UA119848C2 - Трициклічні гетероцикли як інгібітори білків бет - Google Patents

Трициклічні гетероцикли як інгібітори білків бет Download PDF

Info

Publication number
UA119848C2
UA119848C2 UAA201510087A UAA201510087A UA119848C2 UA 119848 C2 UA119848 C2 UA 119848C2 UA A201510087 A UAA201510087 A UA A201510087A UA A201510087 A UAA201510087 A UA A201510087A UA 119848 C2 UA119848 C2 UA 119848C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dimethylisoxazol
dihydroimidazo
pyridin
benzoxazin
phenyl
Prior art date
Application number
UAA201510087A
Other languages
English (en)
Inventor
Ендрю П. Комбс
Эндрю П. Комбс
Річард Б. Спаркс
Ричард Б. Спаркс
Томас П. мол. Мадускуї
Томас П. Мл. МАДУСКУИ
Джеймс Д. Роджерс
Джэймс Д. Роджерс
Original Assignee
Інсайт Холдинґс Корпорейшн
Инсайт Холдингс Корпорэйшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Інсайт Холдинґс Корпорейшн, Инсайт Холдингс Корпорэйшн filed Critical Інсайт Холдинґс Корпорейшн
Publication of UA119848C2 publication Critical patent/UA119848C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Цей винахід стосується трициклічних гетероциклів, які являють собою інгібітори білків БЕТ, таких як BRD2, BRD3, BRD4 та BRD-t, та є застосовуваними при лікуванні таких захворювань як рак.

Description

Область техники
Цей винахід відноситься до трициклічних гетероциклів, які є інгібіторами білків БЕТ, таких як вког2, ВКОЗ, ВКОЯ4 та ВКО-Ї, та застосовні при лікуванні таких захворювань, як рак.
Рівень техніки
Геноми еукаріотичних організмів у межах ядра клітини є високоорганізованими. ДНК упакована у хроматин шляхом обгортання навколо ядра гістонових білків, для того, щоб утворити нуклеосому. Ці нуклеосоми додатково ущільнюються за допомогою агрегації та складаються для утворення висококонденсованої структури хроматину. Можливий діапазон різних станів конденсації, а щільність цій структурі змінюється під час клітинного циклу, бувши найбільш компактною в процесі клітинного поділу. Структура хроматину відіграє важливу роль у регуляції транскрипції генів шляхом регулювання доступу білка до ДНК. Структура хроматину керується серією посттрансляційних модифікацій гістонових білків, головним чином, в межах хвостів гістонів НЗ та Н4, що виходять за рамки структури ядра нуклеосоми. Ці оборотні модифікації включають ацетилювання, метилювання, фосфорилювання, убіквітінування та
СУМОілювання. Ці епігенетичні маркери записуються та стираються специфічними ферментами, які змінюють специфічні залишки в межах хвоста гістону, тим самим формуючи епігенетичний код. Інші ядерні білки зв'язуються з цими маркерами та впливають на продукти, передбачені цією інформацією, за допомогою регулювання структури хроматину та транскрипції генів. Дані, що накопичуються, пов'язують генетичні зміни в генах, які кодують епігенетичні модифікатори та регулятори, що призводть до аномальних маркерів гістонів при таких захворюваннях, як нейродегенеративні розлади, захворювання обміну речовин, запалення та рак.
Ацетилювання гістонів, як правило, пов'язано з активацією транскрипції генів, тоді як модифікація послаблює взаємодію між ДНК та гістоновими білками, що відкриває більш широкий доступ до ДНК за допомогою транскрипційного апарату. Специфічні білки зв'язуються з ацетильованими залишками лізину в межах гістонів для "зчитування" епігенетичного коду.
Висококонсервативний модуль білка, званий бромодоменом, зв'язується з ацетильованими залишками лізину в гістонах та інших білках. В геномі людини існує більш ніж 60 білків, що містять бромодомен.
Зо Родина БЕТ (бромодомен та екстра) бромодомену, що містить білки, включає 4 білка (ВКО2, ВКОЗ, ВКО4 та ВКО-Ї), які поділяють консервативну структурну організацію, що містить тандемні М-кінцеві бромодомени, здатні зв'язуватися з ацетильованими залишками лізину гістонів та інших білків. ВКО2, ВКОЗ та ВО4 експресуються повсюдно, тоді як ВКО- ії обмежений статевими клітинами. Білки ВКО відіграють істотні, але не пересічні ролі в регуляції транскрипції генів та контролі росту клітин. Білки БЕТ пов'язані з великими білковими комплексами, в тому числі медіатором, ФАП та комплексом суперелонгації, які регулюють багато аспектів генної транскрипції. Білюии ВКО2 та ВКО4, як було показано, залишаються в комплексі з хромосомами підчас мітозу та є необхідними для промотування транскрипції критичних генів, у тому числі циклин О та з-Мус, які ініціюють клітинний цикл. Моспіикі еї аї., 9.
Віої. Спет. 2008, 283, 9040-9048. ВКО4 має важливе значення для рекрутингу комплексу трансляційного фактора елонгації В білка до промотерів індуцибельних генів, що призводить до фосфорилювання РНК полімерази ІІ та стимулює продуктивну транскрипцію та елонгацію гена.
Уапд еї аї., Мої. Сеїї, 2005, 19, 523-534. В деяких випадках активність кінази ВКО4- може безпосередньо фосфорилювати та активувати РНК-полімеразу ІІ. Оємаїан еї а!., Ргос. Маї. Асад. осі., ОБА. 2012, 109, 6927-6932. Клітини, позбавлені ВКО4, демонструють порушений розвиток клітинного циклу. ВКО2 та ВКОЗ, як повідомляється, асоціюються з гістонами, поряд з генами, що активно транскрибуються, та можуть бути залучені до сприяння елонгації транскрипції. І егоу еї аї., Мої. СеїЇ, 2008, 30, 51-60. На додаток до ацетильованих гістонів, білки БЕТ, як було показано, вибірково зв'язуються з ацетильованими транскрипційними факторами, у тому числі субодиницею КеїА МЕ-КВ та САТАТ1, таким чином безпосередньо регулюючи транскрипційну активність цих білків контролювати експресію генів, що беруть участь у запаленні та гемопоетичній диференціації. Ниапод еї аї., Мої. Сеї! Віої., 2009, 29, 1375-1387; І атопіса еї аї.,
Ргос. Маї. Асад. 5сі., ОБА, 2011, 108, Е159-168.
Рекурентна транслокація за участю МОТ (ядерний білок в яєчках) із ВКОЗ або ВКО4, для того, щоб утворити новий гібридний онкоген, ВКО-МОТ, виявлена у вкрай злоякісній формі епітеліального новоутворення. Егепсії єї аїІ., Сапсег Нев., 2003, 63, 304-307; Егепсп еї аї., у. Сііп.
Опсої., 2004, 22, 4135-4139. Селективна абляція зазначеного онкогена відновлює нормальну клітинну диференціацію та повністю змінює онкогенний фенотип. РіїрраКорошоз еї аї., Майиге, 2010, 468, 1068-1073. Генетичний нокдаун ВКО2, ВКОЗ та ВКО4, як було показано, погіршує бо зростання та життєздатність широкого діапазону гематологічних та солідних пухлинних клітин.
7ибБег еї аї., Маїшге, 2011, 478, 524-528; ОеїІтоге еї аї., СеїЇ, 2011, 146, 904-917. Крім ролі у випадку раку, білки БЕТ регулюють запальні реакції на бактеріальний виклик, а мишача модель гіпоморфа ВКО2 продемонструвала значно нижчі рівні цитокінів та захист від ожиріння, індукованого діабетом. Умапд еї аї., Віоспет. .)., 2009, 425, 71-83; ВеїКіпа еї аї., 9. Іттипої. 102838, публікація онлайн перед друком, 18 лютого 2013. Крім того, деякі віруси застосовують ці білки БЕТ для зв'язування їх геномів з хроматином клітини-хазяїна, в якості частини процесу реплікації вірусу або застосування білків БЕТ для полегшення транскрипції та репресії вірусного гена. Хоми еї аї!., СеїЇ, 2004, 117, 349-60; 7Ни єї аї., СеїІ Верогів, 2012, 2, 807-816.
Відповідно, існує потреба у сполуках, що модулюють активність родини білків БЕТ, в тому числі ВКО2 ВКОЗ та ВКО4, що можуть бути застосовані для лікування пов'язаних з білками БЕТ захворювань, таких як рак. Сполуки за винаходом допомагають задовольнити цю потребу.
Суть винаходу
Цей опис пропонує, іпіег аа, сполуку Формули (1): во де в у- д' суз М в2 І" до 1 або її фармацевтично прийнятну сіль; де змінні мають значення, наведені нижче.
Цей опис також пропонує композицію, що містить сполуку Формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Цей опис також пропонує способи лікування рака та інших захворювань, що включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Деталі одного або більше варіантів реалізації винаходу викладені у наведеному нижче описі.
Інші ознаки, цілі та переваги будуть очевидні з опису та формули винаходу.
Детальний опис винаходу
У випадку термінів "наприклад" та "такий як" та їх граматичних еквівалентів, фразу "і без обмеження" розуміють таким чином, як вказано далі, якщо явно не вказано інше.
Форми однини включають посилання на множину, якщо з контексту явно не випливає інше.
Термін "близько" означає "приблизно" (наприклад, плюс або мінус приблизно 10 95 вказаного значення).
Зо І.Сполуки
Цей опис відноситься до, іпіег аійа, сполуки такої, що інгібує білок БЕТ, сполуки Формули (1): во де ді у д' суз М вт ве 1 су або її фармацевтично прийнятної солі, де: --- являє собою простий звя'зок або подвійний звя'зок;
Ї являє собою СЕУ. О, 5, 50 або 505;
Су обраний із фенілу або 5-6-членної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний феніл або 5-6--ленний гетероарил Су! необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з КЕ";
В та ЕК? незалежно обрані з Н, галогену, СМ, ОН, С:-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, ОКУ! Ва, (0-0), С(-О)МАе В, С(-0)О8", ОС(-О)В, ОС(-О)МАе В,
МАЯ, МАетОо(-О)8Р!, МАО(-О)МАе В, МА О(-0)Ова!, 5(-0)ВР, (ОМА, 5(-0)28,
МАВ(-О)2НР та 5(-0)2МА В, де вказаний Сі-валкіл, Совалкеніл та Сгвалкініл БЕ" та Кк? необовя'зково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з галогену, СМ, ОН, ОКУ",
На, С(-О)В8Р, С(-О)МАеАЯ, С(-0)0Н82!, ОС(-О)ВР, ОС(-О)МАевЯ, МАсТАЯ, МАеО(-О)В,
МА лО(-О)МА А, МАСО(-О)На, 5(-0)8Р, 5(-0)МААЯ, 5(-0)2НР, МАеБ(-О)ДАР та 5(-0)2МАе В;
запропоновані ані К", ані К2 не являють собою СІ, Вг, І, СМ або ОН, за умови, що Ї являє собою О або 5; альтернативно, Е" та Б, разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, обє'днані для утворення Сз-7циклоалкільної групи, де вказана циклоалкільна група необовя'зково заміщена 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з К2о;
СуЗз обраний із фенілу, Сз-/циклоалкілу, 5-10-членної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обраних із М, О та 5, та 4-10-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний феніл, Сз- 7циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил та 4-10-членний гетероциклоалкіл СуЗ необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з К"З, де циклоутворюючий атом нітрогену вказаної 5-10-членної гетероарильної групи або циклоутворюючий атом нітрогену вказаної 4-10-членної гетероциклоалкільної групи необовя'"зково окиснений;
В" являє собою Н, С(ХО)МЕ ав, ((-0)Ва, С(-0)ОВ ла або С|і-валкіл, необовя'зково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з галогену, МА ад'я, Од'ла, ЗВ, СМ,
Фб(-О)Вна, с(-О)МАад'яю с(-0)0На, Об(-0)8", Ооб(-О)МА ад'я 0 МАМас-О)В и,
М ас(-О)МА лад'нь, МмА'ас(-О)ОВ, 5(-0)8», 5(-О)МА ад, 5(-0)28ча, МА а5(-О)28ио та 5(5О)2МВ ад;
В"обраний із 50 та -5, за умови, що С -- -М являє собою одинарний звя'зок, альтернативно, якщо С ---М являє собою подвійний звя'зок, то РЕ? обраний із Н, С: -валкілу,
Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалогеналкілу, МЕ'зад'яЬ, -С(-0О)МА зав, -С(-0)О8"5а, фенілу, Сз- 7циклоалкілу, 5-6-ч-ленної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-10-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний алкіл, феніл, Сз-циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил та 4-10-членний гетероциклоалкіл КЕ» необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з К'»;
АВ? обраний із Н, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єалкокси та С:-вгалогеналкілу, де кожний вказаний алкіл, алкеніл та алкініл Б незалежно заміщений 1, 2, З або 4 групами незалежно обраного В; альтернативно, КУ обраний із Св-оарилу, Сз-7циклоалкілу, 5-10-членної гетероарильної
Ко) групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де кожний вказаний Св-лоарил, Сз.7циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил та 4-7-членний гетероциклоалкіл Я незалежно заміщений 1, 2, З або 4 групами незалежно обраного К2о;
В" обраний із Н, галогену, СМ, ОКе, МАеВе, 5АЄ, С(-О)МАеНе, Сі-валкілу, Сгвалкенілу, Сео- валкінілу, Сі-єгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6-ч-ленної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний алкіл, алкеніл, алкініл, феніл, циклоалкіл, 5-6--ленна гетероарильна група та 4-7- членна гетероциклоалкільна група К" необовя'зково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з К 7;
В? обраний із Н, С.-залкілу, Сгезалкенілу, Сг-залкінілу, С:і-згалогеналкілу, галогену, СМ, ОКУ,
МАУВУ, БА? та С(5О)МЕ:ВУ, де вказаний Сі-залкіл ВЗ необовя"зково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з К'8;
ВУ та кКУг незалежно обрані з Н, Сі-залкілу, Сі-згалогеналкілу, галогену, СМ, ОБаг, мАг, 5? та с(О)МКгВа;
В" незалежно в кожному випадку є обраним із Н, С:-залкілу, С:-згалогеналкілу, галогену, СМ,
ОвВаг, МА-НУ, ЕЕ та С(-О)МЕ:НУ, де вказаний С: -залкіл необовя'"зково заміщений на ОН;
В'З незалежно в кожному випадку є обраним із Н, галогену, СМ, ОН, Сз-валкілу, Сговалкенілу,
Сг-валкінілу, Сі-галогеналкілу, ОБ, 58аЗ, С(-0)8, С(-0)МАеАЗ, С(-0)0823, ОС(-О)В,
ОС(-О)МААЯЇ МАЯ, 0 МАС(-О)А, 0 МАЗО(-О)МААЯ, МАЗО(-0)0Н82а3, 5(-0)В, 5(-О)МА Ве, 5(-0)2889, МАЗ5(-0)28 та 5(50)2МАЗВЗ, де вказаний Сі-валкіл, Сгвалкеніл та
Сг-валкініл В"З необовя'зково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з галогену,
СМ, ОН, ОВ, 583, С(-О)В8, С(-О)МААЯ, С(-0)О8а3, ОС(-0)В8, ОоС(-О)МАеАЗ, МА,
МмАЗО(-0)Н, МАЗО(-О)МАНЯ МАЗС(-0)0НаЗ, 5(-0)8, 5(-0)МАЗАЗ, 5(-0)28,
МмАЗБ(-О)28З та 5(50)2МА Ваз;
В"? незалежно в кожному випадку є обраним із Н, Сі-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, фенілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, галогену, СМ, ОК2а5, 5На5, С(-0О)В,
С(-О)МАгАе», С(-ООВе, ОоФ(-О)В, ОоС(-О)МА де», МА», МАО -О)А,
МАО(-О)МА НЯ», МАО(-0)0На5, 5(-0)НР5, 5(-0)МАНеЯ», 5(-0)2855, МАБ(-0)2НА85, та бо 5(-0)2МАНЯ», де кожний вказаний С'-є алкіл, Сз-7-циклоалкіл, 4-7--ленний гетероциклоалкіл,
феніл та 5-6--ленний гетероарил незалежно заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно обраними з галогену, СМ, Ока», 5На5, (С(-0)Н8Р5, С(-О)МАНЯх с(-0)0Н2е5, ОС(-О)В,
ОС(-О)МАНЯ» МАЯ 0 МАС(-О)А, 0 МАО(-О)МАНЯЇ 0 МАС(-0)О825, / 5(-0)В, 5(-О)МА Ве», 5(-0)2825, МА5(-О)285, (-0)2МАА, 5-6-членного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, фенілу та Сз.7циклоалкілу;
Да та "75 незалежно в кожному випадку обрані з Н та С.-валкілу, де вказаний С:-валкіл Б/ла та В!"5 необовя'зково заміщений 1, 2 або З замісниками, обраними з 20; або вла та Вб разом із атомом М, до якого він приєднаний, утворює 4-7-членне гетероциклоалкільне кільце, необовя'зково заміщене 1, 2 або З замісниками, обраними з К2о;
Д'за та Взь незалежно в кожному випадку обрані з Н та С. -валкілу, де вказаний С.-валкіл БК'за та Вт необовя'зково заміщений 1, 2 або З замісниками, обраними з 220; або вза та КЗ разом із атомом М, до якого він приєднаний, утворює 4-7-членне гетероциклоалкільне кільце, необовя'зково заміщене 1, 2 або З замісниками, обраними з К20;
В'Є незалежно в кожному випадку є обраним з галогену, СМ, ОН, ОКаЄє, 5Неб, С(-0О)ВЄ,
С(-О)МАеерее, с(-ФОНе6, ОоФ(-О)Вее, ОоФ(-О)МА дев, Мед, МА -О)ВЄ,
МмА(-О)МА Я МА О(-0)0На, 5(-0)НРе, 5(-0)МАВЯЄ 5(-0)2Н56, МА5(-0)2Н6 та 5(-0)2МАВЯЄ Свлоарилу, Сз-циклоалкілу, 5-10-членної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де кожний вказаний Св- тоарил, Сз-циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил та 4-7--ленний гетероциклоалкіл К'Є незалежно заміщений 1, 2, З або 4 групами незалежно обраного К2о;
В" та В"? незалежно в кожному випадку обрані з галогену, С:-4 алкілу, СМ, ОВБ2, МАВ, НЕ,
С(-О)МАгва, С(-0)О82 та МАКеС(-О) На;
Ва, Ве та ЗУ, незалежно в кожному випадку обрані з Н, Сі-валкілу, С(О)Ве, 5(-03)2Н,
С(-О)МНАВ" та фенілу, необовя'зково заміщені С.і-залкокси;
В? в кожному випадку являє собою С-валкіл;
Ве в кожному випадку являє собою Сі-залкіл, необовязково заміщений групою, обраною з фенілу, С:-« алкокси, аміно, С:-4-алкіламіно та Сг-вдіалкіламіно;
В' являє собою Сі-лалкіл;
Зо Ве та ВЕ"! незалежно в кожному випадку обрані з Н та С.-лалкілу;
Ва", ВР, Ве! та ВУ! незалежно в кожному випадку обрані з Н, С:-валкілу, Севалкенілу, Со- валкінілу та С:-єгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл та Сг-валкініл, що утворює Ва", ВР, Де! та КО, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними 3 го:
Ваз, ВЗ, Ве та ВЗ незалежно в кожному випадку обрані з Н, С:-валкілу, Сговалкенілу, Со- валкінілу, Сзєциклоалкілу та С.і-вгалогеналкілу, де кожний вказаний С.-валкіл, Сгевалкеніл та Сг- валкініл, що утворює аз, ВЗ, Ве та 93, незалежно заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно обраними з галогену, СМ, ОН, Ов", 58, С(-0)ВМ, С(-О)МАевИ, С(-О)ОВе,
ОоСб(-0вН, Ооб(-О)МАевЯ МАЯ, МАО(-О)ВР, МАеС(-О)МАевЯ, МАео(-О0)ОВех, 5(-0)В8РМ, 5(-О)МАе Я, 5(-0)28, МА (-0)2802 та (ОМА;
Ва, В, де та В незалежно в кожному випадку обрані з Н, С:-валкілу, Севалкенілу, Со- валкінілу та С:-єгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл та Сг-валкініл, що утворює Ват, ДР, Де: та 9, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними 3 го:
Ва», ВР, Ще та 5 незалежно в кожному випадку обрані з Н, С:-валкілу, Сговалкенілу, Со- валкінілу, Сз--циклоалкілу, 5-6--ленного гетероциклоалкілу та Сі-галогеналкілу, де кожний вказаний С.:-валкіл, Совалкеніл та Сговалкініл, що утворює Ка», Ве», Не» та К5, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з К2о; або ве та БВ разом із атомом М, до якого він приєднаний, утворює 4-7-членне гетероциклоалкільне кільце, необовязково заміщене 1, 2 або 3 замісниками, незалежно обраними з К29;
Ве6, Де та 96 незалежно в кожному випадку обрані з Н, С:-валкілу, Севалкенілу, Сг-валкінілу та С: вєгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Севалкеніл та Сго-валкініл, що утворює Ке6,
Веб та 96, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з 220; альтернативно, К-е та КУЄ разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4- 7--ленну гетероциклоалкільну групу, що містить карбон, нітроген та 0, 1 або 2 додаткових гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказана 4-7-членна гетероциклоалкільна група необовя'зково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з К20;
В незалежно в кожному випадку є обраним із С.-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, С1- бо вгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6-ч-ленної гетероарильної групи, що містить карбон та
1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де кожний вказаний алкіл, алкеніл, алкініл, феніл, циклоалкіл, 5-6-членна гетероарильна група та 4-7-ч-ленна гетероциклоалкільна група незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з Кс; та
Во в кожному випадку є незалежно обраним із Н, галогену, ОН, СМ, аміно, С.і-4алкілу, Сі -4 алкокси, Сі-залкілтіо, Сі-4алкіламіно, ди(С:--алкіл)аміно, С:--галогеналкілу, С:--галогеналкокси,
Сі-лалкіл-С(-0О)-, Сі-лалкіл-С(-О0)0-, Сі-лалкіл-0ОС(-0)-, НОС(-О)-, НаеМС(-0)-, Сілалкіл-МНО(-О)- ;» ди(Сі-алкіл)/МС(-0)-, Сі-лалкіл-С(-О)МН-, Сі-лалкіл-0О-С(-О)МН-, Сі-залкіл-5(-0)-, НаМ5(-0)-,
Сі-лалкіл-МНЬО(-О)-, ди(Сі-залкіл)М5(-:0)-, Сі-залкіл-5(-О)2-, Сі-лалкіл-5(-О)2МН-, НаМ5(-О)2-, Сч- 10. «алкіл-«МНО(-О)»2- та ди(С1-залкіл)/М5(:0) 2-.
Цей опис відноситься до, іпіег аіїа, сполуки такої, що інгібує білок БЕТ, сполуки Формули (1): во де ді у д' суз М в2 І" до 1
В Су! () або її фармацевтично прийнятної солі, де: --- являє собою простий звя'зок або подвійний звя'зок;
Ї являє собою СНУВУе О, 5, 50 або 505;
Су обраний із фенілу або 5-6-членної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний феніл або 5-6--ленний гетероарил Су! необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з В";
В та ЕК? незалежно обрані з Н, галогену, СМ, ОН, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, ОМБаї, На, С(-О0)ВР, Сб(-О)МАевАЯ, с(-0)0Вя, ОС(-0)ВР, ОС(-О)МАе В,
МмАетвЯ, МА О(-О)ВР, МА О(-О)МАевЯ, МАеОо(-0)ОНа, 5(-О)ВР, 5Б(-0)МАе В, 5(-0)28,
МАВ(-О)2НР та 5(-0)2МА В, де вказаний Сі-валкіл, Совалкеніл та Сгвалкініл БЕ" та Кк? необовя'зково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з галогену, СМ, ОН, ОКУ",
На, С(-О)В8Р, С(-О)МАеАЯ, С(-0)0Н82!, ОС(-О)ВР, ОС(-О)МАевЯ, МАсТАЯ, МАеО(-О)В,
МА О(-О)МАВАЯ, МАО(-0)На, 5(-0)8Р, 5(-0)МАИВЯ, 5(-0)282, МАе5(-0)2ВР та 5(-0)2МА В; запропоновані ані ЕК", ані 22 не являють собою СІ, Вг, І, СМ або ОН, за умови, що І являє собою О або 5; альтернативно, В! та КЕ, разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, можуть бути
Зо обєдднані для утворення Сз-7циклоалкільної групи, де вказана циклоалкільна група необовя'зково заміщена 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з 20;
СуЗз обраний із фенілу, Сз.7циклоалкілу, 5-10-членної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обраних із М, О та 5, та 4-10-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний феніл, Сз- 7циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил та 4-10-членний гетероциклоалкіл СуЗ необовя'зково заміщений 1, 2, 3 або 4 групами, незалежно обраними з КЗ, де циклоутворюючий атом нітрогену вказаної 5-10-членної гетероарильної групи або циклоутворюючий атом нітрогену вказаної 4-10-членної гетероциклоалкільної групи необовя'"зково окиснений;
В" являє собою Н або С .валкіл;
В"обраний із 50 та -5, за умови, що С -- -М являє собою одинарний звя'зок, альтернативно, якщо С ---М являє собою подвійний звя'зок, то К"обраний із Н, С: -валкілу,
Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалогеналкілу, МЕ зад», фенілу, Сзциклоалкілу, 5-6-членної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7- членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний алкіл, феніл, Сз77циклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил та 4-7-членний гетероциклоалкіл КЕ? необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з К'»;
ВУ обраний із Н, С:-валкілу, Сговалкенілу, Сго-валкінілу та Сі-вєгалогеналкілу, де кожний вказаний алкіл, алкеніл та алкініл КУ незалежно заміщений 1, 2, З або 4 групами незалежно обраного В; альтернативно, КУ обраний із Св-оарилу, Сз-7циклоалкілу, 5-10-членної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де кожний вказаний Св-лоарил, Сз.7циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил та 4-7-членний гетероциклоалкіл Я незалежно заміщений 1, 2, З або 4 групами незалежно обраного К2о;
А" обраний із Н, галогену, СМ, Ока, МАЯ, А», С(-О)МА:НУ, Сі-валкілу, Сг-валкенілу,
Сг-валкінілу, Сі-єгалогеналкілу, фенілу, Сз.7циклоалкілу, 5-6--ленної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний алкіл, алкеніл, алкініл, феніл, циклоалкіл, 5-6--ленна гетероарильна група та 4-7- членна гетероциклоалкільна група К" необовя'зково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з К 7;
ВУ обраний із Н, С:-залкілу, Сезалкенілу, Сг-залкінілу, С:-згалогеналкілу, галогену, СМ, ОК,
МАЯ, БА? та С(хО)МАгНЯУ, де вказаний Сізалкіл КЗ необовязково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з К'8;
В та кКУг незалежно обрані з Н, Сі-залкілу, Сі-згалогеналкілу, галогену, СМ, ОБаг, мАг, 5? та С(:О)МА:ВУ;
В" незалежно в кожному випадку є обраним із Н, С:-залкілу, С:-згалогеналкілу, галогену, СМ,
ОВ, МА-НУ, 5 та С(О)МЕгВУ;
ВЗ незалежно в кожному випадку є обраним із Н, галогену, СМ, ОН, С. -валкілу, Сг-валкенілу,
Сг-валкінілу, Сі-галогеналкілу, ОБ, 58аЗ, С(-0)8, С(-0)МАеАЗ, С(-0)0823, ОС(-О)В,
ОС(-О)МААЯЇ МАЯ, 0 МАС(-О)А, 0 МАЗО(-О)МААЯ, МАЗО(-0)0Н82а3, 5(-0)В, 5(-О)МА Ве, 5(-0)2889, МАЗ5(-0)28 та 5(50)2МАЗВЗ, де вказаний Сі-валкіл, Сгвалкеніл та
Сгвалкініл КЗ необовя'зково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з галогену,
СМ, ОН, ОВ, 5823, С(-0О)8, С(-О)МАВаз, С(-0)0А8, ОС(-0)8, ОС(-О)МАА, МАЗАаЗ,
МмАО(-О)Н, 0 МАОС(-О)МААЯЇ, МА О(-0)0На3, 5(-0)8Р3, 5Б(-О)МАНЯЇ 0 5(-0)2883,
МмАЗБ(-О)28З та 5(-0)2МА Ваз;
В» незалежно в кожному випадку є обраним із Н, галогену, СМ, ОН, ОК25, 5Н25, С(-0О)8,
С(-О)МАгАе», С(-ООВе, ОоФ(-О)В, ОоС(-О)МА де», МА, МАО -О)А,
МАО(-О)МАНЯ, МАОС(-0)0Не», 5(-0)8Р5, 5(-0)МАВ, 5(-0)2855, МАБ(-0)285 та 5(-0)2МА Де»;
Д'за та ВЕ" незалежно обрані з Н та С: -валкілу, де вказаний алкіл Б'5а та В'зЬ необовя'зково заміщений 0, 1, 2 або З замісниками, обраними з 20;
Ко) В'5 незалежно в кожному випадку є обраним з галогену, СМ, ОН, Об, 5826, С(-0О)ІВеЄ,
С(-О)МАеерее, с(-ФОНе6, ОоФ(-О)Вее, ОоФ(-О)МА дев, Мед, МА -О)ВЄ,
МАО -О)МАВЯЄ, МА (-0)ОНає, 5(-0)НЄ, 5(-0)МНАеенЯає, 5(-0)2Н56, МАБ5(-0)2Н6 та 5(-0)2МАеНЯає Свлоарилу, Сз-циклоалкілу, 5-10-членної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де кожний вказаний Св- зтоарил, Сз7циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил та 4-7-членний гетероциклоалкіл В'Є незалежно заміщений 1, 2, З або 4 групами незалежно обраного 20;
В" та ВЗ незалежно в кожному випадку обрані з галогену, СМ, ОБ2, МАН, 58 та
С(-О)МАеВе;
Ваг, В: та ВЗ незалежно в кожному випадку обрані з Н та С. -валкілу;
В? в кожному випадку являє собою С-валкіл;
В", ВР, Ве! та В! незалежно в кожному випадку обрані з Н, С.і-валкілу, Со-валкенілу, Сео- валкінілу та С:-єгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл та Сг-валкініл, що утворює Ва", ВР, Де! та КО, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з 20:
Ваз, ВЗ, Ве та КЗ незалежно в кожному випадку обрані з Н, С.-валкілу, Сго-валкенілу, Со- валкінілу та С:-єгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл та Сг-валкініл, що утворює Ра23, ДЗ, Де та КЗЗ, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з галогену, СМ, ОН, ОВ, 5, С(-О)8, С(-О)МАевЯ, С(-0)О8а, ОС(-О)В8Р, ОС(-О)МАеВЯ,
БО МАЯ, МАеО(-О)8Р, МАеС(-О)МАевЯ, МАО(-0)ОНа, 5(-0)ВМ, 5(-О)МАевЯ, 5(-0)28,
МАО (-О)28и та 5(50)2М АВ;
Ва, В, де та 9: незалежно в кожному випадку обрані з Н, С.і-валкілу, Со-валкенілу, Сео- валкінілу та С:-єгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл та Сг-валкініл, що утворює Кг, ДР, Де? та В, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з 20:
Ва», ВР, Не та КО незалежно в кожному випадку обрані з Н, С.-валкілу, Сго-валкенілу, Со- валкінілу та С:-єгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл та Сг-валкініл, що утворює Ва25, Де, ІДе5 та 55, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними 3 го: 60 Веб, Деб та КЯ6 незалежно в кожному випадку обрані з Н, С:-валкілу, Сеовалкенілу, Сгвалкінілу та Сі-вгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Севалкеніл та Сговалкініл, що утворює кКеб,
Веб та 96, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з К20; альтернативно, Б: та 96 разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть бути обє'днані для утворення 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон, нітроген та 0, 1 або 2 додаткових гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказана 4-7-членна гетероциклоалкільна група необовязково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незалежно обраними з К29;
Вб незалежно в кожному випадку є обраним із С.-валкілу, Сгевалкенілу, Сг-валкінілу, С- вгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6-ч-ленної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де кожний вказаний алкіл, алкеніл, алкініл, феніл, циклоалкіл, 5-6-членна гетероарильна група та 4-7-ч-ленна гетероциклоалкільна група незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з 20; та
В2о в кожному випадку є незалежно обраним із Н, галогену, ОН, СМ, аміно, Сі-4алкілу, Сі- 4алкокси, С:-4залкілтіо, С:-залкіламіно, ди(С:-залкіл)аміно, С:-4«галогеналкілу, С:і-«галогеналкокси,
Сі-лалкіл-С(-0О)-, Сі-лалкіл-С(-О0)0-, Сі-лалкіл-0ОС(-0)-, НОС(-О)-, НаеМС(-0)-, Сілалкіл-МНО(-О)- ; ди(Сі-лалкіл/МС(-О)-, Сі-залкіл-«С(-О)МН-, Сі-алкіл-5(-0)-, НаМ5(-0)-, Сі-лалкіл-«МНО(-О)-, ди(Сі-залкіл)М5(20)-, Сі-лалкіл-5(-0О)»2-, Сі-лалкіл-5(-О)2МН-, НаМ5(-О)2-, Сі-лалкіл-МНО(-О)»- та ди(Сі-залкіл/М (20) 2-.
В деяких варіантах реалізації сполук Формули (1): --- являє собою простий звя'зок або подвійний звя'зок;
Ї являє собою СЕУ. О, 5, 50 або 505;
Су! обраний із фенілу або 5-6-ч-ленної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний феніл або 5-6--ленний гетероарил Су! необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з К";
АВ обраний із Н, галогену, СМ, ОН, С:-валкілу, Севалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вгалогеналкілу,
Ов, Ба, О(-0)ВР, С(-О)МАеВЯ, со(-0082, ОС(-0)ВР, ОС(-ОМАВЯ, МАВ,
МАО(-О)ВР, МА О(-ОМАВЯ, МАО(-0)ОНа, 5(-0)В8Р, 5(-0)МАИВЯ, 0 5(-0)28,
МА О(-0)28Р" та 5(50)2МА В, де вказаний С.і-валкіл, Совалкеніл та Сговалкініл В" та В?
Ко) необовя'"зково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з галогену, СМ, ОН, ОВУ",
ЗВ, б(-0)ВР, С(-О)МАеВт, С(-0082, ОС(-О)ВР, ОС(-О)МАе ВТ, МАСА, МАО(-О)ВИ,
МА О(-О)МАСТАЯ, МА О(-0)ОНа, 5(-О)ВР, 5(-0)МАеАЯ, 5(-0)2Р, МА"5(-0)2ВР та 5(-0)2МАе В;
В? обраний із Н, галогену, СМ, ОН, С:-валкілу, С:-вєгалогеналкілу, Сі-валкіл-О- та сС- вгалогеналкіл-О-; запропоновані ані К", ані К2 не являють собою СІ, Вг, І, СМ або ОН, за умови, що Ї являє собою О або 5;
СуЗз обраний із фенілу, Сз-/циклоалкілу, 5-10-членної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-10-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний феніл, Сз- 7циклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил та 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл Су? необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з В'"З; додатково, де циклоутворюючий атом нітрогену вказаної 5-10--ленної гетероарильної групи або циклоутворюючий атом нітрогену вказаної 4-10-членної гетероциклоалкільної групи необовя'"зково окиснений;
В" являє собою Н або С..валкіл;
В?обраний із 50 та -5, за умови, що С -- -М являє собою одинарний звя'зок, альтернативно, якщо С---М являє собою подвійний звя'зок, то Кгобраний із Н, С.-валкілу,
Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалогеналкілу, МЕ зад», фенілу, Сзциклоалкілу, 5-6-членної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7- членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обраніз М, О та 5, де вказаний алкіл, феніл, Сз77циклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил та 4-7-членний гетероциклоалкіл Е? необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з ВК»;
АНЯ обраний із Н, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу та Сі-вгалогеналкілу, де кожний вказаний алкіл, алкеніл та алкініл КУ незалежно заміщений 1, 2, З або 4 групами незалежно обраного К'Є; альтернативно, Кб обраний із Св-лоарилу, Сз-7циклоалкілу, 5-10-членної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де кожний вказаний Св-лоарил, Сз.7циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил та 4-7-членний 60 гетероциклоалкіл К9 незалежно заміщений 1, 2, З або 4 групами незалежно обраного Ко;
В" обраний із Н, галогену, СМ, Ока, МАеВе, 5АЄ, С(-О)МАеНе, Сі-валкілу, Сгвалкенілу, Сео- валкінілу, Сі-єгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6-ч-ленної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний алкіл, алкеніл, алкініл, феніл, циклоалкіл, 5-6--ленна гетероарильна група та 4-7- членна гетероциклоалкільна група К" необовя'зково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з К 7;
ВАЗ обраний із Н, галогену, СМ, ОН, С:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Сі-валкіл-О- та С. вгалогеналкіл-О-;
В? та За незалежно обрані з Н та С. -залкілу;
В" незалежно в кожному випадку є обраним із Н, С:-залкілу, С:-згалогеналкілу, галогену, СМ,
ОВаг, МА-НУ, ЕЕ та С(І-О)МЕгНВУ;
В'З незалежно в кожному випадку є обраним із Н, галогену, СМ, ОН, Сз-валкілу, Сгвалкенілу,
Сг-валкінілу, Сієгалогеналкілу, ОКеЗ, 5НаЗ, С(-О)Н, С(-О)МАеЗА, с(-0)0Н8а, ОС(-0О)ВА,
ОС(-О)МААЯЇ МАЯ, 0 МАС(-О)А, 0 МАЗО(-О)МААЯ, МАЗО(-0)0Н82а3, 5(-0)В, 5(-О)МА Ве, 5(-0)2889, МАЗ5(-0)28 та 5(50)2МАЗВЗ, де вказаний Сі-валкіл, Сгвалкеніл та
Сг-валкініл В"З необовя'зково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з галогену,
СМ, ОН, ОВ, 583, С(-О)В8, С(-О)МААЯ, С(-0)О8а3, ОС(-0)В8, ОоС(-О)МАеАЗ, МА,
МмАЗО(-0)Н, МАЗО(-О)МАНЯ МАЗС(-0)0НаЗ, 5(-0)8, 5(-0)МАЗАЗ, 5(-0)28,
МАЗ5(-О)28З та 5(50)2М АД;
В» незалежно в кожному випадку є обраним із Н, галогену, СМ, ОН, ОК25, 5Н25, С(-0О)8,
С(-О)МАгАе», С(-ООВе, ОоФ(-О)В, ОоС(-О)МА де», МА, МАО -О)А,
МАО(-О)МА НЯ», МА О(-0)ОНа5, 5(-0)НР5, 5(-0)МАеНЯ», 5(-0)2855, МА5(-0)2Н8Р5 та 5(-0)2МАе5;
Д'за та з незалежно обрані з Н та С.-валкілу, де вказаний алкіл Б'за та К»е необовя'зково заміщений 0, 1, 2 або З замісниками, обраними з 20;
В'5 незалежно в кожному випадку є обраним з галогену, СМ, ОН, ОК26, 5826, С(-0О)ІВеЄ,
С(-О)МАеерее, с(-ФОНе6, ОоФ(-О)Вее, ОоФ(-О)МА дев, Мед, МА -О)ВЄ,
МмА(-О)МА Я МА О(-0)0На, 5(-0)НРе, 5(-0)МАВЯЄ 5(-0)2Н56, МА5(-0)2Н6 та з30 5(-0)2МАВЯЄ Свлоарилу, Сз7уциклоалкілу, 5-10-членної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де кожний вказаний Св- зтоарил, Сзциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил та 4-7-членний гетероциклоалкіл 6 незалежно заміщений 1, 2, З або 4 групами незалежно обраного 20;
В" незалежно в кожному випадку є обраним з галогену, СМ, ОБ2а, МАННЯ, Ве та
С(-О)МАгра;
Ва, В: та КЗ незалежно в кожному випадку обрані з Н та С: валкілу;
В? в кожному випадку являє собою С-валкіл;
Ва", ВР, Ве! та ВУ! незалежно в кожному випадку обрані з Н, С:-валкілу, Севалкенілу, Со- валкінілу та С:-єгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл та Сг-валкініл, що утворює КУ", ВР, Де! та В:!, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з 20.
Ваз, ВЗ, Ве та ВЗ незалежно в кожному випадку обрані з Н, С:-валкілу, Сговалкенілу, Со- валкінілу та С:-єгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл та Сг-валкініл, що утворює Ра23, ДЗ, Де та КЗЗ, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з галогену, СМ, ОН, ОМ, 5, С(-0)8М, С(-О)МАеЯ, С(-0)0Н8а, ОС(-0)ВМ, ОС(-О)МАеВя,
МАЯ МАО(-О)НР, МАО(-О)МА НЯ МАОо(-0)ОНа, 5(-0)Н, 5Б(-О)МАеВЯ, 5(-0)28М,
МА В(-О)28 та 5(50)2МНе Я;
Ва, В, де та В незалежно в кожному випадку обрані з Н, С:-валкілу, Севалкенілу, Со-
БО валкінілу та С:-єгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл та Сг-валкініл, що утворює Кг", ДР, Де? та Я, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з 20.
Веб, Веб, Де та В незалежно в кожному випадку обрані з Н, С:-валкілу, Севалкенілу, Со- валкінілу та С:-єгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл та Сг-валкініл, що утворює Ва25, Де, ІДе5 та 55, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними 3 го:
Веб, Деб та КЯ6 незалежно в кожному випадку обрані з Н, С:-валкілу, Сеовалкенілу, Сгвалкінілу та Сі-вгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Севалкеніл та Сговалкініл, що утворює кКеб,
Веб та 96, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з К20; 60 альтернативно, К-е та 196 разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть бути обє'днані для утворення 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон, нітроген та 0, 1 або 2 додаткових гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказана 4-7-членна гетероциклоалкільна група необовязково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незалежно обраними з К29;
Вб незалежно в кожному випадку є обраним із С.-валкілу, Сгевалкенілу, Сг-валкінілу, С- вгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6-ч-ленної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де кожний вказаний алкіл, алкеніл, алкініл, феніл, циклоалкіл, 5-6-членна гетероарильна група та 4-7-ч-ленна гетероциклоалкільна група незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з Кс; та
В2о в кожному випадку є незалежно обраним із Н, галогену, ОН, СМ, аміно, Сі-4алкілу, Сч- 4алкокси, С:-4залкілтіо, С:-залкіламіно, ди(С:-залкіл)аміно, С:-4«галогеналкілу, С:і-«галогеналкокси,
Сі-лалкіл-С(-0О)-, Сі-лалкіл-С(-О0)0-, Сі-лалкіл-0ОС(-0)-, НОС(-О)-, НаеМС(-0)-, Сілалкіл-МНО(-О)- ; ди(Сі-лалкіл/МС(-О)-, Сі-залкіл-«С(-О)МН-, Сі-алкіл-5(-0)-, НаМ5(-0)-, Сі-лалкіл-«МНО(-О)-, ди(Сі-лалкіл)М5(-0О)-, Сі-лалкіл-5(-0)2-, Сі-лалкіл-5(-О)2МН-, НаМ5(-0О)2-, Сіалкіл-«МНО(-О)2- та ди(Сі-алкіл)/М5(-0О) 2-.
В деяких варіантах реалізації сполук Формули (1): --- являє собою простий звя'зок або подвійний звя'зок;
Ї являє собою 0;
Су являє собою пятичленну гетероарильну групу, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний пятичленний гетероарил Су! необовя'зково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з ЕК;
В' обраний із Н, РЕ, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалогеналкілу, ОКа!, 58,
Фб(-0)ВР, с(-О0)МАевАЯ, с(-0)0Н82аї, ОС(-0)ВР, ОС(-О)МАеАЯ, МАЯ, МмАеО(-0О)В,
МА О(-О)МАСТАЯ, МА О(-0)ОНа, 5(-О)ВР, 5(-0)МАеАЯ, 5(-0)2Р, МА"5(-0)2ВР та 5(-0)2МАВУ, де вказаний Сі-валкіл, Сговалкеніл та Сгвалкініл БК! та Б? необовя'зково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з галогену, СМ, ОН, ОВ", 582, С(-О)В,
С(-О)МА- В, с(-9оне, ОоФ(-О)ВУ, ОоС(-О)МАе В, МАСА, МАО(-О)В,
МА О(-О)МАВАЯ, МАО(-0)На, 5(-0)8Р, 5(-0)МАИВЯ, 5(-0)282, МАе5(-0)2ВР та
Коо) 5(-0)2МА В;
В? обраний із Н, Е та С. -валкілу;
СуЗ обраний із фенілу, Сз.7циклоалкілу, 5-10-членної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-10-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний феніл, Сз- 7циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил та 4-10-членний гетероциклоалкіл СуЗ необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з К"З; додатково, де циклоутворюючий атом нітрогену вказаної 5-10--ленної гетероарильної групи або циклоутворюючий атом нітрогену вказаної 4-10-членної гетероциклоалкільної групи необовя'"зково окиснений;
В" являє собою Н або С .валкіл;
В"обраний із 50 та -5, за умови, що С -- -М являє собою одинарний звя'зок, альтернативно, якщо С ---М являє собою подвійний звя'зок, то К"обраний із Н, С: -валкілу,
Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вгалогеналкілу, МЕ'заВ'»в, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6-членної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7- членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний алкіл, феніл, Сз77циклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил та 4-7-членний гетероциклоалкіл КЕ? необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з К'»;
ВУ обраний із Н, С:-валкілу, Сговалкенілу, Сго-валкінілу та Сі-вєгалогеналкілу, де кожний вказаний алкіл, алкеніл та алкініл КУ незалежно заміщений 1, 2, З або 4 групами незалежно обраного В; 5О В" обраний із Н, галогену, СМ, ОБК2, МАУ, А», С(-О)МА:ВУ, Сі-валкілу, Сгвалкенілу, Со- валкінілу, Сі-єгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6-ч-ленної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний алкіл, алкеніл, алкініл, феніл, циклоалкіл, 5-6--ленна гетероарильна група та 4-7- членна гетероциклоалкільна група К" необовя'"зково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з К'";
ВЗ обраний із Н, галогену, СМ, ОН, С:-валкілу, С:-вєгалогеналкілу, Сі-валкіл-О- та сС- вгалогеналкіл-О-;
В" незалежно в кожному випадку є обраним із Н, С:-залкілу, С:-згалогеналкілу, галогену, СМ, 60 ОвВа, МАННУ, 5 та С(-О)МКгВУ;
В'З незалежно в кожному випадку є обраним із Н, галогену, СМ, ОН, Сз-валкілу, Сговалкенілу,
Сг-валкінілу, Сієгалогеналкілу, ОКеЗ, 5НаЗ, С(-О)Н, С(-О)МАеЗА, с(-0)0Н8а, ОС(-0О)ВА,
ОС(-О)МААЯЇ МАЯ, 0 МАС(-О)А, 0 МАЗО(-О)МААЯ, МАЗО(-0)0Н82а3, 5(-0)В, 5(-О)МА Ве, 5(-0)2889, МАЗ5(-0)28 та 5(50)2МАЗВЗ, де вказаний Сі-валкіл, Сгвалкеніл та Сг-валкініл КЗ необовя'зково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з галогену,
СМ, ОН, ОВ, 583, С(-О)В8, С(-О)МААЯ, С(-0)О8а3, ОС(-0)В8, ОС(-О)МАеАЗ, МА,
МмАЗО(-0)Н, МАЗО(-О)МАНЯ МАЗС(-0)0НаЗ, 5(-0)8, 5(-0)МАЗАЗ, 5(-0)28,
МАЗ5(-О)28З та 5(50)2М АД;
В» незалежно в кожному випадку є обраним із Н, галогену, СМ, ОН, ОК25, 5Н25, С(-0О)8,
С(-О)МАгАе», С(-ООВе, ОоФ(-О)В, ОоС(-О)МА де», МА, МАО -О)А,
МАО(-О)МА НЯ», МА О(-0)ОНа5, 5(-0)НР5, 5(-0)МАеНЯ», 5(-0)2855, МА5(-0)2Н8Р5 та 5(-0)2МАе5;
Д'за та з незалежно обрані з Н та С.-валкілу, де вказаний алкіл Б'за та К»е необовя'зково заміщений 0, 1, 2 або З замісниками, обраними з 20;
В'5 незалежно в кожному випадку є обраним з галогену, СМ, ОН, Об, 5826, С(-0О)ІВеЄ,
С(-О)МАеерее, с(-ФОНе6, ОоФ(-О)Вее, ОоФ(-О)МА дев, Мед, МА -О)ВЄ,
МмА(-О)МА Я МА О(-0)0На, 5(-0)НРе, 5(-0)МАВЯЄ 5(-0)2Н56, МА5(-0)2Н6 та 5(-0)2МАВЯЄ Свлоарилу, Сз-циклоалкілу, 5-10-членної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де кожний вказаний Св- зтоарил, Сзциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил та 4-7-членний гетероциклоалкіл 6 незалежно заміщений 1, 2, З або 4 групами незалежно обраного 20;
В" незалежно в кожному випадку є обраним з галогену, СМ, ОК, МАННЯ, Ве та
С(-О)МАгра;
Ва, В: та КЗ незалежно в кожному випадку обрані з Н та С: .-валкілу;
В? в кожному випадку являє собою С-валкіл;
В", ВР, Ве! та В! незалежно в кожному випадку обрані з Н, С.і-валкілу, Со-валкенілу, Сео- валкінілу та С:-єгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл та Сг-валкініл, що утворює КУ", ВР, Де! та В:!, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними
Ко) з 20;
ВЗ, ВЗ де та ВОЗ незалежно в кожному випадку обрані з Н, С.і-валкілу, Сг-валкенілу, Сео- валкінілу та С:-єгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл та Сг-валкініл, що утворює Ра23, ДЗ, Де та КЗЗ, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з галогену, СМ, ОН, ОМ, 5, С(-0)8М, С(-О)МАеЯ, С(-0)0Н8а, ОС(-0)ВМ, ОС(-О)МАеВя,
МАЯ МАО(-О)НР, МАО(-О)МА НЯ МАОо(-0)ОНа, 5(-0)Н, 5Б(-О)МАеВЯ, 5(-0)28М,
МА В(-О)28 та 5(50)2МНе Я;
Ват, В, Не та КУ незалежно в кожному випадку обрані з Н, С.-валкілу, Сго-валкенілу, Со- валкінілу та С:-єгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл та Сг-валкініл, що утворює Кг", ДР, Де? та Я, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з 20;
Веб, Веб, Де та 95 незалежно в кожному випадку обрані з Н, С.і-валкілу, Со-валкенілу, Сео- валкінілу та С:-єгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл та Сг-валкініл, що утворює Ва25, Де, ІДе5 та 55, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними 3 го:
Веб, Деб та КЯ6 незалежно в кожному випадку обрані з Н, С:-валкілу, Сеовалкенілу, Сгвалкінілу та Сі-вгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Севалкеніл та Сговалкініл, що утворює кКеб,
Веб та 96, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з К20; альтернативно, К-Є та ВеЄ разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть бути обє'днані для утворення 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або
З гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказана 4-7-членна гетероциклоалкільна група необовя'зково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з 29;
Вб незалежно в кожному випадку є обраним із С.-валкілу, Сгевалкенілу, Сг-валкінілу, С- вгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6-ч-ленної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де кожний вказаний алкіл, алкеніл, алкініл, феніл, циклоалкіл, 5-6-членна гетероарильна група та 4-7-ч-ленна гетероциклоалкільна група незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з 20; та
В2о в кожному випадку є незалежно обраним із Н, галогену, ОН, СМ, аміно, Сі-4алкілу, Сч- 4алкокси, С:-4залкілтіо, С:-залкіламіно, ди(С:-залкіл)аміно, С:-4«галогеналкілу, С:і-«галогеналкокси, 60 00 Сі-далкіл-С(-0)-, Сі--алкіл-С(-0)0О-, Сі-лалкіл-0С(-0)-, НОС(-О)-, НаМС(-0)-, Сі-лалкіл-«МНО(-О)-
; ди(Сі-лалкіл/МС(-О)-, Сі-залкіл-«С(-О)МН-, Сі-алкіл-5(-0)-, НаМ5(-0)-, Сі-лалкіл-«МНО(-О)-, ди(Сі-залкіл)М5(20)-, Сі-лалкіл-5(-0О)»2-, Сі-лалкіл-5(-О)2МН-, НаМ5(-О)2-, Сі-лалкіл-МНО(-О)»- та ди(Сі-залкіл/М (20) 2-.
В деяких варіантах реалізації винаходу: - - являє собою простий звя'зок або подвійний звя'зок;
Ї являє собою 0;
Су являє собою пятичленну гетероарильну групу, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний пятичленний гетероарил Су! необовя'"зково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з ЕК;
А' обраний із Н, РЕ, С.-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалогеналкілу, ОК", С(-0О)ВР,
С(-О)МАеАт! та С(-ФО)ОВе;
В2 обраний із Н, Е та С.-валкілу;
СуЗ обраний із фенілу, Сз.7циклоалкілу, 5-10-членної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-10-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний феніл, Сз- 7циклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил та 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл Су? необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з В"З; додатково, де циклоутворюючий атом нітрогену вказаної 5-10--ленної гетероарильної групи або циклоутворюючий атом нітрогену вказаної 4-10-членної гетероциклоалкільної групи необовя'"зково окиснений;
В" являє собою Н або С .валкіл;
В?обраний із 50 та -5, за умови, що С -- -М являє собою одинарний звя'зок, альтернативно, якщо С---М являє собою подвійний звя'зок, то Кгобраний із Н, С.-валкілу,
Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалогеналкілу, МЕ зад», фенілу, Сзциклоалкілу, 5-6-членної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та 4-7- членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обраніз М, ОО та 5, де вказаний алкіл, феніл, Сз77циклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил та 4-7-членний гетероциклоалкіл Е? необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з ВК»;
В? обраний із Н та С.:-валкілу, де вказаний алкіл КУ необовязково заміщений 1, 2 або З групами незалежно обраного К'5;
Зо В" обраний із Н, галогену, СМ, Сі-валкілу, Сі--алкокси, фенілу та 5-6-ч-ленної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний алкіл, феніл або 5-6--ленна гетероарильна група К" необовязково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з К'7;
ВЗ обраний із Н, галогену, СМ, ОН та С.-валкілу;
В" незалежно в кожному випадку є обраним із Н, С:-залкілу, С:-згалогеналкілу, галогену, СМ,
ОВаг, МА-НУ, ЕЕ та С(І-О)МЕгНВУ;
В'З незалежно в кожному випадку є обраним із Н, галогену, СМ, ОН, С.-валкілу, Сговалкенілу,
Сг-валкінілу, Сі-галогеналкілу, ОБ, 58аЗ, С(-0)8, С(-0)МАеАЗ, С(-0)0823, ОС(-О)В,
ОС(-О)МААЯЇ МАЯ, 0 МАС(-О)А, 0 МАЗО(-О)МААЯ, МАЗО(-0)0Н82а3, 5(-0)В, 5(-0)МАЗВеЗ, 5(-0)289, МА5(-0)283 та 5(50О)2МАЗА, де вказаний С.-валкіл, Сгевалкеніл та
Сг-валкініл В"З необовя'зково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з галогену,
СМ, ОН, ОВ, 583, С(-О)В8, С(-О)МААЯ, С(-0)О8а3, ОС(-0)В8, ОоС(-О)МАеАЗ, МА,
МмАО(-О)Н, 0 МАОС(-О)МААЯЇ, МА О(-0)0На3, 5(-0)8Р3, 5Б(-О)МАНЯЇ 0 5(-0)2883,
МмАЗБ(-О)28З та 5(50)2МА Ваз;
В'5 незалежно в кожному випадку є обраним із Н, галогену, СМ, ОН, ОВ2е5, С(-0О)В,
С(-О)МАгАе, С(-0)ОА25, МАВ, та МАС(-О) Не;
Д'за та з незалежно обрані з Н та С.-валкілу, де вказаний алкіл Б'за та К»е необовя'зково заміщений 0, 1, 2 або З замісниками, обраними з 20;
В5 незалежно в кожному випадку є обраним з галогену, СМ, ОН, Об, С(-О)В6,
Ф(-О)МАееДев, с(-ФОне6, ОоС(-О)ВеЄ, Мед, МАеЯ(О(-О)Н та 0/0 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл Б'Є необовязково заміщений 1, 2, З або 4 групами незалежно обраного К29;
В" незалежно в кожному випадку є обраним з галогену, СМ, ОБК2, МАУ, 58? та
С(-О)МАгра;
Ва, В: та КЗ незалежно в кожному випадку обрані з Н та С: .-валкілу;
В? в кожному випадку являє собою С.-валкіл;
Ва, ВАР, Ве! та ВУ незалежно в кожному випадку обрані з Н, С:-валкілу, Сговалкенілу, Со- валкінілу та С:-єгалогеналкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл та Сг-валкініл, що 60 утворює Ва", ВР, Де! та КО, незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з В2о;
Ваз, ВА, де та ВУЗ незалежно в кожному випадку обрані з Н та С.:-валкілу, де вказаний С-- валкіл, що утворює 23, ВЗ, Ве та 93, необовязково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно обраними з галогену, СМ, ОН, Ов", 58, С(-0)ВМ, С(-О)МАевИ, С(-О)ОВе, ОФб(-О0ВМ, Ооб(-О)МАевЯ МАЯ, МАО(-О)ВНР, МАО(-О)МАеВЯ, МАеС(-О0)ОВех, 5(-0)В8РМ, 5(-О)МАе Я, 5(-0)28, МА (-0)2802 та (ОМА;
Ва", ВМ, де та В незалежно в кожному випадку обрані з Н та С.-валкілу, де вказаний С.- валкіл, що утворює Ба", ВР, Ве та 9, необовязково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно обраними з К20;
Ве», АБ, Де та КО» незалежно в кожному випадку обрані з Н та С.-валкілу, де вказаний С-- валкіл, що утворює Ка», Не», Не» та КО» необовязково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно обраними з К2О;
Веб, де та 96 незалежно в кожному випадку обрані з Н та С: -валкілу; альтернативно, К-Є та 96 разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть бути обє'"днані для утворення 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон, нітроген та 0, 1 або 2 додаткових гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказана 4-7-членна гетероциклоалкільна група необовязково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незалежно обраними з К29;
Ве незалежно в кожному випадку є обраним із С.-валкілу; та
ВО в кожному випадку є незалежно обраним із Н, галогену, ОН, СМ, аміно, С:-залкілу, С- 4алкокси, С:-4залкілтіо, С:-залкіламіно, ди(С:-залкіл)аміно, С:-4«галогеналкілу, С:і-«галогеналкокси,
Сі-лалкіл-С(-0О)-, Сі-лалкіл-С(-О0)0-, Сі-лалкіл-0ОС(-0)-, НОС(-О)-, НаеМС(-0)-, Сілалкіл-МНО(-О)- ; ди(Сі-лалкіл/МС(-О)-, Сі-залкіл-«С(-О)МН-, Сі-алкіл-5(-0)-, НаМ5(-0)-, Сі-лалкіл-«МНО(-О)-, ди(Сі-алкіл)М5(-20)-, Сі-лалкіл-5(-0)2-, Сі-алкіл-З(-О)2МН-, Нам 5(-0)2-, Сі-лалкіл-МНО(-О)2- та ди(С:і-лалкіл/М5(-О) 2-.
В деяких варіантах реалізації сполук Формули (І) сполука являє собою сполуку Формули (Іа):
Ві де у-м ще В д! (в);
СУ (в) або її фармацевтично прийнятну сіль, де: --- являє собою простий звя'зок або подвійний звя'зок;
Зо Су обраний із ізоксазолілу та піразолілу, де вказаний ізоксазоліл та піразоліл Су! необовя'зково заміщений 1 або 2 групами, незалежно обраними з ЕК;
А" обраний із Н, метилу, -С(-0)ОСНеСН»з, -С(-О0О)М(Н)СНеСН», -С(-О)М(Н)СНЬСНеОН та -
С(-СО)М(СНЗ)»;
СуЗз обраний із фенілу, піридинілу, оксидопіридинілу, тіазолілу, циклогексилу, дигідробензофуранілу та тетрагідрофуранілу, де вказаний феніл, піридиніл, оксидопіридиніл, тіазоліл, циклогексил, дигідробензофураніл та тетрагідрофураніл СуЗ необовя'зково заміщений 1,2, З або 4 групами, незалежно обраними з КЗ;
В" являє собою -0О, за умови, що С ---М являє собою одинарний звя'зок, альтернативно, якщо С---М являє собою подвійний звя'зок, то ЕЕ? являє собою Н, метил, -СнН-СнН», -ЖНІсН», -ЖНІСНеСН 5», -ЖНСН(СНЗ)», -М(СнНз)», -жНеНнсНнгоН, -сМНснН(СНз)СНеОН, -ЖНСНСН(ОН)СнНз», -Снеснзснгон, -ЖСНз)СнеснеОон, морфолініл, піролідиніл, гідроксипіролідиніл, піперидиніл, гідроксипіперидиніл, азетидиніл, гідроксиазетидиніл, піперазиніл, бутоксикарбонілпіперазиніл та феніл;
ВУ обраний із Н, метилу, етилу та пропілу, де кожний вказаний метил, етил та пропіл Ке незалежно заміщений 1, 2 або З групами незалежно обраного К'5;
В'обраний із Н, Е, СІ, Вг, метилу, метокси, етокси, СМ, фенілу та піридинілу;
А" незалежно в кожному випадку є обраним із Н, метилу, етилу, хлору та метокси;
ВЗ незалежно в кожному випадку є обраним із Н, Е, СМ, метокси, -СЕз, -ОСН2гС(-О)ОН, -
ОосСно(-ОМ(НІСНСН», -«ОСНаО(-ОМ(НІСНеСНгОН, та -ОСНгС(-О)М(СНз)»; та
В'Є незалежно в кожному випадку є обраним із Н, морфолінілу та піперидинілу.
В деяких варіантах реалізації сполук, описаних вище, І. являє собою 0.
В деяких варіантах реалізації винаходу І являє собою 5.
В деяких варіантах реалізації винаходу І. являє собою СКУВУа,
В деяких варіантах реалізації винаходу І. являє собою СН».
В деяких варіантах реалізації винаходу Су" являє собою ізоксазоліл, заміщений 1 або 2 групами, незалежно обраними з К".
В деяких варіантах реалізації винаходу Су! являє собою піразоліл, заміщений 1 або 2 групами, незалежно обраними з В.
В деяких варіантах реалізації винаходу К!' обраний із Н, метилу, -СН2гОН, -С(-0)ОСНеСН 5, -
С(-ОМ(НІСНСН», -0(-О)М(Н)СНз, -Ф0(-О)МН», -«Ф5--ОМ(НІСН»СНгОН та -С(-О)М(СН)».
В деяких варіантах реалізації винаходу К' обраний із Н, метилу, -С(-О0)ОСНеСН», -
С(-ОМ(НІСНСН», -0Х-О)М(Н)СН.СНеОН та -С0(-О)М(СНЗ)».
В деяких варіантах реалізації винаходу К!' являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації винаходу К' являє собою метил.
В деяких варіантах реалізації винаходу К' являє собою -С(-0)ОСНеСН».
В деяких варіантах реалізації винаходу К! являє собою С(ІХОМ(НІСНоСН».
В деяких варіантах реалізації винаходу КЕ! являє собою СІХО)М(НУСНСНгОН.
В деяких варіантах реалізації винаходу К' являє собою -С(-О)М(СНвз)».
В деяких варіантах реалізації винаходу В! являє собою -С(-О)М(Н)СН».
В деяких варіантах реалізації винаходу К! являє собою -С(-О)МН».
В деяких варіантах реалізації винаходу В" являє собою -СНгОН.
В деяких варіантах реалізації винаходу Р? являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації винаходу Б? являє собою метил.
В деяких варіантах реалізації винаходу Су? обраний із фенілу, піридинілу, оксидопіридинілу, тіазолілу, циклогексилу, дигідробензофуранілу, тетрагідрофуранілу та піперинілу, де вказаний феніл, піридиніл, оксидопіридиніл, тіазоліл, циклогексил, дигідробензофураніл, тетрагідрофураніл та піперидиніл СуЗз необовя'"зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з К".
В деяких варіантах реалізації винаходу Суз обраний із фенілу, піридинілу, оксидопіридинілу, тіазолілу, циклогексилу, дигідробензофуранілу та тетрагідрофуранілу, де вказаний феніл, піридиніл, оксидопіридиніл, тіазоліл, циклогексил, дигідробензофураніл та тетрагідрофураніл
Суз необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з КЗ.
В деяких варіантах реалізації винаходу Су? являє собою феніл, необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з "3.
В деяких варіантах реалізації винаходу СуЗ являє собою піридиніл, необовя'зково заміщений 1,2, З або 4 групами, незалежно обраними з К"3.
В деяких варіантах реалізації винаходу СуЗз являє собою оксидопіридиніл, необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з АК",
В деяких варіантах реалізації винаходу СуЗ являє собою тіазоліл, необовязково заміщений 1,2, З або 4 групами, незалежно обраними з К"3.
В деяких варіантах реалізації винаходу СуЗз являє собою циклогексил, необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з ВЗ.
В деяких варіантах реалізації винаходу СуЗ являє собою дигідробензофураніл, необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з ВЗ.
В деяких варіантах реалізації винаходу Су? являє собою тетрагідрофураніл, необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з ВЗ.
В деяких варіантах реалізації винаходу СуЗ являє собою піперидиніл, необовя'зково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно обраними з АК",
В деяких варіантах реалізації винаходу К? являє собою Н, -С(-0О)МН»:, -СНеМН», - сне -О)СН»з, -С(-ОМ(Н)СНвз, -СН»СНз або -СН».
В деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації винаходу КК? являє собою -О, за умови, що С---М являє собою одинарний звя'зок.
В деяких варіантах реалізації винаходу КЕ? являє собою -5, за умови, що С---М являє собою одинарний звя'зок.
В деяких варіантах реалізації винаходу за умови, що С ---М являє собою подвійний звя'зок,
А? обраний із Н, Сі-залкілу, -«СН-СНг, МАВ, -0(-0)МВзаВ'я», фенілу та 4-10-членної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний алкіл та 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл КЕ» необовя'"зково заміщений 1 або 2 групами, незалежно обраними з КК».
В деяких варіантах реалізації винаходу за умови, що С - - -М являє собою подвійний звя'зок,
А обраний із Н, Сі-лалкілу, -СН-СНг, МА зад», -0(-0)85аВя», фенілу, азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридинілу, 2,5-дигідро-1Н-піролілу, бо 1,4-діазепанілу, морфолінілу та октагідропіроло|1,2-а|піразинілу, де вказаний С.-залкіл, феніл,
азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 2,5-дигідро-1 Н- піроліл, 1,4-діазепаніл, морфолініл та октагідропіроло|1,2-а|іпіразиніл. З необовя'зково заміщений 1 або 2 групами, незалежно обраними з В».
В деяких варіантах реалізації винаходу за умови, що С ---М являє собою подвійний звя'зок,
АВ? являє собою Н, метил, -СН-СН», -М(Н)СНз, -МЖН)СНеСН», -МЖ(Н)СН(СНз)г, -М(СНз)», -
Мм(неснсНнон, -НеНн(СНз)Снон, -ЖНСНСН(ОН)СН», -жНС(СНз2сСНнон, -
М(СНз)СнНесСнгОон, морфолініл, піролідиніл, гідроксипіролідиніл, піперидиніл, гідроксипіперидиніл, азетидиніл, гідроксиазетидиніл, піперазиніл, бутоксикарбонілпіперазиніл або феніл.
В деяких варіантах реалізації винаходу за умови, що С -- -М являє собою подвійний звя'зок,
АВ? обраний із 4-б--ленної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний 4-6--ленний гетероциклоалкіл К? необовя'зково заміщений 1 або 2 групами, незалежно обраними з К'».
В деяких варіантах реалізації винаходу за умови, що С - - -М являє собою подвійний звя'зок,
В? являє собою піролідиніл, піперидиніл, азетидиніл або піперазиніл, де вказаний піролідиніл, піперидиніл, азетидиніл або піперазиніл Б? необовязково заміщений 1 або 2 групами, незалежно обраними з В».
В деяких варіантах реалізації винаходу за умови, що С ---М являє собою подвійний звя'зок,
В? являє собою піролідиніл, де вказаний піролідиніл КЕ? необовязково заміщений 1 або 2 групами, незалежно обраними з К"».
В деяких варіантах реалізації винаходу за умови, що С - - -М являє собою подвійний звя'зок,
АВ? являє собою піперидиніл, де вказаний піперидиніл Ко необовя"зково заміщений 1 або 2 групами, незалежно обраними з К"».
В деяких варіантах реалізації винаходу за умови, що С - - -М являє собою подвійний звя'зок,
АВ? являє собою азетидиніл, де вказаний азетидиніл К? необовязково заміщений 1 або 2 групами, незалежно обраними з В».
В деяких варіантах реалізації винаходу за умови, що С ---М являє собою подвійний звя'зок,
В? являє собою піперазиніл, де вказаний піперазиніл КЕ? необовязково заміщений 1 або 2 групами, незалежно обраними з В».
Зо В деяких варіантах реалізації винаходу В!» незалежно в кожному випадку є обраним із С- валкілу, СМ, Ома», С(-0)Н5, Сб(-О)МАА, б(-0)0Не», МАВ, 0 МАО -О)В,
МмАО(-О)МА А, МАО(-О)ОА25, 5(-0)21885, МА5(-О)285, та 5(:0)2МАА, де вказаний Сі-6 алкіл необовязково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно обраними з галогену, СМ,
ОВ, 55, О(-0)НБ5, С(-0)МАНЯ, С(-0)0На5, ОС(-0)НР5, ОСб(-0)МААУ», МА»,
МАО(-О)НБ5, 0 МА О(-О)МАеНЯх, 0 МАС(-0)0Неа5, 5(-0)8Р5, 5(-О0)МАНЯ», 0 5(-0)2865,
МАБ(-О)2А, 5(-0)2М ее», 5-6-ч-ленний гетероарил, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, феніл та
Сз-7циклоалкіл.
В деяких варіантах реалізації винаходу Ре являє собою Н, С.і-алкіл або С:-4 алкокси.
В деяких варіантах реалізації винаходу Ре являє собою Н, метил або метокси.
В деяких варіантах реалізації винаходу КЗ являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації винаходу В" обраний із Н, галогену, СМ, МЕН, С.-валкілу, Се- валкенілу, 5-6-ч-ленної гетероарильної групи, що містить карбон та 1, 2, З або 4 гетероатома, обрані з М, О та 5, та а 5-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатома, обрані з М, О та 5, де вказаний алкіл, алкеніл, 5-6--ленна гетероарильна група та 5-6--ленна гетероциклоалкільна група К' необовязково заміщений 1, 2 або 3 групами, незалежно обраними з К'"7.
В деяких варіантах реалізації винаходу В" обраний із Н, Е, СІ, Вг, СМ, МАгНаУ, Сі .-галкілу, Сео- 4алкенілу, піразолілу, піридинілу, піримідинілу та 1,2,3,6-тетрагідропіридинілу, де вказаний Сі- валкіл, Сгвалкеніл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл та 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл В необовя'зково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно обраними з К"".
В деяких варіантах реалізації винаходу В" обраний із Н, галогену, С:-залкілу та СМ.
В деяких варіантах реалізації винаходу ЕК" обраний із Н, Вг, метилу та СМ.
В деяких варіантах реалізації винаходу КК" являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації винаходу Б" являє собою Вг.
В деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою метил.
В деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою СМ.
В деяких варіантах реалізації винаходу КЗ обраний із Н, галогену, Сі-залкілу та СМ.
В деяких варіантах реалізації винаходу КЗ являє собою Н.
Зрозуміло, що якщо С -- -М являє собою подвійний звя'зок, то КУ відсутній. бо В деяких варіантах реалізації сполук Формули (І) сполука обрана з наступних сполук:
7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|(/1,4|бензоксазин-2(1 Н)-ону; (48)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-
2(1Н)-ону; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-о-метил-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 4-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроїмідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин-4- іл|ІСензонітрилу; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(З-метоксифеніл)-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- деІП1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(2-метоксифеніл)-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(2,4-дифторфеніл)-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-метил-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-(2-морфолін-4-ілетил)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; 7-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)- ону; 7-(3З-метил-1Н-піразол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо(1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; (48)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(1-оксидопіридин-2-іл)-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; 4-циклогексил-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин- 2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(тетрагідрофуран-2-іл)-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(5-фторпіридин-2-іл)-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; етил-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-5о-карбоксилату; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(1,3-тіазол-2-іл)-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 2-2-І7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин- 4-іл|френокси)-М-етилацетаміду; етил-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-5о-карбоксилату; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-етил-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-5о-карбоксаміду; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-ізопропіл-4-феніл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-аміну; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-4-феніл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин- 2-аміну; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-етил-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- аміну; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М,М -диметил-4-феніл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-аміну; 2-117-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- іл|Іаміно)етанолу; 60 2-117-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2-
іл|Іавміно)зпропан-1-олу; 1-17-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- іл|Ідвміно)пропан-2-олу; 2-117-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- іл|Іаміно)-2-метилпропан-1-олу; 2-ІЇ(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-2- іл| метил)аміно|етанолу; 7-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо(1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; 9-бром-7-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-феніл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 9-метил-7-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-феніл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 7-(4-хлор-1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-феніл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|(/1,4|бензоксазину; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-2-піперазин-1-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазину; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2,4-дифеніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазину; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4- деІ1,4|бензоксазин-9-карбонітрилу; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4,9-дифеніл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-2(1Н)- ону; 7-(1,4-диметил-1Н-піразол-5-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 9-бром-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-метил-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М,.М -диметил-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4- деІ1,4бензоксазин-5-карбоксаміду; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-(2-гідроксіетил)-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5- тетрагідроіїмідазо(|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-5-карбоксаміду; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(4-фторфеніл)-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|(/1 ,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 2-2-І7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин- 4-іл|фенокси)-М-(2-гідроксіетил)ацетаміду; 2-2-І7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин- 4-ілІфенокси)-М,М -диметилацетаміду; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-9-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- деІ1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-морфолін-4-іл-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазину; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-2-піролідин-1-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазину; 1-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- іл|піролідин-3З-олу; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-2-піперидин-1-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазину; 1-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2- іл|піперидин-4-олу; 1-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2- іл|піперидин-3-олу; 1-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2- іл|Іазетидин-З3-олу; та 4-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2- іл|піперазин-1-карбоксилату; або їх фармацевтично прийнятної солі.
В деяких варіантах реалізації сполук Формули (І) сполука обрана з наступних сполук: 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-5,5-диметил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- 60 де|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону;
7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-5-(гідроксиметил)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піперидин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 4-(1-ацетилпіперидин-2-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону;
ІЇ7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин-4- іл|метилетаноату; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-«гідроксиметил)-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-етил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-карбоксаміду;
М-117-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|метил)ацетаміду; 4-(амінометил)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- деІ1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-карбоксаміду; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-5-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-5о-карбоксаміду; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-5о-карбоксаміду; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(5-фторпіридин-3-іл)-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- де|І1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-/1-(метилсульфоніл)піперидин-2-іл|-4,5-дигідроїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; 2-І7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин-4- іл|-М-ізопропілпіперидин-1-карбоксаміду; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; 5-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|(1,5,4- де1/1,4бензоксазин-9-іл|-М,М -диметилпіридин-2-карбоксаміду; трет-бутил-4-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- тетрагідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-9-іл|-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-9-піримідин-5-іл-4 5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; етил-(2Е)-3-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- тетрагідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-9-іл|акрилату; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-9-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-2-вініл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4|бензоксазину; (18)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|єтан-1,2-діолу; 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|етанолу; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М,М -диметил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-карбоксаміду; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазину; трет-бутил-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- 60 де|1,4бензоксазин-2-карбоксилату;
(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(морфолін-4-ілкарбоніл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-карбоксаміду; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-карбоксаміду; трет-бутил-4-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату; трет-бутил-3-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|ІП1,4|бензоксазин-2-іл|-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-карбоксилату; трет-бутил-5-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату; трет-бутил-4-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату; трет-бутил-3-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-1-карбоксилату; трет-бутил-3-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату; (45)-2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-2-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-2-(2,5-дигідро-1 Н-пірол-З-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-2-піролідин-3-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-2-(1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-піперидин-3-іл-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|І/1,4|бензоксазину; (45)-2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-2-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- 4,5-дигідроімідазої|1,5,4-де|/1,4|бензоксазину; (45)-2-П1-(циклопропілкарбоніл)піперидин-4-іл|-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- 4,5-дигідроімідазої|1,5,4-де|/1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-2-(1-ацетилпіролідин-3-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-2-П1-(циклопропілкарбоніл)піролідин-З-іл|-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- 4,5-дигідроімідазої|1,5,4-де|/1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(1-(метилсульфоніл)піролідин-3-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-2-(1-ацетил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- 4,5-дигідроімідазої|1,5,4-де|/1,4|бензоксазину; (45)-2-(1-ацетилпіперидин-3-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-2-П1-(циклопропілкарбоніл)піперидин-3-іл|-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- 4,5-дигідроімідазої|1,5,4-де|/1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(1-(метилсульфоніл)піперидин-3-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-5,6-дигідро-4Н-імідазо|4,5,1-хінолін-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-4-феніл-5,6-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-і|Їхінолін-2(1 Н)- ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метокси-4-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-їхінолін- 2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-імідазої4,5,1-ї)|)хінолін-2(1 Н)-ону; 7-І5-«гідроксиметил)-3-метилізоксазол-4-іл|-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- 60 де|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону;
7-ІЗ-(фторметил)-3-метилізоксазол-4-іл|-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин-4- іл|Іпіридин-2-карбонітрилу; 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин-4- іл|Іпіридин-2-карбоксаміду; 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин-4- іл|- М-метилпіридин-2-карбоксаміду; 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин-4- іл|-М,М -диметилпіридин-2-карбоксаміду; 4-(2-(амінометил)піридин-3-іл|-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону;
ІМ-(13-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|Іпіридин-2-ілуметил)ацетаміду; метил-3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|Іпіридин-2-карбоксилату; 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин-4- іл|- М-етилпіридин-2-карбоксаміду;
М-циклопропіл-З3-І(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- деІ1,4|бензоксазин-4-іл|піридин-2-карбоксаміду; 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин-4- іл|-М-(2-гідроксіетил)піридин-2-карбоксаміду; 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин-4- іл|-М-(2,2,2-трифторетил)піридин-2-карбоксаміду; (45)-9-(амінометил)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону;
М-1(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-9-іл|метил)ацетаміду;
М-1(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4-
Зо де|/1,4|бензоксазин-9-іл|метил)-2-фенілацетаміду;
М-1(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-9-іл|метил)-2-метоксиацетаміду;
М-1(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-9-ілметилуметансульфонаміду;
М-1(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де|(/1,4бензоксазин-9-іл|метил)-М'-ізопропілсечовини; 2-(диметиламіно)-М-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- тетрагідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-9-іл|метил)ацетаміду; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(1-гідроксіетил)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- деІ1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|-М-ізопропілпіролідин-3-карбоксаміду; 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|-3-метилпіролідин-3-олу; 4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-ілІ|-1,4-діазепан-1-сульфонаміду; (45)-2-(4-ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-4-піридин-2-іл- 4,5-дигідроімідазої|1,5,4-де|/1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-піперазин-1-іл-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазину; 2-А-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперазин-1-іл)-М,М -диметилацетаміду; 2-циано-М-((38)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)-М-метилацетаміду;
М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іліуморфолін-4-карбоксаміду; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- 60 де|1,4бензоксазину;
метил-((3Н)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)укарбамату; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-фтор-М,М / -диметил-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-аміну; 1-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-фтор-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-олу; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-етил-9-фтор-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-аміну; (3А)-1-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-олу; 1-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин- 2-іл|Іазетидин-З-олу; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-морфолін-4-іл-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-2-піролідин-1-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-2-азетидин-1-іл-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|1,4|бензоксазину; 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|Іазетидин-3-олу; 4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|-1-метилпіперазин-2-ону; етил-4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату; (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-олу; (35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроімідазо(1,5,4-
Зо де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-олу; 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперидин-4-олу; (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піперидин-3-олу; (35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піперидин-3-олу; 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|-М,М -диметилпіперидин-4-аміну; 4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піперазин-2-ону; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперидин-4-карбонітрилу; 11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4 5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)уметанолу; 2-А-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піперазин-1-іл)іетанолу; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-фенілпіперазин-1-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-2-(4-бензилпіперазин-1-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|-М,М -диметилпіролідин-3-аміну; (35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|(1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|-М,М -диметилпіролідин-3-аміну; (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- бо де|/1,4бензоксазин-2-іл|-М-метилпіролідин-3-аміну;
(35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|-М-метилпіролідин-3-аміну; трет-бутилі(3К)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)укарбамату; трет-бутилі(35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)укарбамату; (45)-2-(4-(циклопропілметил)піперазин-1-іл|-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; 2-ІЇ(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин- 2-іл| метил)аміно|етанолу; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-аміну; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М,М -диметил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-аміну; 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперидин-4-карбоксаміду; 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- деІ1,4|бензоксазин-2-іл|-М-метилпіперидин-4-карбоксаміду;
М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)ацетаміду; 2-А-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперазин-1-іл)ацетаміду; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-етилпіперазин-1-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(вВав)-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-іл|-4-піридин- 2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(вав)-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-іл|-4- піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|(1,5,4-де|/1,4|бензоксазину; 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- деї1/1,4бензоксазин-2-іл|-4-метилпіперидин-4-олу; 4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|-3-метилпіперазин-2-ону; трет-бутилі1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2-іл|Іазетидин-3-іл/укарбамату; трет-бутил 4-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-ілІ|-1,4-діазепан-1-карбоксилату; 2-Щ(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|аміно)етанолу; трет-бутил(2-1((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де1/1,бензоксазин-2-іліаміно)етил)карбамату;
М-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|етан-1 2-діаміну;
М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іліацетаміду;
М-1(35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іліацетаміду; (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-аміну; (35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-аміну;
М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)-2,2,2-трифторацетаміду;
М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)у-2-метоксиацетаміду;
М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ілуциклопропанкарбоксаміду;
М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- бо де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ілуметансульфонаміду;
М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іліупропанаміду;
М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ілу-2-метилпропанаміду;
М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-3-іл)уциклобутанкарбоксаміду; 2-циано-М-((38)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іліацетаміду;
М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- деІП1,4|бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ілутетрагідро-2Н-піран-4-карбоксаміду;
М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)етансульфонаміду;
М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ілупропан-1-сульфонаміду;
М'-Є3А)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-3-іл)-М,М -диметилсечовини;
М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ілупропан-2-сульфонаміду;
М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ілуциклопропансульфонаміду; метилі(3К)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ілуметилкарбамату;
М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)У"-М-метилметансульфонаміду;
М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ілу-2-метокси-М-метилацетаміду;
М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)-М-метилацетаміду; (45)-2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-пропіонілпіперазин-1-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4--етилсульфоніл)піперазин-1-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-(2-оксо-2-піролідин-1-ілетил)піперазин-1-іл|-4- піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(1,5,4-де|/1,4|бензоксазину; 4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперазин-1-сульфонаміду; 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|Іазетидин-3-аміну;
М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|Іазетидин-З3-іл)іацетаміду;
М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2-іл|Іазетидин-3-ілупропанаміду;
М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2-іл|Ііазетидин-3-іл)у-2-метилпропанаміду;
М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|Іазетидин-3-іл)у-2-метоксиацетаміду;
М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- деІ1,4бензоксазин-2-іл|Іазетидин-3-ілуциклопропанкарбоксаміду;
М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|Ііазетидин-3-ілуциклобутанкарбоксаміду;
М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2-іл|іазетидин-3-ілуметансульфонаміду;
М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|Ііазетидин-3-іл)етансульфонаміду;
М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|іазетидин-3-ілупропан-2-сульфонаміду;
М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- бо де|/1,4бензоксазин-2-іл|піперидин-4-ілуметансульфонаміду;
М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)-2-метоксиацетаміду;
М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)-2,2,2-трифторацетаміду;
М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперидин-4-ілупропанаміду;
М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперидин-4-ілупропанаміду; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-пропіоніл-1,4-діазепан-1-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-(«етилсульфоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазину; (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2-іл|-М-метилпіролідин-З-карбоксаміду; (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|-М-етилпіролідин-3-карбоксаміду; (ЗА)-М-циклопропіл-1-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,бензоксазин-2-іл|піролідин-З-карбоксаміду; (45)-8,9-дихлор-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- деІ1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-Кізопропіламіно)метил)|-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(гідроксиметил)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин- 2(1Н)-тіону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(1 Н-піразол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(3-метил-1 Н-піразол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(б-гідроксипіридин-3-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(2-гідроксипіридин-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(2-гідроксипіридин-3-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; 9-(анілінометил)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- деІ1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-Ц(4-метоксибензил)аміно|метил)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(1-гідрокси-2-метилпропіл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-фтор-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; 9-хлор-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону; 9-бром-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2(1 Н)-ону; та 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- де|(/1,4|бензоксазин-9-карбонітрилу; або їх фармацевтично прийнятної солі.
За умови, що сполуки, перераховані вище, містять хіральний центр, сполуки можуть являти собою будь-який з можливих стереоізомерів. У сполуках з одним хіральних центром, стереохімія хірального центра може бути (К) або (5). У сполуках з двома хіральними центрами, стереохімія хіральних центрів може бути, незалежно, (К) або (5), таким чином, що конфігурація бо хіральних центрів може бути (К) та (К), (К) та (5); (5) та (К) або (5) та (5). У сполуках з трьома хіральними центрами, стереохімія кожного з трьох хіральних центрів може бути, незалежно, (К) або (5), таким чином, що конфігурація хіральних центрів може бути (К), (К) та (К); (К), (К) та (5); (КО, (5) та (К); (К), (5) та (5); (5), (К) та (К); (5), (ЮК) та (5); (5), (5) та (К); або (5), (5) та (5).
Слід розуміти, що певні ознаки винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантів реалізації винаходу, також можуть бути представленими в комбінації в одному варіанті реалізації винаходу. З іншого боку, різні ознаки винаходу, які, для стислості, описані в контексті одного варіанта реалізації винаходу, також можуть бути представленими окремо або в будь-якій зручній підкомбінації.
Термін "заміщений" означає, що атом або група атомів формально заміщає гідроген як "замісника", прикріпленого до іншої групи. Атом гідрогену формально видалений та замінений на заступника. Окремий двовалентний замісник, наприклад, оксо, може замінити два атоми гідрогену. Термін "необов'язково заміщений" означає незаміщеній або заміщений. Замісники обрані незалежно, а заміщення може бути в будь-якому хімічно доступному місці. Слід розуміти, що заміщення в даному атомі обмежено валентністю. У всіх визначеннях термін "Сп-т" вказує діапазон, який включає кінцеві точки, де п та т являють собою цілі числа та вказують кількість атомів карбону. Приклади включають Сз-4, С:-є та тому подібне.
Термін "п-ч-ленний", де п являє собою ціле число, зазвичай описує кількість атомів у функціональної групи, що утворюють кільце, де кількість атомів, що утворюють кільце, дорівнює п. Наприклад, піперидиніл являє собою приклад б-членного гетероциклоалкільного кільця, піразоліл являє собою приклад 5-членного гетероарильного кільця, піридил являє собою приклад 6б-членного гетероарильного кольца, а 1,2,3,4-тетрагідронафталін являє собою приклад 10-членної циклоалкільної групи.
Як застосовують у даному документі, термін "Спи-талкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до насиченої вуглеводневої групи, яка може бути нерозгалуженим ланцюгом або розгалуженим, що містить від п до т карбонів. В деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група містить від 1 до 6 атомів карбону або від 1 до 4 атомів карбону, або від 1 до З атомів карбону. Приклади алкільних функціональних груп включають, але без обмеження ними, хімічні групи, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н- бутил, 5-бутил та трет-бутил.
Зо Як застосовують у даному документі, термін "Сп-талкокси", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули -О-алкіл, де алкільна група має від п до т карбонів. Типові алкоксильні групи включають метокси, етокси та пропокси (наприклад, н- пропокси та ізопропокси). В деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до З атомів карбону.
Як застосовують у даному документі, термін "алкілен", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до двохвалентної алкільної групи, що зє'днує.
Приклади алкіленових груп включають, але без обмеження ними, етан-1,2-ділл, пропан-1,З-діїл, пропан-1,2-дііл, бутан-1,4-ділл, бутан-1,3-діл, бутан-1,2-діїл, 2-метил-пропан-1,З-діл та тому подібне.
Як застосовують у даному документі, "Спт-талкеніл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до алкільної групі що має один або більше подвійних карбон-карбонових звязків та що має від п до т карбонів. В деяких варіантах реалізації винаходу алкенільна функціональна група містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів карбону. Типові алкенільні групи включають, але без обмеження ними, етеніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, втор-бутеніл та тому подібне.
Як застосовують у даному документі, "Сп-талкініл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає алкільній групі, що має одну або більше потрійних карбон- карбонових звя'зків та що має від п до т карбонів. Типові алкінільні групи включають, але без обмеження ними, етиніл, пропін-1-іл, пропін-2-іл та тому подібне. В деяких варіантах реалізації винаходу алкінільна функціональна група містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів карбону.
Як застосовують у даному документі, термін "Сп-талкіламіно", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули -МН(алкіл), де алкільна група має від п до т атомів карбону. В деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів карбону.
Як застосовують у даному документі, термін "ди-Сп-т-алкіламіно", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули -М(алкіл)», де кожна з двох алкільних груп має, незалежно, від п до т атомів карбону. В деяких варіантах реалізації винаходу кожна алкільна група незалежно має від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів карбону.
Як застосовують у даному документі, термін "тіо", що застосовують окремо або в комбінації бо з іншими термінами, відповідає групі формули -5Н.
Як застосовують у даному документі, термін "Сп-талкілтіо", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули -5-алкіл, де алкільна група має від п до т атомів карбону. В деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів карбону.
Як застосовують у даному документі, термін "Сп-талкілсульфініл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули -5(-0)-алкіл, де алкільна група має від п до т атомів карбону. В деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів карбону.
Як застосовують у даному документі, термін "Сп-талкілсульфоніл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули -5(-0О)»-алкіл, де алкільна група має від п до т атомів карбону. В деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів карбону.
Як застосовують у даному документі, термін "аміно", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули -МН».
Як застосовують у даному документі, термін "арил", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає моноциклічному або поліциклічному (наприклад, що має 2, З або 4 злитих кілець) ароматичному вуглеводню, такому як, але без обмеження ними, феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, антраценіл, фенантреніл та тому подібне. В деяких варіантах реалізації винаходу арил являє собою Свлоарил. В деяких варіантах реалізації винаходу арильна група являє собою нафталінове кільце або фенільне кільце. В деяких варіантах реалізації винаходу арильна група являє собою феніл.
Як застосовують у даному документі, термін "арилалкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули -алкілен-арил. В деяких варіантах реалізації винаходу арилалкіл являє собою Св-оарил-С:-залкіл. В деяких варіантах реалізації винаходу арилалкіл являє собою Св-ісарил-Сі-алкіл. В деяких варіантах реалізації винаходу арилалкіл являє собою бензил.
Як застосовують у даному документі, термін "карбоніл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі -0(-0)-.
Як застосовують у даному документі, термін "карбокси", що застосовують окремо або в
Зо комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули -С(-О)ОН.
Як застосовують у даному документі, термін "циклоалкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає неароматичній циклічній вуглеводневій функціональній групі, що може необовя'"зково містити одну або більше алкеніленових груп у складі кільцевої структури. Циклоалкільні групи можуть містити моно- або полі циклічні (наприклад, що мають 2, З або 4 злитих кільця) кільцеві системи. Крім того, включені у визначення циклоалкілу являють собою функціональні групи, що мають одне або більше ароматичних кілець, злитих (тобто, що мають звя'зок, загалом, із) із циклоалкільним кільцем, наприклад, бензопохідні циклопентану, циклопентену, циклогексану та тому подібне. Один або більше циклоутворюючих атомів карбону циклоалкільної групи може бути окисненим із утворенням карбонільних звязків. В деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкіл являє собою Сз-7циклоалкіл, що є моноциклічним або біциклічним. Ілюстративні циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатрієніл, норборніл, норпініл, норкарніл та тому подібне. В деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
Як застосовують у даному документі, термін "циклоалкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули -алкілен-циклоалкіл. В деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкіл являє собою Сз7циклоалкіл-С:і-залкіл, де циклоалкільна частина є моноциклічною або біциклічною. В деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкіл являє собою Сз.7циклоалкіл-Сі-4алкіл, де циклоалкільна частина є моноциклічною або біциклічною.
Як застосовують у даному документі, "Сп-тгалогеналкокси", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули -О-галогеналкіл, що має від п до т атомів карбону. Типова галогеналкокси група являє собою ОСЕз. Додаткова типова галогеналкокси група являє собою ОСНЕ». В деяких варіантах реалізації винаходу галогеналкокси групу тільки фторують. В деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів карбону.
Як застосовують у даному документі, термін "галоген", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає атому галогену, обраному з Е, СІ, І або Вг. В деяких бо варіантах реалізації винаходу "галоген" відповідає атому галогену, обраному з Е, СІ або Вг. В деяких варіантах реалізації винаходу ілюстративні галогенні групи являють собою Б.
Як застосовують у даному документі, термін "Ст-пгалогеналкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає алкільній групі, що має від одного атома галогену до 25-11 атомів галогену, які можуть бути однаковими або відрізнятися, де "5" являє собою кількість атомів карбону в алкільній групі, причому алкільна група має від п до т атомів карбону. В деяких варіантах реалізації винаходу галогеналкільну групу тільки фторують. В деяких варіантах реалізації винаходу галогеналкільна група являє собою фторметил, дифторметил або трифторметил. В деяких варіантах реалізації винаходу галогеналкільна група являє собою трифторметил. В деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до б або від 1 до 4 атомів карбону.
Як застосовують у даному документі, термін "гетероарил", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає моноциклічній або поліциклічній (наприклад, що мають 2, З або 4 злитих кільця) ароматичній вуглеводневій функціональній групі, що має один або більше гетероатомних членів кільця, обраних із нітрогену, сульфуру та оксигену. В деяких варіантах реалізації винаходу гетероарил являє собою 5-10-членний Сі-огетероарил, який є моноциклічним або бициклічним та який має 1, 2, 3, або 4 гетероатомних члена кільця, незалежно обраних із нітрогену, сульфуру та оксигену. За умови, що гетероарильна група містить більше одного гетероатомного члена кільця, гетероатоми можуть бути однаковими або різними. Атоми нітрогену в кільці(ях) гетероарильної групи можуть бути окиснені з утворенням
М-оксидів. Типові гетероарильні групи включають, але без обмеження ними, піридин, піримідин, піразин, піридазин, пірол, піразол, азоліл, оксазол, тіазол, імідазол, фуран, тіофен, хінолін, ізохінолін, індол, бензотіофен, бензофуран, бензізоксазол, імідазо(!1,2-5Ігіазол, пурин або тому подібне.
Пятичленний кільцевий гетероарил являє собою гетероарильну групу, що має пять кільцевих атомів, в тому числі карбон та один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) кольцевих атомів, незалежно обраних із М, О, та 5. Ілюстративні пя'тичленні кільцеві гетероарили являють собою тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,З-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4- тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-тріазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл та 1,3,4-оксадіазоліл.
Зо Шестичленний кільцевий гетероарил являє собою гетероарил із кільцем, що має шість кольцевих атомів, де один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) кільцевих атомів незалежно обрані з М, О та 5. Ілюстративні шестичленні кольцеві гетероарили являють собою піридил, піразиніл, піримідиніл, триазиніл та піридазиніл.
Як застосовують у даному документі, термін "гетероарилалкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули --алкілен-гетероарил. В деяких варіантах реалізації винаходу гетероарилалкіл являє собою Сіогетероарил-С:-залкіл, причому гетероарильна частина є моноциклічною або біциклічною та має 1, 2, 3, або 4 гетероатомних члена кільця, незалежно обраних із нітрогену, сульфуру та оксигену. В деяких варіантах реалізації винаходу гетероарилалкіл являє собою Сіогетероарил-С:і-залкіл, причому гетероарильна частина є моноциклічною або біциклічною та має 1, 2, 3, або 4 гетероатомних члена кільця, незалежно обраних із нітрогену, сульфуру та оксигену.
Як застосовують у даному документі, термін "гетероциклоалкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає неароматичній кільцевій системі, яка може необовя'зково містити одну або більше алкеніленових або алкеніленових груп в якості частини кільцевої структури, та яка має щонайменше один гетероатомний член кільця, незалежно обраний із нітрогену, сульфуру та оксигену. За умови, що гетероциклоалкільні групи містять більше одного гетероатома, гетероатоми можуть бути однаковими або різними.
Гетероциклоалкільні групи можуть містити моно- або поліцикличні (наприклад, що мають 2, З або 4 злитих кільця) кільцеві системи, в тому числі спіросистеми. Крім того, включені у визначення гетероциклоалкілу являють собою функціональні групи, що мають один або більше ароматичних кілець, злитих (тобто, що мають звя'зок, загалом, із) із неароматичним кільцем, наприклад, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, дигідробензофуран та тому подібне. Атоми карбону або гетероатоми в кільці(ях) гетероциклоалкільної групи можуть бути окиснені з утворенням карбонільної або сульфонільної групи (або іншого окисненого звя'зку) або атом нітрогену може бути кватернізований. В деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкіл являє собою 5- 10-членний Сг-огетероциклоалкіл, який є моноциклічним або бициклічним та який має 1, 2, 3, або 4 гетероатомних члена кільця, незалежно обраних із нітрогену, сульфуру та оксигену.
Приклади гетероциклоалкільних груп включають 1,2,3,4-тетрагідро-хінолін, дигідробензофуран, азетидин, азепан, піролідин, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін та піран. бо Як застосовують у даному документі, термін "гетероциклоалкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули -алкілен-гетероциклоалкіл. В деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкіл являє собою Сгогетероциклоалкіл-Сч- залкіл, причому гетероциклоалкільна частина є моноциклічною або біциклічною та має 1, 2, 3, або 4 гетероатомних члена кільця, незалежно обраних із нітрогену, сульфуру та оксигену. В деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкіл являє собою Сгогетероциклоалкіл-Сч- 4алкіл, причому гетероциклоалкільна частина є моноциклічною або біциклічною та має 1, 2, 3, або 4 гетероатомних члена кільця, незалежно обраних із нітрогену, сульфуру та оксигену.
Сполуки, описані в даному документі, можуть бути асиметричними (наприклад, які мають один або більше стереоцентрів). Охоплюються всі стереоізомери, такі як енантіомери та діастереоізомери, якщо не вказано інше. Сполуки за даним винаходом, що містять асиметрично заміщені атоми карбону, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формах.
Способи того, як отримати оптично активні форми з оптично неактивних вихідних матеріалів, відомі в даній області техніки, наприклад, за допомогою розділення рацемічних сумішей або за допомогою стереоселективного синтезу. У цьому винаході розглядаються багато з геометричних ізомерів олефінів, подвійні зв'язки С-М та тому подібне, які можуть також присутнім у сполуках, описаних в даному документі, та всі подібні стабільні ізомери. Сів та їгапе геометричні ізомери сполук за даним винаходом описані та можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді окремих ізомерних форм.
Розділення рацемічних сумішей сполук може бути здійснене за допомогою будь-якого з численних способів, відомих в даній галузі техніки. Типовий спосіб включає фракційну перекристалізацію із застосуванням хіральної кислоти, що расщеплює, яка є оптично активною, солеутворюючою органічною кислотою. Відповідні для способів фракційної перекристалізації засоби, що розщеплюють, являють собою, наприклад, оптично активні кислоти, такі як О- та І - форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різних оптично активних камфорсульфонових кислот, таких як ВД-камфорсульфокислота. Інші прийнятні для способів фракційної перекристалізації засоби, що розщеплюють, включають стереоіїзомерно чисті форми а-метилбензиламіну (наприклад, 5 та К форми або діастереоізомерно чисті форми), 2-фенілгліцинол, норефедрин, ефедрин, М-метилефедрин, циклогексилетиламін, 1,2-діаміноциклогексан та тому подібне.
Зо Роздільна рацемічних сумішей також може бути здійснене за допомогою елюювання на колонці, заповненій оптично активним засобом, що розщеплює (наприклад, динітробензоїлфенілгліцин). Прийнятна композиція розчинника для елюювання може бути визначена фахівцем у цій галузі техніки.
Сполуки за винаходом також включають таутомерні форми. Таутомерні форми отримують зміною місць одинарного зв'язку з сусіднім подвійним зв'язком разом із супутньою міграцією протона. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які являються собою ізомерні стани протонування, що мають таку саму емпіричну формулу та повний заряд. Типові прототропні таутомери включають кетон-єнольні пари, амід-імідні пари кислот, лактам-лактімні пари, амід-імідні пари кислот, єнамін-імінні пари та кільцеподібні форми, де протон може займати дві або більше позиції гетероциклічної системи, наприклад, 1Н- та ЗН-імідазол, 1Н-, 2Н- та 4Н- 1, 2, 4-триазол, 1Н- та 2Н- ізоіндол та 1Н- та 2Н-піразол. Таутомерні форми можуть знаходитися в рівновазі або бути стерично заблокованими в одній формі за допомогою відповідного заміщення.
Сполуки за винаходом можуть також включати всі ізотопи атомів, що зустрічаються в інтермедіатах або кінцевих сполуках. Ізотопи включають ті атоми, що мають однаковий атомний номер, але різні масові числа.
Термін, "сполука", як застосовують в даному документі призначені для того, щоб включати усі стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери та ізотопи проілюстрованих структур.
Сполуки в даному документі, ідентифіковані за назвою або структурою у вигляді однієї конкретної таутомерної форми, призначені для того, щоб включати інші таутомерні форми, якщо не вказано інше (наприклад, у випадку пуринових кілець, якщо не вказано інше, за умови, що назва або структура сполуки має таутомер 9Н, слід розуміти, що таутомер 7Н також охоплюється).
Всі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути виявлені разом із іншими речовинами, такими як вода та розчинники (наприклад, гідрати та сольвати), або можуть бути виділені.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполуки за винаходом або їх солі є, по суті, виділеними. Під "по суті виділеними" мають на увазі, що сполука є щонайменш частково або значною мірою відокремленою від середовища, в якому він був утвореній або виявлений. бо Часткове розділення може включати, например, композицію, збагачену сполуками за винаходом. Істотне розподілення може включати композиції, що містять щонайменше близько 50956, щонайменше близько 60 96, щонайменше близько 7095, щонайменше близько 80 95, щонайменше близько 9095, щонайменше близько 9595, щонайменше близько 97 95 або щонайменше близько 99 95 за масою сполук за винаходом або їх солей. Способи виділення сполук та їх солей є стандартними в даній області техніки.
Фразу "фармацевтично прийнятний" застосовують в даному документі для позначення тих сполук, матеріалів, композицій та/або лікарських форм, які, в рамках обгрунтованого медичного висновку, придатні для застосування в контакті з тканинами людської істоти та тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, відповідного розумному співвідношенню "користь/ризик".
Вираз "температура навколишнього середовища" та "кімнатна температура", як застосовують в даному документі, відомі в даній області техніки, та, вцілому, відповідають температурі, наприклад, температурі реакції, тобто близько температури в приміщенні, в якому проводять реакцію, наприклад, за температури від близько 202С до близько 302С.
Цей винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, описані в даному документі. Як застосовують у даному документі, "фармацевтично прийнятні соли" відповідають похідним розкритих сполук, причому похідну сполуку модифікують за допомогою перетворення існуючої кислої або основної функціональної групи в її форму солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але без обмеження ними, солі мінеральних або органічних кислот лужних залишків, таких як аміни; луги або органічні солі кислих залишків, таких як карбонові кислоти; та тому подібне. Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом включають звичайні нетоксичні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, із нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, що містить лужну або кислотну функціональну групу звичайними хімічними способами. Як правило, такі солі можуть бути отримані шляхом реакції вільних кислих або лужних форм вказаних сполук зі стехіометричною кількістю прийнятного лугу або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в суміші двох; Як правило, неводні середовища, такі як етир, етилацетат, спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітрил (МесмМм) є переважними. Списки прийнятних солей наведені в Кептіпдіоп'є Ріаптасешісаї! бсієпсев, 17!" Ед., (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавіоп, 1985), р. 1418, Вегоде вї аї., у. Ріагт. 5сі., 1977, 66(1), 1-19 та в 5іапі еї аІ., Напароок ої Рпаптасешііса! Зав: Ргорепієз, ЗеІесіоп, апа О5е, (УМіеу, 2002). В деяких варіантах реалізації винаходу сполуки, описані в даному документі, включають форми М-оксиду.
В даному документі можуть бути застосовані наступні абревіатури: АСОН (оцтовакислота);
АсгО (оцтовий ангідрид); водн. (водний); атм. (атмосферний(і)); Вос (трет-бутоксикарбоніл); уш (уширений); Сб (карбоксибензил); розр. (розрахований); д (дублет); дд (дублет дублетів); ОСМ (дихлорметан); ОЕАО (діетилазодикарбоксилат); СІЮ (М.М "-діїізопропілазидодикарбоксилат);
ПІРЕА (М.М -діїзопропілетиламін); ОМЕ (М,М -диметилформамід); ЕЇ (етил); ЕЮАсС (етилацетат); г (грам(и)); год. (година(и)); НАТО (М.М ,М';М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)уроній гексафторфосфат); НСІ (соляна кислота); ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія); Гц (герць); у (константа взаємодії); РХМС (рідинна хроматографія - мас-спектрометрія); м (мультиплет); М (молярний); тСРВА (З3-хлорпероксибензойна кислота); Мод5Ох4 (магній сульфат); МС (мас-спектрометрія); Ме (метил); МесмМ (ацетонітрил)у; Меон (метанол); мг (міліграм(и)); хв (хвилина(и)); мл (мілілітр(и)); ммоль (мілімоль(ї)); М (нормальний); МансСоз (натрій бікарбонат); Маон (натрій гідроксид); Ма»5Ох4 (натрій сульфат); МНАСІ (амоній хлорид);
МНАОН (амоній гідроксид); нМ (наномолярний); ЯМР (спектроскопія ядерного магнітного резонансу); ОТ (трифторметансульфонат); Ра (паладій); РІ (феніл); пМ (пікомолярний); РОСІ»з (фосфорилхлорид); КЕР-ВЕРХ (обернено-фазова високоефективна рідинна хроматографія); з (синглет); т (триплет або третинний); ТВ5 (трет-бутилдиметилсиліл); трет (третинний); тт (триплет триплетів); трет-«Ви (трет-бутил)у; ТЕБА (трифтороцтова кислота); ТНЕ (тетрагідрофуран); мкг (мікрограм(и)); мкл (мікролітр(и)); мкМ (мікромолярний); мас. 95 (масовий процент).
ІЇ. Синтез
Сполуки за винаходом, в тому числі їх солі, можуть бути отримані із застосуванням відомих способів органічного синтезу та можуть бути синтезовані у відповідності до будь-якого з численних можливих шляхів синтезу.
Реакції отримання сполуки за винаходом можуть бути здійснені в прийнятних розчинниках, які можуть бути легко обрані спеціалістом в даній області техніки органічного синтезу. Прийнятні розчинники можуть бути, по суті, інертними до вихідних матеріалів (реагентів), проміжним 60 продуктум або при температурах, при яких проводять реакції, наприклад, при температурах, які можуть варю'ватися від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Дана реакція може бути здійснена в одному розчиннику або суміші з більш ніж одного розчинника. В залежності від конкретної стадії реакції, фахівцем у цій галузі можуть бути обрані відповідні для конкретної стадії реакції розчинники.
Отримання сполук за винаходом може включати захист та зняття захисту різних хімічних груп. Необхідність захисту та зняття захисту та вибір відповідної захисної групи можуть бути легко визначені спеціалістом в даній області техніки. Хімія захисних груп описана, наприклад, у
КосієпекКі, Ргоїєсіїпа Стоцре, (Тніете, 2007); Вобрегібзоп, Ргоїесііїпд Стор СПпетівігу, (Охтога
Опіметзйу Ргезв, 2000); тій єї а!., Магсн'5 Адмапсейд Огдапіс Спетівігу: Веасііоп5, Меспапівтв, апа б5ігисіиге, б Еа. (УМіеу, 2007); Реїшгвзіоп єї аї., "Ргоїесііпу Стоирзв іп Сагтропуагаїе Спетівігу,"
У. Спет. Едис., 1997, 74(11), 1297; та Ууці5 еї а!., Ргоїесіїме сСгоимрз іп Огдапіс Зупіпебвів, 4 Еай,., (УМіеу, 2006).
Реакційні суміші можуть бути контрольованими у відповідності з будь-яким прийнятним способом, відомим в даній області техніки. Наприклад, утворення продукту можливо контролювати за допомогою спектроскопічних способів, таких як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, "Н або "ЗС), ІЧ-спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад,
Уф-видима), мас-спектрометрія, або за допомогою хроматографічних способів, таких як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), рідинна хроматографія-мас-спектроскопія (РХМС) або тонкошарова хроматографія (ТСХ). Сполуки можуть бути очищені спеціалістами в даній області техніки за допомогою різних способів, в тому числі високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) ("Ргерагайме ГСМ5 Ригійсайнйоп: Ітргомеа Сотроцпа Зресійс Метоса
Оріїтігайоп" Каї!! Р. Віот, Вгіап СіІавзв5, Віснага брагк5, Апагемж Р. Сботбрз У. Сотрбрі. Снет. 2004, 6(6), 874-883) та хроматографії нормальними фазами на силікагелі.
Сполуки Формули (І) можуть бути утворені таким чином, як це наведено на Схемі І. Тіоли (І. - 53) або феноли (І - О) (ї) можуть бути алкільованими із застосуванням стандартних умов алкілювання (СУЗСОС(В'В)-Х (ії), Х - група, що відходить, така як галоген (ВГ, СІ, І або мезилат) або умови Мицунобу (наприклад, СУУСОС(ВА"НВ?2)-Х, де Х - ОН (ії), ОЕАЮ, РІзР), щоб отримати похідні тіоетеру або етеру (ії), відповідно. Циклізація іп 5йши або при нагріванні може давати імін (м), який при обробці реактивом Гринятзра формули Б-МоХ'(Х' - галоген) та відновленням
Зо нітрогрупи (наприклад, Нео Ра/С або Ее), давав амін (м). Для утворення сечовини Сполуки (м) можуть вступати в реакцію або з карбонілдіамідазолом, або з фосгеном, а потім можуть бути галогеновані М-хлорсукцинімідом, М-бромсукцинімідом або М-йодсукцинімідом для отримання трициклічного галогеніду (мі), де Х - СІ, Вг або І або спочатку галогенують, а потім піддають взаємодії з карбонілдіамідазолом або з фосгеном із утворенням сечовини та дає трициклічний галогенід (мі). Сполука (мі) може бути алкільована (наприклад, Ке-Х, де Х - галоген (Х - Вг, Сі або І) та основа, така як триетиламін, Ман або Маг2СбОз; або за умов Мицунобу), щоб отримати тетразаміщену сечовину (мії). Насамкінець, галогенна група (мії) може бути зє'днана з М-СУ", де
М являє собою борну кислоту, борний етер або відповідним чином заміщений метал (наприклад, Су'-М являє собою Су-В(ОН)», Су!-5п(Ви). або 2п- Су), за стандартних умов
Сузукі або стандартних умов Стилле (наприклад, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), та основи (наприклад, бікарбонатної або карбонатної основи) або стандартних умов Негіши (наприклад, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), для отримання похідного Формули (ЇЙ (мії), де К? являє собою -О. В альтернативному варіанті, М-Су може являти собою аміновмісний гетероцикл (де М являє собою Н та зє'"днаний з нітрогеном аміну гетероциклу Су") з приєднанням до сполуки (мії), що здійснюють за допомогою нагрівання з основою або за умов
Бухвальда (наприклад, в присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), та основи (наприклад, алкоксидної основи)) для отримання похідного Формули (Ї) (мії). В альтернативному варіанті, сечовина (мі) може бути
БО з'єднана з М-Су, де М являє собою борну кислоту, борний етер або відповідним чином заміщений метал (наприклад, Су'-М являє собою Су!-В(ОН)г, Су!'-5п(Ви). або 2п- Су) за стандартних умов Сузукі або стандартних умов Стилле (наприклад, в присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), та основи (наприклад, бікарбонатної або карбонатної основи) або стандартних умов Негіши (наприклад, в присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), для отримання похідного Формули (І) (їх), що можуть бути алкільованими (наприклад, КУ-Х, де Х - галоген (Х - Вг, СІ, або І) та основа, така як триетиламін, Ман або Маг2СбОз; або за умов
Мицунобу), щоб отримати тетразаміщену сечовину Формули (І) (мії). В альтернативному варіанті, сечовина (мі) може бути перетворена у 2-галоген-імідазол, такий як СІ, при обробці за 60 допомогою РОСіІз, а потім обробляють за допомогою аміну (НМЕКК) для отримання бензоіїмідазолу (х), де КК? - МКК. Бензімідазол (х) може бути зєїднаний із М-Су, де М являє собою борну кислоту, борний етер або відповідним чином заміщений метал (наприклад, Су!-М являє собою Су"-В(ОН)г, Су"-5п(Ви)« або 2п- Су") за стандартних умов Сузукі або стандартних умов Стилле (наприклад, в присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), та основи (наприклад, бікарбонатної або карбонатної основи) або стандартних умов Негіши (наприклад, в присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), для отримання похідного Формули (І) (хі). М-Су! може являти собою аміновмісний гетероцикл (де М являє собою Н та приєднаний до нітрогену аміну гетероциклу Су") з приєднанням до сполуки (х), яке здійснюють за допомогою нагрівання з основою або за умов Бухвальда (наприклад, в присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), та основи (наприклад, алкоксидної основи)) для отримання похідного Формули (І) (хі). В альтернативному варіанті, сечовина (їх) може бути перетворена у 2-галоген-імідазол, такий як СІ, при обробці за допомогою Росі», а потім обробляють за допомогою аміну (НМКК) для отримання бензімідазолу (хі), де КЕ? - МКК або похідне хлориду може бути приєднано до М-Р?, де М являє собою борну кислоту, борний етер або відповідним чином заміщений метал (наприклад, КЗ-М являє собою КРЗ-В(ОН)г2, В-5п(Ви)4 або 2п- В»), за стандартних умов Сузукі або стандартних умов Стилле (наприклад, в присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), та основи (наприклад, бікарбонатної або карбонатної основи) або стандартних умов Негіши (наприклад, в присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), для отримання похідного Формули (І) (хі). М-Су! може являти собою аміновмісний гетероцикл (де М являє собою Н та приєднаний до нітрогену аміну гетероциклу Су") з приєднанням до галогеніду (їх), яке здійснюють за допомогою нагрівання з основою або за умов Бухвальда (наприклад, в присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), та основи (наприклад, алкоксидної основи)) для отримання похідного Формули (І) (хі).
Аміносполука (м) може бути оброблена або орто-етером, таким як Е"С(ОЕЇ)з, або альдегідом
В"СНО та Манзоз для отримання бензімідазолу, який може бути галогенований за допомогою
М-хлорсукциніміді, М-бромсукциніміді або М-йодсукциніміду для отримання галоген- бензімідазолу (х), де Х - СІ, Вг або І, або ці два етапи можуть бути здійснені в зворотньому
Зо порядку для отримання того ж бензімідазолу (х), який може бути додатково перетворений у сполуки Формули (І) (хі), як було раніше описано вище.
Схема
Зо оч вк чо я дркіпю» Н м МО» ро х.. ї ЗІ 0 ряуссдуоіячичетія . ї У а. А що вання НОМ ту Шк ії. Миклезаця Ся рн гу ди ве хо т пе ще КЕ НН ! днннннннннннннтннннннннннввх ри т як їй
Ї Ї д во зу р я АПУ, 5 і я но ц Й як
Жов А за три еру МЕ кожен о
Нори я "да Ух я , | М т ЕКЗ й і с ря ці ПИ бів шо т її що хх ЕК Ме : х що с мн ОК ! інесбов'язково й т 2. Відновлення свХ ще о а М я. Апкіта» , А-МИ і Трефосген Ух МА о. х ж ще в. г шуй Же В омриромування оВ'я Ї -7 слі Мо йно вання аю я во ока сю ВЧ я сі ще -К тери ве ча мА шиї з сей Ху - ЖЕ сх - зу Ма су ! г | пен | й путь, : | : ге яке К К що край КОЖ ту ї й, Кей овен ування ее а шен шу в щ- і чи ні в В КА, р рий ве З Трифостен. т Ири на "до
КЕ мох шина Кталх ї КК оди х ях КН сіни ма он й нич ТЕН і
ТО СУУКО С З бжзую У ни Я
Стяплв, ї 4 Ся хх ех ж. влолянування й 5 мету ' І-СуУ х акт !
Негіввє ве Му Недря ба М за ! букканлеи т Еухвильд ї Ух, 1. Гаасоушеуннина т о Еш о. і ЗОБОВ де да М ооАяківює ода ММК «не 85 М КОВО вання ка М. щи ВКА «б, хв
Сун т ве: а а а ті щ- ШВ-- и и су
І Мову з. нчеВ | Ї і щи А Шона В вер шк В, от р - и той Кг, вень р ве ри й ТЕ в 17 - ху що Т-ч я й "ве 7 І. ди ДН діт,
Коосу « во бу Кк вх
У шк Й ; Я. СУК, :
Слювит, : вкоячй
Нетшю вбе су укааньд, . 1. ' Ж ії З У з. нНиКА орн-м те и. х ша аск Й а Кк м. в - ау Бач Ти Ж
Ен ан г ПЕН ж
В че їхбобу
Сполуки Формули (І) можуть бути утворені таким чином, як наведено на Схемі ІІ.
Нітрогалогенід (| може вступати в реакцію з аміном, таким як НМК?, для отримання амінопохідного, яке може бути алкільоване за допомогою (СуяСОСс(В'ВЗ)-Х (ії) із застосуванням стандартних умов алкілювання, Х - група, що відходить, така як галоген (Вг, Сі, І), або мезилат) або умови Мицунобу (наприклад, СУУСОС(ВА"НВ?2)-Х, де Х - ОН (ії), ОЕАЮ, РІзР), щоб отримати тіоетерні або етерні похідні (ії), відповідно. Відновлення нітрогрупи (ії) за стандартних умов (наприклад, Бе або 7п) може давати аміносполуку, яка може циклізовуватися іп 5йи або при нагріванні, з отриманням іміну при обробці за допомогою реактиву Гринял ра формули К"-МОХ! (Х - галоген) для отримання аміну (ім) або (ії) може бути відновлений за допомогою Не над
Ра/С для отримання аміну (ім), де К7 - Н. Сполуки (м) можуть вступати в реакцію або з карбонілдіїмідазолом, або з фосгеном для утворення сечовини, а потім галогенують за допомогою М-хлорсукциніміду, М-бромсукциніміду або М-йодсукциніміду для отримання трициклічного галогеніду (хм), де Х - СІ, Вг або І, або спочатку галогенують, а потім вступають в реакцію з карбонілдімідазолом або фосгеном для утворення сечовини та дають трициклічний галогенід (м). Насамкінець, галогенна група (м) може бути зє'днана з М-Су", де М являє собою борну кислоту, борний етер або відповідним чином заміщений метал (наприклад, Су!-М являє собою Су!"-В(ОН)г, Су"-5п(Ви)« або 2п- Су") за стандартних умов Сузукі або стандартних умов
Стилле (наприклад, в присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), та основи (наприклад, бікарбонатної або карбонатної основи) або стандартних умов Негіши (наприклад, в присутності паладієвого(0) каталізатора,
такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), для отримання похідного Формули (І) (мі). М-Су" може являти собою аміновмісний гетероцикл (де М являє собою Н та приєднаний до нітрогену аміну гетероциклу Су") з приєднанням до сполуки (хм), яке здійснюють за допомогою нагрівання з основою або за умов Бухвальда (наприклад, в присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), та основи (наприклад, алкоксидної основи)) для отримання похідного Формули (І) (мі).
Схема ІІ - Я НЕтвовідновлення щ
Ї З | пе Ще Кк й І І нт Й | і І
Еш ча 7 щи ой З д вірювння Су в ш і -7 сом ще . но в - ща ШЕ « ща їй ж. З ВО ій НН і Злі гуси | а й и под я ЕКО Из ОК ши ше З. Гвлоганування
НИ або : чі Ж. келпогануваних т а де я. Трицюсгев. вк п
Щк ся А с З их --М - Я их й р кА чеше: ДИНИ Вих в
ЕН Ко и о А ПИ А С я мое Ме ПИ щи : мое и ре т-ч те те Стипле, Й вич шт - тр щ! и Негнен ба в «а Е не Бухвальв А
НЕ І
Сполуки Формули (Ї) можуть бути утворені таким чином, як наведено на Схемі ПІ.
Нітрогалогенід (ї) може вступати в реакцію з аміном формули НОгОС(В'Н2)С(СузАя)-МН», для отримання похідного карбонової кислоти (ії). Перетворення карбонової кислоти (ії) на ацилгалогенід, такий як ацил-хлорид, за допомогою обробки оксалілхлоридом, може вплинути на внутрішньомолекулярну циклізацію Фріделя-Крафтса для отримання кетону (ім). Відновлення кетогрупи та нітрогрупи (ім) за стандартних умов (наприклад, Не над Ра/С або реакція Вольфа-
Кішнера (МНе2МН», КОН) з наступним відновленням нітрогрупи за допомогою Ре) може давати похідне діаміну (м). Діамін (м) потім може бути перетворений на сполуки Формули (І) (де І - СН») за допомогою подібних способів у випадку діаміну (м), наведеного на Схемі І.
Схема ПІ вік КН і МО
ЧО не він МО ; ані до ий в й шк . І т Її, БМінування як А и фрідель-к ост су в я я
Ї с ве Во дор ТУ М де ї в: - ой т шою Б ви ни а: ние АННИ У Ш й ее яса х що 7х ку її хх
В ий г М)
У соу к БЕК
ЩО -, Відвовлення
Ж. ше г с. ! м Ї л 4 Днкіле буюн п рифесген ; На щі" М зр бАКю: ді их т З. Гапогекування А ї р р!
Тов В вання з А Еня пу Р х. Я сумі Мои ри дум в ри: НИ й а с в
ШЕ - 1 Й | | і. 1. Галігевування 3. | н ї хх ки . уки ас й - ее Тю Ту она нь п ше ит й пре БОКОВОЇ дати тий Ва 3. Трифостен, В я п о"ве вм х В й 1 ше чн. хх м Х горда ен . рН 4 буде: ! . ТЗ ЕпВ В
Тому ук, | дО х о, Гапогеневання! се сле:: Ш МАУ; ние, меси У щ- Е
Небішнайе 0007 Вніва а ОК ГЗАро і
Бухаальдо т Бухвальвй х 4 Гапогенування?! зов ц х 2 ОБОВ ре чо 4 Алкілке оо У Кк а ше в ях уд ща М іх що вання шк М меш х РОСЬ ЕЕ х ті
Су? щі М ж зйссссхххххексооеестссссссскх Су ем й Ше рн о ЕІ М нама : Хей з а я. ЯКЕ : Що ЧИ пед ица знав у в шо дали Й де клі Ї : Її ОО З і І ши Я дк ; 1. й
К дав су вк у зм Кох
Ствапе, : ще
Меси айо МОЮ
Бухвавид й т, ГО ще ака вті -ї ! я І бу і й - А КУ ро що Г-т - Е о хз Щ Н з
А хо Се
Сполуки Формули (І) можуть бути утворені таким чином, як наведено на Схемі ІМ. Сполуки (Її) можуть бути галогеновані за допомогою М-хлорсукциніміду, М-бромсукциніміду або М- йодсукциніміду для отримання трициклічного галогеніду (м), де Х - СІ, Вг або І та галогенна група (ії) можуть бути зєднані з М-В", де М являє собою борну кислоту, борний етер або відповідним чином заміщений метал (наприклад, К/-М являє собою К"-В(ОН)», В"-5п(Ви)« або 27п- ВУ) за стандартних умов Сузукі або стандартних умов Стилле (наприклад, в присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), та основи (наприклад, бікарбонатної або карбонатної основи) або стандартних умов Негіши (наприклад, в присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О), для отримання похідного Формули (І) (мі). М-А" може являти собою аміновмісний гетероцикл (де М являє собою Н та приєднаний до нітрогену аміну гетероциклу К7) з приєднанням до сполуки (ії), яке здійснюють за допомогою нагрівання з основою або за умов Бухвальда (наприклад, в присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), та основи (наприклад, алкоксидної основи)) для отримання похідного Формули (1) (її).
Схема ІМ а є а ЕЕ о КЕ
Мн ЧИН Мини що м у Гелогенування що і к х м-кї ві М щі ри шо Ж суми. МИ пор си ДАМ. опе в ат най "в в я й да Степпе, й до з у р су су Бель 000000ОМ ів (о | п
Сполуки Формули (І) можуть бути утворені таким чином, як наведено на Схемі У. Нітроанілін () може вступати в реакцію з альдегідом формули ОНСС(К)-СНСУуЗз (її), для отримання похідних хінолону (ії). Відновлення групи хіноліну та нітрогрупи (ії) за стандартних умов (наприклад, Нг над Ра/С може давати похідне діаміну (ім). Діамін (їм) потім може бути перетворений на сполуки Формули (І) (де Ї - СН») за допомогою подібних способів у випадку діаміну (у), наведеного на Схемі І.
Схема М
Мо; . поз ово щ Н ще В бот тв кн до
Щи м ик ве птух 7 ще
НЕ НО Ці йо) й й
Сполуки Формули (І) можуть бути утворені таким чином, як наведено на Схемі МІ. Сульфід (їі) може вступати в реакцію з окисником, таким як тСРВА, НгО» або діоксиран, для отримання сульфоксиду (ії, який може бути додатково окисненим за допомогою окисникая, такого як тТСРВА, НгО: або діоксиран, для отримання сульфону (її).
Схема МІ я й у що ЗД 7 ДЕ В -к?
Сумі. сб 1. жасник в, М. об 3, Сжасник себе слой ше ї | пен ЇЇ ЇЇ п М ! Її Ї он я поши ще ау де носу ве Е ТВ й де вв й то ре В но ве
ВНУ ЕН ЦЕ
Щ що
Галогенокетонний інтермедіат (ії) Схеми І та Схеми ЇЇ можуть бути синтезовані таким чином, як наведено на Схемі МІІ. Карбонова кислота (ї) може бути активованою за допомогою засобу, що звязує (наприклад, НВТО, НАТО або ЕС), а потім вступає в реакцію з МО - диметилгідроксиламіном для отримання похідного М-метокси-М-метилкарбоксаміду (ії). Амід (ії) потім може вступати в реакцію з реактивом Гриня"!ра Формули К'В-СН-МОХ (Х' - галоген) для отримання кетону (ії), що може бути галогенованим за допомогою Вго або МХ5 (Х - Вг, СІ або І) для отримання галогенкетону (ім). Галогенкетон (ім) може бути перетвореним із застосуванням подібних способів, як наведено на Схемі І та Схемі ІІ, з отриманням сполук Формули (1).
Схема МІ селі м й шк | м цк З
УНН 0 Су шк бу ер Зас, що зтазує МОМ ее дал я ді! що
Ф (й (й вл) ші
Сполуки Формули (І) можуть бути утворені таким чином, як наведено на Схемі МІ. 2-
Бромхінолін (ї) може бути зє'днаний із М-Су", де М являє собою борну кислоту, борний етер або відповідним чином заміщений метал (наприклад, Су'-М являє собою Су'-В(ОН)», Су'-5п(Ви)4 або 2п- Су) за стандартних умов Сузукі або стандартних умов Стилле (наприклад, в
Зо присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), та основи (наприклад, бікарбонатної або карбонатної основи) або стандартних умов Негіши (наприклад, в присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), для отримання сполуки (ії). Сполука (її) може бути відновленою (наприклад, боран/піридин або 1,4-дигідро-3,5-дикарбетокси-2,6- диметилпіридин/вторинний кислий дифеніл фосфат) для отримання сполуки (ії). Сполука (іїї) може бути преобразована (ім) із застосуванням трифосгену/метоксиламіну або 4- нітрофенілметоксикарбамату. Циклізація (їм) може бути виконаною з Ці - біс(трифторацетокси)йод|бензолом для отримання (м). Метокси група (м) може бути видаленою за допомогою гідрогенізації (Ра/сС) для отримання (мі). Сполука (мі) може бути галогенованою за допомогою М-хлорсукциніміду, М-бромсукциніміду або М-йодсукциніміду для отримання трициклічного галогеніду (мії), де Х - СІ, Вг або І. Насамкінець, галогенна група (мії) може бути зєднана з М-Су, де М являє собою борну кислоту, борний етер або відповідним чином заміщений метал (наприклад, Су'-М являє собою Су!-В(ОН)», Су"-5п(Ви). або 2п- Су) за стандартних умов Сузукі або стандартних умов Стилле (наприклад, в присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), та основи (наприклад, бікарбонатної або карбонатної основи) або стандартних умов Негіши (наприклад, в присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракісстрифенілфосфін)паладій(О), для отримання похідного Формули (І) (мії).
Схема МІ!
В цк З чу М З " ин НН СУ ої ем, Відновлення суки з
Зеуєтя слузукі, ве пет ДЕ
МНегівци збо
Бухвальй З. Утворення печення о. о оме й пр- М і рн й лі у тОМе
Дощ Ще 3 З. Гідднатевеувиняка Дощ Ще ї 4, Циклзавія ще І він шин р ннннн п
ГГ А ІФ я де ще -- їм) (2 що 1. Галетенування
Сух М. шу Му СУХИМ. с, ва Сузукі, ше шк Мегіши ко шк Й
С) Бухвальй СЯ)
Для синтезу конкретних сполук, загальні схеми, описані вище, можуть бути змінені.
Наприклад, продукти або інтермедіати можуть бути змінені, для того, щоб ввести певні функціональні групи. В альтернативному варіанті, замісники можуть бути змінені на будь-якому етапі загального синтезу за допомогою способів, відомих спеціалісту в даній області техніки, наприклад, як описано ІГагоск, Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіоптайопе: А Сшпшіде о Еипсііопаї
Сгоцмир Ргерагайопз (Уміеу, 1999); та КаїйКу єї а!. (Еа.), Сотргепепвіме Огдапіс Гипсіїопа! Стоир
Тгапеіогтаїйоп5 (Регдатоп Ргевзз 1996).
Вихідні матеріали, реагенти та інтермедіати, синтез яких не описаний в даному документі, є або комерційно доступними, відомими з літератури, або можуть бути отримані за допомогою способів, відомих спеціалісту в даній області техніки.
Спеціаліст в даній області техніки має розуміти, що описані способи не є вичерпними способами, за допомогою яких можуть бути синтезовані сполуки за даним винаходом, та те, що
Зо широкий вибір синтетичних органічних реакцій доступний для потенційного застосування в синтезі сполук за винаходом. Спеціаліст в даній області техніки знає, яким чином обрати та здійснити відповідні синтетичні способи. Відповідні способи синтезу вихідних матеріалів,
інтермедіатів та продуктів можуть бути ідентифіковані за допомогою посилання на літературу, в тому числі довідкові матеріали, такі як: Адмапсез іп Негегосусіїс Спетівігу, Мої!в. 1-107 (ЕІвемів", 1963-2012); удоштаї ої Неїегосусіїс Спетівігу Моі!5. 1-49 (Цоштаї ої Неїегосусіїс Спетівігу, 1964- 2012); Са!їтеїга, єї а. (Ед.) бсієпсе ої Зупіпезів, Моїв. 1-48 (2001-2010) та КпоулЛедде Ордаїев кКОго10/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Тніете, 2001-2012); КаїпйекКу, еї а. (Еад.) СотргеНепвіме Огдапіс
Еипсеїйопа! Стор Тгапвіоптаїййоп5, (Регдатоп Ргезв, 1996); КаїпеКу еї аї. (Ед.); СотргеНепвзіме
Огдапіс Рипсійїопа! Стор Тгапвіоптайопе І (ЕіІбвемієї, 279 Еайоп, 2004); КаїпйКку еї а. (Ед.),
Сотргенепвзіме Неїегосусієс Спетівігу (Регдатоп Ргезз, 1984); Капй»Ку еї аІ., СотргеНепвіме
Неїегосусіс Спетівігу ІІ, (Регдатоп Ргезв5, 1996); Зтіїй єї аЇ., Магсй5 Адмапсед Огдапіс
СПетівігу: Веасійп5, Меспапізтв5, апа Бішисійгте, б Ба. (Мйїеу, 2007); Тго5і еї аї. (Еа.),
СотргеНнепвзіме Огдапіс 5упіпезі5 (Регдатоп Ргез5, 1991).
І. Застосування сполук
Сполуки за винаходом являють собою інгібітори білків БЕТ та, таким чином, є застосовуваними при лікуванні захворювань та розладів, повязаних з активністю білків БЕТ. У випадку застосувань, описаних в даному документі, може бути застосованою будь-яка зі сполук за винаходом, в тому числі будь-який із варіантів реалізації винаходу.
Сполуки Формули (І) можуть інгібувати один або більше білків БЕТ ВКО2, ВКОЗ, ВКОЯ4 та
ВАС... В деяких варіантах реалізації винаходу сполуки за винаходом вибірково інгібують один або більше білків БЕТ, у порівнянні з іншим варіантом. "Більш селективно" означає, що сполука зв'язується з або інгібує білок БЕТ з більш високою спорідненістю або ефективністю, відповідно, порівняно з контролем, таким як інший білок БЕТ. Наприклад, сполуки можуть бути селективними по відношенню до ВЕО2 більше, ніж до ВКОЗ, ВКО4 та ВЕО-ї, селективними по відношенню до ВЕОЗ більше, ніж до ВКО2, ВЕ04 та ВЕО-ї, селективними по відношенню до
ВКО4 більше, ніж до ВЕО2, ВЕОЗ та ВЕО-ї або селективними по відношенню до ВЕО-ї більше, ніж до ВКО2, ВКОЗ та ВКО4. В деяких варіантах реалізації винаходу сполуки інгібують два або більше білків БЕТ або всі білки БЕТ. Загалом, селективність може бути щонайменше близько 5- кратної, щонайменше близько 10-кратної щонайменше близько 20-кратної, щонайменше близько 50-кратної, щонайменше близько 100-кратної, щонайменше близько 200-кратної, щонайменше близько 500-кратної або щонайменше близько 1000-кратної.
Зо Сполуки Формули (І) тому є застосовуваними для лікування розладів, опосередкованих білком БЕТ. Термін "БЕТ-опосередковане" відповідає будь-якому захворюванню або розладу, при якому один або більше білків БЕТ, таких як ВКО2, ВКОЗ, ВКОЯ4 та/або ВКО-ї, або їх мутант, грає роль, або за умови, що захворювання або стан повязане з експресією або активністю одного або більше білків БЕТ. Тому сполуки за винаходом можуть бути застосовані для лікування або зменьшення важкості захворювань та станів, при яких білки БЕТ, такі як ВКО2, вкОз, ВКОЯ4 та/або ВКО-ї або їх мутант, як відомо, грають важливу роль.
Захворювання та стани, що піддаються лікуванню із застосуванням сполук Формули (1), включають рак та інші проліферативні захворювання, аутоїмунне захворювання, хронічні запальні захворювання, гострі запальні захворювання, сепсис та вірусну інфекцію.
Захворювання можуть бути вилікованими за допомогою введення індивідууму (наприклад, пацієнту), що потребує лікування, терапевтично ефективної кількості або дози сполуки Формули (І) або будь-якого з їх варіантів реалізації, або їх фармакологічної композиції. Цей опис також пропонує сполуку Формули (І), будь-який з їх варіантів реалізації або їх фармакологічну композицію для застосування при лікуванні БЕТ-опосередкованого захворювання або розладу.
Також запропоновано застосування сполуки Формули (І), або будь-якого з її варіантів реалізації або їх фармакологічної композиції у виробництві лікарського засобу для лікування БЕТ- опосередкованого захворювання або розладу.
Захворювання, які можуть бути вилікувані за допомогою сполук Формули (І), включаюти види раку. Види раку можуть включати рак надниркових залоз, ацинозну клітинну карциному, неврит слухового нерва, акральну лентігінозну меланому, акроспірому, гострий еозинофільний лейкоз, гострий еритроїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мегакаріобластний лейкоз, гострий моноцитарний лейкоз, гострий промієлолейкоз, аденокарциному, аденокістозну карциному, аденому, аденоматоїдну одонтогенну пухлину, аденосквамозну карциному, новоутворення в жировій тканині, карциному кори надниркових залоз, лейкемію дорослих Т- клітин/лімфому, агресивну лейкемію НК-клітин, пов'язану зі СНІДом лімфому, альвеолярну рабдоміосаркому, альвеолярну м'яку саркому, амелобластичну фіброму, анапластичну великоклітинну лімфому, анапластичний рак щитовидної залози, ангіоїмунобластомну Т- клітинну лімфому, ангіоміоліпому, ангіосаркому, астроцитому, атипову тератоїдну паличкоподібну пухлину, хронічний В-клітинний лімфолейкоз, В-клітинний пролімфоцитарний бо лейкоз, В-клітинну лімфому, базально-клітинну карциному, рак жовчних шляхів, рак сечового
Зб міхура, бластому, рак кісток, пухлину Бреннера, пухлину Брауна, лімфому Беркітта, рак молочної залози, рак мозку, карциному, карциному іп 5йи, карциносаркому, пухлину хряща, цементому, мієлоїдну саркому, хондрому, хордому, хоріокарциному, папілому хороїдального сплетіння, світлоклітинний рак нирки, краніофарингіому, шкірну Т-клітинну лімфому, рак шийки матки, колоректальний рак, хворобу Дегоса, десмопластичну дрібнокруглоклітинну пухлину, дифузну В-великоклітинну лімфому, дізембріопластичну нейроепітеліальну пухлину, дисгерміному, ембріональний рак, новоутворення ендокринних залоз, пухлину ендодермального синусу, пов'язану з ентеропатією Т-клітинну лімфому, рак стравоходу, включений плід, фіброму, фібросаркому, фолікулярну лімфому, фолікулярний рак щитовидної залози, гангліоневрит, рак дванадцятипалої кишки, пухлину статевих клітин, гестаційну хоріокарциному, гігантоклітинну фібробластому, гігантоклітинну пухлину клітин кістки, гліаальну пухлину, мультиформну гліобластому, гліому, гліоматоз головного мозку, глюкагоному, гонадобластому, гранульозоклітинну пухлину, гінандробластому, рак жовчного міхура, рак шлунка, лейкоз ворсистих клітин, гемангіобластому, рак голови та шиї, гемангіоперицитому, гематологічні злоякісні новоутворення, гепатобластому, Т-клітинну лімфому печінки та селезінки, лімфому Ходжкіна, неходжкінськуі лімфому, інвазивну осередкову карциному, рак кишківника, рак нирки, рак гортані, злоякісне лентиго, смертельну серединну карциному, лейкоз, пухлину клітин Лейдіга, ліпосаркому, рак легенів, лімфангіому, лімфангіосаркому, лімфоепітеліому, лімфому, гострий лімфолейкоз, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, рак печінки, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, лімфому МАЇ Т-типу, злоякісну фіброзну гістіоцитому, злоякісну периферичну пухлину нервових оболонок, злоякісну тритон-пухлина, лімфому мантійних клітин, лімфому з В-клітин маргінальної зони, лейкоз тучних клітин, медіастинальну пухлину статевих клітин, медулярний рак молочної залози, медулярний рак щитовидної залози, медулобластому, меланому, менінгіому, рак клітин
Меркеля, мезотеліому, метастатичну уротеліальну карциному, змішану пухлину Мюллера, колоїдну пухлину, множинну мієлому, новоутворення в м'язовій тканині, грибоподібний мікоз, міксоїдну ліпосаркому, міксому, міксосаркому, карциному носоглотки, невриному, нейробластому, нейрофіброму, невриному, нодулярну меланому, рак ока, олігоастроцитому, олігодендрогліому, онкоцитому, менінгіому оболонки зорового нерва, пухлину очного нерва, рак
Зо порожнини рота, остеосаркому, рак яєчників, пухлину Панкоста, папілярний рак щитовидної залози, парагангліому, пінеалобластому, пінеоцитому, пітуїцитому, аденому гіпофіза, пухлину гіпофіза, плазмоцитому, поліембріому, лімфому попередників Т-лімфобластів, первинну лімфому центральної нервової системи, лімфому порожнин тіла, первинний перитонеальний рак, рак передміхурової залози, рак підшлункової залози, рак глотки, псевдоміксому очеревини, рак нирки, нирковий медулярний рак, ретинобластому, рабдоміому, рабдоміосаркому, перетворення Ріхтера, рак прямої кишки, саркому, шванноматоз, семіному, пухлину клітин
Сертолі, пухлину строми статевого тяжа яєчників, рак із перснеподібних клітин, рак шкіри, сині дрібнокруглоклітинні пухлини, дрібноклітинний рак, саркому м'яких тканин, соматостатиному, епітеліому мошонки, пухлину спини, лімфому маргінальної зони селезінки, плоскоклітинну карциному, синовіальну саркому, хворобу Сезарі, дрібноклітинний рак кишківника, плоскоклітинний рак, рак шлунка, Т-клітинну лімфому, рак яєчка, текому, рак щитовидної залози, карциному перехідних клітин, рак горла, рак сечового протоку, сечостатевий рак, уротеліальну карциному, увеальну меланому, рак матки, бородавчастий рак, гліому зорового шляху, рак вульви, вагінальний рак, макроглобулінемію Вальденстрема, пухлину Уортина та пухлину Вільмса. У деяких варіантах реалізації винаходу рак може являти собою аденокарциному, лейкемію дорослих Т-клітин/лімфому, рак сечового міхура, бластому, рак кісток, рак молочної залози, рак мозку, карциному, мієлоїдну саркому, рак шийки матки, колоректальний рак, рак стравоходу, рак дванадцятипалої кишки, мультиформну гліобластому, гліому, рак жовчного міхура, рак шлунка, рак голови та шиї, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, рак кишківника, рак нирки, рак гортані, лейкоз, рак легенів, лімфому, рак печінки, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, мезотеліому, множинну мієлому, рак ока, пухлину оптичного нерва, рак порожнини рота, рак яєчника, пухлину гіпофіза, первинну лімфому центральної нервової системи, рак передміхурової залози, рак підшлункової залози, рак глотки, рак нирки, рак прямої кишки, саркому, рак шкіри, пухлину спини, дрібноклітинний рак кишківника, рак шлунка, Т-клітинну лімфому, рак яєчка, рак щитовидної залози, рак горла, сечостатевий рак, уротеліальну карциному, рак матки, вагінальний рак або пухлину Вільмса.
Захворювання, які можуть бути вилікувані із застосуванням сполук Формули (Ї), також включають МУС-залежні види рака, причому рак повязаний із щонайменше однією експресією
РНК тус або експресією білка МУС. Пацієнт може бути ідентифікований для такого лікування за 60 допомогою визначення експресії РНК тус або експресії білка МУС в раковій тканині або клітинах.
Захворювання, які можуть бути вилікувані за допомогою сполук Формули (І), також включають незлоякісні проліферативні розлади. Приклади проліферативних розладів, які можуть бути вилікувані, включають, але без обмеження ними, доброякісні пухлини м'яких тканин, пухлини кісток, мозку та пухлини хребта, пухлини повіки та орбітальні пухлини, гранулему, ліпому, менінгіоми, множинну ендокринну неоплазію, носові поліпи, пухлини гіпофіза, пролактиному, доброякісну внутрічерепну гіпертензію, себорейний кератоз, поліпи шлунка, вузловий зоб, кістозні новоутворення підшлункової залози, гемангіоми, вузлики на голосових зв'язках, поліпи та кісти, хворобу Кастлемена, хронічну пілонідальну хворобу, дерматофіброму, волосяну кісту, піогенну гранульому та синдром юнацького поліпозу.
Захворювання та стани, які можуть бути вилікувані за допомогою сполук Формули (І), також включають хронічні аутоімунні та запальні стани. Приклади аутоімунних та запальних станів, які можуть бути вилікувані, включають гостре, надгостре або хронічне відторгнення трансплантованих органів, гостру подагру, гострі запальні реакції (такі як гострий респіраторний дистрес-синдром (та ішемія реперфузійного пошкодження), хворобу Аддісона, агаммаглобулінімію, алергічний риніт, алергію, алопецію, хворобу Альцгеймера, апендицит, атеросклероз, астму, остеоартрит, ювенільний артрит, псоріатичний артрит, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, аутоїммунну алопецію, аутоімунні гемолітичні та тромбоцитопенічні стани, аутоїмунний гіпопітуїтаризм, аутоїмунне полігландулярне захворювання, хворобу
Бехчета, бульозні захворювання шкіри, холецистит, хронічну ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), цироз печінки, дегенеративне захворювання суглобів, депресію, дерматит, дерматоміозит, екзему, ентерит, енцефаліт, гастрітний гломерулонефрит, гігантоклітинний артеріїт, синдром Гудпасчера, синдром Гієна-
Барре, гінгівіт, хворобу Грейвса, тиреоїдит Хашимото, гепатит, гіпофізит, запальне захворювання кишківника (хворобу Крона та неспецифічний виразковий коліт), запальне захворювання таза, синдром подразненого кишківника, хворобу Кавасакі, ЛПС-індукований ендотоксичний шок, менінгіт, розсіяний склероз, міокардит, міастенію, грибоподібний мікоз, міозит, нефрит, остеомієліт, панкреатит, хворобу Паркінсона, перикардит, перніціозну анемію, пневмонію, первинний біліарний склерозуючий холангіт, вузликовий поліартеріїт, псоріаз, ретиніт, склерит, склераденіт, склеродермію, синусит, хворобу Шегрена, сепсис, септичний шок, сонячний опік, системний червоний вовчак, відторгнення тканини трансплантата, тиреоїдит, цукровий діабет | типу, синдром Такаясу, уретрит, увеїт, васкуліт, васкуліт, що включає гігантоклітинний артеріїт, васкуліт з ураженням органів, такий як гломерулонефрит, вітіліго, гранулематоз Вальденстрема та макроглобулінемію Вегенера.
Захворювання та стани, які можуть бути вилікувані за допомогою сполук Формули (І), також включають захворювання та стани, які залучають запальні реакції до інфекцій з бактеріями, вірусами, грибками, паразитами або їх токсинами, Такі як сепсис, септичний синдром, септичний шок, ендотоксикоз, синдром системної запальної відповіді (ССЗВ), синдром мультіорганної дисфункції, синдром токсичного шоку, гостре пошкодження легенів, СРДД (синдром розладу дихання у дорослих), гостра ниркова недостатність, блискавичний гепатит, опіки, гострий панкреатит, післяопераційні синдроми, саркоїдоз, реакції Герксгеймера, енцефаліт, мієліт, менінгіт, малярія, ССЗВ, пов'язані з вірусними інфекціями, такими як грип, оперізуючий лишай, простий герпес та коронавірус.
Хвороби, для яких показані сполуки Формули (І), також включають захворювання, повя'зані із синдромом системної запальної відповіді, такі як сепсис, опіки, панкреатит, обширна травма, крововилив та ішемія. Сполука Формули (І) може бути введеною для того, щоб зменшити частоту виникнення: ССЗВ, початку шоку, синдрому мультіорганної дисфункції, який включає початок гострого пошкодження легенів, РДСВ, гостру травму нирок, печінки, серця та шлунково- кишкового тракту та летальність. Наприклад, сполуки за винаходом можуть бути введені перед хірургічними або іншими процедурами, пов'язаними з високим ризиком сепсису, кровотечі, обширного пошкодження тканин, ССЗВ або СМОД.
Інші захворювання, які можуть бути вилікувані за допомогою сполук Формули (І), включають вірусні інфекції. Приклади вірусних інфекцій, які можуть бути вилікувані, включають вірус
Епштейна-Барра, вірус гепатиту В, вірус гепатиту С, вірус герпесу, вірус імунодефіциту людини, вірус папіломи людини, аденовірус, поксвирус та інші ДНК віруси на основі епісом. Тому сполуки можуть бути застосовані для лікування захворювань та станів, таких як інфекції та реактивації простого герпесу, герпесу губ, інфекції та реактивації оперізувального герпесу, вітряна віспа, оперізувальний лишай, вірус папіломи людини, неоплазія шийки матки, аденовірусні інфекції, в тому числі гострі респіраторні захворювання та поксвірусні інфекції, такі як коров'яча віспа, бо натуральна оспа та вірус африканської лихоманки свиней. В одному конкретному варіанті реалізації сполуки Формули (І) показані для лікування вірусних інфекцій папіломи людини шкіри або епітелію шийки матки.
Захворювання та стани, які можуть бути вилікувані за допомогою сполук Формули (І), також включають стани, які повязані з ішемічно-реперфузійним пошкодженням. Приклади подібних станів включають, але без обмеження ними, стани, такі як інфаркт міокарда, цереброваскулярна ішемію (інсульт), гострі коронарні синдроми, ниркове реперфузійне пошкодження, трансплантація органів, шунтування коронарної артерії, процедури в умовах штучного кровообігу та емболія легень, нирок, печінки, шлунково-кишкового тракту або периферичних кінцівок.
Сполуки Формули (І) також застосовані при лікуванні розладів ліпідного обміну міа регулювання АРО-АТ, таких як гіперхолестеринемія, атеросклероз та хвороба Альцгеймера.
Сполуки Формули (І) також можуть бути застосовані для лікування фіброзних станів, таких як ідіопатичний легеневий фіброз, фіброз нирок, післяопераційна стриктура, келоїдне утворення, склеродермія та фіброз серця.
Сполуки Формули (І) також можуть бути застосовані для лікування офтальмологічних ознак, таких як сухість очей.
Як застосовують у даному документі, термін "приведення в контакт" відповідає об'єднанню разом зазначених функціональних груп у іп мійго системі або іп мімо системі. Наприклад, "приведення в контакт" білка БЕТ зі сполукою за винаходом включає введення сполуки за даним винаходом індивідууму або пацієнту, такому як людина, що має білок БЕТ, таким самим чином, як, наприклад, вводять сполуку за винаходом у зразок, що містить клітинний або очищений препарат, який містить білок БЕТ.
Як застосовують у даному документі, термін "індивідуум" або "пацієнт", використовувані взаємозамінно, відповідають будь-якій тварині, в тому числі ссавцям, переважно, миші, щуру, іншим гризунам, кроликам, собакам, кішкам, свині, великій рогатій худобі, вівці, коням або приматам і, найбільш переважно, людям.
Як застосовують у даному документі, фраза "терапевтично ефективна кількість" відповідає кількості активної сполуки або фармацевтичного засобу, що викликає біологічну або медичну відповідь, який виявляється в тканині, системі, тварині, у індивідууму або людини дослідником,
Зо ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом.
Як застосовують у даному документі, термін "лікувати" або "лікування" відповідає одному або більше (1) запобіганню захворювання; наприклад, запобіганню захворювання, стани або розладу у індивідуума, який може бути схильним до захворювання, стану або розладу, але ще не зазнає або свідчить про патологію або симптоматику захворювання; (2) інгібуванню захворювання; наприклад, інгібуванню захворювання, стану або розладу в індивідуума, який зазнає або свідчить про патологію або симптоматику захворювання, стану або розладу (тобто, пригнічуючи подальший розвиток патології та/або симптоматики); та (3) зменшенню інтенсивності захворювання; наприклад, зменшенню інтенсивності захворювання, стану або розладу у індивідуума, який зазнає або демонструє патологію або симптоматику захворювання, стану або розладу (тобто, купірування етіології талабо симптоматики), таку як зменшення важкості захворювання.
Комбіновані способи лікування
Сполуки Формули (І) можуть бути застосовані в комбінованих способах лікування, за умови, що сполуку за винаходом вводять у поєднанні з іншим лікуванням, таким як введення одного або більше додаткових терапевтичних засобів. Додаткові терапевтичні засоби, як правило, являють собою зазвичай використовувані для лікування конкретного стану, що підлягає лікуванню. Додаткові терапевтичні засоби можуть містити, наприклад, хіміотерапевтичні засоби, противозапальні засоби, стероїди, імунодепресанти, а також інгібітори Вег-АБІ, ЕП-3, ВАЕ, БАК та УАК-кінази для лікування повя'заних із білками БЕТ захворювань, розладів або станів. Один або більше додаткових фармацевтичних засобів можуть бути введені пацієнту одночасно або послідовно.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (І) можуть бути застосовані в комбінації з терапевтичним засобом, яке націлено на епігенетичний регулятор. Приклади епігенетичних регуляторів включають гістонові лізинметилтрансферази, гістонові аргінінметилтрансферази, гістонові деметилази, гістонові деацетилази, гістонові ацетилази та метилтрансферази ДНК. Інгібітори гістонових деацетилаз включають, наприклад, вориностат.
Для лікування раку та інших проліферативних захворювань, сполуки за винаходом можуть бути застосовані в комбінації з хіміотерапевтичними засобами або іншими антипроліферативними засобами. Сполуки за винаходом також можуть бути застосовані в бо комбінації з лікарською терапією, такою як операція або променева терапія, наприклад, гамма-
опромінення, радіотерапія пучком нейтронів, радіотерапія пучком електронів, протонна терапія, брахітерапія та системні радіоактивні ізотопи. Приклади прийнятних хіміотерапевтичних засобів включають будь-які з: абареліксу, альдеслейкіну, алемтузумабу, алітретіноїну, алопуринолу, алтретаміну, анастрозолу, тріоксиду миш'яку, аспарагінази, азацитидину, бевацизумабу, бексаротену, блеоміцину, бортезомбі, бортезомібу, бусульфану внутрішньовенно, бусульфану перорально, калустерону, капецитабіну, карбоплатину, кармустину, цетуксимабу, хлорамбуцилу, цисплатину, кладрибіну, клофарабіну, циклофосфаміду, цитарабіну, дакарбазину, дактиноміцину, натрій дальтепарину, дазатинібу, даунорубіцину, децитабіну, денілейкіну, денілейкіну дифлітоксу, дексразоксану, доцетакселу, доксорубіцину, дромостанолону пропіонату, екулізумабу, епірубіцину, ерлотинібу, естрамустину, етопозиду фосфату, етопозиду, ексеместану, філграстиму, флоксуридину, флударабіну, фторурацилу, фулвестранту, гефітинібу, гемцитабіну, гемтузумабу озогаміцину, госерелін ацетату, гістрелін ацетату, ібритумомабу тиуксетану, ідарубіцину, іфосфаміду, іматинібу мезилату, інтерферону альфа 2а, іринотекану, лапатинібу дитозилату, леналідоміду, летрозолу, лейковорину, леупроліду ацетату, левамізолу, ломустину, мехлоретаміну, мегестролу ацетату, мелфалану, меркаптопурину, метотрексату, метоксалену, мітоміцину С, мітотану, мітоксантрону, нандролон фенпропіонату, неларабіну, нофетумомабу, оксаліплатину, паклітакселу, памідронату, панітумумабу, пегаспаргази, пегфілграстиму, динатрій пеметрекседу, пентостатину, піпоброману, плікаміцину, прокарбазину, хінакрину, расбурикази, ритуксимабу, руксолітинібу, сорафенібу, стрептозоцину, сунітинібу, сунітиніб малеату, тамоксифену, темозоломіду, теніпозиду, тестолактону, талідоміду, тіогуаніну, тіотепу, топотекану, тореміфену, тозитумомабу, трастузумабу, третиноїну, урамустину, валрубіцину, вінбластину, вінкристину, вінорелбіну, вориностату та золедронату.
Для лікування раку та інших проліферативних захворювань, сполуки формули (І) можуть бути застосовані в комбінації з руксолітинібом.
Для лікування аутоїмунних або запальних станів, сполуку Формули (І) може бути введено в комбінації з кортикостероїдом, таким як триамцинолон, дексаметазон, флюоцинолон, кортизон, преднізолон або флуметолон.
Для лікування аутоїмунних або запальних станів, сполуку Формули (І) може бути введено в
Зо комбінації з імунодепресантом, таким як флуоцинолон ацетонід (Кеїїзегпф), римексолон (АЇ - 2178, Мехої, АІсоп) або циклоспорин (КезіавівФ)).
Для лікування аутоїмунних або запальних станів, сполуку Формули (І) може бути введено в комбінації з одним або більше додатковими засобами, обраними з ЮОепуагех"м (Ноїез І арв),
Сіматіде (Орко), натрій гіалуронату (мМізтеа, Гапібіо/ТКВ Спетеадіа), циклоспорину (577-603,
Зійоп ТНегарешісв), АКОС101(Т) (тестостерон, Агдепіїз), АОК1012(Р) (Агдепії5), натрій екабету (бБепіш-ІєТа), гефарнату (Запієп), 15-(5)-гідроксіейкозатетраєнової кислоти (15(5)-НЕТЕ), цевімеліну, доксицикліну (АСТУ-0501, АПасгйу), міноцикліну, іЮевзігіп"м (МРБОЗО1, Мавсепі
РПпаптасешісаІ5), циклоспорину А (Мома22007, Момадаїї), окситетрацикліну (Оигатусіп,
МО! 11901, І апібіо), СЕ101 (25,3 5,4 В,5 Н)-3,4-дигідрокси-5-(6-((З-йодфеніл)метиламіно|пурин- 9-іл| М-метил-оксолан-2-карбамілу, Сап-Ейе Віорпагта), воклоспорину (ІХ212 або ІХ214, Г их
Віозсієпсе5), АНС10О3З (Адепіїз), АХ-10045 (синтетичний аналог ресолвіну, КезоїЇмух), ОММ15 (Оуапітіз ТПегарешіісв), ривоглітазону (ОБО11, Оаїспі Запко), Т84 (Кедепекх), ОРН-01 (ОрпіаІтібх Мопасо), РОБ101 (Репйсог Зсівєпсе), ВЕМ1-31 (Емоїішес), І асгйіп (Зепіи), ребаміпіду (ОївзиКа-Момапйів), ОТ-551 (Оїйега), РАІ-2 (Опімегейу ої Реппзуїмапіа апа Тетріє Опімегейу), пілокарпіну, такролімусу, пімекролімусу (АМ5981, Момапів), лотепреднолу етабонату, ритуксимабу, тетранатрій диквафозолу (ІМ5365, Іперігє), КІ 5-0611 (Ківзєї Рпапптасешіса!в5), дегідроепіандростерону, анакінру, ефалізумабу, натрій мікофеноляту, етанерцепту (Етбгект), гідроксихлорохіну, МОХ267 (ТотеуРіпе5 Тпегареціїс5) або талідоміду.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполуку Формули (І) можуть бути введені в комбінації з одним або більше засобами, обраними з антибіотичних, противірусних, протигрибкових, знеболюючих, протизапальних засобів, в тому числі стероїдних та нестероїдних протизапальних засобів та протиалергічних засобів. Приклади прийнятних лікарських засобів включають аміноглікозиди, такі як амікацин, гентаміцин, тобраміцин, стрептоміцин, нетилміцин та канаміцин; фторхінолони, такі як ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин та еноксацин; нафтиридин; сульфонаміди; поліміксин; хлорамфенікол; неоміцин; парамоміцин; колістиметат; бацитрацин; ванкоміцин; тетрацикліни; рифампін та його похідні ("рифампіни"); циклосерин; бета-лактами; цефалоспорини; амфотерицини; флуконазол; флуцитозин; натаміцин; міконазол; кетоконазол; кортикостероїди; диклофенак; флурбіпрофен; кеторолак; супрофен; хромолін; лодоксамід; 60 левокабастин; нафазолін; антазолін; фенірамін; або антибіотик групи азалідів.
Інші приклади засобів, з одним або більше з яких також може бути об'єднаною сполука
Формули (І), включають: лікування у випадку хвороби Альцгеймера, таке як донепезил та ривастигмін; лікування у випадку хвороби Паркінсона, таке як І-ПОРА/карбідопа, ентакапон, ропінірол, праміпексол, бромкриптин, перголід, тригексифенідил та амантадин; засіб для лікування розсіяного склерозу (РС), такий як бета-інтерферон (наприклад, Амопехб та Керікв)), латирамер ацетат та мітоксантрон; лікування у випадку астми, таке як албутерол та монтелукаст; засіб для лікування шизофренії, такий як зипрекса, риспердал, сероквель та галоперидол; протизапальний засіб, такий як кортикостероїд, такий як дексаметазон або преднізолон, ТМЕ-блокатор, 1-1 КА, азатіоприн, циклофосфамід та сульфасалазин; імуномодулюючий засіб, в тому числі імунодепресанти, такі як циклоспорин, такролімус, рапаміцин, мофетил мікофенолят, інтерферон, кортикостероїд, циклофосфамід, азатіоприн та сульфасалазин; нейротрофічний фактор, такий як інгібітор ацетилхолінестерази, інгібітор МАО, інтерферон, протисудомний засіб, блокатор іонного каналу, рилузол або засіб проти хвороби
Паркінсона; засіб для лікування серцево-судинних захворювань, такий як бета-блокатор, інгібітор АСЕ, діуретик, нітрат, блокатор кальцієвих каналів або статин; засіб для лікування захворювань печінки, такий як кортикостероїд, холестирамін, інтерферон та антивірусний засіб; засіб для лікування розладів крові, такий як кортикостероїд, протилейкемічний засіб або фактор росту; або засіб для лікування імунологічних недостатностей, такий як гамма-глобулін.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполуки за винаходом можуть бути застосовані в комбінації з одним або більше терапевтичними засобами, обраними з: інгібіторів Янус-кінази (наприклад, руксолітинібу, тофацитинібу, барицитинібу, СУТ387, І РОО634, лестауртинібу, пакритинібу, ТО101348), інгібіторів Ріт-кінази, інгібіторів РІЗ-кінази (в тому числі РІЗК-дельта селективних інгібіторів та інгібіторів РІЗК широкого спектра дію), інгібіторів МЕК, інгібіторів циклінзалежної кінази, інгібіторів Б-КАБ, інгібіторів ттТОоК, інгібіторів протеосом (наприклад, бортезоміб, карфілзоміб), НОАС-інгібіторів (наприклад, панобіностату, воріностату), інгібіторів
ДНК-метилтрансферази, дексаметазони, мелфалани та імуномодуляторів, таких як ленолідомід та помалідомід. В деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор Янус-кінази є селективним по відношенню до ЧАКІ1. В деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор Янус-кінази є селективним по відношенню до УАКІ1 та ЧАК2.
ІМ. Склад, лікарські форми та введення
При застосуванні в якості фармацевтичних засобів, сполуки Формули (І) можуть бути введені в формі фармацевтичних композицій. Ці композиції можуть бути отримані способом, добре відомим у фармацевтичній області техніки, та можуть бути введені різними шляхами, в залежності від того, чи є необхідне лікування місцевим або системним, та від площі, що підлягає обробці. Введення може бути зовнішнім (в тому числі трансдермальним, епідермальним, офтальмологічним та на слизові оболонки, включаючи інтраназальний, вагінальний і ректальний відпуск), інгаляційним (наприклад, за допомогою вдихання або вдувания порошків або аерозолей, в тому числі за допомогою розпилювача; внутрішньотрахеальним або інтраназальним), пероральним або парентеральним.
Парентеральне введення включають внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, внутрішньочеревинне, внутрішньом'язове або ін'єкцію або інфузію; або внутрішньочерепне, наприклад, інтратекальне або інтравентрикулярне введення. Парентеральне введення може бути здійсненим у формі одиничної болюсної дози, або може бути здійсненим, наприклад, шляхом безперервного перфузійного насоса. Фармацевтичні композиції та склади для місцевого введення можуть включать трансдермальні пластирі, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, аерозолі, розчини та порошки. Звичайні фармацевтичні носії на водній, порошковій або масляній основах, загусники та тому подібне можуть бути необхідними або бажаними.
Винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять, в якості активного інгредієнта, сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (допоміжними засобами). В деяких варіантах реалізації винаходу композиція є прийнятною для зовнішнього застосування. При виготовленні композицій за винаходом, активний інгредієнт зазвичай змішують з допоміжним засобом, розбавляють допоміжним засобом або укладають у подібний носій, у формі, наприклад, капсули, саше, в папір або інший контейнер. За умови, що допоміжний засіб служить розріджувачем, воно може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який діє як наповнювач, носій або середовище для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть бути в формі таблеток, пігулок, порошків, коржів, саше, облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або в рідкому середовищі), мазей, що 60 містять, наприклад, до 10 9о за масою активної сполуки, м'яких та твердих желатинових капсул,
супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій та стерильно упакованих порошків.
При отриманні композиції, активна сполука може бути подрібнена для забезпечення відповідного розміру часток перед об'єднанням з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука є по суті нерозчинним, вона може бути подрібнена до розміру часток менш ніж 200 меш. Якщо активна сполука є по суті розчинною у воді, розмір часток може регулюватися шляхом подрібнення для забезпечення по суті рівномірного розподілу в композиції, наприклад, близько 40 меш.
Сполуки за винаходом можуть бути подрібненими із застосуванням відомих процедур помелу, таких як вологий помел з отриманням розміру часток, прийнятних для формування таблеток та для інших типів препаратів. Дрібнодисперсні (в формі наночасток) препарати сполук за винаходом можуть бути отримані способами, відомими в даній області техніки, наприклад, дивись міжнародну заявку Ме МО 2002/000196.
Деякі приклади прийнятних допоміжних засобів включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, акацію аравійську, кальцій фосфат, альгінати, трагакант, желатин, кальцій силікат, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп та метилцелюлозу. Склади можуть додатково включать: змащувальні засоби, такі як тальк, магній стеарат та мінеральне масло; змочувальні засоби; емульгуючі та суспендуючі засоби; консерванти, такі як метил- та пропілгідрокси-бензоати; підсолоджувачі; та ароматизатори.
Композиції за винаходом можуть бути складені таким чином, щоб забезпечити швидке, тривале або уповільнене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнту із застосуванням процедур, відомих в даній області техніки.
Композиції можуть бути складені в стандартній лікарській формі, кожна дозировка містить від близько 5 до близько 1000 мг (1 г), частіше від близько 100 мг до близько 500 мг активного інгредієнта. Термін "стандартні лікарські форми" відповідає фізично дискретним одиницям, придатним в якості одиничного дозування для людини та інших ссавців, причому кожна стандартна лікарська форма містить заздалегідь визначену кількість активного матеріалу, розраховану на отримання бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з відповідним фармацевтичним допоміжним засобом.
В деяких варіантах реалізації винаходу композиції за винаходом містять від близько 5 мг до
Зо близько 50 мг активного інгредієнта. Спеціалісту в даній області техніки буде зрозуміло, що вказане реалізує сполуки або композиції, які містять від близько 5 мг до близько 10 мг, від близько 10 мг до близько 15 мг, від близько 15 мг до близько 20 мг, від близько 20 мг до близько 25 мг, від близько 25 мг до близько 30 мг, від близько 30 мг до близько 35 мг, від близько 35 мг до близько 40 мг, від близько 40 мг до близько 45 мг або від близько 45 мг до близько 50 мг активного інгредієнта.
В деяких варіантах реалізації винаходу композиції за винаходом містять від близько 50 мг до близько 500 мг активного інгредієнта. Спеціалісту в даній області техніки буде зрозуміло, що вказане реалізує сполуки або композиції, які містять від близько 50 мг до близько 100 мг, від близько 100 мг до близько 150 мг, від близько 150 мг до близько 200 мг, від близько 200 мг до близько 250 мг, від близько 250 мг до близько 300 мг, від близько 350 мг до близько 400 мг або від близько 450 мг до близько 500 мг активного інгредієнта.
В деяких варіантах реалізації винаходу композиції за винаходом містять від близько 500 мг до близько 1000 мг активного інгредієнта. Спеціалісту в даній області техніки буде зрозуміло, що вказане реалізує сполуки або композиції, які містять від близько 500 мг до близько 550 мг, від близько 550 мг до близько 600 мг, від близько 600 мг до близько 650 мг, від близько 650 мг до близько 700 мг, від близько 700 мг до близько 750 мг, від близько 750 мг до близько 800 мг, від близько 800 мг до близько 850 мг, від близько 850 мг до близько 900 мг, від близько 900 мг до близько 950 мг або від близько 950 мг до близько 1000 мг активного інгредієнта.
Активна сполука може бути ефективною в широкому діапазону дозувань та її, як правило, вводять у фармацевтично ефективній кількості. Слід розуміти, однак, що кількість сполуки, яку фактично вводять, зазвичай буде визначатися лікарем у відповідності до відповідних обставин, в тому числі стану, що підлягає лікуванню, обраного способу введення, сполуки, яка конкретно вводиться, віку, маси та реакції індивідуального пацієнта, важкісті симптомів у пацієнта та того подібного.
Для отримання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують із фармацевтичним допоміжним засобом для утворення твердої композиції для додання їй лікарської форми, що містить однородну суміш сполуки за даним винаходом. При посиланні на зазначені композиції до надання їм лікарської форми як гомогенні, активний інгредієнт зазвичай є розподіленим рівномірно по всій композиції таким чином, що композиція бо може бути легко розділена на однаково ефективні стандартні лікарські форми, такі як таблетки,
пілюлі та капсули. Вказану тверду композицію до надання їй лікарської форми потім розділяють на стандартні лікарські форми описаного вище типу, які містять від, наприклад, близько 0,1 до близько 1000 мг активного інгредієнта за даним винаходом.
Таблетки або пілюлі за даним винаходом можуть бути покриті або складені іншим способом, для того, щоб забезпечити лікарську форму, отримуючи перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пілюля може містити внутрішній та зовнішній компонент дозування, причому останній має форму оболонки над першим. Два компонента можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який служить для того, щоб протистояти руйнуванню в шлунку та дозволити внутрішньому компоненту проходити інтактним у дванадцятипалу кишку або затримуватися при вивільненні. Для таких кишкових шарів або покриттів може бути застосовано безліч матеріалів, такі матеріали включають ряд полімерних кислот та сумішей полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт та ацетат целюлози.
Рідкі форми, в яких сполуки та композиції за даним винаходом можуть бути включені для введення перорально або за допомогою інеє'кції, включають водні розчини, відповідним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії та ароматизовані емульсії з харчовими маслами, такими як бавовняне масло, кунжутне масло, кокосове масло або арахісове масло, а також еліксири та аналогічні фармацевтичні наповнювачі.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини та суспензії у фармацевтично прийнятних, водних або органічних розчинниках, або їх суміші, та порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити прийнятні фармацевтично прийнятні допоміжні засоби, як описано вище. В деяких варіантах реалізації винаходу композиції вводять через ротовий або носовий дихальний шлях для місцевого або системного ефекту. Композиції можуть бути розпилені із застосуванням інертних газів. Розпилені розчини можна вдихати безпосередньо з розпилювального пристрою або розпилюючий пристрій може бути приєднано до тампону лицьової маски або дихального апарату з переміжним позитивним тиском. Композиції у вигляді розчину, суспензії або порошка можуть бути введені перорально або інтраназально з пристроїв, які доставляють композіції відповідним способом.
Композиції для місцевого застосування можуть містити один або більше звичайних носіїв. В деяких варіантах реалізації винаходу мазі можуть містити воду та один або більше гідрофобних
Зо носіїв, обраних із, наприклад, рідкого парафіну, алкілового етеру поліоксиетилену, пропіленгліколю, білого вазеліну та тому подібного. Композиції носіїв кремів можуть бути основані на воді у комбінації з гліцерином та одним або більше інших компонентів, наприклад, гліцеринмоностеаратом, РЕОС-гліцеринмоностеаратом та цетилстеариловим спиртом. Гелі можуть бути складені із застосуванням ізопропілового спирту та води, відповідно, в комбінації з іншими компонентами, такими як, наприклад, гліцерин, гідроксіегилцелюлоза та тому подібне. В деяких варіантах реалізації винаходу склади для наружного застосування містять щонайменше близько 0,1, щонайменше близько 0,25, щонайменше близько 0,5, щонайменше близько 1, щонайменше близько 2 або щонайменше близько 5 мас. 95 сполуки за винаходом. Склади для зовнішнього застосування можуть бути відповідним чином упаковані в тубах, наприклад, 100 г, які є необовя'"зково пов'язаними з інструкціями для лікування окремого симптому, наприклад, псоріазу або іншого шкірного захворювання.
Кількість сполуки або композиції, що вводять пацієнту, буде змінюватися в залежності від того, що вводять, від мети введення, такої як профілактика або лікування, стану пацієнта, способу введення та тому подібного. При терапевтичних застосуваннях, композиції можуть бути введені пацієнту, який вже страждає від захворювання, в кількості, достатній для лікування, або щонайменше для того, щоб частково зупинити симптоми захворювання та його ускладнення.
Ефективні дози будуть залежати від захворювання, стану, який лікують, а також рішення лікаря, залежно від таких факторів, як важкість захворювання, вік, маса, загальний стан пацієнта та тому подібне.
Композиції, які вводять пацієнту, можуть бути в формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Вказані композиції можуть бути стерилізовані за допомогою способів звичайної стерилізації або можуть піддаватися фільтруванню, що стерилізує. Водні розчини можуть бути упаковані для застосування без змін, або ліофілізовані, ліофілізований препарат перед введенням об'єднують зі стерильним водним носієм. рН препаратів зі сполукою зазвичай складає між З та 11, більш переважно, від 5 до 9 та, найбільш переважно, від 7 до 8. Слід розуміти, що застосування деяких із вищеописаних допоміжних засобів, носіїв або стабілізаторів призведе до утворення фармацевтичних солей.
Терапевтичне дозування сполуки за даним винаходом може варю'ватися в залежності, наприклад, від конкретного застосування, при якому здійснюють лікування, способу введення бо сполуки, здоров'я та стану пацієнта та рішення лікаря. Пропорція або концентрація сполуки за винаходом у фармацевтичній композиції може варю'ватися в залежності від цілого ряду факторів, в тому числі дозування, хімічних характеристик (наприклад, гідрофобності) та шляху введення. Наприклад, сполуки за винаходом можуть бути запропоновані у водному буферному фізіологічному розчині, що містить від близько 0,1 до близько 10 95 масс./об. сполуки для парентерального введення. Деякі типові діапазони доз являють собою від близько 1 г/кг до близько 1 г/кг маси тіла на день. В деяких варіантах реалізації винаходу діапазон доз складає від близько 0,01 мг/кг до близько 100 мг/кг маси тіла на день. Дозування, вірогідно, залежить від таких змінних, як тип і ступінь прогресування захворювання або розладу, загального стану здоровя конкретного пацієнта, відносної біологічної ефективності обраної сполуки, складу допоміжного засобу та шляху його введення. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих доза-відповідь, отриманих від іп міго тест-систем або тест-систем тваринної моделі.
Композиції за винаходом можуть додатково включати один або більше додаткових фармацевтичних засобів, таких як хіміотерапевтичний засіб, стероїд, протизапальна сполука або імунодепресант, приклади яких наведені вище.
У. Мічені сполуки та способи аналізу
В іншому аспекті, цей опис пропонує мічені сполуки Формули (І) (радіоізотопно-мічені, люмінесцентно-мічені та т.д.), що можуть бути застосовувані не тільки в способах формування зображення, але також і в аналізах, і іп міїго, і іп мімо, з метою локалізації та кількісного аналізу білків БЕТ у зразках тканин, у тому числі людини, та для ідентифікації лігандів білка БЕТ шляхом придушення зв'язування міченої сполуки. Відповідно, опис пропонує аналізи білків БЕТ, що містять подібні мічені сполуки. "Ізотопно" або "радіоїзотопно-мічена" сполука являє собою сполуку за винаходом, де один або більше атомів замінені або заміщені атомом, що має масове число або атомну масу, відмінну від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічаються в природі (тобто, природного похождення). Прийнятні радіонукліди, що можуть бути включені в сполуки за даним винаходом включають, але не обмежуючись ними, "Н (також описуваний як Т у випадку тритію),
Мб, 790, 7140, ЗМ, 5М, 150, 170, 780, 8, 355, 360 82Ву, 75Вг, 76Ву, 77В, 723), 124), 125) та 7191,
Радіонуклід, який міститься в даних радіоіїзотопно-мічених сполуках, буде залежати від конкретного застосування цієї радіоїзотопно-міченої сполуки. Наприклад, у випадку іп міїго
Ко) мічення білка БЕТ та конкурентних аналізів, сполуки, що містять ЗН, 770, 82Вг, 1251, 191) або 355, як правило, будуть найбільш застосовуваними. У випадку застосувань для формування зображення за допомогою радіоізотопа, найбільш застосовуваними, як правило, будуть "С, "8Е, 125|, 123), 124), 191), 75Вг, 76Вг або 77ВІг.
Слід розуміти, що "радіоізотопно-мічена" або "мічена сполука" являє собою сполуку, що містить щонайменше один радіонуклід. В деяких варіантах реалізації винаходу радіонуклід обраний із групи, що складається з ЗН, 770, 71251, 355 та 82Вг. В деяких варіантах реалізації винаходу сполука містить 1, 2 або 3 атоми дейтерію. Синтетичні способи для включения радіоізотопів у органічні сполуки відомі в даній області техніки.
Цей винахід може додатково включати синтетичні способи для включення радіоізотопів у сполуки за винаходом. Синтетичні способи включення радіоізотопів у органічні сполуки відомі в даній області техніки, а спеціаліст в даній області техніки легко визначить способи, застосовувані у випадку сполук за винаходом.
Мічена сполука за винаходом може бути застосовувана в скринінговому дослідженні для ідентифікування/дослідження сполук. Наприклад, щойно синтезовану або ідентифіковану сполуку (тобто, досліджувану сполуку), що є міченою, можно оцінювати за її здатністю зв'язувати білок БЕТ шляхом моніторингу зміни його концентрації при приведенні в контакт з білком БЕТ, за допомогою відстеження мітки. Наприклад, досліджувана сполука (мічена) може бути оцінена за її здатністю знижувати зв'язування іншого з'єднання, яке, як відомо, зв'язується з білююм БЕТ (тобто, стандартна сполука). Відповідно, здатність досліджуваної сполуки конкурувати зі стандартною сполукою у зв'язуванні з білюоюм БЕТ прямо корелюється з її аффінністю зв'язування. І навпаки, в якихось інших скринінгових дослідженнях стандартна сполука є міченою, а досліджувані сполуки є неміченими. Відповідно, концентрацію міченої стандартної сполуки контролювали для того, щоб оцінити конкуренцію між стандартною сполукою та досліджуваною сполукою, та, таким чином, встановлюють відносну афінність зв'язування досліджуваної сполуки.
МІ. Набори
Цей винахід також включає фармацевтичні набори, застосовувані, наприклад, при лікуванні або профілактиці повязаних із біллами БЕТ захворювань або розладів, таких як рак, які включають один або більше контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, яка містить бо терапевтично ефективну кількість сполуки Формули (І) або будь-якого з її варіантів реалізації.
Подібні набори можуть додатково включати, за необхідності, один або більше різних традиційних компонентів фармацевтичного набору, таких як, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, додатковими контейнерами та т.д., як буде цілюом очевидно спеціалісту в даній області техніки. Інструкції, або у вигляді вставок, або в якості міток, вказують кількість компонентів, які мають бути введені, вказівки для введення та/або вказівки для змішування компонентів можуть також бути включені в набір.
Винахід далі буде описано більш докладно за допомогою конкретних прикладів. Наступні приклади пропонуються для ілюстративних цілей та не призначені для обмеження винаходу будь-яким чином. Спеціаліст в даній області техніки легко визначити різні критичні параметри, які можуть бути змінені або модифіковані, для того, щоб отримати, по суті, ті самі результати.
Сполуки Прикладів, як було виявлено, є інгібіторами одного або більше білків БЕТ, як описано нижче.
Приклади
Приклад 1 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1 Н)-он (в) - (в) МН о
М
Етап 1. 5-Нітро-3-феніл-2Н-1,4-бензоксазин (в) рий
М я с 2-Бромацетофенон (3,9 г, 19 ммоль) Ц|АїЇйгісй, кат. Мо 115835| додавали по частинах до перемішуваної суспензії 2-аміно-З-нітрофенолу (2,5 г, 16 ммоль) |Аїдгісп, кат. Ме 297003) та
К»бОз (3,4 г, 24 ммоль) в МесмМм (100 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш контролювали за допомогою РХ/МС. Після перемішування протягом З г. реакцію завершували, потім додавали ЕІОФАс та відфільтровували розчин для видалення твердих часток, а органічний шар промивали водою, 1 М НОСІЇ, соляним розчином, висушували над Мд5оО5, відфільтровували та концентрували для отримання 5-нітро-3-феніл-2Н-1,4-бензоксазину у вигляді темного масла (4,1 г, 100 95). РХМС розр. для С14НіиїМ2Оз (М--Н)У": м/з - 255,3; знайдено: 255,1.
Етап 2. 3-Феніл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-5-амін - й
М
МН Н
Масло 5-нітро-3-феніл-2Н-1,4-бензоксазину розміщували у МеОнН (50 мл) у шейкері Парра,
Зо дезоксигенували нітрогеном, додавали каталізатор 1095 Ра на карбоні (0,25 г), реакційну посудину завантажували до 55 фунт/кв. дюйм гідрогеном та струшували. Через 2 г. реакцію завершували за допомогою РХ/МС. Реакційну суміш відфільтровували для видалення каталізатора та концентрували при зниженому тиску для отримання З3-феніл-3,4-дигідро-2Н-1,4- бензоксазин-5-аміну у вигляді темного масла. (3,5 г, 97 965). РХМС розр. для С14Ні5М2О (М.Н): м/з - 227 1; знайдено: 227,1. ЯМР "Н (500 МГц, ДМСО-ав) б 7,44 (д, У - 7,4 Гц, 2Н), 7,37 (дд, 3) - 7,5 Гц, 2Н), 7,31 (т, у 7,2 Гц, 1Н), 6,35 (дд, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,21 (дд, У - 7,8, 1,0 Гц, 1Н), 6,07 (д,
У ж 7,9 Гц, 1Н), 5,00 (с, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,44 (дд, У - 4,9, 2,6 Гц, 1Н), 4,21 - 4,13 (м, 1Н), 3,87 (дд,
У - 10,4, 7,7 Гц, 1Н).
Етап 3. 4-Феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-2(1Н)-он
- зу
З-Феніл-3,4-дигідро-2ІН-1,4-бензоксазин-5-амін (0,95 г, 4,2 ммоль) розчиняли у ТНЕ (30 мл) та ОІРЕА (1,5 мл, 8,4 ммоль) при кімнатній температурі (кімнатна температура). М,М -
Карбонілдіїмідазол (0,82 г, 5,0 ммоль) додавали по частинах за 10 хв. Реакційну суміш нагрівали до 70С протягом 1 г. та дозволяли охолонути до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. До реакційної суміші додавали ЕОАСс, а потім суміш промивали водою, водним натрій бікарбонатом та соляним розчином, потім висушували над магній сульфатом та концентрували для отримання неочищеного продукту у вигляді темного масла. Масло розтирали з етоксиетаном для отримання осаду. Тверді частки розтирали двічі з етоксиетаном, а потім збирали тверді частинки та висушували повітрям для отримання 4-феніл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону у вигляді коричневої твердої речовини (0,51 г, 4895). РХМС розр. для Сі5НізМ2Ог (МАН): м/з - 253,1; знайдено: 253,1. ЯМР "Н (300 МГц,
ДМСО-сав) б 10,88 (с, 1Н), 7,39 - 7,22 (м, ЗН), 7,15 - 7,04 (м, 2Н), 6,88 (т,у - 8,0 Гц, 1Н), 6,67 (д, У т 7,8 Гц, 1Н), 6,57 (д, У - 8,2 Гу, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,54 (дд, У - 11,6, 2,2 Гц, 1Н), 4,37 (дд, У - 11,6, 3,0 Гу, 1Н).
Етап 4. 7-Бром-4-феніл-4,5-дигідроїмідазо|1 ,4,5-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-он (6) - род
Вг
Суміш 4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону (400 мг, 2 ммоль) та М- бромсукциніміду (310 мг, 1,7 ммоль) у АСОН (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційній суміші дозволяли охолонути та концентрували для видалення АСсОН.
Осад розміщували у ЕТОАс та промивали водним насиченим МанНсСоОз, соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту. Продукт очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії на системі елюювання Віоїаде з градієнтом гексан:Е(ОАс (0-40 95) для отримання 7-бром-4-феніл- 4,5-дигідроімідазо|1,4,5-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону у вигляді бурштинового масла (0,30 г, 60 95). РХМС розр. для С15БНІ2ВиМ2О» (МН): м/з - 331,1, 333,1; знайдено: 331,0, 333,0. ЯМР "Н (300 МГц, СОзОб) б 7,42 - 7,23 (м, ЗН), 7,23 - 7,09 (м, ЗН), 6,70 (д, У - 8,4 Гу, 1Н), 5,46 (дд, 3 - 2,6 Гц, 1Н), 4,66 (дд, у) - 11,6, 2,4 Гц, 1Н), 4,47 (дд, У - 11,6, 3,1 Гу, 1Н).
Етап 5. 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-
Коо) 2(1Н)-он 7-Бром-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-он (200 мг, 0,6 ммоль) та
З,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)ізоксазол (160 мг, 0,72 ммоль)
ІАІагісп, кат. Мо 6438821 розчиняли в 1,4-діоксані (20 мл) та калій карбонаті (200 мг, 1 ммоль) у воді (8 мл). Реакційну суміш дезоксигенували нітрогеном та додавали каталізатор (|(1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій(Ії) у комплексі з ОСМ (1:1) (20 мг, 0,03 ммоль).
Реакційну суміш дезоксигенували нітрогеном та нагрівали при 100"С. Після нагрівання протягом 2 г. реакцію завершували за допомогою РХМС. Реакційній суміші дозволяли охолонути до кімнатної температури, додавали ЕІФАс, а суміш промивали водою, соляним розчином, потім висушували над магній сульфатом та концентрували для отримання неочищеного продукту.
Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:месМм, забуференим до рН 2 за допомогою ТРЕА, для отримання 7-(3,5-диметилізоксазол- 4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,4,5-де|(1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону у вигляді білої твердої речовини (0,10 г, 50 95). РХМС розр. для СгоНівМзОз (МаН)": м/з - 348,1; знайдено: 348,1. ЯМР
ІН (500 МГц, ДМСО-ав) б 10,96 (с, 1Н), 7,38 - 7,24 (м, ЗН), 7,16 (д, у - 7,2 Гц, 2Н), 6,84 (д, 7-80
Гц, 1Н), 6,76 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 4,57 (дд, у - 11,6, 2,2 Гц, 1Н), 4,40 (дд, У - 11,6, 3,1
Гц, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН).
Приклад ТА 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1 Н)-он (Енантіомер 1)
Приклад 18 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1 Н)-он (Енантіомер 2)
Енантіомери розділяли З рацемічного 1-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону з Прикладу 1, Етап 5 за допомогою ВЕРХ на хіральній колонці із застосуванням колонки Рпепотепех ГГ их СеїІшіо5е-4, 5 мікрон, 21,2 х 250 мм, елююючи з 30 95 етанолом в гексанах зі швидкістю потоку в 18 мл/хв, завантажуючи прибл. 36 мг за інє'кцію з УФ, детектування при 220 нм для отримання піку 1 при: 14,32 хв. та піку 2 при: 18,89 хв.
Енантіомер 1: Пік 1: Приклад 1А (більш активний енантіомер), РХМС розр. для СгоНівМзОз (МАН): м/з - 348,1; знайдено: 348,1. ЯМР "Н (500 МГц, ДМСО-ав) б 10,96 (с, 1Н), 7,38 - 7,24 (м,
ЗН), 7,16 (д, У - 7,2 Гц, 2Н), 6,84 (д, У -8,0 Гц, 1Н), 6,76 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 4,57 (дд,
У ж 11,6, 2,2 Гу, 1Н), 4,40 (дд, У - 11,6, 3,1 Гу, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН).
Енантіомер 1: Пік 2: Приклад 18 (менш активний енантіомер), РХМС розр. для СгоНівМзОз (МАН): м/з - 348,1; знайдено: 348,1. ЯМР "Н (500 МГц, ДМСО- ав) б 10,96 (с, 1Н), 7,38 - 7,24 (м,
ЗН), 7,16 (д, У - 7,2 Гц, 2Н), 6,84 (д, У -8,0 Гц, 1Н), 6,76 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 4,57 (дд,
У -11,6,2,2 Гц, 1Н), 4,40 (дд, У - 11,6, 3,1 Гц, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН).
Приклад 2 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин- 2(1Н)-он й
М
6) о 9.
М
Натрій гідрид в мінеральному маслі 60 9о (3,2 мг, 0,13 ммоль) додавали до розчину 7-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону (0,040 г, 0,10 ммоль) з Прикладу 1, Етап 5 в ОМЕ (3 мл) охолоджували на крижаній бані. Реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. та додавали йодистий метил (8 мкл, 0,1 ммоль). Реакційну суміш
Зо перемішували протягом 30 хв. та завершували за допомогою РХМС. Реакційну суміш розділяли між водою та ЕІОАс. Органічний шар концентрували та очищували за допомогою препаративної
ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода: мМесмМм, забуференим до рН 2 за допомогою
ТЕА, для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді отримуваної твердої речовини (0,015 г, 37 95). РХМС розр. для СгіНгоМзОз (МаН): м/з - 362,1; знайдено: 362,1. ЯМР "Н (300 МГц,
ДМСО-ав) б 7,39 - 7,24 (м, 5Н), 7,19 - 7,12 (м, 2Н), 5,52 (с, 1Н), 4,59 (дд, У - 9,2 Гц, 1Н), 4,41 (дд,
У - 8,4 Гц, 1Н), 3,38 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН).
Приклад З 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-5-метил-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин- 2(1Н)-он о 5 о МН
М ів;
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 1, але із застосуванням 2-бром-1-фенілпропан-1-ону |(АМа Аезаг, кат. Мо АТО661)| на Етапі 1. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:мМесм, забуференим до рН 2 за допомогою ТЕА, для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,015 г, 37 95). РХМС розр. для Сг2гіНгоМзОз (МеН)": м/з - 362,1; знайдено: 362,1. ЯМР "Н (500 МГц, ДМСО-ав) б 10,89 (с, 1Н), 7,36 - 7,26 (м, ЗН), 7,06 - 7,01 (м, 2Н), 6,87 (д,7-8,0 Гу, 1Н), 6,76 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 5,30 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,62 - 4,54 (м, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,12 (д, У - 6,4 Гц, ЗН).
Приклад 4 4-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-4- іл|ІСензонітрил
М
Ії (в; -
ГФ) МН
М о
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 1, але із застосуванням 4-(2-бромацетил)бензонітрилу |АЇІдгісй, кат. Мо 539392| на Етапі 1. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:мМесм, забуференим до рН 2 за допомогою ТЕА, для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,021 г, 52 95). РХМС розр. для С2г1Ні?7МаОз (МеН)": м/з т 373,1; знайдено: 373,2. ЯМР "Н (500 МГц, ДМСО-ав) б 11,03 (с, 1Н), 7,83 (д, У - 8,3 Гц, 2Н), 7,37 (д, У - 8,3 Гц, 2Н), 6,86 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,78 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 4,60 (дд, у - 11,7, 2,4 Гц, 1Н), 4,43 (дд, У) 2 11,7, 3,1 Гц, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН).
Приклад 5 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин- 2(1Н)-он
Ме -д (в) - (0) МН мі о
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 1, але із застосуванням 2-бром-1-(піридин-3-іл)уетанону (ОаКку/оод, кат. Мо 005885) на Етапі 1. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:Месм, забуференим до рнН 2 за допомогою ТРА, для отримання солі ТЕА вказаної в назві сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,010 г, 25 95). РХМС розр. для С19Ні7МаОз (МАН): м/з - 349,1; знайдено: 349,1. ЯМР "Н (500 МГц, ДМСО-4в т ТЕА) б 11,09 (с, 1Н), 8,94 (шс, 2Н), 8,37 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 6,89 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,81 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 4,65 (дд, У - 11,7, 3,5 Гц, 1Н), 4,53 (дд, у) 2 11,7, 3,1 Гу, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН).
Приклад 6 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-(З-метоксифеніл)-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он о (6) о в) МН о
Ме
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 1, але із застосуванням 2-бром-1-(3З-метоксифеніл)етанону |(Аїдгісй, кат. Мо 115673) на Етапі 1 та із застосуванням дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2- іл)ухлор)паладію в якості каталізатора на Етапі 5. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:мМесмМм, забуференим до рН 2 за допомогою ТЕА, для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,015 г, 37 95). РХМС розр. для СгіНгоМзОх (МАН): м/з - 378,1; знайдено: 378,1. ЯМР
ІН (300 МГц, ДМСО-ав) б 10,97 (с, 1Н), 7,21 (т, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,88 - 6,79 (м, 2Н), 6,77 - 6,71 (м, 2Н), 6,63 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 4,57 (дд, У 11,5 Гу, 1Н), 4,36 (дд, у - 11,6, 2,9 Гц, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН).
Приклад 7 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-(2-метоксифеніл)-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он - о (6) - (в) МН 9
М
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 1, але із застосуванням 2-бром-1-(2-метоксифеніл)етанону |Аїдгісй, кат. Мо 100854) на Етапі 1 та із застосуванням дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2- іл)ухлор)паладію в якості каталізатора на Етапі 5. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:мМесмМм, забуференим до рН 2 за допомогою ТЕА, для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,010 г, 25 95). РХМС розр. для СгіНгоМзОх (МАН): м/з - 378,1; знайдено: 378,1. ЯМР
ІН (300 МГц, ДМСО-дв) б 11,03 (с, 1Н), 7,37 - 7,21 (м, 1Н), 7,09 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,91 - 6,74 (м,
ЗН), 6,38 (д, у - 7,5 Гц, 1Н), 5,61 (с, 1Н), 4,49 (дд, У - 11,5 Гц, 1Н), 4,37 (дд, у - 11,3, 3,0 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН).
Приклад 8 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-(2,4-дифторфеніл)-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он
Е
Е
(6) о (в) МН 9
М
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 1, але із
Зо застосуванням 2-бром-1-(2,4-дифторфеніл)етанону |Аїдгісй, кат. Мо 595152) на Етапі 1 та із застосуванням дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2- іл)ухлор)паладію в якості каталізатора на Етапі 5. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:мМмесмМм, забуференим до рН 2 за допомогою ТЕА, для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,018 г, 45 95). РХМС розр. для СгоНівєБР2МзОз (МАН): м/з - 384,1; знайдено: 3841.
ЯМР 'Н (300 МГц, ДМСО-ав) б 11,05 (с, 1Н), 7,44 - 7,27 (м, 1Н), 7,09 - 6,97 (м, 1Н), 6,95 - 6,82 (м, 2Н), 6,78 (д, у) - 8,0 Гц, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,54 - 4,36 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН).
Приклад 9 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-метил-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин о о) де о Ме»
М
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 1, але із застосуванням 1,1,1-триметоксиетану |АїІдгісй, кат. Мо 237876) на Етапі 3. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:месм, забуференим до рН 2 за допомогою ТЕА, для отримання солі ТЕА вказаної в назві сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,003 г, 7 95). РХМС розр. для Сг1іНгоМзО» (М.-Н)": м/з - 346,1; знайдено: 346,2. ЯМР "Н (500 МГц, ДМСО-дв) б 7,44 - 7,36 (м, 4Н), 7,26 (д, у - 8,4 Гу, 1Н), 7,19 (д, У - 5,8 Гц, 2Н), 6,03 (с, 1Н), 4,72 (дд, У - 11,8, 3,9 Гц, 1Н), 4,64 (дд, У - 11,7, 3,3 Гц, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН).
Приклад 10 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-1-(2-морфолін-4-ілетил)-4-феніл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он
АХ тт
ММ (9) у о
М
Ко)
Етап 1. 7-Бром-1-(2-морфолін-4-ілетил)-4-феніл-4,5-дигідроімідазо|1,4,5-де|П1,4|бензоксазин- 2(1Н)-он 6)
К-т
М- а,
Вг
До 0"С суміші 7-бром-4-феніл-4,5-дигідроїмідазо|1,4,5-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону (0,065 г, 0,20 ммоль) з Прикладу 1, етап 4, та 4-(2-хлоретил)морфолін гідрохлориду (0,12 г, 0,63 ммоль) в
ОМЕ (1 мл) додавали МанН в мінеральному маслі (0,048 г, 1,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом тижня. Додавали ЕЇОАс та воду. Органічний шар промивали водою та соляним розчином, висушували над Маг25О4 та випарювали насухо для отримання помаранчевого масла. Неочищений продукт очищували за допомогою РХМС (колонка С18, елююючи з градієнтом Месм/Нго містить 0,15 95 МНАОН при 5 мл/хв.), яка давала білу тверду речовину (7,7 мг, 9 95 виходу). ЯМР "Н (400 МГц, СОзОБ/СОСІз): а 7,31 (ЗН, м); 7,18 (ЗН, м); 6,65 (ІН, д); 5,19 (1Н, м); 4,61 (1Н, м); 4,43 (1Н, м); 3,99 (2Н, м); 3,6 (4Н, м); 2,65 (2Н, м); 2,51 (АН, м).
РХМС розр. для СгвНгоМаО4 (МАН): м/з -; знайдено: 444,1, 446 1.
Етап 2. 1-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-1-(2-морфолін-4-ілетил)-4-феніл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1 4|бензоксазин-2(1Н)-он
Дезоксигенований розчин 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-(2-морфолін-4-ілетил)-4-феніл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону (7,0 мг, 0,015 ммоль), 3,5-диметил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)ізоксазолу (4,6 мг, 0,021 ммоль), дициклогексил(2,4",6'- триїзопропілбіфеніл-2-іл/уфосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)уїхлор)паладію (1:1) (0,0017 г, 0,0022 ммоль) та калій фосфату (0,013 г, 0,061 ммоль) в 1,4-діоксані (0,2 мл) та воді(0,08 мл) кипя"тили зі зворотним холодильником протягом 2 г. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім додавали додаткові реагенти (3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-ї, 3, 2- діоксаборолан-2-іл)ізоксазол (4,6 мг), калій фосфат (12 мг) та каталізатор (2,7 мг)). Суміш 5О0 розчину дезоксигенували, а потім кипя'тили протягом 2,3 г. Додавали ЕІЮАс та воду. Органічний шар промивали соляним розчином, а потім концентрували для отримання блідо-помаранчевого скла/масла (22 мг). Неочищений продукт очищували за допомогою РХМС (колонка С18, елююючи з градієнтом Месм/нго, що містить 0,15 95 МНАОН при 5 мл/хв.) та давало вказану в назві сполуку у вигляді білої твердої речовини (7,6 мг, 95 95 виходу). ЯМР "Н (500 МГц, ДМСО- йв): а 7,35 (ЗН, м); 7,18 (2Н, м); 7,0 (1Н, м); 6,95 (1Н, м); 5,55 (1Н, м); 4,61 (1Н, м); 4,42 (1Н, м); 3,99 (2Н, м); 3,5 (4Н, м); 2,63 (2Н, м); 2,42 (АН, м); 2,23 (ЗН, с); 2,08 (ЗН, с). РХМС розр. для
СаіНгзВи МзОз (М.Н): м/з - 460,2; знайдено: 460,2.
Приклад 11 7-(3,5-Диметил-1 Н-піразол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-2(1Н)- он в) «- о МН
НМ.
М
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 1, але із застосуванням 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу, що додається |Аїайгісп, кат. Мо 636010) на Етапі 5. Продукт очищували за допомогою препаративної
ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода: мМесмМм, забуференим до рН 2 за допомогою
ТЕА, для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,018 г, 45 965). РХМС розр. для СгоНі»МаО» (М.Н): м/з - 347,1; знайдено: 347,2.
Приклад 12 7-(3-Метил-1Н-піразол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4-де|1,4бензоксазин-2(1Н)-он
І) т, о МН
Мі
НМ
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 1, але із застосуванням З-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразолу, що додається |Аїайгісп, кат. Мо 706078) на Етапі 5. Продукт очищували за допомогою препаративної
ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода: мМесмМм, забуференим до рН 2 за допомогою
ТЕА, для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,018 г, 45 96). РХМС розр. для С19Н17МаО» (М.Н): м/з - 333,1; знайдено: 333,2.
Приклад 13 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин-
Коо) 2(1Н)-он хх
М. 2 (6) м-4 ів) МН м (в)
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 1, але із застосуванням 2-бром-1-(піридин-2-іл)уетанону НВг (Маубгідде ССО40050АЇ на Етапі 1. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:мМесм, забуференим до рнН 2 за допомогою ТЕА, для отримання солі ТЕА вказаної в назві сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,015 г, 30 95). РХМС розр. для С19Ні7МаОз (МАН): м/з - 349,1; знайдено: 349,1. ЯМР "Н (300 МГц, ДМСО-ав) 6 11,01 (с, 1Н), 8,52 (д, У - 4,8
Гц, ТН), 7,79 (тд, 1Н), 7,32 (дд, У 2 7,5, 4,9 Гц, 1Н), 7,12 (д, У - 7,8 Гц, 1), 6,83 (д, 9 -8,0 Гу, 1Н), 6,76 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 4,76 (дд, 1Н), 4,44 (дд, у) 2 11,4, 3,1 Гц, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН).
Приклад 14 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин- 2(1Н)-он (Енантіомер 1)
Приклад 15 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин- 2(1Н)-он (Енантіомер 2) сх
М. 2 (6) - (в) МН
М. о
Енантіомери отримували з рацемічного 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону з Прикладу 13, за допомогою ВЕРХ на хіральній колонці із застосуванням колонки Рпепотепех их СепПозе-С4, 5 мікрон, 21,2 х 250 мм, елююючи з 60 95 етанолу в гексанах зі швидкістю потоку в 18 мл/хв, завантажуючи прибл.3б мг за інє'кцію з УФ (220 нм) детектуванням для отримання піку 1 при: 7,51 хв. та піку 2 при: 12,92
ХВ.
Енантіомер 2. Пік 1: Приклад 15. РХМС розр. для С19Н17МаОз (МаеН)": м/з - 349,1; знайдено: 349,1. ЯМР "Н (300 МГц, ДМСО-дв) б 11,01 (с, 1Н), 8,52 (д, У - 4,8 Гц, 1Н), 7,79 (тд, 1Н), 7,32 (дд,
У -7,5,4,9 Гц, 1Н), 7,12 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 6,83 (д, У -8,0 Гц, 1Н), 6,76 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 4,76 (дд, 1Н), 4,44 (дд, У - 11,4, 3,1 Гу, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН). Вказаний енантіомер, як вважають, має 5 конфігурацію, на основі даних рентгеноструктурної кристалографії.
Енантіомер 1. Пік 2: Приклад 14. РХМС розр. для С19Н17МаОз (МаН)": м/з - 349,1; знайдено: 349,1. ЯМР "Н (300 МГц, ДМСО-ав) б 11,01 (с, 1Н), 8,52 (д, У - 4,68 Гц, 1Н), 7,79 (тд, 1Н), 7,32 (дд,
У - 7,5, 4,9 Гц, 1Н), 7,12 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 6,83 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,76 (д, у - 8,0 Гц, 1Н), 5,52 (с,
Коо) 1Н), 4,76 (дд, 1Н), 4,44 (дд, У 5 11,4, 3,1 Гу, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН).
Приклад 16 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-(1-оксидопіридин-2-іл)-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он
Ше
О.М. а (в) 9 (6) - (6) МН
Мі (в)
Метилтріоксореній(МІ!) (2 мг, 0,008 ммоль) додавали до розчину 7-(3,5-диметилізоксазол-4- іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону (20 мг, 0,06 ммоль) з
Прикладу 15 у тетрагідрофурані (2 мл) при кімнатній температурі, а потім додавали 3,0 М пероксид водню у воді (0,04 мл). Реакційну суміш нагрівали до 807С протягом 20 хв., дозволяли охолонути та розбавляли водою та ЕТОАс. Обє'днані органічні шари промивали соляним розчином, висушували над Му9зО»:, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18,
елююючи з градієнтом вода:мМесмМ, забуференим до рН 10, для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,007 г, 30 95). РХМС розр. для С19Ні7МаО4 (Ман) м/з - 365,1; знайдено: 365,1. ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-46) б 11,12 (с, 1Н), 8,37 (д, У - 5,8
Гц, 1Н), 7,39 (тд, У - 7,2,6,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,25 (тд, у) - 7,7, 0,9 Гц, 1Н), 6,84 (д, У - 81 Гц, 1Н), 6,77 (д, У -8,0 Гц, 1Н), 6,63 (дд, У - 7,9, 2,0 Гц, 1Н), 5,84 (д, У - 2,2 Гц, 1Н), 4,78 (дд, У - 11,6, 1,3 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 11,6, 3,4 Гц, 1Н), 2,17 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН).
Приклад 17 4-Циклогексил-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин- 2(1Н)-он (в) ху
ІФ) МН
М о
Етап 1. 2-Бром-1-циклогексилетанон о а
Циклогексилметилкетон (0,30 мл, 2,4 ммоль) (АМа Аезаг кат. Мо І 05501| розчиняли у метанолі (3,0 мл, 74 ммоль), охолоджували на крижаній бані та додавали по краплинам бром (0,38 г, 2,4 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 г., потім додавали воду (3,0 мл), а реакційну суміш продовжували перемішувати протягом 4 г. Реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕІАс:гексан (3:1). Обє'днаний органічний шар промивали водним насиченим калій карбонатом, соляним розчином, висушували над магній сульфатом та концентрували для отримання 2-бром-1-циклогексилетанону у вигляді прозорого масла (0,49 г, 100 95). ЯМР "Н (300
МгГу, СОС») б 3,96 (с, 2Н), 2,86 - 2,55 (м, 1Н), 2,24 - 1,08 (м, ТОН).
Етап 2.
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 1, але із застосуванням 2-бром-1-циклогексилетанону з Етапу 1 вище. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:мМесмМм, забуференим до рН 2 за допомогою ТЕА, для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,010 г, 30 95). РХМС розр. для СгоНгаМзОз (МАН): м/з - 354,1; знайдено: 354,2. ЯМР
ІН (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,86 (с, 1Н), 6,78 (д, у - 8,0 Гц, 1Н), 6,68 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 4,65 (д, У - 11,1 Гу, 1Н), 4,04 (д, У -6,4 Гц, 1Н), 3,97 (дд, У - 11,8, 2,9 Гц, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,82 - 1,51 (м, 6Н), 1,13 (д, У - 18,1 Гц, 5Н).
Приклад 18А 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-(«тетрагідрофуран-2-іл)-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он (Діастереоізомер 1)
Приклад 188 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-(«тетрагідрофуран-2-іл)-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он (Діастереоізомер 2) 6) в) м- о
М
З
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 1, але із застосуванням 2-бром-1-(фуран-2-іл)летанону на Етапі 1 та відновлювали фуран до тетрагідрофурану на Етапі 2. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці
С-18, елююючи з градієнтом вода: мМесмМм, забуференим до рнНа2, для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді двох окремих діастереомерів
Діастереоіїзомер 1. Пік 1. Приклад 18А. Твердий осад. РХМС розр. для СівНгоМзО4 (М.Н):
м/з 342,1; знайдено: 342,1.
Діастереоіїзомер 2. Пік 2. Приклад 188. Твердий осад. РХМС розр. для СівНгоМзО4 (М.Н): м/з 342,1; знайдено: 342,1.
Приклад 19 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-(5-фторпіридин-2-іл)-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он
Е г
М. (6) м- (6) МН
Мі (в)
Етап 1. 2-(1-Єтоксивініл)-5-фторпіридин
Фара,
Е 2М
Суміш 2-бром-5-фторпіридину (200 мг, 1 ммоль), трибутил(1-етоксивініл)утину (500 мг, 1 ммоль), купрум(ІІ) йодиду (20 мг, 0,1 ммоль) та біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) хлориду (50 мг, 0,07 ммоль) в МесмМ (5 мл) нагрівали до 807"С протягом 30 г. Реакційній суміші дозволяли охолонути до кімнатної температури та розбавляли за допомогою ЕОАс, промивали 5 95
МНАОН, соляним розчином, висушували над Ма5О», відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного масла. Продукт очищували за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан:Е(Ас (0-30 95) для отримання 2-(1- етоксивініл)-5-фторпіридину у вигляді прозорого масла (0,2 г, 90 95). РХМС розр. для СеНиІ ЕМО (Мен) ж: м/з - 168,1; знайдено: 168,2.
Етап 2. 2-Бром-1-(5-фторпіридин-2-іл)уетанон (в) с 2М
Е
М-Бромсукцинімід (200 мг, 1 ммоль) додавали до суміші 2-(1-етоксивініл)-5-фторпіридину (200 мг, 1 ммоль) в ТНЕ (б мл) та воді(2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв., розбавляли за допомогою ЕТОАс та промивали соляним розчином.
Обєднаний органічний шар висушували за допомогою МаозО»., відфільтровували та концентрували для отримання 2-бром-1-(5-фторпіридин-2-іл)етанону у вигляді прозорого масла, яке застосовують на наступному етапі.
Етап 3. 1-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-(5-фторпіридин-2-іл)-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 1, але із
Зо застосуванням 2-бром-1-(5-фторпіридин-2-іл/уетанону вище, на Етапі 1. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:месм, забуференим до рна2, для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді твердого осаду. РХМС розр. для С1іоНівЕМаОз (МаеН) ж: м/з - 367,1; знайдено: 367,1.
Приклад 20
Етил-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-о-карбоксилат з о Моя о -о М- (6) МН м |і (в)
Етап 1. Етил-2-бром-3-оксо-3-піридин-2-ілпропаноат гідробромід оо
М ом: д Вг
Бром (0,83 г, 5,2 ммоль) у хлороформі (2 мл) повільно додавали до розчину етил-3-оксо-3- піридин-2-ілпропаносату (1,0 г, 5,2 ммоль) та хлороформу (25,0 мл) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували протягом 1 г. та концентрували при зниженому тиску для отримання солі 1-етил-2-бром-3-оксо-3З-піридин-2-іллропаноат гідроброміду у вигляді бурштинового масла (1,8 г, 100 95). РХМС розр. для СіоН1ВІМОз (МАН): м/з - 272,0, 274,0; знайдено: 272,0, 274,0.
Етап 2. Етил-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- тетрагідроімідазо(1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-5-карбоксилат
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 1, але із застосуванням 2-бром-3-оксо-3-піридин-2-ілпропаноату вище, на Етапі 1. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:месм, забуференим до рН 10, для отримання суміші двох діастереоізомерів вказаної в назві сполуки у вигляді твердого осаду. РХМС розр. для Сг2Нгї МаО5 (МН) к: м/з - 421,1; знайдено: 421,1.
Приклад 21 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-(1,3-тіазол-2-іл)-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин- 2(1Н)-он
ДИ в) се
Ге) МН
М
Етап 1. 2-Бром-1-(1,3-тіазол-2-іл)етанон
Аа 5.2 М
Со
Вг
Бром (70 мкл, 1 ммоль) додавали до суміші 1-(1,3-тіазол-2-іл)уетанону (200 мг, 2 ммоль) в
АСОН (5 мл). Реакційну суміш перемішували при 1007С протягом 30 хв. та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-бром-1-(1,3-тіазол-2-іл)етанону у вигляді масла (100 ор), застосовуваного в якості сировини.
Етап 2. 1-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-(1,3-тіазол-2-іл)-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способу, аналогічно Прикладу 1, але із застосуванням 2-бром-1-(1,3-тіазол-2-іл)етанону вище, на Етапі 1. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:месм, забуференим до рн 2, для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді твердого осаду. РХМС розр. для С17Ні5МаОз5 (Мен): м/з - 355,1; знайдено: 355,1. ЯМР "Н (500 МГц, ДМСО-46) б 11,05 (с, 1Н), 7,78 (д, У - 3,2 Гц, 1Н), 7,69 (д, у) - 3,2 Гц, 1Н),6,85(д, У -8,0 Гц, 1Н), 6,77 (д, у - 8,0 Гу, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,83 (д, У - 10,4 Гц, 1Н), 4,44 (дд, У - 11,6, 2,9 Гц, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН).
Приклад 22 2-(2-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4|бензоксазин-4-ілфенокси)-М-етилацетамід
М
З
Ср ч- о МН що о
Етап 1. Метил-(2-ацетилфенокси)ацетат о о ох 1-(2-Гідроксифеніл)етанон (1,0 г, 7,3 ммоль) та метилбромацетат (0,70 мл, 7,3 ммоль) обє'днували в ацетоні (20,0 мл) з калій карбонатом (2,0 г, 15 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 18 г., розбавляли за допомогою
ЕКОАс та відфільтровували для видалення твердих часток. Органічний шар концентрували для отримання вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді прозорого масла (1,5 г, 100 959). РХМС розр. для С11НізОяг (МАН) Кк: м/з - 209,1; знайдено: 209,1.
Етап 2. МетилІ2-(бромацетил)фенокси|ацетат
Вг о т) о. ух
Бром (1,2 г, 7,2 ммоль) у хлороформі (5 мл) додавали по краплинам до розчину метил(2- ацетилфенокси)ацетату (1,5 г, 7,2 ммоль) у хлороформі (45 мл) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували протягом 1 г. при кімнатній температурі, розбавляли за допомогою ЕЮАсС та промивали натрій бікарбонатом, водою, соляним розчином, висушували над магній сульфатом та концентрували для отримання вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді масла, яке твердне (2,1 г, 100 95). РХМС розр. для С11Ні2ВгО4 (МН) Кк: м/з - 287,0, 289,0; знайдено: 287,0, 289,0.
Етап З. (2-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іліфенокси)оцтова кислота но и : м- 6); МН що 6)
Проміжну сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 1, але із застосуванням метилі2-(бромацетил)фенокси|ацетату вище, на Етапі 1 та був виявлений естер для омилення на Етапі 5 для отримання вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді твердого осаду. РХМС розр. для Сг2НгоМзОв (МАН) к: м/з - 422,1; знайдено: 422,1.
Етап 4. 2-(2-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої1,4,5- де|/1,4бензоксазин-4-ілренокси)-М-етилацетамід
Суміш 12-І(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-ілфенокси)оцтової кислоти (0,03 г, 0,07 ммоль) в ОМЕ (2,0 мл) з СОІРЕА (0,025 мл, 0,14 ммоль) та НАТИ (0,027 г, 0,071 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. та додавали етиламін (0,0064 г, 0,14 ммоль). Реакційну суміш перемішували
Зо протягом 1 г. та очищували продукт без обробки за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці
С-18, елююючи з градієнтом вода:мМесмМм, забуференим до рН 2 за допомогою ТЕА, для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді білястої аморфної твердої речовини. РХМС розр. для СгаНг5МаО5 (Мен) жк: м/з - 449,1; знайдено: 449,2.
Приклад 23
Етил-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-о-карбоксилат о о
Ято - й о МН
Мі в)
Етап 1. Етил-2-бром-3-оксо-3-фенілпропаноат о о о
Вг
Етил-бензоилацетат (0,27 мл, 1,6 ммоль) (ЦРійка кат. Мо 12990| розчиняли у диметилсульфоксиді (5,0 мл) при кімнатній температурі та додавали по частинах М- бромсукцинімід (0,30 г, 1,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З г., додавали
ЕТАСс та промивали водою, водним насиченим натрій бікарбонатом, соляним розчином, висушували над магній сульфатом та концентрували для отримання етил-2-бром-3-оксо-3- фенілпропаноату (0,40 г, 95 95) у вигляді масла 95). РХМС розр. для С11Ні2ВгОз (МН): м/з - 271,0, 273,0; знайдено: 271,0, 273,0.
Етап 2. Етил-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-о-карбоксилат
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способу, аналогічно Прикладу 1, але із застосуванням етил-2-бром-3-оксо-3-феніллропаноату Етапу 1 вище. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:месм, забуференим до рН 2 за допомогою ТЕА, для отримання суміші діастереоізомерів вказаної в назві сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,012 г, 25 95). РХМС розр. для
СгзНггМзО5 (МАН) м/з - 320,1; знайдено: 320,2. ЯМР "Н (300 МГц, ДМСО-дв) 6 11,01 (д, У - 5,1
Гц, 1Н), 7,38 - 7,19 (м, ЗН), 7,14 - 6,94 (м, 2Н), 6,94 - 6,65 (м, 2Н), 5,70 (с, 0,4Н), 5,54 (т, - 2,4
Гц, 1Н), 5,36 (д, У - 3,3 Гц, 0,6Н), 3,99 (дк, У - 14,2, 7,1 Гц, 2Н), 2,29 (с, 1,8Н), 2,19 (с, 1,2Н), 2,14 (с, 1,6Н), 2,02 (с, 1,2Н), 0,99 (дт, у) - 9,8, 7,1 Гц, ЗН).
Приклад 24А 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М-етил-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-5-карбоксамід (Діастереоізомер 1).
Приклад 248 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М-етил-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-5-карбоксамід (Діастереоізомер 2). о (6) тм : ,
Но МН
М і (в)
Етап 1. 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-5о-карбонова кислота (6) (6) но" Є , (6) МН мі зо ів)
Етил-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-о-карбоксилат(0,150 г, 0,358 ммоль) з Прикладу 23 розчиняли у МеОН (3,0 мл) та додавали літій гідроксид, моногідрат (0,030 г, 0,72 ммоль), розчинений у воді (1,0 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г., розбавляли за допомогою ЕМОАс та промивали насиченим водним амоній хлоридом, соляним розчином, висушували над магній сульфатом та концентрували для отримання суміші діастереоізомерів вказаної в назві сполуки у вигляді твердого осаду (0,145 г, 100 95). РХМС розр. для С2г1іНівМзО5 (МеН) жк: м/з - 392,1; знайдено: 392,1.
Етап 2. 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М-етил-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- деІ1,4|бензоксазин-5-карбоксамід 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4-
де|/1,4|бензоксазин-о-карбонову кислоту (0,04 г, 0,1 ммоль) розчиняли у ОМЕ (2,0 мл) з ОІРЕА (0,036 мл, 0,20 ммоль) при кімнатній температурі. Додавали НАТИ (0,054 г, 0,14 ммоль), а потім додавали 2,0 М етиламін у ТНЕ (0,20 мл, 0,41 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом години та розбавляли за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали за допомогою 1 М НС, соляного раствора, висушували над магній сульфатом та концентрували для отримання твердої речовини. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:мМмесм, забуференим до рН, для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді двох окремих діастереомерів.
Діастереоїзомер 1. Пік 1. Приклад 24А. Твердий осад (0,010 г, 25 95). РХМС розр. для
СгзНгзМаОх (Ма Н): м/з - 419,1; знайдено: 419 1.
Діастереоіїзомер 2. Пік 2. Приклад 24В. Твердий осад (0,008 г, 20 95). РХМС розр. для
СгзНгзМаОх (Ма Н): м/з - 419,1; знайдено: 419 1.
Приклад 25 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М-ізопропіл-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- деІП1,4|бензоксазин-2-амін н- у (6) М (о м
Етап 1. 2-Хлор-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- деї|/1,4|бензоксазин
СІ т (6) М о м
До 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4 5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2(1Н)- ону (40,0 мг, 0,115 ммоль) у пробірці додавали фосфорилхлорид (1,5 мл, 16 ммоль), а суміш нагрівали при 95"С протягом ночі. Суміш випаровували та екстрагували за допомогою ЕЮАСс.
Екстракти промивали насиченим натрій бікарбонатом, соляним розчином та висушували над натрій сульфатом. Фільтрація та випаровування давали бажану сполуку (42 мг, 100 95). РХМС розр. для СгоНі7СІМаО» (М--НУ: м/з - 366,1; знайдено: 366,1.
Етап 2. 1-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М-ізопропіл-4-феніл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-амін
До 2-хлор-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де1|(1,4|бензоксазину (9,1 мг, 0,025 ммоль) у М-метилпіролідиноні (0,40 мл) додавали
Зо триетиламін (10 мкл, 0,075 ммоль) та 2-пропанамін (21,2 мкл, 0,25 ммоль), а суміш нагрівали при 120"С протягом ночі. Суміш розбавляли МеОнН та очищували за допомогою препаративної
РХМС (рН 10) для отримання бажаної сполуки (2,8 мг, 29 95). ЯМР "Н (500 МГц, ДМСО-ав): б 7,29 (ЗН, м); 6,92 (ЗН, м); 6,78 (1Н, м); 6,55 (1Н, м); 5,80 (1Н, с); 4,68 (1Н, м); 4,45 (1Н, м); 4,00 (ІН, м); 2,20 (ЗН, с); 2,02 (ЗН, с); 1,20 (ЗН, м); 1,09 (ЗН, м). РХМС розр. для СгзНа5МаО» (МАН): м/з - 389,2; знайдено: 389,2.
Приклад 26 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-4-феніл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин- 2-амін нМ-- у (6) М о
М-
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способу, аналогічно Прикладу 25, але із застосуванням метиламіну на Етапі 2. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом водаг:МесмМ, забуференим до рН 10 за допомогою амоній гідроксиду, для отримання вказаної в назві сполуки (2,1 мг, 13 95). ЯМР "Н (500 МГц,
ДМСО-ав): а 7,29 (ЗН, м); 6,93 (ЗН, м); 6,83 (1Н, м); 6,79 (1Н, м); 5,70 (1Н, с); 4,61 (1Н, м); 4,43 (ІН, м); 2,87 (ЗН, м); 2,11 (ЗН, с); 2,03 (ЗН, с); 1,49 (1Н, м). РХМС розр. для СгіНгі МаО» (МАН): м/з х 361,2; знайдено: 361,2.
Приклад 27 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М-етил-4-феніл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- амін нм--/. є (в) М 9; з ме
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 25, але із застосуванням етиламіну на Етапі 2. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:мМесмМм, забуференим до рН 10 за допомогою амоній гідроксиду, для отримання вказаної в назві сполуки (6,0 мг, 42 95). ЯМР "Н (500 МГц, ДМСО- аб): а 7,29 (ЗН, м); 6,93 (ЗН, м); 6,87 (1Н, м); 6,78 (1Н, м); 5,78 (1Н, с); 4,63 (1Н, м); 4,43 (1Н, м); 3,32 (2Н, м); 2,20 (ЗН, с); 2,02 (ЗН, с); 1,12 (ЗН, м). РХМС розр. для Сгг2НгзМаО» (МаН): м/з - 375,2; знайдено: 375,2.
Приклад 28 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М,М -диметил-4-феніл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-амін
Х
М- р (6) Ме о
М
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 25, але із застосуванням диметиламіну на Етапі 2. Продукт очищували за допомогою препаративної
ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:Месм, забуференим до рН 10 за допомогою амоній гідроксиду, для отримання вказаної в назві сполуки (6,7 мг, 72 965). ЯМР "Н (500 МГц,
ДМСО-ав): б 7,29 (ЗН, м); 7,00 (1Н, м); 6,85 (ЗН, м); 6,11 (1Н, с); 4,52 (2Н, м); 2,99 (6Н, с); 2,20 (ЗН, с); 2,02 (ЗН, с). РХМС розр. для СггНгзМаО» (МаН)": м/з - 375,2; знайдено: 375,2
Приклад 29 2-117-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4 5-дигідроімідазо|1,4,5-де|/1,4|бензоксазин-2- іл|Ідвміно)етанол он не є (6); М о м-
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способу, аналогічно Прикладу 25, але із застосуванням етаноламіну ІАїІдгісй Мо411000| на Етапі 2. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:мМесм, забуференим до рн за допомогою амоній гідроксиду, для отримання вказаної в назві сполуки (5,5 мг, 40 Об).
РХМС розр. для Сг2НгзМаОз (МАН): м/з - 391,2; знайдено: 391,2.
Приклад 30 2-117-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- іл|Іаміно)пропан-1-ол (Діастереоізомер 1) 10 Приклад 31 2-117-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- іл|Іаміно)пропан-1-ол (Діастереоізомер 2) он н- - (в) М о м-
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способу, аналогічно Прикладу 25, але із застосуванням Оі -аланінолу ІАїагіспй Ме1921711 на Етапі 2. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:мМесм, забуференим до рн 10 за допомогою амоній гідроксиду, для отримання двох рацемічних діастереоізомерів вказаної в назві сполуки.
Діастереоізомер 1. Пік І. Приклад 30 (3,9 мг, 27 95). ЯМР "Н (500 МГц, ДМСО-ав): а 7,30 (4Н, м); 6,92 (ЗН, м); 6,79 (1Н, м); 6,53 (1Н, м); 5,82 (1Н, с); 4,76 (1Н, м); 4,68 (1Н, м); 4,43 (1Н, м); 3,92 (ІН, м); 3,45 (1Н, м); 3,20 (ІН, м); 2,20 (ЗН, с); 2,03 (ЗН, с); 1,19 (ЗН, м). РХМС розр. для
СгзНа5МаОз (МАН): м/з - 405,2; знайдено: 405,2.
Діастереоїзомер 2. Пік 2. Приклад 31. РХМС розр. для СгзНа5МаОз (МАННУ: м/з - 405,2; знайдено: 405,2.
Приклад 32 1-17-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2- іл|Ідзміно)упропан-2-ол
Шд:;
НМ
- (в) М о м-
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способу, аналогічно Прикладу 25, але із
Зо застосуванням 1-аміно-2-пропанолу Ц(АїЇйгіспй Ме110248| на Етапі 2. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:месм, забуференим до рН 10 за допомогою амоній гідроксиду, для отримання вказаної в назві сполуки бо
(5,3 мг, 37 95) у вигляді діастереоїзомерів. РХМС розр. для СгзНа25МаОз (МАН: м/з - 405,2; знайдено: 405,2.
Приклад 33 2-117-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- іл|Іаміно)-2-метилпропан-1-ол он н-- - (в) М 9
М-
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способу, аналогічно Прикладу 25, але із застосуванням 2-аміно-2-метил-1-пропанолу (АїЇагісп МеАб51821| на Етапі 2. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:месм, забуференим до рН 10 за допомогою амоній гідроксиду, для отримання вказаної в назві сполуки (1,5 мг, 10 95). РХМС розр. для СгаН27МаОз (М--НУ": м/з - 419,2; знайдено: 419,2.
Приклад 34 2-І(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин-2- іл| метил)аміно|етанол х он : я - (в) М о
М
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способу, аналогічно Прикладу 25, але із застосуванням 2-(метиламіно)етанолу |Аїдгіспй Мо471445| на Етапі 2. Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:месм, забуференим до рН 10 за допомогою амоній гідроксиду, для отримання вказаної в назві сполуки (2,6 мг, 18 95). РХМС розр. для СгзНа5МаОз (М--Н)У": м/з - 405,2; знайдено: 405,2.
Приклад 35 7-(1-Метил-1Н-піразол-5-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4-де|1,4бензоксазин-2(1Н)-он (в) - (в) МН й
Х
ММ, 7-Бром-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,4,5-де|(1,4|бензоксазин-2(1Н)-он (100 мг, 0,Зммоль) розчиняли у 1,4-діоксані (2,4 мл). Додавали розчин 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразолу (94 мг, 0,45 ммоль) та калій фосфату (100 мг, 0,6 ммоль) у воді (0,60 мл). Реакційну суміш дезоксигенували нітрогеном. Додавали дициклогексил(2",4",6'- триїзопропілбіфеніл-2-іл/уфосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)у(хлор)паладій (1:1) (7 мг, 0,009 ммоль) та дезоксигенували нітрогеном. Реакційну суміш перемішували при 100"С протягом 4 г. Додавали
Зо воду та ЕТОАс, а шари розділяли. Органічний шар концентрували при зниженому тиску.
Очищення на діоксиді кремнію із застосуванням Е(Ас/гексани давало вказану в назві сполуку (61 мг). РХМС розр. для СіоНі7МаОг2 (МеН)": м/з - 333,1; знайдено: 333,2. ЯМР "Н (300 МГЦ,
ДМСО-ав): а 7,40 (с, 1Н); 7,31 (м, ЗН); 7,13 (м, 2Н); 6,92 (м, 1Н); 6,79 (м, 1Н); 6,22 (с, 1Н); 5,49 (с, 1Н); 4,59 (м, 1Н); 4,41 (м, 1Н); 3,60 (с, ЗН).
Приклад 36 9-Бром-7-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин- 2(1Н)-он (в) - (в) МН
С Вг
ММ,
До розчину 7-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо(1,5,4-де|/1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону (32 мг, 0,096 ммоль) в ТНЕ (0,7 мл) додавали М-бромсукцинімід (19 мг, 0,10 ммоль).
Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г., а потім концентрували при зниженому тиску. Очищення на силікагелі із застосуванням Е(ОАс/гексан давало вказану в назві сполуку, 24 мг. РХМС розр. для СізНієВиМаОг2 (М--НУ м/з - 411,0, 413,0; знайдено: 411,1, 413,1.
ЯМР "Н (300 МГц, ДМСО-ав): а 7,40 (с, 1Н); 7,31 (м, ЗН); 7,13 (м, 2Н); 7,08 (с, 1Н); 6,30 (с, 1Н); 5,50 (с, 1Н); 4,59 (м, 1Н); 4,41 (м, 1Н); 3,60 (с, ЗН).
Приклад 37 9-Метил-7-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин- 2(1Н)-он (в) - (в) МН
Ше»
Х
ММ
Реакційну суміш 9-бром-7-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону (17 мг, 0,04 ммоль), розчину 2,0 М метилцинк хлориду в ТНЕ (0,10 мл) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (2 мг, 0,002 ммоль) в ТНЕ (0,5 мл) під нітрогеном нагрівали в мікрохвильовій печі при 130"7С протягом 5 хв. Вказану в назві сполуку очищували за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН10. РХМС розр. для СгоНіоМаО» (МАН) м/з - 347,1; знайдено: 347,2.
Приклад 38 7-(4-Хлор-1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-феніл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин- 2(1Н)-он (6) - (6) МН
СІ
Х
ММ
Етап 1. 4-Хлор-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол
/ то й де
СІ
Суміш 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-іН-піразолу (1,3 г, 6,3 ммоль), М-хлорсукциніміду (0,93 г, 7,0 ммоль) та ТНЕ (6,6 мл) перемішували при 70"С протягом
З г. Суміш екстрагували за допомогою ЕІЮАс, висушували та концентрували при зниженому тиску. Вказану в підзаголовку сполуку очищували за допомогою хроматографії на силікагелі із застосуванням 40 95 ЕОАс в гексанах, що давало бажану сполуку, 1,456 г, 95 9.
Етап 2. 1-(4-Хлор-1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-феніл-4,5-дигідроімідазо|1,4,5- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способу, аналогічно Прикладу 35, але із застосуванням 4-хлор-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу.
Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:мМесМм, забуференим до рнН2, для отримання вказаної в назві сполуки. РХМС розр. для
СіоНівєСІМаО» (МН): м/з - 367,1; знайдено: 367,1.
Приклад 39 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин
ЛШ
(в) М б ХЕ м
Реакційну суміш 2-хлор-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де1|(1,4|бензоксазину (15 мг, 0,041 ммоль), 0,5 М бром(пропіл)уцинку в ТНЕ (0,5 мл) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (2 мг, 0,002 ммоль) в ТНЕ (0,4 мл) під нітрогеном нагрівали в мікрохвильовій печі при 150"С протягом 5 хв. Очищення продукту за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10 давало вказану в назві сполуку. РХМС розр. для СгоНі7МзО» (М.-Н)": м/з - 332,1; знайдено: 332,2.
Приклад 40 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-2-піперазин-1-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- деІП1,4|бензоксазин
СУ и ї- (в) М 9) й
М
4-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- іл|піперазин-1-карбоксилат (Приклад 60) перемішували в 4 М НСІ протягом 15 хв. при кімнатній температурі та випаровували. Очищення за допомогою препаративної РХМС при рН 10 давало
Зо бажану сполуку, яку виділяли у вигляді солі дигідрохлориду. РХМС розр. для СгаНавМ5О» (МаН)": м/з х 416,2; знайдено: 416,2.
Приклад 41 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2,4-дифеніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,4,5-де|/1,4бензоксазин
М
(в) де 9) й
Ме
Суміш 2-хлор-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазої|1,4,5- де1|/1,4|бензоксазину (14 мг, 0,039 ммоль), фенілборної кислоти (5,6 мг, 0,046 ммоль), (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(ІІ), у комплексі з ОСМ (1:1) (2 мг, 0,002 ммоль) та калій карбонату (16 мг, 0,12 ммоль) в 1,4-діоксані (0,2 мл) та воді (0,1 мл). Отриману суміш нагрівали при 80"С протягом З г. Реакційну суміш розбавляли МеОН та очищували за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10 для отримання бажаної сполуки.
РХМС розр. для СгвНггМзО» (МАН): м/з - 408,2; знайдено: 408,2.
Приклад 42 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-9-карбонітрил (6) - (6) МН д Зм
Ме 9-Бром-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроїмідазо|1,4,5-де|/1,4|бензоксазин- 2(1Н)-он (6,9 мг, 0,016 ммоль), цинк цианід (19 МГ, 0,16 ммоль) пта тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (2,8 мг, 0,0024 ммоль) розчиняли в ОМЕ (1,6 мл) та дезоксигенували розчин. Перемішувану реакційну суміш нагрівали при 1507С у мікрохвильовій печі протягом 5 хв. Суміш розбавляли МеонН та очищували за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10 для отримання вказаної в назві сполуки. РХМС розр. для 20. ба1НІ7МаОз (МаН): м/з - 373,1; знайдено: 373,2.
Приклад 43 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4,9-дифеніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин- 2(1Н)-он (6) - (6) Фі МН оо
М
Суміш 9-бром-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону (9,0 мг, 0,021 ммоль), фенілборної кислоти (3,1 мг, 0,025 ммоль),
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(І!), у комплексі з ОСМ (1:1) (0,9 мг, 0,001 ммоль), та калій карбонату (8,8 мг, 0,063 ммоль) в 1,4-діоксані (0,1 мл) та воді(0,07 мл) нагрівали при 80"С протягом З г. Реакційну суміш розбавляли МеОН та очищували за
Зо допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10 для отримання вказаної в назві сполуки. РХМС розр. для СгвНгг2МзОз (М.Н): м/з - 424,2; знайдено: 424,0.
Приклад 44 7-(1,4-Диметил-1 Н-піразол-5-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин- 2(1Н)-он ох
М ах (6) -
Х
ММ
Етап 1. 1,4-Диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол вх в. г (Ф) х
М
1,4-Диметил-1Н-піразол (50 мг, 0,5 ммоль) перемішували в ТНЕ (2 мл) та охолоджували до 0"С. Розчин 1,6 М н-бутиллітію в гексанах (390 мл) додавали по краплинам за допомогою шприця та суміш залишали нагріватися до кімнатної температури протягом 2 г. Суміш охолоджували до -78"С та додавали 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан(110 мл, 0,52 ммоль) по краплинам за допомогою шприця. Суміш перемішували при -787С протягом хв. та при 0"С протягом З г. Суміш розбавляли за допомогою ЕІАс та промивали соляним розчином, висушували над натрій сульфатом, відфільтровували та концентрували при зниженому тиску. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі із застосуванням ЕЮАс 15 в гексанах давало вказану в підзаголовку сполуку. РХМС розр. для Сі1НгоВМ2гО» (МеАН)": м/з - 223,2; знайдено: 223,0.
Етап 2. 1-(1,4-Диметил-1 Н-піразол-5-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он 7-Бром-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-2(1Н)-он (28 мг, 0,084 ммоль) розчиняли у 1,4-діоксані (0,67 мл). Додавали 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (28 мг, 0,13 ммоль) та калій фосфат (40 мг, 0,2 ммоль) у воді (0,17 мл). Реакційну суміш дезоксигенували нітрогеном. Додавали дициклогексил(2",4",6'- триїзопропілбіфеніл-2-іл/уфосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)у(хлор)паладій (1:1) (2 мг, 0,002 ммоль),а суміш знову дезоксигенували нітрогеном. Реакційну суміш потім перемішували при 90"С під нітрогеном протягом 2 г. Продукт очищували із застосуванням препаративної РХМС (рН 10) для отримання вказаної в назві сполуки. РХМС розр. для С1і9Н1і7М5О» (МН): м/з - 348,1; знайдено: 348,0.
Приклад 45 9-Бром-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-
Коо) 2(1Н)-он (в) - (6) МН о Ме Вг
М
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 36, але із застосуванням 1-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-ону. РХМС розр. для СгоНі7ВІМзОз (МаН): м/з - 426,0; знайдено: 426,0.
Приклад 46
7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-9-метил-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин- 2(1Н)-он (в) х. в) МН б -Щ5
М
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 37, але із застосуванням 9-бром-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-ону. РХМС розр. для СгіНгоМзОз (М.Н): м/з - 362,1; знайдено: 362,2.
Приклади 47А-52
Експериментальні процедури, використовувані для отримання сполук Прикладів 47А-52, коротко викладені в Таблиці 1 нижче. Приклади 47А та 47В та Приклади 48А та 488 являють собою пари діастереоізомерів, які хроматографічно розділяли за допомогою способів, аналогічних способам розділення, описаним вище.
Таблиця 1 (о. у-пМн ща в' ді о " Ех
М-о 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М,М - диметил-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5- О
АТ7А тетрагідроімідазо(1,5,4- «Ж ра Н РИ 23 де|/1,4|бензоксазин-5о-карбоксамід 5 її (Діастереоізомер 1) 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М,М - диметил-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5- о 478 тетрагідроімідазо(1,5,4- «Ж ра Н РИ 23 де|/1,4|бензоксазин-5о-карбоксамід і: її (Діастереоізомер 2) 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М-(2- гідроксіетил)-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5- 48А тетрагідроїмідазо(|1,5,4- ще ил ОН Н РІ 23 де|/1,4|бензоксазин-5о-карбоксамід й М (Діастереоізомер 1) 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М-(2- гідроксіетил)-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5- ів) 488 тетрагідроїмідазо(|1,5,4- «Ж тн КОН Н РИ 23 де|/1,4Ібензоксазин-5-карбоксамід 5 М (Діастереоізомер 2) 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-(4- Е 49 фторфеніл)-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4- Н Н ве 1 де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-он в
Прикла 2-(2-І7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2- Х щі
БО оксо-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4- Н ц шт 23 де|/1,4бензоксазин-4-іл|фенокси)-М-(2- ве гідроксіетил)ацетамід з за
М
2-12-17-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2- ві оксо-1,2,4,5-тетрагідроїмідазо|1,5,4- Н Н (в) 23 де1/1,4бензоксазин-4-ілфенокси)-М, М - Ф) диметилацетамід ве е г 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл- ДМ 52 9-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- Н «ХК РИ 43 де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-он 2 "Синтезували у відповідності до експериментальної методики, аналогічної застосовуваній для синтезу вказаної в Прикладі сполуки.
Приклади 53-60
Експериментальні процедури, використовувані для отримання сполук Прикладів 53-61, коротко викладені в Таблиці 2 нижче.
Таблиця 2 до
У
(в) " й
М-о
БЗ 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-морфолін-4-іл-4- г о РИ 25 феніл-4,5-дигідроїмідазої/1,5,4-де|/1 ,4|бензоксазин Б 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-2- 54 піролідин-1-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- е Чо; РИ 25 де|/1,4Ібензоксазин що 1-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5- ОН дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-2- щу РИ 25 іл|піролідин-3-ол М 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-2- 56 піперидин-1-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- о що РИ 25 деї|/1,4|бензоксазин 75 1-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5- он 57 дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-2- І РИ 25 іл|Іпіперидин-4-ол 2 1-І7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4 5- он 58 дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-2- РИ 25 іл|піперидин-3-ол ем
Те 1-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5- ОН 59 дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-2- а й РИ 25 іл|Іазетидин-3-ол 7
4-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5- ї дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-2- г Ге) РИ 25 іл|піперазин-1-карбоксилат БО ра
ІСинтезували у відповідності до експериментальної процедури описаної сполуки;
Приклад 6ТА 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-5,5-диметил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он (Діастереоізомер 1)
Приклад 618 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-5,5-диметил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он (Діастереоізомер 2) ох
Му 6) - ) МН
М
)
Етап 1. 2-Бром-2-метил-1-(піридин-2-іл)упропан-1-он (6) ж Вг
М
Бром (2,1 г, 13,4 ммоль), розчинений в оцтовій кислоті (1 мл), повільно додавали до суміші 2-метил-(1-піридин-2-іл)/пропан-1-ону (2,0 г, 13 ммоль) в оцтовій кислоті (20 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали до 105"С протягом З г., дозволяли охолонути до кімнатної температури та концентрували іп масцо для отримання темної полутвердої речовини.
Неочищений продукт розділяли між етилацетатом та насиченим водним натрій бікарбонатом.
Обє'"днаний органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом та концентрували для отримання 2-бром-2-метил-1-(піридин-2-іл)упропан-1-ону у вигляді темного масла (3,0 г, 9895). РХМС розраховано для СеНіиїВІМО (Ман): м/з - 227,9, 229,9; знайдено: 228,1, 2301.
Етап 2. 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-5,5-диметил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 13, але із застосуванням 2-бром-2-метил-1-(піридин-2-іл)упропан-1-ону на Етапі 1. Продукт очищували за допомогою преп. ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рН 10, для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді суміші діастереомерів. Ізомери розділяли за допомогою преп. хроматографії на хіральній колонці із застосуванням наступних умов: Колонка: рпепотепех Гих СейПміозе 0-2 5 мкм, 21,22 х 50 мм, Рухома фаза: 45 95
ЕОН/Гексани, градієнтний стан: ізократичний при 18 мл/хв, Завантаження:13,0 мг у 900 мкл, час утримання: 18 хв., час піку: 9,0, та 12,0 хв.
Діастереоіїзомер 1, Пік 1 у вигляді твердого осаду. РХМОС розраховано для С21НгіМаОз (Ман): м/з - 377,1; знайдено: 377,1. ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,87 (с, 1Н), 8,41 (дт, У - 4,0,0,9 Гц, 1Н), 7,74 (тд, У - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,27 (ддд, У - 7,6, 4,8, 1,1 Гц, 1Н), 7,11 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,84 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,71 (д, У - 8,0 Гу, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,36 (с,
ЗН), 1,11 (с, ЗН).
Діастереоізомер, Пік 2 у вигляді твердого осаду. РХМС розраховано для СгіНгіМаОз (М.Н): м/з - 377,1; знайдено: 377,1. ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-а46) б 10,87 (с, 1Н), 8,41 (дт,2) - 4,0, 0,9
Гц, 1Н), 7,74 (тд, У 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,27 (ддд, У - 7,6, 4,8, 1,1 Гу, 1Н), 7,11 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,84 (д, У -8,0 Гц, 1Н), 6,71 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,36 (с, ЗН), 1,11 (с, ЗН).
Приклад 62А
7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-5-(гідроксиметил)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он (Діастереоізомер 1)
Приклад 628 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-5-(гідроксиметил)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он (Діастереоізомер 2)
Приклад 620 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-5-(гідроксиметил)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он (Діастереоізомер 3)
Приклад 620 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-5-(гідроксиметил)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он (Діастереоізомер 4)
Ше
М. 2 (в) но м- од 7
М
(в)
Літій тетрагідроборат (1,6 мг, 0,071 ммоль) додавали до етил-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)- 2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-5-карбоксилату (20 мг, 0,05 ммоль), з Прикладу 20, у тетрагідрофурані (З мл). Реакційну суміш перемішували при 707 протягом З г., потім розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар концентрували, а неочищений продукт очищували за допомогою ЕСС на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан'етилацетат, для отримання продуктов у вигляді суміші діастереомерів. Ізомери розділяли за допомогою преп. хроматографії на хіральній колонці із застосуванням наступних умов: Колонка: рпепотепех Гих СейПміозе 0-2 5 мкм, 21,22 х 50 мм, Рухома фаза: 45 95
ЕЮН/Гексани, градієнтний стан: ізократичний при 18 мл/хв, Завантаження: 13,5 мг у 900 мкл, час утримання: 18 хв., час піку: 9,0, 12,1, 24,2 та 15,0 хв.
Діастереоіїзомер 1, Пік 1 у вигляді твердого осаду. РХМОС розраховано для СгоНіоМаО4 (МАН) м/з - 379,1; знайдено: 379,1.
Діастереоіїзомер 2, Пік 2 у вигляді твердого осаду. РХМС розраховано для СгоНіоМаО4 (Ман): м/з - 379,1; знайдено: 379,1. ЯМР "Н (400 МГц, ДМСО-аб) 5 10,93 (с, 1Н), 8,47 (д,9У - 41
Гц, 1Н), 7,79 - 7,65 (м, 1Н), 7,26 (дд, У - 7,0,5,2 Гц, 1Н), 7,01 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,76 (д, 5 -8,0
Гц, 1Н), 6,67 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 5,37 (д, У - 3,2 Гу, 1Н), 5,22 (т, у - 5,4 Гц, 1Н), 4,71 - 4,57 (м, 1Н), 3,45 (к, У - 5,5 Гц, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН).
Зо Діастереоїзомер 3, Пік З у вигляді твердого осаду. РХМОС розраховано для СгоНіоМаО4 (МАН): м/з - 379,1; знайдено: 379,1.
Діастереоіїзомер 4, Пік 4 у вигляді твердого осаду. РХМОС розраховано для СгоНіоМаО4 (МАН): м/з - 379,1; знайдено: 379,1.
Приклад 63А 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піперидин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин- 2(1Н)-он 2,2,2-трифторацетат (Діастереоізомер 1)
Приклад 6З3В 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піперидин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин- 2(1Н)-он 2,2,2-трифторацетат (Діастереоізомер 2)
НМ
(в) м-4 (о) Мн
Ге! й
Ми
Етап 1. 4-Піперидин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-он нм (в) - зу
Трициклічний інтермедіат, 4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)- он (0,25 г, 0,98 ммоль) з Прикладу 13, частково розчиняли у метанолі (50,0 мл) та 12,0 М хлористому гідрогені у воді (1,0 мл, 12 ммоль) в посудині Парра. Реакційну суміш дегазували нітрогеном, з наступним додаванням паладію (10905 на вуглеці), а реакційну суміш завантажували в 55 фунт/кв. дюйм гідрогену та струшували протягом 6 днів. Реакційну суміш відфільтровували для видалення каталізатора та концентрували іп масо для отримання 4- піперидин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону у вигляді темного масла (0,21 г, 82 95). РХМС розраховано для С14НівМзО» (МН): м/з - 260,1; знайдено: 260,1.
Етап 2. 7-Бром-4-піперидин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-он
НМ
(в) м- ру
Вг 4-Піперидин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-2(1Н)-он (0,20 г, 0,77 ммоль) з
Етапу 1 розчиняли в оцтовій кислоті (10,0 мл, 176 ммоль) при кімнатній температурі та повільно додавали М-бромсукцинімід (0,14 г, 0,77 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 г. та концентрували іп масо для отримання осаду. Осад розчиняли у етилацетаті, промивали водним калій карбонатом, промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом та концентрували для отримання 7-бром-4-піперидин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4Ібензоксазин-2(1Н)-ону у вигляді темного масла (0,22 г, 85 96). РХМС розраховано для
Сі4НІ7ВИМзО» (МАН): м/з - 338,0, 340,0; знайдено: 338,0, 340,0.
Етап 3. 1-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піперидин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он 2,2,2-трифторацетат 7-Бром-4-піперидин-2-іл-4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-он (0,025 г, 0,074 ммоль) з Етапу 2 обє'днували з (3,5-диметилізоксазол-4-іл)/борною кислотою (0,016 г, 0,11 ммоль) в 1,4-діоксані (3,0 мл) з калій карбонатом (0,02 г, 0,15 ммоль) у воді (0,38 мл) та дегазували нітрогеном. Додавали каталізатор П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(Ії) у комплексі з дихлорметаном (1:1) (0,006 г, 0,007 ммоль) та нагрівали реакційну суміш в запаяній трубці до 1009С. Після перемішування протягом 2 г. реакційній суміші дозволяли охолонути до кімнатної температури та розділяли між етилацетатом та водою. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній
Зо сульфатом та концентрували для отримання неочищеного продукту у вигляді темного масла.
Продукт очищували за допомогою преп. ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:зацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТЕА, для отримання 7-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-піперидин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1 4|бензоксазин-2(1Н)-ону у вигляді двох фракцій.
Діастереоізомер 1, Пік 1 у вигляді твердого осаду (0,008 г, 30 95). РХМС розраховано для
СтоНгзМаОз (МАН): м/з - 355,1; знайдено: 355,1. ЯМР "Н (400 МГц, ДМСО-ав) 6 11,13 (д, У - 12,8
Гц, 1Н), 8,78 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 6,86 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,78 (д, у - 8,0 Гц, 1Н), 4,79 (д, у - 12,3
Гц, 1Н), 4,42 (дд, У - 8,7, 2,1 Гц, 1Н), 4,02 (дд, у - 12,3, 2,8 Гц, 1Н), 3,37 (с, 2Н), 3,26 (д, У - 10,5
Гц, 2Н), 2,84 (с, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 2,01 (д, У - 13,3 Гц, 1Н), 1,75 (д, у - 13,2 Гц, 1Н), 1,64 - 1,52 (м, 1Н), 1,47 (с, 1Н).
Діастереоізомер 2, Пік 2 у вигляді твердого осаду (0,007 г, 27 90). РХМС розраховано для
СтоНгзМаОз (Ма Н): м/з - 355,1; знайдено: 355 1.
Приклад 69А 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он (Діастереоізомер 1)
Приклад 698 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4-
де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он (Діастереоізомер 2) й6И8ВИт х
М 6) - ) МН
М
)
Етап 1. 2-(2-Аміно-3-нітрофенокси)-1-піридин-3-ілетанон
Ф и ого
Со 2 о: (в; 2-Бром-1-(піридин-3-іл)етанон гідробромід (600 мг, 2 ммоль) (сіль НВг) додавали до суміші 2-аміно-З-нітрофенолу (300 мг, 2 ммоль) та калій карбонату (400 мг, З ммоль) в ацетоні (30 мл, 400 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 г., розбавляли водою, а потім екстрагували за допомогою етилетаноату. Обє'днані органічні шари промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного 2-(2-аміно-З-нітрофенокси)-1- піридин-З-ілетанону (0,35 г, 60 95). РХМС розраховано для СізНі2МзаО4 (МаН): м/з - 2741; знайдено: 2741.
Етап 2. 2-Нітро-6-К2-піридин-2-ілпроп-2-ен-1-іл)окси|анілін - че (в)
Се (о)
Мо с
Калій трет-бутоксид (1,10 г, 9, ммоль) додавали до суспензії бромистого метилтрифенілфосфонію (3,0 г, 8 ммоль) у тетрагідрофурані (30 мл) під нітрогеном. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г., з наступним додаванням 2-(2- аміно-З-нітрофенокси)-1-піридин-2-ілетанону (2 г, 8 ммоль). Суміш перемішували протягом З г., а потім розділяли між водою та етоксиетаном. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту. Продукт очищували за допомогою ЕСС на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан'етилацетат для отримання 2-нітро-6-(2-піридин-2-ілпроп-2-ен-1- іл)уокси|аніліну у вигляді світлокоричневої твердої речовини (0,5 г, 20 95). РХМС розраховано для С1і4Ні4«МзОз (МАН): м/з - 272,1; знайдено: 272,1.
Етап 3. 2-11-(2-Азидо-3З-нітрофенокси)метилі|вінілупіридин й на (в) ом ей (о)
Мо о:
Натрій нітрит (100 мг, 2 ммоль) у воді (4 мл, 60 ммоль) додавали до розчину 2-нітро-6-МК2- піридин-2-ілпроп-2-ен-1-іл)окси|аніліну (350 мг, 1,3 ммоль) у 4,0 М хлористого гідрогену у воді (4 мл, 10 ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемішували протягом 5 хв., а потім нейтралізовували
Зо до рН 6-7 за допомогою твердого натрій бікарбонату. Натрій азид (80 мг, 1 ммоль) у воді (2 мл) додавали по краплинам до суміші, з наступним перемішуванням протягом 30 хв., за цей час реакційна суміш ставала густою суспензією. Отриману суміш відфільтровували та висушували для отримання 2-11-(2-азидо-3-нітрофенокси)метилі|вінілупіридину у вигляді темно-жовтої твердої речовини (0,25 г. 8395). РХМС розраховано для С1і4Ні2М5Оз (МаН): м/з - 298,1; знайдено: 298,1
Етап 4. 7-Нітро-Та-піридин-2-іл-1а,2 -дигідро-1 Н-азиреної|2,1-с|1,4бензоксазин / Б: ак! (в) ве (о
Мо о
Суміш 2-11-(2-азидо-З-нітрофенокси)метилівініл)упіридину (250 мг, 0,84 ммоль) в бензолі (15 мл) кипятили зі зворотним холодильником при 80"С протягом 15 г. Реакційну суміш концентрували для отримання неочищеного продукту. Продукт очищували за допомогою ЕСС на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан:етилацетат для отримання 7-нітро-Та-піридин-2-іл- 1Т1а2 -дигідро-1Н-азиреної|2,1-с|(1,4|бензоксазину у вигляді твердої речовини (0,225 г, 90 б).
РХМС розраховано для С14Ні2МзОз (МАН): м/з - 270,1; знайдено: 270,1.
Етап 5. 3-Метил-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-5-амін / М:
М
(в) в
МН»
Суміш 7-нітро-Та-піридин-2-іл-1їа,2 -дигідро-1Н-азиреної|2,1-с|1,4|бензоксазину (100 мг, 0,4 ммоль) в метанолі (6 мл) та тетрагідрофурану (2 мл) дегазували нітрогеном в посудині Парра з наступним додаванням паладію (1095 на вуглеці) (30 мг, 0,28 ммоль). Реакційну суміш завантажували гідрогеном до 40 фунт/кв. дюйм та струшували протягом 6 часов. Реакційну суміш відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного З-метил-З-піридин-2-іл-
З,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-5-аміну (0,030 г. 3095). РХМС розраховано для Сі4НієМзО (МАН) м/з - 242,1; знайдено: 242,1.
Етап 6. 4-Метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-2(1Н)-он х
М 6) м- о ) МН
Трифосген (40 мг, 0,1 ммоль) додавали до розчину З3-метил-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н- 1,4-бензоксазин-о-аміну (90 мг, 0,4 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) та ММ - діізопропілетиламіну (100 мкл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 1 г., а потім розділяли між етилацетатом та водою. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного 4-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо(/1,5,4-де|/1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону у вигляді полутвердої речовини (0,10 г. 90 95). РХМС розраховано для Сі5НіаМзО» (МАН): м/з - 268,1; знайдено: 268,0.
Етап 7. 7-Бром-4-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-2(1Н)-он х
М 6) м-ї рей
Вг
М-Бромсукцинімід (60 мг, 0,3 ммоль) додавали до розчину 4-метил-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону (90 мг, 0,3 ммоль), оцтової кислоти (6 мл) та ацетонітрилу (б мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували протягом 1 г. при 0"С, гасили водою та концентрували для отримання неочищеного продукту. Неочищений продукт розчиняли у етилацетаті та промивали насиченим водним натрій бікарбонатом. Обє'"днаний органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання темного масла. Продукт очищували за допомогою ЕСС на силікагелі елююючи з градієнтом гексан'етилацетат, що містить 20 95 етанолу, для отримання 7-бром-4-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону у вигляді білястої твердої речовини (0,090 г. 8095). РХМС розраховано для Сі5БНІзЗВиМазОг (МАН): м/з - 346,1, 348,1; знайдено: 345,9, 347,9.
Етап 8. 1-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он 7-Бром-4-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-он (80 мг, 0,2 ммоль) ообєднували в 1,4-діоксані (10 мл) з калій (3,5-диметилізоксазол-4- іл)уутрифтор)боратом (0,070 г, 0,35 ммоль) та калій карбонатом (60 мг, 0,5 ммоль) у воді (5 мл) та дегазували нітрогеном. Додавали каталізатор 1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(Ії) у комплексі з дихлорметаном (1:1) (30 мг, 0,04 ммоль), а реакційну суміш перемішували при 80"7С протягом 4 г., за цей час реакційній суміші дозволяли охолонути до кімнатної температури та розділяли між водою та етилацетатом.
Обє'днані органічні шари промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом та концентрували для отримання неочищеного продукту. Продукт очищували за допомогою ЕСС на силікагелі елююючи з градієнтом гексан'етилацетат, що містить 2095 етанолу, для отримання 1-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-ону у вигляді прозорого масла. Енантіомери розділяли на хіральній колонці із застосуванням наступних умов: Риепотепех І их СеїЇІшіозе С-4, 5 мкм, 212 х х250 мм; рухома фаза: 45 95 етанол в гексанах градієнт: 18 мл/хв ізократичний; час утримання: 11 мин;
Завантаження: 4 мг у 900 мкл; час піку: 7,1 та 8,8 хв.
Діастереоізомер 1, Пік 1, у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,010 г. 10 95). РХМС розраховано для СгоНіоМаОз (МН): м/з - 363,1; знайдено: 363,1. ЯМР "Н (500 МГц, ДМСО-ав) б 11,02 (с, 1Н), 8,55 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,83 - 7,69 (м, 1Н), 7,29 (дд, у - 7,3, 4,9 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9 - 8,0 Гц, 1Н), 6,80 (д, у - 8,0 Гц, 1Н), 6,73 (д, у - 8,0 Гц, 1Н), 4,79 (д, У - 11,1 Гц, 1Н), 4,19 (д, У - 11,1 Гу, 1Н), 2,17 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН).
Зо Діастереоізомер 2, Пік 2, у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,010 г. 10 95). РХМС розраховано для СгоНі»МаОз (МАН): м/з - 363,1; знайдено: 363,1.
Приклад 70 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-етил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он 2,2,2-трифторацетат зм / о м- о) МН мі о
Етап 1. 5-Нітро-3-піридин-2-іл-2Н-1,4-бензоксазин
Ф А-
Око Ме
СО | -д (в)
Суміш 5-нітро-З-піридин-2-іл-2Н-1,4-бензоксазину та 5-нітро-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н- 1,4-бензоксазин-3-олу (інтермедіат, Приклад 13) (200 мг, 0,7 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (0,2 мл) та оцтовій кислоті (0,8 мл) при кімнатній температурі та перемішували протягом 10 хв.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою ацетонітрилу (15 мл) та концентрували при кімнатній температурі для видалення залишкової оцтової кислоти для отримання 5-нітро-З-піридин-2-іл- 2Н-1,4-бензоксазину у вигляді світлозеленої твердої речовини (0,20 г. 10095). РХМС розраховано для СізНіоМзОз (МН): м/з - 256,1; знайдено: 255,9.
Етап 2. 3-Етил-5-нітро-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин х й
М
МН о "су о 0,5 Метиллітій в бензолі-циклогексані (1,8 мл, 0,88 ммоль) додавали по краплинам до розчину 5-нітро-З-піридин-2-іл-2Н-1,4-бензоксазину (0,025 г, 0,88 ммоль) у тетрагідрофурані (4 мл), охолоджували до -78"С. Реакційну суміш перемішували протягом 1 г. при -78"С, а потім гасили за допомогою метанолу. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом та водою, а органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту. Продукт очищували за допомогою ЕСС на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан'етилацетат для отримання 3- етил-5-нітро-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазину у вигляді твердої речовини (0,021 г. 84 95). РХМС розраховано для Сі5НівМзОз (М.-Н)": м/з - 286,1; знайдено: 286,0.
Етап 3. 3-Етил-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-5-амін
ХМ
МН зору
З-Етил-5-нітро-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин (10 мг, 0,3 ммоль) розчиняли у метанолі (10 мл) в посудині Парра, дегазували нітрогеном та додавали паладій (10 95 на вуглеці) (10 мг). Реакційну посудину стискали до 50 фунт/кв. дюйм гідрогеном та струшували протягом 2 г. Реакційну суміш відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного
З-етил-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-5-аміну (0,005 г, 40 95). РХМС розраховано для Сі5НівМзО (М.Н): м/з - 256,1; знайдено: 256,0.
Етап 4. 4-Етил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин-2(1 Н)-он х
М 6) м- ой
Трифосген (40 мг, 0,1 ммоль) додавали до розчину 3-етил-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4- бензоксазин-5-аміну (80 мг, 0,3 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл) та М.М -діїзопропілетиламіні (0,1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г., а потім розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного 4-етил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону (0,060 г. 60 95). РХМС розраховано для Сів6НієМзО» (М--Н)У": м/з - 282,1; знайдено: 282,0.
Етап 5. 7-Бром-4-етил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4-де|1,4бензоксазин-2(1Н)-он й-2НИК х й о
М я- о ро
Вг
М-Бромсукцинімід (70 мг, 0,4 ммоль) додавали до розчину 4-етил-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону (80 мг, 0,4 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) та оцтовій кислоті (10 мл), охолодженій до 0"С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв., концентрували для видалення залишкової оцтової кислоти, а отримуваний осад розчиняли у етилацетаті. Органічний шар промивали насиченим водним натрій бікарбонатом, промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного 7-бром-4-етил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону (0,07 г. 80 95). РХМС розраховано для Сі6Ні5Ви/МзО»2 (М--НУ" м/з -
360,1, 362,1; знайдено: 359,8, 361,8.
Етап 6. 1-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-етил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он 2,2,2-трифторацетат 7-Бром-4-етил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-2(1Н)-он (50 мг, 0,1 ммоль) обєднували в 1,4-діоксані (б мл) з калій (3,5-диметилізоксазол-4- іл)уутрифтор)боратом (42 мг, 0,21 ммоль) та калій карбонатом (40 мг, 0,3 ммоль) у воді (З мл) та дегазували нітрогеном. Додавали каталізатор П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(Ії) у комплексі з дихлорметаном (1:1) (20 мг, 0,02 ммоль), а суміш перемішували при 100"С протягом 18 г. Реакційній суміші дозволяли охолонути до кімнатної температури, а потім розділяли між етилацетатом та водою. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом та концентрували для отримання неочищеного продукту. Продукт очищували за допомогою преп. ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рн 2 за допомогою ТЕА, для отримання /7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-етил-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону у вигляді білої твердої речовини (0,005 г, 10 95). РХМС розраховано для Сг2гіНгіМаОз (МАН): м/з - 377,1; знайдено: 377,0. ЯМР "Н (400
МГц, ДМСО-46) б 11,01 (с, 1Н), 8,58 - 8,47 (м, 1Н), 7,75 (тд, У - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,28 (дд, У - 6,6, 4,8 Гу, 1Н), 7,13 (д, У -8,0 Гу, 1Н), 6,79 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,71 (д, У - 8,0 Гу, 1Н), 4,84 (д, 9 - 11,2 Гу, 1Н), 4,29 (д, У - 11,2 Гц, 1Н), 2,71 - 2,51 (м, 1Н), 2,37 - 2,21 (м, 1Н), 2,16 (с, ЗН), 1,98 (с,
ЗН), 0,98 (т, У - 7,4 Гц, ЗН).
Приклад 71 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-карбоксамід 2,2,2-трифторацетат -- /
НМ х
М Де) й, о) МН м |і в)
Етап 1. 5-Нітро-3-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2ІН-1 ,4-бензоксазин-3-карбонітрил
Я ж
МН о йог
Калій цианід (500 мг, 7 ммоль) додавали до розчину 5-нітро-З-піридин-2-іл-2Н-1,4- бензоксазину (1 г, 4 ммоль) (Приклад 70, Етап 1) в ацетонітрилі (20 мл) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом та
Зо водою, а органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту. Продукт кристалізували з метиленхлориду для отримання 5-нітро-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4- бензоксазин-3-карбонітрилу у вигляді темно-жовтого порошка (0,60 г. 60 95). РХМС розраховано для С1і4Н11МаОз (МАН): м/з - 283,1; знайдено: 282,9
Етап 2. 5-Нітро-3З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2ІН-1,4-бензоксазин-3-карбонова кислота зх // 9
М он
МН о оте
Б5-Нітро-3-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-З-карбонітрил (80 мг, 0,3 ммоль) розчиняли у концентрованій соляній кислоті (З мл, 100 ммоль) та нагрівали до 100"С протягом 2 г. Реакційній суміші дозволяли охолонути до кімнатної температури, розбавляли водою та доводили рН до рН 7 за допомогою натрій бікарбонату. Нейтралізований розчин потім екстрагували за допомогою етилетаноату. Обє'днані органічні шари промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом та концентрували для отримання неочищеної 5- нітро-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2ІН-1,4-бензоксазин-З-карбонової кислоти у вигляді твердої речовини (0,025 г. 30 95). РХМС розраховано для С1і4Ні2МзО5(МаН)": м/з - 302,1; знайдено: 301,9.
Етап 3. М-Метил-5-нітро-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3-карбоксамід х/ч,
М М
МН о оте
Б5-Нітро-3-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-З-карбонову кислоту (0,044 г. 0,15 ммоль) в М.М -диметилформаміді (3 мл) обєднували з М.М ,М'М'-тетраметил-О-(7- азабензотриазол-1-іл)ууроній гексафторфосфатом |Оакжмооа Мо: 023926) (160 мг, 0,42 ммоль) та
М,М -діїзопропілетиламіном (100 мкл, 0,6 ммоль) при кімнатній температурі. Додавали 3,0 М метиламін в етанолі (0,2 мл, 0,6 ммоль), а отримувану суміш перемішували протягом 1 г., в цей час суміш розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали 1 М Не, промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного твердого М-метил-5-нітро-З-піридин-2-іл-3,4- дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3-карбоксаміду (0,020 г. 30 95). РХМС розраховано для Сі5Ні5МаО4 (МАН) м/з - 315,1; знайдено: 315,0.
Етап 4. 5-Аміно-М-метил-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3-карбоксамід х У и
М МН у. зоу
М-метил-5-нітро-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3-карбоксамід (25 мг, 0,080 ммоль) розчиняли у метанолі (5 мл) в посудині Парра та дегазували нітрогеном, з наступним додаванням паладію (10 95 на вуглеці) (5 мг, 0,05 ммоль). Реакційну посудину завантажували до 50 фунт/кв. дюйм гідрогену та струшували протягом 2 г. Реакційну суміш відфільтровували та концентрували іп масо для отримання неочищеного 5-аміно-М-метил-З-піридин-2-іл-3,4- дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3-карбоксаміду (0,005 г. 100 95). РХМС розраховано для С15Ні7МаО2 (МАН) м/з - 285,1; знайдено: 285,0.
Етап 5. М-Метил-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроїмідазо(/1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-4- карбоксамід
М (Ф)6) м- зу
Трифосген (10 мг, 0,04 ммоль) додавали до розчину 5-аміно-М-метил-З-піридин-2-іл-3,4-
Зо дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3-карбоксаміду (30 мг, 0,1 ммоль) у тетрагідрофурані (З мл) та М.М - діізопропілетиламіні (40 мкл, 0,2 ммоль) при кімнатній температурі та перемішували протягом 1 г. Реакційну суміш потім розділяли між етилацетатом та водою, а органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом та концентрували для отримання неочищеного М-метил-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4-де|1,4бензоксазин- 4-карбоксаміду у вигляді полутвердої речовини (0,031 г, 10095). РХМС розраховано для
СівНі5МаОз (Ма Н): м/з - 311,1; знайдено: 3111.
Етап 6. 7-Бром-М-метил-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-карбоксамід
-ш8Ж- /
М (0/6) м-Х у
Вг
М-Метил-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроїмідазо|1,5,4-де|1,бензоксазин-4- карбоксамід (20 мг, 0,1 ммоль) розчиняли у ацетонітрилі (3 мл) та оцтовій кислоті (2 мл) та охолоджували до 0"С, з наступним додаванням М-бромсукциніміду (20 мг, 0,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 г., а потім концентрували для отримання твердого осаду. Осад розчиняли у етилацетаті, промивали насиченим водним натрій бікарбонатом, промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного 7-бром-М-метил-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-4-карбоксаміду (0,020 г, 50 95). РХМС розраховано для Сі6Ні«ВіМаОз (МАН): м/з - 389,1, 391,1; знайдено: 388,9, 390,9.
Етап 7. 1-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- тетрагідроіїмідазо(|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-4-карбоксамід 2,2,2-трифторацетат 7-Бром-М-метил-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-4- карбоксамід (20 мг, 0,05 ммоль) обє'днували з 1,4-діоксаном (2 мл), калій (3,5-диметилізоксазол- 4-ілуутрифтор)боратом (16 мг, 0,077 ммоль) та калій карбонатом (10 мг, 0,1 ммоль) у воді (1 мл, 60 ммоль) та дегазували нітрогеном. Додавали каталізатор П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(Ії) у комплексі з дихлорметаном (1:1) (7 мг, 0,008 ммоль) та перемішували реакційну суміш при 110" протягом 5 г. Реакційній суміші дозволяли охолонути до кімнатної температури, а потім розділяли між етилацетатом та водою. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом та концентрували для отримання неочищеного продукту. Продукт очищували за допомогою преп. ВЕРХ на колонці С- 18, елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТЕА, для отримання 1-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-4-карбоксаміду у вигляді білястої твердої речовини (0,007 г, 30 95). РХМС розраховано для Сг1іНгоМ5О4 (МаН)": м/з - 406,1; знайдено: 405,9. ЯМР "Н (400 МГц, ДМСО-дв) 6 11,03 (с, 1Н), 8,57 - 8,45 (м, 1Н), 8,19 (д, у - 4,7 Гц, 1Н), 7,82 (тд, У - 7,8, 1,68 Гу, їн), 7,48 (д, 9-80 Гу, 1Н), 7,36 (ддд, у) - 7,6, 4,68, 1,0 Гц, 1Н), 6,83 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,74 (д, У - 8,0 Гу, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 2,72 - 2,60 (м, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН).
Приклад 72
М-117-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|метил)ацетамід 2,2,2-трифторацетат ) щЩ Ї не»
ЗМ о м- о) МН
Мі (в)
Етап 1. 1-(5-Нітро-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3-іл)уметанамін ч |/ МН»
М
МН о поле 1,0 М Діїзобутилалюміній гідрид в толуені (200 мкл, 0,2 ммоль) додавали по краплинам до розчину 5-нітро-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3-карбонітрилу (50 мг, 0,2 ммоль) (Приклад 71, Етап 1) в толуені (5 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв., потім гасили за допомогою метанолу. Отриману суміш розділяли між етилацетатом та насиченим водним натрій бікарбонатом. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного твердого 1-(5-нітро-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3-
ілуметанаміну (0,05 г. 100 953. РХМС розраховано для С14Ні5МаОз (МН): м/з - 287,1; знайдено: 287,1.
Етап 2. М-(5-Нітро-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3-іл)уметил|ацетамід (в) ян ц Нм
М
Мн поле
Ацетилхлорид (15 мкл, 0,21 ммоль) додавали до суміші 1-(5-нітро-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро- 2ІН-1,4-бензоксазин-3З-ілуметанаміну (50 мг, 0,2 ммоль) в метиленхлориді (3 мл), ММ - дііззопропілетиламіні (60 мкл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г.
Реакційну суміш потім розділяли між етилацетатом та водою. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного М-Кб-нітро-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3- ілуметиліацетаміду (0,040 г. 70 95). РХМС розраховано для Сіб6Ні7МаО4 (МАН: м/з - 329,1; знайдено: 329,0
Етап 3. М-(5-Аміно-3-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3-іл)метил|ацетамід 6) оцю й // Нім
М
МН зору
М-К5-Нітро-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3-іл)уметил|ацетамід (0,040 г. 0,122ммоль) розчиняли у етанолі (5 мл) в посудині Парра та дегазували нітрогеном, з наступним додаванням паладієвого (1095 на вуглеці) (10 мг, 0,09 ммоль) каталізатора.
Реакційну посудину завантажували до 50 фунт/кв. дюйм гідрогеном та струшували протягом 2 г.
Суміш потім відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного М-(5-аміно-3- піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3-іл)уметиліацетаміду (0,040 г, 8095). РХМС розраховано для Сі6Ні»МаОг» (МН): м/з - 299,1; знайдено: 299,0.
Етап 4. М-К2-Оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|(1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-4- іл)уметилІіацетамід
Х м-Х о! С
Трифосген (20 мг, 0,07 ммоль) додавали до суміші М-(5-аміно-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н- 1,4-бензоксазин-3-ілуметилІіацетаміду (50 мг, 0,2 ммоль), тетрагідрофурану (5 мл) та М.М - дііззопропілетиламіну (60 мкл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 1 г., а потім розділяли між етилацетатом та водою. Органічний шар промивали
Зо соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного М-К2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-ілуметиліацетаміду (0,040 г. 70 95). РХМС розраховано для С17Ні7МаОз (МАН) м/з - 325,1; знайдено: 325,1.
Етап 5. М-(7-Бром-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин- 4-ілуметил|ацетамід
ФІ, не
М (6) м- ро
Вг
М-Бромсукцинімід (40 мг, 0,2 ммоль) додавали до суміші М-(2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-4-ілуметилІацетаміду в ацетонітрилі (5 мл) та оцтовій кислоті (З мл) та охолоджували до 0"С. Реакційну суміш перемішували протягом 1 г., концентрували для видалення залишкової оцтової кислоти та розділяли між етилацетатом та насиченим водним натрій бікарбонатом. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного М-К7-бром-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|(1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-ілуметиліацетаміду (0,040 г. 60 95). РХМС розраховано для С17НієВ/МаОз (МАН) м/з - 403,1, 405,1; знайдено: 402,9, 405,0.
Етап 6. М-117-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- тетрагідроіїмідазо|(1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-4-іл|метил)ацетамід 2,2,2-трифторацетат
М-К7-Бром-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-4- іл)метиліацетамід (20 мг, 0,05 ммоль) обєднували в 1,4-діоксані (2 мл) з калій (3,5- диметилізоксазол-4-ілуутрифтор)боратом (16 мг, 0,077 ммоль) та калій карбонатом (10 мг, 0,1 ммоль) у воді (1 мл) та дегазували нітрогеном. Додавали каталізатор |1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(Ії) у комплексі з дихлорметаном (1:1) (7 мг, 0,008 ммоль), а реакційну суміш перемішували при 110"С протягом 5 г. Реакційній суміші дозволяли охолонути до кімнатної температури, в цей час її розділяли між етилацетатом та водою.
Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом та концентрували для отримання неочищеного продукту. Продукт очищували за допомогою преп.
ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТЕА, для отримання М-1(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин-4-іл|іметил)іацетаміду у вигляді білястої твердої речовини (0,010 г, 50 95). РХМС розраховано для С22Нг22М5Ох (МАН: м/з - 420,1; знайдено: 420,1.
Приклад 73 4-(Амінометил)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он біс(2,2,2-трифторацетат) ка МН» о м- о) МН мі о
М-117-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|Іметил)ацетамід (10 мг, 0,02 ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані (1 мл) та концентрованій соляній кислоті (200 мкл, 6 ммоль) у воді (800 мкл). Реакційну суміш нагрівали до 100"С протягом 4 г., а потім очищували без обробки за допомогою преп. ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою
ТЕА, для отримання 4-(амінометил)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону у вигляді білястої твердої речовини (0,0045 г, 95). РХМС розраховано для СгоНгоМ5Оз (МАН): м/з - 378,1; знайдено: 378,1. ЯМР "Н (400
МГц, ДМСО-ав) б 11,40 (с, 1Н), 8,68 - 8,58 (м, 1Н), 8,20 (ше, 2Н), 7,84 (тд, У - 7,8, 1,8 Гц, 1Н), 40 7,А8 - 7,37 (м, 1Н), 7,16 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, 7 -8,0 Гц, 1Н), 6,84 (д,7 -8,0 Гц, 1Н), 4,73 (д, 1Н), 4,41 (д, 1Н), 4,12 - 3,97 (м, 1Н), 3,75 - 3,58 (м, 1Н), 2,18 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН).
Приклад 74 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-карбоксамід 2,2,2-трифторацетат
М ї ко () м- о) МН мі е)
Етап 1. 5-Нітро-3-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2ІН-1 ,4-бензоксазин-3-карбоксамід з // 9
М МН»
МН о оте
Б5-Нітро-3-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-З-карбонітрил (100 мг, 0,4 ммоль) додавали до енергійно перемішуваної суміші алюміній оксиду (100 мг, 1 ммоль) та метансульфонової кислоти (2 мл, 30 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім нагрівали до 120"С протягом 20 хв., дозволяли охолонути до кімнатної температури та розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту. Продукт очищували за допомогою ЕСС на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан'етилацетат для отримання 5-нітро-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4- бензоксазин-3-карбоксаміду у вигляді прозорого масла (0,040 г. 40 95). РХМС розраховано для
Сі4НізМаОх (Ма Н): м/з - 301,1; знайдено: 301 1.
Етап 2. 5-Аміно-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3-карбоксамід з // 5
М МН»
МН зоу 5-Нітро-3-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-З-карбоксамід (0,040 г, 0,13 ммоль) розчиняли у метанолі (5 мл) у посудині Парра та дегазували нітрогеном, з наступним додаванням паладію (10 95 на вуглеці) (20 мг, 0,2 ммоль). Реакційну посудину завантажували до 50 фунт/кв. дюйм гідрогеном та струшували протягом 2 г. Реакційну суміш потім відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного 5-аміно-З-піридин-2-іл-3,4- дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3-карбоксаміду у вигляді скла (0,040 г. 100 95). РХМС розраховано для С14Ні5МаО» (МАН): м/з - 271,1; знайдено: 271,1.
Етап 3. 2-Оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|1,бензоксазин-4- карбоксамід
М (0/6) м- во
Трифосген (20 мг, 0,07 ммоль) додавали до розчину 5-аміно-З-піридин-2-іл-3,4-дигідро-2Н- 1,4-бензоксазин-З-карбоксаміду (40 мг, 0,2 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл) та ММ - діізопропілетиламіні (60 мкл, 0,3 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 1 г., а потім розділяли між етилацетатом та водою. Обє'днаний
Зо органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного 2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-4-карбоксаміду (0,040 г. 80 95). РХМС розраховано для Сі5НізМаОз (МАН): м/з - 297,1; знайдено: 297,1.
Етап 4. 7-Бром-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроїмідазо(/1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-4- карбоксамід
М (9/6) м- у
Вг
М-Бромсукцинімід (40 мг, 0,2 ммоль) додавали до розчину 2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин-4-карбоксаміду, ацетонітрилу (5 мл) та оцтової кислоти (3 мл) та охолоджували до 0"С. Реакційну суміш перемішували протягом 1 г., а потім концентрували для видалення залишкової оцтової кислоти. Отримуваний осад розділяли між етилацетатом та насиченим водним натрій бікарбонатом. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного 7-бром-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-4-карбоксаміду (0,040 г. 60 95). РХМС розраховано для С15Ні2ВІМаОз (М.Н): м/з - 375,1, 377,1; знайдено: 375,0, 376,9.
Етап 5. 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-карбоксамід 2,2,2-трифторацетат 7-Бром-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої/1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-4- карбоксамід (20 мг, 0,05 ммоль), обє'днаний в 1,4-діоксані (2 мл) з калій (3,5-диметилізоксазол- 4-ілуутрифтор)боратом (16 мг, 0,077 ммоль) та калій карбонатом (10 мг, 0,1 ммоль) у воді (1 мл), дегазували нітрогеном. Додавали каталізатор П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(ІІ), у комплексі з дихлорметаном (1:1) (7 мг, 0,008 ммоль), та дегазували нітрогеном. Реакційну суміш перемішували при 1107С протягом 5 г., дозволяли охолонути до кімнатної температури та розділяли між етилацетатом та водою.
Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом та концентрували для отримання неочищеного продукту. Продукт очищували за допомогою преп.
ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рн 2, для отримання 1-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо!/1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-карбоксаміду у вигляді білястої твердої речовини (0,010 г. 50 95). РХМС розраховано для СгоНівМ5О4 (МАН): м/з - 392,1; знайдено: 392,1. ЯМР "Н (400 МГц, ДМСО-дв) б 11,04 (с, 1Н), 8,56 - 8,48 (м, 1Н), 7,83 (тд, у) - 7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,78 - 7,70 (м, 2Н), 7,52(д,У-8,1
Гц, 1Н), 7,42 - 7,32 (м, 1Н), 6,83 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,74 (д, у -8,0 Гу, 1Н), 4,76 (д, У - 11,2 Гц, 1Н), 4,71 (д, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН).
Приклад 79
Зо 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-П1-(метилсульфоніл)піперидин-2-іл|-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он 8 ол (Ф) (в) М- (в) МН о.
М
7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піперидин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин- 2(1Н)-он амін (0,05 г, 0,14 ммоль) (Приклад 63) розчиняли у метиленхлориді (2,0 мл) та М.М - дііззопропілетиламіні (0,049 мл, 0,28 ммоль) при кт під нітрогеном. Додавали метансульфонілхлорид (0,010 мл, 0,14 ммоль), а реакційну суміш перемішували при кт. Після перемішування протягом 1 г., реакційну суміш розчиняли у етилацетаті та промивали водою, соляним розчином, висушували над магній сульфатом та концентрували для отримання неочищеного продукту у вигляді темного масла. Продукт очищували за допомогою преп. ВЕРХ на колонці С-18, елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою
ТЕА, для отримання 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-2-іл|-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону у вигляді двох фракцій:
Приклад 79, Пік 1 у вигляді твердого осаду (0,015 г, 26950). РХМС розраховано для
СгоНг5МаО5 (МАН): м/з - 433,1; знайдено: 433,2. ЯМР "Н (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,69 (с, 1Н), 6,78 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,65 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 4,89 - 4,65 (м, ЗН), 4,4-3,9 (м, 2Н), 3,62 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,96 (м, 1Н), 1,82 (с, ЗН), 1,73 - 1,51 (м, ЗН), 1,41 (м, 1Н), 1,1 (м.1 Н).
Приклад 79, Пік 2 у вигляді твердого осаду (0,010 г, 1895). РХМС розраховано для
СгоНг5МаО45 (МАН): м/з - 433,1; знайдено: 433,2.
Приклади 75-87
Експериментальні процедури, використовувані для отримання сполук Прикладів 75-87, коротко викладені в Таблиці З нижче.
Таблиця З ;
У-мн бе в! в'со х у
М-о
Мо У " 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-5- й метил-4-піридин-2-іл-4,5- 795 | дигідроїмідазо/1,5,4- Ме Н У 13 де1(1,4|бензоксазин-2(1Н)-он 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М- метил-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- в) дл 76 | тетрагідроімідазо|1,5,4- | ри Н в ТЕА | 24 де|/1,4|бензоксазин-5-карбоксамід Н 5 М 2,2,2-трифторацетат 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо- 4-піридин-2-іл-1,2,4,5- о) дп 77 | тетрагідроіїмідазої|1,5,4- з Н в ТЕА 24 де|/1,4|бензоксазин-5-карбоксамід 5 МНь М 2,2,2-трифторацетат 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(5- Е фторпіридин-3-іл)-4,5- 4 78 дигідроіїмідазої|1,5,4- Н й ра й з де|1,4|бензоксазин-2(1Н)-он " 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-|1- с 79 (метилсульфоніл)піперидин-2-іл|-4,5- Н Н М 79 дигідроіїмідазої|1,5,4- -5 де1|П1,4бензоксазин-2(1Н)-он о 2-|7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2- «С оксо-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- 7 М де АІбензоксазин-4-іл|-М- й й ро 79 ізопропілпіперидин-1-карбоксамід в) їй (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9- (1-метил-1Н-піразол-4-іл)-4-піридин- М де 81 | 2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- Нн Хм- в ТЕА 43 де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-он 2,2,2- 7 М трифторацетат 5-М(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)- 2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- тетрагідроїмідазо|1,5,4- Ма й І 82 | деди 4|бензоксазин-9-ілІ-М,М - Н Я І гТРАд диметилпіридин-2-карбоксамід 2,2,2- ч біс(трифторацетат)
Мо . трет-бутил 4-((45)-7-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4- піридин-2-іл-1,2,4,5- р ра де 83 | тетрагідроіїмідазої|1,5,4- Н у, Го) в ТЕА 43 де) 1,4бензоксазин-9-ілІ-3,6- ж М дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат 2,2,2-трифторацетат (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- піридин-2-іл-9-піримідин-5-іл-4,5- М дйп 84 | дигідроїмідазо|1,5,4- Н у в ТЕА | 43 де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-он 2,2,2- з 2М М трифторацетат (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9- (1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-піридин- у дЖ 85 | 2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- Н щі. м в ТРА | 43 де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-он 2,2,2- Й М М трифторацетат етил-(2Е)-3-(45)-7-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4- - піридин-2-іл-1,2,4,5- А-Х тетрагідроіїмідазо|1,5,4- Н моих 5 ТРА З де|/1,4|бензоксазин-9-іл|Іакрилат 2,2,2-трифторацетат (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- піридин-2-іл-9-(1,2,3,6- - тетрагідропіридин-4-іл)-4,5- 87 дигідроїмідазо|1 5,4- й Дн УФ етЕА| 43 де|/1,бензоксазин-2(1Н)-он 2 біс(2,2,2-трифторацетат) "Синтезували у відповідності до експериментальної процедури вказаного номеру Прикладу.
Приклад 88 (45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-2-вініл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- деІП1,4бензоксазин й
М ше ) М з зо
М
(45)-2-Хлор-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1|/1,4бензоксазин (277 мг, 0,755 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолан (0,19 мл, 1,1 ммоль) |ІАїайгісп, кат. Мо 633348| та калій фосфат (0,3 г, 2 ммоль) |Аїагісп, кат. Мо Р5б629)І розчиняли у воді (2,4 мл) та 1,4-діоксані (10 мл). Реакційну суміш дезоксигенували нітрогеном та додавали дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2- іл)духлор)паладій (1:1) (0,03 г, 0,04 ммоль) ЦАїЇйгісй, кат. Мо 741825|Ї. Отриману суміш дезоксигенували нітрогеном та нагрівали при 80"С протягом З г. Реакційній суміші потім дозволяли охолонути до кімнатної температури. Додавали етилацетат, а суміш промивали водою та соляним розчином, потім висушували над натрій сульфатом та концентрували.
Отримуваний осад очищували за допомогою флеш-хроматографії, елююючи з етилацетатом в гексанах (75-100 95, етилацетат містить 20 95 МеоН), щоб отримати бажаний продукт (0,21 г, 78 95). РХМС у випадку СгіНіоО2Ма (МаеН)ж: розраховане м/з - 359,2; знайдено 359,3; ЯМР "НН (400 МГц, СОзОб) б 8,61 - 8,53 (м, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,39 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 7,34 (дд, у) - 7,7, 4,8
Гц, 1Н), 7,14 (д, 9-84 Гц, 1Н), 6,75 (д, 2:41 Гу, 1Н), 6,69 (д, У 11,4 Гу, 1Н), 6,34 (дд, ) 17,5, 1,0 Гц, 1Н), 6,09 (дд, у) - 2,5 Гц, 2Н), 5,68 (дд, У - 11,4, 1,0 Гц, 1Н), 4,96 (дд, У - 11,6, 2,1 Гц, 1Н), 4,64 (дд, у) - 11,6, 3,1 Гц, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН).
Приклад 89 (18)-1-(45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|етан-1,2-діол
С яМнНОо он е-0 в) М й 9 ГЕ ний
М
(45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-2-вініл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин (40 мг, 0,1 ммоль) розчиняли у трет-бутиловому спирті (4 мл) та воді(4 мл).
До отримуваного розчину при кімнатній температурі додавали суміш А-ЮО тіхр (300 мг, 0,7 ммоль) ЦАїЇйгісй, кат. Мо 392766|Ї. Отриману суміш перемішували протягом ночі. Додавали насичений водний натрій сульфіт (2 мл) та перемішували суспензію протягом 15 хв. при кімнатній температурі. Суміш потім екстрагували за допомогою дихлорметану. Органічні екстракти обєї'днували, промивали соляним розчином, висушували над натрій сульфатом, відфільтровували та концентрували. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка
ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало бажаний продукт (0,021 г, 5095). РХМС у випадку
Са На ОМ (МАН) к: розраховане м/з - 393,2; знайдено 393,2.
Приклад 90 1-К45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|станол б
М но 7-7 (в); М --Е о.
М
Етап 1. (45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-карбальдегід 5 : Н 7-7 є, М те 9.
М
(45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-2-вініл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1|/1,4|бензоксазин (0,05 г, 0,1 ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані (1,7 мл). Отримуваний розчин охолоджували до 09С, потім додавали розчин 0,16 М осмій тетраоксиду у воді (0,3 мл, 0,04 ммоль) Ц(Аїагісп, кат. Мо 251755) та натрій метаперіодату (140 мг, 0,66 ммоль) |Айагісй, кат.
Зо Мо 518781 У воді (0,1 мл). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували протягом 1 г. Реакційну суміш гасили водним насиченим натрій сульфітом (10 мл) протягом 10 хв. при кімнатній температурі. Суміш відфільтровували через шар целіту та промивали шар дихлорметаном. Органічний шар концентрували під вакуумом. Отримуваний осад очищували за допомогою флеш-хроматографії, елююючи етилацетатом в гексанах (75- 100 95, етилацетат містить 20 95 МеонН), щоб отримати бажаний продукт (0,053 г, 100 95). РХМС у випадку СгоНі7ОзіМи (МАН): розраховане м/з - 361,1; знайдено 361,2.
Етап 2. 1-(45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|станол
До розчину (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2-карбальдегіду (8 мг, 0,02 ммоль) у тетрагідрофурані (1 мл) при 096 додавали по краплинам 3,0 М метилмагнійхлорид в ТНЕ (0,01 мл, 0,04 ммоль) |Аїагісй, кат. Мо 189901|. Після безперервного перемішування протягом 30 хв. при 09С, реакцію гасили додаванням насиченого водного амоній хлориду (0,5 мл) по краплинам. Отриману суміш розбавляли за допомогою етилетаноату/соляного розчину (3:1) та відокремлювали органічний шар. Водний шар екстрагували за допомогою етилетаноату. Обєднані органічні шари висушували над натрій сульфатом, відфільтровували та концентрували під вакуумом.
Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало бажаний продукт у вигляді суміші діастереомерів (4 мг, 50 95). РХМС у випадку СгіНгіОзМа (Мен): розраховане м/з - 377,2, знайдено 377,1.
Приклад 91 (45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М,М -диметил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-карбоксамід хх
АМ ІФ) /
Я М
(в) М 7
МІ
(в)
Приклад 92 (45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин ох
М
(в) М /й мі (в)
Приклад 93 трет-Бутил-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-карбоксилат ох
М о У.
Я о (в) М 7 мі (в)
Зо (45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4-
де1/1,4бензоксазин-2-карбальдегід (15 мг, 0,042 ммоль) та диметиламін гідрохлорид (0,0041 г, 0,050 ммоль) (Аїйгісй, кат. Мо 126365| розчиняли в ацетонітрилі (1,5 мл) при кімнатній температурі. До отримуваної суміші додавали пентагідрат купрум(ІІ) сульфату (0,0005 г, 0,002 ммоль) (Аїагісй, кат. Мо 2091981, кальцій карбонат (0,0046 г, 0,046 ммоль) |Аїйгісп, кат. Мо С6763)І та 6,0 М трет-бутилгідропероксид в декані (0,0076 мл, 0,046 ммоль) |Аїагісй, кат. Мо 416665).
Реакційну посудину закривали, дегазували та залишали перемішуватися при 402С протягом 10 часов. Після фільтрації крізь целіт, розчин концентрували, а отримуваний осад очищували за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давала наступні три сполуки:
Приклад 91 (7,2 мг, 43 95) РХМС у випадку СггНггОзМь (МаеН)ж: розраховане м/з - 404 2; знайдено 404,2. ЯМР "Н (400 МГц, СОзОб) б 8,49 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 7,81 - 7,71 (м, 1Н), 7,46 (д, У - 854 ГЦ, 1Н), 7,37 - 7,28 (м, 1Н), 7,18 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,03 (д, У - 7,9 Гц, 2Н), 6,15 (д, У - 3,6
ГЦ, 1), 5,48 (с, 1Н), 4,79 (дд, У - 11,8, 3,9 Гц, 2Н), 4,70 (дд, У - 11,7, 3,2 Гц, 1Н), 3,38 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН).
Приклад 92 (2,4 мг, 17 95) РХМС у випадку СізНі7О2Маи (МаеН)ж: розраховане м/з - 333,1; знайдено 333,2 ЯМР "Н (400 МГц, СОзОБ) 5 8,61 (д, У - 3,9 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,83 (дд, у - 7,8
Гц, ТН), 7,48 - 7,36 (м, 2Н), 7,14 (д, у - 7,8 Гц, 2Н), 7,06 (д, У - 7,9 Гц, 2Н), 5,94 (с, 1Н), 4,82 - 4,74 (м, 2Н), 4,74 - 4,67 (м, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН).
Приклад 93 (3,2 мг, 1895) РХМС у випадку СгаНг5О4Ма (МаеН)ж: розраховане м/з - 4332, знайдено 433,2; ЯМР "Н (400 МГц, СОзОб) б 8,52 (д, У - 4,68 Гц, 1Н), 7,77 - 7,67 (м, 1Н), 7,53 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,38 - 7,29 (м, 1Н), 7,24 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,71 (д, У - 7,9 Гу, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,00 (дд, 4 2 11,7, 3,1 Гу, 1Н), 4,69 (дд, У - 11,8, 3,1 Гу, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,47 (с, 9Н).
Приклад 94 (45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-(морфолін-4-ілкарбоніл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,бензоксазин ох
Мих : М о с в) М
М І в)
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 91, із застосуванням морфоліну |(Аїагіси, кат. Мо 2523601 в якості нуклеофілу. Очищення за допомогою
Зо препаративної РХМОС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало вказану в назві сполуку. РХМС у випадку СгаНгаО4М5 (МАН) к: розраховане м/з - 446,2, знайдено 446,1; ЯМР НН (400 МГц, СОзОб) 5 8,51 (д, У -4,2 Гц, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,47 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,34 (дд, У - 71, 5,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,06 (д, у - 7,9 Гц, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 4,81 (дд, У - 11,8, 3,7 Гц, 1Н), 4,72 (дд, У - 11,7, 3,3 Гц, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,83 - 3,69 (м, 2Н), 3,59 (т, -81 Гц, 4Н), 2,16 (с,
ЗН), 2,04 (с, ЗН).
Приклад 95 (45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-карбоксамід ох
АМ ІФ) /
Я МН с в) М
Мі в)
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 91, із застосуванням 2,0 М »метиламіну у тетрагідрофурані Ц|Аїйгісй, кат. Мо 395056| в якості нуклеофілу. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 956 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало вказану в назві сполуку. РХМС у випадку СгіНгоОзіМ5 (М--Н)ж: розраховане м/з - 390,2, знайдено 390,2; ЯМР "Н (400 МГц, СОзОб) б 8,49 (д, у - 4,8 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,49 (д, У -8,5 Гц, 1Н), 7,28 (дд, У - 6,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,19 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,64 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,56 - 6,50 (м, 1Н), 4,96 (дд, У - 11,7, 3,1 Гц, 1Н), 4,65 (дд, у - 11,7, 3,0 Гц, 1Н), 2,88 (с, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН).
Приклад 96 (45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2-карбоксамід х
АМ
І МН» се о) М
Мі )
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 91, із застосуванням гідроксиламін гідрохлориду Ц(Аїагіспй, кат. Мо 159417| в якості нуклеофілу.
Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало вказану в назві сполуку. РХМС у випадку СгоНівОзіМ5 (МАН) к: розраховане м/з - 376,1, знайдено 376,2; ЯМР "Н (400 МГц, СОзОб) б 8,49 (д, У - 4,8 Гц, 1Н), 8,20(с, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,43 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,28 (дд, У - 6,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,19 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,54 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,33 (м, 1Н), 4,96 (дд, У - 11,7, 3,1 Гц, 1Н), 4,65 (дд, У) - 11,7, 3,0 Гу, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН).
Приклад 97 трет-Бутил-4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат о ра
СІ ий
М М с в и» 9.
М
(45)-2-Хлор-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин (80 мг, 0,2 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (100 мг, 0,4 ммоль) Ц|АїЇдгісй, кат. Мо СО5О15890)| та калій фосфат (0,09 г, 0,4 ммоль) Ц|Аїагісп, кат. Мо Р5629| суспендували в 1,4-діоксані (З мл) та
Зо воді(0,70 мл). Отриману суміш дегазували нітрогеном протягом 10 хв. та додавали дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)у(хлор)паладій (1:1) (0,008 г, 0,01 ммоль) Ц(Аїагісй, кат. Мо 741825), з подальшими додатковими 10 хв. дегазації.
Реакційну суміш закривали та нагрівали при 507"С протягом 16 г. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш екстрагували за допомогою дихлорметану. Обє'днані органічні шари промивали соляним розчином, висушували над натрій сульфатом, відфільтровували та концентрували при зниженому тиску. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії, елююючи з етилацетатом в гексанах (75-100 95), щоб отримати бажаний продукт (98 мг, 90 9У5). РХМС у випадку СгоНзгОзМ5 (МАН) ж: розраховане м/з - 514,2, знайдено 514,2; ЯМР "Н (300 МГц, СОзОб) 5 8,54 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,44 - 7,27 (м, 2Н), 7,10 (д,У - 8,4 Гц, 1Н), 6,75 (д, 9-81 Гу, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 6,07 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,78 (дд, у) - 11,6,
2,9 Гц, 1Н), 4,59 (дд, у - 11,6, 3,1 Гц, 1Н), 4,11 - 3,72 (м, 2Н), 3,51 (д, У - 16,0 Гц, 2Н), 2,60 (с, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,42 (с, 9Н).
Приклад 98 трет-Бутил-3-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- деІП1,4бензоксазин-2-іл|-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-карбоксилат вл;
М г й
М
ІФ) М -к 9.
М
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 97, із застосуванням трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2,5-дигідро-1 Н-пірол- 1-карбоксилату |Сотрбі-Віоск5, кат. Мо ЕМ28791| в якості реагенту Сузукі, що звязує. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії за допомогою етилетаноату в гексанах (75-100 95), щоб отримати вказану в назві сполуку. РХМС у випадку СгвНзоО4М»ь (МАН): розраховане м/з - 500,2, знайдено 500,4; ЯМР "Н (400 МГц, СОзОр) б 8,64 - 8,52 (м, 1Н), 7,78 - 7,67 (м, 1Н), 7,43 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,39 - 7,29 (м, 1Н), 7,16 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 6,30 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,95 (д, У - 11,6 Гц, 1Н), 4,69 (с, 1Н), 4,63 (дд, У - 11,6, 3,1 Гц, 1Н), 4,57 (с, 1Н), 4,32 (д, У - 17,3 Гц, 1Н), 4,21 (д, У - 17,6 Гц, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,51 (с, 6Н), 1,48 (с, ЗН).
Приклад 99 трет-Бутил-5-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат
С
-М я о хи 5-5 в) М ех 9.
М
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 97, із застосуванням трет-бутил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідропіридин- 1(2Н)-карбоксилату |(Апізуп, кат. Мо СТ60О31911 в якості реагенту Сузукі, що звя"зує. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії, елююючи з етилацетатом в гексанах (75-100 95), щоб отримати вказану в назві сполуку. РХМС у випадку СгоНзгОзМ»ь (МАН): розраховане м/з - 514,2, знайдено 514,2; ЯМР "Н (400 МГц, СОзОб) б 8,56 (м, 1Н), 7,74 (дд, у - 7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,40 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,33 (дд, У - 6,9, 5,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,79 (д, У - 7,8 Гу, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,08 (т, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,81 (дд, У - 11,6, 2,9 Гц, 1Н), 4,61 (дд, у - 11,6, 3,1 Гц, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,14 - 4,02 (м, 2Н), 3,50 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 2,13 (с,
Зо ЗН), 1,47 (с, 9Н).
Приклад 100 трет-Бутил-4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилат о ра
ФІ Хо в
Ше» 9.
М
(трет-Бутил-4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазої|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2-іл|-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (80 мг, 0,2 ммоль) розчиняли у метанолі (б мл), а суміш дегазували нітрогеном протягом 15 хв., з наступним додаванням паладію на карбоні (30 мг, 0,02 ммоль) ЦАїЇдгісй, кат. Мо 130108). Через три цикла вакуум/заповнення газоподібним нітрогеном, в суміш з повітряним балоном завантажували 1 атм. нітрогену. Після перемішування протягом 2 г. при кімнатній температурі, реакційну суміш відфільтровували крізь целіт, а потім фільтр промивали метанолом (30 мл). Обє'днані органічні шари концентрували при зниженому тиску. Осад очищували за допомогою флеш- хроматографії, елююючи з етилацетатом в гексанах (75-100 95), щоб отримати бажаний продукт (48 мг, 60 95). РХМС у випадку СгоНзаОзМ5 (МаН)ж: розраховане м/з - 516,3, знайдено 516,2;
ЯМР НН (400 МГц, СОзОр) б 8,59 - 8,49 (м, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,36 - 7,28 (м, 2Н), 7,06 (д, У - 8,3
Гц, 1Н), 6,78 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,00 (м, 1Н), 4,89 (дд, У - 11,7, 3,1 Гц, 1Н), 4,60 (дд, У - 11,6, 31
Гу, 1Н), 4,16 (д, У - 13,4 Гц, 1Н), 4,04 (д, У) - 13,5 Гц, 1Н), 2,95 (ддд, у - 11,8, 8,3, 3,6 Гц, 1Н), 2,88 15.0 -2,51 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,06 - 1,94 (м, 1Н), 1,92 - 1,66 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Приклад ТО1А трет-Бутил-3-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-1-карбоксилат (Діастереоізомер 1)
Приклад 1018 трет-Бутил-3-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-1-карбоксилат (Діастереоізомер 2)
С ий й од -- с й
М
-х 9.
М
Вказані в назві сполуки отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 99, із застосуванням трет-бутил-3-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,бензоксазин-2-ілІ-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-карбоксилату в якості вихідного матеріалу. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало вказану в назві сполуку у вигляді двох діастереоізомерів.
Діастереоїзомер 1. Препаративна РХМС Пік І. РХМС у випадку СгвНзгОМ5 (МН):
Ко) розраховане м/з - 502,2; знайдено 502,1; ЯМР "Н (400 МГц, СОзОб) б 8,57 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,37 (д, у - 7,9 Гц, 2Н), 7,11 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 6,93 -6,77 (м, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,96 (д, У - 12,8
Гу, 1), 4,64 (дд, У - 11,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,63 (д, У - 5,0 Гц, 2Н), 3,38 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,29 (с,
ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,39 (с, 6Н).
Діастереоїзомер 2. Препаративна РХМС Пік І. РХМС у випадку СгвНзгОз«М5 (МН): розраховане м/з - 502,2; знайдено 502,1; ЯМР "Н (400 МГц, СОзОб) б 8,57 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,716 (м, 1Н), 7,42 -7,29 (м, 2Н), 7,11 (д,7У -8,3 Гц, 1Н), 6,91 -6,73 (м, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,93 (дд,
У - 11,7, 2,0 Гц, 2Н), 4,64 (д, У - 10,5 Гц, 1Н), 3,96 - 3,82 (м, 1Н), 3,80 - 3,49 (м, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,11 - 1,82 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Приклад 102 трет-Бутил-3-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилат
С
М
У в) т 6 о й о М -ш 9.
М
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 100, із застосуванням трет-бутил 5-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2-іл|-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату в якості вихідного матеріалу. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало вказану в назві сполуку. РХМС у випадку СгеНзаО«М5 (МАН): розраховане м/з - 516,3, знайдено 516,2.
Приклад 103 (45)-2-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,бензоксазин 7 шк Х о М
Ше» о.
М трет-Бутил-4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2-іл|-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (З мг, 0,006 ммоль) розчиняли у метанолі (0,5 мл) при кімнатній температурі з наступним додаванням 4,0 М хлористого гідрогену в діоксані (0,5 мл, 2 ммоль) Ц|Аїйгісп, кат. Ме 345547). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Розчинники видаляли в потоці газоподібного нітрогену. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 956 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало вказану в назві сполуку (1,8 мг, 70 95). РХМС у випадку СгаНгвО2М5 (МН): розраховане м/з - 416,2, знайдено 416,2.
Приклади 104-108
Експериментальні процедури, використовувані для отримання сполук Прикладів 104-108 в
Таблиці 4 були аналогічними тим, які застосовуються для синтезу сполуки Прикладу 103.
Таблиця 4 й
М ї В г Х є); М -- 9.
М
Приклад пс НН УНН НОСННЯ 104 (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-2-(1,2,3,6- МН тетрагідропіридин-4-іл)-4,5-дигідроімідазо(|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин 22 ХО 105 (45)-2-(2,5-дигідро-1Н-пірол-3-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- «ДА Мн піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин х (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-2-піролідин-З3-іл-4,5- 106А | дигідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин (діастереомер 1) 32 МН 1068 (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-2-піролідин-З3-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин (діастереомер 2) «Гн г 107 (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-2-(1,2,5,6- тетрагідропіридин-3-іл)-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин в МН (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-піперидин-3-іл-4-піридин-2-іл-4,5- 108 дигідроїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин - МН (суміш діастереомерів) Я
Приклад 109 (45)-2-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,бензоксазин (Ф) т Х. шк (6) ме т о.
М
До розчину трет-бутил 4-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,бензоксазин-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (8,8 мг, 0,017 ммоль) в метанолі (1 мл) додавали 4,0 М хлористого гідрогену в діоксані (1 мл) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв.
Розчинники потім випаровували в потоці газоподібного нітрогену. До отримуваного осаду додавали триетиламін (0,23 мл, 1,7 ммоль), після чого ацетилхлорид (0,029 мл, 0,41 ммоль).
Потім суміш перемішували в потоці газоподібного нітрогену протягом 5 хв. при кімнатній температурі, з наступним видаленням розчинників та залишкових реагентів. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало вказану в назві сполуку (6,3 мг, 81 95). РХМС у випадку СгвНгвОзМ5 (МАН): розраховане м/з - 458,2, знайдено 458,2.
Приклади 110-121
Експериментальні процедури, використовувані для отримання сполук Прикладів 110-121 в
Таблиці 5 були аналогічними тим, які застосовують в синтезі у Прикладі 109.
Таблиця 5 хх
М
: в я; Х 9) М
Ше» 9.
М
Приклад Назва Температура
Мо Реакції (45)-2-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-7- ХМ 110 (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- М 2396 дигідроїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин гу 2 . і. . є) (45)-2-П1-(циклопропілкарбоніл)піперидин-4-іл|-7- 111 (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- М 2396 дигідроїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин ч - (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(1- Од 112 | (метилсульфоніл)піперидин-4-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- МО ес дигідроїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин з - (45)-2-(1-ацетилпіролідин-З-іл)-7-(3,5- о 113А диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- Сх 2396 дигідроїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин г (діастереомер 1) (45)-2-(1-ацетилпіролідин-З-іл)- 7-(3,5- 1138 диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- Сх в) овес дигідроіїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин ря що (діастереомер 2) (45)-2-1-(циклопропілкарбоніл)піролідин-3-ілІ-7-(3,5- о 114 диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- а М 2390 дигідроіїмідазо|1,5,4-де|П,А|бензоксазин і (діастереомер 1) (45)-2-П1-(циклопропілкарбоніл)піролідин-З-іл|-7-(3,5- |) 1148 диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- а М 239с дигідроіїмідазо|1,5,4-де|П,А|бензоксазин І (діастереомер 2) (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(1- 115 (метилсульфоніл)піролідин-3-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- У дес дигідроїмідазо|1,5,4-де|,4|бензоксазин з Мм75го (суміш діастереомерів) І (45)-2-(1-ацетил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл)-7- 116 (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- че М 2396 дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин 6 в о (45)-2-(1-ацетилпіперидин-З-іл)-7-(3,5- 117 диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- в 2390 дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин 2 Шк (суміш діастереомерів) о зе Ге
Мо Реакції (45)-2-П1-(циклопропілкарбоніл)піперидин-3-ілі|-7- 118 (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- в 2390 дигідроімідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин з М (суміш діастереомерів) о (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-Г1- 119 (метилсульфоніл)піперидин-3-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- в дес дигідроїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин 2 р (суміш діастереомерів) оо
Приклад 120 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-5,б-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-і|хінолін-2(1 Н)-он (в)
Фо. ла 4 І/
Оо-М
Етап 1. 2-Феніл-1,2,3,4-тетрагідрохінолін оо ле
Розчин 2-фенілхіноліну (0,248 г, 1,21 ммоль) |Аїагісн, кат. Ме 299650) в оцтовій кислоті (6,0 мл) обробляли комплексом боран-піридин (0,605 мл, 5,99 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 18 г. Реакційну суміш розбавляли за допомогою етилетаноату (50 мл) та промивали З М розчином натрій гідроксиду (70 мл), водою (20 мл) та соляним розчином (20 мл). Органічний шар висушували над натрій сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного масла. Очищення за допомогою колонкової флеш- хроматографії (100 95 гексани до 25 95 етилацетат/гексани) давало бажаний продукт (0,247 г, 9895) у вигляді рацемічної суміші. РХМОС розраховано для Сі5НієМ (МАН: м/з - 210,1; знайдено: 210,1.
Етап 2. М-Метокси-2-феніл-3,4-дигідрохінолін-1(2Н)-карбоксамід
Н ве
Розчин 2-феніл-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну (2,13 г, 10,2 ммоль) та триетиламіну (4,26 мл, 30,5 ммоль) у тетрагідрофурані (30,0 мл) додавали до розчину трифосгену (3,20 г, 10,8 ммоль) у тетрагідрофурані (38,0 мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 г., обробляли гідрохлоридом метоксиламіну (1,70 г, 20,3 ммоль) та триетиламіну (4,26 мл, 30,5 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 19 г. Реакційну суміш розбавляли водою (200 мл) та екстрагували за допомогою етилетаноату (2 х 100 мл). Обє'днані органічні екстракти промивали соляним розчином, висушували над натрій сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного масла. Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (10095 гексани до 7095 етилацетат/гексани, етилацетат містить 5 95 метанолу) давало бажаний продукт (2,25 г, 78 95) у вигляді рацемічної суміші. РХМС розраховано для С17Н19М2О» (М--Н)У": м/з - 283,1; знайдено: 283,1.
Етап 3. 1-Метокси-4-феніл-5,6-дигідро-4Н-імідазої4,5,1-і|)хінолін-2(1 Н)-он
(6; о- шо о
Розчин М-метокси-2-феніл-3,4-дигідрохінолін-1(2Н)-карбоксаміду (0,869 г, 3,08 ммоль) у хлороформі (23,2 мл) при 0"С обробляли ЦІ, -біс(трифторацетокси)йод|бензолом (1,59 г, 3,69 ммоль) чотирма порціями за 20 хв. Отриману суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв. та при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш потім розбавляли насиченим водним розчином натрій бікарбонату (40 мл) та екстрагували за допомогою дихлорметану (50 мл).
Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над натрій сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного масла. Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (10095 гексани до 7095 етилацетат/гексани, етилацетат містить 5 95 метанолу) давало бажаний продукт (0,576 г, 66 95) у вигляді рацемічної суміші. РХМС розраховано для С17Н17М2О» (М--Н)У": м/з - 281,1; знайдено: 281,1.
Етап 4. 4-Феніл-5,б-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-іДхінолін-2(1 Н)-он (0;
С а
Суспензію 1-метокси-4-феніл-5,6б-дигідро-4Н-імідазо|4,5,1-і|хінолін-2(1Н)-ону (0,575 г, 2,05 ммоль) в етанолі (35,9 мл, 615 ммоль) нагрівали до розчинення залишкових твердих часток та охолоджували отримуваний розчин до кімнатної температури. Розчин обробляли оцтовою кислотою (0,233 мл, 4,10 ммоль), дегазували нітрогеном, обробляли паладієвим каталізатором (0,575 г, 100 мас. 95) (1095 Ра на вуглеці, типу ЮОедивзза) та гідрогенували протягом 17 г.
Реакційну суміш відфільтровували, а каталізатор промивали етанолом та метанолом. Фільтрат потім концентрували для отримання бажаного продукту (0,436 г, 85 95) у вигляді рацемічної суміші, яку застосовували без додаткової очистки. РХМС розраховано для Сів6Ні5М2гО (М.Н): м/з Ех 251,1; знайдено: 251,1.
Етап 5. 7-Бром-4-феніл-5,б-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-і|хінолін-2(1 Н)-он (9)
У-мн ла
Ве
Суспензію 4-феніл-5,б-дигідро-4Н-імідазо|4,5,1-і|)хінолін-2(1Н)-ону (0,200 г, 0,799 ммоль) в ацетонітрилі (10,0 мл) та оцтовій кислоті (2,42 мл) нагрівали до розчинення залишкових твердих часток та охолоджували отримуваний розчин до 0"С. Отримуваний розчин обробляли розчином
М-бромсукциніміду (0,144 г, 0,807 ммоль) в ацетонітрилі (3,0 мл), додавали по краплинам, при
ОС, а потім перемішували при 0"С протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували до отримання
Зо осаду, який розчиняли у хлороформі (50 мл) та промивали насиченим водним натрій бікарбонатом (40 мл) та соляним розчином (20 мл). Органічний шар висушували над натрій сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеної твердої речовини.
Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (100 95 гексанів до 5095 етилацетат/гексани, етилацетат містить 5 95 метанолу) давало бажаний продукт (0,177 г, 67 Фо) у вигляді рацемічної суміші разом із додатковим другим бромованим ізомером, 8-бром-4-феніл- 5,б-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-їхінолін-2(1Н)-оном (який не був відокремлений) у співвідношенні 4,411. РХМС розраховано для Сів6Ні«ВиМ2О (МН): м/з - 329,0, 331,0; знайдено: 329,0, 331,0.
Етап 6. 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-5,б-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-іДхінолін-2(1Н)-он
Суміш 7-бром-4-феніл-5,6б-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-іДхінолін-2(1Н)-ону (0,050 г, 0,15 ммоль) (суміш 4,4:1 ізомерів 8-бром-4-феніл-5,б-дигідро-4Н-імідазо|4,5,1-ідхінолін-2(1Н)-ону в якості мінорного ізомеру), (3,5-диметилізоксазол-4-іл)борної кислоти (10,7 мг, 0,0759 ммоль) та цезій карбонату (99,0 мг, 0,304 ммоль) в 1,2-диметоксиетані (1,21 мл) та воді(0,303 мл) дегазували нітрогеном протягом 5 хв. Реакційну суміш обробляли за допомогою РЕРРФБІ-ІРг (5,2 мг, 0,0076 ммоль) |Аїйгісп, кат. Мо 669032), дегазували нітрогеном протягом 5 хв. та нагрівали при 907С протягом 1 г. Реакційну суміш потім розбавляли за допомогою етилетаноату (25 мл) та води (20 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином, висушували над натрій сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання твердого осаду. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 96 трифтороцтової кислоти, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало бажаний продукт (14,7 мг, 28 95) у вигляді рацемічної суміші. ЯМР "Н (500 МГц, СОСІв) б 10,00 (с, 1Н), 7,34 - 7,20 (м, ЗН), 7,08 - 6,95 (м, ЗН), 6,88 - 6,76 (м, 1Н), 5,54 (с, 1Н), 2,45 - 1,96 (м, ТОН); РХМС розраховано для СгіНгоМзО» (М--НУ": м/з - 346,2; знайдено: 346,1.
Приклад 121 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-4-феніл-5,б-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-іхінолін-2(1Н)-он о и
Ф уУ-м що 4 7
Оо-М
Розчин 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-5,б-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-)хінолін-2(1Н)-ону (10,7 г, 0,031 ммоль) в М.М -диметилформаміді (0,50 мл) обробляли цезій карбонатом (20,2 г, 0,062 ммоль), після чого йодистим метилом (2,9 мкл, 46,5 мкмоль), та перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка
ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало бажаний продукт (8,2 мг, 74 95) у вигляді рацемічної суміші. ЯМР "Н (400 МГц, СОСІ») б 7,35 - 7,20 (м, ЗН), 7,03 (д, у - 6,9 Гц, 2Н), 6,99 - 6,93 (м, 1Н), 6,93 - 6,84 (м, 1Н), 5,53 (с, 1Н), 3,49 (с, ЗН), 2,48 - 2,11 (м, 7Н), 2,09 - 1,84 (м, ЗН);
РХМС розраховано для Сг2НггМзО» (М.Н): м/з - 360,2; знайдено: 360,1.
Приклад 122
Трифторацетат 1-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метокси-4-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- імідазо|4,5,1-іДхінолін-2(1Н)-она (о; о-- й У-м зм М 4 7,
Оо-М
Етап 1. 2-Піридин-2-ілхінолін т
Ме" хх
Розчин 2-бромхіноліну (1,00 г, 4,81 ммоль) (АїЇагісй, кат. Мо 7162781 в М,М -диметилформаміді (10,0 мл) (дегазували нітрогеном) обробляли 2-(трибутилстаніл)піридином (1,83 мл, 4,81 ммоль) та біс(трифенілфосфін)паладій(Ії) хлоридом (0,337 г, 0,481 ммоль). Реакційну суміш дегазували нітрогеном протягом 5 хв. та нагрівали при 1107"С протягом 17 г. Реакційну суміш потім розбавляли водою (50 мл) та етером (50 мл) та відфільтровували крізь целіт. Тверді частки
Зо промивали додатковим етером (150 мл). Фільтрат промивали водою (150 мл) та соляним розчином, висушували над натрій сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного осаду. Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (100 95 гексани до 70 95 етилацетат/гексани, етилацетат містить 5 95 метанолу) давало бажаний продукт (0,771 г, 78 95). РХМС розраховано для Сі4Нії Ме (М.Н): м/з - 207,1; знайдено: 2071.
Етап 2. 2-Піридин-2-іл-1,2,3,4-тетрагідрохінолін
ХХ
І в що»
Суспензію 2-піридин-2-ілхіноліна (0,767 г, 3,72 ммоль), 1,4-дигідро-3,5-дикарбетокси-2,6-
диметилпіридину (2,17 г, 8,55 ммоль) та вторинного кислого дифеніл фосфату (0,0093 г, 0,037 ммоль) в бензолі (18,6 мл) нагрівали при 60"С протягом 10 г. Реакційну суміш обробляли 2- фенілхіноліном (0,305 г, 1,49 ммоль) та нагрівали при 60"С протягом З г. Реакційну суміш потім концентрували до отримання неочищеної твердої речовини. Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (10095 гексани до 50 9о етилацетат/гексани (етилацетат містить 5 95 метанолу)|) давало бажаний продукт (0, 735 г, 94 95) у вигляді рацемічної суміші.
РХМС розраховано для С14Ні5М» (МАН): м/з х 211,1; знайдено: 211,1.
Етап 3. М-Метокси-2-піридин-2-іл-3,4-дигідрохінолін-1(2Н)-карбоксамід
Н
Ми
Розчин 2-піридин-2-іл-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну (0,723 г, 3,44 ммоль) в метиленхлориді (10,3 мл) обробляли 4-нітрофенілметоксикарбаматом (0,948 г, 4,47 ммоль) (Ого. Ргосе55 Кев5. Юем. 2012, 16, 109-116), потім по краплинам додавали М,М -дізопропілетиламін (1,20 мл, 6,88 ммоль), а отримувану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г. Реакційну суміш потім виливали в воду (25 мл) і насичений натрій бікарбонат (25 мл) та екстрагували за допомогою дихлорметану (2 х 50 мл). Обє'днані органічні шари висушували над натрій сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеної маслянистої твердої речовини. Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (100 95 гексани до 95 етилацетат/гексани (етилацетат містить 5 95 метанолу)|) давало бажаний продукт (0,923 г, 95 95) у вигляді рацемічної суміші. РХМС розраховано для СівєНівМзО2 (МаН)": м/з - 284,1; 20 знайдено: 284,0.
Етап 4. 1-Метокси-4-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-і)хінолін-2(1Н)-он (6) о-
У ',
ВШ
М
Вказану сполуку синтезували у відповідності до процедури Прикладу 120, етап 3, із застосуванням М-метокси-2-піридин-2-іл-3,4-дигідрохінолін-1(2Н)-карбоксаміду в якості вихідного матеріалу. РХМС розраховано для Стів6НієМзО» (МН): м/з - 282,1; знайдено: 282,0.
Етап 5. 7-Бром-1-метокси-4-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-1і|)хінолін-2(1 Н)-он (9) Мо--
Вша;
Ми
Ве
Вказану сполука синтезували у відповідності до процедури Прикладу 120, етап 5, із застосуванням 1-метокси-4-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-і|)хінолін-2(1Н)-ону в якості
Ко) вихідного матеріалу. РХМС розраховано для Сі6Ні5ВІ/МзО» (МАН): м/з - 360,0, 362,0; знайдено: 359,9, 361,9.
Етап 6. 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-1-метокси-4-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-
Цхінолін-2(1Н)-он трифторацетат
Суспензію / 7-бром-1-метокси-4-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-імідазо|4,5,1-іДхінолін-2(1Н)-ону (0,132 г, 0,367 ммоль) (у вигляді суміші бромованих ізомерів) та цезій фториду (0,195 г, 1,29 ммоль) у трет-бутиловому спирті (1,22 мл) та воді (0,612 мл) дегазували нітрогеном протягом 10 хв. Реакційну суміш обробляли (3,5-диметилізоксазол-4-іл)/борною кислотою (0,0518 г, 0,367 ммоль) з наступним додаванням 4-(ди-трет-бутилфосфіно)-М,М -диметиланілін-дихлорпаладію (2:11) (5,2 мг, 7,35 мкмоль). Суміш дегазували нітрогеном протягом додаткових 5 хв. та нагрівали при 80"7С протягом 1,5 г., в цей час реакційну суміш обробляли цезій фторидом (0,0558 г, 0,367 ммоль), (3,5-диметилізоксазол-4-іл/борною кислотою (0,104 г, 0,735 ммоль) та 4-(ди-трет- бутилфосфіно)-М,М -диметиланілін-дихлорпаладієм (2:1) (5,20 мг, 0,00735 ммоль), дегазували нітрогеном та перемішували при 1007"С протягом 14 г. Реакційну суміш розбавляли за допомогою етилетаноату (40 мл) та води (20 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином, висушували над натрій сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання твердого осаду. Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (100 95 гексани до 20 95 етилацетат/гексани, етилацетат містить 5 95 метанолу) давало неочищений продукт. Додаткова очистка за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давала бажаний продукт (95 мг, 53 95) у вигляді рацемічної суміші. ЯМР "Н (500 МГц,
ДМСО-дв) 6 8,52 (д, 7 -4,3 Гц, 1Н), 7,84 (дд, У - 7,5 Гц, 1Н), 7,42 - 7,31 (м, 1Н), 7,31 - 7,23 (м, 1Н), 7,18 (д, У - 7,9 Гу, 1Н), 7,04 - 6,90 (м, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 4,02 (с, ЗН), 2,54 - 2,46 (м, ЗН), 2,45 - 2,31 (м, 2Н), 2,29 - 2,16 (м, 2Н), 2,08 (д, У - 25,9 Гц, ЗН); РХМС розраховано для Сг2гіНгіМаОз (МАН) м/з - 377,2; знайдено: 377,0.
Приклад 123 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-іДхінолін-2(1Н)-он трифторацетат (9)
ЯЗ У-кн
М зм 4 / о-М
Етап 1. 4-Піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-хінолін-2(1Н)-он (Ф) й: У--мн шк
М
Вказану сполука синтезували у відповідності до процедури Прикладу 120, етап 4, із застосуванням 1-метокси-4-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-і|)хінолін-2(1Н)-ону в якості вихідного матеріалу. РХМС розраховано для С15БНІі«МзО (МАН): м/з - 252,1; знайдено: 252,1.
Етап 2. 7-Бром-4-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-іхінолін-2(1Н)-он (о; що У-мн 2 М
М
Вг
Вказану сполука синтезували у відповідності до процедури прикладу 120, етап 5, із застосуванням 4-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-імідазої4,5,1-1і|)хінолін-2(1Н)-ону в якості вихідного матеріалу. РХМС розраховано для СіБНІзЗВІМзО (МАН): м/з - 330,0, 332,0; знайдено: 329,9, 331,9.
Етап 3. 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-імідазої4,5,1-і|)хінолін- 2(1Н)-он трифторацетат
Вказану сполука синтезували у відповідності до процедури Прикладу 120, етап 6, із застосуванням 7-бром-4-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-іхінолін-2(1Н)-ону в якості вихідного матеріалу. ЯМР "Н (500 МГц, ДМСО-дв) б 10,89 (с, 1Н), 8,55 (д, У - 4,3 Гц, 1Н), 7,85
Ко) (дд, у - 7,3 Гц, 1Н), 7,49 - 7,31 (м, 1Н), 7,25 - 7,10 (м, 1Н), 6,96 (д, у - 7,9 Гц, 1Н), 6,90 - 6,72 (м, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 2,55 - 2,28 (м, 5Н), 2,27 - 1,89 (м, 5Н); РХМС розраховано для СгоНіоМаОг2 (МАН): м/з - 347,1; знайдено: 347,1.
Приклад 124 7-ІБ-«Гідроксиметил)-3-метилізоксазол-4-іл|-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- деІ1,4бензоксазин-2(1 Н)-он
Я У-мн
ХУ М
М
(в) хх
М он
М-О
Етап 1. Проп-2-ін-1-ілбензоат (в) 2
Розчин 2-пропін-1-олу (10,0 мл, 172 ммоль) у метиленхлориді (496 мл) та триетиламіні (47,9 мл, 344 ммоль) при 0"С обробляли бензоїлхлоридом (20,0 мл, 172 ммоль), додавали за період часу 5 хв. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв. з наступним додатковим перемішуванням при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш гасили водою (300 мл). Водний шар відокремлювали та екстрагували за допомогою дихлорметану (2 х 200 мл).
Обє'днані органічні шари промивали водою (2 х 200 мл) та соляним розчином (100 мл), висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання бажаного продукту (27 г, 98 95), який застосовували без додаткової очистки. РХМС розраховано для СіоНеО» (МАН): м/з - 161,1; знайдено: 161,0.
Етап 2. (3-Метилізоксазол-5-іл)уметилбензоат (6) уто
М-о
Розчин проп-2-ін-1-ілбензоату (26,0 г, 162 ммоль) у хлороформі (598 мл) обробляли триетиламіном (11,3 мл, 81,2 ммоль) та ацетальдоксимом (14,4 г, 244 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до 0"С, обробляли натрій гіпохлоритом (551 мл, 487 ммоль) (торговий гатунок -5 90 водний) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Шари розділяли та екстрагували водний шар за допомогою дихлорметану (2 х 200 мл). Обє'днані органічні шари промивали водою та соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту. Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (100 95 гексани до 30 95 етилацетат/гексани) давало бажаний продукт (20,1 г, 57 96). РХМС розраховано для С12Н12МОз (М--Н)У": м/з - 218,1; знайдено: 218,1.
Етап 3. (4-Бром-3-метилізоксазол-5-іл)уметилбензоат
Вг було
М З о
М-О
Розчин (З-метилізоксазол-5-іл)метилбензоату (20,1 г, 92,4 ммоль) в оцтовій кислоті (77,3 мл) обробляли М-бромсукцинімідом (19,7 г, 111 ммоль) та нагрівали в закритій пробірці при 907 протягом 4 г. Реакційну суміш розбавляли соляним розчином та екстрагували за допомогою етилетаноату. Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином, висушували над
Зо магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту.
Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (10095 гексани до 2095 етилацетат/гексани) давало бажаний продукт (21,6 г, 79590). РХМС розраховано для
Сі2НИ ВМО» (МН): м/з - 296,0, 298,0; знайдено: 296,0, 298,0.
Етап 4. 35-КБензоїлокси)метил|-З-метилізоксазол-4-іл)борна кислота
НО. Дон в -еутої х у о
М-О
Колбу, що містить хлорид біс(ацетонітрил)паладій(І) (0,40 г, 1, ммоль) та 2- (дициклогексилфосфіно)-М,М -диметилбіфеніл-2-амін (2,10 г, 5,34 ммоль), вакуумували та ще раз заповнювали нітрогеном (повторювали три цикли). Додавання (4-бром-3-метилізоксазол-5- іл)метилбензоату (14,9 г, 50,4 ммоль) (у вигляді розчину в 1,4-діоксані (32 мл) супроводжувалося наступним додаванням 1,0 М 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану у тетрагідрофурані (85,7 мл) та триетиламіні (21,1 мл, 151 ммоль). Отриману суміш барботували нітрогеном протягом 5 хв., а потім нагрівали при 100"7С протягом 1 г. Реакційну суміш потім розбавляли за допомогою етилетаноату та води. Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного боронатного естеру. Очищення за допомогою колонкової флеш- хроматографії (100 95 гексани до 4095 етилацетат/гексани) давало проміжний боронатний естер. Очищений боронатний естер розчиняли у тетрагідрофурані (110 мл), розбавляли водою (50 мл) та обробляли натрій періодатом (20,3 г, 94,7 ммоль). Реакційну суміш енергійно перемішували протягом 15 хв., обробляли за допомогою 1,0 М хлористого гідрогену у воді (64,0 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш потім екстрагували за допомогою етилетаноату (З х 60 мл), промивали водою та соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеної борної кислоти. Перекристалізація з етилетаноату/гексанів давала бажаний продукт (2,2 г). Фільтрат концентрували, а отримуваний осад промивали гексанами для отримання додаткового продукту (4,85 г) (7,05 г загалом, 54 96 сумарного виходу). РХМС розраховано для
Сі2НізВМО» (М.Н): м/з - 262,1; знайдено: 262,1.
Етап 5. |(З-Метил-4-(2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин- 7-ілуізоксазол-5-ілметилбензоат (6)
З У-нн (в) (6) ме
М-Оо
Розчин 7-бром-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-ону (687 мг, 2,07 ммоль) та 15-К(бензоїлокси)метил|-З-метилізоксазол-4-іл)іборної кислоти (1,08 г, 4,14 ммоль) в 1,4-діоксані (15,7 мл) та воді(4 мл) дегазували нітрогеном. Реакційну суміш обробляли за допомогою (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюціІї), у комплексі з дихлорметаном (171) (253 мг, 0,310 ммоль), дегазували нітрогеном та нагрівали в закритій пробірці при 807С
Зо протягом 30 хв., в цей час реакційну суміш обробляли за допомогою 35-|((бензоїлокси)метил|-3- метилізоксазол-4-іл)борної кислоти (1,08 г, 4,14 ммоль) та (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені- дихлорпаладію(І!), у комплексі з дихлорметаном (1:1) (10 мг, 12,2 мкмоль), дегазували нітрогеном та нагрівали при 80"С протягом додаткових 30 хв. Реакційну суміш потім розбавляли за допомогою етилетаноату та води. Органічний шар відокремлювали та промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту. Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (30 9о етилацетат/гексани до 100 95 етилетаноату (етилацетат містить 5 9о метанолу)|) давало бажаний продукт (0,589 г, 58 95) у вигляді рацемічної суміші. РХМС розраховано для Сг2віНгіМаО5 (МАН): м/з - 469,1; знайдено: 469,1.
Етап 6. 7-І(5-«Гідроксиметил)-3-метилізоксазол-4-іл|-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он
Розчин (|З-метил-4-(2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин- 7-ілуізоксазол-5-ілїметилбензоату (15,0 мг, 0,0320 ммоль) у тетрагідрофурані (1,0 мл) та метанолі (1,0 мл) обробляли за допомогою 2,0 М літій гідроксиду у воді (0,10 мл, 0,20 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Реакційну суміш гасили за допомогою 6 М хлористого гідрогену у воді (до рН -- 2), а потім концентрували. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 30 мл/хв.) давало бажаний продукт (8 мг, 69 95) у вигляді рацемічної суміші. ЯМР "Н (300 МГц, ДМСО-ав) 5 8,51 (д, У - 4,68 Гц, 1Н), 7,77 (ддд, у 2 7,7, 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,31 (дд, У 2 7,4, 4,9 Гц, 1Н), 7,09 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,85 (д, У - 8,0
Гц, 1Н), 6,75 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 4,77 (дд, У - 11,4, 1,8 Гц, 1Н), 4,42 (дд, У - 11,4, 31
Гц, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 3,15 (с, 1Н), 2,06 (с, ЗН); РХМС розраховано для С19НІ7МаО4 (МаН)": м/з - 365,1; знайдено: 365,1.
Приклад 125
Трифторацетат 1-ІБ-(фторметил)-3-метилізоксазол-4-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону о);
А У-мн
М зм в); у В; Е
І)
Розчин 1-І5-(гідроксиметил)-3-метилізоксазол-4-іл|-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону (15,0 мг 0,0412 ммоль) в метиленхлориді (0,30 мл) охолоджували до -78"С, обробляли диметиламіносульфур трифторидом (6,03 мг, 0,0453 ммоль) та давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш потім концентрували для отримання твердого осаду. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде
С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 96 трифтороцтової кислоти, при швидкості потоку 30 мл/хв.) давало бажаний продукт (8 мг, 40 95) у вигляді рацемічної суміші.
ЯМР Н (300 МГц, СОзОБ) б 8,59 (д, у) - 4,2 Гц, 1Н), 7,89 (ддд, у - 7,8, 7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,43 (дд, У -7,5,5,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,97 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,90 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 5,60 (дд,
У -2,7,2,7 Гц, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 4,82 (дд, У - 11,5, 2,6 Гц, 1Н), 4,52 (дд, У - 11,5, 53,2
Гц, 1Н), 2,19 (с, ЗН); РХМС розраховано для СізНієЕМаОз (М--Н)У": м/з - 367,1; знайдено: 367,1.
Приклад 126 3-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-4- іл|піридин-2-карбонітрил (6)
З уУ-н
Мах М
СМ
(в) у 5
М-О
Етап 1. 2-Бром-1-(2-бромпіридин-З3-іл)уетанон і
Мах (в)
Ве
Ве
Розчин 1-(2-бромпіридин-З-іл)уетанону (2,10 г, 10,5 ммоль) в оцтовій кислоті (28,0 мл) обробляли бромом (595 мкл, 11,5 ммоль) та нагрівали при 907С протягом 1 г. Реакційну суміш розбавляли за допомогою етилетаноату та насиченим водним розчином натрій бікарбонату.
Водний шар відокремлювали та додатково екстрагували за допомогою етилетаноату (2 х 80 мл). Обєднані органічні шари промивали соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту.
Зо Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (10 96 етилацетат/гексани до 30 95 етилацетат/гексани) давало бажаний продукт (2,15 г, 73 95). РХМС розраховано для С7НеВіІ?МО (МАН): м/з - 277,9, 279,9, 281,9; знайдено: 277,7, 279,7, 281,8.
Етап 2. 3-(2-Бромпіридин-3-іл)-5-нітро-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ол он 7 | Н МО»
Мах М
Вг о
Розчин 2-бром-1-(2-бромпіридин-3-іл)етанону (2,15 г, 7,71 ммоль) в метиленхлориді (77,1 мл) та воді(19,3 мл) обробляли калій карбонатом (2,13 г, 15,4 ммоль), тетра-М-бутиламоній бромідом (500 мг, 1,50 ммоль) та 2-аміно-З-нітрофенолом (1,31 г, 8,48 ммоль) та нагрівали при
40"С протягом 5 г. Реакційну суміш потім розбавляли соляним розчином. Водний шар відокремлювали та екстрагували за допомогою дихлорметану (2 х 100 мл). Обє'днані органічні шари промивали водою та соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту. Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (100 90 гексани до 35 9о етилацетат/гексани) давало бажаний продукт (2,45 г, 9095) у вигляді рацемічної суміші. РХМС розраховано для
СізНі Ви МзОх (Ман): м/з - 352,0, 354,0; знайдено: 351,7, 353,8.
Етап 3. 3-(2-Бромпіридин-3-іл)-2Н-1 ,4-бензоксазин-5-амін
Мах в с
Вг о
Суспензію феруму (1,71 г, 30,7 ммоль) («10 мікрон) в етанолі (33,5 мл) обробляли за допомогою 1,0 М хлористого гідрогену у воді (3,1 мл, 3,1 ммоль) та перемішували при 607С протягом 2 г. Суміш потім охолоджували до 55-607С та обробляли 5,0 М амоній хлоридом у воді (5,3 мл, 26,4 ммоль) з наступним додаванням 3-(2-бромпіридин-3-іл)-5-нітро-3,4-дигідро-2Н-1,4- бензоксазин-З-олу (2,16 г, 6,13 ммоль, промивали 5 мл етанолу). Отримувану суспензію перемішували при 60-65"С протягом 2 г. Суспензію розбавляли за допомогою ацетонітрилу до близько 100 мл та відфільтровували крізь целіт. Тверду речовину промивали додатковим ацетонітрилом та концентрували фільтрат до твердої речовини. Вказану тверду речовину розчиняли у етилацетаті, який потім висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання бажаного продукту (1,85 г, 99 95), застосовуваного без додаткової очистки. РХМС розраховано для СізНіїВІ/МзО (МН): м/з - 304,0, 306,0; знайдено: 304,0, 306,0.
Етап 4. 3-(2-Бромпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-5-амін трис-трифторацетат й | Н Мне
Ма. в
Вг о
Суспензію 3-(2-бромпіридин-3-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-5-аміну (1,85 г, 6,08 ммоль) в етанолі (20,0 мл) та воді(4,0 мл) обробляли натрій тетрагідроборатом (460 мг, 12,2 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, в цей час суміш обробляли додатковим натрій тетрагідроборатом (200 мг, 5,3 ммоль) та нагрівали при 907С протягом 2 г. Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою та розбавляли за допомогою етилетаноату. Органічний шар відокремлювали та промивали насиченим водним натрій бікарбонатом, водою та соляним
Зо розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка
ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,195 трифтороцтової кислоти, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало бажаний продукт (1,69 г, 66 95) у вигляді рацемічної суміші. РХМС розраховано для СізНізВ/иіМзО (М-АН): м/з - 306,0, 308,0; знайдено: 305,9, 307,9.
Етап 5. 4-(2-Бромпіридин-3-іл)-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-2(1Н)-он (о;
Я З-мн
Мах ве
Вг о
Розчин 3-(2-бромпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-5-амін трис-трифторацетату (1,69 г, 4,01 ммоль) в етилацетаті (17,8 мл) при 50"С обробляли М.М -карбонілдіммідазолом (0,78 г, 4,8 ммоль) та перемішували при 50"С протягом 1 г. Реакційну суміш потім охолоджували до 0"С. Отримуваний осад збирали за допомогою фільтрації та промивали етером. Фільтрат концентрували для отримання неочищеної твердої речовини. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 30 мл/хв.) давало бажаний продукт, який обєдднували з осадженим матеріалом (0,970 г загалом, 73 95 сумарного виходу) у вигляді рацемічної суміші. РХМС розраховано для С14Н11ВІ/МзО» (МаН): м/з - 332,0, 334,0; знайдено: 331,8, 333,8.
Етап 6. 3-(2-Оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-4-іл)піридин-2-
карбонітрил о
Хі У-кн
Мах М
СМ о
Суспензію 4-(2-бромпіридин-3-іл)-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону (964 мг, 2,90 ммоль), цинк цианіду (1,00 г, 8,70 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (335 мг, 0,290 ммоль) у М.М -диметилформаміді (20,4 мл) дегазували та нагрівали в мікрохвильовій печі при 1607 протягом 20 хв. Реакційну суміш розбавляли за допомогою етилетаноату та промивали насиченим водним натрій бікарбонатом, водою та соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту. Неочищений продукт суспендували в гарячому етилацетаті та розбавляли гексанами до подвоєння обє'му, що призводило до вападання в осад твердої речовини. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації та промивали етилацетатом для отримання бажаного продукту (656 мг). Фільтрат концентрували до отримання осаду, який очищували за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) для отримання бажаного продукту, який обє'днували з осадженим матеріалом (0,709 г загалом, 88 95 сумарного виходу) у вигляді рацемічної суміші. РХМС розраховано для Сі5Ни1МаОг (Ме-НуУ: м/з - 279,1; знайдено: 278,9.
Етап 7. 3-(7-Бром-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроімідазо(1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-4-іл)/піридин-2- карбонітрил (о;
Я З-мн
Мах М
СМ о
Вг
Розчин 3-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-4-іл)піридин-2- карбонітрилу (709 мг, 2,548 ммоль) у М.М -диметилформаміді (25,0 мл) обробляли за допомогою М-бромсукциніміду (630 мг, 3,54 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли за допомогою етилетаноату та промивали водою та соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка
ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало бажаний продукт (0,44 г, 48 95) у вигляді рацемічної суміші.
РХМС розраховано для С15БНіоВі/МаО» (М--НУ: м/з - 357,0, 359,0; знайдено: 356,8, 358,8.
Етап 8. 3-І(І7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|Іпіридин-2-карбонітрил
Закриту пробірку, що містить 4-(ди-трет-бутилфосфіно)-М,М -диметиланілін - дихлорпаладій (2:11) (11,5 мг, 0,0162 ммоль), цезій фторид (574 мг, 3,78 ммоль), 3-(7-бром-2-оксо-1,2,4,5- тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-4-іл)/піридин-2-карбонітрил (386 мг, 1,01 ммоль) та (3,5-диметилізоксазол-4-іл/борну кислоту (533 мг, 3,78 ммоль) розміщували під вакуум та ще раз заповнювали нітрогеном (повторювали Зх). Закриту пробірку завантажували 1-бутанолом (4,92 мл) та водою (1,2 мл), а суміш дегазували за допомогою барботування нітрогеном протягом 15 хв. та нагрівали при 100"С протягом 2 г. Реакційну суміш розбавляли за допомогою етилетаноату, промивали водою та соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало бажаний продукт (342 мг, 85 95) у вигляді рацемічної суміші. ЯМР "Н (300 МГц, ДМСО-ав) 6 11,00 (уш с, 1Н), 8,81 - 8,66 (м, 1Н), 7,80 - 7,62 (м, 2Н), 6,90 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,80 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 5,74 - 5,51 (м, 1Н), 4,58 (д, У - 3,4 Гц, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН); РХМС розраховано для
СгоНієМ5Оз (МаН)": м/з - 374 1; знайдено: 374 1.
Приклад 127 3-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-4- іл|Іпіридин-2-карбоксамід трифторацетат о;
ЯЗ У-мн
М. М о Мн. х сх
М-оО
Розчин 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|Іпіридин-2-карбонітрилу (12,0 мг, 0,0321 ммоль) в диметилсульфоксиді (120 мкл) при 0"С обробляли пероксидом гідрогену (5,36 мкл, 0,0524 ммоль) (30 95 розчин), після чого калій карбонатом (1 мг, 0,008 ммоль), та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти, при швидкості потоку 30 мл/хв.) давало бажаний продукт (10 мг, 62 95) у вигляді рацемічної суміші. ЯМР "Н (300 МГЦ,
ДМСО-ав) б 11,06 (с, 1Н), 8,73 - 8,49 (м, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,49 (дд, У - 8,0, 4,6 Гц, 1Н), 7,11 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,88 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,81 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,56 - 6,41 (м, 1Н), 4,53 (д, У - 21 Гц, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН); РХМС розраховано для СгоНівМ5О4 (МАН): м/з - 392,1; знайдено: 392,1.
Приклад 128 3-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-4- іл|- Х-метилпіридин-2-карбоксамід (6)
ЯЗ У-мн
Мах М (в) ій (в) сх
М-О
Етап 1. Гидрохлорид 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|піридин-2-карбонової кислоти (о);
А У-мн
М. М сон о
Х хх
М-о
Розчин 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|Іпіридин-2-карбонітрилу (342 мг, 0,916 ммоль) в 6,0 М хлористому гідрогені у воді (32,6 мл, 196 ммоль) нагрівали в мікрохвильовій печі при 1607С протягом 30 хв.
Реакційну суміш концентрували для отримання бажаного продукту (357 мг, 91 95) у вигляді рацемічної суміші, яку застосовували без додаткової очистки. РХМС розраховано для 25. СгоНі7МаО5 (МАН): м/з - 393,1; знайдено: 392,9.
Етап 2. 3-І(І7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|-Я-метилпіридин-2-карбоксамід
Розчин 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|піридин-2-карбонової кислоти (10,0 мг, 0,026 ммоль) у ММ - диметилформаміді (0,50 мл) обробляли метиламоній хлоридом (4,30 мг, 0,064 ммоль), після чого М,М -діїззопропілетиламіном (22,2 мкл, 0,127 ммоль), та перемішували при кімнатній температурі протягом 5 ХВ. Реакційну суміш обробляли бензотриазол-1- ілокситрис(диметиламіно)фосфоній гексафторфосфатом (|АїЇдгіспй Мо: 226084| (16,9 мг, 0,038 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Очищення за допомогою препаративної РХМОС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало бажаний продукт (5 мг, 48 95) у вигляді рацемічної суміші. ЯМР "Н (300 МГц, ДМСО-ав) б 9,06 - 8,91 (м, 1Н), 8,57 (д, 9 -
3,6 Гц, 1Н), 7,49 (дд, У - 8,1,4,6 Гц, 1Н), 7,10 (д, У - 7,4 Гц, 1Н), 6,93 - 6,74 (м, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 4,65 - 4,37 (м, 2Н), 2,62 (д, у - 10,1 Гц, 6Н), 2,24 (с, 1,5Н), 2,07 (с, 1,5Н); РХМС розраховано для
С2іНгоМ5Ох (МН): м/з - 406,1; знайдено: 406 1.
Приклад 129 3-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-4- іл|-М,М -диметилпіридин-2-карбоксамід (6)
З У-нін
Мах М
Кк; о со
Х вх
М-о
Вказану в назві сполуку синтезували у відповідності до процедури Прикладу 128, етап 2, замінюючи її на диметиламін в якості вихідного матеріалу. ЯМР "Н (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,53 (дд, у - 4,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,40 (дд, У - 8,0, 4,7 Гц, 1Н), 7,33 (дд, У - 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 6,86 (д, У - 8,0
Гц, 1Н), 6,78 (д, У -8,0 Гц, 1Н), 5,27 (дд, у) - 3,3, 3,3 Гц, 1Н), 4,47 - 4,28 (м, 2Н), 3,04 (с, 1,5Н), 2,86 (с, 1,5Н), 2,62 (д, У - 10,1 Гц, 6Н), 2,27 (с, 1,5Н), 2,10 (с, 1,5Н); РХМС розраховано для
Сг2НггМ5Ох (Ма Н): м/з - 420,2; знайдено: 420 1.
Приклад 130 4--2--Амінометил)піридин-3-іл|-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он біс(трифторацетат) (о;
А У-кн
М. М
НОМ і)
Х 5
І)
Розчин 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|Іпіридин-2-карбонітрилу (50,0 мг, 0,134 ммоль) в метанолі (25,0 мл) та 6,0 М хлористому гідрогені у воді (0,250 мл, 1,50 ммоль) в посудині Парра продували нітрогеном та обробляли паладієвим каталізатором (28,5 мг, 0,013 ммоль) (10 95 Ра на вуглеці, типу
Оедизза). Реакційну посудину завантажували до 50 фунт/кв. дюйм гідрогену та струшували протягом 5 г. Реакційну суміш потім відфільтровували крізь целіт. Тверді частки промивали додатковим метанолом (150 мл) та концентрували фільтрат для отримання неочищеного продукту. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало бажаний продукт (39 мг, 48 95) у вигляді рацемічної суміші. ЯМР "Н (300 МГц,
ДМСО-ав) б 11,08 (с, 1Н), 8,60 (дд, У - 4,5, 1,8 Гц, 1Н), 8,48 - 8,23 (м, 2Н), 7,54 - 7,28 (м, 2Н), 6,90 (д, у - 8,0 Гц, 1Н), 6,80 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 5,80 - 5,54 (м, 1Н), 4,85 - 4,30 (м, 4Н), 2,29 (с,
Ко) ЗН), 2,12 (с, ЗН); РХМС розраховано для СгоНгоМ5Оз (М--Н)У": м/з - 378,2; знайдено: 378,1.
Приклад 131
М-(13-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|Іпіридин-2-ілуметил)ацетамід (6)
ЯЗ З--мн
Мах М
М-О
Розчин 4-(2-(амінометил)піридин-з3-іл|-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-он біс(трифторацетату) (35,0 мг, 0,058 ммоль) в метиленхлориді (2,0 мл) обробляли М,М -діїізопропілетиламіном (50,3 мкл, 0,289 ммоль) та перемішували. Після того,
як вихідний матеріал був повністю розчинений, реакційну суміш обробляли ацетилхлоридом (49,3 мкл, 0,069 ммоль) (додавали у вигляді 10 95 розчину в дихлорметані) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш гасили за допомогою метанолу та концентрували розчин для отримання неочищеного продукту. Очищення за допомогою препаративної РХМОС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало бажаний продукт (18 мг, 74 95) у вигляді рацемічної суміші. ЯМР "Н (500 МГц, ДМСО-ав) б 10,98 (уш с, 1Н), 8,50 - 8,47 (м, 1Н), 8,44 (дд, У - 5,2, 5,2 Гц, 1Н), 7,26 (дд, У - 7,9, 4,7 Гц, 1Н), 7,23 - 7,16 (м, 1Н), 6,88 (д, у - 8,0 Гц, 1Н), 6,78 (д, У - 8,0 Гу, 1Н), 5,68 (дд, У - 3,1, 3,1 Гц, 1Н), 4,71 (дд, у - 151,61 Гц, 1Н), 4,55 - 4,47 (м, 2Н), 4,44 (дд, 9) - 11,6, 3,2 Гц, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,88 (с, ЗН); РХМС розраховано для Сг2Нг2М5О (МАН): м/з - 420,2; знайдено: 4201.
Приклад 132
Метил-3-|(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|піридин-2-карбоксилат (6)
ЯЗ У-мн
Мах М (в) т (в) сх
М-О
Розчин 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|Іпіридин-2-карбонової кислоти (294 мг, 0,7493 ммоль) в метанолі (60,0 мл) обробляли однією краплиною концентрованої сірчаної кислоти та нагрівали в закритій пробірці протягом ночі при 80"С. Реакційну суміш потім концентрували до твердого осаду.
Вказаний осад розбавляли за допомогою етилетаноату (100 мл) та насиченого водного розчину натрій бікарбонату та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 часа. Після розчинення, водний шар відокремлювали та екстрагували за допомогою етилетаноату (2х).
Обє'днані органічні шари промивали водою та соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту.
Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало бажаний продукт (300 мг, 99 95) у вигляді рацемічної суміші. ЯМР "Н (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,63 (дд, У - 4,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,56 (дд, у - 8,1, 4,6 Гц, 1Н), 7,29 (дд, у - 8,1, 1,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, У - 8,0
Гц, 1Н), 6,80 (д, 7 - 8,0 Гу, 1Н), 6,00 (дд, у) - 2,9, 2,9 Гц, 1Н), 4,53 (д, У 2 2,9 Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН),
Ко) 2,26 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗНУ; РХМС розраховано для С21НіаМаО5 (М--НУ: м/з - 407,1; знайдено: 407,0.
Приклад 133
Окремий енантіомер 3-І(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|-М-етилпіридин-2-карбоксаміду (6)
Хі У-мн -тмЩЗо То
Н
" 5 з5 М-О
Етап 1. Розділення ізомерів 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5- тетрагідроіїмідазо(|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-4-іл|Іпіридин-2-карбонітрилу
З У-мн
Мах М
СМ о у 5
М-О
Рацемічну суміш //3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|Іпіридин-2-карбонітрилу відокремлювали за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка Рпепотепех І их Сеїшозе С2, 21,2 х 250 мм, розмір часток 5 мікрон, елююючи з 60 95 етанолу в гексанах при 18 мл/хв, 90 мг за інє'кцію) для отримання піку 1 (КТ :- 9,2 хв.) та піку 2 (КТ - 15,9 хв.). Пік 1 визначали як більш активний та застосовували для синтезу наступних аналогів.
Етап 2. Окремий енантіомер 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5- тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-4-іл|Іпіридин-2-карбонової кислоти (6)
З уУ-н
Мах М
Сон о хх
М-о
Розчин 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|Іпіридин-2-карбонітрилу (2,23 г, 5,97 ммоль) (Пік 1 з Етапу 1) у6,0 М хлористому гідрогені у воді (50 мл, 300 ммоль) нагрівали в мікрохвильовій печі при 1607С протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували для отримання неочищеного продукту.
Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало бажаний продукт (1,41 г, 6095) у вигляді окремого енантіомеру. РХМС розраховано для
СгоНі?МаО5 (Ма Н): м/з - 393,1; знайдено: 3931.
Етап 3. 3-К(45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- деІП1,4|бензоксазин-4-іл|-М-етилпіридин-2-карбоксамід
Розчин 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-4-іл|Іпіридин-2-карбонової кислоти (30,0 мг, 0,0764 ммоль) (з Етапу 2) в М.М - диметилформаміді (1,0 мл) обробляли етиламіном (10,8 мкл, 0,191 ммоль), після чого М,М - діззопропілетиламіном (66,6 мкл, 0,382 ммоль), та перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв. Потім реакційну суміш обробляли бензотриазол-1- ілокситрис(диметиламіно)фосфоній гексафторфосфатом (АїЇдгіспй Мо: 2260841 (50,7 мг, 0,115 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало бажаний продукт (23
Зо мг, 71 95) у вигляді окремого енантіомеру. ЯМР "Н (400 МГц, ДМСО-ав) 6 9,03 (т, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,58 (дд, у - 4,6,1,4 Гц, 1Н), 7,49 (дд, У - 8,0, 4,6 Гц, 1Н), 7,11 (дд, У -8,0,1,2 Гу, 1Н), 6,87 (д, у) - 8,0 Гц, 1Н), 6,80 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,54 - 6,41 (м, 1Н), 4,64 - 4,45 (м, 2Н), 3,43 - 3,24 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 1,15 (т, У - 7,2 Гц, ЗН); РХМС розраховано для СггНггМ5Ох (М.Н): м/з - 420,2; знайдено: 420,2.
Приклади 134-136
Приклади 134-136, наведені в Таблиці 6, синтезували у вигляді окремих енантіомеров у відповідності до процедури Прикладу 133.
Таблиця 6
Ф)
Я уУ-мн
М.к М
Кк ге) (в) вх
Х
М-оО пр.меЇ 77777771 Назва./7///77777777/7/7/7/:«/://:ЗД/3ООЯЇ/ / В/ССС:С-С
М-Циклопропіл-3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5- Дд я 134 |тетрагідроімідазо(1,5,4-де|1,4|бензоксазин-4-іл|піридин-2- М карбоксамід Н 3-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5- но з. 135 |тетрагідроімідазо(1,5,4-де|1,4|бензоксазин-4-іл|-М-(2- аа гідроксіетил)піридин-2-карбоксамід Н 3-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5- Я 136 |тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|(/1,бензоксазин-4-іл|-М-(2,2,2- ЕЗСТСМУ трифторетил)піридин-2-карбоксамід Н
Приклад 137 (45)-9--(Амінометил)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он біс(трифторацетат) о)
С ло М зм іє МН» і)
Х ах
І)
Етап 1. (45)-9-Бром-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он (6)
С
С, 1;, М Вг
М ій (в)
Ех
М
М-о
Розчин (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4Ібензоксазин-2(1Н)-ону (2,50 г, 7,18 ммоль) у тетрагідрофурані (47 мл) обробляли М- бромсукцинімідом (1,40 г, 7,89 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г., в цей час реакційну суміш обробляли додатковим М-бромсукцинімідом (0,70 г, 3,93 ммоль) та перемішували при 45"С протягом З г. Реакційну суміш розбавляли за допомогою етилетаноату та промивали водою та соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту. Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (50 95 етилацетат/гексани до 100 95 етилацетат) давало бажаний продукт (3,0 г, 98 95) у вигляді окремого енантіомеру. РХМС розраховано для
СіоНієВиИМаОз (Ма Н): м/з - 427,1, 429,1; знайдено: 426,8, 428,8.
Етап 2. (45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-9-вініл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он
ФІ У-мін
ЗМ но ку (в) " хх
М-О
Суміш (45)-9-бром-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|(1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону (3,00 г, 7,02 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2- діоксаборолану (2,14 мл, 12,6 ммоль), (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюкі!),. у комплексі з дихлорметаном (1:1) (570 мг, 0,70 ммоль) та калій карбонату (2,90 г, 21 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл) та воді(20 мл) нагрівали при 80"С протягом 1 г. Суміш потім виливали в воду та екстрагували за допомогою етилетаноату. Екстракти промивали соляним розчином, висушували над натрій сульфатом, відфільтровували та концентрували. Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (4095 етилацетат/гексани до 9095 етилацетат/гексани) давало бажаний продукт (1,69 г, 64 95) у вигляді окремого енантіомеру.
РХМС розраховано для С2гіНі»МаОз (М--Н)У": м/з - 375,1; знайдено: 375,1.
Етап 3. (45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- тетрагідроіїмідазо|(1,5,4-де|1,4|бензоксазин-9-карбальдегід (6)
С
ЗМ но зо (в) " хх
М-О
Суміш (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-З-вініл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-ону (1690 мг, 4,51 ммоль) у воді (7,8 мл) та тетрагідрофурані (104 мл) обробляли натрій метаперіодатом (2,90 г, 13,5 ммоль) та нагрівали при 60"С протягом 1 г.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою етилетаноату та промивали водою та соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту. Очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (50 95 етилацетат/гексани до 100 95 етилацетат/гексани) давало бажаний продукт (0,797 г, 47 У) у вигляді окремого енантіомеру. РХМС розраховано для СгоНі?МаОх (МаН): м/з - 377,1; знайдено: 376,9.
Етап 4. (45)-9-(2,4-Диметоксибензил)аміно|метил)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин- 2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4-де|1,4|бензоксазин-2(1Н)-он (6)
С ех но КС
Н
(в) Меб ОМе х їх
М-О
Розчин (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-9-карбальдегіду (250 мг, 0,664 ммоль) в етанолі (12,5 мл) обробляли 1-(2,4-диметоксифеніл)метанаміном (АЇдгіспй Мо: 432725) (150 мкл, 0,996
Зо ммоль) та оцтовою кислотою (20,0 мкл, 0,352 ммоль) та нагрівали при 60"С протягом 1 г.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, обробляли натрій цианоборгідридом (210 мг, 3,3 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Реакційну суміш потім гасили оцтовою кислотою (1 мл) та розбавляли за допомогою етилетаноату. Органічний шар промивали водою та соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання бажаного продукту (0,40 г, 97 95) у вигляді окремого енантіомеру, який застосовували без додаткової очистки. РХМС розраховано для
СгоНзоМ5О» (МН): м/з - 528,2; знайдено: 528,0.
Етап 5. (45)-9--«Амінометил)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-он біс(трифторацетат)
Розчин (45)-9-((2,4-диметоксибензил)аміно|метил)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин- 2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону (70,0 мг, 0,133 ммоль) у трифтороцтовій кислоті (5 мл) та воді(3О мкл) нагрівали в мікрохвильовій печі при 1207 протягом 10 хв. Реакційну суміш концентрували для отримання твердого осаду. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 96 трифтороцтової кислоти, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало бажаний продукт (66 мг, 82 95) у вигляді окремого енантіомеру. ЯМР "Н (300 МГц,
ДМСО-ав) 5 11,28 (с, 1Н), 8,48 (д, у - 4,4 Гц, 1Н), 8,18 (уш с, 2Н), 7,80 (ддд, У - 7,7, 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,32 (дд, у - 7,1, 5,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, У - 7,9 Гу, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 5,59 (с, 1Н), 4,89 - 4,73 (м, 1Н), 4,44 (дд, у) - 11,5, 3,0 Гц, 1Н), 4,13 (д, У - 5,5 Гц, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН); РХМС розраховано для СгоНгоМ5Оз (МН): м/з - 378,2; знайдено: 378,0.
Приклад 138
М-1(45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-9-ілметил)ацетамід трифторацетат о;
С У-кн в) зм ак й Н (в) у хх
М-о
Розчин (45)-9-(амінометил)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-он біс(трифторацетату) (10,0 мг, 0,0265 ммоль) в метиленхлориді (1,00 мл) обробляли М,М -діїізопропілетиламіном (13,8 мкл, 0,0795 ммоль), після чого ацетилхлоридом, (2,26 мкл, 0,0318 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували для отримання твердого осаду. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 96 трифтороцтової кислоти, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало бажаний продукт (9 мг, 81 95) у вигляді окремого енантіомеру. ЯМР "Н (500 МГц, ДМСО- дв) 6 10,89 (с, 1Н), 8,52 (д, У -4,1 Гу, 1Н), 8,91 (дд, У - 5,7, 5,7 Гц, 1Н), 7,79 (ддд, у) - 7,7, 7,7, 1,8
Гц, 1ТН), 7,41 - 7,27 (м, 1Н), 7,14 (д, у) - 7,9 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 5,53 (дд, у - 2,4, 2,4 Гц, 1Н), 4,76 (дд, У 2 11,5, 2,0 Гц, 1Н), 4,41 (дд, У - 11,5, 3,1 Гц, 1Н), 4,32 (д, У - 5,8 Гц, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 1,87 (с, ЗН); РХМС розраховано для СггНаггМ5Ох (М--НУ": м/з - 420,2; знайдено: 420,0.
Приклади 139-143
Приклади 139-142 в Таблиці 7 синтезували у вигляді окремих енантіомеров у відповідності до процедури Прикладу 138.
Приклад 143 в Таблиці 7 синтезували у відповідності до процедури Прикладу 128, Етап 2.
Таблиця 7 (Ф;
Фо:
Се
М но м
Н о " вх
М-о
ПромеЇ 77777771 Назва. |В 139 М-1(45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- р тетрагідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-9-іл|метил)-2-фенілацетамід | Х. Р 140 М-1(45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- р тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-9-іл|метил)-2-метоксиацетамід Кк ОМе
ПромеЇ 77777771 Назва. |В
М-1(45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- - г. . . У тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-9-іл|метилуметансульфонамід С -
М-1(45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- в) 142 | тетрагідроімідазо|1,5,4-де)/1,4|бензоксазин-9-іл|метилі-М- а ХХ ізопропілсечовина Н 2-(Диметиламіно)-М-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин- 6) 143. | 2-іл-1,2,4,5-тетрагідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-9- Ж м іл|метиліацетамід х й
Приклад 144А (45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-9-(1-гідроксіетил)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он (Діастереоізомер 1)
Приклад 1448В (45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-9-(1-гідроксіетил)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он (Діастереоізомер 2) (6)
ФІ У-мно он
ЗМ но (в) " хх
М-О
Розчин (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- тетрагідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-9-карбальдегіду (1,30 г, 3,45 ммоль) (окремий енантіомер з Прикладу 137, етап 3) у тетрагідрофурані (30,0 мл) обробляли 3,0 М метилмагній йодидом у етоксиетані (4,03 мл, 12,1 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавляли за допомогою етилетаноату, промивали водою та соляним розчином, висушували над магній сульфатом, відфільтровували та концентрували для отримання неочищеного продукту. Очищення за допомогою препаративної РХМС (колонка
ХВгідде С18, елююючи з градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 амоній гідроксиду, при швидкості потоку 60 мл/хв.) давало бажаний продукт у вигляді діастереоізомерів.
Діастереоізомери розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка СпПігасеї! АО-Н, 20 х 250 мм, розмір часток 5 мікрон, елююючи за допомогою 50 95 етанолу в гексанах при 12 мл/хв, 45 мг за инє'кцію) для отримання Піку 1 (Діастереоіїзомер 1, КТ - 10,2 хв.) та Піку 2 (Діастереоізомер 2,
ЕТ - 12,6 хв.).
Діастереоізомер 1, Пік 1: ЯМР "Н (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,03 (уш с, 1Н), 8,51 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 7,78 (ддд, У 7,7, 7,7,1,6 Гц, 1Н), 7,31 (дд, У - 7,3, 5,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 5,21 (уш с, 1Н), 4,95 (к, У - 6,3 Гц, 1Н), 4,76 (дд, У - 11,4, 1,5 Гц, 1Н), 442 (дд, у - 11,4, 3,0 Гц, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 1,37 (д, У - 6,4 Гц, ЗН); РХМС розраховано для
С2аіНаї Мах (МаН): м/з - 393,2; знайдено: 393,0.
Діастереоізомер 2, Пік 2: ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-46) б 10,97 (уш с, 1Н), 8,52 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 7,78 (ддд, У 2 7,7, 7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,32 (дд, У - 7,4, 4,9 Гц, 1Н), 7,11 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 5,20 (уш с, 1Н), 4,92 (к, У - 6,3 Гц, 1Н), 4,75 (дд, У - 11,4, 1,7 Гц, 1Н), 4,39
Зо (дд, у - 11,4, 3,0 Гц, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,40 (д, У - 6,4 Гц, ЗН); РХМС розраховано для
С21Н21М404 (МН): м/з - 393,2; знайдено: 393,1.
Приклад 145 (38)-1-К45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|-М-ізопропілпіролідин-3-карбоксамід ви еУви
АМ сут : М Н с- (6) М о
М
Етап 1. (ЗК)-М-Ізопропілпіролідин-3-карбоксамід о нм не
До (38)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-карбонової кислоти (150 мг, 0,70 ммоль) у М.М - диметилформаміді (3,0 мл) додавали М,М -дізопропілетиламін (0,25 мл, 1,4 ммоль) та 1- гідроксибензотриазол (94 мг, 0,70 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв., з наступним додаванням М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмід гідрохлориду (150 мг, 0,77 ммоль). Суміш потім перемішували протягом 20 хв. Додавали 2- пропанамін (59 мкл, 0,69 ммоль), а суміш перемішували протягом ночі. Суміш потім розбавляли за допомогою етилетаноату та промивали насиченим водним натрій бікарбонатом. Водний шар відокремлювали та екстрагували за допомогою додаткового етилацетата. Обє'днані органічні шари висушували над магній сульфатом, концентрували та очищували за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 2 для отримання бажаного рос-захищеного інтермедіату. Фракції продукту концентрували та обробляли за допомогою 4,0 М хлористого гідрогену в 1,4-діоксані (2,0 мл) протягом 30 хв., в цей час суміш концентрували та розчиняли у
ОСМ/Меон та обробляли зі смолою Тгізатіпе (Зіїсусіє) протягом 30 хв. Отриману суміш відфільтровували, а розчини випаровували для отримання бажаної сполуки (63 мг, 58 95), яку застосовують на наступному етапі без додаткової очистки. РХМС розр. для СвНі7МгО (М.-НУ: м/з х 157,1; знайдено: 157,2.
Етап 2. (3К)-1-(45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|-М-ізопропілпіролідин-3-карбоксамід
Триетиламін (110 мкл, 0,79 ммоль) та (ЗК)-М-ізопропілпіролідин-3-карбоксамід (120 мг, 0,74 ммоль) додавали до розчину (45)-2-хлор-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,бензоксазину (66,0 мг, 0,18 ммоль) у М-метилпіролідиноні (1,5 мл), а отримувану суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 120"С протягом 5 хв. Суміш розбавляли за допомогою метанолу та двічі очищували за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10 для отримання вказаної в назві сполуки (8,9 мг, 10 90). РХМС розр. для Сг7НзіМвОз (МАН): м/з - 487,2; знайдено: 487,3. ЯМР "Н (500 МГц, ДМСО) 6 8,54 (дд, У -4,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,72 (тд, У - 7,7, 1,68 Гц, 1Н), 7,29 (дд, у) - 6,8, 4,9 Гу,
Зо 1Н), 6,95 (д,7 -8,1 Гц, 1Н), 6,80 (д, У -8,1 Гц, 1Н), 6,60 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,09 (т, 1Н), 4,82 (дд, У - 11,4, 1,3 ГЦ, 1Н), 4,53 (дд, У - 11,5, 2,8 Гц, 1Н), 3,85 - 3,71 (м, ЗН), 3,43 (дд, У - 9,6, 7,6 Гц, 1Н), 3,39 - 3,32 (м, 1Н), 2,90 (п, У - 7,68 Гц, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 2,00 - 1,89 (м, 2Н), 1,01 (дд, У -101, 6,6 Гц, 6Н).
Приклад 146А 1-К45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|-3-метилпіролідин-3-ол (Діастереоізомер 1)
Приклад 1468 1-К45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|-3-метилпіролідин-3-ол (Діастереоізомер 2)
Приклад 146С 1-К45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2-іл|-3-метилпіролідин-3-ол (Суміш діастереоізомерів)
кМНО.
М. 2 х М сти о М о
М
Триетиламін (0,76 мл, 5,5 ммоль) та З-метилпіролідин-3-ол гідрохлорид (563 мг, 4,09 ммоль) додавали до (45)-2-хлор-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,бензоксазину (100 мг, 0,27 ммоль) у М-метилпіролідиноні (3 мл), а отримувану суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 150"С протягом 20 хв. Суміш потім розбавляли метанолом та очищували за допомогою препаративної РХМС в буфері з рН 2, потім за допомогою препаративної препаративної І СМС в буфері з рН 10 для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді суміші діастереомерів (47,1 мг, 40 95). РХМС розр. для СгаНовМ5Оз (МАН) м/з - 432,2; знайдено: 432,2. Ізомери розділяли за допомогою преп. хроматографії на хіральній колонці: Колонка: рпепотепех Гих СеїЇшіобзе С-2 5 мкм, 21, 22 х 50 мм, Рухома фаза: 20 96 ЕІоН/Гексани, градієнтний стан: ізократичний при 18 мл/хв, час утримання: 30 хв., час піку: 23,0 та 25,7 хв
Приклад 146А, Пік 1, 12,6 мг, 1195, РХМС розр. для СгаНовМ5Оз (МН): м/з - 432,2; знайдено: 432,2.
Приклад 1468, Пік 2, 12,6 мг, 1195, РХМС розр. для СгаНовМ5Оз (МН): м/з - 432,2; знайдено: 432,2.
Приклад 147 4-(45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-ілІ|-1,4-діазепан-1-сульфонамід бо з М Мн,
М. 2 ) т М с о М о) го М
Етап 1. трет-Бутил-4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2-іл|-1,4-діазепан-1-карбоксилат
ХМ
Що ДИ
НО,
Н М
(в) з
М
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 146, замінюючи її на трет-бутил 1,4-діазепан-1-карбоксилат. Суміш концентрували та очищували за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10 для отримання вказаної в назві сполуки (63 мг, 36 95). РХМС розр. для СгоНз5МеОх (МАН): м/з - 531,3; знайдено: 531,3.
Етап 2. (45)-2-(1,4-Діазепан-1-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,бензоксазин ! йо МН
НО,
Е М с (6) 9
М трет-Бутил-4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- деІП1,4бензоксазин-2-іл|-1,4-діазепан-1-карбоксилат (53 мг, 0,10 ммоль) обробляли розчином 4,0 М хлористого гідрогену в 1,4-діоксані (2,0 мл) протягом 10 хв. Суміш концентрували та очищували за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10 для отримання вказаної в назві сполуки (28,5 мг, 66 965). РХМС розр. для СгаН27МвОг2 (МАННУ: м/з - 431,2; знайдено: 431,3.
Етап 3. 4-(45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-ілІ|-1,4-діазепан-1-сульфонамід (45)-2-(1,4-Діазепан-1-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,бензоксазин (5,8 мг, 0,013 ммоль) та сульфамід (7,8 мг, 0,081 ммоль) розчиняли в піридині (0,71 мл), а розчин нагрівали при 120"С протягом З хв. в мікрохвильовій печі. Суміш розбавляли за допомогою метанолу та очищували за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10 для отримання вказаної в назві сполуки (5,1 мг, 74 95). РХМС розр. для СгаН27М7045 (МАН): м/з - 510,2; знайдено: 509,7.
Приклад 148 (45)-2-(4-Ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,бензоксазин (6) г» ра ще
Я М гом х (6) М о
М-
До розчину (45)-2-(1,4-діазепан-1-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,бензоксазину (5,0 мг, 0,012 ммоль) в метиленхлориді (0,44 мл), додавали триєтиламін (8,1 мкл, 0,058 ммоль), після чого ацетилхлорид (1,6 мкл, 0,023 ммоль), а суміш перемішували протягом 5 хв. Суміш потім розбавляли за допомогою метанолу та очищували за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10 для отримання вказаної в назві сполуки (3,5 мг, 64 95). РХМС розр. для СгвНгоМеОз (МаН): м/з - 473,2; знайдено: 473,3.
Приклад 149
Зо (45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-4-піридин-2-іл- 4,5-дигідроімідазої|1,5,4-де|/1,4)бензоксазин з Зо
ФІ СУ М
АМ Що
А М
(в) М о
М-
Триетиламін (8,1 мкл, 0,058 ммоль) додавали до розчину (45)-2-(1,4-діазепан-1-іл)-7-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазину (5,0 мг, 0,012 ммоль) в метиленхлориді (0,44 мл), а суміш охолоджували до 0"С. Потім додавали метансульфонілхлорид (1,8 мкл, 0,023 ммоль), а суміш перемішували протягом 5 хв. при 0"С.
Суміш розбавляли за допомогою метанолу та очищували за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10 для отримання вказаної в назві сполуки (3,8 мг, 64 90). РХМС розр. для С2БНгоМеО45 (МАН): м/з - 509,2; знайдено: 509,2.
Приклад 150 (45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-піперазин-1-іл-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин тригідрохлорид
ГО МН й Фо, : М в) М о Ше»
М-
Етап 1. трет-Бутил-4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,бензоксазин-2-іл|піперазин-1-карбоксилат
У. (6)
Шу;
АМ (у
А М
(6) М о
М
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 146, замінюючи її на трет-бутилпіперазин-1-карбоксилат. Суміш концентрували та очищували за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10 для отримання продукту.
РХМС розр. для СгвНззМеОл (МАН): м/з - 517,3; знайдено: 517,4.
Етап 2. (45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-піперазин-1-іл-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,бензоксазин тригідрохлорид трет-Бутил-4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (45 мг, 0,087 ммоль) перемішували в 4 М НСІ в діоксанах (3 мл) та метанолі (2 мл) протягом 30 хв., в цей час розчин випаровували для отримання вказаної в назві сполуки (45 мг, 92 95). РХМС розр. для С27Назг2М7Оз (МН): м/з - 417,2; знайдено: 417,3.
Приклад 151 2-А-І((45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4-
де1/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперазин-1-іл)-М,М -диметилацетамід х
М- ох / Х
М в) т
Я М
(в) М о
М-
До розчину тригідрохлориду (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-піперазин-1-іл-4-піридин-2- іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(/1,4|бензоксазину (10 мг, 0,03 ммоль) в метиленхлориді (1,0 мл) додавали калій карбонат (18 мг, 0,13 ммоль), після чого 2-хлор-М,М -диметилацетамід (2,7 мкл, 0,026 ммоль) та перемішували суміш протягом 5 хв. Суміш потім нагрівали при 60"С протягом ночі. Суміш розбавляли за допомогою метанолу та очищували за допомогою препаративної
РХМС із застосуванням буфера з рН 10 для отримання вказаної в назві сполуки, (3,7 мг, 30 95).
РХМС розр. для С27НзгМ7Оз (МАН): м/з - 502,2; знайдено: 502,3.
Приклад 152 2-Циано-М-(3А)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)У-М-метилацетамід
Тх
М ч
Цф сСуттн
Н М о с о М з
М
Триетиламін (8,2 мкл, 0,059 ммоль) та етанол (1,0 мл) додавали до розчину (3К)-1-(45)-7- (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин-2-іл|-М- метилпіролідин-З-аміну (8,5 мг, 0,020 ммоль) в метиленхлориді (0,50 мл), з наступним додаванням 3-(2,5-діоксопіролідин-1-іл)окси|-3-оксопропаннітрила (7,2 мг, 0,039 ммоль), а суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш потім розбавляли за допомогою метанолу та очищували за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10 для отримання вказаної в назві сполуки (1,4 мг, 1495). РХМС розр. для
С27Нгвім?7Оз (М-ААН)": м/з - 498,2; знайдено: 498,3.
Приклад 153
М-((38)-1-(45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ілуморфолін-4-карбоксамід ч ного
М. ОМ.
АМ СТ МІЙ
Н М і) с о М з ЦІЙ
М
До розчину (38)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5 дигідроімідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-З-амін тригідрохлориду (35 мг, 0,068 ммоль) в метиленхлориді (1,0 мл), додавали триетиламін (18 мкл, 0,13 ммоль), після чого морфолін-4-
карбамоїлхлорид (10 мкл, 0,1 ммоль), а суміш перемішували протягом 5 хв. Суміш розбавляли за допомогою метанолу та очищували за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10 для отримання вказаної в назві сполуки, (4,1 мг, 30 95). РХМС розр. для
СгвНз2М7О54 (МАН): м/з - 530,2; знайдено: 530,3.
Приклад 154 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- деї|/1,4|бензоксазин з
М. а
СА х (в) М
М
(в)
Суміш 2-хлор-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|(1,4|бензоксазину (45 мг, 0,12 ммоль), 2,0 М метилцинк хлориду в ТНЕ (310 мкл) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (7 мг, 0,006 ммоль) в ТНЕ (2 мл) нагрівали під нітрогеном в мікрохвильовій печі при 1507 протягом 5 хв. Очищення за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10 давало вказану в назві сполуку (21 мг, 49 965). РХМС розр. для
СгоНіоМаО» (МАН): м/з - 347,1; знайдено: 347,2. ЯМР "Н (300 МГц, СОзОр) б 8,58 (д, У - 4,8 Гц, 1Н), 7,69 (тд, у) - 7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,32 (дд, У - 7,1, 5,3 Гц, 1Н), 7,05 (д, У - 8,1 Гц, 2Н), 6,89 (д, у - 8,1 Гц, 2Н), 6,59 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,55 (дд, У - 11,5, 2,8 Гц, 2Н), 4,29 - 4,09 (м, 1Н), 4,00 - 3,71 (м, 2Н), 3,63 - 3,50 (м, ЗН), 3,40 (дд, У - 9,8, 4,6 Гц, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 2,23 - 2,11 (м, 1Н), 2,08 (с, ЗН), 1,98 - 1,83 (м, 1Н).
Приклад 155
Метилі(3К)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)укарбамат о (6)
М Су ро : М о с- (6) М о
М-
Етап 1. (3К)-1-(45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2-іл|піролідин-3-амін тригідрохлорид
ХХ
МН
АМ Су 2
Я М
Фе (в) М о рез
Ми (45)-2-Хлор-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|(1,4|бензоксазин (300 мг, 0,8 ммоль), трет-бутил (ЗК)-піролідин-З-ілкарбамат (4,57 г, 24,5 ммоль) та триетиламін (570 мкл, 4,1 ммоль) перемішували в М-метилпіролідиноні (10 мл) та нагрівали до 150"7С в мікрохвильовій печі протягом 5 хв. Очищення за допомогою препаративної
Зо РХМС (рН 10) давала бажаний Бос-захищений інтермедіат. Обработка за допомогою 4 М НСІ в діоксанах/метанолі та подальше випаровування розчинів давали вказану в назві сполуку (36 мг, 100 95). РХМС розр. для СгзНа5МеО» (М--НУ: м/з - 417,2; знайдено: 417,3.
Етап 2. Метилі(3К)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ілукарбамат (38)-1-(45)-7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-амін тригідрохлорид (35 мг, 0,068 ммоль) перемішували в метиленхлориді (1,0 мл) з триетиламіном (47 мкл, 0,34 ммоль), з наступним додаванням метилхлорформіату (10 мкл, 0,14 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. та концентрували. Очищення за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10 давало вказану в назві сполуку (24 мг, 75 965). РХМС розр. для
Сг2г5Нг?МеОх (МАН): м/з - 475,2; знайдено: 475,3. ЯМР "Н (300 МГц, СОзОр) б 8,58 (д, У - 4,8 Гц, 1Н), 7,69 (тд, у - 7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,32 (дд, У - 7,1, 5,3 Гц, 1Н), 7,05(д, У -8,1 Гц, 2Н), 6,89 (д, у - 81 Гу, 2Н), 6,59 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,55 (дд, у - 11,5, 2,8 Гц, 2Н), 4,29 - 4,09 (м, 1Н), 4,00 - 3,71 (м, 2Н), 3,63 - 3,50 (м, ЗН), 3,40 (дд, У - 9,8, 4,6 Гц, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 2,23 - 2,11 (м, 1Н), 2,08 (с, ЗН), 1,98 - 1,83 (м, 1Н).
Приклад 155 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-9-фтор-М,.М /-диметил-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-амін ра й Ох
М--- - (в) М б Е м
Етап 1. 6-Бром-4-фтор-2,3-динітрофенол
МО»
ОМ Е щіФ)
Вг
До розчину 2-бром-4-фтор-5-нітрофенолу (4,0 г, 17 ммоль) в метиленхлориді (29,5 мл), додавали 2,0 М азотну кислоту в ОСМ (25 мл), а суміш перемішували протягом 15 хв. при кімнатній температурі. Суміш виливали в холодну воду та екстрагували за допомогою метиленхлориду для отримання продукту.
Етап 2. 2-Аміно-6-бром-4-фтор-З-нітрофенол
МО»
НьЬМ Е щіФ)
Вг б-Бром-4-фтор-2,3-динітрофенол (4,4 г, 16 ммоль) перемішували в метанолі (88 мл) та 12,0
М хлористому гідрогені у воді (40 мл), з наступним додаванням дигідрату станум хлориду (11 г, 47 ммоль), а суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Суміш розбавляли водою та екстрагували за допомогою етилетаноату. Органічний шар відокремлювали та
Зо концентрували. Очищення на силікагелі, елююючи з етилацетатом в гексанах, давало амінний продукт.
Етап 3. 8-Бром-6-фтор-5-нітро-З-піридин-3-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ол
М-
Е М
; он (в)
Ве 2-Аміно-6-бром-4-фтор-З-нітрофенол (500 мг, 2,0 ммоль) та калій карбонат (780 мг, 5,7 ммоль) перемішували в ацетоні (8 мл) протягом 15 хв. з наступним додаванням 2-бром-1- піридин-3-ілетанон гідроброміду (530 мг, 1,9 ммоль) за період часу 5 хв. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. та виливали в воду. Водную суміш екстрагували за допомогою етилетаноату. Органічні екстракти промивали соляним розчином, висушували над натрій сульфатом, відфільтровували та концентрували. Очищення на силікагелі, елююючи з етилацетатом в гексанах, давала біциклічний продукт. РХМС розр. для СізНіоВгЕМзОх (М.Н): м/з 370,0; знайдено: 370,0.
Етап 4. 8-Бром-6-фтор-3-піридин-3-іл-2Н-1,4-бензоксазин-5-амін
М
МН. | Ж
Е М -й- "Х (в)
Ве
Залізо (91 мг, 1,6 ммоль) додавали до суміші 8-бром-б-фтор-5-нітро-З-піридин-З3-іл-3,4- дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3-олу (121,0 мг, 0,3269 ммоль) в оцтовій кислоті (З мл) та нагрівали протягом ночі при 60"С. Суміш екстрагували за допомогою етилетаноату та концентрували органічний шар. Очищення на силікагелі, елююючи з етилацетатом в гексанах, давало продукт.
РХМС розр. для СізНіоВгтЕМзО (М.Н): м/з - 322,0; знайдено: 322,0.
Етап 5. 8-Бром-б-фтор-З-піридин-3-іл-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-5-амін
М
МН. Н | в
Е М -ї (в)
Ве
Натрій тетрагідроборат (44 мг, 1,2 ммоль) додавали до розчину 8-бром-б6-фтор-З-піридин-3- іл-2ІН-1,4-бензоксазин-5-аміну (190 мг, 0,58 ммоль) в етанолі (4 мл) та воді(1 мл) та нагрівали при 90"С протягом 15 минут. Суміш концентрували, розбавляли водою та екстрагували за допомогою етилетаноату. Органічні розчинники випаровували, щоб отримати продукт. РХМС розр. для СізНі2В'ЄМзО (М.Н): м/з - 324,0; знайдено: 324,0.
Етап 6. 7-Бром-9-фтор-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин-2(1Н)-он
Гу - в) тив во
Ві Е
Триетиламін (140 мкл, 1,0 ммоль) додавали до розчину 8-бром-6-фтор-3-піридин-3-іл-3,4- дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-5-аміну (160 мг, 0,50 ммоль) в ТНЕ (6,0 мл), з наступним додаванням трифосгену (60 мг, 0,2 ммоль), а суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Суміш розбавляли водою та екстрагували за допомогою етилетаноату. Органічні екстракти промивали соляним розчином та концентрували. Очищення
Зо на силікагелі, елююючи з етилацетатом в гексанах, давало вказану в назві сполуку. РХМС розр. для С14НіоВгЕМзО» (МАН): м/з - 350,0; знайдено: 350,0.
Етап 7. 1-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-9-фтор-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он
І й (в) - (в) МН з і
М
7-Бром-9-фтор-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|Й1,4|бензоксазин-2(1Н)-он (50 мг, 0,14 ммоль), калій (3,5-диметилізоксазол-4-ілуутрифтор)борат(1-) (43 мг, 0,21 ммоль), (1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(ІІ), у комплексі з дихлорметаном (1:1) (10 мг, 0,01 ммоль), та калій карбонат (39 мг, 0,28 ммоль) перемішували в 1,4-діоксані (1,1 мл) та воді(0,28 мл) в потоці газоподібного нітрогену протягом 5 хв. Суміш потім нагрівали до 907С протягом 6 г.
Суміш розбавляли водою та екстрагували за допомогою етилетаноату. Органічні екстракти збирали та випаровували для отримання бажаної сполуки. РХМС розр. для СізНівЕМаОз (М.--НУ": м/з 367,1; знайдено: 367,1.
Етап 8. 2-Хлор-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-фтор-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- деї|/1,4|бензоксазин
І
-дй-
СІ
- х (в) М б й
М-
Фосфорилхлорид (1,5 мл, 16 ммоль) додавали в пробірку, закриту з 7-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-9-фтор-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|(/1 4|бензоксазин-2(1Н)- оном (32 мг, 0,087 ммоль), а суміш перемішували протягом ночі при 90"С. Суміш гасили крижаною водою, розбавляли МансСоОз та екстрагували за допомогою етилетаноату. Органічні екстракти збирали та випаровували, щоб отримати вказану в назві сполуку. РХМС розр. для
СіоНі5СІЕМаО:» (МАН): м/з - 385,1; знайдено: 385,1.
Етап 9. 1-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-9-фтор-М,М -диметил-4-піридин-З3-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2-амін
Триетиламін (16 мкл, 0,12 ммоль) та диметиламін (0,2 мл, 4 ммоль) додавали до 2-хлор-7- (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-фтор-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазину (15 мг, 0,040 ммоль) у М-метилпіролідиноні (0,41 мл) та нагрівали суміш в мікрохвильовій печі при 1507"С протягом 20 хв. Суміш розбавляли за допомогою метанолу та очищували за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10, щоб отримати вказану в назві сполуку (3,0 мг, 19 95). РХМС розр. для Сг/НатЕМ5О» (М.Н): м/з - 394,2; знайдено: 3941.
Приклад 157 1-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-9-фтор-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- деІП1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ол
М он шко,
М
- (в) М еф і
М
Триетиламін (16 мкл, 0,12 ммоль) та З-піролідинол (0,2 мл, З ммоль) додавали до 2-хлор-7-
(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-фтор-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазину (15 мг, 0,040 ммоль) у М-метилпіролідинон (0,41 мл) та нагрівали суміш в мікрохвильовій печі при 1507"С протягом 20 хв. Суміш розбавляли за допомогою метанолу та очищували за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10, щоб отримати вказану в назві сполуку (2,4 мг, 14 95). РХМС розр. для СгзНазЕМ5Оз (М--Н)У": м/з - 436,2; знайдено: 436,1.
Приклад 158 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М-етил-9-фтор-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроімідазо!|1,5,4- де1/1,4бензоксазин-2-амін
Щі
Ж з нм. - (6) М 9 Е м-
Триетиламін (16 мкл, 0,12 ммоль) та етиламін (0,2 мл, З ммоль) додавали до 2-хлор-7-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-9-фтор-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину (15 мг, 0,040 ммоль) у М-метилпіролідиноні (0,41 мл) та нагрівали суміш в мікрохвильовій печі при 1507С протягом 20 хв. Суміш розбавляли за допомогою метанолу та очищували за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10, щоб отримати вказану в назві сполуку (3,0 мг, 19 95). РХМС розр. для Сгі/НаЕМ5О» (МН): м/з - 394 2; знайдено: 394,1.
Приклад 159А (3А)-1-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ол (Діастереоізомер 1)
Приклад 1598 (3А)-1-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ол (Діастереоізомер 2А)
Приклад 159С (3А)-1-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ол (Діастереоізомер 28)
Приклад 1590 (3А)-1-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ол (Діастереоізомер 3)
Приклад 159Е (3А)-1-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-
Зо де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ол (Суміш діастереоізомерів) в он ке а І - (6) М 9 м
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 157, замінюючи її на 2-хлор-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- де1|(1,4|бензоксазин та ЗЕК-піролідинол. Суміш розбавляли за допомогою метанолу та очищували за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10, щоб отримати вказану в назві сполуку у вигляді суміші діастереомерів (13,3 мг, 75965). РХМС розр. для
СгзНгаМ5Оз (МАН): м/з - 418,2; знайдено: 418,2. Ізомери розділяли за допомогою преп. хроматографії на хіральній колонці із застосуванням наступних умов: Колонка: рпепотепех І их
СеїшШозе 0-2 5 мкм, 21, 22 х 50 мм, Рухома фаза: 45 95 ЕІЮН/Гексани, градієнтний стан: ізократичний при 18 мл/хв, Завантаження: 5,0 мг у 900 мкл, час утримання: 18 хв., час піку: 12,0, 14,0 та 16,0 хв.
Приклад 159А, Пік 1, РХМС розр. для СгзНгаМ5Оз (М--НУ": м/з - 418,2; знайдено: 418,2.
Пик 2 виділяли у вигляді 2 діастереомерів та додатково розділяли за допомогою преп. хроматографії на хіральній колонці: Колонка: рпепотепех Гих СеїПшіозе С-4 5 мкм, 21, 22 х 50 мм, Рухома фаза: 3095 ЕЮН/Гексани, градієнтний стан: ізократичний при 18 мл/хв,
Завантаження: 1,5 мг у 900 мкл, час утримання: 23 хв., час піку: 18,5 та 20,0 хв.
Приклад 1598, Пік 2А, РХМС розр. для СгзНгаМ5Оз (М.Н): м/з - 418,2; знайдено: 418,2.
Приклад 159С, Пік 28, РХМС розр. для СгзНгаМ5Оз (М--Н)У": м/з - 418,2; знайдено: 418,2.
Приклад 1590, Пік 3, РХМС розр. для СгзНгаМ5Оз (МАН): м/з - 418,2; знайдено: 418,2.
Приклади 160А 1-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин- 2-іл|Ідззетидин-3-ол
Приклади 1608 1-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин- 2-іл|Ідззетидин-3-ол
Приклади 160С 1-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин- 2-іл|Ідззетидин-3-ол
Приклади 1600 1-(7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин- 2-іл|Ідззетидин-3-ол
М ОН
7
М
-й (в) М що
М
Вказану в назві сполуку отримували за допомогою способів, аналогічно Прикладу 157, замінюючи її на 2-хлор-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- де|(1,4|бензоксазин, азетидин-З-олгідрохлорид та збільшуючи час реакції до 60 хв. Суміш розбавляли за допомогою метанолу та очищували за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 10 для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді рацемічної суміші (16 мг, 23 95). РХМС розр. для СггНогг2М5Оз (МАН): м/з - 404,2; знайдено: 404,2. Ізомери розділяли за допомогою преп. хроматографії на хіральній колонці із застосуванням наступних умов: Колонка: рпепотепех Гих СейПміозе 0-2 5 мкм, 21,22 х 50 мм, Рухома фаза: 45 95
ЕЮН/Гексани, градієнтний стан: ізократичний при 18 мл/хв, Завантаження: 2,0 мг у 900 мкл, час утримання: 24 хв., час піку: 12,0, 14,0, 16,0 та 21,0 мин
Приклад 160А, Пік 1, РХМС розр. для СггНггМ5Оз (М.Н): м/з - 404,2; знайдено: 404,2. ЯМР
ІН (500 МГц, ДМСО) 5 8,47 (дд, У - 4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,43 (д, У - 2,2 Гц, 1Н), 7,58 (дт, У - 7,9, 1,9
Гц, 1Н), 7,35 (дд, у - 7,9, 4,8 Гц, 1Н), 6,74 (д, у - 7,9 Гц, 1Н), 6,70 (д, У - 8,0 Гу, 1Н), 5,42 (т, 1Н), 5,07 (д, У - 3,8 Гц, 1Н), 4,61 (дд, У - 11,6, 1,9 Гц, 1Н), 4,36 (дд, у - 11,6, 2,9 Гц, 1Н), 4,00 (д, 9 - 3,5 Гц, 1Н), 3,91 (дд, У - 11,5, 2,8 Гц, 1Н), 3,67 (дд, у - 11,5, 4,2 Гц, 1Н), 3,40 - 3,34 (м, 1Н), 3,17 (дд, у - 14,3, 4,2. ГЦ, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН).
Приклад 1608, Пік 2, РХМС розр. для СггНогМ5Оз (М.-Н)": м/з - 404,2; знайдено: 404,2. ЯМР
ІН (500 МГц, ДМСО) 5 8,47 (дд, У - 4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,43 (д, У - 2,2 ГЦ, 1Н), 7,58 (дт, У - 7,9, 1,9
Гц, 1Н), 7,35 (дд, у - 7,9, 4,8 Гц, 1Н), 6,74 (д, у - 7,9 Гц, 1Н), 6,70 (д, У - 8,0 Гу, 1Н), 5,42 (т, 1Н), 5,07 (д, У - 3,8 Гц, 1Н), 4,61 (дд, У - 11,6, 1,9 Гу, 1Н), 4,36 (дд, У - 11,6, 2,9 Гц, 1Н), 4,00 (д, у - 3,5 Гц, 1Н), 3,91 (дд, У - 11,5, 2,8 Гц, 1Н), 3,67 (дд, у - 11,5, 4,2 Гц, 1Н), 3,40 - 3,34 (м, 1Н), 3,17 (дд, у - 14,3, 4,2. ГЦ, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН).
Приклад 160С, Пік 3, РХМС розр. для СггНаггМ5Оз (МАН): м/з - 404,2; знайдено: 404,2. ЯМР
ІН (500 МГц, ДМСО) 5 8,47 (дд, У - 4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,43 (д, У - 2,2 Гц, 1Н), 7,58 (дт, У - 7,9, 1,9
Гц, 1Н), 7,35 (дд, у - 7,9, 4,8 Гц, 1Н), 6,74 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,70 (д, У - 8,0 Гу, 1Н), 5,42 (т, 1Н), 5,07 (д, У - 3,8 Гц, 1Н), 4,61 (дд, У - 11,6, 1,9 Гц, 1Н), 4,36 (дд, у - 11,6, 2,9 Гц, 1Н), 4,00 (д, 9 - 3,5 Гц, 1Н), 3,91 (дд, У - 11,5, 2,8 Гц, 1Н), 3,67 (дд, у - 11,5, 4,2 Гц, 1Н), 3,40 - 3,34 (м, 1Н), 3,17 (дд, у - 14,3, 4,2. ГЦ, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН).
Приклад 1600, Пік 4, РХМС розр. для СггНагМ5Оз (МАН): м/з - 404,2; знайдено: 404,2. ЯМР
ІН (500 МГц, ДМСО) 5 8,47 (дд, У - 4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,43 (д, У - 2,2 ГЦ, 1Н), 7,58 (дт, У - 7,9, 1,9
Гц, 1Н), 7,35 (дд, у - 7,9, 4,8 Гц, 1Н), 6,74 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,70 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 5,42 (т, 1Н),
5,07 (д, У - 3,8 ГЦ, 1Н), 4,61 (дд, у - 11,6, 1,9 Гц, 1Н), 4,36 (дд, / - 11,6, 2,9 Гц, 1Н), 4,00 (д, у - 3,5 ГЦ, 1Н), 3,91 (дд, у) - 11,5, 2,8 Гц, 1Н), 3,67 (дд, у - 11,5, 4,2 Гц, 1Н), 3,40 - 3,34 (м, 1Н), 3,17 (дд, 9 - 14,3, 4,2 Гц, 1НУ, 2,24 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН).
Приклади 161-251
Сполуки Прикладів 161-251 наведені в Таблиці 8 нижче.
Таблиця 8 во хх М
М
(Ф)
Ех
Х і) (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-морфолін-4-іл-4- (о 161 |піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- т м. 25 деї|/1,4|бензоксазин 7 (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-2- 162 |піролідин-1-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- 5 М 25 - де)/1,4бензоксазин 5 (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4- 7 163 метилпіперазин-1-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- е М. 29 дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин 7 (45)-2-азетидин-1-іл-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- у, 164 |піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- зм 25 деї|/1,4|бензоксазин й 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- ОН 165 |4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- М 25 ілІідазетидин-3-ол 5 4-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- и 166 /|45-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2-ілІ-1- а м. А 25 метилпіперазин-2-он що (в; 0); етил-4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2- рі 167 іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- рота 25 іл|піперазин-1-карбоксилат з (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3- 168А | л-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- ЗМ он 25 іл|піролідин-3-ол й (35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3- 1688 | л-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- ЗМ "ОН 25 іл|піролідин-3-ол й 1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- ОН 169 |4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- щу 25 іл|піперидин-4-ол 7 (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2- 170А | іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-2- чх 25 іл|піперидин-3-ол що он
(35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2- 1708. | д-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- М.Х, 25 іл|піперидин-3-ол 7 "он 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- М 171. |4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,бензоксазин-2-іл|-М,М. - 25 диметилпіперидин-4-амін М 4-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- МН 172 |4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- а СЕ 25 іл|піперазин-2-он що (в; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-|4 З 173. (метилсульфоніл)піперазин-1-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- Ж т 29 дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин Бо (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4- Х 174 | ізопропілпіперазин-1-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- гм 29 дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин Бо . . . . рої 1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- ХХ 175 |4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- 25 іл|піперидин-4-карбонітрил 2 11-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- ОН 176 14 5Б-дигідроімідазо(1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- М 25 іл|піперидин-4-іл)уметанол 7ь 2-А-І((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- рт 177. |4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- щу 25 іл|піперазин-1-іліетанол що (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4- є 178 |фенілпіперазин-1-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- Як 29 дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин 2 щу (45)-2-(4-бензилпіперазин-1-іл)-7-(3,5- М 179 |диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- «що 25 дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин 7 (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2- / 180А | л-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|(/1,4|бензоксазин-2-іл|- зл М 25
М,М -диметилпіролідин-3-амін 5 у; (35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2- / 1808 |л-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2-іл|- зм 25
М,М -диметилпіролідин-3-амін 5 х (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2- 1ТВТА іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2-ілІ-М- | «М МН 25 метилпіролідин-3-амін 8 (35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2- 1818) іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2-іл|-М- | М. МН 25 метилпіролідин-3-амін 5 х трет-бутилі(3Р)-1-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)- | ., С тн а 182А |4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- х М-а 25 де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)укарбамат (в) трет-бутилі((35)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)- МН 1828 |4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- що, 9 25 де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)укарбамат о (45)-2-(4-(циклопропілметил)піперазин-1-іл|-7-(3,5- у 183 диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- зм. 25 дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин Те (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-|(4-(2- ан 184 метоксіетил)піперазин-1-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- ем 29 дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин 7ь 2-((7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- | он 185 |дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- р 25 іл(метил)аміно|етанол їй 186 | 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-4-піридин-2-іл- рт 25 4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2-амін ь 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М,М -диметил-4-піридин- 187 |2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-2- ЗМ 25 амін (в) 1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- 188 |45-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- МН, 25 іл|Іпіперидин-4-карбоксамід ХМ в) 1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- р 189. 14 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2-іл|-М- ї 25 метилпіперидин-4-карбоксамід ХА
Н
М-(1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- М 190 4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,бензоксазин-2- ФІ в 25 іл|піперидин-4-іл)ацетамід ХА о) 2-А4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- М МНь 191 4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-2- чо щ 25 іл|піперазин-1-іліацетамід що (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-етилпіперазин- ие 1922. |1-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- ем. 29 де|/1,бензоксазин що (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(вав5)- Як 193А |гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-іл|-4-піридин-2-іл- | 5 М 25 4,5-дигідроімідазої|1,5,4-де|/1,4)бензоксазин Те (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(Вав)- гм 1938 гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1 Н)-іл|-4-піридин-2-іл- УМ. 25 4,5-дигідроімідазої|1,5,4-де|/1,4)бензоксазин Те 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- он 194. |4,5-дигідроімідазо|(1,5,4-де)/1,4|бензоксазин-2-іл|-4- щу 25 метилпіперидин-4-ол Те
4-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- Готмн 195. |4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2-іл|-3- вл) о 29 метилпіперазин-2-он трет-бутилі(1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- М о 196 2 |піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- й ВІЙ 25 де|/1,4бензоксазин-2-іл|Іазетидин-3-іл/укарбамат Те о в) трет-бутил 4-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- (С-ї 197 | піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- о 25 де|/1,4бензоксазин-2-ілІ|-1,4-діазепан-1-карбоксилат - 2-І(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- Н ОН 198.2 |4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- ЗМ 25 іл|Ідаміно)етанол й
Ф) трет-бутил(2-1(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- Н нк-ї 199 2 |піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- Ач о 25 де1/1,4бензоксазин-2-іліаміно)етил)укарбамат -
М-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- Н МН 200 |4,5-дигідроімідазо(1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2-іл|етан- | 3.М. 150 1,2-діамін (6)
М-((38)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- 2ОТА |піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- й хК- 25 де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іліацетамід р Н
М-1(35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- 9 2018 | піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- і гук 25 де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іліацетамід ра Н (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2- гбгА | іл-4 5-дигідроїмідазо|(1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2- зм МНЬ 150 іл|Іпіролідин-3-амін тригідрохлорид а (35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2- 2028 | л-4 5-дигідроімідазо(1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-2- ЗАМ и МН, 150 іл|Іпіролідин-3-амін тригідрохлорид а
М-((38)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- ОБеЕ 203 піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- ХХ 148 де|/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-З-іл)-2,2,2- злу Е трифторацетамід 5
М-(38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- о о. 205 | піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- гр. 148 де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)-2- зм М метоксиацетамід
М-(38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- о 206 |піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- Х- 148 де|1,4|бензоксазин-2-іл|піролідин-3- ли іліциклопропанкарбоксамід й
М-((38)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- о /о 207 |піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- р 149 де)/1,бензоксазин-2-іл|піролідин-3- зм М ілуметансульфонамід щі
. . о
М-(38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- 208 |піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- 07 148 де|/1,4|бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ілупропанамід М Н
М-(38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- Ф) 209 |піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- - 148 де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)-2- зи метилпропанамід 8
М-(38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- (о) 210 |піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- гпр0-яи 148 де1|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3- ЗА й іл)уциклобутанкарбоксамід 2-циано-М-(3А)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)- 3 211. |4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- Гм 152 де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іліацетамід хм Н
М-(38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- Ге) 213 | піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- вч; 148 де|/1,4|бензоксазин-2-іл|піролідин-З-ілутетрагідро-2Н- | 2 Й піран-4-карбоксамід
М-(38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- о ;/о 214 | піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- В 149 де1|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3- злу іллетансульфонамід 5
М-(38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- оо 215 | піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- с 149 де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-З3-іліупропан-1- ХА М сульфонамід
М'-(3А)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- (в) 216 |піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- у 153 де1|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ілІ-М,М - Ма Х диметилсечовина 5
М-(38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- оо 217 |піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- я- 149 де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-З3-іліупропан-2- Ма сульфонамід їй
М-(38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- до 218 піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- 8-1 149 де|/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-3- зи ілуциклопропансульфонамід метилі(3К)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- У / 219 |піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- Гм о 155 де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ілуметилкарбамат хм х
М-(38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- оо 220) | піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- рука 149 де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)-М- МИХ метилметансульфонамід е
М-(38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- о о. 221 піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо(|1,5,4- г 148 де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)у-2-метокси-М- М М метилацетамід
М-(38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- (е; 222 |піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- уча 148 де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)-М- МИХ метилацетамід 5
(45)-2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-7-(3,5- Х г24 диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- гм о 148 дигідроімідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин ро (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4- Ве 225 | пропіонілпіперазин-1-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- Як о 148 дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин Бо (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-|4- Ве 226 |(етилсульфоніл)піперазин-1-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- ГоЖ о 149 дигідроїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин з (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-І4-(2-оксо-2- Т 228 піролідин-1-ілетил)піперазин-1-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- М 151 дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин ц г 7
МН» 4-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- «Зх 229 |дБ-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- г мА 147 іл|піперазин-1-сульфонамід Бо 1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- МНь 230 4, 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- й 150 іл|Ідвзетидин-3-амін тригідрохлорид 7 . . . . Н
М-(1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- М 231 4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4Ібензоксазин-2- й гг Ж 148 іл|Іазетидин-3-іллацетамід М о . . . . Н
М-(1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- М 232 4 5Б-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4Ібензоксазин-2- й в 148 іл|Іазетидин-3-ілупропанамід рах (в)
М-(1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- М 233 |, 5Б-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- гг 148 іл|Іазетидин-3-іл)у-2-метилпропанамід А 6)
М-(1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- М ре 234 4 Б-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4Ібензоксазин-2- й зо 148 - - - АХ о іл|Іазетидин-3-ілу-2-метоксиацетамід 5
М-(1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- М 235 |4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- 7 148 іл|іазетидин-3-ілуциклопропанкарбоксамід - о
М-(1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- М 236 4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- й г 148 . - : М іл)азетидин-3-іл)уциклобутанкарбоксамід 75 9)
М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- М. р 237 |45-дигідроімідазо|1,5,4-де|(/1,4|бензоксазин-2- 7 о 149 іл|Ідвзетидин-3-ілуметансульфонамід 7-- о
. . . . Н
М-(1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- М. 238 4 5Б-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- й мо: Я 149 іл|Івзетидин-3-іл)"етансульфонамід 7-- о
М-(1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- М. Х 239 4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2- Го 149 іл|Іавзетидин-3-ілупропан-2-сульфонамід 2 6)
Озди
М-(1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- ОН 240 |4,5Б-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- 149 іл|Іпіперидин-4-ілуметансульфонамід ЗМ 7 і) й
М-(1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- то 241. 4, 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- 149 іл|Іпіперидин-4-іл)-2-метоксиацетамід зм е (в) Ї Р
М-(1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- ие 242 |д Б-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- МН 148 іл|Іпіперидин-4-іл)-2,2,2-трифторацетамід а СУ 7ь пр
М-(1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- МН 243 |4 5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,бензоксазин-2- 148 іл|Іпіперидин-4-ілупропанамід ЗМ г в)
М-(1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл- я 244 |д Б-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2- МН 148 іл|Іпіперидин-4-ілупропанамід - С 7 (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-пропіоніл-1,4- с 246 |діазепан-1-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- М 148 де|1,4|бензоксазин ЗМ б, (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-|4- с У 248 (етилсульфоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- М-Бу 149 дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин М во (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2- М. 249 |л-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-2-іл|-М- м - 145 метилпіролідин-З-карбоксамід Ть в) (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2- М 250 |іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,бензоксазин-2-іл|-М- и- 145 етилпіролідин-З-карбоксамід 7 о (ЗА)-М-циклопропіл-1-|((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4- 7 251 л)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- и - 145 де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-карбоксамід 7ь (в)
"Число в цьому стовбчику вказує номер Прикладу процедури, застосовуваної для отримання сполуки.
Приклад 252 (45)-8,9-Дихлор-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- деІП1,4бензоксазин-2(1Н)-он бістрифторацетат тх
М т |в) кає о) о п- СІ
М СІ
Суміш (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4Ібензоксазин-2(1Н)-ону (35 мг, 0,10 ммоль), М-хлорсукциніміду (15 мг, 0,11 ммоль) та тетрагідрофурану (1,0 мл) перемішували при 60"С протягом З часов. Суміш екстрагували за допомогою ЕАс, висушивали, концентрували, очищували на силікагелі та елюювали за допомогою 4095 ЕАс в гексані Очищення за допомогою препаративної РХМС із застосуванням буфера з рН 2 давало вказану в назві сполуку у вигляді бістрифторацетатної солі. РХМС розр. для С19Ні5СІ2МаОз (МАН): м/з - 417,0; знайдено: 417,2.
Приклад 253 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-9-Кізопропіламіно)метил|-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-он 7
М. 2 (в) - о) МН
Н с М 9 т
М- 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- де|/1,4|бензоксазин-9-карбальдегід (15 мг, 0,04 ммоль) з Прикладу 137, Етап 3, перемішували в метанолі (1,0 мл) з 2-пропанаміном (10, мкл, 0,12 ммоль), з наступним додаванням натрій цианоборгідриду (7,5 мг, 0,12 ммоль). Суміш нагрівали при 60"С протягом ночі, потім розбавляли за допомогою метанолу. Очищення за допомогою препаративної РХМС (рн 10) давало вказану в назві сполуку. РХМС розр. для СгзНовМ5Оз (М-е-НУ: м/з - 420,2; знайдено: 420,1.
Приклад 254 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-9-(гідроксиметил)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2(1 Н)-он ох
М. ах ів) - о) МН о Дх
М- (Фін! 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4-
Зо де|/1,4бензоксазин-9-карбальдегід (15 мг, 0,040 ммоль) з Прикладу 137, Етап 3, перемішували в етанолі (0,58 мл), з наступним додаванням натрій тетрагідроборату (2,3 мг, 0,060 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Очищення за допомогою препаративної РХМОС (рН 10) давало вказану в назві сполуку. РХМС розр. для СгоНіоМаО4 (МАН) м/з - 379,1; знайдено: 379,2.
Приклад 255 7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П,4|бензоксазин- 2(1Н)-тіон
Шк» і ря
М 8 м-
МН
(Ф) о рий
М
7-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин- 2(1Н)-он (50 мг, 0,1 ммоль) з Прикладу 13 перемішували в 1,4-діоксані (2 мл) та додавали 2,4- біс(4-метоксифеніл)-2,4-дитіоксо-1,3,2,4-дитіадифосфетан (|АїЇдгісй Мо: 227439) (58 мг, 0,14 ммоль). Суміш нагрівали до 1007С протягом З г. та концентрували. Очищення за допомогою препаративної РХМС (рН 10) давало вказану в назві сполуку. РХМС розр. для С19Ні7МаО25 (МАН): м/з - 365,1; знайдено: 365,1.
Приклади 256-2698
Експериментальні процедури, використовувані для отримання сполук Прикладів 256-2698, коротко викладені в Таблиці 9 нижче.
Таблиця 9 (о; зх М в/
М
Ф,; ех у
М-О
Процедура" 256 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(1 Н-піразол-4-іл)-4-піридин- Ї Ще 43 2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|(/1,4|бензоксазин-2(1 Н)-он в й 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(3З-метил-1 Н-піразол-4-іл)-4- МН 257 | піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|П1 4|бензоксазин- о І М 43 2(1Н)-он пк 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4- МН 258 | іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- е | ДЯ 43 де)|/1,бензоксазин-2(1Н)-он 5 (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(б-гідроксипіридин-З-іл)- М. ИН 259. | А-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин- З 43 2(1Н)-он З (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(2-гідроксипіридин-4-іл)- кт 260 | 4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4бензоксазин- ве 43 с 2(1Н)-он г ОН (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(2-гідроксипіридин-З-іл)- З 261 | 4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4бензоксазин- Зх М 43 2(1Н)-он Фн
. | ще етмн 262 9-(анілінометил)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2- 8 253 іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|1 4|бензоксазин-2(1Н)-он 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-((4- го мн 263 | метоксибензил)аміно|метил)-4-піридин-2-іл-4,5- "с 253 дигідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-2(1Н)-он 97 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(1-гідрокси-2-метилпропіл)-4- он 264 | піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|П,А|бензоксазин- с 144 2(1Н)-он дигідроїмідазої(1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-он дигідроїмідазої(1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-он дигідроїмідазої(1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-он дигідроїмідазої(1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-он дигідроїмідазої(1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-он дигідроімідазої/1,5,4-де|1,4Ібензоксазин-2(1Н)-он дигідроїмідазої(1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-он тетрагідроіїмідазо(1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-9-карбонітрил тетрагідроіїмідазо(1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-9-карбонітрил " Число в цьому стовбчику вказує номер Прикладу процедури, застосовуваної для отримання сполуки.
Аналітичні дані
Дані ЯМР "Н (спектрометр Магіап Іпома 500, спектрометр Мегсигу 400 або спектрометр
Магіап (або Мегсигу) 300) та мас-спектральні дані РХМС (МС) у випадку сполук Прикладів 47А- 51, 75-87, 104-108, 110-119, 134-136 та 139-143 наведені нижче в Таблиці 10.
Таблиця 10
ЯТА ВМ ТС ет: ЗИ ШЕ Сл ПО
ЯВА ЯВИ 11111111
Я48в Я 11111111
ЯМР'Н (300 МГц, ДМСО-46) б 10,95 (с, 1Н), 7,22 - 7,05 (м, 4Н), 6,80 (д, у - 43 366,1 |8,0 Гц, 1Н), 6,71 (д, 9 -8,0 Гц, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 4,50 (дд, У - 11,6, 2,4 Гц, 1Н), 4,33 (дд, У - 11,6, 3,0 Гу, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН).
ЯМР'Н (500 МГц, ДМСО) 5 10,91 (с, 1Н), 8,51 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 7,78 (тд, У -
БО 4651 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,32 (дд, У 2 7,2, 5,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, У 2 7,8 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9 " -8,0 ГЦ, 1Н),6,73 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 5,16 (д, У - 3,9 Гц, 1Н), 4,90 - 4,72 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 1,29 (д, У - 6,5 Гц, ЗН). пит ВЕС ЛО ОО
ЯМРН (400 МГц, дмсо) б 10,98 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 75 363,1 | 7,41 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 5,40 - 5,34 (м, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН).
ЯМР Н (400 МГЦ, дмсо) б 11,04 (с, 1Н), 8,54 (д, у) - 2,7 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), " 7,64 (с, 1Н), 6,87 (д,7 -8,0 Гц, 1Н), 6,77 (д, у - 8,0 Гц, 1Н), 5,59 (с, 1Н), 4,62
Таблиця 10 1 (дд, 9) -11,7, 3,4 Гц, 1Н), 4,52 - 4,39 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН)
ЯМРН (400 МГЦ, дмсо) б 10,78 (с, 1Н), 6,76 (д, у - 8,0 Гц, 1Н), 6,65 (д, у 2 77 924. | 8,0 Гц, 1НУ, 4,75 (д, 1Н), 4,64 (д, 1Н), 4,06- 4,00 (м, 1Н), 3,97 - 3,90 (м, 1Н), "б 13,67 - 3,49 (м, 2Н), 2,62 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,98 - 1,88 (м, 1Н), 1,7-1,58 (м, 4Н), 1,37 (с, 1Н).
ЯМРН (500 МГц, ДМСО) 5 10,91 (с, 1Н), 8,51 (д, у 2 4,6 Гц, 1Н), 7,78 (тд, 3) 2 78 абуо | 77, 17 Гу, 1Н), 7,32 (дд, у - 7,2, 5,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, ух 7,8 Гу, 1Н), 6,82 (д, у " Те8,0ГЦ,1Н), 6,73 (д, у - 8,0 Гц, 1Н), 5,16 (д, у - 3,9 Гц, 1Н), 4,90 - 4,72 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 1,29 (д, у - 6,5 Гц, ЗН).
ЯМРН (400 МГЦ, дмсо) б 10,61 (с, 1Н), 6,74 (д, у) - 8,0 Гц, 1Н), 6,61 (д, у 2 7,9 Гц, 1Н), 5,30 (шс, 1Н), 4,74 - 4,59 (м, 2Н), 4,43 - 4,32 (м, 1Н), 3,99 (д, у - 79 433,1 | 9,9 Гц, 1Н), 3,80 - 3,66 (м, 1Н), 3,44 - 3,26 (м, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,94 -- 1,86 (м, 1Н), 1,69 - 1,39 (м, 4Н), 1,32 - 1,17 (м, 1Н), 0,83 (д, у - 6,5 Гц,
ЗН), 0,74 (д, у - 6,3 Гц, ЗН).
ЯМРН (400 МГЦ, дмсо) б 11,01 (с, 1Н), 8,46 (д, у - 4,0 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 4402 | 7.90 (с, 1Н), 7,73 (тд, у - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,27 (дд, у - 6,7, 4,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, "ж |9-7,9 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 4,71 (дд, у - 11,4, 1,9 Гц, 1Н), 4,39 (дд, / - 11,4, 3,0 Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН).
ЯМР Н (400 МГЦ, дмсо) б 11,45 (с, 1Н), 8,86 - 8,78 (м, 1Н), 8,56 - 8,48 (м, 1Н), 8,12 (дд, У - 8,1, 2,3 Гц, 1Н), 7,80 (тд, У - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,63 (дд, у - 81 429,1 18,1,0,7 ГЦ, 1Н), 7,33 (дд, - 6,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,21 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 5,59 (с, 1Н), 4,82 (дд, у - 11,5, 1,9 Гц, 1Н), 4,57 - 4,44 (м, 1Н), 3,02 (с, 6Н), 2,26 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН). ва аа
ЯМР Н (400 МГЦ, дмсо) б 11,52 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 9,05 (с, 2Н), 8,57 - 8,45 83 Бад | (М, НУ, 7,80 (тд, у - 7,7, 1,8 Гу, 1Н), 7,33 (дд, у - 7,0, 5,3 Гу, 1Н), 7,22 (д, 3 - "18,0 Гц, 1), 7,10 (с, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 4,82 (дд, у - 11,5, 2,0 Гц, 1Н), 4,55 - 4,44 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН).
ЯМРН (400 МГЦ, дмсо) б 10,61 (с, 1Н), 6,74 (д, у) - 8,0 Гц, 1Н), 6,61 (д, у 2 7,9 Гц, 1Н), 5,30 (шс, 1Н), 4,74 - 4,59 (м, 2Н), 4,43 - 4,32 (м, 1Н), 3,99 (д, у - 84 427,1 | 9,9 ГЦ, 1Н), 3,80 - 3,66 (м, 1Н), 3,44 - 3,26 (м, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,94 -- 1,86 (м, 1Н), 1,69 - 1,39 (м, 4Н), 1,32 - 1,17 (м, 1Н), 0,83 (д, у - 6,5 Гц,
ЗН), 0,74 (д, У - 6,3 Гц, ЗН).
ЯМРН (400 МГЦ, дмсо) б 11,17 (с, ЗН), 8,58 - 8,46 (м, 1Н), 7,80 (тд, у) 2 7,7, вБ 4294 |7,8 Гц, 1НУ, 7,51 (д, у - 1,9 Гу, 1Н), 7,38 - 7,28 (м, 1Н)У, 7,22 (д, у - 8,0 Гу, 1Н), "16,87 (с, 1Н), 6,44 (д, У - 1,9 Гц, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,81 (дд, У - 11,5, 2,0 Гц, 1Н), 4,50 (дд, у - 11,5, 3,2 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН).
ЯМР Н (400 МГЦ, дмсо) б 11,62 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 7,86 (д, У - 16,1 Гц, 1Н), дат | 7.78 (тд, 9 - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,36 - 7,27 (м, 2Н), 7,20 (д, у - 7,9 Гц, 1Н), 6,66 "| (ду е16,1 Гу, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 4,79 (дд, у х 11,5, 2,0 Гц, 1Н), 4,55 - 4,44 (м, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН).
ЯМРН (400 МГЦ, дмсо) 5 11,19 (с, 1Н), 8,85 (шс, 1Н), 8,53 - 8,44 (м, 1Н), 7,79 (тд, 4 2: 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,32 (дд, у - 7,2, 5,3 Гц, 1Н), 7,18 (д, 7-80 Гц, 87 430,1 | 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 5,55 (с, 1Н), 4,77 (дд, у 2 11,5, 2,0 Гц, 1Н), 4,44 (дд, у - 11,5, 3,1 Гц, 1Н), 3,81 - 3,70 (м, 2Н), 3,37 - 3,25 (м, 2Н), 2,78 - 2,60 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН). вх Ге МЕР ОО
ЯМР 1Н (400 МГц, СОзОБ) 5 8,56 (ддд, у - 4,9, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,69 (ддд, у - 7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,31 (ддд, У - 7,6,4,9,0,9 Гц, 1Н), 105 4002. | 713 (д, 3 - 8,4 Гц, 1Н), 6,62 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,38 (т, 9-21 Гу, 1Н), 6,19 - "16,07 (м, 1Н), 4,91 (дд, у - 11,6, 1,4 Гц, 1Н), 4,61 (дд, у - 11,6, 3,1 Гц, 1Н), 4,32 - 422 (м, 1Н), 4,21 - 4,11 (м, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 3,84 - 3,73 (м, 1Н), 2,26 (с,
ЗН), 2,12 (с, ЗН).
ЯМР 1Н (400 МГц, СОзОБ) 5 8,54 (д, У - 4,1 Гц, 1Н), 7,83 - 7,67 (м, 1Н), 7,41
ТОбА | 402,2 |-7,28 (м, 2Н), 7,07 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 6,82 (д, у - 7,9 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,95 -- 4,90 (м, 1Н), 4,61 (дд, у - 11,7, 3,1 Гц, 2Н), 3,51 - 3,37 (м, 1Н), 3,15 (д,
Таблиця 10 п У -8,6 Гц, 1Н), 3,01 -2,77 (м, ЗН), 2,32 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 2,25 - 2,14 (м, 1Н), 2,13 (с, ЗН).
ЯМР 1Н (400 МГц, СОзЗОБ) б 8,57 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,36 (д, У - 8,3 Гц, 2Н), 1068 4022 710 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 6,85 - 6,75 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 4,71 - "| 4,58 (м, 1Н), 3,45 (с, 1Н), 3,35 (с, 1Н), 3,13 (с, 1Н), 2,83 (с, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,89 (с, 2Н).
ЯМР'Н (400 МГц, СОзОБ) б 8,59 (д, . - 4,1 Гц, 1Н), 7,78 - 7,68 (м, 1Н), 7,44 (дд, У 2 8,4, 1,6 ГЦ, 1Н), 7,35 (дд, У - 6,9, 5,5 Гц, 1Н), 7,17 (дд, У - 8,4, 4,6 Гц, 107 дідо | НУ, 6,71 (дд, У - 14,3, 8,0 Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,19 (д, У - 9,1 Гц, 1Н), 4,96 "| (д, у - 11,7 Гц, 2Н), 4,87 - 4,82 (м, 1Н), 4,78 (д, у - 14,4 Гц, 1Н), 4,68 (дд, 3 - 11,7, 2,7 Гц, ЗН), 4,60 - 4,23 (м, 2Н), 2,29 (д, у - 2,4 Гц, ЗН), 2,19 - 2,11 (м, зн). лов ав ло ряба |, трава! а рама
ЛІЗА | 4442 | ОСС зв | яма |, ОС
ОЯА | лог | ОСС лав | лог |, СС в раба
ЯМР 1Н (400 МГц, СОзОБ) б 8,58 (д, У - 4,2 Гц, ОН), 7,74 (тд, У - 7,8,1,7 Гц, 1Н), 7,46 - 7,30 (м, 2Н), 7,12 (д, У - 8,4 ГЦ, 1Н), 6,71 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,31 116 456,2 | (м, 1Н), 6,09 (м, 1Н), 4,84 (дд, у х 11,6, 2,5 Гц, 1Н), 4,61 (дд, у - 11,6, 3,0 Гц, 1Н), 3,85 - 3,67 (м, 2Н), 2,96 - 2,72 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,26 - 2,18 (м, 1Н), 2,13 (с, ЗН), 2,10 (с, 1Н).
ЯМР 1Н (400 МГц, СОзОБ) б 8,57 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 7,82 - 7,67 (м, 1Н), 7,36 (д, У - 8,3 Гц, 2Н), 7,09 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 6,77 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 117 458,2. | 4,93 (д, у - 11,8 Гц, 2Н), 4,68 - 4,57 (м, 1Н), 3,55 - 3,42 (м, 1Н), 3,26 (д, 3 - 1,6 Гц, 2Н), 2,98 (с, ЗН), 2,65 (с, 1Н), 2,28 (д, у - 1,7 Гц, ЗН), 2,14 (д, 9 -1,7
Гц, 6Н), 1,66 (д, У - 11,6 Гц, 1Н), 1,24 (с, 1Н). яв ря |. я рама (400 МГц, ДМСО- в) б 8,96 (д, 4 - 4,9 Гц, 1Н), 8,56 (дд, 4 - 4,6, 1,5 Гц, 1Н), 134 дя о | 7,49 (дд, У 8,0, 4,7 Гу, 1Н), 7,12 (дд, ух 8,0, 1,4 Гу, 1Н), 6,88 (д, у - 8,0 Гу, " |1н), 6,80 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,41 (дд, у - 2,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,65 - 4,43 (м, 2Н), 3,01 - 2,82 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 0,70 (дд, у - 9,0, 2,7 Гц, 4Н). (400 МГц, ДМСО- дв) б 8,93 (т, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,59 (дд, у - 4,6, 1,5 Гц, 1Н), 135 4362. | 721 (дд, 72 8,0, 4,6 Гу, 1Н), 7,11 (дд, ух 8,0, 1,4 Гу, 1Н), 6,87 (д, У - 8,0 Гу, "| Н), 6,80 (д, . - 8,0 Гц, 1Н), 6,59 - 6,49 (м, 1Н), 4,65 - 4,44 (м, 2Н), 3,55 (т, 3 - 6,0 Гц, 2Н), 3,45 - 3,35 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН). (400 МГц, ДМСО-дв) б 11,10 (с, 1Н), 9,58 (т, У - 6,6 Гц, 1Н), 8,64 (дд, у - 4,6, 136 4744. | 14 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 7-81, 4,6 Гц, 1Н), 7,18 (дд, у - 8,0, 1,3 Гц, 1Н), 6,89 (д, " |9д9 8,0 Гц, 1Н), 6,81 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,54 - 6,29 (м, 1Н), 4,60 - 4,46 (м, 2Н), 4,21 - 4,03 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН). (500 МГц, ДМСО-дв) б 10,97 (с, 1Н), 8,56 - 8,46 (м, 2Н), 7,78 (ддд, У - 7,7, 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,31 (дд, У - 6,7, 4,9 Гц, 1Н), 7,29 - 7,16 (м, 5Н), 7,12 (д, 9 - 7,9 139 496,0 | Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,52 (т, У 2 2,4 Гц, 1Н), 4,75 (дд, у - 11,5, 2,0 Гц, 1Н), 4,40 (дд, у - 11,5, 3,1 Гц, 1Н), 4,34 (д, у - 5,8 Гц, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 2,15 (с,
ЗН), 1,99 (с, ЗН). (500 МГц, ДМСО-дв) б 10,94 (с, 1Н), 8,52 (д, у - 4,2 Гц, 1Н), 8,34 (дд, У - 6,2, 6,2 Гц, 1Н), 7,78 (ддд, у - 7,7, 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,32 (дд, у - 6,9, 4,9 Гц, 1Н), 140 4БО,О | 7,15 (д, у - 7,9 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 4,75 (дд, у - 11,4, 2,0 Гц, 1Н)У, 4,41 (дд, У - 11,5, 3,1 Гц, 1Н), 4,36 (д, У - 6,2 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,22. (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН).
Таблиця 10 (500 МГц, ДМСО-ав) 5 11,04 (с, 1Н), 8,51 (д,7 -41 Гц, 1Н), 7,78 (ддд,уУ- 7,7, 7,7, 1,68 Гц, 1Н), 7,42(дд, У -6,1,6,1 Гц, 1Н), 7,32 (дд, У - 6,7, 4,9 Гц, 1Н), 141 456,1 | 7,14 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 5,54 (т,9 2,4 Гц, 1Н), 4,77 (дд, У - 11,5, 2,0 Гц, 1Н), 4,43 (дд, У - 11,5, 3,1 Гц, 1Н), 4,27 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,88 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН). (500 МГц, ДМСО-ав) 5 10,88 (с, 1Н), 8,52 (д,7 -41 Гц, 1Н), 7,78 (ддд,уУ- 7,7, 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,31 (дд, У -6,9,4,9 Гц, 1Н), 7,13 (д, У 2 7,9 Гц, 1Н), 6,70 (с, 142 463,2 |1Н), 6,35-6,13 (м, 1Н), 6,04 - 5,78 (м, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 4,75 (дд, У - 11,4, 2,0
ГЦ, 1Н), 4,41 (дд, У - 11,4, 3,1 Гц, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 3,687 - 3,52 (м, 1Н), 2,22 (с,
ЗН), 2,05 (с, ЗН), 1,02 (д, У - 6,5 Гц, 6Н). (500 МГц, ДМСО-ав) 5 11,08 (с, 1Н), 9,71 (уш с, 1Н), 8,94 (т, у - 5,5 Гц, 1Н), 8,50 (д,7 4,2 Гц, 1), 7,79 (ддд, у 7,7, 7,7,1,7 Гц, 1Н), 7,32 (дд, У - 6,9, 4,9 143 463,1 | Гц, 1Н), 7,16 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,55 (с, 1Н), 4,78 (дд, у) - 11,5, 2,0 Гц, 1Н), 4,49 - 4,36 (м, ЗН), 3,97 (с, 2Н), 2,81 (с, 6Н), 2,22 (с, ЗН), 2,05 (с,
ЗН). 461 ЯяВо Її 1 162 | 40277777 163 43017111
ЯМРН (500 МГц, СОзОбБ) 6 8,48 (д, у - 4,7 Гц, 1Н), 7,95 - 7,73 (м, 1Н), 7,40 (д, 4 2 7,9 Гц, 1Н), 7,37 (дд, у - 7,6, 4,9 Гц, 1Н), 7,21 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 7,17 164 388,2 |(д,уУ-8,3 Гц, 1Н), 5,85 (т, 1Н), 5,02 (дд, у - 12,0, 1,8 Гц, 1Н), 4,64 (дд, у - 11,9, 2,9 Гц, 1Н), 4,29 (п, У - 6,2 Гц, 2Н), 3,61 (к, У - 5,1 Гц, 2Н), 2,36 - 2,28 м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН).
ЯМРН (500 МГц, СОзОБ) 6 8,49 (д, у - 4,9 Гц, 1Н), 7,88 (тд, У - 7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,43 (д, у - 7,9 Гц, 1Н), 7,38 (дд, У - 6,8, 5,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9-82 Гц, 165 404,2 |1Н), 7,11 (д,7У-8,2 Гц, 1Н), 6,01 (т, 1Н), 4,98 (дд, у - 12,1, 1,8 Гц, 1Н), 4,66 (дд, У - 121, 2,9 Гц, 1Н), 4,33 (дд, У - 8,9, 3,1 Гц, 2Н), 3,46 - 3,41 (м, 2Н), 2,81 (с, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН).
ЯМР'Н (500 МГц, ДМСО) б 8,55 - 8,49 (м, 1Н), 7,75 (тд, У - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,32 (дд, У - 6,8, 4,9 Гц, 1Н), 7,09 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,89 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 166 4452 6,84 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,07 (т, У 2 2,5 Гц, 1Н), 4,75 (дд, У - 11,6, 2,3 Гц, 1Н), ' 4,56 (дд, у) - 11,6, 3,0 Гц, 1Н), 4,03 - 3,90 (м, 2Н), 3,62 (т, у - 5,5 Гц, 2Н), 3,31 (д, У - 5,3 ГЦ, 1Н), 3,21 (дт, У - 12,0, 5,5 Гц, 1Н), 2,80 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН). 167 | 489241 77777111
ЯМРН (300 МГц, СОзОбБ) б 8,49 - 8,44 (м, 1Н), 7,87 (тд, у - 7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9 -8,0 Гц, 1Н), 7,37 (дд, у 2 7,1, 5,3 Гц, 1Н), 7,14 (с, 2Н), 6,35 (т, 1Н), 168А 418,2 |5,07 (дд, У - 121, 1,5 Гу, 1Н), 4,67 (дд, У - 12,1, 2,6 Гц, 1Н), 4,55 (д, у - 3,8
Гц, 2Н), 3,99 (дд, У - 10,5, 4,5 Гц, 2Н), 3,75 (тд, У - 9,2, 3,4 Гц, 1Н), 3,53 (д, У - 10,4 Гу, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 2.11 (дд, У - 7,5, 3,8 Гу, 2Н), 2,06 (с, ЗН).
ЯМР'Н (500 МГц, ДМСО) б 8,56 - 8,51 (м, 1Н), 7,71 (тд, У - 7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,32 - 7,26 (м, 1Н), 6,95 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,80 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9 - 1688 дів 7,9 Гц, 1Н), 6,10 (т, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 4,81 (дд, У - 11,4, 1,3 Гц, 1Н), 4,53 (дд, У ' т 11,5,2,8 Гц, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 3,71 (тт,уУ -8,7, 4,1 Гц, 1Н), 3,52 (д, у - 10,3
ГЦ, 1Н), 3,49 - 3,43 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 1,90 (дтд, У - 13,1, 8,8, 4,6 Гц, 1Н), 1,82 - 1,75 (м, 1Н).
ЯМРН (500 МГц, ДМСО) б 8,55 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 7,76 (тд, у - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,35 - 7,30 (м, 1Н), 7,04 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,85 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,80 (д, У - 7,9 ГЦ, 1Н), 5,96 (т, У - 2,8 ГЦ, 1Н), 4,65 (дд, у - 11,5, 2,8 Гц, 1Н), 4,62 169 4322 |(д,9У 4,1 Гц, 1Н), 4,54 (дд, У 2 11,5, 3,1 Гу, 1Н), 3,62 (тд, У - 8,6, 4,5 Гц, 2Н), 3,57 (дт, У - 8,6, 4,3 Гц, 1Н), 3,03 (ддд, У - 12,9, 9,9, 3,0 Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 1,65 - 1,55 (м, 2Н), 1,31 (ддт, У - 13,0,91, 4,8 Гц, 1Н), 1,19 - 1,09 (м, 1Н).
ЛяВА | 43227777 л70в |за кг и НЕТ: СЛ ПО
Таблиця 10
ЯМР'Н (300 МГц, СОзОБ) 5 8,57 (д, У - 4,9 Гц, 1Н), 7,75 (тд, у - 7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,35 (дд, у - 7,6, 4,9 Гц, 1Н), 7,18 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,98 (д, 7-82 Гц, 172 431,2. | 1Н), 6,83 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 5,95 (т, у - 2,9 Гц, 1Н), 4,76 (дд, у - 11,6, 2,8 Гц, 1Н), 4,60 (дд, у - 11,6, 3,1 Гц, 1Н), 4,06 (д, у - 1,5 Гц, 2Н), 3,69 - 3,51 (м, 2Н), 3,25 - 3,15 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН).
ЯМР'Н (500 МГц, ДМСО) б 8,58 - 8,51 (м, 1Н), 7,76 (тд, 3 - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,33 (ддд, у - 7,5, 4,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,09 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,89 (д, У - 8,2 Гц, 173 495,2. | 1Н), 6,85 (д, у - 7,9 Гц, 1Н), 6,02 (т, у - 2,8 Гц, 1Н), 4,74 (дд, у - 11,5, 2,8 Гц, 1Н), 4,58 (дд, у - 11,5, 3,0 Гц, 1Н), 3,44 (пт) - 6,3, 3,1 Гц, 4Н), 3,12 - 2,99 (м,
АН), 2,84 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН). 174 ва | СС я атаД|, яв ява | СС
ЯМРН (500 МГц, ДМСО) б 8,54 (д, .) - 4,6 Гц, 1Н), 7,76 (тд, 3 - 7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,33 (дд, у - 7,5, 4,9 Гц, 1Н), 7,06 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,86 (д, У - 8.1 Гц, 177 4612 | 1Н), 6,81 (д, у - 7,9 Гц, 1Н), 5,09 (т, У - 2,6 Гц, 1Н), 4,68 (дд, у - 11,5, 2,7 Гу, "| 1Н), 4,55 (дд, . - 11,5, 3,0 Гц, 1Н), 4,35 (т, У - 5,0 Гц, 1Н), 3,45 (к, у - 5,8 Гц, 2Н), 3,31 (дд, у - 6,2, 3,2 Гц, 4Н), 2,40 - 2,33 (м, 4Н), 2,33 - 2,26 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН). п: НЕ: ОО 79 рБоле
ВА 4452 | ССС
ЯМР'Н (500 МГц, ДМСО) б 8,55 (ддд, У - 4,8, 1,6, 0,8 Гц, 1Н), 7,77 (тд, у - 7,7,1,8 Гц, 1Н), 7,33 (ддд, ./ - 7,5, 4,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,08 (д, У - 81 Гц, 1Н), 180 | лаво 9,89 (д, 4-51 Гц, 1Н), 6,87 (д, у - 4,9 Гц, 1Н), 6,02 (т, у - 2,9 Гц, 1Н), 4,70 "| (дд, у - 11,5, 3,0 Гц, 1Н), 4,57 (дд, у - 11,5, 3,1 ГЦ, 1Н), 3,44 (д, у) - 12,2 Гц,
АН), 3,35 (д, У - 10,6 Гц, 4Н), 2,29 (к, У - 7,4 Гц, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 0,95 (т, у - 7,4 Гу, 2Н).
ЯМРН (500 МГц, ДМСО) б 8,99 (с, 1Н), 8,47 (д, у - 4,3 Гц, 1Н), 7,92 - 7,79 (м, 1Н), 7,36 (дд, у - 7,2, 5,2 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,12 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 7,06 181 | дято (до - ВИ Гц, 1Н), 6,35 (т, 1Н), 5,05 (д, У - 11,9 Гц, 1Н), 4,59 (дд, у - 12,0, 2,5 "| гц, тн), 4,17 - 4,08 (м, 1Н), 3,99 (д, у - 7,7 Гц, 1Н), 3,91 (с, 1Н), 3,69 (дд, у - 11,1, 4,5 ГЦ, 1Н), 3,54 (д, У - 6,3 Гц, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 2,36 (дт, у - 13,5, 6,9 Гц, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 2,16 (д, у - 6,2 Гц, 1Н), 2,02 (с, ЗН).
ЯМРН (500 МГц, ДМСО) б 8,94 (д, .) - 44,9 Гц, 1Н), 8,46 (д, у - 4,5 Гц, 1Н), 7,85 (тд, у 2 7,8,1,6 Гц, 1Н), 7,36 (дд, у 7,1, 5,2 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,13 (д, ів1в | ляі2 78,2 Гц, 1Н), 7,08 (д, у - 8,2 Гц, 1Н), 6,40 (т, 1Н), 5,05 (д, у - 11,5 Гу, 1Н), "| 4,61 (дд, у - 12,0, 2,4 ГЦ, 1Н), 4,01 (д, у - 10,0 Гц, 1Н), 3,91 (с, 1Н), 3,89 (д, -5,2 ГЦ, 1Н), 3,79 (дд, у - 11,3, 6,5 Гц, 1Н), 3,72 - 3,66 (м, 1Н), 2,62 (с, ЗН), 2,35 (дк, - - 14,8, 8,1, 7,3 Гц, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН). 1В2А 15173 вав 517 |. вала |, вата
ЯМР'Н (500 МГц, СОзОБ) 5 8,61 - 8,53 (м, 1Н), 7,69 (тд, у - 7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 7 -6,9,4,9 Гц, 1Н), 7,06 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,89 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 185 4062 | 6,59 (д, у - 7,9 Гц, 1Н), 6,08 (тфф, 1Н), 4,85 (д, у - 1,8 Гу, 1Н), 4,54 (дд, у - "| 11,5,2,8 Гц, 1Н), 3,75 (ддд, у 11,7, 7,1, 4,8 Гц, 1Н), 3,71 - 3,65 (м, 1Н), 3,60 (ддд, у - 14,7, 7,0, 4,7 Гц, 1Н), 3,51 - 3,42 (м, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 2,81 (с, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН).
ЯМРН (500 МГц, СОзОБ) 5 8,59 (д, У - 4,9 Гц, 1Н), 7,70 (тд, у - 7,8, 1,7 Гц, 186 аво | НУ, 7,31 (дд, У 6,9, 5,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, - 81 Гц, 1Н), 6,85 (д, у - 81 Гу, "| МН), 6,62 (д, у - 7,9 Гц, 1Н), 5,66 (т, 1Н), 4,91 (дд, у - 11,4, 1,6 Гц, 1Н), 4,48 (дд, У - 11,4, 3,0 Гц, 1Н), 3,00 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН).
ЯМРН (500 МГц, СОзОБ) б 8,57 (ддд, .) - 4,9, 1,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,69 (тд, у -
Таблиця 10 7,8, 1,8 ГЦ, 1Н), 7,31 (ддд, 4 - 7,6, 4,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,07 (д, 4-81 Гц, 1Н), 6,90 (д, у - 8,1 Гц, 1Н), 6,58 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,01 (т, -2,2 Гц, 1Н), 4,82 (дд, У 21,9 ГЦ, 1Н), 4,56 (дд, у - 11,5, 2,9 ГЦ, 1Н), 3,08 (с, 6Н), 2,22 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН).
ЯМР'Н (300 МГц, СОзОБ) 5 8,54 (д, - 4,1 Гц, 1Н), 7,85 - 7,76 (м, 1Н), 7,37 (дд, 3 - 7,1, 5,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 7,09 (д, у - 7,8 Гц, 1Н), 7,05 188 4592 |(д,7-8,2 ГЦ, 1Н), 6,03 (т, 1Н), 4,80 (д, У - 11,5 Гц, 2Н), 4,69 - 4,59 (м, 2Н), 3,95 (д, у - 13,4 Гц, 2Н), 3,88 - 3,82 (м, 1Н), 3,23 - 3,05 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,77 (д, У - 20,7 Гц, 2Н), 1,47 (д, У - 12,0 Гц, 2Н). ве | ява
ЯМРН (500 МГц, ДМСО) б 8,54 (д, У - 4,2 Гц, 1Н), 7,80 - 7,68 (м, 1Н), 7,32 (дд, У - 6,9, 4,9 ГЦ, 1Н), 7,05 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,86 (д, у - 8,1 Гц, 1Н), 6,79 190 4732 |Д9-7,9 Гц, 1Н), 5,97 (т, 32,6 Гц, 1Н), 4,68 (дд, у - 11,5, 2,6 Гу, 1Н), 4,54 "| (дд, у - 11,5, 3,0 Гц, 1Н), 3,79 - 3,71 (м, 2Н), 3,71 - 3,61 (м, 1Н), 2,99 (т, у - 11,4 Гу, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 1,75 (с, ЗН), 1,62 (дд, у - 34,6, 10,1 Гц, 2Н), 1,39 - 1,27 (м, 1Н), 1,21 - 1,09 (м, 1Н). ла рама 192 ра
ЛЯЗА | 4572 | 77777 193 | 4572 | 7777777 194 два лев ява |, ОО 196 Бе! 197 Бе! лев я |.77777 лея ря! гою зате
А | 4592 | Й Й:х ССС
Мт: М ШЕ: С ПО абгА | ЯТІ!
МЕТА: ШИ МЕ ПО возі!
ЯМР'Н (300 МГц, СОзОБ) 5 8,58 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 7,69 (т, 3 - 7,7 Гц, 1Н), 7,41 -7,23 (м, 1Н), 7,05 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,90 (д, у - 8,2 Гц, 1Н), 6,58 (д, у - 205 дво д | 81 Гц, 1НУ, 6,04 (с, 1Н), 4,84 (с, 1Н), 4,57 (дд, У - 11,5, 2,6 Гу, 1Н), 4,53 -4,42 "7 (м, 1Н), 4,01 - 3,89 (м, 1Н), 3,87 - 3,76 (м, ЗН), 3,58 (к, У - 9,7, 8,5 Гц, 1Н), 3,43 (дд, У - 9,8, 5,4 Гц, 1Н), 3,34 - 3,24 (м, ЗН), 2,23 (с, 4Н), 2,08 (с, ЗН), 2,04 - 1,92 (м, 1Н).
ЯМРН (500 МГц, ДМСО) б 8,63 - 8,44 (м, 4Н), 8,25 (д, у - 6,9 Гц, 1Н), 7,72 (тд, у - 7,8, 1,8 ГЦ, 1Н), 7,44 - 7,21 (м, 1Н), 6,96 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,81 (д, 3 - 8,1 ГЦ, 1Н), 6,66 (д, у - 7,9 Гц, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 4,84 (дд, у - 11,5, 1,3 Гц, 1Н), 206 485,4 | 4,50 (дд, у - 11,5, 2,8 Гц, 1Н), 4,28 (х, У - 6,2 Гц, 1Н), 3,95 - 3,67 (м, 2Н), 3,54 - 3,38 (м, 1Н), 3,24 (дд, ./ - 9,9, 4,8 Гц, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 2,05 (д, у - 19,4 Гц,
АН), 1,79 (дк, У - 13,0, 6,3 Гц, 1Н), 1,47 (ддд, у х 12,4, 7,6, 4,9 Гц, 1Н), 0,61 (тдд, у - 13,1, 6,5, 3,4 Гц, 4Н). гор! вов | а
ЯМР'Н (300 МГц, СОзОБ) б 8,74 - 8,45 (м, 1Н), 7,69 (тд, 3 - 7,8, 1,7 ГЦ, 1Н), 7,31 (дд, У - 7,6, 4,9 Гц, 1Н), 7,05 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,89 (д, 7-81 ГЦ, 1Н), 6,59 (д, у - 7,9 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,85 (дд, у - 11,5, 1,3 Гц, 1Н), 4,55 (дд, у 209 487,2. | - 11,5,2,8 Гц, 1Н), 4,40 (п, У - 5,8 Гц, 1Н), 3,95 (дд, .) - 9,8, 6,3 Гц, 1Н), 3,89 - 3,75 (м, 1Н), 3,60 (тд, у - 9,6, 8,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,45 - 3,33 (м, 1Н), 2,35 (дк, 3 - 14,1, 7,1 ГЦ, 1Н), 2,23 (с, 4Н), 2,08 (с, ЗН), 1,91 (дк, у - 12,8, 5,8 Гц, 1Н), 1,02 (дд, У 2 19,1, 6,9 Гц, 6Н). о ря | ССС
Таблиця 10 трава!
МРТ Е ЛИ МС: ОО
ЯМР'Н (300 МГц, ДМСО) б 8,53 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 7,72 (тд, 3 - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,29 (дд, У - 6,8, 4,9 Гц, 1Н), 6,95 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,80 (д, 214 Бод 78,1 Гц, 1Н), 6,63 (д, у - 7,9 Гц, 1Н), 6,10 (т, 1Н), 4,81 (д, У - 10,5 Гу, 1Н), " |4,49 (д, У - 8,7 Гц, 1Н), 3,91 (д, У - 5,6 Гц, 2Н), 3,81 - 3,71 (м, 1Н), 3,36 (д, 3 - 9,8 ГЦ, 1Н), 3,21 (д, у - 3,4 Гц, 1Н), 3,03 - 2,93 (м, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 2,01 (с,
ЗН), 1,86 - 1,75 (м, 2Н), 1,12 (т, у - 7,3 Гц, ЗН).
ЯМР'Н (300 МГц, ДМСО) б 8,53 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 7,72 (тд, 9 - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,30 (дд, У - 6,7, 4,8 Гц, 1Н), 6,95 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,80 (д, 215 водо 781 Гц, 1Н), 6,63 (д, у - 7,9 Гц, 1Н), 6,10 (т, 1Н), 4,81 (д, У - 10,9 Гу, 1Н), "14,50 (д, У - 8,8 Гц, 1Н), 3,91 (д, у - 5,8 Гц, 2Н), 3,81 - 3,71 (м, 1Н), 3,41 - 3,32 (м, 1Н), 3,22 (д, У - 3,2 Гц, 1Н), 3,02 - 2,92 (м, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,88 - 1,73 (м, 2Н), 1,67 - 1,54 (м, 2Н), 0,94 (т, у - 7,5 Гц, ЗН). 216 равва |. 217 р Бае гів | Бмае яра
ЯМР'Н (300 МГц, СОзОБ) 5 8,58 (д, . - 4,9 Гц, 1Н), 7,82 - 7,58 (м, 1Н), 7,33 (дд, у - 7,6, 4,9 Гц, 1Н), 7,07 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, у - 8,2 Гц, 1Н), 6,62 220 509,2 | (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 4,90 (с, 1Н), 4,69 - 4,49 (м, 2Н), 4,00 - 3,80 (м, 2Н), 3,59 - 3,42 (м, 2Н), 2,87 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,03 (с, 2Н).
ЯМР'Н (300 МГц, СОзОБ) 5 8,58 (д, . - 4,0 Гц, 1Н), 7,85 - 7,57 (м, 1Н), 7,44 -7,21 (м, 1Н), 7,07 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 6,91 (д, У - 8,2 ГЦ, 1Н), 6,61 (д, - 81 221 503,2 | Гц, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 5,14 (с, 1Н), 4,84 (с, 1Н), 4,61 (д, у - 11,9 Гу, 1Н), 4,22 (с, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,98 - 3,78 (м, 2Н), 3,61 - 3,43 (м, ЗН), 3,38 (с, ЗН), 2,75 (д, у - 18,9 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН).
ЯМР'Н (300 МГц, СОзОБ) 5 8,58 (д, . - 4,9 Гц, 1Н), 7,81 - 7,62 (м, 1Н), 7,33 (дд, у 2 7,6, 4,9 ГЦ, 1Н), 7,07 (дд, У - 8,2, 3,0 Гц, 1Н), 6,91 (дд, У - 8.1, 3,0 Гц, 222 473,2. | 1Н), 6,61 (д, 3 - 7,9 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,34 - 5,05 (м, 1Н), 4,84 (с, 1Н), 4,67 - 4,51 (м, 1Н), 4,02 - 3,78 (м, 2Н), 3,57 - 3,41 (м, 2Н), 2,84 (с, ЗН), 2,24 (с,
ЗН), 2,09 (т, У - 6,4 Гц, 6Н).
ЯМРН (500 МГц, ДМСО) 5 8,63 - 8,46 (м, 1Н), 7,77 (тд, У - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 294 два | 740 - 7,26 (м, 1Н), 7,08 (д, у - 8,2 Гц, 1Н), 6,88 (дд, У - 8,0, 3,8 Гц, 2Н), 6,02 " |(т,9У -2,9 ГЦ, 1Н), 4,64 (ддд, У - 65,0, 11,5, 3,0 Гц, 2Н), 3,54 - 3,14 (м, 8Н), 2,22 (с, ЗН), 2,06 (д, У - 5,8 Гц, ЗН), 1,97 (с, ЗН).
ЯМР Н (500 МГц, ДМСО) 5 8,55 (ддд, У - 4,8, 1,6, 0,8 Гц, 1Н), 7,77 (тд, у - 7,7,1,8 ГЦ, 1Н), 7,33 (ддд, 4 - 7,5, 4,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,08 (д, У - 81 Гц, 1Н), 005 4732 | 9,89 (д, у - 5,1 Гц, 1Н), 6,87 (д, У 4,9 Гц, 1Н), 6,02 (т, У 2,9 Гц, 1Н), 4,70 "| (дд, у - 11,5, 3,0 Гц, 1Н), 4,57 (дд, У - 11,5, 3,1 Гц, 1Н), 3,44 (д, У - 12,2 Гц,
АН), 3,35 (д, У - 10,6 Гц, 4Н), 2,29 (к, У - 7,4 Гц, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 0,95 (т, у - 7,4 Гц, 2Н).
ЯМР'Н (300 МГц, ДМСО) б 8,53 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 7,76 (тд, у) - 7,7, 1,8 Гц, 296 Бод НУ, 7,33 (дд, 7-67, 4,8 Гц, 1Н), 7,08 (д, У - 8.1 Гц, 1Н), 6,87 (т, у - 8.4 Гц, " |2Н), 6,02 (с, 1Н), 4,64 (ддд, у - 42,9, 11,4,2,7 Гц, 2Н), 3,35 (д, У - 16,6 Гц,
АН), 3,20 - 2,91 (м, 6Н), 2,20 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,15 (т, у - 7,3 Гц, ЗН). вав | БВвае| 7777777 223 | ва 230 | яове| 777 ех МЕ: ОО 232 ра |, ОС 233 | за 234 | тва
ЯМР Н (500 МГц, ДМСО) 5 8,72 (д, у - 7,0 Гц, 1Н), 8,53 (д, У - 4,0 Гц, 1Н),
Таблиця 10
ЩІ 7,16 (тд, у) 2 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,33 (дд, У 2 6,8, 4,9 Гц, 1Н), 7,02 (д, У 2 8,1 Гц, 1Н), 6,85 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,80 (д, у - 7,9 ГЦ, 1Н), 5,80 (тз, 1Н), 4,73 (дд, у - 11,5, 1,6 ГЦ, 1Н), 4,55 (к, у - 6,3 Гц, 1Н), 4,49 (дд, У - 11,5, 3,0 Гц, 1Н), 4,31 (т,
У 27,8 Гц, 1Н), 4,16 (т, У 2 7,8 Гц, 1Н), 3,97 (дд, ух 7,9, 5,9 Гц, 1Н), 3,75 (дд, -7,8,6,0 Гц, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 1,48 (п, У - 6,3 Гц, 1Н), 0,64 (д, у - 6,4 Гц, 4Н). 236 | ява | ОСС пу ДІ СТ: ТЕ ПО 23 | два 239 | Ба | 77777777 го Бо! вм Бо! га | Б ння ЯМР'Н (300 МГц, СОзОБ) б 8,59 (д, .) - 4,9 Гц, 1Н), 7,87 - 7,67 (м, 1Н), 7,36 (дд, у - 7,6, 4,9 ГЦ, 1Н), 7,15 (д, у - 8,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,79 243 487,2 | (д, 94 - 7,9 ГЦ, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,75 - 4,47 (м, 2Н), 3,75 (д, У - 11,2 Гц, 2Н), 3,07 (т, у - 11,3 Гц, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,20 - 2,05 (м, 6Н), 1,77 (д, У - 13,4 Гц, 2Н), 1,43 (д, у - 12,5 Гц, 1Н), 1,22 (д, У - 9,3 Гц, 1Н), 1,09 (т, у - 7,6 Гц, ЗН). -е ЯМР Н (500 МГц, ДМСО) 5 8,54 (д, У - 4,2 Гц, 1Н), 7,75 (тд, У - 7,7,1,7 Гц, 1Н9У, 7,57 (д, у 2 7,6 Гц, 1Н), 7,32 (дд, у - 7,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,05 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,86 (д, 4 - 8,1 Гц, 1Н), 6,77 (д, У - 7,9 ГЦ, 1Н), 5,97 (т, 1Н), 4,69 (дд, 3 - 244 501,2. | 11,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,54 (дд, у - 11,5, 3,0 Гц, 1Н), 3,75 (т, У - 11,1 Гц, 2Н), 3,70 - 3,63 (м, 1Н), 2,99 (т, у - 11,8 Гц, 2Н), 2,28 (п, У - 6,8 Гц, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,65 (д, у - 10,0 Гц, 1Н), 1,58 (д, У - 10,0 Гц, 1Н), 1,40 - 1,30 (м, 1Н), 1,25 - 1,16 (м, 1Н), 0,95 (дд, У - 6,8, 1,4 Гц, 6Н). т: МЕТА ОО вет: ВСУ ПО вет: ШИ НЕ: ОО 250 | яз
Бі рава| ОС 256 | аа! 257 | да
ЕС: ТИ МЕ Ж ПО
ЕС: МЕТ У ОО во ||, вві ра ва |в ше Тх МСЕ ПО ав | мо! абБА | ЗИ |!
МТС: ШИ ШЕ СУ А ОПО аввА | ЗВ3И ЇЇ пт: ШИ ШЕ ТЕ ПО 426,9
В ОМ
426,8 вію юя| 00000 ве: МЕС ПО ев9А | ЗИ! ев | зе | С
Протоколи біологічних аналізів:
Приклад А1
Аналіз ВКО4 АІрпабсгееп"м вАО4-ВО01 та ВКО4-В02 аналізи здійснювали на білому 384-лунковому полістирольному планшеті в залишковому обє'мі 20 мкл у випадку ВОЇ та 40 мкл у випадку ВО2. Інгібітори спочатку серійно розбавляли в ДМСО та додавали в лунки планшета перед додаванням інших компонентів реакції. Підсумкова концентрація ДМСО в аналізі складала 1,25 95 (ВО) та 0,83 Фо (802). Аналізи здійснювали при кімнатній температурі протягом 75 хв. в буфері для аналізу (50
ММ НЕРЕЗ, рН 7,4, 100 мМ Масі, 0,05 95 СНАРБ, 0,01 95 ВА), що містить 50 нМ міченого біотином пептиду тетраацетильованого гістону НА (Н4Асаі), 3,8 нм (ВКО4-ВО1, ВРБ Віозсієпсе
Мо31040) або 20 нм (ВЕ04-8В02, ВРЗ Віозсіепсе Мо 31041). Реакційну суміш, після додавання 20 мкл буфера для аналізу, доповнювали крупинками донора стрептавідину (РегкіпЕІтег 6760002) та крупинками акцептора О5Н (РеїкіпЕІтег-АІ 1092) при 4 мкг/мл при зниженій освітленості.
Після герметизації планшета, планшет інкубували в темряві при кімнатній температурі протягом 75 хв. перед зчитуванням на планшет-ридері РНЕКАвбІаг Е5 (ВМО І абіесі). Визначення ІСво здійснювали шляхом підгонки кривої відсоткової активності контролю по відношенню до логарифму концентрації інгібітора із застосуванням програмного забезпечення СгарпРай Ргієт 5.0.
Дані ІСво для сполук Прикладів, як визначено за допомогою Аналізу А1, представлені в
Таблиці 11.
Таблиця 11
Мо вор-1 вор-2
ІСво (НМ) ІСво (НМ) 6 ЇЇ х«- | - 8 ЇЇ хх | я 9 ЇЇ хх Ї я
Таблиця 11
Приклад | Фермент ВКО4 | Фермент ВКО4
ІСво (НМ) ІСво (НМ) 60 ЇЇ я | я "Використовувані символи: я: ІСво х 100 нм ж-: 100 нМ « ІСво х 1000 нм жк: 1000 нмМ-10000 нм
НД: не досліджували
Приклад А2
Аналіз ВКО4 АІрпабсгееп"м
Аналізи ВЕО4-ВО1 та ВКО4-В8О02 здійснювали на білому 384-луночному полістирольному планшеті в залишковому обємі 40 мкл у випадку ВОЇ та 60 мкл у випадку ВО2. Інгібітори спочатку серійно розбавляли в ДМСО та додавали в лунки планшета перед додаванням інших компонентів реакції. Підсумкова концентрація ДМСО в аналізі складала 1,25 95 (ВО) та 0,83 Фо (802). Аналізи здійснювали при кімнатній температурі в буфері для аналізу (50 мМ Ттгі5-НСЇ, рн 7,5, 0,01 95 Тмуеєеп-20, 0,01 95 ВБА, 5 мМ ОТТ), містить 50 нМ міченого біотином пептиду тетраацетильованого гістону Н4 (Н4Ас4) та білла ВКО4-ВО1 або ВАО4-ВО02 при концентрації менше ніж 1 нМ. Інкубування протягом 75 хв., після додавання 20 мкл буфера для аналізу, доповнювали крупинками донора стрептавідину (РегкіпЕІтег 6760002) та крупинками акцептора а5Н (РежкіпЕЇІтег-АЇ 109С) в кінцевій концентрації 2-4 мкг/мл при зниженій освітленості. Після герметизації планшета, планшет інкубували в темряві при кімнатній температурі протягом 75 хв. перед зчитуванням на планшет-ридері РНЕКА5іаг БЕЗ (ВМО Іаріесп). Визначення ІСво здійснювали шляхом підгонки кривої відсоткової активності контролю по відношенню до логарифму концентрації інгібітора із застосуванням програмного забезпечення СгарпРай Ргієт 5.0.
Дані ІСзо у випадку сполук Прикладів, як визначено за допомогою Аналізу А2, представлені в
Таблиці 12.
Таблиця 12
Приклад | Фермент ВКО4 | Фермент ВКО4
ІСво (НМ) ІСво (НМ)
Таблиця 12
Приклад | Фермент ВКО4 | Фермент ВКО4
ІСво (НМ)" ІСво (НМ)" 69 | У | 8 80 | щ - | -н-яе 86 | - | є 89 | жтх | 8 90 | жк Їж 96 | у | я 98 | хх | Ж 89 | хх | 8
Таблиця 12
Приклад | Фермент ВКО4 | Фермент ВКО4
ІСво (НМ)" ІСво (НМ)"
Таблиця 12
Приклад | Фермент ВКО4 | Фермент ВКО4
ІСво (НМ)" ІСво (НМ)"
Таблиця 12
Приклад | Фермент ВКО4 | Фермент ВКО4
ІСво (НМ)" ІСво (НМ)"
Таблиця 12
Приклад | Фермент ВКО4 | Фермент ВКО4
ІСво (НМ) ІСво (НМ) "Використовувані символи: я: ІСво х 100 нм жк: 100 НМ « ІСво х 1000 нм жк: 1000 нмМ-10000 нм
НД: не досліджували
Приклад ВІ: Аналіз життєздатності КМ5,1 КМ5.12.8МеїЇ
Клітинну лінію КМ5.12.8ВМ (мієлома людини) отримували у УСКВ (Осака, Японія) та підтримували в КРМІ з культуральним середовищем з 1095 ЕВ5. Для вимірювання цитотоксичної активності сполук за допомогою кількісного визначення АТФ, клітини КМ5.12.ВМ висіювали в культуральне середовище КРМІ при 5000 клітин/лунку/на 100 мкл до 96-лункової полістирольної абсолютно чорної тестплашки (Сгеіпег-рбіо-опе від ММ/К, Нью-Джерсі), в, або поза, діапазоні концентрацій досліджуваних сполук. Через З дні, 100 мл культурального засобу
Сеї! Тпег-с/Г о І итіпезсепі (Рготеда, Медісон, Вісконсін) додавали в кожну лунку протягом 10 хв. при кімнатній температурі, для того, щоб стабілізувати люмінесцентний сигнал. Це визначає кількість життєздатних клітин в культурі, на основі кількісного визначення АТФ, що сигналізує про наявність метаболічно активних клітин. Люмінесценцію вимірювали за допомогою Тор Соишпі 384 (Раскага Віозсіепсе від Регкіп ЕІтег, Бостон, Масачусетос). Інгібування сполуки визначали по відношенню до клітин, культивованих без лікарського засобу, а ІСоо наведена як концентрація сполуки, необхідна для загибелі 50 95 клітин.
Дані ІСво у випадку сполук Примеров, як визначено за допомогою Аналізу ВІ1, представлені в
Таблиці 13.
Таблиця 13
Мо ІСво (НМ) 61111111 811111
Таблиця 13
Мо ІСво (НМ) 8111
Таблиця 13
Мо ІСво (НМ) 60111111 нини ши шини ши жжнннннншшшшш 7 88.6юЮДЮЩ! нд г 7ИБ/Вз89 6 Щ / ндд.оЮЖФ 62 Ф Юю/
Таблиця 13
Мо ІСво (НМ)
Таблиця 13
Мо ІСво (НМ)
Таблиця 13
Мо ІСво (НМ) "Використовувані символи: т: Со х 1000 нм я-: 1000 нМ « ІСво х 10000 нм
НД: не досліджували
Приклад С1
Аналіз ЕГІЗА С-тус КМ5.12.ВМ
Клітинну лінію КМ5.12.8ВМ (мієлома людини) отримували у 9УСКВ (Осака, Японія) та підтримували в КРМІ з культуральним середовищем з 10 95 ЕВ5. Для вимірювання інгібуючої активності С-ппус сполук, клітини КМ5.12.ВМ висіювали в культуральне середовище КРМІ при 75000 клітин/лунку/на 200 мкл в 96-лунковій полістирольній тестплашці з пласким дном (Согппіпд від МУК, Нью-Джерсі), в, або поза, діапазоні концентрацій досліджуваних сполук. Через 2 г., клітини осаджували та піддавали лізису за допомогою Сеї! Ехігасіоп Вийег (ВіоБоигсе,
Карлсбад, Каліфорнія) в присутності інгібіторів протеази (ГіїТе Тесппоіодіеєх, Гранд-Айленд, Нью-
Йорк та бідта, Сент-Луїс, Місурі). Очищені лізати досліджували за допомогою комерційного
ЕПІЗА С-птус (І їе Тесппоїодіе5, Гранд-Айленд, Нью-Йорк). Інгібування сполуки визначали по відношенню до клітин, культивованих без лікарського засобу, а ІСзо наведена як концентрація сполуки, необхідна для інгібування 50 95 С-тус.
Дані ІСзо у випадку сполук Прикладів, як визначено за допомогою Аналізу С1, представлені в
Таблиці 14.
Таблиця 14
Мо ІСво (НМ)" 777776 |! нд'гФжхьс'« нин чн 911111
Таблиця 14
Мо ІСво (НМ) 296 11111111 777798.юЮюЮДЙ.Ї ЮюЮюЮюДМБм Діло фДщж кЧ««"« 777589 6юЮЩщЇ нд г /
Таблиця 14
Мо ІСво (НМ) ше: пи "Використовувані символи: т: Со х 1000 нм я-: 1000 нМ « ІСво х 10000 нм
НД: не досліджували
Різні модифікації за винаходом, на додаток до тих, які описані в даному документі, будуть очевидні для спеціалістів в даній області техніки з нижченаведеного опису. Подібні модифікації також знаходяться в межах об'єму прикладеної формули винаходу. Кожне посилання, процитоване в даному описі, включаючи всі патенти, патентні заявки та публікації, включене в
Цей документ в якості посилання у всій своїй повноті.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули (Іа) ві до у-к ща В в! ІФ); СУС (і) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: --- являє собою простий зв'язок або подвійний зв'язок; Су! вибраний з ізоксазолілу і піразолілу, де вказані ізоксазоліл і піразоліл Су! необов'язково заміщені 1 або 2 групами, незалежно вибраними з В"; А" вибраний з Н, метилу, -С(-0)0ОСНеСН»з, -С(--ОМ(НІСНеСН»з, -С(-ОМ(НСНеСНОН і - С(-СО)М(СНЗ)»; Суз вибраний з фенілу, піридинілу, оксидопіридинилу, тіазолілу, циклогексилу, дигідробензофуранілу і тетрагідрофуранілу, де вказані феніл, піридиніл, оксидопіридиніл, тіазоліл, циклогексил, дигідробензофураніл і тетрагідрофураніл СуЗ необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 групами, незалежно вибраними з КЗ; В" являє собою -0О, за умови, що С -- -М являє собою одинарний зв'язок, альтернативно, за умови, що С---М являє собою подвійний зв'язок, ЕК? являє собою Н, С.- 4алкіл, -СН-СНг, МА 'задтвь, -0(-0О)Н' зав», феніл, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 2,5-дигідро-1Н-піроліл, 1,4-діазепаніл, морфолініл і октагідропіроло|1,2-а|піразиніл, де вказані С.і--алкіл, феніл, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 2,5-дигідро-1Н-піроліл, 1,4-діазепаніл, морфолініл і октагідропіроло|1,2-а|піразиніл в КК? необов'язково заміщені 1 або 2 групами, незалежно вибраними з К"»; Д'за і В незалежно в кожному випадку вибрані з Н і С:-валкілу; В: незалежно в кожному випадку вибраний з Н, галогену, СМ, ОН, ОВ25, С(-0)В, С(-О)МААе», С(-0)О825, МАВ і МА2ЗО(-О) Ве; Ве, ВР, Де і Ве5 незалежно в кожному випадку вибрані з Н і С:-валкілу; ВУ відсутній або вибраний з Н, метилу, етилу і пропілу, де кожен вказаний метил, етил і пропіл ВУ незалежно заміщений 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з 6; В'" вибраний з Н, Е, СІ, Вг, метилу, метокси, етокси, СМ, фенілу і піридинілу; В" незалежно в кожному випадку вибраний з Н, метилу, етилу, хлору і метокси; ВЗ незалежно в кожному випадку вибраний з Н, Р, СМ, метокси, -СЕз, -ОСНаС(-О)ОН, - осСно(-ОМ(НІСНСН», -ОСНаО(-ОМ(НСНеСНеОН і -«ОСН»С(-О)М(СНЗ)»; і В'Є незалежно в кожному випадку вибраний з Н, морфолінілу і піперидинілу.
    2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Су! являє собою ізоксазоліл, заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з ВК.
    З. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Су! являє собою піразоліл,
    заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з К".
    4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' являє собою Н.
    5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою метил.
    6. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' являє собою - С(-ООСНСН.
    7. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою С(ІЕОМ(НІСНоСН:».
    8. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' являє собою Ф-ОМНСНСНОН.
    9. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' являє собою - С(-О)М(СНЗ)».
    10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Су? являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно вибраними з КЗ.
    11. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Су? являє собою піридиніл, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно вибраними з ВК.
    12. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де СуЗ являє собою оксидопіридиніл, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно вибраними з БК.
    13. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Су? являє собою тіазоліл, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно вибраними з КЗ.
    14. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Су? являє собою циклогексил, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно вибраними з КЗ.
    15. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Су? являє собою дигідробензофураніл, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно вибраними з
    В".
    16. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де СуЗ являє собою тетрагідрофураніл, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно вибраними з ВК 3.
    17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 2? являє собою 0, за умови, що С ---М являє собою одинарний зв'язок. Зо 18. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де, за умови, що С---М являє собою подвійний зв'язок, РЕ? являє собою піролідиніл, піперидиніл, азетидиніл або піперазиніл, де вказані піролідиніл, піперидиніл, азетидиніл або піперазиніл К? необов'язково заміщені 1 або 2 групами, незалежно вибраними з Кз.
    19. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де, за умови, що С---М являє собою подвійний зв'язок, ЕК? являє собою піролідиніл, де вказаний піролідиніл Ко необов'язково заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з Кз.
    20. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де, за умови, що С---М являє собою подвійний зв'язок, ЕР? являє собою піперидиніл, де вказаний піперидиніл Ко необов'язково заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з ЕК".
    21. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де, за умови, що С---М являє собою подвійний зв'язок, 2? являє собою азетидиніл, де вказаний азетидиніл Б5 необов'язково заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з ЕК".
    22. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де, за умови, що С---М являє собою подвійний зв'язок, КЕ? являє собою піперазиніл, де вказаний піперазиніл Ко необов'язково заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з К"».
    23. Сполука за будь-яким з пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КУ являє собою Н.
    24. Сполука за будь-яким з пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К" вибраний з Н, Вг, метилу і СМ.
    25. Сполука за будь-яким з пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК" являє собою Н.
    26. Сполука за будь-яким з пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою Вг.
    27. Сполука за будь-яким з пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою метил.
    28. Сполука за будь-яким з пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою
    СМ.
    29. Сполука за будь-яким з пп. 1-28, яка має формулу (Ша), або її фармацевтично прийнятна сіль:
    о ЖК З ум в Су ре в! Ге) є хх МО (ша).
    30. Сполука за будь-яким з пп. 1-28, яка має формулу (ІМа), або її фармацевтично прийнятна сіль: о Кк у-м з е) х сх М-О (ма).
    31. Сполука за будь-яким з пп. 1-28, яка має формулу (ПІБ), або її фармацевтично прийнятна сіль: во у-м Но в' в'со сх М-О (у(шв).
    32. Сполука за будь-яким з пп. 1-28, яка має формулу (ІМ), або її фармацевтично прийнятна сіль: во у-м о ,; вх М-О (ім).
    33. Сполука, вибрана з: 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-Че|/1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; (48)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|1 4|бензоксазин-2(1Н)- ону; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1 Н)- ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-о--метил-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 4-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-ч4е|1,4бензоксазин-4- іл|ІСензонітрилу; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1 Н)- ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(3-метоксифеніл)-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-
    2(1Н)-ону;
    7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(2-метоксифеніл)-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-
    2(1Н)-ону;
    7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(2,4-дифторфеніл)-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|1 4|бензоксазин- 2(1Н)-ону;
    7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-метил-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазину;
    7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-(2-морфолін-4-ілетил)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4-
    ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону;
    7-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону;
    7-(3З-метил-1Н-піразол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо(1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1 Н)- ону;
    (48)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1 4|бензоксазин- 2(1Н)-ону;
    (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-ае|/1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(1-оксидопіридин-2-іл)-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 4-циклогексил-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-2(1Н)-
    ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(тетрагідрофуран-2-іл)-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(5-фторпіридин-2-іл)-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону;
    етил-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-5-карбоксилату; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(1,3-тіазол-2-іл)-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 2-2-І7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин-4-
    Зо іл|Іфеноксі)-М-етилацетаміду; етил-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-5-карбоксилату; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-етил-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-5-карбоксаміду;
    7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-ізопропіл-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1 4|бензоксазин-2- аміну; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-4-феніл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-2- аміну; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-етил-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4-че|1 4|бензоксазин-2-
    аміну; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М,М-диметил-4-феніл-4 5-дигідроіїмідазо|(1,5,4-де1/1,4|бензоксазин- 2-аміну; 2-1І17-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1 4|бензоксазин-2- іл|Іаміно)етанолу;
    2-1І17-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1 4|бензоксазин-2- іл|Іавміно)зпропан-1-олу; 1-17-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|1 4|бензоксазин-2- іл|Ідвміно)зпропан-2-олу; 2-1І17-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1 4|бензоксазин-2-
    іл|Іаміно)-2-метилпропан-1-олу; 2-ІЇ(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин-2- іл| метил)аміно|етанолу; 7-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-феніл-4,5-дигідроімідазо(1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)-ону; 9-бром-7-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1 Н)-
    ону; 9-метил-7-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-феніл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|(1,4бензоксазин-2(1Н)- ону; 7-(4-хлор-1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-феніл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-че|1,4бензоксазин-2(1Н)- ону;
    60 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазину;
    7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-2-піперазин-1-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- ае|/1,4Ібензоксазину; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2,4-дифеніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазину; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин- 9-карбонітрилу; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4,9-дифеніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин-2(1Н)- ону; 7-(1,4-диметил-1Н-піразол-5-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин- 2(1Н)-ону; 9-бром-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1Н)- ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-метил-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М,М-диметил-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-5-карбоксаміду; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-(2-гідроксіетил)-2-оксо-4-феніл-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-5-карбоксаміду; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(4-фторфеніл)-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4бензоксазин- 2(1Н)-ону; 2-2-І7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-4- іл|френокси)-М-(2-гідроксіетил)ацетаміду; 2-2-І7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-4- іл|ренокси)-М,М-диметилацетаміду; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-9-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-морфолін-4-іл-4-феніл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- ае|/1,4Ібензоксазину; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-2-піролідин-1-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- ае|/1,4Ібензоксазину; 1-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-2- іл|піролідин-3З-олу; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-2-піперидин-1-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазину; 1-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-2- іл|піперидин-4-олу; 1-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-2- іл|піперидин-3-олу; 1-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-2- іл|Іаззетидин-3-олу і 4-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-4 5-дигідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-2- іл|піперазин-1-карбоксилату або їх фармацевтично прийнятної солі.
    34. Сполука, вибрана з: 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-5,5-диметил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-5-(гідроксиметил)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піперидин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-Че|1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 4-(1-ацетилпіперидин-2-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; ІЇ7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-че|1,4бензоксазин-4- іл|метилацетату; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-«гідроксиметил)-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-че|1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-етил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 60 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4-
    де|/1,4бензоксазин-4-карбоксаміду; М-117-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-4-іл|метил)ацетаміду; 4-(амінометил)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-
    ае)1,4Ібензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-4-карбоксаміду; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-5-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону;
    7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-5-карбоксаміду; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-5-карбоксаміду; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(5-фторпіридин-3-іл)-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-
    ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-/1-(метилсульфоніл)піперидин-2-іл|-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 2-І7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-де|1,бензоксазин-4-іл|- М-ізопропілпіперидин-1-карбоксаміду;
    (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 5-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|(1,5,4- ае|1,4бензоксазин-9-іл|-М,М-диметилпіридин-2-карбоксаміду; трет-бутил-4-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-
    тетрагідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-9-іл|-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-9-піримідин-5-іл-4 5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону;
    (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-ону;
    етил-(2Е)-3-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- тетрагідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-9-іл|Іакрилату; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-9-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-2-вініл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4-
    ае|1,4бензоксазину; (18)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|етан-1,2-діолу; 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин- 2-іл|єтанолу;
    (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М,М-диметил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-карбоксаміду; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазину; трет-бутил-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-карбоксилату;
    (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(морфолін-4-ілкарбоніл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-карбоксаміду; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2-
    БО карбоксаміду; трет-бутил-4-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|-3,6-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилату; трет-бутил-3-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-карбоксилату;
    трет-бутил-5-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|-3,6-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилату; трет-бутил-4-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піперидин-1-карбоксилату; трет-бутил-3-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-
    60 ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-1-карбоксилату;
    трет-бутил-3-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піперидин-1-карбоксилату; (45)-2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,бензоксазину;
    (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-2-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину;
    (45)-2-(2,5-дигідро-1 Н-пірол-З-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-ає|(1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-2-піролідин-3-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4-
    ае|1,4бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-2-(1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-піперидин-3-іл-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- ае|/1,4Ібензоксазину;
    (45)-2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-2-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-2-П1-(циклопропілкарбоніл)піперидин-4-іл|-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-
    дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-2-(1-ацетилпіролідин-3-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,бензоксазину;
    (45)-2-П1-(циклопропілкарбоніл)піролідин-3-іл|-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(1-(метилсульфоніл)піролідин-3-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-2-(1-ацетил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-
    дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-2-(1-ацетилпіперидин-3-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-2-П1-(циклопропілкарбоніл)піперидин-3-іл|-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину;
    (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(1-(метилсульфоніл)піперидин-3-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-феніл-5,6-дигідро-4Н-імідазо|4,5,1-хінолін-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-4-феніл-5,6-дигідро-4Н-імідазої4,5,1-1і))Їхінолін-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метокси-4-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-імідазої|4,5,1-їхінолін-
    2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-імідазої4,5,1-ї)|)хінолін-2(1 Н)-ону; 7-І5-«гідроксиметил)-3-метилізоксазол-4-іл|-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-ІЗ-(фторметил)-3-метилізоксазол-4-іл|-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-
    ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-ч4е|1,4|бензоксазин-4- іл|Іпіридин-2-карбонітрилу; 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-ч4е|1,4|бензоксазин-4- іл|Іпіридин-2-карбоксаміду;
    3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-че|1,4|бензоксазин-4-іл|- М-метилпіридин-2-карбоксаміду; 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-че|1,4|бензоксазин-4-іл|- М,М-диметилпіридин-2-карбоксаміду; 4-(2-(амінометил)піридин-3-іл|-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-
    ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; М-((3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин-4- іл|Іпіридин-2-ілуметил)ацетаміду; метил-3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроімідазо|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-4-іл|піридин-2-карбоксилату;
    60 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-че|1,4|бензоксазин-4-іл|-
    М-етилпіридин-2-карбоксаміду; М-циклопропіл-З3-І(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-4-іл|піридин-2-карбоксаміду; 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-че|1,4|бензоксазин-4-іл|- М-(2-гідроксіетил)піридин-2-карбоксаміду; 3-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазо|1,5,4-че|1,4|бензоксазин-4-іл|- М-(2,2,2-трифторетил)піридин-2-карбоксаміду; (45)-9-(амінометил)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону;
    М-1(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроїмідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-9-іл|метил)ацетаміду; М-1(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-9-іл|метил)-2-фенілацетаміду; М-1(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4-
    ае|1,4бензоксазин-9-іл|метил)-2-метоксіацетаміду; М-1(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-9-ілметил)уметансульфонаміду; М-1(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроіїмідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-9-іл|метил)-М'-ізопропілсечовини;
    2-(диметиламіно)-М-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5- тетрагідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-9-іл|метил)ацетаміду; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(1-гідроксіетил)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4-
    ае|1,4бензоксазин-2-іл|-М-ізопропілпіролідин-3-карбоксаміду; 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин- 2-іл|-3-метилпіролідин-3-олу; 4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин- 2-іл|-1,4-діазепан-1-сульфонаміду;
    (45)-2-(4-ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-(«метилсульфоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-піперазин-1-іл-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4-
    ае|1,4бензоксазину; 2-А-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперазин-1-іл)-М,М-диметилацетаміду; 2-ціано-М-(3А8)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)у.-М-метилацетаміду;
    М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-З-ілуморфолін-4-карбоксаміду; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- ае|/1,4Ібензоксазину; метил-((3Н)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазої|1,5,4-
    ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іліукарбамату; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-фтор-М,М-диметил-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|(1,4Ібензоксазин-2-аміну; 1-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-фтор-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-олу;
    7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-етил-9-фтор-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|(1,4Ібензоксазин-2-аміну; (38)-1-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин- 2-іл|піролідин-3З-олу; 1-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4-де|(/1,4|бензоксазин-2-
    ілІіазетидин-З-олу; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-морфолін-4-іл-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|/1,4Ібензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-2-піролідин-1-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- ае|/1,4Ібензоксазину;
    60 (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-
    дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-2-азетидин-1-іл-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- ае|/1,4Ібензоксазину; 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин-
    2-іл|Іазетидин-З-олу;
    4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин- 2-іл|-1-метилпіперазин-2-ону; етил-4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(1,5,4- де|(1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату;
    (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-олу; (35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-3-іл-4,5-дигідроімідазо(1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-олу; 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин-
    2-іл|піперидин-4-олу; (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|піперидин-3-олу; (35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|(1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|піперидин-3-олу;
    1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин- 2-іл|-М,М-диметилпіперидин-4-аміну; 4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин- 2-іл|піперазин-2-ону; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|-4-піридин-2-іл-4,5-
    дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин- 2-іл|Іпіперидин-4-карбонітрилу;
    11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4, 5-дигідроіїмідазо|(1,5,4-де|П1,4|бензоксазин- 2-іл|піперидин-4-ілуметанолу; 2-А-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|(1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперазин-1-іл)етанолу; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-фенілпіперазин-1-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-
    дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-2-(4-бензилпіперазин-1-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|-М,М-диметилпіролідин-3-аміну;
    (35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|(1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|-М,М-диметилпіролідин-3-аміну; (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|-М-метилпіролідин-3-аміну; (35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|(1,5,4-
    ае|1,4бензоксазин-2-іл|-М-метилпіролідин-3-аміну; трет-бутилі(3К)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іліукарбамату; трет-бутилі(35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іліукарбамату;
    (45)-2-(4-(циклопропілметил)піперазин-1-іл|-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; 2-ІЇ(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|1,4|бензоксазин-2-
    іл|| метил)аміно|етанолу; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- де|(1,4Ібензоксазин-2-аміну; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М,М-диметил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|(1,4Ібензоксазин-2-аміну;
    60 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин-
    2-іл|Іпіперидин-4-карбоксаміду; 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин- 2-іл|-ХМ-метилпіперидин-4-карбоксаміду; М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-
    ае|1,4бензоксазин-2-іл|піперидин-4-іл)ацетаміду; 2-А-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|Іпіперазин-1-іл)іацетаміду; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-етилпіперазин-1-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину;
    (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(Вав)-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-іл|-4-піридин-2- іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(вав)-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1 Н)-іл|-4-піридин-2- іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазину; 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин-
    2-іл|-4-метилпіперидин-4-олу; 4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин- 2-іл|-3-метилпіперазин-2-ону; трет-бутилі1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|Іазетидин-3-іліукарбамату;
    трет-бутил-4-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|-1,4-діазепан-1-карбоксилату; 2-Щ(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин- 2-іл|Ідміно)етанолу; трет-бутил(2-1((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-
    ае|1,4бензоксазин-2-іл|іаміно)етил)карбамату; М-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин- 2-іл|єтан-1,2-діаміну; М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іліацетаміду;
    М-1(35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іліацетаміду; (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-аміну; (35)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|(1,5,4-
    ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-аміну; М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-ілІ-2,2,2-трифторацетаміду; М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)-2-метоксіацетаміду;
    М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-3-ілуциклопропанкарбоксаміду; М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-3-ілуметансульфонаміду; М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4-
    ае|1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-3-ілупропанаміду; М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- де|/1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)у-2-метилпропанаміду; М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-3-ілуциклобутанкарбоксаміду;
    2-ціано-М-(3А8)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іліацетаміду; М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-З3-ілутетрагідро-2Н-піран-4-карбоксаміду; М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4-
    ае|1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-3-іліетансульфонаміду; М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-3-ілупропан-1-сульфонаміду; М'-(ЗА)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)-М,М-диметилсечовини;
    60 М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-
    ае|1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-3-ілупропан-2-сульфонаміду; М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-3-ілуциклопропансульфонаміду; метилі(3К)-1-(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4-
    ае1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-3-іліуметилкарбамату; М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|Іпіролідин-3-іл)у"-М-метилметансульфонаміду; М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)у.2-метокси-М-метилацетаміду;
    М-((38)-1-К(45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|(1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-іл)у.-М-метилацетаміду; (45)-2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-пропіонілпіперазин-1-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-
    дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4--етилсульфоніл)піперазин-1-іл|-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-(2-оксо-2-піролідин-1-ілетил)піперазин-1-іл|-4-піридин-2- іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазину;
    4-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин- 2-іл|піперазин-1-сульфонаміду; 1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин- 2-іл|Ідзетидин-3-аміну; М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-
    ае|1,4бензоксазин-2-іл|Іазетидин-3-іл)іацетаміду; М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|іазетидин-З3-іліпропанаміду; М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|Іазетидин-3-ілу-2-метилпропанаміду;
    М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|Іазетидин-3-іл)-2-метоксіацетаміду; М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|іазетидин-3-ілуциклопропанкарбоксаміду; М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-
    ае|1,4бензоксазин-2-іл|іазетидин-3-іл)уциклобутанкарбоксаміду; М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|іазетидин-3-ілуметансульфонаміду; М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|іазетидин-3-іл)етансульфонаміду;
    М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|іазетидин-3-ілупропан-2-сульфонаміду; М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|(1,4бензоксазин-2-іл|піперидин-4-ілуметансульфонаміду; М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-
    ае|1,4бензоксазин-2-іл|піперидин-4-іл)у-2-метоксіацетаміду; М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|(1,4бензоксазин-2-іл|піперидин-4-іл)-2,2,2-трифторацетаміду; М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|(1,4бензоксазин-2-іл|піперидин-4-ілупропанаміду;
    М-11-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4- де|(1,4бензоксазин-2-іл|піперидин-4-ілупропанаміду; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4-пропіоніл-1,4-діазепан-1-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(4--етилсульфоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-4-піридин-2-іл-4,5-
    дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазину; (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|-М-метилпіролідин-3-карбоксаміду; (38)-1-К45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо(|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2-іл|-М-етилпіролідин-3-карбоксаміду;
    60 (З3А8)-М-циклопропіл-1-((45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-
    ае|1,4бензоксазин-2-іл|піролідин-3-карбоксаміду; (45)-8,9-дихлор-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4- де|(1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-Кізопропіламіно)метил)|-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- ае)1,4Ібензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(гідроксиметил)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4|бензоксазин-2(1 Н)- ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(1 Н-піразол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(3-метил-1 Н-піразол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(б-гідроксипіридин-3-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(2-гідроксипіридин-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(2-гідроксипіридин-3-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 9-(анілінометил)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроімідазо|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-Ц(4-метоксибензил)аміно|метил)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-(1-гідрокси-2-метилпропіл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-фтор-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|1,4бензоксазин- 2(1Н)-ону; 9-хлор-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-че|/1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 9-бром-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроїмідазо|1,5,4-де|П1,4|бензоксазин- 2(1Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-9-метил-4-піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-2(1Н)-ону і 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-оксо-4-піридин-2-іл-1,2,4,5-тетрагідроімідазої|1,5,4- ае|1,4бензоксазин-9-карбонітрилу або їх фармацевтично прийнятної солі.
    35. Сполука за п. 1, в якій сполука є 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроїмідазо|1,5,4-де|/1,4бензоксазин-2(1Н)-оном або його фармацевтично прийнятною сіллю.
    36. Сполука за п. 35, яка є (45)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-2(13)-оном або його фармацевтично прийнятною сіллю.
    37. Сполука за п. 35, яка є (4К)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піридин-2-іл-4,5- дигідроіїмідазо|1,5,4-де|(1,4|бензоксазин-2(13)-оном або його фармацевтично прийнятною сіллю.
    38. Сполука за п. 1, в якій сполука є 2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-ч4е|/1,4|бензоксазином або його фармацевтично прийнятною сіллю.
    39. Сполука за п. 38, яка є (45)-2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-ч4е|/1,4|бензоксазином або його фармацевтично прийнятною сіллю.
    40. Сполука за п. 38, яка є (4К)-2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- піридин-2-іл-4,5-дигідроіїмідазо|1,5,4-ч4е|/1,4|бензоксазином або його фармацевтично прийнятною сіллю.
    41. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-40 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
    42. Спосіб лікування захворювання або стану, які пов'язані з білюм БЕТ, який включає етап бо введення пацієнту, який потребує подібного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-40 або її фармацевтично прийнятної солі.
    43. Спосіб лікування проліферативного розладу, який включає етап введення пацієнту, який потребує подібного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1- 40 або її фармацевтично прийнятної солі.
    44. Спосіб за п. 43, який відрізняється тим, що проліферативний розлад являє собою рак.
    45. Спосіб за п. 44, який відрізняється тим, що рак являє собою аденокарциному, рак сечового міхура, бластому, рак кісток, рак молочної залози, рак мозку, карциному, мієлоїдну саркому, рак шийки матки, колоректальний рак, рак стравоходу, рак дванадцятипалої кишки, мультиформну гліобластому, гліому, рак жовчного міхура, рак шлунка, рак голови і шиї, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, рак кишечнику, рак нирки, рак гортані, лейкоз, рак легень, лімфому, рак печінки, дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені, мезотеліому, множинну мієлому, рак ока, пухлину оптичного нерва, рак порожнини рота, рак яєчника, пухлину гіпофіза, первинну лімфому центральної нервової системи, рак передміхурової залози, рак підшлункової залози, рак глотки, рак нирки, рак прямої кишки, саркому, рак шкіри, пухлину спини, дрібноклітинний рак кишечнику, рак шлунка, Т-клітинну лейкемію, Т-клітинну лімфому, рак яєчка, рак щитовидної залози, рак горла, сечостатевий рак, уротеліальну карциному, рак матки, вагінальний рак або пухлину Вільмса.
    46. Спосіб за п. 43, який відрізняється тим, що проліферативний розлад являє собою проліферативний розлад, який відрізняється від раку.
    47. Спосіб лікування аутоїмунного або запального захворювання, який включає етап введення пацієнту, який потребує подібного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-40 або її фармацевтично прийнятної солі.
    48. Спосіб за п. 47, який відрізняється тим, що аутоїмунне або запальне захворювання вибране з алергії, алергічного риніту, артриту, астми, хронічної обструктивної хвороби легень, дегенеративного захворювання суглобів, дерматиту, відторгнення органів, екземи, гепатитів, запального захворювання кишечнику, розсіяного склерозу, міастенії, псоріазу, сепсису, септичного синдрому, септичного шоку, системного червоного вовчака, відторгнення трансплантата тканини, діабету І типу.
    49. Спосіб лікування вірусної інфекції, який включає етап введення пацієнту, який потребує Зо подібного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-40 або її фармацевтично прийнятної солі.
    50. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що вірусна інфекція являє собою інфекцію, викликану аденовірусом, вірусом Епштейна-Барр, вірусом гепатиту В, вірусом гепатиту С, вірусом герпесу, вірусом імунодефіциту людини, вірусом папіломи людини або поксвірусом. 00 КомпютернаверсткаГ. Паяльніково (00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201510087A 2013-03-15 2014-03-14 Трициклічні гетероцикли як інгібітори білків бет UA119848C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361794812P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2014/027872 WO2014143768A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119848C2 true UA119848C2 (uk) 2019-08-27

Family

ID=50639971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201510087A UA119848C2 (uk) 2013-03-15 2014-03-14 Трициклічні гетероцикли як інгібітори білків бет

Country Status (25)

Country Link
US (6) US9227985B2 (uk)
EP (2) EP2970282B1 (uk)
JP (3) JP6243003B2 (uk)
KR (2) KR102355670B1 (uk)
CN (2) CN105164131B (uk)
AR (1) AR095326A1 (uk)
AU (1) AU2014228175B2 (uk)
BR (1) BR112015022942B1 (uk)
CA (1) CA2903881C (uk)
CL (1) CL2015002734A1 (uk)
CR (1) CR20150513A (uk)
EA (2) EA038494B1 (uk)
EC (1) ECSP15043772A (uk)
ES (2) ES2755827T3 (uk)
HK (1) HK1218650A1 (uk)
IL (2) IL241158B (uk)
MX (2) MX366703B (uk)
NZ (1) NZ712453A (uk)
PE (1) PE20151990A1 (uk)
PH (2) PH12015502157A1 (uk)
SG (2) SG11201506924YA (uk)
TW (2) TWI667238B (uk)
UA (1) UA119848C2 (uk)
WO (1) WO2014143768A1 (uk)
ZA (2) ZA201507255B (uk)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014096965A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Rvx Therapeutics Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
US9278950B2 (en) 2013-01-14 2016-03-08 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
EA035929B1 (ru) 2013-01-15 2020-09-02 Инсайт Холдингс Корпорейшн ТИАЗОЛКАРБОКСАМИДЫ И ПИРИДИНКАРБОКСАМИДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Pim-КИНАЗЫ
EP2970282B1 (en) 2013-03-15 2019-08-21 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
JP6461118B2 (ja) 2013-06-21 2019-01-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
SI3010503T1 (sl) 2013-06-21 2020-07-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novi biciklični inhibitorji bromodomene
ES2635560T3 (es) 2013-07-08 2017-10-04 Incyte Holdings Corporation Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína NET
KR20160038008A (ko) 2013-07-31 2016-04-06 제니쓰 에피제네틱스 코포레이션 브로모도메인 억제제로서 신규 퀴나졸리논
MX2016002367A (es) 2013-08-23 2016-10-28 Incyte Corp Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim.
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
CN106414442B (zh) 2014-04-23 2019-03-15 因赛特公司 作为BET蛋白抑制剂的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮和吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
TWI712603B (zh) 2014-09-15 2020-12-11 美商英塞特公司 作為ｂｅｔ蛋白抑制劑之三環雜環
EP3206749B1 (en) 2014-10-14 2021-09-08 The Regents of the University of California The cdk9 and brd4 inhibitors flavopiridol and jq1 to inhibit cartilage inflammation
CA2966298A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CA2966303A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
EP3230277B1 (en) 2014-12-11 2019-09-18 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
EP3233846A4 (en) 2014-12-17 2018-07-18 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
CN111662226B (zh) * 2015-01-28 2022-03-18 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚类化合物
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
EP3347361B1 (en) * 2015-09-08 2020-08-05 H. Hoffnabb-La Roche Ag Tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of use
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
AR106520A1 (es) 2015-10-29 2018-01-24 Incyte Corp Forma sólida amorfa de un inhibidor de proteína bet
EP3412669A4 (en) * 2016-02-05 2019-09-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co.,Ltd TRICYCLIC COMPOUND FOR PROTEIN INHIBITOR CONTAINING BROMODOMAINE AND PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF
US10517877B2 (en) 2016-03-30 2019-12-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Compounds and methods for modulating frataxin expression
PE20190623A1 (es) 2016-06-20 2019-04-26 Incyte Corp Formas solidas cristalinas de un inhibidor de bet
US11759533B2 (en) 2017-03-29 2023-09-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions for modulating gene expression
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2019246273A1 (en) * 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a jak or other kinase inhibitor
US20240287093A1 (en) * 2018-08-24 2024-08-29 Adlai Nortye Biopharma Co., Ltd. High activity sting protein agonist
CN110879294A (zh) * 2018-09-05 2020-03-13 成都市第三人民医院 蛋白标志物在诊断肠易激综合征的产品中的用途和用于诊断肠易激综合征的试剂盒
CN113195473B (zh) * 2018-12-14 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 三环化合物作为sting激动剂及其制备方法和医药用途
CN111349094B (zh) * 2020-04-23 2021-02-02 杭州师范大学 一种6H-咪唑[4,5,1-ij]并喹诺酮及其合成方法和应用
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN116583524A (zh) * 2021-02-03 2023-08-11 上海拓界生物医药科技有限公司 稠三环类细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
JP2024532795A (ja) * 2021-08-10 2024-09-10 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー モメロチニブ併用療法
CN113975278B (zh) * 2021-10-29 2023-04-07 中国科学院昆明动物研究所 溴隐亭在制备治疗非洲猪瘟的产品中的应用

Family Cites Families (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59170313A (ja) 1983-03-14 1984-09-26 Kurimoto Iron Works Ltd スクリ−ンゲ−ト
JPS6085739U (ja) 1983-11-18 1985-06-13 クラリオン株式会社 テ−プレコ−ダにおけるピンチロ−ラ装置
JPH0314566A (ja) * 1989-06-09 1991-01-23 Sankyo Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体
US5244912A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
FR2710915B1 (fr) 1993-10-04 1995-11-24 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
GB9410469D0 (en) * 1994-05-25 1994-07-13 Erba Farmitalia Imidazolylalkyl derivatives of imidazo (5,1-c) (1,4) benzoxazin-1-one and process for their preparation
FR2731708B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2747678B1 (fr) 1996-04-22 1998-05-22 Synthelabo Composes derives d'imidazobenzoxazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6287693B1 (en) 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
CN1554341A (zh) * 2000-04-21 2004-12-15 �������Ŷ���Լ��������˾ 用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合症的化合物
CA2413330A1 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Smithkline Beecham P.L.C. Wet milling process
AR030121A1 (es) * 2000-08-08 2003-08-13 Sanofi Aventis Derivados de benzimidazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica
FR2816619B1 (fr) 2000-11-15 2003-01-31 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US6919334B2 (en) 2002-09-12 2005-07-19 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 4,5-dihydroimidazo[1,4,5-de][1,4]benzoxazine
CN1753897A (zh) * 2002-11-22 2006-03-29 日本烟草产业株式会社 稠合双环含氮杂环
EP1462103A1 (en) 2003-03-25 2004-09-29 Faust Pharmaceuticals NO donors, combination products and uses as modulators of neurotransmitter release
EP1719761A4 (en) 2004-02-23 2007-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW HETEROCYCLIC CONNECTION
US7713954B2 (en) 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
DE102005011058A1 (de) 2005-03-10 2006-09-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydro-pyrrolo-chinolinderivate
WO2007018998A2 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Astrazeneca Ab Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators
EP2147310A4 (en) 2007-04-27 2010-09-08 Univ Rochester COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING G PROTEIN SIGNALING
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
WO2009020559A2 (en) 2007-08-03 2009-02-12 The J. David Gladstone Institutes Agents that inhibit p-tefb interactions and methods of use thereof
CA2710740C (en) 2007-12-28 2016-07-19 Shinji Miyoshi Thienotriazolodiazepine compound as antitumor agent
DE102008052618A1 (de) 2008-10-21 2010-04-22 Henkel Ag & Co. Kgaa Tricyclische Aldehyde und C,H-acide Verbindungen
WO2010111626A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (adp-ribose) polymerase (parp) inhibitors
TW201105681A (en) * 2009-06-10 2011-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as TRPM8 channel modulators
TW201103941A (en) 2009-06-10 2011-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as TRPM8 channel modulators
GB0919431D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
GB0919426D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
SI2496580T1 (sl) 2009-11-05 2014-02-28 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepinski inhibitorji bromodomene
KR20120097508A (ko) 2009-11-05 2012-09-04 글락소스미스클라인 엘엘씨 벤조디아제핀 브로모도메인 억제제
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
EP2496945B1 (en) 2009-11-05 2015-04-01 GlaxoSmithKline LLC Novel process
WO2011133722A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
JP6022442B2 (ja) 2010-05-14 2016-11-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 男性用避妊組成物および使用方法
PT2571503E (pt) 2010-05-14 2015-04-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Composições e a sua utilização no tratamento de neoplasia, doença inflamatória e outros distúrbios
CN103154246B (zh) 2010-05-14 2015-11-25 达那-法伯癌症研究所 用于治疗白血病的组合物和方法
JP5913292B2 (ja) 2010-05-14 2016-04-27 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 代謝を調節する組成物および方法
JP5844358B2 (ja) 2010-06-22 2016-01-13 グラクソスミスクライン エルエルシー ベンゾトリアゾロジアゼピン化合物を含むブロモドメイン阻害剤
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
WO2012075456A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP2673269A1 (en) 2011-02-09 2013-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds as pi3 kinase inhibitors
US20140066410A1 (en) 2011-02-23 2014-03-06 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Inhibitors of bromodomains as modulators of gene expression
WO2012126901A1 (en) * 2011-03-21 2012-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazepin compounds selective for pi3k p110 delta and methods of use
GB201106743D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106750D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106799D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
GB201107325D0 (en) 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
US9328117B2 (en) 2011-06-17 2016-05-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US20150197497A1 (en) 2011-06-24 2015-07-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective inhibitors of histone deacetylase isoform 6 and methods thereof
JP2013010719A (ja) 2011-06-30 2013-01-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ベンズイミダゾロンおよびオキシインドール誘導体ならびにそれらの医薬用途
AU2012290261A1 (en) 2011-07-29 2014-02-20 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods for the treatment of HIV
GB201114103D0 (en) 2011-08-17 2011-09-28 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2013033268A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
WO2013033269A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bioorthogonal monomers capable of dimerizing and targeting bromodomains and methods of using same
TWI583680B (zh) 2011-08-31 2017-05-21 大塚製藥股份有限公司 喹啉酮化合物
DE102011082013A1 (de) 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
EP2757887B1 (en) 2011-09-22 2017-04-26 VIIV Healthcare UK Limited Pyrrolopyridinone compounds and methods for treating hiv
CN103857391B (zh) 2011-09-30 2016-06-08 沈阳蓝桑医药生物技术研发有限公司 含有瑞利格内酯的药物组合物及其应用
EP2771340B1 (en) 2011-10-25 2016-04-13 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
PT2773354T (pt) 2011-11-01 2019-07-17 Resverlogix Corp Formulações orais de libertação imediata para quinazolinonas substituídas
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
WO2013148197A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for reactivating latent immunodeficiency virus
US20130281399A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281397A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281396A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281398A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
MX2014012635A (es) 2012-04-20 2015-05-15 Abbvie Inc Derivados de isoindolona.
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
BR112014031068A2 (pt) 2012-06-12 2017-06-27 Abbvie Inc derivados piridinona e piridazinona
CN105050605A (zh) 2012-06-25 2015-11-11 翁科埃蒂克斯股份公司 使用噻吩并三唑并二氮杂*化合物治疗淋巴瘤的方法
WO2014015175A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for modulating brd4 bioactivity
RU2015102772A (ru) 2012-08-16 2016-10-10 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Бензодиазелипы для мелкоклеточного рака легкого
MX2015001880A (es) 2012-08-16 2015-05-11 Bayer Pharma AG 2,3-benzodiacepinas.
BR112015006537A2 (pt) 2012-09-28 2017-07-04 Oncoethix Sa dispersão sólida, formulação farmacêutica, cápsula farmacêutica, e, tablete farmacêutico
CN104781259B (zh) 2012-09-28 2018-06-01 拜耳制药股份公司 抑制bet蛋白的5-芳基三唑并氮杂*
PL2917181T3 (pl) 2012-11-09 2020-08-24 Mmv Medicines For Malaria Venture Pochodne heteroarylowe i ich zastosowania
US9422290B2 (en) 2012-11-13 2016-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyridazine
US9663533B2 (en) 2012-11-14 2017-05-30 Glaxosmithkline Llc Thieno[3,2-C]pyridin-4(5H)-ones as BET inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
CN105229002A (zh) 2012-12-20 2016-01-06 拜耳医药股份有限公司 抑制bet蛋白的二氢吡啶并吡嗪酮
WO2014095775A1 (de) 2012-12-20 2014-06-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone
WO2014096965A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Rvx Therapeutics Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2014128655A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as bromodomain inhibitors
US10053454B2 (en) 2013-02-27 2018-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
US9492460B2 (en) 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
JP6401773B2 (ja) 2013-03-11 2018-10-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン Ｂｅｔブロモドメイン阻害剤およびこれを用いる治療方法
CN105164127A (zh) 2013-03-11 2015-12-16 艾伯维公司 溴结构域抑制剂
JP2016516701A (ja) 2013-03-11 2016-06-09 アッヴィ・インコーポレイテッド 縮合四環系ブロモドメイン阻害剤
PE20151788A1 (es) 2013-03-12 2015-12-20 Abbvie Inc Inhibidores de bromodominios tetraciclicos
WO2014165143A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Abbvie Inc. Dihydro-pyrrolopyridinone bromodomain inhibitors
CN105164113B (zh) 2013-03-12 2018-03-02 艾伯维公司 吡咯酰胺抑制剂
KR20150128842A (ko) 2013-03-14 2015-11-18 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 브로모도메인 억제제로서의 퓨로피리딘
US9714946B2 (en) 2013-03-14 2017-07-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
CN105407894A (zh) 2013-03-14 2016-03-16 康威基内有限公司 用于抑制含布罗莫结构域的蛋白质的方法和组合物
ES2704048T3 (es) 2013-03-14 2019-03-14 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Derivados de 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-2,3-disustituida y su uso como inhibidores de bromodominio
EP2970282B1 (en) 2013-03-15 2019-08-21 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
CA2904364A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Epigenetix, Inc. Oxazolo[5,4-c]quinolin-2-one compounds as bromodomain inhibitors
JP6325078B2 (ja) 2013-03-15 2018-05-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ヘテロ環式化合物およびその使用
EP2978757B1 (en) 2013-03-27 2017-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Indolinone analogues as brd4 inhibitors
EP2978758B1 (en) 2013-03-27 2017-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydroquinazolinone analogues as brd4 inhibitors
TWI530499B (zh) 2013-03-28 2016-04-21 吉李德科學股份有限公司 作為溴結構域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑之苯並咪唑酮衍生物類
US10435364B2 (en) 2013-04-17 2019-10-08 Albert Ludwigs Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
WO2014173241A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Beigene, Ltd. Substituted5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)indoline-2-ones
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
KR20160012194A (ko) 2013-05-27 2016-02-02 노파르티스 아게 이미다조피롤리디논 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
PL3004112T3 (pl) 2013-05-28 2018-02-28 Novartis Ag Pochodne pirazolo-pirolidyn-4-onu oraz ich zastosowanie w leczeniu choroby
EP3004108B1 (en) 2013-05-28 2017-10-18 Novartis AG Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives as bet inhibitors and their use in the treatment of disease
ITMI20130991A1 (it) 2013-06-17 2014-12-18 Industrie De Nora Spa Sistema per la misurazione di correnti presenti sugli elettrodi in celle elettrolitiche interconnesse.
WO2014202578A1 (de) 2013-06-17 2014-12-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenyl-2,3-benzodiazepine
SI3010503T1 (sl) 2013-06-21 2020-07-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novi biciklični inhibitorji bromodomene
JP6461118B2 (ja) 2013-06-21 2019-01-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
AR096758A1 (es) 2013-06-28 2016-02-03 Abbvie Inc Inhibidores cristalinos de bromodominios
CA2916542A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
ES2635560T3 (es) 2013-07-08 2017-10-04 Incyte Holdings Corporation Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína NET
US10479777B2 (en) 2013-07-16 2019-11-19 Basf Se Herbicidal azines
RU2016105108A (ru) 2013-07-25 2017-08-30 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Ингибиторы факторов транскрипции и их применение
KR101672096B1 (ko) 2013-09-30 2016-11-02 주식회사 엘지화학 헤테로환 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
PL3290407T3 (pl) 2013-10-18 2020-09-07 Celgene Quanticel Research, Inc Inhibitory bromodomen
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US20150148372A1 (en) 2013-11-26 2015-05-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
MX2016007346A (es) 2013-12-09 2016-09-13 Abbvie Inc Derivados de dihidropiridinona y dihidropiridazinona utiles como inhibidores de bromodominio.
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
EP3083559B1 (en) 2013-12-20 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3092227B1 (en) 2014-01-09 2018-07-11 Orion Corporation Bicyclic heterocyclic derivatives as bromodomain inhibitors
US9580430B2 (en) 2014-02-28 2017-02-28 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido[4,5-B]indoles and related analogs as BET bromodomain inhibitors
SI3134386T1 (sl) 2014-04-23 2020-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Izoindolin-1-onski derivati kot holinergični muskarinski M1 receptor pozitivna alosterična modulatorna aktivnost za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni
CN106414442B (zh) 2014-04-23 2019-03-15 因赛特公司 作为BET蛋白抑制剂的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮和吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
AU2015250900B9 (en) 2014-04-23 2019-03-21 Basf Se Diaminotriazine compounds as herbicides
US20170095484A1 (en) 2014-05-02 2017-04-06 Oncoethix Gmbh Method of treating resistant non-hodgkin lymphoma, medulloblastoma, and/or alk+non-small cell lung cancer using thienotriazolodiazepine compounds
EP3137085A4 (en) 2014-05-02 2017-12-27 Oncoethix GmbH Method of treating acute myeloid leukemia and/or acute lymphoblastic leukemia using thienotriazolodiazepine compounds
RU2016147946A (ru) 2014-05-08 2018-06-08 Онкоэтикс Гмбх Способ лечения трижды негативного рака молочной железы с использованием тиенотриазолодиазепиновых соединений
WO2015169953A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 Oncoethix Gmbh Method of treating glioma using thienotriazolodiazepine compounds
EP3148543B1 (en) 2014-05-30 2020-04-08 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Small molecule transcription modulators of bromodomains
CN106687463B (zh) 2014-06-20 2019-04-09 星座制药公司 一种乙酰胺类化合物的晶型
TWI712603B (zh) 2014-09-15 2020-12-11 美商英塞特公司 作為ｂｅｔ蛋白抑制劑之三環雜環
PL3461821T3 (pl) 2014-10-24 2020-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Związki indolo-karboksyamidu użyteczne jako inhibitory kinazy
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
WO2016123709A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Trillium Therapeutics Inc. Fluorinated imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as inhibitors of bromodomain containing proteins
WO2016186453A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Kainos Medicine, Inc. Quinoline derivatives as bromodomain inhibitors
WO2016194806A1 (ja) 2015-05-29 2016-12-08 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害作用を有する含窒素３環性誘導体
CN105039258B (zh) 2015-07-03 2018-04-17 北京大学 将非神经元细胞重编程为神经元样细胞的方法和组合物
AR106520A1 (es) 2015-10-29 2018-01-24 Incyte Corp Forma sólida amorfa de un inhibidor de proteína bet
CN105254635A (zh) 2015-10-30 2016-01-20 中国药科大学 一类咪唑并吡嗪类化合物及其药物组合物和用途
US20170127985A1 (en) 2015-11-11 2017-05-11 Medtronic Minimed, Inc. Sensor set
CN108602821B (zh) 2015-12-14 2021-06-29 恒元生物医药科技(苏州)有限公司 1h-咪唑并[4,5-b]吡啶基bet溴结构域抑制剂
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
EP3412669A4 (en) 2016-02-05 2019-09-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co.,Ltd TRICYCLIC COMPOUND FOR PROTEIN INHIBITOR CONTAINING BROMODOMAINE AND PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF
PE20190623A1 (es) 2016-06-20 2019-04-26 Incyte Corp Formas solidas cristalinas de un inhibidor de bet
CN108069958A (zh) 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2903881A1 (en) 2014-09-18
ZA201507255B (en) 2023-03-29
PE20151990A1 (es) 2016-01-13
JP2019142973A (ja) 2019-08-29
US20170210754A1 (en) 2017-07-27
US20180346481A1 (en) 2018-12-06
NZ712453A (en) 2020-06-26
US9938294B2 (en) 2018-04-10
TW201930303A (zh) 2019-08-01
CL2015002734A1 (es) 2016-03-28
CN105164131A (zh) 2015-12-16
JP6712344B2 (ja) 2020-06-17
IL241158B (en) 2019-07-31
US10919912B2 (en) 2021-02-16
KR102355670B1 (ko) 2022-02-08
JP6243003B2 (ja) 2017-12-06
US20200131195A1 (en) 2020-04-30
ES2909778T3 (es) 2022-05-10
CN105164131B (zh) 2018-12-28
IL267609A (en) 2019-08-29
EA201992712A3 (ru) 2020-05-31
US9227985B2 (en) 2016-01-05
US9624241B2 (en) 2017-04-18
EA201992712A2 (ru) 2020-03-31
JP2016513716A (ja) 2016-05-16
EP2970282B1 (en) 2019-08-21
ZA202001242B (en) 2021-08-25
EP3581576B1 (en) 2022-01-26
EP3581576A1 (en) 2019-12-18
MX2015013149A (es) 2016-01-08
KR20150136497A (ko) 2015-12-07
ECSP15043772A (es) 2017-08-31
HK1218650A1 (zh) 2017-03-03
ES2755827T3 (es) 2020-04-23
WO2014143768A1 (en) 2014-09-18
CN109593096B (zh) 2022-01-14
BR112015022942A2 (pt) 2017-07-18
US20210188872A1 (en) 2021-06-24
PH12019502318A1 (en) 2020-12-07
CA2903881C (en) 2021-05-18
TW201512198A (zh) 2015-04-01
EP2970282A1 (en) 2016-01-20
TWI719464B (zh) 2021-02-21
US20160046650A1 (en) 2016-02-18
EA201591785A1 (ru) 2015-12-30
CR20150513A (es) 2016-01-04
US11498926B2 (en) 2022-11-15
JP6529546B2 (ja) 2019-06-12
US20140275030A1 (en) 2014-09-18
MX366703B (es) 2019-07-22
IL241158A0 (en) 2015-11-30
SG11201506924YA (en) 2015-09-29
US10464947B2 (en) 2019-11-05
JP2018008958A (ja) 2018-01-18
AR095326A1 (es) 2015-10-07
BR112015022942B1 (pt) 2022-02-22
EA038494B1 (ru) 2021-09-07
IL267609B (en) 2020-07-30
SG10201707487VA (en) 2017-10-30
MX2019008521A (es) 2019-10-30
EA035469B1 (ru) 2020-06-22
AU2014228175A1 (en) 2015-10-08
AU2014228175B2 (en) 2018-05-31
KR20210021090A (ko) 2021-02-24
PH12015502157A1 (en) 2016-01-25
CN109593096A (zh) 2019-04-09
KR102216288B1 (ko) 2021-02-18
TWI667238B (zh) 2019-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11498926B2 (en) Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US11059821B2 (en) 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6H)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6H)-ones as inhibitors of BET proteins
WO2015006193A1 (en) Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
KR102702503B1 (ko) BET 단백질의 저해제로서의 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온 및 피라졸로[3,4-c]피리딘-7(6H)-온
EA043760B1 (ru) 1H-ПИРРОЛО[2,3-c]ПИРИДИН-7(6H)-ОНЫ И ПИРАЗОЛО[3,4-c]ПИРИДИН-7(6H)-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕЛКОВ BET
KR20240134245A (ko) BET 단백질의 저해제로서의 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온 및 피라졸로[3,4-c]피리딘-7(6H)-온