليط من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 3 )100 ‎came‏ 0.31 مللي مول)؛ 1 - داي ‎die‏ -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل)
بيريدين -2- أون (93 مجم؛ 0.37 مللي ‎PA(dPPACI2 «(Use‏ (23 مجم؛ 0.31 مللي ‎(Use‏ ‎K3PO4‏ )199 مجم؛ 0.94 مللي مول) في دايوكسان 010806/ماء )3 ملي لتر/0.5 ‎(de‏ ‏ب ‎N2‏ وتسخينه عند 70 درجة مئوية لمدة 12 ساعة. التركيز في ظل وسط مفرغ وكروماتوجراف جل السيليكا ‎=PE: EA) Silica gel‏ 3: 0~1: 1) يلي ذلك ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان )45 ‎cane‏ 7135.4( ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz) § 8.57 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H),‏ ‎(m, 1 H), 7.12-7.07 (m, 1 H), 7.03 ) J = 8.0 Hz, 1 H), 3.68‏ 7.25-7.24 ‎(s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H). LCMS: 407.9 (M+1)+‏ المثال 150 : 5-[5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين -4- يل]-3- 0 ميثوكسي -1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[5-(2,4—difluorophenoxy)-2-methylsulfonylpyrimidin—-4-yl]-3-methoxy-‏ ‎1-methylpyridin—2-one‏ ‎of‏ ‎_N__S‏ ع ‎F‏ ‏أب ‎oN‏ ‎x‏ ‎~o No‏ 6 تم تفاعل المركب المذكور في العنوان وفقا للمتال 149( الخطوة 3 مع 3- ميثوكسي -1- ميثيل 5 -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيربدين -2- أون (انظر المثال 146( الخطوة 3) بطريقة مشابهة للمثال 149( الخطوة 4 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz) § 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H),‏ ‎(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 7.12-7.08 (m, 1 H),‏ 7.70 ‎(m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H). LCMS: 0‏ 7.08-7.04 ‎(M+1) +‏ 423.9
المثال 151: 4-[5-(4,2 - ‎(gla‏ فلورو فينوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيربميدين -4- يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[5-(2,4-difluorophenoxy)-2-methylsulfonylpyrimidin—4-yl]-2-‏ ‏9 ‎_N__S‏ ع ‎F‏ ‎CLT‏ ‏الح ‏> ‏لا ‎methylisoquinolin—1-one‏ 0 ‎5S‏ تفاعل المركب المذكور في العنوان وفقا للمتال 149( الخطوة 3 مع المركب المذكور في العنوان من المثال 89( الخطوة 1 بطريقة مشابهة للمثال 149( الخطوة 4 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H),‏ ‎(s, 3 H), 7.59-7.56 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 1 H), 7.05-7.00 (m, 1‏ 7.68 ‎H), 6.96-6.92 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H). LCMS: 443.9 0‏ ‎M +1 +‏ المثال 152: ‎N‏ -[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4-(2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) بيريميدين -2- يل] ميثان سولفوناميد ‎N-[5-(cyclopropylmethoxy)-4-(2-methyl-1-oxoisoquinolin—4-‏ ‎yl)pyrimidin—2-ylJmethanesulfonamide 15‏ الخطوة 1: إيثيل 2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)أسيتات ‎ethyl 2-(cyclopropylmethoxy)acetate‏ 0 2
تمت إضافة حمض ديازو أسيتيك ‎Ji)‏ إستر ‎80.00)Diazoacetic acid ethyl ester‏ جم 0 مول) قطرة قطرة إلى سيكلو برويان ميثانول ‎60.66)cyclopropanemethanol‏ جم 4 مول) و[ (2]2)0280 )3.1 ‎pa‏ 7.02 مللي مول) في ‎CH2CI2‏ غير مائي )800 مل) عند 0 درجة مئوية. تم تقليب الخليط عند 0 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة ‎die‏ درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. المعالجة المستخلصة ل ‎CH2CI2‏ وكروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica‏ ‎PE :EA) gel‏ = 100: 50-1: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )100 جم 90.4 7 كحصيلة) كزيت عديم اللون. ‎H), 2 (s, 4.09 H), 2 (m, 4.23-4.19 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR: 1H‏ -3.38 ‎H), 1 (m, 1.10-1.07 H), 3 Hz, 7.2 = J (t, 1.27 H), 2 (m, 3.36‏ 0.57-0.52 ‎H). 2 (m, 0.24-0.20 H), 2 (m, 0‏ الخطوة 12 5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2- ميثيل سولفائيل بيربميدين -4-ول ‎5-(cyclopropylmethoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin—-4-ol‏ ‎_S _N‏ لمن ‎Yo‏ ‎OH‏ ‏إلى معلق تم تقليبه من ‎can 35.20) NaH‏ 0.88 مول؛ 760 في زبت معدني) في لامائي ‎(Je 1000) THF 5‏ تمت إضافة إيثيل فورمات ‎88.80)ethyl formate‏ جم؛ 0.90 مول) ومركب العنوان من الخطوة 1 )126.0 جم؛ 0.80 مول) في لامائي ‎THF‏ )100 مل). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0.5 ساعة وارتجاعه لمدة 3 ساعات. في دورق منفصل؛ تم تقليب 5- شبه كبريتات ميثيل ‎off‏ بسيودوريا ‎S-methylthiopseudourea hemisulfate‏ ‎aa 133.44)‏ 0.96 مول) وايثوكسيد الصوديوم )65.28 جم؛ 0.96 مول) في ‎EtOH‏ )200 0 مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ عندئذ تمت إضافة هذا الخليط إلى الخليط المذكور أعلاه ‎٠‏ تم ارتجاع الخليط المدمج لمدة 15 ‎cde lu‏ وتبريده؛ وتم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 5 باستخدام حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ بعد التركيز في ظل وسط مفرغ؛ كروماتوجراف جل
السيليكا ‎(1/10~1/50DCM: MeOH-=) Silica gel‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان (30.00 جم؛ 17.7 ‎A‏ ِ كحصيلة) كمادة صلبة صفراء . ‎H), 1 (s, 7.49 H), 1 (s, 12.08 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 3.83-3.80 ‎H), 2 (m, 0.65-0.62 H), 1 (m, 1.37-1.28 H), 3 (s, 2.55 H), 2 (m,‏ -0.37 ‎H). 2 (m, 0.34 5‏ الخطوة 3: 4- كلورو -5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2- ميثيل سولفائيل بيريميدين الي 5م لم 0 ‎Cl‏ ‏إلى المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 )29.00 ‎«an‏ 136.79 مللي مول) ‎N(CH3)4ClI 5‏ )22.47 جم؛ 205.19 مللي ‎(Use‏ في لامائي ‎MECN‏ )300 مل)؛ تمت 0 إضافة ‎POCI3‏ )123.93 جم؛ 820.74 مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة ‎deg‏ 70 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. بعد التركيز في ظل وسط مفرغ؛ معالجة مستخلصة ل ‎EA‏ وكروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 50: 5-1: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (20 جم؛ 63.6 7 كحصيلة) في شكل مادة صلبة. ‎H), 2 6.8Hz, = J (d, 3.95 H), 1 (s, 8.16 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎(Mm, 0.41-0.37 H), 2 (m, 0.72-0.70 H), 1 (m, 1.33-1.28 H), 3 (s, 2.56 5‏ 2 ‎(M+1)+ 230.9 LCMS: H).‏ الخطوة 4: 4- كلورو -5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين ‎AP‏ ‎SN‏ ‏لم ‏0 ‎Cl‏ ‏إلى المركب المذكور في العنوان من الخطوة 3 )19.0 جم؛ 82.60 مللي ‎(se‏ في ‎CH2CI2‏ ‏20 جاف )200 ‎(Je‏ عند 0 درجة مثوية؛ تمت إضافة ‎M-CPBA‏ )42.62 جم؛ 247.80 مللي
مول) على مدار 15 دقيقة. تم تقليب الخليط عند 0 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة ‎Na2803‏ مائي مشبع )100 ‎(Ja‏ وتم تنفيذ المعالجة المستخلصة ل 0112012. المعايرة باستخدام ‎(Je 300) MTBE‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان )17 ‎can‏ 78.3 7 كحصيلة) في شكل مادة صلبة.
H), 2 Hz, 6.8 - J (d, 4.13 H), 1 (s, 8.37 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 5 2 (m, 0.49-0.45 H), 2 (m, 0.79-0.74 H), 1 (m, 1.39-1.35 H), 3 (s, 3.33 (M+1)+ 263.0 LCMS: H). ‏الخطوة 5: 4-[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين -4- يل]-2- ميثيل‎ ‏أيزو كيونولين -1- أون‎
AP
( : he 0
X
NS
0 10 ‏مللي مول)؛ المركب‎ 19.08 can 5.00( 4 ‏تم تطهير المركب المذكور في العنوان من الخطوة‎
K3PO4 ‏مول)»‎ Ale 20.99 pa 5.98) 1 ‏المذكور في العنوان من المثال 89( الخطوة‎ ‏جم؛ 1.91 مللي مول) في‎ 1.40) Pd(dppf)CI2 5 «(Je ‏جم؛ 57.24 ملي‎ 12.13) 8 ‏وتسخينه عند 80 درجة مئوية لمدة‎ N2 ‏ب‎ (Je 5/41 ‏ملي‎ 50) H20 [dioxane ‏دايوكسان‎ ‏لإعطاء المركب‎ (1/1~1/10=PE: EA) Silica gel ‏ساعات. كروماتوجراف جل السيليكا‎ 5 ‏المذكور في العنوان )5.01 جم؛ حصيلة: 768) كمادة صلبة صفراء.‎ 7.57- H), 2 (m, 7.67-7.63 H), 2 (s, 68.53 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1
H), 3 (s, 3.37 H), 3 (s, 3.71 H), 2 Hz, 6.8 = J (d, 4.06 H), 2 (m, 7.52 (M+1)+ 386.1 LCMS: H). 2 (m, 0.30 H), 2 (m, 0.61 H), 1 (m, 1.17
الخطوة 6: ‎N‏ -[5-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-4-(2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) بيريميدين -2- يل] ميثان سولفوناميد ‎NN‏ ‎~a”‏ ‎Y YX‏ ‎_.N OO‏ 0 > ‎N ~‏ 0 تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎0.93)Sodium hydride‏ جم 23.37 ملي مول» 760 في زبت معدني) إلى ‎MeSO2NH2‏ )2.22 جم» 23.37 مللي مول) في ‎DMF‏ جاف )30 ‎(de‏ ‏عند 0 درجة مثئوية على مدار 5 1 ‎Ady‏ تم تقليب الخليط عند 0 درجة مثئوية لمدة ‎deli‏ واحدة وتمت إضافة المركب المذكور في العنوان من الخطوة 5 (3.00 ‎can‏ 7.79 مللي مول). تم تسخين الخليط عند 60 درجة مئوية لمدة 6 ساعات. بعد التبريد؛ تمت إضافة الماء المثلج وتم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 5 باستخدام حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ تم تجميع المواد الصلبة 0 المعلقة وغسلها ب ‎MTBE‏ )50 مل) لمنح المركب المذكور في العنوان (3 ‎can‏ حصيلة: 796.7) كمادة صلبة لونها أبيض مصفر . ‎H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 8.53 H), 1 (s, 9.80 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎H), 2 (m, 7.70 H), Hz , 1 8.4 = J (d, 7.97 H), 1 (s, 8.42‏ 7.56 ) ل - 7.6 ‎H), 3 (s, 3.39 H), 3 (s,3.70H), 2Hz , 7.2=J(d, 3.87 H), 1, Hz‏ 1.12 ‎(M+1) 401.1 LCMS: H). 2 (m, 0.24 H), 2 (m, 0.58 H), 1 (m, 5‏ + المثال 153: لاا -[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4-(1 ,5 - داي ميثيل -6- أوكسو بيربدين - 3- يل) بيريميدين -2- يل] ميثان سولفوناميد ‎N-[5-(cyclopropylmethoxy)-4-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin—3-‏ ‎yl)pyrimidin—2-ylJmethanesulfonamide‏
‎NN‏ ‏يي ‎Y Ng p=‏ ‎.N OO‏ 0 ‎X‏ ‎No‏ 0 تم تفاعل المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 152( الخطوة 4 مع 3,1 = داي ميثيل -5- (4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎dine‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 5 وتمت ‎dallas‏ المنتج الناتج باستخدام ‎MeSO2NH2‏ بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 6 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎(s, 8.42 H), 1 (s, 8.67 H), 1 (s, 10.97 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ ‎(d, 4.03 H), 1 (s, 8.14 H), 1‏ ل - 6.4 ‎3(s,3.35H),3 (s, 3.54 H), 2Hz,‏ ‎H), 2 (m, 0.63-0.61 H), 1 (m, 1.33-1.31 H), 3 (s, 2.08 H),‏ 0.38-0.37 ‎(M+1)+ 365.0 LCMS: H). 2 (m,‏ المثال 154: ‎N‏ -[5-(سيكلو ‎dug n‏ ميثوكسي)-4-[2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل] بيريميدين -2- يل] ميثان سولفوناميد ‎N-[5—-(cyclopropylmethoxy)—4-[2-methyl-6—(1-methylpyrazol-4-yl)-1-‏ ‎oxoisoquinolin—4-yl]pyrimidin—2-ylJmethanesulfonamide‏ ‎NN‏ ‏و > 7 اليا ‎Ng | Q‏ ‎NO‏ ‏0 ‏5 تتم تفاعل المركب المذكور في العنوان وفقا للمتال 152( الخطوة 4 مع المركب المذكور في العنوان من المثال 46 الخطوة 2 بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 5 وتمت معالجة المنتج الناتج باستخدام ‎MeSO2NH2‏ بطريقة مشابهة للمثال 152؛ الخطوة 6 لإعطاء المركب المذكور في العنوان.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 11.15 )6 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.27 (s, 1
H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 1.00-0.99 (m, 1 H), 0.37-0.32 (m, 2 H), 0.14-0.12 (m, 2 H). LCMS: 481.0 (M+1)+ 5 -4- ‏أوكسو أيزو كيونولين‎ -1- (Lise ‏-[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4-(2-‎ ١! :155 ‏المثال‎ ‏بيريميدين -2- يل] إيثان سولفوناميد‎ (J
N-[5-(cyclopropylmethoxy)-4-(2-methyl-1-oxoisoquinolin—4- yl)pyrimidin—2-yllethanesulfonamide
NN pag 5 0
X
No 0 10
EtSO2NH2 ‏تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 152« الخطوة 5 باستخدام‎ ‏بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 6 لإعطاء المركب المذكور في‎ MESO2NH2 ‏بدلاً من‎ ‏العنوان.‎ 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 9.00 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.97 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 7.69 (m, 2 H), 7.57 (t J =7.6 15
Hz, 1 H), 3.86 (d, J = 6.8 Hz , 2H), 3.70 (s, 3 H), 3.63 (4, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 ) ‏,2ل 7.2 - ل‎ 3H), 1.13 (m, 1 H), 0.57 (m, 2 H), 0.25 (m, 2
H). LCMS: 415.0 (M+1) + المثال 156: 4-[5-(سيكلو ‎dug pn‏ ميثوكسي)-2-(1 ,1 - داي أوكسو -2,1-ثيازوليدين-2- 0 يل) بيريميدين -4- يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون
4-[5—(cyclopropylmethoxy)-2—-(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin—2-yl)pyrimidin—- 4-yl]-2-methylisoquinolin—1-one
Seri 0 > ‏.لا‎ ‎0 ‏الخطوة 5 باستخدام 1,1 - داي‎ (152 Jill ‏تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا‎ ‏بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 6 لإعطاء‎ MESO2NH2 ‏أوكسيدو أيزو ثيازوليدين بدلاً من‎ 5 ‏المركب المذكور في العنوان.‎ 1 Hz, 8.0 = J (d, 8.30 1H), (s, 8.56 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H
H), 1 Hz, 7.6 = J (t, 7.67 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 7.77 H), 1 (s, 7.86 H), 2.38-2.31 H), 3 (s, 3.59 H), 4 (m, 3.93-3.91 H), 1 Hz, 7.6 = J (t, 7.55
H). 2 (m, 0.20-0.16 H), 2 (m, 0.44-0.39 H), 1 (m, 1.06-1.01 H), 2 (m, 0 (M+H)+ 427.1 LCMS: ‏-[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4-(6- فلورو -2- ميثيل -1- أوكسو أيزو‎ N :157 ‏المثال‎ ‏كيونولين -4- يل) بيريميدين -2- يل] إيثان سولفوناميد‎
N-[5-(cyclopropylmethoxy)—-4—(6—fluoro-2-methyl-1-oxoisoquinolin—4- yl)pyrimidin—2-yllethanesulfonamide 15
NN
> NS
Ser: 0 َ > ‏لا‎ ‎0
تم اقتران المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 47؛ تمت معالجة الخطوة 2 باستخدام 4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -2-(تترا ‎dine‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5-tetramethyl-2-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‏1,3,2-000800086-(الا بطريقة مشابهة للمثال 89( الخطوة 1 و 6- فلورو -2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎dine‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎malillyl)isoquinolin—1-one‏ بمركب العنوان من المثال 152( الخطوة 4 بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 5 وتمت ‎dallas‏ 4-[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين -4- يل]-6- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون الناتج باستخدام ‎Ya 2180200112 0‏ من ‎MeSO2NH2‏ بطريقة مشابهة للمتال 152( الخطوة 6 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎H), 1 (s, 8.54 H), 1 (brs, 11.04 5 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ 8.36 ‎J1 (dd, 7.65 H), 1 (s, 8.01 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 9.2 = J] (dd,‏ = 11.2 ‎H), 2 Hz, 6.8 = J (d, 3.95 H), 1 (m, 7.45-7.38 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz,‏ ‎H),3 Hz, 7.2 = J (t, 1.22 H), 2 Hz, 7.2 = J (q, 3.48 H), 3 (s, 3.58 5‏ -1.16 ‎LCMS: H). 2 (m, 0.27-0.20 H), 2 (m, 0.50-0.42 H), 1 (m, 1.04‏ 433.0 ‎(M+ 1)+‏ المثال 158: ‎N‏ -[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4-(7- فلورو -2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) بيريميدين -2- يل] ميثان سولفوناميد ‎N-[5-(cyclopropylmethoxy)-4—(7-fluoro—2-methyl-1-oxoisoquinolin-4- 0‏ ‎yl)pyrimidin—2-ylJmethanesulfonamide‏ ‎Y Np Reg‏
‎N‏ ‏لا ‎F‏ ‏0
تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 58( الخطوة 2 باستخدام 4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -2-(نترا ‎Jie‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5-tetramethyl-2-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎YI)-1,3,2—dioxaborolane‏ بطريقة مشابهة للمثال 89( الخطوة 1 وتم اقتران 7- فلورو - 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2~dioxaborolan-2-‏ ‎yl)isoquinolin—1-one‏ الناتج بمركب العنوان من المثال 152( الخطوة 4 بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 5 وتمت ‎dallas‏ 4-[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين -4- يل]-7- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون الناتج باستخدام ‎MeSO2NH2 0‏ بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 6 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎H), 1 (s, 8.55 H), 1 (s, 11.15 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ 8.36 ‎(dd,‏ 1ل = 9.2 ‎(dd, 7.60 H), 1 (s, 8.00 H), 1 Hz, 6.0 = J2 Hz,‏ 1ل = 11.2 ‎Hz,‏ 2ل = 2.4 ‎H), 2 Hz, 7.2 = J (d, 3.95 H), 1 (m, 7.44-7.37 H), 1 Hz,‏ ‎H), 2 (m, 0.49-0.42 H), 1 (m, 1.15-1.03 H), 3 (s, 3.32 H), 3 (s, 3.58‏ ‎(M+1)+ 419.0 LCMS: H). 2 (m, 0.26-0.20 5‏ المثال 159: ‎N‏ -[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4-(6- فلورو -2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) بيريميدين -2- ‎[dh‏ ميثان سولفوناميد ‎N-[5-(cyclopropylmethoxy)—-4—(6—fluoro-2-methyl-1-oxoisoquinolin—4-‏ ‎yl)pyrimidin—2-ylJmethanesulfonamide‏ ‎Y No Res‏ ‎do‏ ض : ‎F x‏ ‎NO‏ ‏20 0
تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 47( الخطوة 2 باستخدام 4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -2-(نترا ‎Jie‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5-tetramethyl-2-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎YI)-1,3,2—dioxaborolane‏ بطريقة مشابهة للمثال 89( الخطوة 1 وتم اقتران 6- فلورو - 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎yl)isoquinolin—1-one‏ الناتج بمركب العنوان من المثال 152( الخطوة 4 بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 5 وتمت ‎dallas‏ 4-[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين -4- يل]-6- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون الناتج باستخدام ‎MeSO2NH2 0‏ بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 6 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎H), 1 (s, 8.56 H), 1 (brs, 11.14 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ 7.96 ‎(dd,‏ 1ل = 9.2 ‎(dd, 7.85 H), 1 (s, 7.88 H), 1 Hz, 3.2 = J2 Hz,‏ 1ل - 9.2 ‎H), 2 Hz, 6.8 = J (d, 3.94 H), 1 (m, 7.62-7.55 H), 1 Hz, 3.6 = J2 Hz,‏ ‎H), 2 (m, 0.47-0.40 H), 1 (m, 1.11-0.99 H), 3 (s, 3.32 H), 3 (s, 3.60‏ ‎(M+1)+ 419.0 LCMS: H). 2 (m, 0.23-0.16 5‏ المثال 160: ‎N‏ -[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4-(7- فلورو -2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) بيريميدين -2- يل] إيثان سولفوناميد ‎N-[5-(cyclopropylmethoxy)—4—(7-fluoro-2-methyl-1-oxoisoquinolin—4-‏ ‎yl)pyrimidin—2-yllethanesulfonamide‏ ‏يالب" ‎Y‏ ‏ا ‎A‏ ‏لا ‎F‏ ‏20 0
تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 58( الخطوة 2 باستخدام 4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -2-(نترا ‎Jie‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5-tetramethyl-2-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‏1,3,2-00080006-(الا بطريقة مشابهة للمثال 89« الخطوة 1 و تم اقتران 7- فلورو - 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2~dioxaborolan-2-‏ ‎yl)isoquinolin—1-one‏ الناتج بمركب العنوان من المثال 152( الخطوة 4 بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 5 وتمت ‎dallas‏ 4-[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين -4- يل]-7- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون الناتج باستخدام ‎Yu EtSO2NH2 0‏ من ‎MESO2NH2‏ بطريقة مشابهة للمتال 152( الخطوة 6 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎(dd, 8.53 § 400MHz) (CDCI3 NMR 1‏ 1ل = 8.8 ‎H), 1 Hz, 6.0 = J2 Hz,‏ ‎(m, 7.27-7.23 H), 1 Hz, 8.8 = J (dd, 7.69 H), 1 (s, 7.77 H), 1 (s, 8.40‏ 1 ‎H), 2 Hz, 7.2 = J (9, 3.60 H), 3 (s, 3.69 H), 2 Hz, 6.8 = J (d, 3.88 H),‏ ‎H), 2 (m, 0.62-0.56 H), 1 (m, 1.16-1.13 H), 3 Hz, 7.2 =J (t, 1.43 5‏ ‎(M+1)+ 433.2 LCMS: H). 2 (m, 0.27-0.26‏ المثال 161: ‎N‏ -[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4-(2- ‎(Lise‏ -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) بيريميدين -2- ‎N=‏ إيثيل ميثان سولفوناميد ‎N-[5-(cyclopropylmethoxy)-4-(2-methyl-1-oxoisoquinolin—4-‏ ‎yl)pyrimidin—2-yl]-N-ethylmethanesulfonamide 0‏ 68 دل ‎N‏ ‏1% ’1 > .لا 0
0.4 ‏مجم؛‎ 55) K2CO3 5 ‏مول)‎ Ale 0.6 ‏مجم؛‎ 95)ethyl iodide ‏تمت إضافة إيثيل يوديد‎ ‏مللي مول) إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من المثال 152 (80 مجم؛ 0.2 مللي‎ ‏مل). بعد الارتجاع لمدة 1 ساعة؛ تم تبريد الخليط وتركيزه في ظل وسط‎ 5) MeCN ‏مول) في‎ ‏لإعطاء المركب المذكور في‎ HPLC ‏تنقية‎ .CH2CI2 ‏مفرغ وإخضاعه لمعالجة مستخلصةل‎ . ‏العنوان )13.42 مجم؛ حصيلة: 715.2) كمادة صلبة صفاء‎ 5 1 Hz, 8.0 = J (d, 8.32 1H), (s, 8.63 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H
H), 1 Hz, 7.6 = J (t, 7.69 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 7.77 H), 1 (s, 7.90 H),
Hz 7.2 - ‏ل‎ )0, 3.97 H), 2 Hz, 6.8 = J (q, 4.02 H), 1 Hz, 7.6 = J (t, 7.56 1.10-1.07 H), 1 Hz, 6.8 = J (t, 1.25 H), 3 (s, 3.43 H), 3 (s, 3.60 H), , 1 (M+H) 429.1 LCMS: H). 2 (m, 0.24-0.20 H), 2 (m, 0.46-0.42 H), 1 (m, 0 المثال 162: ‎N‏ -[5-(سيكلو ‎dug‏ ميثوكسي)-4-(1 ,5 - داي ميثيل -6- أوكسو بيربدين - 3- يل) بيريميدين -2- يل]-ل١-‏ إيثيل ميثان سولفوناميد ‎N-[5-(cyclopropylmethoxy)-4-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin—3-‏ yhpyrimidin—2-yl]-N-ethylmethanesulfonamide i ~a”
Y SN p= 0 .N OO © 0 15 ethyl iodide ‏تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 153 باستخدام إيثيل يوديد‎ ‏بطريقة مشابهة للمثال 161 لإعطاء المركب المذكور في العنوان.‎ 0.60-0.66 H) 2 (m, 0.36-0.42 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H 3.48 H) 3 (s, 2.09 H) 1 (m, 1.29-1.40 H) 3 Hz, J=6.82 (t, 1.25 H) 2 (m,
‎H) 1 (s, 8.49 H) 1 (s, 8.13 H) 4 (m, 4.20 - 3.88 H) 3 (s, 3.56 H) 3 (s,‏ ‎(M+H) 393 LCMS: H).). 1 (s, 8.69‏ + المثال 163: ‎N‏ -[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4-(2- ميثيل -1- أوكسو -8,7,6,5-تتراي هيدرو أيزو كينولين -4- يل) بيريميدين -2- يل] ميثان سولفوناميد ‎N-[5-(cyclopropylmethoxy)-4-(2-methyl-1-0x0-5,6,7,8- 5‏ ‎tetrahydroisoquinolin—4-yl)pyrimidin-2-ylJmethanesulfonamide‏ ‏الخطوة 1: 2- ميثيل -8,7,6,5-تتراي هيدرو أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-5,6,7,8—-tetrahydroisoquinolin—1-one‏ ‎XX‏ ‎oF‏ ‏0 ‏0 .تم تحضير المركب المذكور في العنوان من إدخال مجموعة ‎N‏ - ميثيل من 8,7,6,5-تتراي هيدرو أيزو كينولين ‎—(H2)1-‏ أون بطريقة مشابهة للمثال 47؛ الخطوة 1. ‎(d, 7.02 § MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 7.2 ‎H), 1 Hz,‏ 5.90 ,0) ل - ‎4H). (m, 1.74-1.69 4H), (m, 2.54-2.45 H), 3 (s, 3.49 H), 1 Hz, 7.2‏ الخطوة 2: 4- برومو -2- ميثيل -8,7,6,5-تتراي هيدرو أيزو كينولين -1- أون ‎4-bromo-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydroisoquinolin-1-one 5‏ ‎Br‏ ‎XN‏ , ‎N ~‏ 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان من إدخال مجموعة بروم من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 بطريقة مشابهة للمثال 47( الخطوة 2. ‎+(M+H)241.9 :LCMS‏
الخطوة 3: 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- ‎(Us‏ -8,7,6,5-تتراي هيدرو أيزو كينولين -1- أون ‏-5,6,7,86- (الا-1,3,2-0108010180-2 -الاط4,4,5,5-161816)-4- الاط 2-008 ‎tetrahydroisoquinolin—1-one ‎00 ‎8 ‎| >
N ~N 0 5 ‏تم تسخين المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 (3. 3 جم؛ 13.7 مللي مول) 4, 5,5,4 ‏- تترا ميثيل -2-(تترا ‎Jie‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي ‎4,4,5,5-tetramethyl-2~(tetramethyl-1,3,2~dioxaborolan-2-yl)- ‏أوكسوابورولان‎ ‎0.43 ‏مجم‎ 400( Pd2(dba)3 «(Js ‏جم 27.4 مللي‎ 6.96) 1,3,2-dioxaborolane ‏مللي‎ 41.1 aa 1 .02( KOAc ‏مللي مول) ولامائي‎ 0.84 ane 400) 26-0005 «(Js Se 10 ‏مول) في ‎ALY‏ دايوكسان ‎(Je SO)dioxane‏ عند 50 درجة مئوية تحت ‎N2‏ لمدة 12 ساعة. ‏كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 5: 1) لإعطاء المركب المذكور في ‏العنوان (5. 1 جم حصيلة: 38 0 كمادة صلبة صفراء . ‎2.82-2.76 H), 3 (s, 5.28 H), 1 (s, 7.62 6 MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H ‏ساعة.(‎ 12 (s, 1.31 H), 4 (m, 1.72-1.70 H), 2 (m, 2.55-2.33 H), 2 (m, 5 ‎290.0(M+H)+ LCMS: ‏الخطوة 14 4-[5-(سيكلو ‎dug ye‏ ميثوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين -4- يل]-2- ميثيل ‏-8,7,6,5-تتراي هيدرو أيزو كينولين -1- أون ‎4-]5- (cyclopropyl methoxy) —2-methylsulfonylpyrimidin—4-yl]-2-methyl- 5,6,7,8—tetrahydroisoquinolin—-1-one 0
‎N Oe?‏ ‎A ~‏ ‎LOX‏ ‏0 ‏> ‎No‏ 0 تم تطهير المركب المذكور في العنوان من الخطوة 3 (200 مجم؛ 0.69 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 152( الخطوة 4 )218 ‎K3PO4 «(Use Ale 0.83 (pase‏ (440 مجم 2.07 مللي مول) 4 ‎(pd 5 1) Pd(dppf)CI2‏ 0.7 مللي مول) في 1:6 دايوكسان ‎(Ja 7( clof/dioxane‏ بالنيتروجين وتسخينه عند 70 درجة مئوية لمدة 8 ساعات. بعد كروماتوجراف جل السيليكا ‎:1=PE: EA) Silica gel‏ 1)؛ تم الحصول على المركب المذكور في العنوان (180 مجم؛ حصيلة: 767) كمادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 8.42 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 4.04 (d, J =‏ ‎Hz, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 2.65-2.62 (m, 2 H), 2.54- 0‏ 7.2 ‎(m, 2 H), 1.80-1.78 (m, 2 H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 1‏ 2.50 ‎H), 0.73-0.71 (m, 2 H), 0.41-0.38 (m, 2 H).‏ الخطوة 5: ‎N‏ -[5-(سيكلو ‎dug‏ مينثوكسي)-4-(2- ميثيل -1- أوكسو -8,7,6,5-تتراي هيدرو أيزو كينولين -4- يل) بيريميدين -2- يل] ميثان سولفوناميد ‎N-[5-(cyclopropylmethoxy)-4-(2-methyl-1-0x0-5,6,7,8- 5‏ ‎tetrahydroisoquinolin—4-yl)pyrimidin—2-ylJmethanesulfonamide‏ ‎NN‏ ‎~a”‏ ‎Sh‏ ع | ‎Y‏ ‎.N OO‏ 0 ‎No‏ ‏0
تمت ‎dallas‏ المركب المذكور في العنوان من الخطوة 4 باستخدام ‎MeSO2NH2‏ بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 6 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): § 8.18 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 2 H), 1.74-1.71 (m, 2 H), 1.64-1.59 (m, 2 H), 1.13-1.10 (m, 1 H), 5 0.60-0.58 (m, 2 H), 0.25-0.24 (m, 2 H). LCMS: 405.1(M+H)+ ‏-[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4-(2- ميثيل -1- أوكسو -8,7,6,5-تتراي‎ N :164 ‏المثال‎ ‏هيدرو أيزو كينولين -4- يل) بيريميدين -2- يل] إيثان سولفوناميد‎
N-[5-(cyclopropylmethoxy)-4-(2-methyl-1-0x0-5,6,7,8~- tetrahydroisoquinolin-4-yl)pyrimidin—2-yllethanesulfonamide 10
NN
> ‏ضوح‎ ‎Ser: ‎0 ‎> ‎| No 0 150210112 ‏تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 163( الخطوة 4 باستخدام‎ ‏بدلاً من 101650210112 بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 6 لإعطاء المركب المذكور في‎ ‏العنوان.‎ 11 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 6 8.32 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 3.83 (d, 5
J =6.8 Hz, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.30-3.20 (m, 2 H), 2.47-2.41 (m, 4 H), 1.67-1.57 (m, 4 H), 1.19-1.13 (m, 4 H), 0.51-0.49 (m, 2 H), 0.24-0.22 (m, 2 H). LCMS: 419.1(M+H)+ ‏داي فلورو فينوكسي)-4-(2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين‎ - 4,2(-5[- N :165 Jia ‏يل) بيريميدين -2- يل] ميثان سولفوناميد‎ -4- 0
-0-4ا1-0:01500100 - الإ2-081)-4-(/2,4-0111100100161009)-5]-لذا ‎yl)pyrimidin—2-ylJmethanesulfonamide‏ ‎NN‏ ع ‎F‏ ‏لطي > 7 كليل 0 > لا 0 تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 151 باستخدام ‎MeSO2NH2‏ بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 6 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎(s, 5.25 H), 1 (s, 8.59 H), 1 (s, 11.50 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ ‎H),1Hz,80=J(d,7.77TH), 1 (s, 7.87 H), 1 Hz, 8.0 = J‏ 7.67 ,) ل - ‎H), 1 (m, 7.34-7.28 H), 1 Hz, 7.2 = J (t, 7.54 H), 1 Hz, 8.0‏ 7.20-7.13 ‎LCMS: H). 3 (s, 3.35 H), 3 (s, 3.54 H), 1 Hz, 8.8 = J (t, 6.90 H), 1 (m,‏ ‎(M+1)+ 459.0 10‏ المثال 166: ‎N‏ -[5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-4-(5,1 - داي ميثيل -6- أوكسو ‎Cpa‏ -3- يل) بيريميدين -2- يل] ميثان سولفوناميد ‎N-[5-(2,4~-difluorophenoxy)-4-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin—-3-‏ ‎yl)pyrimidin—2-ylJmethanesulfonamide‏ ‏لي ع ‎F‏ ‏5 > ‎LTH‏ ‏> ‎No‏ 0 تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمتال 149( الخطوة 4 باستخدام ‎MeSO2NH2‏ ‏بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 6 لإعطاء المركب المذكور في العنوان.
8.10-8.12 H), 1 (s, 8.36 H), 1 (s, 8.42 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 3.45 H), 3 (s, 3.64 H), 1 (m, 6.87-6.92 H), 2 (m, 6.98-7.05 H), 2 (m, + (M+1) 423.0 LCMS: H). 3 (s, 2.22 H), 3 (s, ‏داي فلورو فينوكسي)-4-(5- ميثوكسي - 1 - ميثيل -6- أوكسو‎ -" 4,2(-5[- N : 167 ‏المثال‎ ‏بيربدين -3- يل) بيريميدين -2- يل] ميثان سولفوناميد‎ 5
N-[5-(2,4-difluorophenoxy)-4—(5-methoxy—1-methyl-6-oxopyridin-3- yl)pyrimidin—2-ylJmethanesulfonamide
F ‏ع‎ NN ~a” "8 58 ‏لها‎ _N OO > > | ‏لا‎ ‎0 ‏بطريقة‎ MeSO2NH2 ‏تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 150 باستخدام‎ ‏مشابهة للمثال 152( الخطوة 6 لإعطاء المركب المذكور في العنوان.‎ 0 (s, 8.26 H), 1 (s, 8.34 H), 1 (s, 11.37 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H 7.10-7.06 H), 1 (m, 7.28-7.23 H), 1 (m, 7.54-7.50 H), 1 (s, 7.58 H), 1 439.0 LCMS: H). 3 (s, 3.39 H), 3 (s, 3.52 H), 3 (s, 3.74 H), 1 (m, (M+1)+ ‏داي فلورو فينوكسي)-4-(5- ميثوكسي - 1 - ميثيل -6- أوكسو‎ -" 4,2(-5[- N : 168 ‏المثال‎ 1 5 بيريدين -3- يل) بيريميدين -2- يل] إيثان سولفوناميد ‎N-[5-(2,4-difluorophenoxy)-4—(5-methoxy—1-methyl-6-oxopyridin-3-‏ yhpyrimidin—2-yllethanesulfonamide
F F N 1 > NR
TT 7 x > | ‏لا‎ ‎0 ‏تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 150 باستخدام 5150211112 بدلاً من‎ ‏بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 6 لإعطاء المركب المذكور في العنوان.‎ MeSO2NH2
H), 1 (s, 8.18 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 8.35 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
H), 1 (m, 7.12-7.07 H), 1 (m, 7.25-7.22 H), 1 Hz, 2.0 =J (d, 7.70 5
LCMS: H). 3 (s, 3.38 H), 3 (s, 3.70 H), 3 (s, 3.93 H), 1 (m, 7.04-7.01 + (M+1) 423.9 ‏داي فلورو فينوكسي)-4-(5,1 - داي ميثيل -6- أوكسو‎ - 4,2(-5[- N :169 ‏المتال‎ ‏بيريدين -3- يل) بيريميدين -2- يل] إيثان سولفوناميد‎
Jus 10
F F N 1 ‏ل‎ 5 rd _N OO 0
Xx [No 0
EtSO2NH2 ‏تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 149( الخطوة 4 باستخدام‎ ‏بدلاً من 10650210112 بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 6 لإعطاء المركب المذكور في‎ ‏العنوان.‎ ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 9.07 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.15 65.1 5
H), 8.11 (s, 1 H), 7.03-6.97 (m, 1 H), 6.91-6.87 (m, 1 H), 3.66-3.61 (m, 5H), 2.22 (s, 3 H), 1.44 ) J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 437.0 (M+1)+
‏داي فلورو فينوكسي)-4-(2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين‎ - 4,2(-5[- N :170 Jia ‏يل) بيريميدين -2- يل] إيثان سولفوناميد‎ -4-
F. F N 1 > 7
TY
0 x
NO
0 ‏تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 151 باستخدام 5150210112 بدلاً من‎ ‏بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 6 لإعطاء المركب المذكور في العنوان.‎ 101650200112 5 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) § 9.15 ‏,ى)‎ 1 H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71-7.67 (m, 2 H), 7.54 ) J = 7.6 Hz, 1 H), 6.92-6.86 (m, 2 H), 6.79-6.75 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.58 (a, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.39 ) J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 473.0 (M+1)+ 0 ‏المثال 171: 4-[5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-2-(1,1 - داي أوكسو -2,1-ثيازوليدين-‎ ‏أيزو كيونولين -1- أون‎ dine ‏يل) بيربميدين -4- يل]-2-‎ -2
F F Nx i jogo rs 0 =X
No 0 ‏تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 151 باستخدام 1,1 - داي أوكسيدو أيزو‎ ‏بطريقة مشابهة للمتال 152؛ الخطوة 6 لإعطاء المركب‎ MeSO2NH2 ‏ثازوليدين بدلاً من‎ 5 ‏المذكور في العنوان.‎ 1 Hz, 8.0 = J (d, 8.24 1H), (s, 8.63 § MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H
H), 1 Hz, 7.2 = J (t, 7.65 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 7.83 H), 1 (s, 7.86 H),
‎H), 1 (m, 7.13-7.07 H), 1 (m, 7.31-7.26 H), 1 Hz, 7.2 = J ) 3‏ ‎H), 2 Hz, 7.2 = J (t, 3.57 H), 2 Hz, 6.4 = J (t, 3.97 H), 1 (m, 6.89-6.87‏ ‎(M+H) 485.2 LCMS: H). 2 (m, 2.40-2.33 H), 3 (s, 3.54‏ + ‎N :172 Jal‏ -[5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-4-(2- ميثيل -1- أوكسو -8,7,6,5- تتراي هيدرو أيزو كينولين -4- يل) بيريميدين -2- يل] ميثان سولفوناميد ‎F.
F N N‏ ا 5 بح إ ‎TL _.N OO‏ ‎Xx‏ ‎No‏ ‏0 ‏تم تفاعل المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 149( الخطوة 3 مع المركب المذكور في العنوان من المثال 163( الخطوة 3 بطريقة مشابهة للمثال 163؛ الخطوة 4 وتمت معالجة المنتج الناتج باستخدام 1/0165020112 بطريقة مشابهة للمثال 163( الخطوة 5 لإعطاء المركب المذكور 0 في العنوان. ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 6 8.16 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.25-‏ ‎(m, 1 H), 6.90-6.84 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 2.41-‏ 7.20 ‎(M, 4 H), 1.60-1.48 (m, 4 H). LCMS: 463.1(M+H)+‏ 2.29 ‎N :173 Jal‏ -[5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-4-(2- ميثيل -1- أوكسو -8,7,6,5- 5 تتراي هيدرو أيزو كينولين -4- يل) بيريميدين -2- يل] إيثان سولفوناميد ‎F.
F N 1‏ اه > ‎TT 6%‏ 0 ‎X‏ ‎No‏ ‏0 ‏تم تفاعل المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 149( الخطوة 3 مع المركب المذكور في العنوان من المثال 163( الخطوة 3 بطريقة مشابهة للمثال 163( الخطوة 4 و تمت معالجة 4-
[5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين -4- يل]-2- ميثيل - -تتراي هيدرو أيزو كينولين -1- أون الناتج باستخدام 5150211112 بدلاً من ‎MeSO2NH2‏ بطريقة مشابهة للمثال 163( الخطوة 5 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎7.35-H), 1 (s, 7.61 H), 1 (s, 8.38 6 MHz): 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ ‎H), 2 (m, 3.30-3.20 H), 3 (s, 3.41 H), 2 (Mm, 7.04-6.95 H), 1 (m, 7.31 5‏ ‎J (t 1.18 H), 4 (m, 1.61-1.51 H), 2 (mM, 2.32-2.30 H), 2 (m, 2.42-2.40‏ ‎477.1(M+H)+ LCMS: H). 3 Hz, 7.2 =‏ المثال 174: 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-6- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون سير ‎C ©‏ ‎vi‏ ‏24 ‏10 0 تم تقليب خليط من 4- برومو -6- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون (500.00 مجم؛ 5 مللي مول)؛ 2-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ‎di)‏ سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا مييل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان )1.07 ‎can‏ 2.92 مللي مول)؛ ‎K3PO4‏ )1.24 جم؛ 5.85 مللي مول) 5 ‎Pd(dppf)CI2‏ )0.1 جم؛ محفز) في دايوكسان ‎H20 [dioxane‏ 5 (30 ملي لتر/4 ‎(de‏ عند 70م لمدة 12 ساعة تحت ‎AY‏ تم تركيز الخليط وتمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف ‎PE :EA)‏ = 1: 1) لإعطاء مادة صلبة بلون وردي. تمت تنقية المادة الصلبة باللون الوردي كذلك بواسطة عمود كروماتوجراف ‎DCM: EA)‏ = 4: 1) لمنح المركب المذكور في العنوان (0.13 جم؛ 716) كمادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‎(dd, 7.96 H), 1 (brs, 8.54 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل 1 = 8.8 ‎Hz,‏ ل ‎H), (m,1 7.22-7.20 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.81 H), 1 Hz, 2.4 =2 0‏ -7.15 ‎(dd, 6.78 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 7.1 H), 1 (m, 7.13‏ ل 1 = 10.4 ‎J Hz‏ 2 -
7.6 =J(q, 3.15 (١ 3 (s, 3.68 H), 2 Hz, 7.6 = J (t, 3.90 H), 1 Hz, 2.4
(m, 0.50-0.43 H), 1 (m, 1.02 - 1.06 H), 3 Hz, 7.6 = J (t, 1.33 H), 2 Hz,
+ (M+1) 416.0 = (M+H)+ LCMS H). 2 (m, 0.15-0.14 H), 2
المثال 175: 2- ميثيل -4-[5- ميثيل سلفونيل -2-(أوكسولان -3- يل أوكسي) فينيل] أيزو
كينولين -1- أون الخطوة 1: 4-(2- فلورو -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون 0 0 الا ‎Sh‏ ‎F‏ ‎CC‏ ‎AN‏ ‏0
تم تحضير خليط من المركب 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎din‏ -1, 3 , 2- داي
أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl—‏ ‎1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoquinolin-1-one 0‏ )4.1 جم 14.5 مللي مول)؛ 2-
برومو -4- ميثيل سلفونيل -1- فلورو بنزين (5. 3 جم؛ 13.6 مللي مول) في طريقة مشابهة
للمثال 79 الخطوات 2-1( ‎CsF‏ (6.3 جم؛ 41.3 مللي ‎(Use‏ وتم تقليب ‎Pd(dppf)CI2‏
)1.0 جم؛ 1.38 مللي ‎(Use‏ في ‎(Je 35) MeOH 5 (Je 70) DME‏ عند 70 م لمدة 12
ساعة تحت 2 ‎.N‏ تم تركيز الخليط وتمت تنفية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل 5 السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 2: 0-1: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (3.4
جم؛ 274.4( كمادة صلبة بلون أحمر. ‎+(M+1) 331.9 = +(M+H) LCMS‏
الخطوة 2: 2- ميثيل -4-[5- ميثيل سلفونيل -2-(أوكسولان -3- يل أوكسي) فينيل] أيزو
كينولين -1- أون
‎Q 0‏ ‎XL‏ ‎Sue‏ ‏يلأ ‎x‏ ‎CL‏ ‏0 ‏إلى محلول من أوكسولان -3-ول (175.0 مجم؛ 99. 1 مللي مول) في ‎DMF‏ غير ‎le‏ )3 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎cane 66.0( NaH‏ 1.65 ملي مول؛ 760 في زيت معدني) عند 0م وبعد ذلك تم تقليبه عند 0 م لمدة 0.5 ساعة. تمت إضافة 4-(2- فلورو -5- ميثيل سلفونيل فينيل)- 2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون )110.0 مجم؛ 0.33 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 0 م لمدة 0.5 ساعة وبعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تم بعد ذلك إخماده باستخدام ‎Sle NHAC‏ مشبع )20 ‎(Je‏ واستخلاصه باستخدام ‎EA‏ )20 ملي لتر ‎x‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي (40 ‎(de‏ وتجفيفها فوق 8182504 وتركيزها تحت ضغط منخفض لمنح منتج خام تمت تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في 0 العنوان (62.0 ‎(ane‏ 39.7 4( كمادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‎(dd, 8.00 H), 1 Hz, 7.6 = J (d, 8.51 5 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 1ل = ‎(m, 7.58-7.51 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.89 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.8‏ 2 ‎(dd, 3.97 H), 1 (m, 5.01-4.98 H), 3 (m, 7.11-7.03 H),‏ 1ل = 10.4 ‎Hz,‏ 2ل ‎H), 1 (m, 3.61-3.42 H), 3 (s, 3.67 H), 2 (m, 3.76-3.70 H), 1 Hz, 4.8 =‏ ‎(M+1)+ 400.0 = (M+H)+ LCMS H). 2 (m, 2.18-1.88 H), 3 (s, 3.11 5‏ المثال 176: 2- ميثيل -5[1-4- ميثيل سلفونيل -2-(أوكسان -4- يل أوكسي) فينيل] أيزو كينولين -1- أون ‎AP‏ ‎HoH‏ ‏0 ‎x‏ ‎CC‏ ‏0
- ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 175( بواسطة استبدال أوكسان‎ 2 ‏4-ول لأوكسولان -3-ول في الخطوة‎ = ‏1ل‎ (dd, 8.00 H), 1 Hz, 7.6 = J (d, 8.52 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 2 (m, 7.63-7.50 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.89 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.8
H), 1 (s, 7.09 H), 1 Hz, 8.8 =J (d, 7.11 H), 1 Hz, 7.6 = J (d, 7.19 H), 5
H), 3 (s, 3.11 H), 4 (m, 3.53-3.45 H), 3 (s, 3.71 H), 1 (m, 4.65-4.61 (M+1)+ 414.1 = (M+H)+ LCMS H). 2 (m, 1.62-1.54 H), 2 (m, 1.92-1.88 ‏المثال 177: 4-(2- إيثوكسي -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون‎ ‏ل‎ ‎we ‎> ‎CIA ‎0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 175« بواسطة استبدال إيثانول‎ 0 .2 ‏لأوكسولان -3-ول في الخطوة‎ = ‏1ل‎ (dd, 8.01 H), 1 Hz, 8.0 = ‏ل‎ (d, 8.52 8 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
Hz, 7.2 - ‏ل‎ ) 7.57 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.86 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.8
H), 1 (s, 7.08 H), 2 Hz, 7.2 = J (t, 7.13 H), 1 Hz, 7.2 = J )6 7.52 H), 1 1 Hz, 7.2 =J (t 1.18 H), 3 (s, 3.10 H), 3 (s, 3.68 H), 2 (m, 4.12-4.09 5 + (M+1) 358.0 = (M+H)+ LCMS H). -1- ‏المثال 178: 2- ميثيل -4-(5- ميثيل سلفونيل -2- بروبوكسي فينيل) أيزو كينولين‎ ‏أون‎
‏لما‎ ‎0 ‎AN ‎CC ‎0 ‎= ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 175( بواسطة استبدال بروبان‎ .2 ‏1-ول لأوكسولان -3-ول في الخطوة‎ - ‏1ل‎ (dd, 8.00 H), 1 Hz, 8.0 - ‏ل‎ (d, 8.51 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
Hz, 7.2 - ‏ل‎ ) 7.56 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.86 H), 1 Hz, 2.4 =J2 Hz, 8.8 5 - ‏ل‎ )0, 7.12H),1Hz,7.2=J (d, 7.14 H), 1 Hz, 7.2 = J (t, 7.50 H), 1 3 (s, 3.10 H), 3 (s, 3.67 H), 2 (m, 4.00-3.94 H), 1 (s, 7.07 H), 1 Hz, 8.8 = (M+H)+ LCMS H). 1 Hz, 7.2 = J (t, 0.68 H), 2 (m, 1.60-1.52 H), (M+1)+ 372.0 ‏المثال 9 2- ميثيل -4-[5- ميثيل سلفونيل -2-(أوكسان -3- يل أوكسي) فينيل] أيزو‎ 10 ‏كينولين -1- أون‎ 2-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-(oxan-3-yloxy)phenyllisoquinolin—1-one
Q 0
SL
OC
0 ‏جح‎ ‏بال‎ ‎6 ‎- ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 175( بواسطة استبدال أوكسان‎ .2 ‏3-ول لأوكسولان -3-ول في الخطوة‎ 5 - ‏1ل‎ (dd, 7.98 H), 1 Hz, 8.0 = ‏ل‎ (d, 8.51 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
Hz, 7.2 - ‏ل‎ ) 7.56 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.88 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.8
(m, 7.12-7.06 H), 1 Hz, 8.0 =J (d, 7.18 H), 1 Hz, 7.2 = J 6 7.52 H), 1
3.66-3.63 H), 3 (s, 3.67 H), 1 (m, 3.79-3.78 H), 1 (m, 4.43-4.41 H), 2
1.59-H), 2 (m, 2.02-1.93 H), 3 (s, 3.10 H), 2 (m, 3.39-3.34 H), 1 (m,
+ (M+1) 414.1 = (M+H)+ LCMS H). 2 (m, 1.48
المثال 180: 4-[2-(ترانس -4- هيدروكسي سيكلو هيكسيل) أوكسي -5- ميثيل سلفونيل
فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون
4-[2~-(trans—4-hydroxycyclohexyl)oxy—-5-methylsulfonylphenyl]-2-
methylisoquinolin—1-one
الخطوة 1: 4-[2-[1-4 - بيوتيل (داي ميثيل)سيليل] أوكسي سيكلو هيكسيل] أوكسي -5- ‎dite 0‏ سلفونيل فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون
4-[2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silylJoxycyclohexyl]oxy-5-
methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin—1-one
لي ‎TBSO,, ©. S‏ ‎~o‏ 0 ‎x‏ ‎CL‏ ‏0
تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 175( بواسطة استبدال ترانس -4- 5 1 - بيوتيل (داي ميثيل)سيليل] أوكسي سيكلوهكسان-1-ول لأوكسولان -3-ول في الخطوة 2.
+(M+1) 542.2 = +(M+H) LCMS
الخطوة 2: 4-[2-(ترانس -4- هيدروكسي سيكلو هيكسيل) أوكسي -5- ميثيل سلفونيل
فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون
4-[2~-(trans—4-hydroxycyclohexyl)oxy-5-methylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—-1-one 0
م ‎poven‏ ‏0 ‏>< ‎CL‏ ‏0 ‏إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )180.0 مجم؛ 0.33 مللي مول) في ‎MeOH‏ جاف )5 ‎(de‏ وتمت إضافة ‎DCM‏ )3 مل) قطرة قطرة ‎«Js 0.3) HCI/MeOH‏ 1.2 ملي ‎ese‏ 4 مولار) عند 0 م وبعد ذلك تم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة. أظهر ‎TLC 5‏ أن المادة البادئة تم استهلاكها بالكامل. تم تركيز الخليط وتمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان )130.0 مجم؛ 97.8 7) في شكل مادة ‎(dd, 7.98 H), 1 Hz, 7.6 = J (d, 8.50 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 1ل - ‎Hz, 6.8 = J ) 7.55 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.86 H), 1 Hz, 2.8 = J2 Hz, 8.8‏ ‎H),1Hz, 7.6 =J (d, 7.16 H), 1 Hz, 6.8 = J (t, 7.51 H), 1 0‏ 7.11 ,0) ل - ‎H), 3 (s, 3.67 H), 1 (m, 4.42-4.35 H), 1 (s, 7.05 H), 1 Hz, 8.8‏ -3.65 ‎H), 2 (m, 1.71-1.65 H), 2 (m, 2.01-1.89 H), 3 (s, 3.10 H), 1 (m, 3.62‏ ‎(M+1)+ 428.1 = (M+H)+ LCMS H). 4 (m, 1.36-1.34‏ المثال 181: 4-[5- إيثيل سلفونيل -2-(ترانس -4- هيدروكسي سيكلو هيكسيل) أوكسي فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[5—ethylsulfonyl-2—-(trans—-4-hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‏الخطوة 1: 4-[2-[0-4 - بيوتيل (داي ميثيل)سيليل] أوكسي سيكلو هيكسيل] أوكسي -5- إيثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silylJoxycyclohexylloxy-5- 0‏ ‎ethylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin—1-one‏
0 0 ‎Ss‏ 0 ‎F‏ ‎x‏ ‎CI‏ ‏0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 175 بواسطة استبدال 2- برومو -4- إيثيل سلفونيل -1- فلورو بنزين ‎bromo-4-ethylsulfonyl-1-fluorobenzene‏ ل 2- برومو -4- ميثيل سلفونيل -1- فلورو بنزين في الخطوة 1. ‎+(M+H) LCMS‏ - 345.9 ‎(M1) 5‏ الخطوة 2: 4-[5- إيثيل سلفونيل -2-(ترانس -4- هيدروكسي سيكلو هيكسيل) أوكسي فينيل]- 2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[5—ethylsulfonyl-2—-(trans—-4-hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‏0 0 ‎HO, 3 sl _‏ ‎~o‏ © ‎x‏ ‎CL‏ ‏10 0 إلى محلول من ترانس -4,1-سيكلو هيكسان دايول ‎504.0)trans—1,4-cyclohexanediol‏ ‏مجم؛ 4.34 ‎Me‏ مول) في ‎DMF‏ غير ‎(Je 4( Sle‏ تمت إضافة ‎NaH‏ (139.0 مجم 3.47 ملي ‎Joe‏ 760 في زبت معدني) عند 0 م وبعد ذلك تم التقليب عند 0 م لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة المركب من الخطوة 1 (100.0 مجم؛ 0.29 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 0 م لمدة 0.5 ساعة ويعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة 18 ساعة. تم بعد ذلك إخماده باستخدام ‎MeOH‏ )4 ‎(Je‏ وترشيحه. تمت تنقية ناتج الترشيح بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (37.0 مجم؛ 30.0 7( كمادة صلبة لونها أبيض مصفر.
- ‏1ل‎ (dd, 7.94 H), 1 Hz, 7.6 = ‏ل‎ (d, 8.51 § MHz) 40 (CDCI3, NMR 1H
Hz, 6.8 = J ) 7.56 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.83 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.8 - ‏ل‎ )0, 7.11 H),1 Hz, 7.6 =J (d, 7.16 H), 1 Hz, 6.8 = J )6 7.51 H), 1 3.65-H), 3 (s, 3.67 H), 1 (m, 4.43-4.18 H), 1 (s, 7.05 H), 1 Hz, 8.8 1.71-1.65 H), 2 (m, 2.00-1.90 H), 2 Hz, 7.6 = J (9, 3.16 H), 1 (m, 3.62 5 (M+1)+ 442.0 = (M+H)+ LCMS H). 7 (m, 1.42-1.30 H), 2 (m, المثال 182: 4-[2-(ترانس -4- أمينو سيكلو هيكسيل) أوكسي -5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون 4-[2-(trans—4-aminocyclohexyl)oxy—5-methylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—-1-one 0 poe! “0 0 تم تقليب خليط من 4-(2- فلورو -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون )200 مجم؛ 0.60 مللي مول)؛ ترانس -4- أمينو سيكلوهكسان-1-ول )278 مجم؛ 2.42 مللي مول) و052003 )591 مجم؛ 1.81 مللي مول) في ‎(Je 4( DMSO‏ عند 120 درجة مثوية ‎sad‏ 12 ساعة. تمت إضافة الماء )20 ‎(Je‏ وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎EtOAC‏ )3 1 مل). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي )20 ‎(de‏ وتجفيفه فوق 4 وتركيزه. تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (103.15 ‎cane‏ 36.9 7( باعتباره ملح هيدروكلوريد خاص به. 3 )5, 8.10 H), 1 Hz, 8.0 = ‏ل‎ (d, 8.28 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H
H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.80 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.95 H), 0
H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 7.14 H), 3 (m, 7.51-7.49 H), 1 Hz, 7.2 = J (t, 7.63
H), 1 (m, 2.95-2.85 H), 3 (s, 3.22 H), 3 (s, 3.56 H), 1 (m, 4.50-4.44
H), 2 (m, 1.47-1.41 H), 2 Hz, 11.2 =J (d, 1.84 H), 2 (m, 2.00-1.94 + (M+H) 427.1 = (M+H)+ LCMS H). 2 (m, 1.20-1.12 المثال 183: 4-[2-(سيس-4- أمينو سيكلو هيكسيل) أوكسي -5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2-
Ol -1- ‏ميثيل أيزو كيونولين‎ 5 4-[2-(cis—4—aminocyclohexyl)oxy—5-methylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—1-one poles’ 0 0 إلى المركب سيس-4- أمينو سيكلوهكسان-1-ول )275 مجم؛ 1.81 ‎Ale‏ مول) في ‎DMF‏ )3 ‎(de 10‏ تمت إضافة ‎cane 127) NaH‏ 3.17 ملي مول 760 في زبت معدني) في ‎gia‏ واحد عند 0 درجة ‎Augie‏ تم تقليب الخليط عند 0 درجة مثئوية لمدة 30 دقيقة؛ 4-(2- فلورو -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون )150.00 ‎cane‏ 0.45 مللي مول) تمت إضافة في جزءٍ واحد وتم تقليب الخليط عند 0 درجة مئوية لمدة ساعتين. تم تخفيف التفاعل بالماء ‎(Je 20)‏ واستخلاصه باستخدام ‎X 3) EA‏ 20 مل). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي مشبع )2 ‎(Je 20 X‏ وتجفيفه باستخدام 182504 غير مائي» وترشيحه وتركيزه في جو ‏مفرغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان باعتباره ‏ملح هيدروكلوريد خاص به )91.01 مجمء 747.1( ‎3 )5, 8.00 H), 1 Hz, 8.0 = ‏ل‎ (d, 8.29 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H ‎H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.81 H), 1 Hz, 2.0 = J2 Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.95 H), 7.40 H), 1 Hz, 7.2 = J (t, 7.51 H), 1 (s, 7.56 H), 1 Hz, 7.2 = J (t, 7.64 0 ‎3(s,3.59H),1(s, 4.70 H),1Hz, 8.0 - ‏ل‎ (d, 7.40 H), 1 Hz, 8.8 = J (d,
1.64-1.46 H), 1 (m, 1.85-1.82 H), 1 (m, 2.96-2.94 H), 3 (s, 3.22 H), = (M+H)+ LCMS H). 1 (m, 1.04-0.98 H), 1 (m, 1.32-1.26 H), 5 (m, (M+H)+ 427.0 ‏المثال 1184 4-(2-بيوت-2-ين أوكسي -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-2- ميثيل أيزو كيونولين‎ ‏أون‎ -1- 5 4-(2-but-2-ynoxy-5-methylsulfonylphenyl)-2-methylisoquinolin-1-one
AP
0 ‏طهر‎ ‎> ‏بل‎ ‎0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 175( بواسطة استبدال بيوت-2-‎ .2 ‏ين-1-ول لأوكسولان -3-ول في الخطوة‎
J=8.8 (d, 8.03 H), 1 Hz, J=7.6 (d, 8.52 &: MHz) 400 (CDCI3, NMR: 1H 0
H), 1 Hz, J=8.8 (d, 7.32 H), 2 (m, H),7.59-7.50 1 (s, 7.87 H), 1 Hz, (s, 4.68 H), 1 (s, 7.08 H), 1 Hz, J=8.0 (t, 7.64 H), 1 Hz, J=8.4 (d, 7.15 382.1 = (M+H)+ LCMS H). 1 (s, 1.85 H), 1 (s, 3.11 H), 3 (s, 3.67 H), 2 (M+H)+ ‏المثال 185: 4-(2-بيوت-2-ين أوكسي -5- إيثيل سلفونيل فينيل)-2- ميثيل أيزو كيونولين‎ 5 ‏أون‎ -1- 4-(2-but-2-ynoxy-5-ethylsulfonylphenyl)-2-methylisoquinolin-1-one
‏يي‎ ‎Sd ‎Fi ‎<> ‏ربل‎ ‎0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثتال 181( بواسطة استبدال بيوت-2-‎ .2 ‏ين-1-ول لترانس -4,1-سيكلو هيكسان دايول في الخطوة‎ (dd, 8.00 H), 1 Hz, J=7.6 (d, 8.51 6: MHz) 400 (CDCI3, NMR: 1H 7.55 H), 1 Hz, J=7.6 (d, 7.61 H), 1 (s, 7.83 H), 1 Hz, J2=2.0 Hz, J1=8.8 5
H), 1 Hz, J=8.0 (d, 7.18 H), 1 Hz, J=8.8 (d, 7.33 H), 1 Hz, J=7.6 (d, 1.85 H), 2 Hz, J=7.2 (q, 3.17 H), 3 (s, 3.72 H), 2 (s, 4.68 H), 1 (s, 7.12 (M+H)+ 396.0 = (M+H)+ LCMS H). 3 Hz J=7.21 34(t, H), 3 (s, ‏المثال 186: 6- فلورو -4-[2-(ترانس -4- هيدروكسي سيكلو هيكسيل) أوكسي -5- ميثيل‎ ‏سلفونيل فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون‎ 0 6-fluoro—4-[2-(trans—4-hydroxycyclohexyl)oxy—5-methylsulfonylphenyl]- 2-methylisoquinolin—1-one - ‏الخطوة 1: 6- فلورو -4-(2- فلورو -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-2- ميثيل أيزو كيونولين‎ ‏أون‎ -1 6-fluoro—4-(2-fluoro-5-methylsulfonylphenyl)-2-methylisoquinolin-1-one 5 0 0 0 3
F x ‏بابل‎ ‎0
تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 174؛ بواسطة استبدال 2-(2- فلورو -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ل 2-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , ‎gh -2‏ أوكسوابورولان. ‎(M+H) 349.9 = +(M+H) LCMS‏ + الخطوة 2: 0-4[1-2[1-4 - بيوتيل (داي ميثيل)سيليل] أوكسي سيكلو هيكسيل] أوكسي -5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silylJoxycyclohexyl]oxy-5-‏ ‎methylsulfonylphenyl]-6-fluoro—2-methylisoquinolin—1-one‏ ‏يي ‎SL‏ 3 ,17850 ‎~o‏ 0 ‎F x‏ ‎CL‏ ‏0 ‏0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 180 الخطوة 1؛ بواسطة استبدال 6- فلورو -4-(2- فلورو -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ل 4- (2- فلورو -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون. تم استخدام المنتج الخام مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. ‎(M+H) 560.3 = +(M+H) LCMS‏ + الخطوة 3: 6- فلورو -4-[2-(ترانس -4- هيدروكسي سيكلو هيكسيل) أوكسي -5- ميثيل 5 سلفونيل فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎6-fluoro—4-[2-(trans—4-hydroxycyclohexyl)oxy—5-methylsulfonylphenyl]-‏ ‎2-methylisoquinolin—1-one‏ ‎Q 0‏ ‎HO,, 3 SL‏ ص _ ‎F >‏ ‎CL‏ ‏0
.2 ‏بيوتيل (داي ميثيل)سيليل ايثر بطريقة مشابهة للمثال 180 الخطوة‎ - t ‏تم نزع الحماية من‎ 8.8 - ‏1ل‎ (dd, 7.99 H), 1 (m, 8.53-8.49 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
H), 1 (m, 7.21-7.18 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.85 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, - ‏2ل‎ Hz, 10.0 = JI (dd, 6.78 H), 1 (s, 7.08 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 7.12
H), 3 (s, 3.10 H), 4 (m, 3.66-3.65 H), 1 (m, 4.46-4.44 H), 1 Hz, 2.4 5
LCMS H). 4 (m, 1.43-1.37 H), 2 (m, 1.73-1.71 H), 2 (m, 2.02-1.99 + (M+H) 446.0 = (M+H)+ ‏المثال 187: 7- فلورو -4-[2-(ترانس -4- هيدروكسي سيكلو هيكسيل) أوكسي -5- ميثيل‎
Ol -1- ‏سلفونيل فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين‎
T-fluoro—4-[2-(trans—4-hydroxycyclohexyl)oxy—-5-methylsulfonylphenyl]- 0 2-methylisoquinolin—1-one 4 0 5
OC
CC
N
F ~ 0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 186( بواسطة استبدال 4- برومو‎ ‏فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ل 4- برومو -6- فلورو -2- ميثيل أيزو‎ -7- .1 ‏كيونولين -1- أون في الخطوة‎ 5 8.8 - ‏1ل‎ (dd, 7.99 H), 1 (m, 8.16-8.14 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
H), 1 (m, 7.28-7.27 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.86 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 4 (m, 3.67-3.66 H), 1 (m, 4.43-4.42 H), 1 (s, 7.01 H), 2 (m, 7.18-7.12 1.39-1.32 Hj, 2 (m, 1.72-1.71 H), 2 (m, 1.98-1.97 H), 3 (s, 3.10 H), + (M+H) 446.0 = (M+H)+ LCMS H). 4 (m, 0
المثال 188: 4-[5- ‎di)‏ سلفونيل -2-(ترانس -4- هيدروكسي سيكلو هيكسيل) أوكسي فينيل]-6- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[5—ethylsulfonyl-2—-(trans—-4-hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]-6-fluoro-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‎HO, XN‏ ‎F aN‏ ‎CI‏ ‏5 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 186« بواسطة استبدال 2-(5- إيثيل سلفونيل -2- فلورو فينيل)-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎2-(5-ethylsulfonyl-2-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-‏ ‎dioxaborolane‏ 1 2-(2- 4,418 -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 0 3 ,2- داي أوكسوابورولان في الخطوة 1. ‎H), 1 (m, 7.97-7.94 H), 1 (m, 8.53-8.50 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎H), 1 Hz, 8.8 =J (d, 7.13 H), 1 (m, 7.22-7.18 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.82‏ ‎(m, 3.70-3.64 H), 1 (m, 4.46-4.44 H), 1 (m, 6.79-6.76 H), 1 (s, 7.08‏ 4 ‎H), 2 (m, 1.72-1.71 H), 3 (m, 2.00-1.88 H), 2 Hz, 7.6 = J (q, 3.16 H),‏ ‎(M+H) 460.1 = (M+H)+ LCMS H). 7 (m, 1.40-1.30 5‏ + المثال 189: 4-[5- إيثيل سلفونيل -2-(ترانس -4- هيدروكسي سيكلو هيكسيل) أوكسي فينيل]-7- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[5—ethylsulfonyl-2—-(trans—-4-hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]-7-fluoro-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏
الخطوة 1: 4-(5- إيثيل سلفونيل -2- فلورو فينيل)-7- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين - 1- أون ‎RV‏ ‎C 5‏ ‎F‏ ‎CC‏ ‏لا ‎F‏ ‏0 ‏تم تسخين خليط من 4- برومو -7- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون )100 مجم؛ ‎(A 0.39 5‏ مول)؛ 2-(5- ‎di)‏ سلفونيل -2- فلورو فينيل)-4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 ‎٠‏ 2- داي أوكسوابورولان ‎2-(5-ethylsulfonyl-2-fluorophenyl)-4,4,5,5-‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane‏ )148 مجم» 0.47 ‎Pd(dppf)CI2 «(Js Ale‏ (29 ‎ane‏ 0.04 مللي مول) 5 ‎K3PO4‏ )207 مجم؛ 0.98 مللي مول) في دايوكسان ‎6)dioxane‏ ‎(de‏ و ‎(Je 1) H20‏ إلى 70 درجة مئوية لمدة 18 ساعة تحت ‎N2‏ تم تركيز الخليط وتمت 0 تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎:1=PE: EA) Silica gel‏ 1) لإعطاء المركب 12 )70 مجم؛ حصيلة: 749( كمادة صلبة صفراء. ‎+(M+H) LCMS‏ = ‎(M+H) 364.1‏ + الخطوة 2: 4-[2-[0-4 - بيوتيل (داي ميثيل)سيليل] أوكسي سيكلو هيكسيل] أوكسي -5- إيثيل سلفونيل فينيل]-7- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- ‎Ol‏ ‎4-[2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silylloxycyclohexylJoxy-5- 5‏ ‎ethylsulfonylphenyl]-7-fluoro—2-methylisoquinolin—1-one‏ ‎RVs‏ ‎TOO‏ ‏0 ‏بال ‎F NS‏ 0
إلى محلول من ترانس ‎d=‏ - بيوتيل (داي ميثيل)سيليل] أوكسي سيكلوهكسان-1-ول )87 مجم؛ 0.38 ‎Ale‏ مول) في ‎DMF‏ جاف )2 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎NaH‏ )15 مجم؛ 0.38 ملي ‎«Joe‏ 760 في زبت معدني) في أجزاء تحت ‎N2‏ عند 0 درجة مئوية وتم تقليب الخليط عند 20 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك تمت إضافة المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1
(70 مجم؛ 0.19 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند 20 م لمدة 4 ساعات. تم إخماد الخليط باستخدام 1120 )5 ‎(Je‏ واستخلاصه باستخدام ‎x 3( EtOAC‏ 5 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق 182504 وتركيزه لإعطاء المركب المذكور في العنوان كصمغ أصفر )65 مجم) والذي تم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. ‎LCMS‏ ‎(M+H) 574.3 = +(M+H)‏ +
الخطوة 13 4-[5- إيثيل سلفونيل -2- (ترانس -4- هيدروكسي سيكلو هيكسيل) أوكسي فينيل]- 7- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[5—ethylsulfonyl-2—-(trans—-4-hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]-7-fluoro-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‎HO, XN‏ ‎x‏ 0 ‎F NS‏ 0 5 .تم نزع الحماية من - بيوتيل (داي ميثيل)سيليل ايثر بطريقة مشابهة للمثال 180 الخطوة 2. ‎(dd, 8.16 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 1ل = 9.2 ‎H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz,‏ ‎H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.82 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.4 = 21 (dd, 7.96 §‏ ‎(m, 4.42-4.42 H), 1 (s, 7.01 H), 2 (m, 7.18-7.11 H), 1 (m, 7.32-7.29‏ 1 ‎H), 3 (m, 1.97-1.88 H), 2 Hz, 7.6 = J (q, 3.18 H), 3 (s, 3.67 H),‏ -1.72 ‎(M+H) 460.1 = (M+H)+ LCMS H). 7 (m, 1.40-1.32 H), 2 (m, 1.71 0‏ +
المثال 190: 2- ميثيل -4-[5- ميثيل سلفونيل -2-(أوكسولان -3- يل أمينو) فينيل] أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-(oxolan-3-ylamino)phenyl]isoquinolin—‏ ‎1-one‏ ‏5 الخطوة 1: !1 -(2- برومو -4- ميثيل سلفونيل فينيل) أوكسولان -3-أمين 0 يا 0 ‎QL‏ ‎H Br‏ تم تقليب خليط من 2- برومو -1- فلورو -4- ميثيل سلفونيل بنزين )0.8 ‎can‏ 3.16 مللي ‎(Use‏ أوكسولان -3- أمين )1.38 جم؛ 15.8 ‎Ae‏ مول) 5 ‎K2CO3‏ )0.87 جم؛ 6.32 مللي مول) في ‎(de 15) DMSO‏ عند 100 درجة مئوية لمدة 5 ساعات. تم تبريده إلى درجة حرارة 0 الغرفة. وتمت إضافة الماء )50 مل). تم استخلاص الخليط باستخدام ‎EtOAC‏ (50 ملي لتر ‎x‏ ‏3) وتم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي (50 مل) وتجفيفه فوق ‎«(Na2804‏ ‏وترشيحه وتركيزه ‎٠.‏ تمت ‎dai‏ المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف ‎=PE: EA)‏ 50 : 1 ~3 : 1 ( لإعطاء المركب المذكور في العنوان (0.7 جم حصيلة: 69.16 0 . ‎(d, 8.00 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 1.2 ‎H), 1 Hz,‏ 7.74 ,0) ل - 8.8 ‎H), 1 Hz, 6.4 = J (d, 5.03 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 6.67 H), 1 Hz, 5‏ 4.23-4.13 ‎H), 1 (m, 3.83-3.76 H), 1 (m, 3.96-3.87 H), 2 (m, 4.07-3.98 H), 1 (m,‏ ‎(M+H)+ LCMS H). 1 (m, 1.98-1.88 H), 1 (m, 2.43-2.32 H), 3 (s, 3.03‏ = ‎(M+H) 320.0‏ ,+ 322.0 الخطوة 12 2- ميثيل -5[1-4- ميثيل سلفونيل -2-(أوكسولان -3- يل أمينو) فينيل] أيزو 0 كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-(oxolan-3-ylamino)phenyl]isoquinolin—‏ ‎1-one‏
ني
0{ ‎H‏ ‎XN‏ ‎CL‏ ‎o!‏ ‏تم تطهير خليط من 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 ,5 تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2~‏ ‎dioxaborolan—2-yl)isoquinolin—1-one‏ )100 مجم؛ 0.35 ‎Ale‏ مول)؛ المركب من 5 الخطوة 1 (102 مجم؛ 0.32 مللي مول)؛ ‎K3PO4‏ )186 مجم؛ 0.88 مللي مول) ‎Pd(dppf)CI2‏ )29 مجم؛ 0.04 مللي مول) في دايوكسان ‎S)dioxane‏ مل) و 120 )1 مل) 3 مرات بالنيتروجين ويعد ذلك تم التقليب عند 70 درجة مئوية لمدة 18 ساعة تحت ‎N2‏ تم ترشيح الخليط وتركيزه. تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان )56.02 مجم؛ حصيلة: 40.1 7( كمادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‎(dd, 7.89 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 8.54 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 0‏ 1ل - ‎H), 2 (m, 7.64-7.52 H), 1 (s, 7.69 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.4‏ 7.13 ,5) 1 ‎H), 1 Hz, 5.6 = J2 Hz, 8.8 = J1 (dd, 6.78 H), 1 (m, 7.13-7.08 H),‏ 4.17 ‎H), 1 (m, 3.72-3.64 H), 1 (m, 3.79-3.72 H), 1 (m, 3.94-3.86 H), 2 (s,‏ ‎H), 1 (m, 2.32-2.18 H), 3 (s, 3.07 H), 1 (m, 3.58-3.49 H), 3 (s, 3.67‏ ‎(M+H) 399.1 = (M+H)+ LCMS H). 1 (m, 1.76-1.63 5‏ + المثال 191: 2- ميثيل -5[1-4- ميثيل سلفونيل -2-(أوكسان -4- يل أمينو) فينيل] أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-(oxan—4-ylamino)phenyl]isoquinolin—1-‏ ‎one‏ ‏0 الخطوة 1: ‎1١1‏ -(2- برومو -4- ميثيل سلفونيل فينيل) أوكسان -4-أمين ‎N-(2-bromo-4-methylsulfonylphenyl)oxan-4-amine‏
‏د‎ 9
Swe ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 190 الخطوة ¢1 بواسطة استبدال‎ ‏أوكسان -3- أمين لأوكسولان -3-أمين.‎ - ‏1ل‎ (dd, 7.70 H), 1 Hz, 1.8 = J (d, 7.98 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 7.2=J(d, 4.85 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 6.70 H), 1 Hz, 1.8 = J2 Hz, 8.8 5
H), 2 (m, 3.60-3.52 H), 1 (m, 3.69-3.60 H), 2 (m, 4.08-3.99 H), 1 Hz, - (M+H)+ LCMS H). 2 (m, 1.68-1.55 H), 2 (m, 2.10-2.02 H), 3 (s, 3.03 336.0 +, (M+H) 334.0 ‏الخطوة 2: 2- ميثيل -4-[5- ميثيل سلفونيل -2-(أوكسان -4- يل أمينو) فينيل] أيزو‎ ‏كينولين -1- أون‎ 0 ‏يي‎ ‎o ~ 2
CI
0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 190 الخطوة 2؛ بواسطة استبدال‎ ‏ا1-(2- برومو -4- ميثيل سلفونيل فينيل) أوكسان -4- أمين ل ل١-(2- برومو -4- ميثيل‎ ‏سلفونيل فينيل) أوكسولان -3-أمين.‎ - ‏1ل‎ (dd, 7.85 H), 1 Hz, 7.6 = J (d, 8.52 5 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 5 2 (m, 7.63-7.52 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.67 H), 1 Hz, 2.0 = J2 Hz, 8.8 1 Hz, 7.6 = J (d, 4.00 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 6.81 H), 2 (m, 7.16-7.11 H), 3.51-3.42 H), 1 (m, 3.63-3.54 H), 3 (s, 3.64 H), 2 (m, 3.93-3.82 H),
H). LCMS 1 (m, 1.37-1.24 H), 2 (m, 1.95-1.87 H), 3 (s, 3.06 H), 2 (m, + (M+H) 413.0 = (M+H)+ 0
المثال 192: 4-[2-[(ترانس -4- هيدروكسي سيكلو هيكسيل) أمينو]|-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون 4-[2-[(trans—4-hydroxycyclohexyl)amino]-5-methylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—1-one 90
HO 5 ‏زر ل‎ * “N
H x
CLA
0 5 تم تسخين خليط من 4-(2- فلورو -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون (150 ‎Me 0.45 cone‏ مول) وترانس -4- أمينو سيكلوهكسان-1-ول (417 مجم 3.62 مللي مول) في ‎(Je 0.2) NMP‏ لمدة 20 دقيقة عند 300-200 درجة مئوية. تمت تنقية المتبقى المائل إلى السمرة الذي تم تبريده بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان )55.64 ‎‘ade‏ 728.8( كمادة صلبة صفراء . - ‏1ل‎ (dd, 7.86 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 8.54 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 2 (m, 7.60-7.55 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.66 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.8
H), 1 (m, 3.91-3.85 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 6.79 H), 2 (m, 7.15-7.13 H),
H), 3 (s, 3.06 H), 1 (m, 3.37-3.34 H), 1 (m, 3.63-3.55 H), 3 (s, 3.67
LCMS H). 2 (m, 1.11-1.02 H), 2 (m, 1.44-1.35 H), 5 (m, 2.04-1.92 5 + (M+H) 427.1 = (M+H)+ المثال 193: 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثيل أمينو)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-ethylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—-1-one 0
‎AP‏ ‏5 0 7 ‎H‏ ‎x‏ ‏بابل ‏0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 190 الخطوة 2؛ بواسطة استبدال 2- برومو -لا-(سيكلو بروبيل ميثيل)-4- إيثيل سلفونيل أنيلين ل ل1-(2- برومو -4- ميثيل سلفونيل فينيل) أوكسولان -3-أمين. ‎(dd, 7.80 H), 1 Hz, 7.6 = J (d, 8.51 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 5‏ 1ل - ‎Hz, 8.0 =J (d, 7.15 H), 3 (m, 7.61-7.51 H), 1 Hz, 2.0 = J2 Hz, 8.8‏ 1 ‎H), 1 Hz, 4.8 = J ) 4.32 H), 1 Hz, 8.8 =J (d, 6.76 H), 1 (s, 7.13 H),‏ ‎7.2=J(t 1.29 H), 2 (m, 3.01 H), 2 Hz, 7.2 = J (q, 3.09 H), 3 (s, 3.62‏ ‎H). 2 (m, 0.12-0.05 H), 2 (m, 0.46-0.38 H), 1 (m, 0.95-0.89 H), 3 Hz,‏ ‎(M+H) 397.1 = (M+H)+ LCMS 0‏ + المثال 194: 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثيل أمينو)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‎AP‏ ‎Si‏ ‏لا 7 ‎H‏ ‎x‏ ‎SOR‏ ‏15 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 190 الخطوة 2؛ بواسطة استبدال 2- برومو -لا-(سيكلو بروبيل ميثيل)-4- ميثيل سلفونيل أنيلين ل ا1-(2- برومو -4- ميثيل سلفونيل فينيل) أوكسولان -3-أمين.
- ‏1ل‎ (dd, 7.80 H), 1 Hz, 7.6 = ‏ل‎ (d, 8.54 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 2 (m, 7.60-7.55 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.67 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.8
H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 6.77 H), 1 (s, 7.15 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 7.17 H),
H), 2 (m, 3.03-2.99 H), 3 (s, 3.06 H), 3 (s, 3.66 H), 1 (m, 4.24-4.23
LCMS H). 2 (m, 0.12-0.054 H), 2 (m, 0.45-0.37 H), 1 (m, 0.93-0.91 5 + (M+H) 383.1 = (M+H)+ -2- ‏ميثيل أمينو)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-7- فلورو‎ dug n ‏المثال 195: 4-[2-(سيكلو‎ ‏ميثيل أيزو كيونولين -1- أون‎ 4-[2—(cyclopropylmethylamino)-5-ethylsulfonylphenyl]-7-fluoro-2- methylisoquinolin—-1-one 0 gh -2 , 3 ,1- ‏الخطوة 1: 7- فلورو -2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل‎ ‏أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون‎
T-fluoro—2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2—-dioxaborolan—2- yl)isoquinolin—1-one
B
>
F NS
0 15 1.2( ‏تم تقليب خليط من المركب 4- برومو -7- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون‎ ‏جم‎ 2.38) bis(pinacolato)diboron ‏مول)؛ بيس (بيناكولات)دايبورون‎ Ae 4.69 can 0.47 ‏مجم‎ 429) Pd2(dba)3 ((Jse ‏مللي‎ 14.07 can 1.38) ACOK ‏مللي مول)»‎ 7 ‏عند‎ (Je 20)dioxane ‏مللي مول) في دايوكسان‎ 0.47 cane 224) X—phos 5 ‏مللي مول)‎ ‏تم تركيز الخليط وتمت تنفية المتبقي بواسطة عمود‎ .N 2 ‏تحت‎ de la 1 8 ‏لمدة‎ Lge ‏درجة‎ 70 20 . (756.3 ‏كروماتوجراف لإعطاء المركب المذكور في العنوان )0.8 جم؛ حصيلة:‎
H), 1 Hz, 4.2 = J2 Hz, 9.2 = ‏1ل‎ (dd, 8.42 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
1 (m, 7.42-7.35 H), 1 (s, 7.65 H), 1 Hz, 2.8 = J2 Hz, 9.2 = J] (dd, 8.06
+ (M+H) 304.1 = (M+H)+ LCMS ‏ساعة.(‎ 12 (s, 1.38 H), 3 (s, 3.64 H),
الخطوة 12 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثيل أمينو)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-7- فلورو -2- ميثيل
أيزو كيونولين -1- أون
4-[2—(cyclopropylmethylamino)-5-ethylsulfonylphenyl]-7-fluoro-2-
methylisoquinolin—1-one or
ب ‎x‏ © ‎F NS‏ 0
تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 193؛ بواسطة استبدال 7- فلورو ‎Jie -2- 0‏ -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو
كينولين -1- أون ل 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان
-2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2~‏
.dioxaborolan-2-yljisoquinolin-1-one
8.4 - ‏ل‎ )0, 7.82 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 8.17 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 7.11 H), 1 (m, 7.21-7.13 H), 1 (m, 7.38-7.29 H), 1 (s, 7.61 H), 1 Hz, 5
2 2, 7.2=J(q, 3.11 H), 3 (s, 3.67 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 6.77 H), 1 (s,
1 (m, 0.99-0.85 H), 3 Hz, 7.2 = J ) 1.31 H), 2 Hz, 6.8 = J (d, 3.01 H),
415.1 = (M+H)+ LCMS H). 2 (m, 0.17-0.02 H), 2 (m, 0.51-0.36 H),
+ (M+H) -2- ‏المثال 196: 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثيل أمينو)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-7- فلورو‎ 20
ميثيل أيزو كيونولين -1- أون
4-[2—(cyclopropylmethylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-7-fluoro-2- methylisoquinolin—1-one ‏يي‎ ‎Si ‎7 h
H
>
SOON
0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 195( بواسطة استبدال 2- برومو‎ ‏ميثيل)-‎ Jug ‏بروبيل ميثيل)-4- ميثيل سلفونيل أنيلين ل 2- برومو -لا-(سيكلو‎ ولكيس(-١-‎ 5 .2 ‏إيثيل سلفونيل أنيلين في الخطوة‎ -4
H), 1 Hz, 2.8 = J2 Hz, 9.2 = ‏1ل‎ (dd, 8.19 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 7.37 H), 1 Hz, 2.4 =J (d, 7.66 H), 1 Hz, 2.0 = J2 Hz, 8.8 = J] (dd, 7.86
H), 1 (s, 7.11 H), 1 Hz, 4.8 = J2 Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.18 H), 1 (m, 7.30 -
H), 3 (s, 3.06 H), 3 (s, 3.68 H), 1 (s, 4.14 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 6.77 0
H), 2 (m, 0.37 - 0.51 H), 1 (m, 0.84 - 0.98 H), 2 Hz, 6.8 = J (d, 3.01 + (M+H) 401.1 = (M+H)+ LCMS H). 2 (m, 0.02 - 6 ‏المتال 197: 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل -6-(تراي‎ ‏فلورو ميثوكسي) أيزو كينولين -1- أون‎ 4-[2—(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methyl-6- 5 (trifluoromethoxy)isoquinolin-1-one
Q 0 ‏ير‎ ‎0 ‏6وع‎ N ‏بابل‎ ‎0
خليط من 4- برومو -2- ميثيل -6-(تراي فلورو ميثيل) أيزو كينولين -1- أون )40 مجم؛ 3 مللي مول)؛ 2-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- ‎sla‏ أوكسوابورولان ‎2-[2-(cyclopropylmethoxy)=5-‏ ‎46)methylsulfonylphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane‏ مجم ‎Me 0.13 5‏ مول)؛ ‎K3PO4‏ (68 مجم؛ 0.33 مللي مول) 5 ‎Pd(dppf)CI2‏ )10 مجم؛ 0.01 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je 0.9)dioXane‏ وتمت إزالة الغاز من من 1120 (0.09 ‎(Je‏ ‏باستخدام ‎N2‏ لمدة عشر دقائق وبعد ذلك تم التقليب عند 60 م لمدة 1.6 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 10/86 (5 ‎(Je‏ وتجفيفه فوق 182504 وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي بواسطة طور عادي عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ 10 لإعطاء المركب المذكور في العنوان (27 ‎cane‏ 46 7). ‎(d, 8.51 § MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ 1ل = 8.4 ‎J1 (dd, 8.0 H), 1 Hz,‏ ‎1H), (s, 7.72 H), 1 (m, 7.85 H), 1 (s, 7.87 H), 1 Hz, 2.5 = J2 Hz, 8.7 =‏ ‎H), 3 (s, 3.23 H), 3 (s, 3.61 1H), (m, 3.86 H), 1 (m, 4.02 H), 2 (m, 7.39‏ ‎(M+H)+ LCMS H). 2 (m, 0.09 H), 2 (m, 0.31 H), 1 (m, 0.90‏ = 452.2 المثال 198: 4-(2-(سيكلو ‎dug yp‏ ميثوكسي)-5-(ميثيل سلفونيل) فينيل)-6- مينثوكسي -2- ميثيل أيزو كيونولين -12(1)- أون ‎4-(2—(cyclopropylmethoxy)—-5-(methylsulfonyl)phenyl)-6-methoxy-2-‏ ‎methylisoquinolin—1(2H)-one‏ ‎QL‏ ‎LO‏ ‏2 ‎XN‏ 0 0 ‎N ~‏ 0
تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمتال 90 الخطوة 2 )30 مجم؛ 0.075 مللي مول) في ‎NIN‏ = داي ميثيل أسيتاميد باستخدام كمية زائدة من 725 ميثوكسيد الصوديوم في ميثانول وتسخينه عند 85 درجة مئوية حتى مكتمل. كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ ‎EA 780-40)‏ في هيكسان 06806اعلى مدار 8 دقائق؛ بعد ذلك متساوي التأثير) لإعطاء المركب المذكور في العنوان 23 ‎cane‏ 0.056 ملي مول 774) في شكل مادة صلبة. ‎H) 2 (m., 0.06-0.20 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 0.27-0.43 ‎H) 3 (s, 3.73 H) 3 (s, 3.53 H) 3 (s, 3.22 H) 1 (m, 1.05 - 0.83 H) 2 (m,‏ ‎J=8.59 (d, 7.36 H) 1 (m, 7.20 - 7.04 H) 1 (s, 6.47 H) 2 (m, 4.16 —- 3.83‏ ‎(d, 8.23 H) 1 Hz, J=6.82 (d, 7.96 H) 1 (s, 7.81 H) 1 (s, 7.50 H) 1 Hz,‏ ‎414(M+H)+ LCMS: H). 1 Hz, J=8.59 10‏ المثال 199: 4-[3-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-6- ميثيل سلفونيل بيريدين -2- يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[3—(cyclopropylmethoxy)—-6-methylsulfonylpyridin—-2-yl]-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‏5 الخطوة 1: 6- ميثيل سلفونيل بيربدين -3-ول ‎6—methylsulfonylpyridin—3—ol‏ ‎Oo O‏ اا ‎or‏ ‎Ho” “ZN‏ تم شحن خليط من 6- كلورو بيريدين ‎aa 2.00) Js=3-pyridine‏ 15.44 مللي مول)؛ ‎Na2MeSO‏ )2.36 جم 23.16 مللي مول)ء ‎Cul‏ )882.16 مجم؛ 4.63 مللي ‎—L (dss‏ برولين )533.28 مجم؛ 4.63 مللي مول)؛ 5 ‎K2CO3‏ )640.19 مجم؛ 4.63 مللي مول) في ‎(Ue 20) DMSO‏ في أنبوب ميكروويف. تم تسخين الأنبوب محكم الغلق عند 140 م لمدة 3 ساعات تحت الموجات الدقيقة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة الماء (100 مل).
تم استخلاص الخليط باستخدام 10/86 )100 ملي لتر ‎x‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي )100 ‎(Je‏ وتجفيفها فوق 182504 وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎can 1.2(‏ 44.8 7( كمادة صلبة صفراء . ‎1H NMR (Methanol-d4, 400 MHz) § 8.24 (d, J - 2.4 Hz, 1 H), 7.94 (d,J 5‏ ‎Hz, 1 H), 7.37 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 3.15 (s, 3 H).‏ 8.4 = الخطوة 12 2-يودو-6- ميثيل سلفونيل بيريدين -3-ول و4-يودو-6- ميثيل سلفونيل بيريدين - 3-ول ‎2-iodo—6—methylsulfonylpyridin—3-ol and 4-iodo—-6-methylsulfonylpyridin—‏ 0 ام-3 ني ‎AP NSN‏ ‎AS SS |]‏ ‎HO I‏ تم تقليب خليط من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )3.0 ‎can‏ 17.34 مللي مول)؛ ا2 )6.6 ‎«pa‏ 26.01 مللي مول)» ‎Ae 26.20 «aa 2.2) NaHCO3‏ مول) ‎Kl‏ )0.72 جم؛ 4.34 مللي مول) في ‎(Ue 30) THF‏ و ‎(Je 30) H20‏ عند 60 م لمدة 18 ساعة. تمت إضافة الماء )100 ‎(Je‏ وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎EtOAC‏ (100 ملي لتر ‎x‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي )100 ‎(Je‏ وتجفيفها فوق ‎(Na2S04‏ وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء 4-يودو- 6- ميثيل سلفونيل بيريدين ‎Js=3-pyridine‏ )700.0 مجم) و2-يودو-6- ميثيل سلفونيل بيريدين ‎Js=3-pyridine‏ )700.0 مجم). 2-يودو-6- ميثيل سلفونيل بيريدين ‎—pyridine‏ ‏0 3- أول: ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 12.08 (brs, 1 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1‏ ‎H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3 H). 4-iodo-6-‏
‎methylsulfonylpyridin-3-ol: 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) § 12.0 (brs, 1 H),‏ ‎(s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 3.20 (s, 3 H).‏ 8.24 لخطوة 3: 3-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2-يودو-6- ميثيل سلفونيل بيريدين ‎3—(cyclopropylmethoxy)-2-iodo-6-methylsulfonylpyridine‏ ‏4 ‏اص ‏مي ‏5 ِ تم تقليب خليط من 2-يودو-6- ميثيل سلفونيل بيريدين ‎Jg=3-pyridine‏ )500.0 مجم؛ 7 مللي مول)؛ برومو ميثيل سيكلو برويان )248.4 ‎cane‏ 1.84 مللي مول) 5 ‎K2CO3‏ ‎(Use lle 33.4 cane 461.3)‏ في ‎ACN‏ )15 مل) عند 80 م لمدة 4 ساعات. تمت إضافة الماء )30 ‎(Je‏ وتم استخلاص الخليط باستخدام 10/6 )30 ملي لتر ‎x‏ 3). تم غسل الطبقات 0 العضوية المدمجة بمحلول ملحي )30 ‎(Ue‏ وتجفيفه فوق 182504 وترشيحها وتركيزها لإعطاء المركب المذكور في العنوان (500.0 مجم؛ 84.8 7%( ‎(d, 7.96 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 8.8 ‎H), 1 Hz,‏ 7.52 ,0) ل - 8.4 ‎H), 1 (m, 1.36-1.22 H), 3 (s, 3.22 H), 2 Hz, 6.8 = J (d, 4.09 H), 1 Hz,‏ ‎(M+1)+ 354.0 LCMS: H). 2 (m, 0.43-0.37 H), 2 (m, 0.69-0.57‏ الخطوة 4: 9 م ‎LN‏ ‏0 ‏> ‏.لا ‏0 ‏تم تقليب خليط من 3-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2-يودو-6- ميثيل سلفونيل بيريدين )140.0 مجم» 0.40 ‎Ae‏ مول)» 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي
أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-‏ ‎136.5)1,3,2-dioxaborolan—2-yljisoquinolin—1-one‏ مجم» 0.48 مللي مول)؛ ‎Ale 1.19 (pase 252.7) K3PO4‏ مول) 5 ‎PA(dppf)CI2‏ )29.2 مجم؛ 0.04 مللي مول) في دايوكسان ‎(Us S)dioxane‏ و ‎(de 1) H20‏ عند 70م لمدة 18 ساعة تحت ‎N2‏ تم ترشيح الخليط وتركيزه. تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (0. 81 ‎‘ade‏ 53.1 %( ‎(dd, 8.33 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 1ل = 8.4 ‎H), 1 Hz, 1.2 = J2 Hz,‏ ‎H), 1 (s, 7.74 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 7.83 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 8.07‏ 7.67 ‎H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 7.39 H), 1 Hz, 8.4 = J (t, 7.55 H), 1 Hz, 8.4 = J (t,‏ ‎(m, 1.10-0.98 H), 3 (s, 3.25 H), 3 (s, 3.60 H), 2 Hz, 6.8 = J (d, 4.01 0‏ 1 ‎(M+1)+ 385.1 LCMS: H). 2 (m, 0.23-0.17 H), 2 (m, 0.45-0.37 H),‏ المثال 200: 4-[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريدين ‎—4-pyridine‏ ‏يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- ‎Ol‏ ‎(cyclopropyl meth oxy)-2-methylsu Ifonylpyridin—-4-yl]-2-‏ -5]-4 ‎methylisoquinolin-1-one 5‏ الخطوة 1: 5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4-يودو-2- ميثيل سلفونيل بيريدين ‎5-(cyclopropylmethoxy)—-4-iodo-2-methylsulfonylpyridine‏ ‏0 0 / \ ‎AS‏ ‎I‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 199 الخطوة 3 بواسطة استبدال 4-يودو-6- ميثيل سلفونيل بيربدين -3-ول ل 2-يودو-6- ميثيل سلفونيل بيربدين ‎—pyridine‏ ‏3-ول.
- ‏ل‎ )0, 4.20 H), 1 (s, 8.32 H), 1 (s, 8.35 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
H), 2 (m, 0.67-0.58 H), 1 (m, 1.36-1.25 H), 3 (s, 3.23 H), 2 Hz, 7.2 (M+1)+ 354.0 LCMS: H). 2 (m, 0.44-0.37 ‏الخطوة 2: 4-[5-(سيكلو بروبيل ميتوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيربدين -4- يل]-2- ميثيل‎ ‏أيزو كيونولين -1- أون‎ 5
Q 0
Y NS
‏لض‎ ‏.لا‎ ‎0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 199 الخطوة 4؛ بواسطة استبدال‎ ‏3-(سيكلو‎ Jpyridine ‏ميثوكسي)-4-يودو-2- ميثيل سلفونيل بيربدين‎ Jug yp ‏5-(سيكلو‎ ‏ميثوكسي)-2-يودو-6- ميثيل سلفونيل بيريدين.‎ Jug
H), 1 Hz, 8.0 - ‏ل‎ (d, 8.31 H), 1 (s, 8.66 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 0 7.22 H), 1 Hz, 7.2 = J (t, 7.57-7.54 H), 2 (m, 7.70-7.66 H), 1 (s, 7.96 3 (s, 3.28 H), 3 (s, 3.57 H), 2 Hz, 6.8 = J (d, 4.12 H), 1 Hz, 8.0 = J (d,
H). 2 (m, 0.18-0.10 H), 2 (m, 0.43-0.27 H), 1 (m, 1.05-0.92 H), (M+1)+ 385.1 LCMS: —2-pyridine ‏المثال 201: 3[1-4-(سيكلو بروييل مينوكسي)-6- ميثيل سلفونيل بيريدين‎ 5 ‏يل]-7- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون‎
QAP
SN
LN
0 ‏يج‎ ‎F NS 0
‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 199 الخطوة 4؛ بواسطة استبدال‎ -2- ‏فلورو -2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان‎ -7 ‏داي‎ -2 , 3 ,1- Jie ‏يل) أيزو كينولين -1- أون ل 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا‎ ‏أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون.‎ - ‏ل‎ )0, 7.97 H), 1 Hz, 8.4 = ‏ل‎ (d, 8.07 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H 5 2 (m, 7.65-7.45 H), 1 (s, 7.75 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 7.83 H), 1 Hz, 7.6 (m, 1.11-0.98 H), 3 (s, 3.25 H), 3 (s, 3.61 H), 2 Hz, 6.4 = J (d, 4.01 H), (M+1)+ 403.1 LCMS: H). 2 (m, 0.27-0.15 H), 2 (m, 0.48-0.35 H), 1 ‏4-[3-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-6- ميثيل سلفونيل بيريدين -2- يل]-6- فلورو‎ :202 Jud ‏ميثيل أيزو كيونولين -1- أون‎ -2- 0 4-[3~(cyclopropylmethoxy)-6-methylsulfonylpyridin—-2-yl]-6-fluoro—2- methylisoquinolin—1-one
RV
0
F x
NS
0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 199 الخطوة 4 بواسطة استبدال‎ -2- ‏فلورو -2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان‎ -6 5 ‏داي‎ -2 , 3 ,1- Jie ‏يل) أيزو كينولين -1- أون ل 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا‎ ‏أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون.‎ 1 Hz, 6.4 = ‏2ل‎ Hz, 8.8 = ‏1ل‎ (dd, 8.37 § MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H
H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 7.82 H), 1 (s, 7.84 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 8.07 H),
Hz, 10.8 = J1 (dd, 7.18 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 10.8 = J1 (td, 7.45-7.36 0
H), 3 (s, 3.25 H), 3 (s, 3.59 H), 2 Hz, 7.2 = J (d, 4.03 H), 1 Hz, 2.4 = 2
LCMS: H). 2 (m, 0.28-0.20 H), 2 (m, 0.48-0.39 H), 1 (m, 1.15-1.03 (M+1)+ 403.1 ‏المثال 1203 4-[5-(سيكلو بروبيل ميتوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريدين -4- يل]-7- فلورو‎ ‏ميثيل أيزو كيونولين -1- أون‎ -2- 4-[5-(cyclopropylmethoxy)-2-methylsulfonylpyridin-4-yl]-7-fluoro-2- 5 methylisoquinolin—1-one 0 0
Y Ne XC 0 - >
F NS
0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 200 الخطوة 2؛ بواسطة استبدال‎ -2- ‏فلورو -2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان‎ -7 ‏أيزو كينولين -1- أون ل 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي‎ (&L 0 ‏أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون.‎ ‏1ل‎ (dd, 7.97 H), 1 Hz, 8.4 = ‏ل‎ (d, 8.08 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H
H), 1 (s, 7.75 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 7.83 H), 1 Hz, 2.8 = ‏2ل‎ Hz, 9.2 =
J2 Hz, 9.2 - ‏1ل‎ (dd, 7.50 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 9.2 = ‏1ل‎ (td, 7.62-7.55
H), 3 (s, 3.25 H), 3 (s, 3.61 H), 2 Hz, 6.8 = J (d, 4.01 H), 1 Hz, 5.2 = 5
LCMS: H). 2 (m, 0.24-0.18 H), 2 (m, 0.46-0.39 H), 1 (m, 1.11-0.99 (M+1)+ 403.2 ‏المثال 1204 4-(2- إيثوكسي -5- إيثيل سلفونيل ثيوفين -3- يل) -2- ميثيل أيزو كيونولين‎ ‏أون‎ -1- 4~(2-ethoxy—-5-ethylsulfonylthiophen—3-yl)-2-methylisoquinolin—-1-one 0
‎od‏ ‎A‏ اج ‎“No A‏ >< لا 0 تم تقليب خليط من 3- برومو -2- إيثوكسي -5- إيثيل سلفونيل ثيوفين )18.0 مجم؛ 0.06 ‎Ale‏ مول)» 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- ‎(de‏ أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2—dioxaborolan-2-yljisoquinolin-1- 5‏ 6 (24 مجم؛ 0.08 مللي مول)» ‎K3PO4‏ )42 مجم؛ 0.20 ‎Ale‏ مول) 5 ‎Pd(dppf)CI2‏ ‏)6 مجم؛ 0.008 ‎lle‏ مول) في دايوكسان ‎(ds 0.5)dioxane‏ و ‎H20‏ )0.05 مل) عند 0م لمدة 1.5 ساعة. تم ‎Cua‏ خليط التفاعل بعد ذلك على الماء )6 ‎(Je‏ واستخلاصه باستخدام ‎X 2) EtOAc‏ 5 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق ‎(Na2804‏ وترشيحها 0 1 وتركيزها تحت ضغط منخفض ‎٠.‏ تمت تنفية المتبقي بواسطة طور عادي عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان )10.5 مجم 46 7). ‎(d, 8.29 § MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ ل = 7.9 ‎J (dd, 7.71 H), 1 Hz,‏ ‎(m, 4.25 H),1Hz, 7.9 =J(d, 7.35 3H), (m, 7.57 H), 1 Hz, 7.6 7.6, =‏ 2 ‎(M+1)+ 378.05 LCMS: H). 6 (m, 1.24 2H), (m, 3.38 3H), (s, 3.54 H),‏ المثال 205: 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثيل أمينو)-5- إيثيل سلفونيل ثيوفين -3- يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[2—(cyclopropylmethylamino)-5-ethylsulfonylthiophen-3-yl]-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏
‎Ss \‏ ‎VEN‏ ‎x‏ ‎NO‏ ‏0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 204( بواسطة استبدال 3- برومو -1١-(سيكلو‏ بروبيل ميثيل)-5- إيثيل سلفونيل ثيوفين -2- أمين ل 3- برومو -2- إيثوكسي - 5- إيثيل سلفونيل ثيوفين. ‎(d, 8.30 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H 5‏ ل = 8.0 ‎(m, 7.70 H), 1 Hz,‏ 1 ‎J (d, 7.26 1H), (s, 7.32 1H), (s, 7.5 H), 1 Hz, 7.6 7.6, = J (dd, 7.53 H),‏ ‎2H), (m, 2.95 H), 2 (m, 3.25 3H), (s, 3.53 1H), (m, 6.91 H), 1 Hz, 8.0 =‏ ‎(m, 0.18 2H), (m, 0.43 1H), (m, 1.05 H), 3 Hz, 7.3 7.3, = J (dd, 1.20‏ 2 ‎(M+1)+ 403.1 LCMS: H).‏ 0 المثال 206: 4-[3-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-6- إيثيل سلفونيل بيريدين ‎—2-pyridine‏ يل]- 2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4~[3~(cyclopropylmethoxy)-6-ethylsulfonylpyridin—2-yl]-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‏الخطوة 1: 5- برومو -2- إيثيل سولفانيل بيريدين سمج اا ‎Br‏ ‏إلى محلول من 5,2 = داي برومو بيربدين 001706/ا25(0 جم؛ 105.5 مللي مول) في لامائي ‎DMSO‏ )50 مل) عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎NaSEt‏ )13.3 جم 158.3 ‎Ale‏ مول) في جزءٍ واحد . تم تقليب الخليط لمدة 18 ساعة. تم بعد ذلك تخفيفه بالماء (500 مل) واستخلاصه باستخدام أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (200 ملي لتر * 3). تم غسل الطبقات العضوية 0 المدمجة بواسطة محلول ملحي وتجفيفها فوق ‎(Na2S04‏ وترشيحها وتركيزها تحت ضغط
منخفض. تمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف ‎=PE: EA)‏ 20: 10~1: 1) لمنح المركب المذكور في العنوان كزيت بلون أصفر فاتح )21 9 حصيلة: 791.3(
H), 1 Hz, 0.4 = ‏2ل‎ Hz, 2.0 = J1 (dd, 8.49 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H - ‏2ل‎ Hz, 8.4 = ‏1ل‎ (dd, 7.08 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.59 217.8 LCMS: H). 3 (t, 1.38 H), 2 Hz, 7.2 = J (q, 3.16 H), 1 Hz, 0.8 5 219.8 ¢«(M+1)+ ‏الخطوة 2: 5- برومو -2- إيثيل سلفونيل بيريدين‎ 47 ar
Br AN إلى محلول من المركب المذكور في العنوان يشكل الخطوة 1 )21 جم؛ 96.3 مللي مول) في ‎(Je 200) DCM 0‏ تمت إضافة ‎M-CPBA‏ )58.2 جم؛ 289 ملي ‎«Use‏ 785 نقاء) ‎shay‏ عند 0 درجة مئوية وبعد ذلك تم التقليب عند 20 درجة مئوية ‎saad‏ 3 ساعات. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام 8182503 مائي مشبع )200 مل) وبعد ذلك تم الاستخلاص باستخدام ‎DCM‏ )200 ملي لتر 7 2). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة ب 11811003 مائي مشبع )200 مل)؛ ماء )200 مل)؛ ومحلول ملحي )200 ‎(Je‏ وتجفيفه فوق 82504 وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض لإعطاء 22 ‎pha‏ من المركب المذكور في العنوان الخام (-790 نقاء) في شكل ‎sale‏ صلبة تم استخدام في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. = ‏1ل‎ (dd, 8.13 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 8.82 56 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 2 Hz, 7.2 =J (a, 3.43 Hz), 8.0 = J (d, 8.01 H), 1 Hz, 2.0 = J2 Hz, 8.4 251.8 ¢(M+1)+ 249.8 LCMS: H). 3 Hz, 7.2 = J (t, 1.33 H), ‏الخطوة 3: 2- إيثيل سلفونيل -5- ميثوكسي بيربدين‎ 20 ل ‎NSN‏
إلى محلول من المركب المذكور في العنوان يشكل الخطوة 2 (21 جم؛ 84 مللي مول) في ‎(Je 150) MeOH‏ تمت إضافة ‎MeONa‏ )11.3 جم» 210 مللي مول). تم ارتجاع الخليط لمدة 5 ساعات. تم بعد ذلك تبريد إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه تحت ضغط منخفض. تم سحن المتبقي باستخدام ‎Jug pol‏ ايثر وترشيحه. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض لإعطاء المركب المذكور في العنوان (4.5 جم؛ حصيلة؛ 723 خطوتين) كزبت أصفر. ‎(d, 8.42 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 2.8 ‎H), 1 Hz,‏ 8.07 ,0) ل - 8.4 ‎(dd, 7.37 H), 1 Hz‏ 1ل = 8.8 ‎H), 1 (s, 3.97 H), 1 Hz, 2.8 = J2 Hz,‏ 3.38 ‎H). Hz,3 7.2 = J (t, H),1.30 2 Hz, 7.2 = J (q,‏ الخطوة 4: 6- إيثيل سلفونيل ‎Can‏ -3-ول ب 9 5 > رك
‎HO 10‏ تم تسخين المركب المذكور في العنوان يشكل الخطوة 3 )4.5 جم؛ 22.4 مللي مول) وهيدروكلوريد البيريدينيوم (26 جم 224 مللي مول) إلى 160 م لمدة 4 ساعات. تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتخفيفه بالماء )100 مل) واستخلاصه باستخدام ‎EtOAC‏ (100 ملي لتر ‎Xx‏ ‎٠ 6‏ تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي (200 مل) وتجفيفه فوق ‎Na2S04‏
‏5 وتركيزه. تمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف لمنح المركب المذكور في العنوان (3 جم؛ 272( كمادة صلبة صفراء . ‎J (d, 8.45 1H), (s, 8.86 1H), (s, 8.87 6: MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ ‎(dd, 7.93 H), 1 Hz, 8.4 =‏ 1ل = 8.8 ‎=J(q, 3.82 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz,‏ ‎(M+1)+ 187.9 LCMS: H). Hz,3 7.2 = J ) H),1.72 2 Hz, 7.2‏
‏0 الخطوة 15 6- إيثيل سلفونيل -2-يودو بيريدين -3-ول و6- إيثيل سلفونيل -4-يودو بيربدين -3-ول
‎RV‏ ‎QR NIN‏ ‎N‏ | م ‎XN‏ >< مي 4" ٍ < كمي إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 4 )3 ‎con‏ 16 مللي مول) في خليط من ‎(Je 20) THF‏ و 1120 (20 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎Kl‏ )662 مجم؛ 4 ‎Ae‏ مول) ويود (6.1 جم؛ 4 مللي مول). تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ‎dang‏ ذلك تم تسخينه إلى 60م لمدة 17 ساعة أخرى. تم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه تحت ضغط منخفض لإزالة ‎THF‏ تم تخفيف الخليط بالماء (100 ‎(de‏ واستخلاصه باستخدام ‎DCM‏ )10 ملي لتر ‎x‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي وتجفيفها فوق 4 ؛ وترشيحه وتركيزه. تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح 6- إيثيل سلفونيل -2-يودو بيريدين -3-ول و6- إيثيل سلفونيل -4-يودو بيريدين -3-ول كمواد صلبة 0 بيضاء. 6- إيثيل سلفونيل -2-يودو بيريدين -3-ول ‎MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ ه 7.85 ‎(d,‏ ل = 8.4 ‎(d, 7.31 1H), Hz,‏ ل - ‎(t 1.11 H), 2 Hz, 7.2 = J (q, 3.30 H), 1 Hz, 8.4‏ ل - 7.2 ‎LCMS: H). 3Hz‏ ‎6-ethyl ¢(M+1)+ 313.8‏ سلفونيل ‎(DMSO-d6, NMR 1H :Js—pyridin-3 sa5——4‏ ‎H, 2 Hz, 7.2 = J (q, 3.31 H), 1 (s, 8.18 1H), (s, 8.23 6 MHz) 400‏ ‎LCMS: H). 3 Hz 7.2 = J (t, 1.10 peak), solvent with overlapped 5‏ 313.8 ‎(M+1)+‏ ‏الخطوة 6: 3-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-6- إيثيل سلفونيل -2-يودو بيريدين ‎3~(cyclopropylmethoxy)-6-ethylsulfonyl-2-iodopyridine‏ ‏4 ‎NSN‏ ‎Io‏ ‏0 ‏ا
تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 199 الخطوة 3؛ بواسطة استبدال 6 إيثيل سلفونيل 27 يودو بيريدين -3- ول ل 2 يودو -6- ميثيل سلفونيل بيريدين 3-7 ول. ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz) § 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.4‏ ‎Hz 1 H), 4.02 (d, J = 6.8 Hz 2 H), 3.40 (9, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.38-1.26‏ ‎(m, 4 H), 0.77-0.73 (m, 2 H), 0.49-0.46 (m, 2 H). LCMS: 367.8 (M+1)+ 5‏ الخطوة 7: 4-[3-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-6- إيثيل سلفونيل بيربدين ‎—2-pyridine‏ يل]- 2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون يي ‎EN So‏ ‎LN‏ ‏0 ‏> ‏لا ‏0 ‏إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 6 (45 مجم؛ 0.12 مللي مول) و2- 0 ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoquinolin—1-‏ ‏686 مجم» 0.16 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je 2.5)dioxane‏ و 120 )0.5 ‎(de‏ ‏تمت إضافة ‎Pd(dppf)CI2‏ )9 مجم؛ 0.013 ‎A‏ مول) 5 ‎K3PO4‏ )86 مجم 0.4 مللي مول) في ‎eda‏ واحد عند درجة حرارة الغرفة تحت 2ل. تم تقليب الخليط ‎sad‏ 12 ساعة عند 90 درجة مئوية تحت 12ا. تمت إضافة الماء (15 ‎(Je‏ وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎DCM‏ )30 ملي لتر ‎x‏ 3). تم تجفيف الأطوار العضوية المدمجة فوق ‎(NA2SO4‏ وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (16 مجم حصيلة: 732( في شكل مادة صلبة. ‎(d, 8.52 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 0‏ ل = 7.6 ‎=J(d, 8.11 H), 1 Hz,‏ 8.8 ‎Hz 8.8=J(d, 7.42 H), 1 (m, 7.53-7.49 H), 1 (m, 7.61-7.56 H), 1 Hz‏ 1
H), 2 Hz 7.2 = J (d, 3.92 H), 1 Hz 7.6 = J (d, 7.34 H), 1 (s, 7.38 H), 1 (m, 1.08-1.02 H), 3 (t, 1.33 H), 2 Hz, 6.8 = J )4 3.41 H), 3 (s, 3.68 (M+1)+ 399.1 LCMS: H). 2 (m, 0.22-0.21 H), 2 (m, 0.54-0.48 ‏ا‎ المثال 207: 4-[5-(سيكلو ‎dug yp‏ ميتثوكسي)-2- إيثيل سلفونيل بيريدين -4- يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون الخطوة 1: 5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2- إيثيل سلفونيل -4-يودو بيربدين ‎oO pe‏ ‎N Ss _-‏ 5" ب تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 199 الخطوة 3 بواسطة استبدال 6- إيثيل سلفونيل -4-يودو بيريدين -3-ول ل 2-يودو-6- ميثيل سلفونيل بيريدين -3-ول. ‎(s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 4.12 (d, J = 0‏ 8.48 ة ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz)‏ 6.8 Hz 2 H), 3.37 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.39-1.27 (m, 4 H), 0.76-0.73 (mM, 2 H), 0.48-0.46 (m, 2 H). LCMS: 367.8 (M+1)+ الخطوة 2: 4-[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2- إيثيل سلفونيل بيربدين -4- يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون 9 0
Y Na Ss _ 0 = <> ‏.لا‎ 0 15 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 206 الخطوة 7 بواسطة استبدال 6- إيثيل سلفونيل -4-يودو بيريدين -3-ول ل 3-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-6- إيثيل سلفونيل -2-يودو بيريدين.
(s, 8.05 H), 1 (s, 8.45 H), 1 (m, 68.54-8.52 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
H), 1 Hz 8.8 = J (d, 7.16 H), 1 (m, 7.56-7.52 H), 1 (m, 7.63-7.58 1 1.36 H), 2 Hz, 7.2 = J (q, 3.44 H), 3 (s, 3.68 H), 2 Hz 7.2 = J (d, 4.01
H). 2 (m, 0.19-0.18 H), 2 (m, 0.50-0.48 H), 1 (m, 1.09-1.05 H), 3 (t, (M+1)+ 399.1 LCMS: 5 -1(-6- ‏المثال 208: 4-[5-(2- هيدروكسي إيثيل سلفونيل)-2- ميثوكسي فينيل]-2- ميثيل‎ ‏ميثيل بيرازول -4- يل) أيزو كينولين -1- أون‎ ‏الخطوة 1: 2-(4- ميثوكسي فينيل)سولفائيل أسيتات إيثيل‎ 9 ‏ل‎ ‎5 ‎_O تتم تقليب 4- ‎oS gine‏ بنزين-1 -ثيول )15.7 ‎pn‏ 0.11 مول)ء؛ 2- برومو أسيتات إيثيل )18.8 جم؛ 0.11 ‎K2CO3 5 (Use‏ )46.6 جم؛ 0.34 مول) في أسيتون ‎acetone‏ )200 ‎(de‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. بعد ذلك تم ترشيح الخليط. بعد المعالجة المستخلصة ل ‎CH2CI2‏ وكروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ كروماتوجراف ‎PE :EA)‏ = 1: 0 ~ 10: 1( تم الحصول على المركب المذكور في العنوان )21.1 ‎can‏ 783.3( كزيت عديم اللون. 1H NMR: (CDCI3, 400 MHz) 6 7.40 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 2 H), 5 6.86 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 2 H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.80 )5, 3H), 3.02 ) J = 7.2 Hz, 2 H), 2.03 (s, 3 H). LCMS: 139.0 (M-87)+ ‏الخطوة 2: 2-(4- ميثوكسي فينيل) سلفونيل أسيتات إيثيل‎
‎an‏ ‏0 ‏0 ‏تمت إضافة /00-008 )80.3 جم؛ 467 مللي مول) إلى المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 (21.1 ‎(Ale 93.4 can‏ مول) في 0112012 )500 مل). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة؛ تم إخضاع الخليط للمعالجة المستخلصة ل 0112012 8 كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 1: 0 ~ 1: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )20.0 جم؛ 83.3 0 كزيت عديم اللون. ‎H), 2 Hz, 2.0 = J2 Hz, 6.8 = J1 (dd, 7.85 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR: 1H‏ ‎H), 2 Hz, 6.0 =J (t 4.39 H), 2 Hz, 2.0 = J2 Hz, 6.8 = J1 (dd, 7.04‏ 3.90 ‎(M+Na)+ 280.9 LCMS: H). 3 (s, 1.89 H), 2 Hz, 6.0 = J ) 3.43 H), 3 (s,‏ الخطوة 3: 2-(3- برومو -4- ميثوكسي فينيل) سلفونيل إيثانول ‎OH‏ 0 ‎x‏ ‏6 ‏0_ ‏تمت إضافة ‎Br2‏ )25 جم» 155.0 مللي مول) قطرة قطرة على مدار 30 دقيقة إلى المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 )8.0 جم؛ 31.0 مللي مول) في حمض أسيتيك ‎acetic‏ ‎(Je 100) acid‏ عند 0 درجة مئوية. تم تسخين الخليط عند 50 درجة ‎sad Liga‏ 12 ساعة. 5 تمت إضافة 8182503 مائي )200 ‎(de‏ وتم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 8 باستخدام ‎Na HCO3‏ ماثي مشبع . تم إخضاع الخليط لمعالجة مستخلصة ‎EA J‏ وكروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 1: 0 ~ 1:1( لإعطاء المركب المذكور في العنوان )2.7 ‎pa‏ 27.3 7( في شكل مادة صلبة.
- ‏1ل‎ (dd, 7.87 H), 1 Hz, 2.4 = ‏ل‎ (d, 8.11 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H (m, 4.05-4.00 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.04 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.8 + (M+Na) 318.9 316.9, LCMS: H). 3 (m, 3.34-3.67 H), ‏الخطوة 4: 2-[2-(3- برومو -4- ميثوكسي فينيل) سلفونيل إيثوكسي] أوكسان‎ o ‏م071حر‎ ‎x ‎6 ‎© 5 10) CH2CI2 ‏إلى المركب المذكور في العنوان من الخطوة 3 )1.0 جم؛ 3.4 مللي مول) في‎ ‏يلي ذلك بيربدينيوم‎ (se ‏مللي‎ 17.0 can 1.4( char H2= ‏مل) تمت إضافة 4,3- داي هيدرو‎ ‏مول). بعد التقليب عند درجة حرارة‎ (Ale 0.34 ‏سلفونات (64.6 مجم؛‎ toluene ‏م-تولوين‎ ‏الغرفة 12 ساعة؛ تم إخضاع الخليط للمعالجة المستخلصة ل 0112012 8 كروماتوجراف جل‎ 1.1( ‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ )1 :5 - 0 :1 = PE :EA) Silica gel ‏السيليكا‎ 0 ‏كزيت أصفر.‎ 0 85.6 ‘a> - ‏1ل‎ (dd, 7.86 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 8.11 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H =4.0 J1 (dd, 4.51 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 7.00 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.8 (m, 3.84-3.79 H), 3 (s, 3.98 H), 1 4.09-4.03(m, H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz,
H), 2 (m, 3.45-3.42 H), 1 3.50-3.46(m, H), 1 (m, 3.79-3.74 H), 1 5 (M+Na)+. 403.0 401.0, LCMS: H). 6 (m, 1.58-1.37 4 ‏الخطوة 5: 2-[2- ميثوكسي -5-[2-(أوكسان -2- يل أوكسي) إيثيل سلفونيل] فينيل]-4,‎ ‏تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان‎ - 5 , 5, o ‏م07‎ ‏اهن‎ ‎1 ‏م‎ ‎0 85
تم تقليب المركب المذكور في العنوان من الخطوة 4 (700 مجم؛ 1.8 مللي ‎(dss‏ 4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎Jie‏ -2-(تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ) 938 ‎cane‏ 3.6ملي ‎PA(dppf)CI2Jse‏ ( (263 مجم؛ 0.36 ‎Ak‏ مول) ‎AcOK‏ )1.05 جرام» 10.8 ‎A‏ مول) في 4,1- دايوكسان ‎(Je T)dioxane‏ عند 70 درجة مئوية لمدة 12 ساعة. بعد عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 1:
0 - 1: 1) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان (300 مجم؛ 739.2( كزيت أصفر. ‎(d, 8.20 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 2.4 ‎(dd, 7.94 H), 1 Hz,‏ 1ل - ‎Hz, 4.0 = J (t, 4.52 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 6.95 H), 1 Hz, 2.8 = J2 Hz, 8.8‏ ‎J 3.43(t, H), 2 (m, 3.82-3.74 H), 3 (s, 3.91 H), 2 (m, 4.08-4.01 H), 1‏ =
‎(s, 1.35 H), 6 (m, 1.58-1.42 H), 2 Hz, 2.4 0‏ 12 ساعة.( ‎LCMS:‏ 343.0 ‎(M+H-THP)+.‏ ‏الخطوة 6: 4-[2- ميثوكسي -5-[2-(أوكسان -2- يل أوكسي) إيثيل سلفونيل] فينيل]-2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) أيزو كينولين -1- أون
‏يي ‏حب ‎OTHP‏ © < ض » ‎CIA‏ ‏0
‏5 .تم تسخين المركب المذكور في العنوان من الخطوة 5 )325 ‎cane‏ 0.76 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 41؛ الخطوة 2 )201 ‎cane‏ 0.64 مللي ‎Pd(dppf)CI2 «(Je‏ )66 مجم؛ 0.08 ‎(Ale‏ مول) و8006 )125 ‎cane‏ 1.28 مللي مول) في 4,1- دايوكسان 686 مل) عند 70 درجة مثوية لمدة 12 ساعة. بعد عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 5: 0-1: 1) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان
‏0 (80 مجم؛ 23.6 7( كمادة صلبة بلون رمادي.
- ‏1ل‎ (dd, 8.03 H), 1 Hz, 8.4 = ‏ل‎ (d, 8.48 § MHz) 400 (CDCI3, NMR: 1H 2 (m,,7.58-7.69 H) 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.88 , H) 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.8 4.06- H), 2 Hz, 4.4 = J (t, 4.50 H), 1 (s, 7.06 H), 2 (m, 7.14-7.18 H), 3.71- H), 3 (s, 3.84 H), 1 (m, 3.84-3.90 H), 3 (s, 3.93 H), 1 (m, 4.15 1 3.41-3.47(m, H), 2 Hz, 5.6 = J ) 3.49 H), 3 (s, 3.65 H), 2 (m, 3.80 5 +. (M+H-THP) 454.1 ¢(M+H)+ 538.2 LCMS: H). 6 (m, 1.25-1.67 H), الخطوة 7: 4-[5-(2- هيدروكسي إيثيل سلفونيل)-2- ميثوكسي فينيل]-2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) أيزو كينولين -1- أون 4-[5-(2-hydroxyethylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]-2-methyl-6-(1- methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-1-one 0
LP
<4
N | Q ‏بابل‎ ‎0 تم تقليب المركب المذكور في العنوان من الخطوة 6 )80 ‎cone‏ 0.15 مللي ‎(se‏ وبيريدينيوم م0- تولوين سلفونات (59 مجم؛ 0.31 ‎le‏ مول) في ‎DOM‏ )2 مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات. بعد أن تمت التنقية بواسطة ‎TLC‏ تحضيري ‎DCM: MeOH)‏ = 10: 1(¢ تم الحصول على المركب المذكور في العنوان (16.47 ‎cane‏ 724.4( كمادة صلبة لونها أبيض مصفر. - ‏1ل‎ (dd, 8.05 H), 1 Hz, 8.4 = ‏ل‎ (d, 68.49 MHz) 400 (CDCI3, NMR: 1H
H), 1 (s, 7.68 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.88 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.8
H), 1 Hz, 1.2 =J (d, 7.12 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 7.20 H), 2 (m, 7.59-7.62 (s, 3.66 H), 3 (s, 3.86 H), 3 (s, 3.94 H), 2 (m, 4.03-4.11 H), 1 (s, 7.07 454.1 LCMS: H). 1 Hz, 6.4 = J (t, 2.72 H), 2 Hz, 5.2 = J 4.16(t, H), 3 0 + (M+H)
‏-[4-(سيكلو بروييل ميتثوكسي)-2- فلورو -5-[2- ميثيل -6-(1- ميثيل‎ N :209 ‏المثال‎ ‏بيرازول -4- يل) -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل] فينيل] إيثان سولفوناميد‎
N-[4-(cyclopropylmethoxy)-2—-fluoro—-5-[2-methyl-6-(1-methylpyrazol- 4-yl)-1-oxoisoquinolin-4-ylJphenyl]ethanesulfonamide 3
NHSO,Et
Se
N 0
Ng | Q (CL 0 5 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان في 4 الخطوات بطريقة مشابهة مثل المثال 86 باستثناء‎ ‏بميثوكسيد الصوديوم‎ cyclopropylmethanol ‏ميثانول‎ Jugs ‏أنه تم استبدال ألكوكسيد سيكلو‎ .1 ‏في الخطوة‎ 1 Hz, 8.4 = J (d, 8.26 H), (s,1 9.46 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H
H), (s,1 7.42 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 7.34 H), (s,1 7.84 H), 1 (s, 8.17 H), 10
H, 2 (m, 3.97-3.96 H), 1 Hz, 12.4 =J (d, 7.16 H), 1 (m, 7.27-7.25 3.13-3.07 H), 3 (s, 3.54 H), 3 (s, 3.85 peak), solvent with overlapped
H), 2 (m, 0.27-0.22 H), 1 (m, 0.91-0.90 H), 2 (m, 1.30-1.26 H), 2 (m, + (M+1) 511.1 LCMS: H). 2 (m, 0.04-0.09 -4- ‏المثال 210: 4-(5- إيثيل سلفونيل -2- ميثوكسي فينيل)-2- ميثيل -6-(111- بيرازول‎ 5 ‏يل) أيزو كينولين -1- أون‎ ‏له‎ ‎5 ‏ري"‎ ‏و لا‎ ‏يل‎ Q
CL
06
تم تحضير المركب المذكور في العنوان في طريقة مشابهة للمثال 79 باستخدام 4-(تترا ميثيل - 1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -111- بيرازول بدلاً من 1- ميثيل -4-(تترا ميثيل = 1 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -11- بيرازول.
H), 2 (s, 8.02 H), 1 Hz, J=8.4 (d, 8.26 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H
J=8.8 (d, 7.42 H), 1 (s, 7.50 H), 2 (m, 7.75-7.79 H), 1 (m, 7.97-8.00 5 (a, 3.31 H), 3 (s, 3.54 H), 3 (s, 3.82 H), 1 Hz, J=1.2 (d, 7.16 H), 1 Hz, + (M+1) 424.0 LCMS: 3H). Hz, J=7.2 (t, 1.13 H), 2 J=7.2, المثال 211: 4-(2- إيثوكسي -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎4-(2—-ethoxy-5-methylsulfonylphenyl)-2-methyl-6-(1-methylpyrazol-4- 0‏ yl)isoquinolin—1-one ‏ليه‎ ‎SS ‎N bs C
Ng | Q (CO 0 تم تحضير 2-(2- إيثوكسي -5-ميثان سلفونيل فينيل)-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان في طريقة مشابهة ‎Jal‏ 90؛ الخطوة 1 واقترانه بمركب العنوان من المثال 41 الخطوة 2 بطريقة مشابهة للمثال 90( الخطوة 2 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. 1 8.06-8.02(m, H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 8.48 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H =J (d, 7.61 1H), (s, 7.62 H), 1 (s, 7.68 H), 1 Hz, 2.8 = J (d, 7.89 H), 7.08 H), 1 Hz, 8.8 =J (d, 7.14 H), 1 Hz, 1.2 = J (d, 7.18 H), 1 Hz, 1.6 (s, 3.12 H), 3 (s, 3.66 H), 3 (s, 3.94 H), 2 Hz, 7.2 = J (q, 4.12 H), 1 (s, + (M+1) 438.1 LCMS: H). 3 Hz, 7.2 =J (t, 1.17 H), 3 0
‎JU‏ 2132: 2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) -4-(5- ميثيل سلفونيل -2- بروبوكسي فينيل) أيزو كينولين -1- أون يه ‎hl 5‏ كما ‎١‏ ‎N 0‏ ‎Ng | Q‏ ‎(A‏ ‏0 ‏تم تحضير 2-(5-ميثان سلفونيل -2- بروبوكسي فينيل)-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان في طريقة مشابهة للمثال 90( الخطوة 1 واقترانه بمركب العنوان من ‎JU‏ 41( الخطوة 2 بطريقة مشابهة للمثال 90؛ الخطوة 2 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎(d, 8.49 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 8.4 ‎(s, 8.02 H), 1 Hz,‏ ل - 6.8 ‎(d, 7.60 H), 1 (s, 7.61 H), (s,1 7.68 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.90 H), 1 Hz,‏ ‎H), 1 (s, 7.08 H), 1 Hz, 8.8 =J (d, 7.15 H), (s,1 7.18 H), 1 Hz, 6.8 = J‏ ‎H), 2 (m, 1.56 H), 3 (s, 3.12 H), 3 (s, 3.66 H), 3 (s, 3.93 H) 2 (m, 4.00 0‏ ‎(M+1) 452.0 LCMS: H). 3 Hz, 7.2 = J (t, 0.65‏ + المثال 213: ‎N‏ -[2-[2- ميثيل -6-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل]بيربدين -4- يل] إيثان سولفوناميد ‎H‏ ‏حو ‎١07‏ ‎N. oo‏ \ ‎Ng | Q‏ .لا 0 5 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بعد أن تمت معالجة 2- كلورو بيريدين -4- أمين بالسلفونيل مع إيثان سلفونيل كلوريد ‎ethanesulfonyl chloride‏ وتم اقتران المنتج الناتج بمركب العنوان من المثال 46؛ الخطوة 2.
- ‏ل‎ (d, 1(,8.29 )5,1 8.56 H), (brs,1 10.65 8 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H (s,1 7.18 H), (s,1 7.37 H), 4 (m, 8.01-7.73 H), (s,1 8.22 H), 1 Hz, 4 424.0 LCMS: H). 3 Hz, 7.2 = J (t, 1.25 H), 3 (s, 3.59 H), 3 (s, 3.87 H), + (M+1) ‏المثال 214: [4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-3-(2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل)‎ 5 ‏فينيل] سلفامات‎ ‏ميثوكسي) فينيل] سلفامات‎ dus ‏الخطوة 1: [3- برومو -4-(سيكلو‎ dors 00 0
Br ‏تم تقليب 3- برومو -4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)فينول )970 مجم؛ 4.0 مللي مول)‎ ‏مل) عند درجة حرارة الغرفة‎ 15) DMA ‏في‎ (Use Ae 16.0 ‏وسولفامويل كلوريد )1.95 جم»‎ 0 1.0) ‏وماء لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ EA ‏لمدة 5 ساعات. المعالجة المستخلصة من‎ ‏جم؛ حصيلة: 78.0 7( الذي تم استخدامه بدون تثقية.‎ - ‏1ل‎ (dd, 7.24 H), 1 Hz, 2.8 = J (d, 7.28 58 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 3.89 H), 2 (s, 5.07 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 6.88 H), 1 Hz, 2.8 = J2 Hz, 8.8 0.43-0.36 H), 2 (m, 0.70-0.63 H), 1 (m, 1.35-1.25 H), 2 Hz, 6.8 = J (d, 5 +. (M+1) 322.0 LCMS: H). 2 (m, ‏الخطوة 2: [4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-3-(2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل)‎ ‏فينيل] سلفامات‎ ‏ا‎ >. Og NH; 00 0
XX
CI
0
تم تسخين المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )300 ‎cane‏ 0.935 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 69؛ الخطوة 1 )293 مجم؛ 1.028 ‎Ale‏ مول) ‎K3PO4‏ )595 مجم؛ 2.805 مللي مول) و2ا00)0001(0 )15 مجم) في دايوكسان ‎(Je S)dioxane‏ و 120 )1 ‎(de‏ عند 70 درجة ‎gia‏ لمدة 18 ساعة تحت ‎N2‏ عندئذ تم اكتشاف أنه تم انقسام مجموعة السولفامويل إلى الفينول. تنقية ‎HPLC‏ أعطت الفينول )59 مجم 0.184 مللي مول) الذي تمت معالجته مرة أخرى بسولفامويل كلوريد )100 ‎(Ale 0.87 cane‏ مول) في ‎DMA‏ )3 مل) بطريقة مشابهة للخطوة 1. ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان )64.21 ‎cans‏ حصيلة: 87.02 7( كمادة صلبة بلون رمادي. ‎7.6 = ‏ل‎ ) 7.56 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 8.48 5 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
Hz, 2.4 = J2 Hz, 9.2 = J] (dd, 7.35 H), 1 Hz, 7.6 = J (d, 7.49 H), 1 Hz, 0 ‎Jd, 6.98 H), 1(s, 7.04 H), 1 (m, 7.26-7.22 H), 1 (m, 7.30-7.27 H), 1 ‎1.03- H), 3 (s, 3.62 H), 2 (m, 3.82-3.73 H), 2 (s, 5.14 H), 1 Hz, 9.2 = ‎401.0 LCMS: H). 2 (m, 0.13-0.03 H), 2 (m, 0.45-0.32 H), 1 (m, 1.90 ‎+ (M+1) -3- ‏المثال 215: [4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-3-(5,1 - داي ميثيل -6- أوكسو بيريدين‎ 5 ‏يل) فينيل] سلفامات ‎Y Org NHz ° 00 5 ~ 0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان في طريقة مشابهة للمثال 214( الخطوة 2 باستثناء أنه تم ‏استبدال 3,1 - ‎gla‏ ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان - 0 2- يل) -11(2)-بيربدين أون بمركب العنوان من المثال 89( الخطوة 1.
IH NMR (CDCI3, 400 MHz) § 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.23-7.18 (m, 2 H), 6.92-6.87 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.84 (d, J = 6.8
Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.25-1.17 (m, 1 H), 0.66-0.59 (m, 1 H), 0.36-0.29 (m, 1 H). LCMS: 365.1 (M+1) + ‏المثال 1216 4-(2- إيتوكسي -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-2- ميثيل -8,7,6,5-تتراي هيدرو‎ 5 ‏أيزو كينولين -1- أون‎ o. 0 7 © ~ o) 46 ‏المثال‎ Jie ‏تم تحضير 2- برومو -1- إيثوكسي -4- ميثان سلفونيل بنزين بطريقة مشابهة‎ ‏الخطوة 1 باستثناء أنه تم استبدال يودو إيثان ب (كلورو ميثيل)سيكلو برويان. تم تفاعل المركب‎ ‏المذكور في العنوان من المثال 163( الخطوة 3 و2- برومو -1- إيثوكسي -4- ميثان سلفونيل‎ 0 ‏بنزين بطريقة مشابهة كما هو الحال في المثال 89؛ الخطوة 2 لإعطاء المركب المذكور في‎ ‏العنوان.‎ ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz): § 7.92 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.69 (d, J - 8.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.70-2.60 5 (m, 2 H), 2.33-2.18 (m, 2 H), 1.65-1.61 (m, 4 H), 1.45-1.02 (t, J = 7.2
Hz, 3 H). LCMS: 362.0(M+H)+ - ‏المثال 217: 4-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل‎ ‏تتراي هيدرو أيزو كينولين -1- أون‎ 5
له ‎[Vou‏ ‏0 ‏> ‎No‏ 0 تم تفاعل المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 163( الخطوة 3 و2- برومو -1-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4- ميثيل سلفونيل بنزين ‎2-bromo-1-(cyclopropylmethoxy)—4-‏ ‎methylsulfonylbenzene‏ بطريقة مشابهة كما هو الحال في المثال 89( الخطوة 2 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎(dd, 7.92 § MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 1ل = 8.4 ‎Hz,‏ 2ل = 2.0 ‎H), 1 Hz,‏ ‎1H), Hz, 8.4 = J (d, 7.02 H), 1 (s, 7.06 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.70‏ -3.92 ‎H), 2 (m, 2.70-2.60 H), 3 (s, 3.08 H), 3 (s, 3.62 H), 2 (m, 3.87‏ -2.40 ‎(m, 0.63-0.61 H), 1 (m, 1.21-1.17 H), 4 (m, 1.77-1.64 H), 2 (m, 2.30‏ 2 ‎388.1(M+H)+ LCMS: H). 2 (m, 0.29-0.27 H), 10‏ المثال 218: ‎N‏ -[4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2- فلورو -5-(2- ميثيل -1- أوكسو - 5 -تتراي هيدرو أيزو كينولين -4- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد ‎{yes‏ ‏0 "0 0 ‎AS‏ ‎No‏ 0 تم تحضير 11-[5- برومو -4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2- فلورو فينيل] ميثان سولفوناميد في 5 3 الخطوات بطريقة مشابهة مثل المثال 86 باستثناء أنه تم استبدال ألكوكسيد سيكلو بروبيل ميثانول ‎cyclopropylmethanol‏ بميثوكسيد الصوديوم في الخطوة 1 وتم استبدال ميثان سلفونيل كلوريد بإيثان سلفونيل كلوريد ‎ethanesulfonyl chloride‏ الخطوة 3. تم تفاعل
المركب المذكور في العنوان من المثال 163( الخطوة 3 وا1-[5- برومو -4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2- فلورو فينيل] ميثان سولفوناميد بطريقة مشابهة كما هو الحال في المثال 89؛ الخطوة 2 لإعطاء المركب المذكور في العنوان.
H), 1 (s, 6.96 H), 1 Hz, 9.2 = ‏ل‎ (d, 7.29 ‏ه‎ MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H 3 (s, 3.56 H), 2 (m, 3.76-3.75 H), 1 (s, 6.21 1H), Hz, 12.0 - ‏ل‎ (d, 6.70 5 1.80-1.70 H), 2 (m, 2.36-2.17 H), 2 (m, 2.70-2.60 H), 3 (s, 3.02 H),
H), 2 (m, 0.60-0.50 H), 1 (m, 1.20-1.10 H), 2 (m, 1.69-1.64 H), 2 (m, 421.1(M+H)+ LCMS: H). 2 (m, 0.27-0.25 المثال 219: 4-[2-(سيكلو ‎Jug yp‏ ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل -8,7,6,5- 0 تتراي هيدرو أيزو كينولين -1- أون 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-ethylsulfonylphenyl]-2-methyl-5,6,7,8- tetrahydroisoquinolin—-1-one 0, 0
Y s_- 0 ‏جح‎ ‎©" ‎0 تم تحضير 2- برومو -1-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4- (إيثان سلفونيل)بنزين بطريقة مشابهة مثل المثال 79( الخطوة 3 باستثناء أنه تم استبدال ألكوكسيد سيكلو ‎dug yn‏ ميثانول بميثوكسيد الصوديوم. تم تفاعل المركب المذكور في العنوان من ‎Jt‏ 163« الخطوة 3 و2- برومو -1- (سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4-(إيثان سلفونيل)بنزين بطريقة مشابهة كما هو الحال في المثال 89؛ الخطوة 2 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.8 = ‏1ل‎ (dd, 7.83 6 MHz): 400 (DMSO-d6, NMR 1H 1H), Hz, 8.8 =J (d, 7.65 H), 1 (s, 7.43 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.56 H), 0
4 (m, 2.49-2.44 H), 2 (m, 3.29-3.23 H), 3 (s, 3.43 H), 2 (m, 4.02-3.90 0.29- H), 2 (m, 0.53-0.51 H), 5 (m, 1.15-1.08 H), 4 (m, 1.61-1.50 H), 402.0(M+H)+ LCMS: H). 2 (m, 0.27 ‏ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) -4- ميثيل سلفونيل‎ -2(-2[- N :220 ‏المثال‎ ‏فينيل]|سيكلو برويان كريوكسياميد‎ 5
QP fon 07 °N
H
XX
CC
0 ‏تم اقتران 2- برومو -4-ميثان سلفونيل أنيلين ©380110بمركب العنوان من المثال 89( الخطوة‎ ‏بطريقة مشابهة للمثال 89؛ الخطوة 2. تم تفاعل المنتج الناتج مع سيكلو برويان كريونيل كلوريد‎ 1 ‏لتحضير المركب المذكور في العنوان.‎ THF ‏باستخدام داي أيزو بروبيل إيثيل أمين في‎
H), 1 Hz, 8.0 = ‏ل‎ (d, 8.34 H), 1 (s, 9.38 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 0 - 7.53 H), 1 (s, 7.83 H), 1 Hz, 8.8 ‏حل‎ (d, 7.96 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 8.23
H), 3 (m, 3.25 H), 3 (s, 3.59 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 6.94 H), 3 (m, 7.64 + (M+1) 397.0 LCMS: H). 4 (m, 0.75 - 0.52 H), 1 (brs, 1.64 ‏أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) -4- ميثيل سلفونيل‎ -1- dine -2(-2[- N :221 ‏المثال‎ ‏فينيل]برويان أميد‎ 5
QP
Ves 0” ‏م‎ ‎H ‎X ‎CC ‎0
‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة كما هو الحال في المثال 220 باستثناء‎ ‏أنه تم استبدال بروياتويل كلوريد بسيكلو برويان كربونيل كلوريد.‎
J=6.4 (d, 8.57 H), 1 Hz, J=8.8 (d, 8.70 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 7.55- H), 1 Hz, J=2.0 (d, 7.88 H), 1 Hz, 8.8 J=2.0, (dd, 8.04 H), 1 Hz, (s, 3.11 H), 3 (s, 3.67 H), 2 (m, 7.01-7.20 H), 1 (s, 7.19 H), 2 (m, 7.65 5 + (M+1) 385.0 LCMS: H). 3 Hz, J=7.2 (t, 0.93 H), 2 (m, 2.00-2.21 H), 3 ‏ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) -4- ميثيل سلفونيل‎ -2(-2[- N :222 ‏المثال‎ ‏فينيل]أسيتاميد‎ ‎QP ‎LO ‎07 °N
H
XX
CIC
0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة كما هو الحال في المثال 220 باستثناء‎ 0 ‏أنه تم استبدال أسيتيل كلوريد بسيكلو برويان كربونيل كلوريد.‎
J=7.6 (d, 8.51 H), 1 Hz, J=8.8 (d, 8.67 56 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 7.62- H), 1 Hz, J=2.0 (d, 7.86 H), 1 Hz, 6.8 J=2.0, (dd, 8.03 H), 1 Hz,
H),7.07- 1 (s, 7.16 H), 1 (s, 7.36 H), 1 (m, 7.57-7.62 H), 1 (m, 7.67 371.0 LCMS: H). 3 (s, 1.96 H), 3 (s, 3.10 H), 3 (s, 3.54 H), 1 (m, 7.10 5 + (M+1) - ‏المثال 223: 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثيل أمينو)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل‎ ‏-تتراي هيدرو أيزو كينولين -1- أون‎ 5
0.0 “رآ ‎N‏ ‎H‏ ‏> ‎No‏ 6 تم اقتران مركب السلفونيل وفقا للمثال 194 على النحو الموصوف في المثال 163 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎(dd, 7.89 6 MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 1ل = 8.8 ‎H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz,‏ ‎1H), Hz, 8.8 = J (d, 6.69 H), 1 (s, 7.10 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.51 5‏ 3.62 ‎H), 2 (m, 2.26-2.24 H), 2 (m, 2.67-2.62 H), 5 (m, 3.04-3.02 H), 3 (s,‏ ‎H), 1 (m, 1.05-1.02 H), 2 (m, 1.75-1.74 H), 2 (m, 1.78-1.76‏ 0.58-0.54 ‎387.0(M+H)+ LCMS: H). 2 (m, 0.23-0.21 H), 2 (m,‏ المثال 1224 8-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل -2-(1- ‎Jie 0‏ بيرازول -4- يل) بيريدو[3,4-ل] بيريميدين -5- أون الخطوة 1: إيثيل 4- ميثيل -2-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) بيريميدين-5-كريوكسيلات \ ‎N‏ ‏يل" ‎oe‏ 2[ 0 تم تسخين إيثيل 2- كلورو -4- ميثيل بيريميدين-5-كريوكسيلات )1.0 ‎Ae 5.0 cpa‏ مول)؛ 1- ميثيل -4-(تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -111- بيرازول -1 ‎methyl-4-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole 5‏ )1.24 جم 0 مللي مول)» ‎K3PO4‏ )3.18 مجم؛ 15.0 ‎Ae‏ مول) 5 ‎Pd(dppf)CI2‏ )100 مجم) في دايوكسان ‎(Je 15)dioxane‏ و 120 )3 مل) عند 120 درجة مئوية لمدة 18 ساعة تحت
‏إلى 1: 1) لإعطاء المركب‎ 1 :3=PE: EA) Silica gel ‏كروماتوجراف جل السيليكا‎ .N2 (% 32.0 ‏المذكور في العنوان (72 مجم؛ حصيلة:‎
H), 1 (s, 8.15 H), 1 (s, 8.22 H), 1 (s, 9.08 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 7.2=J(t H),1.423 (s, 2.82 H), 3 (s, 3.98 H), 2 Hz, 7.2 = J (q, 4.40 +. (M+1) 247.1 LCMS: H). 3 Hz, 5 ‏الخطوة 2: إيثيل 4-[(5)-2-(داي ميثيل أمينو)إيثينيل]-2-(1- ميثيل بيرازول -4- يل)‎ - ‏بيرازول -4- يل) -4-[()-2- بيروليدين‎ die -1(-2 ‏بيربميدين -5--كريوكسيلات وإيثيل‎ ‏يل إيثينيل] بيريميدين - 5 -كريوكسيلات‎ -1 i \
N ]
SS << NMe, ‏يال"‎ A I
N__— OEt (2 oe 0 and 0 10 تم تسخين المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )800 مجم؛ 3.22 مللي مول)ء؛ ‎DMF-‏ ‎(de 15.0) DMA‏ وبيروليدين (3.0 ‎(de‏ عند 120 درجة مئوية لمدة 5 ساعات. أعطت ‎dalla‏ المستخلصة بواسطة ‎EA‏ خليط من المركبات المذكورة في العنوان (500 مجم -70: 0 بواسطة ‎(LCMS‏ التي تم استخدامها بدون تنقية. 01/5ا: 328.1 ‎(M+1)‏ + الخطوة 3: 6- ميثيل -2-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) بيريدو[1-3,4] بيريميدين -5- أون \
N
‏يال"‎ > 15 0 تمت معالجة خليط من المركبات المذكورة في العنوان من الخطوة 2 (500 مجم) باستخدام إيثانوليك ميثيل أمين )5 1 ملء 730 ‎2CH3NH‏ في ‎(EtOH‏ وتسخينه عند 80 درجة مئوية لمدة ساعات. بعد التركيز» تم سحن المواد الصلبة الناتجة باستخدام هيكسان ‎(de 10)hexane‏ وجمعها لإعطاء المركب المذكور في العنوان )220 مجم 55.0 7).
‎H), 1 (s, 8.21 H), 1 (s, 8.27 H), 1 (s, 9.57 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎H), 3 (s, 4.00 H), 1 Hz, 7.6 = J (d, 6.59 H), 1 Hz, 7.6 = J (d, 7.46‏ 3.61 ‎(M+1) 242.0 LCMS: H). 3 (s,‏ .+ الخطوة 4: 8- برومو -6- ميثيل -2-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) ‎2m‏ 4-341[ بيرميدين -5- أون \ ‎N Br‏ ‎ES‏ يال" للا لا 0 تم تقليب المركب المذكور في العنوان من الخطوة 3 (220 مجم؛ 0.912 مللي مول) ‎Br2;‏ ‏)146 مجمء 0.912 مللي مول) في ‎(Je 15) HOAC‏ عند درجة حرارة الغرفة ‎Baal‏ ساعتين. تمت إضافة الماء )150 مل)؛ واتم تجميع لمادة الصلبة الناتجة وتم سحنها باستخدام ‎DOM:‏ ‎(Je 10) 1 :10PE= 0‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان )200 مجم؛ حصيلة: 69.0 %( ‎H), 1 (s, 8.27 H), 1 (s, 8.33 H), 1 (s, 9.54 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎H). 3 (s, 3.62 H), 3 (s, 4.01 H), 1 (s, 7.77‏ الخطوة 5: 85-[2-(سيكلو ‎Jug n‏ ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل -2-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) بيريدو[3,4-ل] بيريميدين -5- أون ‎o. 0°‏ ‎Te‏ ‏\ ‎N 0‏ > يرال" .لا ب لا 0 تم تسخين المركب المذكور في العنوان من الخطوة 4 مجم؛ 0.627 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 90؛ الخطوة 1 )266 ‎cane‏ 0.752 مللي ‎K3PO4 «(Use‏ )400 مجم؛ 1.881 مللي مول) و2ا00)0001(0 )10 مجم) في دايوكسان ‎(Je 4)dioxane‏
و ‎(Je 1) H20‏ عند 70 درجة مئوية لمدة 18 ساعة تحت 812. بعد ‎HPLC‏ تحضيري؛ تم
الحصول على المركب المذكور في العنوان (104.5 مجم؛ 35.8 7( كمادة صلبة ‎Osh‏ بيض
8.07 H), 2 (m, 8.24-8.18 H), 1 (s, 9.64 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
7.10 H), 1 (s, 7.77 H), 1 Hz, 2.4 = ‏2ل‎ Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.96 H), 1 (5, 5
3 (s, 3.68 H), 2 Hz, 7.2 = J 3.91(d, H), 3 (s, 3.95 H), 1 Hz, 8.8 = J (d,
0.21-0.14 H), 2 (m, 0.54-0.44 H), 1 (m, 1.13-1.01 H), 3 (s, 3.12 H),
+ (M+1) 466.1 LCMS: H). 1 (m,
المثال 225: 8-(5- إيثيل سلفونيل -2- بروبوكسي فينيل)-6- ميثيل -2-(1- ميثيل بيرازول 0 -4- يل) بيربدو[3,4-ل] بيريميدين -5- أون
الخطوة 1: 2- برومو -4- إيثيل سلفونيل -1- بروبوكسي بنزين
0 0 0 ‏ا‎ ‎J ‎Br
إلى محلول من ‎ils yD‏ )224 مجم؛ 3.74 مللي ‎(Use‏ في ‎(Ja 10) THE‏ تمت إضافة
‎NaH‏ )112 مجم؛ 2.80 ملي مول؛ 760 في زيت معدني) عند 0 درجة مئوية. بعد التقليب عند 0 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة؛ تمت إضافة 2- برومو -4-(إيثان سلفونيل)-1- فلورو بنزين
‎(ada 500)‏ 1.87 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. إضافة
‎NHAC‏ مشبع )10 ‎(Je‏ يلي ذلك معالجة مستخلصة ل ‎EA‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان
‏(300 مجم؛ حصيلة: 752.3( الذي تم استخدامه مباشرة.
‏الخطوة 2: 2-(5- إيثيل سلفونيل -2- بروبوكسي فينيل)-4, 4 ,5 , 5 - نترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان
‎QL‏ ‎oh‏ ‎J‏ ‎.B<‏ ‎AL‏ ‏تم تطهير المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1( مجم 0.98 مللي ‎(dso‏ 4, 4 ,5 , ‎ii - 5‏ ميقيل -2-(نترا ‎dine‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5-tetramethyl-2-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎KOAC (Use lle 2.45 cane 622)yl)-1,3,2-dioxaborolane 5‏ )288 مجم 2.94 مللي مول)» ‎Pd2(dba)3‏ )92 مجم؛ 0.10 مللي مول)؛ 5 ‎62)X-Phos‏ مجم؛ 0.13 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je S)dioxane‏ باستخدام ‎Ar‏ وتسخينه عند 70 درجة مئوية لمدة 12 ساعة. المعالجة المستخلصة ل 0112012 وكروماتوجراف جل السيليكا ‎PE: ( Silica gel‏ ‎:20=EA‏ 5-1: 1 لإعطاء المركب المذكور في العنوان (200 مجم حصيلة: 257.7( كمادة 10 صلبة بلون رمادي. ‎MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ة 8.13 ‎(d, 7.91 H), 1 (s,‏ ل = 8.8 ‎H), 1 Hz,‏ ‎Hz, 7.2 = J (q, 3.13 H), 2 Hz, 5.6 = J (t, 4.02 H), Hz,1 8.8 = J (d, 6.95‏ ‎(m, 1.36-1.25 H), 2 Hz, 6.8 = J (q, 1.89 H), 2‏ 15 ساعة,( 1.12 ‎6.8=J(t‏ ‎(M+1)+. 272.9 LCMS: H). 3 Hz,‏ الخطوة 3: 8-(5- إيثيل سلفونيل -2- بروبوكسي فينيل)-6- ميثيل -2-(1- ميثيل بيرازول - 4- يل) بيريدو[3,4-ل] بيريميدين -5- أون ليه لي \ ‎N 0‏ > يال" .لأا لا 6
‏مول)؛ المركب‎ (Ae 0.17 ane 60) 2 ‏تم تطهير المركب المذكور في العنوان من الخطوة‎ 108) K3PO4 (Je Ae 0.20 ‏المذكور في العنوان من المثال 224؛ الخطوة 4 )64 مجم؛‎ ‏مجم؛ 0.02 مللي مول) في دايوكسان‎ 15) Pd(dppf)CI2 5 ‏مول)ء‎ Me 0.51 cana ‏لمدة 18 ساعة. المعالجة‎ Augie ‏وتسخينه عند 70 درجة‎ N2 ‏باستخدام‎ (Je 8)dioxane ‏تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان )66.11 مجم؛‎ HPLC 3 0112012 ‏المستخلصة ل‎ 5 ‏حصيلة: 783.3( كمادة صلبة بلون رمادي.‎ =J(d, 8.12 H), 1 (s, 8.19 H), 1 (s, 9.64 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
H), 1 Hz, 2.4 - J2 Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.96 H), 1 (s, 8.06 H), 1 Hz, 2.4 3 (s, 3.67 H), 5(m, 4.03-3.95 H), 1 Hz, 8.4 - ‏ل‎ (d, 7.15 H), 1 (s, 7.70 3Hz, 7.2 =J( 1.36 H), 2 (m, 1.67-1.60 H), 2 Hz, 7.2 = J (q, 3.20 H), 0 (M+1)+ 468.2 LCMS: H). 3 Hz, 7.2 = J (t, 0.81 H), -1(-2- ‏المثال 226: 8-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل‎ ‏ميثيل بيرازول -4- يل) بيريدو[3,4-ل] بيريميدين -5- أون‎ ‏بي‎ ‏يا‎ ‎\ ‏و2‎ ‏ا‎ ‎NAN ‎0 ‎225 ‏المثال‎ Jie ‏.تم تحضير المركب المذكور في العنوان في ثلاث خطوات بطريقة مشابهة‎ 5 ‏في الخطوة‎ ونايورب-١‎ cyclopropylmethanol ‏باستثناء أنه تم استبدال سيكلو بروبيل ميثانول‎ 1 - ‏ل‎ )0, 8.17 H), 1 (s, 8.22 H), 1 (s, 9.64 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
H), 1 Hz, 2.0 = J2 Hz, 8.4 = J1 (dd, 7.92 H), 1 (s, 8.07 H), 1 Hz, 2.0 6.8 - ‏ل‎ (d, 3.90 H), 3 (s, 3.96 H), Hz,1 8.4 - ‏ل‎ (d, 7.10 H), 1 (s, 7.77 0 3Hz, 7.2=J( 1.33 H),2Hz, 7.2 =J (q, 3.17 H), 3 (s, 3.68 H), 2 Hz,
‎H). 2 (m, 0.21-0.17 H), 2 (m, 0.52-0.47 H), 1 (m, 1.08-1.06 H),‏ ‎(M+H)+ 480.2 LCMS:‏ المثال 227: 8-(2- إيثوكسي -5- إيثيل سلفونيل فينيل)-6- ميثيل -2-(1- ميثيل بيرازول - 4- يل) بيريدو[3,4-ل] بيريميدين -5- أون فيه 5# ‎vo &‏ ‎N 1 ©‏ > يال" .لا ‎N=‏ ‏5 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان في ثلاث خطوات بطريقة مشابهة مثل المثال 225 باستثناء أنه تم استبدال إيثانول ب 7©-برويانو في الخطوة 1. ‎H), 1 (s, 8.10 H), 1 (s, 8.19 H), 1 (s, 9.64 56 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎8.8=J(d, 7.13 H), 1 (s, 7.69 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 7.94 H), 1 (s, 8.06‏ ‎H), 3 (s, 3.67 H), 3 (s, 3.95 H), 2 Hz, 6.8 = J (q, 4.13 H), 1 Hz, 0‏ 3.17 ,@( ‎H). 3 Hz, 6.8 = J (t, 0.81 H), 3 Hz, 7.2 = J (t, 1.34 H), 2 Hz, 7.2 = J‏ ‎(M+H)+ 454.1 LCMS:‏ المثال 228: 8-(2- إيثوكسي -5- إيثيل سلفونيل فينيل)-6- ميثيل -2-(1- ميثيل بيرازول - 4- يل) بيريدو[3,4-ل] بيريميدين -5- أون ‎oP‏ ‎LOH‏ ‏\ ‎N 0‏ ‎ES‏ يال" ‎N= N_‏ 0 تم تحضير 2- برومو -4- ميثيل سلفونيل -1- برويوكسي بنزين بطريقة مشابهة ‎Jie‏ المثال 6. الخطوة 1 باستثناء أنه تم استبدال 1- كلورو برويان ب (كلورو ميثيل)سيكلو بروبان وتم
-2- ‏ميثيل سلفونيل‎ -5(-2- Udine ‏استخدام المنتج الناتج لتحضير 4, 4 ,5 , 5 - تترا‎ ‏برويوكسي فينيل)-1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان بطريقة مشابهة للمثال 225( الخطوة 2 الذي‎ ‏تم استخدامه بعد ذلك لتحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مسابهة كما هو الحال في‎ .3 shall (225 Jal = J (d, 8.16 H), 1 (s, 8.19 H), 1 (s, 9.64 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 5
H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.99 H), 1 (s, 8.07 H), 1 Hz, 2.4 3.96 H), 2 Hz, 6.4 = J (t, 4.01 H), 1 Hz, 8.8 =J (d, 7.14 H), 1 (s, 7.70 = J ) 0.78 H), 2 (m, 1.67-1.61 H), 3 (s, 3.12 H), 3 (s, 3.68 H), 3 (s, (M+H)+ 454.1 LCMS: H). 3 Hz, 7.2 ‏داي فلورو فينوكسي)-3-(5,1 - داي ميثيل -6- أوكسو‎ - 4,2(-4[- N :229 ‏المثال‎ 10 ‏بيريدين -3- يل) فينيل]-ا- ميثيل ميثان سولفوناميد‎
F F yy pedery 0 0 ‏مول) في‎ le 0.13 ‏تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمتال 102 )56 مجم؛‎ ‏مول). بعد حوالي‎ Ae 0.16 cane 6 ‏تشتت في زبت؛‎ 760( NaH ‏باستخدام‎ (Je 0.2) DMF ‏مللي مول). بعد اكتمال‎ 0.2 «da 0.012)methyl iodide ‏دقيقة؛ تمت إضافة ميثيل يوديد‎ 15 5 ‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان (55 مجم؛‎ Silica gel ‏التفاعل» كروماتوجراف جل السيليكا‎ ‏مللي مول) كمادة صلبة لونها أصفر شاحب.‎ 3 3 )5, 2.98 H) 3 (s, 2.17 - 1.96 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H (m, 7.40 - 7.21 H) 1 Hz, J=8.84 (d, 6.82 H) 3 (s, 3.49 H) 3 (s, 3.25 H)
LCMS H) 1 Hz, J=2.53 (d, 7.82 H) 1 (s, 7.59 H) 2 (m, 7.54 - 7.40 3 20 435 (M+H)+
‎N :230 Jia)‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(5,1 - داي ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل]-ل١-(أوكسيتان‏ -3- يل) ميثان سولفوناميد ب ‎Ns‏ 26 0-0 0 ~~ ‎No‏ 0 تم تسخين المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 102 (46 مجم؛ 0.11 مللي مول)؛ 082003 )150 مجم؛ 0.46 مللي ‎Kl (Use‏ )10 مجم؛ 0.06 ‎Ale‏ مول) وأوكسيتان-3- يل 4- ميثيل بنزين سلفونات )30 ‎Ale 0.13 cane‏ مول) في ‎(de 0.9( DMF‏ بالميكرويف عند 0 درجة مئوية لمدة ساعتين. تمت إضافة أوكسيتان-3- يل 4- ميثيل بنزين سلفونات إضافي )65 مجم؛ 0.29 مللي مول) و0582003 (126 ‎cane‏ 0.39 مللي مول) وتم استثناف الميكروويف عند 130 درجة مئوية لمدة ساعتين إضافيتين. تمت تنقية الخليط بواسطة 0 كروماتوجراف جل السيليكا ‎(EA) Silica gel‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان (20 مجم؛ 4 مللي مول) كمواد صلبة لونها أصفر شاحب في 38 7 كحصيلة. ‎H) 3 (s, 2.98 H) 3 (s, 2.03 ppm § DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 3.50 ‎(quin, 5.30 H) 2 Hz, J=6.95 ) 4.58 H) 2 Hz, J=6.82 ) 4.41 H) 3 (s,‏ ‎H) 1 (m, 7.20 - 7.06 H) 1 Hz, J=8.84 (d, 6.83 H) 1 Hz, J=7.01‏ 7.22 - ‎(s. 7.60 H) 1 (m, 7.57 - 7.43 H) 1 Hz, J=2.53 (d, 7.39 H) 2 (m, 7.35 5‏ 1 ‎(M+H)+ LCMS H). 1 Hz, J=2.27 (d, 7.83 H)‏ 477 ‎Jud‏ 231: 8-[2-(سيكلو بروييل ميتوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل بيربدو[3,4-ل] بيريميدين -5- أون الخطوة 1: 16١-بيربدو[3,4-ل]‏ بيريميدين -5- أون ‎N‏ ‏0( ‎NH‏ .لا 0
تحت 2 تم تسخين إيثيل 3- أوكسو بيوتانوات )40.12 جم» 0.31 مول) و5,3,1-تريازين )25.00 جم؛ 0.31 مول) في ‎(Ue 90) ila EtOH‏ عند 80 درجة مئوية لمدة ساعتين وتمت إضافة ‎pa 8.39) EtONa‏ 0.12 مول) واستمر التسخين عند 80 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. تم تركيز الخليط وتمت إضافة الماء (300 مل). التحميض باستخدام ‎HOI‏ مركز )50 ‎(de‏ نتج عنه ناتج ترسيب تم تجميعه وغسله بأسيتون ‎acetone‏ بارد )20 ‎(Je‏ وتم تجفيفه في ظل وسط مفرغ لإعطاء المركب المذكور في العنوان (1.20 جم؛ حصيلة: 72.6) كمادة صلبة بلون بني. ‎H), 1 (s, 9.41 H), 1 (brs, 11.92 5: MHz) 400 (DMSO-d6, NMR: 1H‏ 9.32 ‎H). 1 Hz, J=7.6 (d, 6.57 H), 1 Hz, J2=6.4 Hz, J1-7.6 (dd, 7.72 H), 1 (s,‏ الخطوة 2: 8- برومو ‎[d=3,4] 525 HO—‏ بيريميدين -5- أون ‎Br‏ ‎N‏ ‎Se‏ ‏10 0 إلى المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )200 مجم؛ 1.36 مللي مول) في ‎DMF‏ )20 مل) تمت إضافة ‎NBS‏ )242 مجم؛ 1.36 مللي مول) عند 0 درجة مئوية. تم تقليب الخليط الناتج عند 15 درجة مئوية لمدة ساعتين وبعد ذلك تم تركيزه ومعالجته باستخدام أسيتون ‎acetone‏ )20 مل). تم تجميع لمادة الصلبة الناتجة لإعطاء المركب المذكور في العنوان (220 5 مجم؛ حصيلة: 771.6) كمادة صلبة صفراء. ‎(brs, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 9.42‏ 12.25 :ة ‎1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz)‏ ‎(s, H), 8.12 (d, J=6.0 Hz, 1 H).‏ الخطوة 3: 8- برومو -6- ميثيل بيريدو[3,4-ل] بيريميدين -5- أون ‎Br‏ ‎N‏ ‏6 ‏0
تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎cane 21)Sodium hydride‏ 0.53 ملي مول 760 في ‎cu)‏ ‏معدني) إلى المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 )100 مجم؛ 0.44 مللي ‎(Use‏ في ‎DMF‏ ‎(Us 10)‏ عند 0 درجة مئوية. بعد التقليب 0.5 ساعة؛ تمت إضافة ‎Mel‏ )126 مجم 0.88 مللي مول) واستمر التقليب عند 0 درجة مئوية لمدة ساعتين. بعد المعالجة المستخلصة بواسطة ‎EA 5‏ تم الحصول على المركب المذكور في العنوان (80 مجم؛ حصيلة: 775.3) كمادة صلبة صفاء . ‎H), 1 (s, 9.46 H), 1 (s, 9.47 5: MHz) 400 (DMSO-d6, NMR: 1H‏ 8.53 ,5) ‎(M+H) 242.0 240.0, LCMS: H). 3 (s, 3.54 H), 1‏ .+ الخطوة 4: 8-[2- (سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل 0 بيربدو[3,4-ل] بيريميدين -5- أون ني ‎[fon‏ ‏0 ‎N‏ ‎{I‏ ‏0 ‏تم تطهير المركب المذكور في العنوان من الخطوة 3 (100 مجم؛ 0.42 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 90 الخطوة 1 )147 مجم 0.42 مللي ‎Pd(dppf)CI2 «(Use‏ )62 مجم؛ 0.08 ‎cane 221) K3PO4 (Use As‏ 1.04 مللي مول) في دايوكسان ‎4)dioxane 5‏ مل) و ‎(Ja 0.5) H20‏ باستخدام ‎N2‏ وتسخينه عند 100 م لمدة 18 ساعة. بعد المعالجة المستخلصة ل ‎<CH2CI2‏ كروماتوجراف جل السيليكا ‎:2=PE: EA) Silica gel‏ ‎HPLC 5 )1 :0-1‏ تحضيري؛ تم الحصول على المركب المذكور في العنوان (54.57 مجم؛ حصيلة: 734.2( كمادة صلبة صفاء . ‎(s, 8.18 H), 1 (s, 9.30 H), 1 (s, 9.54 8: MHz) 400 (DMSO-d6, NMR: 1H‏ ‎H), 1 Hz, J=2.4 (d, 7.85 H), 1 Hz, J2=2.4 Hz, J1-8.8 (dd, 7.93 H), 1 0‏ ‎(s. 3.20 H), 3 (s, 3.61 H), 2 Hz, J=6.8 (d, 3.91 H), 1 Hz, J=8.8 (d, 7.31‏
‎H). 2 (m, 0.10-0.06 H), 2 (m, 0.35-0.30 H), 1 (m, 0.94-0.92 H), 3‏ ‎(M+H) 386.0 LCMS:‏ + المثال 232: 8-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل بيريدو[3,4- ‎[d‏ بيريميدين -5- أون ‎ON 0‏ ‎Y 25‏ 0 ‎N‏ ‎i ITN‏ .لا لا 0 تم تفاعل 2-[2-(سيكلو ‎dug‏ ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]|-4, 4 ,5 , 5 - ‎hii‏ ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان على النحو الذي تم تحضيره في المثال 226 مع المركب المذكور في العنوان من 231؛ الخطوة 3 بطريقة مشابهة ل 231( الخطوة 4 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) §: 9.54 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 8.17 (s, 0‏ ‎H), 7.88 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=2.4 Hz, 1 H),‏ 1 ‎(d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.92 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.27 (a,‏ 7.31 ‎J=7.2 Hz, 2 H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.94-0.93 (m, 1 H), 0.34-0.32‏ ‎(m, 2 H), 0.10-0.08 (m, 2 H). LCMS: 400.0 (M+H) +‏ 5 المثال 233: 8-]2-)4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل بيريدو[3,4-ل] بيريميدين -5- أون الخطوة 1: 8-(2- فلورو -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-6- ميثيل بيربدو[1-3,4] بيريميدين - 5- أون
ب ‎EN‏ ‎F‏ ‎N‏ ‎eX‏ ‏0 ‏تم استبدال 2- برومو -1- فلورو -4- ميثيل سلفونيل بنزين بمركب العنوان من المثال 225؛ الخطوة 1 وتم تحويله إلى 2-(2- فلورو -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان بطريقة مشابهة للمثال 225؛ الخطوة 2 وبعد ذلك تم التفاعل مع المركب المذكور في العنوان من المثال 231؛ الخطوة 3 بطريقة مشابهة للمثال 231( الخطوة 4. ‎(M+H) 333.9 :LCMS‏ + الخطوة 2: 8-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل بيريدو[3,4-ل0] بيريميدين -5- أون ليه ‎F‏ ‎or SS‏ 0 ‎N‏ ‏2 ‏0 ‏0 تتم تسخين المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 )60 مجم؛ خام)؛ 4,2 = ‎(gla‏ فلورو فينول ‎cane 35)‏ 0.27 مللي مول) و052003 )176 مجم؛ 0.54 مللي مول) في ‎(Je 2) DMSO‏ عند 100 درجة مثئوية لمدة 12 ساعة. تمت المعالجة المستخلصة ل ‎EA‏ و ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (10.04 مجم؛ حصيلة: 713.6 لخطوتين) كمادة صلبة صفراء. ‎(d, 8.02 H), 1 (s, 9.34 H), 1 (s, 9.73 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 5‏ ل - ‎Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.92 H), 1 Hz, 2.4‏ 2ل = 2.4 ‎H), 1 (s, 7.72 H), 1 Hz,‏ ‎H). 3 (s, 3.12 H), 3 (s, 3.72 H), 3 (m, 6.97-6.89 H), 1 (m, 7.19-7.17‏ ‎(M+H) 444.1 LCMS:‏ +
المثال 234: 8-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل بيريدو[3,4-ل] بيريميدين -5- أون الخطوة 1: 1-(2- برومو -4- إيثيل سلفونيل فينوكسي)-4,2 - داي فلورو بنزين لب
F. 8 25
J
Br ‏تم تسخين 2- برومو -1- فلورو -4- إيثيل سلفونيل بنزين (30 1 مجم؛ 0.9 مللي مول)ء؛‎ 5 ‏مجم؛ 1.47 مللي‎ 478( CS2C03 5 ‏داي فلورو فينول (78 مجم؛ 0.60 مللي مول)‎ - 2 ‏عند 100 درجة مئوية لمدة 12 ساعة. تمت المعالجة المستخلصة ل‎ (Je 5) DMSO ‏في‎ (Use ‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان (150 مجم؛ حصيلة: 780.5) كمادة صلبة بلون‎ EA . ‏رمادي‎ ‎= ‏1ل‎ (dd, 7.75 5 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 8.18 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 0
H), 2 (m, 7.06-6.95 H), 1 (m, 7.22-7.16 H), 1 Hz, 1.6 = J2 Hz, 8.4
Hz, 7.6 = J (t, 1.33 H), 2 Hz, 7.2 = J (q, 3.16 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 6.80 +. (M+NH4) 395.8 LCMS: H). 3 ‏الخطوة 2: 2-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا‎ ‏ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان‎ 5 o. 0 ‎Ss‏ 8 ع ‎J ‎Bo ‎AL ‎1 ‏تم استبدال المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 بمركب العنوان من المثال 225 الخطوة‎ .2 ‏وتفاعله بطريقة مشابهة مثل المثال 225( الخطوة‎
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6 7.95 (dd, ‏1ل‎ = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.55-7.50 (m, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.16-7.12 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.32 (9, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.26 (s, 12 H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 342.8 (M+H) (free boronic acid) + 5 ‏الخطوة 3: 8-]2-)4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل‎ ‏بيريدو[3,4-ل] بيريميدين -5- أون‎
F ON 0 or SS 0
N
1 ‏صخ‎ ‏للا لا‎ 0 2 ‏تم استبدال المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 بمركب العنوان من المثال 225( الخطوة‎ ‏ومركب العنوان من المثال 231 الخطوة 3 بمركب العنوان من المثال 224( الخطوة 4 وتفاعله‎ 0 .3 ‏المثال 225( الخطوة‎ (fie ‏بطريقة مشابهة‎
H), 1 (s, 8.12 H), 1 (s, 9.27 H), 1 (s, 9.60 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
H), 1 Hz, 2.0 = J2 Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.94 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 8.02 3 (s, 3.70 H), 2 (m, 7.03-6.97 H), 1 (m, 7.15-7.09 H), 1 (m, 7.32-7.25 458.0 LCMS: H). 3 Hz, 7.2 = J (t, 1.30 H), 2 Hz, 7.6 = J (9, 3.27 H), 5 + (M+H) - ‏المثال 235: 5-[2- (سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-7- ميثيل‎ ‏[4,1]تربازولو[83-3,4] بيرازين -8- أون‎ ‏الخطوة 1: 5- برومو -117-[4,2,1]تريازولو[3-3,4] بيرازين -8- أون‎
‎Br‏ ‎ZN N‏ ‎N‏ ‎NENA‏ ‏0 ‏إلى محلول من 5- برومو -8- ميثوكسي -[4,2,1]تربازولو[3-3,4] بيرازين ( ‎Borchardt‏ ‏6 ) (500 مجم» 2.18 ‎(Ale‏ مول) في ‎(Je 3) HOAC‏ تمت إضافة ‎HCI‏ ‏)1 ع» 5.00 مل). تم تسخين الخليط عند 110 درجة مئوية لمدة 4 ساعات وتركيزه لإعطاء المركب المذكور في العنوان (400 مجم؛ حصيلة: 85 7( كمادة صلبة صفراء تم استخدامها بدون ‎(d, 7.25 H), 1 (s, 9.25 H), 1 (s, 11.78 § MHz): 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ ‎214.9(M+H)+ LCMS: H). 1 Hz, 6.0 = J‏ الخطوة 2: 5- برومو -7- ميثيل -[4,2,1]تريازولو[3-3,4] بيرازين -8- أون ‎Br‏ ‎NN‏ ‎N‏ ‎NNN ~‏ 0 إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 (400 مجم؛ 1.86 مللي مول) في ‎DMF‏ )4 مل) تمت إضافة ‎NaH‏ )149 مجم؛ 3.72 ملي مول؛ 60 7# في زبت معدني) في أجزاء عند 0 درجة مئوية تحت ‎N2‏ تم تقليب الخليط عند 20 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة؛ وتمت إضافة ميثيل يوديد ‎792)methyl iodide‏ مجم؛ 5.58 مللي مول). بعد التقليب عند 20 5 درجة مثوية لمدة 5 ساعات؛ تمت إضافة الماء. ميثيلين كلوريد: 2-برويانو (10: 1) المعالجة المستخلصة لإعطاء المركب المذكور في العنوان (200 مجم؛ حصيلة: 47 7( كمادة صلبة بلون أصفر فاتح الذي تم استخدامه بدون تنقية. ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): § 9.26 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 3.42 (s,‏ ‎H). LCMS: 228.9(M+H)+‏ 3
الخطوة 3: 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-7- ميثيل - [4,1]تربازولو[83-3,4] بيرازين -8- أون 09 0 1 ا , ‎NT‏ ‎N‏ ‎NN ~‏ 0 تم تطهير المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 (40 مجم؛ 0.175 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 90( الخطوة 621 مجم؛ 0.5 مللي مول)؛ ‎K3PO4‏ (93 مجم؛ 0.438 مللي مول) 4 ‎Pd(dppf)CI2‏ (13 مجم؛ 0.018 مللي مول) في دايوكسان 006 مل) و 120 )1 ‎(Ue‏ ب ‎N2‏ وتسخينه بالميكروويف عند 70 درجة ‎Augie‏ لمدة ساعتين. كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 1: 4( يلي ذلك ‎HPLC‏ ‏تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان )89 .31 مجم حصيلة: 48.6 0 كمادة صلبة 0 للونها أبيض مصفر. ‎Hz, 8.8 = J1 (dd, 8.06 H), 1 (s, 8.91 68 MHz): 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ ‎(d, 7.96 H), Hz, 1 2.4 =J2‏ ل - 2.4 ,2 1 ‎H), 2 (m, 7.43-7.04 H),‏ 4.04 ‎(d,‏ ل- 6.8 ‎H), 1 (m, 0.99-0.96 H), 3 (s, 3.23 H), 3 (s, 3.52 H), 2Hz‏ ‎375.0(M+H)+ LCMS: H). 2 (m, 0.23-0.20 H), 2 (m, 0.41-0.36‏ 5 1 المثال 236: ‎N‏ -[4-(4,2 "- داي فلورو فينوكسي)-3-(7- ميثيل -8- أوكسو - [4,2,1]تريازولو[3-3,4] بيرازين -5- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎F NHSO,Et‏ 2 0 ‎NN >‏ ‎N= NO‏ 0
تم تطهير المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 235( خطوة2 (40 ‎cane‏ 0.175 مللي مول)؛ ا1-[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد (77 مجم 0.175 ‎K3PO4 «(Use Ae‏ )93 ‎Ae 0.438 cane‏ مول) 5 ‎Pd(dppf)CI2‏ )13 مجم؛ 0.018 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je 2)dioxane 5‏ و 120 )1 ‎(Je‏ ب ‎N2‏ وتسخينه بالميكروويف عند 70 درجة مئوية لمدة ساعتين. ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (38.75 مجم؛ حصيلة: 49.3 #) كمادة صلبة لونها أبيض مصفر. ‎(d, 7.64 H), 1 (s, 8.60 6 MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 2.8 ‎H), 1 Hz,‏ ‎H), 1 (Mm, 7.10-7.05 H), 1 Hz, 2.8 = J2 Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.45‏ -6.99 ‎7.2=J(q, 3.18 H), 3 (s, 3.67 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 6.74 H), 3 (m, 6.88 0‏ ‎462.0(M+H)+ LCMS: H). 3 Hz, 7.2 = J (t, 1.40 H), 2 Hz,‏ المثال 237: 7-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-5- ميثيل -[3,1] اوكسازولو[0-5,4]بيريدين -4- أون الخطوة 1: 3-نيترو-4- هيدروكسي -1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎HO EN‏ ~ ار ‎O,N‏ ‏15 0 إلى 4- هيدروكسي -3-نيترو-111-بيريدين ‎—2-pyridine‏ أون )300 مجم؛ 1.9 مللي مول) في ‎(Je 5) DMF‏ تمت إضافة ‎NaH‏ )176 مجم؛ 4.4 ملي مول؛ 760 في زبت معدني) عند 0م تحت ‎.N2‏ بعد التقليب عند 0م لمدة 30 ‎cis‏ تمت إضافة 1131© )272 مجم؛ 1.9 مللي مول) في ‎(Je 5) DMF‏ قطرة قطرة؛ وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين عند 25 درجة مئوية. تمت 0 إضافة 10/140 مائي مشبع؛ تم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى -3 باستخدام 1 ع من ‎HCI‏ ‏ومعالجة مستخلصة ل ‎EA‏ أعطت وحدة بنائية تم سحنها باستخدام ‎MeOH‏ )0.5 مل): ‎EA‏ )10 مل): ‎PE‏ (5 مل). بعد الترشيح؛ تم تبخير ناتج السحن لإعطاء المركب المذكور في العنوان )300 مجم؛ 791) كمادة صلبة صفاء .
‎(d, 6.17 H), 1 J=7.2Hz, (d, 7.75 6: MHz) 400 (CDCI3, NMR: 1H‏ ‎(M+1)+ 171.0 LCMS: H). 3 (s, 3.54 H) 1 J=7.2Hz,‏ الخطوة 2: 1- ميثيل -3-نيترو-4- فينيل ميثوكسي بيريدين -2- أون ‎XN‏ ؤ 0 ‎ne ~N‏ 0 إلى المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )300 مجم؛ 1.7 مللي مول) في ‎CH3CN‏ )15 ملي لتر) تمت إضافة ‎K2CO3‏ )726 مجم؛ 5.2 مللي مول) عند 25 درجة مئوية تحت ‎N2‏ ‏بعد التقليب لمدة 30 دقيقة؛ تمت إضافة بنزيل بروميد )450 مجم؛ 2.6 ‎Ale‏ مول)؛ وتم تسخين الخليط عند 50 درجة متوية لمدة 20 ساعة. بعد المعالجة المستخلصة ل 0112012؛ تم سحن المتبقي باستخدام ‎PE: EA‏ (3: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )250 مجم 754) كمادة صلبة صفراء . ‎Hz, J=7.2 (d, 6.12 H), 6 7.43-7.29(m, 6: MHz) 400 (CDCI3, NMR: 1H‏ 1 ‎(M+1)+ 261.0 LCMS: H). 3 3.57(s, 2H), 5.27(s, H),‏ الخطوة 3: 3- أمينو -4- هيدروكسي -1- ميثيل بيريدين -2- أون هيدروكلوريد ‎HO XN‏ ‎ne ~N‏ 0 5 إلى المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 (2.00 ‎can‏ 7.69 ملي مول 1.00 مكافئ) في ‎(Je 10) DMF/(Js 50) EtOH/(J« 50) MeOH‏ تمت إضافة ‎Pd-C‏ (710؛ 0.2 جرام) تحت ‎N2‏ 23 تطهير المعلق باستخدام ‎2H‏ ثلاث مرات وهدرجته تحت بالون لمدة 5 ساعات. تمت إزالة المحفز بواسطة الترشيح؛ وتمت إضافة ‎SLY HCI‏ في ميثانول )10 مل 1.25 مولار). ترك التركيز وحدة بنائية تمت معالجتها للمرة الثانية باستخدام ‎HOI‏ في ميثانول. تبخير 0 المكونات المتطايرة والسحن باستخدام ‎DCM‏ )30 مل)/هيكسان ‎(de 30)hexane‏ لإعطاء
المركب المذكور في العنوان )1.29 ‎can‏ 7.30 ملي مول حصيلة: 795) كملح ‎HCI‏ بلون وردي بعد التجفيف. ‎J=7.6 (d, 7.64 3H), 9.45-8.02(br, 6: MHz) 400 (DMSO-d6, NMR: 1H‏ ‎+Na)+ (M 163.0 LCMS: 3H). 3.43(s, H), 1 Hz, J=7.6 (d, 3.27 H), 1 Hz,‏ الخطوة 4: 5- ميثيل ]3,1[ اوكسازولو[5,4-]إبيريدين ‎—4-pyridine‏ أون - 0 ~ 13 9 0 تم تسخين المركب المذكور في العنوان من الخطوة 3 )500 مجم؛ 2.8 مللي مول) في تراي إيثيل أورثو فورمات (10 مل) إلى الارتجاع لمدة 5 ساعات. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ عند 55 درجة مثوية وتنقيته بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎:1-PE: EA) Silica gel‏ 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (30 1 مجم؛ حصيلة: 30 كمادة صلبة صفراء . ‎H), 1 Hz, 8.0 - J (d, 7.36 H), 1 (s, 7.99 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎H). 3 (s, 3.69 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 0‏ الخطوة 5: 7- برومو -5- ميثيل -[3,1] اوكسازولو[6-5,4]بيريدين ‎—4-pyridine‏ أون ‎Br‏ ‎OX‏ ‏17 $ 0 5 إلى المركب المذكور في العنوان من الخطوة 4 )100 مجم؛ 0.7 مللي مول) في ‎CH3CN‏ (5 ‎(da‏ تمت إضافة ‎NBS‏ )154 مجم؛ 0.8 مللي مول) عند 20 درجة مئوية. بعد ساعتين؛ تم تركيز الخليط في جو مفرغ عند 45 درجة مثوية. تمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎:5=PE: EA) Silica gel‏ 2-1: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (70 مجم؛ حصيلة: 745( كمادة صلبة صفراء .
‎H). 3 (s, 3.69 H), 1 (s, 7.52 H), 1 (s, 8.04 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ الخطوة 6: 7-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-5- ميثيل ]3.1[ اوكسازولو[0-5,4]بيريدين -4- أون 0,0 ‎va‏ ‏0 ‎OX‏ ‎CTO‏ ‏0 ‏5 تم تقليب المركب المذكور في العنوان من الخطوة 5 (60 مجم؛ 0.3 مللي مول) في دايوكسان 806 مل) و 120 )0.4 ‎(Je‏ عند 15 درجة مئوية تحت ‎N2‏ لمدة 30 دقيقة. 2 (19 مجم؛ 0.026 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 90 خطوة 1 )120 ‎(ada‏ 0.3 مللي مول) وتمت إضافة ‎(ada 166) K3P0O4‏ 0.8 ملي ‎(¢dse‏ عند درجة مئوية تحت 2ل. تم تسخين خليط التفاعل عند 60 درجة ‎gia‏ لمدة 12 ساعة. تمت 0 التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎HPLC 5 (EA) Silica gel‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (20.63 مجم؛ 20 كمادة صلبة صفراء . ‎H), 1 (s, 8.02 H), 1 Hz, J=2.0 (d, 8.03 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎H), 1 Hz, J=8.4 (d, 7.09 H), 1 Hz, 2.0 = J2 Hz, 8.4 = J1 (dd, 7.96‏ 3.96 ‎0.60(m, H), 1 1.18(m, H), 3 3.1(s, H), 3 (s, 3.76 H), 2 Hz, 6.8 = J (d,‏ 2 ‎(M+H)+ 375.1 LCMS: H). 2 0.30(m, H), 5‏ المثال 238: 7-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-5,2 - داي ميئيل - ]3,1[ اوكسازولو[6-5,4]بيريدين -4- أون 0 0 ‎oa‏ ‏0 ‏0 ‎A‏ 7 - ‎N ~‏ 0
تم تحضير المركب المذكور في العنوان من المركب المذكور في العنوان من المثال 237؛ الخطوة 3 بطريقة مشابهة ‎Jie‏ المثال 237( الخطوات 6-4 باستثناء أنه تم استبدال تراي إيثيل أورثو أسيتات بتراي إيثيل أورثو فورمات. ‎H) 2 Hz, J=4.72 (q, 0.25 ppm § DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 0.48 ,0) ‎H) 3 (s, 3.60 H) 3 (s, 3.21 H) 3 (s, 2.54 H) 1 (m, 1.11 H) 2 Hz, J=5.89 5‏
H). 3 (m, 7.98 - 7.88 H) 1 Hz, J=8.59 (d, 7.34 H) 2 Hz, J=6.82 (d, 4.00 (M+H)+ 389 LCMS: ‏المثال 239: 5- ميثيل -7-[5-(ميثيل سلفونيل ميثيل)-2-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)‎ ‏فينيل]-[3,1] اوكسازولو[6-5,4]بيريدين -4- أون‎
CF, 6 0.6 با
OX
CIN
0 10 ‏تم تفاعل المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 237؛ الخطوة 5 ومركب العنوان من المثال‎ ‏الخطوة 1 بطريقة مشابهة للمثال 237؛ الخطوة 6 لإعطاء المركب المذكور في العنوان.‎ 0 (s, 7.60 H), 1 (s, 7.62 1H), (s, 8.00 § MHz) 400 (CDCI3, NMR NMIH 1H = J 4.42(q, H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 7.02 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 7.47 H), 1
LCMS: H). 3 (s, 2.87 H), 3 (s, 3.74 H), 2 (s, 4.28 H), 2 Hz, 8.0 5 417.0(M+H)+ ]3,1[- ‏داي فلورو فينوكسي)-3-(5- ميثيل -4- أوكسو‎ - 4,2(-4[- N :240 Juul ‏اوكسازولو[6-5,4]بيريدين -7- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد‎
‎H‏ ‎F F Nog‏ ‎C | | 00‏ 0 ‎OX‏ ‎No‏ | 5 ‎o)‏ ‏تم تحضير ل1-[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد من المركب المذكور في العنوان من المثال 2 الخطوة 1 و4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -2-(تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5~tetramethyl-2-(tetramethyl—‏ ‎,3,2—dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane‏ 1 بطريقة مشابهة للمثال 208 الخطوة 5 وتفاعله مع المركب المذكور في العنوان من المثال 237( الخطوة 5 بطريقة مشابهة للمثال 237( الخطوة 6. ‎Hz, 8.4 = J (d, 7.31 1H), (s, 8.01 8 MHz) 400 (CDCI3, NMR NMRIH 1H‏ ‎Hz, J1=8.8 (dd, 7.22 H), 1 Hz, J=2.4 (d, 7.48 H), 1 (s, 7.67 H), 1 0‏ ‎(s, 3.74 H), 2 (m, 6.84 H), 1 (m, 7.03 H), 1 (m, 7.18 H), 1 Hz, J2=2.4‏ 3 ‎LCMS: H). 3 Hz, J=7.2 (t, 1.43 H), 2 Hz, J=7.2 (q, 3.17 H),‏ 462.1 ‎(M+H)+‏ ‏المثال 241: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(5,2 - داي ميثيل -4- أوكسو - 5 [3,1] اوكسازولو[5,4-مإبيريدين -7- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎H‏ ‎F F Nos‏ ‎C I fhe‏ 0 0 ض — ‎N ~‏ 0 تم تفاعل 7- برومو -5,2 = داي ميثيل -[3,1] اوكسازولو[6-5,4]بيريدين ‎—4-pyridine‏ ‏أون تم تحضيره في المثال 238 ولا-[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(4, 4 ,5 , 5 -
تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد تم تحضيره في المثال 240 بطريقة مشابهة للمثال 237( الخطوة 6 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. )5, 2.45 H) 3 Hz, J=6.95 ) 1.23 ppm § DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H
H) 1 Hz, J=8.59 (d, 6.95 H) 3 (s, 3.58 H) 2 Hz, J=7.83 (d, 3.13 H) 3
H). 1 (s, 9.86 H) 1 (s, 7.91 H) 2 (m, 7.48 - 7.30 H) 3 (m, 7.30 - 7.03 5 (M+H)+ 476 LCMS: المثال 242: 5-[2-(سيكلو ‎dug n‏ ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-1-(سيكلو بروييل ميثيل)-3- ميثيل بيريدين -2- أون الخطوة 1: 5-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-3- ميثيل ‎-١11-‏ ‏0 بيربدين -2- أون 00
Los 0 >
NH
0 تم تطهير 5- برومو -3- ميثيل -1 ١١-بيريدين‏ -2- أون )950 مجم؛ 5.05 مللي مول)ء؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 90 الخطوة 1 )2.93 ‎can‏ 5.95 مللي مول)؛ 2 (365 مجم؛ 0.5 مللي مول) 5 ‎K3PO4‏ )2.14 جم؛ 10.1 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je 30)dioxane‏ وماء )5 مل) باستخدام ‎N2‏ وتسخينه عند 70 درجة ‎ugha‏ لمدة :1 :0 ‏إلى‎ 1 :0 :3 PE: DCM: EA=) Silica gel ‏ساعة. كروماتوجراف جل السيليكا‎ 2 3) أعطى المركب المشوب المذكور في العنوان (990 مجم) كمادة صلبة صفراء والتي تم استخدامها مباشرة في الخطوة التالية. 1 Hz, 8.8 =J (d, 7.84 H), 1 (brs, 12.57 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H - ‏ل‎ (d, 3.96 H), Hz,1 8.8 = J (d, 7.03 H), 1 (s, 7.65 H), 1 (s, 7.82 H), 0
0.67- H), 1 (m, 1.40-1.25 H), 3 (s, 2.24 H), 3 (s, 3.07 H), 1 Hz, 7.2 + (M+1) 334.1 LCMS: H). 2 (m, 0.37-0.36 H), 2 (m, 0.65 ‏الخطوة 2: 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-1-(سيكلو بروبيل‎ ‏أون‎ —2-pyridine ‏ميثيل)-3- ميثيل بيريدين‎ ‏“م‎ ‎0 ‎(A ‎0 5 تم تسخين المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )80 مجم)؛ ‎K2CO3‏ (77 مجم؛ 0.56 مللي مول) برومو ميثيل سيكلو برويان )62 مجم؛ 0.46 مللي ‎(Use‏ في ‎(Ja 2( DMF‏ عند 70 درجة مئوية لمدة 4 ساعات. تمت ‎dalled)‏ المستخلصة ل ‎EA‏ و ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (17 مجم) كمادة صلبة صفراء .
Hz, 2.0 = ‏ل‎ (d, 7.67 H), 2 (m, 7.85-7.83 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 0
H), 1 Hz, 6.8 = J (d, 3.95 H), 1 Hz, 9.2 = J (d, 7.03 H), 1 (s, 7.53 H), 1 2 (m, 1.34-1.26 H), 3 (s, 2.23 H), 3 (s, 3.07 H), 1 Hz, 7.2 = J (d, 3.89 0.38- H), 2 (m, 0.44-0.43 H), 2 (m, 0.65-0.61 H), 2 (m, 0.68-0.65 H), + (M+1) 388.2 LCMS: H). 2 (m, 0.37 المثال 243: 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-3- ميثيل -1-(2- ميثيل بروبيل)بيريدين -2- أون
Lot 0 ‏ل‎ ‎0
تم تفاعل المركب المذكور في العنوان من المثال 242( الخطوة 1 بطريقة مشابهة للمثال 242؛ الخطوة 2 باستثناء أنه تم استبدال 1- برومو -2- ميثيل برويان ببرومو ميثيل سيكلو بروبان لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎H), 1 (s, 7.56 H), 2 (m, 7.85-7.82 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 7.53 ‎Jd 3.83H),1Hz,7.2=J(d, 3.94 H),1Hz, 84=J(d 7.03H),1(s, 5‏ ‎H), 3 (s, 2.23 H), 1 (m, 2.30-2.26 H), 3 (s, 3.07 H), 1 Hz, 7.2 =‏ -1.28 ‎H), 2 (m, 0.69-0.65 H), 3 (s, 0.98 H), 3 (s, 1.00 H), 1 (m, 1.27‏ -0.38 ‎(M+1) 390.2 LCMS: H). 2 (m, 0.35‏ + المثال 244: 5-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-1-(2- ميتوكسي 0 ليثيل)-3- ميثيل بيريدين ‎—2-pyridine‏ أون ‎Qe‏ ‎Son‏ ‏0 ‎Xx‏ ‎No~o~‏ ‏5 ‏تم تفاعل المركب المذكور في العنوان من المثال 242( الخطوة 1 بطريقة مشابهة للمثال 242؛ الخطوة 2 باستثناء أنه تم استبدال 1- برومو -2- ميثوكسي إيثان ببرومو ميثيل سيكلو بروبان لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎(d, 7.65 H), 2 (m, 7.86-7.83 56 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 5‏ ل = 1.6 ‎Hz,‏ ‎H), 1 Hz, 4.8 = J (t, 4.22 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 7.03 H), 1 (s, 7.59 H), 1‏ ‎H), 3 (s, 3.34 H), 1 Hz, 4.8 = J (t, 3.74 H), 1 Hz, 6.8 = J (d, 3.96‏ 3.07 ‎H), 2 (m, 0.70-0.66 H), 1 (m, 1.30-1.27 H), 3 (s, 2.23 H), 3 (s,‏ -0.40 ‎(M+1) 392.2 LCMS: H). 2 (m, 0.36‏ + 0 المثال 245: 5-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-3- ميثيل -1- (أوكسيتان-3- يل ميثيل)بيربدين ‎—2-pyridine‏ أون
Lor 0
Vs; 0 تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎42)Sodium hydride‏ مجم؛ 1.04 ملي ‎«de‏ 760 في ‎cu)‏ معدني) إلى المركب المذكور في العنوان من المثال 242( الخطوة 1 )80 مجم) في ‎DMF‏ غير مائي (4 مل) بعد التقليب 1 ساعة؛ أوكسيتان-3- يل ميثيل ميثان سلفونات )173 مجم؛ 1.04 مللي ‎(Use‏ واستمر التقليب لمدة 18 ساعة. تمت المعالجة المستخلصة ل ‎EA‏ من 1 مولار من ‎HPLC 5 HCI‏ تحضيري التنقية لإعطاء المركب المذكور في العنوان )24.0 مجم) كمادة صلبة ‏لونها أبيض مصفر. ‎H), 1 (s, 7.82 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 7.85 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H ‎7.2=J( 4.83 H),1Hz, 88=J(d, 7.03 H), 1 (s, 7.51 H), 1 (s, 7.62
J(d, 3.95H),1Hz, 7.2 =J(d, 4.30 H), 1 Hz, 6.4 =J ) 4.57 H), 1 Hz, 10 ‎1.32-H), 3 (s, 2.21 H), 3 (s, 3.07 H), 1 (m, 3.62-3.56 H), 1 Hz, 6.8 = ‎404.1 LCMS: H). 2 (m, 0.40-0.36 H), 2 (m, 0.72-0.68 H), 1 (m, 1.27 ‎+ (M+1) ‏المثال 246: 5-[2-(سيكلو ‎dug yp‏ ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-3- ميثيل -1-(3,1- 5 اوكسازول -4- يل ميثيل)بيريدين -2- أون ‎9 ‎Lo ‎0 ‎| pS: 0
تم تفاعل المركب المذكور في العنوان من المثال 242( الخطوة 1 بطريقة مشابهة للمثال 245 باستثناء أنه تم استبدال 3,1- اوكسازول -4- يل ميثيل ميثان سلفونات بأوكسيتان-3- يل ميثيل ميثان سلفونات لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎(d, 7.01 H), 1 (s, 7.52 H), 5 (s, 7.82 & MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل - ‎H), 3 (s, 3.06 H), 1 Hz, 6.8 = J (d, 3.94 H), 2 (s, 5.11 H), 1 Hz, 9.2 5‏ ‎(m, 0.37-0.36 H), 2 (m, 0.68-0.65 H), 1 (m, 1.27-1.24 H), 3 (s, 2.21‏ 2 ‎(M+1) 415.1 LCMS: H).‏ + المثال 247: ‎N‏ -[3-[1-(سيكلو بروبيل ميثيل)-5- ميثيل -6- أوكسو بيربدين -3- يل]-4- (4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎F F NHSO,Et‏ ملكا ‎(A‏ ‏10 0 5- برومو -3- ميثيل = ‎Coup HI‏ -2- أون تمت معالجته بمجموعة ‎BSN‏ مع برومو ميثيل سيكلو برويان لإعطاء 5- برومو -1-(سيكلو بروييل ميثيل)-3- ميثيل بيريدين 68/--2- أون. تم تطهير 5- برومو -1-(سيكلو بروبيل ميثيل)-3- ميثيل بيريدين 2-0/68- أون )100 مجم؛ 0.41 مللي مول)؛ [2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- ‎Jil) 5‏ سلفونيل أمينو) فينيل] حمض بورونيك 8050 ‎boronic‏ )217 مجم 0.5 مول)؛ ‎K3PO4‏ )263 مجم؛ 1.24 ‎Ale‏ مول) ‎PA(dppf)CI25‏ )30 مجم؛ 41.3 ميكرومول) في دايوكسان ‎8)dioxane‏ مل)/ماء )1 ‎(de‏ باستخدام ‎N2‏ وتسخينه عند 80-70 درجة مئوية ‎Baal‏ ‏12 ساعة. ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (56.0 مجم؛ 28.6 7 كحصيلة) كمادة شبه صلبة بلون أحمر كامد. ‎(d, 7.28 H), 1 (s, 7.61 H), 1 (s, 7.74 § MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H 0‏ ل - ‎(m, 6.82-6.89 H), 2 (m, 6.92-7.00 H), 1 7.10-7.15(m, H), 1 Hz, 2.0‏ 1 ‎H), 3 Hz, J=7.2 (d, 3.93 H), 1 s., (br. 6.71 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 6.80 H),‏
‎H), 3 Hz, 7.2 = J (t, 1.42 H), 3 (s, 2.24 H), 2 (m, 3.12-3.21‏ 1.22-1.33 ‎(M+1) 475.1 LCMS: H). 2 (m, 0.36-0.43 H), 2 (m, 0.57-0.67 H), 1 (m,‏ المثال 248: ‎N‏ -[4-[1-(سيكلو بروييل ميثيل)-5- ‎die‏ -6- أوكسو بيريدين -3- يل]-5- )4,2 - داي فلورو فينوكسي) بيربميدين -2- يل] ميثان سولفوناميد الخطوة 1: 5- برومو -1-(سيكلو بروبيل ميثيل)-3- ميثيل بيريدين -2- أون ‎Br‏ ‏>< ‎A‏ 0 ‎fo‏ ‏تمت إضافة كريونات البوتاسيوم (32. 1 جم؛ 9.7 مللي مول) إلى 5- برومو -3- ميثيل -2- هيدروكسي بيربدين )600 مجمء 3.19 ‎(Ale‏ مول) ويرومو ميثيل سيكلو برويان )801 مجم 8 مللي مول) في ‎DMF‏ )6 مل). بعد التسخين عند 70 درجة مئوية لمدة 3 ساعات؛ معالجة 0 مستخلصة ل ‎EA‏ وكروماتوجراف جل السيليكا ‎:30-PE: EA) Silica gel‏ 10~1: 1(« الحصول على المركب المذكور في العنوان )510 مجم؛ حصيلة: 766.0( تم في شكل ‎sale‏ ‎(d, 7.26 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.39 6: MHz) 400 (CDCI3, NMR: 1H‏ ل - ‎(m, 0.65-0.60 H), 3 (s, 2.15 H), 2 Hz, 6.8 = J (d, 3.77 H), 1 Hz, 2.0‏ 2 ‎(M+H)+ 244.1 242.1 LCMS: H). 2 (m, 0.40-0.37 H), 5‏ الخطوة 2: 1-(سيكلو بروييل ميثيل)-3- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- ‎(sla‏ أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون 8 > ‎A‏ 0 0
تم تطهير المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )480 مجم؛ 1.98 مللي ‎(dss‏ 4, 4 ,5 , ‎Jina Ju - 5‏ -2-(تترا ‎Jie‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5-tetramethyl-2~(tetramethyl-1,3,2~dioxaborolan-2-yl)-‏ ‎«x» 1.01) 1,3,2-dioxaborolane‏ 3.96 مللي مول) ‎KOAC‏ )582 مجم 5.94 مللي مول) 5 ‎cane 146) Pd(dppf)CI2‏ 0.20 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je 9)dioxane‏ باستخدام ‎N2‏ وتسخينه إلى 70 درجة مئوية لمدة 8 ساعات. بعد كروماتوجراف جل السيليكا ‎:30=PE: EA) Silica gel‏ 10~1: 1) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان )415 ‎cans‏ -770 نقاء على ‎(NMR TH‏ حصيلة: 755.1) كزبت بلون أصفر فاتح. ‎1H NMR: (CDCI3, 400 MHz) &: 7.69 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 3.82 (d, J=‏ ‎Hz, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.32 (s, 12 H), 1.27-1.1.16 (m, 1 H), 0.61 - 0‏ 6.8 ‎(m, 2 H), 0.42 -0.39 (m, 2 H). LCMS: 290.3 (M+H)+‏ 0.56 الخطوة 3: 1-(سيكلو بروبيل ميثيل)-5-[5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين -4- يل]-3- ميثيل بيريدين -2- أون ‎QP‏ ‏حب" ‎hg d‏ 0 2 0 5 .تم تطهير المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 149( الخطوة 3 )200 مجم؛ 0.62 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 )250 ‎cane‏ 0.69 ملي ‎«de‏ 770 نقاء)؛ ‎Pd(dppf)CI2‏ )88 مجم؛ 0.12 ‎(Ale‏ مول) 5 ‎K3PO4‏ )3 اا 0.6 ‎(Je‏ في دايوكسان 06 مل) باستخدام ‎N2‏ وتسخينه إلى 70 درجة مثئوية لمدة 4 ساعات. بعد كروماتوجراف جل السيليكا ‎:3=PE: EA) Silica gel‏ 1-1: 1) تم الحصول على المركب 0 المذكور في العنوان )220 مجم؛ حصيلة: 778.8) كمادة صلبة صفراء .
H), 1 (s, 8.25 H), 1 Hz, 2.0 = ‏ل‎ (d, 7.45 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 1 (m, 7.10-7.03 H), 1 (m, 7.12-7.10 H), 1 (m, 7.24-7.22 H), 1 (s, 8.16 (m, 1.27-1.21 H), 3 (s, 2.26 H), 3 (s, 3.38 H), 2 Hz, 7.2 ‏حل‎ (d, 3.92 H), (M+H)+ 448.1 LCMS: H). 2 (m, 0.42-0.38 H), 2 (m, 0.65-0.60 H), 1 ‏-[4-[1-(سيكلو بروييل ميثيل)-5- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل]-5-‎ N :4 ‏الخطوة‎ 5 ‏داي فلورو فينوكسي) بيريميدين -2- يل] ميثان سولفوناميد‎ - 4,2(
F. F N 1 ~a” "8: a ‏لا ملكا‎ 0 <> dA 0 (Je ‏مجم؛ 0.7 ملي‎ 28) NaH ‏مللي مول)ء؛‎ 0.71 ‘ade 68) ‏ميثان سولفوناميد‎ Je la ‏تم‎ ‎2) DMF ‏في زيت معدني) ومركب العنوان من الخطوة 3 )80 مجم 0.18 مللي مول) في‎ 0 45.00( ‏المثال 152( الخطوة 6 لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ Jie ‏مل) بطريقة مشابهة‎ 0 . ‏مجم؛ حصيلة: 4 754( كمادة صلبة لونها أبيض مصفر‎
H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 8.60 H), 1 (s, 8.81 5 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
H), 1 (Mm, 6.91-6.89 H), 2 (m, 7.05-6.98 H), 1 (s, 8.12 H), 1 (s, 8.14 1 (m, 1.25-1.22 H), 3 (s, 2.23 H), 3 (s, 3.45 H), 2 Hz, 7.2 J= (d, 3.87 (M+H)+ 463.1 LCMS: H). 2 (m, 0.40-0.37 H), 2 (m, 0.64-0.59 H), 5 ‏-[4-[1-(سيكلو بروييل ميثيل)-5- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل]-5-‎ N :249 ‏المثال‎ ‏داي فلورو فينوكسي) بيريميدين -2- يل] إيثان سولفوناميد‎ - 4,2)
F. F N ‏ل‎ ‎> ‏له‎ ‎TTS ‎0 ‎> ‎A ‎0
تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 248؛ الخطوة 3 باستخدام ‎EtSO2NH2‏ ‏بدلاً من ‎MESO2NH2‏ بطريقة مشابهة للمثال 248( الخطوة 4 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz) § 9.09 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H),‏ ‎(s, 1 H), 7.04-6.96 (m, 2 H), 6.91-6.89 (m, 1 H), 3.87 (d,J=7.2 5‏ 8.11 ‎Hz, 2 H), 3.64 (9, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.44 ) J=7.2 Hz, 3‏ ‎H), 1.25-1.23 (m, 1 H), 0.62-0.60 (m, 2 H), 0.38-0.37 (m, 2 H).‏ ‎LCMS: 477.2 (M+H)+‏ المثال 250: 1-(سيكلو بروبيل ميثيل)-5-[6-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(ميثيل سلفونيل 0 ميثيل)-4- أوكسو سيكلو هكسا-5,1 - دايين-1- يل]-3- ميثيل بيربدين ‎—2-pyridine‏ أون 0 م ‎oo‏ ‏0 ‎Xx‏ ‎NA‏ 0 تم تفاعل المركب المذكور في العنوان من المثال 248( الخطوة 2 مع المركب المذكور في العنوان من المثال 381« الخطوة 4 بطريقة مشابهة للمثال 248( الخطوة 3 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎H), 1 (s, 7.37 H), 1 (s, 7.41 H), 1 (s, 7.47 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 5‏ ‎(s, 5.69 H), 1 (m, 7.01-6.98 H), 1 (m, 7.04-7.02 H), 1 (m, 7.18-7.16‏ 1 ‎(d, 3.86 H), 2 (s, 5.17 H),‏ حل 7.2 ‎H), 3 (s, 2.20 H), 3 (s, 2.99 H), 2 Hz,‏ ‎LCMS: H). 2 (m, 0.42-0.39 H), 2 (m, 0.65-0.60 H), 1 (m, 1.28-1.27‏ ‎(M+H) 477.1‏ + 0 المثال 251: 1- سيكلو ‎Jug‏ -5-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]- 3- ميثيل بيريدين -2- أون
الخطوة 1: 5- برومو -1- سيكلو بروبيل -3- ميثيل بيربدين -2- أون
Br >
N. 0 عند درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة ‎NBS‏ )63 مجم؛ 0.35 مللي مول) إلى 1- سيكلو بروبيل -3- ميثيل بيربدين 0106/م-2- أون ( ‎Racine, et. al. Chemical‏ ‎(Communications 2013, 49, 67, 7412-7414 5‏ )53 مجم؛ 0.36 ‎Ale‏ مول) في ‎CH3CN‏ )0.7 مل). بعد ساعة واحدة؛ معالجة مستخلصة ل ‎EA‏ من 11811003 مائي مشبع لإعطاء المركب المذكور في العنوان كمواد صلبة صفراء في حصيلة كمية. الخطوة 2: 1- سيكلو بروبيل -5-[2- (سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-3- ميثيل بيريدين 00106/ا2-0- أون 0,0 ‎Y‏ ~~ 0 > ‎LN‏ ‏10 7 0 تم تفاعل المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 مع 2-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان بطريقة مشابهة للمثال 224( الخطوة 5. كروماتوجراف جل السيليكا ‎EA 775-40) Silica gel‏ في هيكسان) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (31 مجم 0.08 ملي مول» 142( كرغوة سمراء مصفرة تم تحويلها إلى زجاج عند تركها لتستقر. ‎(m, 0.75 - 0.60 H) 2 (m, 0.36-0.42 ppm 6 CDCI3) MHz, (400 NMR 1H‏ ‎H, 7 (m, 1.37 - 1.05 obscured) partially H, 1 (m, 1.02 - 0.81 H) 2‏ ‎(br. 3.43 H) 2 Hz, J=7.41 (q, 3.12 H) 3 (s, 2.22 obscured) partially‏ .5 1
1 (m, 7.53 - 7.45 H) 1 Hz, J=9.35 (d, 7.01 H) 2 Hz, J=6.82 (d, 3.94 H) + (M+1) 388 LCMS: H).). 2 (m, 7.83 - 7.72 H) 1 s., (br. 7.62 H) ‏المثال 252: 4-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل فيورو[3,2-‎ ‏أون‎ —T-pyridine ‏©إبيريدين‎ ‏الخطوة 1: 4- برومو -16١-فيورو[6-3,2]بيريدين -7- أون‎ 5
Br
HN 0 0 تمت ‎dallas‏ خليط من 16!-فيورو[3,2-]بيريدين ‎—T-pyridine‏ أون )1.0 جم؛ 7.4 مللي ‎(Use‏ في ‎(Je 30) DMF‏ باستخدام ‎ax 1.32) NBS‏ 7.4 مللي مول) في ثلاثة ‎shal‏ متساوية عند 0 درجة مئوية. بعد أن تم تقليب الخليط الناتج عند 15 درجة مئوية لمدة ساعتين» تمت 0 معالجته بالماء )100 ‎(Je‏ واستخلاصه باستخدام 510/6 )30 ملي لتر ‎x‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي )30 ‎(Je‏ وتجفيفها فوق ‎(Na2804‏ وترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على جل السيليكا ‎Silica gel‏ ‎PE/EtOAC)‏ = 3: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (600 مجم؛ 738) كمادة صلبة صفراء. ‎Hz, 2.0 = J (s, 8.23 1H), (s, 11.92 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR IH 5‏ 1
H). 1 (s, 6.88 H), 1 (m, 6.88 H), 1 (s, 7.47 H), ‏أون‎ —T-pyridine ‏الخطوة 2: 4- برومو -6- ميثيل فيورو[6-3,2]بيريدين‎
Br
N 0 0
إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 (500 مجم؛ 2.3 مللي مول) تم تقليبه عند 0 م في ‎(Je 5) DMF‏ تمت إضافة ‎NaH‏ )68 مجم؛ 2.81 ملي مول 760 في زيت معدني). بعد التقليب عند 0 م لمدة 30 دقيقة؛ تمت إضافة ميثيل يوديد ‎400)methyl iodide‏ ‎cone‏ 2.8 مللي مول) قطرة قطرة. تمت إزالة ‎ples‏ الثلج» وتم تقليب خليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. تمت معالجة خليط التفاعل باستخدام ‎NHACH‏ مشبع )30 مل مائي) واستخلاصه باستخدام ‎EtOAC‏ (30 ملي لتر 7 2). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي (30 مل) وتجفيفها فوق 1182504 وترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على جل السيليكا ‎PEJEtOAC) Silica gel‏ = 10: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (500 مجم 794( ‎H), 1 (s, 7.30 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.78 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 0‏ ‎(M+H)+ LCMS H). 3 (s, 3.66 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 6.70‏ = .229 الخطوة 3: 4-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل فيورو[3,2- ©إبيريدين ‎—T-pyridine‏ أون م4 ‎Sv‏ ‎1.٠‏ ‏2 ‎N 0‏ 6 5 تتم تمرير فقاعات من خليط من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 )150 مجم؛ 0.66 مللي مول)؛ 2-[2- (سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎Jie‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان (336 ‎cane‏ 1.0 مللي مول)؛ ‎NaHCO3‏ )167 مجم؛ 9 مللي مول)؛ ‎PA(dppf)CI2‏ )35 مجم 0.048 مللي مول) في دايوكسان ‎dioxane‏ ‎H20 /‏ (10 ملي لتر/2.5 مل) مع الأرجون لمدة 5 دقائق. تم تقليب القارورة محكمة ‎lal)‏ عند 0 80م لمدة 18 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل ومعالجته باستخدام ‎(Je 30) DCM‏ وغسله بالماء ‎(Je 30)‏ ومحلول ملحي )30 ‎(Je‏ وتجفيفه فوق 182504 وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ.
63) ‏تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ HPLC ‏تمت تنقية المتبقي الناتج بواسطة‎ ‏كمادة صلبة صفراء.‎ )725 cana
Hz, 1.6 = J (d, 7.75 H), 2 (m, 7.90-7.86 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
H), 1 Hz, 1.6 = J (d, 6.57 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 7.09 H), 1 (s, 7.31 H), 1
H), 2 Hz, 7.6 = J (q, 3.18-3.12 H), 3 (s, 3.74 H), 2 Hz, 6.8 = J (d, 3.95 5
H), 2 (m, 0.61-0.55 H), 1 (m, 1.16-1.15 H), 3 Hz, 7.6 = J (t, 1.34 388. = (M+H)+ LCMS H). 2 (m, 0.31-0.27 ‏داي فلورو فينوكسي)-3-(6- ميثيل -7- أوكسو فيورو[3,2-‎ - 4,2(-4[- N :253 ‏المثال‎ ‏©]بيريدين -4- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد‎
F NHSO,Et kar 8
F | A
N 0 0 10 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للخطوة 3 وفقا للمثال 252 بواسطة‎ ‏استبدال 1-[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي‎ ‏أوكسوابورولان -2- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ل 2-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل‎ ‏سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان.‎
H) 1 (m, 7.15 H) 2 (m, 7.38 H) 1 (s, 7.74 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 5
H) 3 (s, 3.72 H) 1 (s, 6.44 H) 3 (m, 6.82-6.76 H) 2 (m, 6.93-9.92 (M+H)+ LCMS H). 3 Hz, 7.2 = J (t, 1.45 H) 2 Hz, 7.2 = J (q, 3.19-3.16 461. = ‏4-[2-(سيكلو بروييل ميتثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل‎ :254 Jud ‏فيورو[6-3,2ابيريدين -7- أون‎ 0
‎SO,Me‏ ‎val‏ ‏0 لاا 0 تم تمرير فقاعات من خليط من 2-[2- (سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 5 - تترا ‎dim‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎2-[2-(cyclopropylmethoxy)—‏ ‎115)5-methylsulfonylphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2—-dioxaborolane‏ ‎aa 5‏ 0.33 مللي ‎(dss‏ 4- برومو -6- ميثيل -116 176١-فيورو[6-3,2]بيريدين ‎—pyridine‏ ‏7- أون (75 ‎cane‏ 0.33 مللي مول)» ‎ane 175( K3PO4‏ 0.83 مللي مول)؛ 2 (24 مجم؛ 10 7( في دايوكسان ‎H20 [dioxane‏ )2.2 ملي لتر/200 ميكرولتر) بالنيتروجين لمدة 5 دقائق. تم تقليب القارورة محكمة الغلق عند 70 م لمدة 90 دقيقة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سدادة قصيرة من السلايت؛ تم ‎Jue‏ سدادة السلايت ب ‎EtOAC‏ ‏0 (15 مل). تم غسل ناتج الترشيح بالماء ومحلول ملحي. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات الصوديوم؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لمنح وحدة بنائي بلون بني. تمت تنقية المتبقي الناتج بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان )60 مجم 749) في شكل مادة صلبة. ‎+(M+H) LCMS‏ = 374. المتال 255: ‎N‏ -[4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-3-(6- ميثيل -7- أوكسو فيورو[3,2- عابيريدين -4- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد الخطوة 1: 2- برومو -1-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-4-نيتروينزين وملا لكيس تمت معالجة 0.2 مولار من محلول من سيكلو بروييل ميثانول ‎441)cyclopropylmethanol‏ ‏ميكرولتر؛ 5.5 مللي مول) في ‎THE‏ تم تقليبه عند 0 درجة مئوية تحت جو نيتروجين باستخدام 0 2 من الأجزاء المتساوية من ‎cane 579) KOtBU‏ 5.2 مللي مول). بعد 5 دقائق تمت إزالة
حمام الثلج؛ تم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة قبل إعادة الغمر في حمام الثلج والتبريد إلى 0 م. تمت إضافة محلول من 2- برومو -1- فلورو -4-نيتروينزين (1 جم؛ مللي ‎(Use‏ في ‎THF‏ )3 مل) قطرة قطرة. بعد 20 دقيقة؛ تمت إزالة حمام الثلج وتم تقليب الخليط طوال الليل. تم إخماد خليط التفاعل بالماء (50 ‎(do‏ واستخلاصه باستخدام 510/86 )3 ‎X‏ ‏5 50 مل). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة محلول ملحي (30 مل) وتجفيفها فوق ‎«(Na2S04‏ ‏وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي الناتج بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎EtOAC‏ (5 إلى 750) في هيكسانات لمنح المركب المذكور في العنوان (1.07 جم 788) كمادة صلبة صفراء. الخطوة 2: 3- برومو -4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)أنيلين ‎NH,‏ ‎Be‏ ‎Br 10‏ تم تسخين خليط من 2- برومو -1-(سيكلو بروييل ميتثوكسي)-4-نيتروينزين )1.07 جم؛ 3.9 مللي مول) » كلوريد ‎١‏ لأمونيوم ) 1 مجم 71.8 مللي مول) ¢ ومسحوق حديد ) 1 جم؛ 20 مللي مول) معلق في ‎THF‏ )6.5 مل)؛ ماء )2.5 مل) وإيثانول )6.5 مل) إلى 95 درجة مئوية باستخدام التعرض لإشعاع الموجات الدقيقة (عادي) لمدة 3 ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل الخام 5 من خلال سدادة قصيرة من السلايت؛ تم غسل سدادة السلايت ب 10601 (- 10 مل). تم تركيز ناتج الترشيح الناتج في وسط مفرخغ. تم تخفيف المتبقي الناتج باستخدام 10/86 (50 ‎(Je‏ وغسله بمحلول ‎lise Sa‏ مشبع (مائي) وتجفيفه فوق كبريتات الماغنسيوم اللامائية؛ وترشيحه؛ وتركيزه في وسط مفرغ لمنح المركب المذكور في العنوان» )939 مجم 790). تم استخدام المادة مقدما بدون أية تنقية إضافية. ‎+(M+H) LCMS‏ = 242. 0 الخطوة 3: 1 -[3- برومو -4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي) فينيل]إيثان-1- سولفوناميد ‎NHSO,Et‏ ‎el‏ ‎Br‏
تمت إضافة إيثيل سلفونيل كلوريد ‎233)Ethylsulfonyl chloride‏ ميكرولتر» 2.4 مللي مول) إلى محلول تم تقليبه من 3- برومو -4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)أنيلين ‏ 520801008 مجم؛ 2 مللي مول) وبيربدين 001706/ا520(0 ميكرولتر؛ 6.5 ‎Me‏ مول) في ‎(Je 4( DCM‏ عند 0 درجة مئوية تحت نيتروجين. بعد أن تم السماح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 12 ساعة؛ تمت معالجته باستخدام 1 ع من ‎(Je 15) HOI‏ واستخلاصه باستخدام ‎DCM‏ ‎(Je 15 X 3)‏ ¢ تم غسل المستخلصات العضوية المدمجة بمحلول ‎lig Sa‏ مشبع (مائي) وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي الناتج بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎EtOAC‏ (10 إلى 0) في هيكسانات لمنح المركب المذكور في العنوان (711 ‎cane‏ 798) كمادة صلبة صفراء. ‎+(M+H) LCMS 0‏ = 335. الخطوة 4: ‎N‏ -[4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-3- (نترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) فينيل]إيثان-1- سولفوناميد ‎NHSO,Et‏ ‎J‏ يس ‎Bo‏ ‎AL‏ ‏تم تعليق خليط من 1-[3- برومو -4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي) فينيل]إيثان -1- سولفوناميد 5 (711 مجم؛ 2.1 مللي مول)» 4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -2-(تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5~-tetramethyl-2-‏ ‎«a> 1.1) (tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—2-yl)-1,3,2-dioxaborolane‏ 4.3 مللي مول) ‎KOAC‏ )470 مجم؛ 4.8 مللي ‎Pd2(dba)3 (dss‏ )59 مجم 3( و7,5,3,1- تترا ميثيل -6- فينيل -8,4,2-تراي أوكسو-6-فوسفا أدامانتان )62 مجم؛ 710) في لامائي 0 دايوكسان ‎14)dioxane‏ مل). تمت تغطية الخليط المقلب وتطهيره بالنيتروجين لمدة 6 دقائق باستخدام وسيلة تكوين فقاعات من الزيت كمخرج. بعد أن تمت إزالة دخل وخرج النيتروجين؛ تم تقليب دورق المغطاة عند 70 م لمدة 3 ساعات. بعد التبريد إلى حوالي 35 درجة مئوية؛ تم ترشيح
خليط التفاعل خلال سدادة قصيرة من السلايت؛ تم غسل سدادة السلايت ب ‎(Je 75( BtOAC‏ تمت معالجة ناتج الترشيح بالماء واستخلاصه باستخدام ‎(ETOAC‏ تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم» وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لمنح وحدة بنائية سمراء مصفرة. تمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica‏ ‏5 ل980 باستخدام مكون من ‎EtOAC‏ (5 إلى 100 7( في هيكسانات لمنح المركب المذكور في العنوان )527 مجم 765). ‎+(M+H) LCMS‏ = 382. الخطوة 5: ‎N‏ -[4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-3-(6- ميثيل -7- أوكسو فيورو[3,2- ©]بيريدين ‎—4-pyridine‏ يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎NHSO,Et‏ ‏.1 ‎As‏ ‏0 ‏10 .تم تمرير فقاعات من خليط من 1-[4- (سيكلو بروييل ميثوكسي)-3- (نترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) فينيل]إيثان-1- سولفوناميد (138 مجم؛ 0.38 مللي ‎(dso‏ 4- برومو -6- ميثيل -1711,6١-فيورو[6-3,2]بيريدين‏ ©0010/ا7-0- أون )75 مجم 0.33 مللي مول)؛ ‎K3PO4‏ )175 مجم؛ 0.83 ‎(Ae‏ مول)ء ‎PA(dppf)CI2‏ )24 مجم 10 7) في دايوكسان ‎(Us 2.2)dioxane‏ و 120 )200 ميكرولتر) بالنيتروجين لمدة 5 دقائق. تم تقليب القارورة محكمة الغلق عند 70 م لمدة 4 ساعات. بعد أن تم ترشيح خليط التفاعل خلال سدادة قصيرة من السلايت؛ تم غسل سدادة السلايت ب ‎EtOAC‏ )15 مل). تم غسل ناتج الترشيح بالماء ومحلول ملحي؛ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات الصوديوم» وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لمنح وحدة بنائية سمراء مصفرة. تمت تنقية المتبقي الناتج بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان )21 مجم 716) كمادة صلبة سمراء مصفرة. ‎H) 2 (m, 0.28 - 0.15 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H 0‏ 0.35 - 0.52 ‎2(m, 3.09 - 2.98 ( 3 (m, 1.26 - 1.14 H) 1 (m, 1.13 - 0.95 H) 2 (m,‏ ‎H) 3 (m, 7.22 - 7.04 H) 2 (m, 3.87 - 3.77 H) 3 (m, 3.65 - 3.57 H)‏ 7.55
‎LCMS H). 1 (m, 9.57 - 9.49 H) 1 (m, 8.17 - 8.05 H) 1 (m, 7.64 -‏ ‎(M+H)+‏ = .403 المثال 256: ‎N‏ -[6-(4,2 - داي فلورو فيتوكسي)-5-(6- ميثيل -7- أوكسو فيورو[3,2- ©إبيربدين ‎—4-pyridine‏ يل) بيريدين ‎—3-pyridine‏ يل] إيثان سولفوناميد الخطوة 1: 3- برومو -2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5-نيتروبيريدين ‎F N N02‏ ‎QT‏ ‎F Br‏ تمت معالجة محلول من 3- برومو -2- كلورو -5-نيترو بيريدين )2.4 جم؛ 10 مللي مول) و4,2 - داي فلورو فينول (1 ‎cde‏ 11 مللي مول) في ‎(Je 20) NMP‏ باستخدام كريونات السيزيوم (3.9 جم؛ 12 مللي مول). تم تسخين الخليط الناتج إلى 60 درجة متوية لمدة 12
0 ساعة. تمت معالجة الخليط بالماء (100 مل) واستخلاصه باستخدام 810/6 )3 ‎X‏ 50 مل)؛ تم غسل المستخلصات العضوية المدمجة بمحلول ‎liga‏ مشبع (مائي) وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم ‘ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لمنح مادة صلبة صفراء ‎٠.‏ ثمت تنفية المادة الصلبة بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ (المكون من 5 إلى 730 ‎EtOAC‏ في هيكسانات) لمنح القاعدة ‎all‏ من المركب المذكور في العنوان (2 ‎can‏ 759( كمادة صلبة
.332 = +(M+H) LCMS ‏صفاء.‎ 5
الخطوة 5:2- برومو -6-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)بيريدين -3-أمين الاي ‎F N‏ لمن ‎F Br‏ تم تسخين خليط من 3- برومو -2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5-نيترو بيريدين ‎pyridine‏ ‎Ae 5.9 can 1.9)‏ مول)؛ كلوريد الأمونيوم (637 ‎cane‏ 11.8 مللي مول)؛ ومسحوق حديد
0 (1.65 جم؛ 30 مللي مول) معلق في ‎THF‏ )10 مل)؛ ‎(Je 3) ele‏ وإيثانول )10 ‎(Je‏ إلى 90
درجة مئوية باستخدام التعرض لإشعاع الموجات الدقيقة ‎(ole)‏ لمدة 5 ساعات. تم ترشيح خليط
التفاعل الخام من خلال سدادة قصيرة من السلايت؛ تم غسل سدادة السلايت ب ‎MEOH‏ (50 م) دافئ (- 50 مل). تم تركيز ناتج الترشيح الناتج في وسط مفرغ. تم تخفيف المتبقي الناتج باستخدام 10/6 )100 مل) وغسله بمحلول بيكربونات مشبع (مائي) وتجفيفه فوق كبريتات الماغنسيوم اللامائية؛ وترشيحه» وتركيزه في وسط مفرغ لمنح المركب المذكور في العنوان» (824 مجم 246). ‎+(M+H) LCMS‏ = 302. الخطوة 3: 6-(4,2 - ‎gla‏ فلورو فينوكسي)-5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -3-أمين ‎Q ion‏ = 0 تم تعليق خليط من 5- برومو -6-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)بيريدين ‎=3-pyridine‏ أمين 0 (400 مجم؛ 1.33 ‎(Use Ale‏ 4, 4 ,5 , 5 - نترا ميثيل -2-(تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5~-tetramethyl-2-‏ ‎(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—2-yl)-1,3,2-dioxaborolane‏ )675 مجم 2.7 مللي مول)؛ ‎KOAC‏ )325 مجم؛ 3.3 مللي ‎Pd2(dba)3 «(Js‏ (36 مجم 73)؛ و7,5,3,1- تترا ميثيل -6- فينيل -8,4,2-تراي أوكسو -6-فوسفا أدامانتان (38 ‎cane‏ 710) في دايوكسان ‎O)dioxane | 5‏ مل). تمت تغطية خليط التفاعل الذي تم تقليبه وتطهيره بالنيتروجين لمدة 5 إلى 7 دقائق باستخدام وسيلة تكوين فقاعات من الزبت كمخرج. بعد أن تمت إزالة دخل وخرج النيتروجين» تم تقليب القارورة المغطاة عند 80 م لمدة 3 ساعات. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح خليط التفاعل خلال سدادة قصيرة من السلايت؛ تم غسل سدادة السلايت ب 10/86 )50 مل). تمت معالجة ناتج الترشيح بالماء واستخلاصه باستخدام ‎(ETOAC‏ تم غسل الطبقات العضوية 0 المدمجة بمحلول ملحي وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم»؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لمنح وحدة ‎Lily‏ سمراء مصفرة. تمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica‏ ‎gel‏ باستخدام مكون (70-20 7) من 210/86 في هيكسانات لمنح المركب المذكور في العنوان )163 مجمء 735). ‎+(M+H) LCMS‏ = 349.
الخطوة 4: ‎N‏ -[6-(4,2 - داي فلورو فيتوكسي)-5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين ‎=3-pyridine‏ يل] إيثان سولفوناميد تاه ا ع لمن ‎F 8‏ ‎AL‏ ‏تمت إضافة إيثيل سلفونيل كلوريد ‎S0)Ethylsulfonyl chloride‏ ميكرولتر» 52 مللي مول)
إلى محلول تم تقليبه من 6-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5-(4, 4 ,5 , 5 - نترا ميثيل ‎A=‏ ‏2,3- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيربدين ‎—3-pyridine‏ أمين (163 مجم؛ 0.5 مللي مول) وبيربدين ‎113)pyridine‏ ميكرولتر) في ‎(Je 2.4) DCM‏ عند 0 درجة ‎Logie‏ تحت نيتروجين. بعد أن تم السماح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 12 ساعة؛ تمت معالجته بالماء (15 ‎(de‏ واستخلاصه باستخدام ‎X 3) DCM‏ 15 مل)؛ تم غسل المستخلصات
0 العضوية المدمجة بمحلول بيكربونات مشبع (مائي) وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم»؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنفية المتبقي الناتج بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎EtOAC‏ (0 إلى 100 7( ‎DCM‏ لمنح المركب المذكور في العنوان (181 ‎cane‏ 88 7( كمادة صلبة سمراء مصفرة. ‎+(M+H) LCMS‏ = 441. الخطوة 5: ‎N‏ -[6-(4,2 - داي فلورو فيتوكسي)-5-(6- ميثيل -7- أوكسو فيورو[3,2- 5 عإبيريدين -4- يل) بيريدين -3- يل] إيثان سولفوناميد ‎NHSOE‏ حصي ‎F‏ ‎TIC‏ ‎F = N‏ 0 لاا 0 تم تمرير فقاعات من خليط من ل1-[6-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -3- يل] إيثان سولفوناميد )145 مجم؛ 0.38 ‎le‏ مول)؛ 4- برومو -6- ميثيل -17/1,6١-فيورو‏ [6-3,2إبيريدين 0 ع0لكةلام-7- أون (75 ‎cone‏ 0.33 مللي ‎cane 175) K3PO4 (Use‏ 0.83 مللي مول)؛
2 (24 مجم؛ 10 7( في دايوكسان ‎[dioxane‏ 120 )2.2 ملي لتر/200 ميكرولتر) بالنيتروجين لمدة 5 دقائق. تم تقليب القارورة محكمة الغلق عند 70 م لمدة 4 ساعات. بعد أن تم ترشيح خليط التفاعل خلال سدادة قصيرة من السلايت؛ تم غسل السدادة ب ‎EtOAC‏ ‏)15 مل). تم غسل ناتج الترشيح بالماء ومحلول ملحي؛ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات الصوديوم ‘ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لمنح وحدة بنائية سمراء مصفرة ‎٠.‏ تمت تنفية المتبقي الناتج بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان (50 مجم 733) في شكل مادة صلبة. ‎H) 3 (m, 1.28 - 1.18 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 3.10 - 3.21 ‎(m, 7.19 - 7.07 H) 1 (m, 6.95 - 6.85 H) 3 (m, 3.65 - 3.59 H) 2 (m,‏ 1 ‎7.90H) 1 (m, 7.85-7.80H) 1 (m, 7.79 - 7.73 H) 2 (m, 7.51 - 7.35 H) 0‏ ‎LCMS H). 1 (m, 10.09 - 9.78 H) 1 (m, 8.20 - 8.14 H) 1 (m, 7.97 -‏ ‎(M+H)+‏ = .461 المثال 257: ‎N‏ -[6-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5-(6- ميثيل -7- أوكسو فيورو[3,2- ‎Gene‏ 4-7 يل) بيريدين -3- يل] إيثان سولفوناميد 5 الخطوة 1: 3- برومو -2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5-نيتروبيريدين ‎NX NO2‏ ‎Br‏ ‏تمت معالجة محلول من 3- برومو -2- كلورو -5-نيترو بيريدين )2.4 جم؛ 10 مللي مول) وسيكلو بروبيل ميثانول ا00611800/لا970(070100100 ميكرولتر» 12 مللي مول) في ‎THF‏ ‏)50 مل) باستخدام ‎KOtBU‏ (3.3 جم؛ 15 ‎(Ale‏ مول). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 12 ساعة؛ تمت معالجة الخليط بالماء (150 ‎(Je‏ واستخلاصه باستخدام ‎X 3) EtOAC‏ 50 مل)؛ تم غسل المستخلصات العضوية المدمجة بمحلول ملحي وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لمنح مادة صلبة صفراء ‎٠.‏ ثمت تنفية المادة الصلبة بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎EtOAC‏ (5 إلى 30 7) في
هيكسانات لمنح المركب المذكور في العنوان (1.3 ‎can‏ 748) كمادة صلبة صفراء. ‎LCMS‏ ‎+(M+H)‏ = 274. الخطوة 2: 5- برومو -6-(سيكلو بروييل ميثوكسي)بيريدين -3-أمين ‎NN:‏ ‏ليسي ‎Br‏ ‏5 تم تسخين خليط من 3- برومو -2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5-نيترو بيريدين ‎L)pyridine‏ ‏جم؛ 3.7 مللي مول)؛ كلوريد الأمونيوم (600 مجم؛ 11.1 مللي مول)؛ ومسحوق حديد (05. 1 ‎Me 19 can‏ مول) معلق في ‎THF‏ (6.2 مل)؛ ماء )2.3 مل) وإيثانول (6.2 مل) إلى 100 درجة مئوية باستخدام التعرض لإشعاع الموجات الدقيقة (عادي) ‎ad‏ 5 ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل الخام من خلال سدادة قصيرة من السلايت؛ تم غسل سدادة السلايت ب 10801 )50 م) 0 دافئ )50 مل). تم تركيز ناتج الترشيح الناتج في وسط مفرخغ. تم تخفيف المتبقي الناتج باستخدام ‎EtOAc‏ (00 1 مل) وغسله بمحلول بيكريونات مشبع ‎(SL)‏ وتجفيفه فوق كبريتات الماغنسيوم اللامائية؛ وترشيحه؛ وتركيزه في وسط مفرغ لمنح المركب المذكور في العنوان» )539 ‎(ade‏ ‎+(M+H) LCMS .)60‏ = 244. الخطوة 3: ‎N‏ -[5- برومو -6-(سيكلو بروييل ميثوكسي)بيريدين -3- يل] إيثان سولفوناميد 505 حصي ِ] ‎AT‏ ‎Br 15‏ تمت إضافة إيثيل سلفونيل كلوريد ‎170)Ethylsulfonyl chloride‏ ميكرولترء 1.8 ‎Ae‏ مول) إلى محلول تم تقليبه من 5- برومو -6-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)بيريدين ‎=3-pyridine‏ أمين ‎Ale 1.8 cane 440)‏ مول) ‎725)pyridine (pum‏ ميكرولتر) في ‎(de 4.5( DCM‏ عند 0 درجة مئوية تحت نيتروجين. بعد أن تم السماح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 0 12 ساعة؛ تمت معالجته باستخدام 1 ع من ‎(de 15) HCI‏ واستخلاصه باستخدام ‎X 3) DCM‏ مل) تم غسل المستخلصات العضوية المدمجة بمحلول بيكريونات مشبع (مائي) وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم» وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي الناتج بواسطة
عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎EtOAC‏ )0 إلى100 %( في ‎DCM‏ لمنح المركب المذكور في العنوان )181 ‎cane‏ 88 7) كمادة صلبة سمراء مصفرة. ‎+(M+H) 5‏ = 336. الخطوة 4: ‎N‏ -[6-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -3- يل] إيثان سولفوناميد
‎NHSOEL‏ حصي
‏ا
‏54 ‏تم تعليق خليط من ل1-[5- برومو -6-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)بيريدين ‎=3-pyridine‏ يل] إيثان سولفوناميد (150 ‎(Use Ae 0.45 cone‏ 4, 4 ,5 , 5 - نترا ميفيل -2-(نترا ميثيل - 1 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -4,4,5,5
‎tetramethyl-2-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2- 0‏ ‎dioxaborolane‏ )285 مجم؛ 1.13 مللي ‎KOAG «(Usa‏ )132 مجم؛ 1.35 مللي مول)؛ ‎2(Cl)2(dppf)Pd‏ (33 مجم 710( في ‎SLY‏ دايوكسان 5(010806 مل). تمت تغطية خليط التفاعل الذي تم تقليبه وتطهيره بالنيتروجين لمدة 5 دقائق باستخدام وسيلة تكوين فقاعات من الزيت كمخرج. بعد أن تمت إزالة دخل وخرج النيتروجين تم تقليب القارورة المغطاة عند 70 م
‏5 لمدة 3 ساعات. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح خليط التفاعل خلال سدادة قصيرة من السلايت؛ تم غسل سدادة السلايت ب ‎ETOAC‏ تمت معالجة ناتج الترشيح بالماء وفصله؛ بعد أن تم غسل الطبقة المائية ب 10/6 )3 ‎X‏ 25 مل)؛ تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لمنح ‎Bang‏ ‏بنائية سمراء مصفرة داكنة. تمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica‏
‏0 . ل990 باستخدام مكون من 5 إلى 70 7 510/86 في هيكسانات لمنح المركب المذكور في العنوان )112 مجم 765). ‎+(M+H) LCMS‏ = 383.
‏الخطوة 5: ‎N‏ -[6-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5-(6- ميثيل -7- أوكسو فيورو[3,2- ©]بيريدين -4- يل) بيريدين -3- يل] إيثان سولفوناميد
‎NN 180‏ ‎VOY‏ ‏2 ‏0 لاا 0 تم تمرير فقاعات من خليط من 1-[6- (سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -3- يل] إيثان سولفوناميد (145 مجم 8 مللي ‎«(Js‏ 4- برومو -6- ميثيل -1711,6١-فيورو‏ [6-3,2]إبيربدين ‎—7-pyridine‏ ‏5 أون )25 ‎cane‏ 0.11 مللي ‎Pd(dppf)CI2 «(Use Ae 0.28 cane 58) K3PO4 (Use‏ )8 مجم؛ 10 7( في دايوكسان ‎H20 [dioxane‏ )1 ملي لتر/100 ميكرولتر) بالنيتروجين لمدة 5 دقائق. تم تقليب القارورة محكمة الغلق عند 65 م لمدة 12 ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سدادة قصيرة من السلايت؛ تم غسل سدادة السلايت ب ‎ETOAC‏ )15 مل). تم غسل ناتج الترشيح بالماء ومحلول ملحي؛ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات الصوديوم» وترشيحها وتركيزها في 0 وسط مفرغ لمنح وحدة بنائية سمراء مصفرة. تمت تنقية المتبقي الناتج بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان (21 مجم 748) في شكل مادة صلبة. ‎H) 2 (m, 0.32 - 0.23 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 0.41 - 0.52 ‎2(m, 3.16 -3.05H)3 (m, 1.29 - 1.20 H) 1 (m, 1.19 - 1.08 H) 2 (m,‏ ‎H) 2 (m, 4.17 - 4.08 H) 1 (m, 3.66 - 3.64 H) 3 (m, 3.63 - 3.58 H)‏ 6.72 ‎(m, 7.73 - 7.67 H) 1 (m, 7.65 - 7.58 H) 1 (m, 6.82 - 5‏ 1 ( 7.95 - 8.06 ‎(M+H)+ LCMS H). 1 (m, 9.86 - 9.41 H) 1 (m, 8.18 - 8.10 H) 1 (m,‏ = .404 المثال 258: 6- ميثيل -4-[5-(ميثيل سلفونيل ميثيل)-2-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي) فينيلإفيورو[6-3,2]بيريدين -7- أون 0 الخطوة 1: 6- ‎die‏ -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) فيورو[6-3,2]بيربدين -7- أون
07 0 لاا[ 0 تم تمرير فقاعات من محلول من 4- برومو -6- ميثيل فيورو[3,2-إبيريدين -7- أون )200 مجم» 0.88 ‎(se (Ale‏ 4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -2-(تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5~-tetramethyl-2-‏ ‎(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane 5‏ )447 مجم 6 مللي مول)» ‎KOAG‏ )259 مجم؛ 2.64 مللي مول)ء ‎Pd2(dba)3‏ )82 مجم 0.09 مللي مول)؛ ‎52)X-Phos‏ مجم 0.11 مللي مول) في دايوكسان ‎(de S)dioxane‏ بالنيتروجين لمدة 5 دقائق وبعد ذلك تم التقليب عند 70 م لمدة 12 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل ومعالجته باستخدام ‎DCM‏ (30 مل) وغسله بالماء (30 مل) ومحلول ملحي (30 مل) وتجفيفها 0 1 فوق ‎Na2S04‏ ¢ وترشيحها وتركيزها ‎٠.‏ تمت تنفية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف ) ‎PE H‏ ‎:20-EA‏ 5-1: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (130 ‎cane‏ 754) كمادة صلبة بلون رمادي . ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 7.73 (s, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.01 (s, 1 H)‏ ‎(s, 3 H) 1.35 (s, 12 H). LCMS (M+H)+ = 276.‏ 3.68 الخطوة 2: 6- ميثيل -4-[5- (ميثيل سلفونيل ميثيل)-2-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)
فينيلإفيورو[6-3,2]بيريدين -7- أون
50,6
‎F.C” 0‏ 0 لاا 0 تم تمرير فقاعات من خليط من 2- برومو -4- (ميثيل سلفونيل ميثيل)-1-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)بنزين ‎2-bromo-4-(methylsulfonylmethyl)—1-(2,2,2~‏
‎100)trifluoroethoxy)benzene‏ مجم؛ 0.29 مللي مول)» 6- ميثيل -4-(4, 4 ,5 ,5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) فيورو[6-3,2]بيريدين ‎—T-pyridine‏ أون )96 مجم؛ 0.35 مللي ‎cone 184) K3PO4 (Use‏ 0.87 مللي ‎Pd(dppf)CI2 «(se‏ (22 مجم؛ 10 7( في دايوكسان ‎H20 [dioxane‏ )2 ملي لتر/1 ‎(Je‏ بالنيتروجين لمدة 5 دقائق. تم تسخين القارورة محكمة الغلق إلى 70 م لمدة ساعتين. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سدادة قصيرة من السلايت؛ تم غسل سدادة السلايت ب 10/6 )15 مل). تم غسل ناتج الترشيح بالماء ومحلول ملحي؛ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات الصوديوم» وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي الناتج بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان )40 مجم؛ 33 0 كمادة صلبة لونها أبيض مصفر . ‎(d, 7.53 H) 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.76 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR IH 06‏ ل = 2.0 ‎H) 1 8.4, = J (d, 7.02 H) 1 (s, 7.37 H) 1 (m, 7.41-7.38 H) 1 Hz,‏ 6.72 ‎H) 3 (s, 3.73 H) 2 (s, 4.27 H) 2 Hz, 8.0 = J (q, 4.37 H) 2 Hz, 2.0 = J (d,‏ ‎(M+H)+ LCMS H). 3 (s, 2.89‏ = .416 المثال 259: 4-[3- -(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-6- ميثيل سلفونيل بيريدين -2- يل]-6- ميثيل 5 فيورو[3,2-مإبيريدين -7- أون ماي 0 لاا 6 تم تمرير فقاعات من خليط من 6- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎din‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- ‎(J‏ فيورو[6-3,2]بيريدين -7- أون (50 مجم؛ 0.18 مللي مول) «3- (سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2-يودو-6- ميثيل سلفونيل بيريدين (53 مجم؛ 0.15 مللي مول)؛ ‎K3PO4 0‏ )114 مجم؛ 0.54 مللي مول)؛ ‎PA(dpp)CI2‏ )13 مجم؛ 0.018 ‎Ale‏ مول) في دايوكسان ©5(010780 ‎(Ja‏ بالنيتروجين لمدة 5 دقائق وبعد ذلك تم التقليب عند 70 م لمدة 12 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل ومعالجته باستخدام ‎(Je 30) DCM‏ وغسله بالماء (30 ‎(Je‏
ومحلول ملحي )30 ‎(Je‏ وتجفيفها فوق ‎(Na2804‏ وترشيحها وتركيزها. تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (35 مجم؛ حصيلة: 752) كمادة صلبة لونها أبيض مصفر. ‎H) 1 (s, 8.10 H) 1 (s, 8.42 5 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 7.81 ,0) ل - ‎Hz, 7.6 = J (d, 4.08 H) 1 Hz, 1.6 = J (d, 6.66 H) 1 (s, 7.51 H) 1 Hz, 1.6 5‏ ‎H) 2 (m, 0.68-0.63 H) 1 (m, 1.26-1.19 H) 3 (s, 3.26 H) 3 (s, 3.77 H) 2‏ ‎(M+H)+ LCMS H). 2 (m, 0.37-0.33‏ = .375 المثال 260: 2- كلورو -4-[2- (سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل فيورو[6-3,2]بيريدين -7- أون 0 الخطوة 1: 2- كلورو -7- ميثوكسي فيورو[6-3,2]بيريدين = املا ‎Oo.‏ ‏تمت معالجة 0.13 مولار من محلول من 7- ميثوكسي 9508 ]63,2[ بيريدين ‎250)pyridine‏ ‏مجمء 1.7 ‎(Ale‏ مول) في ‎THF‏ تم تقليبه عند -78 درجة مئوية تحت جو نيتروجين باستخدام ‎M1.6) n-BuLi‏ في هيكسانات» 450 ميكرولتر» 5.2 مللي مول) قطرة قطرة على مدار 30 ثانية. تمت تدفئة الخليط تدريجيا إلى -15 درجة مثئوية على مدار فترة زمنية تتراوح من 7 إلى 10 دقائق . بعد 1 ساعة عند -15 ‎ca‏ تم تبريد الخليط إلى -65 درجة مئوية وتمت معالجته باستخدام 6 مولار من محلول من هكسا كلورو إيثان (473 مجم 2 مللي مول) في ‎THF‏ بواسطة إضافة قطرة قطرة على مدار 3 دقائق. بعد التقليب عند -65 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة؛ تم السماح بتدفئة الخليط تدريجيا إلى درجة حرارة الغرفة. تم السماح بتقليب الخليط طوال الليل؛ تم 0 إخماده بالماء )5 ‎(Je‏ واستخلاصه باستخدام 10/6 )3 ‎X‏ 15 مل). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة محلول ملحي )10 ‎(Je‏ وتجفيفها فوق ‎(Na2804‏ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي الناتج بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون
من ‎EtOAC‏ )5 إلى 730) في هيكسانات لمنح المركب المذكور في العنوان (266 ‎cane‏ 787) كزيت بلون بني مصفر. ‎H) 3 (m, 4.08 - 3.99 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 7.13 ,5) 1 ‎(M+H)+ LCMS H). 1 Hz, J=5.31 (d, 7.95 H) 1 Hz, J=5.31 (d, 7.25 H)‏ = 5 .184 الخطوة 2: 2- كلورو فيورو[6-3,2إبيريدين -7-ول ب ‎A‏ ‎(J‏ ‎OH‏ ‏تمت معالجة 0.25 مولار من محلول من 2- كلورو -7- ميثوكسي فيورو[3,2-] بيريدين 68 مجم 1.4 ‎Ale‏ مول) في ‎DOM‏ تم تقليبه عند -0 درجة مئوية تحت جو نيتروجين باستخدام ‎BBr3‏ )1 مولار من في ‎«J. 4.3 ‘DCM‏ 4.3 مللي مول) قطرة قطرة على مدار 5 دقائق . تم السماح بتدفئة الخليط تدريجيا إلى درجة حرارة الغرفة. تم السماح بتقليب الخليط طوال الليل؛ تم صبّه في الماء مثلج واستخلاصه باستخدام ‎X 3) DCM‏ 15 مل). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بالماء ومحلول ملحي )0 1 مل) وتجفيفها فوق 182504 وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ ‎٠.‏ ثمت تنفية المتبقي الناتج بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel 15‏ باستخدام مكون من ‎EtOAC‏ (15 إلى 775) في هيكسانات لمنح المركب المذكور في العنوان )115 ‎sale )747 cane‏ صلبة بلون أصفر فاتح. ‎+(M+H) LCMS‏ = 170. الخطوة 3: 4- برومو -2- كلورو فيورو[6-3,2]إبيريدين -7-ول ‎Br‏ ‏= ‎A‏ ‎OH‏ ‏تمت معالجة 0.15 مولار من محلول من 2- كلورو فيورو[6-3,2]بيربدين ‎Jg~7-pyridine‏ ‏20 )3 11 مجم 0.7 مللي مول) في ‎DMF‏ تم تقليبه في الظلام عند 0 درجة ‎Lge‏ تحت جو ‎cpa fin‏ باستخدام ‎cane 120) NBS‏ 0.7 مللي مول) في ثلاثة أجزاء متساوية. تمت إزالة حمام
الثلج؛ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تمت معالجة خليط التفاعل باستخدام 710 محلول مائي من ثيو كبريتات الصوديوم (5 مل) وتم استخلاصه باستخدام ‎(Je 30 X 3) EtOAc‏ . تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بالماء )5 1 ‎«(Ja‏ ومحلول ملحي ‎(Je 20)‏ وتجفيفها فوق ‎(NA2S04‏ وترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على جل السيليكا ‎Silica gel‏ (هيكسانات/1086 = 4: 1) لمنح المركب المذكور في العنوان (145 ‎cane‏ 787) في شكل مادة صلبة. 101/5 ‎+(M+H)‏ = 249. الخطوة 4: 4- برومو -2- كلورو -6- ميثيل فيورو[6-3,2]بيريدين ‎=T-pyridine‏ أون ‎Br‏ ‏= ‎A‏ ‏مور ‏0 ‏0 تمت معالجة 0.2 مولار من محلول من 4- برومو -2- كلورو فيورو[6-3,2]بيريدين -7-ول ‎cone 143)‏ 0.6 مللي مول) 5 ‎K2CO3‏ (200 مجم؛ 1.45 مللي مول) في ‎DMF‏ تم تقليبه عند 0 درجة مئوية تحت جو نيتروجين باستخدام ‎Mel‏ )99 مجم» 0.7 ‎(Ae‏ مول). تمت ‎ah‏ ‏حمام الثلج؛ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت معالجة خليط التفاعل بالماء ‎(Je 15)‏ وتم استخلاصه باستخدام ‎X 3) EtOAC‏ 10 مل). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة 5 بالماء )5 1 مل) » ومحلول ملحي )20 مل) وتجفيفها فوق 182504 وترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على جل السيليكا ا96 ‎Silica‏ باستخدام مكون من 1086© (10 إلى 7100) في هيكسانات لمنح المركب المذكور في العنوان (113 مجم؛ 785( في شكل مادة صلبة. ‎+(M+H) LCMS‏ = 263. الخطوة 5: 2- كلورو -4-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل 0 فيورو[3,2-مإبيريدين -7- أون
‎SO,Me‏ ‎va‏ ‎fess‏ ‏0 ‏تم تمرير فقاعات من خليط من 2-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- ‎die‏ سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 5 - تترا ‎dim‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎2-[2-(cyclopropylmethoxy)—‏ ‎33)5-methylisulfonylphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2—-dioxaborolane‏ ‏5 مجم؛ 0.09 ‎(Me‏ مول)؛ 4- برومو -2- كلورو -6- ميثيل فيورو[6-3,2]بيريدين ‎—pyridine‏ ‏7- أون (25 مجم؛ 0.09 مللي مول)؛ ‎K3PO4‏ (50 مجم؛ 0.24 مللي ‎(Use‏ ‏2 (7 مجم؛ 10 7) في دايوكسان ‎H20 [dioxane‏ )700 ميكرولتر/70 ميكرولتر) بالنيتروجين لمدة 5 دقائق. تم تقليب القارورة محكمة الغلق عند 70 م لمدة 90 دقيقة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سدادة قصيرة من السلايت؛ تم ‎Jue‏ سدادة السلايت ب ‎EtOAC‏ ‏0 (10 مل). تم غسل ناتج الترشيح بالماء ومحلول ملحي؛ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات الصوديوم؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لمنح وحدة بنائية سمراء مصفرة. تمت تنقية المتبقي الناتج بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان (27 مجم؛ 769) كمادة صلبة لونها أبيض مصفر. ‎H) 2 (m, 0.34 - 0.23 ppm § DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 0.44 - 0.55 ‎H) 3 (s, 3.61 H) 3 (m, 3.24 - 3.19 H) 1 (m, 1.13 - 1.00 H) 2 (m, 5‏ 3.94 - ‎H) 1 (m, 7.16 - 7.10 H) 1 (m, 6.89 - 6.82 H) 2 (m, 4.05‏ 7.26 - 7.35 ‎(M+H)+ LCMS H). 1 (m, 7.94 - 7.87 H) 1 (m, 7.78 - 7.70 H) 1 (m,‏ = .409 المثال 261: 2- فلورو -4-[2-(سيكلو ‎dug n‏ ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل 0 فيورو[3,2-مإبيريدين -7- أون الخطوة 1: 2- فلورو -7- ميثوكسي فيورو[6-3,2إبيريدين
= ‎N—r‏ ‎Oo.‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للخطوة 1 وفقا للمثال 260 بواسطة استبدال ‎—N‏ فلورو بنزين سولفوناميد لهكسا كلورو إيثان. ‎H) 1 (m, 6.46 H) 3 (s, 4.01 ppm 3 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 7.25 ‎(M+H)+ LCMS H). 1 Hz, J=5.4 (d, 7.96 H) 1 Hz, J=5.4 (d, 5‏ = .168 الخطوة 2: 2- فلورو فيورو[6-3,2]بيريدين ‎Js=T-pyridine‏ ‏2 ‏عل ] ‎OH‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للخطوة 2 وفقا للمثال 260 بواسطة استبدال 2- فلورو -7- ميثوكسي فيورو[2-3,2] بيريدين ل 2- كلورو -7- ميثوكسي فيورو[6-3,2]بيربدين. ‎+(M+H) LCMS‏ = 154. الخطوة 3: 4- برومو -2- فلورو فيورو[6-3,2إبيريدين ‎ds 7-pyridine‏ ‎Br‏ ‏= ‏بلا ‎OH‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للخطوة 3 وفقا للمثال 260 بواسطة استبدال 2- فلورو فيورو[6-3,.2]بيريدين -7-ول ل 2- كلورو فيورو[3,2-]إبيريدين -7-ول. ‎+(M+H) LCMS 5‏ = 233. الخطوة 4: 4- برومو -2- فلورو -6- ميثيل فيورو[6-3,2]بيريدين -7- أون ‎Br‏ ‏= ‎Nr‏ ‎OH‏
تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للخطوة 4 وفقا للمثال 260« بواسطة استبدال 4- برومو -2- فلورو فيورو[6-3,2]بيربدين -7-ول ل 4- برومو -2- كلورو فيورو[6-3,2]بيريدين -7-ول. ‎+(M+H) LCMS‏ = 247. الخطوة 5: 2- فلورو -4-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل فيورو[3,2-مإبيريدين -7- أون اسه م إ ا ‎va‏ ‏= ‏بل“ ‎N | 0‏ 6 تم تمرير فقاعات من خليط من ا1-[6-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5-(4, 4 ,5 , 5 - ‎hi‏ ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -3- يل] إيثان سولفوناميد (31 مجم؛ 0.08 ‎(Ise Je‏ 4- برومو -2- فلورو -6- ميثيل فيورو[6-3,2]بيريدين 0006/م-7- أون )20 مجم؛ 0.08 مللي مول)ء؛ 04م (36 مجم 0.7 مللي مول)ء؛ ‎Pd(dppf)CI2‏ )6 مجم 8) في دايوكسان ‎١120 [dioxane‏ )830 ميكرولتر/100 ميكرولتر) بالنيتروجين لمدة 10 دقائق. تم تقليب القارورة محكمة الغلق عند 67 م لمدة 90 دقيقة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سدادة قصيرة من السلايت؛ تم غسل سدادة السلايت ب ‎ETOAC‏ )15 مل). تم غسل ناتج الترشيح بالماء ومحلول ملحي؛ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات الصوديوم» وترشيحها وتركيزها في 5 1 وسط مفرغ لمنح وحدة بنائية سمراء مصفرة ‎٠.‏ تمت تنفية المتبقي الناتج بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎MeOH‏ (0 إلى 72) في ‎DCM‏ تم دمج القطفات وتركيزها في وسط مفرغ لمنح مادة صلبة بيضاء (10 مجم). احتوت المادة الصلبة على نسبة شوائب ضئيلة ‎+=(M+H) LOMS]‏ 578]؛ بناء على ذلك؛ تم تخفيفه في ‎MeOH‏ (1 ملي لتر) و1 ع 08011(مائي) )500 ميكرولتر) وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور 0 في العنوان )6 مجم؛ 717) في شكل مادة صلبة. ‎(m, 0.58 - 0.43 H) 2 (m, 0.28 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 2 ‎H) 3 (s, 3.60 H) 2 (m, 3.09 H) 3 (m, 1.24 H) 1 (m, 0.58 - 0.56 H)‏ 4.12
‎H) 1 (s, 7.77 H) 1 (m, 7.72 = 7.52 H) 1 (m, 6.34 - 6.16 H) 2 (m,‏ 7.90 - ‎(M+H)+ LCMS H). 1 (bs, 10.62 - 9.37 H) 1 (m, 8.14‏ = .422 المثال 262: ‎N‏ -[5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-4-(6- ميثيل -7- أوكسو فيورو[3,2- ©6]بيريدين ‎—4-pyridine‏ يل) بيريميدين -2- يل] ميثان سولفوناميد الخطوة 1: 4-[5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين -4- يل]-6- ميثيل فيورو[6-3,2]بيريدين -7- أون 6 يلا ع ‎CLT‏ ‏0 ‎F‏ ‏. | 1 0 2 0
تم تمرير فقاعات من خليط من 4- كلورو -5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين )155 مجم؛ 0.48 مللي مول)؛ 4- برومو -2- فلورو -6- ميثيل فيورو[3,2-
0 عابيريدين ‎—7-pyridine‏ أون )120 ‎cane‏ 0.44 مللي ‎NaHCO3 «(Use‏ )92 مجم؛ 1.1 مللي مول)ء ‎cane 32) Pd(dppf)CI2‏ 710( في دايوكسان ‎/dioxane‏ 120 )4 ملي /200 ميكرولتر) بالنيتروجين لمدة 7 دقائق. تم تقليب القارورة محكمة الغلق عند 70 م لمدة 8 ساعات. أظهر تحليل ‎LOMS‏ استهلاك كامل للكاشف المقيد. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سدادة قصيرة من السلايت؛ تم غسل سدادة السلايت ب ‎DOM‏ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط
5 مفرخ. تمت تنقية المتبقي الناتج بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎EtOAC‏ )10 إلى 7100( في ‎DCM‏ لمنح المركب المذكور في العنوان (151 مجم؛ 9) كمادة صلبة صفراء. ‎+(M+H) LCMS‏ = 434. الخطوة 2: ‎N‏ -[5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-4-(6- ميثيل -7- أوكسو فيورو[3,2- ©6]بيريدين ‎—4-pyridine‏ يل) بيريميدين -2- يل] ميثان سولفوناميد
‎F N NHSO,M‏ ‎oa‏ ‎oN‏ ‎F = N‏ 0 لاا 0 تمت معالجة محلول من ميثان سولفوناميد (61 ‎(Ae 0.65 cane‏ مول) في ‎(de 2) DMF‏ تم تقليبه عند 0 درجة مئوية تحت جو نيتروجين باستخدام ‎NaH‏ )99 مجم؛ 0.7 مللي مول). بعد أن تمت إزالة حمام الثلج؛ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة. تمت معالجة المعلق الناتج باستخدام محلول من 4-[5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين -4- يل]-6- ميثيل فيورو[6-3,2]بيريدين -7- أون (70 ‎cana‏ 0.16 مللي مول) في ‎DMF‏ )1 مل). بعد أن تمت إزالة دخول النيتروجين؛ تم تسخين الخليط المغطى إلى 70 م لمدة 3 ساعات. يعد التبريد إلى 0 درجة مثوية؛ تم تقليب خليط التفاعل ‎Bg‏ ومعالجته بالماء (500 ميكرولتر). بعد 5 دقائق؛ تمت معالجة الخليط المبرد باستخدام 1 ع من ا16ا(مائي) (1 مل). تم 0 تشيح ‎Glad)‏ الناتج؛ تم غسل قالب المرشح ب 1 ع إضافي من ا10ا(مائي) (1 مل) وأيزو بروبيل ايثر (5 مل) لمنح المركب المذكور في العنوان )50 ‎cane‏ 770) كمادة صلبة لونها أبيض مصفر. ‎H) 3 (s, 3.60 H) 3 (s, 3.34 ppm § DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 7.06 ‎H) 1 (s, 8.23 H) 1 (s, 7.80 H) 1 (m, 7.49 H) 1 (m, 7.28 H) 1 (m,‏ 8.43 ‎(M+H)+ LCMS H). 1 (bs, 11.50 H) 2 (m, 5‏ = 449 المثال 263: ‎N‏ -[5-(4,2 - داي فلورو فيتوكسي)-4-(6- ميثيل -7- أوكسو فيورو[3,2- ©]بيريدين -4- يل) بيريميدين -2- يل] إيثان سولفوناميد ‎F N NHSO,Et‏ ‎TLC‏ ‏0 ‎F “© A‏ 0 وب 0
‏بطريقة مشابهة للخطوة 2 وفقا للمثال‎ )762 cane 46( ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان‎ ‏بواسطة استبدال إيثان سولفوناميد لميثان سولفوناميد.‎ .2 3.57 - 3.43 H) 3 (m, 1.27 - 1.20 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1
H) 1 (m, 7.37 - 7.20 H) 1 (m, 7.13 - 7.00 H) 3 (s, 3.67 - 3.57 H) 2 (m, -8.30H)1(m, 8.28 -8.15H) 1 (m, 7.87 - 7.72 H) 1 (m, 7.54 - 7.41 5 ‎(M+H)+ LCMS H). 1 (bs, 11.48 - 11.25 H) 2 (m, 8.49‏ = .463 المتال 264: ‎N‏ -[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4-(6- ميثيل -7- أوكسو فيورو[3,2- ‎—4-pyridine (pac‏ يل) بيريميدين -2- يل] إيثان سولفوناميد ‏الخطوة 1: 4-[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيربميدين -4- يل]-6- ميثيل ‏0 فيورو[6-3,2إبيريدين -7- أون ‎N SO;Me‏ ‎al‏ ‏0 لاا 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للخطوة 1 ‎Uy‏ للمثال 262« بواسطة استبدال 4- كلورو -5-(سيكلو بروييل ميتوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين ل 4- كلورو - 5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين. ‎+(M+H) LCMS‏ = 376. الخطوة 2: ‎N‏ -[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4-(6- ميثيل -7- أوكسو فيورو[3,2- ‏©]بيريدين -4- يل) بيريميدين -2- يل] إيثان سولفوناميد ‎N NHSO,Et ‎Dah ‎N 0 0
تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للخطوة 2 وفقا للمثال 262 بواسطة استبدال استبدال إيثان سولفوناميد لميثان سولفوناميد وبواسطة استبدال 4-[5-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين -4- يل]-6- ميثيل فيورو[6-3,2]بيريدين -7- أون ل 51-4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين -4- يل]-6- ميثيل فيورو[3,2-إبيريدين ©000/ام-7- أون. ‎+(M+H) LCMS‏ = 405. المثال 265: 4-[2-(سيكلو ‎dig‏ ميثوكسي)-5- ‎di)‏ سلفونيل فينيل]-6- ميثيل -7- أوكسو ثيينو[6-3,2]بيريدين -2-كريوكسياميد الخطوة 1: ميثيل 4- برومو -6- ميثيل -7- أوكسو ثيينو[6-3,2]بيريدين -2-كربوكسيلات ‎Br‏ ‎N\ 0‏ | م ‎N 5 0-‏ 0
0 إلى محلول من ميثيل 4- برومو -7- هيدروكسي ثيينو[6-3,2إبيريدين -2-كريوكسيلات )300 مجم؛ 1.04 مللي مول) تم تقليبه عند 0 م في ‎DMF‏ )6.6 مل) تحت جو نيتروجين تمت إضافة ‎K2CO3‏ )358 مجم؛ 2.6 ‎(Ale‏ مول). بعد التقليب عند 0م لمدة 15 دقيقة؛ تمت إضافة ميثيل يوديد ‎177)methyl iodide‏ مجم؛ 1.3 ‎(A‏ مول) قطرة قطرة. تمت إزالة ‎alas‏ الثلج؛ وتم تقليب خليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة» 50 م لمدة ساعتين» ودرجة حرارة الغرفة لمدة
5 10 ساعات. تمت ‎dallas‏ خليط التفاعل بالماء (8 ‎(Je‏ واستخلاصه باستخدام 510/86 (30 ملي لتر ‎x‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي )30 مل) وتجفيفها فوق 4 وترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎EtOAC‏ )10 إلى 2100( في ‎DCM‏ لمنح المركب المذكور في العنوان (284 مجم؛ 790) في شكل ‎sale‏ صلبة. 01/5 ‎+(M+H)‏ = 303.
0 الخطوة 2: 4- برومو -6- ميثيل -7- أوكسو ثيينو[6-3,2]بيريدين-2-كريوكسياميد
‎Br‏ ‎N SNH,‏ 0 باستخدام أنبوب محكم الغلق؛ تمت معالجة محلول من ميثيل 4- برومو -6- ميثيل -7- أوكسو ثيينو[6-3,2]بيريدين -2-كربوكسيلات (250 ‎cane‏ 65 مللي مول) ‎(de 6) MeOH‏ تم تقليبه عند درجة ‎ha‏ الغرفة باستخدام 2 ع 10113 في ميثانول (8 مل). تم تسخين الأنبوب محكم الغلق إلى 45 م لمدة 60 ساعة. بعد التبريد إلى 0 درجة ‎edge‏ تم ترشيح المعلق الناتج؛ تم غسل قالب المرشح ب ‎MEOH‏ بارد (0 درجة مثوية) (3 مل) وأيزو بروبيل ايثر (3 مل) لمنح المركب المذكور في العنوان (215 مجم 795) في شكل مادة صلبة. ‎+(M+H) LCMS‏ = 288. الخطوة 3: 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل -7- أوكسو ثيينو[3,2- 6]إبيريدين--2- كريوكسياميد 501 ‎rN‏ ‎z= AN 0o‏ ‎N SNH,‏ 0 تم تمرير فقاعات من خليط من 2-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎cane TT)‏ 0.22 مللي مول)؛ 4- برومو -6- ميثيل -7- أوكسو ثيينو[3,2-©]بيريدين-2-كريوكسياميد (50 مجم؛ 0.18 ‎Ale‏ مول)؛ ‎K3PO4‏ (93 مجم؛ 0.44 مللي مول) ‎cane 13) PA(APPACI2‏ 10 7( في دايوكسان ‎[dioxane 5‏ 1120 )1.6 ملي لتر/160 ميكرولتر) بالنيتروجين لمدة 5 دقائق. تم تقليب القارورة محكمة الغلق عند 65 م لمدة 3 ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سدادة قصيرة من السلايت؛ تم غسل سدادة السلايت ب ‎ETOAC‏ )15 مل). تم غسل ناتج الترشيح بالماء ومحلول ملحي؛ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎Clips‏ الصوديوم؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لمنح وحدة بنائية سمراء مصفرة. تمت تنقية المتبقي الناتج بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب 0 المذكور في العنوان )20 مجم 726) في شكل مادة صلبة.
0.98 H) 2 (m, 0.36 H) 2 (m, 0.20 ppm 5 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H
H) 2 (m, 3.98 H) 3 (s, 3.61 H) 2 (m, 3.31 - 3.21 H) 3 (m, 1.14 H) 1 (m,
H) 1 Hz, J=2.0 (d, 7.78 H) 3 (m, 7.75 - 7.65 H) 1 Hz, J=8.6 ) 7.38 447. = (M+H)+ LCMS H). 1 (s, 8.24 H) 1 Hz, 2.0 J=8.6, (dd, 7.91 -7- ‏المثال 266: 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- (إيثيل سلفونيل أمينو) فينيل]-6- ميثيل‎ 5 ‏أوكسو ثيينو[3,2-©]بيريدين -2-كريوكسياميد‎
NHSO,Et vO =z \ 0
AN SNH, 0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للخطوة 3 وفقا للمثال 265؛ بواسطة‎ -2- ‏استبدال 1-[4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-3-(تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان‎ ‏يل) فينيل]إيثان-1- سولفوناميد ل 2-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-4,‎ 0 ‏تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان.‎ - , 4 0.39 - 0.27 H) 2 (m, 0.19 - 0.09 ppm 5 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H 2 (m, 3.09 - 2.97 H) 3 (m, 1.27 - 1.18 H) 1 (m, 1.02 - 0.86 H) 2 (m, 7.27 - 7.21 H) 2 (m, 7.16 - 7.07 H) 2 (m, 3.86 - 3.77 H) 3 (s, 3.59 H) 1 (m 7.72-7.67TH) 1 (m, 7.67 - 7.61 H) 1 (m, 7.58 - 7.53 H) 1 (m, 5 462. = (M+H)+ LCMS H). 1 (m, 9.60 - 9.46 H) 1 (m, 8.30 - 8.19 H) -7- ‏المثال 267: 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل‎ ‏أوكسو ثيينو[3,2-©]بيريدين -2-كريوكسياميد‎
‎va‏ ‏0 \ = ‎NH,‏ 8 لاا 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للخطوة 3 وفقا للمثال 265؛ بواسطة استبدال 2-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎2-[2-(cyclopropylmethoxy)=5-‏ ‎methylsulfonylphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2—-dioxaborolane 5‏ ل 2-[2- (سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان . ‎H) 2 (m, 0.26 - 0.11 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 0.27 - 0.41 ‎H) 3 (s, 3.61 H) 3 (s, 3.21 H) 1 (m, 1.05 - 0.89 H) 2 (m,‏ 3.91 - 4.04 ‎(m, 7.88 - 7.81 H) 3 (m, 7.76 - 7.63 H) 1 (m, 7.41 - 7.34 H) 2 (m, 0‏ 1 ‎(M+H)+ LCMS H). 1 (m, 8.29 - 8.21 H) 1 (m, 7.99 - 7.92 H)‏ = .433 المثال 268: 4-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5-(إيثيل سلفونيل أمينو)بيريدين ‎=3-pyridine‏ ‏يل]-6- ميثيل -7- أوكسو ثيينو[6-3,2]بيريدين -2-كريوكسياميد ‎NHSO:E‏ رص ‎vor‏ ‎N\ 0‏ = ‎N SNH,‏ 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للخطوة 3 وفقا للمثال 265؛ بواسطة استبدال ا1-[6-(سيكلو ‎dug n‏ ميثوكسي)-5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -3- يل] إيثان سولفوناميد ل 2-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)- 5- إيثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان.
‎H) 2 (m, 0.35 - 0.17 ppm 5 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 0.39 - 0.57 ‎H) 3 (s, 3.60 H) 2 (m, 3.17 - 3.00 H) 4 (m, 1.23 H) 2 (m,‏ 4.01 - 4.26 ‎(m, 7.84 - 7.74 H) 1 (m, 7.69 - 7.52 H) 1 (m, 6.40 - 6.11 H) 2 (m,‏ 1 ‎(M+H)+ LCMS H). 1 (m, 10.31 - 9.14 H) 1 (m, 8.09 - 7.94 H)‏ = .463 المثال 269: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(6,2 - داي ميثيل -7- أوكسو فيورو[6-3,2]بيريدين -4- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد الخطوة 1: 7- ميثوكسي -2- ميثيل فيورو[6-3,2]إبيريدين لهال ىللا 016 إلى محلول من 7- ميثوكسي 5,08 ]6-3,2[ ‎cpap‏ )2.9 جم؛ 19.6 ‎Ale‏ مول) في ‎THF‏ ‎(Je 20( 0‏ تم تقليبه تحت جو أرجون تمت إضافة ‎n-BuLi‏ )7.8 مل؛ 19.6 مللي مول) عند - 8 درجة مئوية؛ تم نقل الخليط إلى -30 م حمام ثلج وتم تقليبه لمدة ساعتين. تم تبريد الخليط إلى -78 م وتمت إضافة ‎Mel‏ (4.2 جم؛ 29.4 مللي مول). بعد أن تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة؛ تم إخماد خليط التفاعل بالماء (30 مل) واستخلاصه باستخدام ‎DCM‏ )50 ملي لتر * 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي (30 ملي لتر « 5 3) وتجفيفها فوق 182504 وتركيزها في وسط مفرغ لمنح المركب المذكور في العنوان (3.2 جم 7100) كمادة صلبة صفراء . تم استخدام المادة مقدما بدون أية تنقية إضافية. 01/15 ا ‎+(M+H)‏ = 164. الخطوة 2: 4- برومو -7- ميثوكسي -2- ميثيل فيورو[6-3,2]إبيريدين ‎Br‏ ‏2 ‏ملل ‎OMe‏
تمت معالجة محلول من 7- ميثوكسي -2- ميثيل فيورو[2-3,2] بيريدين (3.2 جم؛ 19.6 مللي مول) في ‎(Je 30) ACN‏ باستخدام ‎(Ale 19.7 aa 3.5) NBS‏ مول). بعد أن تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ‎(dels‏ أ تم تركيز في وسط مفرغ وتنقيته بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎PEJEA) Silica gel‏ = 30: 1 - 5: 1) لمنح المركب المذكور في العنوان )3.0 ‎an‏ 764) كمادة صلبة صفراء. ‎+(M+H) LCMS‏ = 243. الخطوة 3: 4- برومو -2- ميثيل -16١-فيورو[6-3,2إبيريدين‏ -7- أون ‎Br‏ ‎OH‏ ‏إلى خليط من 4- برومو -7- ميثوكسي -2- ميثيل فيورو[2-3,2] بيريدين )3.0 جم؛ 12.4 مللي مول) في ‎(Je 30) DCM‏ تم تقليبه عند 0 درجة مئوية تحت جو نيتروجين تمت إضافة 0 88:3 )15.5 جم؛ 62.0 مللي مول) قطرة قطرة. تم تقليب الخليط عند 0 درجة مئوية لمدة 3 ساعات. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ لمنح المركب المذكور في العنوان (2.50 جم 788). تم استخدام ‎sald)‏ على الفور في الخطوة التالية بدون أية تنقية إضافية. ‎+(M+H) LCMS‏ = 9. الخطوة 4: 4- برومو -6,2 - داي ميثيل فيورو[3,2-إبيريدين -7- أون ‎Br‏ ‏15 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للخطوة 2 وفقا للمثال 252؛ بواسطة استبدال 4- برومو -2- ميثيل -16!-فيورو[3,2-©]بيريدين -7- أون ل 4- برومو -4711,6]- فيورو[6-3,2]بيريدين -7- أون. ‎H), 3 (s, 3.64 H), 1 (s, 6.32 H), 1 (s, 7.26 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎(M+H)+ LCMS H). 3 (s, 2.49 0‏ = .243
الخطوة 5: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(6,2 - داي ميثيل -7- أوكسو فيورو[6-3,2]بيريدين -4- ‎(dy‏ فينيل] إيثان سولفوناميد ‎F NHSO,Et‏ ‎kr‏ ‎F Z | A‏ 0 لا[ 0 تم تمرير فقاعات من خليط من 4- برومو -6,2 = داي ميثيل فيورو[6-3,2]بيريدين -7- أون (200 مجم؛ 0.83 ‎4,2)=4]-N (Use‏ - داي فلورو فينوكسي)-3-(4, 4 ,5 , 5 = نترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد )364 ‎cane‏ 0.99 مللي ‎PA(dppf)CI2 «(Ise‏ )66 مجم؛ 0.09 ‎K3PO4 (se Ale‏ )527 مجم؛ 2.49 مللي مول) في دايوكسان ‎slo/dioxane‏ )4 ملي لتر/1 مل) مع الأرجون لمدة 5 دقائق. تم تسخين الخليط إلى 70 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم صبٌ خليط التفاعل 0 في الماء )10 ‎(de‏ واستخلاصه باستخدام 510/86 )40 ملي لتر * 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي )20 ملي لتر * 2) وتجفيفها فوق 0182504 وترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان (49 ‎cane‏ 712) كمادة صلبة صفراء. ‎H) 1 (m, 7.12 H) 2 (m, 7.35-7.33 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1‏ -6.95 ‎H) 3 (s, 3.71 H) 1 (s, 6.38 H) 1 (s, 6.43 H) 2 (m, 6.81 H) 2 (m, 6.89 5‏ ‎LCMS H). 3 Hz, 7.2 = J (t, 1.43 H) 3 (s, 2.47 H) 2 Hz, 7.2 = J (q, 3.16‏ ‎(M+H)+‏ = .475 المثال 270: 4-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-6,2 = داي ميثيل فيورو[6-3,2]بيريدين -7- أون
‎SO,Et‏ ‎val‏ ‎pa‏ ‏0 لاا 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للخطوة 5 وفقا للمثال 269 بواسطة استبدال 2-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ل ‎4,2)=4]-N‏ - داي فلورو فينوكسي)-3-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد. ‎(dd, 7.89 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 1ل = 8.8 ‎H) 1 Hz, 2.4 = J2 Hz,‏ ‎(s, 6.24 H) 1 Hz, 8.8 =J (d, 7.09 H) 1 (s, 7.34 H) 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.85‏ ‎H) 3 (s, 2.48 H) 2 Hz, 7.2 = J (9, 3.14 H) 3 (s, 3.78 H) 2 (m, 3.94 H) 1‏ ‎H) 2 (m, 0.64-0.59 H) 1 (m, 1.18-1.16 H) 3 Hz, 7.2 = J (t, 1.32‏ -0.32 ‎(M+H)+ LCMS H). 2 (m, 0.28 0‏ = .402 المثال 271: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(5- فلورو -1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد ‎F NHSO,Me‏ ب ‎F >‏ ‎F ~‏ 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 122؛ استبدال ا1-[3- برومو - 5 4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] ميثان سولفوناميد ل ا1-[3- برومو -4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎.N-[3-bromo-4-(2,4-difluorophenoxy)phenyljethanesulfonamide‏
‎H) 3 (m, 3.07 - 2.98 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 3.52 - 3.60 ‎Hy 2 (m, 7.24 - 7.14 H) 1 (s, 7.10 H) 1 (m, 6.94 - 6.80 H) 3 (m,‏ 7.24 - ‎H) 1 (m, 7.66 - 7.57 H) 1 (m, 7.51 - 7.38 H) 1 (m, 7.28‏ 7.76 - 7.86 ‎(M+H)+ = LCMS H). 1 (m, 9.76 - 9.67 H) 1 (m,‏ .425 المثال 272: 3- كلورو -5-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎SO,Et‏ ‎vo‏ ‎EY‏ ‎cl NS‏ 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 119( استبدال 3- كلورو -1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎dw‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين 0 ©0000لام-2- أون ل 3- فلورو -1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎dim‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيربدين -2- أون و2- برومو -1-(سيكلو ‎Jug‏ ميثوكسي)-4- إيثيل سلفونيل بنزين ل 2- برومو -1-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-4-ميثان سلفونيل بنزين. ‎+(M+H) 5‏ = 382. المثال 273: 5-[5-(4,2 - ‎(gla‏ فلورو فينوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين -4- يل]-1- 5 ميثيل -3-بروبان -2- يل بيريدين -2- أون ‎F F‏ للال 16025 ‎eRe;‏ ‎ZN)‏ ‏>< ‎N_‏ 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان في ثلاث خطوات. باستخدام ظروف مماثلة لتلك الموصوفة بواسطة ‎Malhotra, et. al. in Organic Letters 2013, Vol. 15, 14, pp.‏
3698-3701 (معلومات داعمة؛ مركبات 4ج 35( تمت معالجة 5,3 - داي برومو -1- ميثيل بيريدين ‎~2-pyridine‏ أون بالألكيل عند الموضوع-3 باستخدام أيزو ‎dug‏ ماغنسيوم بروميد لإعطاء 5- برومو -1- ميثيل -3-برويان -2- يل بيريدين -2- أون الذي تم تفاعله بعد ذلك مع 4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -2-(تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان 4,4,5,5-tetramethyl-2—(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2- dioxaborolane باستخدام ظروف مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 248 الخطوة 2 لإعطاء إستر بيناكول» 1- ميثيل -3-بروبان -2- يل -5-(4, 4 ,5 , 5 = تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان - 0 2- يل) بيريدين -2- أون. تم بعد ذلك استبدال إستر بيناكول هذا بإستر البيناكول وفقا للمتال 9. الخطوة 4 وتفاعله بنفس الطريقة للحصول على المركب المذكور في العنوان. ‎LCMS‏ .436 = +(M+H) المثال 274: 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-3- فلورو -1- ميثيل بيريدين -2- أون
SO,Et 2 0 ‏ح‎ ~ 0 15 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 119؛ استبدال 2- برومو -1- (سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4- إيثيل سلفونيل بنزين ل 2- برومو -1-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)- 4-ميثان سلفونيل بنزين. ‎+(M+H) LCMS‏ = 366. المثال 275: 3- كلورو -5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-1- ميثيل 0 بيربدين -2- أون
‎SO,Et‏ ‎Vv ١‏ ‎H‏ ‎Xx‏ ‎cl NS‏ 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 119( استبدال 3- كلورو -1- ‎Jie‏ -5-(4, 4 ,5 , 5 = تترا ‎de‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون ل 3- فلورو -1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون ‎Ny‏ (سيكلو بروييل ميثيل)-4- إيثيل سلفونيل -2-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أنيلين ل 2- برومو -1-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4-ميثان سلفونيل بنزين. ‎+(M+H) LCMS‏ = 381. المثال 276: 5-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- (ميثان سلفونيل ميثيل) فينيل]-3-(و21) ميثيل -1- ميثيل -2,1- داي هيدرو بيريدين -2- أون
F SO,Me 0 ‎F AN‏ .لا | وا ‎H, 0 10‏ 02 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 119( استبدال ‎(*Hg)=3‏ ميثيل - 1- ميثيل -5-(تترا ميثيل -1 , 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1 ,2- داي هيدرو بيريدين -2- أون ل 3- فلورو -1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- 5 يل) بيريدين -2- أون و2- برومو -1-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-4-(ميثيل سلفونيل ميثيل)بنزين ‎12-bromo-1-(2,4-difluorophenoxy)-4-(methylsulfonylmethyl)benzene‏ 2- برومو -1-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-4-ميثان سلفونيل بنزين.
‎H) 3 (s, 3.49 H) 3 (s, 2.93 ppm § DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 4.42 - ‎-7.20H) 1 (m, 7.16 - 7.04 H) 1 (m, 6.89 - 6.81 H) 2 (m, 4.52‏ 7.29 ‎(m, 7.57 - 7.53 H)2 (m, 7.51 - 7.43 H)1 (m, 7.35 - 7.30 H) 1 (m,‏ 1 ‎(M+H)+ = LCMS H) 1 (m, 7.82 - 7.75 H)‏ .423 المثال 277: ‎(gla - 4,2(-4[- N‏ فلورو فينوكسي)-3-[5-(و211) ميثيل -1- ميثيل -6- أوكسو -6,1- داي هيدرو بيريدين -3- يل] فينيل] ميثان سولفوناميد ‎F NHSO,Me‏ ملكا ‎F >‏ .لا | ‎H,‏ ‎H; H, O‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 122( استبدال لا١-[3-‏ برومو - 4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] ميثان سولفوناميد ل /1-[3- برومو -4-(4,2 - داي 0 قفورو فيتوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[3-bromo-4-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]lethanesulfonamide‏ و3-(و2) ميثيل -1- ميثيل -5- (تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -2,1- داي هيدرو بيريدين 2-0/70706- أون ل 3- فلورو -1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎dine‏ - 1 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين 0106/ا2-0- أون. ‎H) 3 (m, 3.05 - 2.98 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H 5‏ 3.44 - 3.50 ‎(m, 7.26 - 7.21 H) 3 (m, 7.18 - 7.01 H) 1 (m, 6.92 - 6.84 H) 3 (m,‏ 1 ‎Hy 1 (m, 7.79 - 7.73 H) 1 (m, 7.51 - 7.47 H) 1 (m, 7.47 - 7.38 H)‏ 9.61 ‎(M+H)+ = LCMS H). 1 (bs, 9.78 -‏ .424 المثال 278: ‎(gla - 4,2(-4[- N‏ فلورو فينوكسي)-3-[5-(و211) ميثيل -1- ميثيل -6- 0 أوكسو -6,1- داي هيدرو بيريدين -3- يل] فينيل]إيثان-1- سولفوناميد
‎F NHSO,Et‏ ‎a,‏ ‎pA‏ | 0 ‎Hy H, O‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 122( استبدال ‎(H3)=3‏ ميثيل - 1- ميثيل -5-(تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -2,1- داي هيدرو بيربدين -2- أون ل 3- فلورو -1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيربدين -2- أون. ‎H) 3 (m, 1.25 - 1.19 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 3.05 = 3.16 ‎(m, 7.20 - 6.99 ( 1 (m, 6.92 - 6.85 ( 3 (m, 3.49 - 3.45 H) 2 (m,‏ 4 ‎H) 1 (m, 7.50 - 7.46 H) 1 (m, 7.46 - 7.38 H) 1 (m, 7.23 H)‏ 7.71- 7.79 ‎(M+H)+ = LCMS H). 1 (m, 9.85 - 9.60 H) 1 (m,‏ .438 المثال 279: ‎N‏ -[3-(5- سيكلو ‎Jug yp‏ -1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) -4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] ميثان سولفوناميد
F NHSO,Me hae
F ‏ب‎ ‏لا‎ ‎6 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 122( استبدال 3- سيكلو بروبيل‎ ‏داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين‎ -2 , 3 ,1- de ‏ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا‎ -1- -2 , 3 ,1- dim ‏تترا‎ - 5 , 5, 4 ,4(-5- di -1- ‏أون ل 3- فلورو‎ -2-pyridine 5 ‏داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون ولا-[3- برومو -4-(4,2 - داي فلورو‎ ‏فينوكسي) فينيل] ميثان سولفوناميد ل ا1-[3- برومو -4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل]‎ ‏إيثان سولفوناميد‎ .N-[3-bromo-4-(2,4-difluorophenoxy)phenyljethanesulfonamide
0.88 - 0.77 H) 2 (m, 0.54 - 0.46 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H 3 (m, 3.51 - 3.44 H) 3 (m, 3.05 - 2.98 H) 1 (m, 2.07 - 1.93 H) 2 (m, 7.21 Hy 1 (m, 7.19 - 7.13 H) 3 (m, 7.12 - 7.00 H) 1 (m, 6.95 - 6.89 H) 1 (bs, 9.82 - 9.56 H) 1 (s, 7.71 H) 1 (m, 7.48 - 7.39 H) 1 (m, 7.25 - 447. (M+H)+ = LCMS H). 5 المثال 280: 3- سيكلو ‎dug»‏ -5-[2-(سيكلو ‎dug‏ ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]- 1- ميثيل بيريدين -2- أون
SO,Et x ‏ا‎ ‎I ~ تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 119( استبدال 3- سيكلو بروييل ‎Jie -1- 0‏ -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون ل 3- فلورو -1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎din‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) ‎Cpa‏ -2- أون و2- برومو -1-(سيكلو ‎Jug‏ ميثوكسي)-4- إيثيل سلفونيل بنزين ل 2- برومو -1-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-4-ميثان سلفونيل بنزين. 0.61 - 0.55 H) 2 (m, 0.41 - 0.33 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H 3 (m, 1.14 - 1.07 H) 2 (m, 0.91 - 0.83 H) 2 (m, 0.69 - 0.63 H) 2 (m, 5 3.52 H) 2 (m, 3.30 - 3.23 H) 1 (m, 2.12 - 2.01 H) 1 (m, 1.25 - 1.19 H) 3 (m, 7.80 - 7.70 H) 2 (m, 7.29 - 7.22 H) 2 (m, 4.00 - 3.92 H) 3 (s, 388. (M+H)+ = LCMS H). المثال 281: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فيتنوكسي)-3-(1- ميثيل -6- أوكسو -5- بيروليدين -1- يل ‎pum‏ -3- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد
‎F NHSO,Me‏ ملكا ‎F XN‏ 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 122؛ استبدال 1- ميثيل -3- بيروليدين -1- يل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيربدين -2- أون ل 3- فلورو -1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون ول1-[3- برومو -4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] ميثان سولفوناميد ل /1-[3- برومو -4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎.N-[3-bromo-4-(2,4-difluorophenoxy)phenyllethanesulfonamide‏ ‎+(M+H) LCMS‏ = 476. المثال 282: 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-1- ميثيل -3- 0 بيروليدين -1- يل بيريدين -2- أون ‎SO,Et‏ ‎vo‏ ‎A‏ ‏0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 119؛ استبدال 1- ميثيل -3- بيروليدين -1- يل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون ل 3- فلورو -1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي 5 أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون و2- برومو -1-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4- إيثيل سلفونيل بنزين ل 2- برومو -1-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4-ميثان سلفونيل بنزين. ‎H) 2 (m, 0.40 - 0.33 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 0.53 - 0.61 ‎4(m,1.90-1.81H)1(m, 1.29 - 1.20 H) 3 (m, 1.14 - 1.08 H) 2 (m,‏
‎H) 3 (M, 3.40 - 3.35 H) 1 (m, 3.35 - 3.35 H) 2 (m, 3.30 - 3.23 H)‏ 3.48 ‎H) 1 (m, 7.28 - 7.21 H) 1 (m, 6.66 - 6.60 H) 2 (m, 4.03 - 3.94 H) 3 (s,‏ ‎(M+H)+ = LCMS H). 2 (m, 7.79 - 7.68 H) 1 (m, 7.38 - 7.31‏ .417 المتال 283: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(5-ايثينيل-1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد الخطوة 1: 5- برومو -3-يودو-1- ميثيل ‎Opn‏ - 2- أون ‎Br‏ ‎xX‏ ‏0 ‏إلى محلول من 5- برومو -3-يودو-11!-بيريدين -2- أون )12.0 جم؛ 40.01 ‎Ae‏ مول) تم تقليبه في ‎DMF‏ جاف )120 ‎(Je‏ عند 0 درجة ‎agi‏ تحت جو نيتروجين تمت إضافة ‎NaH‏ ‏0 (2.4 جم؛ 60.02 ملي مول؛ 760 في زبت معدني). بعد أن تم تقليب الخليط عند 0 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة؛ تمت إضافة يودوميثان )11.4 ‎(Me 80.03 an‏ مول) قطرة قطرة. تمت إزالة حمام الثلج» وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم صبّ الخليط في الماء مثلج (200 مل)؛ تم ترشيح ناتج الترسيب الناتج وتجميعه وتجفيفه لإعطاء المركب المذكور في العنوان (12 ‎can‏ 795( كمادة صلبة بلون أصفر فاتح. تم استخدام المادة بدون أية تنقية 5 إضافية. ‎(d, 7.46 H), 1 Hz, 3.2 = J (d, 8.01 5 MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = ‎(M+H)+ = LCMS H). 3 (s, 3.60 H), 1 Hz, 3.2‏ .315 الخطوة 2: 5- برومو -1- ميثيل -3-(2- تراي ميثيل سيليل ايثينيل)بيريدين -2- أون ‎Br‏ ‎Pe‏ ‎N‏ ‎T™S Z 0 0‏
تم تسخين خليط من 5- برومو -3-يودو-1- ميثيل بيربدين -2- أون (8.0 جم؛ 25.48 مللي مول)؛ ايثينيل تراي ميثيل سيلان )2.7 ‎Cul (se Me 27.52 pa‏ )485 مجم؛ 2.55 مللي مول)» ‎aa 1.79( Pd(PPh3)2CI2‏ 2.55 مللي ‎(Use‏ وتراي إيثيل أمين (12.9 جم؛ 127.4 ‎le‏ مول) في ‎THE‏ جاف )100 ‎(Je‏ إلى 60 درجة مئوية تحت جو نيتروجين ‎Baal‏ ساعتين. تم تركيز الخليط وتمت تنفية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎Silica gel‏ ‎:5=PE: EA)‏ 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (6 ‎an‏ 82 7( كمادة صلبة صفراء . ‎(d, 7.61 § MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 2.4 ‎H), 1 Hz,‏ 7.42 ,0) ل - ‎(M+H)+ = LCMS 9H). (s, 0.25 H), 3 (s, 3.54 H), 1 Hz, 2.4‏ .285 الخطوة 3: 1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- 0 يل) -3-(2- تراي ميثيل سيليل ايثينيل)بيريدين -2- أون 8 > ‎ZY‏ ‎T™S 0‏ تم تقليب خليط من 5- برومو -1- ميثيل -3-(2- تراي ميثيل سيليل ايثينيل)بيريدين ‎—2-pyridine‏ أون )9.0 جم» 31.67 مللي مول)؛ 4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎dine‏ -2-(نترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5-tetramethyl-2—(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2- 15‏ ‎dioxaborolane‏ )20.1 جم؛ 79.16 مللي مول)» ‎Pd2(dba)3‏ )1.8 جم 3.17 مللي ‎«an 1.5) 26-0505 «(Js‏ 3.17 مللي ‎KOAC 5 (Use‏ )18.65 جم؛ 189.99 مللي مول) في لامائي دايوكسان ‎(Je 200)dioxane‏ عند 70م تحت جو أرجون لمدة 12 ساعة. بعد أن تم تركيز الخليط في وسط مفرغ؛ تمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel | 0‏ = 4: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )3.5 ‎can‏ 33 7) كمادة صلبة لونها أبيض مصفر.
‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J =‏ ‎Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 1.31 (s, 12 H), 0.25 (s, 9 H). LCMS (M+H)+‏ 2.0 ‎and 250..‏ 332 = الخطوة 4: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-[1- ميثيل -6- أوكسو 2)=5= تراي ميثيل سيليل ايثينيل)بيربدين -3- يل] ‎[Jd‏ إيثان سولفوناميد ‎F NHSO,Et‏ 7 ‎F N‏ ‎T™S 7 0 0‏ تم تقليب خليط من 1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -3-(2- تراي ميثيل سيليل ايثينيل)بيريدين -2- أون )200 مجم؛ 0.6 مللي مول)؛ ا1-[3- برومو -4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[3-bromo-4-(2,4-difluorophenoxy)phenyllethanesulfonamide 10‏ )197 مجم 5 مللي مول)» ‎Pd(dppf)CI2‏ )37 مجم؛ 0.05 مللي مول) 5 ‎K3PO4‏ )267 مجم 1.26 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je G)dioxane‏ و ‎(Je 0.6) H20‏ عند 70 درجة مئوية تحت جو أرجون لمدة 12 ساعة. بعد أن تم تركيز الخليط» تمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎:2=PE: EA) Silica gel‏ 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )100 5 مجم 438( كمادة صلبة صفراء . ‎(d, 7.82 6 MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 2.4 ‎H), 1 Hz,‏ 7.67 ,0) ل - ‎1H), (m, 7.16-7.12 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.23 H), 1 Hz, 2.4‏ 6.99-6.91 ‎3(s, 3.61 H) 1s, 6.65H),1(m, 6.78 H), 1 (m, 6.87-6.83 H), 2 (m,‏ ‎H). 9 (s, 024 H), 3 Hz, 7.2 = J (t, 1.42 H), 2 Hz, 7.2 = J (q, 3.14 H),‏ ‎(M+H)+ = LCMS 0‏ .517
الخطوة 5: ‎gla - 4,2(-4[- N‏ فلورو فينوكسي)-3-(5-ايثينيل-1- ميثيل -6- أوكسو بيربدين -3- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎F NHSO,Et‏ ‎hard‏ ‎F XN‏ ‎ZY‏ ‏0 ‏إلى خليط من ل1-[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-[1- ميثيل -6- أوكسو -5-(2- تراي ميثيل سيليل ايثينيل)بيريدين -3- يل] فينيل] إيثان سولفوناميد )100 مجم؛ 0.19 مللي مول) في ‎(Je 10) EtOH‏ تمت إضافة ‎cane 157) K2CO3‏ 1.14 مللي مول). تم تقليب التفاعل عند 0م لمدة 12 ساعة وتم صبه في ‎(Je 30( H20‏ واستخلاصه باستخدام ‎DCM‏ )20 ملي لتر ‎X‏ 3). تم غسل الطور العضوي بمحلول ملحي )20 مل) وتجفيفه فوق 1019504 ‎SY‏ وتركيزه في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان 0 (48 مجم؛ 756) كمادة صلبة لونها أبيض مصفر. ‎(d, 7.90 § MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 2.4 ‎(d, 7.69 H), 1 Hz,‏ ل - ‎H), 1 (m, 7.14-7.11 H), 1 Hz, 2.8 = J (d, 7.26 H), 1 Hz, 2.4‏ 7.01-6.94 ‎H), 1 (s, 6.55 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 6.77 H), 1 (m, 6.89-6.86 H), 2 (m,‏ ‎7.2=J(t 1.42 H), 2 Hz, 7.2 = J (q, 3.14 H), 1 (s, 3.34 H), 3 (s, 3.67‏ ‎(M+H)+ = LCMS H). 3 Hz, 5‏ .445 المثال 284: 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-3-ايثينيل-1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎SO,Et‏ ‎va‏ ‏اج ‎I h‏ و
تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 253؛ استبدال 2- برومو -1- (سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4- إيثيل سلفونيل بنزين ل ا1-[3- برومو -4-(4,2 = داي فلورو فينوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد 1730651100806 [الا2,4-0111010011611029/(00610)-3-510100-4]-لذا في الخطوة 4 5 (m, 7.84-7.81 H), 1 Hz, 2.4 = ‏ل‎ (d, 7.93 6 MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H - ‏ل‎ )0, 7.03 H), 1 Hz, 2.8 = J (d, 7.68 1H), Hz, 2.4 = J (d, 7.76 H), 1
H), 1 (s, 3.35 H), 3 (s, 3.66 H), 2 Hz, 7.2 = J (d, 3.96 H), 1 Hz, 8.4
H), 2 (m, 0.71-0.67 H), 4 (m, 1.32-1.27 H), 2 Hz, 7.2 = J (q, 3.13 372. (M+H)+ = LCMS H). 2 (m, 0.40-0.37 0 المثال 285: 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-3-ايثينيل-1- ميثيل بيريدين -2- أون
SO,Me ve x
Fat 0 -1- ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 283( استبدال 2- برومو‎ ‏(سيكلو بروبيل ميتوكسي)-4- ميثيل سلفونيل بنزين‎ 5 —3]-N 1 2-bromo-1-(cyclopropylmethoxy)-4-methylsulfonylbenzene ‏برومو -4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد‎ ‏في الخطوة‎ N-[3-bromo-4-(2,4-difluorophenoxy)phenyllethanesulfonamide 4
J=8.8 (d, 7.86 H), 1 Hz, J=2.0 (d, 7.92 6: MHz) 400 (CDCI3, NMR: 1H
H), 1 Hz, J=8.4 (d, 7.04 H), 1 Hz, J=1.6 (d, 7.69 H), 1 (s, 7.81 H), 1 Hz,
H), 3 (s, 3.07 H), 1 (s, 3.34 H), 3 (s, 3.65 H), 3 Hz, J=6.8 (d, 3.96
LCMS H). 2 (m, -0.37 0.38 H), 2 (m, -0.68 0.70 H), 1 (m, 1.28-1.27 ‎(M+H)+ = 5‏ .358 المثال 286: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(5-ايثينيل-1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد ‎F NHSO,Me‏ ‎hard‏ ‎F >‏ ‎N‏ ‎&Z 1 >‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 283( استبدال ا1-[3- برومو - 0 4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] ميثان سولفوناميد ل /1-[3- برومو -4-(4,2 - داي ‏فلورو فينوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد في الخطوة 4. ‎- ‏ل‎ (d, 7.69 H), 1 Hz, 3.2 = J (d, 7.89 6 MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H ‎2 (m, 7.03-6.94 H), 1 (m, 7.15-7.10 H), 1 (m, 7.26-7.25 H), 1 Hz, 3.2 ‎3.66 H), 1 (s, 6.45 1H), Hz, 11.6 = J (d, 6.78 H), 1 (m, 6.91-6.84 H), 431. (M+H)+ = LCMS H). 3 (s, 3.04 H), 1 (s, 3.35 H), 3 (s, 5 ‏المثال 287: 5-[2- (سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-3-(داي فلورو ‏ميثوكسي)-1- ميثيل بيريدين -2- أون الخطوة 1: 5- برومو -3- ميثوكسي -1- ميثيل ‎Cpa‏ -2- أون ‎Br ‏ب‎ ‎~o NN 0
إلى محلول من 5- برومو -3- هيدروكسي - 1 ١١-بيريدين‏ -2 أون (5.00 جم 1 3 مللي مول) في ‎DMF‏ (100 مل) تم تقليبه عند 0 درجة مثئوية تمت إضافة ‎NaH‏ )16 .2 جم 53.95 ملي ‎(Je‏ 760 في ‎cu)‏ معدني) ‎٠.‏ بعد 30 دقيقةء؛ تمت إضافة يودوميثان (9.33 جم؛ 8 مللي مول) على مدار فترة زمنية تتراوح من 5 دقائق. بعد أن تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة؛ تم ‎salad)‏ بالماء (20 مل) واستخلاصه باستخدام ‎EtOAC‏ )100 ملي لتر ‎X‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي )100 ملي لتر ‎X‏ 3) وتجفيفها فوق 02182504 وتركيزها في وسط مفرغ لإعطاء المركب المذكور في العنوان (5.5 ‎can‏ 796). تم استخدام المادة مقدما بدون المزيد من التنقية. ‎+(M+H) LCMS‏ = 219. الخطوة 2: 5- برومو -3- هيدروكسي -1- ميثيل بيربدين -2- أون ‎Br‏ ‏جح ‎HO NS‏ 0 إلى محلول من 5- برومو -3- ميثوكسي -1- ميثيل بيريدين -2- أون )5.60 جم 25.7 ‎Ale‏ مول) تم تقليبه عند 0 درجة مثوية في ‎(Je 100) DCM‏ تمت إضافة ‎BBr3‏ )12.87 جم؛ 4 مللي مول). تمت إزالة حمام الثلج وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات. بعد أن تم تبربد الخليط إلى 0 درجة مئوية؛ تم إخماده باستخدام ‎(Je 5) MEOH‏ وتركيزه 5 حتى الاقتراب من التجفاف وتتقيته بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎Silica gel‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان (3 ‎can‏ 757) في شكل مادة صلبة. ‎H). 3 (s, 3.44 H), 1 (s, 6.80 H), 1 (s, 7.49 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎(M+H)+ = LCMS‏ .205 الخطوة 3: 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-3- هيدروكسي -1- 0 ميثيل بيريدين -2- أون
‎SO,Et‏ ‎va‏ ‎Xx‏ ‎HO | NS‏ 0 إلى خليط من 5- برومو -3- هيدروكسي -1- ميثيل بيريدين -2- أون (1.00 جم؛ 4.9 مللي مول)؛ 2-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎due‏ - 1 , 2- داي أوكسوابورولان )1.80 ‎Ale 4.9 can‏ مول) في دايوكسان ‎(Je 30)dioxane‏ و ‎(Je 5) H20‏ تمت إضافة ‎le 14.7 can 3.12) K3PO4‏ مول) ‎Pd(dppf)CI2‏ )358 مجم؛ 0.49 مللي مول). بعد تطهير الخليط بالنيتروجين؛ تم تقليب الخليط عند 90 درجة مئوية تحت إشعاع الموجات الدقيقة لمدة ساعة واحدة. بعد أن تم ترشيح الخليط؛ تم تركيز ناتج الترشيح حتى الجفاف. تمت تنقية المتبقي الناتج بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان )0.9 ‎can‏ 751) كمادة صلبة بلون أرجواني. ‎Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.81 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 0‏ 2ل = 2.4 ‎H), 1 Hz,‏ ‎H), 2 Hz, 6.8 = J (d, 3.95 H), 2 (m, 7.16-7.15 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.77‏ ‎H), 4 (m, 1.32-1.27 H), 2 Hz, 7.6 = J (q, 3.12 H), 3 (s, 3.70‏ 0.70-0.67 ‎(M+H)+ = LCMS H). 2 (m, 0.39-0.36 H), 2 (m,‏ .364 الخطوة 4: 5-[2-(سيكلو ‎dug n‏ ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-3-(داي فلورو 5 ميثوكسي)-1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎SO,Et‏ ‎rd‏ ‏17 | 1 ~ اع 0 تم تقليب خليط من 5-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- ‎Jil‏ سلفونيل فينيل]|-3- هيدروكسي - 1- ميثيل بيريدين ‎—2-pyridine‏ أون )50 ‎cane‏ 0.14 مللي مول)؛ الصوديوم كلورو داي فلورو أسيتات )252 مجم؛ 1.65 مللي مول) ‎cane 70( K2CO3‏ 0.51 مللي مول) في
دايوكسان 4(010*8506 مل) عند 100 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. بعد أن تم ترشيح الخليط؛ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (16 مجم 728) كمادة صلبة بلون وردي فاتح. ‎(d, 7.77 H) 1 (m, 7.84 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 2.4 ‎H) 1 Hz,‏ ‎H) 1 (m, 7.04 H) 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.49 H) 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.63 5‏ 3.95 ‎(Mm, 0.72-0.67 4H) (m, 1.33-1.26 H) 3 (m, 3.13 H) 3 (s, 3.69 H) 2 (m,‏ ‎(M+H)+ = LCMS 2H). (m, 0.39-0.36 2H)‏ .414 المثال 1288 5-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-1- ميثيل -3- (2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)بيريدين -2- أون ‎SOE‏ ‎ve‏ ‎xX‏ ‎F.
N‏ ~ 0 10 0 79 تم تقليب خليط من 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-3- هيدروكسي - 1- ميثيل بيريدين ‎—2-pyridine‏ أون )50 مجم» 0.14 مللي مول)» 2,2,2- تراي فلورو إيثيل تراي فلورو ميثان سلفونات )33 مجم؛ 0.14 مللي ‎CS2CO3 «(Use‏ (134.48 مجم 0.42 ‎Ale‏ مول) في ‎(Je 2) DMF‏ عند 20 درجة مئوية لمدة ساعتين بعد أن تم ترشيح الخليط؛ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرخ. تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (29 ‎cane‏ 747( كمادة صلبة لونها أبيض مصفر. ‎H), 1 (m, 7.77 H), 1 (m, 7.84 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 7.41 ,00) 2 ‎(M, 3.14 H), 3 (s, 3.70 H), 2 (M, 3.95 H), 2 (m, 4.58 H), 1 (m, 7.04 H),‏ ‎LCMS 2H). (m, 0.39-0.35 2H), (m, 0.72-0.69 4H), (Mm, 1.33-1.27 H), 2‏ ‎(M+H)+ = 0‏ .446
‎N :289 Jbl‏ -[3-[5- (داي فلورو ميثوكسي)-1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل]-4- )4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد الخطوة 1: 5- برومو -3-(داي فلورو ميثوكسي)-1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎Br‏ ‎F | N‏ 20 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للخطوة 4 في المثال 287؛ استبدال 5- برومو -3- هيدروكسي -1- ميثيل بيريدين -2- أون ل 5-[2-(سيكلو ‎dug‏ ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-3- هيدروكسي -1- ميثيل بيريدين -2- أون. ‎+(M+H) LCMS‏ - 5 الخطوة 2: ‎N‏ -[3-[5-(داي فلورو ميثوكسي)-1- ميثيل -6- أوكسو بيربدين -3- يل]-4- 0 (4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎F NHSO,Et‏ ب ‎N‏ ؤ .0 ‎EN ~‏ 0 تم تطهير خليط من 5- برومو -3- (داي فلورو ميثوكسي)-1- ميثيل بيريدين -2- أون )50 ‎conse‏ 0.20 مللي مول)؛ 1-[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- ‎(Us‏ فينيل] إيثان سولفوناميد (88 مجم؛ 0.18 مللي ‎PA(dPPACI2 «(Use 5‏ )11 مجم) 5 ‎K3PO4‏ )85 مجم؛ 0.40 مللي مول) في دايوكسان ‎(Ja 5)dioxane‏ وماء (5 قطرات) بالنيتروجين؛ وتغطيته؛ وتسخينه إلى 70 م لمدة 8 ساعات. بعد أن تم ترشيح الخليط» تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان (13 ‎cane‏ 713) في شكل مادة صلبة.
H) 1 (m, 7.05 H) 1 (m, 7.25 H) 2 (m, 7.53 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 6.48 H) 1 (m, 6.77 H) 1 (m, 6.97-6.95 2H) (m, 7.02-6.97 H) 1 (m, 7.12 3 Hz, 7.4 - ‏ل‎ (t 1.42 H) 2 Hz, 7.4 = J (q, 3.15 H) 3 (s, 3.67 H) 1 (bs, 487. (M+H)+ = LCMS H). المثال 290: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-[1- ميثيل -6- أوكسو -5-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)بيريدين -3- يل] فينيل] إيثان سولفوناميد الخطوة 1: 5- برومو -1- ميثيل -3-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)بيريدين -2- أون
Br
XX
Sr oy
F 0 -3- ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 288( استبدال 5- برومو‎ ‏هيدروكسي -1- ميثيل بيريدين -2- أون ل 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل‎ 0 فينيل]-3- هيدروكسي -1- ميثيل بيريدين -2- أون. ‎+(M+H) LCMS‏ = 287. الخطوة 2: ‎gla - 4,2(-4[- N‏ فلورو فينوكسي)-3-[1- ميثيل -6- أوكسو -5-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)بيريدين -3- يل] فينيل] إيثان سولفوناميد
F NHSO,Et
QL
F > yo ‏حر‎ ‎F 0 -2- ‏تم تطهير خليط من 5- برومو -1- ميثيل -3-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)بيريدين‎ 5 - 5 , 5, 4 ‏ل1-[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(4,‎ (se ‏أون )50 مجم؛ 0.18 مللي‎ 0.18 ‏تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد (79 مجم؛‎ ‏في دايوكسان‎ (Use ‏مللي‎ 0.36 cone 76( K3PO4 5 ‏مجم)‎ 11) PA(dppACI2 ‏مللي مول)؛‎ ‏وماء (5 قطرات) بالنيتروجين؛ وتغطيته؛ وتسخينه إلى 70 م لمدة 8 ساعات.‎ (Je 5)dioxane
‏تحضيري‎ HPLC ‏بعد أن تم ترشيح الخليط» تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتنقيته بواسطة‎ ‏في شكل مادة صلبة.‎ )711 cane 11( ‏لمنح المركب المذكور في العنوان‎ =J(d, 7.25 H) 1 (m, 7.32 H) 1 (m, 7.39 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 2 (m, 6.99-6.93 H) 1 Hz, 8.8 = J2 Hz, 2.8 = J1 (dd, 7.12 H) 1 Hz, 2.8 4.56 H), 1 (b.s., 6.47 H) 1 Hz, 8.8 =J (d, 6.79 H) 1 (m, 6.88-6.83 H) 5
Hz, 7.2 = J ) 1.42 H) 2 Hz, 7.2 = J (q, 3.15 H) 3 (s, 3.65 H), 2 (m, 519. (M+H)+ = LCMS 3H). ‏فلورو فينوكسي)-5- (إيثيل سلفونيل‎ (gla - ‏المثال 291: 3-(داي فلورو ميثوكسي)-5-[2-(4,2‎ ‏ميثيل) فينيل]-1- ميثيل بيريدين -2- أون‎
F
SO,Et ‏مآ‎ ‏ض‎ N
No NS 0 تم تطهير خليط من 5- برومو -3-(داي فلورو ميثوكسي)-1- ميثيل بيريدين ‎—2-pyridine‏ ‏أون (50 مجم؛ 0.20 ‎(Je Ae‏ 2-[2-(4,2 = داي فلورو فينوكسي)-5-(إيثيل سلفونيل ميثيل) فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان 2-[2-(2,4—difluorophenoxy)—-5-(ethylsulfonylmethyl)phenyl]-4,4,5,5- ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane 5‏ )79 مجم؛ 0.18 مللي مول)؛ ‎Pd(dppf)CI2‏ )11 مجم) 5 ‎cane 76) K3PO4‏ 0.36 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je S)dioxane‏ وماء )5 قطرات) بالنيتروجين؛ وتغطيته؛ وتسخينه إلى 70 م لمدة 8 ساعات. بعد أن تم ترشيح الخليطه تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان (21 مجم؛ 722) في شكل مادة صلبة. ‎2.0=J(d, 7.54 H) 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.62 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 11 0 7.09-6.96 H) 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.29 H) 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.40 H) 1 Hz,
H) 3 (s, 3.70 H) 2 (s, 4.21 H) 1 (m, 6.78 1H) , (m 6.93-6.88 H) 3 , (m (M+H)+ = LCMS H). 3 Hz, 7.6 = J (t, 1.43 H) 2 Hz, 7.6 = J (q, 2.97 486. ‏المثال 292: 5-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5-(إيثيل سلفونيل ميثيل) فينيل]-1- ميثيل‎ ‏تراي فلورو إيثوكسي)بيريدين -2- أون‎ -2,2,2-3- 5 ‏ب‎ SO,Et 0 ‏بد‎
تم تطهير خليط من 5- برومو -1- ميثيل -3-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)بيريدين 6--2- أون )50 ‎(se Ae 0.18 cane‏ 2-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- ‎Ji)‏ سلفونيل ميثيل) فينيل]-4, 4 ,5 , 5 = تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان
‎2-[2-(2,4—difluorophenoxy)-5-(ethylsulfonylmethyl)phenyl]-4,4,5,5- 10‏ ‎«ans 88) tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane‏ 0.20 مللي ‎Pd(dppf)CI2 «(Js‏ )11 مجم) 5 ‎K3PO4‏ )85 مجم؛ 0.40 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je S)dioxane‏ وماء )5 قطرات) بالنيتروجين؛ وتغطيته؛ وتسخينه إلى 70 درجة مئوية لمدة 8 ساعات. بعد أن تم ترشيح الخليط؛ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب
‏5 المذكور في العنوان )21 ‎ane‏ 722) في شكل مادة صلبة. ‎H) 1 (m, 7.30 H) 1 (m, 7.35 H) 2 (m, 7.41 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎H) 2 (m, 4.51 H), 1 (m, 6.80 H) 1 (m, 6.92-6.87 2H) (m, 7.07-6.96‏ ‎(M+H)+ LCMS H). 3 (m, 1.44 H) 2 (m, 2.97 H) 3 (s, 3.69 H) 2 (s, 4.21‏ = .518
المثال 293: 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ‎dine‏ سلفونيل فينيل]-1- ميثيل -3-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) أوكسي بيريدين -2- أون الخطوة 1: 5- برومو -1- ميثيل -3-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) أوكسي بيريدين -2- أون ‎Br‏ ‎relat‏ ‏0 ‏5 تمت معالجة 0.3 مولار من محلول من 5- برومو -3- كلورو -1- ميثيل بيريدين -2- أون )124 مجم؛ 0.56 مللي ‎(Use‏ في ‎DMF‏ باستخدام 052003 (546 مجم 1.7 مللي مول). تم تعريض الخليط لموجات صوتية لمدة 30 ثانية قبل التسخين إلى 140 ‎days‏ مئوية بواسطة إشعاع الموجات الدقيقة (عادي) لمدة 150 دقيقة. تم تخفيف المعلق الناتج بالماء واستخلاصه باستخدام 51086 (15 ملي لتر )ل 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي 0 وتجفيفها فوق 882504 وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎EtOAC‏ (5 إلى 760) في هيكسانات لمنح المركب المذكور في العنوان (33 ‎cane‏ 719) كمادة صلبة سمراء مصفرة. ‎+(M+H) 5‏ = 285. الخطوة 2: 5-[2-(سيكلو برويبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-1- ميثيل -3-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) أوكسي بيربدين -2- ‎Ol‏ ‏506 ‏44 ‏> ‏مكدر ‏0 ‏تم تطهير خليط من 5- برومو -1- ميثيل -3-(1- ميثيل بيرازول -4- يل) أوكسي بيريدين - 2- أون )30 مجم؛ 0.11 مللي مول)؛ 2-[2- (سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل 0 فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - نترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان
‎2-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-‏ ‎1,3,2-dioxaborolane‏ )44 مجم» 0.16 مللي مول)» ‎PA(dppf)CI2‏ )8 مجم) 5 ‎K3PO4‏ ‏)57 مجم؛ 0.26 مللي مول) في دايوكسان ‎slag (de 1.5)dioxane‏ )200 ميكرولتر) بالنيتروجين؛ وتغطيته» وتسخينه إلى 75م لمدة 12 ساعة. بعد أن تم ترشيح الخليط خلال طبقة قصيرة من السلايت؛ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان (35 ‎cane‏ 778) كمادة صلبة لونها أبيض مصفر. ‎H) 2 (m, 0.36 - 0.12 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 0.46 - 0.61 ‎(m, 3.60 - 3.55 H) 3 (m, 3.23 - 3.14 H) 1 (m, 1.17 - 0.99 H) 2 (m,‏ 3 ‎H)2 (m, 7.32 - 7.18 H) 2 (m, 3.96 - 3.88 H) 3 (m, 3.83 - 3.75 H)‏ 7.32 ‎(M+H)+ = LCMS H). 4 (m, 7.91 - 7.68 H) 1 (m, 7.40 - 0‏ .430 المثال 294: 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-1- ميثيل -3-(1- برويان -2- يل بيرازول -4- يل) أوكسي بيريدين -2- أون الخطوة 1: 1-برويان -2- يل بيرازول -4-ول ‎N=‏ ‎A,‏ ‏5 تمت معالجة 0.4 مولار من محلول من 1-برويان -2- يل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل - 1 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيرازول )472 ‎cane‏ 2 مللي مول) في ‎THF‏ تم تقليبه عند 0 درجة مئوية باستخدام 2.5 مولار من محلول مائي من ‎Ae 4 «de 1.6) NaOH‏ مول) و730 ‎2H20‏ (مائي) )453 ‎lle 4 «ily Kae‏ مول). تمت إزالة حمام الثلج وتم السماح بتقليب الخليط عند درجة ‎Bla‏ الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد أن تم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 3 0 بواسطة إضافة 2 مولار من 12804 مائي؛ تم استخلاص الخليط باستخدام /001. تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي وتجفيفها فوق 1/019504 وترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من 510/6 (5 إلى 790) في هيكسانات ‎mid‏ المركب المذكور في العنوان )240 مجم 795) في شكل مادة صلبة. ‎+(M+H) LCMS‏ = 127.
الخطوة 2: 5-[2-(سيكلو بروييل ميتوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-3-يودو-1- ميثيل بيريدين -2- أون 806 ‎or‏ ‏. ‎١ N‏ 0 تمت معالجة 0.2 مولار من محلول من المركب المذكور في العنوان )264 مجم؛ 0.8 مللي مول) من المثال 98 في ‎DMF‏ تم تقليبه عند 0 درجة مئوية باستخدام ثلاثة أجزاء متساوية من ا١-يودو‏ سكسينيميد )187 ‎cane‏ 84 مللي مول). بعد 15 دقيقة؛ تمت ‎A)‏ حمام الثلج وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت معالجة خليط التفاعل باستخدام 710 ثيو كبريتات الصوديوم (مائي) )5 ‎(Je‏ واستخلاصه باستخدام ‎EtOAC‏ )20 ملي لتر )ل 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بالماء ومحلول ملحي وتجفيفها فوق 1/9504 وترشيحها» وتركيزها 0 في وسط مفرغ لمنح مادة صلبة خام. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎EtOAC‏ (0 إلى 7100( في ‎DCM‏ لمنح المركب المذكور في العنوان )333 مجم 791) في شكل مادة صلبة. ‎+(M+H) LCMS‏ = 460. الخطوة 3: 5-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-1- ميثيل -3-(1- بروبان -2- يل بيرازول -4- يل) أوكسي بيريدين -2- أون ‎SO,Me‏ ‎"rs‏ ‏>< ‏الم ‏15 0 1 تم تطهير خليط من 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-3-يودو-1- ميثيل بيريدين -2- أون (91 ‎cane‏ 0.2 مللي ‎«(Use‏ 1-برويان -2- يل بيرازول -4-ول )45 مجم؛ 0.36 مللي ‎Cul (Use‏ )4 مجم» 710(« 6,6,2,2- نترا ‎ine‏ -5,3-هبتان داي أون )8 ميكرولتر» 0.04 ‎K3PO4 5 (Use le‏ (85 مجم؛ 0.4 مللي ‎(Use‏ في ‎DMSO‏ )1
‎(Ja‏ بالنيتروجين لمدة 10 دقائق؛ وتغطيته؛ وتسخينه إلى 110 م لمدة 13 ساعة. بعد أن تم ترشيح الخليط خلال طبقة قصيرة من السلايت؛ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان (36 مجم؛ 740) في شكل مادة ‎H) 2 (m, 0.26 - 0.18 ppm 5 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H 5‏ 0.44 - 0.53 3 (m, 3.21 - 3.17 H) 6 (m, 1.43 - 1.37 H) 1 (m, 1.10 - 1.03 H) 2 (m, 7.20 H) 1 (m, 4.46 - 4.33 H) 2 (m, 3.93 - 3.87 H) 3 (m, 3.61 — 3.54 H) 7.74 - 7.70 H) 1 (m, 7.36 - 7.33 H) 1 (m, 7.28 - 7.25 H) 1 (m, 7.25 - 458. (M+H)+ = LCMS H). 4 (m, 7.85 - 7.76 H) 1 (m, المثال 295: 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-1- ميثيل -3- فينوكسي بيريدين -2- أون
SO,Me 461
AN
0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للخطوة 3 وفقا للمثال 294؛ استبدال فينول ب 1-بروبان -2- يل بيرازول -4-ول. 0.50 - 0.41 H) 2 (m, 0.30 - 0.23 ppm 5 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H 5 3 (m, 3.61 - 3.54 H) 3 (m, 3.22 - 3.17 H) 1 (m, 1.16 - 1.05 H) 2 (m, 7.21 H) 1 (m, 7.11 - 7.04 H) 2 (m, 7.01 - 6.95 H) 2 (m, 3.97 - 3.88 H) 7.83 - 7.77 H) 1 (m, 7.54 - 7.49 H) 2 (m, 7.37 - 7.30 H) 1 (m, 7.27 - 426 (M+H)+ = LCMS H). 2 (m, 7.92 - 7.83 H) 1 (m, المثال 296: ‎N‏ -[4-(1-بيوتيل-5- ميثيل -6- أوكسو ‎Cm‏ -3- يل) -5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) بيربميدين -2- يل] ميثان سولفوناميد
‎F F N 1‏ ‎LTS‏ ‎=X‏ ‎No~"‏ 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان في أربع خطوات في طريقة مشابهة للمثال 248 باستثناء أنه تم استبدال 1-يودو بيوتان ببرومو ميثيل سيكلو برويان في الخطوة 1. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) § 8.95 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.09 )5, 1 H), 7.04-6.95 (m, 2 H), 6.90-6.88 (m, 1 H), 4.01 (t, J=6.8 5
Hz, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.75-1.72 (m, 2 H), 1.39-1.33 (m, 2 H), 0.93 (t, ‏حل‎ 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 465.1 (M+H)+ ‏-[4-(1-بيوتيل-5- ميثيل -6- أوكسو بيربدين -3- يل) -5-(4,2 = داي‎ N :297 ‏المثال‎ ‏فلورو فينوكسي) بيريميدين -2- يل] إيثان سولفوناميد‎ 0 . 4 © ‏ا‎ Mg Nog ‏اا‎ RECA } je
SA
© 10 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان في أربع خطوات في طريقة مشابهة للمثال 248 باستثناء‎ ‏أنه تم استبدال 1-يودو بيوتان ببرومو ميثيل سيكلو برويان في الخطوة 1 وتم استبدال‎ .4 ‏في الخطوة‎ MeSO2NH2 ‏ب‎ EtSO2NH2
H), 1 (s, 8.16 H), 1 (s, 8.38 H), 1 (s, 8.83 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 7.2 ‏,ا) حل‎ 4.00 H), 1 (m, 6.94-6.88 H), 2 (m, 7.04-6.95 H), 1 (s, 8.08 5
H), 2 (m, 1.75-1.72 H), 3 (s, 2.21 H), 2 Hz, 7.2 J= (q, 3.64 H), 2 Hz,
H). 3 Hz, 7.2 J=(t, 0.93 H), 2 (m, 1.37-1.33 H), 3 Hz, 7.2 J= (t, 1.45 (M+H)+ 479.1 LCMS:
المثال 298: ‎N‏ -[4-[1-(سيكلو بيوتيل ميثيل)-5- ميثيل -6- أوكسو بيربدين -3- يل]-5- )4,2 - داي فلورو فينوكسي) بيربميدين -2- يل] ميثان سولفوناميد ‎F.
F N §‏ ‎x ~a”‏ ‎TILT 7‏ 0 للا 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان في أربع خطوات في طريقة مشابهة للمثال 248 باستثناء أنه تم استبدال 1-(برومو ميثيل)سيكلو بيوتان ببرومو ميثيل سيكلو برويان في الخطوة 1. ‎H), 1 (s, 8.14 H), 1 (s, 8.39 H), 1 (s, 8.96 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎J=(d, 4.03 H), 1 (m, 6.91-6.89 H), 2 (m, 7.02-6.96 H), 1 (s, 8.09‏ 7.2 ‎H), 3 (s, 2.21 H), 1 (m, 2.82-2.74 H), 3 (s, 3.44 H), 2 Hz,‏ 2.04-2.03 ‎(M+H)+ 477.1 LCMS: H). 2 (m, 1.79-1.74 H), 2 (m, 1.89-1.85 H), 2 (m,‏ المثال 299: ‎N‏ -[4-[1-(سيكلو بيوتيل ميثيل)-5- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل]-5- )4,2 - داي فلورو فينوكسي) بيريميدين -2- يل] إيثان سولفوناميد ‎F.
F N N‏ نو > 7 يكيل ‎x‏ ‎NJ‏ ‏0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان في أربع خطوات في طريقة مشابهة للمثال 248 باستثناء أنه تم استبدال -(برومو ميثيل)سيكلو بيوتان ببرومو ميثيل سيكلو بروبان في الخطوة 1 وتم 5 استبدال ‎EtSO2NH2‏ ب ‎MeSO2NH2‏ في الخطوة 4. ‎H), 1 (s, 8.13 H), 1 Hz, 2.4 J=(d, 8.38 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎J=(d, 4.02 H), 1 (m, 6.97-6.88 H), 2 (m, 7.04-6.98 H), 1 (s, 8.08‏ 7.2 ‎H), 3 (s, 2.20 H) , 1 (m, 2.80-2.76 H), 2 Hz, 7.2 J= (q, 3.63 H), 2 Hz,‏
‎(t, 1.44 H), 4 (m, 1.89-1.76 H), 2 (m, 2.04-2.03‏ عل 7.2 ‎H). 3 Hz,‏ ‎(M+H)+ 491.1 LCMS:‏ المثال 300: ‎Ji -5[- N‏ -4-(2- ميقيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) بيريميدين - 2- يل] إيثان سولفوناميد الخطوة 1: ‎Ns SO,Me‏ 1 > .لا 0 تم تحضير 4- كلورو -5- إيثيل -2- ميثيل سلفونيل بيريميدين بطريقة مشابهة للمثال 152؛ تم استبدال الخطوات 4-2 باستثناء أنه إيثيل بيوتانوات بإيثيل 2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)أسيتات في الخطوة 2. بالتالي تم تحضيره؛ تم تفاعل 4- كلورو -5- إيثيل -2- ميثيل سلفونيل بيريميدين 0 ومركب العنوان من المثال 89؛ الخطوة 1 بطريقة مشابهة ‎Jie‏ المثال 152( الخطوة 5. كروماتوجراف جل السيليكا ‎:1=PE: EA) Silica gel‏ 0-1: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (20 1 مجم حصيلة: 117( كمادة صلبة صفراء . ‎H), 1 Hz, 8 = J (d, 8.55 H), 1 (s, 8.90 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎3H), (s, 3.69 H), 1 Hz, 8 = J (d, 7.07 H), 1 (s, 7.28 H), 2 (m, 7.64-7.55‏ ‎LCMS: H). 3 Hz, 8 = J 1.17(t, H), 2 Hz, 8 = J (q, 2.67 H), 3 (s, 3.39 15‏ ‎(M+1) 344.0‏ + الخطوة 2: !1 -[5- إيثيل -4-(2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) بيريميدين - 2- يل] إيثان سولفوناميد
‎pees‏ ض 7 لا 0 تمت معالجة المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 باستخدام 5150210112 بطريقة مشابهة ‎Jal‏ 155 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎(d, 8.53 H), 1 (s, 8.59 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 8 ‎H), 1 Hz,‏ ‎124s 12=J(d, 7.23 H), 1 Hz, 8 = J (t 7.55H), 1 Hz, 8 = J (, 7.63 5‏ ‎(a 2.52 H), 2 Hz, 8 = J (t 3.64 H), 3 (s, 3.68 H), 1 (s, 7.17 H),‏ ل - 8 ‎H), 3 Hz, 8 = J (t, 1.44 H), 2 Hz,‏ 1.09 ) كل 8 ‎H). 3 Hz,‏ ‎+(M+1) 373.0 :LCMS‏ تم تحضير الأمثلة 301 305-303 في الجدول 16 في بطريقة مشابهة متعددة الخطوات كما 0 هو الحال في المثال 300؛ الخطوة 1 حيث تم تحويل إيثيل بنتانوات إلى 4- كلورو -2- ميثيل سلفونيل -5-بروبيل بيريميدين وتم تحويل إيثيل هكسانوات إلى 5-بيوتيل-4- كلورو -2- ميثيل سلفونيل بيريميدين. بالتالي تم تحضيره؛ كلا من 4- كلورو -2- ميثيل سلفونيل -5-بروبيل بيريميدين و5-بيوتيل-4- كلورو -2- ‎fine‏ سلفونيل بيريميدين تم اقتران كلا منهما بالمركب المذكور في العنوان من المثال 89؛ الخطوة 1 أو 3,1 - داي ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die 5‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -11(2)-بيريدين أون بطريقة مشابهة للمثال ‎sshall (152‏ 5 لإعطاء المركبات المذكورة في العنوان. تم تحضير المثال 302 من 4- كلورو -5- إيثيل -2- ميثيل سلفونيل بيريميدين (الموصوف في المثال 300 الخطوة 1) و3,1 - داي ‎Jin‏ -5-(4, 4 ,5 , 5 = تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -11(2)- بيريدين 010106/ا0أون التي تم تفاعلها أيضا بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 5. 0 "تم تحضير المثال 302 في الجدول 16 من 4- كلورو -5- إيثيل -2- ميثيل سلفونيل بيريميدين (الموصوف في المثال 300 الخطوة 1) و3,1 - داي ‎dine‏ -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -
‏التي تم تفاعلها أيضا‎ Gslpyridine gana (H1)2= ‏داي أوكسوابورولان -2- يل)‎ -2 , 1 .5 ‏بطريقة مشابهة للمثال 152؛ الخطوة‎ 16 ‏الجدول‎ ‎MS NMR 1H ‏البنية الاسم‎
M1 400 (3) ppm) ‏مثال‎ ‎(MHz ro 358 | 400 (CDCI3, 2-methyl-4-(2- 1 8.88 § MHz) methylsulfonyl-5- “© 8.54 H), 1 (s, propylpyrimidin—4-— 0 ~ 1 Hz, 8 = J (d, yl)isoquinolin—1-one 7.65-7.55 H), 7.06 H), 2 (m, 1Hz, 8 =J(d, 3 (s, 3.69 H), 3 (s, 3.39 H), - ‏ل‎ (t, 2.61 H),
H), 2 Hz, 8 (m, 1.56-1.50
J (t 0.83 H), 2 3 Hz, 7.6 =
H).
308١ 400 (CDCI3, 5-(5-ethyl-2- CT | 302 8.73 6 MHz) | methylsulfonylpyrimidin— ‏ب‎ ‎7.84 H), 1 (s, 4-yh-1,3- 0 7.55 H), 1 (s, dimethylpyridin—-2-one 3.67 H), 1 (s, 3.37 H), 3 (s, 2.90 H), 3 (s,
Hz, 7.6 = J (a, 32.23(s, H), 2 - ‏ل‎ 1.33(t, H),
H) 3 Hz, 7.6 322 1,3-dimethyl-5-(2- CS | 303 methylsulfonyl-5- rs propylpyrimidin—4- 0 yl)pyridin—2-one 372 4-(5-butyl-2- CS | 304 methylsulfonylpyrimidin— >> ‏-2-(ال-4‎ 5 methylisoquinolin—1- one
336| 400 (CDCI3, 5-(5-butyl-2- Cy | 305 8.70 8 MHz) | methylsulfonylpyrimidin— - 7.84 H), 1 (s, 4-yh-1,3- 0 7.55 H), 1 (s, dimethylpyridin—-2-one 3.67 H), 1 (s, 3.37 H), 3 (s, 2.84 H), 3 (s,
Hz, 8.0 - ‏ل‎ (t, (s, 2.24 H), 2 (m, 1.68 H), 3
H, 2 overlapped peak), ‏الماء‎ 7
H), 2 1.41(m, 7.2 =J0.96(t,
H). 3 Hz,
Cus 2 ‏تم تحضير الأمثلة 3310-306 الجدول 17 بطريقة مشابهة مثل المثال 300( الخطوة‎ ‏الأمثلة 305-301 تمت معالجة كل منها باستخدام 150211112 لإعطاء المركب المذكور في‎ ‏العنوان.‎ ‎17 ‏الجدول‎ ‏تم‎ NMR 1H ‏مثال | البنية الاسم‎ ‏الحضيا‎ 400 «(5) ppm) ‏رثم‎ ‏من‎ (MHz
‏مثال‎ ‎301 400 (CDCI3, | N-[4-(2-methyl- CY 306 (s, 8.58 6 MHz) | 1-oxoisoquinolin— 7 - ‏ل‎ (d, 8.54 1 4-yl)-5- ١ 7.64 H), 1 Hz, 8 | propylpyrimidin- 1 Hz, 8 = J (t 2- 8 = J (t 7.56 H), | yllethanesulfonam (s, 7.24 H), 1 Hz, ide 1(s, 7.18 H), 1
H), 3 (s, 3.69 H), 2 (m, 3.67-3.61 = J, (£2.47 H),
H), 2 Hz, 8 - ‏ل‎ (t 1.51-1.47
H), 2 Hz, 8 - ‏ل‎ (t 1.45-1.41 0.81 H), 3 Hz, 8
H). 3 Hz, =8 J (t, 302 400 (CDCI3, N-[4-(1,5- CSR 7 (s, 8.47 5 MHz) dimethyl-6- ‏ب‎ ‎1 (s, 7.69 1H), | oxopyridin—3-yl)- 0
H), 1 (s, 7.55 H), | 5—ethylpyrimidin-
H), 5 (m, 3.67 2-
8 = J (9, 2.75 | yllethanesulfonam (s, 2.24 H), 2 Hz, ide - ‏ل‎ ) 1.45 3 1.26 H), 3 Hz, 8
H) 3 Hz, 8 = J (t, 303 400 (CDCI3, N-[4-(1,5- 7 | 308 (s, 8.42 6 MHz) dimethyl-6- rs - ‏ل‎ (d, 7.67 H), 1 | oxopyridin—3-yl)- 0 7.53 H), 1 Hz, 2 5- (t, 3.69 H), 1 (s, | propylpyrimidin-
H), 2 Hz, 8 = J 2- 8 = J (d, 3.65 | yllethanesulfonam 2.66 H), 3 Hz, ide 2 Hz, 8 = J (a,
H), 3 (s, 2.23 H), 2 (m, 1.62-1.60
J=8 ) 1.45 H), (t, 0.98 H), 3 Hz,
H) 3 Hz, 8 = J
304 400 (CDCI3, 7 | 9 5, 8.57 6 MHz ( ) N-[5-butyl-4-(2- | CIC. = ‏ل‎ (d, 8.53 H), (d. 8:53 F). 1 methyl-1- °
H), 1 Hz, 8 Cn oxoisoquinolin—4- 1 (m, 7.65-7.61 Co yhpyrimidin—2- 7.58-7.53 H), yllethanesulfonam 7.24 H), 1 (m, : ide 1 Hz, 8 = J (d,
H), 1 (s, 7.17 H),
H), 3 (s, 3.68 2 (m, 3.67-3.61 - ‏ل‎ , (t 2.48 H),
H), 2 Hz, 8 5(m, 1.46-1.39 1.23-1.16 H), (t, 0.76 H), 2 (m,
H) 3 Hz, =7.2 J 305 400 (CDCI3,| N-[5-butyl-4- CY | 310 (s, 8.47 6 MHz) | (1,5-dimethyl-6— BB
No 1(s, 7.71 H), 1 oxopyridin—3- 0
H), 1 (s, 7.55 H), yl)pyrimidin—-2- (m, 3.68-3.62 | yllethanesulfonam 8 =J (t 2.69 H), ide (s, 2.23 H), 2 Hz, 1.55-1.46 H), 3
‎H), 2 (m,‏ -1.40 ‎H), 5 (m, 1.37‏ ‎7.2=J( 0.94‏ ‎H) 3 Hz,‏ مثال 311: 4-[5-(سيكلو ‎Jug‏ ميثوكسي)-2- ميثيل سلفونيل بيريميدين -4- يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[5—(cyclopropylmethoxy)-2-methylsulfonylpyrimidin—4-yl]-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‎SOM‏ يلا ‎Lor‏ ‏للحن ‏> ‏لا ‏5 0 المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 152« تمت تنقية الخطوة 5 بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء مسحوق ‎gl‏ أصفر شاحب. ‎7.57-H), 2 (m, 7.67-7.63 H), 2 (s, §8.53 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎H), 3 (s, 3.37 H), 3 (s, 3.71 H), 1 Hz, 6.8 = J (d, 4.06 H), 2 (m, 7.52‏ ‎(M+1)+ 386.1 LCMS: H). 2 (m, 0.30 H), 2 (m, 0.61 H), 1 (m, 1.17 0‏ المثال 312: 5-(2- إيثيل -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-1- ميثيل بيريدين -2- أون الخطوة 1: 1- إيثيل -4- ميثيل سلفونيل -2-نيتروبنزين 506 ل
تم تسخين برومو -4- ميثيل سلفونيل -2-نيتروبنزين (2 جم؛ 7.0 مللي مول)؛ إيثيل حمض بورونيك ‎boronic acid‏ )0.57 جم 7.7 مللي مول)؛ ‎K2CO3‏ )3.0 جم؛ 21 ملي مول)؛ ‎<a 0.29) Pd(dppf)CI2‏ 0.35 مللي مول) في 4,1 - داي أوكسان/ ماء (4: 1) (24 مل) عند 85 م تحت ‎N2‏ طوال الليل. كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ -6: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )0.66 جم 740( كمادة صلبة بلون بني. الخطوة 2: 2- إيثيل -5- ميثيل سلفونيل أنيلين 502/6 ‎HoN‏ ‏تمت هدرجة المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )0.6 جم؛ 2.6 مللي ‎(Use‏ وبالاديوم على كربون )0.18 ‎(aha‏ في ‎61130١١‏ )20 مل) عند 1 ضغط جوي. لمدة 6 ساعات. كروماتوجراف 0 جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ =6: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (0.49 جم؛ 4) كسائل بني. الخطوة 3: 1- إيثيل -2-يودو-4- ميثيل سلفونيل بنزين 50/6 إلى المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 )155 مجم؛ 0.8 مللي مول) في 5 مولار ‎HCl‏ ‏5 (3 ملي لتر) و ‎(Je 4) H20‏ وتم تبريده إلى 0 درجة ‎sia‏ تمت إضافة ‎NaNO2‏ (66 مجم؛ 6 ملي مول). بعد التقليب 0 م لمدة 30 دقيقة؛ تمت إضافة ‎KI‏ )1.33 جم؛ 8 مللي ‎(Use‏ ‏في الماء (2 ‎(Je‏ وتمت تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ساعة واحدة. كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ -3: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )213 مجم؛ 786( كمادة صلبة بلون بني. 0 الخطوة 4: 5-(2- إيثيل -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-1- ميثيل بيربدين 1010©6/ا2-0- أون
‎QP‏ ‎EN‏ ‏0 ‏تم تسخين المركب المذكور في العنوان من الخطوة 3 )62 مجم؛ 0.2 مللي مول)ء؛ 1- ‎Mie‏ - 5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎di‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيربدين ‎—pyridine‏ ‏2- أون )57 ‎(Ale 0.24 cane‏ مول)» ‎K2CO3‏ )82 مجم؛ 0.6 مللي ‎Pd(dppf)CI2 (Use‏ (6.2 مجم) في 4,1 - داي أوكسان/ ماء (4: 1) (5 مل) عند 85 م تحت ‎N2‏ طوال الليل. كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ -1: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )56.6 مجم؛ 197( ‎cus‏ بني. ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 1.66 (3H, t, J = 6.0 Hz), 2.63-2.71 (2H,‏ ‎m), 3.05 (3H, s), 3.60 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.28-7.33 (2H,‏ ‎m), 7.48 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.70 (1H, s), 7.82-7.85 (1H,m). LCMS: 0‏ ‎(M+1)+‏ 292 المثال 313: 1- ميثيل -5-(5- ميثيل سلفونيل -2-بروبيل فينيل)بيربدين ‎—2-pyridine‏ أون 00 ‎So‏ ‎=X‏ ‎No‏ ‏0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان في أربع خطوات في طريقة مشابهة للمثال 312 5 الخطوات 4-1 باستثناء أنه تم استبدال بروبيل حمض بورونيك ‎boronic acid‏ بإيثيل حمض بورونيك ‎boronic acid‏ في الخطوة 1. ‎(d, 7.77 1H), Hz, 6.8 = J (d, 7.91 § MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل - ‎3H) (s, 3.67 1H), Hz, 8.4 = J (d, 6.66 2H), (m, 7.62-7.58 2H), Hz, 15.2‏
‎(m, 0.93-0.90 2H), (m, 1.63-1.58 2H), (m, 2.74-2.78 3H), (s, , 3.16‏ ‎(M+1)+ 306 LCMS: 3H).).‏ المثال 314: 2- ميثيل -4-(5- ميثيل سلفونيل -2-بروبيل فينيل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4~(5-methylsulfonyl-2-propylphenyl)isoquinolin—1-one‏ ‎Qf‏ ‎Cc‏ ‏~~ ‎CI‏ ‏5 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان في أربع خطوات في طريقة مشابهة للمثال 312 الخطوات 4-1 باستثناء أنه تم استبدال بروبيل حمض بورونيك بإيثيل حمض بورونيك في الخطوة 1 ومركب العنوان من المثال 89؛ تم استبدال الخطوة 1 ب 1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين ‎—2-pyridine‏ أون في الخطوة 4. ‎(dd, 8.20 1H), Hz, 8.0 = J (d, 8.67 6 MHz): 400 )00300, NMR 1H 10‏ 1ل - ‎2H) (m, 7.71-7.67 1H), (s, 7.84 1H), Hz, 2.4 = J2 Hz, 1.6‏ , 7.63-7.59 ‎(m, 3.18 3H), (s, 3.71 1H), Hz, 8.8 = J (d, 7.08 1H), (s, 7.42 1H), (m,‏ ‎2H), (m, 1.59-1.50 1H), (m, 2.51-2.44 1H), (m, 2.64-2.57 3H),‏ -0.82 ‎(M+1)+ 356 LCMS: 3H).). (m, 0.78‏ المثال 315: 5-[2-(2- سيكلو بروبيل إيثيل)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-1- ميثيل بيريدين - 2- أون ‎(2-cyclopropylethyl) —5-methylsulfonylphenyl]-1-methylpyridin—2-‏ -2]-5 ‎one‏ ‏الخطوة 1: 2-(2- سيكلو بروبيل ايثينيل)-5- ميثيل سلفونيل أنيلين ‎2-(2-cyclopropylethynyl)-5-methylsulfonylaniline 0‏
‎O,N‏ ‎)—SOMe‏ ——> تم تسخين برومو -4- ميثيل سلفونيل -2-تيتروينزين ‎bromo—-4-methylsulfonyl-2-‏ ‎nitrobenzene‏ )1.5 جم؛ 5.36 مللي مول)؛ ايثينيل سيكلو بروبان ‎«oa 0.7) ethynylcyclopropane 5‏ 10.72 مللي مول)» ‎K2CO3‏ )1.5 جم 10.72 مللي مول) في ‎2CI2(ACN)Pd «(ds 30) CH3CN‏ )55.5 مجم؛ 0.21 ‎Ak‏ مول) 5 ‎X-phos‏ ‎(ada 128)‏ 0.7 مللي مول) تحت ‎N2‏ عند 45 درجة مثئوية لمدة 3 ساعات. تمت المعالجة المستخلصة ل ‎TLC 5 EA‏ التحضيري ‎PE: EtOAC)‏ = 1:5( لإعطاء المركب المذكور في العنوان )1.2 جرام). 0 الخطوة 2: 2-(2- سيكلو بروبيل إيثيل)-5- ميثيل سلفونيل أنيلين ‎2~(2-cyclopropylethyl)-5-methylsulfonylaniline‏ ‎HN‏ ‏906 << تمت هدرجة المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )1.2 ‎(aha‏ في ‎(Je 45( MeOH‏ بطريقة مشابهة للمثال 312( الخطوة 2. ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان )222422 741( ‎3H), (s, 2.95 3H), (m, 7.19-7.13 6 MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ -2.60 ‎2H), (m, 0.43-0.38 1H), (m, 0.68-0.65 2H) (m, 1.50-1.44 2H), (m, 2.56‏ ‎2H). (m, 0.03-0.01‏ الخطوة 3: 1-(2- سيكلو بروبيل إيثيل)-2-يودو-4- ميثيل سلفونيل بنزين ‎1-(2-cyclopropylethyl)-2-iodo—4-methylsulfonylbenzene 0‏
١
تمت معالجة المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 )442 ‎cane‏ 1.85 مللي مول) في 5 مولار ‎(de 10) HCI‏ باستخدام ‎Ae 2.41 pas 167) NaNO2‏ مول) يلي ذلك ١6ا‏ )3.07 ‎«pa‏ 18.50 مللي مول) في 120 )8 ‎(de‏ بطريقة مشابهة للمثال 312( الخطوة 3. تمت
)1 :10-PE: EA) Silica gel ‏كروماتوجراف جل السيليكا‎ 8 EA ‏المعالجة المستخلصة ل‎ 5 . (793 ‘ade 600) ‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ - ‏1ل‎ (dd, 7.74 1H), Hz, 1.6 = ‏ل‎ (d, 8.27 6 MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H 3H) , 2.86- (s, 2.98 1H), Hz, 7.6 = J (d, 7.32 1H), Hz, 6.4 = J2 Hz, 1.6 (m, 1.42-0.37 1H), (m, 0.69-0.64 2H), (m, 1.47-1.41 2H), (m, 2.82
‎2H). (m, 0.04-0.01 2H), 10‏ الخطوة 4: 5-[2-(2- سيكلو بروييل إيثيل)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-1- ميثيل بيريدين ©2-07/00- أون ‎5-[2-(2-cyclopropylethyl)-5-methylsulfonylphenyl]-1-methylpyridin—-2-‏ ‎one‏ ‏09 ‎EN‏ ‎IAN‏ ‎No‏ ‏15 0 تم تسخين المركب المذكور في العنوان من الخطوة 3 (20 1 مجم؛ 0.34 مللي مول)ء؛ 1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيربدين -2- أون ‎(pd 89)‏ 0.37 مللي مول)ء؛ ‎(ade 72) Na2CO3‏ 0.68 مللي مول) 4 ‎Pd(dppf)CI2‏ ‏(15مجم) في ‎DMF/H20‏ )6 مل/1.5 ‎(de‏ تحت ‎N2‏ عند 100 درجة مئوية لمدة ساعة
‏لإعطاء‎ )1 :0 = PE: EtOAC) ‏التحضيري‎ TLC 5 EA ‏واحدة. تمت المعالجة المستخلصة ل‎ (755 ‏المركب المذكور في العنوان (62 مجم‎ 1H NMR (CD30D, 400 MHz): § 7.92 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 6.69 (m, J = 9.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.89-2.86 (m, 2H), 5 1.51-1.45 (m, 2H), 0.68-0.65 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 2H), 0.04-0.00 (m, 2H). LCMS: 332 (M+1)+ ‏المثال 316: 4-(2- إيثيل -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون‎ 4-(2—ethyl-5-methylsulfonylphenyl)-2-methylisoquinolin—1-one 09 0 ‏جح‎ ‎CL ‎0 10 ‏تم تفاعل المركب المذكور في العنوان من المثال 312( الخطوة 3 مع المركب المذكور في العنوان‎ ‏من المثال 89( الخطوة 1 بطريقة مشابهة للمثال 312( الخطوة 4 لإعطاء المركب المذكور في‎ ‏العنوان.‎ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 1.10 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.51-2.56 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.67 (3H, s), 6.97-7.02 (2H, m), 7.52-7.59 (3H, m), 5 7.80 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.0 Hz). LCMS: 342 (M+1)+ ‏أون‎ —2-pyridine ‏المثال 317: 5-(2- بيوتيل-5- ميثيل سلفونيل فينيل)-1- ميثيل بيربدين‎ 5—(2-butyl-5-methylsulfonylphenyl)-1-methylpyridin-2-one
> ‎ar‏ ‏0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان في أربع خطوات في طريقة مشابهة للمثال 312 الخطوات 4-1 باستثناء أنه تم استبدال بيوتيل حمض بورونيك بإيثيل حمض بورونيك في الخطوة 1 ‎Hz), 8.0 = J t, (3H, 0.89 6 MeOH-d4): MHz, (400 NMR 1H 5‏ 1.28-1.35 ‎(2H,‏ مولار), 1.54-1.58 ‎(2H,‏ مولار), 2.73-2.77 ‎s), (3H, 3.16 ,( Ns (2H,‏ ‎(2H, 7.78 ,(¥s (2H, 7.58-7.62 Hz), 4.0 = J d, (1H, 6.67 s), (3H, 3.67‏ ‎(1H, 7.89-7.92 Hz), 12.0 = J d,‏ مولار). ‎(M+1)+ 320 LCMS:‏ المثال 318: 4-(2-بيوتيل-5- ميثيل سلفونيل فينيل)-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-(2-butyl-5-methylsulfonylphenyl)-2-methylisoquinolin—1-one 10‏ ‎Qf‏ ‏0 ‎x‏ ‏بابل ‏0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان في أربع خطوات في طريقة مشابهة للمثال 312 الخطوات 4-1 باستثناء أنه تم استبدال بيوتيل حمض بورونيك ‎butylboronic acid‏ بإيثيل حمض بورونيك ‎ethylboronic acid‏ في الخطوة 1 ومركب العنوان من المثال 69؛ تم استبدال الخطوة 1 ب 1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين ‎—2-pyridine‏ أون في الخطوة 4. ‎1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 6 0.73 )3 6 J =7.5 Hz), 1.14-1.21‏ ‎(2H, m), 1.43-1.51 (2H, m), 2.45-2.64 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.70 (3H,‏ s), 7.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (1H, 5 (, 7.57-7.70 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.98-8.01 (1H, m), 8.44-8.47 (1H, m ). LCMS: 370 (M+ 1)+ ‏المثال 319: 4-[2-(2- سيكلو بروبيل إيثيل)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل أيزو‎ ‏كيونولين -1- أون‎ 5 4-[2—(2-cyclopropylethyl)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin- 1-one
QP or ‏يا‎ ‎XN ‎CL ‎0 ‏تم تفاعل المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 315( الخطوة 3 مع المركب المذكور في‎ ‏العنوان من المثال 89( الخطوة 1 بطريقة مشابهة للمثال 315؛ الخطوة 4 لإعطاء المركب‎ 0 ‏المذكور في العنوان.‎ 1H NMR (CD30D, 400 MHz): § 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, ‏1ل‎ = 2.0 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 2H), 5 0.75-0.71 (m, 1H), 0.51-0.47 (m, 2H), 0.01-0.00 (m, 2H). LCMS: 382 (M+ 1)+ -4- ‏-[6-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5-(2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين‎ N :320 ‏المثال‎ ‏يل) بيربدين -3- يل] إيثان سولفوناميد‎
‎N-[6—(cyclopropylmethoxy)—5—(2-methyl-1-oxoisoquinolin—4-yl)pyridin—-‏ ‎3-yllethanesulfonamide‏ ‎NN NHSORE‏ ‎va | =‏ ‎x‏ ‎No‏ ‏0 ‏تم تطهير خليط من لاا-[5- برومو -6-(سيكلو بروييل ميثوكسي)بيريدين -3- يل] إيثان سولفوناميد (60 مجم» 0.21 ‎Me‏ مول)» 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoquinolin—1-‏ ‎one‏ )77 مجم؛ 0.23 مللي مول)» ‎Pd2(dba)3‏ )7 مجم)ء 200005 (7 مجم)؛ 5 ‎K3PO4‏ ‎cane 111)‏ 0.51 مللي مول) في دايوكسان ‎slag (de 1.2)dioxane‏ )140 ميكرولتر)
بالنيتروجين؛ وتغطيته؛ وتسخينه إلى 70 م لمدة ساعتين. بعد أن تم ترشيح الخليط خلال طبقة قصيرة من السلايت؛ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان (45 مجم 752) في شكل مادة صلبة. ‎H) 2 (m, 0.15 - 0.09 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 0.29 - 0.40 ‎2(m, 3.16 - 3.07 H) 3 (m, 1.28 - 1.20 H) 1 (m, 1.08 - 0.97 H) 2 (m,‏
3(s,7.52H) 1 (m, 7.22 - 7.17 H) 2 (m, 4.18 - 4.02 H) 3 (s, 3.56 H) 5 9.47 H) 1 (m, 8.33 -8.27H) 1 (m, 8.11 - 8.06 H) 1 (m, 7.69 - 7.62 H) 414. (M+H)+ = LCMS H). 1 (m, 10.31 - ‏المثال 321: 4-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل بيريدين -3- يل]-2- ميثيل‎ ‏أيزو كيونولين -1- أون‎
4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylpyridin-3-yl]-2- 0 methylisoquinolin—1-one
‎NE SO,Me‏ تحد ‎cl‏ ‎Br‏ ‏تمت إضافة 0.5 مولار من محلول من 5- برومو -6- كلورو بيريدين-3- سلفونيل كلوريد ‎Me 5.2 cpa 1.5)‏ مول) في ‎THF‏ قطرة قطرة إلى خليط من 1811003 )521 مجم) وكبريتيت الصوديوم ‎sodium sulfite‏ )847 مجم) تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة في الماء (15 مل). تم تسخين خليط التفاعل إلى 70 درجة مئوية لمدة ساعتين. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت معالجة خليط التفاعل باستخدام يودوميثان (1.5 مل؛ 23 مللي ‎(Use‏ وبعد ذلك تم تسخينه إلى 50 درجة مئوية لمدة لمدة 12 ساعة. خليط تم استخلاص التفاعل باستخدام ‎EtOAC‏ ‏)20 مل ‎X‏ 3)؛ تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بالماء؛ محلول ملحي وتجفيفها فوق 504 9 اسل وترشيحها ‘ وتركيزها فى وسط مفرغ. تمت تنفية المادة الصلبة الناتجة بواسطة عمود 0 كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ )720 10/86 في هيكسانات) لمنح المركب المذكور في العنوان )952 مجم 768). ‎+(M+H) LCMS‏ = 271. الخطوة 2: 3- برومو -2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل بيريدين ‎3-bromo-2-(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylpyridine‏ ‎NN SOMe‏ ‎ey‏ ‎Br‏ ‏5 تمت معالجة محلول من سيكلو ‎Jug pn‏ ميثانول ‎146)cyclopropylmethanol‏ ميكرولتر» 1.8 مللي مول) تم تقليبه في ‎(de 3) DMF‏ عند 0 درجة مئوية باستخدام ‎NaH‏ (75 مجم؛ 1.9 ملي مول؛ 760 في زبت معدني). بعد التقليب عند 0 م لمدة 30 دقيقة؛ تمت معالجة خليط التفاعل باستخدام محلول من 3- برومو -2- كلورو -5- ميثيل سلفونيل بيربدين (400 مجم؛ 1.5 مللي مول) في 01/7 )3 مل) بواسطة إضافة قطرة قطرة. بعد أن تمت إزالة حمام الثلج؛ تم تقليب 0 الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 14 ساعة. تمت معالجة خليط التفاعل بالماء واستخلاصه باستخدام ‎EtOAC‏ )30 ملي لتر 7 2). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي وتجفيفهاا فوق 0182504 وترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي الناتج بواسطة
عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎EtOAC‏ (5 إلى 785) في هيكسانات لإعطاء المركب المذكور في العنوان )298 مجم 765). ‎+(M+H) LCMS‏ = 307. الخطوة 3: 4-[2- (سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل بيريدين -3- يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون 0ص 3" ‎x‏ ‎No‏ ‏5 0
تم تطهير خليط من 3- برومو -2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل بيريدين )67 مجم» 0.22 مللي مول)» 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-‏ ‎60)1,3,2-dioxaborolan—2-yl)isoquinolin-1-one‏ مجم 0.21 مللي مول)؛
‎XPhos «(nae 6) Pd2(dba)3 0‏ (7 مجم)؛ 5 ‎K3PO4‏ )111 مجم؛ 0.51 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je 1.2)dioxane‏ وماء (140 ميكرولتر) بالنيتروجين؛ وتغطيته؛ وتسخينه إلى 0م لمدة ساعتين. بعد أن تم ترشيح الخليط خلال طبقة قصيرة من السلايت؛ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرخ وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان (58 مجم؛ 773) في شكل مادة صلبة.
‎0.47 - 0.28 H) 2 (m, 0.26 - 0.12 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H 5 3 (M, 3.62 - 3.54 H) 3 (m, 3.32 - 3.30 H) 1 (m, 1.15 - 1.02 H) 2 (m, 7.60 H) 1 (m, 7.59 - 7.52 H) 1 (m, 7.27 - 7.17 H) 2 (m, 4.41 - 4.02 H) 8.35 - 8.26 H) 1 (m, 8.22 - 8.16 H) 1 (m, 7.71 - 7.64 H) 1 (m, 7.64 - 385. (M+H)+ = LCMS H). 1 (m, 8.79 - 8.70 H) 1 (m,
‏20 المثال 322: 21-4 (سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل بيريدين -3- يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون
‎4-[2~(cyclopropylmethoxy)-5-ethylsulfonylpyridin-3-yl]-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‎SOE‏ : ‎vo =‏ ‎x‏ ‎NG‏ ‏0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 321؛ استبدال يودو إيثان ليودوميثان في الخطوة 1 . ‎H) 2 (m, 0.15 - 0.09 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 0.31 - 0.40 ‎(m, 3.17 - 3.07 H)3 (m, 1.28 - 1.20 H) 1 (m, 1.07 - 0.98 H) 2 (m,‏ 2 ‎H) 1 (m, 7.23 - 7.16 H) 2 (m, 4.16 - 3.99 H) 3 (m, 3.58 - 3.54 H)‏ 7.50 ‎-8.27H) 1 (m, 8.11 - 8.06 H) 1 (m, 7.70 - 7.63 H) 3 (m, 7.59 -‏ 8.32 ‎(M+H)+ = LCMS H). 1 (m, 10.08 - 9.40 H) 1 (m, 0‏ .399 المثال 323: 5-[3-[(4- ميثوكسي فينيل) ميثوكسي]-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-3,1 - داي ميثيل بيريدين -2- أون ‎PMBO SO,Me‏ ‎xX‏ ‎No‏ ‏0 ‏تم تطهير خليط من 1- برومو -3-[(4- ميثوكسي فينيل) ميثوكسي]-5- ميثيل سلفونيل بنزين 5 (450 مجم؛ 1.2 ‎Me‏ مول)» 3,1 - ‎die gla‏ -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين 0106/ا2-0- أون )300 مجم؛ 1.2 مللي مول)؛ 2 (88 مجم) 5 ‎K3PO4‏ )654 مجم؛ 3 مللي مول) في دايوكسان ‎8)dioxane‏ ‏مل) وماء )800 ميكرولتر) بالنيتروجين لمدة 7 دقائق؛ وتغطيته؛ وتسخينه إلى 75 م لمدة ساعة
واحدة. بعد أن تم ترشيح الخليط خلال طبقة قصيرة من السلايت؛ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتنقيته بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎EtOAC‏ ‏(5 إلى £100( في ‎DCM‏ لمنح المركب المذكور في العنوان )416 مجم؛ 783) كمادة صلبة سمراء مصفرة. ‎H) 3 (s, 2.14 - 2.05 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H 5‏ 3.25 = 3.28 ‎H) 2 (s, 5.22 - 5.12 H) 3 (s, 3.81 - 3.74 H) 3 (s, 3.57 - 3.49 H) 3 (s,‏ ‎Hy 1 (m, 7.59 - 7.52 H) 3 (m, 7.47 - 7.34 H) 2 (m, 7.03 - 6.93‏ 7.64 - ‎LCMS H). 1 (m, 8.22 - 8.14 H) 1 (m, 7.90 - 7.82 H) 1 (m, 7.72‏ ‎(M+H)+ =‏ .414 0 المثال 324: 3,1 - داي ميثيل -5-(3- ميثيل سلفونيل -5- فينيل ميثوكسي فينيل)بيربدين ©2-07/00- أون ‎1,3-dimethyl-5-(3-methylsulfonyl-5-phenylmethoxyphenyl)pyridin—2-‏ ‎one‏ ‏الخطوة 1: 5-(3- هيدروكسي -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-3,1 - داي ميثيل بيريدين ‎—2-pyridine 5‏ أون ‎5-(3—-hydroxy—5-methylsulfonylphenyl)-1,3-dimethylpyridin-2-on‏ ‎HO SO,Me‏ > © 0 تم تسخين محلول من 5-[3-[(4- ميثوكسي فينيل) ميثوكسي]-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-3,1 - داي ميثيل بيريدين ‎—2-pyridine‏ أون )410 مجم؛ 1 ‎Ale‏ مول) في ‎AcOH‏ (10 مل) إلى 100 درجة مثوية لمدة © ساعات ‎٠.‏ بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم تبخير خليط ‎Je tall‏
حتى الجفاف في وسط مفرغ. تم تخفيف المتبقي الناتج بالماء واستخلاصه باستخدام 10/86 )50 مل ‎X‏ 3)؛ تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي وتجفيفها فوق 0/9504 ‎cleaning‏ وتركيزها في وسط مفرغ. تم تعليق المادة الصلبة الناتجة في ‎«il Ji)‏ تعريضه لموجات صوتية لمدة 3 دقائق؛ وترشيحه. تم تجميع قالب المرشح لمنح المركب المذكور في العنوان )290 ‎cane‏ 768) كمادة صلبة بلون رمادي. ‎+(M+H) LCMS‏ = 294. الخطوة 2: 3,1 - داي ميثيل -5-(3- ميثيل سلفونيل -5- فينيل ميثوكسي فينيل)بيريدين -2- أون ‎SO,Me‏ 800 ‎AS‏ ‎No‏ 0 تم تسخين خليط مغطى من 5-(3- هيدروكسي -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-3,1 - داي ميثيل ‎—2-pyridine CR 10‏ أون (25 مجم؛ 0.085 مللي مول)ء؛ بنزيل بروميد (20 مجم؛ 0.2 مللي مول)؛ 5 ‎Na2CO3‏ )18 مجم؛ 0.17 مللي مول) في ‎(ils Sse 600) DMF‏ إلى 80 م لمدة 90 دقيقة. تم ترشيح الخليط وتم غسل قالب المرشح ب ‎ACN‏ )500 ميكرولتر)؛ تمت تنقية ناتج الترشيح بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان (8 مجم 725) كمادة صلبة سمراء مصفرة. ‎H) 3 (m, 2.13 - 2.08 ppm § DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H 5‏ 3.26 - 3.28 ‎(m, 7.47 - 7.33 H) 2 (m, 5.34 - 5.22 H) 3 (m, 3.57 - 3.51 H) 3 (m,‏ 4 ‎H) 1 (m, 7.71 - 7.67 H) 1 (m, 7.60 - 7.54 H) 2 (m, 7.53 - 7.48 H)‏ 7.83 ‎(M+H)+ = LCMS H). 1 (m, 8.22 - 8.17 H) 1 (m, 7.88 -‏ .384 كما هو الحال في الأمثلة 340-325 في الجدول 18( المركب المذكور في العنوان من الخطوة 0 1 في المثال 324 تم إدخال مجموعة ©-ألكيل باستخدام الألكيل هاليد 7081:06المناسب في
‏كما هو الحال في الأمثلة 340-332؛ تم استبدال‎ .324 Jill ‏طريقة مشابهة لالخطوة 2 وفقا‎ .3CO2Na ‏ب‎ 3 18 ‏الجدول‎ ‎MeO,S OR; >
No 0
MS
(M+H) ‏مثال | 1 الاسم‎ ‏رقم‎ ‎5-[3-(cyclopropylmethoxy)-5- ‎348 methylsulfonylphenyl]-1,3- RA 325 dimethylpyridin—2-one 1,3-dimethyl-5-[3-methylsulfonyl-5-(2- | +X 398 UC 326 phenylethoxy)phenyl]pyridin-2-one 5-[3-(2-cyclopropylethoxy)-5- 362 methylsulfonylphenyl]-1,3- So 327 dimethylpyridin—2-one 1,3—dimethyl-5-[3—-methylsulfonyl-5-
F
376 2,2,2—trifluoroethoxy)phenyl]pyridin—2- F 1328 ( ) AKL one
1,3—dimethyl-5-[3-[(3-methyloxetan-3- 378 yhmethoxyl-5- |< NP [329 methylsulfonylphenyl]pyridin—-2-one 1,3—dimethyl-5-[3—-methylsulfonyl-5- = 385| (pyridin—2-ylmethoxy)phenyl]pyridin—-2- « ( 330
N one 5-[3-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]-5- 412 methylsulfonylphenyl]-1,3- oe 331 dimethylpyridin—2-one 5-[3-[(2-chlorophenyl)methoxy]-5-
Cl 419 methylsulfonylphenyl]-1,3- ee 332 dimethylpyridin—2-one 5-]3-]]2- ‏عش‎ ‎01111001017261 ‏[الا07/(01‎ 0021 00/[-5- hg 450 0 333 methylsulfonylphenyl]-1,3- « dimethylpyridin—2-one 2-[[3—(1,5-dimethyl-6-oxopyridin—3- ك١‎ NS 409 334 methylsulfonylphenoxy]methyllbenzonitril | ‏كم‎ ‎e ‎5-[3-[(2,4-difluorophenyl)methoxy]-5- ‎F ‎420 methylsulfonylphenyl]-1,3- oes 335 dimethylpyridin—2-one
1,3—-dimethyl-5-[3-methylsulfonyl-5-(1- 398 = 336 phenylethoxy)phenyl]pyridin-2-one 5-[3-[(2,3-dichlorophenyl)methoxy]-5- 0 453 006 ‏و -1,3-[الأضع اص الاصة؟ ا ناكا/را‎ 337 ‏بينم‎ ‎dimethylpyridin—2-one ‎1,3—dimethyl-5-[3—-methylsulfonyl-5- ‎385| (pyridin—3-ylmethoxy)phenyl]pyridin—2- yg 338 one 3-[[3—(1,5-dimethyl-6-oxopyridin—-3- ‏(الا‎ -5- 409 ‏لله‎ 339 methylsulfonylphenoxy]methyllbenzonitril Sn e 5-(3-but-2-ynoxy-5- 346 methylsulfonylphenyl)-1,3- “= 0 dimethylpyridin—2-one ‏المثال 341: 3,1 - داي ميثيل -5-[3- ميثيل سلفونيل -5-[(41)-1- فينيل إيثوكسي]‎ ‏أون‎ —2-pyridine ‏فينيل]إبيريدين‎ ‎1,3-dimethyl-5-[3-methylsulfonyl-5-[(1R)-1- ‏أون‎ —2-pyridine phenylethoxy]phenyl]pyridin-2-one ‏مل‎ SO,Me >
N
0 5
تمت معالجة محلول من (51)-1- فينيل إيثان-1-ول )14 مجم؛ 0.11 مللي مول) في ‎THF‏ ‏(1 مل) تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة تحت جو نيتروجين باستخدام تراي فينيل فوسفين (38 مجم؛ 0.15 مللي مول) و5-(3- هيدروكسي -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-3,1 - ‎(gla‏ ميثيل بيريدين -2- أون (33 مجم؛ 0.11 مللي مول). بعد 30 دقيقة؛ تمت معالجة خليط التفاعل باستخدام ‎DIAD‏ )29 مجم؛ 0.15 مللي مول). دخول النيتروجين تمت إزالة وتم تقليب الخليط ‎all)‏ مغلق) لمدة 18 ساعة. بعد أن تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAC‏ )10 مل)؛ تم غسله بالماء وتشبعه بمحلول بيكريونات الصوديوم ‎(Sle)‏ وتجفيفه فوق 0182504 وترشيحه؛ وتركيزه في وسط مفرغ. تم تخفيف المتبقي الخام 2 ‎ACN‏ ) 1 مل) وتمت تنفيته بواسطة ‎H PLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان (21 ‎cane‏ 748( كمادة صلبة لونها أبيض مصفر. ‎H) 3 (s, 2.08 H) 3 J=6.4, (d. 1.61 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H 0 (m, 7.31 - 7.23 H) 1 J=6.4, (9. 5.80 - 5.70 H) 3 (s, 3.52 H) 3 (s, 3.20
Hy 1 (m, 7.63 - 7.56 Hy 3 (m, 7.51 - 7.44 H) 2 (m, 7.41 - 7.35 H) 2 398. (M+H)+ = LCMS H). 1 (m, 8.15 - 8.08 H) 1 (m, 7.80 - 3 ‏داي فلورو فينوكسي)-5-(5,1 - داي ميثيل -6- أوكسو‎ - 4,2(-3[- N :342 ‏المتال‎ ‏5 بيريدين -3- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[3-(2,4~-difluorophenoxy)-5-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin—-3-‏ ‎yl)phenyllethanesulfonamide ‎1=(3-bromo=5- ‏الخطوة 1: 1-(3- برومو -5-نيترو فينوكسي)-4,2 - داي فلورو بنزين‎ nitrophenoxy)-2,4-difluorobenzene
F oy : NO,
F
‎Br 20‏ تمت معالجة خليط من 4,2 - داي فلورو فينول )286 ‎(ada‏ 2.2 مللي مول) و1 - برومو -3- فلورو -5-نيتروينزين (440 مجم؛ 2 مللي مول) في ‎DMF‏ (4.5 مل) باستخدام ‎K2CO3‏
)304 مجم؛ 2.2 ‎Ae‏ مول). تم تسخين الخليط إلى 100 درجة مئوية بواسطة إشعاع الموجات الدقيقة (عادي) لمدة 5 ساعات. تم تخفيف المعلق الناتج بالماء واستخلاصه باستخدام ‎EtOAC‏ ‏)15 ملي لتر ‎X‏ 3). تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المدمجة ب 1 ع ‎NaOH‏ (مائي) )15 مل)؛ ماء )15 مل)؛ محلول ملحي وتجفيفها فوق ‎(MSOF‏ وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة الصلبة الخام بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎EtOAC‏ ‏(5 إلى 725) في هيكسانات ‎mid‏ المركب المذكور في العنوان (200 مجم؛ 730) كمادة صلبة صفراء. ‎+(M+H) LCMS‏ = 339. الخطوة 2: 3- برومو 4,2)=5 - داي فلورو فينوكسي)أنيلين ‎3-bromo—5-(2,4-‏ ‎difluorophenoxy)aniline‏
F
0 NH, ones ‎Br 10‏ تم تسخين خليط من 1-(3- برومو -5-نيترو فينوكسي)-4,2 - داي فلورو بنزين (54 ‎cone‏ ‏6 مللي مول)؛ كلوريد الأمونيوم (18 ‎cone‏ 0.32 مللي ‎(Use‏ ومسحوق حديد (45 مجم؛ 0 مللي مول) معلق في ‎THF‏ )300 ميكرولتر)؛ ‎ele‏ )100 ميكرولتر) وإيثانول (300 ميكرولتر) إلى 100 درجة مئوية باستخدام التعرض لإشعاع الموجات الدقيقة (عادي) لمدة 3 ‏5 ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل الخام من خلال سدادة قصيرة من السلايت؛ تم غسل سدادة السلايت ب ‎MeOH‏ (- 5 مل). تم تركيز ناتج الترشيح الناتج في وسط مفرغ. تم تخفيف المتبقي الناتج باستخدام 1086 (50 مل) وغسله بمحلول بيكربونات مشبع (مائي) وتجفيفه فوق كبريتات الماغنسيوم ‎ASLO‏ وترشيحه؛ وتركيزه في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة الصلبة الخام بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎EtOAC‏ (5 إلى 720) في ‏0 هيكسانات لمنح المركب المذكور في العنوان )48 مجم؛ 7100) كمادة صلبة صفراء. ‎LCMS‏ ‎+(M+H)‏ = 301. ‏الخطوة 3: ‎N‏ -[3- برومو -5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[3-bromo-5-(2,4-difluorophenoxy)phenyllethanesulfonamide‏
‎F‏ ‎or } NHSO,Et‏ ‎F‏ ‎Br‏ ‏تمت إضافة إيثيل سلفونيل كلوريد ‎sls Sue 15)Ethylsulfonyl chloride‏ « 0.16 مللي مول) قطرة قطرة إلى محلول تم تقليبه من 3- برومو -5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)أنيلين (48 ‎(Ae 0.16 pas‏ مول) وبيربدين ‎40)pyridine‏ ميكرولتر» 0.48 ‎Me‏ مول) في ‎DCM‏ )320 ميكرولتر) عند 0 درجة مئوية تحت نيتروجين. بعد أن تم السماح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب ‎saad‏ 12 ساعة؛ تمت معالجته باستخدام 1 ع من ‎(de 1) HOI‏ واستخلاصه باستخدام ‎X 3) DCM‏ 5 مل)؛ تم غسل المستخلصات العضوية المدمجة بمحلول بيكريونات مشبع (مائي) وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة الصلبة الخام بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎EtOAc 0‏ (5 إلى 760) في هيكسانات لمنح المركب المذكور في العنوان )60 ‎came‏ 795) كمادة صلبة سمراء مصفرة. ‎+(M+H) LCMS‏ = 393. الخطوة 4: ‎(sla - 4,2(-3[- N‏ فلورو فينوكسي)-5-(1 ,5 - داي ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[3-(2,4~-difluorophenoxy)-5-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin—-3-‏ ‎yl)phenyllethanesulfonamide 5‏ ‎F‏ ‎or NHSO,Et‏ ‎F‏ ‎x‏ ‎N_‏ 6 تم تطهير خليط من ل1-[3- برومو -5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] إيثان سولفوناميد (70 مجم؛ 0.17 مللي مول)» 3,1 = ‎gla‏ ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيربدين -2- أون )44 ‎cane‏ 0.18 مللي مول) ‎Pd(dppf)CI2‏
)12 مجم) و3004 )92 مجم؛ 0.42 ‎Ak‏ مول) في دايوكسان ‎slag (Je 1)dioxane‏ )133 ميكرولتر) بالنيتروجين؛ وتغطيته؛ وتسخينه إلى 75 م لمدة ساعة واحدة. بعد أن تم ترشيح الخليط خلال طبقة قصيرة من السلايت؛ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتنقيته بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎MeOH‏ (0 إلى 710) في ‎DCM 5‏ لمنح المركب المذكور في العنوان (69 مجم؛ 794) كمادة صلبة لونها أبيض مصفر. 3 (s, 2.07 H) 3 (m, 1.22 - 1.13 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H 6.96 - 6.92 H) 1 (m, 6.70 - 6.65 H) 3 (s, 3.50 H) 2 (m, 3.20 - 3.08 H) 1 (m, 7.37 - 7.28 Hy 1 (m, 7.19 - 7.12 H) 1 (m, 7.10 - 7.05 H) 1 (m, 9.76 H) 1 (m, 7.95 - 7.87 H) 1 (m, 7.59 - 7.56 H) 1 (m, 7.55 - 7.47 H) ‎(M+H)+ = LCMS H). 1 (m, 9.94 - 0‏ .435 المثال 343: 4-[3-[(4- ميثوكسي فينيل) ميثوكسي]-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-5-methylsulfonylphenyl]-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‎PMBO 2 SO,Me
EN
SOX
‏15 0 تم تطهير خليط من 1- برومو -3-[(4- ميثوكسي فينيل) ميثوكسي]-5- ميثيل سلفونيل بنزين )103 مجم؛ 0.28 مللي مول)» 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎di‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl—‏ ‎1,3,2-dioxaborolan-2-yljisoquinolin-1-one‏ (79 مجم؛ 0.28 مللي مول)؛ ‎Pd(dppf)CI2 0‏ )20 مجم) 5 ‎Ae 0.7 cane 153) K3PO4‏ مول) في دايوكسان ‎dioxane‏ ‏)1.9 مل) وماء )100 ميكرولتر) بالنيتروجين لمدة 10 دقائق؛ وتغطيته؛ وتسخينه إلى 75 م لمدة
ساعة. بعد أن تم ترشيح الخليط خلال طبقة قصيرة من السلايت؛ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتنقيته بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا | ‎Silica ge‏ باستخدام مكون من ‎EtOAc‏ )5 إلى #100( في ‎DCM‏ لمنح المركب المذكور في العنوان )100 ‎cane‏ 780) كمادة صلبة سمراء مصفرة. 3.77 H) 3 (s, 3.58 H) 3 (s, 3.30 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR IH 5
H) 9 (m, 7.80 - 7.32 H) 2 (m, 7.04 - 6.88 H) 2 (m, 5.28 - 5.14 H) 3 (s, - 8.29 450. (M+H)+ = LCMS H). 1 (m, 8.43 -1- ‏المثال 344: 2- ميثيل -4-(3- ميثيل سلفونيل -5- فينيل ميثوكسي فينيل) أيزو كينولين‎ 0 أون ‎2-methyl-4-(3-methylsulfonyl-5-phenylmethoxyphenyl)isoquinolin—1-‏ ‎one‏ ‏الخطوة 1: 4-(3- هيدروكسي -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-(3-hydroxy—-5-methylsulfonylphenyl)-2-methylisoquinolin-1-one‏ ‎HO ©. 50/6‏ ‎xX‏ ‎CL‏ ‏15 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 324 استبدال 4-[3-[(4- ميثوكسي فينيل) ميثوكسي]-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ل 5- [3-[(4- ميثوكسي فينيل) ميثوكسي]-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-3,1 - داي ميثيل بيريدين ‎—2-pyridine‏ أون في الخطوة 1. ‎+(M+H) LCMS‏ = 330.
الخطوة 2: 2- ميثيل -4-(3- ‎(ise‏ سلفونيل -5- فينيل ميثوكسي فينيل) أيزو كينولين -1- أون 506 3 مل > بابل
0
تم تسخين خليط مغطى من 4-(3- هيدروكسي -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون (25 مجم؛ 0.076 مللي مول)؛ بنزيل بروميد (20 مجم؛ 0.12 مللي مول)؛ و682003 )50 مجم؛ 0.15 ‎(Use Me‏ في ‎DMF‏ )600 ميكرولتر) إلى 80 م لمدة 3 ساعات. تم ترشيح الخليط وتم غسل قالب المرشح ب ‎ACN‏ )500 ميكرولتر)؛ تمت تنقية ناتج الترشيح بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان (12 ‎cane‏ 738( كمادة صلبة سمراء مصفرة. ‎+(M+H) LCMS‏ = 420 0 المثال 345: 4-[3-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[3~(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-2-‏ : ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‎ANG ©. SO,Me‏ جح ‎CL‏ ‏0 ‏5 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 344 استبدال سيكلو بروبيل ميثيل بروميد لبنزيل بروميد في الخطوة 2 ‎+(M+H) LCMS‏ = 4
المتال 346: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-6-(5,1 - داي ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) بيريميدين -2- يل] إيثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-6—(1,5-dimethyl-6-oxopyridin—-3-‏ ‎yhpyrimidin—2-yllethanesulfonamide‏ ‏5 الخطوة 1: 5-(6,2 - داي كلورو بيريميدين -4- يل) -1, 3 - داي ميثيل بيربدين -2- أون ‎5-(2,6—dichloropyrimidin—-4-yl)-1,3-dimethylpyridin-2-one‏ ‏اللاي © 10> > ‎No‏ 0 تم تطهير خليط من 6,4,2- تراي كلورو بيريميدين )275 ‎Ae 1.5 cane‏ مول)» 3,1 - داي ‎Jie‏ -5-(4, 4 ,5 , 5 = تترا ‎de‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- 0 أون )246 ‎cane‏ 1 مللي ‎2(OAC)PA (Use‏ )20 مجم)؛ تراي فينيل فوسفين (16 مجم)؛ و2 مولار من ‎«da 1) Na2CO3‏ 2 مللي مول) في ‎(Je 6.7) THF‏ بالنيتروجين لمدة 5 دقائق؛ وتغطيته؛ وتسخينه إلى 80 م لمدة 3 ساعات. بعد أن تم ترشيح الخليط خلال طبقة قصيرة من السلايت؛ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتنقيته بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون (0 إلى 7100) 510/86 في ‎DCM‏ لمنح المركب المذكور في العنوان )150 مجم» 755) في شكل مادة صلبة. ‎+(M+H) LCMS‏ = 271. الخطوة 2 -21- كلورو -6-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) بيريميدين -4- يل]-3,1 - ‎gh‏ ‏ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[2-chloro-6-(2,4-difluorophenoxy)pyrimidin-4-yl]-1,3-dimethylpyridin—‏ ‎2-one‏
و5-[6- كلورو -2-(4,2 - ‎(gla‏ فلورو فينوكسي) بيريميدين -4- يل]-3,1 = داي ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[6—chloro-2-(2,4-difluorophenoxy)pyrimidin-4-yl]-1,3-dimethylpyridin—‏ ‎2-one‏ ‎F F‏ ‎oer pds‏
F 2 F م ام ~ - 0 6 تمت معالجة خليط من 4,2 - داي فلورو فينول (25 ‎cane‏ 0.19 مللي مول) و5-(6.2 - داي كلورو بيريميدين -4- يل) -1, 3 - داي ميثيل بيريدين -2- أون )50 ‎cane‏ 0.19 مللي مول) في ‎DMF‏ )0.5 مل) 5 ‎(Je 0.5) THF‏ باستخدام ‎K2CO3‏ )304 مجم؛ 0.23 مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تم تخفيف المعلق الناتج بالماء واستخلاصه 0 باستخدام ‎EtOAc‏ )10 ملي لتر ‎X‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة ب 1 ع ‎NaOH‏ ‎(AL)‏ (5 مل)» ماء )15 مل)؛ محلول ملحي وتجفيفه فوق 09504 وتركيزه في وسط مفرغ. تمت 4085 المادة الصلبة الخام بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎EtOAc‏ )0 إلى 750) في ‎DCM‏ لمنح خليط غير منفصل من المركبات الأيزومر النطاقية المذكورة في العنوان )66 ‎cane‏ 796 مدمجة) في شكل مادة صلبة. ‎+(M+H) LCMS‏ 5 < 364 لكلا الأيزومرين النطاقيين. الخطوة 3: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-6-(1 ,5 - داي ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) بيريميدين -2- يل] إيثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-6—(1,5-dimethyl-6-oxopyridin—3-‏ ‎yhpyrimidin—2-yllethanesulfonamide‏
‎F‏ ‎O.__N___NHSO,Et‏ ‏“7ن ‎_N‏ ‎F‏ ‎xX‏ ‎No‏ 0 تمت معالجة محلول من إيثان سولفوناميد (80 مجم؛ 0.73 مللي مول) في ‎(Je 2( DMF‏ باستخدام ‎cane 27) NaH‏ 0.68 ملي مول؛ 60 7# بالوزن). بعد 15 دقيقة؛ تمت معالجة الخليط باستخدام محلول من ‎DMF‏ )1 مل) من المركبات المذكورة في العنوان التي تم الحصول عليها من الخطوة 2. تم تقليب خليط التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 14 ساعة. تم تخفيف المعلق الناتج بالماء واستخلاصه باستخدام 10/86 )10 ملي لتر ‎X‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي وتجفيفها فوق 8182904 وتركيزها في وسط مفرخ. ‎HPLC Jie‏ تحضيري كلا من الأيزومرات النطاقية كما هو الحالي في الأمثلة 346 و347. تم الحصول على المركب المذكور في العنوان (6 مجم؛ 78) في شكل مادة صلبة. ‎(s, 2.07 H) 3 Hz, J=7.1 ) 1.08 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H 0‏ 3 ‎Hy 1 (m, 7.17 H) 1 (s, 6.81 H) 3 (s, 3.54 H) 2 Hz, J=7.1 (q, 3.11 H)‏ ‎(M+H)+ LCMS H). 1 (bs, 11.37 H) 1 (s, 8.37 H) 1 (s, 7.79 H) 2 (s, 7.47‏ = .437 المتال 347: ‎N‏ -[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-6-(5,1 - داي ميثيل -6- أوكسو 5 بيريدين -3- يل) بيريميدين -4- يل] إيثان سولفوناميد ‎N-[2-(2,4~-difluorophenoxy)-6—(1,5-dimethyl-6-oxopyridin—-3-‏ ‎yl)pyrimidin—4-yllethanesulfonamide‏ ‎F‏ ‎0.__N._NHSO,Et‏ ‎a‏ ‎Nx‏ ‎F‏ ‎x‏ ‎No‏ 0
‎HPLC Jie‏ تحضيري وفقا للمثال 346( الخطوة 3 أيضا هذا الأيزومر النطاقي. تم الحصول على المركب المذكور في العنوان (2 مجم 73) في شكل مادة صلبة. ‎H) 3 (m, 1.13 - 1.06 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 2.08 - 2.12 ‎(m, 7.28 - 7.14 H) 3 (m, 3.57 - 3.54 H) 2 (m, 3.23 - 3.11 H) 3 (m,‏ 2 ‎H) 1 (m, 8.57 -8.52H) 1 (m, 8.09 - 8.04 ( 2 )0, -7.547.45H) 5‏ ‎both H), 1 (m, 11.26 - 2‏ كمادة صلبة بيضاء.5 ‎(M+H)+ = LCMS‏ .437 المثال 348: 4-[3-[[2-(داي فلورو ميثوكسي) فينيل] ميثوكسي]-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل فيورو[6-3,2]بيريدين -7- أون ‎4-[3-[[2-(difluoromethoxy)phenyl]methoxy]-5-methylsulfonylphenyl]-6-‏ ‎methylfuro[2,3—c]pyridin—7-one 10‏ الخطوة 1: 4-[3-[(4- ميثوكسي فينيل) ميثوكسي]-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل فيورو[0-3,2]بيريدين -7- أون ‎4-[3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-5-methylsulfonylphenyl]-6-‏ ‎methylfuro[2,3—c]pyridin—7-one‏ ‎_O‏ ‏506 مل ّ] 4 ‎AN‏ 0 0 تم تطهير خليط من 1- برومو -3-[(4- ميثوكسي فينيل) ميثوكسي]-5- ميثيل سلفونيل بنزين (470 مجم 1.27 مللي مول)» 6- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) فيورو[6-3,2]بيربدين ©01010ل/ا7-0- أون (316 مجم؛ 1.15 مللي مول)» ‎Pd(dppf)CI2‏ )84 مجم) 5 ‎K3PO4‏ )610 مجم؛ 2.9 مللي مول) في دايوكسان ‎slag (Je T)dioxane | 0‏ (700 ميكرولتر) بالنيتروجين لمدة 7 دقائق؛ وتغطيته؛ وتسخينه إلى
0م لمدة ساعتين ودرجة حرارة الغرفة لمدة 48 ساعة. بعد أن تم تخفيف الخليط باستخدام ‎(de 5) EtOAC‏ وماء )5 ‎(de‏ تم ترشيحه خلال طبقة قصيرة من السلايت. بعد أن تم فصل ناتج الترشيح؛ تم غسل الطبقة المائية ب 510/86 (25 ملي لتر ‎X‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بالماء ومحلول ملحي وتجفيفها فوق 1/9504 وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة الصلبة الخام بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎EtOAc‏ (0 إلى 7100( في ‎DCM‏ لمنح المركب المذكور في العنوان (375 مجم» 774) في ‎sale (Ka‏ صلبة. ‎+(M+H) LCMS‏ = 440. الخطوة 12 4-(3- هيدروكسي -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-6- ميثيل فيورو[3,2-]بيريدين - 7- أون ‎HO 806‏ 17 ]7 ~ 7 0 تم تسخين محلول من 4-[3-[(4- ميثوكسي فينيل) ميثوكسي]-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل فيورو[6-3,2]بيريدين 7-0/00106- أون )370 ‎(Use Al 0.84 cane‏ في ‎ACOH‏ )6 مل) إلى 100 درجة مثوية لمدة 12 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف في وسط مفرغ. تم تخفيف المتبقي الناتج بالماء واستخلاصه باستخدام ‎EtOAC 5‏ )20 مل ‎X‏ 3)؛ تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي وتجفيفها فوق ‎١4‏ وترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تم تعليق المادة الصلبة الناتجة في خليط 1: 1 من 10/6 وهيكسانات؛ تعريضه لموجات صوتية لمدة دقيقة واحدة؛ وترشيحه. تم تجميع قالب المرشح لمنح المركب المذكور في العنوان (210 مجم 778) كمادة صلبة بلون رمادي. ‎LCMS‏ ‎+(M+H)‏ = 320. 0 الخطوة 3: 2[1-3[1-4-(داي فلورو ميثوكسي) فينيل] ميثوكسي]-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- ‎ise‏ فيورو[6-3,2]بيريدين -7- أون
‎4-[3-[[2—(difluoromethoxy)phenyl]methoxy]-5-methylsulfonylphenyl]-6-‏ ‎methylfuro[2,3—c]pyridin—7-one‏ ‎Jo SO,Me‏ مش ‎T‏ ‏7 ‏لا 0 6 خليط مغطى من 4-(3- هيدروكسي -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-6- ميثيل فيورو[3,2- عإبيريدين -7- أون تم تسخين (25 مجم؛ 0.08 مللي مول)؛ 1-(برومو ميثيل)-2- (داي فلورو ميثوكسي)بنزين )28 مجم؛ 0.12 ‎(Ale‏ مول)؛ و052003 )50 مجم؛ 0.15 مللي مول) في ‎DMF‏ )900 ميكرولتر) إلى 50 درجة مئوية لمدة 3 ساعات. تم ترشيح الخليط وتم غسل قالب المرشح ب ‎ACN‏ )500 ميكرولتر)؛ تمت تنقية ناتج الترشيح بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب 0 المذكور في العنوان (22 ‎cane‏ 758) في شكل مادة صلبة. ‎+(M+H) LCMS‏ = 476. المثال 349: 6- ميثيل -4-(3- ميثيل سلفونيل -5- فينيل ميثوكسي فينيل)فيورو[3,2- ©إبيريدين -7- أون ‎6-methyl-4-(3-methylsulfonyl-5-phenylmethoxyphenyl)furo[2,3~‏ ‎clpyridin—7-one‏ ‎Cle SO,Me‏ 7 لا 0 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 348( استبدال بنزيل بروميد ل 1- (برومو ميثيل)-2-(داي فلورو ميتوكسي)بنزين في الخطوة 2. ‎+(M+H) LCMS‏ = 410.
المثال 350: 4-[3-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل فيورو[0-3,2]بيريدين -7- أون ‎4-[3—(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methylfuro[2,3-‏ ‎clpyridin—7-one‏ ‎Ao SO,Me‏ 4 لا 0
0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 348( استبدال برومو ميثيل سيكلو برويان ل 1-(برومو ميثيل)-2-(داي فلورو ميثوكسي)بنزين في الخطوة 3. ‎+(M+H) LCMS‏ =
374 تم تحضير الأمثلة 356-351 في الجدول 19 في بطريقة مشابهة متعددة الخطوات كما هو
0 الحال في المثال 300 الخطوة 1 حيث أنه إما تم تحويل إيثيل بنتانوات إلى 4- كلورو -2- ‎die‏ سلفونيل -5-بروبيل بيريميدين أو تم تحويل إيثيل هكسانوات إلى 5-بيوتيل-4- كلورو - 2- ميثيل سلفونيل بيريميدين التي تفاعلت كل منها بعد ذلك مع أ) 3- ميثوكسي -1- ميثيل - 5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيربدين -2- أون (الموصوف في المثال 146( الخطوة 3)؛ ب) المركب المذكور في العنوان من المثال 98؛
5 الخطوة ‎cl‏ أو 6 3- كلورو -1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- ‎(J‏ بيربدين ‎—2-pyridine‏ أون (الموصوف في المثال 34 0 بطريقة مشابهة للمثال 152( الخطوة 5 لإعطاء المركب المذكور في العنوان.
الجدول 19
1H 1-methyl-5-(2-
NMR methylsulfonyl-5-
MS ppm) propylpyrimidin—4- nN 5 (M+H) ©) yl)pyridin—-2-one i i ‏كيميائي‎ ‎400 ‎(MHz ‎308 | (CDCI3, 5-(5-butyl-2- No 351 400 | methylsulfonylpyrimidin— Q 6 MHz) | 4-yl)-1-methylpyridin— ~& (s, 8.72 2—one ©
H), 1 (s, 8.00
H), 1 7.67 - ‏ل‎ (a,
Hz, 6.8
H), 1 6.67 - ‏ل‎ (d, 2, 6
H), 1 (s, 3.68
H), 3 (s, 3.38
H), 3
(t, 2.82 8.0=1J 2 Hz,
H), 1.73 2 (m,
H), 1.00(t, 7.2=1J 3 Hz,
H). 322 3—chloro-1-methyl-5- | gl 352 (2-methylsulfonyl-5- es propylpyrimidin—-4- | 1 ‏حك‎ ‏لام (الا‎ 1010-2-06 342 5-(5-butyl-2- No 353 methylsulfonylpyrimidin— Q 4-yl)-3-chloro-1- rs methylpyridin—-2-one ١ 356 3-methoxy—1-methyl- wl 354 5-(2-methylsulfonyl-5- 0 © propylpyrimidin—4- 0 ‏لا‎ ‏لام (الا‎ 1010-2-06 ©
‎5-(5-butyl-2- No 355‏ 338 ‎methylsulfonylpyrimidin— 8‏ ‎4-yl)-3-methoxy-1- “No | NS‏ 0 ‎methylpyridin—-2-one‏ ‎1-methyl-5-(2- pe 356‏ 352 ‎methylsulfonyl-5- Q‏ لا > ‎propylpyrimidin—4-‏ ‏0 ‎yl)pyridin—-2-one‏ ‏تم تحضير الأمثلة 362-357 في الجدول 20 بطريقة مشابهة ‎Jie‏ المثال 300( الخطوة 2 حيث الأمثلة 356-351 تمت معالجة كل ‎lie‏ باستخدام 150211112 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. تم تحضير المثال 363 في الجدول 20 بطريقة مشابهة ‎Jie‏ المثال 152( الخطوة 6 ‎Cus‏ تمت ‎dallas‏ المثال 305 باستخدام ‎MeSO2NH2‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان. الجدول 20 مثال ‎١‏ البنية الاسم ‎MS NMR 1H‏ اتم ‎span | M+ is‏ خليق ‎ppm)‏ (8)؛ 400 ‎١‏ 7 ‎H‏ : كيمي ‎(MHz‏ ) امن اي مثال رقم ‎(CDCI3, | N-[4~(1-methyl- “5 357‏ 400 7 |351 ‎(s, 8.45 6 MHz) | 6—oxopyridin-3- y ™‏ -5- (الا 1 7.84 ‎1(s,‏ ‎H), | propylpyrimidin-‏ 7.68 ,0) ل -
H), 1 Hz, 6 2- 9.2 - ‏ل‎ )0, 6.68 yllethanesulfona 3.68 H), 1 Hz, mide (t, 3.64 H), 3 (s,
H), 2Hz, 7.6 = J 8.0 = J (t, 2.67 1.64 H), 2 Hz, 2 Hz, 7.6 - ‏ل‎ )« - ‏ل‎ 1.45), H),
H), 3 Hz, 7.2 7.2 =J0.98(t,
H) 3 Hz, 352] 1 400 (CDCI3,| N-[5-butyl-4- ‏نب‎ 258 (5.8.44 ‏ة‎ MHz) | (1-methyi-6-| ‏ذلا‎ ‎1 )5, 7.84 H), 1 oxopyridin—-3- - ‏ل‎ (d, 7.69 H), yl)pyrimidin—2-
H), 1 Hz, 9.6 | yllethanesulfona 9.2=J(d, 6.68 mide 3.68 H), 1 Hz, (t, 3.64 H), 3 (s,
H), 2 Hz, 7.6 = J 7.6 = J (t 2.68 (t, 1.57 H), 2 Hz,
H), 2 Hz, 8.0 = J 7.6 = J 1.46(d,
1.41) H), 3 Hz,
H), 2 Hz, 8.4 = ‏ل‎ ‎7.2 = J 0.93)
H) 3 Hz, 353 | 1 400 (CDCI3, | N-[4-(5-chloro- | (| 359 (s, 8.47 5 MHz) 1-methyl-6-| ‏ب لي‎ ‏ل‎ (d. 7.87 H), 1 | oxopyridin-3-yl)-
H), 1 Hz, 2.8 = 5- 2.0 - ‏ل‎ )0, 7.78 | propylpyrimidin— 3.72 H), 1 Hz, 2 (9, 3.65 H), 3 (s,| ‏الا‎ 38
H), 2Hz, 7.2 - ‏ل‎ mide 8.0 =J (t, 2.67 1.65 H), 2 Hz, 2 Hz, 8.0 = J (d, - J (t, 1.45 H),
H), 3 Hz, 7.2 7.2 = J 1.00)
H) 3 Hz, 354 | 5 400 (CDCI3, | N-[5-butyl-4- ‏ا يا‎ 360 (s, 8.48 5 MHz) (5-chloro-1- | oJ
Jd, 7.90 H), 1 methyl-6-
H), 1 Hz, 2.4 = oxopyridin—3— 2.4=J(d, 7.80 yl)pyrimidin—-2- 3.74 H), 1 Hz,
(9, 3.66 H), 3 (s,| yllethanesulfona
H), 2Hz, 7.2 - ‏ل‎ mide 8.0 = J (t, 2.70 1.61 H), 2 Hz, ) 1.47 H), 2 (m,
H), 3 Hz, 7.2 - ‏ل‎ ‎8.0 - ‏ل‎ ), 2 1.00), H), 2 Hz,
H)3 Hz, 7.2 = J 355| 367 400 (CDCI3, N-[4-(5- ‏ل“‎ 361 (s, 8.46 § MHz) methoxy—1- rs
Jd, 7.40 H), 1 methyl-6-
H), 1 Hz, 1.6 = | oxopyridin—-3-yl)-
H), 1 (s, 7.05 5-
H), 3 (s, 3.89 | propylpyrimidin-
H), 3 (s, 3.68 2- 8.0 =J (t, 3.65١ ‏8ن‎ ‎) 2.69 H), 2 Hz, mide
H), 2 Hz, 8.0 - ‏ل‎ ‎H), 2 (m, 1.67 7.2 = ‏ل‎ 1.44(t, 1.00(t, H), 3 Hz,
H)3 Hz, 7.2 = J 356 | 1 400 (CDCI3,| N-[5-butyl-4- wi 362
CE] ‏لح سح‎
Jd, 7.39 H), 1 methyl-6-
H), 1 Hz, 2.0 = oxopyridin—3— 2=J(d, 7.03 yl)pyrimidin—-2-
H), 2, H), 1 Hz, | yllethanesulfona
H, 2 (m, 1.67 mide with overlapped peak), ‏الماء‎ ‎7.2 - ‏ل‎ 1.45) 1.39(q, H), 3 Hz,
H), 2 Hz, 7.2 = J 7.2 = J 0.94(t,
H) 3 Hz, 305| 1 400 (CDCI3,| N-[5-butyl-4- rly 363 (5. 8.47 5 MHz) | (15-dimethyl-6-| ‏لا‎
Jd, 7.70 H), 1 oxopyridin—3-
H), 1 Hz, 2 = yl)pyrimidin—2-
H), 1 (s, 7.55 | yllmethanesulfon
H), 3 (s, 3.66 amide
H), 3 (s, 3.46 8.0 = J (t, 2.69 2.23 H), 2 Hz, (9, 1.56 H), 3 (s,
H), 2 Hz, 8.0 = J 7.2 =J1.38(qa,
‎H), 2 Hz,‏ ,)0.94 ل - 7.2 ‎Hy 3 Hz,‏ مثال 364: 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5-برويان -2- يل سلفونيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[2~(cyclopropylmethoxy)-5-propan-2-ylsulfonylphenyl]-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‏5 الخطوة 1: 5- برومو -117-[4,2,1]تريازولو[3-3,4] بيرازين -8- أون ‎5-bromo-7H-[1,2,4]triazolo[4,3—-a]pyrazin—8—one‏ ‏0 ,0 ‎Y‏ كب مب ‎Br‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان في ثلاث خطوات من 3- برومو -4- فلورو بنزين ثيول بطريقة مشابهة للمثال 79( الخطوات 3-1 باستثناء أنه تم استبدال 2-يودو برويان بإيثيل يوديد 0 في الخطوة 1 وتم استبدال ألكوكسيد سيكلو بروييل ميثانول ‎cyclopropylmethanol‏ بميثوكسيد الصوديوم في الخطوة 3 ‎(d, 8.05 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 2.4 ‎(dd, 7.76 H), 1 Hz,‏ 1ل - ‎(d, 1.29 H), 1 (m, 3.18 H), 1 Hz, 8.4 =J (d, 6.97 H), 1 8.4, =J2 Hz, 2.4‏ ‎(d, 0.45 H), 2 Hz, 6.8 =J (d, 0.71 H), 1 (m, 0.86 H), 6 Hz, 6.8 = J‏ ل - ‎(M+H+): LCMS: H). 2 Hz, 5.6 5‏ ¢333.0 335.0 الخطوة 2: 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5-برويان -2- يل سلفونيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[2~(cyclopropylmethoxy)-5-propan-2-ylsulfonylphenyl]-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏
م ‎To)‏ ‏0 ‏> ‎CL‏ ‏06 ‏تم اقتران المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 بمركب العنوان من المثال 89( الخطوة 1 بطريقة مشابهة كما هو الحال في المثال 89؛ الخطوة 2 لإعطاء المركب المذكور في العنوان في شكل مادة صلبة. ‎(dd, 7.91 H), 1 Hz, 7.2 = J (d, 8.52 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 1ل - ‎H), 2 (m, 7.51-7.57 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.80 H), 1 8.4, = J2 Hz, 6.4‏ ‎H), 2 (s, 3.89 H), 1 Hz, 8.4 = J ) 7.09 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 5‏ 3.67 ‎(m, 0.99-1.02 H), 6 Hz, 6.8 = J (d, 1.33 H), 1 3.18-3.25(m, H), 3 (s,‏ 1 ‎(M+H+): LCMS: H). 2 (s, 0.11 H), 2 (m, 0.414 H), 0‏ 412 المثال 1365 8-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل -14)- بيربدو[1[]9-3,4 4]أوكسازين-5,3 _ داي أون ‎8—[2—(cyclopropylmethoxy)-5-ethylsulfonylphenyl]-6-methyl-4H-‏ ‎pyrido[4,3-b][1,4]Joxazine-3,5—-dione‏ ‏5 الخطوة 1: 6- ميثيل -14!-بيريدو[4,1[]9-3,4]أوكسازين-5,3 - داي أون ‎6—-methyl-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine-3,5-dione‏ ‏£0
إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من المثال 237؛ الخطوة 3 )1.6 جم 9.01 ملي مول» 1.00 مكافئ) في 0112012 )150 ‎(de‏ عند 0 درجة مئوية تحت ‎N2‏ تمت إضافة كلورو أسيتيل كلوريد )15 9.0 مللي مول) قطرة قطرة ‎٠.‏ تمت بعد ذلك إضافة بيريدين )2 .2 ‎ce‏ ‏37 مللي مول)؛ وتم تقليب الخليط لمدة 5 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة مائي مشبع ‎(Je 100) KHSO4‏ وتم استخلاص الطبقة المائية بإجمالي ثلاث مرات باستخدام ‎.CH2CI2‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق 182504؛ وترشيحهاء ويعد ذلك تمت إضافة أسيتون ‎(Je 200) acetone‏ يلي ذلك كربونات السيزيوم (14.6 جم؛ 45 مللي مول) مباشرة إلى ناتج الترشيح (250 مل). تم بعد ذلك تسخين الخليط عند 50 درجة مئوية لمدة ساعتين. تم اختزال الحجم وتمت إضافة الماء. المعالجة المستخلصة بواسطة 3: 1 ‎:CH2CI2‏ ‏0 أيزو برويانو يلي ذلك المعايرة باستخدام 1: 2 ]8/0 لإعطاء المركب المذكور في العنوان )400 مجم ؛ ‎L‏ حصيلة: 67 724( كمادة صلبة صفراء . ‎Hz, J=7.2 (d, 7.01 1H), (br, 8.17-8.14 &: MHz) 400 (CDCI3, NMR: 1H‏ 1 ‎(M 181.0 LCMS: 3H). 3.59(s, H), 1 (s, 4.69 H), 1 Hz, J=7.2 (d, 6.07 H),‏ ‎+(+H)+‏ ‏5 الخطوة 2: 8- برومو -6- ميثيل -14١-بيريدو[4,1[]0-3,4]أوكسازين-5,3‏ = داي أون ‎8-bromo-6-methyl-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine-3,5-dione‏ ‎Br‏ ‎LO‏ ‏ ‏ا ‎"°N‏ 07 ‎Ho‏ ‏عند درجة حرارة الغرفة؛ إلى المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )90 مجم؛ 0.5 مللي مول) في ‎(Je 1) CH3CN ALY‏ تمت إضافة ‎NBS‏ )89 مجم؛ 0.5 ‎A‏ مول). بعد التقليب 0 حوالي ساعتين» تمت إضافة ‎NBS‏ إضافي (75 مجم؛ 0.4 مللي مول) واكتمال التفاعل في غضون 20 دقيقة. تمت المعالجة المستخلصة ل ‎EA‏ وكروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان )1 5 ‎(pd‏ 0.39 مللي مول) في 39 ‎A‏ كحصيلة .
الخطوة 3: 8-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-6- ‎Ha (fie‏ بيربدو[1[]9-3,4 4]أوكسازين-5,3 _ داي أون ‎8—[2—(cyclopropylmethoxy)-5-ethylsulfonylphenyl]-6-methyl-4H-‏ ‎pyrido[4,3-b][1,4]oxazine-3,5-dione‏ ‏09 ‎[Sond‏ ‏0 ‏1 ‎'N NS‏ 07 ‎H 0 5‏
تم تفاعل المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 مع 2-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان بطريقة مشابهة للمثال 224( الخطوة 5. كروماتوجراف جل السيليكا ‎EA 7100-40) Silica gel‏ في هيكسان 6على مدار 8 دقائق) لإعطاء المركب المذكور في العنوان.
0.51-0.57 H) 2 (m, 0.27-0.33 ppm 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR: 1H 0 obscured) partially 1H, (m, 1.22 - 1.14 H) 3 Hz, J=7.33 (t, 1.11 H) 2 (m, 2 (s, 4.54 H) 2 Hz, J=7.07 (d, 3.96 H) 3 (s, 3.51 H) 2 (m, 3.28 - 2 7.79 H) 1 Hz, J=2.02 (d, 7.67 H) 1 (s, 7.52 H) 1 Hz, J=8.84 (d, 7.27 H) +H)+ (M 419 H)LCMS: 1 (s, 10.10 H) 1 (m, 7.92 -
المثال 366: 8-[2-(سيكلو بروبيل ميتوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-6- ميثيل - 3 ---تتراي هيدرو -12١-بيريدو[4,1[]0-3,4]أوكسازين-5-‏ أون ‎8—[2—(cyclopropylmethoxy)—-5-ethylsulfonylphenyl]-6-methyl-3,4,4a,8a-‏ tetrahydro—2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin—5-one
‏و‎ ‏ا‎ ‎5. ‎0# ‎Se ‏باستخدام‎ THE SLY ‏تمت معالجة المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 365( الخطوة 3 في‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة. بعد حوالي 30 دقيقة؛ تمت‎ THE BLAH ‏كمية زائدة من 1 مولار من‎ ‏ذلك 11811003 مائي مشبع ومعالجة‎ LHC ‏الماء؛ ميثانول و1 مولار من‎ uli ‏إضافة‎ ‎(EA ‏يلي ذلك 75 ميثانول في‎ EA) Silica gel ‏مستخلصة ل ه/. كروماتوجراف جل السيليكا‎ 5 ‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان كزجاج نقي.‎ 2 5. (br. 0.54 H) 2 s., (br. 0.32 ppm 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR: 1H s., (br. 4.09 H) 2's., (br. 3.94 H) 3 s., (br. 3.45 H) 4 (m, 1.30 - 1.03 H) ls. (br. 7.62 H)1s., (br. 7.22 H) 1 s., (br. 7.05 H) 1 s., (br. 5.03 H) 2 0.29 ppm 6 MHz) 400 (DMSO-d6/DCI, NMR: 1H H). 1 s., (br. 7.78 H) 0 3.45 H) 2 5. (br. 3.25 H) 4 s., (br. 1.10 H) 2 s., (br. 0.55 H) 2 s., (br. 7.27 H) 2 s., (br. 4.43 H) 2 s., (br. 3.93 H) 3 s., (br. 3.51 H) 2 s., (br. +H)+ (M 405 LCMS: H). 2 s., (br. 7.84 H) 1 s., (br. 7.69 H) 1 s., (br. ‏داي فلورو فينوكسي)-3-(7- ميثيل -8- أوكسو ايميدازو[5,1-‎ - 4,2(-4[- N :367 ‏المثال‎ ‏8م] بيرازين -5- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد‎ 5
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)—3—(7-methyl-8-oxoimidazo[1,5-a]pyrazin-5- yl)phenylJmethanesulfonamide : i jeep 0 1 ‏اال‎ ‎0
إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من المثال 129( الخطوة 2 )140 ‎cane‏ 0.38 مللي
مول) في ‎THE‏ )20 مل) تمت إضافة بيربدين )152 مجم؛ 1.90 ‎Ale‏ مول). بعد ذلك تمت
إضافة كلوريد ميثان سلفونيل ‎48)methanesulfonyl chloride‏ مجم 0.46 مللي مول) إلى
المحلول عند 0 م. تم السماح بتدفئة المحلول إلى درجة حرارة الغرفة وتسخينه إلى الارتجاع طوال
الليل. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض لإنتاج المنتج الخام الذي تمت تنقيته بواسطة
‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (75.26 مجم 744) كمادة صلبة
‏صفراء.
‎- ‏ل‎ )0, 7.50 H), 1 (s, 8.15 H), 1 (s, 8.60 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
‎Hz, 5.3 8.8, = J (td, 7.18 H), 1 Hz, 2.4 8.8, = J (dd, 7.30 H), 1 Hz, 2.8 (s, 3.60 1), Hz, 8.8 = J (d, 6.78 H), 1 (s, 6.83 H), 2 (m, 7.00-6.88 H), 1 0
‎+. (M+1) 447.0 LCMS: H). 3 (s, 3.03 H), 3
‏المثال 368: 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-7- ميثيل
‏ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون
‎5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-ethylsulfonylphenyl]-7-methylimidazo[1,5- ‎alpyrazin-8-one 5
‎9 QL [Son 0 2 ~ 0
‏إلى قارورة ميكروويف تحتوي على 5- برومو -7- ميثيل ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون
‏)150 مجم؛ 0.66 مللي مول)؛ 2-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-4,
‎hu - , 4‏ ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان (290 ‎cane‏ 0.80 مللي مول) ‎«Je 1) NaHCO3 5 0‏ 2 مولار) في دايوكسان )3 مل) تمت إضافة ‎PA(dppf)CI2‏ (80 مجم؛
‏0 مللي مول). تم تطهير الخليط باستخدام 2ل لمدة دقيقتين وتم منع تسربه. تم تسليط إشعاع
على التفاعل في الميكروويف عند 100 م لمدة ساعتين. تمت إضافة الماء (20 مل) وتم استخلاص الخليط باستخدام 10/86 )20 ملي لتر ‎x‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي )20 ‎(de‏ وتجفيفها باستخدام ‎(Na2804‏ وترشيحها وتركيزها في جو مفرغ. تمت تنفية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف ‎PE H EA)‏ = 5 : 1 إلى 1 : 1 ( لمنح المركب المذكور في العنوان )3 .55 ‎(pd‏ 722( كمادة صلبة بلون أصفر فاتح.
H), 2 Hz, 2.0 = J2 Hz, 8.4 = ‏1ل‎ (dd, 8.03 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 6.49 H), 1 Hz, 8.8 =J (d, 7.15 H), 1 (s, 7.56 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.94 1 Hz, 7.6 =J (q, 3.16 H), 3 (s, 3.54 H), 2 Hz, 6.4 = J (d, 3.96 H), 1 (s,
H), 2 Hz, 7.2 = J (d, 0.54 H), 1 (s, 1.08 H), 1 Hz, 7.6 = J (t, 1.33 H), ‎(d, 0.54 0‏ ل - 4.4 ‎(M+1) 388.1 LCMS: H). 2 Hz,‏ + المثال 369: 5-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- (إيثيل سلفونيل ميثيل) فينيل]-7- ميثيل ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون ‎5-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-(ethylsulfonylmethyl)phenyl]-7-‏ ‎methylimidazo[1,5—-a]pyrazin—-8-one‏ ‏5 الخطوة 1: 2-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- ‎Jil)‏ سلفونيل ميثيل) فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎2-[2-(2,4—difluorophenoxy)-5-(ethylsulfonylmethyl)phenyl]-4,4,5,5-‏ ‎tetramethyl-1,3,2—-dioxaborolane‏ ‎F EN‏ ‎VT & 0
F PN
5 ‏0 5 تقليب خليط من 2- برومو -1-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-4-(إيثيل سلفونيل ميثيل)بنزين ‎250)2-bromo-1-(2,4-difluorophenoxy)-4-(ethylsulfonylmethyl)benzene
‎cana‏ 0.64 مللي مول)؛ بيس (بيناكولات)دايبورون ‎bis(pinacolato)diboron‏ )255 مجم 6 مللي مول)؛ ‎Me 1.92 cane 189) KOAC‏ مول) 5 ‎Pd(dppf)CI2‏ )44 مجم؛ 0.06 مللي ‎(Use‏ في دايوكسان ‎(Je S)dioxane‏ عند 70 م لمدة 18 ساعة تحت ‎N2‏ تم تركيز الخليط وتمت تنفية المتبفي بواسطة عمود كروماتوجراف لإعطاء المركب المذكور في العنوان (150 مجم؛ 53.4 7( كمادة صلبة صفراء. ‎(M+1) 439.2 :LCMS‏ + الخطوة 2: 5-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- (إيثيل سلفونيل ميثيل) فينيل]-7- ‎ise‏ ‏ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون ‎5-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-(ethylsulfonylmethyl)phenyl]-7-‏ ‎methylimidazo[1,5—-a]pyrazin—-8-one‏ ‏احص ‎F.‏ ‏ا ملك ‎N_‏ — 0 تم تقليب خليط من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )150 ‎cane‏ 0.34 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 129 الخطوة 1 (87 مجم؛ 0.38 ‎K3PO4 «(Use Ale‏ (217 مجم 1.02 مللي مول) 4 ‎(pd 22) Pd(dppf)CI2‏ 0.03 مللي مول) في دايوكسان 68 مل) و 120 (1 ‎(Je‏ عند 70 درجة مئوية لمدة 18 ساعة تحت ‎NZ‏ تم ترشيح 5 الخليط الناتج وتركيزه. تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (70.0 مجم؛ 45 7( كمادة صلبة صفراء. ‎J (d, 7.64 H), 1 (s, 8.33 H), 1 (s, 8.83 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ ‎(m, 7.53-7.41 H), 1 Hz, 2.0 = J2 Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.57 1H), Hz, 2.0 =‏ ‎H), 1 Hz, 8.8 =J (d, 6.93 H), 1 (m, 7.12 7.20 H), 1 (s, 7.37 H), 2‏ 4.54 ‎3Hz, 7.6 =J (t, 1.23 H), 2Hz, 7.6 = J (9, 3.09 H), 3 (s, 3.45 H), 2 (s, 20‏ ‎(M+1) 460.1 LCMS: H).‏ +
المثال 370: 7- ميثيل -5-[5- (ميثيل سلفونيل ميثيل)-2-(2,2,2- تراي فلورو ‎(Soi)‏ ‏فينيل]ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون ‎—methyl-5-[5—(methylsulfonylmethyl)-2-(2,2,2-‏ ‎trifluoroethoxy)phenyl]limidazo[1,5-a]pyrazin—-8-one‏ ‏5 الخطوة 1: 4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -5[1-2- (ميثيل سلفونيل ميثيل)-2- (2,2,2- تراي فلورو ‎(Ss)‏ فينيل]-1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5-tetramethyl-2-[5—(methylsulfonylmethyl)-2-(2,2,2-‏ ‎trifluoroethoxy)phenyl]-1,3,2-dioxaborolane‏ ‏”5 ‎ore 5‏ ‎Bo‏ ‎hoy‏ ‏10 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 369 الخطوة 1 بواسطة استبدال 2- برومو -4-(ميثيل سلفونيل ميثيل)-1-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)بنزين -2-010010 ‎4-(methylsulfonylmethyl)-1-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene‏ ل 2- برومو -1- )4,2 - داي فلورو فينوكسي)-4- (إيثيل سلفونيل ميثيل)بنزين ‎2-bromo—1-(2,4=‏ ‎difluorophenoxy)—-4-(ethylsulfonylmethyl)benzene‏ ‎(M+1) 395.2 :LCMS . 5‏ + الخطوة 2: 7- ميثيل -5-[5- (ميثيل سلفونيل ميثيل)-2-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي) فينيل]ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون ‎7-methyl-5-[5-(methylsulfonylmethyl)-2-‏ ‎(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyllimidazo[1,5-a]pyrazin—-8-one‏ ‎sg”‏ ‎FsC” 0 ©‏ ‎NN‏ ‎No‏ = ب
تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 369 الخطوة 2؛ بواسطة استبدال 4 5,4 ,5 - تترا ميثيل -5[1-2- (ميثيل سلفونيل ميثيل)-2-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي) فينيل]- 1 ‎y 3 y‏ 2 داي أوكسوابورولان ل 2-[2-(4,2 "- داي فلورو فينوكسي) - 5- (إيثيل سلفونيل ميثيل) فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - ‎hu‏ ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان. ‎(dd, 7.64 H), 1 (s, 8.32 H), 1 (s, 8.64 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H 5‏ 1ل = 8.8 ‎H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 7.39 H), 1 (s, 7.56 1H), Hz, 2.0 = J2 Hz,‏ ‎H), 3 (s, 3.44 H), 2 (s, 4.53 H), 2 Hz, 8.8 = J (9, 4.86 H), 1 (s, 7.25‏ ‎(M+1) 416.1 LCMS: H). 3 (s, 2.94‏ + المثال 371: 5-[5-(إيثيل سلفونيل ميثيل)-2-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي) فينيل]-7- ميثيل 0 ايميدازو[83-5,1] بيرازين -8- أون ‎5-[5—(ethylsulfonylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-7-‏ ‎methylimidazo[1,5—-a]pyrazin—-8-one‏ ‏الخطوة 1: 2-[5-(إيثيل سلفونيل ميثيل)-2-(2,2,2- تراي فلورو إيتوكسي) فينيل]-4, 4 ,5 , ‎Ju - 5‏ ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎2-[5-(ethylsulfonylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-4,4,5,5- 5‏ ‎tetramethyl-1,3,2—-dioxaborolane‏ ‏ع ‎JOE‏ ‎NO‏ مع ‎LB‏ ‏= ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 369 الخطوة 1 بواسطة استبدال 2- برومو -4- (إيثيل سلفونيل ميثيل)-1-(2,2,2- تراي فلورو إيثتوكسي)بنزين ل 2- برومو - ‎gla - 4,2(-1 0‏ فلورو فينوكسي)-4- (إيثيل سلفونيل ميثيل)بنزين -2,4)-2-510010-1 ‎(M+1) 409.2 :LCMS .difluorophenoxy)-4-(ethylsulfonylmethyl)benzene‏ +
الخطوة 2: 5-[5- ‎Ji)‏ سلفونيل ميثيل)-2-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي) فينيل]-7- ميثيل ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون ‎5-[5—(ethylsulfonylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-7-‏ ‎methylimidazo[1,5—-a]pyrazin—-8-one‏ ‎A‏ ‏°° 0 0ع ‎nN‏ ‏للا سر ‎“Ny‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 369 الخطوة 2 بواسطة استبدال 51-2 (إيثيل سلفونيل ميثيل)-2-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي) فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎dine‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎2-[5-(ethylsulfonylmethyl)-2-(2,2,2~‏ ‎trifluoroethoxy)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane‏ ل 2-]2— (4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- (إيثيل سلفونيل ‎(Qe‏ فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, ‎y 3‏ 2- داي أوكسوابورولان ‎2-[2-(2,4—difluorophenoxy)-5-(ethylsulfonylmethyl)phenyl]-4,4,5,5-‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane‏ ‎J (d, 7.61 H), 1 (s, 8.47 H), 1 (s, 8.99 § MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ ‎H), 1 (s, 7.31 H), 1 Hz, 8.8 =J (d, 7.35 H), 1 (s, 7.52 1H), Hz, 8.8 = 5‏ ‎H), 3 (s, 3.42 H), 2 (s, 4.48 H), 2 Hz, 8.4 = J (q, 4.82‏ 3.04 ,0) ل - 7.2 ‎(M+1) 430.1 LCMS: H). 3 Hz, 7.2 = J (t, 2.94 H), 2 Hz,‏ + المثال 372: 2[1-5-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- (ميثيل سلفونيل ميثيل) فينيل]-7- ميثيل ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون ‎5-[2-(2,4—difluorophenoxy)-5-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-7- 20‏ ‎methylimidazo[1,5—-a]pyrazin—-8-one‏
الخطوة 1: 2-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5-(ميثيل سلفونيل ميثيل) فينيل]-4, 4 ,5 , - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎2-[2-(2,4—difluorophenoxy)-5-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-4,4,5,5-‏ ‎tetramethyl-1,3,2—-dioxaborolane‏ ‏...م ‏0 0 0 ‎F BL‏ © 0 5 76 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 369 الخطوة 1 بواسطة استبدال 2- برومو -1-(4,2 = ‎(gla‏ فلورو فينوكسي)-4- (ميثيل سلفونيل ميثيل)بنزين ‎2-bromo—1-‏ ‎1(2,4-difluorophenoxy)-4-(methylsulfonylmethyl)benzene‏ 2- برومو -1- )4,2 - داي فلورو فينوكسي)-4- (إيثيل سلفونيل ميثيل)بنزين -2,4)-2-510000-1 ‎(8M+1) 442.2 :LCMS .difluorophenoxy)-4-(ethylsulfonylmethyl)benzene 0‏ + الخطوة 2: 5-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- (ميثيل سلفونيل ميثيل) فينيل]-7- ميثيل ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون ‎5-[2-(2.4-difluorophenoxy)-5-‏ ‎(methylsulfonylmethyl)phenyl]-7-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-8-one‏ ‎je! ) 4‏ 0 0 0 ‎j a‏ ‎No‏ — ب
5 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 369 الخطوة 2؛ بواسطة استبدال 2-]2-)4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5-(ميثيل سلفونيل ميثيل) فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -5-(/2,4-0111001001161007)-2]-2 ‎(methylsulfonylmethyl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane‏ ل 2-]2-)4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- (إيثيل سلفونيل ميثيل) فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا
ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -5-(/2,4-0111001001161007)-2]-2 ‎.(ethylsulfonylmethyl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane‏ ‎J (d, 7.65 H), 1 (s, 8.19 H), 1 (s, 8.59 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ ‎(m, 7.52-7.39 H), 1 Hz, 2.0 = J2 Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.57 1H), Hz, 2.0 =‏ ‎H),1 Hz, 88=J(d, 6.94 H),1(m, 7.18-7.11 H), 1 (s, 7.30 H), 2 5‏ 4.55 ‎(M+1) 446.1 LCMS: H). 3 (s, 2.96 H), 3 (s, 3.44 H), 2 (s,‏ + المثال 373: 5-[2-(4,4 - داي فلورو سيكلو هيكسيل) أوكسي -5- إيثيل سلفونيل فينيل]-7- ميثيل ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون ‎5-[2-(4,4-difluorocyclohexyl)oxy—5—ethylsulfonylphenyl]-7-‏ ‎methylimidazo[1,5-alpyrazin-8-one 0‏ الخطوة 1: 2-(5- إيثيل سلفونيل -2- فلورو فينيل)-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎2-(5-ethylsulfonyl-2-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-‏ ‎dioxaborolane‏ ‎AP‏ ‎So‏ ‎bol‏ ‎LB‏ ‏© 0 7 تمت إزالة الغاز برومو -4- إيثيل سلفونيل -1- فلورو بنزين ‎bromo-4-ethylsulfonyl-1-‏ ‎fluorobenzene‏ )5.00 جم 18.72 مللي مول)ء ‎ACOK‏ )3.88 جم 56.16 ملي ‎«Je‏ 3 مكافئ)؛ إستر بيناكول (9.51 ‎(oa‏ 37.44 ملي مول؛ 2 مكافئ)» ‎Pd2(dba)3‏ (17.14 جم 2 ملي ‎«se‏ 1 مكافئ) و700005 (9.24 جم؛ 18.72 ملي مول»؛ 1 مكافئ) في 0 دايوكسان 300(000*806 ‎(Je‏ من ‎ag‏ ذلك تم تسخينه إلى 60 م طوال الليل تحت 812. تم ‎Cua‏ خليط التفاعل في ‎H20‏ (300 مل). تم استخلاص الخليط باستخدام ‎x 3) EA‏ 250
مل). تم غسل الطور العضوي المدمج بمحلول ملحي مشبع )300 ‎(Je‏ وتجفيفه فوق ‎MgSO4‏ ‏لامائي»؛ وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض لإعطاء وحدة بنائية تمت تنقيتها بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ لمنح المركب المذكور في العنوان )1.87 ‎can‏ 732) كمادة صلبة بلون رمادي.
H), 1 (m, 8.01-7.98 H), 1 (m, 8.34-8.31 6: MHz) 400 (CDCI3, NMR: 1H 5 1.27 ‏ساعة,(‎ 12 (s, 2H),1.37 Hz, 7.6 = J (q, 3.14 1H), Hz, 8.8 = J (d, 7.22 3H). Hz, 7.6 = J ) -8- ‏الخطوة 2: 5-(5- إيثيل سلفونيل -2- فلورو فينيل)-7- ميثيل ايميدازو[3-5,1] بيرازين‎ ‏أون‎ 5-(5-ethylsulfonyl-2-fluorophenyl)-7-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-8—one 0 اا 2 ‎NN h‏ ا الح ‎“Ny N‏ تمت إزالة الغاز من 5- برومو -7- ميثيل ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون ‎5-bromo—‏ ‎600)7-methylimidazo[1,5-a]pyrazin-8-one‏ مجم 2.63 ملي مول 0.83 مكافئ)؛ المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 )1.00 ‎can‏ 3.18 ملي مول؛ 1.00 ‎K3PO4 (dls. 5‏ )2.03 جم؛ 9.55 ملي مول؛ 3.00 مكافئ) و00)0001(012 )118 مجم 6 ملي مولء 0.05 مكافئ) في دايوكسان ‎(Je 20)dioxane‏ وبعد ذلك تم تسخينه إلى 0م طوال الليل تحت 812. تم ‎Cun‏ خليط التفاعل في الماء. تم استخلاص الخليط باستخدام ‎x 3) EA‏ 25 مل). تم غسل الطور العضوي بمحلول ملحي )30 مل) وتجفيفه فوق 119504 ‎(ALY‏ وترشيحه وتركيزه في ظل وسط مفرغ لإعطاء وحدة بنائية الذي تمت تنقيته بواسطة ‏0 كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ لمنح المركب المذكور في العنوان )600 مجم؛ حصيلة: £56.24(
‎H), 1 (s, 8.17 H), 1 (s, 8.50 6: MHz) 400 (CDCI3, NMR: 1H‏ 8.12-8.08 ‎J (9, 3.17 3H), (s, 3.59 H), 1 (s, 6.90 H), 1 Hz, 8.8 = J (t, 7.50 H), 2 (m,‏ ‎3H). (m, 0.89-0.83 H), 2 Hz, 7.2 =‏ الخطوة 3: 5-[2-(4,4 - داي فلورو سيكلو هيكسيل) أوكسي -5- إيثيل سلفونيل فينيل]-7- ميثيل ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون ‎5-[2-(4,4—difluorocyclohexyl)oxy—5-ethylsulfonylphenyl]-7-‏ ‎methylimidazo[1,5—-a]pyrazin—-8-one‏ ‏ا ال 7 0 07 ال" لا لح ‎“NY “‏ إلى محلول من 4,4 - داي فلورو سيكلوهكسان-1-ول ‎4,4~difluorocyclohexan—1-ol‏ ‏0 (162 مجم؛ 1.19 مللي مول) في ‎THE‏ )10 مل) تمت إضافة ‎NaH‏ )48 مجم؛ 1.19 ملي ‎«Usa‏ 760 في زبت معدني) في ‎gia‏ واحد عند 25 درجة مئوية تحت ‎N2‏ تم تقليب الخليط عند 5م لمدة 30 دقيقة. بعد ذلك تمت إضافة المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 (200 مجم؛ 0.6 ‎(Ae‏ مول) وتم تقليب الخليط عند 25 م ‎sad‏ 18 ساعة. تم ‎Cua‏ محتويات التفاعل في ثلج- ‎slo‏ (حجم/حجم = 1/1( )150 ‎(de‏ والتقليب لمدة 20 دقيقة. تم استخلاص الطور 5 المائي باستخدام ‎EA‏ )40 ملي لتر ‎x‏ 3). تم غسل الطور العضوي المدمج بمحلول ملحي )20 ملي لتر ‎x‏ 2( وتجفيفه فوق 182504 غير مائي؛ وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان (57.35 مجم 722) في شكل مادة صلبة. ‎(dd, 8.04 1H), (s, 8.26 1H), (s, 8.63 § MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ ‎(d, 7.95 H), 1 Hz 2.4 2= J Hz, 8.8 = J1 0‏ ل - 2.4 ‎=J(d, 7.56 H), 1 Hz,‏ ‎(a, 3.32 H), 3 (s, 3.44 H), 1 (brs, 4.90-4.84 H), 1 (s, 7.31 H), 1 Hz, 8.8‏
7.2J=( 1.15 H), 4 (m, 1.69-1.61 H), 4 (m, 1.85-1.83 H), 2 Hz, 7.2 J= (M+H)+ 452.2 LCMS: H). 3 Hz, ‏المثال 374: 5-(2- سيكلو بنت يل أوكسي -5- إيثيل سلفونيل فينيل)-7- ميثيل‎ ‏ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون‎ 5-(2-cyclopentyloxy—-5-ethylsulfonylphenyl)-7-methylimidazo[1,5- 5 a]pyrazin—8-one ‏يي‎ ‏م5‎ ‏ملك‎ ‏ال‎ x = No “Ny ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 373 بواسطة استبدال سيكلو‎ ‏في‎ 4.4-difluorocyclohexan-1-ol ‏بنتانول ل 4,4 - داي فلورو سيكلوهكسان-1-ول‎ .3 ‏الخطوة‎ 0 - ‏ل‎ (d, 8.02 1H), (s, 8.16 1H), (s, 8.34 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H
H), 1 (s, 7.24 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 7.42 H), 1 (s, 7.91 H), 1 Hz, 8.8 1.91-1.80 H), 2 Hz, 6.8 J=(q, 3.31 H), 3 (s, 3.43 H), 1 (brs, 5.04-5.01 402.2 LCMS: H). 3 Hz, 6.8 J=(t, 1.14 H), 6 (m, 1.62-1.30 H), 2 (m, (M+H)+ 5 ‏المثال 375: 5-[2-(سيكلو بروبيل ميثيل أمينو)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-7- ميثيل‎ 5-[2-(cyclopropylmethylamino)-5- ‏ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون‎ ethylsulfonylphenyl]-7-methylimidazo[1,5-a]pyrazin—-8-one
AP
Y 5
N
H
2 — ‏مد‎ ‎0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 373 بواسطة استبدال سيكلو‎ ‏ل 4,4 - داي فلورو سيكلوهكسان-1-ول‎ cyclopropylmethanamine ‏ميثان أمين‎ Jugs .3 ‏في الخطوة‎ 4,4—difluorocyclohexan—1-ol 8.8 - ‏ل‎ (d, 7.76 2H), (m, 8.28-8.24 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H 5
H), 1 (brs, 6.47-6.41 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 6.98 H), 1 7.64(s, H), 1 Hz,
J=(t, 1.12 H), 2 (m, 3.06-3.01 H), 2 Hz, 7.2 J= (q, 3.18 H), 3 (s, 3.44 2 (m, 0.16-0.11 H), 2 (m, 0.42-0.37 H), 1 (m, 1.06-0.98 H), 3 Hz, 6.8 + (M+H) 387.2 LCMS: H). ‏المثال 376: 5-]2-)4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-7- ميثيل‎ 10 ‏ايميدازو[3-5,1] بيرازين -8- أون‎ 5-[2-(2,4—-difluorophenoxy)-5-ethylsulfonylphenyl]-7-methylimidazo[1,5- a]pyrazin—8-one ‏يي‎ ‎F 5 ‏ملكا‎ ‎FNS ‎A ‎0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 373( بواسطة استبدال 4,2 - داي‎ 5 .3 ‏فلورو فينول ل 4,4 - داي فلورو سيكلوهكسان-1-ول في الخطوة‎ 1H), (s, 8.03 1H), Hz, 2.4 = ‏ل‎ (d, 8.05 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 7.05-7.00 H), 1 (m, 7.16-7.10 H), 1 Hz 2.4 2= J Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.97
H), 1 Hz 1.2 2= J Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.97 H), 1 (m, 6.98-6.93 H), 1 (m,
LCMS: H). 3 Hz, 7.2 ‏حل‎ ) 1.36 H), 2 Hz, 7.2 J=(q, 3.18 H), 3 (s, 3.55 (M+H)+ 446.1 ‏المثال 377: 7-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-5- ميثيل‎ ‏أون‎ —4-pyridine ‏فيورو[2,3-عمإبيريدين‎ 5
T-[2~(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-5-methylfuro[3,2- c]pyridin—-4-one ‏أون‎ —4-pyridine ‏الخطوة 1: 7- برومو -5- ميثيل فيورو[6-2,3]بيريدين‎ 7-bromo-5-methylfuro[3,2-c]pyridin—4-one
Br
OX
\ | N._ 10 0 إلى معلق من 7- برومو -15!-فيورو[2,3-©]بيريدين ‎~4-pyridine‏ أون ‎7-bromo-5H-‏ ‎pas 250)furo[3,2—c]pyridin—4-one‏ 1.17 مللي مول) في ‎(Je 5) DMF‏ تم تبريده إلى 0 درجة مئوية تمت إضافة ‎HNa‏ )56 مجم؛ 1.4 ملي مول» 760 تشتت في زبت معدني) في ثلاثة أجزاء . بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 45 دقيقة؛ تمت إضافة ‎Mel‏ )87 1 ميكرولتر ¢ 4 . 1 مللي مول) قطرة قطرة على مدار خمس دقائق . تم السماح بتدفئة ‎Je tal)‏ وصولا إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ساعتين. تم بعد ذلك التبريد إلى 0 درجة مئوية يلي ذلك إضافة ‎01140١‏ مائي مشبع (5 ‎(Je‏ قطرة قطرة. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAC‏ ‎X 3)‏ 5 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق 182504 وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ لمنح 0 المركب المذكور في العنوان. ‎+(M+H) 227.9 :LCMS‏ الخطوة 2: 5- ميثيل -7-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) فيورو[6-2,3]بيريدين ‎—4-pyridine‏ أون
‎5-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—-2-yl)furo[3,2-‏ ‎clpyridin—-4-one‏ ‎B‏ ‎OX‏ ‏.لا | \ 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 255( الخطوة 4؛ بواسطة استبدال 7- برومو -5- ميثيل فيورو[2,3-©]بيريدين -4- أون ل 1-[4-(سيكلو بروبيل ميتوكسي)-3- (تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) فينيل]إيثان-1- سولفوناميد. ‎(LOM‏ ‎+(M+H) 276.1‏ الخطوة 3: 7-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-5- ميثيل فيورو[2,3- ©إبيريدين ‎—4-pyridine‏ أون
7-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-5-methylfuro[3,2- 0 clpyridin—-4-one 9 ‏ا‎ ‎0 ‎OX ‎\ | N._ 0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 197( بواسطة استبدال 5- ميثيل‎ ‏داي أوكسوابورولان -2- يل) فيورو[2,3-‎ -2 , 3 ,1- dine ‏تترا‎ - 5 , 5, 4 ,4(-7-
5 عإبيريدين -4- أون ل 2-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎2-[2~(cyclopropylmethoxy)=5-‏ ‎methylsulfonylphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane‏ و2- برومو -1-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-4- ميثيل سلفونيل بنزين ل 4- برومو -2- ميثيل -6-(تراي فلورو ميثيل) أيزو كينولين -1- أون.
- ‏2ل‎ Hz, 8.6 = J1 (dd, 7.92 H), 1 (s, 8.05 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
H), 2 Hz, 6.7 = J (d, 3.95 H), 2 (m, 7.07 H), 2 (m, 7.50 H), 1 Hz, 1.8
H). 2 (m, 0.28 H), 2 (m, 0.57 H), 1 (m, 1.15 H), 3 (s, 3.1 H), 3 (s, 3.70 (M+H)+ 374.1 LCMS: -2,3[ ‏ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-5- ميثيل فيورو‎ Jug pn ‏المثال 378: 7-[2-(سيكلو‎ 5 ‏©]بيريدين -4- أون‎ 7-]2- (cyclopropyl methoxy) —5-ethylsulfonylphenyl]-5-methylfuro[3,2- c]pyridin—-4-one
Lo 0 ‏ال‎ ‎0 ‎-2[-2 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 197« بواسطة استبدال‎ 10 -2 , 3 ,1- ‏ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - نترا ميثيل‎ Jug ‏(سيكلو‎ ‎5 , 5, 4 ‏داي أوكسوابورولان ل 2-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-4,‎ 2-[2~(cyclopropylmethoxy)=5— ‏تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان‎ - ‏و7- برومو‎ methylsulfonylphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane ‏ميثيل فيورو[6-2,3إبيريدين -4- أون ل 4- برومو -2- ميثيل -6- (تراي فلورو ميثيل)‎ -5- 5 ‏أيزو كينولين -1- أون.‎ 1 Hz, 9.4 - ‏ل‎ (d, 7.33 H), 4 (m, 7.88 § MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H 3H), (s, 3.58 H), 2 Hz, 6.8 = J (d, 4.02 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.01 H), 0.24 2H), (m, 0.45 1H), (m, 1.08 H), 3 Hz, 7.4 = J (t, 1.12 2H), (m, 3.28 (M+H)+ 388.1 LCMS: 2H). (m, 20
المثال 379: ‎(gla - 4,2(-4[- N‏ فلورو فينوكسي)-3-(5- ميقيل -4- أوكسو فيورو[2,3- ©]بيريدين ‎—7-pyridine‏ يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3—(5-methyl-4-oxofuro[3,2—c]pyridin-7-‏ ‎yl)phenyllethanesulfonamide‏ ‎PN‏ ‏نل ‎kes‏ ‎Fo‏ ‎NAN‏ ‏5 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 197( بواسطة استبدال 1-[4- )4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد ‎—[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(4,4,5,5-‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—2-yl)phenyl]ethanesulfonamide‏ ل 2-[2- 0 (سيكلو ‎dug‏ ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - نترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎2-[2~(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-‏ ‎4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane‏ و7- برومو -5- ميثيل فيورو[2,3- ©إبيريدين -4- أون ‎17-bromo-5-methylfuro[3,2-c]pyridin-4-one‏ 4- برومو - 2- ميثيل -6-(تراي فلورو ميثيل) أيزو كينولين -1- أون ‎4-bromo-2-methyl-6-‏ ‎.(trifluoromethyljisoquinolin-1-one 5‏ ‎Hz, 2.0 = J (d, 7.85 1H), (s, 9.83 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ 1 ‎H), 1 Hz, 2.7 = J2 Hz, 8.8 = J1 (dd, 7.24 2H), (m, 7.37 1H), (s, 7.78 H),‏ ‎=J(d, 6.93 H),1Hz 2.1 =J (d, 6.97 1H), (m, 7.03 1H), (m, 7.14‏ 8.8 ‎3Hz, 7.3 =J( 1.12 H), 2 Hz, 7.3 = J (9, 3.12 H), 3 (s, 3.54 H), 1 Hz,‏ ‎(M+H)+ 461.2 LCMS: H). 0‏
المثال 380: ‎(gla - 4,2(-4[- N‏ فلورو فينوكسي)-3-(5- ميقيل -4- أوكسو فيورو[2,3- ©]بيريدين ‎(dy —7-pyridine‏ فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4~-difluorophenoxy)-3—(5-methyl-4-oxofuro[3,2~c]pyridin—7-‏ ‎yl)phenyl]methanesulfonamide‏ ‎F N‏ ‎ry‏ ل 0 0 0 ‎F 0 >‏ لا | \ 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 197( بواسطة استبدال ‎~4]N‏ ‏)4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد ل 2-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 ‎m=‏ ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2]-2 ‎(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- 0‏ ‎dioxaborolane‏ و7- برومو -5- ميثيل فيورو[6-2,3]بيريدين -4- أون ل 4- برومو -2- ميثيل -6- (تراي فلورو ميثيل) أيزو كينولين -1- أون. ‎(d, 7.85 1H), (s, 9.77 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H‏ ل - 2.1 ‎Hz,‏ 1 ‎(dd, 7.25 2H), (m, 7.38 1H), (s, 7.79 H),‏ 1ل = 8.8 ‎H), 1 Hz, 2.8 = J2 Hz,‏ ‎=J(d, 6.94 H),1Hz 2.1 =J(d, 6.97 1H), (m, 7.04 1H), (m, 7.12 5‏ 8.8 ‎(M+H) 447.1 LCMS: H). 3 (s, 3.02 H), 3 (s, 3.54 H), 1 Hz,‏ + ‎Jul‏ 381: 4-(سيكلو ‎dug‏ ميثوكسي)-5-(1 - ميقيل -6- أوكسو بيربدين -3- يل) -1- (ميثيل سلفونيل ميثيل)بيريدين ©7010/ا2-0- أون ‎4~(cyclopropylmethoxy)—-5—(1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)-1-‏ ‎(methylsulfonylmethyl)pyridin-2-one 0‏ الخطوة 1: 5- برومو -4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-2- ميثوكسي بيريدين
‎5-bromo-4-(cyclopropylmethoxy)-2-methoxypyridine‏ ‎o”‏ ‏( ‎vo =‏ ‎Br‏ ‏إلى محلول من سيكلو ‎digs‏ ميثانول ‎446)cyclopropylmethanol‏ مجم؛ 6.18 مللي مول) في ‎(Je 10) THF‏ تمت إضافة ‎NaH‏ )247 مجم؛ 6.18 ملي مول» 760 في زبت معدني) في جزء واحد عند 0 م. تمت تدفئة خليط التفاعل وصولا إلى 20 م على مدار فترة زمنية تتراوح من 0 دقيقة والتقليب عند 20 م لمدة 10 دقائق. بعد ذلك تمت إضافة 5- برومو -4- كلورو -2- ميثوكسي بيريدين ‎cane S50)pYridine‏ 2.47 مللي مول) في ‎a‏ واحد وتم تقليب الخليط عند 0 درجة مئوية لمدة 4 ساعات. تم تخفيف الخليط بمحلول الأمونيوم المائي المشبع (50 مل) واستخلاصه بواسطة 10/6 (2 ‎X‏ 30 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق لامائي كبريتات الصوديوم 1 وترشيحها وتركيزها لإعطاء المنتج الخام الذي تمت تنقيته بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 20: 1 إلى 10: 1) لمنح المركب المذكور في العنوان )450 ‎(ada‏ 770.6( كزيت عديم اللون. ‎3(s,3.90H), 1s, 6.18 H), 1 (s, 8.11 6: MHz) 400 (CDCI3, NMR: 1H‏ ‎H), 2 (m, -0.67 0.70 H), 1 (m, 1.39-1.27 H), 2 (m, 3.89-3.88 H),‏ 0.46 ‎¢(M+1)+ 258.0 = (M+H)+ LCMS H). 2 (m, -0.43 5‏ 260.0 الخطوة 2: 5- 5095 -4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)بيريدين -2-ول ‎5-bromo-4-(cyclopropylmethoxy)pyridin—2-ol‏ ‎OH‏ ‏© ‎va =‏ ‎Br‏ ‏إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )450 مجم؛ 1.74 مللي مول) في ‎DMF 20‏ )5 مل) تمت إضافة ‎LiCl‏ )370 مجم 8.72 ‎Ake‏ مول) و1ا150. ‎١120‏ )1.52 جم
2 مللي ‎(Usa‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تسخين الخليط إلى 120 درجة مئوية والتقليب لمدة ساعة واحدة. تم تخفيف الخليط بالماء )100 مل) واستخلاصه باستخدام 10/86 )3 ‎x‏ 100 مل). تم غسل الطور العضوي المدمج بمحلول ملحي مشبع (2 ‎X‏ 200 مل) وتجفيفه فوق 4 غير ‎«ile‏ وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض لمنح المركب المذكور في العنوان ‎ane 380( 5‏ حصيلة: 788.9( كمادة صلبة صفراء تم استخدامها مباشرة للخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. ‎(d, 3.87 H), 1 (5, 5.91 H), 1 (s, 7.49 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎H), 2 (m, -0.67 0.71 H), 1 (m, 1.36-1.22 H), 2 Hz, J=6.8‏ 0.46 0.42- ‎«(M+1)+ 244.0 LCMS: H). 2 (m,‏ 246.0 10 الخطوة 3: 5- برومو -4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-1- (ميثيل سولفانيل ميثيل)بيريدين -2- أون 6 م ‎TY‏ ‏إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 )330 ‎cone‏ 1.35 مللي مول) في ‎(Je 5) DMF‏ تمت إضافة ‎NaH‏ (40 مجم؛ 2 ملي مول؛ 760 في زبت معدني) عند 0 درجة مثوية. تم تقليب الخليط عند 0 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. بعد ذلك تمت إضافة كلورو ميثيل ميثيل كبريتيد )131 مجم؛ 1.35 مللي مول). تمت تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 5 ساعات. تم إخماد الخليط باستخدام ‎NHACH‏ مائي مشبع )30 ‎(de‏ واستخلاصه باستخدام ‎EA‏ (10 ملي لتر ‎x‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي مشبع )20 ملي لتر ‎X‏ 2( وتجفيفها فوق 1182504 غير مائي؛ وترشيحها وتركيزها في ظل وسط مفرغ. تمت تنقية 0 المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 3: 1) لمنح المركب المذكور في العنوان )205 ‎cane‏ 750( كزيت أصفر.
H), 1 (s, 4.96 H), 1 (s, 5.86 H), 1 (s, 7.60 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H -0.67 0.70 H), 1 (m, H),1.32-1.25 3 (s, 2.17 H), 2 Hz, J=6.8 (d, 4
H). 2 (m, -0.39 0.41 H), 2 (m, -2- ‏الخطوة 14 5- برومو -4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-1- (ميثيل سلفونيل ميثيل)بيريدين‎ ‏أون‎ 5 5-bromo-4-(cyclopropylmethoxy)-1-(methylsulfonylmethyl)pyridin—-2-one 0
SS
‏حي‎ 7
Br إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 3 )150 مجم؛ 0.5 مللي مول) في ‎DCM‏ (5 مل)؛ تمت إضافة ‎MCPBA‏ )340 مجم؛ 1.9 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 15 0 درجة ‎Logie‏ لمدة 2.5 ساعة. تمت إضافة الماء (30 ‎(de‏ وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAc‏ )120 ملي لتر ‎x‏ 3). تم غسل الأطوار العضوية المدمجة بمحلول ملحي مشبع (40 ملي لتر ‎x‏ 2) وتجفيفها فوق 182504 غير مائي» وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 5: 1 إلى 2: 1) لمنح المركب المذكور في العنوان (120 مجمء 772) كمادة صلبة صفراء .
H), 2 (s, 5.10 H), 1 (s, 5.91 H), 1 (s, 7.60 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 5 -0.70 0.75 H), 1 (m, H),0.90-0.86 3 (s, 2.98 H), 2 Hz, J=6.8 (d, 3.89 337 ¢(M+1)+ 335.9 LCMS: H). 2 (m, -0.42 0.45 H), 2 (m, -1- ‏الخطوة 5: 4-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5-(1- ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل)‎ ‏(ميثيل سلفونيل ميثيل)بيريدين -2- أون‎ 4-(cyclopropylmethoxy)-5-(1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)-1- 0 (methylsulfonylmethyl)pyridin-2-one
0 ‎Ns”‏ ‎d%‏ = | 0 ‎x‏ ‎No‏ ‏0 ‏تم نزع الغاز من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 4 (50 مجم؛ 0.15 مللي مول)؛ 1- ‎Jie‏ -5-(4, 4 ,5 , 5 = تترا ‎de‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون (42 مجم؛ 0.18 مللي مول)؛ ‎Pd(dppf)CI2‏ )1 1 مجم؛ 14.9 ميكرومول) و304م (63 مجم؛ 0.3 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je S)dioxane‏ وماء (5 قطرات) وبعد ذلك تم تسخينه إلى 70 درجة ‎Augie‏ تحت ‎N2‏ طوال الليل. تم بعد ذلك تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف ‎PE: DCM: EA)‏ = 3: 0: 1 إلى 0: : 4( يلي ذلك ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان )17.09 مجم 731.5) كمادة صلبة لونها أبيض مصفر . ‎(dd, 7.50 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 0‏ 1ل = 9.2 ‎H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz,‏ ‎H), 1 (s, 5.96 H), 1 Hz, 9.2 = J (d, 6.71 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.43‏ 5.16 ‎H), 3 (s, 2.99 H), 3 (s, 3.63 H), 1 Hz, 6.8 = J (d, 3.86 H), 2 (s,‏ -1.26 ‎LCMS: H). 2 (m, 0.36-0.32 H), 2 (m, 0.70-0.66 H), 1 (m, 1.21‏ 365.0 ‎(M1)‏ + المثال 382: 5-[4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-1-(ميثيل سلفونيل ميثيل)-6- أوكسو بيريدين - 3- يل]-3,1 - داي ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[4-(cyclopropylmethoxy)-1—-(methylsulfonylmethyl)-6-oxopyridin—-3-yl]-‏ ‎1,3—dimethylpyridin-2—-one‏ ‏0 ‎Ns”‏ ‏7 زر ‎SR‏ ‏0
تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 381 بواسطة استبدال 3,1 - داي ‎Jie‏ -5-(4, 4 ,5 , 5 = تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون ل 1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون في الخطوة 5. ‎H), 1 (s, 5.97 H), 2 (s, 7.32 H), 1 (s, 7.35 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 5‏ ‎H), 3 (s, 2.99 H), 3 (s, 3.62 H), 2 Hz, 7.2 = J (s, 3.87 H), 2 (s, 5.16‏ ‎(m, 0.36-0.35 H), 2 (m, 0.70-0.65 H), 1 (m, 1.25-0.24 H), 3 (s, 2.20‏ 2 ‎(M+1) 379.0 LCMS: H).‏ + المثال 383: 4-[4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-1- ‎ding)‏ سلفونيل ميثيل)-6- أوكسو بيربدين - 0 3- يل]-7- فلورو -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[4~(cyclopropylmethoxy)-1-(methylsulfonylmethyl)-6-oxopyridin—-3-yl]-‏ ‎7—fluoro—2-methylisoquinolin—1-one‏ ‏0 ‏وح صم ‎do‏ = | 0 ‎x‏ ‎F NS‏ 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 381؛ بواسطة استبدال 7- فلورو ‎die -2- 5‏ -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ل 1- ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين ‎—2-pyridine‏ أون في الخطوة 5. ‎(dd, 8.13 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 1ل = 9.2 ‎H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz,‏ ‎H), 1 (s, 7.03 H), 1 (m, 7.30-7.28 H), 1 (m, 7.35-7.32 H), 1 (s, 7.37‏ ‎H), 1 Hz, 13.6 = J (d, 4.91 H), 1 Hz, 13.6 = J (d, 5.13 H), 3 (s, 5.99 0‏
1 (m, 1.03-0.97 H), 3 (s, 3.04 H), 3 (s, 3.65 H), 2 Hz, 6.4 = J (t, 3.78 + (M+1) 433.1 LCMS: H). 2 (s, 0.11 H), 2 (m, 0.48-0.42 H), - ‏سلفونيل ميثيل)-6- أوكسو بيربدين‎ ding) ‏المثال 384: 4-[4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-1-‎ ‏يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون‎ -3 4-[4-(cyclopropylmethoxy)-1-(methylsulfonylmethyl)-6-oxopyridin-3-yl]- 5 2-methylisoquinolin—1-one 0
Ns = 7
AN
No ol ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 381( بواسطة استبدال 2- ميثيل‎ -1- ‏نترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين‎ - 5 , 5, 4 ,4(-4- 2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2- ‏أون‎ 0 ‏ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي‎ -1 Jyl)isoquinolin-1-one .5 ‏أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون في الخطوة‎ 7.2 - ‏ل‎ ), 7.61 H), 1 Hz, 8.0 = ‏ل‎ (d, 8.49 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1 1 Hz, 8.0=J(d, 7.27 H), 1 (s, 7.38 H), 1 Hz, 7.2 = J (t, 7.52 H), 1 Hz, =J(d,4.89 H), 1 Hz, 14.4 - ‏ل‎ (d, 5.45 H), 1 (s, 5.99 H), 1 (s, 7.07 H), 15
H), 3 (s, 3.04 H), 3 (s, 3.65 H), 2 Hz, 8.0 = J )6 3.79 H), 1 Hz, 14.4 415.1 LCMS: H). 2 (s, 0.10 H), 2 (m, 0.46-0.39 H), 1 (m, 1.02-0.96 (M+1)
‎Juul‏ 385: 5-[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-1-(ميثيل سلفونيل ميثيل)-6- أوكسو بيريدين -3- يل]-3,1 - داي ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[4-(2,4—difluorophenoxy)-1-(methylsulfonylmethyl)-6—oxopyridin—3-‏ ‎yl]-1,3-dimethylpyridin-2-one‏ ‏5 الخطوة 1: 5- برومو -4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-1-(ميثيل سلفونيل ميثيل)بيريدين - 2- أون ‎5-bromo-4-(2,4-difluorophenoxy)—-1-(methylsulfonylmethyl)pyridin-2-one‏ ‏0 ‎F Ns”‏ ‎QR‏ ‎F Br‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة ‎Jill‏ 381 الخطوات 1 خلال 4؛ 0 بواسطة استبدال 4,2 - ‎(gla‏ فلورو فينول بسيكلو بروبيل ميثانول (00611800ل0/6100100 في الخطوة 1. ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 7.71 (s, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.01 ) 2‏ ‎H), 5.66 (s, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 2.96 (s, 3 H).‏ الخطوة 2 : 5-[4-(4,2 _ داي فلورو فينوكسي)- 1 -(ميثيل سلفونيل ميثيل)-6- أوكسو بيربدين -3- يل]-3,1 - داي ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[4-(2,4—difluorophenoxy)—-1-(methylsulfonylmethyl)-6—oxopyridin—3-‏ ‎yl]-1,3-dimethylpyridin-2-one‏ ‏0 ‎F Ng‏ ‎QR‏ ‎F >‏ ‎No‏ 0
تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 382 بواسطة استبدال المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 ب 5- برومو -4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-1- (ميثيل سلفونيل ميثيل)بيريدين -2- أون. ‎H), 1 (s, 7.33 H), 1 (s, 7.37 H), 1 (s, 7.40 5 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎H), 2 (s, 5.16 H), 1 (s, 5.68 H), 2 (m, 7.07-6.93 H), 1 (m, 7.21-7.11 5‏ ‎(M+1)+ 437.0 LCMS: H). 3 (s, 2.20, H) 3 (s, 2.99 H), 3 (s, 3.61‏ المثال 386: 4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5-(1 - ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) - 1-(ميثيل سلفونيل ميثيل)بيريدين -2- أون ‎4-(2,4—difluorophenoxy)-5-(1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)-1-‏ ‎(methylsulfonylmethyl)pyridin-2-one 0‏ 0 ‎F Ne‏ ‎LI‏ ‏2 ‎I ~‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 381 بواسطة استبدال 5- برومو -4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-1- (ميثيل سلفونيل ميثيل)بيريدين -2- أون ل 5- برومو - 4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-1- (ميثيل سلفونيل ميثيل)بيريدين -2- أون في الخطوة 5. ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz) § 7.53 (dd, J1 = 2.4 Hz, 22 - 9.6 Hz, 1(, 5‏ ‎(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 7.07-7.00‏ 7.46 ‎(m, 1 H), 7.00-6.93 (m, 1 H), 6.64 (d, J =9.2 Hz, 1 H), 5.68 (s, 1 H),‏ ‎(s, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H). LCMS: 423.0 (M+1)+‏ 5.17 المثال 387: 4-[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-1 -(ميثيل سلفونيل ميثيل)-6- أوكسو 0 بيربدين -3- يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون
4-[4-(2,4-difluorophenoxy)—1-(methylsulfonylmethyl)-6-oxopyridin—-3- yl]-2-methylisoquinolin—1-one 0 8 Ng ‏ركم‎ ‎F > ‏لا‎ ‎0 ‎- ‏داي فلورو فينوكسي)-1-(ميثيل سلفونيل ميثيل)بيربدين -2- أون ل 5- برومو‎ - 4,2(-4- 5 ‏4-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-1- (ميثيل سلفونيل ميثيل)بيريدين -2- أون.‎ (m, 7.72-7.67 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 8.50 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 7.08-H), 1 (s, 7.20 H), 2 Hz, 9.2 = J (d, 7.49 H), 1 (m, 7.57-7.52 H), 1
H), 1 (s, 5.74 H), 1 (m, 6.93-6.86 H), 1 (m, 7.01-6.94 H), 1 (m, 7.02
H), 3 (s, 3.68 H), 1 Hz, 14.4 - ‏ل‎ (d, 4.92 H), 1 Hz, 14.4 - ‏ل‎ (d, 5.46 0 (M+1)+ 473.0 LCMS: H). 3 (s, 3.05 ‏المثال 388: 5-(2-بيوت-2-ين أوكسي -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-3,1 - داي ميثيل بيريدين‎ ‏أون‎ -2- 5-(2-but-2-ynoxy-5-methylsulfonylphenyl)-1,3-dimethylpyridin-2-one ‏الخطوة 1: 5-(2- فلورو -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-3,1 - داي ميثيل بيربدين -2- أون‎ 5 5-(2-fluoro—-5-methylsulfonylphenyl)-1,3-dimethylpyridin-2-one 9
F x ‏ل‎ ‎0
تم تقليب خليط من 3,1 - داي ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎din‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيربدين -2- أون ‎1,3-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—-2-yl)pyridin—2-‏ ‎one‏ ‏5 )2.50 جم؛ 10.0 مللي مول)؛ 2- برومو -1- فلورو -4- ميثيل سلفونيل بنزين -2 ‎2.54)bromo-1-fluoro-4-methylsulfonylbenzene‏ جم» 10.0 مللي ‎CsF «(Js‏ )3.8 جم؛ 25.0 مللي ‎Pd(dppf)CI2 «(Use‏ )0.73 جم؛ 1.0 ‎Ae‏ مول) في ‎DME‏ )50 مل) 5 ‎MeOH‏ )25 مل) عند 80 م لمدة 18 ساعة تحت ‎N2‏ تم تركيز الخليط وتمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 2: 0~1: 1) 0 الإعطاء المركب المذكور في العنوان (1.8 جم 761) كمادة صلبة بلون أحمر. 61/5ا: ‎(M+H) 295.9‏ + الخطوة 2: 5-(2-بيوت-2-ين أوكسي -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-3,1 - داي ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-(2-but-2-ynoxy-5-methylsulfonylphenyl)-1,3-dimethylpyridin-2-one‏ ‏يي ‎ENG‏ ‎Ze‏ ‎xX‏ ‎No‏ ‏15 0 إلى محلول من بيوت-2-ين-1-ول )191 ‎Ae 2.72 cane‏ مول) في ‎DMF‏ غير مائي )3 ‎(de‏ تمت إضافة ‎NaH‏ )109 مجم؛ 2.72 ملي مول؛ 760 في زبت معدني) عند 0 درجة مئوية. تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة هذه لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )200 مجم؛ 0.68 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند 0 درجة مئوية 0 المدة ساعتين. بعد هذه المرة؛ تم إخماده باستخدام محلول ‎NHACH‏ مشبع )20 ‎(Je‏ واستخلاصه باستخدام ‎EtOAC‏ )20 ملي لتر ‎x‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي (40
مل) وتجفيفها فوق 0182504 وترشيحها وتركيزها لإعطاء منتج خام تمت تنقيتها بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (56.01 مجم؛ 23.9 7) كمادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‎(dd, 7.88 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 1ل = 8.8 ‎H), 1 Hz, 2.0 = J2 Hz,‏ ‎H), 1 Hz, 8.8 =J (d, 7.24 H), 2 (s, 7.46 H), 1 Hz, 2.0=J (d, 7.81 5‏ 4.79 ‎(s, 1.87 H), 3 (s, 2.22 H), 3 (s, 3.08 H), 3 (s, 3.62 H), 2 Hz, 2.0 = J (d,‏ ‎(M+H) 346.0 LCMS: H). 3‏ + المثال 389: 5-(2-بيوت-2-ين أوكسي -5- إيثيل سلفونيل فينيل)-3- ميثوكسي -1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-(2-but-2-ynoxy-5-ethylsulfonylphenyl)-3-methoxy—1-methylpyridin- 0‏ ‎2-one‏ ‏الخطوة 1: 5-(5- إيثيل سلفونيل -2- فلورو فينيل)-3- ميثوكسي -1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-(5-ethylsulfonyl-2-fluorophenyl)-3-methoxy-1-methylpyridin—2-one‏ ‏ني ‏1 ‎F‏ ‎x‏ ‏حلا | ‎~o‏ ‏15 0 إلى محلول من 5- ‎gag‏ -3- ميثوكسي -1- ميثيل بيريدين ‎—2-pyridine‏ أون )694 مجم؛ 8 مللي ‎«(dss‏ 2-(5- إيثيل سلفونيل -2- فلورو فينيل)-4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 ‎٠‏ 2- داي أوكسوابورولان ‎2-(5-ethylsulfonyl-2-fluorophenyl)-4,4,5,5-‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane‏ )1 جم؛ 3.18 ‎Ak‏ مول)» ‎Pd(dppf)CI2‏ )233 ‎ane 20‏ 318.00 ميكرومول) في دايوكسان ‎(Je 26)dioxane‏ و 120 )2.6 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎K3PO4‏ )2.02 جم؛ 9.54 ملي مول» 3.00 مكافئ). تم تقليب التفاعل عند 70 درجة مئوية
‏لمدة 6 ساعات. تم تركيز الخليط وتمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف جل‎ N2 ‏تحت‎ ‏إلى 2/1) لمنح المركب المذكور في العنوان )0.9 جم؛‎ 1/3=PEJEA) Silica gel ‏السيليكا‎ ‏كمادة صلبة بلون بني.‎ 7
H), 1 Hz, J2=2.0 Hz, J1=7.2 (dd, 7.93 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1 (d, 7.23 H), 1 Hz, J2=8.8 Hz, J1=10.0 (dd, 7.35 H), 1 (m, 7.88-7.84 5 (9, 3.16 H), 3 (s, 3.67 H), 3 (s, 3.89 H), 1 (s, 6.83 H), 1 Hz, J=1.6 (M+H)+ 325.9 LCMS: H). 3 Hz, J=7.6 ) 1.33 H), 2 Hz, J=7.6 ‏الخطوة 2: 5-(2-بيوت-2-ين أوكسي -5- إيثيل سلفونيل فينيل)-3- ميثوكسي -1- ميثيل‎ ‏بيريدين -2- أون‎ 5-(2-but-2-ynoxy-5-ethylsulfonylphenyl)-3-methoxy—1-methylpyridin- 0 2-one ‏ني‎ ‎1 ‏طح_‎ " > ~o | ‏لا‎ ‎0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 388 الخطوة 2؛ بواسطة استبدال‎ -5 ‏إيثيل سلفونيل -2- فلورو فينيل)-3- ميثوكسي -1- ميثيل بيربدين -2- أون ل‎ -5(-5 ‏فلورو -5- ميثيل سلفونيل فينيل)-3,1 - داي ميثيل بيريدين -2- أون.‎ -2( 5
H), 1 (s, 7.80 H), 1 Hz, J=8.8 (d, 7.88 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 3.83 H), 2 (s, 4.78 H), 1 (s, 6.97 H), 1 (s, 7.19 H), 1 Hz, J=8.4 (d, 7.23 (t, 1.32 H), 3 (s, 1.87 H), 2 Hz, J=7.2 (q, 3.15 H), 3 (s, 3.70 H), 3 (s, (M+H)+ 376.0 LCMS: H). 3 Hz, J=7.2 ‏المثال 390: 5-(5- إيثيل سلفونيل -2-بنت-2-ين أوكسي فينيل)-3- ميثوكسي -1- ميثيل‎ 0 ‏بيريدين -2- أون‎
5-(5-ethylsulfonyl-2-pent-2-ynoxyphenyl)-3-methoxy-1-methylpyridin- 2-one
XY mS ‏لا ب‎ 0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 389؛ بواسطة استبدال بنت-2-‎ .2 ‏ين-1-ول ببيوت-2-ين-1-ول في الخطوة‎ 5
H), 1 Hz, 2.0 = J2 Hz, 8.8 = ‏1ل‎ (dd, 7.86 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
Hz, 2.0 =J (d, 7.18 H), 1 Hz, 8.8 = J (d, 7.23 H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.79 3 (s, 3.67 H), 3 (s, 3.87 H), 2 (s, 4.80 H), 1 Hz, 1.6 = J (d, 6.94 H), 1 3 Hz, J=7.6 (t, 1.32 H), 2 Hz, J=7.6 (q, 2.24 H), 2 Hz, J=7.6 (q, 3.15 H), + (M+H) 390.2 LCMS: H). 3 Hz, J=7.6 (t, 1.14 H), 0 المتال 391: 5-[2-(3- سيكلو بروبيل بروب-2-ين أوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-3- ميثوكسي -1- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[2-(3~-cyclopropylprop—2-ynoxy)-5-ethylsulfonylphenyl]-3-methoxy-1-‏ ‎methylpyridin—-2-one‏ 3 v ~o | PR 0 15 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 389؛ بواسطة استبدال 3- سيكلو‎ .2 ‏بروبيل بروب-2-ين-1-ول ببيوت-2-ين-1-ول في الخطوة‎
‎(d, 7.87 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 8.8 ‎H), 1 (s, 7.79 H), 1 Hz,‏ ‎(s, 3.70 H), 3 (s, 3.88 H), 2 (s, 4.77 H), 1 (s, 7.00 H), 2 (m, 7.22-7.20‏ ‎(m, 1.31-1.29 H), 3 Hz, J=7.2 ) 1.32 H), 2 Hz, J=7.2 (q, 3.15 H), 3‏ 1 ‎(M+H)+ 402.0 LCMS: H). 2 (m, 0.69-0.67 H), 2 (m, 0.84-0.81 H),‏ المثال 392: ‎N‏ -[4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-[1- ميثيل -6- أوكسو -5-(تراي فلورو ميثيل)بيريدين -3- يل] فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3—-[1-methyl-6-oxo-5-‏ ‎(trifluoromethyl) pyridin-3-yl]Jphenyl]ethanesulfonamide‏ الخطوة 1: 5- برومو -1- ميثيل -3- (تراي فلورو ميثيل)بيريدين -2- أون ‎5-bromo-1-‏ ‎methyl-3—(trifluoromethyl)pyridin-2-one 0‏ ‎Br‏ ‏© ‎AN CFs‏ 0 إلى محلول من 5- برومو -3- )615( فلورو ميثيل)بيريدين -2-ول (6 جم؛ 25 مللي مول) تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة في ‎THF‏ )5 مل) تمت إضافة ‎NaH‏ (5. 1 جم 37 ملي ‎(Je‏ ‏0 في زبت معدني). بعد التقليب لمدة 30 دقيقة؛ تمت إضافة ميثيل يوديد ‎methyl iodide‏ 5 (7.1 جم؛ 50 ‎Ae‏ مول). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 3 ساعات؛ تمت معالجة خليط التفاعل بالماء )100 ‎(Je‏ واستخلاصه باستخدام ‎EtOAC‏ )100 ملي لتر ‎x‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي )100 ‎(de‏ وتجفيفها فوق ‎(Na2804‏ وترشيحه؛ وتركيزه في وسط مفرغ لمنح المركب المذكور في العنوان (6 ‎can‏ 797) كمادة صلبة سمراء مصفرة. تم استخدام المادة الصلبة مقدما بدون أية تنقية إضافية. ‎H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.79 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 0‏ 7.65 ,0) ل 2 2.0 ‎(M+H)+ LCMS H). 3 (s, 3.60 H), 1 Hz,‏ = .256
الخطوة 2: 1- ميثيل -5-(4,4,3,3- تترا ميثيل بورولان-1- يل) -3-(تراي فلورو ميثيل )بيريدين ‎~2-pyridine‏ أون ‎1-methyl-5-(3,3,4,4-tetramethylborolan-1~‏ ‏10-2-0086 لام( الا011100101081)-3- (الا 8 ‎gS‏ ‎AN CF,‏ 0 5 .تم تقليب معلق من المركب 5- برومو -1- ميثيل -3-(تراي فلورو ميثيل)بيريدين -2- أون )3 ‎pa‏ 11.8 مللي ‎(se‏ 4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -2-(تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5~-tetramethyl-2-‏ ‎(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane‏ )3.6 جم 1 مللي مول)» ‎KOAC‏ )3 جم؛ 30.6 مللي ‎Pd(dppf)2CI2 5 ¢(Jse‏ )200 مجم) في 0 دايوكسان ‎50)dioxane‏ مل) عند 90 درجة ‎Ligh‏ لمدة 4 ساعات. بعد أن تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ؛ ‎Cad‏ تنفية المتبقي الناتج بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎:3=PE: EA) Silica gel‏ 1-1: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (1.2 جم 734) كمادة صلبة بلون أحمر. ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz) § 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.94 (d, J - 0‏ ‎Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 1.32 (s, 12 H). LCMS (M+H)+ = 304. 5‏ الخطوة 3: 5-[2-(4,2 - داي فلورو فينوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-1- ميثيل -3- (تراي فلورو ميثيل)بيريدين -2- أون ‎5-[2-(2,4—-difluorophenoxy)-5-ethylsulfonylphenyl]-1-methyl-3-‏ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-one‏
‎F 501‏ ملك ض 2 0 تم تطهير خليط من 1- ميثيل -5-(4,4,3,3- تترا ميثيل بورولان-1- يل) -3- (تراي فلورو ميثيل)بيريدين -2- أون )100 ‎cane‏ 0.33 مللي مول)؛ 1-(2- برومو -4- إيثيل سلفونيل فينوكسي)-4,2 - داي فلورو بنزين )100 ‎Ae 0.27 cone‏ مول)» ‎Pd(dppf)CI2‏ )24 مجم) و3004 )107 مجم 0 مللي مول) في دايوكسان 4(0108086 ‎(Je‏ وماء (1 ‎(de‏ ‏بالنيتروجين؛ وتغطيته؛ وتسخينه إلى 90 م لمدة 4 ساعات. بعد أن تم ترشيح الخليط خلال طبقة قصيرة من السلايت؛ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري منح المركب المذكور في العنوان (43 ‎cane‏ 734( في شكل مادة صلبة. ‎ppm 8.11 (s, 1 H) 7.88 (s, 2 H) 7.80 (m,‏ لا ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz)‏ ‎H),7.23-7.10 (m, 1 H) 7.09 - 6.91 (m 2H) 6.91 -6.78 (m, 1 H) 10‏ 1 ‎(s, 1 H) 3.70 (s, 3H) 3.15 (4, J = 7.2 Hz, 2 H) 1.31 ) J = 7.2 Hz,‏ 6.25 ‎H). LCMS (M+H)+ = 474.‏ 3 المثال 1393 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5-برويان -2- يل سلفونيل]-6- ميثوكسي - 2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[2~(cyclopropylmethoxy)-5-propan-2-ylsulfonylphenyl]-6-methoxy-2- 5‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‎F SO,Et‏ ملك ض 2 ‎AN 05‏ 0 تم تفاعل برومو -6- ميثوكسي -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون (مسبقا تم تحضيره في 0 مع 4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎din‏ -2-(تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي
أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5~-tetramethyl-2-‏ ‎(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane‏ بطريقة مشابهة للمتال 248( الخطوة 2 لإعطاء 6- ميثوكسي -2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 - داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون الذي تم تفاعله بعد ذلك مع المركب المذكور في العنوان من المثال 364( الخطوة 1 بطريقة مشابهة للمثال 364( الخطوة 2 لإعطاء المركب المذكور في العنوان. ‎(d, 8.45 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 8.4 ‎(dd, 7.91 H), 1 Hz,‏ 1ل - ‎H), 1 Hz, 2.8 = J (d, 6.53 H), 3 (m, 7.06-7.27 H), 1 8.8, = J2 Hz, 2.0‏ ‎(d, 1.33 H), 1 (m, 3.22 H), 3 (s, 3.65 H), 3 (s, 3.78 H), 2 (m, 3.89‏ ل - ‎H). 2 (s, 0.14 H), 2 (m, 0.45 H), 1 Hz, 6.8 = J )4 1.03 H), 6 Hz, 6.4 0‏ ‎442.0(M+H+) LCMS:‏ المثال 394: 5-[2-(سيكلو بروييل ميثوكسي)-5-برويان -2- يل سلفونيل]-3,1 - داي ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-propan-2-ylsulfonylphenyl]-1,3~‏ ‎dimethylpyridin-2-one 5‏ 0 ,0 ‎Y‏ كب 0 ‎A‏ ‎No‏ ‏0 ‏تم تفاعل المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 364( الخطوة 1 مع 3,1 = داي ميثيل -5- (4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎dine‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون بطريقة مشابهة للمثال 364( الخطوة 2 لإعطاء المركب المذكور في العنوان.
‎H), 1 (s, 7.59 H), 2 (m, 7.75-7.79 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 7.03 ‎H), 3 (s, 3.67 H), 2 Hz, 6.8 = J (d, 3.96 H), 1 Hz, 8.4 = J (d,‏ 3.15-3.25 ‎Hz, 7.2 =J(d, 1.27 H), 6 Hz, 7.2 = J (d, 1.31 H), 3 (s, 2.24 H), 1 (m,‏ 1 ‎376.0(M+H+) LCMS: H). 2 Hz, 5.2 = J (q, 0.38 H), 2 (m, 0.66-0.70 H),‏ المثال 395: ‎Jin gh - 5,1(-3[- N‏ -6- أوكسو بيربدين -3- يل) -5- فينيل ميثوكسي فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[3-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin-3-yl)-5-‏ ‎phenylmethoxyphenyllethanesulfonamide‏ ‏الخطوة 1: ‎N‏ -(3- برومو -5- فينيل ميثوكسي فينيل) إيثان سولفوناميد ‎N-(3-bromo-5-phenylmethoxyphenyl)ethanesulfonamide 0‏ ‎NHSO,Et‏ ىمنا ‎Br‏ ‏تمت إضافة إيثيل سلفونيل كلوريد ‎113)Ethylsulfonyl chloride‏ ميكرولتر» 1.2 مللي مول) قطرة قطرة إلى محلول تم تقليبه من 3- برومو -5- فينيل ميثوكسي أنيلين (284 مجم؛ 1.0 مللي مول) وبيريدين ‎sly Ku 247) pyridine‏ « 3.1 مللي مول) في ‎DCM‏ )5 مل) عند 0 5 درجة مئوية تحت نيتروجين. بعد أن تم السماح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 4 ساعة؛ تمت معالجته باستخدام 1 ع من ‎(Je 1) HCI‏ واستخلاصه باستخدام ‎X 3) DCM‏ 5 مل)؛ تم غسل المستخلصات العضوية المدمجة بمحلول بيكريونات مشبع (مائي) وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم 3 وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنفية المادة الصلبة الخام بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎EtOAC‏ (5 إلى 795) في 0 هيكسانات لمنح المركب المذكور في العنوان (345 مجم؛ 194( كزيت بلون بني مصفر تم تصليده عند تركها لتستقر. ‎+(M+H) LCMS‏ = 371.
الخطوة 2: ‎N‏ -[3-(5,1 - داي ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) -5- فينيل ميثوكسي فينيل] إيثان سولفوناميد ‎N-[3-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin-3-yl)-5-‏ ‎phenylmethoxyphenyllethanesulfonamide‏ ‎NHSO,Et‏ ل ‎x‏ ‏- ‏5 0 تم تطهير خليط من ل1-(3- برومو -5- فينيل ميثوكسي فينيل) إيثان سولفوناميد (60 مجم 6 مللي مول)» 3,1 - داي ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيربدين -2- أون )40 ‎Me 0.16 «pase‏ مول)ء ‎Pd(dppf)CI2‏ )12 مجم) 5 ‎K3PO4‏ )88 مجم 0.40 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je 1.5)dioxane‏ وماء )150 0 ميكرولتر) بالنيتروجين؛ وتغطيته؛ وتسخينه إلى 75 م لمدة ساعتين. بعد أن تم ترشيح الخليط خلال طبقة قصيرة من السلايت؛ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتنقيته بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎Silica gel‏ باستخدام مكون من ‎MeOH‏ )0 إلى 710( في ‎DCM‏ ‏لمنح المركب المذكور في العنوان (69 ‎cane‏ 194( كمادة صلبة لونها أبيض مصفر. ‎H) 3 (m, 1.24 - 1.15 ppm 6 DMSO-d6) MHz, (400 NMR 1H‏ 2.04 - 2.13 ‎(m, 5.17 - 5.08 H) 3 (m, 3.54 - 3.48 H) 2 (m, 3.17 - 3.04 H) 3 (m, 5‏ 2 ‎H)5 (m, 7.49 - 7.33 H) 2 (m, 6.98 - 6.90 H) 1 (m, 6.80 - 6.74 H)‏ 7.59 ‎LCMS H). 1 (b.s., 10.01 - 9.57 H) 1 (m, 7.95 - 7.90 H) 1 (m, 7.63 -‏ ‎(M+H)+ =‏ .413 تم تحضير الأمثلة 482-396 في الجدول 21 باستخدام ظروف ‎Suzuki‏ لإضافة ‎de sane‏ أريل بها استبدال بصورة مناسبة إلى بيريدين ©010/ا0أون بعا استبدال بصورة مناسبة. تم تنفيذ المعالجة الكيميائية التي تلي تفاعل أ6ا500120 حسب الحاجة لإعطاء المركب المذكور في العنوان.
21 ‏الجدول‎ ‏مثال‎ ‎MS ‎30 yo J
M+H ‏البنية الا‎ ) ‏ص سم‎ ( ‏ع‎ ‏ائي‎ ‎5-]2-)2,4-0110010801100(-5- ‏م‎ 0 419.1 ethylsulfonylphenyl]-1,3- N I 396 = dimethylpyridin—-2-one | ‏لا‎ ‎0 ‎5-]2-])4,4- Lo i difluorocyclohexyl)amino]-5- 8 Jr 425.1 1 397 ethylsulfonylphenyl]-1,3-
No dimethylpyridin—-2-one 0 5-]2-)2,4-0110010801100(-5- Og? jog 405.1 methylsulfonylphenyl]-1,3- N | 398
Xx dimethylpyridin—2-one 1: ‏لا‎ ‎Oo ‎5-[2~(cyclopropylmethoxy)-5- °F 378.1 ethylsulfonylphenyl]-3-methoxy— 8 v4 399 1-methylpyridin—2-one 0 No 0
Q
5-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5- | ‏نا‎ i 436.0 | (methylsulfonylmethyl)phenyl]-3- AJ 400 > methoxy—1-methylpyridin—-2-one ° | No lo
5-]2-)4-1805- 0.0 8 WOH hydroxycyclohexyl)oxy-5- 0 392.1 401 methylsulfonylphenyl]-1,3- | 3 dimethylpyridin—2-one ©
N-[4-(2,4—difluorophenoxy)-3—(1- odo 467.1 methyl-5-methylsulfanyl-6— | jog 0 402 0 oxopyridin—3- 8 1
No yl)phenyllethanesulfonamide 3 5-[2-(4-cis—aminocyclohexyl)oxy- og? 0 NH, 391.2 5-methylsulfonylphenyl]-1,3- 0 403 ‏ا‎ > dimethylpyridin-2—one 1 " 5-[2-(4-trans-
Og NH, aminocyclohexyl)oxy—5- 0 391.1 8 404 methylsulfonylphenyl]-1,3- Lh dimethylpyridin—2-one © 1,3—-dimethyl-5-[5-methylsulfonyl- 0 0 5 2-)3,3,3- ‏انرس‎ ‎390.0 405 trifluoropropoxy)phenyl]pyridin—-2- A one 0 5-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5- oo
F
(methylsulfonylmethyl)phenyl]-1- ‏زر‎ ‎450.2 oT 406 (2-hydroxyethyl)-3-methylpyridin— 9
N
2-one 0 1,
5-[5-(ethylsulfonylmethyl)-2- | ‏واه‎ ‎2,2,2~trifluoroethoxy)phenyl]-1- ‎pan | oe | 407 (2-hydroxyethyl)-3-methylpyridin- -
N
2-one 0 1,
Oo 5-[2-(cyclopropylmethylamino)-5- ©
Nv 376.2 | ethylsulfonylphenyl]-1-methyl-3- LF 408 (methylamino)pyridin—2-one HN N~ 0 . 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- “SF 377.2 | ethylsulfonylphenyl]-1-methyl-3- Q Sv 409 (methylamino)pyridin—2-one HN 1 ‏لا‎ ‎N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-[1- oo methyl-5-(methylamino)-6- HN or 450.1 0 410 oxopyridin—3- 8 F
No yl]lphenyllethanesulfonamide A 0 win 5-[5-(ethylsulfonylmethyl)-2- 404.1 | (2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-1,3- ‏أدص‎ 411 dimethylpyridin—2-one | A 0
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-[1- ‏قن‎ ‎HN ‎methyl-5-(methylamino)-6- or 436.0 0 412 oxopyridin—3— 0 F
No yllphenyllmethanesulfonamide ‏ل‎ 0
5-]2-])4,4- ‏فيه‎ 1 / F difluorocyclohexyl)amino]-5- pe) 411.0 H 413 methylsulfonylphenyl]-1,3- | 7 dimethylpyridin—2—one 0
Oo 5-[2—(cyclopropylmethylamino)-5- °F 377.1 ethylsulfonylphenyl]-3-methoxy- NV 414 x 1-methylpyridin—2-one 0 NS 0 0 5-[2-(4,4—difluorocyclohexyl)oxy— 9 OF 412.1 5-methylsulfonylphenyl]-1,3- © 415 > dimethylpyridin—-2-one 1 ‏ل‎ ‎Lo ‎5-[2—(cyclopentylamino)-5- 5 0D 375.2 ethylsulfonylphenyl]-1,3- N 416 > dimethylpyridin—2-one | ‏.لا‎ ‎0 ‎0 57 5-[2—(cyclopentylamino)-5- / J 361.1 methylsulfonylphenyl]-1,3- H 417 > dimethylpyridin—2-one | ‏الي‎ ‎0 ‎3—chloro—1-methyl-5-[5- ‏قن‎ ‎(methylsulfonylmethyl)-2-(2,2,2- F 410.0 gly 418 trifluoroethoxy)phenyl]pyridin—-2- XN F one| Co Y™ 0
0: 0 5-(2-cyclopentyloxy—-5- 2 0 362.1 methylsulfonylphenyl)-1,3- © 419 > dimethylpyridin—-2-one | NJ 60 ‏موه‎ ‎1,3-dimethyl-5-[5-methylsulfonyl- | ° Cs 378.1 2-(oxan—4-yloxy)phenyl]pyridin- Q © 420 2-06 ‏ا‎ ‎0 ‎3—fluoro—1-methyl-5-[5- ‏ين‎ ‎(methylsulfonylmethyl)-2-(2,2,2- F 394.1 0-7 421 trifluoroethoxy)phenyl]pyridin—-2- > F ln one F > 0
Of 5-[2—(cyclopropylmethylamino)-5-| ©
N
347.0 methylsulfonylphenyl]-1,4- Q ١ 7 422 dimethylpyridin—2-one | AN 0 0 5-[2—(cyclopropylmethylamino)-5- °F 361.1 ethylsulfonylphenyl]-1,4- § NV 423 dimethylpyridin—2—one ‏لا‎ ‎0 ‎So ‎N-[4-(1-methyl-6-oxopyridin—-3- NH 375.0 yl)-5-phenylthiophen-2- N \ 424 yllethanesulfonamide
No 0
0.9 1,3—dimethyl-5-[5S—methylsulfonyl- hx LL» 363.1 2—(oxolan-3- N 425
AN ylamino)phenyl]pyridin—2-one ‏لا‎ ‎lo} ‎0.0 ‎1,3-dimethyl-5-[5-methylsulfonyl- | 7 J 364.0 | 2-(oxolan-3-yloxy)phenyl]pyridin— Q 0 426 2-one ne 0 1,3-dimethyl-5-[5- | ‏كيه‎ ‎(methylsulfonylmethyl)-2-(2,2,2- F 390.0 0 427 trifluoroethoxy)phenyl]pyridin—-2- XN F one Ns 0 0: 5-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-| ©
N
361.1 | methylsulfonylphenyl]-1-ethyl-3- ‏ا‎ NN 428 methylpyridin—2-one | " 0 9 5-[2-(2,4—-difluorophenoxy)-5- "8 F 434.0 (methylsulfonylmethyl)phenyl]-1- 0 > 429 = ethyl-3-methylpyridin—-2-one ln ‏اك‎ ‎N-[3-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin— odo
HN OH
3-yl)-4-(4-trans— 421.1 09 430 hydroxycyclohexyl)oxyphenyllethan 8
No esulfonamide 0
N-[3-(1,5-dimethyl-6—oxopyridin— 0:8:0 3-yl)-4-(4-cis— | ™ 01 421.1 ‏الى‎ 431 hydroxycyclohexyl)oxyphenyllethan A
No esulfonamide )
Co
N-[4—(1-methyl-6-oxopyridin—-3- 9 ‏بر‎ ‎5 ‎389.11 yl)-5-(2-methylphenyl)thiophen- ‏ل‎ 432 2-yllethanesulfonamide DR 0
N-[3~(1,5-dimethyl-6-oxopyridin—| © 3-yl)-4-(4-trans— 3 ©. 407.1 0 433 hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]meth oS
No anesulfonamide 0
N-[3-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin— | ‏ميو‎ ‎HN JOH 3-yl)-4-(4-cis- © 407.1 0 434 hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]meth mS
No anesulfonamide 0
N-[5—(2-ethylphenyl)-4(1- ‏م‎ ‎0 ‎NH ‎methyl-6-oxopyridin—3— 5 403.1 NX 435 yl)thiophen—-2- A yllethanesulfonamide 1 8 0.2 1,3-dimethyl-5-[5-methylsulfonyl- | 8 Cs 377.1 2-(oxan-4- Q N 436 ylamino)phenyl]pyridin—2-one Y ‏لا‎
5-[2-(2,4—-difluorophenoxy)-5- C F 424.1 (methylsulfonylmethyl)phenyl]-3- LJ 437 > fluoro—1-methylpyridin—-2-one ‏لا | جح‎ 0 5-[2—(cyclopropylmethylamino)-5- | Oy p methylsulfonylphenyl]-3- N 376.2 NO | 08 (dimethylamino)—1-methylpyridin— © < N
N ~ 2-one| ١ 6
Q
0-5-
N-[3-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin— | ‏ذم‎ . 393.1 3-yl)—-4-(oxan-4- 0 439 yloxy)phenyl]methanesulfonamide DR 0 5-[2-(cyclopropylmethylamino)-5- ~~ ethylsulfonylphenyl]-3- 390.2 NO | ‏ممه‎ ‎(dimethylamino)—1-methylpyridin- | 7 ~N ~ 2-one ' ©
J
. ‏ل‎ 0-5-0
N-[3-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin— | ‏ذم‎ ° 407.1 3-yl)—-4-(oxan-4- NG 441 yloxy)phenyllethanesulfonamide 3 0 9
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3—(5- a ‏ح‎ ‎437.1 methoxy—1-methyl-6-oxopyridin— - 42 > 3-yl)phenyl]methanesulfonamide o | No lo
N difl h odo —[4-(2,4-difluorophenoxy)-3—(5- | T¢ 1 451.1 methoxy—1-methyl-6-oxopyridin— AJ 443
F
3-yl)phenyllethanesulfonamide ° | pA lo
Q
0-5-
N-[3-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin— | HN
Lr 379.0 3-yl)-4-(oxolan-3- 0 444 yloxy)phenyl]methanesulfonamide DR 0
J
N-[3-(1,5-dimethyl-6—oxopyridin— 3°
Lr 393.2 3-yl)-4-(oxolan-3- 0 445 yloxy)phenyllethanesulfonamide 7 0 9 0:=S—
N-[3-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin— | ‏م‎ >. 393.1 3-yl)-4-(oxan-3- ‏"رص‎ | 446
Xx yloxy)phenyl]methanesulfonamide ‏ل‎ ‎0 ‎os ‎N-[4—(4,4—difluorocyclohexylyoxy— | a [4—( ‏ل‎ yl)oxy HN Fe 427.1 | 3—(1,5-dimethyl-6-oxopyridin—-3- 0 0 447 > yl)phenyl]methanesulfonamide | No 0
‏مه‎ ‎N-[3-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin— ١ ‏أ‎ ‎407.1 3-yl)-4-(oxan-3- 3 448 yloxy)phenyllethanesulfonamide | A 0
‏-بوده زاون ماعلا 4,4-011100:0)-4]-لا‎ | 9% 7 441.1 3—(1,5-dimethyl-6-oxopyridin—-3- BO) 449 yl)phenyllethanesulfonamide pA 0 0 5-[2~(cyclopropylmethoxy)-5- °F 362.1 ethylsulfonylphenyl]-1,3— 8 0-7 450 ‏إ‎ ‎dimethylpyridin—2—one 1 ‏لا‎ ‎hl ‎N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(5- | ‘x 437.0 | hydroxy—1-methyl-6-oxopyridin— ‏ب‎ 451 = 3-yl)phenyllethanesulfonamide Ho : - 4~(cyclopropylmethylamino)—-3— aN 348.1] (1,5-dimethyl-6-oxopyridin-3- C NOV | 450 yl)benzenesulfonamide 1 ‏د‎ ‎4~(cyclopropylmethylamino)-3—(1- Hag 334.1 methyl-6-oxopyridin-3— C NOV | 3 yl)benzenesulfonamide 1 ‏د‎
0 5-[2-(2,4—-difluorophenoxy)-5- .» ‏جح‎ ‎420.0 | (methylsulfonylmethyl)phenyl]-1,4- AJ 454 =X dimethylpyridin—2-one SR 0 0 5-[2-(2,4—-difluorophenoxy)-5- ag ‏جح‎ ‎420.1 | (methylsulfonylmethyl)phenyl]-1,3- ‏ب‎ 455 x dimethylpyridin—-2-one | No 0 5-(2-ethoxy-5- Le ethylsulfonylphenyl)-1- © ‏ص‎ ‎339.0 456 (*Hz)methyl-4-methylpyridin-2- ~~ ‏صلا‎ ‎one 0 Io 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- ‏م‎ ‎& ‎ethylsulfonylphenyl]- 1- 365.0 | 457 (*Hz)methyl-4-methylpyridin-2- | ‏ا‎ b 0 To one ‏ميا‎ ‎5-2-5-١ ‏مي‎ ‎2 ‎336.1 ethylsulfonylphenyl)-1,4- 0 458 ‏جح‎ ‎dimethylpyridin—2-one ‏.لا‎ ‎0 ‎0: ‎5-[2-(cyclobutylmethoxy)-5- | & 362.1 methylsulfonylphenyl]-1,3- 8 © 459 dimethylpyridin—2-one ‏لا‎ ‎0
0: 5-[2-(cyclobutylmethoxy)-5- | ¢ 348.1 methylsulfonylphenyl]-1- Q Je 460 methylpyridin—-2-one ‏لا‎ ‎0 ‎Le ‎5-(5-ethylsulfonyl-2- Ry 323.9 methoxyphenyl)-3-hydroxy—-1- 0” 461 = methylpyridin—-2-one HG | ‏.لا‎ ‎0 ‎0: ‎5-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-| ‏ثى‎ ‎347.1 methylsulfonylphenyl]-1,3- Q AV, 462 dimethylpyridin—2-one ‏لا‎ ‎0 ‎N-[4-(2,4—difluorophenoxy)-3-[5- 0d (dimethylamino)—1-methyl-6- or 450.1 0 463 oxopyridin—3- BB F ~ ‏ل‎ ‎yllphenyllmethanesulfonamide ١
N-[4-(2,4—difluorophenoxy)-3-[5- 0d /
HN
(dimethylamino)—-1-methyl-6- or 464.1 0 464 oxopyridin—3- - ~ ‏ل‎ ‎yllphenyllethanesulfonamide \ 0 o 5-[2-(cyclopropylmethylamino)-5- i, 361.1 ethylsulfonylphenyl]-1,3- Q NV 465 dimethylpyridin—2—one | % s)
AL
5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- a 362.1 ethylsulfonylphenyl]-1,4— 8 Sv 466 dimethylpyridin—2-one ‏لا‎ ‎0 ‎0 ‎0-8- ‎N-[3—(5—hydroxy—1-methyl-6- HN 295.0 oxopyridin—3- 467 yl)phenyl]methanesulfonamide 7
HO ~ 0 0. 5-[2-(cyclopropylmethylamino)-5- 0
N
333.1 methylsulfonylphenyl]-1- Q Nv 468 methylpyridin—2—-one | AN 0 ‏ما‎ ‏-/2-6100)-5-(20100الا010161)-3‎ 5 365.1 5-ethylsulfonylphenyl)-1- o> 469 x methylpyridin—-2-one “N | NJ
Io) 9 5-[2—(2.4~difluorophenoxy)-5- “ : 406.0 (methylsulfonylmethyl)phenyl]-1- AJ 470 = methylpyridin—-2-one | No 0
Q
0=5—
HN
N-[3-(1-methyl-6-oxo-5- 385.0 phenylmethoxypyridin—3- AN 471 yl)phenyl]methanesulfonamide 0 1 Ns
: 0-5-0
N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3— | yy F 435.1 (1,5-dimethyl-6—oxopyridin—3- AJ 472 3 yl)phenyllethanesulfonamide 3 6 . 2 5-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-| ‏ل‎ ‎347.1 ethylsulfonylphenyl]-1- NV 473
IAN methylpyridin—2-one | ‏لا‎ ‎0 ‎5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- | ‏كيه‎ ‎p ‎methylsulfonylphenyl]-3- 0 377.1 ‏ب‎ 474 (dimethylamino)-1-methylpyridin— | A ‏يم‎ ~ 2-one lo
Q
FE —S=0 5-[4—-fluoro—2-methoxy—-5- 326.0 | (methylsulfonylmethyl)phenyl]-1- ~0 475 methylpyridin—-2-one 3 0 0: 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- | © 0 348.1 methylsulfonylphenyl]-1,3- Q Av, 476 dimethylpyridin—-2-one | NJ 0
Od 5-[2-(cyclopropylmethoxy)-5- | © 0 348.1 methylsulfonylphenyl]-1,4- Q Av, 477 dimethylpyridin—-2-one | NJ 0 9
A Ta 0=S—
N-[6-[3 0 (methanesulfonamido)phenyl]-4- 337.0 478 methyl-3-oxopyrazin—2- NT
LN yllacetamide NN 7
Ao ©
J
0-5-0
N-[3-(1,4-dimethyl-6- HN 308.0 oxopyridazin—-3- 479 yl)phenyllethanesulfonamide 1 0 odo
N-[3-(1,5-dimethyl-6- HN 308.0 oxopyridazin—-3- 480 yl)phenyllethanesulfonamide | 1 0 0 0-5-
N-[5-[3- HN (methanesulfonamido)phenyl]-1- 350.0 481 methyl-2-oxopyridin—3— | A
HN Ns yl]Jpropanamide Ao 0
‎N-[5-[3- 0=9=‏ ‎HN‏ ‎(methanesulfonamido)phenyl]-1-‏ ‏482 336.0 ‎methyl-2-oxopyridin—3— | >‏ ‎N ~‏ ‎yllacetamide HN‏ ‎Ao ©‏ مثال 483: 1-سيكلو بيوتيل-5-[2-(سيكلو ‎dg‏ ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-3- ميثيل بيريدين 00106/ا2-0- أون ‎1-cyclobutyl-5-[2—(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-3-‏ ‎methylpyridin—-2-one‏ ‏5 الخطوة 1: 1-سيكلو بيوتيل-3- ميثيل بيريدين ‎agm1-pyridine‏ كلوريد ‎1—cyclobutyl-3-methylpyridin—1-ium chloride‏ ‎A‏ ‎Ph‏ ‏تمت إضافة سيكلو بيوتيل أمين )2.3 جم؛ 32 مللي مول) إلى 1-(4,2 - داي نيترو فينيل)-3- ميثيل بيريدينيوم كلوريد ‎J.) 1-(2,4-dinitrophenyl)-3-methylpyridinium chloride‏ ‎(Org.
Chem. 1997, 62, 729-33 0‏ )8.0 جم 1 مللي مول) في ١-بيوتانول‏ )120 ‎(Je‏ ‏عند 20 وتم ارتجاع المحلول ذو اللون الأحمر الداكن طوال الليل. التركيز في ظل وسط مفرغ ترك وحدة بنائية تمت معالجتها بالماء )20 ‎(Je‏ وتمت إزالة ناتج الترسيب بواسطة الترشيح؛ وتم تكرار العملية مرتين. تم جعل الطور المائي المدمج قاعدي باستخدام الأمونيا المركزة (2 مل) وغسله مرتين باستخدام 10/6. تبخير الماء أعطى المركب المذكور في العنوان (3.2 جم؛ 270( كزبيت بني. ‎M+ 148 :LCMS‏ الخطوة 2: 1-سيكلو بيوتيل-3- ميثيل بيريدين -2- أون ‎-cyclobutyl-3—-methylpyridin—2-one‏ 1
‎ro‏ ‏تم تبريد محلول تم تقليبه من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 )2.8 جم؛ 18.9 مللي ‎(Use‏ في الماء (30 ‎(Je‏ إلى 5 م وتمت إضافة ‎G(CN)Fe3K‏ في الماء (30 مل) قطرة قطرة على مدار 1 ساعة. بعد ذلك تمت إضافة ‎KOH‏ )16.7 جم؛ 298.6 مللي مول) في الماء )5 مل) وتولوين ‎toluene‏ )30 مل)؛ وتم تسخين الخليط عند 40 م لمدة 30 دقيقة. تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎DCM‏ تم غسل الطبقات العضوية المدمجة ‎colally‏ محلول ملحي وتجفيفها فوق ‎(Na2804‏ وترشيحها وتركيزها. كروماتوجراف جل السيليكا ‎(DCM) Silica gel‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان )1.9 جم؛ £62( كزيت أصفر. ‎+(M+H) 164 :LCMS‏ 0 الخطوة 3: 5- برومو -1-سيكلو بيوتيل-3- ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-bromo—1-cyclobutyl-3-methylpyridin-2-one‏ ‎Br‏ ‏نا ] تم تقليب المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1.5(3 جم؛ 9.2 مللي مول) في حمض أسيتيك ‎(Je 30) acetic acid‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق. تم بعد ذلك إضافة بروم )1.51 5 جم؛ 9.5 ‎Me‏ مول) ببطء؛ وبعد حوالي ساعتين؛ تم تخفيف الخليط بالماء واستخلاصه باستخدام ‎.DCM‏ تم غسل المحلول العضوي بالماء؛ محلول ملحي وتجفيفه فوق 0182504؛ وترشيحه وتركيزه وتنقيته بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎(DCM) Silica gel‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان )2.0 جم؛ 782) كزيت أصفر. 01/5ا: 242( 244 ‎+(M+H)‏ ‏الخطوة 4: 1-سيكلو بيوتيل-5-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-3- 0 ميثيل بيريدين -2- أون
‎RV‏ ‎wo‏ ‏0 ‎x‏ ‎N‏ ‎ro‏ ‏تم تطهير المركب المذكور في العنوان من الخطوة 4 )27 مجم؛ 0.11 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 90( الخطوة 1 مجم 0.13 ‎K2CO3 «(dso Me‏ )46 ‎cana‏ 0.33 مللي ‎Pd(dppf)2CI2 5 (se‏ )8 مجم؛ 0.011 مللي مول) في ‎(de 2( DMF‏ ب 82 وتسخينه بالميكروويف عند 100 م. بعد ساعتين؛ تم تركيز الخليط في ظل وسط مفرغ وتمت ‎DCM dil)‏ الذ تم غسله بالماء؛ محلول ملحي وتجفيفه فوق 82504ل8. تمت التنقية بواسطة ‎TLC‏ التحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان )25 ‎cana‏ 758) في شكل مادة صلبة. ‎(d, 7.79 2H), (m, 7.85-7.81 6 MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 1.6 ‎Hz,‏ ‎(d, 3.94 1H), (m, 5.27-5.23 1H), Hz, 8.4 = J (d, 7.02 1H), (s, 7.47 1H),‏ ‎2H), (m, 2.32-2.24 2H), (m, 2.57-2.50 3H), (s, 3.07 2H), Hz, 8.0=J 10‏ ‎2H), (m, 0.70-0.65 1H), (m, 1.31-1.25 2H), (m, 1.93-1.84 3H), (s, 2.21‏ ‎(M+H)+ 388 LCMS: 2H). (m, 0.40-0.36‏ المثال 484: ‎N‏ -[3-(1-سيكلو بيوتيل-5- ميثيل -6- أوكسو بيربدين -3- يل) -4-(4,2 - داي فلورو فينوكسي) فينيل] ميثان سولفوناميد ‎N-[3—(1-cyclobutyl-5-methyl-6-oxopyridin-3-yl)-4-(2,4- 5‏ : ‎difluorophenoxy)phenyljmethanesulfonamide‏ ‎F F 1‏ ‎Uw‏ ‎do‏ ‏0 ‎x‏ ‎on‏ ‏7 0
تم تفاعل المركب المذكور في العنوان وفقا للمثال 483 الخطوة 3 )27 مجم؛ 0.11 مللي مول)؛ ‎4,2)-4]-N‏ - داي فلورو فينوكسي)-3-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد (55 مجم؛ 0.3 مللي مول)؛ 03م (46 ‎cans‏ 0.33 مللي مول) 5 ‎Pd(dppf)2CI2‏ )8 مجم؛ 0.011 مللي مول) في ‎(de 2) DMF‏ وتنقيته بطريقة مشابهة للمثال 483( الخطوة 4 لإعطاء المركب المذكور في العنوان )16 مجم؛ 732( في شكل مادة صلبة. ‎(m, 7.26-7.27 1H), (s, 7.42 1H), (s, 7.65 6 MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎=J(d, 6.83 2H), (m, 6.97-6.89 1H), Hz, 2.8 8.8, = J (dd, 7.13 1H),‏ 9.2 ‎(m, 2.53-2.46 3H), (s, 3.04 1H), 5.09-5.18(m, 1H), (s, 6.54 2H), Hz,‏ ‎LCMS: 2H). (m, 1.87-1.81 3H), (s, 2.16 2H), (m, 2.23-2.18 2H), 0‏ 461 ‎(MH)‏ ‏المثال 485: 1- بنزيل -5-[2- (سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-3- ميثيل بيريدين 01010©6/ا2-0- أون ‎1-benzyl-5-[2—-(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-3-‏ ‎methylpyridin—2-one 15‏ يي ا 0 م2 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثتال 483؛ الخطوات 4-1 باستثناء أنه تم استبدال بنزيل أمين ‎benzylamine‏ بسيكلو بيوتيل أمين في الخطوة 1. ‎(d, 7.62 1H), (s, 7.79 6 MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 2.8 ‎1H), Hz,‏ ‎(d, 6.98 2H), (m, 7.29-7.32 4H), (m, 7.34-7.38 1H), (m, 7.49-7.51 0‏ ل = ‎3H), (s, 2.22 3H), (s, 3.04 2H), (m, 3.89-3.94 2H), (s, 5.20 1H), Hz, 8.8‏
‎LCMS: 2H). (m, 0.28-0.34 2H), (m, 0.58-0.62 1H), (m, 1.13-8‏ 424 ‎(M-+Hy+‏ ‏المثال 486: 3,1 - داي ميثيل -5-(2- ميثيل -5- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -1- بنزو فيوران -7- يل) بيريدين -2- أون ‎1,3-dimethyl-5-(2-methyl-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro—1-benzofuran- 5‏ ‎7-yl)pyridin-2-one‏ ‏الخطوة 1: 2- ميثيل -5- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -1-بنزو فيوران ‎2-methyl-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro—1-benzofuran‏ ‎o)‏ ‎iO‏ ‏1< ‏0 ‏0 تتم تسليط إشعاع على خليط من 5- برومو -2- ‎die‏ -3,2- داي هيدرو -1-بنزو فيوران ‎con 1.0)‏ 4.72 مللي ‎cane 730) Na2CH3SO (Use‏ 7.08 مللي ‎«(dss‏ ا-برولين (110 مجم؛ 0.94 مللي ‎K2CO3 (Usa‏ )120 مجم 0.94 مللي ‎Cul (Use‏ )89 مجم 0.47 مللي مول) في ‎DMSO‏ )10 مل) عند 140 درجة مئوية لمدة ساعتين تحت الموجات الدقيقة. تم استخلاص الخليط باستخدام 10/6 )2 ‎X‏ 30 مل). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي )30 ‎(Je‏ وتجفيفها فوق 8182504؛ وترشيحها وتركيزها لإعطاء المنتج الخام تمت تنقيتها بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎PEJEA) Silica gel‏ = 1/2( لإعطاء المركب المذكور في العنوان (500 ‎cane‏ 50 7). ‎H), 1 (m, 6.86-6.82 H), 2 (m, 7.71-7.70 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎(m, 2.89-2.83 H), 3 (s, 3.02 H), 1 (m, 3.41-3.35 H), 1 (m, 5.08-5.03‏ 1 ‎H). 3 Hz, 6.4 =J (d, 1.56 H), 0‏ الخطوة 2: 7- برومو -2- ميثيل -5- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -1-بنزو فيوران
0 ‎11_O‏ ‏ص ‏7ل ‎Br‏ ‏إلى خليط من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )300 مجم؛ 1.42 مللي مول) في ‎(Je 10) DCM‏ تمت إضافة ‎Fe‏ )159 مجم؛ 2.84 مللي مول) 5 ‎Br2‏ (454 مجم؛ 2.54 مللي مول) في جزءٍ واحد تحت ‎N2‏ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 ساعة. تم غسل خليط التفاعل ب 8182503 مائي مشبع )200 ‎(Je‏ واستخلاصه باستخدام ‎DCM‏ (30 ملي لتر ‎٠ (2 X‏ تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي )20 ملي لتر ‎X‏ 2( وتجفيفه باستخدام 182504 غير مائي» وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎Silica gel‏ (/ع/ع = 1/3( لإعطاء المركب المذكور في العنوان (300 مجم 73 0 كمادة صلبة صفراء . ‎(d, 7.90 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 0‏ ل = 1.6 ‎H), 1 Hz,‏ 7.64 ,0) ل - 1.6 ‎H), 1 (m, 3.01-2.95 H), 1 (m, 3.53-3.47 H), 1 (m, 5.20-5.14 H), 1 Hz,‏ ‎(M+1) 291.0 LCMS: H). 3 Hz, 6.4 = J (d, 1.56 H), 3 (s, 3.04‏ +¢ .293.0 الخطوة 3: 3,1 - داي ميثيل -5-(2- ميثيل -5- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -1- بنزو فيوران -7- يل) بيريدين -2- أون ‎1,3-dimethyl-5-(2-methyl-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro—1-benzofuran- 5‏ ‎7-yl)pyridin-2-one‏ ‏0 9 8 \ 0 ‎x‏ ‎No‏ ‏0 ‏تم تقليب محلول من المركب المذكور في العنوان في الخطوة 2 )300 ‎cone‏ 1.03 مللي مول)؛ 1 - داي ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل)
بيربدين -2- أون )309 مجم؛ 1.24 ‎Pd(dppf)CI2 (dsc Ae‏ )76 مجم 0.103 مللي مول)» 8182003 )328 مجم؛ 3.09 مللي مول) في دايوكسان ‎8)dioxane‏ مل) و 120 )1 ‎(Je‏ عند 80 درجة مثوية تحت ‎N2‏ لمدة 16 ساعة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض لإعطاء وحدة بنائية تمت تتقيتها بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎Silica gel‏ ‎PEJEA) 5‏ = 2/1( لإعطاء المركب المذكور في العنوان )60.0 مجم 18 7( كمادة صلبة صفراء. ‎H), 1 (s, 7.76 H), 1 (s, 8.02 6 400MHz) (DMSO-d6, NMR 1H‏ 7.74 ,5) 1 ‎H), 1 (m, 3.49-3.42 H), 3 (s, 3.51 H), 1 (m, 5.15-5.13 H), 1 (s, H),7.66‏ ‎3Hz, 5.2=J(d, 1.44 H), 3 (s, 2.07 H), 1 (m, 2.94-2.88 H), 3 (s, 3.19‏ ‎(M+1) 334.1 LCMS: H). 0‏ .+ المثال 487: 4-[5- (إيثيل سلفونيل ميثيل)-2-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي) فينيل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون -2-[الا2,2,2-111110106100/(016)-2 - (الا11 06 ا61/151|1007)-5]-4 ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‏15 الخطوة 1: ميثيل 3- برومو -4-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)بنزوات ‎methyl 3-bromo-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoate‏ 0 1 0 ليع ‎Br‏ ‏إلى محلول من ميثيل 3- برومو -4- فلورو بنزوات )100 ‎cane‏ 0.43 مللي مول) في ‎DMF‏ ‏تمت إضافة 2,2,2- تراي فلورو إيثانول )52 مجم؛ 0.52 ‎K2CO3 (Js Ae‏ )119 مجم 0 0.86 مللي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند 60 درجة مئوية لمدة ساعتين. تم تبريد الخليط وتمت إضافة الماء (50 مل). تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام 10/6 (30 ملي لتر ‎x‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بالماء (30 ملي لتر ‎X‏ 3(¢ محلول ملحي )30 ‎(de‏ وتجفيفها
فوق 1182504 غير مائي» وترشيحها وتركيزها وتنقيتها بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE :EA) Silica gel‏ = 20: 1) لمنح المركب 3 )95 مجم؛ 88 7( في شكل مادة صلبة. ‎- ‏1ل‎ (dd, 8.00 H), 1 Hz, 2.0 = ‏ل‎ (d, 8.29 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H ‎8.0=J(q, 4.48 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 6.93 H), 1 Hz, 2.0 = J2 Hz, 8.4 ‎(M+1)+ 313.0 LCMS: H). 3 (s, 3.92 H), 2 Hz, 5 ‏الخطوة 2: [3- برومو -4-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي) فينيل]ميثانول‎ ‏[الا01061010267/(01180ل2,2,2-1111)-3-510110-4]‎ 008180١
OH
‏ليع‎ <٠
Br ‏إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )2.00 جم؛ 5.85 مللي مول) في ‎(Je 20.0) THF 0‏ تمت إضافة ‎4LIAIH‏ )0.18 جم؛ 4.68 مللي مول) في عدة أجزاء عند - ‏0 درجة مثوية. تم الحفاظ على الخليط عند -40 درجة مئوبة والتقليب لمدة 45 دقيقة. تم إخماد ‏التفاعل بالماء (0.2 ‎NaOH 715 «(de‏ مائي )0.2 مل) والماء الإضافي (0.6 مل). تم تقليب ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة. تم بعد ذلك تجفيفه فوق 182504 وترشيحه. تم ‏تركيز ناتج الترشيح وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE: ) Silica gel‏ ‎:5=EA 5‏ 3~1: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )1.62 ‎cpa‏ 789) في شكل مادة ‎7.31-7.28 H), 1 Hz, 2.0 = ‏ل‎ (d, 7.55 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H ‎2(s, 4.44 H),2Hz, 8.8=J(q,4.83H),1Hz, 8.4 - ‏,)ل‎ 7.19 H), 1 (m, ‎H). ‎2-bromo— ‏الخطوة 3: 2- برومو -4-(كلورو ميثيل)-1-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)بنزين‎ 0 ‎4-(chloromethyl)-1-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene
‎cl‏ ‏مومع ‎Br‏ ‏تم تبريد محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 )300 مجم؛ 1.05 مللي مول) في ‎(Je 10) DCM‏ إلى 0 م ومعالجته باستخدام تراي إيثيل أمين (91 ‎cone‏ 1.15 مللي ‎(Use‏ ‏وكلوريد ميثان سلفونيل ‎(ae 142)methanesulfonyl chloride‏ 1.25 مللي مول). تمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب طوال الليل. تم بعد ذلك تخفيفه باستخدام 10( ‏مشبع‎ NaHCO3 (Je 10) ‏مل) وغسله ب 1 مولار من حمض هيد روكلوريك‎ 10( DCM ‏مل). تم تجفيف الطور العضوي فوق 82504ل؛ وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت‎ ‏لمنح المركب المذكور في‎ Silica gel ‏تنقية المتبقي الخام بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا‎ ‏العنوان (260 مجم 782) في شكل مادة صلبة.‎ - ‏1ل‎ (dd, 7.32 H), 1 Hz, 2.0 = ‏ل‎ (d, 7.63 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 0 4.42 H), 2 (s, 4.53 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 6.92 H), 1 Hz, 2.0 = J2 Hz, 8.4
H) 22, 8.0 - ‏ل‎ (a, ‏الخطوة 14 2- برومو -4-(إيثيل سولفائيل ميثيل)-1-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)بنزين‎ 2-bromo-4-(ethylsulfanylmethyl)-1-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene سر 58 للم ‎Br 15‏ إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 3 )2.00 جم؛ 6.59 مللي مول) في ‎(Je 200) DCM‏ تمت إضافة ‎TEA‏ (1 جم؛ 9.89 مللي مول)؛ ‎Nal‏ (898 مجم؛ 5.99 مللي ‎EtSH 5 (Use‏ )613 مجم؛ 9.89 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 30 م لمدة 4 ساعات. تم صبٌ التفاعل في الماء )10 ‎(de‏ واستخلاصه باستخدام 10/86 (10 ملي لتر ‎x‏ 3). تم غسل ‏20 الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي (30 مل) وتجفيفها فوق 182504 غير ‎le‏ ‏وترشيحها. تمت إزالة المذيبات تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف
جل السيليكا ‎:1=PE: EA) Silica gel‏ 3-0: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )2.1 جم؛ 796.8( في شكل مادة صلبة. - ‏1ل‎ (dd, 7.24 H), 1 Hz, 2.0 = ‏ل‎ (d, 7.55 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 8.0 - ‏,و) ل‎ 4.42 H), 1 Hz, 8.4 = J (d, 6.89 H), 1 Hz, 2.0 = J2 Hz, 8.4 3H). (m, 1.26-1.22 2H), (m, 2.47-2.41 H), 2 (s, 3.66 H), 2 Hz, 5 ‏الخطوة 5: 2- برومو -4-(إيثيل سلفونيل ميثيل)-1-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)بنزين‎ 2-bromo-4-(ethylsulfonylmethyl)-1-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene an ‏وحص‎ ‎ood 8
Br إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 4 )2.10 جم؛ 6.38 مللي مول) في ‎(Je 210) 0010 0‏ تمت إضافة ‎(Use (Ak 25.53 can 4.41) MCPBA‏ في عدة أجزاء. تم تقليب الخليط عند 25 درجة ‎Lge‏ لمدة 12 ساعة. تم صب التفاعل في 3 ماثي مشبع ‎(de 100)‏ واستخلاصه باستخدام ‎DCM‏ )80 ملي لتر ‎x‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية ‏المدمجة ب 1811003 مشبع )100 ملي لتر ‎x‏ 2) ومحلول ملحي )100 ‎(Je‏ وتجفيفها فوق ‏4 غير مائي»؛ وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎:1=PE: EA) Silica gel‏ 2-0: 1) لإعطاء المركب المذكور في ‏العنوان (2.10 ‎pa‏ 791) في شكل مادة صلبة. ‎- ‏1ل‎ (dd, 7.37 H), 1 Hz, 2.0 = ‏ل‎ (d, 7.64 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H ‎8.0=J(q, 4.43 H),1Hz, 8.4=J(d, 6.95H),1Hz, 2.4 - 22 Hz, 8.4 ‎3Hz, 7.6 - ‏ل‎ (t, 1.39 H), 2 Hz, 7.6 = J (9, 2.91 H), 2 (s, 4.15 H), 2 Hz,
H). 0 ‏الخطوة 16 4-[5-(إيثيل سلفونيل ميثيل)-2-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي) فينيل]-2- ميثيل ‏أيزو كيونولين -1- أون
-2-[الا2,2,2-111110106100/(016)-2 - (الا11 06 ا61/151|1007)-5]-4 ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‏2 ‎PN‏ ‏7 0 دوع ‎x‏ ‎CL‏ ‏0 ‏تمت إزالة الغاز من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 5 )200 مجم؛ 0.58 مللي مول)؛ 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو
كينولين -1- أون
2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoquinolin—1-
‎‘ade 197) one‏ 0.69 مللي مول)؛ ‎4Pd(PPh3)‏ )(67 مجم 8.0 ميكرومول)
‎ane 184) Na2CO3 4‏ 1.74 مللي مول) في دايوكسان ‎(Je G)dioxane‏ وماء )6 قطرات) وبعد ذلك تم تسخينه إلى 70 م لمدة 18 ساعة تحت ‎N2‏ تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط
‏منخفض وتمت تنفية ‎(ial‏ بواسطة عمود كروماتوجراف ‎=PE: EA)‏ 5 : 1 ب 1 : 1 ( يلي ذلك
‎HPLC‏ تحضيري التنقية لمنح المركب المذكور في العنوان (164.44 ‎cane‏ 767) كمادة صلبة
‏لونها أبيض مصفر.
‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.40 (d, J - 2.4 2, 1H),7.22(d,J=8.0,1H),7.07(J=8.0,2 15
‎H), 4.30 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 2.98 (q, J =
‎7.6 Hz, 2 H), 1.43 ) J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 440.0 (M+1)+
‏المثال 488: 2- ميثيل -4-[5- (ميثيل سلفونيل ميثيل)-2-(2,2,2- تراي فلورو إيتوكسي)
‏فينيل] أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-[5—(methylsulfonylmethyl)-2-(2,2,2- 0‏
‎trifluoroethoxy)phenyl]isoquinolin—1-one
الخطوة 1: 2- برومو -4-(ميثيل سولفائيل ميثيل)-1-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)بنزين ‎2-bromo-4-(methylsulfanylmethyl)-1-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene‏ 4 mold
Br ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 487 الخطوة 4 بواسطة استبدال‎ .methanethiol for ethanethiol Js ‏ميثان ثيول بإيثان‎ 5 - ‏1ل‎ (dd, 7.25 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.56 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
H), 2 (m, 4.44-4.35 H), 1 (m, 6.93-6.90 H), 1 Hz, 2.0 = J2 Hz, 8.4
H). 3 (s, 2.02 H), 2 (s, 3.63 2- ‏الخطوة 12 2- برومو -4-(ميثيل سلفونيل ميثيل)-1-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)بنزين‎ bromo-4-(methylsulfonylmethyl)-1-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene 0 ‏يج‎ ‎eer 5
Br ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 487 الخطوة 5؛ بواسطة استبدال‎ - ‏برومو -4- (ميثيل سولفانيل ميثيل)1-7-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)بنزين ل 2- برومو‎ -2 ‏4-(إيثيل سولفائيل ميثيل)-1-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)بنزين.‎ - ‏1ل‎ (dd, 7.38 H), 1 Hz, 2.0 = ‏ل‎ (d, 7.65 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 11 5 2 Hz, 8.0=J(q,4.43H), 1 (m, 7.12-7.06 H), 1 Hz, 2.4 = J2 Hz, 8.4
H). 3 (s, 2.82 H), 2 (s, 4.19 H), ‏الخطوة 3: 2- ميثيل -4-[5-(ميثيل سلفونيل ميثيل)-2-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي) فينيل]‎ ‏أيزو كينولين -1- أون‎
‎2-methyl-4-[5-(methylsulfonylmethyl)-2-(2,2,2-‏ ‎trifluoroethoxy)phenyl]isoquinolin—1-one‏ ‏/ ‎Pp‏ ‏7 ل ومع ‎x‏ ‏بابل ‏0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 487 الخطوة 6< بواسطة استبدال 2- برومو -4-(ميثيل سلفونيل ميثيل)-1-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)بنزين ‎2-bromo—‏ ‎4-(methylsulfonylmethyl)-1-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene‏ ل 2- برومو -4- (إيثيل سلفونيل ميثيل)-1-(2,2,2- تراي فلورو إيثوكسي)بنزين -2-01000-4 ‎.(ethylsulfonylmethyl)-1-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene‏ ‎(m, 7.60-7.49 H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 8.52 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎(m, 7.08-7.06 H), 1 8.0,=J (d, 7.22 H), 1 Hz, 2.0 = J (d, 7.41 H), 3 0‏ 2 ‎LCMS: H). 3 (s, 2.87 H), 3 (s, 3.67 H), 4 (m, 4.33-4.27 H),‏ 426.0 ‎(M+1)+‏ ‏المثال 489: 3,1 - ‎gla‏ ميثيل -5-(7- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو دايوكسين-5- يل) بيريدين -2- أون ‎1,3~dimethyl-5-(7-methylsulfonyl-2,3~‏ ‎dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)pyridin-2-one 5‏ ني 1 ~ ( 0 > ‎No‏ 0
تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 486؛ بواسطة استبدال 6- برومو -3,2- داي هيدرو -1 4-بنزو دايوكسين ل 5- برومو -2- ميثيل -3,2- داي هيدرو -1- بنزو فيوران في الخطوة 1. ‎(d, 7.44 H), 2 (m, 7.51 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 2.4 ‎H), 1 Hz,‏ ‎H), 3 (s, 3.08 H), 3 (s, 3.68 H), 4 (m, 4.38 H), 1 Hz, 2.4 =J (d, 7.42 5‏ ‎(M+1)+ 336.0 LCMS: 3H). (s, 2.24‏ المثال 490: ‎N‏ -[2- إيثيل -8-(2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) -4,3- داي هيدرو -12)-كرومين-6- يل] ميثان سولفوناميد ‎N-[2-ethyl-8—(2-methyl-1-oxoisoquinolin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-‏ ‎chromen-6-yl]methanesulfonamide 10‏ الخطوة 1: 4,3- داي هيدرو -12١-كرومين-2-‏ يل ميثانول ‎3,4=dihydro—2H-‏ ‎chromen-2-ylmethanol‏ ‎LT‏ 0 تم وضع خليط من حمض 4- أوكسو كرومين-2- كربو كسيلي (0. 20 جم « 105 مللي مول) و0/0© )3.0 جم؛ وزن/وزن = 710) في ‎(Je 200) ACOH‏ في جهاز هدرجة ‎Parr‏ تحت 2 )50 رطل لكل بوصة) والتقليب لمدة 25 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم بعد ذلك ترشيحه وتركيزه. تم تعليق المتبقي في الماء )300 مل)؛ تم تقليبه لمدة 10 دقائق؛ وترشيحه وتجفيفه لإعطاء ‎aan‏ 3 - داي هيدرو -12١-كرومين‏ -2- كريوكسيلي (5. 13 ‎‘a>‏ 172( في شكل مادة صلبة. تمت إضافة ‎3BH‏ (57 مل 114 ملي ‎«Use‏ 2.0 مولار في ‎(THF‏ ببطء إلى 0 محلول من هذا الحمض الكريوكسيلي في ‎THF‏ )120 مل) عند 0 م. تم بعد ذلك تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 5 ساعات عند درجة الحرارة هذه. تمت إضافة ‎«Je 30) 1120 [THF‏ 1: 1) قطرة قطرة بينما تم الحفاظ على درجة الحرارة بين 5-0 درجة مئوية والتقليب لمدة 20 دقيقة. تمت إضافة ‎K2CO3‏ )26.0 جم؛ 189 ‎Ale‏ مول) وتم تقليب
التفاعل بقوة لمدة 30 دقيقة. تم فصل طبقة ‎THF‏ وتركيزها لإعطاء المركب المذكور في العنوان
‎«aa 11.0)‏ 489( كزبت بني.
‎2H), (m, 6.86-6.81 2H), (m, 7.10-7.03 6 CDCI3): MHz, (400 NMR 1H
‎2.80-2.73 1H), (m, 2.92-2.84 2H), (m, 3.85-3.68 1H), (m, 4.14-4.08
‎(M+1)+ 165 LCMS: 1H). (m, 1.90-1.79 1H), (m, 1.98-1.92 1H), (m, 5
‏الخطوة 2: 4,3- داي هيدرو -12١-كرومين-2-‏ يل ميثيل تراي فلورو ميثان سلفونات
‎3,4-dihydro—2H-chromen-2-ylmethyl trifluoromethanesulfonate
‏تمت إضافة تراي فلورو ميثان سلفونيك أنهيدريد )19.6 جم؛ 69.5 مللي مول) في ‎DCM‏ )15 10 مل) إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 (9.50 جم؛ 57.9 مللي مول)
‏في ‎(Je 100) DCM‏ وبيربدين ‎Ale 139 oa 11.0)pyridine‏ مول) تم تبريده إلى -5م. تم
‏تقليب التفاعل بعد ذلك عند 0 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة الماء )150 مل) وتم
‏استخلاص التفاعل باستخدام ‎DCM‏ (150 مل). تم غسل الطبقة العضوية ب 1 مولار من ‎HCI‏
‏)180 مل)؛ ماء (100 مل)؛ ومحلول ‎NaHCO3‏ مائي )100 مل). تم تجفيف الطور العضوي فوق 1182504 وترشيحه وتركيزه لإعطاء المركب المذكور في العنوان (13.5 ‎cpa‏ 779) كزيت
‏بلون بني شاحب.
‎2H), (m, 6.90-6.83 2H), (m, 7.12-7.04 6 CDCI3): MHz, (400 NMR 1H
‎2.09-2.03 2H), (m, 2.96-2.79 1H), (m, 4.36-4.31 2H), (m, 4.66-4.61
‎NH4)+ (M+ 314 LCMS: 1H). (m, 1.95-1.84 1H), (m, 2-ethyl-3,4-dihydro—2H- نيمورك-١12- ‏الخطوة 3: 2- إيثيل -4,3- داي هيدرو‎ 0
‎chromene
‏رامل
تمت إضافة ‎MeMgBr‏ )45.6 ملء 137 ملي مول ‎AM3‏ ايثر) إلى خليط من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 )13.5 ‎‘a>‏ 45.6 مللي مول) و ‎S2CuBr-Me‏ (61. 1 جم 4 مللي ‎(Use‏ في ‎(de 150) THF‏ عند -5 م. تم تقليب التفاعلات عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم بعد ذلك صبه على محلول من ‎1111460١‏ )55 جم؛ 1.04 مول) في الماء )200 مل) واستخلاصه باستخدام ‎x 3) DCM‏ 150 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎«Na2S04‏ ‏وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض لإعطاء المركب المذكور في العنوان )6.66 جم 790) كزيت بني. ‎2H), (m, 6.82-6.78 2H), (m, 7.09-7.02 6 CDCI3): MHz, (400 NMR 1H‏ ‎1H), (m, 2.02-1.96 2H), (m, 2.84-2.72 1H), (m, 3.93-3.87‏ 1.81-1.61 ‎3H). Hz, 7.2 = J (t, 1.04 3H), (m, 0‏ الخطوة 4: 2- إيثيل -6-نيترو-4,3- داي هيدرو -12'١-كرومين‏ و2- إيثيل -8-نيترو -4,3- داي هيدرو -12١-كرومين‏ ‎2-ethyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-chromene and 2-ethyl-8-nitro-3,4-‏ ‎dihydro—2H-chromene‏ ‎LIC NO,‏ ‎“Vo LI‏ ‎NO, 0 15‏ تمت إضافة المركب المذكور في العنوان من الخطوة 3 (1.0 ‎can‏ 6.17 مللي ‎(se‏ إلى ‎3HNO‏ )5 مل» 168-65) عند 0م وتمت تدفئته إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة ساعة واحدة. تم صبه بعد ذلك على خليط ماء مثلج وتم استخلاصه باستخدام ‎(Je 50) EtOAC‏ وتجفيفه فوق 182504 وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي بواسطة عمود 0 كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE/EA) Silica gel‏ 100: 1 إلى 50: 1) لإعطاء خليط من المركبات المذكورة في العنوان (600 مجم) الذي تم استخدامه في الخطوة التالية. الخطوة 5: لا -(2- إيثيل -4,3- داي هيدرو -12١-كرومين-6-‏ يل) ميثان سولفوناميد ‎N=‏ ‎(2-ethyl-3,4-dihydro-2H-chromen—-6-yl)methanesulfonamide‏
‎N‏ ‎Sess:‏ ‏00 ‏0 ‏تمت إضافة خليط من المركبات المذكورة في العنوان من الخطوة 4 (600 مجم) تم تعليقه في ‎(Je 6) MeOH‏ ومحلول ‎NHAC‏ مشبع (2 مل). ‎Fe‏ )810 مجم؛ 14.5 مللي مول) وتم تسخين الخليط إلى 85 درجة ‎digi‏ لمدة 2.5 ساعة. تم بعد ذلك ترشيحه واستخلاصه باستخدام ‎ETOAC 5‏ تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها تحت ضغط منخفض لإعطاء خليط خام من 2- إيثيل -4,3- داي هيدرو -12'!-كرومين-6- أمين و2- ‎di)‏ -4,3- داي هيدرو ‎—H2-‏ ‏كرومين-8-أمين. تمت إذابة هذا الخليط في ‎(Je 0.8( TEA 5 (Ue 10) DCM‏ وتمت إضافة كلوريد ميثان سلفونيل ‎400)methanesulfonyl chloride‏ مجم 3.50 مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم بعد ذلك استخلاصه باستخدام ‎DCM‏ ‏0 (45 ملي لتر ‎(2X‏ وتجفيفه فوق ‎(NA2SO4‏ وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض وتنقيته بواسطة عمود كروماتوجراف ‎PE/EA)‏ 50 . 1 إلى 20: 1 إلى 0 1 : 1 ( لإعطاء المركب المذكور في العنوان (190 مجم؛ 712 على ثلاث خطوات) كمادة صلبة صفراء . ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 6.99-6.80 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz,‏ ‎1H), 6.16 (s, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.83-2.76 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 1.81-1.64 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 5‏ 2.04-1.97 ‎(M+ NH4)+‏ 273 الخطوة 6: ‎N‏ -(8- برومو -2- إيثيل -4,3- داي هيدرو -12١-كرومين-6-‏ يل) ميثان سولفوناميد ‎N-(8-bromo-2-ethyl-3,4-dihydro—-2H-chromen-6-‏ ‎yl)methanesulfonamide 0‏ ‎N‏ ‎LT 6‏ 00 0 ‎Br‏
إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 5 (170 مجم؛ 0.667 ‎Ae‏ مول) في ‎(de 6) ACN‏ تمت إضافة ‎NBS‏ )156 مجم؛ 0.867 مللي مول). تم تقليب الخليط لمدة 7 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم بعد ذلك استخلاصه باستخدام ‎DOM‏ وتجفيفها فوق ‎(Na2804‏ وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي باستخدام ‎TLC‏ ‏5 تحضيري (08/6/8 3: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (105 مجم؛ 747) كمادة صلبة بلون رمادي. ‎(d, 7.23 § CDCI3): MHz, (400 NMR 1H‏ ل = 2.4 ‎1H), Hz,‏ 6.96 ,0) ل - 2.4 ‎(m, 2.84-2.77 3H), (s, 2.97 1H), (m, 4.01-3.99 1H), (s, 6.24 1H), Hz,‏ ‎3H). Hz, 7.2 = J (t, 1.09 3H), (m, 1.85-1.66 1H), (m, 2.04-1.99 2H),‏ الخطوة 7: ‎N‏ -[2- إيثيل -8-(2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) -4,3- داي هيدرو -12١-كرومين-6- ‎[dy‏ ميثان سولفوناميد ‎N-[2-ethyl-8—(2-methyl-1-oxoisoquinolin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-‏ ‎chromen-6-yllmethanesulfonamide‏ ‎H‏ ‏ميلا ‏7 ‏0 ‎xX‏ ‏بابل ‏0 ‏5 تتم تسخين خليط من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 6 )105 مجم؛ 0.315 مللي مول)؛ ‎ , 4 ,4(-4- Jie -2‏ - تترا ميقل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- ‎(J‏ أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoquinolin—1-‏ ‎one‏ )108 مجم؛ 0.379 مللي مول)؛ ‎K2CO3‏ )131 مجم؛ 0.949 مللي ‎(Use‏ ‎Pd(dppf)CI2; 0‏ )23.1 مجم؛ 0.032 مللي مول) في دايوكسان ‎[dioxane‏ 1120 (10 ملي لتر/ 3 مل) إلى 85 م لمدة ساعتين. تم بعد ذلك ترشيحه واستخلاصه باستخدام 0/6]. تم
تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎PEJEA) Silica gel‏ 50: 1 إلى 20: 1 إلى 10: 1) لإعطاء المركب المذكور في .)719 cane 25) ‏العنوان‎ 1H NMR (400 MHz, CD30D) ‏ه‎ 8.31 ) J = 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (d, J = 5 2.8 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.95-2.75 (m, 5H), 1.95- 1.92 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.38-1.22 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 1.25H), 0.42-0.38 (m, 1.75H). LCMS: 413.0 (M+1)+. المثال 491: ‎N‏ -[2- إيثيل -8-(2- ميثيل -1- أوكسو أيزو كيونولين -4- يل) -4,3- داي 0 هيدرو -12١-كرومين-6-‏ يل] إيثان سولفوناميد
N-[2-ethyl-8—(2-methyl-1-oxoisoquinolin-4-yl)-3,4-dihydro-2H- chromen-6-yllethanesulfonamide i
BOR: 8 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 490 بواسطة استبدال إيثان ‎Jase 5‏ كلوريد ‎ethanesulfonyl chloride‏ بكلوريد ميثان سلفونيل ‎methanesulfonyl‏ .5 ‏الخطوة‎ chloride (m, 7.67-7.63 1H), Hz, 7.6 = ‏ل‎ (d, 8.39 ‏6ه‎ CD30D): MHz, (400 NMR 1H - ‏ل‎ (d, 7.03 1H), (s, 7.12 2H), (m, 7.37-7.30 1H), (m, 7.56-7.52 1H), 2H), Hz, 7.2 = J (9, 3.10 3H), (s, 3.69 1H), (m, 3.86-3.81 1H), Hz, 2.8 - ‏ل‎ (t, 1.36 3H), (m, 1.75-1.41 1H), (m, 2.03-1.99 2H), (m, 3.02-2.81 0
LCMS: 1.75H). (m, 0.51-0.48 1.25H), (m, 0.67-0.62 3H), Hz, 7.6 (M+1)+. 427.0 -4,3- di} -2- ‏أوكسو بيريدين -3- يل)‎ -6- Jin gh = 5,1(-8[- N :492 ‏المثال‎ ‏داي هيدرو -12١-كرومين-6- يل] إيثان سولفوناميد‎
N-[8—(1,5-dimethyl-6-oxopyridin-3-yl)-2-ethyl-3,4-dihydro-2H- 5 chromen-6-yllethanesulfonamide
H
‏حي‎ ‎oo ‎0 ‎١ Xx
NO
0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة للمثال 491 بواسطة استبدال 3,1 = داي‎ -2- ‏داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين‎ -2 , 3 ,1- de ‏تترا‎ = 5 , 5, 4 ,4(-5- Jie ‏أون ل 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل)‎ 0 ‏أيزو كينولين -1- أون‎ 2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoquinolin—1- .one 1H), (m, 7.02 1H), (s, 7.66 1H), (s, 7.69 6 CD30D): MHz, (400 NMR 1 2H), Hz, 7.5 = J (q, 3.07 3H), (s, 3.65 1H), (m, 3.96-3.93 1H), (s, 7.0 5 3H), (m, 1.72-1.66 1H), (m, 2.08-2.04 3H), (s, 2.18 2H), (m, 2.93-2.82 (M+1)+. 391.0 LCMS: 3H). Hz, 7.2 = J ) 1.04 3H), Hz, 7.6 = J (t, 1.34 - ‏ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -1-بنزو فيوران‎ -5- Jug ‏المثال 493: 4-(2- سيكلو‎ ‏أيزو كيونولين -1- أون‎ dine -2- ‏يل)‎ -7
‎4~(2~-cyclopropyl-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro—1-benzofuran-7-yl)-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‏الخطوة 1: 7- برومو -2- سيكلو بروبيل -5- ميثيل سلفونيل -1-بنزو فيوران ‎7-bromo-2-cyclopropyl-5-methylsulfonyl-1-benzofuran‏ ‏506 2 0 ‎Br 5‏ إلى محلول من 2 - داي برومو -4- ميثيل سلفونيل فينول ) 1 جم؛ 3.30 مللي مول) في بيريدين ‎(de 40)pyridine‏ تمت إضافة ايثينيل سيكلو برويان ‎ethynylcyclopropane‏ ‎(pa 240)‏ 64. 3 مللي مول) ‎(pa 260) O2Cu‏ 82 . 1 مللي مول) ‎٠.‏ تمت إزالة الغاز من خليط التفاعل باستخدام ‎N2‏ تم تسخين الخليط إلى 130 م لمدة 3 ساعات. تم بعد ذلك تركيزه 0 وتنقيته بواسطة عمود كروماتوجراف ‎PE)‏ إلى ‎(1/3=PE/EA‏ لإعطاء المنتج المذكور في العنوان ‎(aa 510)‏ 753( كمادة صلبة بلون رمادي. ‎H), 1 (s, 6.52 H), 1 (s, 7.93 H), 1 (s, 7.99 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎H). 4 (m, 1.13-1.05 H), 1 (m, 2.13-2.11 H), 3 (s, 3.07‏ الخطوة 2: 7- برومو -2- سيكلو بروبيل -5- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -1-بنزو فيوران ‎7-bromo-2-cyclopropyl-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1-benzofuran‏
SO,Me ‏ب‎ ‎Br إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )250 مجم؛ 0.7 9 مللي مول) في ‎SiH3Et‏ )516 مجم؛ 4.44 مللي مول) عند 0 درجة مثوية تمت إضافة ‎TFA‏ )5.43 جم؛ 59 . 47 مللي مول) في جزءٍ واحد ‎٠‏ تمت تدفئة خليط ‎Je tal)‏ وصولا إلى درجة حرارة الغرفة
والتقليب لمدة 48 ساعة. تمت إضافة محلول ‎«de 10( Sle NaOH‏ 1 ع) ببطء إلى المحلول المذكور أعلاه. تم استخلاص الخليط باستخدام 10/6 )10 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎Na2S04‏ ¢ وترشيحها وتركيزها ‎٠.‏ تمت تنفية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف ‎PE)‏ إلى ‎(1/2=PE/EA‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان (83 ‎cane‏ 733) في شكل مادة صلبة. ‎H), 1 (s, 7.64 H), 1 (s, 7.90 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR IH 5‏ 4.47-4.43 ‎1.24-,H) 3 (s, 3.04 H), 1 (m, 3.23-3.17 H), 1 (m, 3.51-3.47 H), 1 (m,‏ ‎H). 1 (m, 0.44~0.41 H), 3 (m, 0.74~0.55 H), 1 (m, 1.22‏ الخطوة 3: 4-(2- سيكلو بروييل -5- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -1-بنزو فيوران - 7- يل) -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4~(2~-cyclopropyl-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-2- 10‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‎SO,Me‏ ‎>I‏ ‏0 ‎XX‏ ‎CC‏ ‏0 ‏إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 (80 مجم؛ 252 ميكرومول) في دايوكسان ‎(Js 10.00)dioxane‏ و 120 )1.00 ‎(Js‏ تمت إضافة ‎Pd(dppf)CI2‏ (9 مجم؛ 12.61 ميكرومول)؛ ‎FES 134) K3PO4‏ 61 ميكرومول) و2- ميثيل -4-(4, 4 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- ‎gla‏ أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- ‎Ol‏ ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoquinolin—1-‏ ‏6 )79 مجم؛ 278 ميكرومول) في ‎eda‏ واحد. تمت إزالة الغاز من خليط التفاعل باستخدام 2 وتسخينه إلى 90 درجة مئوية لمدة 3 ساعات. تم بعد ذلك تركيزه وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ ‏20 تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان )8.36 1 مجم؛ 19 ‎A‏ كحصيلة) .
1 )5, 7.79 H), 1 Hz, J=8.0 (d, 8.53-8.51 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H
H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 7.33-7.31 H), 2 (m, 7.63-7.56 H), 1 (s, 7.75 H),
H), 1 (m, 3.50-3.46 H), 3 (s, 3.68 H), 1 (m, 4.43-4.37 H), 1 (s, 7.15 2 (m, 0.60-0.59 H), 1 (m, 1.21-1.06 H), 3 (s, 3.09 H), 1 (m, 3.32-3.16 + (M+1) 396.0 LCMS: H). 2 (m, 0.39-0.32 H), 5 المثال 494: 4-(2- إيثيل -5- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -1-بنزو فيوران -7- يل) -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون 4-(2-ethyl-5-methylsulfonyl-2,3~dihydro-1-benzofuran-7-yl)-2- methylisoquinolin—1-one 10 الخطوة 1: 2- إيثيل -7-يودو-5- ميثيل سلفونيل -1-بنزو فيوران 2—-ethyl-7-iodo-5-methylsulfonyl-1-benzofuran y SO,Me 0
I
إلى محلول من 6,2 - داي يودو-4- ميثيل سلفونيل فينول )1.00 جم؛ 2.36 مللي مول) في بيربدين ‎(Jo 10)pyridine‏ عند 25 درجة مئوية تمت إضافة بيوت-1-ين (128 مجم؛ 2.36 مللي مول) ‎O2Cu‏ )135 مجم؛ 0.944 ‎Me‏ مول). تم تقليب الخليط عند 130 درجة مئوية لمدة 3 ساعات تحت جو نيتروجين. تم تبريد المتبقي إلى 25 درجة مئوية وتخفيفه باستخدام 1 ع من ‎(de 200) HCI‏ واستخلاصه باستخدام 10/6 )30 ملي لتر ‎x‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بواسطة محلول ملحي )100 ‎(de‏ وتجفيفها فوق ‎(Na2S04‏ وترشيحها وتركيزها ‎٠.‏ تمت تنفية المتبفي بواسطة عمود كروماتوجراف ‎0=PE H EA)‏ 1 : 1 إلى 5 ‎H‏ 1 ( لمنح 0 المركب المذكور في العنوان (400 ‎cane‏ 748( كمادة صلبة.
‎J=1.6 (d, 8.06 H), 1 Hz, J=1.6 (d, 8.14 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎(t, 1.38 H), 2 Hz, 7.6 = J (q, 2.90 H), 3 (s, 3.09 H), 1 (s, 6.62 H), 1 Hz,‏ ‎(M+H+) 350.9 LCMS: H). 3 Hz, J=7.6‏ الخطوة 2: 4-(2- إيثيل -5- ميثيل سلفونيل -1-بنزو فيوران -7- يل) -2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون 80/6 7 89 ‎xX‏ ‏بابل ‏0 ‏إلى محلول من 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 = تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان - 2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2~‏ ‎«ans 82)dioxaborolan—2-yljisoquinolin—1-one‏ 286 ميكرومول) ومركب العنوان من 0 الخطوة 1 )100 ‎cane‏ 286 ميكرومول) في 1120 )2 ‎(de‏ ودايوكسان 20(010*306 ‎(Je‏ ‏تمت إضافة ‎Pd(dppf)Cl2‏ )21 مجم؛ 28.6 ميكرومول» 0.10 مكافئ) و 182003 )61 مجم؛ 572 ميكرومول). تمت إزالة الغاز من الخليط بالنيتروجين وتسخينه إلى 90 درجة مئوية لمدة 4 ساعات. تم بعد ذلك تبريد إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تثقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف جل السيليكا ‎1:3=PE: EA) Silica gel‏ إلى 1: 1) يلي 5 ذلك ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان )35.57 مجمء؛ 733) في شكل مادة ‎J=1.6 (d, 8.19 H), 1 Hz, J=7.2 (d, 8.56 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎(m, 7.29-7.27 H), 2 (m, =7.57 7.60 H), 1 Hz, J=1.6 (d, 7.83 H), 1 Hz,‏ 2 ‎H), 2 Hz, J=7.2 (q, 2.75 H) 3 (s, 3.15 H), 3 (s, 3.73 H), 1 (s, 6.60 H),‏ ‎(M+H+) 382.0 LCMS: H). 3 Hz, J=7.2 (t, 1.28 0‏
الخطوة 3: 4-(2- إيثيل -5- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -1-بنزو فيوران -7- يل) - 2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون 4-(2-ethyl-5-methylsulfonyl-2,3~dihydro-1-benzofuran-7-yl)-2- methylisoquinolin—1-one 50/6 es
XX
‏بابل‎ ‎0 5 إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 )130 مجم؛ 340 ميكرومول) في ‎MeOH‏ )3 مل) تمت إضافة ‎Pd/C‏ (70 مجم 710 وزن/وزن) في ‎eda‏ واحد. تم تقليب خليط ‏التفاعل عند 25 درجة مثوية تحت جو ‎H2‏ )5 1 رطل لكل بوصة) لمدة 8 ساعات. يعد هذه ‏المرة؛ تم ترشيح الخليط خلال سلايت. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي 0 بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (12.4 مجم) كمادة صلبة بلون ‏رمادي . ‎7.79-7.75 H), Hz,1 J=7.5 (d, 8.54-8.51 6 MHz) 300 (CDCI3, NMR 1H ‎1 (s, 7.16 H), 1 Hz, J=8.1 (d, 7.32-7.29 H), 2 (m, 7.75-7.54 H), 2 (m, ‎3.06-3.00 H), 1 (m, 3.49-3.41 H), 3 (s, 3.69 H), 1 (m, 4.90-4.85 H),
LCMS: H). 3 Hz, J=7.5 (t, 0.96-0.91 H), 2 (m, 1.85-1.70 H), 1 (m, 15 ‎(M+1) 384.0 ‎N :495 Jud‏ -[7-(5,1 - داي ‎Jin‏ -6- أوكسو بيريدين -3- يل) -2-بروييل-3,2- ‏داي هيدرو -1-بنزو فيوران -5- يل] إيثان سولفوناميد ‎N-[7-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin-3-yl)-2-propyl-2,3-dihydro-1- ‎benzofuran-5-yllethanesulfonamide 20 ‏الخطوة 1: 2- سيكلو بروييل -7-يودو-5-نيترو-1-بنزو فيوران
‎2-cyclopropyl-7-iodo—-5-nitro—1-benzofuran‏ ‎y NO,‏ 0 تم ارتجاع محلول من 6,2 - داي يودو -4-نيتروفينول (10 جم؛ 226 مللي ‎«(de‏ ايشنيل سيكلو برويان ‎ethynylcyclopropane‏ )1.9 جم؛ 28.8 ‎Ale‏ مول) 5 ‎O2Cu‏ )1.9 مجم ‎Me 13.2 5‏ مول) في 100 ملي لتر من بيريدين ‎pyridine‏ جاف لمدة ساعتين. تم صبٌ خليط التفاعل في 1 لتر من الماء والتقليب ‎saad‏ 10 دقائق. تم ترشيح الخليط الناتج. تمت تنقية القالب بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎Silica gel‏ تمت التصفية التتابعية باستخدام ‎EtOAc/PE‏ )720-0( لإعطاء المركب المذكور في العنوان )6.6 ‎can‏ 78 7 كحصيلة) كمادة صلبة صفراء ‎٠‏
2.4 - ‏ل‎ )0, 8.32 1H), Hz, 2.4 = ‏ل‎ (d, 8.47 6 MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H 0 4H). (m, 1.14-1.04 1H), (m, 2.13-2.07 1H), (s, 6.58 1H), Hz, ‏-7-يودو-1-بنزو فيوران -5-أمين -7- الا2-01/0100100‎ dugy ‏الخطوة 2: 2- سيكلو‎ iodo—1-benzofuran-5-amine
7 NH, 0 ‏ا‎
إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )2.0 جم؛ 6.0 مللي مول) ‎Fes‏ ‏)1.0 جم؛ 18 مللي مول) في ‎(Je 80) MEOH‏ تمت إضافة محلول ©1114 مشبع )10 مل). تم ارتجاع خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتم صبه في 0 ملي لتر من ‎.DCM‏ تم ترشيح الخليط الناتج وتم غسل ناتج الترشيح بالماء )100 ‎(de‏ ‏ومحلول ملحي. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق 182504 غير مائي»؛ وترشيحها وتركيزها تحت
0 ضغط منخفض لإعطاء المركب الخام المذكور في العنوان (1.5 ‎can‏ 83 7 كحصيلة) كزيت أحمر تم استخدامه للخطوة التالية مباشرة.
‎(d, 6.87 6 MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 2.4 ‎1H), Hz,‏ 6.61 ,0) ل - 2.0 ‎(m, 0.95-0.85 1H), (m, 1.97-1.90 2H), (br, 3.45 1H), (s, 6.19 1H), Hz,‏ ‎(M+1)+. 300 LCMS: 4H).‏ الخطوة 3: ‎N‏ -(2- سيكلو بروبيل -7-يودو-1-بنزو فيوران -5- يل) إيثان سولفوناميد ‎N-(2-cyclopropyl-7-iodo-1-benzofuran-5-yl)ethanesulfonamide 5‏ ‎H‏ ‏ود 2 ‎o 00‏ إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 )1.0 جم؛ 3.3 مللي مول) في 20 ملي لتر من ‎DCM‏ جاف تمت إضافة محلول من بيربدين ‎T93)pyridine‏ مجم؛ 10 مللي ‎(Use‏ في ‎DCM‏ )10 مل)؛ يلي ذلك إضافة ‎cane 473) EtSO2CI‏ 3.7 مللي مول). تم تقليب 0 خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم تخفيفه باستخدام ‎(Je 20) DCM‏ وغسله بالماء )20 ملي لتر 2%( ومحلول ملحي. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎«(Na2804‏ ‏وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض لإعطاء المركب الخام المذكور في العنوان )1.3 جم؛ 0 7 كحصيلة) الذي تم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية. ‎(d, 7.42 6 MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 2.0 ‎1H), Hz,‏ 7.38 ,0) ل - 2.0 ‎J (t 1.37 2H), Hz, 7.2 = J (q, 3.09 1H), (s, 6.40 1H), (br, 6.88 1H), Hz, 5‏ ‎LCMS: 4H). (m, 1.06-0.97 1H), (m, 2.04-2.08 3H), Hz, 7.2 =‏ 409 ‎(M+18)+.‏ ‏الخطوة 4: ‎N‏ -[2- سيكلو بروبيل -7-(5,1 - داي ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) - 1-بنزو فيوران -5- يل] إيثان سولفوناميد ‎N-[2-cyclopropyl-7—-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin-3-yl)-1-benzofuran-5- 0‏ ‎yllethanesulfonamide‏
N
CT 6%
Xx
No 0 إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 3 )500 مجم؛ 1.3 مللي مول) 3.15 = ‎Jie lo‏ -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون )380 مجم؛ 1.5 مللي ‎(Use‏ في 10 ملي لتر من ‎DMF‏ تمت إضافة ‎K2CO3‏ )50 مجم؛ 3.8 مللي مول)؛ ‎slo‏ )2 ملي لتر) ‎Pd(dppf)CI25‏ )30 مجم) تحت 2ل. تم تسخين خليط التفاعل إلى 100 م لمدة ساعة واحدة. تم صبّ الخليط الناتج في 100 ملي لتر من ماء واستخلاصه باستخدام ‎DCM‏ )100 ملي لتر ‎x‏ 2). تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق ‎ALY‏ كبريتات الصوديوم» وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎Silica gel‏ تمت التصفية التتابعية باستخدام 10/6 0 الإعطاء المركب المذكور في العنوان )230 مجمء 47 7 كحصيلة) في شكل مادة صلبة. ‎(m, 7.67-7.66 1H), Hz, 3.6 = J (d, 7.81 § MHz): 400 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎1H), (br, 6.54 1H), Hz, 3.2 = J (d, 7.12 1H), Hz, 1.2 = J (t, 7.26 1H),‏ ‎3H), (s, 2.25 2H), (m, 3.14-3.06 3H), (s, 3.67 1H), Hz, 0.8 = J (d, 6.36‏ ‎LCMS: 4H). (m, 1.09-0.92 3H), (m, 1.38-1.43 1H), (m, 2.11-2.00‏ 387 ‎(M+1)+. 5‏ الخطوة 5: ‎N‏ -[7-(5,1 - داي ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) -2-بروبيل-3,2- داي هيدرو -1-بنزو فيوران -5- يل] إيثان سولفوناميد ‎N-[7-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin-3-yl)-2-propyl-2,3-dihydro-1-‏ ‎benzofuran—-5-yllethanesulfonamide‏
‎H‏ ‏حي ‏0.0 0 ‎x‏ ‎N‏ 0 تم تقليب خليط من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 4 (70 ‎cane‏ 0.18 مللي مول) و10 مجم من 00/0 في 40 ملي لتر من ‎MeOH‏ تحت جو ‎H2‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم ترشيح الخليط الناتج وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان )0 1 ‎A 14 (ada‏ كحصيلة) في شكل مادة صلبة. ‎(d, 7.77 6 MHz): 300 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 2.1 ‎1H), (s, 7.56 1H), Hz,‏ ‎1H), (m, 4.88-4.84 1H), Hz, 2.7 = J (d, 6.26 1H), (s, 7.01 1H), (s, 7.04‏ ‎2H), Hz, 7.5 = J (q, 3.09 1H), (m, 3.34-3.26 3H), (s, 3.61‏ 2.90-2.84 ‎1H), (m, 1.72-1.63 1H), (m, 1.87-1.82 3H), (s, 2.21 1H), (m, 0‏ 1.56-1.43 ‎LCMS: 3H). Hz, 7.5 = J (t, 0.98 3H), Hz, 7.2 = J (t, 1.38 2H), (m,‏ 391 ‎(M+1)+.‏ ‏المثال 496: ‎N‏ -[2- سيكلو بروييل -7-(5,1 = داي ميثيل -6- أوكسو بيريدين -3- يل) - 2- داي هيدرو -1-بنزو فيوران -5- يل] إيثان سولفوناميد ‎N-[2-cyclopropyl-7-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin—3-yl)-2,3-dihydro-1- 5‏ ‎benzofuran—-5-yllethanesulfonamide‏ ‎H‏ ‎Nig‏ ‎o do‏ ‎x‏ ‎NO‏ ‏0
إلى خليط من المركب المذكور في العنوان من المثال 495( الخطوة 4؛ )30 مجم 0.08 مللي ‎(Use‏ في 5101351 (1 مل) في أنبوب محكم الغلق تمت إضافة ‎TFA‏ (0.2 مل) عند 0 م. تم السماح بتدفئته وصولا إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب طوال الليل. تم تخفيف الخليط الناتج ب ‎(Je 30) DCM‏ وغسله ب 1 ‎(NAOH N‏ ماء ومحلول ملحي. تم تجفيف الطور العضوي فوق 182504؛ وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض. المتبقي تم ‎sale)‏ تبلر من ‎EtOAC‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان )3 ‎cane‏ 10 7 كحصيلة) في شكل مادة صلبة. ‎(d, 7.04 1H), (s, 7.57 1H), (s, 7.77 6 MHz): 300 (CDCI3, NMR 1‏ ل - ‎3H), (s, 3.63 1H), (m, 4.37-4.29 1H), (s, 6.44 2H), Hz, 3.0‏ 3.37-3.29 ‎3H), Hz, 7.5 = J (t, 1.40 3H), (s, 2.22 3H), (m, 3.13-3.03 1H), (m,‏ ‎(M+1)+. 389 LCMS: 4H). (m, 0.71-0.33 1H), (m, 1.26-1.14 0‏ ‎Jul‏ 497: 4-[3-(ميتوكسي ميثيل)-7- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو دايوكسين-5- يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[3-(methoxymethyl)-7-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-‏ ‎yl]-2-methylisoquinolin—1-one‏ ‏15 الخطوة 1: (6- برومو -3,2- داي هيدرو -1 ,4-بنزو دايوكسين-2- يل) ميثانول و(6- برومو -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو دايوكسين-3- يل) ميثانول ‎(6—bromo-2,3—-dihydro-1 ,4-benzodioxin-2-yl)methanol and (6—bromo-‏ ‎2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanol‏ ‎Br 0 Br‏ 0 ‎HO‏ ‎LT We LT‏ إلى خليط من ‎NaOH‏ )1.6 جم» 39.7 ‎Ak‏ مول) في ‎THF‏ )120 مل) و 120 )40 ‎(de‏ ‏تمت إضافة 4- برومو بنزين-2,1 - دايول )5 ‎can‏ 26.5 مللي مول). تمت إضافة أوكسيران - 2- يل ميثانول )7.35 ‎Ale 79.5 can‏ مول) في صورة أجزاء عند درجة حرارة الغرفة تحت 2. تم تقليب التفاعل عند 100 درجة ‎Augie‏ لمدة 4 ساعات. تم التبريد بعد ذلك إلى درجة حرارة
الغرفة واستخلاصه باستخدام ‎EtOAC‏ )50 ملي لتر ‎x‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية بمحلول ملحي (40 ملي لتر ‎X‏ 2( وتجفيفها فوق 182504 غير ماثي » وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تثقية المتبقى بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎Silica gel‏ ‎PEJEA)‏ = 1/5) لإعطاء خليط من المركبات المذكورة في العنوان (4.7 ‎can‏ 73 7). ‎+(80-M) 166 :LCMS 5‏ الخطوة 2: (6- ميثيل سلفونيل -3,2- ‎(gla‏ هيدرو -4,1-بنزو دايوكسين-2- يل) ميثانول و(6- ‎die‏ سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو دايوكسين-3- يل) ميثانول ‎(6—methylsulfonyl-2,3-dihydro—-1,4-benzodioxin-2-yl)methanol and )6-‏ ‎methylsulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethanol‏ ‎QL‏ 00 0 5 0 اعت عع 0 1 له ‎H‏ 099 تم تقديم الخليط من الخطوة 1 )1 ‎‘o>‏ 4.08 مللي مول) في الظروف التجريبية الموصوفة في المثال 486 الخطوة ‎ol‏ لإعطاء خليط من المركبات المذكورة في العنوان (650 مجم؛ 765( . ‎+(M+1) 245.1 :LCMS‏ الخطوة 3: 2-(ميتوكسي ميثيل)-6- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو دايوكسين 5 و3-(ميثوكسي ميثيل)-6- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو دايوكسين ‎py QL‏ 9 5 0 5 0 ‎MeO ~ ~‏ ‎TT we LI‏ إلى محلول من الخليط من الخطوة 2 )2.5 جم؛ 10.23 مللي مول) في ‎(Je 30) THE‏ تمت إضافة ‎Ale 15.35 cane 614) NaH‏ مول) عند 0 درجة مثوية. تم تقليب التفاعل عند 0 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة ‎CH3I‏ (1.45 جم؛ 10.23 ‎le‏ مول) إلى خليط 0 التتفاعل ‎Lay‏ يتم الحفاظ على درجة الحرارة الداخلية حول 0 درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات أخرى. تم بعد ذلك إخماده باستخدام الثلج واستخلاصه
باستخدام 510/6 )30 ملي لتر ‎x‏ 3). تم غسل الأطوار العضوية المدمجة بمحلول ملحي مشبع )20 ملي لتر ‎x‏ 2( وتجفيفها فوق 182504 غير مائي» وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎Silica gel‏ ‎PEJEA)‏ = 1/3( لإعطاء خليط من المركبات المذكورة في العنوان (1.5 ‎can‏ 757) كزيت. تم فصل الخليط كذلك إلى مكوناته الأربعة الفردية بواسطة الطور الكيرالي ل ‎SFC‏ لإعطاء متشاكلين من 2- (ميثوكسي ميثيل)-6- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو دايوكسين )200 مجم لكل منهما) ومتشاكلين من 3 (ميثوكسي ميثيل)-6- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو - 1-بنزو دايوكسين (200 و120 ‎cane‏ على التوالي). لم يتم تعيين الكمياء الفراغية المطلقة الخاصة بهم. 2-(ميتوكسي ميثيل)-6- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1 ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz) § 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J1 = 0‏ ‎Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.42-4.31 (m, 2‏ 8.8 ‎H), 4.10 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1 H), 3.71-3.58 (m, 2 H), 3.42‏ ‎(s, 3 H), 3.01 (s, 3 H). LCMS: 259 (M+1)+. 3—(methoxymethyl)-6-‏ ‎methylsulfonyl-2,3-dihydro—1,4-benzodioxine 1H NMR (CDCI3, 400‏ ‎MHz) § 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J1 =8.8 Hz, J2=2.0Hz, 1 5‏ = 1ل ‎H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.40-4.30 (m, 2 H), 4.18-4.10 (dd,‏ ‎Hz, J2 = 7.2 Hz, 1 H), 3.70-3.58 (m, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.00 (s,‏ 11.2 ‎H). LCMS: 259 (M+1)+.‏ 3 الخطوة 4: 5- برومو -3-(ميثوكسي ميثيل)-7- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1- 0 بنزو دايوكسين ‎5-bromo-3—-(methoxymethyl)-7-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1,4-‏ ‎benzodioxine‏ ‏8 0 ~ ‎ww LT‏
تم تحضير المركب المذكور في العنوان (متشاكل فردي, الكيمياء الفراغية المطلقة غير معينة) بطريقة مشابهة للمثال 486؛ الخطوة 2؛ بواسطة استبدال 2- -(ميثوكسي ميثيل)-6- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو دايوكسين ل 2- ميثيل -5- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -1-بنزو فيوران. ‎(d, 7.70 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 5‏ ل = 2.0 ‎(d, 7.46 1H), Hz,‏ ل - 2.0 ‎(dd, 4.53 H), 1 Hz,‏ 1ل = 2.2 ‎H), 1 (m, 4.39-4.34 H), 1 Hz, 11.4 = J2 Hz,‏ ‎H). 3 (s, 3.03 H), 3 (s, 3.45 H), 2 (m, 3.73-3.63 H), 1 (m, 4.26-4.21‏ الخطوة 5: 4-[3- (ميثوكسي ميثيل)-7- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو دايوكسين-5- يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[3—(methoxymethyl)-7-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5- 0‏ ‎yl]-2-methylisoquinolin—1-one‏ ‏ا 0 "م > © ‎No‏ ‏0 ‏تم تقليب خليط من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 4 )20 مجم؛ 0.06 مللي مول)؛ 2- ميثيل -4-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون ‎2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎(one 20)yljisoquinolin—1-one‏ 0.07 مللي مول)ء ‎Na2CO3‏ )19 مجم؛ 0.18 مللي مول)» ‎cane 7) Pd(dppf)CI2‏ 0.01 مللي مول) في دايوكسان ‎2)dioxane‏ مل) و ‎H20‏ ‏(0.2 مل) عند 80 درجة مئوية لمدة 12 ساعة تحت ‎.N2‏ تم صبٌ خليط التفاعل فوق ‎H20‏ ‎(Je 10)‏ واستخلاصه باستخدام ‎Xx 3) EtOAC‏ 10 مل). تم غسل الأطوار العضوية المدمجة 0 بمحلول ملحي (10 مل) وتجفيفها فوق 1182504 غير مائي» وترشيحها وتركيزها تحت ضغط
منخفض لإعطاء وحدة بنائية تمت تنقيتها بواسطة عمود كروماتوجراف يلي ذلك ‎HPLC‏ تحضيري لمنح المركب المذكور في العنوان (12 مجم 724). الكيمياء الفراغية المطلقة غير معينة. 7.68-7.63 H), 1 Hz, 8.0 = ‏ل‎ (d, 8.30 6 MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H
H), 1 Hz, 8.4 =J (d, 7.28 H), 1 (s, 7.42 H), 3 (m, 7.55-7.52 H), 1 (m, (m, 3.44-3.41 H), 3 (s, 3.56 H), 1 (m, 4.21-4.12 H), 2 (m, 4.43-4.35 5 (M+H)+ 416.0 LCMS: H). 3 (s, 3.09 H), 3 (s, 3.23 2H), ‎Jul‏ 498: 5-[3-(ميتوكسي ميثيل)-7- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو ‏دايوكسين-5- يل]-3,1 - داي ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[3—(methoxymethyl)-7-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin—-5- ‎yl]-1,3—dimethylpyridin-2-one 0 ‎o ‏ني‎ ‎wo LJ J
SX
0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان (متشاكل فردي؛ الكيمياء الفراغية المطلقة غير معينة) ‏بطريقة مشابهة للمثال 497؛ بواسطة استبدال 3,1 - داي ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎Jw‏ ‏-1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون ‎1,3~dimethyl-5-(4,4,5.5~‏ ‎Jiw -2 ltetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-one 15‏ -4-(4, 4 ,5 ‏, 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون -2 ‎methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoquinolin—1- ‏6 في الخطوة 5. ‎1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 7.53 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.43 ) 2
H), 4.45-4.37 (m, 2 H), 4.18-4.17 (m, 1 H), 3.68-3.62 (m, 5 H), 3.44 0 ‎(s, 3 H), 3.07(s, 3 H), 2.21 (s, 3H). LCMS: 380 (M+H) +
‎Jul‏ 499: 4-[3-(ميتوكسي ميثيل)-7- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو دايوكسين-5- يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[3-(methoxymethyl)-7-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-‏ ‎yl]-2-methylisoquinolin—1-one‏ ‏يي ‏5 0 ® لله" 0 ‎XN‏ ‎CL‏ ‏5 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان (متشاكل فردي الكيمياء الفراغية المطلقة غير معينة) بطريقة مشابهة للمثال 497 بواسطة استبدال المركب المستخدم في الخطوة 4 بمتشاكله. ‎(d, 8.30 6 MHz) 400 (DPMSO-d6, NMR 1H‏ ل = 8.0 ‎(t 7.68 H), 1 Hz,‏ ل - ‎Hz, 8.0 =J(d, 7.28 H), 1 (s, 7.42 H), 3 (m, 7.55-7.51 H), 1 Hz, 8.0‏ 1 ‎H), 3 (s, 3.56 H), 1 (m, 4.21-4.14 H), 2 (m, 4.42-4.35 H), 0‏ 3.44-3.39 ‎(M+H) 416.0 LCMS: H). 3 (s, 3.09 H), 3 (s, 3.24 2H), (m,‏ + المثال 500: 5-[3- (ميثوكسي ميثيل)-7- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو دايوكسين-5- يل]-3,1 = ‎gla‏ ميثيل بيريدين -2- أون ‎5-[3—(methoxymethyl)-7-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin—-5-‏ ‎yl]-1,3—dimethylpyridin-2-one 5‏ ‎Q 0‏ 1 0 ‎weo_L_‏ ‏0 ‎x‏ ‎No‏ ‏0
تم تحضير المركب المذكور في العنوان (متشاكل فردي الكيمياء الفراغية المطلقة غير معينة) بطريقة مشابهة للمثال 498 ولكن باستخدام المتشاكل ‎AY ١‏ من 5- برومو -3-(مينوكسي ميثيل)-7- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو دايوكسين. ‎5-bromo-3—-(methoxymethyl)-7-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1,4-‏ ‎benzodioxine 5‏ ‎(m, 7.44 H), 1 (s, 7.58 H), 1 (s, 7.59 6 MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H‏ 2 ‎H), 5 (m, 3.71-3.63 H), 1 (m, 4.20-4.18 H), 2 (m, 4.41-4.37 H),‏ 3.44 ‎(M+H) 380.0 LCMS: 3H). (s, 2.24 H), 3 (s, 3.07 H), 3 (s,‏ + المثال 501: 4-[2-(ميثوكسي ميثيل)-7- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو 0 دايوكسين-5- يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون ‎4-[2-(methoxymethyl)-7-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-‏ ‎yl]-2-methylisoquinolin—1-one‏ ‏الخطوة 1: 5- برومو -2- (ميثوكسي ميثيل)-7- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1- بنزو دايوكسين ‎5-bromo-2-(methoxymethyl)-7-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1,4- 5‏ ‎benzodioxine‏ ‏4 ‎MeO 0 5‏ <> ‎Br‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان (متشاكل فردي الكيمياء الفراغية المطلقة غير معينة) بطريقة مشابهة للمثال 497( الخطوة 4؛ بواسطة استبدال 2-(ميثوكسي ميثيل)-6- ميثيل 0 سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو دايوكسين ل 3-(ميثوكسي ميثيل)-6- ميثيل سلفونيل - 2- داي هيدرو -4,1-بنزو دايوكسين. ‎(23M+) 359 :LCMS‏ +
الخطوة 2: 4-[2- -(ميثوكسي ميثيل)-7- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو
دايوكسين-5- يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون
تم تحضير المركب المذكور في العنوان (متشاكل فردي؛ الكيمياء الفراغية المطلقة غير معينة)
بطريقة مشابهة للمثال 497؛ الخطوة 5؛ بواسطة استبدال 5- ‎gag‏ -2-(ميثوكسي ميثيل)-7-
ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو دايوكسين ل 5- ‎sag‏ -3-(ميثوكسي ميثيل)-
7- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو دايوكسين.
7.66-7.63 H), 1 Hz, 8.0 = ‏ل‎ (d, 8.31 § MHz) 400 (DMSO-d6, NMR 1H
4.53- H), 1 (m, 7.30-7.16 H), 1 (s, 7.40 H), 3 (m, 7.56-7.51 H), 1 (m,
5 (m, 3.61-3.56 H), 1 (m, 4.12-4.01 H), 1 (m, 4.36-4.28 H), 1 (m, 4.44 -2[-5 :502 Jill (M+H) 416.0 LCMS: H). 3 (s, 3.24 H), 3 (s, 3.34 H), 0
(ميثوكسي ميثيل)-7- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو دايوكسين-5- يل]-3,1
‎gh -‏ ميثيل بيربدين -2- أون
‎5-[2-(methoxymethyl)-7-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin—-5-
‎yl]-1,3-dimethylpyridin-2-one
‎o ‏يي‎ ‎MeO ~ 5 © ~
‎0 15
‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان (متشاكل فردي؛ الكيمياء الفراغية المطلقة غير معينة)
‏بطريقة مشابهة للمثال 501؛ بواسطة استبدال 3,1 - داي ميثيل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎Jw‏
‏-1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيربدين ©100/ا2-0- أون ل 2- ميثيل -4-(4,
‏4 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) أيزو كينولين -1- أون -2 ‎methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoquinolin-1- 0‏
‎.one
H), 1 Hz, 2.4 = J (d, 7.41 H), 3 (m, 7.46 § MHz) 400 (CDCI3, NMR 1H 3(s, 3.45 H),5(m, 3.71-3.65 H), 1 (m, 4.19-4.16 H), 2 (m, 4.47-4.34 + (M+H) 380.0 LCMS: 3H). (s, 2.22 H), 3 (s, 3.05 H), ‏المثال 503: 4-[2-(ميثوكسي ميثيل)-7- ميثيل سلفونيل -3,2- داي هيدرو -4,1-بنزو‎ ‏دايوكسين-5- يل]-2- ميثيل أيزو كيونولين -1- أون‎ 5 4-[2-(methoxymethyl)-7-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5- yl]-2-methylisoquinolin—1-one 90 ‏حم‎ ©. 5 0 ‏جح‎ ‎CC ‎8
تم تحضير المركب المذكور في العنوان (متشاكل فردي؛ الكيمياء الفراغية المطلقة غير معينة)
0 بطريقة مشابهة للمثال 501؛ بواسطة استبدال المركب المستخدم في الخطوة 1 بمتشاكله. ‎H), 1 Hz, 8.0 = J (d, 868.41 MHz) 400 (CD30D, NMR 1H‏ 7.70 ) ل - 7.6 ‎H), 1 (s, 7.42 H), 1 (s, 7.48 H), 2 (m, 7.58-7.54 H), 1 Hz,‏ 7.33-7.30 ‎H), 3 (s, 3.67 H), 1 (m, 4.20-4.12 H), 2 (m, 4.52-4.41 H), 1 (m,‏ 3.47 ‎(M+H) 416.0 LCMS: H). 6 (m, 3.19-3.15 H), 2 (m,‏ +
المثال 504: 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل -7,6- داي هيدرو -15١-سيكلو‏ بنتا[©]بيريدين -1- أون ‎(cyclopropylmeth oxy)-5-methylsu Ifonylphenyl]-2-methyl-6,7-‏ -2]-4 ‎dihydro—5H-cyclopenta[c]pyridin—1-one‏ ‏الخطوة 1: إيثيل 7,6- داي هيدرو -15١-سيكلو‏ بنتا[©]بيريدين-1-كريوكسيلات ethyl 6,7-dihydro—-5H-cyclopenta[c]pyridine—1-carboxylate 20
‎CO,Et‏ ‏0 ‏7 ‏تم تسخين إيثيل 4,2,1-تريازين-3-كريوكسيلات (7 ‎aba‏ 45.8 مللي مول)؛ سيكلو بنتانون ‎Ae 55.0 «Je 4.9)‏ مول)؛ وبيروليدين )4.6 مل؛ 55.0 ‎(Ae‏ مول) في تولوين ‎toluene‏ ‏(00 1 مل) إلى ‎J‏ لارتجاع لمدة 12 ساعة. تمت تنفية الخليط بواسطة عمود على كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE/EtOAC) Silica gel‏ -5: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (2.02 ‎an‏ 725) كزيت بني. ‎+(M+1) 192 :LCMS‏ الخطوة 2 : حمض 6 - داي هيدرو -15١-سيكلو‏ بنتا [©|بيريدين = 1- كريوكسيلي ‎6,7—dihydro—5H-cyclopenta[c]pyridine—1-carboxylic acid‏ ‎CO,H‏ ‏© ‏7 ‏0 تمت إضافة 2 ع من محلول من ‎(de 50( LIOH‏ في الماء ببطء إلى المركب المذكور في العنوان من الخطوة 1 )10 ‎con‏ 52.4 مللي مول) في ‎MEOH‏ )250 مل) عند 0 م. تم السماح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 30 دقيقة. تم تقليل ‎MeOH‏ في ظل وسط مفرغ وتم غسل المحلول المائي المتبقي ب ©/510. تمت إعادة استخلاص الطور العضوي بالماء. تم تحميض المستخلصات المائية المدمجة إلى رقم هيدروجيني = 2 باستخدام 1 ع من ‎HC‏ ‏5 تمت إزالة الماء 5 ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء المركب المذكور في العنوان (5.4 ‎can‏ 763) في شكل مادة صلبة. ‎(d, 7.88 1H), Hz, 5.6 = J (d, 8.45 6 MHz): 400 (CD30D, NMR 1H‏ ل - ‎Hz, 7.6 8.0, = J t, (d, 3.16 2H), Hz, 7.6 8.0, = J (t, 3.39 1H), Hz, 5.6‏ ‎2H). (m, 2.16-2.20 2H),‏ الخطوة 3: 1 - بيوتيل ‎=7,6)-N‏ داي هيدرو -15١-سيكلو‏ بنتا [©]بيريدين ‎—1-pyridine‏ يل) كريامات
‎tert-butyl N—(6,7-dihydro—-5H-cyclopenta[c]pyridin—1-yl)carbamate‏ ‎NHBoc‏ ‎SN‏ ‎es‏ ‏تم تسخين المركب المذكور في العنوان من الخطوة 2 )1.0 جم؛ 6.1 مللي مول)؛ داي فينيل فوسفوريل أزيد (2.64 ملي لتر 12.2 مللي مول)؛ وتراي إيثيل أمين )1.64 ‎«da‏ 12.2 مللي ‎(Use 5‏ في ‎(Je 50( tBUOH‏ تحت ‎N2‏ عند 80 م لمدة ساعتين. كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE/EtOAG) Silica gel‏ = 5: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (570 مجم 740( في شكل مادة صلبة. ‎(d, 8.18 6 MHz): 300 (CDCI3, NMR 1H‏ ل = 4.8 ‎(d, 7.04 1H), Hz,‏ ل - 4.8 ‎LCMS: 9H). (s, 1.49 2H), (m, 2.06-2.12 4H), (m, 2.90-2.97 1H), Hz,‏ ‎(M+1)+ 235 0‏ الخطوة 4: 7,6- داي هيدرو -15!-سيكلو بنتا[©]بيريدين -1- أمين هيدروكلوريد ‎6,7—dihydro—5H-cyclopenta[c]pyridin—1-amine hydrochloride‏ ‎NH, . HCI‏ © 2 تمت إضافة 1 مولار من ‎HCI‏ لامائي في ‎(Je 20) DCM‏ ببطء إلى المركب المذكور في العنوان من الخطوة 3 )570 ‎cane‏ 2.43 مللي مول) في ‎(Je 10) DCM‏ عند 0 م. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة؛ تبخير المكونات المتطايرة لإعطاء المركب المذكور في العنوان (400 ‎cane‏ 796) في شكل مادة صلبة. ‎(d, 6.88 1H), Hz, 6.6 = J (d, 7.66 6 MHz): 300 (CD30D, NMR 1H‏ ل - ‎2H), Hz, 7.27.8, = J (t, 2.86 2H), Hz, 7.2 7.8, = J (t, 3.04 1H), Hz, 6.6‏ ‎(M+1)+ 135 LCMS: 2H). (m, 2.17-2.27 0‏
الخطوة 5: 7,6,5,2-تتراي هيدروسيكلو بنتا[©]بيريدين -1- أون ‎2,5,6,7-tetrahydrocyclopentalc]pyridin—1-one‏ ‎XX‏ ‎NH‏ 0
[00845] تمت إذابة المركب المذكور في العنوان من الخطوة 4 )400 مجم؛ 2.33 مللي مول) في الماء (6.5 مل) وتمت إضافة ‎«a 2) 2PO3H‏ 750 وزن/وزتن في الماء» 18.64 مللي مول). تم تبريد الخليط إلى 0 م وتمت إضافة محلول من ‎NaNO2‏ )180 مجم 2.68 مللي مول) في الماء )6.5 مل) قطرة قطرة. تم تقليب الخليط عند 0 م لمدة ساعة واحدة ويعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى حوالي 7 بواسطة إضافة ‎NaHCO3‏ بعناية. المعالجة المستخلصة باستخدام أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ لإعطاء 0 المركب المذكور في العنوان )300 ‎cane‏ 795) كمادة صلبة صفراء . ‎1H), Hz, 6.3 - J (d, 7.24 1H), (s, 12.55 6 MHz): 300 (CDCI3, NMR 1H‏ ‎LCMS: 2H). (m, 2.04-2.11 4H), (m, 2.84-2.89 1H), Hz, 6.3 = J (d, 6.26‏ ‎(M+1)+ 136‏ الخطوة 6: 2- ميثيل -7,6- داي هيدرو -15١-سيكلو‏ بنتا[©]بيريدين -1- أون ‎2-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-one 5‏ > ‎No‏ 0 تمت إذابة المركب المذكور في العنوان من الخطوة 5 )260 ‎le 1.93 cane‏ مول) في ‎DMF‏ ‎(Ue 5)‏ وتبريده إلى 0 درجة مئوية. تمت إضافة ‎NaH‏ )94 مجم؛ 2.31 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة ميثيل يوديد ‎«ils Se 146)methyl iodide‏ 2.31 مللي 0 مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت إزالة المكونات المتطايرة في
ظل وسط مفرغ وكروماتوجراف جل السيليكا ‎PE/EtOAC) Silica gel‏ = 1: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )192.6 ‎cane‏ 767) كزبت بني. ‎MHz): 300 (CD3Cl, NMR 1H‏ ة 7.13 ‎(d,‏ ل = 6.6 ‎=J (d, 6.13 1H), Hz,‏ 6.6 ‎LCMS: 2H). (m, 2.01-2.11 4H), (m, 2.79-2.85 3H), (s, 3.53 1H), Hz,‏ ‎(M+1)+ 150 5‏ الخطوة 7: 4- برومو -2- ميثيل -7,6- داي هيدرو -15١-سيكلو‏ بنتا[©بيريدين -1- أون ‎4-bromo-2-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin—1-one‏ ‎Br‏ ‏> ‏1 0 تمت إذابة المركب المذكور في العنوان من الخطوة 6 (140 ‎cane‏ 1.04 مللي مول) في ‎ACN‏ ‏10 )5 مل) وتمت إضافة ‎(ada 1 88) NBS‏ 06. 1 مللي مول) ‎٠.‏ بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة؛ تمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎PE/EtOAc) Silica gel‏ =1: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )196 ‎cans‏ 789.5) في شكل مادة صلبة. ‎(m, 2.85-2.97 3H), (s, 3.53 1H), (s, 7.33 6 MHz): 300 (CD3Cl, NMR 1H‏ ‎2H). (m, 2.05-2.13 4H),‏ ‎(M+1)+ 230 228, LCMS: 5‏ الخطوة 8: 4-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- ميثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل -7,6- داي هيدرو -15١-سيكلو‏ بنتا[©]بيربدين -1- أون ‎(cyclopropylmeth oxy)-5-methylsu Ifonylphenyl]-2-methyl-6,7-‏ -2]-4 ‎dihydro—5H-cyclopenta[c]pyridin—1-one‏
يه ‎Oo‏ ‏0 ‏> ‎N_‏ 0 إلى محلول من المركب المذكور في العنوان من الخطوة 7 )60 مجم؛ 0.26 مللي مول)؛ المركب المذكور في العنوان من المثال 90,؛ الخطوة 1 )111.2 ‎cane‏ 0.32 مللي مول) 5 ‎K2CO3‏ ‎(Use Ae 0.78 cone 107)‏ في دايوكسان 4(010*308 ‎(Je‏ وماء (1 ‎(Jo‏ تمت إضافة ‎Pd(dppfCI2 5‏ )6 مجم) تحت ‎.N2‏ تم تسخين الخليط عند 85 درجة مئوية طوال الليل. تمت المعالجة المستخلصة ل ‎EA‏ يلي ذلك ‎TLC‏ تحضيري ‎DCM/MeOH)‏ =25: 1) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (47 ‎(ane‏ 148( كمادة صلبة صفراء . ‎(dd, 7.83 § MHz): 300 (DMSO-d6, NMR 1H‏ ل = ,8.7 2.7 ‎1H), Hz,‏ 7.66 ‎(d, 3.95 1H), Hz, 8.7 = J (d, 7.25 1H), (s, 7.58 1H), Hz, 2.9 = J (d,‏ ل - ‎4H), (m, 2.65-2.70 3H), (s, 3.17 3H), (s, 2H) , 3.46 Hz, 6.9 0‏ 1.91-1.97 ‎2H). (m, 0.26-0.30 2H), (m, 0.50-0.54 1H), (m, 1.13-1.18 2H), (m,‏ ‎(M+1)+ 374 LCMS:‏ المثال 505: 4-[2-(سيكلو بروبيل ميتثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-2- ميثيل -7,6- داي هيدرو -15ا-سيكلو بنتا[©]بيريدين -1- أون ‎4-[2—(cyclopropylmethoxy)-5—ethylsulfonylphenyl]-2-methyl-6,7- 5‏ ‎dihydro—5H-cyclopenta[c]pyridin—1-one‏ ‏0.0 ‎[Sond‏ ‏0 ‎AN‏ ‏1 0
تم تحضير المركب المذكور في العنوان في طريقة مشابهة للمثال 504؛ الخطوة 8 باستثناء أنه تم استبدال 2-[2-(سيكلو بروبيل ميثوكسي)-5- إيثيل سلفونيل فينيل]-4, 4 ,5 , 5 - 15 ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎2-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-ethylsulfonylphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-‏ ‎1,3,2—-dioxaborolane 5‏ بمركب العنوان من المثال 90( الخطوة 1. ‎1H NMR (CD30D, 400 MHz): § 7.91 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d,‏ ‎J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.8‏ ‎Hz, 2H) , 3.66 (s, 3H), 3.23 (9, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88 ) J = 7.6 Hz,‏ ‎2H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz,‏ ‎3H), 1.08-1.27 (m, 1H), 0.60-0.65 (m, 2H), 0.33-0.37 (m, 2H). LCMS: 0‏ ‎(M+1)+‏ 388 المثال 506: ‎N‏ -]4-)4,2 - داي فلورو فينوكسي)-3-(2- ميثيل -1 - أوكسو -7,6- داي هيدرو -15١-سيكلو‏ بنتا[©]بيريدين -4- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد -00-511/ا1-0*0-6,7-00 - الا2-811)-3-(/2,4-0111010011610067)-4]-لذا ‎cyclopenta[c]pyridin—4-yl)phenyl]methanesulfonamide 5‏ ‎F F 1‏ #مب 0.60 0 > 1 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان في طريقة مشابهة للمثال 504؛ الخطوة 8 باستثناء أنه تم استبدال ‎(gla - 4,2)=4]-N‏ فلورو فينوكسي)-3-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ‎die‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) فينيل] ميثان سولفوناميد بمركب العنوان من المثال 90 الخطوة 1.
7.34-7.42 1H), (s, 7.58 1H), (s, 9.72 § MHz): 400 (DMSO-d6, NMR 1H 1H), Hz, 8.4 = J (d, 6.91 2H), 7.00-7.08(m, 2H), (m, 7.24-7.10 1H), (m,
Hz, 7.2 = J (t, 2.65 2H), Hz, 7.2 = J (t, 2.71 3H), (s, 3.01 3H), (s, 3.43 (M+1)+ 447 LCMS: 2H). (m, 1.88-1.96 2H), ‏داي فلورو فينوكسي)-3-(2- ميثيل -1- أوكسو -7,6- داي‎ - 4,2(-4[- N :507 ‏المثال‎ 5 ‏هيدرو -15ا-سيكلو بنتا[©]بيريدين -4- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد‎ ‏-00-511/ا1-0*0-6,7-00 - الا2-811)-3-(/2,4-0111010011610067)-4]-لذا‎ cyclopenta[c]pyridin—4-yl)phenyl]ethanesulfonamide
H
F F Nig ‏به‎ ‎0 ‎XX ‎No ‎0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان في طريقة مشابهة للمثال 504؛ الخطوة 8 باستثناء أنه تم‎ 0 ‏فلورو فينوكسي)-3-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -1, 3 , 2- داي‎ (gla - ‏استبدال ل1-[4-(4,2‎ .1 ‏أوكسوابورولان -2- يل) فينيل] إيثان سولفوناميد بمركب العنوان من المثال 90 الخطوة‎ 1H), Hz, 3.2 - J (d, 7.19 1H), (s, 7.30 6 MHz): 400 ‏,ا00360)‎ NMR 1H ¢1H) (m, 6.79-6.85 2H), (m, 6.89-6.96 1H), Hz, 3.2 8.8, = J (dd, 7.14
Hz, 7.6 = J (q, 3.15 3H), (s, 3.65 1H), (s, 6.60 1H), 8.8Hz, = J (d, 6.77 5 (m, 2.02-2.06 2H), Hz, 7.6 = J (t, 2.82 2H), Hz, 7.6 = J (t, 2.96 2H), (M+1)+ 461 LCMS: 3H). Hz, 7.6 = J (t, 1.41 2H), 511-508 aby ‏تم تحضير الأمثلة 511-508 على النحو الموصوف في الجدول 22 في ثلاث خطوات.‎ - ‏باستخدام ظروف مماظة لتلك الموصوفة في الطلب الدولي رقم 151 2005/40 + 5- برومو‎ 20
3- ميثيل بيريدين -2-ول تمت معالجته بمجموعة ل١-ألكيل‏ مع أيزو بروييل بروميد لإعطاء 5- برومو -3- ميثيل -1-برويان -2- يل بيريدين -2- أون الذي تم تفاعله بعد ذلك مع 4, 4 ,5 , 5 - تترا ميثيل -2-(تترا ‎dine‏ -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان ‎4,4,5,5-tetramethyl-2~(tetramethyl-1,3,2~dioxaborolan-2-yl)-‏ ‎1,3,2—dioxaborolane 5‏ باستخدام ظروف مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 248؛ الخطوة 2 لإعطاء إستر بيناكول» 3- ميثيل -1-برويان -2- يل -5-(4, 4 ,5 , 5 - ‎lm‏ ميثيل -1, 3 ‎ga -2 ,‏ أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين ©0010/ا2-0- أون. تم بعد ذلك استبدال إستر بيناكول هذا بإستر البيناكول وفقا للمثال المبين أسفل الطريقة التخليقية فى الجدول 22 وتفاعله بنفس الطريقة مثل المثال للحصول على المركبات المذكورة في العنوان. 0 الجدول 22 1ج > 0 ‎rT‏ ‏41 الاسم ‎MS‏ طريقة مثال ‎(M+H)‏ | تخليقية رقم ‎MeO,S.__N‏ هه —5(_ ‎5-(5-butyl-2 2 NOS‏ صلا ‎methylsulfonylpyrimidin—‏ ‏تمي المثال ‎4-yl)-3-methyl-1- 508‏ 364 305 ‎propan-2-ylpyridin—2-‏ ‎one‏ ‎EtOSHN_N_ F F‏ | _4 هجا ‎Hee TERA‏ ‎difluorophenoxy)-4-(5- ol © S09‏ 465 169 ‎methyl-6—-oxo-1-‏
‎propan-2-ylpyridin—3-‏ ‎yl)pyrimidin—2-‏ ‎yllethanesulfonamide‏ ‎bes‏ يلال 116025 -2,4)-5]-5 0 ‎difluorophenoxy)-2-‏ المثال ‎methylsulfonylpyrimidin—‏ 149« 510 436 ‎4-yl]-3-methyl-1-‏ الخطوة ‎propan—2-ylpyridin—2—‏ 4 ‎one‏ ‎N-[5-butyl-4—(5- EOSIN ANS‏ ‎N A‏ ‎methyl-6—-oxo-1- nr‏ ‎propan—2-ylpyridin—3— 511‏ | 393 310 ‎yl)pyrimidin—2-‏ ‎yllethanesulfonamide‏ ‏الأمثلة 514-512 تم تحضير الأمثلة 514-512 على النحو الموصوف في الجدول 23 في ثلاث خطوات. باستخدام ظروف مماثلة لتلك الموصوفة بواسطة ‎Malhotra, et. al. in Organic Letters‏ ‎Vol. 15, 14, pp. 3698-3701‏ ,2013 (معلومات ‎dash‏ مركبات 4ج 13(« تمت معالجة 5,3 - داي برومو -1- ميثيل بيريدين ‎—2-pyridine‏ أون بالألكيل عند الموضوع-3 باستخدام أيزو بروبيل ماغنسيوم بروميد لإعطاء 5- برومو -1- ميثيل -3-برويان -2- يل بيربدين ©0010/ا2-0- أون الذي تم تفاعله بعد ذلك مع 4, 4 ,5 , 5 - تترا ميفيل -2-(نترا ميثيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -4,4,5,5 ‎tetramethyl-2-(tetramethyl-1,3,2~dioxaborolan-2-yl)-1,3,2~-‏ ‎dioxaborolane 0‏ باستخدام ظروف مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 248 الخطوة 2 لإعطاء
إستر بيناكول» 1- ‎die‏ -3-برويان -2- يل -5-(4, 4 ,5 , 5 - تترا ميقيل -1, 3 , 2- داي أوكسوابورولان -2- يل) بيريدين -2- أون. تم بعد ذلك استبدال إستر بيناكول هذا بإستر البيناكول وفقا للمثال المبين أسفل الطريقة التخليقية في الجدول 23 وتفاعله بنفس الطريقة كما هو الحال في المثال للحصول على المركبات المذكورة في العنوان. الجدول 23 ‎R1‏ ‏> ‎No‏ 0 41 الاسم ‎MS‏ طريقة مثال ‎(M+H)‏ | تخليقية رقم ‎N-[5-butyl-4—(1-‏ ‎methyl-6-oxo-5-‏ ‏جلاب 81101و8610 المتال 512 اليا ‎393١ propan-2-ylpyridin—3-‏ ‎ne‏ 310 ‎yl)pyrimidin—2-‏ ‎yllethanesulfonamide‏ ‎5-(5-butyl-2-‏ ‎methylsulfonylpyrimidin—‏ ‎MOSM‏ المثال ‎4-yl)-1-methyl-3- Pe 513‏ 364 ‎ow‏ 305 ‎propan-2-ylpyridin—2-‏ ‎one‏ ‏2 يلا ‎N-[5-(2,4~ EIO:SHN.‏ المثال ا 514 ملا ‎difluorophenoxy)-4-(1-‏ 465 169 ‎methyl-6-oxo-5-‏
‎propan-2-ylpyridin—3-‏ ‎yl)pyrimidin—2-‏ ‎yllethanesulfonamide‏ ‏2. التقييم البيولوجي مثال 1: اختبار معايرة الإنزيمات داخل المختبر تم تحديد 1050 لمتبطات ‎BRD4‏ لمشتق غير متجانس الحلقة التي تم الكشف عنها هنا على النحو التالي. تم استنساخ ‎BRD‏ المعلم عليها ‎(His‏ التعبير عنه ‎Gia‏ وتنقيتها من أجل الحصول على التجائس ( ,1067-1073 ,468 ‎P.
Filipakopoulos et al.
Nature‏ 60). تم تقييم ارتباط وتثبيط 85404 من خلال متابعة تفاعل ببتيد 114-تترا أسيتيل التي تم إدخال مجموعة بيوتينيل عليها ‎(H4KS5/8/12/16(Ac) (AnaSpec)‏ المعلم عليها بالبيوتين) مع الهدف باستخدام تقنية ‎.(Life Technologies) AlphaScreen‏ في ‎ProxiPlate‏ من 384 ‎(pe‏ تم دمج ‎BRDA(BDI)‏ (2 نانو مولار نهائي) مع الببتيد (15 نانو مولار نهائي) في 50 0 مللي مولار ‎HEPES‏ (رقم هيدروجيني 7.3)؛ 10 مللي مولار ‎Me 0.25 (NaCl‏ مولار 100 70.1 (وزن/حجم) ‎BSA‏ و70.005 (وزن/حجم) ‎Brij=35‏ إما في وجود ‎DMSO‏ ‏(نهائيًا 70.4 ‎(DMSO‏ أو سلسلة تخفيفية من مركب في ‎DMSO‏ بعد الحضانة لمدة 20 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إضافة حبيبات المتبرع المكونة من ألفا ستريتافيدين وحبيبات المتبرع المكونة من كيللات النيكل إلى تركيز نهائي قدره 5 ميكرو جرام/مللي لتر. بعد ساعتين من 5 المعادلة؛ تم قراءة الأطباق على جهاز ‎Envision‏ وتم حساب 1050 باستخدام تناسب لمنحنى غير خطي من 4 أنماط. كان لمثال 1 الكيميائي (2-ميثيل-4-فينيل أيزو كينولين-1-أون) 0 )| قدره 2.782 ميكرو مولار في هذه الصيغة من الاختبار المعياري . تم تحديد كمية قدرة المركبات التي تم الكشف عنها هنا على تثبيط نشاط ‎BRD4‏ وتم تحديد قيمة 0). يتم تقديم قيم 1050 لمركبات متنوعة تم الكشف عنها هنا في جدول 24. ‎Jie 0‏ 2: اختبر المعايرة المستند إلى الخلية داخل المختبر
تم إجراء اختبار معايرة تكاثري خلوي متعلق بتحلل قياس اللون (اختبار معايرة ‎(Cell-MTS‏ لتقييم قدرة مثبطات 8504 لمشتق غير متجانس الحلقة التي تم الكشف عنها هنا للتأثير على السلالات الخلوية السرطانية الناشئة. مبداً الاختبار يكون اختبار معايرة ‎le Cell-MTS‏ عن اختبار معايرة بتحليل قياس اللون مستند إلى الأطباق
مدته 7 أيام الذي يحدد كمية ‎NADH‏ الذي تم توليده ‎Gas‏ في وجود أو غياب المركب الاختباري. يتم استخدام مستوى ‎NADH‏ من أجل تحديد التكاثر الخلوي السرطاني. طريقة اختبار تم الحصول على السلالات الخلوية الناشئة بمجموعة متنوعة من الطفرات الدافعة من
‎(ATCC) American Type Culture Collection 10‏ وتم تمريرها بشكل روتيني ‎Ga,‏ ‏لبروتوكولات ‎ATCC‏ من أجل الاختبار المعياري الروتيني؛ تم استنبات هذه الخلايا عند كثافات تتيح -790 نسبة تشابك نسيج خلوي بعد 7 ‎all‏ من الزراعة. تم استنبات خلايا الورم الليمفاوي لبيركت البشري؛ راجي؛ عند 15000 خلية لكل 96 عين. تم استنبات خلايا طليعة الابيخضاض ‎p16 (NRAS) 11-60 «(gpa‏ 053؛ ‎c-Myc‏ المضخم) عند 5000 خلية لكل 96 عين.
‏5 تتم استتبات ‎WIA (NCI-H460‏ سرطان الرئة غير الخلايا الصغيرة البشرية» ‎«(NCI-H460‏ ‎«STLK11 (PIK3CA (KRAS)‏ 016) بعدد 3000 خلية لكل 96 عين. بعد 24 ساعة من الفرش الزرعي؛ تلقت الخلايا تخفيقًا بمقدار 11 نقطة من مركب اختباري بتركيز نهائي يتراوح من 0 ميكرو ولار إلى 2.0 نانو مولار. تمت حضانة الخلايا في وجود مركب لمدة 168 ساعة عند 37" ‎ca‏ و75 002. عند نهاية هذه الفترة الخاصة بالحضانة؛ تم إزالة 80 ميكرو لتر من
‏0 أوساط الزراعة وتمت إضافة 20 ميكرو لتر من محلول ‎CellTiter 96® AQueous Non-‏ ‎.(Promega) Radioactive Cell Proliferation Assay‏ تمت حضانة الخلايا إلى أن كان ‎OD490‏ > 23.0.6 حساب قيم ‎IC50‏ باستخدام مجموعة البرنامج الحاسوبي ‎IDBS XLfit‏ وتتضمن قيم 010490 المطروحة من الخلفية ومعايرتها بالقيم المعيارية ‎DMSO‏ تم رفع قيم 0 وأرشفتها باستخدام ‎.Chem Biography Platform‏
يقدم جدول 24 نتائج تجارب اختبار معيارة التثبيط الإنزيمي داخل المختبر وتجارب اختبار المستندة إلى الخلية التي تم إجراؤها باستخدام المركبات التي تم الكشف عنها هنا. الجدول 24 ‎HL- 4‏ مثال ‎H460 Raji‏ تخلى ‎BRD4‏ 60 ‎IC50 IC50‏ ق الاسم ‎IC50 IC50‏ (ميكروم (ميكروم كيمي (ميكرومولار) (ميكروم 4 ولار) ولار) أي ولار) ‎4-(3—-methoxyphenyl)-2-‏ ‏1 ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‎2-methyl-4-phenyl‏ ‏2 ‎isoquinolin—1-one‏ ‎4-(2-fluorophenyl)-2-‏ ‎Cc 3‏ ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‎4-(2-methoxyphenyl)-2-‏ ‏4 9 ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‎4-(3—aminophenyl)-2-‏ ‏5 ‎methylisoquinolin—1-one‏ ‎N-cyclopropyl-3—(2-‏ ‎methyl-1-oxoisoquinolin—‏ ‎4-yl)benzenesulfonamide‏
2-1076 ‏-11011010لام-3)-4- الاط1‎ 1-
A 7 ylsulfonylphenyl)isoquinoli 0-1-6
N-[[3—(2-methyl-1- oxoisoquinolin—4- yhphenyl]methylJmethanes ulfonamide
N-[3-(2-methyl-1- oxoisoquinolin—4-
Cc A A A yl)phenylJmethanesulfona mide
N-ethyl-3—(2-methyl-1- oxoisoquinolin—-4-| 10 yl)benzenesulfonamide 4-)3- ‏م‎ ethylsulfonylphenyl)-2-| 1 methylisoquinolin—1-one 4-[3- (dimethylsulfamoylamino)p
A A A 12 henyl]-2-methyl-1- oxoisoquinoline
‏الإ2-00611)-3]-لذ‎ -1- oxoisoquinolin—4-
A A A 13 yl)phenyl]ethanesulfonami de 2-methyl-4-(3- morpholin—4- 14 ylsulfonylphenyl)isoquinoli 0-1-6
N-benzyl-2-methoxy-5- (2-methyl-1-
A 15 oxoisoquinolin—4- yl)benzenesulfonamide 2-methoxy-5-(2-methyl- 1-oxoisoquinolin—-4-| 16 yl)benzenesulfonamide
N-[2-methyl-5-(2- methyl-1-oxoisoquinolin—
A A 4-1 17 yl)phenylJmethanesulfona mide
N-benzyl-2-methoxy-5- (2-methyl-1- 18 oxoisoquinolin—4- yl)benzamide 4-(3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin-6-yl)-2- | 19 methylisoquinolin—1-one 2-methyl-4-(2-oxo-1,3~
A A Cc dihydroindol-6—-| 20 yl)isoquinolin—1-one 3-(2-methyl-1- oxoisoquinolin—4-| 21 yl)benzenesulfonamide
N-(2-hydroxyethyl)-3-(2- methyl-1-oxoisoquinolin— | 22 4-yl)benzenesulfonamide 4-(5-amino-2- fluorophenyl)-2—- | 3 methylisoquinolin—1-one 4-(5-amino-2,4- difluorophenyl)-2- 24 methylisoquinolin—1-one
4-(3—-amino-5- fluorophenyl)-2—- | 5 methylisoquinolin—1-one 4-(3—-amino-4- fluorophenyl)-2—- | 26 methylisoquinolin—1-one
N-benzyl-3-(2-methyl- 1-oxoisoquinolin-4- | 7 yl)benzenesulfonamide
N-[3-(2-methyl-1- oxoisoquinolin—4-
A 28 yl)phenyl]propane—1- sulfonamide
N-[3-(2-methyl-1- oxoisoquinolin—4-
A 29 yl)phenylJbutane-1- sulfonamide
N-[2-methoxy-5-(2- methyl-1-oxoisoquinolin—
A A 4-1 30 yl)phenylJmethanesulfona mide tert-butyl N-methyl-N- [3-(2-methyl-1- 31 oxoisoquinolin—4- yl)phenyljcarbamate 2-methyl-4-[3- (methylamino)phenyljisoqu | 2 inolin—1-one
N-methyl-N-[3-(2- methyl-1-oxoisoquinolin—
A 4-| 33 yl)phenylJmethanesulfona mide
N-[4-fluoro-3—(2-methyl- 1-oxoisoquinolin—4-
A A A 34 yl)phenylJmethanesulfona mide
N-[2,4-difluoro-5-(2- methyl-1-oxoisoquinolin— 4-1 35 yl)phenylJmethanesulfona mide
N-[3-fluoro—-5-(2-methyl- 1-oxoisoquinolin—4- 36 yl)phenylJmethanesulfona
N-[2-fluoro-5-(2-methyl- 1-oxoisoquinolin—4-
A 37 yl)phenylJmethanesulfona
N-[4—chloro-3-(2- methyl-1-oxoisoquinolin—
A A 4-1 38 yl)phenylJmethanesulfona mide
N-[4-methyl-3-(2- methyl-1-oxoisoquinolin—
A A 4-1 39 yl)phenylJmethanesulfona mide
N-[3-(2-methyl-1- oxoisoquinolin—-4-yl)-5- 40 (trifluoromethyl)phenyljmet
N-[4-fluoro—3—-[2-methyl- 6-(1-methylpyrazol-4-
A A A yl)-1-oxoisoquinolin-4- | 1 yllphenyllmethanesulfona mide
N-[3-[2-methyl-6—(1- methylpyrazol-4-yl)-1-
A A A oxoisoquinolin—4-| 42 yllphenyllmethanesulfona mide
N-[2,4-difluoro-5-[2- methyl-6—(1- methylpyrazol-4-yl)-1-
A A A 43 oxoisoquinolin—4- yllphenyllmethanesulfona mide 4-)3- ethylsulfonylphenyl)-2-
C A A methyl-6-(1-| 44 methylpyrazol-4- yl)isoquinolin—1-one
N-[4—chloro-3-[2- methyl-6—(1- methylpyrazol-4-yl)-1-
A A A 45 oxoisoquinolin—4- yllphenyllethanesulfonami de 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- methylsulfonylphenyl]-2-
C A A A 46 methyl-6—(1- methylpyrazol-4- yl)isoquinolin—1-one
N-[3-(6-fluoro-2-methyl- 1-oxoisoquinolin—4-
A A A 47 yl)phenylJmethanesulfona 3—(6-fluoro—2-methyl-1- oxoisoquinolin—4-| 48 yl)benzenesulfonamide
N-ethyl-3-(6-fluoro-2- methyl-1-oxoisoquinolin— | 9 4-yl)benzenesulfonamide
N-[4-chloro-3—(6-fluoro- 2-methyl-1-
A A oxoisoquinolin—4-| 50 yl)phenyl]ethanesulfonami de
N-[3-(2-methyl-1-oxo- 2,7-naphthyridin—4-
Cc 51 yl)phenylJmethanesulfona mide
N-[3-(2-methyl-1-oxo- 2,7-naphthyridin—4- 52 yl)phenyl]ethanesulfonami de
N-ethyl-3—(2-methyl-1- 0 0 oxo-2,7-naphthyridin-4-| 53 yl)benzenesulfonamide
N-benzyl-2-methoxy-5- (2-methyl-1-ox0-2,7-
Cc Cc Cc 54 naphthyridin—4- yl)benzenesulfonamide 3-(2-methyl-1-ox0-2,7- 0 naphthyridin-4- 55 yl)benzenesulfonamide
2-methoxy-5-(2-methyl-
C| 1-oxo-2,7-naphthyridin—| 56 4-yl)benzenesulfonamide
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(2- methyl-1-ox0-2,7-
Cc A A A 57 naphthyridin—4- yl)phenyl]ethanesulfonami de
N-[3-(7-fluoro-2-methyl- 1-oxoisoquinolin—4-
A A 58 yl)phenylJmethanesulfona mide
N-ethyl-3-(7-fluoro-2- methyl-1-oxoisoquinolin— | 59 4-yl)benzenesulfonamide
N-benzyl-5-(7-fluoro-2- methyl-1-oxoisoquinolin— 0 ‏ال-4 م‎ (-2- methoxybenzenesulfonami de
3—(7-fluoro—2-methyl-1-
A oxoisoquinolin—-4-| 61 yl)benzenesulfonamide
N-[3-(7-fluoro-2-methyl- 1-oxoisoquinolin—4-
A A 62 yl)phenyl]ethanesulfonami de 4-)3- ethylsulfonylphenyl)-7-
Cc 63 fluoro-2- methylisoquinolin—1-one 5—(7-fluoro—2-methyl-1- oxoisoquinolin-4-yl)-2- 64 methoxybenzenesulfonami de 2-methyl-4—(1- methylpyrazol-4- ١ 65 yl)isoquinolin—1-one 4-(furan—2-yl)-2-
Cc methylisoquinolin—1-one 2-methyl-4-(1,3-oxazol-
Cc 67 2-yl)isoquinolin-1-one
2-methyl-4-(1H-pyrazol-
Cc 5-yl)isoquinolin-1-one 2-methyl-4—(1-
C methylimidazol-2- yl)isoquinolin—1-one 2-methyl-4-pyridin-2-
Cc 70 ylisoquinolin—1-one 2-methyl-4-pyrimidin—-2-
Cc 71 ylisoquinolin—1-one
N-[3-[2-methyl-6—-(6- methylpyridin-3-yl)-1-
A A A oxoisoquinolin—4-| 72 yllphenyllethanesulfonami de
N-[3-(2-methyl-1-oxo- 6-phenylisoquinolin—4- 73 yl)phenyl]ethanesulfonami de
N-[3-(2-methyl-1-oxo- 6-phenylisoquinolin—4-
Cc 74 yl)phenylJmethanesulfona mide
N-[3-(2,6-dimethyl-1- oxoisoquinolin—4-
Cc A A A 75 yl)phenyl]ethanesulfonami de
N-[3-(6-ethyl-2-methyl- 1-oxoisoquinolin—4-
A 76 yl)phenyl]ethanesulfonami de
N-[3-(6-ethyl-2-methyl- 1-oxoisoquinolin—4-
Cc A A A 77 yl)phenylJmethanesulfona mide
N-[3-(2,6-dimethyl-1- oxoisoquinolin—4-
Cc A A A 78 yl)phenylJmethanesulfona mide 4-(5—ethylsulfonyl-2- methoxyphenyl)-2-
C A A A methyl-6-(1-| 9 methylpyrazol-4- yl)isoquinolin—1-one
4- 6 —ethylsulfonyl-2- hydroxyphenyl)-2-
A methyl-6—(1- methylpyrazol-4- yl)isoquinolin—1-one 4-(2-ethoxy-5- ethylsulfonylphenyl)-2-
A A A A methyl-6-(1-| 1 methylpyrazol-4- yl)isoquinolin—1-one 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- ethylsulfonylphenyl]-2-
A A A 82 methyl-6—(1- methylpyrazol-4- yl)isoquinolin—1-one 4-(5—ethylsulfonyl-2- propoxyphenyl)-2-
A A A A methyl-6-(1-| 3 methylpyrazol-4- yl)isoquinolin—1-one
4-[5-ethylsulfonyl-2-(2- hydroxyethoxy)phenyl]-2-
A A methyl-6-(1-| 84 methylpyrazol-4- yl)isoquinolin—1-one 4-[2-(2-aminoethoxy)-5- ethylsulfonylphenyl]-2- 0 0 ‏م‎ methyl-6-(1-| 85 methylpyrazol-4- yl)isoquinolin—1-one
N-[2-fluoro—4-methoxy- 5-[2-methyl-6-(1- methylpyrazol-4-yl)-1-
A A A oxoisoquinolin—4- yllphenyllethanesulfonami de
N-[3-(2-methyl-1-oxo- 6-pyridin—2-ylisoquinolin—
C A 4-1 87 yl)phenyl]ethanesulfonami de
4-[4—-fluoro—2-methoxy- 5- (methylsulfonylmethyl)phe
Cc A A A 88 nyl]-2-methyl-6-(1- methylpyrazol-4- yl)isoquinolin—1-one 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
Cc A A A methylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—1-one 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
A A A | methylsulfonylphenyl]-6- fluoro-2- methylisoquinolin—1-one 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
Cc A A A | methylsulfonylphenyl]-7-| 91 fluoro-2- methylisoquinolin—1-one 4-]2-)2,4- difluorophenoxy)-5-
Cc A A A 92 methylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—1-one
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(2- methyl-1-oxoisoquinolin—
Cc A A A 93 4- yl)phenyl]ethanesulfonami de
N-[3-(1-methyl-6- oxopyridin—3-
Cc A 94 yl)phenylJmethanesulfona mide
N-[3-(1,4-dimethyl-6- oxopyridin—3- 95 yl)phenylJmethanesulfona mide
N-[3—-(1,5-dimethyl-6- oxopyridin—3- yl)phenylJmethanesulfona mide
N-[3-(1,4,5-trimethyl-6- oxopyridin—3- 97 yl)phenylJmethanesulfona mide
5-]2- (cyclopropylmethoxy)—5- © methylsulfonylphenyl]-1- methylpyridin—-2-one
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(1-
Cc A A A methyl-6-oxopyridin—-3- yl)phenyl]ethanesulfonami de
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(1-
Cc A A A methyl-6-oxopyridin-3- | 100 yl)phenylJmethanesulfona mide
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3-(1,4- 0 ‏م م‎ A | dimethyl-6-oxopyridin—-3—- ١ 1 yl)phenylJmethanesulfona mide
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(1,5- 0 ‏احم م م‎ dimethyl-6—-oxopyridin—-3—- | 102 yl)phenylJmethanesulfona mide
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3- (1,4,5-trimethyl-6-
Cc A A 103 oxopyridin—3- yl)phenylJmethanesulfona mide 3—-amino-1-methyl-5-(3-
C | methylsulfonylphenyl)pyra | 104 zin—-2-one 3—-amino-5-(3- 0 ethylsulfonylphenyl)-1-| 105 methylpyrazin—2-one
N-[5-(6—amino-4- methyl-5-oxopyrazin—2- 0 yh-2-1 106 methoxyphenyllmethanesu
Ifonamide 3—-amino-1-methyl-5-(3-
C methylsulfonylphenyl)pyridi 107 n-2-one 3—-amino-5-(3- 0 ethylsulfonylphenyl)-1- | 108 methylpyridin—-2-one
N-[5—-(5—amino-1- methyl-6-oxopyridin—3-
C C C yh-2-1 109 methoxyphenyllmethanesu
Ifonamide
N-[2-methoxy—-5-[1- methyl-5-(methylamino)- 0 0 ‏م‎ 6—oxopyridin-3— | 110 yllphenyllmethanesulfona mide
N-[5-[5-(ethylamino)-1- methyl-6-oxopyridin—3- yll-2-] 111 methoxyphenyllmethanesu
Ifonamide
N-[5-[5- (cyclopropylmethylamino)- 1-methyl-6-oxopyridin— 112 3-yl]-2- methoxyphenyllmethanesu
Ifonamide
N-[5-[5—(dimethylamino)- 1-methyl-6-oxopyridin—
A A 3-yl-2-1113 methoxyphenyllmethanesu
Ifonamide
N-[5-[5—(diethylamino)- 1-methyl-6-oxopyridin— 3-yll-2-1 4 methoxyphenyllmethanesu
Ifonamide
N-[3—-(5—amino-1- methyl-6-oxopyridin—3-
Cc A A A yh-4-(2,4-1| 115 difluorophenoxy)phenyl]eth anesulfonamide 3-amino—-5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
Cc Cc A 116 methylsulfonylphenyl]-1- methylpyridin—-2-one 4-ethoxy-3-(1-methyl- 0 ‏م‎ 6-oxopyridin-3- | 7 yl)benzenesulfonamide
4-(2,4-difluorophenoxy)- 3-(1-methyl-6-
C A A A 118 oxopyridin—3- 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 methylsulfonylphenyl]-3—- | 119 fluoro—1-methylpyridin—-2- one 5-]2-)2,4- difluorophenoxy)-5- 0 0 methylsulfonylphenyl]-3—- | 120 fluoro—1-methylpyridin—-2- one 5-]2-)2,4- difluorophenoxy)-5- 0 ‏م م‎ ethylsulfonylphenyl]-3- | 121 fluoro—1-methylpyridin—-2- one
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(5- fluoro—1-methyl-6-
Cc A A A 122 oxopyridin—3- yl)phenyl]ethanesulfonami de
N-[3-(2-methyl-1-oxo- 2,6—naphthyridin—4-
Cc 123 yl)phenyl]ethanesulfonami de
N-ethyl-3—(2-methyl-1- oxo-2,6—naphthyridin—-4-| 124 yl)benzenesulfonamide
N-[3-(2-methyl-1-oxo- 2,6—naphthyridin—4- 125 yl)phenylJmethanesulfona mide 4-)3- ethylsulfonylphenyl)-2-
Cc 126 methyl-2,6—naphthyridin— 1-one
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(2- methyl-1-o0x0-2,6—
C A A A 127 naphthyridin—4- yl)phenyl]ethanesulfonami de 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- methylsulfonylphenyl]-2-
C A A A 128 methyl-6—(4- methylpyrazol-1- yl)isoquinolin—1-one
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)—-3—(7- methyl-8—oxoimidazo[1,5-
C A A A 129 alpyrazin—-5- yl)phenyl]ethanesulfonami de 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 ‏احم م‎ methylsulfonylphenyl]-7-| 130 methylimidazo[1,5- a]pyrazin—8-one
7-methyl-5-(3-
C | methylsulfonylphenyljimida | 131 zo[1,5—a]pyrazin—-8-one
N-[2-methoxy-5—-(7- methyl-8—oxoimidazo[1,5-
Cc aJpyrazin—-5-| 132 yl)phenylJmethanesulfona mide 5-(3- ethylsulfonylphenyl)-7-
Cc 133 methylimidazo[1,5- a]pyrazin—8-one
N-[3~(5—chloro-1- methyl-6-oxopyridin—3-
A A A yh-4-(2,4-| 134 difluorophenoxy)phenyl]eth anesulfonamide 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
A A A 135 ethylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—1-one
6-]2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 C methylsulfonylphenyl]- | 136 2,4-dimethylpyridazin—-3- one 6-]2- (cyclopropylmethoxy)—5- methylsulfonylphenyl]- | 137 2,5-dimethylpyridazin—-3- one
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3-[1- methyl-6-oxo-5-
C A A A 138 (trifluoromethyl)pyridin—3- yllphenyllethanesulfonami de
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3-(4- fluoro—1-methyl-6-
C A A A 139 oxopyridin—3- yl)phenyl]ethanesulfonami de
N-[3-(5-cyclopropyl-1- methyl-6-oxopyridin—-3-
C A A A yh-4-(2,4- | 140 difluorophenoxy)phenyl]eth anesulfonamide
N-{4-(2,4~ difluorophenoxy)-3-[1- (2H3)methyl-6-
A 141 oxopyridin—3- yllphenyl}ethanesulfonami de
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(2- methyl-1-o0x0-5,6,7,8- tetrahydro-2,6- | 142 naphthyridin—4- yl)phenyl]ethanesulfonami de 4-[5- (cyclopropylmethoxy)-2- 0 A| (methylsulfonylmethyl)pyri ١ 3 midin—4-yl]-2- methylisoquinolin—1-one
5-]5- (cyclopropylmethoxy)-2-
C C A | (methylsulfonylmethyl)pyri | 144 midin—4-yl]-1,3- dimethylpyridin—2-one 4-[5- (cyclopropylmethoxy)-2- (methylsulfonylmethyl)pyri
C A A 145 midin—4-yl]-2-methyl-6- (1-methylpyrazol-4- yl)isoquinolin—1-one 5-[5-(2.4- difluorophenoxy)-2- 0 ‏ألم‎ (methylsulfonylmethyl)pyri | 146 midin—4-yl]-3-methoxy- 1-methylpyridin—-2-one 5-[5-(2.4- difluorophenoxy)-2-
C A (methylsulfonylmethyl)pyri 147 midin—4-yl]-1,3- dimethylpyridin—2-one
4-]5-)2,4- difluorophenoxy)-2-
C A | (methylsulfonylmethyl)pyri | 148 midin—4-yl]-2- methylisoquinolin—1-one 5-[5-(2.4- difluorophenoxy)-2-
C C C methylsulfonylpyrimidin— | 149 4-yl]-1,3—dimethylpyridin— 2-06 5-]5-)2,4- difluorophenoxy)-2- 0 ‏م‎ methylsulfonylpyrimidin— | 150 4-yl]-3-methoxy—-1- methylpyridin—-2-one 4-]5-)2,4- difluorophenoxy)-2-
A methylsulfonylpyrimidin— | 151 4-yl]-2- methylisoquinolin—1-one
N-[5- (cyclopropylmethoxy)-4- (2-methyl-1-
C A A A 152 oxoisoquinolin—4- yl)pyrimidin—-2- yllmethanesulfonamide
N-[5- (cyclopropylmethoxy)-4-
C A (1,5-dimethyl-6-| 153 oxopyridin—3-yl)pyrimidin— 2-yllmethanesulfonamide
N-[5- (cyclopropylmethoxy)-4- [2-methyl-6-(1- 0 ‏م م م‎ methylpyrazol-4-yl)-1- | 154 oxoisoquinolin—4- yllpyrimidin—-2- yllmethanesulfonamide
N-[5- (cyclopropylmethoxy)-4- (2-methyl-1-
C A A A 155 oxoisoquinolin—4- yl)pyrimidin—-2- yllethanesulfonamide
4-]5- (cyclopropylmethoxy)-2- (1,1-dioxo-1,2-
A 156 thiazolidin—2-yl)pyrimidin— 4-yl]-2- methylisoquinolin—1-one
N-[5- (cyclopropylmethoxy)-4- (6—fluoro—2-methyl-1-
Cc A A A 157 oxoisoquinolin—4- yl)pyrimidin—-2- yllethanesulfonamide
N-[5- (cyclopropylmethoxy)-4- (7-fluoro—2-methyl-1-
Cc A A A 158 oxoisoquinolin—4- yl)pyrimidin—-2- yllmethanesulfonamide
N-[5- (cyclopropylmethoxy)-4- (6—fluoro—2-methyl-1-
Cc A A A 159 oxoisoquinolin—4- yl)pyrimidin—-2- yllmethanesulfonamide
N-[5- (cyclopropylmethoxy)—4- (7-fluoro—2-methyl-1- © A A A 160 oxoisoquinolin—4- ‏الا‎ ) pyrimidin—2- yllethanesulfonamide
N-[5- (cyclopropylmethoxy)—4- (2-methyl-1- © A A A 161 oxoisoquinolin—4- yl)pyrimidin—2-yl]-N- ethylmethanesulfonamide
N-[5- (cyclopropylmethoxy)—4- (1,5-dimethyl-6- © A A A 162 oxopyridin—3-yl)pyrimidin—- 2-yl]-N- ethylmethanesulfonamide
N-[5- (cyclopropylmethoxy)-4- (2-methyl-1-oxo-
C A A 5,6,7,8-| 163 tetrahydroisoquinolin—4- yl)pyrimidin—-2- yllmethanesulfonamide
N-[5- (cyclopropylmethoxy)-4- (2-methyl-1-oxo-
C A A 5,6,7,8-| 164 tetrahydroisoquinolin—4- yl)pyrimidin—-2- yllethanesulfonamide
N-[5-(2,4~ difluorophenoxy)-4-(2-
C A | methyl-1-oxoisoquinolin— | 165 4-yl)pyrimidin—2- yllmethanesulfonamide
N-[5-(2,4~ difluorophenoxy)-4-(1,5- 0 ‏م م‎ A | dimethyl-6-oxopyridin-3-| 166 yl)pyrimidin—-2- yllmethanesulfonamide
N-[5-(2,4~ difluorophenoxy)-4-(5- 0 ‏م‎ methoxy—1-methyl-6-| 167 oxopyridin—3-yl)pyrimidin— 2-yllmethanesulfonamide
N-[5-(2,4~ difluorophenoxy)-4-(5- ‎methoxy—1-methyl-6-| 168‏ م م م 0 ‎oxopyridin—3-yl)pyrimidin—‏ ‎2-yllethanesulfonamide ‎N-[5-(2,4~ ‎difluorophenoxy)-4-(1,5- ‎C A A A | dimethyl-6-oxopyridin—-3- | 169 ‎yl)pyrimidin—-2- ‎yllethanesulfonamide ‎N-[5-(2,4~ ‎difluorophenoxy)-4-(2- ‎C A A A | methyl-1-oxoisoquinolin— | 170 ‎4-yl)pyrimidin—2- ‎yllethanesulfonamide
4-]5-)2,4- difluorophenoxy)-2-(1,1-
A | dioxo-1,2-thiazolidin-2- | 171 yl)pyrimidin—-4-yl]-2- methylisoquinolin—1-one
N-[5-(2,4~ difluorophenoxy)-4-(2- methyl-1-o0x0-5,6,7,8-
C A 172 tetrahydroisoquinolin—4- yl)pyrimidin—-2- yllmethanesulfonamide
N-[5-(2,4~ difluorophenoxy)-4-(2- methyl-1-o0x0-5,6,7,8-
C A 173 tetrahydroisoquinolin—4- yl)pyrimidin—-2- yllethanesulfonamide 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 ‏م م م‎ ethylsulfonylphenyl]-6- | 174 fluoro—2- methylisoquinolin—1-one
2-methyl-4-[5- methylsulfonyl-2-(oxolan-
Cc A A A 3-1 5 yloxy)phenyllisoquinolin— 1-one 2-methyl-4-[5- methylsulfonyl-2-(oxan-
Cc A A A 4- 6 yloxy)phenyllisoquinolin— 1-one 4-(2-ethoxy-5-
Cc A A| methylsulfonylphenyl)-2- | 177 methylisoquinolin—1-one 2-methyl-4-(5- methylsulfonyl-2-
Cc A A A 178 propoxyphenyl)isoquinolin —-1-one 2-methyl-4-[5- methylsulfonyl-2-(oxan-
Cc A A A 3-1 179 yloxy)phenyllisoquinolin— 1-one
4-]2-)0805-4- hydroxycyclohexyl)oxy—5-
Cc A A A 180 methylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—1-one 4-[5—ethylsulfonyl-2- (trans—4-
C A A A | hydroxycyclohexyl)oxyphe | 181 nyl]-2-methylisoquinolin— 1-one 4-[2-(trans—-4- aminocyclohexyl)oxy—5-
Cc A A A 182 methylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—1-one 4-[2—(cis—4- aminocyclohexyl)oxy—5-
Cc Cc A 183 methylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—1-one 4-(2-but-2-ynoxy-5-
A A| methylsulfonylphenyl)-2- | 184 methylisoquinolin—1-one 4-(2-but-2-ynoxy-5- ‎ethylsulfonylphenyl)-2- | 185‏ م م م 0 ‎methylisoquinolin—1-one‏
6-110010-4-]2-)1:305-4- hydroxycyclohexyl)oxy—5-
C A A A 186 methylsulfonylphenyl]-2-
T-fluoro—-4-[2-(trans-4~ hydroxycyclohexyl)oxy—5-
C A A A 187 methylsulfonylphenyl]-2- 4-[5—ethylsulfonyl-2- (trans—4-
A A | hydroxycyclohexyljoxyphe | 188 nyl]-6—-fluoro-2- methylisoquinolin—1-one 4-[5-ethylsulfonyl-2- (trans—4-
A A | hydroxycyclohexyljoxyphe | 189 nyl]-7-fluoro-2- methylisoquinolin—1-one 2-methyl-4-[5- methylsulfonyl-2-(oxolan-
C A 3-1 190 ylamino)phenylJisoquinolin —1-one
2-methyl-4-[5- methylsulfonyl-2-(oxan-
C A A A 4-1 191 ylamino)phenylJisoquinolin —-1-one 4-[2-[(trans—4- hydroxycyclohexyl)amino]- 0 ‏احم م م‎ 5-methylsulfonylphenyl]- | 192 2-methylisoquinolin—1- one 4-[2- (cyclopropylmethylamino)-
C A A A 193 5-ethylsulfonylphenyl]-2- 4-[2- (cyclopropylmethylamino)- 0 ‏احم م م‎ 5-methylsulfonylphenyl]- | 194 2-methylisoquinolin—1- one 4-[2- (cyclopropylmethylamino)- 0 ‏م م‎ A | 5-ethylsulfonylphenyl]-7- | 195 fluoro—2- methylisoquinolin—1-one
4-]2- (cyclopropylmethylamino)-
C A A A | S5-methylsulfonylphenyl]-| 196 7—fluoro-2- methylisoquinolin—1-one 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- methylsulfonylphenyl]-2-
C A 197 methyl-6— (trifluoromethyl)isoquinolin —1-one 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 ‏احم م م‎ methylsulfonylphenyl]-6- | 198 methoxy—2- methylisoquinolin—1-one 4-[3- (cyclopropylmethoxy)-6-
C A A A methylsulfonylpyridin-2—- | 199 yl]-2-methylisoquinolin— 1-one
4-]5- (cyclopropylmethoxy)-2- 0 ‏م م‎ methylsulfonylpyridin-4— | 200 yl]-2-methylisoquinolin— 1-one 4-[3- (cyclopropylmethoxy)-6- 0 ‏م م م‎ methylsulfonylpyridin-2- | 201 yl]-7-fluoro-2- methylisoquinolin—1-one 4-[3- (cyclopropylmethoxy)-6- 0 ‏م م‎ methylsulfonylpyridin-2—- | 202 yl]-6—fluoro—2—- methylisoquinolin—1-one 4-[5- (cyclopropylmethoxy)-2-
C A A A methylsulfonylpyridin—-4- | 203 yl]-7-fluoro-2- methylisoquinolin—1-one 4-(2-ethoxy-5- ethylsulfonylthiophen—-3-
C A 204 yl)-2-methylisoquinolin—
4-]2- (cyclopropylmethylamino)- 0 ‏م‎ 5-ethylsulfonylthiophen— | 5 3-yl]-2- methylisoquinolin—1-one 4-[3- (cyclopropylmethoxy)-6- 0 ‏احم م م‎ ethylsulfonylpyridin—2-yl]- | 206 2-methylisoquinolin—1- one 4-[5- (cyclopropylmethoxy)-2- 0 ‏احم م م‎ ethylsulfonylpyridin—4-yl]- | 207 2-methylisoquinolin—1- one 4-]5-)2- hydroxyethylsulfonyl)-2- methoxyphenyl]-2-
C A A 208 methyl-6—(1- methylpyrazol-4- yl)isoquinolin—1-one
N-[4- (cyclopropylmethoxy)-2- fluoro—-5-[2-methyl-6-(1- 0 ‏م م م‎ methylpyrazol-4-yl)-1- | 209 oxoisoquinolin—4- yllphenyllethanesulfonami de 4-(5—ethylsulfonyl-2- methoxyphenyl)-2-
C A A A 210 methyl-6-(1H-pyrazol-4- 4-(2-ethoxy-5- methylsulfonylphenyl)-2-
A methyl-6-(1-| 211 methylpyrazol-4- yl)isoquinolin—1-one 2-methyl-6-(1- methylpyrazol-4-yl)—-4-
A (5-methylsulfonyl-2- | 212 propoxyphenyl)isoquinolin —1-one
N-[2-[2-methyl-6—(1- methylpyrazol-4-yl)-1- 0 ‏م‎ oxoisoquinolin—4- | 213 yllpyridin—4- yllethanesulfonamide [4-(cyclopropylmethoxy)- 3-(2-methyl-1-
C A A A 214 oxoisoquinolin—4- [4-(cyclopropylmethoxy)- 3-(1,5-dimethyl-6-
C A A A 215 oxopyridin-3-yl)phenyl] 4-(2-ethoxy-5- methylsulfonylphenyl)-2-
A methyl-5,6,7,8-| 216 tetrahydroisoquinolin—1- one 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- methylsulfonylphenyl]-2-
C A A A 217 methyl-5,6,7,8- tetrahydroisoquinolin—1- one
N-[4- (cyclopropylmethoxy)-2- fluoro—5-(2-methyl-1-
C A A oxo0-5,6,7,8- | 218 tetrahydroisoquinolin—4- yl)phenylJmethanesulfona mide 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- ethylsulfonylphenyl]-2-
C A A A 219 methyl-5,6,7,8- tetrahydroisoquinolin—1- one
N-[2-(2-methyl-1- oxoisoquinolin-4-yl)-4-
C C C 220 methylsulfonylphenyl]cyclo
N-[2-(2-methyl-1- oxoisoquinolin-4-yl)-4-
C C C C 221 methylsulfonylphenyl]prop
N-[2-(2-methyl-1- oxoisoquinolin-4-yl)-4-
C C C C 222 methylsulfonylphenyllaceta 4-[2- (cyclopropylmethylamino)- 5-methylsulfonylphenyl]-
C A A 223 2-methyl-5,6,7,8- tetrahydroisoquinolin—1- one 8-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- methylsulfonylphenyl]-6-
C A A A methyl-2-(1-| 224 methylpyrazol-4- yl)pyrido[4,3—-d]pyrimidin— 5-one 8—(5—ethylsulfonyl-2- propoxyphenyl)-6- methyl-2—(1-
C A A A 225 methylpyrazol-4- yl)pyrido[4,3—-d]pyrimidin— 5-one
8-]2- (cyclopropylmethoxy)—5- ethylsulfonylphenyl]-6- 0 ‏م م م‎ methyl-2-(1-| 226 methylpyrazol-4- yl)pyrido[4,3—-d]pyrimidin— 5-06 8—(2—ethoxy-5- ethylsulfonylphenyl)-6- methyl-2—(1-
C A A 227 methylpyrazol-4- yl)pyrido[4,3—-d]pyrimidin— 5-06 6-methyl-2-(1- methylpyrazol-4-yl)-8- 0 ‏-2-الا00ان5الاط5-0081) م م‎ 228 propoxyphenyl)pyrido[4,3- d]pyrimidin—-5-one
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(1,5- dimethyl-6-oxopyridin—3-
C A A A 229 yl)phenyl]-N- methylmethanesulfonamid e
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(1,5- 0 ‏احم م م‎ dimethyl-6-oxopyridin—-3—- | 230 yl)phenyl]-N—-(oxetan-3- ylymethanesulfonamide 8-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- methylsulfonylphenyl]-6- | 231 methylpyrido[4,3— d]pyrimidin—-5-one 8-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
A ethylsulfonylphenyl]-6- | 232 methylpyrido[4,3— d]pyrimidin—-5-one 8-]2-)2,4- difluorophenoxy)-5- methylsulfonylphenyl]-6- | 233 methylpyrido[4,3— d]pyrimidin—-5-one
8-]2-)2,4- difluorophenoxy)-5- ethylsulfonylphenyl]-6- | 234 methylpyrido[4,3— d]pyrimidin—-5-one 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 0 0 C | methylsulfonylphenyl]-7- | 235 methyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrazin—8-one
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)—-3—(7- methyl-8-oxo- 0 0 ‏م‎ [1,2,4]triazolo[4,3— | 6 alpyrazin—-5- yl)phenyl]ethanesulfonami de 7-]2- (cyclopropylmethoxy)—5-
A | methylsulfonylphenyl]-5- | 237 methyl-[1,3]oxazolo[4,5- clpyridin—-4-one
7-]2- (cyclopropylmethoxy)—5- methylsulfonylphenyl]-
C A A 238 2,5—-dimethyl- [1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin— 4-one 5-methyl-7-[5- (methylsulfonylmethyl)-2- (2,2,2-
A 239 trifluoroethoxy)phenyl]- [1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin— 4-one
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(5- methyl-4-oxo- 0 ‏م م‎ A | [1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin— | 240 7- yl)phenyl]ethanesulfonami de
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3-(2,5- dimethyl-4-oxo- 0 ‏م م‎ A | [1,3]oxazolo[4,5—c]pyridin— | 241 7- yl)phenyl]ethanesulfonami de 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 ‏ألم م‎ methylsulfonylphenyl]-1- | 242 (cyclopropylmethyl)—-3- methylpyridin—-2-one 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- methylsulfonylphenyl]-3-
C C 243 methyl-1-(2- methylpropyl)pyridin—2- one 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 C methylsulfonylphenyl]-1- | 244 (2-methoxyethyl)-3- methylpyridin—-2-one
5-]2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 0 0 methylsulfonylphenyl]-3—- | 245 methyl-1—(oxetan-3- ylmethyl)pyridin—2-one 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 0 0 methylsulfonylphenyl]-3—- | 246 methyl-1-(1,3-oxazol-4~ ylmethyl)pyridin—2-one
N-[3-[1- (cyclopropylmethyl)-5- methyl-6-oxopyridin—-3-
C A A A 247 ‏[الا‎ -4-)2,4- difluorophenoxy)phenyl]eth anesulfonamide
N-[4-[1- (cyclopropylmethyl)-5- methyl-6-oxopyridin—3-
C A A A 248 ‏ز[الا‎ -5-)2,4- difluorophenoxy)pyrimidin— 2-yllmethanesulfonamide
N-[4-[1- (cyclopropylmethyl)-5- methyl-6-oxopyridin—-3-
C A A A 249 ‏ز[الا‎ -5-)2,4- difluorophenoxy)pyrimidin— 2-yllethanesulfonamide 1-(cyclopropylmethyl)-5- [4-(2,4~difluorophenoxy)- 0 ‏ألم م‎ 1-(methylsulfonylmethyl)- | 250 6-oxopyridin—-3-yl]-3- methylpyridin—-2-one 1—cyclopropyl-5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
C A A 251 ethylsulfonylphenyl]-3- 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 ‏م م م‎ ethylsulfonylphenyl]-6- | 252 methylfuro[2,3-c]pyridin— 7-06
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3-(6- methyl-7-oxofuro[2,3-
C A A A 253 c]pyridin—4- yl)phenyl]ethanesulfonami de 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 ‏احم م م‎ methylsulfonylphenyl]-6—- | 254 methylfuro[2,3-c]pyridin— 7-06
N-[4- (cyclopropylmethoxy)-3- (6-methyl-7—-oxofuro[2,3-
C A A A 255 c]pyridin—4- yl)phenyl]ethanesulfonami de
N-[6-(2,4~ difluorophenoxy)-5-(6- 0 ‏م م م‎ methyl-7-oxofuro[2,3—- | 6 clpyridin—4-yl)pyridin—-3- yllethanesulfonamide
N-[6- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 ‏لظم م م‎ (6-methyl-7-oxofuro[2,3— | 257 clpyridin—4-yl)pyridin—-3- yllethanesulfonamide 6-methyl-4-[5- (methylsulfonylmethyl)-2-
A A )2.22- 258 trifluoroethoxy)phenyl]furo[ 2,3—c]pyridin-7-one 4-[3- (cyclopropylmethoxy)-6- 0 ‏م م‎ methylsulfonylpyridin-2—- | 259 yl]-6—methylfuro[2,3- clpyridin—7-one 2—chloro—4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
A A A | methylsulfonylphenyl]-6- | 260 methylfuro[2,3-c]pyridin— 7-06
N-[6- (cyclopropylmethoxy)-5- (2—-fluoro-6-methyl-7-
C A A A 261 oxofuro[2,3—c]pyridin—4- yl)pyridin—3- yllethanesulfonamide
N-[5-(2,4~ difluorophenoxy)—-4-(6- 0 ‏م م م‎ methyl-7-oxofuro[2,3—- | 262 c]pyridin—4-yl)pyrimidin— 2-yllmethanesulfonamide
N-[5-(2,4~ difluorophenoxy)—-4-(6- 0 ‏م م م‎ methyl-7-oxofuro[2,3—- | 3 c]pyridin—4-yl)pyrimidin— 2-yllethanesulfonamide
N-[5- (cyclopropylmethoxy)-4-
C A A A (6-methyl-7-oxofuro[2,3~ 264 c]pyridin—4-yl)pyrimidin— 2-yllethanesulfonamide
4-]2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 ‏م م م‎ ethylsulfonylphenyl]-6- | 265 methyl-7—-oxothieno[2,3— c]pyridine—2-carboxamide 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- (ethylsulfonylamino)phenyl
C A A A 266 ]-6—methyl-7- oxothieno[2,3—c]pyridine— 2-carboxamide 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 ‏احم م‎ methylsulfonylphenyl]-6- | 7 methyl-7—-oxothieno[2,3— c]pyridine—2-carboxamide 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- (ethylsulfonylamino)pyridin
C A A 268 —-3-yl]-6-methyl-7- oxothieno[2,3—c]pyridine— 2-carboxamide
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3-(2,6- dimethyl-7-oxofuro[2,3-
C A A A 269 c]pyridin—-4- yl)phenyl]ethanesulfonami de 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
A A A | ethylsulfonylphenyl]-2,6—-| 270 dimethylfuro[2,3—c]pyridin— 7-06
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(5- fluoro—1-methyl-6-
C A A A 271 oxopyridin—3- yl)phenylJmethanesulfona mide 3—chloro-5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
C A A A 272 ethylsulfonylphenyl]-1-
5-]5-)2,4- difluorophenoxy)-2- methylsulfonylpyrimidin— | 273 4-yl]-1-methyl-3- propan-2-ylpyridin—-2-one 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 ‏م‎ ethylsulfonylphenyl]-3- | 274 fluoro—1-methylpyridin—-2- one 3—chloro-5-[2- (cyclopropylmethylamino)-
C A A A 275 5—ethylsulfonylphenyl]-1- 5-]2-)2,4- difluorophenoxy)-5- (methanesulfonylmethyl)ph
A A 276 enyl]-3-(*H;)methyl-1- methyl-1,2- dihydropyridin—2-one
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3-[5- (*Hz)methyl-1-methyl-6-
A A oxo—1,6—dihydropyridin— | 277 3- yllphenyllmethanesulfona mide
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3-[5- (*Hz)methyl-1-methyl-6-
A A 278 oxo-1,6-dihydropyridin— 3-yllphenyllethane-1- sulfonamide
N-[3-(5-cyclopropyl-1- methyl-6-oxopyridin—-3-
C A A A yh-4-(2,4-| 279 difluorophenoxy)phenyljme thanesulfonamide 3-cyclopropyl-5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
C A A A 280 ethylsulfonylphenyl]-1-
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(1- methyl-6-oxo-5- 281 pyrrolidin—1-ylpyridin—3- yl)phenylJmethanesulfona mide 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- ethylsulfonylphenyl]-1- | 282 methyl-3—-pyrrolidin—1- ylpyridin—-2-one
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(5- ethynyl-1-methyl-6-
C A A 283 oxopyridin—3- yl)phenyl]ethanesulfonami de 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 ‏م‎ ethylsulfonylphenyl]-3—- | 284 ethynyl-1-methylpyridin— 2-06
5-]2- (cyclopropylmethoxy)—5- methylsulfonylphenyl]-3- | 285 ethynyl-1-methylpyridin— 2-06
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(5- ethynyl-1-methyl-6-
C A 286 oxopyridin—3- yl)phenylJmethanesulfona mide 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 ‏م م‎ ethylsulfonylphenyl]-3—- | 287 (difluoromethoxy)-1- methylpyridin—-2-one 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
R ethylsulfonylphenyl]-1- 288 methyl-3-(2,2,2- trifluoroethoxy)pyridin—2- one
N-[3-[5- (difluoromethoxy)-1- methyl-6-oxopyridin—3-
C A A A 289 ‏[الا‎ -4-)2,4- difluorophenoxy)phenyl]eth anesulfonamide
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3-[1- methyl-6-ox0-5-(2,2,2-
C A A A 290 trifluoroethoxy)pyridin—-3- yllphenyllethanesulfonami de 3—(difluoromethoxy)-5- [2-(2,4-difluorophenoxy)-
C A A A 5-1 291 (ethylsulfonylmethyl)pheny []-1-methylpyridin—-2-one 5-]2-)2,4- difluorophenoxy)-5- (ethylsulfonylmethyl)pheny
C A A 292 ]-1-methyl-3-(2,2,2- trifluoroethoxy)pyridin—2- one
5-]2- (cyclopropylmethoxy)—5- methylsulfonylphenyl]-1-
C A 293 methyl-3—(1- methylpyrazol-4- yl)oxypyridin—2-one 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- methylsulfonylphenyl]-1-
C C A 294 methyl-3—(1-propan-2- ylpyrazol-4-yl)oxypyridin— 2-06 5-]2- (cyclopropylmethoxy)—5-
A | methylsulfonylphenyl]-1- | 295 methyl-3—-phenoxypyridin— 2-06
N-[4-(1-butyl-5-methyl- 6-oxopyridin—-3-yl)-5-
A )2,4- 296 difluorophenoxy)pyrimidin— 2-yllmethanesulfonamide
N-[4-(1-butyl-5-methyl- 6-oxopyridin—-3-yl)-5-
A )2,4- 297 difluorophenoxy)pyrimidin— 2-yllethanesulfonamide
N-[4-[1- (cyclobutylmethyl)-5- methyl-6-oxopyridin—3- 298 ‏ز[الا‎ -5-)2,4- difluorophenoxy)pyrimidin— 2-yllmethanesulfonamide
N-[4-[1- (cyclobutylmethyl)-5- methyl-6-oxopyridin—3- 299 ‏ز[الا‎ -5-)2,4- difluorophenoxy)pyrimidin— 2-yllethanesulfonamide
N-[5-ethyl-4-(2-methyl- 1-oxoisoquinolin—4-
A 300 yl)pyrimidin—-2-
2-methyl-4-(2- methylsulfonyl-5- 301 propylpyrimidin—4- yl)isoquinolin—1-one 5-(5-ethyl-2- methylsulfonylpyrimidin— 302 4-yl)-1,3- dimethylpyridin—2-one 1,3-dimethyl-5-(2- methylsulfonyl-5- 303 propylpyrimidin—4- yl)pyridin—-2-one 4-(5-butyl-2- methylsulfonylpyrimidin—
A 304 4-yh-2~ methylisoquinolin—1-one 5-(5-butyl-2- methylsulfonylpyrimidin—
A 305 4-yl)-1,3- dimethylpyridin—2-one
N-[4-(2-methyl-1- oxoisoquinolin—-4-yl)-5-
A 306 propylpyrimidin—2- yllethanesulfonamide
N-[4-(1,5-dimethyl-6- oxopyridin-3-yl)-5-
Cc A A A 307 ethylpyrimidin—-2- yllethanesulfonamide
N-[4-(1,5-dimethyl-6- oxopyridin-3-yl)-5-
Cc A A A 308 propylpyrimidin—2- yllethanesulfonamide
N-[5-butyl-4-(2-methyl- 1-oxoisoquinolin—4-
Cc A A A 309 yl)pyrimidin—-2- yllethanesulfonamide
N-[5-butyl-4—(1,5- dimethyl-6-oxopyridin—3—
Cc A A A 310 yl)pyrimidin—-2- yllethanesulfonamide
4-]5- (cyclopropylmethoxy)-2-
A methylsulfonylpyrimidin— | 311 4-yl]-2- methylisoquinolin—1-one 5-(2-ethyl-5- 0 0 0 methylsulfonylphenyl)-1- | 312 methylpyridin—-2-one 1-methyl-5-(5- methylsulfonyl-2-
Cc Cc 313 propylphenyl)pyridin—2- one 2-methyl-4-(5- methylsulfonyl-2-
A 314 propylphenyl)isoquinolin- 1-06 5-]2-)2- cyclopropylethyl)-5-
A 315 methylsulfonylphenyl]-1- methylpyridin—-2-one 4-(2-ethyl-5-
A | methylsulfonylphenyl)-2- | 316 methylisoquinolin—1-one
5-(2-butyl-5-
A | methylsulfonylphenyl)-1-| 317 methylpyridin—-2-one 4-(2-butyl-5-
A | methylsulfonylphenyl)-2- | 318 methylisoquinolin—1-one 4-]2-)2- cyclopropylethyl)-5-
A 319 methylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—1-one
N-[6- (cyclopropylmethoxy)—5- (2-methyl-1- 0 ‏م م م‎ 320 oxoisoquinolin—4- yl)pyridin—3- yllethanesulfonamide 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
Cc A A A methylsulfonylpyridin-3- | 321 yl]-2-methylisoquinolin— 1-one
4-]2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 ‏احم م م‎ ethylsulfonylpyridin—-3-yl]- | 322 2-methylisoquinolin—1- one 5-]3-])4- methoxyphenyl)methoxy]-
A | 5-methylsulfonylphenyl]- | 323 1,3—dimethylpyridin—-2- one 1,3-dimethyl-5-(3- methylsulfonyl-5-
C A A 324 phenylmethoxyphenyl)pyri 5-[3- (cyclopropylmethoxy)—5-
C A methylsulfonylphenyl]- | 325 1,3—dimethylpyridin—-2- one 1,3—dimethyl-5-[3- methylsulfonyl-5-(2-
C A 326 phenylethoxy)phenyl]pyridi
5-]3-)2- cyclopropylethoxy)-5- 0 ‏م‎ methylsulfonylphenyl]- | 327 1,3—dimethylpyridin—-2- one 1,3—dimethyl-5-[3- methylsulfonyl-5-(2,2,2-
A 328 trifluoroethoxy)phenyl]pyrid 1,3-dimethyl-5-[3-[(3- methyloxetan—-3-
A yl)methoxy]-5- | 329 methylsulfonylphenyl]pyridi n-2-one 1,3—dimethyl-5-[3- methylsulfonyl-5-(pyridin—-
A 2-1 330 ylmethoxy)phenyl]pyridin- 2-06 5-]3-])2,6- dimethylphenyl)methoxy]—- 0 ‏احم م‎ 5-methylsulfonylphenyl]- | 331 1,3—dimethylpyridin—-2- one
5-]3-])2- chlorophenyl)methoxy]-5-
A methylsulfonylphenyl]- | 332 1,3—dimethylpyridin—-2- one 5-]3-]]2- (difluoromethoxy)phenyl]m ethoxy]-5-
C A A 333 methylsulfonylphenyl]- 1,3—dimethylpyridin—-2- one 2-[[3-(1,5-dimethyl-6- oxopyridin-3-yl)-5-
C A A 334 methylsulfonylphenoxy]met 5-]3-])2,4- difluorophenyl)methoxy]-
A | 5-methylsulfonylphenyl]- | 335 1,3—dimethylpyridin—-2- one 1,3—dimethyl-5-[3- methylsulfonyl-5-(1-
C A A 336 phenylethoxy)phenyl]pyridi
5-]3-])2,3- dichlorophenyl)methoxy]—- 5-methylsulfonylphenyl]- | 337 1,3—dimethylpyridin—2— one 1,3—dimethyl-5-[3- methylsulfonyl-5-(pyridin—-
A 3-1 338 ylmethoxy)phenyl]pyridin- 2-one 3-[[3-(1,5—-dimethyl-6- oxopyridin-3-yl)-5-
A 339 methylsulfonylphenoxy]met 5-(3-but-2-ynoxy-5- methylsulfonylphenyl)-
A 340 1,3—dimethylpyridin—2— 1,3—dimethyl-5-[3- methylsulfonyl-5-(1-
C A A A 341 phenylethoxy)phenyl]pyridi
N-[3-(2,4~ difluorophenoxy)-5-(1,5-
A A A | dimethyl-6—-oxopyridin—3— | 342 yl)phenyl]ethanesulfonami de 4-]3-])4- methoxyphenyl)methoxy]- 5-methylsulfonylphenyl]- | 343 2-methylisoquinolin—1- one 2-methyl-4-(3- methylsulfonyl-5-
A 344 phenylmethoxyphenyl)isoq 4-[3- (cyclopropylmethoxy)—5-
A 345 methylsulfonylphenyl]-2-
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-6-(1,5- dimethyl-6-oxopyridin-3— | 346 yl)pyrimidin—-2- yllethanesulfonamide
N-[2-(2,4~ difluorophenoxy)-6-(1,5- dimethyl-6-oxopyridin-3- | 347 yl)pyrimidin—4- yllethanesulfonamide 4-]3-]]2- (difluoromethoxy)phenyl]m ethoxy]-5-
A A A 348 methylsulfonylphenyl]-6- methylfuro[2,3-c]pyridin— 7-one 6-methyl-4-(3- methylsulfonyl-5-
C A A A 349 phenylmethoxyphenyl)furo 4-[3- (cyclopropylmethoxy)—5-
A | methylsulfonylphenyl]-6- | 350 methylfuro[2,3-c]pyridin— 7-one 1-methyl-5-(2- methylsulfonyl-5- 351 propylpyrimidin—4-
5-(5-butyl-2- methylsulfonylpyrimidin— 352 4-yl)-1-methylpyridin—-2- one 3—chloro—-1-methyl-5-(2- methylsulfonyl-5- 353 propylpyrimidin—4- yl)pyridin—-2-one 5-(5-butyl-2- methylsulfonylpyrimidin— 354 4-yl)-3-chloro-1- methylpyridin—-2-one 3-methoxy-1-methyl-5- (2-methylsulfonyl-5- 355 propylpyrimidin—4- yl)pyridin—-2-one 5-(5-butyl-2- methylsulfonylpyrimidin— 356 4-yl)-3-methoxy—-1- methylpyridin—-2-one
N-[4-(1-methyl-6- oxopyridin-3-yl)-5-
A 357 propylpyrimidin—2- yllethanesulfonamide
N-[5-butyl-4-(1-methyl- 6-oxopyridin—-3—
A 358 yl)pyrimidin—-2- yllethanesulfonamide
N-[4—(5-chloro-1- methyl-6-oxopyridin—3-
A 359 yl)—5—propylpyrimidin—-2- yllethanesulfonamide
N-[5-butyl-4~(5-chloro- 1-methyl-6-oxopyridin—
A 360 3-yl)pyrimidin—-2- yllethanesulfonamide
N-[4-(5-methoxy-1- methyl-6-oxopyridin—3-
A 361 yl)—5—propylpyrimidin—-2- yllethanesulfonamide
N-[5-butyl-4-(5- methoxy—1-methyl-6-
A 362 oxopyridin—3-yl)pyrimidin—
N-[5-butyl-4-(1,5- dimethyl-6-oxopyridin—3-
A 363 yl)pyrimidin—-2- 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
A propan—-2- | 364 ylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—1-one 8-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 ‏م م م‎ ethylsulfonylphenyl]-6- | 365 methyl-4H-pyrido[4,3- b][1,4]Joxazine-3,5—-dione 8-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- ethylsulfonylphenyl]-6-
A 366 methyl-3,4-dihydro-2H- pyrido[4,3-b][1,4]oxazin- 5-06
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)—-3—(7- methyl-8—oxoimidazo[1,5-
C A A A 367 alpyrazin—-5- yl)phenylJmethanesulfona mide 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
A A A ethylsulfonylphenyl]-7- | 368 methylimidazo[1,5- a]pyrazin—8-one 5-]2-)2,4- difluorophenoxy)-5-
C A A | (ethylsulfonylmethyl)pheny | 369 []-7-methylimidazo[1,5- a]pyrazin—8-one 7-methyl-5-[5- (methylsulfonylmethyl)-2-
C A (2,2,2-| 370 trifluoroethoxy)phenyl]imid azo[l,5—-a]pyrazin—8-one
5-]5- (ethylsulfonylmethyl)-2- (2,2,2-
C 371 trifluoroethoxy)phenyl]-7- methylimidazo[1,5- a]pyrazin—8-one 5-]2-)2,4- difluorophenoxy)-5-
C A A A | (methylsulfonylmethyl)phe | 372 nyl]-7-methylimidazo[1,5- a]pyrazin—8-one 5-[2-(4.4- difluorocyclohexyljoxy—5- 0 ‏م م‎ ethylsulfonylphenyl]-7- | 373 methylimidazo[1,5- a]pyrazin—8-one 5—(2-cyclopentyloxy—5- ethylsulfonylphenyl)-7-
C A A A 374 methylimidazo[1,5-
5-]2- (cyclopropylmethylamino)-
A | 5-ethylsulfonylphenyl]-7- | 375 methylimidazo[1,5- a]pyrazin—8-one 5-]2-)2,4- difluorophenoxy)-5- 0 ‏م م‎ ethylsulfonylphenyl]-7- | 376 methylimidazo[1,5- a]pyrazin—8-one 7-]2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 ‏احم م م‎ methylsulfonylphenyl]-5- | 377 methylfuro[3,2-c]pyridin— 4-one 7-]2- (cyclopropylmethoxy)—5-
A A A ethylsulfonylphenyl]-5- | 378 methylfuro[3,2-c]pyridin— 4-one
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(5- methyl-4-oxofuro[3,2-
C A A A 379 c]pyridin—7- yl)phenyl]ethanesulfonami de
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(5- methyl-4-oxofuro[3,2-
C A A A 380 c]pyridin—7- yl)phenylJmethanesulfona mide 4~(cyclopropylmethoxy)— 5-(1-methyl-6-
C C A oxopyridin—-3-yl)-1- | 381 (methylsulfonylmethyl)pyri din—2-one 5-[4- (cyclopropylmethoxy)-1- 0 ‏ام م‎ (methylsulfonylmethyl)-6- | 382 oxopyridin—-3-yl]-1,3- dimethylpyridin—2-one
4-]4- (cyclopropylmethoxy)-1- (methylsulfonylmethyl)-6-
C A A 383 oxopyridin—3-yl]-7- fluoro—2- methylisoquinolin—1-one 4-[4- (cyclopropylmethoxy)-1- ‎(methylsulfonylmethyl)-6- | 384‏ ام م 0 ‎oxopyridin—-3-yl]-2- ‎methylisoquinolin—1-one ‎5-]4-)2,4- ‎difluorophenoxy)-1- ‎0 ‏ألم م م‎ (methylsulfonylmethyl)-6- | 385 oxopyridin—3-yl]-1,3- dimethylpyridin—2-one ‎4-(2,4-difluorophenoxy)- ‎5-(1-methyl-6- ‎C A oxopyridin-3-yl)-1-| 386 ‎(methylsulfonylmethyl)pyri ‎din—2-one
4-]4-)2,4- difluorophenoxy)-1- 0 ‏ام م م‎ (methylsulfonylmethyl)-6- | 387 oxopyridin—3-yl]-2- methylisoquinolin—1-one 5-(2-but-2-ynoxy-5- c A A A methylsulfonylphenyl)- 288 1,3—dimethylpyridin—2— one 5-(2-but-2-ynoxy-5- ethylsulfonylphenyl)-3-
C A A 389 methoxy—1-methylpyridin— 5—(5-ethylsulfonyl-2- pent-2-ynoxyphenyl)-3-
A 390 methoxy—1-methylpyridin— 5-[2-(3-cyclopropylprop- 2-ynoxy)-5-
Cc A A ethylsulfonylphenyl]-3—- | 391 methoxy—1-methylpyridin— 2-one
5-]2-)2,4- difluorophenoxy)-5- ethylsulfonylphenyl]-1- 392 methyl-3- (trifluoromethyl)pyridin—2- one 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- propan-2-
A 393 ylsulfonylphenyl]-6- methoxy—2- methylisoquinolin—1-one 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
A propan-2- | 394 ylsulfonylphenyl]-1,3- dimethylpyridin—2-one
N-[3—-(1,5-dimethyl-6- oxopyridin-3-yl)-5-
A 395 phenylmethoxyphenylletha
5-]2-)2,4- difluoroanilino)-5-
C A A A 396 ethylsulfonylphenyl]-1,3- 5-12-[(4.4- difluorocyclohexyl)amino]-
C A A A 5—ethylsulfonylphenyl]- | 397 1,3—dimethylpyridin—2— one 5-]2-)2,4- difluoroanilino)-5-
C A A methylsulfonylphenyl]- | 398 1,3—dimethylpyridin—2— one 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 ‏م م م‎ ethylsulfonylphenyl]-3- | 399 methoxy—1-methylpyridin— 2-06 5-]2-)2,4- difluorophenoxy)-5-
C A A A | (methylsulfonylmethyl)phe | 400 nyl]-3-methoxy-1- methylpyridin—-2-one
5-]2-)4- hydroxycyclohexyl)oxy—5- 0 ‏م م‎ methylsulfonylphenyl]- | 401 1,3—dimethylpyridin—-2- one
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(1- methyl-5-methylsulfanyl-
C A A A 402 6-oxopyridin—-3— yl)phenyl]ethanesulfonami de 5-[2-(cis—4- aminocyclohexyl)oxy—5-
A methylsulfonylphenyl]- | 403 1,3—dimethylpyridin—-2- one 5-[2-(trans—4- aminocyclohexyl)oxy—5-
C A C A methylsulfonylphenyl]- | 404 1,3—dimethylpyridin—-2- one
1,3—-dimethyl-5-[5- methylsulfonyl-2-(3,3,3-
A 405 trifluoropro poxy) phenyl]pyr 5-]2-)2,4- difluorophenoxy)-5-
A ( methylsulfonylmethyl ) phe | 406 nyl]-1-(2-hydroxyethyl)—- 3-methylpyridin-2-one 5-[5- (ethylsulfonylmethyl)-2- (2,2,2- 407 trifluoroethoxy)phenyl]-1- (2-hydroxyethyl)-3- methylpyridin—-2-one 5-[2- (cyclopropylmethylamino)- 5-ethylsulfonylphenyl]-1-
A 408 methyl-3- (methylamino)pyridin—2- one
5-]2- (cyclopropylmethoxy)—5- ethylsulfonylphenyl]-1-
A 409 methyl-3- (methylamino)pyridin—2- one
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3-[1- methyl-5-(methylamino)-
A 410 6-oxopyridin—-3— yllphenyllethanesulfonami de 5-[5- (ethylsulfonylmethyl)-2- (2,2,2-
A 411 trifluoroethoxy)phenyl]- 1,3—dimethylpyridin—2— one
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3-[1- methyl-5-(methylamino)-
A 412 6-oxopyridin—-3— yllphenyllmethanesulfona mide
5-]2-])4,4- difluorocyclohexyl)amino]-
A | 5-methylsulfonylphenyl]- | 413 1,3—dimethylpyridin—2— one 5-[2- (cyclopropylmethylamino)-
A | S5-ethylsulfonylphenyl]-3—- | 414 methoxy—1-methylpyridin— 2-one 5-[2-(4.4- difluorocyclohexyljoxy—5-
C A A A methylsulfonylphenyl]- | 415 1,3—dimethylpyridin—2— one 5-[2-(cyclopentylamino)- 5-ethylsulfonylphenyl]-
C A A A 416 1,3—dimethylpyridin—2— 5-[2-(cyclopentylamino)- 5-methylsulfonylphenyl]-
C A A A 417 1,3—dimethylpyridin—2—
3-chloro—1-methyl-5-[5- (methylsulfonylmethyl)-2-
C A A )2.22- 418 trifluoroethoxy)phenyl]pyrid 0-2-6 5—(2-cyclopentyloxy—5- methylsulfonylphenyl)-
C A A 419 1,3—dimethylpyridin—-2- 1,3—-dimethyl-5-[5- methylsulfonyl-2-(oxan-
C A A 420 4-yloxy)phenyl]pyridin—2- 3-fluoro—1-methyl-5-[5- (methylsulfonylmethyl)-2-
A (2,2,2-1 1 trifluoroethoxy)phenyl]pyrid 0-2-6 5-]2- (cyclopropylmethylamino)- 5-methylsulfonylphenyl]- | 422 1,4-dimethylpyridin—-2- one
5-]2- (cyclopropylmethylamino)- 5-ethylsulfonylphenyl]- | 423 1,4—dimethylpyridin—2— one
N-[4-(1-methyl-6- oxopyridin-3-yl)-5- 9 424 phenylthiophen-2- 1,3—-dimethyl-5-[5- methylsulfonyl-2-(oxolan-
A 425 3-ylamino)phenyl]pyridin— 1,3—-dimethyl-5-[5- methylsulfonyl-2-(oxolan-
C A 426 3-yloxy)phenyl]pyridin—2- 1,3—-dimethyl-5-[5- (methylsulfonylmethyl)-2-
C A A A )2.22- 7 trifluoroethoxy)phenyl]pyrid 0-2-6
5-]2- (cyclopropylmethylamino)- 0 ‏احم‎ 5-methylsulfonylphenyl]- | 428 1 -ethyl-3-methylpyridin— 2-one 5-]2-)2,4- difluorophenoxy)-5-
Cc A A A | (methylsulfonylmethyl)phe | 429 nyl]-1-ethyl-3- methylpyridin—-2-one
N-[3—-(1,5-dimethyl-6- oxopyridin—-3-yl)—4-
C A A A (trans—4-| 430 hydroxycyclohexyl)oxyphe nyllethanesulfonamide
N-[3—-(1,5-dimethyl-6- oxopyridin—-3-yl)-4—(cis-
C A A 4-1 431 hydroxycyclohexyl)oxyphe nyllethanesulfonamide
N-[4-(1-methyl-6- oxopyridin—-3-yl)-5-(2-
C 432 methylphenyljthiophen-2-
N-[3—-(1,5-dimethyl-6- oxopyridin—-3-yl)—4-
C A A A (trans-4- | 433 hydroxycyclohexyl)oxyphe nylmethanesulfonamide
N-[3—-(1,5-dimethyl-6- oxopyridin—-3-yl)-4—(cis-
C A 4-1 434 hydroxycyclohexyl)oxyphe nylmethanesulfonamide
N-[5—(2—-ethylphenyl)-4- (1-methyl-6-oxopyridin—
C 435 3-yl)thiophen-2- 1,3—-dimethyl-5-[5- methylsulfonyl-2-(oxan-
C A A 436 4-ylamino)phenyl]pyridin- 5-]2-)2,4- difluorophenoxy)-5-
Cc A A A | (methylsulfonylmethyl)phe | 437 nyl]-3-fluoro-1- methylpyridin—-2-one
5-]2- (cyclopropylmethylamino)- 0 ‏احم م م‎ 5-methylsulfonylphenyl]- | 438 3—(dimethylamino)-1- methylpyridin—-2-one
N-[3—-(1,5-dimethyl-6- oxopyridin-3-yl)-4-
C A A A (oxan-4-| 439 yloxy)phenyl]methanesulfo namide 5-[2- (cyclopropylmethylamino)- 0 ‏م م‎ A | 5-ethylsulfonylphenyl]-3- | 440 (dimethylamino)—-1- methylpyridin—-2-one
N-[3—-(1,5-dimethyl-6- oxopyridin-3-yl)-4-
C A A A (oxan-4- 441 yloxy)phenyllethanesulfon amide
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(5- methoxy—1-methyl-6-
C A A A 442 oxopyridin—3- yl)phenylJmethanesulfona mide
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(5- methoxy—1-methyl-6-
C A A A 443 oxopyridin—3- yl)phenyl]ethanesulfonami de
N-[3—-(1,5-dimethyl-6- oxopyridin-3-yl)-4-
C A A A (oxolan-3- 444 yloxy)phenyl]methanesulfo namide
N-[3—-(1,5-dimethyl-6- oxopyridin—-3-yl)—4-
C A A A (oxolan-3-| 5 yloxy)phenyllethanesulfon amide
N-[3—-(1,5-dimethyl-6- oxopyridin—-3-yl)—4-
C A A A (oxan-3-| 446 yloxy)phenyl]methanesulfo namide
N-[4-(4.4~ difluorocyclohexyl)oxy—-3- (1,5-dimethyl-6-
C A A A 447 oxopyridin—3- yl)phenylJmethanesulfona mide
N-[3—-(1,5-dimethyl-6- oxopyridin—-3-yl)—4-
C A A A (oxan-3-| 448 yloxy)phenyllethanesulfon amide
N-[4-(4.4~ difluorocyclohexyl)oxy—-3- (1,5-dimethyl-6-
C A A A 449 oxopyridin—3- yl)phenyl]ethanesulfonami de
5-]2- (cyclopropylmethoxy)—5-
C A A A 450 ethylsulfonylphenyl]-1,3-
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(5- hydroxy—1-methyl-6-
C A ND A 451 oxopyridin—3- yl)phenyl]ethanesulfonami de 4- (cyclopropylmethylamino)-
C ND 3-(1,5-dimethyl-6- | 452 oxopyridin—3- yl)benzenesulfonamide 4- (cyclopropylmethylamino)-
C C C Cc 3—-(1-methyl-6-| 453 oxopyridin—3- yl)benzenesulfonamide
5-]2-)2,4- difluorophenoxy)-5- 0 ‏ألم م م‎ (methylsulfonylmethyl)phe ١ 4 nyl]-1,4-dimethylpyridin— 2-one 5-]2-)2,4- difluorophenoxy)-5- 0 ‏ألم م م‎ (methylsulfonylmethyl)phe | 455 nyl]-1,3-dimethylpyridin— 2-one 5-(2-ethoxy-5- ethylsulfonylphenyl)-1-
A 456 (*H;)methyl-4- methylpyridin—-2-one 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
A A ethylsulfonylphenyl]- 1- | 457 (*H;)methyl-4- methylpyridin—-2-one 5-(2-ethoxy-5-
A | ethylsulfonylphenyl)-1,4- | 458 dimethylpyridin—2-one
5-]2- (cyclobutylmethoxy)-5- 0 ‏م م م‎ methylsulfonylphenyl]- | 459 1,3—dimethylpyridin—-2- one 5-[2- (cyclobutylmethoxy)-5-
A 460 methylsulfonylphenyl]-1- 5-(5-ethylsulfonyl-2- methoxyphenyl)-3- 461 hydroxy-1-methylpyridin— 5-[2- (cyclopropylmethylamino)-
C A A A | S5-methylsulfonylphenyl]- | 462 1,3—dimethylpyridin—-2- one
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3-[5- (dimethylamino)—-1-
C A A A 463 methyl-6-oxopyridin—-3- yllphenyllmethanesulfona mide
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3-[5- (dimethylamino)—-1-
Cc A A A 464 methyl-6-oxopyridin—3- yllphenyllethanesulfonami de 5-[2- (cyclopropylmethylamino)- 0 ‏م م م‎ 5-ethylsulfonylphenyl]- | 465 1,3—dimethylpyridin—2— one 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
Cc A A A 466 ethylsulfonylphenyl]-1,4- dimethylpyridin—2-one
N-[3—(5—hydroxy-1- methyl-6-oxopyridin—3-
Cc Cc Cc 467 yl)phenylJmethanesulfona mide 5-[2- (cyclopropylmethylamino)-
Cc Cc A 468 5-methylsulfonylphenyl]- 1-methylpyridin—2-one
3—(dimethylamino)-5-(2- ethoxy-5-
C A A A 469 ethylsulfonylphenyl)-1- 5-]2-)2,4- difluorophenoxy)-5-
A A A | (methylsulfonylmethyl)phe | 470 nyl]-1-methylpyridin—2- one
N-[3-(1-methyl-6-oxo- 5—-phenylmethoxypyridin—
C 3-1 471 yl)phenylJmethanesulfona mide
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(1,5- 0 ‏م م‎ A | dimethyl-6-oxopyridin-3— | 472 yl)phenyl]ethanesulfonami de 5-[2- (cyclopropylmethylamino)-
C A A 473 5-ethylsulfonylphenyl]-1-
5-]2- (cyclopropylmethoxy)—5- 0 ‏احم م م‎ methylsulfonylphenyl]-3- | 474 (dimethylamino)—-1- methylpyridin—-2-one 5-[4-fluoro—2-methoxy- 5- (methylsulfonylmethyl)phe | 475 nyl]-1-methylpyridin—2- one 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
C A A methylsulfonylphenyl]- | 476 1,3—dimethylpyridin—-2- one 5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
C A A methylsulfonylphenyl]- | 477 1,4-dimethylpyridin—-2- one
N-[6-[3- (methanesulfonamido)phe 0 nyl]-4-methyl-3- | 478 oxopyrazin—2- yllacetamide
N-[3-(1,4-dimethyl-6- oxopyridazin—-3-
C 479 yl)phenyl]ethanesulfonami
N-[3—-(1,5-dimethyl-6- oxopyridazin—-3- 480 yl)phenyl]ethanesulfonami
N-[5-[3- (methanesulfonamido)phe 0 nyl]-1-methyl-2- | 481 oxopyridin—3- yllpropanamide
N-[5-[3- (methanesulfonamido)phe
C 482 nyl]-1-methyl-2-
1—cyclobutyl-5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5-
A 483 methylsulfonylphenyl]-3-
N-[3-(1-cyclobutyl-5- methyl-6-oxopyridin—-3-
A yh-4-(2,4-| 484 difluorophenoxy)phenyljme thanesulfonamide 1-benzyl-5-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- 485 methylsulfonylphenyl]-3- 1,3-dimethyl-5-(2- methyl-5-methylsulfonyl- 0 0 2,3—dihydro-1- | 486 benzofuran-7-yl)pyridin— 2-06 4-]5- (ethylsulfonylmethyl)-2-
C A A A (2,2,2-| 7 trifluoroethoxy)phenyl]-2- methylisoquinolin—1-one
2-methyl-4-[5- (methylsulfonylmethyl)-2-
C A A A (2,2,2-| 488 trifluoroethoxy)phenyllisoq uinolin-1-one 1,3-dimethyl-5-(7- methylsulfonyl-2,3- 489 dihydro-1,4-benzodioxin-
N-[2-ethyl-8—(2-methyl- 1-oxoisoquinolin-4-yl)-
A 3,4—dihydro—-2H- | 490 chromen-6- yllmethanesulfonamide
N-[2-ethyl-8—(2-methyl- 1-oxoisoquinolin-4-yl)-
A 3,4—dihydro-2H- | 491 chromen-6- yllethanesulfonamide
N-[8—(1,5-dimethyl-6- oxopyridin—3-yl)-2-ethyl-
A 3,4-dihydro-2H-| 492 chromen-6- yllethanesulfonamide
4-(2-cyclopropyl-5- methylsulfonyl-2,3-
A | dihydro—1-benzofuran-7- | 493 yl)-2-methylisoquinolin— 1-one 4-(2-ethyl-5- methylsulfonyl-2,3-
A | dihydro—1-benzofuran-7- | 494 yl)-2-methylisoquinolin— 1-one
N-[7-(1,5-dimethyl-6- oxopyridin—-3-yl)-2-
A propyl-2,3—dihydro-1- | 495 benzofuran-5- yllethanesulfonamide
N-[2-cyclopropyl-7-(1,5- dimethyl-6-oxopyridin—3-
A A yl)-2,3-dihydro-1- | 496 benzofuran-5- yllethanesulfonamide
4-[3—(methoxymethyl)-7- methylsulfonyl-2,3- 0 A | dihydro-1,4-benzodioxin— | 7 5-yl]-2- methylisoquinolin—1-one 5-[3—-(methoxymethyl)-7- methylsulfonyl-2,3- 0 0 A | dihydro-1,4-benzodioxin— | 498 5-yl]-1,3-dimethylpyridin— 2-06 4-[3—(methoxymethyl)-7- methylsulfonyl-2,3-
A | dihydro-1,4-benzodioxin— | 499 5-yl]-2- methylisoquinolin—1-one 5-[3—-(methoxymethyl)-7- methylsulfonyl-2,3-
A | dihydro-1,4-benzodioxin— | 500 5-yl]-1,3—dimethylpyridin— 2-06
4-[2—(methoxymethyl)-7- methylsulfonyl-2,3- 0 A | dihydro-1,4-benzodioxin—- | 501 5-yl]-2- methylisoquinolin—1-one 5-[2—(methoxymethyl)-7- methylsulfonyl-2,3-
A | dihydro-1,4-benzodioxin— | 502 5-yl]-1,3—dimethylpyridin— 2-06 4-[2—(methoxymethyl)-7- methylsulfonyl-2,3-
A | dihydro-1,4-benzodioxin— | 503 5-yl]-2- methylisoquinolin—1-one 4-[2- (cyclopropylmethoxy)—5- methylsulfonylphenyl]-2-
A A 504 methyl-6,7-dihydro—-5H- cyclopenta[c]pyridin—1- one
4-]2- (cyclopropylmethoxy)—5- ethylsulfonylphenyl]-2-
A 505 methyl-6,7-dihydro—-5H- cyclopenta[c]pyridin—1- one
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(2- methyl-1-o0x0-6,7-
A dihydro—-5H- | 506 cyclopenta[c]pyridin—4- yl)phenylJmethanesulfona mide
N-[4-(2,4~ difluorophenoxy)-3—(2- methyl-1-o0x0-6,7-
A dihydro-5H-| 507 cyclopenta[c]pyridin—4- yl)phenyl]ethanesulfonami de 5-(5-butyl-2- methylsulfonylpyrimidin—
A 508 4-yl)-3-methyl-1-
N-[5-(2,4~ difluorophenoxy)-4-(5- methyl-6-oxo—1-propan-—
A A 509 2-ylpyridin—3- yl)pyrimidin—-2- yllethanesulfonamide 5-[5-(2.4- difluorophenoxy)-2- methylsulfonylpyrimidin— | 510 4-yl]-3-methyl-1- propan-2-ylpyridin—-2-one
N-[5-butyl-4-(5-methyl- 6-oxo—1-propan—2-
A A 511 ylpyridin—3-yl)pyrimidin- 2-yllethanesulfonamide
N-[5-butyl-4-(1-methyl- 6-oxo—5-propan—2-
A A 512 ylpyridin—3-yl)pyrimidin- 2-yllethanesulfonamide 5-(5-butyl-2- methylsulfonylpyrimidin—
A 513 4-yl)—-1-methyl-3- propan-2-ylpyridin—-2-one
N-[5-(2,4- difluorophenoxy)-4-(1- methyl-6-oxo—-5-propan-
A 514 2-ylpyridin—3- yl)pyrimidin—-2- yllethanesulfonamide ‏محوظة: يتم تعيين بيانات‎ ‏ضمن النطاقات التالية:‎ 0 ‏ميكرومولار‎ 0.5 =A ‏ميكرومولار إلى < 5.0 ميكرومولار‎ 0.5 > :8 ‏ميكرومولار‎ 5.0 > :0 5 مثال 3: دراسة تمثيل بيانى خارجى داخل الكائن الحى - الفعالية المضادة للورم بنموذج طعم خارجي من ورم سرطاني ‎NUT‏ للخط المتوسط ‎(NMC)Midline Carcinoma‏ تستخدم نماذج للطعم الخارجي من ‎NMC‏ في الفئران في هذه الدراسة . تم توزيع المجموعات المتطابقة من الفئران مع أورام محددة للعلاج بواسطة مركب اختباري أو ناقل» يتم إعطاؤه من 0 خلال حقن يومي عبر البريتون. قبل التوزيع العشوائي وبعد 4 ‎ald‏ من العلاج, يتم تقييم الفئران عن طريق تصوير 185- فلورو دي أوكسي جلوكوز ‎18F-fluorodeoxyglucose‏ (206)- ‎PET‏ يتم عمل قياسات حجم الورم ‎(Lad‏ كما هي قياسات السمية أو فقدان الوزن. يتم الحصول على أورام وتقطيعها وفحصها بشكل كيميائي هيستولوجي مناعي بالنسبة إلى بروتين الورم ‎«BRD4-NUT‏ الانتشار الخلوي » التعبير الجينى عن الكيراتين» ‎Ki67‏ النووي ؛ وصبغة ‎TUNEL 15‏ يتم تحضير العينات الزوجية من الفئران المعالجة وغير المعالجة وتحليلها باستخدام البروتوكولات القياسية والبرامج الحاسوبية المتاحة تجاريًا ‎<ImageScopt (sl)‏ 8110م ‎.(Technologies‏
مثال 4: دراسة تمثيل بياني خارجي داخل الكائن الحي — الفعالية المضادة للورم بنموذج طعم خارجي من سرطان الثدي ‎MCF=T‏ ‏يتم زراعة حبيبات الإطلاق الزمني المحتوية على 0.72 مجم من الإستراديول 17-بيتا تحت الجلد في ‎fy‏ ل0/01ا0. يتم إنماء خلايا ‎MCF-7‏ في ‎RPMI‏ يحتوي على 710 ‎FBS‏ عند 75 ‎«CO2 5‏ °37 م. يتم إبطاء دوران الخلايا وإعادة تعليقها في 750 ‎RPMI‏ (خالي من مصل الدم)
و750 ‎Matrigel‏ بمقدار 1 ‎x‏ 10 7 خلية/مللي لتر. يتم حقن ‎WA‏ 1407-7 تحت الجلد )100 ميكرو لتر/حيوان) على الجانب الأيسر من 3-2 أيام بعد الزراعة ‎gg‏ متابعة حجم الورم (الطول ‎x‏ العرض2/2) مرتين أسبوعيًا. عندما تبلغ الأورام متوسط حجم يبلغ - 200 مم3 يتم توزيع الحيوانات عشوائيًا ويتم بدء العلاج. يتم معالجة الحيوانات بمركب اختباري أو ناقل ‎Gag‏
0 لمدة 4 أسابيع. تتم متابعة حجم الورم ووزن الجسم مرتين أسبوعيًا طوال الدراسة. عند ختام فترة ‎ez Sal‏ يتم أخذ عينات البلازما والأورام من أجل تحاليل الحركيات الدوائية والديناميكا الدوائية ‎pharmacokinetic and pharmacodynamic analyses‏ « على وجه الترتيب ‎respectively‏ ‏مثال 5: دراسة تمثيل بياني خارجي داخل الكائن الحي — الفعالية المضادة للورم بنموذج طعم
خارجي من نموذج الورم الليمفاوي البشري لبيركت الإجراء: يتم تطعيم فئران إناث من 6817© ‎SCID‏ (بعمر 8-6 أسابيع» ‎Charles River‏ ‎(Laboratories‏ تحت الجلد في منطقة الجانب الأيمن بخلايا راجي (بمقدار 3.5 ‎x‏ 10 6 خلية/فأر) وبتم السماح للورم ‎sells‏ إلى 150 مم3 تقريبًا. تم توزيع الفثران عشوائيًا بعد ذلك في مجموعات للعلاج (ن = 8) وعولجت من خلال الفم مرة ‎Gags‏ بعينة مقارنة ناقة أو مركب اختباري
لمدة 21 يوم. تم إعطاء مركب اختباري كمعلق في 71 80 ‎Tween‏ 740 056400 وإما 9 من 70.5 100/6 أو 79 ‎DMSO‏ + 750 من 70.5 ‎.HPMC‏ تم قياس طول وعرض الأورام بالمللي متر ثلاثة مرات كل أسبوع. تم حساب أحجام الورم عن طريق المعادلة * ا - لا ‎X 2‏ /الا. تم حساب تثبيط نمو الورم ‎(TGI) Tumor growth inhibition‏ بواسطة المعادلة:
‎aaa) - 100 = TG‏ وسيط للورم لمجموعة من مجموعات العلاج/حجم وسيط للورم لمجموعة من مجموعات مقارنة ناقلة) ‎x‏ 100 تم عمل قياسات ا16 إلى أن بلغ حجم ورم في المجموعة المقارنة 3000 مم3. تم عمل تحليل إحصائي باستخدام اختبار ‎SUNT‏ الحد. تم اعتبار قيم © الأقل من 0.05 ذات أهمية إحصائية. النتائج المبدئية: تم اختيار سبعة مركبات من جدول 1 وإعطائها بجرعات تتراوح من 5 مجم/كجم
إلى 50 مجم/كجم . تم تحديد كون ‎TGI‏ يتراوح من 742 إلى 80 " . هذه النتائج مبدئية ولا تعكس جداول الجرعة المثالية. 3 تحضير أشكال جرعة صيدلانية مثال 1 : قرصض فموي
0 يتم تحضير القرص عن طريق خلط 748 بالوزن من مركب له الصيغة (ا)؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا ‎aie‏ 745 بالوزن من سليلوز بلوري دقيق؛ 75 بالوزن من هيدروكسي بروبيل السليلوز القليل الاستبدال» و72 بالوزن من ستيرات الماغنسيوم. تم تحضير الأقراص عن طريق الضغط المباشر. يتم الحفاظ على إجمالي وزن الأقرارص المضغوطة عند 500-250 مجم.

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1 مركب الصيغة )1( أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيًاء هم 0 ‎ga‏ و 0 الصيغة )( حيث؛ ‎R2‏ يتم اختياره من 0113 01120113 0112073 00127 01112 073 ‎«CH2D‏ ‎CHD2 5‏ أر ‎«CD3‏ ‏5 يش ‎R5-C‏ أى ‎‘tN‏ ‎X6‏ يمل ‎R6-C‏ أو ‎iN‏ ‎R7-C Jick 7‏ أو ‎iN‏ ‎X8‏ يمثل ‎R8-C‏ أو ‎tN‏ حيث لا يزيد عن اثنين من ‎XT X6 X5‏ أو ‎5X8‏ تكون ‎iN‏ ‎Jud 45 0‏ هيدروجين 2010960 هالوجين ‎(CN- [[OH-]] halogen‏ -0461.؛ - ‎alkyl Jt -1)461(2 1‏ ألكيل ‎ceycloalkyl als‏ ألكيل ‎als‏ ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ آريل ‎aryl‏ آراليكل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏سيكليل غير متجانس ألكيل ‎cheterocyclylalkyl‏ آريل غير متجانس ‎cheteroaryl‏ أو ‎dol‏ ‏غير متجانس ألكيل ‎Cua cheteroarylalkyl‏ كل 461 يتم اختياره على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏5 ألكيل ‎cycloalkyl als‏ ألكيل ‎als‏ ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ آريل ‎aryl‏ آراليكل ‎aralkyl‏ ‏سيكليل غير متجانس ال7ا6180©07/0؛ سيكليل غير متجانس ألكيل ‎cheterocyclylalkyl‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو آريل غير متجانس ألكيل ‎theteroarylalkyl‏ ‎R6‏ يُمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎«OR61- «(CN- [[«OH-]] <halogen‏ - ‎—N(R61)2 1‏ ألكيل ‎alkyl‏ ألكيل حلقي ‎ceycloalkyl‏ ألكيل حلقي ألكيل ‎«cycloalkylalkyl 0‏ آريل ‎aryl‏ آراليكل ‎aralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏سيكليل غير متجانس ألكيل ‎cheterocyclylalkyl‏ آريل غير متجانس ‎cheteroaryl‏ أو ‎dol‏ ‏غير متجانس ألكيل ‎Cua cheteroarylalkyl‏ كل 461 يتم اختياره على حدة من ألكيل ‎alkyl‏
    ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ ألكيل حلقي ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ آريل ‎aryl‏ آراليكل ‎aralkyl‏ ‏سيكليل غير متجانس ال7ا6180©07/0؛ سيكليل غير متجانس ألكيل ‎cheterocyclylalkyl‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو آريل غير متجانس ألكيل ‎theteroarylalkyl‏ ‎R7‏ يُمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين 0080ا8 ‎«OR61- «(CN- [[«OH-]]‏ - ‎-N(R61)2 01461 5‏ ألكيل ‎alkyl‏ ألكيل ‎ceycloalkyl als‏ ألكيل ‎als‏ ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ آريل ‎aryl‏ آراليكل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏سيكليل غير متجانس ألكيل ‎cheterocyclylalkyl‏ آريل غير متجانس ‎cheteroaryl‏ أو ‎dol‏ ‏غير متجانس ألكيل ‎Cua cheteroarylalkyl‏ كل 461 يتم اختياره على حدة من ألكيل ‎alkyl‏ ‏ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ ألكيل حلقي ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ آريل ‎aryl‏ آراليكل ‎aralkyl‏ ‏0 سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ سيكليل غير متجانس ألكيل ‎cheterocyclylalkyl‏ آريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو آريل غير متجانس ألكيل ‎theteroarylalkyl‏ ‏8 يُمثل هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين 1810960 أو ألكيل ‎calkyl‏ ‏م ‎RA‏ يُمثل 8 لا ‎X2‏ يمثل لا أو ‎(R12-C‏ حيث ‎R12‏ يُمثل هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين 18109617 ألكيل ‎calkyl‏ أو ألكوكسي ‎calkoxy‏ ‏3 يمثل 7١--2؛‏ ‎Y‏ يتم اختياره من رابطة» ‎~CH2~‏ أو 1ا0-(04-01 ألكيل ‎(alkyl‏ ‎Z‏ يتم اختياره من ‎(2(R22)SO2N- (SO2R21(R22)N- (SO2R21-‏ - ‎(CO2R21(R22)N- (CON(R22)2- (SO2N(R22)2(R22)N‏ - ‎(N(R22)2(0)OC- (COR21- (COR21(R22)N- (CON(R22)2(R22)N 0‏ - ‎(<SO3R21(R22)N- 4 OSO2N(R22)2‏ ‎X3‏ يمثل ل أو ‎(R14-C‏ حيث ‎R14‏ يُمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎«halogen‏ - ‎calkyl Ji «CN‏ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ أو ألكوكسي /ل«م»ااة؛ ‎(id X4‏ لا أو ‎(R15-C‏ حيث ‎R15‏ يُمثل هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين 18109617 5 ألكيل ‎(CN- alkyl‏ أو ألكوكسي ‎calkoxy‏
    ‎R16‏ يُمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎«COX(H)N- halogen‏ أو ‎X-W=‏ حيث ‎W‏ ‏يُمثل رابطة؛ -0-, -8-, أو ‎Xs -NH=‏ يتم اختياره من ألكيل ‎calkyl‏ آريل ‎aryl‏ آراليكل ‎caralkyl‏ ألكيل حلقي ‎als Jif cycloalkyl‏ ألكيل ‎ccycloalkylalkyl‏ ألكاينيل ‎«alkynyl‏ ‏ألكيل حلقي ألكاينيل ‎ccycloalkylalkynyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ سيكليل غير متجانس ألكيل ‎cheterocyclylalkyl‏ آريل غير متجانس ‎cheteroaryl‏ أو آريل غير متجانس ألكيل ‎<heteroarylalkyl‏ ‏كل 421 يتم اختياره على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ ألكيل حلقي ‎coycloalkyl‏ ألكيل ‎als‏ ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ آريل ‎aryl‏ آراليكل ‎caralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏سيكليل غير متجانس ألكيل ‎cheterocyclylalkyl‏ آريل غير متجانس ‎cheteroaryl‏ أو ‎dol‏ ‏0 غير متجانس ألكيل ‎¢heteroarylalkyl‏ و كل 422 يتم اختياره على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎alkyl‏ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ ألكيل ‎als‏ ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ آريل ‎aryl‏ آراليكل ‎caralkyl‏ سيكليل غير ‎cheterocyclyl (wolaic‏ سيكليل غير متجانس أتكيل ‎Jol <heterocyclylalkyl‏ غير متجانس ‎cheteroaryl‏ أو آريل غير متجانس ألكيل ‎.heteroarylalkyl‏ ‏15
    ‏2. المركب؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيًا؛ وفقًا لعنصر الحماية 1؛ له بنية الصيغة ‎(Ib)‏ ‎RA‏ ‏0 ‏وما و 0 الصيغة ‎(Ib)‏ ‏حيث: ‎R2‏ يتم اختياره من ‎¢CH3‏ ‏0 كلايش ‎H-C‏ ‏6 مثل ‎tR6-C‏ ‎a XT‏ 7-0 ؛ ‎X8‏ يمثل ‎H-C‏
    ‎RG‏ يُمتل هيدروجين ‎chydrogen‏ أو هالوجين 1810960؛ 7 يُمثل هيدروجين ‎chydrogen‏ أو هالوجين 1810960؛ م ‎RA‏ يُمثل 8 ا ‎2X‏ يُمثل ‎H-C‏ ‎R13 5‏ يمثل 7--2؛ ‎Y‏ يتم اختياره من رابطة؛ أو -6112-؛ ‎Z‏ يتم اختياره من ‎(SO2N(R22)2- -11)822(502821 (SO2R21~‏ - ‎-N(R22)CO2R21 (CON(R22)2- SO2N(R22)2(R22)N‏ - ‎(OSO2N(R22)2- (N(R22)2(0)OC- ~N(R22)COR21 (N(R22)CON(R22)2‏ 0 أو ‎«~N(R22)SO3R21‏ ‎X3‏ يمثل ‎(R14-C‏ حيث 14+ يُمثل هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎<halogen‏ 03-01 ‎Jif‏ الاال8؛ أو 03-01 الكوكسي ‎ralkoxy‏ ‎(R15-C (id X4‏ حيث ‎(id R15‏ هيدروجين 0700960 أو هالوجين ‎thalogen‏ ‎X—W (54 6‏ حيث ‎W‏ يُمثل رابطة» ©--, -8-, أو ‎Xs ——NH‏ يتم اختياره من ألكيل ‎alkyl 5‏ آريل ‎aryl‏ آراليكل ‎caralkyl‏ ألكيل حلقي ‎coycloalkyl‏ ألكيل ‎als‏ ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ سيكليل غير متجانس ال2اا6180©07/0؛ سيكليل غير متجانس ألكيل ‎cheterocyclylalkyl‏ آريل غير متجانس ‎cheteroaryl‏ أو آريل غير متجانس ألكيل ‎theteroarylalkyl‏ ‏كل ‎R21‏ يتم اختياره على حدة من ألكيل ‎calkyl‏ ألكيل حلقي ‎coycloalkyl‏ ألكيل حلقي ألكيل ‎«cycloalkylalkyl 0‏ آريل ‎aryl‏ آراليكل ‎aralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏سيكليل غير متجانس ألكيل ‎cheterocyclylalkyl‏ آريل غير متجانس ‎cheteroaryl‏ أو ‎dol‏ ‏غير متجانس ألكيل ‎ cheteroarylalkyl‏ كل ‎R22‏ يتم اختياره على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ ألكيل ‎«cycloalkyl ls‏ ألكيل ‎ls‏ ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ ‏آريل ‎aryl‏ آراليكل ‎aralkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ سيكليل غير متجانس
    ألكيل ‎cheterocyclylalkyl‏ آريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو آريل غير متجانس ألكيل
    ‎.heteroarylalkyl‏ ‎(Shall .3‏ أو ملح منه مقبول صيدلانيًاء ‎Lg‏ لعنصر الحماية 2 حيث: ‎ii 86 )( 5‏ هالوجين ‎chalogen‏ و7 يُمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو (ب) 86 يُمثل هيدروجين ‎R75 hydrogen‏ يُمثل هالوجين ‎chalogen‏ أو )7( 66 يُمثل هيدروجين ‎R75 hydrogen‏ يُمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ ‎(Shall .4‏ أو ملح منه مقبول صيدلانيًاء ‎Lg‏ لعنصر الحماية 2 ‎Gus‏ 7 يُمثل رابطة.
    5 . المركب أو ملح منه مقبول صيد لانيًا 3 ‎Ga,‏ لعنصر الحماية 1 او 2 حيث 7 يُمثل - ‎SO2N(R22)2(R22)-N i (N(R22)SO2R21‏
    6. المركب أو ملح منه مقبول صيد لانيًا 3 ‎Lg‏ لعنصر الحماية 1 او 2 حيث 7 يُمثل -
    ‎.SO2R21 15‏ 7 المركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيًاء ‎Gly‏ لعنصر الحماية 1 او 2« حيث ‎R21‏ يُمثل سيكليل غير متجانس ‎cheterocyclyl‏ أو سيكليل غير متجاتس ‎.heterocyclylalkyl (<I‏
    0 8. المركب؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيًا؛ ‎ly‏ لعنصر الحماية 1 او 2؛ حيث ‎R22‏ يُمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ميثيل ‎.methyl‏
    ‏9. المركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيًاء ‎Uy‏ لعنصر الحماية 1 او 2؛ حيث 621 يُمثل ألكيل ‎calkyl‏ ألكيل حلقى ‎«cycloalkyl‏ أو ألكيل ‎als‏ ألكيل ‎.cycloalkylalkyl‏ ‏25
    0. المركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ ‎Why‏ لعنصر الحماية 2؛ حيث /لا يُمثل رابطة؛ حيث ‎W‏ يُمثل ‎——O‏ أو حيث ‎W‏ يُمثل ‎~NH-‏
    ‏1. المركب؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيًا؛ وفقًا لعنصر الحماية 1 او 2؛ حيث ‎X‏ يُمثل ألكيل ‎X calkyl‏ يُمثل ألكيل ‎ils‏ ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ أو ‎X‏ يُمثل آريل ‎aryl‏ ‏5
    ‏2. المركب»؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيًا؛ وفقًا لعنصر الحماية 1 او 2؛ حيث 64-01 ألكيل ‎alkyl‏ يُمتل ‎C1‏ ألكيل ‎.alkyl‏
    ‏3. المركب؛ أو ملح منه مقبول ‎(GN ana‏ وفقًا لعنصر الحماية 2( حيث 7 يُمثل رابطة؛ ‎Z‏ ‏0 يُمثل ‎W (SO2R21-‏ يُمثل -0-؛ وك يُمثل ‎aryl doy‏ أو ألكيل حلقي ألكيل
    ‎.cycloalkylalkyl‏
    ‏4. مركب؛ أو ملح ‎die‏ مقبول ‎(Yana‏ حيث يتم اختياره من: ‎N-[4-methyl-3-(2-methyl-1-oxoisoquinolin—4-‏ ‎yl)phenyllmethanesulfonamide; 5‏ ‎4-[2~-(cyclopropylmethoxy)—-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin—‏ ‎1-one;‏ ‎4-[2—(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-fluoro-2-‏ ‎methylisoquinolin—1-one;‏ ‎4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-7-fluoro-2- 0‏ ‎methylisoquinolin—1-one;‏ ‎4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin-‏ ‎1-one;‏ ‎N-[4-(2,4~-difluorophenoxy)-3-(2-methyl-1-oxoisoquinolin—4-‏ ‎yl)phenyllethanesulfonamide; 5‏
    4-[2-(cyclopropylmethoxy)—-5-ethylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin— 1-one; 4-[2—(cyclopropylmethoxy)-5-ethylsulfonylphenyl]-6-fluoro—2- methylisoquinolin—1-one; 2-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-(oxolan-3-yloxy)phenyllisoquinolin-1- 5 one; 2-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-(oxan—4-yloxy)phenyl]isoquinolin—1- one; 4-(2—-ethoxy-5-methylsulfonylphenyl)-2-methylisoquinolin—1-one; 2-methyl-4-(5-methylsulfonyl-2-propoxyphenyljisoquinolin-1-one; 0 2-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-(oxan—-3-yloxy)phenyl]isoquinolin—1- one; 4-[2~-(trans—4-hydroxycyclohexyl)oxy—-5-methylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—1-one; 4-[5—ethylsulfonyl-2—-(trans—-4-hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]-2- 5 methylisoquinolin—1-one; 4-[2~(trans—4-aminocyclohexyl)oxy-5-methylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—1-one; 4-[2~(cis—4-aminocyclohexyl)oxy-5-methylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—1-one; 20 4-(2-but-2-ynoxy-5-methylsulfonylphenyl)-2-methylisoquinolin—1-one; 4-(2-but-2-ynoxy-5-ethylsulfonylphenyl)-2-methylisoquinolin-1-one; 6-fluoro—4-[2-(trans—4-hydroxycyclohexyl)oxy—5-methylsulfonylphenyl]- 2-methylisoquinolin—1-one; T-fluoro—4-[2-(trans—4-hydroxycyclohexyl)oxy—5-methylsulfonylphenyl]- 5 2-methylisoquinolin—1-one;
    4-[5—ethylsulfonyl-2—-(trans—-4-hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]-6-fluoro-2- methylisoquinolin—1-one; 4-[5—ethylsulfonyl-2—-(trans—-4-hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]-7-fluoro-2- methylisoquinolin—1-one; 2-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-(oxolan-3-ylamino)phenyllisoquinolin- 5 1-one; 2-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-(oxan—4-ylamino)phenyl]isoquinolin—1- one; 4-[2-[(trans—4-hydroxycyclohexyl)amino]-5-methylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—1-one; 10 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-ethylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—1-one; 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-2- methylisoquinolin—1-one; 4-[2—(cyclopropylmethylamino)-5-ethylsulfonylphenyl]-7-fluoro-2—- 5 methylisoquinolin—1-one; 4-[2—(cyclopropylmethylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-7-fluoro-2- methylisoquinolin—1-one; 4-[2—(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methyl-6- (trifluoromethyljisoquinolin-1-one; 0 4-[2—(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methoxy-2- methylisoquinolin—1-one; [4-(cyclopropylmethoxy)—-3—(2-methyl-1-oxoisoquinolin-4-yl)phenyl] sulfamate; N-[2-(2-methyl-1-oxoisoquinolin-4-yl)-4-methylsulfonylphenyl]- 5 cyclopropanecarboxamide;
    N-[2-(2-methyl-1-oxoisoquinolin-4-yl)-4- methylsulfonylphenyl]propanamide; N-[2-(2-methyl-1-oxoisoquinolin—4-yl)-4- methylsulfonylphenyl]acetamide; 2-methyl-4-(5-methylsulfonyl-2—-propylphenyljisoquinolin-1-one; 5 4-(2—ethyl-5-methylsulfonylphenyl)-2-methylisoquinolin—1-one; 4-(2-butyl-5-methylsulfonylphenyl)-2-methylisoquinolin—1-one; 4-[2—(2-cyclopropylethyl)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin- 1-one; 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-propan—2-ylsulfonylphenyl]-2- 0 methylisoquinolin—1-one; 4-[2—(cyclopropylmethoxy)—5-propan—-2-ylsulfonylphenyl]-6-methoxy—-2- methylisoquinolin—1-one; 4-[5-(ethylsulfonylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-2- ‎methylisoquinolin—-1-one; and 5‏ ‎2-methyl-4-[5-(methylsulfonylmethyl)-2-(2,2,2-‏ ‎trifluoroethoxy)phenyljisoquinolin—-1-one‏
    ‏5. المركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ ‎Uy‏ لعنصر الحماية 1 له بنية 4-[2-بروبيل ‏0 ميثوكسي حلقي)-5-ميثيل سلفونيل فينيل]-2-ميثيل أيزوكوبنولين-ا-ون ‎4-[2-cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin-‏ ‎I-one‏
    ‏6. المركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ ‎Gy‏ لعنصر الحماية 1 له بنية 20-4 ‎Jug)‏ ‏5 ميثوكسي حلقي)-5-ميثيل سلفونيل فينيل]-6-فلورو-2-ميثيل أيزوكوبنولين- ‎١‏ -ون
    ‎4-[2—(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-fluoro-2-‏
    ‎.methylisoquinolin— | —one‏
    7. المركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ وفقًا لعنصر الحماية 1 له بنية 4-[2- بروبيل ميثوكسي حلقي)-5-ميثيل سلفونيل فينيل]-7-فلورو-2-ميثيل أيزوكوينولين-ا-ون ‎cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-7-fluoro-2- 5‏ -2]-4
    .methylisoquinolin—-I-one ‏المركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ وفقًا لعنصر الحماية 1 له بنية 4-[2:4-2-ثنائي‎ .8 ‏فلورو فينوكسي)-5-ميثيل سلفونيل فينيل]-2-ميثيل أيزوكوينولين-ا-ون‎ ‎4-[2-2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin— 0‏ ‎I-one‏
    ‏9. المركب؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ وفقًا لعنصر الحماية 1 له بنية 4-[2-بروبيل ميثوكسي حلقي)-5-إيثيل سلفونيل فينيل]-2-ميثيل أيزوكوبنولين-1-ون ‎4-[2-cyclopropylmethoxy)-5-ethylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin-1- 5‏
    ‎.one‏
    ‏0. تركيبة صيدلانية تشمل؛ مركب الصيغة )1( ‎WS‏ هو موصوف في عنصر الحماية 1 او 2 أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ وسواغ ‎excipient‏ مقبول صيدلانيًا.
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA516370965A 2013-10-18 2016-04-17 تركيبات من مشتق غير متجانس به استبدال يستخدم كمثبطات نطاق البرومو SA516370965B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361893133P 2013-10-18 2013-10-18
US201461931467P 2014-01-24 2014-01-24
PCT/US2014/061261 WO2015058160A1 (en) 2013-10-18 2014-10-17 Bromodomain inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516370965B1 true SA516370965B1 (ar) 2020-08-05

Family

ID=52826700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516370965A SA516370965B1 (ar) 2013-10-18 2016-04-17 تركيبات من مشتق غير متجانس به استبدال يستخدم كمثبطات نطاق البرومو

Country Status (31)

Country Link
US (8) US9034900B2 (ar)
EP (4) EP3640241B1 (ar)
JP (2) JP6445574B2 (ar)
KR (1) KR102311573B1 (ar)
CN (2) CN105828820B (ar)
AU (2) AU2014337064B2 (ar)
BR (1) BR112016008593B1 (ar)
CA (2) CA3148196A1 (ar)
CL (2) CL2016000925A1 (ar)
CR (1) CR20160229A (ar)
CY (2) CY1122734T1 (ar)
DK (3) DK3640241T3 (ar)
EA (1) EA035727B1 (ar)
ES (3) ES2930305T3 (ar)
FI (1) FI3640241T3 (ar)
HR (3) HRP20221389T1 (ar)
HU (2) HUE048371T2 (ar)
IL (2) IL245074B (ar)
LT (3) LT3290407T (ar)
MX (1) MX371386B (ar)
NI (1) NI201600056A (ar)
PE (2) PE20161065A1 (ar)
PH (1) PH12016500722A1 (ar)
PL (3) PL3640241T3 (ar)
PT (3) PT3640241T (ar)
RS (3) RS60002B1 (ar)
SA (1) SA516370965B1 (ar)
SG (2) SG10201804471PA (ar)
SI (3) SI3290407T1 (ar)
TW (2) TWI676619B (ar)
WO (1) WO2015058160A1 (ar)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6280573B2 (ja) * 2013-03-14 2018-02-14 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ ブロモドメイン阻害薬としてのフロピリジン
UA119848C2 (uk) 2013-03-15 2019-08-27 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Трициклічні гетероцикли як інгібітори білків бет
SI3290407T1 (sl) * 2013-10-18 2020-07-31 Celgene Quanticel Research, Inc Inhibitorji bromodomene
EP3089970B1 (en) * 2013-12-09 2018-10-17 AbbVie Inc. Dihydropyridinone and dihydropyridazinone derivatives useful as bromodomain inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
EA039678B1 (ru) 2014-04-23 2022-02-24 Инсайт Корпорейшн 1H-ПИРРОЛО[2,3-c]ПИРИДИН-7(6H)-ОНЫ И ПИРАЗОЛО[3,4-c]ПИРИДИН-7(6H)-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕЛКОВ BET
DK3137169T3 (da) 2014-05-01 2022-02-14 Celgene Quanticel Res Inc Hæmmere af lysin-specifik demethylase-1
TWI712603B (zh) 2014-09-15 2020-12-11 美商英塞特公司 作為ｂｅｔ蛋白抑制劑之三環雜環
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
EP3265453B1 (en) * 2015-03-05 2022-06-29 Boehringer Ingelheim International GmbH New pyridinones and isoquinolinones as inhibitors of the bromodomain brd9
AR104259A1 (es) 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
US10702517B2 (en) 2015-04-22 2020-07-07 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitor
TW201642860A (zh) * 2015-04-22 2016-12-16 塞爾基因定量細胞研究公司 布羅莫結構域抑制劑
KR20180039669A (ko) 2015-08-12 2018-04-18 네오메드 인스티튜트 치환된 벤즈이미다졸, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도
US20170121347A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Incyte Corporation Amorphous solid form of a bet protein inhibitor
CN105254635A (zh) * 2015-10-30 2016-01-20 中国药科大学 一类咪唑并吡嗪类化合物及其药物组合物和用途
CA3009642A1 (en) * 2015-12-24 2017-06-29 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain and extra-terminal protein inhibitor combination therapy
US10550091B2 (en) 2016-03-25 2020-02-04 St. Jude Children's Research Hospital 1,4,5-substituted 1,2,3-triazole analogues as antagonists of the pregnane X receptor
PL3442972T3 (pl) * 2016-04-15 2020-07-27 Abbvie Inc. Inhibitory bromodomeny
EP3445750A4 (en) * 2016-04-18 2019-11-27 Celgene Quanticel Research, Inc. THERAPEUTIC COMPOUNDS
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
PT3472157T (pt) 2016-06-20 2023-05-30 Incyte Corp Formas sólidas cristalinas de um inibidor bet
CA3025806C (en) * 2016-06-23 2023-04-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (brd9) by conjugation of brd9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2018014802A1 (en) * 2016-07-18 2018-01-25 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Apoptosis inhibitors
CN110099685A (zh) * 2016-10-20 2019-08-06 赛尔基因光迪斯研究公司 溴结构域抑制剂
CA3041049A1 (en) * 2016-10-27 2018-05-03 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain and extra-terminal protein inhibitor combination therapy
CN108069959A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN108069958A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2018183370A2 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Albert-Ludwigs-University Freiburg Kdm4 inhibitors
WO2018195155A1 (en) * 2017-04-18 2018-10-25 Celgene Quanticel Research, Inc. Therapeutic compounds
US11192865B2 (en) * 2017-08-21 2021-12-07 Vivace Therapeutics, Inc. Benzosulfonyl compounds
US11524943B1 (en) 2017-12-06 2022-12-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
CN110041333B (zh) 2018-01-16 2022-03-01 中国科学院上海药物研究所 溴结构域抑制剂化合物及其用途
WO2019152440A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Foghorn Therapeutics Inc. Methods and compounds for treating disorders
JP2021512960A (ja) * 2018-02-06 2021-05-20 シャンハイ ハイファ ファーマシューティカル カンパニー，リミティッド Ｂｅｔ阻害活性を有する化合物並びにその製造方法及び使用
WO2019222431A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Vivace Therapeutics, Inc. Oxadiazole compounds
CA3107050A1 (en) * 2018-07-23 2020-01-30 Celgene Quanticel Research, Inc. Process for the preparation of bromodomain inhibitor
EP3846800A4 (en) * 2018-09-04 2022-08-24 C4 Therapeutics, Inc. COMPOUNDS FOR THE DEGRADATION OF BRD9 OR MTH1
CN109180579A (zh) * 2018-10-29 2019-01-11 四川大学 一种4-碘异喹啉酮的高效合成法
US11192900B2 (en) 2018-10-30 2021-12-07 Nuvation Bio Inc. Substituted 1,6-dihydropyridinones and 1,2-dihydroisoquinolinones as bet inhibitors
TW202104207A (zh) * 2019-04-17 2021-02-01 美商健生生物科技公司 二氫乳清酸脫氫酶抑制劑
CN112174945B (zh) * 2019-07-02 2022-06-07 四川大学 具有抗癌作用的吲唑类化合物及其制备方法和用途
JP7465945B2 (ja) 2019-07-02 2024-04-11 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド Ｂｅｔ阻害剤としてのヘテロ環式化合物
CN112625036A (zh) * 2019-10-08 2021-04-09 上海海和药物研究开发股份有限公司 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途
AU2021214767A1 (en) 2020-01-29 2022-07-28 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
CN113264930B (zh) * 2020-02-17 2022-07-29 中国药科大学 吡咯类bet抑制剂及其制备方法与应用
CN113387879B (zh) * 2020-03-14 2023-05-30 成都先导药物开发股份有限公司 一种胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11787800B2 (en) 2020-07-29 2023-10-17 Foghorn Therapeutics Inc. BRD9 degraders and uses thereof
MX2023002308A (es) 2020-08-25 2023-07-11 Lilly Co Eli Polimorfos de un inhibidor de ssao.
CN117136057A (zh) 2021-02-22 2023-11-28 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 用于治疗前列腺癌的溴结构域(bet)抑制剂
WO2023283263A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Foghorn Therapeutics Inc. Citrate salt, pharmaceutical compositions, and methods of making and using the same
TW202327574A (zh) 2021-09-10 2023-07-16 美商基利科學股份有限公司 噻吩并吡咯化合物
US20230141718A1 (en) 2021-11-10 2023-05-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Methods of treating glioblastoma
CN114316261B (zh) * 2022-01-09 2023-05-26 广西大学 一种三嗪框架多相催化剂及其制备方法与应用
WO2023141522A2 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
WO2023173017A1 (en) * 2022-03-09 2023-09-14 Blossomhill Therapeutics, Inc. Kras inhibitors for treating disease
CN117229202B (zh) * 2023-11-15 2024-01-26 苏州美诺医药科技有限公司 一种brd9靶向降解化合物的中间体的制备方法

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2011970A1 (en) 1970-03-13 1971-11-18 CH. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Imidazo-(1, 2-a)- pyrimidines prepn
US3635667A (en) 1970-07-23 1972-01-18 Fmc Corp Drycleaning with hydrogen peroxide
BE786028A (fr) 1971-07-08 1973-01-08 Boehringer Sohn Ingelheim 2,3-dihydro-oxo-imidazo(1,2-a)-pyrimidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer
DE2356005A1 (de) 1973-11-09 1975-05-22 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 7-amino-imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidine, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung
AU577105B2 (en) 1985-04-02 1988-09-15 T.P.O. :Pharmachim: Acylaminic penicillin derivatives
US5466697A (en) * 1994-07-13 1995-11-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones
US6117940A (en) 1997-10-17 2000-09-12 Mjalli; Adnan M. M. Amino-ketone solid support templates
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
AU2003211931A1 (en) * 2002-02-13 2003-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
JP2004143134A (ja) * 2002-02-13 2004-05-20 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
ES2195785B1 (es) * 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
MXPA05002004A (es) 2002-09-26 2005-04-28 Pfizer Derivados de pirazol.
FR2847253B1 (fr) 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
ES2211344B1 (es) * 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
JP2005089352A (ja) 2003-09-16 2005-04-07 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US7723352B2 (en) 2003-09-23 2010-05-25 Merck Sharp & Dohme Isoquinolinone potassium channel inhibitors
KR100703068B1 (ko) 2003-12-30 2007-04-05 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
CA2562126A1 (en) 2004-04-01 2005-10-13 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP1863766B1 (en) * 2005-03-10 2015-05-20 Gilead Connecticut, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
PT1910333E (pt) 2005-07-26 2013-08-01 Sanofi Sa Derivados de isoquinolona substituída com piperidinilo como inibidores da rho-cinase
ATE521595T1 (de) 2005-07-26 2011-09-15 Sanofi Sa Cyclohexylaminisochinolonderivate als rho-kinase- inhibitor
US20070099911A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Wyeth Pyrroloquinolinone derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
DE102005057924A1 (de) 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
PE20080839A1 (es) 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
JP2010514693A (ja) 2006-12-22 2010-05-06 ノバルティス アーゲー Ｐｄｋ１阻害のためのキナゾリン
NZ577980A (en) 2006-12-27 2012-01-12 Sanofi Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
CA2673922C (en) 2006-12-27 2015-09-29 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
MX2009005825A (es) 2006-12-27 2009-06-16 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona sustituidos en calidad de inhibidores de rho-quinasa.
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
US8314087B2 (en) * 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
EP2164840A2 (en) * 2007-05-09 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
DE102007025718A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2009029214A1 (en) 2007-08-23 2009-03-05 Amgen Inc. Isoquinolone derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
CL2008002793A1 (es) * 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
CN101835755B (zh) 2007-10-23 2013-12-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 激酶抑制剂
ES2390004T3 (es) 2008-01-30 2012-11-05 Cephalon, Inc. Derivados sustituidos de piperidina espirocíclica como ligandos del receptor de la histamina 3(H3)
ES2389478T3 (es) 2008-06-25 2012-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de dicetopiperidina como inhibidores de la fijación del VIH
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
JP5405592B2 (ja) * 2008-12-23 2014-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ７モジュレーターとしてのジヒドロピリドンアミド
WO2011012592A1 (en) * 2009-07-30 2011-02-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyrimidone amides as p2x7 modulators
EP2280088A1 (de) 2009-07-31 2011-02-02 Siemens Aktiengesellschaft Vorrichtung zum Kippen eines metallurgischen Schmelzgefäßes, metallurgische Schmelzanordnung und Verfahren unter Verwendung einer solchen Schmelzanordnung
EP2485731B1 (en) 2009-10-06 2016-05-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
CN102958930B (zh) 2010-06-28 2018-04-27 默克专利有限公司 作为用于对抗癌症的激酶抑制剂的2,4-二芳基取代的[1,8]二氮杂萘化合物
GB201107325D0 (en) 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
WO2013027168A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
EP2773641B1 (en) 2011-10-31 2017-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
JP5992054B2 (ja) 2011-11-29 2016-09-14 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
CN103183675A (zh) 2011-12-27 2013-07-03 山东轩竹医药科技有限公司 磷酸二酯酶-4抑制剂
WO2013097052A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
WO2013142390A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Gtx, Inc. Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors
CA2874953A1 (en) * 2012-06-12 2013-12-19 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
JP6280573B2 (ja) 2013-03-14 2018-02-14 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ ブロモドメイン阻害薬としてのフロピリジン
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
CN105121443B (zh) * 2013-04-18 2017-04-12 上海复尚慧创医药研究有限公司 蛋白激酶抑制剂
EP3004109A1 (en) 2013-05-27 2016-04-13 Novartis AG Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
US9714249B2 (en) 2013-05-28 2017-07-25 Novartis Ag Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives and their use in the treatment of disease
AR096758A1 (es) 2013-06-28 2016-02-03 Abbvie Inc Inhibidores cristalinos de bromodominios
KR20160027062A (ko) 2013-06-28 2016-03-09 애브비 인코포레이티드 브로모도메인 억제제
US20150051208A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinones
SI3290407T1 (sl) 2013-10-18 2020-07-31 Celgene Quanticel Research, Inc Inhibitorji bromodomene
SG11201703414VA (en) 2014-10-27 2017-05-30 Tensha Therapeutics Inc Bromodomain inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SG10201804471PA (en) 2018-07-30
JP6445574B2 (ja) 2018-12-26
FI3640241T3 (fi) 2023-01-13
JP6734896B2 (ja) 2020-08-05
CN108558889B (zh) 2021-11-05
PE20180248A1 (es) 2018-02-02
TW201605799A (zh) 2016-02-16
EP3057586A4 (en) 2017-06-14
EP3290407B1 (en) 2020-01-01
CL2018000318A1 (es) 2018-07-13
US20150111885A1 (en) 2015-04-23
US9598372B2 (en) 2017-03-21
RS60136B1 (sr) 2020-05-29
US10023592B2 (en) 2018-07-17
HRP20200492T1 (hr) 2020-06-26
US20160115134A1 (en) 2016-04-28
EP3640241B1 (en) 2022-09-28
IL256946B (en) 2019-02-28
AU2014337064A1 (en) 2016-05-05
CY1122734T1 (el) 2021-05-05
DK3057586T3 (da) 2020-03-09
SG11201602996RA (en) 2016-05-30
EP3290407A1 (en) 2018-03-07
IL245074B (en) 2019-02-28
SI3290407T1 (sl) 2020-07-31
US10562915B2 (en) 2020-02-18
CR20160229A (es) 2016-10-11
CY1122886T1 (el) 2021-05-05
DK3290407T3 (da) 2020-03-23
EP3057586B1 (en) 2019-12-04
BR112016008593A8 (pt) 2020-03-10
PL3057586T3 (pl) 2020-05-18
EP3640241A1 (en) 2020-04-22
TWI676619B (zh) 2019-11-11
CN108558889A (zh) 2018-09-21
EP4134364A2 (en) 2023-02-15
LT3057586T (lt) 2020-03-10
PL3640241T3 (pl) 2022-12-05
ES2775217T3 (es) 2020-07-24
US20220315601A1 (en) 2022-10-06
EA035727B1 (ru) 2020-07-31
US20200148703A1 (en) 2020-05-14
CN105828820A (zh) 2016-08-03
US10941160B2 (en) 2021-03-09
HUE048371T2 (hu) 2020-07-28
ES2930305T3 (es) 2022-12-09
CN105828820B (zh) 2020-01-07
KR102311573B1 (ko) 2021-10-12
EP4134364A3 (en) 2023-06-14
AU2019201352B2 (en) 2020-08-20
CA3148196A1 (en) 2015-04-23
LT3640241T (lt) 2022-12-27
EA201690734A1 (ru) 2016-10-31
HRP20221389T1 (hr) 2023-01-06
JP2019023192A (ja) 2019-02-14
HUE060767T2 (hu) 2023-04-28
CL2016000925A1 (es) 2017-02-03
ES2774318T3 (es) 2020-07-20
MX2016005038A (es) 2016-09-13
US20240182490A1 (en) 2024-06-06
CA2927567C (en) 2022-04-26
PE20161065A1 (es) 2016-11-19
PH12016500722A1 (en) 2016-05-30
JP2016533397A (ja) 2016-10-27
NZ718981A (en) 2021-03-26
AU2014337064B2 (en) 2019-03-14
US20180273547A1 (en) 2018-09-27
AU2019201352A1 (en) 2019-03-21
IL245074A0 (en) 2016-06-30
US9034900B2 (en) 2015-05-19
PT3640241T (pt) 2022-11-21
EP3057586A1 (en) 2016-08-24
US11884680B2 (en) 2024-01-30
DK3640241T3 (da) 2022-11-28
PL3290407T3 (pl) 2020-09-07
BR112016008593B1 (pt) 2022-10-18
US9115114B2 (en) 2015-08-25
TWI771630B (zh) 2022-07-21
US20150183784A1 (en) 2015-07-02
KR20160101899A (ko) 2016-08-26
MX371386B (es) 2020-01-27
RS63733B1 (sr) 2022-12-30
HRP20200341T1 (hr) 2020-06-12
PT3057586T (pt) 2020-03-13
RS60002B1 (sr) 2020-04-30
NI201600056A (es) 2016-10-11
PT3290407T (pt) 2020-04-06
WO2015058160A1 (en) 2015-04-23
CA2927567A1 (en) 2015-04-23
US20170158709A1 (en) 2017-06-08
TW202026282A (zh) 2020-07-16
SI3057586T1 (sl) 2020-04-30
SI3640241T1 (sl) 2023-01-31
LT3290407T (lt) 2020-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516370965B1 (ar) تركيبات من مشتق غير متجانس به استبدال يستخدم كمثبطات نطاق البرومو
AU2019246753B2 (en) Novel compounds and compositions for inhibition of FASN
CN101678014B (zh) 杂环激酶调节剂
US8987273B2 (en) Substituted imidazo[1,2-B]pyridazines
JP2019081786A (ja) Ｔｒｋａキナーゼ阻害剤としてのｎ−ピロリジニル、ｎ’−ピラゾリル尿素、チオ尿素、グアニジン、およびシアノグアニジン化合物
JP2021152064A (ja) 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法
EA036679B1 (ru) Замещенные соединения тетрагидрохинолинона в качестве ингибиторов ретиноидных орфановых рецепторов гамма (ror)
KR20160012194A (ko) 이미다조피롤리디논 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도
CA3222078A1 (en) O-linked thiadiazolyl compounds as dna polymerase theta inhibitors
JP6322275B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのｎ−（２−シアノヘテロシクリル）ピラゾロピリドン
WO2021164746A1 (zh) 取代芳基类化合物
WO2003099817A1 (en) 8-fluorimidazo`1,2-a!pyridine derivatives as ligands for gaba receptors
TW202332436A (zh) 治療用化合物
CN109219608A (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
AU2013326408A1 (en) Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
CN117794927A (zh) 作为DNA聚合酶θ抑制剂的O-连接噻二唑基化合物
EA038715B1 (ru) Ингибиторы бромодомена
SA515360493B1 (ar) مشتقات بيريميدين-2، 4-داي أمين لعلاج السرطان