CN105050605A - 使用噻吩并三唑并二氮杂*化合物治疗淋巴瘤的方法 - Google Patents

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Abstract

一种治疗B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤的方法，所述方法为通过给予患者药学上可接受量的组合物，所述组合物包含(S)-2-[4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并-[4，3-a][1，4]二氮杂

Description

使用噻吩并三唑并二氮杂*化合物治疗淋巴瘤的方法
发明领域
本发明涉及使用药学上可接受量的包含噻吩并三唑并二氮杂化合物的组合物治疗B-细胞恶性肿瘤和T-细胞恶性肿瘤的方法。
发明背景
经由染色质结构重构，含布罗莫结构域(bromodomain)的蛋白质在基因表达调节中起到重要的作用。使用BRD2/3/4的抑制剂(布罗莫结构域和外末端(BET)家族的成员)，已在急性和慢性血液学恶性肿瘤(包括B-细胞和T-细胞恶性肿瘤)中报道抗肿瘤活性。B-细胞恶性肿瘤(也称为B-细胞赘生物或B-细胞淋巴瘤)为当B-细胞过度生产或为恶性时出现的肿瘤。B-细胞恶性肿瘤包括例如扩散大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、皮质(mantel)细胞淋巴瘤(MCL)、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)和多发性骨髓瘤(MM)。T-细胞恶性肿瘤(例如间变性大T-细胞淋巴瘤)为代表T淋巴细胞的恶性转化的淋巴赘生物的异质组。本公开呈现治疗某些B-细胞恶性肿瘤和T-细胞恶性肿瘤的方法。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了一种通过给予患者药学上可接受量的组合物以治疗B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤的方法，所述组合物包含式1表示的噻吩并三唑并二氮杂化合物：
其中R1为碳原子数为1-4的烷基，R2为氢原子；卤素原子；或被卤素原子或羟基任选取代的碳原子数为1-4的烷基，R3为卤素原子；被卤素原子、碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的烷氧基或氰基任选取代的苯基；--NR5--(CH2)m--R6，其中R5为氢原子或碳原子数为1-4的烷基，m为0-4的整数，和R6为被卤素原子任选取代的苯基或吡啶基；或--NR7--CO--(CH2)n--R8，其中R7为氢原子或碳原子数为1-4的烷基，n为0-2的整数，和R8为被卤素原子任选取代的苯基或吡啶基，和R4为--(CH2)a--CO--NH--R9，其中a为1-4的整数，和R9为碳原子数为1-4的烷基；碳原子数为1-4的羟烷基；碳原子数为1-4的烷氧基；或被碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的烷氧基、氨基或羟基任选取代的苯基或吡啶基，或--(CH2)b--COOR10，其中b为1-4的整数，和R10为碳原子数为1-4的烷基，或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种通过给予患者药学上可接受量的包含噻吩并三唑并二氮杂化合物的组合物治疗B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤的方法，所述化合物独立地选自：(i)(S)-2-[4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑开-[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基]-N-(4-羟基苯基)乙酰胺或其二水合物，(ii)(S)-{4-(3′-氰基联苯-4-基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯，(iii)(S)-{2，3，9-三甲基-4-(4-苯基氨基苯基)-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯；和(iv)(S)-{2，3，9-三甲基-4-[4-(3-苯基丙酰基氨基)苯基]-6H-噻吩并[3，2-f-][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯。
在一个实施方案中，本发明提供了一种通过给予患者药学上可接受量的组合物治疗B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤的方法，所述组合物包含具有式2的结构的(S)-2-[4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并-[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基]-N-(4-羟基苯基)乙酰胺：
在一个实施方案中，本发明提供了一种通过给予患者药学上可接受量的包含式1表示的噻吩并三唑并二氮杂化合物的组合物治疗B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤的方法，其中所述患者为人。
在使用药学上可接受量的式(1)治疗B-细胞恶性肿瘤的一个实施方案中，B-细胞恶性肿瘤包括扩散大B-细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤。在使用药学上可接受量的式(1)治疗T-细胞恶性肿瘤的另一实施方案中，T-细胞恶性肿瘤包括间变性大T-细胞淋巴瘤。
在一个实施方案中，本发明提供了一种通过给予患者药学上可接受量的组合物治疗B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤的方法，所述组合物包含具有式2的结构的(S)-2-[4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并-[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基]-N-(4-羟基苯基)乙酰胺：
在一个实施方案中，本发明提供了一种通过给予患者药学上可接受量的包含式2表示的噻吩并三唑并二氮杂化合物的组合物治疗患者B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤的方法，其中所述患者为人。
在使用药学上可接受量的式(2)治疗B-细胞恶性肿瘤的一个实施方案中，B-细胞恶性肿瘤包括扩散大B-细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤。在使用药学上可接受量的式(2)治疗T-细胞恶性肿瘤的另一实施方案中，T-细胞恶性肿瘤包括间变性大T-细胞淋巴瘤。
附图简述
当结合附图阅读时，将更好地理解前述概述以及以下本发明的详述。
图1说明在DLBLC细胞系(DoHH2、U-2932、Karpas422、SU-DHL-6和Val)中通过各种浓度的式2诱导的细胞周期变更。X-轴，细胞系。Y-轴，在每一个细胞周期阶段中细胞的百分数。
图2A-2C说明在暴露于式248小时后，细胞衰老在DoHH2DLBLC细胞系和L-82ALCL细胞系中的诱导。Y-轴为对β-半乳糖苷酶阳性的细胞的百分数。
图3A和3B说明在DLBCL细胞系(SU-DHL-2、SU-DHL-4、SU-DHL-5、SU-DHL-6、SU-DHL-7、Val、OCI-Ly7、U-2932、DoHH2和Karpas422)中，BRD2、BRD3和BRD4的表达水平。X-轴，细胞系。Y-轴，mRNA量，相对于GAPDH。
图4A和4B说明在ALCL细胞系(MAC1、FE-PD、Karpas299、SU-DHL-1、SUPM-2、L82、JB6和TS)中，BRD2、BRD3和BRD4的表达水平。X-轴，细胞系。Y-轴，mRNA量，相对于GAPDH。
图5A-5F说明在DLBCL细胞系(SU-DHL-2、OCI-Ly3、U-2932、DoHH2、Karpas422和SU-DHL-6)中，在提高剂量的式2后，MYCmRNA水平。X-轴，细胞系。Y-轴，mRNA量，相对于未经处理的样品。
图6A-6D说明在ALCL细胞系(L82、Karpas299、FE-PD和SU-DHL-1)中，在提高剂量的式2后，MYCmRNA水平。X-轴，细胞系。Y-轴，mRNA量，相对于未经处理的样品。
图7A-7C说明在1μM式2暴露两小时后，接着洗净后，对于DLBCL细胞系(DoHH2、Karpas422和SU-DHL-2)的MYCmRNA水平。
图8A-8C说明在使用IC50剂量的式2进行24小时的处理后，接着洗净后，式2对DLBCL细胞系(DoHH2、U-2932和SU-DHL-6)的增殖的影响。
图9A-9B说明在提高式2的剂量后，在ABC-DLBCL细胞系(SU-DHL-2和U-2932)中的NFκB靶向mRNA水平(IRF4、A20、BIRC3)。X-轴，细胞系。Y-轴，倍数变化，相对于未经处理的样品。
发明详述
在一个实施方案中，本发明提供了一种使用药学上可接受量的包含噻吩并三唑并二氮杂化合物的组合物治疗B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤的方法。在一个这样的实施方案中，噻吩并三唑并二氮杂化合物用下式(1)表示：
其中R1为碳原子数为1-4的烷基，R2为氢原子；卤素原子；或被卤素原子或羟基任选取代的碳原子数为1-4的烷基，R3为卤素原子；被卤素原子、碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的烷氧基或氰基任选取代的苯基；--NR5--(CH2)m--R6，其中R5为氢原子或碳原子数为1-4的烷基，m为0-4的整数，和R6为被卤素原子任选取代的苯基或吡啶基；或--NR7--CO--(CH2)n--R8，其中R7为氢原子或碳原子数为1-4的烷基，n为0-2的整数，和R8为被卤素原子任选取代的苯基或吡啶基，和R4为--(CH2)a--CO--NH--R9，其中a为1-4的整数，和R9为碳原子数为1-4的烷基；碳原子数为1-4的羟烷基；碳原子数为1-4的烷氧基；或被碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的烷氧基、氨基或羟基任选取代的苯基或吡啶基，或--(CH2)b--COOR10，其中b为1-4的整数，和R10为碳原子数为1-4的烷基，或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物。在一个这样的实施方案中，患者为人。
在一个实施方案中，本发明提供了一种使用药学上可接受量的包含式(1)表示的噻吩并三唑并二氮杂化合物的组合物治疗B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤的方法，其中所述B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤独立地选自霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在一个这样的实施方案中，患者为人。
在一个这样的实施方案中，霍奇金淋巴瘤独立地选自结节硬化典型霍奇金淋巴瘤(CHL)、混合细胞CHL、淋巴细胞-耗竭CHL、富淋巴细胞CHL和结节淋巴细胞主导的霍奇金淋巴瘤。
在另一个这样的实施方案中，非霍奇金淋巴瘤独立地选自AIDS-相关的淋巴瘤、间变性大-细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、母细胞性NK-细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、扩散大B-细胞淋巴瘤、肠病型T-细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、肝脾γ-δT-细胞淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、鼻T-细胞淋巴瘤、儿科淋巴瘤、外周T-细胞淋巴瘤、初级中枢神经系统淋巴瘤、T-细胞白血病、转化的淋巴瘤、治疗-相关的T-细胞淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在一个实施方案中，本发明提供了一种通过给予患者药学上可接受量的包含式1表示的噻吩并三唑并二氮杂化合物的组合物治疗扩散大B-细胞淋巴瘤的方法。在一个这样的实施方案中，患者为人。
在一个实施方案中，本发明提供了一种通过给予患者药学上可接受量的包含式1表示的噻吩并三唑并二氮杂化合物的组合物治疗患者脾边缘区淋巴瘤的方法。在一个这样的实施方案中，患者为人。
在一个实施方案中，本发明提供了一种通过给予患者药学上可接受量的包含式1表示的噻吩并三唑并二氮杂化合物的组合物治疗间变性大T-细胞淋巴瘤的方法。在一个这样的实施方案中，患者为人。
在另一实施方案中，本发明包括一种通过给予患者药学上可接受量的组合物治疗B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤的方法，所述组合物包含式1表示的噻吩并三唑并二氮杂化合物，所述化合物选自：(i)(S)-2-[4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑开-[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基]-N-(4-羟基苯基)乙酰胺或其二水合物，(ii)(S)-{4-(3′-氰基联苯-4-基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯，(iii)(S)-{2，3，9-三甲基-4-(4-苯基氨基苯基)-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯；和(iv)(S)-{2，3，9-三甲基-4-[4-(3-苯基丙酰基氨基)苯基]-6H-噻吩并[3，2-f-][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯。在一个这样的实施方案中，患者为人。
在另一实施方案中，本发明包括一种通过给予患者药学上可接受量的组合物治疗B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤的方法，所述组合物包含(S)-2-[4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并-[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基]-N-(4-羟基苯基)乙酰胺(式2)，也称为Y-803和OTX-015：
在一个这样的实施方案中，患者为人。
在一个实施方案中，本发明提供了一种使用药学上可接受量的包含式(2)表示的噻吩并三唑并二氮杂化合物的组合物治疗B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤的方法，其中所述B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤独立地选自霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在一个这样的实施方案中，患者为人。
在一个这样的实施方案中，霍奇金淋巴瘤独立地选自结节硬化经典霍奇金淋巴瘤(CHL)、混合细胞CHL、淋巴细胞-耗竭CHL、富淋巴细胞CHL和结节淋巴细胞主导的霍奇金淋巴瘤。
在另一个这样的实施方案中，非霍奇金淋巴瘤独立地选自AIDS-相关的淋巴瘤、间变性大-细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、母细胞性NK-细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、扩散大B-细胞淋巴瘤、肠病型T-细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、肝脾γ-δT-细胞淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、鼻T-细胞淋巴瘤、儿科淋巴瘤、外周T-细胞淋巴瘤、初级中枢神经系统淋巴瘤、T-细胞白血病、转化的淋巴瘤、治疗-相关的T-细胞淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在另一实施方案中，本发明包括一种通过给予患者药学上可接受量的包含式2表示的噻吩并三唑并二氮杂化合物的组合物治疗扩散大B-细胞淋巴瘤的方法，在一个这样的实施方案中，患者为人。
在一个实施方案中，本发明提供了一种通过给予患者药学上可接受量的包含式2表示的噻吩并三唑并二氮杂化合物的组合物治疗脾边缘区淋巴瘤的方法。在一个这样的实施方案中，患者为人。
在一个实施方案中，本发明提供了一种通过给予患者药学上可接受量的包含式2表示的噻吩并三唑并二氮杂化合物的组合物治疗间变性大T-细胞淋巴瘤的方法。在一个这样的实施方案中，患者为人。
式1和式2表示的化合物的制备可由本领域普通技术人员根据在本领域先前描述的方法通过化学合成来完成，包括在美国专利号5,712,274中描述的那些，其通过引用而全文结合到本文中。
式1或式2表示的化合物可与用于口服递送的药学上-可接受载体混合。载体可包括粘合剂、润滑剂、崩解剂和其它功能性和非功能性赋形剂。
式1或式2表示的化合物的剂量可由本领域普通技术人员考虑体重、年龄、健康状况、饮食和患者呈现的其它相关因素以及式1或式2的生物利用度和式1或式2产品制剂来决定。在一个实施方案中，式1或式2的化合物的口服剂量可在40-100mg范围。
通过以下非限制性实施例来进一步描述本发明，其说明治疗方法的意想不到的结果。
实施例
实施例1：式2对淋巴瘤细胞增殖的影响
在二十二(22)种扩散大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、八(8)种间变性大T-细胞淋巴瘤(ALCL)、四(4)种皮质细胞淋巴瘤(MCL)和三(3)种脾边缘区淋巴瘤(SMZL)建立的人细胞系中评价式2的抗增殖活性。将细胞系在补充10％胎牛血清、1％L-谷氨酰胺和青霉素-链霉素-新霉素(～5,000单位青霉素、5mg/mL链霉素、10mg/mL新霉素)的RPMI-1640(GIBCOInvitrogen，Basel，瑞士)或DMEM(GIBCOInvitrogen，Basel，瑞士)培养基中培养。
对于增殖测定，以104个细胞/孔的密度在96-孔板中接种细胞。将式2(OncoEthixSA，Lausanne，瑞士)溶解于DMSO中作为10mM的原液，随后分成等分试样，并且在-80℃下储存。对于每一个实验，将原液的等分试样融化，在培养基中连续稀释，并且在2-3天内使用。在37℃下，细胞用DMSO(对照)或提高剂量的式2(五次重复)处理72小时。为了检测细胞增殖，制备3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)(Sigma，Buchs，瑞士)作为在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中的5mg/mL的原液，过滤器灭菌。随后向每一个孔中加入等于0.5mg/mL量的MTT溶液，在暗处在37℃下温育4小时。随后细胞用25％十二烷基硫酸钠(SDS)溶解缓冲液溶解，在Beckman-CoulterAD340仪器上读取在570nm下的吸光度。使用R统计包(R：ALanguageandEnvironmentforStatisticalComputing(R：用于统计计算的语言和环境)，RFoundationforStatisticalComputing，Vienna，奥地利)，通过剂量响应曲线，通过拟合S形曲线模式，估计相应于产生50％生长抑制(GI50)的浓度的剂量。
汇总于表1的结果显示，68％(15/22)的DLBCL细胞系、100％(3/3)的SMZL细胞系、62％(5/8)的ALCL细胞系、但是没有(0/3)MCL细胞系对通过式2的生长抑制敏感，其中灵敏度定义为GI50＜500nM。感兴趣的是，在衍生自生发中心类型的DLBCL(GBC-DLBCL)的细胞系和衍生自活化的B-细胞样类型的DLBCL(ABC-DLBCL)的那些细胞系之间，灵敏度没有明显的差异。
表1：化合物2对人淋巴瘤细胞系的增殖的影响
GI50：抑制50％的细胞增殖的浓度。
为了检查式2对DLBCL细胞系可能的细胞毒性影响，以100-1500nM范围的剂量(覆盖GI50值的范围)，在暴露于化合物72小时后，评价细胞死亡的程度。为了评定细胞死亡，使用DMSO或不同剂量的式2将细胞处理72小时，收获，用PBS洗涤一次，随后用PBS中的碘化丙啶(1μg/mL，Sigma)染色。在Beckman-CoulterAD340仪器上读取在535nm下的吸光度。使用CellQuestPro软件(BectonDickinson)实施细胞死亡百分数的分析。结果(表1)显示式2仅在小百分数的DLBCL细胞系中诱导细胞死亡，具有低GI50值(SU-DHL-2、TMD8、OCI-Ly3)。
此外，在四种DLBCL细胞系(Karpas422、SU-DHL-2、SU-DHL-6、U2932)和四种ALCL细胞系(FE-PD、K299、L82、SU-DHL-1)中评价式2对诱导凋亡的影响。细胞用DMSO(对照)或不同剂量的式2处理72小时，随后用Click-iTEdUFlowCytometryAssayKits(Invitrogen)和7-ADD(BDPharmingen)染色，并且使用FACScan流式细胞仪分析DNA含量。使用FlowJo7.6.3软件(CytekDevelopment，Fremont，California，USA)实施凋亡百分数的分析。结果显示在DLBCL或ALCL细胞系中没有诱导凋亡。
由于式2不诱导大量细胞死亡或凋亡，尽管显著降低细胞生存能力，在5种DLBCL细胞系(DohH2、Karpas422、SU-DHL-6、VAL、U-2932)中评价式2对细胞周期的影响。细胞用DMSO(对照)或不同剂量的式2处理24小时，随后收获，在PBS中洗涤一次，并在4℃下在80％乙醇中固定至少1小时。固定的细胞用含有RNase-A(75kU/mL，Sigma)的PBS中的碘化丙啶(50μg/mL，Sigma)染色，使用FACScan流式细胞仪(BectonDickinson)分析DNA含量。使用ModFitLT软件包(VeritySoftwareHouse，Inc.，Topsham，Maine，USA)实施细胞周期分析。如在图1中说明的，结果显示式2以剂量-依赖性方式诱导G1-抑制。
由于式2诱导细胞生存能力的显著降低和G1-抑制而没有诱导凋亡，在代表性DLBCL和ALCL细胞系中评价细胞衰老的诱导。细胞用式2处理48小时，随后对半乳糖苷酶染色。如在图2中说明的，结果显示了在DLBLC和ALCL细胞系二者中衰老细胞的显著提高，表明式2主要对淋巴瘤细胞具有细胞抑制影响。
实施例2：式2对c-MYC肿瘤基因的下调的影响
式2先前已显示为BET布罗莫结构域蛋白质2、3和4(BRD2、BRD3、BRD4)的竞争性抑制剂，如在美国专利申请公布号20100286127中所公开的，其通过引用而全文结合到本文中。BRD4的抑制已显示导致c-MYC肿瘤基因的下调[DelmoreJE，IssaGC，LemieuxME等人：BETbromodomaininhibitionasatherapeuticstrategytotargetc-Myc(BET布罗莫结构域抑制作为靶向c-Myc的治疗策略).Cell2011；146：1-14]。因此，在所选的DLBCL和ALCL细胞系中评价BRD2、BRD3和BRD4mRNA和蛋白质的基础水平和式2对c-MYCmRNA和蛋白质水平的影响。
为了评定蛋白质水平，如下实施蛋白质印迹分析。将细胞在热的SDS溶解缓冲液(2.5％SDS在pH7.4Tris-HCl中)中溶解，并且超声处理15秒。使用双辛可宁酸(bicinchoninicaicd)(BCA)蛋白质测定(PierceChemicalCo.，Rockford，Illinois，USA)，测定在不同的样品中的蛋白质含量。基于预期的分子量，使用8％聚丙烯酰胺凝胶，通过SDS-PAGE，将溶解产物(40μg)级分。通过电转移在硝化纤维素膜上涂抹分解的蛋白质。将膜阻挡在TBS-T缓冲液(20mMTris-HCl，pH7.6，含有137mMNaCl、0.1％Tween20和5％牛血清白蛋白)中1小时。随后将膜用在稀释于TBS-T中的初次抗体温育过夜。使用以下抗体：抗-BRD2(ab37633，AbCam，Cambridge，UK)、抗-BRD3(ab56342，AbCam)、抗-BRD4(ab75898，AbCam)和抗-GAPDH(MAB374，Millipore，Billerica，Massachusetts，USA)。将膜在TBS-T中洗涤三次，每次10分钟，随后在含有适当的辣根过氧化物酶缀合的抗-小鼠或抗-兔二次抗体(AmershamLifeSciences，ArlingtonHeights，Massachusetts，USA)的TBS-T中温育1小时。将膜在TBS-T中洗涤三次，每次10分钟，随后根据制造商的用法说明(AmershamLifeScience)处理，用于增强的化学发光检测。通过探查GAPDH，证实样品相同的载荷。
如下实施mRNA分析。使用RNA便捷试剂盒(QiagenAG，Hombrechtikon，瑞士)，从细胞中提取RNA。使用NanoDrop分光光度计(NanoDropTechnologies，Wilmington，Deleware，USA)，通过分光光度法，在260nm下，测定总RNA浓度。根据制造商的用法说明，使用SuperscriptFirst-StrandSynthesisSystem将1微克总RNA反转录，用于实时PCR试剂盒(Invitrogen，Karlsruhe，德国)。使用FastSYBRGreenMasterMix，在StepOnePlus实时PCRSystem(AppliedBiosystems，FosterCity，California，USA)上实施PCR放大。使用Primer3软件包(RozenS，SkaletskyH：Primer3ontheWWWforgeneralusersandforbiologistprogrammers(互联网上针对普通使用者和生物学家程序员的引物3)，MisenerS，KrawetzSA(编辑)MethodsinMolecularBiology(分子生物学方法)，第132卷：BioinformaticsMethodsandProtocols(生物信息学方法和方案)。Towota，NewJersey，USA；HumanaPress，Inc.，2000，第365-386页)设计用于BRD2、BRD3和BRD4的引物组(表2)，用于c-MYC的引物组来自出版的研究。所有样品一式三份分析。使用δ-δCt，通过对管家基因GAPDH归一化来校准实验变量，基于平均周期阈值(Ct)值计算每一种样品的特异性mRNA的相对量。
表2.使用的引物的序列
BRD2-F 5′-ACTTGGCCTGCATGACTACC-3′
BRD2-R 5′-CTGTAGCTTTCGTGCCATTG-3′
BRD3-F 5′-CAACCATCACTGCAAACGTC-3′
BRD3-R 5′-GGGAGTGGTTGTGTCTGCTT-3′
BRD4-F 5′-AGTCATCCAGCACCACCATT-3′
BRD4-R 5′-TCTTAGGCTGGACGTTTTGC-3′
MYC-F 5′-GGTGCTCCATGAGGAGACA-3′
MYC-R 5′-CCTGCCTCTTTTCCACAGAA-3′
结果显示在DLBCL细胞系和ALCL细胞系中，BRD2mRNA和蛋白质的基础水平宽泛变化，如在图3和4中分别说明的，而所有测试的细胞系具有低水平的BRD4mRNA和蛋白质和仅痕量水平的BRD3mRNA和蛋白质。有趣的是，BRD2mRNA和蛋白质的基础水平与式2生长抑制的灵敏度不相关。在测试的DLBCL细胞系中，对于具有最高BRD2mRNA水平(SU-DHL-6GI50＝110nM)和最低BRD2mRNA水平(DoHH2GI50＝90nM)的细胞系，得到类似的GI50值。类似地，在测试的ALCL细胞系中，对于具有最高BRD2mRNA水平(L82GI50＝36nM)和最低BRD2mRNA水平(FE-PDGI50＝158nM)的细胞系，得到类似的GI50值。
mRNA分析的结果显示，在测试的六分之五(5/6)DLBCL细胞系和测试的四分之四(4/4)ALCL细胞系中，24小时暴露于式2导致c-MYCmRNA显著下调，如在图5和6中分别说明的。有趣的是，显示c-MYC的最低下调的DLBCL细胞系对式2生长抑制非常敏感(SU-DHL-6GI50＝110nM)。
为了评价式2-诱导的c-MYC的下调是否可逆，用式2处理三种DLBCL细胞系(DoHH2、Karpas422、SU-DHL-2)2小时，随后将含有式2的培养基更换为不含式2的培养基(“洗净”)。洗净后，在所有三种细胞系中观察到c-MYCmRNA表达的时间-依赖性恢复，具有不同的动力学，如在图7中说明的。在相关的实验中，在“洗净”后，在GI50浓度下用式2处理24小时的DLBCL细胞开始再生长，如在图8中说明的。
实施例3：式2对NFκB的下调的影响
式2先前已显示为BET布罗莫结构域蛋白质2、3和4(BRD2、BRD3、BRD4)的竞争性抑制剂，如在美国专利申请公布号20100286127中所公开的，BRD4已报道涉及转录因子NFκB的调节，NFκB可在某些设定中用作肿瘤抑制剂[HuangB，YangXD，ZhouMM，OzatoK，ChenLF：Brd4coactivatestranscriptionalactivationofNF-κBviaspecificbindingtoacetylatedRelA.(经由与乙酰化的RelA的特异性结合，Brd4共激活NF-κB的转录激活)，MolCellBiol2009；29：1375-1387]。因此，在五种DLBCL(DoHH2、Karpas422、SU-DHL-2、SU-DHL-6、U2932)细胞系中，评价式2对NFκB靶的mRNA表达(IRF4、A20、BIRC3)的影响。结果显示式2诱导NFκB靶的下调；代表性结果示于图9。
在不偏离本公开的精神或基本特征的情况下，本公开可以其它具体的形式具体化。因此，指示本公开的范围应参考所附权利要求书而不是前述说明书。虽然前述描述涉及本公开的优选的实施方案，但注意其它变量和修改对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且可在不偏离本公开的精神或范围的情况下作出。

Claims (11)

1.一种治疗B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤的方法，所述方法包括：
给予患者药学上可接受量的包含噻吩并三唑并二氮杂化合物的组合物，所述噻吩并三唑并二氮杂化合物用下式(1)表示：
其中R1为碳原子数为1-4的烷基，R2为氢原子；卤素原子；或被卤素原子或羟基任选取代的碳原子数为1-4的烷基，R3为卤素原子；被卤素原子、碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的烷氧基或氰基任选取代的苯基；--NR5--(CH2)m--R6，其中R5为氢原子或碳原子数为1-4的烷基，m为0-4的整数，和R6为被卤素原子任选取代的苯基或吡啶基；或--NR7--CO--(CH2)n--R8，其中R7为氢原子或碳原子数为1-4的烷基，n为0-2的整数，和R8为被卤素原子任选取代的苯基或吡啶基，和R4为--(CH2)a--CO--NH--R9，其中a为1-4的整数，和R9为碳原子数为1-4的烷基；碳原子数为1-4的羟烷基；碳原子数为1-4的烷氧基；或被碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的烷氧基、氨基或羟基任选取代的苯基或吡啶基，或--(CH2)b--COOR10，其中b为1-4的整数，和R10为碳原子数为1-4的烷基，或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物。
2.权利要求1的方法，其中所述患者为人。
3.权利要求1的方法，其中所述B-细胞恶性肿瘤为扩散大B-细胞淋巴瘤。
4.权利要求1的方法，其中所述B-细胞恶性肿瘤为脾边缘区淋巴瘤。
5.权利要求1的方法，其中所述T-细胞恶性肿瘤为间变性大T-细胞淋巴瘤。
6.权利要求1的方法，其中式1表示的所述噻吩并三唑并二氮杂化合物独立地选自以下：
(i)(S)-2-[4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并-[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基]-N-(4-羟基苯基)乙酰胺或其二水合物，(ii)(S)-{4-(3′-氰基联苯-4-基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯，(iii)(S)-{2，3，9-三甲基-4-(4-苯基氨基苯基)-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯；和(iv)(S)-{2，3，9-三甲基-4-[4-(3-苯基丙酰基氨基)苯基]-6H-噻吩并[3，2-f-][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯。
7.权利要求1的方法，其中所述噻吩并三唑并二氮杂化合物为下式(2)表示的(S)-2-[4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并-[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基]-N-(4-羟基苯基)乙酰胺
8.权利要求7的方法，其中所述患者为人。
9.权利要求7的方法，其中所述B-细胞恶性肿瘤为扩散大B-细胞淋巴瘤。
10.权利要求7的方法，其中所述B-细胞恶性肿瘤为脾边缘区淋巴瘤。
11.权利要求7的方法，其中所述T-细胞恶性肿瘤为间变性大T-细胞淋巴瘤。
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