CN105832740A - 芳胺基嘌呤衍生物及其制备方法和在医药上的用途 - Google Patents

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Abstract

芳胺基嘌呤衍生物及其制备方法和在医药上的用途。公开了式I所示的芳胺基嘌呤衍生物及其制备方法，其中各取代基如说明书中所定义。该化合物对表皮因子生长受体(EGFR)19外显子缺失突变或21外显子L858R点突变的非小细胞肺癌具有抑制作用。

Description

芳胺基嘌呤衍生物及其制备方法和在医药上的用途
本申请是国际申请号为PCT/CN2010/002126、国际申请日为2010年12月23日、发明名称为“芳胺基嘌呤衍生物及其制备方法和在医药上的用途”的发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为2010 8006 7027.2。
技术领域
本发明属于有机合成药物技术领域，特别涉及芳胺基嘌呤衍生物及其制备方法和在医药上的用途。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类生命健康的最重大疾病之一，目前已成为仅次于心血管疾病的人类第二大死因。并且，最新的统计数据表明，世界范围内，特别是发展中国家，恶性肿瘤的发病率和死亡率曾逐年上升的趋势。化疗是除手术和放疗之外最重要的恶性肿瘤治疗手段。传统的化疗药物主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与所有细胞生死相关的共有组分，致使其选择性低、毒性大。而靶向治疗药物，即作用于肿瘤细胞中与正常细胞有巨大差异的调控细胞生长增殖的关键分子及其信号转导通路，具有对肿瘤细胞的选择性高、对正常组织的毒性低等优点，近年来已成为抗肿瘤药物研究的热点。
在众多的细胞信号转导通路调控分子中，蛋白激酶家族是最重要的信号转导分子，研究表明，许多肿瘤的发生和发展都与蛋白激酶的基因异常或过度激活有关，因此，蛋白激酶已成为最重要的抗肿瘤治疗靶点。在蛋白激酶家族成员中，以EGFR(EpidermalGrowth Factor Receptor，表皮生长因子受体)、VEGFR(Vascular Endothelial GrowthFactor Receptor,血管内皮细胞生长因子受体)、PDGFR(Platelet Derived GrowthFactor Receptor,血小板衍生的生长因子受体)、c-Kit、c-SRC、MET、BTK、ALK、Abl、FLT3等酪氨酸、丝/苏氨酸蛋白激酶最为重要,它们已被列为癌基因(oncogene)或癌蛋白(oncoprotein)。
目前已有10余个针对这些酪氨酸、丝/苏氨酸蛋白激酶的小分子抑制剂，应用于临床肿瘤治疗，典型的例子包括：两个EGFR的抑制剂，即吉非替尼(Gefitinib)和埃罗替尼(Erlotinib)，主要用于治疗非小细胞肺癌；两个新生血管抑制剂(主要靶点为VEGFR和PDGFR等)舒尼替尼(Sunitinib)和索拉非尼(Sorafenib),用于实体肿瘤的抗新生血管治疗；Bcr-Abl激酶抑制剂伊马替尼(Imatinib)，主要用于费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病(CML)的治疗。
但是，目前这些针对单个或少数几个激酶癌基因或癌蛋白的抗肿瘤药物，面临着有效率低、易产生耐药性等缺点，典型的例子如EGFR激酶抑制剂吉非替尼和埃罗替尼。这两种药物只对10-20％的非小细胞肺癌患者有效，关于其作用机制的研究发现，吉非替尼和埃罗替尼属于选择性的EGFR激酶抑制剂，它们主要对于发生了EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变的患者最敏感(EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变合称为EGFR敏感突变)。即使对于这些EGFR敏感突变的患者，在使用吉非替尼和埃罗替尼治疗6-9个月后，绝大部分都产生了耐药性。研究表明，产生耐药性的原因有多种，其中主要包括(1)EGFR敏感突变基础上又发生了二次突变，即EGFR的T790M突变；(2)MET基因(MET为酪氨酸激酶)发生了扩增。
解决小分子激酶抑制剂抗肿瘤药物有效率低以及耐药性问题是当前抗肿瘤靶向药物研发的热点，也是当务之急。目前人们正在探索有效的解决策略，其中最有前景的方法主要包括：(1)同时靶向多个与肿瘤发生发展相关的激酶的多激酶抑制剂；(2)直接靶向产生耐药突变的激酶。例如，EGFR在人类多种肿瘤组织中过度表达或异常过度激活，如果某小分子激酶抑制剂不仅能抑制EGFR的活性，也能抑制新生血管或其它调控细胞生长增殖的关键激酶例如c-Kit、c-SRC、MET、BTK、ALK、Abl、FLT3等激酶癌基因或癌蛋白的活性，将可提高肿瘤治疗的有效率、降低耐药性的发生率。例外，如前所述，使用EGFR抑制剂吉非替尼和埃罗替尼后，EGFR本身容易在原来突变(即EGFR敏感突变)基础上又发生二次突变，即EGFR的T790M突变，该突变的发生是导致EGFR抑制剂吉非替尼和埃罗替尼失效的主要原因之一，因此，研发直接靶向耐药突变即针对T790M突变的EGFR激酶抑制剂，是一条克服这类肿瘤耐药性的直接途径。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种式I所示的芳胺基嘌呤衍生物。
R1为-H、-CmH(2m+1)、C3-C7的环烷基、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)、带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基、含有3-8个碳原子的杂环基、含有3-8个碳原子的杂环基取代胺基、含有6-8个碳原子的芳环基或含有6-8个碳原子的芳杂环基；所述杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；所述芳杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；
R2为-H、-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-NHCmH(2m+1)、含有6-12个碳原子的芳氧基或含有6-12个碳原子的芳胺基；
R3为C3-C7的环烷基、带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基、含有6-80个碳原子的芳基或含有6-80个碳原子的芳杂环基；所述芳杂环基含有1-15个氮、氧或硫杂原子；
R4-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
m＝1-8，n＝0-4。
所述含有6-8个碳原子的芳环基可以任选地被下述基团取代：-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CyH(2y+1)、-OCyH(2y+1)和/或-NH CyH(2y+1)，y＝1-5；
所述芳杂环基可以任选地被下述基团取代：-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br和/或-CF3。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式I所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)或C3-C7的环烷基；
R2为-H、-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R3为嘧啶基、卤代嘧啶基、C3-C7的环烷基或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R4-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
R14为含有6-10个碳原子的芳基或芳杂环基；所述芳杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；m＝1-8，n＝0-4。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式I所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)或C3-C7的环烷基；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R3为卤代嘧啶-3-基、C3-C7的环烷基或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R4-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCmH(2m+1)、
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、 m＝1-8。
最优的，芳胺基嘌呤衍生物如式I所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)或C3-C7的环烷基；
R2为-H、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-NHCmH(2m+1)；
R3为卤代嘧啶-3-基或
R4为
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
m＝1-8。
进一步的，芳胺基嘌呤衍生物如式II所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、-C6H5、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)、C3-C7的环烷基或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R2为-H、-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-NHCmH(2m+1)、含有6-12个碳原子的芳氧基或含有6-12个碳原子的芳胺基；
R3为C3-C7的环烷基、带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基、含有6-80个碳原子的芳基或芳杂环基；所述芳杂环基含有1-15个氮、氧或硫杂原子；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
R15为m＝1-8，n＝0-4。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式II所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)或C3-C7的环烷基；
R2为-H、NH2、OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R3为嘧啶基、卤代嘧啶基、C3-C7的环烷基或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCmH(2m+1)、
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
R14为含有6-10个碳原子的芳基或芳杂环基；所述芳杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；
R15为m＝1-8，n＝0-4。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式II所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)或C3-C7的环烷基；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R3为卤代嘧啶-3-基、C3-C7的环烷基或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
R15为m＝1-8。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式II所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H；
R3为
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
R15为m＝1-8。
最优的，芳胺基嘌呤衍生物如式II所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H；
R3为
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
R15为m＝1-8。
进一步的，芳胺基嘌呤衍生物如式III所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、-C6H5、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)、C3-C7的环烷基或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R2为-H、-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-NHCmH(2m+1)、含有6-12个碳原子的芳氧基或含有6-12个碳原子的芳胺基；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
R14为含有6-10个碳原子的芳基或芳杂环基；所述芳杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；m＝1-8，n＝0-4。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式III所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、C3-C7的环烷基或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R2为-H、-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
R14为含有6-10个碳原子的芳基或芳杂环基；所述芳杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；m＝1-8，n＝0-4。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式III所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)或C3-C7的环烷基；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
m＝1-8。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式III所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、 m＝1-8。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式III所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H；R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
m＝1-8。
最优的，芳胺基嘌呤衍生物如式III所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H；R5-R8为-H；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
m＝1-8。
进一步的，芳胺基嘌呤衍生物如式IV所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、-C6H5、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)、C3-C7的环烷基或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R2为-H、-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-NHCmH(2m+1)、含有6-12个碳原子的芳氧基或含有6-12个碳原子的芳胺基；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
R14为含有6-10个碳原子的芳基或芳杂环基；所述芳杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；m＝1-8，n＝0-4。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式IV所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)、C3-C7的环烷基或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R2为-H、-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
R14为含有6-10个碳原子的芳基或芳杂环基；所述芳杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；m＝1-8，n＝0-4。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式IV所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、C3-C7的环烷基或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、 m＝1-8。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式IV所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)或C3-C7的环烷基；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、 m＝1-8。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式IV所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-NHCmH(2m+1)；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、 m＝1-8。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式IV所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、 m＝1-8。
最优的，芳胺基嘌呤衍生物如式IV所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H；R5-R8为H；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或
m＝1-8。
进一步的，芳胺基嘌呤衍生物如式V所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、-C6H5、C3-C7的环烷基、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R2为-H、-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-NHCmH(2m+1)、含有6-12个碳原子的芳氧基或含有6-12个碳原子的芳胺基；
R3为C3-C7的环烷基、带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基、含有6-80个碳原子的芳基或芳杂环基；所述芳杂环基含有1-15个氮、氧或硫杂原子；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
m＝1-8，n＝0-4。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式V所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、C3-C7的环烷基、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R2为-H、-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R3为嘧啶基、卤代嘧啶基、C3-C7的环烷基或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
R14为含有6-10个碳原子的芳基或芳杂环基；所述芳杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；m＝1-8，n＝0-4。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式V所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、C3-C7的环烷基、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R3为卤代嘧啶-3-基、C3-C7的环烷基或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、 m＝1-8。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式V所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)或C3-C7的环烷基；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R3为卤代嘧啶-3-基或
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、 m＝1-8。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式V所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-NHCmH(2m+1)；
R3为卤代嘧啶-3-基或
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、 m＝1-8。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式V所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H；
R3为
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、 m＝1-8。
最优的，R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H；
R3为
R5-R8为-H；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCmH(2m+1)、 m＝1-8。
进一步的，芳胺基嘌呤衍生物如式VI所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、-C6H5、C3-C7的环烷基、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R2为-H、-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-NHCmH(2m+1)、含有6-12个碳原子的芳氧基或含有6-12个碳原子的芳胺基；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
R14为含有6-10个碳原子的芳基或芳杂环基；所述芳杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；m＝1-8，n＝0-4。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式VI所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、C3-C7的环烷基、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R2为-H、-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
R14为含有6-10个碳原子的芳基或芳杂环基；所述芳杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；m＝1-8，n＝0-4。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式VI所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、C3-C7的环烷基、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、 m＝1-8。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式VI所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)或C3-C7的环烷基；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、 m＝1-8。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式VI所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-NHCmH(2m+1)；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、 m＝1-8。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式VI所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H；R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、 m＝1-8。
最优的，芳胺基嘌呤衍生物如式VI所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H；R5-R8为-H；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCmH(2m+1)、 m＝1-8。
进一步的，芳胺基嘌呤衍生物如式VII所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、-C6H5、C3-C7的环烷基、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R2为-H、-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-NHCmH(2m+1)、含有6-12个碳原子的芳氧基或含有6-12个碳原子的芳胺基；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
R10-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、 R16为
R14为-CmH(2m+1)、含有6-10个碳原子的芳基或芳杂环基；所述芳杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；m＝1-8，n＝0-4。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式VII所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)或C3-C7的环烷基；
R2为-H、-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
R10-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
R14为含有6-10个碳原子的芳基或芳杂环基；所述芳杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；R16为m＝1-8，n＝0-4。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式VII所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)或C3-C7的环烷基；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCmH(2m+1)、
R10-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
R16为m＝1-8。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式VII所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)或C3-C7的环烷基；
R2为-H、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3或-OCmH(2m+1)；
R10-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
R16为m＝1-8。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式VII所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H；R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CmH(2m+1)或-OCmH(2m+1)；
R10-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
R16为m＝1-8。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式VII所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H；R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CmH(2m+1)或-OCmH(2m+1)；
R10-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CmH(2m+1)或-OCmH(2m+1)；
R16为m＝1-8。
最优的，芳胺基嘌呤衍生物如式VII所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H；R5-R8为-H；R10-R13分别为-H、-F、-Cl或-Br；
R16为m＝1-8。
进一步的，芳胺基嘌呤衍生物如式VIII所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、C3-C7的环烷基、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)、带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基、含有3-8个碳原子的杂环基、含有3-8个碳原子的杂环取代胺基、含有6-8个碳原子的芳环基或含有6-8个碳原子的芳杂环基；所述芳杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；
R2为-H、-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-NHCmH(2m+1)、含有6-12个碳原子的芳氧基或含有6-12个碳原子的芳胺基；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
R21为
R14为含有6-10个碳原子的芳基或芳杂环基；所述芳杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；m＝1-8，n＝0-4。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式VIII所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)或C3-C7的环烷基；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或
R21为m＝1-8，n＝0-4。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式VIII所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)或C3-C7的环烷基；
R2为-H、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)或-NHCmH(2m+1)；
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)或-OCmH(2m+1)；
R21为m＝1-8，n＝0-4。
优选的，芳胺基嘌呤衍生物如式VIII所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H；R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)；
R21为m＝1-8，n＝0-4。
最优的，芳胺基嘌呤衍生物如式VIII所示，
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H；R5-R8为-H；R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)或-OCmH(2m+1)；
R21为m＝1-8，n＝0-2。
进一步的，芳胺基嘌呤衍生物如式IX所示：
式中，R17为氢、C1-4烷基、异丙基、环丙基或环戊基；
R18为氢时，R19为4-甲基哌嗪基-1-氨基甲酰基、1-甲基哌啶基-4-氨基甲酰基、4-甲基哌嗪-1-基、4-吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-吗啉基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)脲基或3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基；
R18为氟、氯、溴、甲氧基时，R19为4-甲基哌嗪基-1-氨基甲酰基或1-甲基哌啶基-4-氨基甲酰基；
R20为氢、卤素、C1-4的烷基、乙炔基、3-氯-4-(吡啶-2-基)甲氧基或3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基。
优选的，R17为氢、C1-4烷基、异丙基、环丙基或环戊基；
R18为氢时，R19为4-甲基哌嗪基-1-氨基甲酰基、1-甲基哌啶基-4-氨基甲酰基、4-甲基哌嗪-1-基、4-吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-吗啉基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)脲基或3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基；
R18为氟、氯、溴、甲氧基时，R19为4-甲基哌嗪基-1-氨基甲酰基或1-甲基哌啶基-4-氨基甲酰基；
R20为氢、卤素、C1-4的烷基或乙炔基。
进一步的，芳胺基嘌呤衍生物如下所示：
4-(9-异丙基-8-苯胺基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、
4-(8-(3-氯-4-氟苯胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、
3-氟-4-(8-(3-乙酰氨基苯胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、
3-氟-4-(9-异丙基-8-苯胺基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、
3-氟-4-(9-异丙基-8-(3-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、
3-氟-4-(9-异丙基-8-苯胺基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、
3-甲氧基-4-(9-异丙基-8-苯胺基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、
4-(8-(3-乙炔基苯胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、
4-(8-苯胺基-9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、
9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤、
8-(3-溴苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-乙炔基苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-氯-4-氟苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-溴苯胺基)-9-环丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(4-溴苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-三氟甲基苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-甲氧基苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(4-甲氧基苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-氯-4-((吡啶-2-基)甲氧基)苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(4-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(4-(3-氟苯氨基甲酰基)苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-9-环丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-9-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(4-三氟甲基苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-丙烯酰胺基苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-(吡啶-3-胺基)-9H-嘌呤、
9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-环己胺基-9H-嘌呤、
9-环戊基-6-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤、
9-异丙基-6-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤、
9-异丙基-6-甲胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤、
9-异丙基-6-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤、
8-(3-氯-4-氟苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-(吡啶-3-胺基)-9H-嘌呤、
4-(9-环戊基-8-(吡啶-3-基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、
N-(3-(9-异丙基-8-苯氨基-9H-嘌呤-2-氨基)苯基)丙烯酰胺、
8-(4-溴苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-硝基苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯甲胺基-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-乙炔苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(2-氟-4-溴苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-9-环戊基-2-(4-(4-吗啉基甲基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-氟苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-9-环己基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-羟苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-氯苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-甲基苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3,5-二氯苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(2,5-二氟苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-9-环戊基-2-(4-(2-甲氧乙氧基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(2,4,5-三氯苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-9-环戊基-2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-9-环戊基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(2,5-二氯苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(2,4-二氯苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-溴苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-9-环己甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
9-异丙基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤、
9-异丙基-2-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙胺基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤、
8-(6-氯吡啶-3-基)氨基-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、或
8-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-9-异丙基-2-(4-吗啉代苯胺基)-9H-嘌呤。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供上述式I所示的芳胺基嘌呤衍生物的合成方法。
以2,4-二氯-5-硝基-6-取代基嘧啶为原料，首先经过低温取代，在4位上引入R1取代胺基，其次通过高温取代，在2位上引入将5位的硝基还原成胺基，最后用R3NCS(R3取代的异硫氰酸酯)或(R3取代苯基二硫代氨基甲酸甲酯)关吡唑环即得。
合成路线如下所示：
R1为-H、-CmH(2m+1)、C3-C7的环烷基、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)、带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基、含有3-8个碳原子的杂环基、含有3-8个碳原子的杂环基取代胺基、含有6-8个碳原子的芳环基或含有6-8个碳原子的芳杂环基；所述杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；所述芳杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；
R2为-H、-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-NHCmH(2m+1)、含有6-12个碳原子的芳氧基或含有6-12个碳原子的芳胺基；
R3为C3-C7的环烷基、带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基、含有6-80个碳原子的芳基或含有6-80个碳原子的芳杂环基；所述芳杂环基含有1-15个氮、氧或硫杂原子；
R4-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
m＝1-8，n＝0-4。
该制备方法优点在于：反应步骤简短，所需原料试剂廉价易得。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供上述式I所示的芳胺基嘌呤衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式I所示的芳胺基嘌呤衍生物及其药学上可接受的盐。该药物组合物可用于制备抗肿瘤药物。
本发明的有益效果在于，创造性地通过实验证明了芳胺基嘌呤衍生物为靶向EGFR、VEGFR、MET等激酶的多激酶抑制剂，不仅对EGFR 19外显子缺失突变或21外显子L858R点突变的非小细胞肺癌具有很好的抑制作用，也对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌具有良好的抑制作用，同时也对其它肿瘤类型具有较好的抑制作用，能用于制备抗这些肿瘤的药物组合物。为抗肿瘤药物制备领域提供了一种新的选择，具有很好的市场前景。
附图说明
图1实施例8-10化合物的体内抗肿瘤效果：人非小细胞肺癌(HCC827细胞株)皮下荷瘤裸鼠模型中各组别的肿瘤生长曲线
图2实施例8-10化合物的体内抗肿瘤效果：人非小细胞肺癌(HCC827细胞株)皮下荷瘤裸鼠模型实验完毕后解剖获得的肿瘤的照片
图3实施例8-29化合物的体内抗肿瘤效果：人急性髓性白血病(MV4-11细胞株)皮下荷瘤裸鼠模型中各组别的肿瘤生长曲线
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行更进一步阐述但不是对本发明的限制；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例反应式如下:
R1为-H、-CmH(2m+1)、C3-C7的环烷基、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)、带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基、含有3-8个碳原子的杂环基、含有3-8个碳原子的杂环基取代胺基、含有6-8个碳原子的芳环基或含有6-8个碳原子的芳杂环基；所述杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；所述芳杂环基含有1-3个氮、氧或硫杂原子；
R2为-H、-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-NHCmH(2m+1)、含有6-12个碳原子的芳氧基或含有6-12个碳原子的芳胺基；
R3为C3-C7的环烷基、带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基、含有6-80个碳原子的芳基或含有6-80个碳原子的芳杂环基；所述芳杂环基含有1-15个氮、氧或硫杂原子；
R4-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、
m＝1-8，n＝0-4。
实施例1、2-氯-4-氨基-5-硝基嘧啶的制备
将氨水(8.0ml)和N,N-二异丙基乙胺(13.2ml)溶于150ml二氯甲烷中，0℃时滴入2,4-二氯-5-硝基嘧啶(10.0g)的二氯甲烷(30ml)溶液，滴加完后，保持该温度反应1小时，将沉淀滤出，滤饼重结晶得黄色固体8.1g，产率90.1％。
产品的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.20(s,1H)，9.02(s,1H)，8.60(s,1H)ppm。
实施例2、2-氯-4-甲胺基-5-硝基嘧啶的制备
将甲胺醇溶液(7.6ml)和N,N-二异丙基乙胺(13.2ml)溶于150ml二氯甲烷中，0℃时滴入2,4-二氯-5-硝基嘧啶(10.0g)的二氯甲烷(30ml)溶液，滴加完后，保持该温度反应半小时，柱层析纯化得黄色固体8.3g，产率85.4％。
产品的1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.05(s,1H)，8.41(s,1H)，3.22(s,3H)ppm。
实施例3、2-氯-4-异丙胺基-5-硝基嘧啶的制备
将异丙胺(4.5ml)和N,N-二异丙基乙胺(13.2ml)溶于150ml二氯甲烷中，0℃时滴入2,4-二氯-5-硝基嘧啶(10.0g)的二氯甲烷(30ml)溶液,滴加完后，保持该温度反应半小时，柱层析纯化得亮黄色固体10.1g，产率90.4％。产品的1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.03(s,1H)，8.24(s,1H)，4.53(m,1H)，1.34(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例4、2-氯-4-环丙胺基-5-硝基嘧啶的制备
将环丙胺(1.8ml)和N,N-二异丙基乙胺(6.6ml)溶于75ml二氯甲烷中，0℃时滴入2,4-二氯-5-硝基嘧啶(5.0g)的二氯甲烷(15ml)溶液，滴加完后，保持该温度反应40min，
柱层析纯化得亮黄色固体2.6g，产率47％。产品的1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.84(s,1H)，7.35(s,1H)，3.84(m,1H)，1.36(m,4H)ppm。
实施例5、2-氯-4-环戊胺基-5-硝基嘧啶的制备
将环戊胺(5.17ml)和N,N-二异丙基乙胺(12.4ml)溶于125ml二氯甲烷中，0℃时滴入2,4-二氯-5-硝基嘧啶(9.7g)的二氯甲烷(30ml)溶液，滴加完后，该温度反应80min，柱层析纯化得亮黄色固体7.9g，产率65.13％。产品的1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.03(s,1H)，8.38(s,1H)，4.59(m,1H)，2.13-2.21(m,2H)，1.72-1.85(m,4H)，1.53-1.71(m,2H)ppm。
实施例6、2-氯-4-环戊胺基-5-硝基-6-甲基嘧啶的制备
将环戊胺(5.2ml)和N,N-二异丙基乙胺(13.2ml)溶于150ml二氯甲烷中，0℃时滴入2,4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶(10.7g)的二氯甲烷(30ml)溶液,滴加完后，保持该温度反应1小时，柱层析纯化得亮黄色固体11.2g，产率84.8％。产品的1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.44(s,2H)，4.41(m,1H)，2.64(s,3H)，2.01-2.15(m,2H)，1.61-1.76(m,4H)，1.45-1.63(m,2H)ppm。
实施例7、2-氯-4-异丙胺基-5-硝基-6-甲氧基嘧啶的制备
将异丙胺(4.5ml)和N,N-二异丙基乙胺(13.2ml)溶于150ml二氯甲烷中，0℃时滴入2,4-二氯-5-硝基-6-甲氧基嘧啶(11.5g)的二氯甲烷(30ml)溶液，滴加完后，保持该温度反应45分钟，柱层析纯化得黄色固体10.9g，产率86.1％。产品的1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.25(s,1H)，4.42(m,1H)，4.01(s,3H)，1.23(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例8、2-氯-4-异丙胺基-5-硝基-6-甲胺基嘧啶的制备
将异丙胺(4.5ml)和N,N-二异丙基乙胺(13.2ml)溶于150ml二氯甲烷中，0℃时滴入2,4-二氯-5-硝基-6-甲胺基嘧啶(11.5g)的二氯甲烷(30ml)溶液，滴加完后，保持该温度反应半小时，柱层析纯化得黄色固体10.4g，产率82.1％。产品的1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.17(s,1H)，4.48(m,1H)，2.78(s,3H)，1.31(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例9、2-氯-4-异丙胺基-5-硝基-6-甲基嘧啶的制备
将异丙胺(4.5ml)和N,N-二异丙基乙胺(13.2ml)溶于150ml二氯甲烷中,0℃时滴入2,4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶(10.7g)的二氯甲烷(30ml)溶液,滴加完后,保持该温度反应半小时,柱层析纯化得亮黄色固体10.2g,产率86.8％。产品的1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(s,1H),4.48(m,J＝4.1,1H),2.72(s,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例10、2-氯-4-环己胺基-5-硝基嘧啶的制备
将环己胺(5.72ml)和N,N-二异丙基乙胺(12.4ml)溶于125ml二氯甲烷中，0℃时滴入2,4-二氯-5-硝基嘧啶(9.7g)的二氯甲烷(30ml)溶液，滴加完后，该温度反应80min，柱层析纯化得亮黄色固体9.1g，产率71.2％。产品的ESI-MS(m/z,％)258(M-H)+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.04(s,1H),8.35(s,1H),4.34(m,1H),2.03(m,2H),1.79(m,2H),1.53-1.25(m,6H).
实施例11、2-氯-4-环己甲胺基-5-硝基嘧啶的制备
将环己甲胺(3.11g)和N，N-二异丙基乙胺(6.2ml)溶于45ml二氯甲烷中，0℃时
滴入2,4-二氯-5-硝基嘧啶(4.85g)的二氯甲烷(30ml)溶液，滴加完后，该温度反应20min，柱层析纯化得亮黄色片固体1.73g，产率26％。产品的ESI-MS(m/z,％)272(M-H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.03(s,1H),8.48(s,1H),3.52(m,2H),1.78-1.64(m,7H),1.33-1.14(m,4H),1.08-1.00(m,2H).
实施例12、4-(4-异丙胺基-5-硝基嘧啶-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
将4-氨基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(4.7g)加入到化合物2-3(4.3g)的正丁醇(150ml)溶液中，在90℃时反应3.5小时，冷却到室温,过滤、洗涤、干燥得黄色固体(5.9g)，产率为71.2％。产品的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.01(s,1H)，9.32(s,1H)，8.78(s,1H)，8.21(m,2H)，7.84(s,1H)，7.63(m,2H)，4.31(m,1H)，2.75(t,J＝4.8Hz,4H)，2.38(br,4H)，2.13(s,3H)，1.19(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例13、3-氟-4-(4-异丙胺基-5-硝基嘧啶-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
将4-氨基-3-氟-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(5.0g)加入到化合物2-3(4.3g)的正丁醇(150ml)溶液中，在90℃时反应4小时,冷却到室温,过滤、洗涤、干燥得黄色固体(6.5g)，产率为75.7％。产品的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.11(s,1H)，9.47(s,1H)，8.99(s,1H)，8.38(d,J＝7.6Hz,1H)，7.86(m,1H)，7.65(m,2H)，4.27(m,1H)，2.89(t,J＝4.8Hz,4H)，2.42(br,4H)，2.19(s,3H)，1.23(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例14、3-甲氧基-4-(4-异丙胺基-5-硝基嘧啶-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
将4-氨基-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(5.3g)加入到化合物2-3(4.3g)的正丁醇(150ml)溶液中，在90℃时反应4.5小时,冷却到室温,过滤、洗涤、干燥得黄色固体(6.8g),产率为77.1％。产品的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.13(s,1H)，8.38(d,J＝6.8Hz,1H)，7.93(m,1H)，7.63(d,J＝8.0Hz,1H)，7.46(m,1H)，7.08(m,1H)，7.01(m,1H)，4.31(m,1H)，3.86(s,3H)，3.55(br,4H)，2.52(br,4H)，2.32(s,3H)，1.24(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例15、4-(4-异丙胺基-5-硝基嘧啶-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的制备
将4-氨基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(4.6g)加入到化合物2-3(4.3g)的正丁醇(150ml)溶液中，在90℃时反应4.5小时，冷却到室温,过滤、洗涤、干燥得黄色固体(5.7g),产率为70.0％。产品的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.58(s,1H)，9.02(s,1H)，8.48(d,J＝5.6Hz,1H)，8.20(d,J＝6.8Hz,1H)，7.86(m,4H)，4.45(m,1H)，3.80(m,1H),2.94(br,4H)，2.32(s,3H)，1.62-1.83(m,4H)，1.33(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例16、4-氨基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-硝基嘧啶的制备
将4-(4-甲基哌嗪)苯胺(3.8g)加入到化合物2-1(3.5g)的正丁醇(150ml)溶液中，在90℃时反应4.5小时，冷却到室温，过滤、洗涤、干燥得红色固体(5.2g)，产率为79.5％。
产品的1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.07(s,1H)，8.52(s,2H),8.40(s,1H)，7.57(s,1H)，7.51(s,1H)，7.10(m,2H)，3.31(t,J＝4.8Hz,4H)，2.81(t,J＝4.8Hz,4H),2.30(s,3H)ppm。
实施例17、4-甲胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-硝基嘧啶的制备
将4-(4-甲基哌嗪)苯胺(3.8g)加入到化合物2-2(3.8g)的正丁醇(150ml)溶液中，在90℃时反应3.5小时，冷却到室温，过滤、洗涤、干燥得红色固体(5.1g),产率为74.8％。
产品的1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.11(s,1H)，8.34(s,1H)，7.59(s,1H)，7.51(m,2H)，7.23(m,2H)，4.21(s,3H)，3.15(t,J＝4.8Hz,4H)，2.87(t,J＝4.8Hz,4H),2.48(s,3H)ppm。
实施例18、4-异丙胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-硝基嘧啶的制备
将4-(4-甲基哌嗪)苯胺(3.8g)加入到化合物2-3(4.3g)的正丁醇(150ml)溶液中，在90℃时反应3小时，冷却到室温，过滤、洗涤、干燥得红色固体(6.2g)，产率为84.1％。
产品的1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.02(s,1H)，8.42(s,1H)，7.63(s,1H)，7.51(s,2H)，6.95(m,2H)，4.41(m,1H)，3.22(t,J＝4.8Hz,4H)，2.61(t,J＝4.8Hz,4H),2.37(s,3H)，1.33(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例19、4-环丙胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-硝基嘧啶的制备
将4-(4-甲基哌嗪)苯胺(3.8g)加入到化合物2-4(4.3g)的正丁醇(150ml)溶液中，在90℃时反应3.5小时，冷却到室温，过滤、洗涤、干燥得红色固体(6.4g)，产率为87.2％。产品的1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.08(s,1H)，8.39(s,1H)，7.90(s,1H)，7.58(m,2H)，6.94(m,2H)，4.32(m,1H)，3.05(t,J＝4.8Hz,4H)，2.90(t,J＝4.8Hz,4H),2.67(s,3H)，1.39(m,4H)ppm。
实施例20、4-环戊胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-硝基嘧啶的制备
将4-(4-甲基哌嗪)苯胺(3.8g)加入到化合物2-5(4.8g)的正丁醇(150ml)溶液中，在90℃时反应3小时，冷却到室温，过滤、洗涤、干燥得红色固体(6.0g)，产率为76.0％。
产品的1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.03(s,1H)，8.47(s,1H)，7.69(s,1H)，7.51(m,2H)，7.11(m,2H)，4.43(m,1H)，3.28(t,J＝4.8Hz,4H)，2.67(t,J＝4.8Hz,4H),2.45(s,3H)，2.15-2.23(m,2H)，1.74-1.86(m,4H)，1.50-1.72(m,2H)ppm。
实施例21、4-环戊胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-硝基-6-甲基嘧啶的制备
将4-(4-甲基哌嗪)苯胺(3.8g)加入到化合物2-6(5.1g)的正丁醇(150ml)溶液中，在90℃时反应5小时，冷却到室温，过滤、洗涤、干燥得红色固体(6.4g),产率为78.3％。
产品的1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.42(s,1H)，7.62(s,1H)，7.41(s,2H)，6.98(m,2H)，4.21(m,1H)，3.14(t,J＝4.8Hz,4H)，2.56(t,J＝4.8Hz,4H),2.51(s,3H)，2.34(s,3H)，1.47-1.85(m,8H)ppm。
实施例22、4-异丙胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-硝基-6-甲氧基嘧啶的制备
将4-(4-甲基哌嗪)苯胺(3.8g)加入到化合物2-7(4.9g)的正丁醇(150ml)溶液中，在90℃时反应5.5小时，冷却到室温，过滤、洗涤、干燥得红棕色固体(6.5g)，产率为81.5％。
产品的1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.51(s,1H)，7.86(s,1H)，7.43(s,2H)，7.01(m,2H)，4.32(m,1H)，3.94(s,3H)，3.08(t,J＝4.8Hz,4H)，2.64(t,J＝4.8Hz,4H),2.53(s,3H)，1.43(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例23、4-异丙胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-硝基-6-甲胺基嘧啶的制备
将4-(4-甲基哌嗪)苯胺(3.8g)加入到化合物2-8(4.9g)的正丁醇(150ml)溶液中，在90℃时反应6小时，冷却到室温，过滤、洗涤、干燥得红棕色固体(6.0g)，产率为75.4％。
产品的1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.58(s,1H)，7.81(s,1H)，7.47(s,2H)，7.08(m,2H)，4.45(m,1H)，3.14(t,J＝4.8Hz,4H)，2.79(s,3H)，2.54(t,J＝4.8Hz,4H),2.42(s,3H)，1.45(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例24、4-异丙胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-硝基-6-甲基嘧啶的制备
将4-(4-甲基哌嗪)苯胺(3.8g)加入到化合物2-9(4.6g)的正丁醇(150ml)溶液中,在90℃时反应3.5小时,冷却到室温,过滤、洗涤、干燥得红色固体(6.3g),产率为82.3％。
产品的1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.01(s,1H),10.15(s,1H),7.66(d,J＝8.4,2H),6.99(d,J＝9.2,2H),4.35(s,1H),3.76(d,J＝11.2,2H),3.46(d,J＝10.8,2H),3.11(m,J＝13.6,4H),2.79(s,3H),2.60(s,3H),1.27(d,J＝6.4,6H)ppm。
实施例25、4-(4-环戊胺基-5-硝基嘧啶-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
将4-氨基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(4.85g)加入到化合物2-5(4.7g)的正丁醇(150ml)溶液中,在90℃时反应4.5小时,冷却到室温,过滤、洗涤、干燥得黄色固体(6.4g),产率为72.6％。产品的MS m/z(ESI):441[M+H]+
实施例26、3-氟-4-(4-异丙胺基-5-硝基嘧啶-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的制备
将4-氨基-3-氟-N-(4-甲基哌啶-1-基)苯甲酰胺(5.0g)加入到化合物2-3(4.3g)的正丁醇(150ml)溶液中，在90℃时反应4.0小时，冷却到室温,过滤、洗涤、干燥得黄色固体(6.3g),产率为72.8％。产品的MS m/z(ESI):432[M+H]+
实施例27、N-(3-(4-异丙胺基-5-硝基嘧啶-2-氨基)苯基)丙烯酰胺
将N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺(3.2g)加入到化合物2-3(4.3g)的正丁醇(150ml)溶液中，在90℃时反应3小时，冷却到室温，过滤、洗涤、干燥得红色固体(6.0g)，产率为88.3％。
产品的MS m/z(ESI):344[M+H]+
实施例28、4-异丙胺基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯胺基)-5-硝基嘧啶的制备
将4-(2-吗啉代乙氧基)苯胺(4.4g)加入到化合物2-3(4.3g)的正丁醇(150ml)溶液中，在90℃时反应3.5小时，冷却到室温，过滤、洗涤、干燥得红色固体(6.4g)，产率为80.0％。
产品的MS m/z(ESI):403[M+H]+
实施例29、4-异丙胺基-2-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙胺基)苯胺基)-5-硝基嘧啶的制备
将4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙胺基)苯胺(4.9g)加入到化合物2-3(4.3g)的正丁醇(150ml)溶液中，在90℃时反应4小时，冷却到室温，过滤、洗涤、干燥得红色固体(6.8g)，产率为79.9％。产品的MS m/z(ESI):429[M+H]+
实施例30、4-异丙胺基-2-(4-吗啉代苯胺基)-5-硝基嘧啶的制备
将4-吗啉代苯胺(3.6g)加入到化合物2-3(4.3g)的正丁醇(150ml)溶液中，在90℃时反应4小时，冷却到室温，过滤、洗涤、干燥得红色固体(5.3g)，产率为74.7％。产品的MSm/z(ESI):359[M+H]+
实施例31、4-环戊胺基-2-(4-(4-吗啉基甲基)苯胺基)-5-硝基嘧啶的制备
将4-吗啉代甲基苯胺(3.8g)加入到化合物2-5(4.8g)的正丁醇(150ml)溶液中，在90℃时反应4.0小时，冷却到室温,过滤、洗涤、干燥得黄色固体(6.3g),产率为80.6％。
产品的MS m/z(ESI):399[M+H]+
实施例32、4-环己胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-硝基嘧啶的制备
将4-(4-甲基哌嗪)苯胺(3.1g)加入到化合物2-10(2.3g)的正丁醇(40ml)溶液中，在90℃时反应4.0小时，冷却到室温,过滤、洗涤、干燥得红色固体(4.13g),产率为83.8％。
产品的MS m/z(ESI):412[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.71(s,1H),10.35(s,1H),8.96(s,1H),8.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(d,J＝9.2Hz,2H),4.04(m,1H),3.78(m,2H),3.46(m,2H),3.15(m,2H),3.04(m,2H),2.83(s,1H),1.98(m,2H),1.65(m,1H),1.43(m,4H),1.26(m,1H)ppm
实施例33、4-环戊胺基-2-(4-(2-甲氧乙氧基)苯胺基)-5-硝基嘧啶的制备
将4-(2-甲氧乙氧基)苯胺(2.7g)加入到化合物2-5(3.7g)的正丁醇(80ml)溶液中，在90℃时反应4.0小时，冷却到室温,过滤、洗涤、干燥得黄色絮状固体(4.53g),产率为80.9％。
产品的MS m/z(ESI):374[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,1H),8.95(s,1H),8.50(s,1H),7.70(d,J＝6.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),4.43(m,1H),4.07(m,2H),3.64(m,2H),3.30(s,3H),2.03(m,2H),1.72(m,2H),1.61(m,4H)ppm.
实施例34、4-环戊胺基-2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-5-硝基嘧啶的制备
将4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯胺(3.6g)加入到化合物2-5(6.0g)的正丁醇(130ml)溶液中，在90℃时反应4.0小时，冷却到室温,过滤、洗涤、干燥得红色固体,产率为81.8％。
产品的MS m/z(ESI):426[M+H]+
实施例35、4-环戊胺基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-5-硝基嘧啶的制备
将4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺(4.7g)加入到化合物2-5(5.28g)的正丁醇(130ml)溶液中，在90℃时反应4.0小时，冷却到室温,过滤、洗涤、干燥得红色固体,产率为85.7％。
产品的MS m/z(ESI):412[M+H]+
实施例36、4-环己甲胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-硝基嘧啶的制备
将4-(4-甲基哌嗪)苯胺(1.13g)加入到化合物2-11(1.6g)的正丁醇(25ml)溶液中，在90℃时反应4.0小时，冷却到室温,过滤、洗涤、干燥得橙红色固体(4.13g),产率为87.6％。
产品的MS m/z(ESI):426[M+H]+
实施例37、4-(4-异丙胺基-5-氨基嘧啶-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
将保险粉(连二亚硫酸钠)(9.6g)的水(30ml)溶液加入到4-1(2.1g)的四氢呋喃(25ml)溶液中，室温搅拌6-12小时，加饱和碳酸钾溶液调pH值7-8，再用二氯甲烷萃取(5×20ml)，有机相用无水硫酸钠干燥,旋干，得浅绿色固体1.2g，产率63.2％。产品的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.01(s,1H)，9.32(s,1H)，8.78(s,1H)，8.01(m,2H)，7.83(s,1H)，7.72(m,2H)，4.29(m,1H)，4.08(s,2H)，2.87(t,J＝4.8Hz,4H)，2.47(br,4H)，2.24(s,3H)，1.22(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例38、3-氟-4-(4-异丙胺基-5-氨基嘧啶-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
将保险粉(9.6g)的水(30ml)溶液加入到4-2(2.2g)的四氢呋喃(25ml)溶液中，室温搅拌6-12小时，加饱和碳酸钾溶液调pH值7-8，再用二氯甲烷萃取(5×20ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得浅绿色固体1.4g，产率68.4％。产品的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.26(s,1H)，8.44(m,1H)，7.81(s,1H)，7.56(d,J＝10.8Hz,2H)，7.40(s,1H)，6.24(d,J＝7.2Hz,1H)，4.31(s,2H)，4.22(m,1H)，2.86(t,J＝4.8Hz,4H)，2.41(br,4H)，2.18(s,3H)，1.22(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例39、3-甲氧基-4-(4-异丙胺基-5-氨基嘧啶-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
在500ml的圆底烧瓶里加入化合物4-3 4.0g溶解在150ml乙醇里，再加入40ml水和5.0g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入2.7g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为3.5小时，趁热过滤后旋干，柱层析得蓝黑色固体2.8g，产率75.0％。产品的MS m/z(ESI):415[M+H]+
实施例40、4-(4-异丙胺基-5-氨基嘧啶-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的制备
在500ml的圆底烧瓶里加入化合物4-4 4.0g溶解在150ml乙醇里，再加入40ml水和5.0g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入2.7g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为4.2小时，趁热过滤后旋干，柱层析得蓝黑色固体2.6g，产率70.8％。产品的MS m/z(ESI):384[M+H]+
实施例41、4-氨基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-氨基嘧啶的制备
在500ml的圆底烧瓶里加入化合物4-5 6.6g溶解在160ml乙醇里，再加入40ml水和5.35g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入6.6g铁粉，TLC检测至原料反应完，时间为4.5小时，趁热过滤后旋干，重结晶得蓝黑色固体。产率71.0％。
产品的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.18(s,1H)，7.56(d,J＝9.2Hz,2H)，6.79(d,J＝8.8Hz,2H)，6.00(d,J＝7.6Hz,1H)，4.24(m,1H)，4.01(s,2H)，2.99(t,J＝4.4Hz,4H)，2.43(t,J＝4.8Hz,4H)，2.21(s,3H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例42、4-甲胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-氨基嘧啶的制备
在100ml的圆底烧瓶里加入1.0g化合物4-6溶解在60ml乙醇里，再加入15ml水和0.8g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入0.84g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为1.5小时，趁热过滤后旋干，柱层析得蓝黑色固体0.7g，产率70.2％。产品的MS m/z(ESI):314[M+H]+
实施例43、4-异丙胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-氨基嘧啶的制备
在500ml的圆底烧瓶里加入3.7g化合物4-7溶解在200ml乙醇里，再加入50ml水和2.7g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入2.8g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为3小时，趁热过滤后旋干，柱层析得蓝黑色固体2.4g，产率70.6％。
产品的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.18(s,1H)，7.56(d,J＝9.2Hz,2H)，6.79(d,J＝8.8Hz,2H)，6.00(d,J＝7.6Hz,1H)，4.24(m,1H)，4.01(s,2H)，2.99(t,J＝4.4Hz,4H)，2.43(t,J＝4.8Hz,4H)，2.21(s,3H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例44、4-环丙胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-氨基嘧啶的制备
在100ml的圆底烧瓶里加入1.1g化合物4-8溶解在60ml乙醇里，再加入15ml水和0.8g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入0.84g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为1.5小时，趁热过滤后旋干，柱层析得蓝黑色固体0.8g，产率79.2％。产品的MS m/z(ESI):340[M+H]+
实施例45、4-环戊胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-氨基嘧啶的制备
在250ml的圆底烧瓶里加入2.0g化合物4-9溶解在100ml乙醇里，再加入25ml水和1.4g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入1.4g铁粉，TLC检测至原料反应完，时间为2.5小时，趁热过滤后旋干，重结晶得蓝黑色固体1.1g，产率59.3％。产品的MS m/z(ESI):368[M+H]+
实施例46、4-环戊胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-氨基-6-甲基嘧啶的制备
在500ml的圆底烧瓶里加入3.7g化合物4-10溶解在200ml乙醇里，再加入50ml水和2.7g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入2.8g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为3小时，趁热过滤后旋干，柱层析得蓝黑色固体2.6g，产率75.7％。产品的MSm/z(ESI):382[M+H]+
实施例47、4-异丙胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-氨基-6-甲氧基嘧啶的制备
在500ml的圆底烧瓶里加入3.9g化合物4-11溶解在200ml乙醇里，再加入50ml水和2.7g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入2.8g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为3小时，趁热过滤后旋干，柱层析得蓝黑色固体2.5g，产率70.0％。产品的MSm/z(ESI):372[M+H]+
实施例48、4-异丙胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-氨基-6-甲胺基嘧啶的制备
在500ml的圆底烧瓶里加入3.8g化合物4-12溶解在200ml乙醇里，再加入50ml水和2.7g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入2.8g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为3小时，趁热过滤后旋干，柱层析得蓝黑色固体2.4g，产率67.3％。产品的MSm/z(ESI):371[M+H]+
实施例49、4-异丙胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-氨基-6-甲基嘧啶的制备
在500ml的圆底烧瓶里加入3.7g化合物4-13溶解在200ml乙醇里，再加入50ml水和2.7g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入2.8g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为3小时，趁热过滤后旋干，柱层析得蓝黑色固体2.5g，产率73.3％。产品的1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(d,J＝8.8,2H),6.89(d,J＝8.8,2H),6.59(s,1H),5.17(d,J＝7.2,1H),4.63(s,2H),4.22(m,J＝6.72,1H),3.14(t,J＝5.0,4H),2.59(t,J＝4.8,4H),2.35(s,3H),2.25(s,3H),1.26(d,J＝6.4,6H)ppm。
实施例50、4-(4-环戊胺基-5-氨基嘧啶-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
在500ml的圆底烧瓶里加入4.4g化合物4-14溶解在150ml乙醇里，再加入40ml
水和5.0g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入2.7g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为3.5小时，趁热过滤后旋干，重结晶得蓝黑色固体3.2g，产率77.9％。产品的MS m/z(ESI):411[M+H]+
实施例51、3-氟-4-(4-异丙胺基-5-氨基嘧啶-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的制备
将保险粉(9.6g)的水(30ml)溶液加入到4-15(2.2g)的四氢呋喃(25ml)溶液中，室温搅拌6-12小时，加饱和碳酸钾溶液调pH值7-8，再用二氯甲烷萃取(5×20ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得浅绿色固体1.5g，产率69.6％。产品的MS m/z(ESI):402[M+H]+
实施例52、N-(3-(4-异丙胺基-5-氨基嘧啶-2-氨基)苯基)丙烯酰胺
在100ml的圆底烧瓶里加入1.03g化合物4-16溶解在60ml乙醇里，再加入15ml水和0.8g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入0.84g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为2小时，趁热过滤后旋干，柱层析得蓝黑色固体，产率77.8％。产品的MS m/z(ESI):313[M+H]+
实施例53、4-异丙胺基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯胺基)-5-氨基嘧啶的制备
在100ml的圆底烧瓶里加入1.21g化合物4-17溶解在60ml乙醇里，再加入15ml水和0.8g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入0.84g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为1.5小时，趁热过滤后旋干，柱层析得蓝黑色固体，产率75.2％。产品的MSm/z(ESI):373[M+H]+
实施例54、4-异丙胺基-2-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙胺基)苯胺基)-5-氨基嘧啶的制备
在100ml的圆底烧瓶里加入1.3g化合物4-18溶解在60ml乙醇里，再加入15ml水和0.8g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入0.84g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为1.5小时，趁热过滤后旋干，柱层析得蓝黑色固体，产率78.9％。产品的MSm/z(ESI):399[M+H]+
实施例55、4-异丙胺基-2-(4-吗啉代苯胺基)-5-氨基嘧啶的制备
在100ml的圆底烧瓶里加入1.1g化合物4-19溶解在60ml乙醇里，再加入15ml水
和0.8g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入0.84g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为2.5小时，趁热过滤后旋干，柱层析得蓝黑色固体，产率74.1％。产品的MS m/z(ESI):329[M+H]+
实施例56、4-环戊胺基-2-(4-(4-吗啉基甲基)苯胺基)-5-氨基嘧啶的制备
在500ml的圆底烧瓶里加入化合物4-20 3.85g溶解在150ml乙醇里，再加入40ml水和5.0g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入2.7g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为3.5小时，趁热过滤后旋干，柱层析得蓝黑色固体，产率74.5％。产品的MSm/z(ESI):369[M+H]+
实施例57、4-环己胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-氨基嘧啶的制备
在100ml的圆底烧瓶里加入化合物4-21 1.03g溶解在40ml乙醇里，再加入10ml水和0.67g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入0.7g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为3.7小时，趁热过滤后旋干，粗产品产率78.9％。
产品的MS m/z(ESI):382[M+H]+
实施例58、4-环戊胺基-2-(4-(2-甲氧乙氧基)苯胺基)-5-氨基嘧啶的制备
在250ml的圆底烧瓶里加入化合物4-22 3.73g溶解在120ml乙醇里，再加入30ml水和2.67g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入2.8g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为4小时，趁热过滤后旋干，粗产品产率84.6％。
产品的MS m/z(ESI):344[M+H]+
实施例59、4-环戊胺基-2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-5-氨基嘧啶的制备
在500ml的圆底烧瓶里加入化合物4-23 10g溶解在240ml乙醇里，再加入60ml水和2.67g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入6.6g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为4小时，趁热过滤后旋干，粗产品产率82.7％。
产品的MS m/z(ESI):396[M+H]+
实施例60、4-环戊胺基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-5-氨基嘧啶的制备
在500ml的圆底烧瓶里加入化合物4-24 9.42g溶解在240ml乙醇里，再加入60ml
水和1.92g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入6.85g铁粉，TLC检测至原料反应完，反应时间为4小时，趁热过滤后旋干，粗产品产率80.6％。
产品的MS m/z(ESI):382[M+H]+
实施例61、4-环己甲胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-氨基嘧啶的制备
在100ml的圆底烧瓶里加入化合物4-25 2.0g溶解在30ml乙醇里，再加入10ml水和0.62g氯化铵，室温搅拌10分钟后，升温至90℃，分三批次加入1.29g铁粉，TLC检测至原料反应完，趁热过滤后旋干，粗产品产率81.4％。产品的MS m/z(ESI):396[M+H]+
实施例62、4-(9-异丙基-8-苯胺基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
将化合物5-1(2.3g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，异硫氰酸苯酯(0.9ml)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-1反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率64.3％。产品的ESI-MS(m/z,％)484.29(M-H)-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.63(s,1H)，9.21(s,1H)，9.11(s,1H)，7.85(m,4H)，7.73(d,J＝8.4Hz,2H)，7.34(m,2H)，7.00(m,1H)，4.94(m,1H)，2.88(t,J＝4.4Hz,4H)，2.42(br,4H)，2.19(s,3H),1.70(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例63、4-(8-(3-氯-4-氟苯胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
将化合物5-1(2.3g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，3-氯-4-氟异硫氰酸苯酯(1.35g)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-1反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率62.9％。
产品的ESI-MS(m/z,％)536.27(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.65(s,1H),9.31(s,1H),9.20(s,1H),8.51(s,1H),8.23(m,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(m,1H),7.75(t,J＝6.6Hz,2H),7.41(t,J＝9.2Hz,1H),4.90(s,1H),2.88(d,J＝4Hz,4H),2.43(m,4H),2.20(s,3H),1.70(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例64、3-氟-4-(8-(3-乙酰氨基苯胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
将化合物5-2(2.4g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，间乙酰胺基异硫氰酸苯酯(1.4g)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-2反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率69.1％。
产品的ESI-MS(m/z,％)561.18(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.00(s,1H)，9.52(s,1H)，9.20(s,1H)，8.88(s,1H)，8.42(s,1H)，8.26(m,1H),8.08(s,1H)，7.66(d,J＝10.0Hz,2H)，7.57(d,J＝7.2Hz,1H)，7.21(m,2H)，4.94(m,1H)，2.90(s,4H)，2.68(br,4H)，2.06(s,3H),1.64(d,J＝6.0Hz,6H)ppm。
实施例65、3-氟-4-(9-异丙基-8-苯胺基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
将化合物5-2(2.4g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，异硫氰酸苯酯(0.9ml),室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-2反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率64.8％。产品的ESI-MS(m/z,％)502.17(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.37(s,1H)，9.10(s,1H)，8.88(s,1H)，8.43(s,1H)，8.25(m,1H),，7.84(d,J＝8.4Hz,2H)，7.64(d,J＝10.4Hz,2H)，7.00(m,2H)，4.90(m,1H)，2.89(s,4H)，2.42(br,4H)，2.19(s,3H),1.65(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例66、3-氟-4-(9-异丙基-8-(3-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
将化合物5-2(2.4g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，3-氯-4-氟异硫氰酸苯酯(1.35g)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-2反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率68.8％。产品的ESI-MS(m/z,％)554.30(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.21(s,1H)，9.04(s,1H)，8.41(s,1H)，8.22(d,J＝5.2Hz,1H)，7.74(m,1H)，7.62(d,J＝8.8Hz,1H)，7.57(d,J＝8.8Hz,1H)，7.39(m,1H)，6.87(d,J＝8.4Hz,2H)，4.84(m,1H)，3.05(s,4H)，2.45(br,4H)，2.22(s,3H),1.66(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例67、3-氟-4-(9-异丙基-8-苯胺基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的制备
将化合物5-15(2.4g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，异硫氰酸苯酯(0.9ml)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-15反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率67.6％。产品的ESI-MS(m/z,％)502.22(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),8.87(s,1H),8.49(s,1H),8.44(s,1H),8.29(t,J＝8.4,1H),7.86(d,J＝8.0,2H),7.78(d,J＝8.8,2H),7.34(t,J＝7.6,2H),7.01(t,J＝7.2,1H),4.97(m,1H),4.04(m,1H),3.38(m,2H),3.09(m,2H),2.72(s,3H),1.99(m,4H),1.65(d,J＝6.8,6H)ppm。
实施例68、3-甲氧基-4-(9-异丙基-8-苯胺基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
将化合物5-3(2.5g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，异硫氰酸苯酯(0.9ml)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-3反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率66.5％。
产品的ESI-MS(m/z,％)514.21(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.98(s,1H),9.65(s,1H),8.90(s,1H),8.50(s,1H),8.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝8Hz,2H),7.18-7.08(m,3H),5.026(m,1H),3.94(s,4H),3.42(d,J＝7.6Hz,2H),3.09(d,J＝12Hz,2H),2.79(d,J＝7.2Hz,3H),1.66(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例69、
4-(8-(3-乙炔基苯胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的制备
向化合物5-4(2.0g)和3-乙炔苯基二硫代氨基甲酸甲酯(1.3g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(30ml)中加以氧化铜(0.08g)和碳酸钾(1.4g)，混合物加热到60℃反应2-6小时，反应液冷却到室温后过滤并用乙酸乙酯洗涤，滤液用饱和食盐水和水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得灰白色固体，产率64.1％。
产品的ESI-MS(m/z,％)507.22(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.51(s,1H)，9.04(s,1H)，8.91(s,1H)，7.88(m,4H)，7.65(d,2H)，7.41(m,2H)，7.12(m,1H)，4.80(m,1H)，4.14(s,1H)，3.71(m,1H)，2.80(m,4H)，2.39(br,4H)，2.21(s,3H),1.62(d,6H)ppm。
实施例70、4-(8-苯胺基-9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的制备
将化合物5-4(2.3g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，异硫氰酸苯酯(0.9ml)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-4反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率67.9％。产品的ESI-MS(m/z,％)483.25(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.72(s,1H),9.63(s,1H),9.11(s,1H),8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.89-7.81(m,5H),7.34(t,J＝7.8Hz,2H),7.00(t,J＝7.2Hz,1H),4.95(m,1H),4.02(s,1H),3.44(d,J＝10.8Hz,2H),3.08(s,2H),2.75(s,3H),1.99(s,2H),1.82(d,J＝11.2Hz,2H),1.70(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例71、9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤的制备
将化合物5-7(2.05g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺
(4.9ml),异硫氰酸苯酯(0.9ml),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-7反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率67.5％.产品的ESI-MS(m/z,％)441.29(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.09(d,J＝6.8Hz,2H)，8.36(s,1H)，7.83(d,J＝8.0Hz,2H)，7.69(d,J＝9.2Hz,2H)，7.33(m,2H),，6.97(m,3H)，4.92(m,1H)，3.44(br,4H)，3.17(br,4H)，2.81(s,3H),1.67(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例72、8-(3-溴苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-7(2.05g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，间溴异硫氰酸苯酯(1.5g)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-7反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率57.4％。产品的ESI-MS(m/z,％)519.19(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.47(s,1H),9.09(s,1H),8.42(s,1H),8.25(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(t,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),4.99(m,1H),3.51-3.40(m,2H),3.25(s,2H),3.07(s,4H),2.64(s,3H),1.66(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例73、8-(3-乙炔基苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-7(2.05g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺
(4.9ml),间乙炔基异硫氰酸苯酯(1.1g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-7反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率53.9％.产品的ESI-MS(m/z,％)465.23(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),9.02(s,1H),8.41(s,1H),8.07(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,2H),7.34(t,J＝8.0,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,2H),4.85(m,1H),4.18(s,1H),3.05(s,4H),2.47(t,J＝9.0,4H),2.22(s,3H),1.67(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例74、8-(3-氯-4-氟苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-7(2.05g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，3-氯-4-氟异硫氰酸苯酯(1.35g)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-7反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率60.8％。产品的ESI-MS(m/z,％)493.16(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.21(s,1H)，9.04(s,1H)，8.41(s,1H)，8.22(d,J＝5.2Hz,1H)，7.74(m,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H)，7.57(d,J＝8.8Hz,1H)，7.39(m,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H)，4.84(m,1H)，3.05(br,4H)，2.45(br,4H)，2.22(s,3H),1.66(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例75、8-(3-溴苯胺基)-9-环丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-8(2.05g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，间溴异硫氰酸苯酯(1.5g)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-8反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率58.2％。产品的ESI-MS(m/z,％)517.21(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.78(s,1H)，9.32(s,1H)，8.45(s,1H)，7.79(m,2H)，7.61(m,2H)，7.49(m,2H)，7.36(m,1H)，4.15(m,1H)，2.94(tr,4H)，2.63(br,4H)，2.19(s,3H)，1.26(m,4H)ppm。
实施例76、8-(4-溴苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-7(2.05g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，对溴异硫氰酸苯酯(1.5g)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-7反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率53.4％。产品的ESI-MS(m/z,％)519.22(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.25(s,1H),9.11(s,1H),8.39(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝9.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝9.2Hz,2H),4.91(m,1H),3.69(s,1H),3.45(s,1H),3.17(s,1H),3.00(s,1H),2.82(s,3H),1.66(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例77、8-(3-三氟甲基苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-7(2.05g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，间三氟甲基异硫氰酸苯酯(1.4g)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-7反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率55.8％。产品的ESI-MS(m/z,％)509.24(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.80(s,1H),10.03(s,1H),8.50(s,1H),8.32(s,1H),8.19(d,J＝8.0,1H),7.62(t,J＝7.8,1H),7.55(d,J＝8.8,2H),7.40(d,J＝7.6,1H),7.04(d,J＝9.2,2H),5.05(m,1H),3.78(d,J＝12.4,4H),3.04-3.20(m,4H),2.82(d,J＝4.0,3H),1.64(d,J＝6.4,6H)ppm。
实施例78、8-(3-甲氧基苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-7(2.05g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，间甲氧基异硫氰酸苯酯(1.2g)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-7反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率58.8％。产品的ESI-MS(m/z,％)471.28(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(d,J＝16.8,2H),8.37(s,1H),7.69(d,J＝8.8,2H),7.52(s,1H),7.42(d,J＝4.0,1H),7.22(t,J＝8.2,1H),6.95(d,J＝9.2,2H),6.56(m,1H),4.91(m,1H),3.76(s,1H),2.81(s,1H),1.66(d,J＝6.8,6H)ppm。
实施例79、8-(4-甲氧基苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-7(2.05g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺(4.9ml),对甲氧基异硫氰酸苯酯(1.2g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-7反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率59.8％.产品的ESI-MS(m/z,％)471.28(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.93(s,1H),8.30(s,1H),7.71(m,J＝8.9,4H),6.94(t,J＝9.4,4H),4.90(m,1H),3.75(s,3H),3.46-3.43(m,4H),3.17-3.06(m,4H),2.81(s,3H),1.67(d,J＝6.8,6H)ppm。
实施例80、8-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-7(2.05g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，3-氯-4-(3-氟苄氧基)异硫氰酸苯酯(2.1g)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-7反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率65.7％。产品的ESI-MS(m/z,％)599.22(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.02(d,J＝4.8Hz,2H),8.36(s,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(m,3H),7.46(m,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,2H),7.20(m,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),5.21(s,2H),4.83(m,1H),3.15(s,4H),2.81(s,3H),2.48(s,2H),2.30(s,2H),1.66(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例81、8-(3-氯-4-((吡啶-2-基)甲氧基)苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-7(2.05g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，异硫氰酸3-氯-4-(吡啶-2-基)甲氧基苯酯(2.0g)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-7反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率65.9％。
产品的ESI-MS(m/z,％)582.31(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.13(s,1H),8.60(d,1H),8.30(s,1H),7.85(m,3H),7.69(m,1H),7.60(d,2H),7.30-7.15(m,4H),7.05(d,1H),4.88(m,1H)，3.48(br,4H)，2.97(br,4H)，2.78(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例82、8-(4-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-7(2.05g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，4-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)异硫氰酸苯酯(2.3g)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-7反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率62.5％。
产品的ESI-MS(m/z,％)627.21(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.99(d,J＝9.6Hz,2H),8.88(s,1H),8.80(s,1H),8.34(s,1H),7.94(s,1H),7.84(m,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,2H),7.47(d,J＝8Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),7.22(t,J＝8Hz,1H),7.11(d,J＝8Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,2H),4.90(m,1H),3.06(t,J＝4.8Hz,3H),2.51(m,4H),2.48(d,J＝4.4Hz,2H),2.26(d,J＝19.6Hz,2H),1.67(d,J＝6.8Hz,6H)ppm；
实施例83、8-(4-(3-氟苯氨基甲酰基)苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-7(2.05g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，4-(3-氟苯氨基甲酰基)异硫氰酸苯酯(2.0g)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-7反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率54.6％。
产品的ESI-MS(m/z,％)578.22(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.30(s,1H),9.44(s,1H),9.12(s,1H),8.44(s,1H),7.98(s,3H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝7.2Hz,2H),7.38(m,1H),6.91(m,3H),4.94(m,1H),3.27(s,4H),2.96(d,J＝8Hz,2H),2.73(s,3H),2.55(s,2H),1.69(d,J＝6.4Hz,6H)ppm；
实施例84、8-苯胺基-9-环丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-8(2.0g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺
(4.9ml)，异硫氰酸苯酯(0.86ml)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-8反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率58.3％。产品的ESI-MS(m/z,％)439.23(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.14(s,1H),9.64(s,1H),8.39(s,1H),7.851(d,J＝8Hz,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(t,J＝8Hz,2H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),7.05(d,J＝9.2Hz,2H),3.43-3.50(m,4H),3.20-3.24(m,4H),2.82(d,J＝3.2Hz,3H),1.19-1.30(m,4H)ppm。
实施例85、8-苯胺基-9-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-6(1.9g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，异硫氰酸苯酯(0.86ml)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-6反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率51.1％。
产品的ESI-MS(m/z,％)413.24(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.57(s,1H)，9.52(s,1H)，8.37(s,1H)，7.88(d,J＝7.6Hz,2H)，7.656(d,J＝8.4Hz,2H)，7.37(t,J＝8Hz,2H)，7.05(t,J＝7.2Hz,1H)，6.99(d,J＝8.8Hz,2H)，3.69(s,3H)，3.381(s,4H),3.16(d,J＝8.8Hz,2H),3.03(d,J＝12Hz,2H),2.82(s,3H)ppm。
实施例86、8-苯胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-5(2.4g)溶于二氯甲烷(120ml)，依次加入EDCI(3.1g)，N,N-二异丙基乙胺(6.6ml)，异硫氰酸苯酯(1.1ml)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-5反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率57.3％。
产品的ESI-MS(m/z,％)399.27(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.89(s,1H),9.93(s,1H),8.77(s,1H),8.20(s,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(t,J＝6.8Hz,2H),7.00(s,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),3.04(t,J＝4.4Hz,4H),2.46(t,J＝4.4Hz,4H),2.23(s,3H)ppm。
实施例87、8-苯胺基-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-9(1.6g)溶于二氯甲烷(65ml)，依次加入EDCI(1.7g)，N,N-二异丙基乙胺(3.7ml)，异硫氰酸苯酯(0.6ml)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-9反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率52.1％。
产品的ESI-MS(m/z,％)467.26(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.18(s,1H),9.08(s,1H),8.36(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(t,J＝3.6Hz,2H),6.93-7.00(m,3H),5.04(t,J＝8Hz,1H),3.36(s,8H),2.79(s,3H),2.46(s,2H),2.05(s,4H),1.70(s,2H)ppm。
实施例88、8-(4-三氟甲基苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-7(2.05g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺
(4.9ml)，对三氟甲基异硫氰酸苯酯(1.4g)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-7反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率55.4％。产品的ESI-MS(m/z,％)509.25(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.46(s,1H),9.09(s,1H),8.44(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(m,J＝8.8Hz,4H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),4.90(m,1H),3.10(s,4H),2.59(s,4H),2.32(s,3H),1.68(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例89、8-(3-丙烯酰胺基苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-7(2.05g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，3-丙烯酰胺基异硫氰酸苯酯(1.5g)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-7反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率58.9％。
产品的ESI-MS(m/z,％)510.25(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.51(s,1H),9.07(s,1H),8.52(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(m,4H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.54(s,1H),6.05(s,1H),5.59(s,1H),4.79(m,1H),2.93(s,4H),2.62(br,4H),2.38(s,3H),1.61(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例90、9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-(吡啶-3-胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-7(2.05g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，3-异硫氰酸吡啶酯(1.0g)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-7反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率65.7％。
产品的ESI-MS(m/z,％)442.26(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.38(s,1H),9.13(s,1H),8.99(s,1H),8.40(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝4.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(m,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),4.97-4.92(m,1H),3.35(s,6H),2.80(s,3H),2.53(s,2H),1.69(s,6H)ppm。
实施例91、9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-环己胺基-9H-嘌呤的制备
将化合物5-7(2.05g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，环己基异硫氰酸酯(1.0g)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-7反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率67.8％。产品的ESI-MS(m/z,％)447.28(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.89(s,1H),9.26(s,1H),8.23(s,1H),7.62(d,J＝9.2,2H),6.95(d,J＝8.8,2H),4.72(m,1H),4.03(m,J＝7.1,1H),3.69(s,4H),3.13-3.09(m,4H),2.80(s,3H),1.98(d,J＝5.6,2H),1.76(d,J＝9.6,2H),1.57(d,J＝6.8,6H),1.37-1.26(m,6H)ppm。
实施例92、9-环戊基-6-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤的制备
将化合物5-10(2.3g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，异硫氰酸苯酯(0.9mlg)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-10反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率61.1％。
产品的ESI-MS(m/z,％)481.27(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.12(s,1H),8.39(s,1H),7.75(m,2H),7.59(m,2H),7.46(m,2H),7.10m,3H),4.62(m,1H),3.38(s,6H),2.75(s,3H),2.68(s,3H),2.42(br,2H),2.15(s,4H),1.76(m,4H)ppm。
实施例93、9-异丙基-6-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤的制备
将化合物5-11(2.2g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，异硫氰酸苯酯(0.9mlg)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-11反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率63.5％。产品的ESI-MS(m/z,％)471.28(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.56(s,1H)，7.82(d,J＝8.0Hz,2H)，7.61(d,J＝8.4Hz,2H)，7.39(m,2H),7.26(m,2H)，7.02(m,2H)，4.92(m,1H)，4.06(s,3H)，3.49(br,4H)，3.27(br,4H)，2.83(s,3H),1.61(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例94、9-异丙基-6-甲胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤的制备
将化合物5-12(2.2g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，异硫氰酸苯酯(0.9mlg)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-12反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率65.4％.。
产品的ESI-MS(m/z,％)470.25(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.61(s,1H)，7.83(d,J＝8.0Hz,2H)，7.69(m,2H)，7.37(m,2H)，7.25(m,1H)，7.04(m,3H)，4.71(m,1H)，3.49(br,4H)，3.27(br,4H)，2.86(s,3H),1.65(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例95、9-异丙基-6-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤的制备
将化合物5-13(2.2g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺(4.9ml),异硫氰酸苯酯(0.9ml),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-13反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率66.7％。产品的ESI-MS(m/z,％)455.28(M-H)-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),9.01(s,1H),7.84(d,J＝8.0,2H),7.71(d,J＝8.8,2H),7.32(t,J＝7.8,2H),6.96(t,J＝8.4,3H),4.91(m,J＝6.6,1H),3.67(s,4H),3.27(s,4H),2.80(s,3H),2.49(s,3H),1.66(d,J＝6.8,6H)ppm。
实施例96、8-(3-氯-4-氟苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-9(2.2g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺(4.9ml),3-氯-4-氟异硫氰酸苯酯(1.35g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-9反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率67.6％。
产品的ESI-MS(m/z,％)519.20(M-H)-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.41(s,1H),9.10(s,1H),8.42(s,1H),8.23(m,J＝3.07,1H),7.80(m,1H),7.66(d,J＝8.8,2H),7.39(t,J＝9.2,1H),6.94(d,J＝9.2,2H),5.01(m,1H),3.41(s,4H),2.81(s,3H),2.54(s,4H),2.46(s,2H),2.05(s,4H),1.70(d,J＝4.4,2H)ppm。
实施例97、9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-(吡啶-3-胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-9(2.2g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺(4.9ml),3-异硫氰酸吡啶酯(1.0g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-9反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率64.3％.产品的ESI-MS(m/z,％)468.23(M-H)-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.40(s,1H),9.11(s,1H),8.97(d,J＝2.0,1H),8.40(s,1H),8.35(d,J＝8.4,1H),8.20(d,J＝4.4,1H),7.66(d,J＝8.8,2H),7.36(m,J＝6.6,1H),6.93(d,J＝8.8,2H),5.02(m,1H),3.20(s,4H),2.73(s,3H),2.47(s,4H),2.06(s,4H),1.71(s,2H),1.23(s,2H)ppm。
实施例98、4-(9-环戊基-8-(吡啶-3-基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
将化合物5-14(2.46g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺(4.9ml),3-异硫氰酸吡啶酯(1.0g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-14反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率70.3％.
产品的ESI-MS(m/z,％)511.23(M-H)-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.66(d,J＝11.2,2H),9.48(s,1H),8.99(d,J＝2.0,1H),8.49(s,1H),8.36(d,J＝7.6,1H),8.22(d,J＝4.0,1H),7.86(d,J＝8.8,2H),7.75(d,J＝8.4,2H),7.39(m,J＝4.3,1H),5.06(m,1H),3.21(s,4H),2.78(s,3H),2.51(s,4H),2.10(s,4H),1.76(s,2H),1.24(s,2H)ppm。
实施例99、N-(3-(9-异丙基-8-苯氨基-9H-嘌呤-2-氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
将化合物5-16(1.87g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺(4.9ml),异硫氰酸苯酯(0.9ml),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-16反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率65.5％。产品的ESI-MS(m/z,％)414.23(M-H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.05(s,1H),9.29(s,1H),9.02(s,1H),8.40(s,1H),8.02(s,1H),7.84(d,J＝8.0,2H),7.57(d,J＝6.8,1H),7.34(t,J＝7.2,2H),7.20(t,J＝7.4,2H),7.00(t,J＝7.2,1H),6.49(m,J＝9.1,1H),6.26(d,J＝16.8,1H),5.74(d,J＝10.0,1H),4.90(m,1H),1.68(d,J＝6.8,6H)ppm。
实施例100、9-异丙基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤的制备
将化合物5-17(2.23g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺(4.9ml),异硫氰酸苯酯(0.9ml),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-17反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率70.5％.产品的ESI-MS(m/z,％)474.26(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.08(s,1H)，8.30(s,1H)，8.01(s,1H)，7.88(d,J＝8.0Hz,2H)，7.71(d,J＝9.2Hz,2H)，7.30(m,2H),，7.17(m,3H)，4.84(m,1H)，4.04(m,2H)，3.84(m,4H)，3.24(br,4H)，2.81(m,2H),1.63(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例101、9-异丙基-2-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙胺基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤的制备
将化合物5-18(2.39g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺(4.9ml),异硫氰酸苯酯(0.9ml),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-18反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率69.1％.产品的ESI-MS(m/z,％)500.29(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.09(s,1H)，8.56(s,1H)，7.83(s,1H)，7.69(s,1H)，7.53(m,2H),7.36(m,4H),，6.96(m,3H)，4.95(m,1H)，3.44(m,2H)，3.11(m,2H)，2.95(m,8H)，2.41(s,3H),1.68(m,2H)，1.62(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例102、8-(6-氯吡啶-3-基)氨基-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-7(2.05g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，2-氯-5-异硫氰酸基吡啶(1.3g)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-7反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率69.8％。
产品的ESI-MS(m/z,％)476.29(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.65(s,1H)，9.21(s,1H)，8.85(s,1H)，8.44(d,J＝6.8Hz,2H)，7.68(d,J＝8.0Hz,2H)，7.49(d,J＝8.8Hz,1H),，6.96(d,J＝8.0Hz,2H)，4.96(m,1H)，3.71(m,2H)，3.47(m,2H)，3.15(br,2H)，3.03(m,2H)，2.82(s,2H),1.67(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例103、8-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-9-异丙基-2-(4-吗啉代苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-19(1.97g)溶于二氯甲烷(90ml)，依次加入EDCI(2.3g)，N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)，异硫氰酸2-氯-1-(3-氟苄氧基)-4-苯酯(0.9ml)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测原料5-19反应完全，冷却后经柱层析纯化得浅黄色固体，产率70.6％。产品的ESI-MS(m/z,％)586.27(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.01(d,J＝7.2Hz,2H),8.37(s,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(m,3H),7.46(m,1H),7.31(m,2H),7.20(m,2H),6.91(d,J＝9.2Hz,2H),5.21(s,2H),4.83(m,1H),3.74(m,4H),3.03(m,4H),1.67(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例104、8-(4-溴苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-9(2.2g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺(4.9ml),4-溴异硫氰酸苯酯(1.65g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-9反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率66.7％。
产品的ESI-MS(m/z,％)548.18(M-H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),9.09(s,1H),8.39(s,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,2H),7.65(d,J＝7.0Hz,2H),7.50(d,J＝9.2Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),4.95(m,1H),3.27-3.02(m,4H),2.75(m,4H),2.45(s,3H),2.05(m,4H),1.68(m,2H),1.23(m,2H).
实施例105、8-(3-硝基苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-9(2.2g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺(4.9ml),3-硝基异硫氰酸苯酯(1.50g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-9反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率65.4％。产品的ESI-MS(m/z,％)514.23(M-H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.75(s,1H),9.23(s,1H),8.87(s,1H),8.45(s,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(m,3H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),5.04(m,1H),3.72(m,2H),3.49(m,2H),3.16(m,2H),2.99(m,2H),2.83(s,3H),2.45(m,2H),2.06(m,4H),1.71(m,2H),
实施例106、8-苯甲胺基-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-9(2.2g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺(4.9ml),苯甲基异硫氰酸酯(1.45g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-9反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率63.9％。
产品的ESI-MS(m/z,％)483.26(M-H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.97(s,1H),8.15(s,1H),7.63(m,3H),7.35(m,4H),7.25(m,1H),6.91(d,J＝9.2Hz,2H),4.75(m,1H),4.56(d,J＝8.0Hz,2H),3.67(m,2H),3.44(m,2H),3.16(m,2H),2.97(m,2H),2.82(s,3H),2.38(m,2H),1.99(m,4H),1.65(m,2H).
实施例107、8-(3-乙炔苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-9(2.2g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺(4.9ml),3-乙炔基异硫氰酸苯酯(1.34g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-9反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率69.5％。产品的ESI-MS(m/z,％)493.28(M-H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.26(s,1H),9.13(s,1H),8.43(s,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(m,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),6.94(d,J＝10.8Hz,2H),5.00(m,1H),4.20(s,1H),3.67(m,2H),3.47(m,2H),3.17(m,2H),3.00(m,2H),2.78(s,3H),2.46(m,2H),2.05(m,4H),1.71(m,2H)。
实施例108、8-(2-氟-4-溴苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-9(2.2g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺(4.9ml),2-氟-4-溴异硫氰酸苯酯(1.60g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-9反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率69.7％。产品的ESI-MS(m/z,％)565.20(M-H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,1H),8.93(s,1H),8.35(s,1H),7.85(m,1H),7.61(m,3H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.67(d,J＝9.2Hz,2H),4.88(m,1H),3.10(m,4H),2.62(m,4H),2.43(m,2H),2.34(s,3H),2.03(m,4H),1.68(m,2H).
实施例109、8-苯胺基-9-环戊基-2-(4-(4-吗啉基甲基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-20(2.2g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺(4.9ml),异硫氰酸苯酯(1.0g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-9反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率69.9％。产品的ESI-MS(m/z,％)470.27(M-H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.57(s,1H),9.16(s,1H),8.45(s,1H),7.91(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(s,1H),7.47(s,1H),7.38(m,2H),7.22(s,1H),7.03(m,1H),5.04(m,1H),4.10(m,2H),3.70(m,4H),3.15(m,2H),2.37(m,2H),2.05(m,4H),1.75(m,2H),1.29(m,2H).
实施例110、8-(3-氟苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-9(2.2g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺(4.9ml),3-氟异硫氰酸苯酯(1.0g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-9反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率67.4％。产品的ESI-MS(m/z,％)487.25(M-H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.42(s,1H),9.13(s,1H),8.42(s,1H),7.92(d,J＝12.0Hz,1H),7.67(d,J＝9.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(m,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(m,1H),5.02(m,1H),3.68(m,2H),3.44(m,2H),3.18(m,2H),3.01(m,2H),2.81(s,3H),2.44(m,2H),2.05(m,4H),1.70(m,2H).
实施例111、8-苯胺基-9-环己基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-21(1.53g)溶于二氯甲烷(35ml),依次加入EDCI(1.54g),N,N-二异丙基乙胺(3.31ml),异硫氰酸苯酯(0.56g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-21反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率69.4％。产品的ESI-MS(m/z,％)483.25(M-H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.99(s,1H),8.34(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(m,2H),6.98(m,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),4.74(m,1H),3.05(m,4H),2.61(m,2H),5.47(m,4H),2.23(s,3H),1.91(m,2H),1.81(m,3H),1.44(m,2H),1.34(m,1H).
实施例112、8-(3-羟苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-9(2.1g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺2.1ml),3-羟基异硫氰酸苯酯(1.05g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-9反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率70.4％。产品的ESI-MS(m/z,％)485.25(M-H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.36(s,1H),9.07(s,1H),8.93(s,1H),8.35(s,1H),7.67(d,J＝9.2Hz,2H),7.38(s,1H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.08(m,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,2H),6.39(s,1H),4.96(m,1H),3.43(m,2H),3.34(m,2H),3.16(m,4H),2.75(s,1H),2.46(m,2H),2.04(m,4H),1.69(m,2H).
实施例113、8-(3-氯苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-9(2.2g)溶于二氯甲烷(70ml),依次加入EDCI(2.7g),N,N-二异丙基乙胺(2.5ml),3-氯异硫氰酸苯酯(1.42g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-9反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率71.7％。产品的ESI-MS(m/z,％)503.25(M-H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.38(s,1H),9.13(s,1H),8.44(s,1H),8.11(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(m,1H),7.02(m,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.01(m,1H),3.43(m,4H),3.10(m,4H),2.82(s,3H),2.45(m,2H),2.05(m,4H),1.70(m,2H)ppm.
实施例114、8-(3-甲基苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-9(2.1g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺2.1ml),3-甲基异硫氰酸苯酯(1.0g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-9反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体，产率72.7％。产品的ESI-MS(m/z,％)483.25(M-H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),9.02(s,1H),8.37(s,1H),7.68-7.62(m,4H),7.22(m,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.99(m,1H),3.67(m,2H),3.44(m,2H),3.03(m,4H),2.81(s,3H),2.45(m,2H),2.31(s,3H),2.04(m,4H),1.69(m,2H)ppm.
实施例115、8-(3,5-二氯苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-9(2.55g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(2.67g),N,N-二异丙基乙胺2.7ml),3,5-二氯异硫氰酸苯酯(1.7g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-9反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率73.7％。
产品的ESI-MS(m/z,％)537.25(M-H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.40(s,1H)，9.08(s,1H)，8.48(s,1H)，7.97(s,1H)，7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(m,2H),6.99(m,2H),4.90(m,1H),3.12(m,2H),3.04(m,2H),2.54(m,4H),2.21(m,4H),2.04(s,3H),1.67(m,2H),1.19(m,2H)ppm.
实施例116、8-(2,5-二氟苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-9(2.7g)溶于二氯甲烷(100ml),依次加入EDCI(2.8g),N,N-二异丙基乙胺(3ml),2,5-二氟异硫氰酸苯酯(1.5g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-9反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率70.6％。产品的ESI-MS(m/z,％)505.25(M-H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(s,1H),9.06(s,1H),8.43(s,1H),7.91(m,1H),7.56(m,2H),7.32(m,1H),6.91(m,3H),4.92(m,1H),3.45(m,4H),3.23-3.03(m,4H),2.80(s,3H),2.42(m,2H),2.03(m,4H),1.68(m,2H)ppm.
实施例117、8-苯胺基-9-环戊基-2-(4-(2-甲氧乙氧基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-22(3.2g)溶于二氯甲烷(90ml),依次加入EDCI(3.6g),N,N-二异丙基乙胺3.3ml),异硫氰酸苯酯(1.52g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-9反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率75.3％。产品的ESI-MS(m/z,％)443.25(M-H)-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.20(s,1H),9.06(s,1H),8.36(s,1H),7.86(d,J＝9.6Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(m,2H),6.97(m,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,2H),5.05(m,1H),4.04(m,2H),3.64(m,2H),3.31(s,3H),2.43(m,2H),2.03(m,4H),1.68(m,2H)ppm
实施例118、8-(2,4,5-三氯苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-9(2.1g)溶于二氯甲烷(60ml),依次加入EDCI(2.15g),N,N-二异丙基乙胺(2ml),2,4,5-三氯异硫氰酸苯酯(1.6g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-9反应完全,冷却后有固体析出，经重结晶纯化得浅黄色固体,产率74.3％。产品的ESI-MS(m/z,％)571.25(M-H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(s,1H),9.01(s,1H),8.27(s,1H),7.64(m,2H),7.12(m,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝7.2Hz,1H),4.93(m,1H),3.64(m,2H),3.41(m,2H),3.13(m,4H),2.75(s,3H),2.43(m,2H),2.14(m,4H),1.65(m,2H)ppm.
实施例119、8-苯胺基-9-环戊基-2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-23(4.6g)溶于二氯甲烷(100ml),依次加入EDCI(1.67g),N,N-二异丙基乙胺1.2ml),异硫氰酸苯酯(0.79g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-25反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率65.1％。产品的ESI-MS(m/z,％)497.25(M-H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.25(s,1H),9.06(s,1H),8.40(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(m,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(m,1H),4.97(m,1H),3.38(s,2H),2.47-2.29(m,12H),2.05(m,2H),1.71(m,2H),0.97(m,3H)ppm.
实施例120、8-苯胺基-9-环戊基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-24(4.6g)溶于二氯甲烷(100ml),依次加入EDCI(1.74g),N,N-二异丙基乙胺1.2ml),异硫氰酸苯酯(0.82g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-25反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率71.8％。产品的ESI-MS(m/z,％)483.25(M-H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.25(s,1H),9.05(s,1H),8.39(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(m,1H),4.97(m,2H),3.38(m,4H),2.50(m,4H),2.33(m,4H),2.14(s,3H),2.05(m,4H),1.71(m,2H)ppm.
实施例121、8-(2,5-二氯苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-9(1.3g)溶于二氯甲烷(60ml),依次加入EDCI(0.8g)，N,N-二异丙基乙胺(2ml),2,5-二氯异硫氰酸苯酯(0.72g),室温下搅拌半小时，再回流16小时,TLC监测原料5-9反应完全,柱层析纯化得浅黄色固体,产率64.3％。产品的ESI-MS(m/z,％)537.23(M-H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.02(s,1H),8.62(s,1H),8.37(s,1H),7.91(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(m,1H),6.86(d,J＝9.2Hz,2H),4.91(m,1H),3.04(m,4H),2.45(m,4H),2.22(s,3H),2.00(m,4H),1.67(m,2H)ppm
实施例122、8-(2,4-二氯苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-9(2.2g)溶于二氯甲烷(40ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺(5ml),2,4-二氯异硫氰酸苯酯(1.5g),室温下搅拌半小时,再回流12小时,TLC监测原料5-9反应完全,柱层析纯化得浅黄色固体,产率67.4％。产品的ESI-MS(m/z,％)537.22(M-H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.01(s,1H),8.70(s,1H),8.26(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,4H),7.39(s,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),4.90(m,1H),3.04(m,4H),2.45(m,6H),2.22(s,3H),2.00(m,4H),1.67(m,2H)ppm.
实施例123、8-(3-溴苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-9(2.2g)溶于二氯甲烷(40ml),依次加入EDCI(2.3g),N,N-二异丙基乙胺(5ml),3-溴异硫氰酸苯酯(1.54g),室温下搅拌半小时,再回流12小时,TLC监测原料5-9反应完全,柱层析纯化得浅黄色固体,产率69.5％。产品的ESI-MS(m/z,％)547.12(M-H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,1H),9.13(s,1H),8.44(s,1H),8.22(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(m,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝9.2Hz,2H),5.01(m,1H),3.65(m,4H),3.28(m,4H),2.81(s,3H),2.45(m,2H),2.05(m,4H),1.70(m,2H)ppm.
实施例124、8-苯胺基-9-环己甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤的制备
将化合物5-23(2.0g)溶于二氯甲烷(25ml),依次加入EDCI(1.92g),N,N-二异丙基乙胺(2.25ml),异硫氰酸苯酯(0.82g),室温下搅拌半小时,再回流10小时,TLC监测原料5-23反应完全,冷却后经柱层析纯化得浅红色固体,产率66.2％。产品的ESI-MS(m/z,％)497.26(M-H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.59(s,1H),8.30(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(m,2H),6.88(m,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),3.78(m,2H),3.05(m,4H),1.82-1.54(m,7H),1.36-1.18(m,4H),1.12-1.00(m,2H).
试验例：生物学评价
例1芳胺基嘌呤衍生物的激酶抑制活性测试
本实验的目的是检测发明化合物对体外激酶的抑制活性，采用的方法为同位素标记法(标记ATP上的γ磷酸基团)。本实验分别对EGFR(包括野生型、L858R突变型和L858R/T790M双突变的EGFR)、VEGFR2、ALK、BTK、c-KIT、c-SRC、MET、PDGFRα和FLT3激酶进行体外活性抑制测试。Staurosporine为参考分子(或称为阳性对照)。受试化合物的激酶抑制活性用IC50(半数抑制浓度)或受试化合物在10μM浓度下对激酶活性的抑制率来表示。IC50值可通过受试化合物在一系列不同浓度下对激酶活性的抑制率计算而获得。
1实验材料
20mM 3-(N-吗啉基)丙磺酸(MOPS)；1mM乙二胺四乙酸(EDTA)；0.01％布里杰35(Brij-35)；5％甘油(Glycerol)；0.1％巯基乙醇(mercaptoethanol)；1mg/ml的牛血清白蛋白(BSA)；10mM的二氯化锰溶液(MnCl2)；0.1mg/ml的谷氨酸/酪氨酸(4：1)聚合多肽(poly(Glu,Tyr)4:1)(野生型和L858R单突变EGFR、c-KIT和PDGFRα的底物)；250μM多肽GGMEDIYFEFMGGKKK(L858R/T790M双突变EGFR的底物)；250μM多肽KKKSPGEYVNIEFG(ALK和MET的底物)；250μM多肽KVEKIGEGTY GVVYK(BTK,c-SRC的底物)；0.33mg/ml myelin basicprotein(VEGFR2的底物)；50μM EAIYAAPFAKKK(FLT3的底物)；10mM的醋酸镁和γ-33P-ATP溶液；终止缓冲液(3％磷酸盐缓冲液)；洗涤缓冲液(75mM的磷酸盐溶液)；甲醇(methanol)；Filtermat A膜；EGFR(包括野生型、L858R单突变和L858R/T790M双突变的EGFR)、VEGFR2、ALK、BTK、c-KIT、c-SRC、MET、PDGFRα、FLT3激酶，受试化合物。
2实验方法
在一个反应管中，依次加入缓冲液(8mM MOPS,pH 7.0,0.2mM EDTA,10mM MnCl2)，待测激酶(5-10mU)(EGFR/ALK/BTK/c-KIT/c-SRC/MET/PDGFRα/VEGFR2)，待测激酶的底物(参考实验材料)，以及10mM的醋酸镁和γ33P-ATP溶液，不同浓度的受试化合物。反应以加入MgATP为起始(ATP的终浓度为对应激酶的Km值，即：EGFR野生型为10μM、EGFR L858R为200μM、EGFR L858R/T790M为45μM、ALK为200μM、BTK为200μM、c-KIT为200μM、VEGFR2为90μM、c-SRC为200μM、MET为45μM、PDGFRα为120μM、FLT3为200μM)，并在室温下孵育40分钟。最终用5μL的3％磷酸盐缓冲液终止反应，并把10μL的反应液滴定到Filtermat A膜上，用75mM的磷酸盐溶液洗三次，每次5分钟，再用甲醇洗一次。最后干燥Filtermat A膜并对其进行闪烁计数，闪烁计数值的大小反映了底物被磷酸化的程度，从而可以表征激酶活性被抑制情况。
3实验结果
通过以上实验方法，测试了本发明中的化合物分别针对EGFR(含野生型、L858R突变型和L858R/T790M双突变型)、VEGFR2、ALK、BTK、c-KIT、c-SRC、MET、PDGFRα、FLT3激酶的抑制活性。表1给出了受试化合物对EGFR(含野生型、L858R突变型和L858R/T790M双突变型)和VEGFR2的激酶抑制活性的IC50值。表2给出了受试化合物在10μM的浓度下分别对ALK、BTK、c-KIT、c-SRC、MET、PDGFRα、FLT3激酶活性的抑制率(％)。
实验结果表明，受试化合物不仅对野生型、L858R突变型和L858R/T790M双突变型EGFR具有很强的抑制活性，部分受试化合物也对VEGFR2、ALK、BTK、c-KIT、c-SRC、MET、PDGFRα、FLT3激酶具有良好的抑制活性。
表1
表2
例2芳胺基嘌呤衍生物的体外肿瘤细胞增殖抑制实验
本实验的目的是检测发明化合物对体外肿瘤细胞增殖抑制活性，采用的方法为MTT(四甲基偶氮唑盐)比色法。
1实验材料
1.1主要试剂
RPMI-1640、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(Invitrogen Corporation，USA)，IMDM培养基购自ATCC(American Type Culture Collection)。四甲基偶氮唑盐(MTT)、二甲基亚砜(DMSO)为Sigma公司(USA)产品。芳胺基嘌呤系列衍生物由发明人合成，体外实验时用100％DMSO配制成10mM储存液，置-20℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
1.2细胞系及培养
本实验所用的人非小细胞肺癌细胞株HCC827、PC-9、H1975(EGFR L858R/T790M突变)和H292(EGFR WT)，以及其它肿瘤类型包括人急性髓性白血病细胞株MV4-11、人慢性粒细胞白血病细胞株K562、人表皮鳞癌细胞株A431、人乳腺癌细胞株MDA-MB-468和BT 474、人结肠癌细胞株SW480、HCT116和SW620、人肝癌细胞株Hep G2、人胃癌细胞株MK-45、人恶性黑色素瘤细胞株A375等均购于美国ATCC公司，由本实验室保存。以上所有非小细胞肺癌细胞株及乳腺癌细胞株BT 474用含10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的RPMI-1640完全培养基在5％CO2、37℃条件下培养。其余细胞株使用含10％胎牛血清(MV4-11细胞为20％)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的DMEM完全培养基在5％CO2、37℃条件下培养。
2实验方法
用完全细胞培养液调整细胞浓度为1-2×104个/ml的细胞悬液(HCC827细胞浓度为6×104个/ml，MV4-11为1×105个/ml)，接种于96孔板，每孔200μl细胞悬液，培养过夜。次日，吸弃上清，然后分别用梯度浓度的受试化合物处理细胞。同时设不含药物的阴性对照组和等体积的溶剂对照组，DMSO浓度为0.1％，每个剂量组设3个复孔，在37℃，5％CO2条件下培养。72小时后，每孔加入浓度为5mg/ml的MTT试剂20μl，再培养2-4h后，弃上清，每孔再加入DMSO 150μL，振荡混匀15min，用酶标仪(λ＝570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，取其平均值。相对细胞增殖抑制率＝(对照组A570-实验组A570)/对照组A570×100％。实验至少重复3次。实验数据用均数表示，数据统计资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。以下各化合物对细胞增殖抑制作用均用IC50或抑制率表示。
3实验结果
采用以上方法，对人非小细胞肺癌细胞株HCC827、PC-9(EGFR delE746-A750缺失突变)、H1975(EGFR L858R/T790M突变)和H292(EGFR WT)，以及其它肿瘤类型细胞株包括人急性髓性白血病细胞株MV4-11、人慢性粒细胞白血病细胞株K562、人表皮鳞癌细胞株A431、人乳腺癌细胞株MDA-MB-468和BT 474、人结肠癌细胞株SW480、HCT116和SW620、人肝癌细胞株Hep G2、人胃癌细胞株MK-45、人恶性黑色素瘤细胞株A375等进行了增殖抑制活性测试。
表3给出了受试化合物对人非小细胞肺癌细胞株HCC827、PC-9和H1975的增殖抑制活性(IC50)。表4和表5给出了受试化合物对人肿瘤细胞株MV4-11、K562、A431、MDA-MB-468、BT474、SW480、HCT116、HepG2、SW620、MK-45、H292和A375的增殖抑制活性(IC50)。结果表明，受试化合物对Gefitinib敏感细胞株HCC827和PC-9具有很强的抑制活性，部分受试化合物对Gefitinib耐药细胞株H1975也具有较好的抑制活性，另外，部分受试化合物对其它肿瘤细胞株包括人MV4-11、K562、A431、MDA-MB-468、BT474、SW480、HCT116、HepG2、SW620、MK-45、H292和A375等也具有很好的增殖抑制活性。
表3
表4
表5
例3化合物8-10的体内抗肿瘤实验
本实验的目的是检测发明化合物的体内抗肿瘤效果。本实验使用裸鼠皮下非小细胞肺癌模型，测试发明化合物8-10的体内抗肿瘤活性。所用细胞株为人非小细胞肺癌细胞株HCC827。
1实验材料
RPMI-1640、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(Invitrogen Corporation，USA)，RPMI 1640培养基购自ATCC(American Type Culture Collection)，人非小细胞肺癌细胞株HCC827购于美国ATCC公司，BALB/C裸鼠购自中国科学院动物所。
2实验方法
使用6-8周龄BALB/C裸鼠，按照约5×106个/0.1ml/只HCC827细胞浓度接种于小鼠皮下后肋部，待肿瘤长到200-300mm3后(约20天)，小鼠分组(n＝6)并开始灌胃口服给药。
实验分组：药物溶剂对照组(5％DMSO+1％TWEEN80+94％水)；
Gefitinib组：100mg/kg q.d.；
化合物8-10：2mg/kg q.d.；
化合物8-10：5mg/kg q.d.；
化合物8-10：10mg/kg q.d.；
化合物8-10：20mg/kg q.d.。
(各组药物溶解于5％DMSO+1％TWEEN80+94％水)
观察指标：每3天测量一次小鼠体重及肿瘤长径、短径并计算肿瘤体积(长×宽×宽×0.52)，观察有无腹泻，抽搐，皮疹，体重明显降低等反应。
3实验结果
实验测得的各种不同组别的肿瘤生长曲线见图1，实验完毕后解剖获得的肿瘤的照片见图2。实验结果显示，受试化合物8-10对EGFRdelE746-A750突变的人非小细胞肺癌细胞株HCC827具有明显的体内生长抑制作用，在每天2mg/kg及以上剂量下，可以明显抑制肿瘤生长或完全消退肿瘤。给药过程中未发现裸鼠出现体重降低、皮疹、腹泻等不良反应，表明在测试剂量下，受试化合物8-10在给药剂量范围内毒性低。
例4化合物8-29的体内抗肿瘤实验
本实验的目的是检测发明化合物的体内抗肿瘤效果。本实验使用NOD-SCID小鼠皮下人白血病实体瘤模型，测试发明化合物8-29的体内抗肿瘤活性。所用细胞株为人急性髓性白血病细胞株MV4-11。
1实验材料
IMDM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(Invitrogen Corporation，USA)，IMDM培养基购自ATCC(American Type Culture Collection)，人白血病细胞株MV4-11购于美国ATCC公司，NOD-SCID小鼠购于中国北京协和实验动物中心。
2实验方法
使用6-8周龄NOD-SCID小鼠，按照约1×107个/0.1ml/只MV4-11细胞浓度接种于小鼠皮下后肋部，待肿瘤长到400-500mm3后(约20天)，小鼠分组(n＝6)并开始灌胃口服给药。
实验分组：药物溶剂对照组(5％DMSO+25％PEG400+70％水)；
化合物8-29：5mg/kg q.d.；
化合物8-29：10mg/kg q.d.；
化合物8-29：20mg/kg q.d.。
(各组药物溶解于5％DMSO+25％PEG400+70％水)
观察指标：每3天测量一次小鼠体重及肿瘤长径、短径并计算肿瘤体积(长×宽×宽×0.52)，观察有无腹泻，抽搐，皮疹，体重明显降低等反应。
3实验结果
实验测得的各种不同组别的肿瘤生长曲线见图3。实验结果表明，受试化合物8-29对FLT3-ITD突变的人急性髓性白血病细胞株MV4-11具有明显的体内生长抑制作用，在每天5mg/kg及以上剂量下，可以明显抑制肿瘤生长或完全消退肿瘤。给药过程中未发现小鼠出现体重降低、皮疹、腹泻等不良反应，表明在测试剂量下，受试化合物8-29在给药剂量范围内毒性很低。

Claims (17)

1.式I所示的化合物或其盐在制备用于治疗或预防由EGFR、VEGFR2、ALK、BTK、c-KIT、c-SRC、MET、PDGFRα、FLT3激酶中的一个或多于一个导致的病症的药物中的用途，
其中，
R1为-H、-CmH(2m+1)、C3-C7的环烷基、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)、或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R2为-H、-NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、或-NHCmH(2m+1)；
R3为C3-C7的环烷基、或带有-CmH(2m+1)取代基的C3-C7的环烷基；
R4为
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-OCmH(2m+1)、或
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
m＝1-8；和
n＝0-4。
2.权利要求1的用途，其中，
R1为-H、-CmH(2m+1)、带有C3-C7环烷基取代基的-CmH(2m+1)、或C3-C7的环烷基；
R2为-H、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、或-NHCmH(2m+1)；
R3为
R4为
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br或-OCmH(2m+1)；和
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、
3.权利要求1的用途，其中式I化合物如式II所示：
其中，
R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如权利要求1所定义；和
R15为
4.权利要求1的用途，其中式I化合物如式III所示，
其中，
R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13如权利要求1所定义。
5.权利要求1的用途，其中式I化合物如式IV所示：
其中，
R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13如权利要求1所定义。
6.权利要求1的用途，其中式I化合物如式V所示：
其中，
R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如权利要求1所定义。
7.权利要求1的用途，其中式I化合物如式V所示：
其中，
R1为-H、-CmH(2m+1)、
R2为-H、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、或-NHCmH(2m+1)；
R3为
R5-R8分别为-H、-F、-Cl、-Br或-OCmH(2m+1)；
R9-R13分别为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、 和
m＝1-8。
8.权利要求1的用途，其中式I化合物如式VI所示：
其中，
R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13如权利要求1所定义。
9.权利要求1的用途，其中式I化合物如式VII所示：
其中，
R1、R2、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13如权利要求1所定义；和
R16为
10.权利要求1的用途，其中式I化合物如式VIII所示：
其中，
R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13如权利要求1所定义；和
R21为其中n如权利要求1所定义。
11.式IX所示的化合物或其盐在制备用于治疗或预防由EGFR、VEGFR2、ALK、BTK、c-KIT、c-SRC、MET、PDGFRα、FLT3激酶中的一个或多于一个导致的病症的药物中的用途，
其中，
R17为氢、C1-4烷基、异丙基、环丙基或环戊基；
R18为氢时，R19为4-甲基哌嗪基-1-氨基甲酰基、1-甲基哌啶基-4-氨基甲酰基、4-甲基哌嗪-1-基或3-(4-甲基哌嗪-1-基)脲基；
R18为氟、氯、溴、或甲氧基时，R19为4-甲基哌嗪基-1-氨基甲酰基或1-甲基哌啶基-4-氨基甲酰基；和
R20为氢、氟、氯、溴、C1-4的烷基、乙炔基、(吡啶-2-基)甲氧基或(3-氟苯基)甲氧基。
12.式IX所示的化合物或其盐在制备用于治疗或预防由EGFR、VEGFR2、ALK、BTK、c-KIT、c-SRC、MET、PDGFRα、FLT3激酶中的一个或多于一个导致的病症的药物中的用途，
其中，
R17为氢、C1-4烷基、异丙基、环丙基或环戊基；
R18为氢时，R19为4-甲基哌嗪基-1-氨基甲酰基、1-甲基哌啶基-4-氨基甲酰基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-吗啉基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)脲基或3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基；
R18为氟、氯、溴、或甲氧基时，R19为4-甲基哌嗪基-1-氨基甲酰基或1-甲基哌啶基-4-氨基甲酰基；和
R20为氢、卤素、C1-4的烷基、或乙炔基。
13.一种化合物或其盐在制备用于治疗或预防由EGFR、VEGFR2、ALK、BTK、c-KIT、c-SRC、MET、PDGFRα、FLT3激酶中的一个或多于一个导致的病症的药物中的用途，其中所述化合物选自：
4-(9-异丙基-8-苯胺基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、
4-(8-(3-氯-4-氟苯胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、
3-氟-4-(8-(3-乙酰氨基苯胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、
3-氟-4-(9-异丙基-8-苯胺基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、
3-氟-4-(9-异丙基-8-(3-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、
3-氟-4-(9-异丙基-8-苯胺基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、
3-甲氧基-4-(9-异丙基-8-苯胺基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、
4-(8-(3-乙炔基苯胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、
4-(8-苯胺基-9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、
9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤、
8-(3-溴苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-乙炔基苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-氯-4-氟苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-溴苯胺基)-9-环丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(4-溴苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-三氟甲基苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-甲氧基苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(4-甲氧基苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-氯-4-((吡啶-2-基)甲氧基)苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(4-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(4-(3-氟苯氨基甲酰基)苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-9-环丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-9-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(4-三氟甲基苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-丙烯酰胺基苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-(吡啶-3-胺基)-9H-嘌呤、
9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-环己胺基-9H-嘌呤、
9-环戊基-6-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤、
9-异丙基-6-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤、
9-异丙基-6-甲胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤、
9-异丙基-6-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤、
8-(3-氯-4-氟苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-(吡啶-3-胺基)-9H-嘌呤、
4-(9-环戊基-8-(吡啶-3-基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、
N-(3-(9-异丙基-8-苯氨基-9H-嘌呤-2-氨基)苯基)丙烯酰胺、
8-(4-溴苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-硝基苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-乙炔苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(2-氟-4-溴苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-9-环戊基-2-(4-(4-吗啉基甲基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-氟苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-9-环己基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-羟苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-氯苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-甲基苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3,5-二氯苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(2,5-二氟苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-9-环戊基-2-(4-(2-甲氧乙氧基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(2,4,5-三氯苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-9-环戊基-2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-9-环戊基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(2,5-二氯苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(2,4-二氯苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-(3-溴苯胺基)-9-环戊基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
8-苯胺基-9-环己甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤、
9-异丙基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤、
9-异丙基-2-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙胺基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤、
8-(6-氯吡啶-3-基)氨基-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤或
8-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-9-异丙基-2-(4-吗啉代苯胺基)-9H-嘌呤。
14.权利要求1-13中任一项的用途，其中所述病症是肿瘤。
15.权利要求1-13中任一项的用途，其中所述病症选自人非小细胞肺癌、人急性髓性白血病、人慢性粒细胞白血病、人表皮鳞癌、人乳腺癌、人结肠癌、人肝癌、人胃癌、和人恶性黑色素瘤。
16.权利要求1-13中任一项的用途，其中所述病症选自：
EGFR 19外显子缺失导致的人非小细胞肺癌、
EGFR E746-A750缺失导致的人非小细胞肺癌、
EGFR L858R/T790M突变导致的人非小细胞肺癌、
EGFR过表达导致的人非小细胞肺癌、
FLT3-ITD突变导致的人急性髓性白血病、
Bcr-Abl融合导致的人慢性粒细胞白血病、
EGFR过表达导致的人表皮鳞癌、
EGFR过表达和PTEN缺失导致的人乳腺癌、
ErbB2过表达导致的人乳腺癌、
KRAS突变和APC突变或缺失导致的人结肠癌、
KRAS和PI3k突变与β-catenin突变导致的人结肠癌、
Aurora B过表达导致的人肝癌、
c-met或MET扩增导致的人胃癌、和
BRAF-V600E突变导致的人恶性黑色素瘤。
17.权利要求1-13中的任一项中所述的化合物或其盐在制备用于治疗或预防下述病症的药物中的用途：
EGFR 19外显子缺失导致的人非小细胞肺癌、
EGFR E746-A750缺失导致的人非小细胞肺癌、
EGFR L858R/T790M突变导致的人非小细胞肺癌、
EGFR过表达导致的人非小细胞肺癌、
FLT3-ITD突变导致的人急性髓性白血病、
Bcr-Abl融合导致的人慢性粒细胞白血病、
EGFR过表达导致的人表皮鳞癌、
EGFR过表达和PTEN缺失导致的人乳腺癌、
ErbB2过表达导致的人乳腺癌、
KRAS突变和APC突变或缺失导致的人结肠癌、
KRAS和PI3k突变与β-catenin突变导致的人结肠癌、
Aurora B过表达导致的人肝癌、
c-met或MET扩增导致的人胃癌、和
BRAF-V600E突变导致的人恶性黑色素瘤。
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