JP2013528164A - アリールアミノプリン誘導体、その調製方法および医薬としての使用 - Google Patents
アリールアミノプリン誘導体、その調製方法および医薬としての使用 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】式I(各置換基は明細書中に定義されるとおりである)により表されるアリールアミノプリン誘導体およびそれらの調製方法が開示される。本誘導体は、上皮増殖因子受容体(EGFR)におけるエクソン19の欠失変異またはエクソン21のL858R点変異を有する非小細胞肺癌に対する阻害効果を有する。
【化1】
【選択図】なし
Description
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリルで置換されたアミノ、6〜8個の炭素原子を含有するアリール、または6〜8個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリール、または6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15個のヘテロ原子を含有する;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕
前記ヘテロアリールは、C、H、N、OまたはSのみを含有するヘテロアリールであってもよく、あるいは置換基を有するヘテロアリールであってもよい。ここで前記ヘテロアリールは、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Brおよび/または−CF3であり得る。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
、ピリミジニル、ハロピリミジニル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
、ハロピリミジン−3−イル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
を表す;
R4は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリールまたは6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15個のヘテロ原子を含有する;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R15は、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、NH2、OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
、ピリミジニル、ハロピリミジニル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R15は、
を表す;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
ハロピリミジン−3−イル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R15は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R15は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R15は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、−Hを表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R5〜R8は、Hを表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または
を表す;
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリールまたは6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15個のヘテロ原子を含有する;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
、ピリミジニル、ハロピリミジニル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
を表す;
R2は、−Hを表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、−Hを表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、−Hを表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R16は、
を表す;
R14は、−CmH(2m+1)、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R16は、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R5〜R8は、−Hを表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、または−Brを表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル)、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリルで置換されたアミノ、6〜8個の炭素原子を含有するアリール、または6〜8個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R21は、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または
を表す;
R21は、
を表す;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R21は、
を表す;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)を表す;
R21は、
を表す;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、−Hを表す;R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R21は、
を表す;m=1〜8、n=0−2。〕により表される。
〔式中、
R17は、H、C1−4アルキル、イソプロピル、シクロプロピル、またはシクロペンチルを表す;
R18がHを表す場合、R19は、4−メチルピペラジニル−1−カルバモイル、1−メチルピペリジニル−4−カルバモイル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、4−モルホリニルメチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ウレイド、または3−(1−メチルピペリジン−4−イル)ウレイドを表す;
R18がフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメトキシを表す場合、R19は、4−メチルピペラジニル−1−カルバモイル、または1−メチルピペリジニル−4−カルバモイルを表す;
R20は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、エチニル、3−クロロ−4−(ピリジン−2−イル)メトキシ、または3−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)メトキシを表す。〕により表される。
R18がHを表す場合、R19は、4−メチルピペラジニル−1−カルバモイル、1−メチルピペリジニル−4−カルバモイル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、4−モルホリニルメチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ウレイド、または3−(1−メチルピペリジン−4−イル)ウレイドを表す;
R18がフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメトキシである場合、R19は、4−メチルピペラジニル−1−カルバモイル、または1−メチルピペリジニル−4−カルバモイルを表す;
R20は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはエチニルを表す。
4−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペリジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(8−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペリジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(8−(3−アセトアミドフェニルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペリジン−1−イル)ベンズアミド、
3−フルオロ−4−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
3−フルオロ−4−(9−イソプロピル−8−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
3−フルオロ−4−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
3−メトキシ−4−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(8−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、
4−(8−フェニルアミノ−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、
9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
8−(3−ブロモフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−エチニルフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−ブロモフェニルアミノ)−9−シクロプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(4−ブロモフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−メトキシフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(4−メトキシフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−クロロ−4−((ピリジン−2−イル)メトキシ)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ウレイド)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(4−(3−フルオロフェニルカルバモイル)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−アクリルイルアミノフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−シクロヘキシル−9H−プリン、
9−シクロペンチル−6−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニル−9H−プリン、
9−イソプロピル−6−メトキシ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニル−9H−プリン、
9−イソプロピル−6−メチルアミノ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニル−9H−プリン、
9−イソプロピル−6−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニル−9H−プリン、
9−イソプロピル−6−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニル−9H−プリン、
9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
4−(9−シクロペンチルアミノ−8−(ピリジン−3−イルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(3−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド、
8−(4−ブロモフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−ニトロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−ベンジルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−エチニルフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2−フルオロ−4−ブロモフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−(4−モルホリニルメチル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−フルオロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロヘキシル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−クロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−メチルフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2,5−ジフルオロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2,4,5−トリクロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2,5−ジクロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−ブロモフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロヘキシルメチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
9−イソプロピルアミノ−2−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニルアミノ) )−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
9−イソプロピルアミノ−2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ)フェニルアミノ)−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
8−(6−クロロピリミジン−3−イル)−9−イソプロピルアミノ−2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ)フェニルアミノ)−9H−プリン、または
8−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−モルホリノフェニルアミノ)−9H−プリン。
出発材料として、置換基により6位で置換された2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンを使用すること;
低温置換法により4位にR1置換アミノを導入すること;
次いで、高温置換法により2位に
を導入すること;
5位のニトロをアミノに還元すること;ならびに
最終的に、R3NCS(R3置換イソチオシアネート)、または
(R3置換メチルフェニルカルバモジチオエート)を用いて、閉じたピラゾール環を生成して目的生成物を得ること。
合成経路は、以下に示されるとおりである:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリルで置換されたアミノ、6〜8個の炭素原子を含有するアリール、または6〜8個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリール、または6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15のヘテロ原子を含有する;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕
本方法の利点は、簡潔な反応工程、および安価かつ容易に入手可能な出発材料および物質に基づく。
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリルで置換されたアミノ、6〜8個の炭素原子を含有するアリール、または6〜8個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリール、または6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15のヘテロ原子を含有する;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.20(s,1H),9.02(s,1H),8.60(s,1H)ppm.
メチルアミン−エタノール(7.6ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2ml)の溶液をジクロロメタン150mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(10.0g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して半時間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、85.4%の収率で黄色固体(8.3g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.05(s,1H),8.41(s,1H),3.22(s,3H)ppm.
イソプロピルアミン(4.5ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2ml)をジクロロメタン150mlに溶解した。混合液を2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(10.0g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して半時間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、90.4%の収率で鮮黄色固体(10.1g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.03(s,1H),8.24(s,1H),4.53(m,1H),1.34(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
シクロプロピルアミン(1.8ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.6ml)をジクロロメタン75mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(5.0g)のジクロロメタン溶液(15ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して40分間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、47%の収率で鮮黄色固体(2.6g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.84(s,1H),7.35(s,1H),3.84(m,1H),1.36(m,4H)ppm.
シクロペンチルアミン(5.17ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.4ml)をジクロロメタン125mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(9.7g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して80分間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.13%の収率で鮮黄色固体(7.9g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.03(s,1H),8.38(s,1H),4.59(m,1H),2.13−2.21(m,2H),1.72−1.85(m,4H),1.53−1.71(m,2H)ppm.
シクロペンチルアミン(5.2ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2ml)をジクロロメタン150mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロ−6−メチルピリミジン(10.7g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して1時間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、84.8%の収率で鮮黄色固体(11.2g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.44(s,2H),4.41(m,1H),2.64(s,3H),2.01−2.15(m,2H),1.61−1.76(m,4H),1.45−1.63(m,2H)ppm.
イソプロピルアミン(4.5ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2ml)をジクロロメタン150mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロ−6−メトキシピリミジン(11.5g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して45分間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、86.1%の収率で黄色固体(10.9g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.25(s,1H),4.42(m,1H),4.01(s,3H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
イソプロピルアミン(4.5ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2ml)をジクロロメタン150mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロ−6−メチルアミノピリミジン(11.5g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して半時間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、82.1%の収率で黄色固体(10.4g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.17(s,1H),4.48(m,1H),2.78(s,3H),1.31(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
イソプロピルアミン(4.5ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2ml)をジクロロメタン150mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロ−6−メチルピリミジン(10.7g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して半時間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、86.8%の収率で鮮黄色固体(10.2g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.01(s,1H),4.48(m,J=4.1,1H),2.72(s,3H),1.32(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
シクロヘキシルアミン(5.72ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.4ml)をジクロロメタン125mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(9.7g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して80分間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、71.2%の収率で鮮黄色固体(9.1g)を得た。
ESI−MS(m/z,%) 258(M−H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.04(s,1H),8.35(s,1H),4.34(m,1H),2.03(m,2H),1.79(m,2H),1.53−1.25(m,6H).
シクロヘキシルメチルアミン(3.11g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.2ml)をジクロロメタン45mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(4.85g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して20分間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、26%の収率で鮮黄色シート状固体(1.73g)を得た。
ESI−MS(m/z,%) 272(M−H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.03(s,1H),8.48(s,1H),3.52(m,2H),1.78−1.64(m,7H),1.33−1.14(m,4H),1.08−1.00(m,2H).
4−アミノ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(4.7g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、71.2%の収率で黄色固体(5.9g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.01(s,1H),9.32(s,1H),8.78(s,1H),8.21(m,2H),7.84(s,1H),7.63(m,2H),4.31(m,1H),2.75(t,J=4.8Hz,4H),2.38(br,4H),2.13(s,3H),1.19(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
4−アミノ−3−フルオロ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(5.0g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、75.7%の収率で黄色固体(6.5g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.11(s,1H),9.47(s,1H),8.99(s,1H),8.38(d,J=7.6Hz,1H),7.86(m,1H),7.65(m,2H),4.27(m,1H),2.89(t,J=4.8Hz,4H),2.42(br,4H),2.19(s,3H),1.23(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
4−アミノ−3−メトキシ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(5.3g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、77.1%の収率で黄色固体(6.8g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.13(s,1H),8.38(d,J=6.8Hz,1H),7.93(m,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.46(m,1H),7.08(m,1H),7.01(m,1H),4.31(m,1H),3.86(s,3H),3.55(br,4H),2.52(br,4H),2.32(s,3H),1.24(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
4−アミノ−N−(4−メチルピペリジン−1−イル)ベンズアミド(4.6g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、70.0%の収率で黄色固体(5.7g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.58(s,1H),9.02(s,1H),8.48(d,J=5.6Hz,1H),8.20(d,J=6.8Hz,1H),7.86(m,4H),4.45(m,1H),3.80(m,1H),2.94(br,4H),2.32(s,3H),1.62−1.83(m,4H),1.33(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−1(3.5g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、79.5%の収率で赤色固体(5.2g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.07(s,1H),8.52(s,2H),8.40(s,1H),7.57(s,1H),7.51(s,1H),7.10(m,2H),3.31(t,J=4.8Hz,4H),2.81(t,J=4.8Hz,4H),2.30(s,3H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−2(3.8g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、74.8%の収率で赤色固体(5.1g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.11(s,1H),8.34(s,1H),7.59(s,1H),7.51(m,2H),7.23(m,2H),4.21(s,3H),3.15(t,J=4.8Hz,4H),2.87(t,J=4.8Hz,4H),2.48(s,3H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、84.1%の収率で赤色固体(6.2g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.02(s,1H),8.42(s,1H),7.63(s,1H),7.51(s,2H),6.95(m,2H),4.41(m,1H),3.22(t,J=4.8Hz,4H),2.61(t,J=4.8Hz,4H),2.37(s,3H),1.33(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−4(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、87.2%の収率で赤色固体(6.4g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.08(s,1H),8.39(s,1H),7.90(s,1H),7.58(m,2H),6.94(m,2H),4.32(m,1H),3.05(t,J=4.8Hz,4H),2.90(t,J=4.8Hz,4H),2.67(s,3H),1.39(m,4H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−5(4.8g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、76.0%の収率で赤色固体(6.0g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.03(s,1H),8.47(s,1H),7.69(s,1H),7.51(m,2H),7.11(m,2H),4.43(m,1H),3.28(t,J=4.8Hz,4H),2.67(t,J=4.8Hz,4H),2.45(s,3H),2.15−2.23(m,2H),1.74−1.86(m,4H),1.50−1.72(m,2H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−6(5.1g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、78.3%の収率で赤色固体(6.4g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.42(s,1H),7.62(s,1H),7.41(s,2H),6.98(m,2H),4.21(m,1H),3.14(t,J=4.8Hz,4H),2.56(t,J=4.8Hz,4H),2.51(s,3H),2.34(s,3H),1.47−1.85(m,8H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−7(4.9g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で5.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、81.5%の収率で赤褐色固体(6.5g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.51(s,1H),7.86(s,1H),7.43(s,2H),7.01(m,2H),4.32(m,1H),3.94(s,3H),3.08(t,J=4.8Hz,4H),2.64(t,J=4.8Hz,4H),2.53(s,3H),1.43(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−8(4.9g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で6時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、75.4%の収率で赤褐色固体(6.0g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.58(s,1H),7.81(s,1H),7.47(s,2H),7.08(m,2H),4.45(m,1H),3.14(t,J=4.8Hz,4H),2.79(s,3H),2.54(t,J=4.8Hz,4H),2.42(s,3H),1.45(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−9(4.6g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、82.3%の収率で赤色固体(6.3g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.01(s,1H),10.15(s,1H),7.66(d,J=8.4,2H),6.99(d,J=9.2,2H),4.35(s,1H),3.76(d,J=11.2,2H),3.46(d,J=10.8,2H),3.11(m,J=13.6,4H),2.79(s,3H),2.60(s,3H),1.27(d,J=6.4,6H)ppm.
4−アミノ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(4.85g)を、化合物2−5(4.7g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、72.6%の収率で黄色固体(6.4g)を得た。
MS m/z(ESI):441[M+H]+.
4−アミノ−3−フルオロ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(5.0g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、72.8%の収率で黄色固体(6.3g)を得た。
MS m/z(ESI):432[M+H]+.
N−(3−アミノフェニル)アクリルアミド(3.2g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、88.3%の収率で赤色固体(6.0g)を得た。
MS m/z(ESI):344[M+H]+.
4−(2−モルホリノエトキシ)フェニルアミン(4.4g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、80.0%の収率で赤色固体(6.4g)を得た。
MS m/z(ESI):403[M+H]+.
4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ)フェニルアミン(4.9g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、79.9%の収率で赤色固体(6.8g)を得た。
MS m/z(ESI):429[M+H]+.
4−モルホリノフェニルアミン(3.6g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、74.7%の収率で赤色固体(5.3g)を得た。
MS m/z(ESI):359[M+H]+.
4−モルホリノメチルフェニルアミン(3.8g)を、化合物2−5(4.8g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、80.6%の収率で黄色固体(6.3g)を得た。
MS m/z(ESI):399[M+H]+.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.1g)を、化合物2−10(2.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、83.8%の収率で赤色固体(4.13g)を得た。
MS m/z(ESI):412[M+H]+.1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.71(s、1H)、10.35(s、1H)、8.96(s、1H)、8.48(d、J=6.8Hz、1H)、7.71(d、J=8.8Hz、1H)、6.99(d、J=9.2Hz、2H)、4.04(m、1H)、3.78(m、2H)、3.46(m、2H)、3.15(m、2H)、3.04(m、2H)、2.83(s、1H)、1.98(m、2H)、1.65(m、1H)、1.43(m、4H)、1.26(m、1H)ppm.
4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミン(2.7g)を、化合物2−5(3.7g)のn−ブタノール溶液(80ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、80.9%の収率で黄色綿状固体(4.53g)を得た。
MS m/z(ESI):374[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.34(s、1H)、8.95(s、1H)、8.50(s、1H)、7.70(d、J=6.0Hz、2H)、6.93(d、J=8.8Hz、2H)、4.43(m、1H)、4.07(m、2H)、3.64(m、2H)、3.30(s、3H)、2.03(m、2H)、1.72(m、2H)、1.61(m、4H)ppm.
4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミン(3.6g)を、化合物2−5(6.0g)のn−ブタノール溶液(130ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、81.8%の収率で赤色固体を得た。
MS m/z(ESI):426[M+H]+.
4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミン(4.7g)を、化合物2−5(5.28g)のn−ブタノール溶液(130ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、85.7%の収率で赤色固体を得た。
MS m/z(ESI):412[M+H]+.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(1.13g)を、化合物2−11(1.6g)のn−ブタノール溶液(25ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、87.6%の収率で橙赤色固体(4.13g)を得た。
MS m/z(ESI):426[M+H]+.
ロンガライト(rongalite)(亜ジチオン酸ナトリウム)(9.6g)の水溶液(30ml)を、4−1(2.1g)のテトラヒドロフラン溶液(25ml)に添加した。混合液を室温で6〜12時間攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液を添加することによりpHを7〜8に調整し、次いでジクロロメタン(5×20ml)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで回転留去して、63.2%の収率で淡緑色固体(1.2g)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.01(s、1H)、9.32(s、1H)、8.78(s、1H)、8.01(m、2H)、7.83(s、1H)、7.72(m、2H)、4.29(m、1H)、4.08(s、2H)、2.87(t、J=4.8Hz、4H)、2.47(br、4H)、2.24(s、3H)、1.22(d、J=6.8Hz、6H)ppm.
ロンガライト(9.6g)の水溶液(30ml)を、4−2(2.2g)のテトラヒドロフラン溶液(25ml)に添加した。混合液を室温で6〜12時間攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液を添加することによりpHを7〜8に調整し、次いでジクロロメタン(5×20ml)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで回転留去して、68.4%の収率で淡緑色固体(1.4g)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 9.26(s、1H)、8.44(m、1H)、7.81(s、1H)、7.56(d、J=10.8Hz、2H)、7.40(s、1H)、6.24(d、J=7.2Hz、1H)、4.31(s、2H)、4.22(m、1H)、2.86(t、J=4.8Hz、4H)、2.41(br、4H)、2.18(s、3H)、1.22(d、J=6.4Hz、6H)ppm.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−3(4.0g)をエタノール150mlに溶解し、次いで水40mlおよびNH4Cl 5.0gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.7gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、75.0%の収率で青みかかった黒色固体(2.8g)を得た。
MS m/z(ESI):415[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−4(4.0g)をエタノール150mlに溶解し、次いで水40mlおよびNH4Cl 5.0gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.7gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、4.2時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、70.8%の収率で青みかかった黒色固体(2.6g)を得た。
MS m/z(ESI):384[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−5(6.6g)をエタノール160mlに溶解し、次いで水40mlおよびNH4Cl 5.35gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末6.6gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、4.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、再結晶して、71.0%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 8.18(s、1H)、7.56(d、J=9.2Hz、2H)、6.79(d、J=8.8Hz、2H)、6.00(d、J=7.6Hz、1H)、4.24(m、1H)、4.01(s、2H)、2.99(t、J=4.4Hz、4H)、2.43(t、J=4.8Hz、4H)、2.21(s、3H)、1.21(d、J=6.4Hz、6H)ppm.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−6(1.0g)をエタノール60mlに溶解し、次いで水15mlおよびNH4Cl 0.8gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.84gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、1.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、70.2%の収率で青みかかった黒色固体(0.7g)を得た。
MS m/z(ESI):314[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−7(3.7g)をエタノール200mlに溶解し、次いで水50mlおよびNH4Cl 2.7gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.8gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、70.6%の収率で青みかかった黒色固体(2.4g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.18(s,1H),7.56(d,J=9.2Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),6.00(d,J=7.6Hz,1H),4.24(m,1H),4.01(s,2H),2.99(t,J=4.4Hz,4H),2.43(t,J=4.8Hz,4H),2.21(s,3H),1.21(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−8(1.1g)をエタノール60mlに溶解し、次いで水15mlおよびNH4Cl 0.8gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.84gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、1.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、79.2%の収率で青みかかった黒色固体(0.8g)を得た。
MS m/z(ESI):340[M+H]+.
250ml丸底フラスコにおいて、化合物4−9(2.0g)をエタノール100mlに溶解し、次いで水25mlおよびNH4Cl 1.4gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末1.4gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、2.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、再結晶して、59.3%の収率で青みかかった黒色固体(1.1g)を得た。
MS m/z(ESI):368[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−10(3.7g)をエタノール200mlに溶解し、次いで水50mlおよびNH4Cl 2.7gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.8gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、75.7%の収率で青みかかった黒色固体(2.6g)を得た。
MS m/z(ESI):382[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−11(3.9g)をエタノール200mlに溶解し、次いで水50mlおよびNH4Cl 2.7gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.8gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、70.0%の収率で青みかかった黒色固体(2.5g)を得た。
MS m/z(ESI):372[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−12(3.8g)をエタノール200mlに溶解し、次いで水50mlおよびNH4Cl 2.7gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.8gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、67.3%の収率で青みかかった黒色固体(2.4g)を得た。
MS m/z(ESI):371[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−13(3.7g)をエタノール200mlに溶解し、次いで水50mlおよびNH4Cl 2.7gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.8gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、73.3%の収率で青みかかった黒色固体(2.5g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.51(d,J=8.8,2H),6.89(d,J=8.8,2H),6.59(s,1H),5.17(d,J=7.2,1H),4.63(s,2H),4.22(m,J=6.72,1H),3.14(t,J=5.0,4H),2.59(t,J=4.8,4H),2.35(s,3H),2.25(s,3H),1.26(d,J=6.4,6H)ppm.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−14(4.4g)をエタノール150mlに溶解し、次いで水40mlおよびNH4Cl 5.0gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.7gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、再結晶して、77.9%の収率で青みかかった黒色固体(3.2g)を得た。
MS m/z(ESI):411[M+H]+.
ロンガライト(9.6g)の水溶液(30ml)を、4−15(2.2g)のテトラヒドロフラン溶液(25ml)に添加した。混合液を室温で6〜12時間攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液を添加することによりpHを7〜8に調整し、次いでジクロロメタン(5×20ml)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで回転留去して、69.6%の収率で淡緑色固体(1.5g)を得た。
MS m/z(ESI):402[M+H]+.
N−(3−アミノフェニル)アクリルアミド(3.2g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、88.3%の収率で赤色固体(6.0g)を得た。
MS m/z(ESI):344[M+H]+.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−17(1.21g)をエタノール60mlに溶解し、次いで水15mlおよびNH4Cl 0.8gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.84gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、1.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、75.2%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
MS m/z(ESI):373[M+H]+.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−18(1.3g)をエタノール60mlに溶解し、次いで水15mlおよびNH4Cl 0.8gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.84gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、1.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、78.9%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
MS m/z(ESI):399[M+H]+.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−19(1.1g)をエタノール60mlに溶解し、次いで水15mlおよびNH4Cl 0.8gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.84gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、2.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、74.1%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
MS m/z(ESI):329[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−20(3.85g)をエタノール150mlに溶解し、次いで水40mlおよびNH4Cl 5.0gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.7gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、クロマトグラフィーに供して、74.5%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
MS m/z(ESI):369[M+H]+.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−21(1.03g)をエタノール40mlに溶解し、次いで水10mlおよびNH4Cl 0.67gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.7gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3.7時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、78.9%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
MS m/z(ESI):382[M+H]+.
250ml丸底フラスコにおいて、化合物4−22(3.73g)をエタノール120mlに溶解し、次いで水30mlおよびNH4Cl 2.67gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.8gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、4時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、84.6%の収率で粗生成物を得た。
MS m/z(ESI):344[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−23(10g)をエタノール240mlに溶解し、次いで水60mlおよびNH4Cl 2.67gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末6.6gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、4時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、クロマトグラフィーに供して、82.7%の収率で粗生成物を得た。
MS m/z(ESI):396[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−24(9.42g)をエタノール240mlに溶解し、次いで水60mlおよびNH4Cl 1.92gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末6.85gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、4時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、80.6%の収率で粗生成物を得た。
MS m/z(ESI):382[M+H]+.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−23(2.0g)をエタノール30mlに溶解し、次いで水10mlおよびNH4Cl 0.62gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末1.29gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去して、81.4%の収率で粗生成物を得た。
MS m/z(ESI):396[M+H]+.
化合物5−1(2.3g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−1の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、64.3%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 484.29(M−H)−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.63(s,1H),9.21(s,1H),9.11(s,1H),7.85(m,4H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.34(m,2H),7.00(m,1H),4.94(m,1H),2.88(t,J=4.4Hz,4H),2.42(br,4H),2.19(s,3H),1.70(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−1(2.3g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−クロロ−4−フルオロフェニル イソチオシアネート(1.35g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−1の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、62.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 536.27(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.65(s,1H),9.31(s,1H),9.20(s,1H),8.51(s,1H),8.23(m,1H),7.86(d,J=8.8Hz,2H),7.78(m,1H),7.75(t,J=6.6Hz,2H),7.41(t,J=9.2Hz,1H),4.90(s,1H),2.88(d,J=4Hz,4H),2.43(m,4H),2.20(s,3H),1.70(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−2(2.4g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびメタ−アセトアミドフェニル イソチオシアネート(1.4g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−2の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.1%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 561.18(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.00(s,1H),9.52(s,1H),9.20(s,1H),8.88(s,1H),8.42(s,1H),8.26(m,1H),8.08(s,1H),7.66(d,J=10.0Hz,2H),7.57(d,J=7.2Hz,1H),7.21(m,2H),4.94(m,1H),2.90(s,4H),2.68(br,4H),2.06(s,3H),1.64(d,J=6.0Hz,6H)ppm.
化合物5−2(2.4g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−2の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、64.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 502.17(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.37(s,1H),9.10(s,1H),8.88(s,1H),8.43(s,1H),8.25(m,1H),,7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=10.4Hz,2H),7.00(m,2H),4.90(m,1H),2.89(s,4H),2.42(br,4H),2.19(s,3H),1.65(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−2(2.4g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−クロロ−4−フルオロフェニル イソチオシアネート(1.35g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−2の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、68.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 554.30(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.21(s,1H),9.04(s,1H),8.41(s,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),7.74(m,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.39(m,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),4.84(m,1H),3.05(s,4H),2.45(br,4H),2.22(s,3H),1.66(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−15(2.4g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−15の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.6%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 502.22(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.22(s,1H),8.87(s,1H),8.49(s,1H),8.44(s,1H),8.29(t,J=8.4,1H),7.86(d,J=8.0,2H),7.78(d,J=8.8,2H),7.34(t,J=7.6,2H),7.01(t,J=7.2,1H),4.97(m,1H),4.04(m,1H),3.38(m,2H),3.09(m,2H),2.72(s,3H),1.99(m,4H),1.65(d,J=6.8,6H)ppm.
化合物5−3(2.5g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−3の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、66.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 514.21(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.98(s,1H),9.65(s,1H),8.90(s,1H),8.50(s,1H),8.27(d,J=7.6Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,2H),7.39(t,J=8Hz,2H),7.18−7.08(m,3H),5.026(m,1H),3.94(s,4H),3.42(d,J=7.6Hz,2H),3.09(d,J=12Hz,2H),2.79(d,J=7.2Hz,3H),1.66(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−4(2.0g)およびメチル 3−エチニルフェニルカルバモジチオエート(1.3g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(30ml)に、酸化銅(0.08g)および炭酸カリウム(1.4g)を添加した。混合液を60℃に加熱し、2〜6時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル、飽和生理食塩溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、64.1%の収率で灰白色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 507.22(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.51(s,1H),9.04(s,1H),8.91(s,1H),7.88(m,4H),7.65(d,2H),7.41(m,2H),7.12(m,1H),4.80(m,1H),4.14(s,1H),3.71(m,1H),2.80(m,4H),2.39(br,4H),2.21(s,3H),1.62(d,6H)ppm.
化合物5−4(2.3g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−4の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 483.25(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.72(s,1H),9.63(s,1H),9.11(s,1H),8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.89−7.81(m,5H),7.34(t,J=7.8Hz,2H),7.00(t,J=7.2Hz,1H),4.95(m,1H),4.02(s,1H),3.44(d,J=10.8Hz,2H),3.08(s,2H),2.75(s,3H),1.99(s,2H),1.82(d,J=11.2Hz,2H),1.70(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 441.29(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.09(d,J=6.8Hz,2H),8.36(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.69(d,J=9.2Hz,2H),7.33(m,2H),,6.97(m,3H),4.92(m,1H),3.44(br,4H),3.17(br,4H),2.81(s,3H),1.67(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびメタ−ブロモフェニル イソチオシアネート(1.5g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、57.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 519.19(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.47(s,1H),9.09(s,1H),8.42(s,1H),8.25(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.28(t,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),4.99(m,1H),3.51−3.40(m,2H),3.25(s,2H),3.07(s,4H),2.64(s,3H),1.66(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびメタ−エチニルフェニル イソチオシアネート(1.1g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、53.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%)465.23(M− H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.10(s,1H),9.02(s,1H),8.41(s,1H),8.07(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=9.2Hz,2H),7.34(t,J=8.0,1H),7.08(d,J=7.2Hz,1H),6.88(d,J=9.2Hz,2H),4.85(m,1H),4.18(s,1H),3.05(s,4H),2.47(t,J=9.0,4H),2.22(s,3H),1.67(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−クロロ−4−フルオロフェニル イソチオシアネート(1.35g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、60.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 493.16(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.21(s,1H),9.04(s,1H),8.41(s,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),7.74(m,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.39(m,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),4.84(m,1H),3.05(br,4H),2.45(br,4H),2.22(s,3H),1.66(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−8(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびメタ−ブロモフェニル イソチオシアネート(1.5g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−8の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、58.2%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 517.21(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.78(s,1H),9.32(s,1H),8.45(s,1H),7.79(m,2H),7.61(m,2H),7.49(m,2H),7.36(m,1H),4.15(m,1H),2.94(tr,4H),2.63(br,4H),2.19(s,3H),1.26(m,4H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびパラ−ブロモフェニル イソチオシアネート(1.5g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、53.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 519.22(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.25(s,1H),9.11(s,1H),8.39(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),7.69(d,J=9.2Hz,2H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),6.95(d,J=9.2Hz,2H),4.91(m,1H),3.69(s,1H),3.45(s,1H),3.17(s,1H),3.00(s,1H),2.82(s,3H),1.66(d,J=6.8Hz,6H )ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびメタ−トリフルオロメチルフェニル イソチオシアネート(1.4g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、55.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%)509.24(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.80(s,1H),10.03(s,1H),8.50(s,1H),8.32(s,1H),8.19(d,J=8.0,1H),7.62(t,J=7.8,1H),7.55(d,J=8.8,2H),7.40(d,J=7.6,1H),7.04(d,J=9.2,2H),5.05(m,1H),3.78(d,J=12.4,4H),3.04−3.20(m,4H),2.82(d,J=4.0,3H),1.64(d,J=6.4,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびメタ−メトキシフェニル イソチオシアネート(1.2g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、58.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 471.28(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.06(d,J=16.8,2H),8.37(s,1H),7.69(d,J=8.8,2H),7.52(s,1H),7.42(d,J=4.0,1H),7.22(t,J=8.2,1H),6.95(d,J=9.2,2H),6.56(m,1H),4.91(m,1H),3.76(s,1H),2.81(s,1H),1.66(d,J=6.8,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびパラ−メトキシフェニル イソチオシアネート(1.2g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、59.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 471.28(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.04(s,1H),8.93(s,1H),8.30(s,1H),7.71(m,J=8.9,4H),6.94(t,J=9.4,4H),4.90(m,1H),3.75(s,3H),3.46−3.43(m,4H),3.17−3.06(m,4H),2.81(s,3H),1.67(d,J=6.8,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル イソチオシアネート(2.1g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 599.22(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.02(d,J=4.8Hz,2H),8.36(s,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),7.67(m,3H),7.46(m,1H),7.31(t,J=7.6Hz,2H),7.20(m,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),5.21(s,2H),4.83(m,1H),3.15(s,4H),2.81(s,3H),2.48(s,2H),2.30(s,2H),1.66(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イル)メトキシ)フェニル イソチオシアネート(2.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 582.31(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.13(s,1H),8.60(d,1H),8.30(s,1H),7.85(m,3H),7.69(m,1H),7.60(d,2H),7.30−7.15(m,4H),7.05(d,1H),4.88(m,1H),3.48(br,4H),2.97(br,4H),2.78(s,3H),1.59(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ウレイド)フェニル イソチオシアネート(2.3g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、62.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 627.21(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.99(d,J=9.6Hz,2H),8.88(s,1H),8.80(s,1H),8.34(s,1H),7.94(s,1H),7.84(m,1H),7.63(d,J=9.2Hz,2H),7.47(d,J=8Hz,1H),7.37−7.28(m,2H),7.22(t,J=8Hz,1H),7.11(d,J=8Hz,1H),6.88(d,J=9.2Hz,2H),4.90(m,1H),3.06(t,J=4.8Hz,3H),2.51(m,4H),2.48(d,J=4.4Hz,2H),2.26(d,J=19.6Hz,2H),1.67(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および4−(3−フルオロフェニルカルバモイル)フェニル イソチオシアネート(2.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、54.6%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 578.22(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),9.44(s,1H),9.12(s,1H),8.44(s,1H),7.98(s,3H),7.78(d,J=11.6Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=7.2Hz,2H),7.38(m,1H),6.91(m,3H),4.94(m,1H),3.27(s,4H),2.96(d,J=8Hz,2H),2.73(s,3H),2.55(s,2H),1.69(d,J=6.4Hz,6H)ppm;
化合物5−8(2.0g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.86ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−8の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、58.3%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 439.23(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.14(s,1H),9.64(s,1H),8.39(s,1H),7.851(d,J=8Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.41(t,J=8Hz,2H),7.13(t,J=7.2Hz,1H),7.05(d,J=9.2Hz,2H),3.43−3.50(m,4H),3.20−3.24(m,4H),2.82(d,J=3.2Hz,3H),1.19−1.30(m,4H)ppm.
化合物5−6(1.9g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.86ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−6の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、51.1%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 413.24(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.57(s,1H),9.52(s,1H),8.37(s,1H),7.88(d,J=7.6Hz,2H),7.656(d,J=8.4Hz,2H),7.37(t,J=8Hz,2H),7.05(t,J=7.2Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),3.69(s,3H),3.381(s,4H),3.16(d,J=8.8Hz,2H),3.03(d,J=12Hz,2H),2.82(s,3H)ppm.
化合物5−5(2.4g)をジクロロメタン(120ml)に溶解した。混合液に、EDCl(3.1g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.6ml)、およびパラ−トリフルオロメチルフェニル イソチオシアネート(1.1ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−5の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、57.3%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 399.27(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.89(s,1H),9.93(s,1H),8.77(s,1H),8.20(s,1H),7.30(d,J=7.2Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.34(t,J=6.8Hz,2H),7.00(s,1H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),3.04(t,J=4.4Hz,4H),2.46(t,J=4.4Hz,4H),2.23(s,3H)ppm.
化合物5−9(1.6g)をジクロロメタン(65ml)に溶解した。混合液に、EDCl(1.7g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.7ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.6ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、52.1%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 467.26(M−H)−.1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 9.18(s,1H)、9.08(s,1H)、8.36(s,1H)、7.85(d,J=7.6Hz、2H)、7.67(d,J=8.4Hz,2H)、7.32(t,J=3.6Hz,2H)、6.93−7.00(m,3H)、5.04(t,J=8Hz,1H)、3.36(s,8H)、2.79(s,3H)、2.46(s,2H)、2.05(s,4H)、1.70(s,2H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびパラ−トリフルオロメチルフェニル イソチオシアネート(1.4g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、55.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 509.25(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.46(s,1H),9.09(s,1H),8.44(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.67(m,J=8.8Hz,4H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),4.90(m,1H),3.10(s,4H),2.59(s,4H),2.32(s,3H),1.68(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−アクリルアミノフェニル イソチオシアネート(1.5g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、58.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 510.25(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.51(s,1H),9.07(s,1H),8.52(s,1H),8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.61(m,4H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.54(s,1H),6.05(s,1H),5.59(s,1H),4.79(m,1H),2.93(s,4H),2.62(br,4H),2.38(s,3H),1.61(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−ピリジニル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 442.26(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.38(s,1H),9.13(s,1H),8.99(s,1H),8.40(s,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.20(d,J=4.4Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.37(m,1H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),4.97−4.92(m,1H),3.35(s,6H),2.80(s,3H),2.53(s,2H),1.69(s,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびシクロヘキシル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 447.28(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.89(s,1H),9.26(s,1H),8.23(s,1H),7.62(d,J=9.2,2H),6.95(d,J=8.8,2H),4.72(m,1H),4.03(m,J=7.1,1H),3.69(s,4H),3.13−3.09(m,4H),2.80(s,3H),1.98(d,J=5.6,2H),1.76(d,J=9.6,2H),1.57(d,J=6.8,6H),1.37−1.26(m,6H)ppm.
化合物5−10(2.3g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9mlg)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−10の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、61.1%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 481.27(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.12(s,1H),8.39(s,1H),7.75(m,2H),7.59(m,2H),7.46(m,2H),7.10m,3H),4.62(m,1H),3.38(s,6H),2.75(s,3H),2.68(s,3H),2.42(br,2H),2.15(s,4H),1.76(m,4H)ppm.
化合物5−11(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−11の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、63.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 471.28(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.56(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.39(m,2H),7.26(m,2H),7.02(m,2H),4.92(m,1H),4.06(s,3H),3.49(br,4H),3.27(br,4H),2.83(s,3H),1.61(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−12(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−12の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 470.25(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.61(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.69(m,2H),7.37(m,2H),7.25(m,1H),7.04(m,3H),4.71(m,1H),3.49(br,4H),3.27(br,4H),2.86(s,3H),1.65(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−13(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−13の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、66.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 455.28(M−H)−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.08(s,1H),9.01(s,1H),7.84(d,J=8.0,2H),7.71(d,J=8.8,2H),7.32(t,J=7.8,2H),6.96(t,J=8.4,3H),4.91(m,J=6.6,1H),3.67(s,4H),3.27(s,4H),2.80(s,3H),2.49(s,3H),1.66(d,J=6.8,6H)ppm.
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−クロロ−4−フルオロフェニル イソチオシアネート(1.35g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.6%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 519.20(M−H)−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.41(s,1H),9.10(s,1H),8.42(s,1H),8.23(m,J=3.07,1H),7.80(m,1H),7.66(d,J=8.8,2H),7.39(t,J=9.2,1H),6.94(d,J=9.2,2H),5.01(m,1H),3.41(s,4H),2.81(s,3H),2.54(s,4H),2.46(s,2H),2.05(s,4H),1.70(d,J=4.4,2H)ppm.
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−ピリジニル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、64.3%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 468.23(M−H)−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.40(s,1H),9.11(s,1H),8.97(d,J=2.0,1H),8.40(s,1H),8.35(d,J=8.4,1H),8.20(d,J=4.4,1H),7.66(d,J=8.8,2H),7.36(m,J=6.6,1H),6.93(d,J=8.8,2H),5.02(m,1H),3.20(s,4H),2.73(s,3H),2.47(s,4H),2.06(s,4H),1.71(s,2H),1.23(s,2H)ppm.
化合物5−14(2.46g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−ピリジニル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−14の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、70.3%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 511.23(M−H)−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.66(d,J=11.2,2H),9.48(s,1H),8.99(d,J=2.0,1H),8.49(s,1H),8.36(d,J=7.6,1H),8.22(d,J=4.0,1H),7.86(d,J=8.8,2H),7.75(d,J=8.4,2H),7.39(m,J=4.3,1H),5.06(m,1H),3.21(s,4H),2.78(s,3H),2.51(s,4H),2.10(s,4H),1.76(s,2H),1.24(s,2H)ppm.
化合物5−16(1.87g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−16の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 414.23(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.05(s,1H),9.29(s,1H),9.02(s,1H),8.40(s,1H),8.02(s,1H),7.84(d,J=8.0,2H),7.57(d,J=6.8,1H),7.34(t,J=7.2,2H),7.20(t,J=7.4,2H),7.00(t,J=7.2,1H),6.49(m,J=9.1,1H),6.26(d,J=16.8,1H),5.74(d,J=10.0,1H),4.90(m,1H),1.68(d,J=6.8,6H)ppm.
化合物5−17(2.23g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−17の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、70.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 474.26(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.08(s,1H),8.30(s,1H),8.01(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=9.2Hz,2H),7.30(m,2H),,7.17(m,3H),4.84(m,1H),4.04(m,2H),3.84(m,4H),3.24(br,4H),2.81(m,2H),1.63(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−18(2.39g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−18の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.1%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%)500.29(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.09(s,1H),8.56(s,1H),7.83(s,1H),7.69(s,1 H),7.53(m,2H),7.36(m,4H),,6.96(m,3H),4.95(m,1H),3.44(m,2H),3.11(m,2H),2.95(m,8H),2.41(s,3H),1.68(m,2H),1.62(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および2−クロロ−5−ピリジニル イソチオシアネート(1.3g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%)476.29(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.65(s,1H),9.21(s,1H),8.85(s,1H),8.44(d,J=6.8Hz,2H),7.68(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),,6.96(d,J=8.0Hz,2H),4.96(m,1H),3.71(m,2H),3.47(m,2H),3.15(br,2H),3.03(m,2H),2.82(s,2H),1.67(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−19(1.97g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−19の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、70.6%の収率で淡黄色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%)586.27(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.01(d,J=7.2Hz,2H),8.37(s,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),7.67(m,3H),7.46(m,1H),7.31(m,2H),7.20(m,2H),6.91(d,J=9.2Hz,2H),5.21(s,2H),4.83(m,1H),3.74(m,4H),3.03(m,4H),1.67(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および4−ブロモフェニル イソチオシアネート(1.65g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、66.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 548.18(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.22(s,1H),9.09(s,1H),8.39(s,1H),7.83(d,J=9.2Hz,2H),7.65(d,J=7.0Hz,2H),7.50(d,J=9.2Hz,2H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),4.95(m,1H),3.27−3.02(m,4H),2.75(m,4H),2.45(s,3H),2.05(m,4H),1.68(m,2H),1.23(m,2H).
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−ニトロフェニル イソチオシアネート(1.50g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 514.23(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.75(s,1H),9.23(s,1H),8.87(s,1H),8.45(s,1H),8.32(d,J=7.6Hz,1H),7.84(d,J=7.2Hz,1H),7.65(m,3H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),5.04(m,1H),3.72(m,2H),3.49(m,2H),3.16(m,2H),2.99(m,2H),2.83(s,3H),2.45(m,2H),2.06(m,4H),1.71(m,2H).
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびベンジル イソチオシアネート(1.45g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、63.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 483.26(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.97(s,1H),8.15(s,1H),7.63(m,3H),7.35(m,4H),7.25(m,1H),6.91(d,J=9.2Hz,2H),4.75(m,1H),4.56(d,J=8.0Hz,2H),3.67(m,2H),3.44(m,2H),3.16(m,2H),2.97(m,2H),2.82(s,3H),2.38(m,2H),1.99(m,4H),1.65(m,2H).
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−エチニルフェニル イソチオシアネート(1.34g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 493.28(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.26(s,1H),9.13(s,1H),8.43(s,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.34(m,1H),7.09(d,J=7.2Hz,1H),6.94(d,J=10.8Hz,2H),5.00(m,1H),4.20(s,1H),3.67(m,2H),3.47(m,2H),3.17(m,2H),3.00(m,2H),2.78(s,3H),2.46(m,2H),2.05(m,4H),1.71(m,2H).
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および2−フロオロ−4−ブロモフェニル イソチオシアネート(1.60g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 565.20(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.06(s,1H),8.93(s,1H),8.35(s,1H),7.85(m,1H),7.61(m,3H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),8.67(d,J=9.2Hz,2H),4.88(m,1H),3.10(m,4H),2.62(m,4H),2.43(m,2H),2.34(s,3H),2.03(m,4H),1.68(m,2H).
化合物5−20(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 470.27(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.57(s,1H),9.16(s,1H),8.45(s,1H),7.91(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.76(s,1H),7.47(s,1H),7.38(m,2H),7.22(s,1H),7.03(m,1H),5.04(m,1H),4.10(m,2H),3.70(m,4H),3.15(m,2H),2.37(m,2H),2.05(m,4H),1.75(m,2H),1.29(m,2H).
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−フルオロフェニル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 487.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.42(s,1H),9.13(s,1H),8.42(s,1H),7.92(d,J=12.0Hz,1H),7.67(d,J=9.2Hz,2H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.35(m,1H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),6.79(m,1H),5.02(m,1H),3.68(m,2H),3.44(m,2H),3.18(m,2H),3.01(m,2H),2.81(s,3H),2.44(m,2H),2.05(m,4H),1.70(m,2H).
化合物5−21(1.53g)をジクロロメタン(35ml)に溶解した。混合液に、EDCl(1.54g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.31ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.56g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−21の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 483.25(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.04(s,1H),8.99(s,1H),8.34(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.33(m,2H),6.98(m,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),4.74(m,1H),3.05(m,4H),2.61(m,2H),5.47(m,4H),2.23(s,3H),1.91(m,2H),1.81(m,3H),1.44(m,2H),1.34(m,1H).
化合物5−9(2.1g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン2.1ml)、および3−ヒドロキシフェニル イソチオシアネート(1.05g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、70.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 485.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.36(s,1H),9.07(s,1H),8.93(s,1H),8.35(s,1H),7.67(d,J=9.2Hz,2H),7.38(s,1H),7.16(d,J=9.2Hz,1H),7.08(m,1H),6.93(d,J=9.2Hz,2H),6.39(s,1H),4.96(m,1H),3.43(m,2H),3.34(m,2H),3.16(m,4H),2.75(s,1H),2.46(m,2H),2.04(m,4H),1.69(m,2H).
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(70ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.7g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.5ml)、および3−クロロフェニル イソチオシアネート(1.42g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、71.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 503.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.38(s,1H),9.13(s,1H),8.44(s,1H),8.11(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.35(m,1H),7.02(m,1H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),5.01(m,1H),3.43(m,4H),3.10(m,4H),2.82(s,3H),2.45(m,2H),2.05(m,4H),1.70(m,2H)ppm.
化合物5−9(2.1g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン2.1ml)、および3−メチルフェニル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、72.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 483.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.08(s,1H),9.02(s,1H),8.37(s,1H),7.68−7.62(m,4H),7.22(m,1H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),6.80(d,J=7.6Hz,1H),4.99(m,1H),3.67(m,2H),3.44(m,2H),3.03(m,4H),2.81(s,3H),2.45(m,2H),2.31(s,3H),2.04(m,4H),1.69(m,2H)ppm.
化合物5−9(2.55g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.67g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン2.7ml)、および3,5−ジクロロフェニル イソチオシアネート(1.7g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、73.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 537.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.40(s,1H),9.08(s,1H),8.48(s,1H),7.97(s,1H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.21(m,2H),6.99(m,2H),4.90(m,1H),3.12(m,2H),3.04(m,2H),2.54(m,4H),2.21(m,4H),2.04(s,3H),1.67(m,2H),1.19(m,2H)ppm.
化合物5−9(2.7g)をジクロロメタン(100ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.8g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3ml)、および2,5−ジフルオロフェニル イソチオシアネート(1.5g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、70.6%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 505.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.16(s,1H),9.06(s,1H),8.43(s,1H),7.91(m,1H),7.56(m,2H),7.32(m,1H),6.91(m,3H),4.92(m,1H),3.45(m,4H),3.23−3.03(m,4H),2.80(s,3H),2.42(m,2H),2.03(m,4H),1.68(m,2H)ppm.
化合物5−22(3.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(3.6g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン3.3ml)、およびフェニル イソチオシアネート(1.52g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、75.3%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 443.25(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.20(s,1H),9.06(s,1H),8.36(s,1H),7.86(d,J=9.6Hz,2H),7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.34(m,2H),6.97(m,1H),6.85(d,J=8.0Hz,2H),5.05(m,1H),4.04(m,2H),3.64(m,2H),3.31(s,3H),2.43(m,2H),2.03(m,4H),1.68(m,2H)ppm.
化合物5−9(2.1g)をジクロロメタン(60ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.15g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2ml)、および2,4,5−トリクロロフェニル イソチオシアネート(1.6g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、固体を分離して取り出し、再結晶により精製して、74.3%の収率で淡黄色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 571.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.09(s,1H),9.01(s,1H),8.27(s,1H),7.64(m,2H),7.12(m,1H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=7.2Hz,1H),4.93(m,1H),3.64(m,2H),3.41(m,2H),3.13(m,4H),2.75(s,3H),2.43(m,2H),2.14(m,4H),1.65(m,2H)ppm.
化合物5−23(4.6g)をジクロロメタン(100ml)に溶解した。混合液に、EDCl(1.67g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.2ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.79g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−25の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.1%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 497.25(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.25(s,1H),9.06(s,1H),8.40(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.34(m,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),6.99(m,1H),4.97(m,1H),3.38(s,2H),2.47−2.29(m,12H),2.05(m,2H),1.71(m,2H),0.97(m,3H)ppm.
化合物5−25(4.6g)をジクロロメタン(100ml)に溶解した。混合液に、EDCl(1.74g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.2ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.82g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−25の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、71.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 483.25(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.25(s,1H),9.05(s,1H),8.39(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.33(m,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),6.99(m,1H),4.97(m,2H),3.38(m,4H),2.50(m,4H),2.33(m,4H),2.14(s,3H),2.05(m,4H),1.71(m,2H)ppm.
化合物5−9(1.3g)をジクロロメタン(60ml)に溶解した。混合液に、EDCl(0.8g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2ml)、および2,5−ジクロロフェニル イソチオシアネート(0.72g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、16時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、64.3%の収率で淡黄色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 537.23(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.02(s,1H),8.62(s,1H),8.37(s,1H),7.91(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.10(m,1H),6.86(d,J=9.2Hz,2H),4.91(m,1H),3.04(m,4H),2.45(m,4H),2.22(s,3H),2.00(m,4H),1.67(m,2H)ppm.
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(40ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5ml)、および2,4−ジクロロフェニル イソチオシアネート(1.5g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、12時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.4%の収率で淡黄色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 537.22(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.01(s,1H),8.70(s,1H),8.26(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,4H),7.39(s,1H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),4.90(m,1H),3.04(m,4H),2.45(m,6H),2.22(s,3H),2.00(m,4H),1.67(m,2H)ppm.
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(40ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5ml)、および3−ブロモフェニル イソチオシアネート(1.54g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、12時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.5%の収率で淡黄色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 547.12(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.34(s,1H),9.13(s,1H),8.44(s,1H),8.22(s,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.29(m,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=9.2Hz,2H),5.01(m,1H),3.65(m,4H),3.28(m,4H),2.81(s,3H),2.45(m,2H),2.05(m,4H),1.70(m,2H)ppm.
化合物5−23(2.0g)をジクロロメタン(25ml)に溶解した。混合液に、EDCl(1.92g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.25ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.82g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−23の反応の終了を示した。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、66.2%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 497.26(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.04(s,1H),8.59(s,1H),8.30(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.31(m,2H),6.88(m,1H),6.75(d,J=8.4Hz,2H),3.78(m,2H),3.05(m,4H),1.82−1.54(m,7H),1.36−1.18(m,4H),1.12−1.00(m,2H).
生物学的評価
アッセイ1:キナーゼ阻害活性についてのアリールアミノプリン誘導体の試験
本アッセイの目的は、キナーゼ阻害活性について本発明の化合物をインビトロで試験することである。本アッセイでは、同位体標識法を用いて、ATPのγリン酸基を標識した。EGFR(野生型、L858R変異型およびL858R/T790M二重変異型を含む)、VEGFR2、ALK、BTK、c−KIT、c−SRC、MET、PDGFRαおよびFLT3キナーゼを、活性阻害についてインビトロで試験した。スタウロスポリンを、参照分子として用いた(すなわち、陽性コントロールとして参照される)。試験化合物のキナーゼ阻害活性を、IC50値(半阻害濃度)または10μM 試験化合物によるキナーゼ活性阻害で表した。IC50値は、一連の異なる濃度の試験化合物で阻害率を算出することにより求めることができる。
20mM 3−(N−モルホリニル)プロピルスルホン酸(MOPS);
1mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA);
0.01% ポリエチレングリコールラウリルエーテル(Brij−35);
5% グリセロール;
0.1% メルカプトエタノール;
1mg/ml ウシ血清アルブミン(BSA);
10mM 二塩化マンガン溶液(MnCl2);
0.1mg/ml グルタミン酸/チロシン(4:1)重合ポリペプチド(ポリ(Glu,Tyr)4:1)(野生型およびL858R単変異型EGFR、c−KITおよびPDGFRαに対する基質);
250μM ポリペプチドGGMEDIYFEFMGGKKK(L858R/T790M二重変異型EGFRに対する基質);
250μM ポリペプチドKKKSPGEYVNIEFG(ALKおよびMETに対する基質);
250μM ポリペプチドKVEKIGEGTY GVVYK(BTKおよびc−SRCに対する基質);
0.33 mg/ml ミエリン塩基性タンパク質(VEGFR2に対する基質);
50μM EAIYAAPFAKKK(FLT3に対する基質);
10mM 酢酸マグネシウムおよびγ−33P−ATPの溶液;
停止緩衝溶液(3% リン酸緩衝溶液);
洗浄緩衝溶液(75mM リン酸溶液);
メタノール;
Filtermat A膜;
EGFRs(野生型、L858R単変異型、およびL858R/T790M二重変異型EGFRを含む)、VEGFR2、ALK、BTK、c−KIT、c−SRC、MET、PDGFRα、FLT3キナーゼ、および試験化合物。
反応チューブに、緩衝溶液(8mM MOPS(pH 7.0)、0.2mM EDTA、10mM MnCl2)、試験されるべきキナーゼ(5〜10mU)(EGFR/ALK/BTK/c−KIT/c−SRC/MET/PDGFRα/VEGFR2)、試験されるべきキナーゼに対する基質(参照材料)、酢酸マグネシウムおよびγ−33P−ATPの10mM溶液、ならびに異なる濃度の試験化合物を連続して添加した。反応は、MgATP(ATPの最終濃度は、対応するキナーゼのKm値、即ち、EGFR野生型については10μM、EGFR L858Rについては200μM、EGFR L858R/T790Mについては45μM、ALKについては200μM、BTKについては200μM、c−KITについては200μM、VEGFR2については90μM、c−SRCについては200μM、METについては45μM、PDGFRαについては120μM、およびFLT3については200μM)を添加することにより開始し、室温で40分間インキュベートした。反応を5μlの3%リン酸緩衝溶液で停止させた。10μLの反応液を、Filtermat A膜上に滴定した。膜を75mMのリン酸溶液で2回(各回5分)、次いでメタノールで1回洗浄し、最後に乾燥させた。膜をシンチレーション計測に供した。シンチレーション計測の値は、基質のリン酸化レベルを反映しており、したがって、キナーゼ活性の阻害を特徴付けることができた。
上記手法により、本発明の化合物の阻害活性を、キナーゼであるEGFR(野生型、L858R変異型、およびL858R/T790M二重変異型を含む)、VEGFR2、ALK、BTK、c−KIT、c−SRC、MET、PDGFRα、ならびにFLT3について試験した。EGFR(野生型、L858R変異型、およびL858R/T790M二重変異型を含む)、ならびにVEGFR2に対する試験化合物のキナーゼ阻害活性(IC50値)を、表1に示す。キナーゼであるALK、BTK、c−KIT、c−SRC、MET、PDGFRα、およびFLT3に対する10μM 試験化合物の活性阻害率(%)を、表2に示す。
その結果、試験化合物は、野生型、L858R変異型、およびL858R/T790M二重変異型EGFRに対する強い阻害活性を有しており、幾つかの試験化合物はまた、VEGFR2、ALK、BTK、c−KIT、c−SRC、MET、PDGFRα、FLT3キナーゼに対する良好な阻害活性を有していることが示された。
本アッセイの目的は、インビトロ腫瘍細胞増殖の阻害活性について本発明の化合物を試験することである。MTT(テトラメチル−アゾ−ゾール塩)比色法を、本アッセイで用いた。
1.1 主要物質
RPMI−1640、仔ウシ血清、パンクレアチンなどは、Gibco BRL社(インビトロジェン社、USA)から購入した。IMDM培養培地は、ATCC(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)から購入した。テトラメチル−アゾ−ゾール−塩(MTT)およびジメチルスルホキシド(DMSO)は、シグマ社(USA)から入手可能な製品であった。アリールアミノプリン誘導体は、本発明者らにより合成された。本インビトロアッセイでは、100% DMSOを貯蔵溶液中に処方し、使用のため−20℃で冷凍庫中に暗所で保存した。使用直前に、貯蔵溶液を完全培養溶液で希釈した。
本アッセイで使用された、ヒト非小細胞肺癌細胞株HCC827、PC−9、H1975(EGFR L858R/T790M変異)およびH292(EGFR WT)、ならびにヒト急性骨髄性白血病細胞株MV4−11、ヒト慢性顆粒球性白血病細胞株K562、ヒト扁平細胞癌細胞株A431、ヒト乳癌細胞株MDA−MB−468およびBT474、ヒト結腸癌細胞株SW480、HCT116およびSW620、ヒト肝癌細胞株HepG2、ヒト胃癌細胞株MK−45、ならびにヒト悪性黒色腫細胞株A375を含む他の腫瘍型細胞株は、ATCC社(USA)から全て購入し、実験室で維持した。上述した非小細胞肺癌細胞株および乳癌細胞株BT474の全てを、10%仔ウシ血清、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを含有するRPMI−1640完全培養培地中で5%CO2、37℃で培養した。他の細胞株は、10%仔ウシ血清(20%のMV4−11細胞含量を有する)、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを含有するDMEM完全培養培地で5%CO2、37℃中で培養した。
1〜2×104細胞/mlの細胞濃度を有する細胞懸濁液を、完全細胞培養溶液で処理して、細胞濃度を調整した。ここで、MCC827およびMV4−11の細胞濃度は、それぞれ、6×104細胞/mlおよび1×105細胞/mlであった。細胞懸濁液を200μl細胞懸濁液/ウェルで96−ウェルプレートに接種し、一晩培養した。翌日、上清を吸引し廃棄した。次いで、細胞を、それぞれ、勾配濃度の試験化合物で処理した。一方で、薬物性物質を含まない陰性コントロール群および等溶性溶媒群(1%のDMSO濃度を有する)を用いた。3連のウェルを、各用量群について用いた。培養は、37℃で5%CO2下で行った。72時間後、5mg/mlの濃度を有するMTT物質20μlを、各ウェルに添加した。培養を2〜4時間さらに行った。上清を廃棄した。次いで、150μl DMSOを各ウェルに添加した。ウェル中の内容物を、15分間の振動により均質に混合した。吸光度(A)の値を、λ=570nmにてマイクロプレートリーダーで測定し(A値は、生存細胞数に対して正比例する)、平均した。相対細胞増殖阻害率は、(A570コントロール群−A570用量群)/A570コントロール群×100%である。アッセイを少なくとも3回繰り返した。データを数平均として表した。統計データをt検定を用いて解析した。P<0.05を有意であると判定した。以下の化合物の細胞増殖阻害を、IC50、すなわち阻害率として表した。
上述した手法にしたがい、ヒト非小細胞肺癌細胞株HCC827、PC−9(EGFRdelE746−A750欠失変異)、H1975(EGFR L858R/T790M変異)およびH292(EGFR WT)、ならびにヒト急性骨髄性白血病細胞株MV4−11、ヒト慢性顆粒球性白血病細胞株K562、ヒト扁平細胞癌細胞株A431、ヒト乳癌細胞株MDA−MB−468およびBT474、ヒト結腸癌細胞株SW480、HCT116およびSW620、ヒト肝癌細胞株HepG2、ヒト胃癌細胞株MK−45、ならびにヒト悪性黒色腫細胞株A375を含む他の腫瘍型細胞株を、増殖阻害活性試験に供した。
ヒト非小細胞肺癌細胞株HCC827、PC−9およびH1975についての試験化合物の増殖阻害活性(IC50)を、表3に示す。ヒト腫瘍細胞株MV4−11、K562、A431、MDA−MB−468、BT474、SW480、HCT116、HepG2、SW620、MK−45、H292およびA375についての試験化合物の増殖阻害活性(IC50)を、表4および5に示す。その結果、試験化合物が、ゲフィチニブに感受性である細胞株HCC827およびPC−9に対する強い阻害活性を有すること、幾つかの試験化合物もまた、ゲフィチニブに耐性である細胞株H1975に対する良好な阻害活性を有すること;ならびに、それに加えて、幾つかの試験化合物がまた、ヒトMV4−11、K562、A431、MDA−MB−468、BT474、SW480、HCT116、HepG2、SW620、MK−45、H292、A375などを含む他の腫瘍細胞株に対する良好な阻害活性を有することが示された。
本アッセイの目的は、本発明の化合物のインビボ抗腫瘍効果を決定することであった。本アッセイでは、非小細胞肺癌モデルを皮下移植したヌードマウスを用いて、インビボ抗腫瘍活性について本発明の化合物8−10を試験した。使用した細胞株は、ヒト非小細胞肺癌細胞株HCC827であった。
RPMI−1640、仔ウシ血清、パンクレアチンなどは、Gibco BRL社(インビトロジェン社、USA)から購入した;RPMI 1640培養培地は、ATCC(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)から購入した;ヒト非小細胞肺癌細胞株HCC827は、ATCC社(USA)から購入した;ならびにBALB/Cヌードマウスは、中国科学院動物研究所から購入した。
BALB/Cヌードマウス(6〜8週齢)に、HCC827細胞を、マウス一匹当たり約5×106細胞/0.1mlの濃度で肋骨後部に皮下接種した。腫瘍が200〜300mm3まで成長したとき(約20日)、マウスをグループ(n=6)に分け、胃内投与した。
溶媒コントロール群:(5% DMSO+1% TWEEN80+94% 水);
ゲフィチニブ群:100mg/kg 1日1回;
化合物8−10群:2mg/kg 1日1回;
化合物8−10群:5mg/kg 1日1回;
化合物8−10群:10mg/kg 1日1回;
化合物8−10群:20mg/kg 1日1回。
(各薬物群は、5% DMSO+1% TWEEN80+94% 水に溶解した)。
観察指標:体重、ならびに腫瘍の長さおよび幅について、マウスを3日に1回測定し、腫瘍の容積を、長さ×幅2×0.52として算出した。下痢、痙攣、発疹、および実質的な体重低下等の反応について、マウスを観察した。
各群について測定した腫瘍成長曲線を、図1に示す。アッセイ後の切開により得られた腫瘍の写真を、図2に示す。その結果、試験化合物8−10は、EGFRdelE746−A750変異ヒト非小細胞肺癌細胞株HCC827について実質的なインビボ増殖阻害を有することが示された。2mg/kg(1日1回)またはより多くを投与すると、腫瘍成長を実質的に阻害することができたか、または腫瘍を消失させることさえもできた。投与の過程において、ヌードマウスは、体重低下、発疹、および下痢等の厄介な反応を示さなかった。このことは、試験用量では、試験化合物8−10は、投与の用量範囲において低い毒性を有することを示す。
本アッセイの目的は、本発明の化合物のインビボ抗腫瘍効果を決定することである。本アッセイでは、ヒト白血病固形腫瘍モデルを皮下移植されたNOD−SCIDマウスを用いて、インビボ抗腫瘍活性について本発明の化合物8−29を試験した。使用した細胞株は、ヒト急性骨髄性白血病細胞株MV4−11であった。
IMDM、仔ウシ血清、パンクレアチンなどはGibco BRL社(インビトロジェン社,USA)から購入した;IMDM培養培地は、ATCC(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)から購入し、ヒト白血病細胞株MV4−11は、ATCC社(USA)から購入した;ならびにNOD−SCIDマウスは、北京協和医学院(中国)の実験室動物施設から購入した。
NOD−SCIDマウス(6〜8週齢)に、MV4−11細胞を、マウス一匹当たり約1×107細胞/0.1mlの濃度で肋骨後部に皮下接種した。腫瘍が400〜500mm3まで成長したとき(約20日)、マウスをグループ(n=6)に分け、胃内投与した。
溶媒コントロール群:(5% DMSO+25% PEG400+70% 水);
化合物8−29群:5mg/kg 1日1回;
化合物8−29群:10mg/kg 1日1回;
化合物8−29群:20mg/kg 1日1回。
(各薬物群は、5% DMSO+25% PEG400+70% 水に溶解した)
観察指標:体重、ならびに腫瘍の長さおよび幅について、マウスを3日に1回測定し、腫瘍の容積を、長さ×幅2×0.52として算出した。下痢、痙攣、発疹、および実質的な体重低下等の反応について、マウスを観察した。
各群について測定した腫瘍成長曲線を、図3に示す。その結果、試験化合物8−29は、FLT3−ITD変異ヒト急性骨髄性白血病細胞株MV4−11について実質的なインビボ増殖阻害を有することが示された。5mg/kg(1日1回)またはより多くを投与すると、腫瘍成長を実質的に阻害することができるか、または腫瘍を消失させることさえもできることが示された。投与の過程において、マウスは、体重低下、発疹、および下痢等の厄介な反応を示さなかった。このことは、試験用量では、試験化合物8−29は、投与の用量範囲において低い毒性を有することを示す。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリルで置換されたアミノ、6〜8個の炭素原子を含有するアリール、または6〜8個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリール、または6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15個のヘテロ原子を含有する;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕
前記ヘテロアリールは、C、H、N、OまたはSのみを含有するヘテロアリールであってもよく、あるいは置換基を有するヘテロアリールであってもよい。ここで前記ヘテロアリールは、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Brおよび/または−CF3であり得る。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
、ピリミジニル、ハロピリミジニル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
、ハロピリミジン−3−イル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
を表す;
R4は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリールまたは6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15個のヘテロ原子を含有する;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R15は、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、NH2、OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
、ピリミジニル、ハロピリミジニル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R15は、
を表す;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
ハロピリミジン−3−イル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R15は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R15は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R15は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、−Hを表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R5〜R8は、Hを表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または
を表す;
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリールまたは6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15個のヘテロ原子を含有する;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
、ピリミジニル、ハロピリミジニル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
を表す;
R2は、−Hを表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、−Hを表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、−Hを表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R16は、
を表す;
R14は、−CmH(2m+1)、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R16は、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R5〜R8は、−Hを表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、または−Brを表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル)、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリルで置換されたアミノ、6〜8個の炭素原子を含有するアリール、または6〜8個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R21は、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または
を表す;
R21は、
を表す;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R21は、
を表す;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)を表す;
R21は、
を表す;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、−Hを表す;R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R21は、
を表す;m=1〜8、n=0−2。〕により表される。
〔式中、
R17は、H、C1−4アルキル、イソプロピル、シクロプロピル、またはシクロペンチルを表す;
R18がHを表す場合、R19は、4−メチルピペラジニル−1−カルバモイル、1−メチルピペリジニル−4−カルバモイル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、4−モルホリニルメチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ウレイド、または3−(1−メチルピペリジン−4−イル)ウレイドを表す;
R18がフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメトキシを表す場合、R19は、4−メチルピペラジニル−1−カルバモイル、または1−メチルピペリジニル−4−カルバモイルを表す;
R20は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、エチニル、3−クロロ−4−(ピリジン−2−イル)メトキシ、または3−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)メトキシを表す。〕により表される。
R18がHを表す場合、R19は、4−メチルピペラジニル−1−カルバモイル、1−メチルピペリジニル−4−カルバモイル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、4−モルホリニルメチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ウレイド、または3−(1−メチルピペリジン−4−イル)ウレイドを表す;
R18がフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメトキシである場合、R19は、4−メチルピペラジニル−1−カルバモイル、または1−メチルピペリジニル−4−カルバモイルを表す;
R20は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはエチニルを表す。
4−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(8−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
3−フルオロ−4−(8−(3−アセトアミドフェニルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
3−フルオロ−4−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
3−フルオロ−4−(9−イソプロピル−8−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
3−フルオロ−4−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、
3−メトキシ−4−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(8−(3−エチニルフェニルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、
4−(8−フェニルアミノ−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、
9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
8−(3−ブロモフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−エチニルフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−ブロモフェニルアミノ)−9−シクロプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(4−ブロモフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−メトキシフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(4−メトキシフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−クロロ−4−((ピリジン−2−イル)メトキシ)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(4−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ウレイド)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(4−(3−フルオロフェニルカルバモイル)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−アクリルイルアミノフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−(ピリジン−3−イルアミノ)−9H−プリン、
9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−シクロヘキシルアミノ−9H−プリン、
9−シクロペンチル−6−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
9−イソプロピル−6−メトキシ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
9−イソプロピル−6−メチルアミノ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
9−イソプロピル−6−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
8−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−(ピリジン−3−イルアミノ)−9H−プリン、
4−(9−シクロペンチル−8−(ピリジン−3−イルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(3−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド、
8−(4−ブロモフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−ニトロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−ベンジルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−エチニルフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2−フルオロ−4−ブロモフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−(4−モルホリニルメチル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−フルオロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロヘキシル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−クロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−メチルフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2,5−ジフルオロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2,4,5−トリクロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2,5−ジクロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−ブロモフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロヘキシルメチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
9−イソプロピル−2−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニルアミノ)−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
9−イソプロピル−2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ)フェニルアミノ)−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
8−(6−クロロピリジン−3−イル)アミノ−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、または
8−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−モルホリノフェニルアミノ)−9H−プリン。
出発材料として、置換基により6位で置換された2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンを使用すること;
低温置換法により4位にR1置換アミノを導入すること;
次いで、高温置換法により2位に
を導入すること;
5位のニトロをアミノに還元すること;ならびに
最終的に、R3NCS(R3置換イソチオシアネート)、または
(R3置換メチルフェニルカルバモジチオエート)を用いて、閉じたピラゾール環を生成して目的生成物を得ること。
合成経路は、以下に示されるとおりである:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリルで置換されたアミノ、6〜8個の炭素原子を含有するアリール、または6〜8個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリール、または6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15のヘテロ原子を含有する;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕
本方法の利点は、簡潔な反応工程、および安価かつ容易に入手可能な出発材料および物質に基づく。
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリルで置換されたアミノ、6〜8個の炭素原子を含有するアリール、または6〜8個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリール、または6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15のヘテロ原子を含有する;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.20(s,1H),9.02(s,1H),8.60(s,1H)ppm.
メチルアミン−エタノール(7.6ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2ml)の溶液をジクロロメタン150mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(10.0g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して半時間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、85.4%の収率で黄色固体(8.3g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.05(s,1H),8.41(s,1H),3.22(s,3H)ppm.
イソプロピルアミン(4.5ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2ml)をジクロロメタン150mlに溶解した。混合液を2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(10.0g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して半時間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、90.4%の収率で鮮黄色固体(10.1g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.03(s,1H),8.24(s,1H),4.53(m,1H),1.34(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
シクロプロピルアミン(1.8ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.6ml)をジクロロメタン75mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(5.0g)のジクロロメタン溶液(15ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して40分間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、47%の収率で鮮黄色固体(2.6g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.84(s,1H),7.35(s,1H),3.84(m,1H),1.36(m,4H)ppm.
シクロペンチルアミン(5.17ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.4ml)をジクロロメタン125mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(9.7g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して80分間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.13%の収率で鮮黄色固体(7.9g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.03(s,1H),8.38(s,1H),4.59(m,1H),2.13−2.21(m,2H),1.72−1.85(m,4H),1.53−1.71(m,2H)ppm.
シクロペンチルアミン(5.2ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2ml)をジクロロメタン150mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロ−6−メチルピリミジン(10.7g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して1時間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、84.8%の収率で鮮黄色固体(11.2g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.44(s,2H),4.41(m,1H),2.64(s,3H),2.01−2.15(m,2H),1.61−1.76(m,4H),1.45−1.63(m,2H)ppm.
イソプロピルアミン(4.5ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2ml)をジクロロメタン150mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロ−6−メトキシピリミジン(11.5g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して45分間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、86.1%の収率で黄色固体(10.9g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.25(s,1H),4.42(m,1H),4.01(s,3H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
イソプロピルアミン(4.5ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2ml)をジクロロメタン150mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロ−6−メチルアミノピリミジン(11.5g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して半時間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、82.1%の収率で黄色固体(10.4g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.17(s,1H),4.48(m,1H),2.78(s,3H),1.31(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
イソプロピルアミン(4.5ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2ml)をジクロロメタン150mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロ−6−メチルピリミジン(10.7g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して半時間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、86.8%の収率で鮮黄色固体(10.2g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.01(s,1H),4.48(m,J=4.1,1H),2.72(s,3H),1.32(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
シクロヘキシルアミン(5.72ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.4ml)をジクロロメタン125mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(9.7g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して80分間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、71.2%の収率で鮮黄色固体(9.1g)を得た。
ESI−MS(m/z,%) 258(M−H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.04(s,1H),8.35(s,1H),4.34(m,1H),2.03(m,2H),1.79(m,2H),1.53−1.25(m,6H).
シクロヘキシルメチルアミン(3.11g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.2ml)をジクロロメタン45mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(4.85g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して20分間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、26%の収率で鮮黄色シート状固体(1.73g)を得た。
ESI−MS(m/z,%) 272(M−H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.03(s,1H),8.48(s,1H),3.52(m,2H),1.78−1.64(m,7H),1.33−1.14(m,4H),1.08−1.00(m,2H).
4−アミノ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(4.7g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、71.2%の収率で黄色固体(5.9g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.01(s,1H),9.32(s,1H),8.78(s,1H),8.21(m,2H),7.84(s,1H),7.63(m,2H),4.31(m,1H),2.75(t,J=4.8Hz,4H),2.38(br,4H),2.13(s,3H),1.19(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
4−アミノ−3−フルオロ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(5.0g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、75.7%の収率で黄色固体(6.5g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.11(s,1H),9.47(s,1H),8.99(s,1H),8.38(d,J=7.6Hz,1H),7.86(m,1H),7.65(m,2H),4.27(m,1H),2.89(t,J=4.8Hz,4H),2.42(br,4H),2.19(s,3H),1.23(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
4−アミノ−3−メトキシ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(5.3g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、77.1%の収率で黄色固体(6.8g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.13(s,1H),8.38(d,J=6.8Hz,1H),7.93(m,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.46(m,1H),7.08(m,1H),7.01(m,1H),4.31(m,1H),3.86(s,3H),3.55(br,4H),2.52(br,4H),2.32(s,3H),1.24(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
4−アミノ−N−(4−メチルピペリジン−1−イル)ベンズアミド(4.6g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、70.0%の収率で黄色固体(5.7g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.58(s,1H),9.02(s,1H),8.48(d,J=5.6Hz,1H),8.20(d,J=6.8Hz,1H),7.86(m,4H),4.45(m,1H),3.80(m,1H),2.94(br,4H),2.32(s,3H),1.62−1.83(m,4H),1.33(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−1(3.5g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、79.5%の収率で赤色固体(5.2g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.07(s,1H),8.52(s,2H),8.40(s,1H),7.57(s,1H),7.51(s,1H),7.10(m,2H),3.31(t,J=4.8Hz,4H),2.81(t,J=4.8Hz,4H),2.30(s,3H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−2(3.8g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、74.8%の収率で赤色固体(5.1g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.11(s,1H),8.34(s,1H),7.59(s,1H),7.51(m,2H),7.23(m,2H),4.21(s,3H),3.15(t,J=4.8Hz,4H),2.87(t,J=4.8Hz,4H),2.48(s,3H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、84.1%の収率で赤色固体(6.2g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.02(s,1H),8.42(s,1H),7.63(s,1H),7.51(s,2H),6.95(m,2H),4.41(m,1H),3.22(t,J=4.8Hz,4H),2.61(t,J=4.8Hz,4H),2.37(s,3H),1.33(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−4(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、87.2%の収率で赤色固体(6.4g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.08(s,1H),8.39(s,1H),7.90(s,1H),7.58(m,2H),6.94(m,2H),4.32(m,1H),3.05(t,J=4.8Hz,4H),2.90(t,J=4.8Hz,4H),2.67(s,3H),1.39(m,4H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−5(4.8g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、76.0%の収率で赤色固体(6.0g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.03(s,1H),8.47(s,1H),7.69(s,1H),7.51(m,2H),7.11(m,2H),4.43(m,1H),3.28(t,J=4.8Hz,4H),2.67(t,J=4.8Hz,4H),2.45(s,3H),2.15−2.23(m,2H),1.74−1.86(m,4H),1.50−1.72(m,2H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−6(5.1g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、78.3%の収率で赤色固体(6.4g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.42(s,1H),7.62(s,1H),7.41(s,2H),6.98(m,2H),4.21(m,1H),3.14(t,J=4.8Hz,4H),2.56(t,J=4.8Hz,4H),2.51(s,3H),2.34(s,3H),1.47−1.85(m,8H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−7(4.9g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で5.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、81.5%の収率で赤褐色固体(6.5g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.51(s,1H),7.86(s,1H),7.43(s,2H),7.01(m,2H),4.32(m,1H),3.94(s,3H),3.08(t,J=4.8Hz,4H),2.64(t,J=4.8Hz,4H),2.53(s,3H),1.43(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−8(4.9g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で6時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、75.4%の収率で赤褐色固体(6.0g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.58(s,1H),7.81(s,1H),7.47(s,2H),7.08(m,2H),4.45(m,1H),3.14(t,J=4.8Hz,4H),2.79(s,3H),2.54(t,J=4.8Hz,4H),2.42(s,3H),1.45(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−9(4.6g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、82.3%の収率で赤色固体(6.3g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.01(s,1H),10.15(s,1H),7.66(d,J=8.4,2H),6.99(d,J=9.2,2H),4.35(s,1H),3.76(d,J=11.2,2H),3.46(d,J=10.8,2H),3.11(m,J=13.6,4H),2.79(s,3H),2.60(s,3H),1.27(d,J=6.4,6H)ppm.
4−アミノ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(4.85g)を、化合物2−5(4.7g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、72.6%の収率で黄色固体(6.4g)を得た。
MS m/z(ESI):441[M+H]+.
4−アミノ−3−フルオロ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(5.0g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、72.8%の収率で黄色固体(6.3g)を得た。
MS m/z(ESI):432[M+H]+.
N−(3−アミノフェニル)アクリルアミド(3.2g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、88.3%の収率で赤色固体(6.0g)を得た。
MS m/z(ESI):344[M+H]+.
4−(2−モルホリノエトキシ)フェニルアミン(4.4g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、80.0%の収率で赤色固体(6.4g)を得た。
MS m/z(ESI):403[M+H]+.
4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ)フェニルアミン(4.9g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、79.9%の収率で赤色固体(6.8g)を得た。
MS m/z(ESI):429[M+H]+.
4−モルホリノフェニルアミン(3.6g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、74.7%の収率で赤色固体(5.3g)を得た。
MS m/z(ESI):359[M+H]+.
4−モルホリノメチルフェニルアミン(3.8g)を、化合物2−5(4.8g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、80.6%の収率で黄色固体(6.3g)を得た。
MS m/z(ESI):399[M+H]+.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.1g)を、化合物2−10(2.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、83.8%の収率で赤色固体(4.13g)を得た。
MS m/z(ESI):412[M+H]+.1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.71(s、1H)、10.35(s、1H)、8.96(s、1H)、8.48(d、J=6.8Hz、1H)、7.71(d、J=8.8Hz、1H)、6.99(d、J=9.2Hz、2H)、4.04(m、1H)、3.78(m、2H)、3.46(m、2H)、3.15(m、2H)、3.04(m、2H)、2.83(s、1H)、1.98(m、2H)、1.65(m、1H)、1.43(m、4H)、1.26(m、1H)ppm.
4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミン(2.7g)を、化合物2−5(3.7g)のn−ブタノール溶液(80ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、80.9%の収率で黄色綿状固体(4.53g)を得た。
MS m/z(ESI):374[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.34(s、1H)、8.95(s、1H)、8.50(s、1H)、7.70(d、J=6.0Hz、2H)、6.93(d、J=8.8Hz、2H)、4.43(m、1H)、4.07(m、2H)、3.64(m、2H)、3.30(s、3H)、2.03(m、2H)、1.72(m、2H)、1.61(m、4H)ppm.
4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミン(3.6g)を、化合物2−5(6.0g)のn−ブタノール溶液(130ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、81.8%の収率で赤色固体を得た。
MS m/z(ESI):426[M+H]+.
4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミン(4.7g)を、化合物2−5(5.28g)のn−ブタノール溶液(130ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、85.7%の収率で赤色固体を得た。
MS m/z(ESI):412[M+H]+.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(1.13g)を、化合物2−11(1.6g)のn−ブタノール溶液(25ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、87.6%の収率で橙赤色固体(4.13g)を得た。
MS m/z(ESI):426[M+H]+.
ロンガライト(rongalite)(亜ジチオン酸ナトリウム)(9.6g)の水溶液(30ml)を、4−1(2.1g)のテトラヒドロフラン溶液(25ml)に添加した。混合液を室温で6〜12時間攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液を添加することによりpHを7〜8に調整し、次いでジクロロメタン(5×20ml)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで回転留去して、63.2%の収率で淡緑色固体(1.2g)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.01(s、1H)、9.32(s、1H)、8.78(s、1H)、8.01(m、2H)、7.83(s、1H)、7.72(m、2H)、4.29(m、1H)、4.08(s、2H)、2.87(t、J=4.8Hz、4H)、2.47(br、4H)、2.24(s、3H)、1.22(d、J=6.8Hz、6H)ppm.
ロンガライト(9.6g)の水溶液(30ml)を、4−2(2.2g)のテトラヒドロフラン溶液(25ml)に添加した。混合液を室温で6〜12時間攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液を添加することによりpHを7〜8に調整し、次いでジクロロメタン(5×20ml)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで回転留去して、68.4%の収率で淡緑色固体(1.4g)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 9.26(s、1H)、8.44(m、1H)、7.81(s、1H)、7.56(d、J=10.8Hz、2H)、7.40(s、1H)、6.24(d、J=7.2Hz、1H)、4.31(s、2H)、4.22(m、1H)、2.86(t、J=4.8Hz、4H)、2.41(br、4H)、2.18(s、3H)、1.22(d、J=6.4Hz、6H)ppm.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−3(4.0g)をエタノール150mlに溶解し、次いで水40mlおよびNH4Cl 5.0gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.7gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、75.0%の収率で青みかかった黒色固体(2.8g)を得た。
MS m/z(ESI):415[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−4(4.0g)をエタノール150mlに溶解し、次いで水40mlおよびNH4Cl 5.0gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.7gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、4.2時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、70.8%の収率で青みかかった黒色固体(2.6g)を得た。
MS m/z(ESI):384[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−5(6.6g)をエタノール160mlに溶解し、次いで水40mlおよびNH4Cl 5.35gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末6.6gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、4.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、再結晶して、71.0%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 8.18(s、1H)、7.56(d、J=9.2Hz、2H)、6.79(d、J=8.8Hz、2H)、6.00(d、J=7.6Hz、1H)、4.24(m、1H)、4.01(s、2H)、2.99(t、J=4.4Hz、4H)、2.43(t、J=4.8Hz、4H)、2.21(s、3H)、1.21(d、J=6.4Hz、6H)ppm.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−6(1.0g)をエタノール60mlに溶解し、次いで水15mlおよびNH4Cl 0.8gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.84gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、1.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、70.2%の収率で青みかかった黒色固体(0.7g)を得た。
MS m/z(ESI):314[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−7(3.7g)をエタノール200mlに溶解し、次いで水50mlおよびNH4Cl 2.7gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.8gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、70.6%の収率で青みかかった黒色固体(2.4g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.18(s,1H),7.56(d,J=9.2Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),6.00(d,J=7.6Hz,1H),4.24(m,1H),4.01(s,2H),2.99(t,J=4.4Hz,4H),2.43(t,J=4.8Hz,4H),2.21(s,3H),1.21(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−8(1.1g)をエタノール60mlに溶解し、次いで水15mlおよびNH4Cl 0.8gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.84gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、1.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、79.2%の収率で青みかかった黒色固体(0.8g)を得た。
MS m/z(ESI):340[M+H]+.
250ml丸底フラスコにおいて、化合物4−9(2.0g)をエタノール100mlに溶解し、次いで水25mlおよびNH4Cl 1.4gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末1.4gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、2.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、再結晶して、59.3%の収率で青みかかった黒色固体(1.1g)を得た。
MS m/z(ESI):368[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−10(3.7g)をエタノール200mlに溶解し、次いで水50mlおよびNH4Cl 2.7gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.8gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、75.7%の収率で青みかかった黒色固体(2.6g)を得た。
MS m/z(ESI):382[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−11(3.9g)をエタノール200mlに溶解し、次いで水50mlおよびNH4Cl 2.7gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.8gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、70.0%の収率で青みかかった黒色固体(2.5g)を得た。
MS m/z(ESI):372[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−12(3.8g)をエタノール200mlに溶解し、次いで水50mlおよびNH4Cl 2.7gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.8gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、67.3%の収率で青みかかった黒色固体(2.4g)を得た。
MS m/z(ESI):371[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−13(3.7g)をエタノール200mlに溶解し、次いで水50mlおよびNH4Cl 2.7gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.8gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、73.3%の収率で青みかかった黒色固体(2.5g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.51(d,J=8.8,2H),6.89(d,J=8.8,2H),6.59(s,1H),5.17(d,J=7.2,1H),4.63(s,2H),4.22(m,J=6.72,1H),3.14(t,J=5.0,4H),2.59(t,J=4.8,4H),2.35(s,3H),2.25(s,3H),1.26(d,J=6.4,6H)ppm.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−14(4.4g)をエタノール150mlに溶解し、次いで水40mlおよびNH4Cl 5.0gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.7gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、再結晶して、77.9%の収率で青みかかった黒色固体(3.2g)を得た。
MS m/z(ESI):411[M+H]+.
ロンガライト(9.6g)の水溶液(30ml)を、4−15(2.2g)のテトラヒドロフラン溶液(25ml)に添加した。混合液を室温で6〜12時間攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液を添加することによりpHを7〜8に調整し、次いでジクロロメタン(5×20ml)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで回転留去して、69.6%の収率で淡緑色固体(1.5g)を得た。
MS m/z(ESI):402[M+H]+.
N−(3−アミノフェニル)アクリルアミド(3.2g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、88.3%の収率で赤色固体(6.0g)を得た。
MS m/z(ESI):344[M+H]+.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−17(1.21g)をエタノール60mlに溶解し、次いで水15mlおよびNH4Cl 0.8gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.84gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、1.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、75.2%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
MS m/z(ESI):373[M+H]+.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−18(1.3g)をエタノール60mlに溶解し、次いで水15mlおよびNH4Cl 0.8gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.84gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、1.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、78.9%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
MS m/z(ESI):399[M+H]+.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−19(1.1g)をエタノール60mlに溶解し、次いで水15mlおよびNH4Cl 0.8gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.84gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、2.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、74.1%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
MS m/z(ESI):329[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−20(3.85g)をエタノール150mlに溶解し、次いで水40mlおよびNH4Cl 5.0gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.7gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、クロマトグラフィーに供して、74.5%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
MS m/z(ESI):369[M+H]+.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−21(1.03g)をエタノール40mlに溶解し、次いで水10mlおよびNH4Cl 0.67gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.7gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3.7時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、78.9%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
MS m/z(ESI):382[M+H]+.
250ml丸底フラスコにおいて、化合物4−22(3.73g)をエタノール120mlに溶解し、次いで水30mlおよびNH4Cl 2.67gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.8gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、4時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、84.6%の収率で粗生成物を得た。
MS m/z(ESI):344[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−23(10g)をエタノール240mlに溶解し、次いで水60mlおよびNH4Cl 2.67gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末6.6gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、4時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、クロマトグラフィーに供して、82.7%の収率で粗生成物を得た。
MS m/z(ESI):396[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−24(9.42g)をエタノール240mlに溶解し、次いで水60mlおよびNH4Cl 1.92gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末6.85gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、4時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、80.6%の収率で粗生成物を得た。
MS m/z(ESI):382[M+H]+.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−23(2.0g)をエタノール30mlに溶解し、次いで水10mlおよびNH4Cl 0.62gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末1.29gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去して、81.4%の収率で粗生成物を得た。
MS m/z(ESI):396[M+H]+.
化合物5−1(2.3g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−1の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、64.3%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 484.29(M−H)−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.63(s,1H),9.21(s,1H),9.11(s,1H),7.85(m,4H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.34(m,2H),7.00(m,1H),4.94(m,1H),2.88(t,J=4.4Hz,4H),2.42(br,4H),2.19(s,3H),1.70(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−1(2.3g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−クロロ−4−フルオロフェニル イソチオシアネート(1.35g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−1の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、62.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 536.27(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.65(s,1H),9.31(s,1H),9.20(s,1H),8.51(s,1H),8.23(m,1H),7.86(d,J=8.8Hz,2H),7.78(m,1H),7.75(t,J=6.6Hz,2H),7.41(t,J=9.2Hz,1H),4.90(s,1H),2.88(d,J=4Hz,4H),2.43(m,4H),2.20(s,3H),1.70(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−2(2.4g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびメタ−アセトアミドフェニル イソチオシアネート(1.4g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−2の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.1%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 561.18(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.00(s,1H),9.52(s,1H),9.20(s,1H),8.88(s,1H),8.42(s,1H),8.26(m,1H),8.08(s,1H),7.66(d,J=10.0Hz,2H),7.57(d,J=7.2Hz,1H),7.21(m,2H),4.94(m,1H),2.90(s,4H),2.68(br,4H),2.06(s,3H),1.64(d,J=6.0Hz,6H)ppm.
化合物5−2(2.4g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−2の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、64.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 502.17(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.37(s,1H),9.10(s,1H),8.88(s,1H),8.43(s,1H),8.25(m,1H),,7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=10.4Hz,2H),7.00(m,2H),4.90(m,1H),2.89(s,4H),2.42(br,4H),2.19(s,3H),1.65(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−2(2.4g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−クロロ−4−フルオロフェニル イソチオシアネート(1.35g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−2の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、68.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 554.30(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.21(s,1H),9.04(s,1H),8.41(s,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),7.74(m,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.39(m,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),4.84(m,1H),3.05(s,4H),2.45(br,4H),2.22(s,3H),1.66(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−15(2.4g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−15の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.6%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 502.22(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.22(s,1H),8.87(s,1H),8.49(s,1H),8.44(s,1H),8.29(t,J=8.4,1H),7.86(d,J=8.0,2H),7.78(d,J=8.8,2H),7.34(t,J=7.6,2H),7.01(t,J=7.2,1H),4.97(m,1H),4.04(m,1H),3.38(m,2H),3.09(m,2H),2.72(s,3H),1.99(m,4H),1.65(d,J=6.8,6H)ppm.
化合物5−3(2.5g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−3の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、66.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 514.21(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.98(s,1H),9.65(s,1H),8.90(s,1H),8.50(s,1H),8.27(d,J=7.6Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,2H),7.39(t,J=8Hz,2H),7.18−7.08(m,3H),5.026(m,1H),3.94(s,4H),3.42(d,J=7.6Hz,2H),3.09(d,J=12Hz,2H),2.79(d,J=7.2Hz,3H),1.66(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−4(2.0g)およびメチル 3−エチニルフェニルカルバモジチオエート(1.3g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(30ml)に、酸化銅(0.08g)および炭酸カリウム(1.4g)を添加した。混合液を60℃に加熱し、2〜6時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル、飽和生理食塩溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、64.1%の収率で灰白色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 507.22(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.51(s,1H),9.04(s,1H),8.91(s,1H),7.88(m,4H),7.65(d,2H),7.41(m,2H),7.12(m,1H),4.80(m,1H),4.14(s,1H),3.71(m,1H),2.80(m,4H),2.39(br,4H),2.21(s,3H),1.62(d,6H)ppm.
化合物5−4(2.3g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−4の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 483.25(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.72(s,1H),9.63(s,1H),9.11(s,1H),8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.89−7.81(m,5H),7.34(t,J=7.8Hz,2H),7.00(t,J=7.2Hz,1H),4.95(m,1H),4.02(s,1H),3.44(d,J=10.8Hz,2H),3.08(s,2H),2.75(s,3H),1.99(s,2H),1.82(d,J=11.2Hz,2H),1.70(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 441.29(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.09(d,J=6.8Hz,2H),8.36(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.69(d,J=9.2Hz,2H),7.33(m,2H),,6.97(m,3H),4.92(m,1H),3.44(br,4H),3.17(br,4H),2.81(s,3H),1.67(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびメタ−ブロモフェニル イソチオシアネート(1.5g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、57.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 519.19(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.47(s,1H),9.09(s,1H),8.42(s,1H),8.25(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.28(t,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),4.99(m,1H),3.51−3.40(m,2H),3.25(s,2H),3.07(s,4H),2.64(s,3H),1.66(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびメタ−エチニルフェニル イソチオシアネート(1.1g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、53.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%)465.23(M− H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.10(s,1H),9.02(s,1H),8.41(s,1H),8.07(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=9.2Hz,2H),7.34(t,J=8.0,1H),7.08(d,J=7.2Hz,1H),6.88(d,J=9.2Hz,2H),4.85(m,1H),4.18(s,1H),3.05(s,4H),2.47(t,J=9.0,4H),2.22(s,3H),1.67(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−クロロ−4−フルオロフェニル イソチオシアネート(1.35g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、60.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 493.16(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.21(s,1H),9.04(s,1H),8.41(s,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),7.74(m,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.39(m,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),4.84(m,1H),3.05(br,4H),2.45(br,4H),2.22(s,3H),1.66(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−8(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびメタ−ブロモフェニル イソチオシアネート(1.5g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−8の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、58.2%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 517.21(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.78(s,1H),9.32(s,1H),8.45(s,1H),7.79(m,2H),7.61(m,2H),7.49(m,2H),7.36(m,1H),4.15(m,1H),2.94(tr,4H),2.63(br,4H),2.19(s,3H),1.26(m,4H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびパラ−ブロモフェニル イソチオシアネート(1.5g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、53.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 519.22(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.25(s,1H),9.11(s,1H),8.39(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),7.69(d,J=9.2Hz,2H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),6.95(d,J=9.2Hz,2H),4.91(m,1H),3.69(s,1H),3.45(s,1H),3.17(s,1H),3.00(s,1H),2.82(s,3H),1.66(d,J=6.8Hz,6H )ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびメタ−トリフルオロメチルフェニル イソチオシアネート(1.4g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、55.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%)509.24(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.80(s,1H),10.03(s,1H),8.50(s,1H),8.32(s,1H),8.19(d,J=8.0,1H),7.62(t,J=7.8,1H),7.55(d,J=8.8,2H),7.40(d,J=7.6,1H),7.04(d,J=9.2,2H),5.05(m,1H),3.78(d,J=12.4,4H),3.04−3.20(m,4H),2.82(d,J=4.0,3H),1.64(d,J=6.4,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびメタ−メトキシフェニル イソチオシアネート(1.2g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、58.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 471.28(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.06(d,J=16.8,2H),8.37(s,1H),7.69(d,J=8.8,2H),7.52(s,1H),7.42(d,J=4.0,1H),7.22(t,J=8.2,1H),6.95(d,J=9.2,2H),6.56(m,1H),4.91(m,1H),3.76(s,1H),2.81(s,1H),1.66(d,J=6.8,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびパラ−メトキシフェニル イソチオシアネート(1.2g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、59.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 471.28(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.04(s,1H),8.93(s,1H),8.30(s,1H),7.71(m,J=8.9,4H),6.94(t,J=9.4,4H),4.90(m,1H),3.75(s,3H),3.46−3.43(m,4H),3.17−3.06(m,4H),2.81(s,3H),1.67(d,J=6.8,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル イソチオシアネート(2.1g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 599.22(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.02(d,J=4.8Hz,2H),8.36(s,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),7.67(m,3H),7.46(m,1H),7.31(t,J=7.6Hz,2H),7.20(m,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),5.21(s,2H),4.83(m,1H),3.15(s,4H),2.81(s,3H),2.48(s,2H),2.30(s,2H),1.66(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イル)メトキシ)フェニル イソチオシアネート(2.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 582.31(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.13(s,1H),8.60(d,1H),8.30(s,1H),7.85(m,3H),7.69(m,1H),7.60(d,2H),7.30−7.15(m,4H),7.05(d,1H),4.88(m,1H),3.48(br,4H),2.97(br,4H),2.78(s,3H),1.59(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および4−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ウレイド)フェニル イソチオシアネート(2.3g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、62.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 627.21(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.99(d,J=9.6Hz,2H),8.88(s,1H),8.80(s,1H),8.34(s,1H),7.94(s,1H),7.84(m,1H),7.63(d,J=9.2Hz,2H),7.47(d,J=8Hz,1H),7.37−7.28(m,2H),7.22(t,J=8Hz,1H),7.11(d,J=8Hz,1H),6.88(d,J=9.2Hz,2H),4.90(m,1H),3.06(t,J=4.8Hz,3H),2.51(m,4H),2.48(d,J=4.4Hz,2H),2.26(d,J=19.6Hz,2H),1.67(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および4−(3−フルオロフェニルカルバモイル)フェニル イソチオシアネート(2.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、54.6%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 578.22(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),9.44(s,1H),9.12(s,1H),8.44(s,1H),7.98(s,3H),7.78(d,J=11.6Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=7.2Hz,2H),7.38(m,1H),6.91(m,3H),4.94(m,1H),3.27(s,4H),2.96(d,J=8Hz,2H),2.73(s,3H),2.55(s,2H),1.69(d,J=6.4Hz,6H)ppm;
化合物5−8(2.0g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.86ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−8の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、58.3%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 439.23(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.14(s,1H),9.64(s,1H),8.39(s,1H),7.851(d,J=8Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.41(t,J=8Hz,2H),7.13(t,J=7.2Hz,1H),7.05(d,J=9.2Hz,2H),3.43−3.50(m,4H),3.20−3.24(m,4H),2.82(d,J=3.2Hz,3H),1.19−1.30(m,4H)ppm.
化合物5−6(1.9g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.86ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−6の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、51.1%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 413.24(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.57(s,1H),9.52(s,1H),8.37(s,1H),7.88(d,J=7.6Hz,2H),7.656(d,J=8.4Hz,2H),7.37(t,J=8Hz,2H),7.05(t,J=7.2Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),3.69(s,3H),3.381(s,4H),3.16(d,J=8.8Hz,2H),3.03(d,J=12Hz,2H),2.82(s,3H)ppm.
化合物5−5(2.4g)をジクロロメタン(120ml)に溶解した。混合液に、EDCl(3.1g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.6ml)、およびパラ−トリフルオロメチルフェニル イソチオシアネート(1.1ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−5の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、57.3%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 399.27(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.89(s,1H),9.93(s,1H),8.77(s,1H),8.20(s,1H),7.30(d,J=7.2Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.34(t,J=6.8Hz,2H),7.00(s,1H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),3.04(t,J=4.4Hz,4H),2.46(t,J=4.4Hz,4H),2.23(s,3H)ppm.
化合物5−9(1.6g)をジクロロメタン(65ml)に溶解した。混合液に、EDCl(1.7g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.7ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.6ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、52.1%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 467.26(M−H)−.1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 9.18(s,1H)、9.08(s,1H)、8.36(s,1H)、7.85(d,J=7.6Hz、2H)、7.67(d,J=8.4Hz,2H)、7.32(t,J=3.6Hz,2H)、6.93−7.00(m,3H)、5.04(t,J=8Hz,1H)、3.36(s,8H)、2.79(s,3H)、2.46(s,2H)、2.05(s,4H)、1.70(s,2H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびパラ−トリフルオロメチルフェニル イソチオシアネート(1.4g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、55.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 509.25(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.46(s,1H),9.09(s,1H),8.44(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.67(m,J=8.8Hz,4H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),4.90(m,1H),3.10(s,4H),2.59(s,4H),2.32(s,3H),1.68(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−アクリルアミノフェニル イソチオシアネート(1.5g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、58.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 510.25(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.51(s,1H),9.07(s,1H),8.52(s,1H),8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.61(m,4H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.54(s,1H),6.05(s,1H),5.59(s,1H),4.79(m,1H),2.93(s,4H),2.62(br,4H),2.38(s,3H),1.61(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−ピリジニル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 442.26(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.38(s,1H),9.13(s,1H),8.99(s,1H),8.40(s,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.20(d,J=4.4Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.37(m,1H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),4.97−4.92(m,1H),3.35(s,6H),2.80(s,3H),2.53(s,2H),1.69(s,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびシクロヘキシル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 447.28(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.89(s,1H),9.26(s,1H),8.23(s,1H),7.62(d,J=9.2,2H),6.95(d,J=8.8,2H),4.72(m,1H),4.03(m,J=7.1,1H),3.69(s,4H),3.13−3.09(m,4H),2.80(s,3H),1.98(d,J=5.6,2H),1.76(d,J=9.6,2H),1.57(d,J=6.8,6H),1.37−1.26(m,6H)ppm.
化合物5−10(2.3g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9mlg)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−10の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、61.1%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 481.27(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.12(s,1H),8.39(s,1H),7.75(m,2H),7.59(m,2H),7.46(m,2H),7.10m,3H),4.62(m,1H),3.38(s,6H),2.75(s,3H),2.68(s,3H),2.42(br,2H),2.15(s,4H),1.76(m,4H)ppm.
化合物5−11(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−11の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、63.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 471.28(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.56(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.39(m,2H),7.26(m,2H),7.02(m,2H),4.92(m,1H),4.06(s,3H),3.49(br,4H),3.27(br,4H),2.83(s,3H),1.61(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−12(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−12の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 470.25(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.61(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.69(m,2H),7.37(m,2H),7.25(m,1H),7.04(m,3H),4.71(m,1H),3.49(br,4H),3.27(br,4H),2.86(s,3H),1.65(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−13(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−13の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、66.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 455.28(M−H)−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.08(s,1H),9.01(s,1H),7.84(d,J=8.0,2H),7.71(d,J=8.8,2H),7.32(t,J=7.8,2H),6.96(t,J=8.4,3H),4.91(m,J=6.6,1H),3.67(s,4H),3.27(s,4H),2.80(s,3H),2.49(s,3H),1.66(d,J=6.8,6H)ppm.
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−クロロ−4−フルオロフェニル イソチオシアネート(1.35g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.6%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 519.20(M−H)−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.41(s,1H),9.10(s,1H),8.42(s,1H),8.23(m,J=3.07,1H),7.80(m,1H),7.66(d,J=8.8,2H),7.39(t,J=9.2,1H),6.94(d,J=9.2,2H),5.01(m,1H),3.41(s,4H),2.81(s,3H),2.54(s,4H),2.46(s,2H),2.05(s,4H),1.70(d,J=4.4,2H)ppm.
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−ピリジニル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、64.3%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 468.23(M−H)−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.40(s,1H),9.11(s,1H),8.97(d,J=2.0,1H),8.40(s,1H),8.35(d,J=8.4,1H),8.20(d,J=4.4,1H),7.66(d,J=8.8,2H),7.36(m,J=6.6,1H),6.93(d,J=8.8,2H),5.02(m,1H),3.20(s,4H),2.73(s,3H),2.47(s,4H),2.06(s,4H),1.71(s,2H),1.23(s,2H)ppm.
化合物5−14(2.46g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−ピリジニル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−14の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、70.3%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 511.23(M−H)−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.66(d,J=11.2,2H),9.48(s,1H),8.99(d,J=2.0,1H),8.49(s,1H),8.36(d,J=7.6,1H),8.22(d,J=4.0,1H),7.86(d,J=8.8,2H),7.75(d,J=8.4,2H),7.39(m,J=4.3,1H),5.06(m,1H),3.21(s,4H),2.78(s,3H),2.51(s,4H),2.10(s,4H),1.76(s,2H),1.24(s,2H)ppm.
化合物5−16(1.87g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−16の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 414.23(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.05(s,1H),9.29(s,1H),9.02(s,1H),8.40(s,1H),8.02(s,1H),7.84(d,J=8.0,2H),7.57(d,J=6.8,1H),7.34(t,J=7.2,2H),7.20(t,J=7.4,2H),7.00(t,J=7.2,1H),6.49(m,J=9.1,1H),6.26(d,J=16.8,1H),5.74(d,J=10.0,1H),4.90(m,1H),1.68(d,J=6.8,6H)ppm.
化合物5−17(2.23g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−17の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、70.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 474.26(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.08(s,1H),8.30(s,1H),8.01(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=9.2Hz,2H),7.30(m,2H),,7.17(m,3H),4.84(m,1H),4.04(m,2H),3.84(m,4H),3.24(br,4H),2.81(m,2H),1.63(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−18(2.39g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−18の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.1%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%)500.29(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.09(s,1H),8.56(s,1H),7.83(s,1H),7.69(s,1 H),7.53(m,2H),7.36(m,4H),,6.96(m,3H),4.95(m,1H),3.44(m,2H),3.11(m,2H),2.95(m,8H),2.41(s,3H),1.68(m,2H),1.62(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および2−クロロ−5−ピリジニル イソチオシアネート(1.3g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%)476.29(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.65(s,1H),9.21(s,1H),8.85(s,1H),8.44(d,J=6.8Hz,2H),7.68(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),,6.96(d,J=8.0Hz,2H),4.96(m,1H),3.71(m,2H),3.47(m,2H),3.15(br,2H),3.03(m,2H),2.82(s,2H),1.67(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−19(1.97g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−19の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、70.6%の収率で淡黄色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%)586.27(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.01(d,J=7.2Hz,2H),8.37(s,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),7.67(m,3H),7.46(m,1H),7.31(m,2H),7.20(m,2H),6.91(d,J=9.2Hz,2H),5.21(s,2H),4.83(m,1H),3.74(m,4H),3.03(m,4H),1.67(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および4−ブロモフェニル イソチオシアネート(1.65g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、66.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 548.18(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.22(s,1H),9.09(s,1H),8.39(s,1H),7.83(d,J=9.2Hz,2H),7.65(d,J=7.0Hz,2H),7.50(d,J=9.2Hz,2H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),4.95(m,1H),3.27−3.02(m,4H),2.75(m,4H),2.45(s,3H),2.05(m,4H),1.68(m,2H),1.23(m,2H).
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−ニトロフェニル イソチオシアネート(1.50g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 514.23(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.75(s,1H),9.23(s,1H),8.87(s,1H),8.45(s,1H),8.32(d,J=7.6Hz,1H),7.84(d,J=7.2Hz,1H),7.65(m,3H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),5.04(m,1H),3.72(m,2H),3.49(m,2H),3.16(m,2H),2.99(m,2H),2.83(s,3H),2.45(m,2H),2.06(m,4H),1.71(m,2H).
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびベンジル イソチオシアネート(1.45g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、63.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 483.26(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.97(s,1H),8.15(s,1H),7.63(m,3H),7.35(m,4H),7.25(m,1H),6.91(d,J=9.2Hz,2H),4.75(m,1H),4.56(d,J=8.0Hz,2H),3.67(m,2H),3.44(m,2H),3.16(m,2H),2.97(m,2H),2.82(s,3H),2.38(m,2H),1.99(m,4H),1.65(m,2H).
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−エチニルフェニル イソチオシアネート(1.34g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 493.28(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.26(s,1H),9.13(s,1H),8.43(s,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.34(m,1H),7.09(d,J=7.2Hz,1H),6.94(d,J=10.8Hz,2H),5.00(m,1H),4.20(s,1H),3.67(m,2H),3.47(m,2H),3.17(m,2H),3.00(m,2H),2.78(s,3H),2.46(m,2H),2.05(m,4H),1.71(m,2H).
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および2−フロオロ−4−ブロモフェニル イソチオシアネート(1.60g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 565.20(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.06(s,1H),8.93(s,1H),8.35(s,1H),7.85(m,1H),7.61(m,3H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),8.67(d,J=9.2Hz,2H),4.88(m,1H),3.10(m,4H),2.62(m,4H),2.43(m,2H),2.34(s,3H),2.03(m,4H),1.68(m,2H).
化合物5−20(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 470.27(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.57(s,1H),9.16(s,1H),8.45(s,1H),7.91(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.76(s,1H),7.47(s,1H),7.38(m,2H),7.22(s,1H),7.03(m,1H),5.04(m,1H),4.10(m,2H),3.70(m,4H),3.15(m,2H),2.37(m,2H),2.05(m,4H),1.75(m,2H),1.29(m,2H).
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−フルオロフェニル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 487.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.42(s,1H),9.13(s,1H),8.42(s,1H),7.92(d,J=12.0Hz,1H),7.67(d,J=9.2Hz,2H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.35(m,1H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),6.79(m,1H),5.02(m,1H),3.68(m,2H),3.44(m,2H),3.18(m,2H),3.01(m,2H),2.81(s,3H),2.44(m,2H),2.05(m,4H),1.70(m,2H).
化合物5−21(1.53g)をジクロロメタン(35ml)に溶解した。混合液に、EDCl(1.54g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.31ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.56g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−21の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 483.25(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.04(s,1H),8.99(s,1H),8.34(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.33(m,2H),6.98(m,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),4.74(m,1H),3.05(m,4H),2.61(m,2H),5.47(m,4H),2.23(s,3H),1.91(m,2H),1.81(m,3H),1.44(m,2H),1.34(m,1H).
化合物5−9(2.1g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン2.1ml)、および3−ヒドロキシフェニル イソチオシアネート(1.05g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、70.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 485.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.36(s,1H),9.07(s,1H),8.93(s,1H),8.35(s,1H),7.67(d,J=9.2Hz,2H),7.38(s,1H),7.16(d,J=9.2Hz,1H),7.08(m,1H),6.93(d,J=9.2Hz,2H),6.39(s,1H),4.96(m,1H),3.43(m,2H),3.34(m,2H),3.16(m,4H),2.75(s,1H),2.46(m,2H),2.04(m,4H),1.69(m,2H).
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(70ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.7g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.5ml)、および3−クロロフェニル イソチオシアネート(1.42g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、71.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 503.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.38(s,1H),9.13(s,1H),8.44(s,1H),8.11(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.35(m,1H),7.02(m,1H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),5.01(m,1H),3.43(m,4H),3.10(m,4H),2.82(s,3H),2.45(m,2H),2.05(m,4H),1.70(m,2H)ppm.
化合物5−9(2.1g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン2.1ml)、および3−メチルフェニル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、72.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 483.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.08(s,1H),9.02(s,1H),8.37(s,1H),7.68−7.62(m,4H),7.22(m,1H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),6.80(d,J=7.6Hz,1H),4.99(m,1H),3.67(m,2H),3.44(m,2H),3.03(m,4H),2.81(s,3H),2.45(m,2H),2.31(s,3H),2.04(m,4H),1.69(m,2H)ppm.
化合物5−9(2.55g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.67g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン2.7ml)、および3,5−ジクロロフェニル イソチオシアネート(1.7g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、73.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 537.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.40(s,1H),9.08(s,1H),8.48(s,1H),7.97(s,1H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.21(m,2H),6.99(m,2H),4.90(m,1H),3.12(m,2H),3.04(m,2H),2.54(m,4H),2.21(m,4H),2.04(s,3H),1.67(m,2H),1.19(m,2H)ppm.
化合物5−9(2.7g)をジクロロメタン(100ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.8g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3ml)、および2,5−ジフルオロフェニル イソチオシアネート(1.5g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、70.6%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 505.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.16(s,1H),9.06(s,1H),8.43(s,1H),7.91(m,1H),7.56(m,2H),7.32(m,1H),6.91(m,3H),4.92(m,1H),3.45(m,4H),3.23−3.03(m,4H),2.80(s,3H),2.42(m,2H),2.03(m,4H),1.68(m,2H)ppm.
化合物5−22(3.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(3.6g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン3.3ml)、およびフェニル イソチオシアネート(1.52g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、75.3%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 443.25(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.20(s,1H),9.06(s,1H),8.36(s,1H),7.86(d,J=9.6Hz,2H),7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.34(m,2H),6.97(m,1H),6.85(d,J=8.0Hz,2H),5.05(m,1H),4.04(m,2H),3.64(m,2H),3.31(s,3H),2.43(m,2H),2.03(m,4H),1.68(m,2H)ppm.
化合物5−9(2.1g)をジクロロメタン(60ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.15g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2ml)、および2,4,5−トリクロロフェニル イソチオシアネート(1.6g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、固体を分離して取り出し、再結晶により精製して、74.3%の収率で淡黄色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 571.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.09(s,1H),9.01(s,1H),8.27(s,1H),7.64(m,2H),7.12(m,1H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=7.2Hz,1H),4.93(m,1H),3.64(m,2H),3.41(m,2H),3.13(m,4H),2.75(s,3H),2.43(m,2H),2.14(m,4H),1.65(m,2H)ppm.
化合物5−23(4.6g)をジクロロメタン(100ml)に溶解した。混合液に、EDCl(1.67g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.2ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.79g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−25の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.1%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 497.25(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.25(s,1H),9.06(s,1H),8.40(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.34(m,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),6.99(m,1H),4.97(m,1H),3.38(s,2H),2.47−2.29(m,12H),2.05(m,2H),1.71(m,2H),0.97(m,3H)ppm.
化合物5−25(4.6g)をジクロロメタン(100ml)に溶解した。混合液に、EDCl(1.74g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.2ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.82g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−25の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、71.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 483.25(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.25(s,1H),9.05(s,1H),8.39(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.33(m,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),6.99(m,1H),4.97(m,2H),3.38(m,4H),2.50(m,4H),2.33(m,4H),2.14(s,3H),2.05(m,4H),1.71(m,2H)ppm.
化合物5−9(1.3g)をジクロロメタン(60ml)に溶解した。混合液に、EDCl(0.8g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2ml)、および2,5−ジクロロフェニル イソチオシアネート(0.72g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、16時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、64.3%の収率で淡黄色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 537.23(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.02(s,1H),8.62(s,1H),8.37(s,1H),7.91(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.10(m,1H),6.86(d,J=9.2Hz,2H),4.91(m,1H),3.04(m,4H),2.45(m,4H),2.22(s,3H),2.00(m,4H),1.67(m,2H)ppm.
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(40ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5ml)、および2,4−ジクロロフェニル イソチオシアネート(1.5g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、12時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.4%の収率で淡黄色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 537.22(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.01(s,1H),8.70(s,1H),8.26(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,4H),7.39(s,1H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),4.90(m,1H),3.04(m,4H),2.45(m,6H),2.22(s,3H),2.00(m,4H),1.67(m,2H)ppm.
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(40ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5ml)、および3−ブロモフェニル イソチオシアネート(1.54g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、12時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.5%の収率で淡黄色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 547.12(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.34(s,1H),9.13(s,1H),8.44(s,1H),8.22(s,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.29(m,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=9.2Hz,2H),5.01(m,1H),3.65(m,4H),3.28(m,4H),2.81(s,3H),2.45(m,2H),2.05(m,4H),1.70(m,2H)ppm.
化合物5−23(2.0g)をジクロロメタン(25ml)に溶解した。混合液に、EDCl(1.92g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.25ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.82g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−23の反応の終了を示した。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、66.2%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 497.26(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.04(s,1H),8.59(s,1H),8.30(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.31(m,2H),6.88(m,1H),6.75(d,J=8.4Hz,2H),3.78(m,2H),3.05(m,4H),1.82−1.54(m,7H),1.36−1.18(m,4H),1.12−1.00(m,2H).
生物学的評価
アッセイ1:キナーゼ阻害活性についてのアリールアミノプリン誘導体の試験
本アッセイの目的は、キナーゼ阻害活性について本発明の化合物をインビトロで試験することである。本アッセイでは、同位体標識法を用いて、ATPのγリン酸基を標識した。EGFR(野生型、L858R変異型およびL858R/T790M二重変異型を含む)、VEGFR2、ALK、BTK、c−KIT、c−SRC、MET、PDGFRαおよびFLT3キナーゼを、活性阻害についてインビトロで試験した。スタウロスポリンを、参照分子として用いた(すなわち、陽性コントロールとして参照される)。試験化合物のキナーゼ阻害活性を、IC50値(半阻害濃度)または10μM 試験化合物によるキナーゼ活性阻害で表した。IC50値は、一連の異なる濃度の試験化合物で阻害率を算出することにより求めることができる。
20mM 3−(N−モルホリニル)プロピルスルホン酸(MOPS);
1mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA);
0.01% ポリエチレングリコールラウリルエーテル(Brij−35);
5% グリセロール;
0.1% メルカプトエタノール;
1mg/ml ウシ血清アルブミン(BSA);
10mM 二塩化マンガン溶液(MnCl2);
0.1mg/ml グルタミン酸/チロシン(4:1)重合ポリペプチド(ポリ(Glu,Tyr)4:1)(野生型およびL858R単変異型EGFR、c−KITおよびPDGFRαに対する基質);
250μM ポリペプチドGGMEDIYFEFMGGKKK(L858R/T790M二重変異型EGFRに対する基質);
250μM ポリペプチドKKKSPGEYVNIEFG(ALKおよびMETに対する基質);
250μM ポリペプチドKVEKIGEGTY GVVYK(BTKおよびc−SRCに対する基質);
0.33 mg/ml ミエリン塩基性タンパク質(VEGFR2に対する基質);
50μM EAIYAAPFAKKK(FLT3に対する基質);
10mM 酢酸マグネシウムおよびγ−33P−ATPの溶液;
停止緩衝溶液(3% リン酸緩衝溶液);
洗浄緩衝溶液(75mM リン酸溶液);
メタノール;
Filtermat A膜;
EGFRs(野生型、L858R単変異型、およびL858R/T790M二重変異型EGFRを含む)、VEGFR2、ALK、BTK、c−KIT、c−SRC、MET、PDGFRα、FLT3キナーゼ、および試験化合物。
反応チューブに、緩衝溶液(8mM MOPS(pH 7.0)、0.2mM EDTA、10mM MnCl2)、試験されるべきキナーゼ(5〜10mU)(EGFR/ALK/BTK/c−KIT/c−SRC/MET/PDGFRα/VEGFR2)、試験されるべきキナーゼに対する基質(参照材料)、酢酸マグネシウムおよびγ−33P−ATPの10mM溶液、ならびに異なる濃度の試験化合物を連続して添加した。反応は、MgATP(ATPの最終濃度は、対応するキナーゼのKm値、即ち、EGFR野生型については10μM、EGFR L858Rについては200μM、EGFR L858R/T790Mについては45μM、ALKについては200μM、BTKについては200μM、c−KITについては200μM、VEGFR2については90μM、c−SRCについては200μM、METについては45μM、PDGFRαについては120μM、およびFLT3については200μM)を添加することにより開始し、室温で40分間インキュベートした。反応を5μlの3%リン酸緩衝溶液で停止させた。10μLの反応液を、Filtermat A膜上に滴定した。膜を75mMのリン酸溶液で2回(各回5分)、次いでメタノールで1回洗浄し、最後に乾燥させた。膜をシンチレーション計測に供した。シンチレーション計測の値は、基質のリン酸化レベルを反映しており、したがって、キナーゼ活性の阻害を特徴付けることができた。
上記手法により、本発明の化合物の阻害活性を、キナーゼであるEGFR(野生型、L858R変異型、およびL858R/T790M二重変異型を含む)、VEGFR2、ALK、BTK、c−KIT、c−SRC、MET、PDGFRα、ならびにFLT3について試験した。EGFR(野生型、L858R変異型、およびL858R/T790M二重変異型を含む)、ならびにVEGFR2に対する試験化合物のキナーゼ阻害活性(IC50値)を、表1に示す。キナーゼであるALK、BTK、c−KIT、c−SRC、MET、PDGFRα、およびFLT3に対する10μM 試験化合物の活性阻害率(%)を、表2に示す。
その結果、試験化合物は、野生型、L858R変異型、およびL858R/T790M二重変異型EGFRに対する強い阻害活性を有しており、幾つかの試験化合物はまた、VEGFR2、ALK、BTK、c−KIT、c−SRC、MET、PDGFRα、FLT3キナーゼに対する良好な阻害活性を有していることが示された。
本アッセイの目的は、インビトロ腫瘍細胞増殖の阻害活性について本発明の化合物を試験することである。MTT(テトラメチル−アゾ−ゾール塩)比色法を、本アッセイで用いた。
1.1 主要物質
RPMI−1640、仔ウシ血清、パンクレアチンなどは、Gibco BRL社(インビトロジェン社、USA)から購入した。IMDM培養培地は、ATCC(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)から購入した。テトラメチル−アゾ−ゾール−塩(MTT)およびジメチルスルホキシド(DMSO)は、シグマ社(USA)から入手可能な製品であった。アリールアミノプリン誘導体は、本発明者らにより合成された。本インビトロアッセイでは、100% DMSOを貯蔵溶液中に処方し、使用のため−20℃で冷凍庫中に暗所で保存した。使用直前に、貯蔵溶液を完全培養溶液で希釈した。
本アッセイで使用された、ヒト非小細胞肺癌細胞株HCC827、PC−9、H1975(EGFR L858R/T790M変異)およびH292(EGFR WT)、ならびにヒト急性骨髄性白血病細胞株MV4−11、ヒト慢性顆粒球性白血病細胞株K562、ヒト扁平細胞癌細胞株A431、ヒト乳癌細胞株MDA−MB−468およびBT474、ヒト結腸癌細胞株SW480、HCT116およびSW620、ヒト肝癌細胞株HepG2、ヒト胃癌細胞株MK−45、ならびにヒト悪性黒色腫細胞株A375を含む他の腫瘍型細胞株は、ATCC社(USA)から全て購入し、実験室で維持した。上述した非小細胞肺癌細胞株および乳癌細胞株BT474の全てを、10%仔ウシ血清、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを含有するRPMI−1640完全培養培地中で5%CO2、37℃で培養した。他の細胞株は、10%仔ウシ血清(20%のMV4−11細胞含量を有する)、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを含有するDMEM完全培養培地で5%CO2、37℃中で培養した。
1〜2×104細胞/mlの細胞濃度を有する細胞懸濁液を、完全細胞培養溶液で処理して、細胞濃度を調整した。ここで、MCC827およびMV4−11の細胞濃度は、それぞれ、6×104細胞/mlおよび1×105細胞/mlであった。細胞懸濁液を200μl細胞懸濁液/ウェルで96−ウェルプレートに接種し、一晩培養した。翌日、上清を吸引し廃棄した。次いで、細胞を、それぞれ、勾配濃度の試験化合物で処理した。一方で、薬物性物質を含まない陰性コントロール群および等溶性溶媒群(1%のDMSO濃度を有する)を用いた。3連のウェルを、各用量群について用いた。培養は、37℃で5%CO2下で行った。72時間後、5mg/mlの濃度を有するMTT物質20μlを、各ウェルに添加した。培養を2〜4時間さらに行った。上清を廃棄した。次いで、150μl DMSOを各ウェルに添加した。ウェル中の内容物を、15分間の振動により均質に混合した。吸光度(A)の値を、λ=570nmにてマイクロプレートリーダーで測定し(A値は、生存細胞数に対して正比例する)、平均した。相対細胞増殖阻害率は、(A570コントロール群−A570用量群)/A570コントロール群×100%である。アッセイを少なくとも3回繰り返した。データを数平均として表した。統計データをt検定を用いて解析した。P<0.05を有意であると判定した。以下の化合物の細胞増殖阻害を、IC50、すなわち阻害率として表した。
上述した手法にしたがい、ヒト非小細胞肺癌細胞株HCC827、PC−9(EGFRdelE746−A750欠失変異)、H1975(EGFR L858R/T790M変異)およびH292(EGFR WT)、ならびにヒト急性骨髄性白血病細胞株MV4−11、ヒト慢性顆粒球性白血病細胞株K562、ヒト扁平細胞癌細胞株A431、ヒト乳癌細胞株MDA−MB−468およびBT474、ヒト結腸癌細胞株SW480、HCT116およびSW620、ヒト肝癌細胞株HepG2、ヒト胃癌細胞株MK−45、ならびにヒト悪性黒色腫細胞株A375を含む他の腫瘍型細胞株を、増殖阻害活性試験に供した。
ヒト非小細胞肺癌細胞株HCC827、PC−9およびH1975についての試験化合物の増殖阻害活性(IC50)を、表3に示す。ヒト腫瘍細胞株MV4−11、K562、A431、MDA−MB−468、BT474、SW480、HCT116、HepG2、SW620、MK−45、H292およびA375についての試験化合物の増殖阻害活性(IC50)を、表4および5に示す。その結果、試験化合物が、ゲフィチニブに感受性である細胞株HCC827およびPC−9に対する強い阻害活性を有すること、幾つかの試験化合物もまた、ゲフィチニブに耐性である細胞株H1975に対する良好な阻害活性を有すること;ならびに、それに加えて、幾つかの試験化合物がまた、ヒトMV4−11、K562、A431、MDA−MB−468、BT474、SW480、HCT116、HepG2、SW620、MK−45、H292、A375などを含む他の腫瘍細胞株に対する良好な阻害活性を有することが示された。
本アッセイの目的は、本発明の化合物のインビボ抗腫瘍効果を決定することであった。本アッセイでは、非小細胞肺癌モデルを皮下移植したヌードマウスを用いて、インビボ抗腫瘍活性について本発明の化合物8−10を試験した。使用した細胞株は、ヒト非小細胞肺癌細胞株HCC827であった。
RPMI−1640、仔ウシ血清、パンクレアチンなどは、Gibco BRL社(インビトロジェン社、USA)から購入した;RPMI 1640培養培地は、ATCC(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)から購入した;ヒト非小細胞肺癌細胞株HCC827は、ATCC社(USA)から購入した;ならびにBALB/Cヌードマウスは、中国科学院動物研究所から購入した。
BALB/Cヌードマウス(6〜8週齢)に、HCC827細胞を、マウス一匹当たり約5×106細胞/0.1mlの濃度で肋骨後部に皮下接種した。腫瘍が200〜300mm3まで成長したとき(約20日)、マウスをグループ(n=6)に分け、胃内投与した。
溶媒コントロール群:(5% DMSO+1% TWEEN80+94% 水);
ゲフィチニブ群:100mg/kg 1日1回;
化合物8−10群:2mg/kg 1日1回;
化合物8−10群:5mg/kg 1日1回;
化合物8−10群:10mg/kg 1日1回;
化合物8−10群:20mg/kg 1日1回。
(各薬物群は、5% DMSO+1% TWEEN80+94% 水に溶解した)。
観察指標:体重、ならびに腫瘍の長さおよび幅について、マウスを3日に1回測定し、腫瘍の容積を、長さ×幅2×0.52として算出した。下痢、痙攣、発疹、および実質的な体重低下等の反応について、マウスを観察した。
各群について測定した腫瘍成長曲線を、図1に示す。アッセイ後の切開により得られた腫瘍の写真を、図2に示す。その結果、試験化合物8−10は、EGFRdelE746−A750変異ヒト非小細胞肺癌細胞株HCC827について実質的なインビボ増殖阻害を有することが示された。2mg/kg(1日1回)またはより多くを投与すると、腫瘍成長を実質的に阻害することができたか、または腫瘍を消失させることさえもできた。投与の過程において、ヌードマウスは、体重低下、発疹、および下痢等の厄介な反応を示さなかった。このことは、試験用量では、試験化合物8−10は、投与の用量範囲において低い毒性を有することを示す。
本アッセイの目的は、本発明の化合物のインビボ抗腫瘍効果を決定することである。本アッセイでは、ヒト白血病固形腫瘍モデルを皮下移植されたNOD−SCIDマウスを用いて、インビボ抗腫瘍活性について本発明の化合物8−29を試験した。使用した細胞株は、ヒト急性骨髄性白血病細胞株MV4−11であった。
IMDM、仔ウシ血清、パンクレアチンなどはGibco BRL社(インビトロジェン社,USA)から購入した;IMDM培養培地は、ATCC(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)から購入し、ヒト白血病細胞株MV4−11は、ATCC社(USA)から購入した;ならびにNOD−SCIDマウスは、北京協和医学院(中国)の実験室動物施設から購入した。
NOD−SCIDマウス(6〜8週齢)に、MV4−11細胞を、マウス一匹当たり約1×107細胞/0.1mlの濃度で肋骨後部に皮下接種した。腫瘍が400〜500mm3まで成長したとき(約20日)、マウスをグループ(n=6)に分け、胃内投与した。
溶媒コントロール群:(5% DMSO+25% PEG400+70% 水);
化合物8−29群:5mg/kg 1日1回;
化合物8−29群:10mg/kg 1日1回;
化合物8−29群:20mg/kg 1日1回。
(各薬物群は、5% DMSO+25% PEG400+70% 水に溶解した)
観察指標:体重、ならびに腫瘍の長さおよび幅について、マウスを3日に1回測定し、腫瘍の容積を、長さ×幅2×0.52として算出した。下痢、痙攣、発疹、および実質的な体重低下等の反応について、マウスを観察した。
各群について測定した腫瘍成長曲線を、図3に示す。その結果、試験化合物8−29は、FLT3−ITD変異ヒト急性骨髄性白血病細胞株MV4−11について実質的なインビボ増殖阻害を有することが示された。5mg/kg(1日1回)またはより多くを投与すると、腫瘍成長を実質的に阻害することができるか、または腫瘍を消失させることさえもできることが示された。投与の過程において、マウスは、体重低下、発疹、および下痢等の厄介な反応を示さなかった。このことは、試験用量では、試験化合物8−29は、投与の用量範囲において低い毒性を有することを示す。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリルで置換されたアミノ、6〜8個の炭素原子を含有するアリール、または6〜8個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリール、または6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15個のヘテロ原子を含有する;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕
前記ヘテロアリールは、必要に応じて、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Brおよび/または−CF3 で置換され得る。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
、ピリミジニル、ハロピリミジニル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
、ハロピリミジン−3−イル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
を表す;
R4は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリールまたは6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15個のヘテロ原子を含有する;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R15は、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、NH2、OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
、ピリミジニル、ハロピリミジニル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R15は、
を表す;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
ハロピリミジン−3−イル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R15は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R15は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R15は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、−Hを表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R5〜R8は、Hを表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または
を表す;
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリールまたは6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15個のヘテロ原子を含有する;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
、ピリミジニル、ハロピリミジニル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
を表す;
R2は、−Hを表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、−Hを表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、−Hを表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R16は、
を表す;
R14は、−CmH(2m+1)、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R16は、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R5〜R8は、−Hを表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、または−Brを表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル)、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリルで置換されたアミノ、6〜8個の炭素原子を含有するアリール、または6〜8個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R21は、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または
を表す;
R21は、
を表す;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R21は、
を表す;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)を表す;
R21は、
を表す;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表される。
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、−Hを表す;R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R21は、
を表す;m=1〜8、n=0−2。〕により表される。
〔式中、
R17は、H、C1−4アルキル、イソプロピル、シクロプロピル、またはシクロペンチルを表す;
R18がHを表す場合、R19は、4−メチルピペラジニル−1−カルバモイル、1−メチルピペリジニル−4−カルバモイル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、4−モルホリニルメチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ウレイド、または3−(1−メチルピペリジン−4−イル)ウレイドを表す;
R18がフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメトキシを表す場合、R19は、4−メチルピペラジニル−1−カルバモイル、または1−メチルピペリジニル−4−カルバモイルを表す;
R20は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、エチニル、3−クロロ−4−(ピリジン−2−イル)メトキシ、または3−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)メトキシを表す。〕により表される。
R18がHを表す場合、R19は、4−メチルピペラジニル−1−カルバモイル、1−メチルピペリジニル−4−カルバモイル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、4−モルホリニルメチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ウレイド、または3−(1−メチルピペリジン−4−イル)ウレイドを表す;
R18がフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメトキシである場合、R19は、4−メチルピペラジニル−1−カルバモイル、または1−メチルピペリジニル−4−カルバモイルを表す;
R20は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはエチニルを表す。
4−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(8−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
3−フルオロ−4−(8−(3−アセトアミドフェニルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
3−フルオロ−4−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
3−フルオロ−4−(9−イソプロピル−8−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
3−フルオロ−4−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、
3−メトキシ−4−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(8−(3−エチニルフェニルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、
4−(8−フェニルアミノ−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、
9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
8−(3−ブロモフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−エチニルフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−ブロモフェニルアミノ)−9−シクロプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(4−ブロモフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−メトキシフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(4−メトキシフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−クロロ−4−((ピリジン−2−イル)メトキシ)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(4−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ウレイド)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(4−(3−フルオロフェニルカルバモイル)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−アクリルイルアミノフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−(ピリジン−3−イルアミノ)−9H−プリン、
9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−シクロヘキシルアミノ−9H−プリン、
9−シクロペンチル−6−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
9−イソプロピル−6−メトキシ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
9−イソプロピル−6−メチルアミノ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
9−イソプロピル−6−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
8−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−(ピリジン−3−イルアミノ)−9H−プリン、
4−(9−シクロペンチル−8−(ピリジン−3−イルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(3−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド、
8−(4−ブロモフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−ニトロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−ベンジルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−エチニルフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2−フルオロ−4−ブロモフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−(4−モルホリニルメチル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−フルオロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロヘキシル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−クロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−メチルフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2,5−ジフルオロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2,4,5−トリクロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2,5−ジクロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−ブロモフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロヘキシルメチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
9−イソプロピル−2−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニルアミノ)−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
9−イソプロピル−2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ)フェニルアミノ)−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
8−(6−クロロピリジン−3−イル)アミノ−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、または
8−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−モルホリノフェニルアミノ)−9H−プリン。
出発材料として、置換基により6位で置換された2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンを使用すること;
低温置換法により4位にR1置換アミノを導入すること;
次いで、高温置換法により2位に
を導入すること;
5位のニトロをアミノに還元すること;ならびに
最終的に、R3NCS(R3置換イソチオシアネート)、または
(R3置換メチルフェニルカルバモジチオエート)を用いて、閉じたピラゾール環を生成して目的生成物を得ること。
合成経路は、以下に示されるとおりである:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリルで置換されたアミノ、6〜8個の炭素原子を含有するアリール、または6〜8個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリール、または6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15のヘテロ原子を含有する;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕
本方法の利点は、簡潔な反応工程、および安価かつ容易に入手可能な出発材料および物質に基づく。
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリルで置換されたアミノ、6〜8個の炭素原子を含有するアリール、または6〜8個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリール、または6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15のヘテロ原子を含有する;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.20(s,1H),9.02(s,1H),8.60(s,1H)ppm.
メチルアミン−エタノール(7.6ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2ml)の溶液をジクロロメタン150mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(10.0g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して半時間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、85.4%の収率で黄色固体(8.3g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.05(s,1H),8.41(s,1H),3.22(s,3H)ppm.
イソプロピルアミン(4.5ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2ml)をジクロロメタン150mlに溶解した。混合液を2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(10.0g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して半時間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、90.4%の収率で鮮黄色固体(10.1g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.03(s,1H),8.24(s,1H),4.53(m,1H),1.34(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
シクロプロピルアミン(1.8ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.6ml)をジクロロメタン75mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(5.0g)のジクロロメタン溶液(15ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して40分間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、47%の収率で鮮黄色固体(2.6g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.84(s,1H),7.35(s,1H),3.84(m,1H),1.36(m,4H)ppm.
シクロペンチルアミン(5.17ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.4ml)をジクロロメタン125mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(9.7g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して80分間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.13%の収率で鮮黄色固体(7.9g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.03(s,1H),8.38(s,1H),4.59(m,1H),2.13−2.21(m,2H),1.72−1.85(m,4H),1.53−1.71(m,2H)ppm.
シクロペンチルアミン(5.2ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2ml)をジクロロメタン150mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロ−6−メチルピリミジン(10.7g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して1時間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、84.8%の収率で鮮黄色固体(11.2g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.44(s,2H),4.41(m,1H),2.64(s,3H),2.01−2.15(m,2H),1.61−1.76(m,4H),1.45−1.63(m,2H)ppm.
イソプロピルアミン(4.5ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2ml)をジクロロメタン150mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロ−6−メトキシピリミジン(11.5g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して45分間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、86.1%の収率で黄色固体(10.9g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.25(s,1H),4.42(m,1H),4.01(s,3H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
イソプロピルアミン(4.5ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2ml)をジクロロメタン150mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロ−6−メチルアミノピリミジン(11.5g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して半時間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、82.1%の収率で黄色固体(10.4g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.17(s,1H),4.48(m,1H),2.78(s,3H),1.31(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
イソプロピルアミン(4.5ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2ml)をジクロロメタン150mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロ−6−メチルピリミジン(10.7g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して半時間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、86.8%の収率で鮮黄色固体(10.2g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.01(s,1H),4.48(m,J=4.1,1H),2.72(s,3H),1.32(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
シクロヘキシルアミン(5.72ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.4ml)をジクロロメタン125mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(9.7g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して80分間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、71.2%の収率で鮮黄色固体(9.1g)を得た。
ESI−MS(m/z,%) 258(M−H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.04(s,1H),8.35(s,1H),4.34(m,1H),2.03(m,2H),1.79(m,2H),1.53−1.25(m,6H).
シクロヘキシルメチルアミン(3.11g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.2ml)をジクロロメタン45mlに溶解した。混合液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(4.85g)のジクロロメタン溶液(30ml)に0℃で滴加した。滴加の終了後、混合液を同温で維持して20分間反応させた。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、26%の収率で鮮黄色シート状固体(1.73g)を得た。
ESI−MS(m/z,%) 272(M−H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.03(s,1H),8.48(s,1H),3.52(m,2H),1.78−1.64(m,7H),1.33−1.14(m,4H),1.08−1.00(m,2H).
4−アミノ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(4.7g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、71.2%の収率で黄色固体(5.9g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.01(s,1H),9.32(s,1H),8.78(s,1H),8.21(m,2H),7.84(s,1H),7.63(m,2H),4.31(m,1H),2.75(t,J=4.8Hz,4H),2.38(br,4H),2.13(s,3H),1.19(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
4−アミノ−3−フルオロ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(5.0g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、75.7%の収率で黄色固体(6.5g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.11(s,1H),9.47(s,1H),8.99(s,1H),8.38(d,J=7.6Hz,1H),7.86(m,1H),7.65(m,2H),4.27(m,1H),2.89(t,J=4.8Hz,4H),2.42(br,4H),2.19(s,3H),1.23(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
4−アミノ−3−メトキシ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(5.3g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、77.1%の収率で黄色固体(6.8g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.13(s,1H),8.38(d,J=6.8Hz,1H),7.93(m,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.46(m,1H),7.08(m,1H),7.01(m,1H),4.31(m,1H),3.86(s,3H),3.55(br,4H),2.52(br,4H),2.32(s,3H),1.24(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
4−アミノ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド(4.6g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、70.0%の収率で黄色固体(5.7g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.58(s,1H),9.02(s,1H),8.48(d,J=5.6Hz,1H),8.20(d,J=6.8Hz,1H),7.86(m,4H),4.45(m,1H),3.80(m,1H),2.94(br,4H),2.32(s,3H),1.62−1.83(m,4H),1.33(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−1(3.5g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、79.5%の収率で赤色固体(5.2g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.07(s,1H),8.52(s,2H),8.40(s,1H),7.57(s,1H),7.51(s,1H),7.10(m,2H),3.31(t,J=4.8Hz,4H),2.81(t,J=4.8Hz,4H),2.30(s,3H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−2(3.8g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、74.8%の収率で赤色固体(5.1g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.11(s,1H),8.34(s,1H),7.59(s,1H),7.51(m,2H),7.23(m,2H),4.21(s,3H),3.15(t,J=4.8Hz,4H),2.87(t,J=4.8Hz,4H),2.48(s,3H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、84.1%の収率で赤色固体(6.2g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.02(s,1H),8.42(s,1H),7.63(s,1H),7.51(s,2H),6.95(m,2H),4.41(m,1H),3.22(t,J=4.8Hz,4H),2.61(t,J=4.8Hz,4H),2.37(s,3H),1.33(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−4(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、87.2%の収率で赤色固体(6.4g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.08(s,1H),8.39(s,1H),7.90(s,1H),7.58(m,2H),6.94(m,2H),4.32(m,1H),3.05(t,J=4.8Hz,4H),2.90(t,J=4.8Hz,4H),2.67(s,3H),1.39(m,4H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−5(4.8g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、76.0%の収率で赤色固体(6.0g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.03(s,1H),8.47(s,1H),7.69(s,1H),7.51(m,2H),7.11(m,2H),4.43(m,1H),3.28(t,J=4.8Hz,4H),2.67(t,J=4.8Hz,4H),2.45(s,3H),2.15−2.23(m,2H),1.74−1.86(m,4H),1.50−1.72(m,2H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−6(5.1g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、78.3%の収率で赤色固体(6.4g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.42(s,1H),7.62(s,1H),7.41(s,2H),6.98(m,2H),4.21(m,1H),3.14(t,J=4.8Hz,4H),2.56(t,J=4.8Hz,4H),2.51(s,3H),2.34(s,3H),1.47−1.85(m,8H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−7(4.9g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で5.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、81.5%の収率で赤褐色固体(6.5g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.51(s,1H),7.86(s,1H),7.43(s,2H),7.01(m,2H),4.32(m,1H),3.94(s,3H),3.08(t,J=4.8Hz,4H),2.64(t,J=4.8Hz,4H),2.53(s,3H),1.43(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−8(4.9g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で6時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、75.4%の収率で赤褐色固体(6.0g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.58(s,1H),7.81(s,1H),7.47(s,2H),7.08(m,2H),4.45(m,1H),3.14(t,J=4.8Hz,4H),2.79(s,3H),2.54(t,J=4.8Hz,4H),2.42(s,3H),1.45(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.8g)を、化合物2−9(4.6g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、82.3%の収率で赤色固体(6.3g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.01(s,1H),10.15(s,1H),7.66(d,J=8.4,2H),6.99(d,J=9.2,2H),4.35(s,1H),3.76(d,J=11.2,2H),3.46(d,J=10.8,2H),3.11(m,J=13.6,4H),2.79(s,3H),2.60(s,3H),1.27(d,J=6.4,6H)ppm.
4−アミノ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(4.85g)を、化合物2−5(4.7g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、72.6%の収率で黄色固体(6.4g)を得た。
MS m/z(ESI):441[M+H]+.
4−アミノ−3−フルオロ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(5.0g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、72.8%の収率で黄色固体(6.3g)を得た。
MS m/z(ESI):432[M+H]+.
N−(3−アミノフェニル)アクリルアミド(3.2g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、88.3%の収率で赤色固体(6.0g)を得た。
MS m/z(ESI):344[M+H]+.
4−(2−モルホリノエトキシ)フェニルアミン(4.4g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で3.5時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、80.0%の収率で赤色固体(6.4g)を得た。
MS m/z(ESI):403[M+H]+.
4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ)フェニルアミン(4.9g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、79.9%の収率で赤色固体(6.8g)を得た。
MS m/z(ESI):429[M+H]+.
4−モルホリノフェニルアミン(3.6g)を、化合物2−3(4.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、74.7%の収率で赤色固体(5.3g)を得た。
MS m/z(ESI):359[M+H]+.
4−モルホリノメチルフェニルアミン(3.8g)を、化合物2−5(4.8g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、80.6%の収率で黄色固体(6.3g)を得た。
MS m/z(ESI):399[M+H]+.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(3.1g)を、化合物2−10(2.3g)のn−ブタノール溶液(150ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、83.8%の収率で赤色固体(4.13g)を得た。
MS m/z(ESI):412[M+H]+.1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.71(s、1H)、10.35(s、1H)、8.96(s、1H)、8.48(d、J=6.8Hz、1H)、7.71(d、J=8.8Hz、1H)、6.99(d、J=9.2Hz、2H)、4.04(m、1H)、3.78(m、2H)、3.46(m、2H)、3.15(m、2H)、3.04(m、2H)、2.83(s、1H)、1.98(m、2H)、1.65(m、1H)、1.43(m、4H)、1.26(m、1H)ppm.
4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミン(2.7g)を、化合物2−5(3.7g)のn−ブタノール溶液(80ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、80.9%の収率で黄色綿状固体(4.53g)を得た。
MS m/z(ESI):374[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.34(s、1H)、8.95(s、1H)、8.50(s、1H)、7.70(d、J=6.0Hz、2H)、6.93(d、J=8.8Hz、2H)、4.43(m、1H)、4.07(m、2H)、3.64(m、2H)、3.30(s、3H)、2.03(m、2H)、1.72(m、2H)、1.61(m、4H)ppm.
4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミン(3.6g)を、化合物2−5(6.0g)のn−ブタノール溶液(130ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、81.8%の収率で赤色固体を得た。
MS m/z(ESI):426[M+H]+.
4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミン(4.7g)を、化合物2−5(5.28g)のn−ブタノール溶液(130ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、85.7%の収率で赤色固体を得た。
MS m/z(ESI):412[M+H]+.
4−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン(1.13g)を、化合物2−11(1.6g)のn−ブタノール溶液(25ml)に添加した。混合液を90℃で4.0時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、洗浄し、乾燥させて、87.6%の収率で橙赤色固体(4.13g)を得た。
MS m/z(ESI):426[M+H]+.
ロンガライト(rongalite)(亜ジチオン酸ナトリウム)(9.6g)の水溶液(30ml)を、4−1(2.1g)のテトラヒドロフラン溶液(25ml)に添加した。混合液を室温で6〜12時間攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液を添加することによりpHを7〜8に調整し、次いでジクロロメタン(5×20ml)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで回転留去して、63.2%の収率で淡緑色固体(1.2g)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.01(s、1H)、9.32(s、1H)、8.78(s、1H)、8.01(m、2H)、7.83(s、1H)、7.72(m、2H)、4.29(m、1H)、4.08(s、2H)、2.87(t、J=4.8Hz、4H)、2.47(br、4H)、2.24(s、3H)、1.22(d、J=6.8Hz、6H)ppm.
ロンガライト(9.6g)の水溶液(30ml)を、4−2(2.2g)のテトラヒドロフラン溶液(25ml)に添加した。混合液を室温で6〜12時間攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液を添加することによりpHを7〜8に調整し、次いでジクロロメタン(5×20ml)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで回転留去して、68.4%の収率で淡緑色固体(1.4g)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 9.26(s、1H)、8.44(m、1H)、7.81(s、1H)、7.56(d、J=10.8Hz、2H)、7.40(s、1H)、6.24(d、J=7.2Hz、1H)、4.31(s、2H)、4.22(m、1H)、2.86(t、J=4.8Hz、4H)、2.41(br、4H)、2.18(s、3H)、1.22(d、J=6.4Hz、6H)ppm.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−3(4.0g)をエタノール150mlに溶解し、次いで水40mlおよびNH4Cl 5.0gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.7gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、75.0%の収率で青みかかった黒色固体(2.8g)を得た。
MS m/z(ESI):415[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−4(4.0g)をエタノール150mlに溶解し、次いで水40mlおよびNH4Cl 5.0gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.7gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、4.2時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、70.8%の収率で青みかかった黒色固体(2.6g)を得た。
MS m/z(ESI):384[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−5(6.6g)をエタノール160mlに溶解し、次いで水40mlおよびNH4Cl 5.35gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末6.6gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、4.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、再結晶して、71.0%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 8.18(s、1H)、7.56(d、J=9.2Hz、2H)、6.79(d、J=8.8Hz、2H)、6.00(d、J=7.6Hz、1H)、4.24(m、1H)、4.01(s、2H)、2.99(t、J=4.4Hz、4H)、2.43(t、J=4.8Hz、4H)、2.21(s、3H)、1.21(d、J=6.4Hz、6H)ppm.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−6(1.0g)をエタノール60mlに溶解し、次いで水15mlおよびNH4Cl 0.8gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.84gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、1.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、70.2%の収率で青みかかった黒色固体(0.7g)を得た。
MS m/z(ESI):314[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−7(3.7g)をエタノール200mlに溶解し、次いで水50mlおよびNH4Cl 2.7gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.8gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、70.6%の収率で青みかかった黒色固体(2.4g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.18(s,1H),7.56(d,J=9.2Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),6.00(d,J=7.6Hz,1H),4.24(m,1H),4.01(s,2H),2.99(t,J=4.4Hz,4H),2.43(t,J=4.8Hz,4H),2.21(s,3H),1.21(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−8(1.1g)をエタノール60mlに溶解し、次いで水15mlおよびNH4Cl 0.8gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.84gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、1.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、79.2%の収率で青みかかった黒色固体(0.8g)を得た。
MS m/z(ESI):340[M+H]+.
250ml丸底フラスコにおいて、化合物4−9(2.0g)をエタノール100mlに溶解し、次いで水25mlおよびNH4Cl 1.4gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末1.4gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、2.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、再結晶して、59.3%の収率で青みかかった黒色固体(1.1g)を得た。
MS m/z(ESI):368[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−10(3.7g)をエタノール200mlに溶解し、次いで水50mlおよびNH4Cl 2.7gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.8gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、75.7%の収率で青みかかった黒色固体(2.6g)を得た。
MS m/z(ESI):382[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−11(3.9g)をエタノール200mlに溶解し、次いで水50mlおよびNH4Cl 2.7gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.8gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、70.0%の収率で青みかかった黒色固体(2.5g)を得た。
MS m/z(ESI):372[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−12(3.8g)をエタノール200mlに溶解し、次いで水50mlおよびNH4Cl 2.7gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.8gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、67.3%の収率で青みかかった黒色固体(2.4g)を得た。
MS m/z(ESI):371[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−13(3.7g)をエタノール200mlに溶解し、次いで水50mlおよびNH4Cl 2.7gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.8gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、73.3%の収率で青みかかった黒色固体(2.5g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.51(d,J=8.8,2H),6.89(d,J=8.8,2H),6.59(s,1H),5.17(d,J=7.2,1H),4.63(s,2H),4.22(m,J=6.72,1H),3.14(t,J=5.0,4H),2.59(t,J=4.8,4H),2.35(s,3H),2.25(s,3H),1.26(d,J=6.4,6H)ppm.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−14(4.4g)をエタノール150mlに溶解し、次いで水40mlおよびNH4Cl 5.0gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.7gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、再結晶して、77.9%の収率で青みかかった黒色固体(3.2g)を得た。
MS m/z(ESI):411[M+H]+.
ロンガライト(9.6g)の水溶液(30ml)を、4−15(2.2g)のテトラヒドロフラン溶液(25ml)に添加した。混合液を室温で6〜12時間攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液を添加することによりpHを7〜8に調整し、次いでジクロロメタン(5×20ml)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで回転留去して、69.6%の収率で淡緑色固体(1.5g)を得た。
MS m/z(ESI):402[M+H]+.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−16(1.03g)をエタノール60mlに溶解し、次いで水15mlおよびNH 4 Cl 0.8gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.84gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、2時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、77.8%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
MS m/z(ESI):313[M+H] + .
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−17(1.21g)をエタノール60mlに溶解し、次いで水15mlおよびNH4Cl 0.8gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.84gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、1.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、75.2%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
MS m/z(ESI):373[M+H]+.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−18(1.3g)をエタノール60mlに溶解し、次いで水15mlおよびNH4Cl 0.8gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.84gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、1.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、78.9%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
MS m/z(ESI):399[M+H]+.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−19(1.1g)をエタノール60mlに溶解し、次いで水15mlおよびNH4Cl 0.8gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.84gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、2.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、74.1%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
MS m/z(ESI):329[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−20(3.85g)をエタノール150mlに溶解し、次いで水40mlおよびNH4Cl 5.0gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.7gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3.5時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、クロマトグラフィーに供して、74.5%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
MS m/z(ESI):369[M+H]+.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−21(1.03g)をエタノール40mlに溶解し、次いで水10mlおよびNH4Cl 0.67gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末0.7gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、3.7時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、78.9%の収率で青みかかった黒色固体を得た。
MS m/z(ESI):382[M+H]+.
250ml丸底フラスコにおいて、化合物4−22(3.73g)をエタノール120mlに溶解し、次いで水30mlおよびNH4Cl 2.67gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末2.8gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、4時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、カラムクロマトグラフィーに供して、84.6%の収率で粗生成物を得た。
MS m/z(ESI):344[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−23(10g)をエタノール240mlに溶解し、次いで水60mlおよびNH4Cl 2.67gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末6.6gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、4時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、クロマトグラフィーに供して、82.7%の収率で粗生成物を得た。
MS m/z(ESI):396[M+H]+.
500ml丸底フラスコにおいて、化合物4−24(9.42g)をエタノール240mlに溶解し、次いで水60mlおよびNH4Cl 1.92gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末6.85gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。反応時間は、4時間であった。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去し、80.6%の収率で粗生成物を得た。
MS m/z(ESI):382[M+H]+.
100ml丸底フラスコにおいて、化合物4−25(2.0g)をエタノール30mlに溶解し、次いで水10mlおよびNH4Cl 0.62gをそれに添加した。混合液を室温で10分間攪拌し、90℃に温めた。Fe粉末1.29gを3回に分けて混合液に添加した。TLC検出は、出発材料の反応の終了を示した。熱いうちに混合液をろ過し、乾燥するまで回転留去して、81.4%の収率で粗生成物を得た。
MS m/z(ESI):396[M+H]+.
化合物5−1(2.3g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−1の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、64.3%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 484.29(M−H)−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.63(s,1H),9.21(s,1H),9.11(s,1H),7.85(m,4H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.34(m,2H),7.00(m,1H),4.94(m,1H),2.88(t,J=4.4Hz,4H),2.42(br,4H),2.19(s,3H),1.70(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−1(2.3g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−クロロ−4−フルオロフェニル イソチオシアネート(1.35g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−1の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、62.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 536.27(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.65(s,1H),9.31(s,1H),9.20(s,1H),8.51(s,1H),8.23(m,1H),7.86(d,J=8.8Hz,2H),7.78(m,1H),7.75(t,J=6.6Hz,2H),7.41(t,J=9.2Hz,1H),4.90(s,1H),2.88(d,J=4Hz,4H),2.43(m,4H),2.20(s,3H),1.70(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−2(2.4g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびメタ−アセトアミドフェニル イソチオシアネート(1.4g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−2の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.1%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 561.18(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.00(s,1H),9.52(s,1H),9.20(s,1H),8.88(s,1H),8.42(s,1H),8.26(m,1H),8.08(s,1H),7.66(d,J=10.0Hz,2H),7.57(d,J=7.2Hz,1H),7.21(m,2H),4.94(m,1H),2.90(s,4H),2.68(br,4H),2.06(s,3H),1.64(d,J=6.0Hz,6H)ppm.
化合物5−2(2.4g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−2の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、64.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 502.17(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.37(s,1H),9.10(s,1H),8.88(s,1H),8.43(s,1H),8.25(m,1H),,7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=10.4Hz,2H),7.00(m,2H),4.90(m,1H),2.89(s,4H),2.42(br,4H),2.19(s,3H),1.65(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−2(2.4g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−クロロ−4−フルオロフェニル イソチオシアネート(1.35g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−2の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、68.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 554.30(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.21(s,1H),9.04(s,1H),8.41(s,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),7.74(m,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.39(m,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),4.84(m,1H),3.05(s,4H),2.45(br,4H),2.22(s,3H),1.66(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−15(2.4g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−15の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.6%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 502.22(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.22(s,1H),8.87(s,1H),8.49(s,1H),8.44(s,1H),8.29(t,J=8.4,1H),7.86(d,J=8.0,2H),7.78(d,J=8.8,2H),7.34(t,J=7.6,2H),7.01(t,J=7.2,1H),4.97(m,1H),4.04(m,1H),3.38(m,2H),3.09(m,2H),2.72(s,3H),1.99(m,4H),1.65(d,J=6.8,6H)ppm.
化合物5−3(2.5g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−3の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、66.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 514.21(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.98(s,1H),9.65(s,1H),8.90(s,1H),8.50(s,1H),8.27(d,J=7.6Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,2H),7.39(t,J=8Hz,2H),7.18−7.08(m,3H),5.026(m,1H),3.94(s,4H),3.42(d,J=7.6Hz,2H),3.09(d,J=12Hz,2H),2.79(d,J=7.2Hz,3H),1.66(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−4(2.0g)およびメチル 3−エチニルフェニルカルバモジチオエート(1.3g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(30ml)に、酸化銅(0.08g)および炭酸カリウム(1.4g)を添加した。混合液を60℃に加熱し、2〜6時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル、飽和生理食塩溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、64.1%の収率で灰白色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 507.22(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.51(s,1H),9.04(s,1H),8.91(s,1H),7.88(m,4H),7.65(d,2H),7.41(m,2H),7.12(m,1H),4.80(m,1H),4.14(s,1H),3.71(m,1H),2.80(m,4H),2.39(br,4H),2.21(s,3H),1.62(d,6H)ppm.
化合物5−4(2.3g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−4の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 483.25(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.72(s,1H),9.63(s,1H),9.11(s,1H),8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.89−7.81(m,5H),7.34(t,J=7.8Hz,2H),7.00(t,J=7.2Hz,1H),4.95(m,1H),4.02(s,1H),3.44(d,J=10.8Hz,2H),3.08(s,2H),2.75(s,3H),1.99(s,2H),1.82(d,J=11.2Hz,2H),1.70(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 441.29(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.09(d,J=6.8Hz,2H),8.36(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.69(d,J=9.2Hz,2H),7.33(m,2H),,6.97(m,3H),4.92(m,1H),3.44(br,4H),3.17(br,4H),2.81(s,3H),1.67(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびメタ−ブロモフェニル イソチオシアネート(1.5g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、57.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 519.19(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.47(s,1H),9.09(s,1H),8.42(s,1H),8.25(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.28(t,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),4.99(m,1H),3.51−3.40(m,2H),3.25(s,2H),3.07(s,4H),2.64(s,3H),1.66(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびメタ−エチニルフェニル イソチオシアネート(1.1g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、53.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%)465.23(M− H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.10(s,1H),9.02(s,1H),8.41(s,1H),8.07(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=9.2Hz,2H),7.34(t,J=8.0,1H),7.08(d,J=7.2Hz,1H),6.88(d,J=9.2Hz,2H),4.85(m,1H),4.18(s,1H),3.05(s,4H),2.47(t,J=9.0,4H),2.22(s,3H),1.67(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−クロロ−4−フルオロフェニル イソチオシアネート(1.35g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、60.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 493.16(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.21(s,1H),9.04(s,1H),8.41(s,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),7.74(m,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.39(m,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),4.84(m,1H),3.05(br,4H),2.45(br,4H),2.22(s,3H),1.66(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−8(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびメタ−ブロモフェニル イソチオシアネート(1.5g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−8の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、58.2%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 517.21(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.78(s,1H),9.32(s,1H),8.45(s,1H),7.79(m,2H),7.61(m,2H),7.49(m,2H),7.36(m,1H),4.15(m,1H),2.94(tr,4H),2.63(br,4H),2.19(s,3H),1.26(m,4H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびパラ−ブロモフェニル イソチオシアネート(1.5g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、53.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 519.22(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.25(s,1H),9.11(s,1H),8.39(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),7.69(d,J=9.2Hz,2H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),6.95(d,J=9.2Hz,2H),4.91(m,1H),3.69(s,1H),3.45(s,1H),3.17(s,1H),3.00(s,1H),2.82(s,3H),1.66(d,J=6.8Hz,6H )ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびメタ−トリフルオロメチルフェニル イソチオシアネート(1.4g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、55.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%)509.24(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.80(s,1H),10.03(s,1H),8.50(s,1H),8.32(s,1H),8.19(d,J=8.0,1H),7.62(t,J=7.8,1H),7.55(d,J=8.8,2H),7.40(d,J=7.6,1H),7.04(d,J=9.2,2H),5.05(m,1H),3.78(d,J=12.4,4H),3.04−3.20(m,4H),2.82(d,J=4.0,3H),1.64(d,J=6.4,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびメタ−メトキシフェニル イソチオシアネート(1.2g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、58.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 471.28(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.06(d,J=16.8,2H),8.37(s,1H),7.69(d,J=8.8,2H),7.52(s,1H),7.42(d,J=4.0,1H),7.22(t,J=8.2,1H),6.95(d,J=9.2,2H),6.56(m,1H),4.91(m,1H),3.76(s,1H),2.81(s,1H),1.66(d,J=6.8,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびパラ−メトキシフェニル イソチオシアネート(1.2g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、59.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 471.28(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.04(s,1H),8.93(s,1H),8.30(s,1H),7.71(m,J=8.9,4H),6.94(t,J=9.4,4H),4.90(m,1H),3.75(s,3H),3.46−3.43(m,4H),3.17−3.06(m,4H),2.81(s,3H),1.67(d,J=6.8,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル イソチオシアネート(2.1g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 599.22(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.02(d,J=4.8Hz,2H),8.36(s,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),7.67(m,3H),7.46(m,1H),7.31(t,J=7.6Hz,2H),7.20(m,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),5.21(s,2H),4.83(m,1H),3.15(s,4H),2.81(s,3H),2.48(s,2H),2.30(s,2H),1.66(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−クロロ−4−(ピリジン−2−イル)メトキシフェニル イソチオシアネート(2.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 582.31(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.13(s,1H),8.60(d,1H),8.30(s,1H),7.85(m,3H),7.69(m,1H),7.60(d,2H),7.30−7.15(m,4H),7.05(d,1H),4.88(m,1H),3.48(br,4H),2.97(br,4H),2.78(s,3H),1.59(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および4−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ウレイド)フェニル イソチオシアネート(2.3g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、62.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 627.21(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.99(d,J=9.6Hz,2H),8.88(s,1H),8.80(s,1H),8.34(s,1H),7.94(s,1H),7.84(m,1H),7.63(d,J=9.2Hz,2H),7.47(d,J=8Hz,1H),7.37−7.28(m,2H),7.22(t,J=8Hz,1H),7.11(d,J=8Hz,1H),6.88(d,J=9.2Hz,2H),4.90(m,1H),3.06(t,J=4.8Hz,3H),2.51(m,4H),2.48(d,J=4.4Hz,2H),2.26(d,J=19.6Hz,2H),1.67(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および4−(3−フルオロフェニルカルバモイル)フェニル イソチオシアネート(2.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、54.6%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 578.22(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),9.44(s,1H),9.12(s,1H),8.44(s,1H),7.98(s,3H),7.78(d,J=11.6Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=7.2Hz,2H),7.38(m,1H),6.91(m,3H),4.94(m,1H),3.27(s,4H),2.96(d,J=8Hz,2H),2.73(s,3H),2.55(s,2H),1.69(d,J=6.4Hz,6H)ppm;
化合物5−8(2.0g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.86ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−8の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、58.3%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 439.23(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.14(s,1H),9.64(s,1H),8.39(s,1H),7.851(d,J=8Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.41(t,J=8Hz,2H),7.13(t,J=7.2Hz,1H),7.05(d,J=9.2Hz,2H),3.43−3.50(m,4H),3.20−3.24(m,4H),2.82(d,J=3.2Hz,3H),1.19−1.30(m,4H)ppm.
化合物5−6(1.9g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.86ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−6の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、51.1%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 413.24(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.57(s,1H),9.52(s,1H),8.37(s,1H),7.88(d,J=7.6Hz,2H),7.656(d,J=8.4Hz,2H),7.37(t,J=8Hz,2H),7.05(t,J=7.2Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),3.69(s,3H),3.381(s,4H),3.16(d,J=8.8Hz,2H),3.03(d,J=12Hz,2H),2.82(s,3H)ppm.
化合物5−5(2.4g)をジクロロメタン(120ml)に溶解した。混合液に、EDCl(3.1g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.6ml)、およびフェニル イソチオシアネート(1.1ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−5の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、57.3%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 399.27(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.89(s,1H),9.93(s,1H),8.77(s,1H),8.20(s,1H),7.30(d,J=7.2Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.34(t,J=6.8Hz,2H),7.00(s,1H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),3.04(t,J=4.4Hz,4H),2.46(t,J=4.4Hz,4H),2.23(s,3H)ppm.
化合物5−9(1.6g)をジクロロメタン(65ml)に溶解した。混合液に、EDCl(1.7g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.7ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.6ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、52.1%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 467.26(M−H)−.1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 9.18(s,1H)、9.08(s,1H)、8.36(s,1H)、7.85(d,J=7.6Hz、2H)、7.67(d,J=8.4Hz,2H)、7.32(t,J=3.6Hz,2H)、6.93−7.00(m,3H)、5.04(t,J=8Hz,1H)、3.36(s,8H)、2.79(s,3H)、2.46(s,2H)、2.05(s,4H)、1.70(s,2H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびパラ−トリフルオロメチルフェニル イソチオシアネート(1.4g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、55.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 509.25(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.46(s,1H),9.09(s,1H),8.44(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.67(m,J=8.8Hz,4H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),4.90(m,1H),3.10(s,4H),2.59(s,4H),2.32(s,3H),1.68(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−アクリルアミノフェニル イソチオシアネート(1.5g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、58.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 510.25(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.51(s,1H),9.07(s,1H),8.52(s,1H),8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.61(m,4H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.54(s,1H),6.05(s,1H),5.59(s,1H),4.79(m,1H),2.93(s,4H),2.62(br,4H),2.38(s,3H),1.61(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−ピリジニル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 442.26(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.38(s,1H),9.13(s,1H),8.99(s,1H),8.40(s,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.20(d,J=4.4Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.37(m,1H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),4.97−4.92(m,1H),3.35(s,6H),2.80(s,3H),2.53(s,2H),1.69(s,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびシクロヘキシル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 447.28(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.89(s,1H),9.26(s,1H),8.23(s,1H),7.62(d,J=9.2,2H),6.95(d,J=8.8,2H),4.72(m,1H),4.03(m,J=7.1,1H),3.69(s,4H),3.13−3.09(m,4H),2.80(s,3H),1.98(d,J=5.6,2H),1.76(d,J=9.6,2H),1.57(d,J=6.8,6H),1.37−1.26(m,6H)ppm.
化合物5−10(2.3g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9mlg)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−10の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、61.1%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 481.27(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.12(s,1H),8.39(s,1H),7.75(m,2H),7.59(m,2H),7.46(m,2H),7.10m,3H),4.62(m,1H),3.38(s,6H),2.75(s,3H),2.68(s,3H),2.42(br,2H),2.15(s,4H),1.76(m,4H)ppm.
化合物5−11(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−11の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、63.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 471.28(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.56(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.39(m,2H),7.26(m,2H),7.02(m,2H),4.92(m,1H),4.06(s,3H),3.49(br,4H),3.27(br,4H),2.83(s,3H),1.61(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−12(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−12の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 470.25(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.61(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.69(m,2H),7.37(m,2H),7.25(m,1H),7.04(m,3H),4.71(m,1H),3.49(br,4H),3.27(br,4H),2.86(s,3H),1.65(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−13(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−13の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、66.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 455.28(M−H)−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.08(s,1H),9.01(s,1H),7.84(d,J=8.0,2H),7.71(d,J=8.8,2H),7.32(t,J=7.8,2H),6.96(t,J=8.4,3H),4.91(m,J=6.6,1H),3.67(s,4H),3.27(s,4H),2.80(s,3H),2.49(s,3H),1.66(d,J=6.8,6H)ppm.
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−クロロ−4−フルオロフェニル イソチオシアネート(1.35g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.6%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 519.20(M−H)−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.41(s,1H),9.10(s,1H),8.42(s,1H),8.23(m,J=3.07,1H),7.80(m,1H),7.66(d,J=8.8,2H),7.39(t,J=9.2,1H),6.94(d,J=9.2,2H),5.01(m,1H),3.41(s,4H),2.81(s,3H),2.54(s,4H),2.46(s,2H),2.05(s,4H),1.70(d,J=4.4,2H)ppm.
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−ピリジニル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、64.3%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 468.23(M−H)−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.40(s,1H),9.11(s,1H),8.97(d,J=2.0,1H),8.40(s,1H),8.35(d,J=8.4,1H),8.20(d,J=4.4,1H),7.66(d,J=8.8,2H),7.36(m,J=6.6,1H),6.93(d,J=8.8,2H),5.02(m,1H),3.20(s,4H),2.73(s,3H),2.47(s,4H),2.06(s,4H),1.71(s,2H),1.23(s,2H)ppm.
化合物5−14(2.46g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−ピリジニル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−14の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、70.3%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 511.23(M−H)−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.66(d,J=11.2,2H),9.48(s,1H),8.99(d,J=2.0,1H),8.49(s,1H),8.36(d,J=7.6,1H),8.22(d,J=4.0,1H),7.86(d,J=8.8,2H),7.75(d,J=8.4,2H),7.39(m,J=4.3,1H),5.06(m,1H),3.21(s,4H),2.78(s,3H),2.51(s,4H),2.10(s,4H),1.76(s,2H),1.24(s,2H)ppm.
化合物5−16(1.87g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−16の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 414.23(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.05(s,1H),9.29(s,1H),9.02(s,1H),8.40(s,1H),8.02(s,1H),7.84(d,J=8.0,2H),7.57(d,J=6.8,1H),7.34(t,J=7.2,2H),7.20(t,J=7.4,2H),7.00(t,J=7.2,1H),6.49(m,J=9.1,1H),6.26(d,J=16.8,1H),5.74(d,J=10.0,1H),4.90(m,1H),1.68(d,J=6.8,6H)ppm.
化合物5−17(2.23g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−17の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、70.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 474.26(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.08(s,1H),8.30(s,1H),8.01(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=9.2Hz,2H),7.30(m,2H),,7.17(m,3H),4.84(m,1H),4.04(m,2H),3.84(m,4H),3.24(br,4H),2.81(m,2H),1.63(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−18(2.39g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−18の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.1%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%)500.29(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.09(s,1H),8.56(s,1H),7.83(s,1H),7.69(s,1 H),7.53(m,2H),7.36(m,4H),,6.96(m,3H),4.95(m,1H),3.44(m,2H),3.11(m,2H),2.95(m,8H),2.41(s,3H),1.68(m,2H),1.62(d,J=6.8Hz,6H)ppm.
化合物5−7(2.05g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および2−クロロ−5−ピリジニル イソチオシアネート(1.3g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−7の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%)476.29(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.65(s,1H),9.21(s,1H),8.85(s,1H),8.44(d,J=6.8Hz,2H),7.68(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),,6.96(d,J=8.0Hz,2H),4.96(m,1H),3.71(m,2H),3.47(m,2H),3.15(br,2H),3.03(m,2H),2.82(s,2H),1.67(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−19(1.97g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および2−クロロ−1−(3−フルオロベンジルオキシ)−4−フェニル イソチオシアネート(0.9ml)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−19の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、70.6%の収率で淡黄色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%)586.27(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.01(d,J=7.2Hz,2H),8.37(s,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),7.67(m,3H),7.46(m,1H),7.31(m,2H),7.20(m,2H),6.91(d,J=9.2Hz,2H),5.21(s,2H),4.83(m,1H),3.74(m,4H),3.03(m,4H),1.67(d,J=6.4Hz,6H)ppm.
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および4−ブロモフェニル イソチオシアネート(1.65g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、66.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 548.18(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.22(s,1H),9.09(s,1H),8.39(s,1H),7.83(d,J=9.2Hz,2H),7.65(d,J=7.0Hz,2H),7.50(d,J=9.2Hz,2H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),4.95(m,1H),3.27−3.02(m,4H),2.75(m,4H),2.45(s,3H),2.05(m,4H),1.68(m,2H),1.23(m,2H).
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−ニトロフェニル イソチオシアネート(1.50g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 514.23(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.75(s,1H),9.23(s,1H),8.87(s,1H),8.45(s,1H),8.32(d,J=7.6Hz,1H),7.84(d,J=7.2Hz,1H),7.65(m,3H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),5.04(m,1H),3.72(m,2H),3.49(m,2H),3.16(m,2H),2.99(m,2H),2.83(s,3H),2.45(m,2H),2.06(m,4H),1.71(m,2H).
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびベンジル イソチオシアネート(1.45g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、63.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 483.26(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.97(s,1H),8.15(s,1H),7.63(m,3H),7.35(m,4H),7.25(m,1H),6.91(d,J=9.2Hz,2H),4.75(m,1H),4.56(d,J=8.0Hz,2H),3.67(m,2H),3.44(m,2H),3.16(m,2H),2.97(m,2H),2.82(s,3H),2.38(m,2H),1.99(m,4H),1.65(m,2H).
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−エチニルフェニル イソチオシアネート(1.34g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.5%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 493.28(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.26(s,1H),9.13(s,1H),8.43(s,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.34(m,1H),7.09(d,J=7.2Hz,1H),6.94(d,J=10.8Hz,2H),5.00(m,1H),4.20(s,1H),3.67(m,2H),3.47(m,2H),3.17(m,2H),3.00(m,2H),2.78(s,3H),2.46(m,2H),2.05(m,4H),1.71(m,2H).
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および2−フロオロ−4−ブロモフェニル イソチオシアネート(1.60g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 565.20(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.06(s,1H),8.93(s,1H),8.35(s,1H),7.85(m,1H),7.61(m,3H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),8.67(d,J=9.2Hz,2H),4.88(m,1H),3.10(m,4H),2.62(m,4H),2.43(m,2H),2.34(s,3H),2.03(m,4H),1.68(m,2H).
化合物5−20(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、およびフェニル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.9%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 470.27(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.57(s,1H),9.16(s,1H),8.45(s,1H),7.91(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.76(s,1H),7.47(s,1H),7.38(m,2H),7.22(s,1H),7.03(m,1H),5.04(m,1H),4.10(m,2H),3.70(m,4H),3.15(m,2H),2.37(m,2H),2.05(m,4H),1.75(m,2H),1.29(m,2H).
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)、および3−フルオロフェニル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 487.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.42(s,1H),9.13(s,1H),8.42(s,1H),7.92(d,J=12.0Hz,1H),7.67(d,J=9.2Hz,2H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.35(m,1H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),6.79(m,1H),5.02(m,1H),3.68(m,2H),3.44(m,2H),3.18(m,2H),3.01(m,2H),2.81(s,3H),2.44(m,2H),2.05(m,4H),1.70(m,2H).
化合物5−21(1.53g)をジクロロメタン(35ml)に溶解した。混合液に、EDCl(1.54g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.31ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.56g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−21の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 483.25(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.04(s,1H),8.99(s,1H),8.34(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.33(m,2H),6.98(m,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),4.74(m,1H),3.05(m,4H),2.61(m,2H),5.47(m,4H),2.23(s,3H),1.91(m,2H),1.81(m,3H),1.44(m,2H),1.34(m,1H).
化合物5−9(2.1g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン2.1ml)、および3−ヒドロキシフェニル イソチオシアネート(1.05g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、70.4%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 485.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.36(s,1H),9.07(s,1H),8.93(s,1H),8.35(s,1H),7.67(d,J=9.2Hz,2H),7.38(s,1H),7.16(d,J=9.2Hz,1H),7.08(m,1H),6.93(d,J=9.2Hz,2H),6.39(s,1H),4.96(m,1H),3.43(m,2H),3.34(m,2H),3.16(m,4H),2.75(s,1H),2.46(m,2H),2.04(m,4H),1.69(m,2H).
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(70ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.7g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.5ml)、および3−クロロフェニル イソチオシアネート(1.42g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、71.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 503.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.38(s,1H),9.13(s,1H),8.44(s,1H),8.11(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.35(m,1H),7.02(m,1H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),5.01(m,1H),3.43(m,4H),3.10(m,4H),2.82(s,3H),2.45(m,2H),2.05(m,4H),1.70(m,2H)ppm.
化合物5−9(2.1g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン2.1ml)、および3−メチルフェニル イソチオシアネート(1.0g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、72.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 483.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.08(s,1H),9.02(s,1H),8.37(s,1H),7.68−7.62(m,4H),7.22(m,1H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),6.80(d,J=7.6Hz,1H),4.99(m,1H),3.67(m,2H),3.44(m,2H),3.03(m,4H),2.81(s,3H),2.45(m,2H),2.31(s,3H),2.04(m,4H),1.69(m,2H)ppm.
化合物5−9(2.55g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.67g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン2.7ml)、および3,5−ジクロロフェニル イソチオシアネート(1.7g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、73.7%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 537.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.40(s,1H),9.08(s,1H),8.48(s,1H),7.97(s,1H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.21(m,2H),6.99(m,2H),4.90(m,1H),3.12(m,2H),3.04(m,2H),2.54(m,4H),2.21(m,4H),2.04(s,3H),1.67(m,2H),1.19(m,2H)ppm.
化合物5−9(2.7g)をジクロロメタン(100ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.8g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3ml)、および2,5−ジフルオロフェニル イソチオシアネート(1.5g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、70.6%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 505.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.16(s,1H),9.06(s,1H),8.43(s,1H),7.91(m,1H),7.56(m,2H),7.32(m,1H),6.91(m,3H),4.92(m,1H),3.45(m,4H),3.23−3.03(m,4H),2.80(s,3H),2.42(m,2H),2.03(m,4H),1.68(m,2H)ppm.
化合物5−22(3.2g)をジクロロメタン(90ml)に溶解した。混合液に、EDCl(3.6g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン3.3ml)、およびフェニル イソチオシアネート(1.52g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、75.3%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 443.25(M−H)−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.20(s,1H),9.06(s,1H),8.36(s,1H),7.86(d,J=9.6Hz,2H),7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.34(m,2H),6.97(m,1H),6.85(d,J=8.0Hz,2H),5.05(m,1H),4.04(m,2H),3.64(m,2H),3.31(s,3H),2.43(m,2H),2.03(m,4H),1.68(m,2H)ppm.
化合物5−9(2.1g)をジクロロメタン(60ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.15g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2ml)、および2,4,5−トリクロロフェニル イソチオシアネート(1.6g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。混合液の冷却後、固体を分離して取り出し、再結晶により精製して、74.3%の収率で淡黄色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 571.25(M−H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.09(s,1H),9.01(s,1H),8.27(s,1H),7.64(m,2H),7.12(m,1H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=7.2Hz,1H),4.93(m,1H),3.64(m,2H),3.41(m,2H),3.13(m,4H),2.75(s,3H),2.43(m,2H),2.14(m,4H),1.65(m,2H)ppm.
化合物5−23(4.6g)をジクロロメタン(100ml)に溶解した。混合液に、EDCl(1.67g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.2ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.79g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−25の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、65.1%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 497.25(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.25(s,1H),9.06(s,1H),8.40(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.34(m,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),6.99(m,1H),4.97(m,1H),3.38(s,2H),2.47−2.29(m,12H),2.05(m,2H),1.71(m,2H),0.97(m,3H)ppm.
化合物5−24(4.6g)をジクロロメタン(100ml)に溶解した。混合液に、EDCl(1.74g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.2ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.82g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−25の反応の終了を示した。混合液の冷却後、精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、71.8%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 483.25(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.25(s,1H),9.05(s,1H),8.39(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.33(m,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),6.99(m,1H),4.97(m,2H),3.38(m,4H),2.50(m,4H),2.33(m,4H),2.14(s,3H),2.05(m,4H),1.71(m,2H)ppm.
化合物5−9(1.3g)をジクロロメタン(60ml)に溶解した。混合液に、EDCl(0.8g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2ml)、および2,5−ジクロロフェニル イソチオシアネート(0.72g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、16時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、64.3%の収率で淡黄色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 537.23(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.02(s,1H),8.62(s,1H),8.37(s,1H),7.91(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.10(m,1H),6.86(d,J=9.2Hz,2H),4.91(m,1H),3.04(m,4H),2.45(m,4H),2.22(s,3H),2.00(m,4H),1.67(m,2H)ppm.
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(40ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5ml)、および2,4−ジクロロフェニル イソチオシアネート(1.5g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、12時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、67.4%の収率で淡黄色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 537.22(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.01(s,1H),8.70(s,1H),8.26(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,4H),7.39(s,1H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),4.90(m,1H),3.04(m,4H),2.45(m,6H),2.22(s,3H),2.00(m,4H),1.67(m,2H)ppm.
化合物5−9(2.2g)をジクロロメタン(40ml)に溶解した。混合液に、EDCl(2.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5ml)、および3−ブロモフェニル イソチオシアネート(1.54g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、12時間還流した。TLC検出は、出発材料5−9の反応の終了を示した。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、69.5%の収率で淡黄色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 547.12(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.34(s,1H),9.13(s,1H),8.44(s,1H),8.22(s,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.29(m,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=9.2Hz,2H),5.01(m,1H),3.65(m,4H),3.28(m,4H),2.81(s,3H),2.45(m,2H),2.05(m,4H),1.70(m,2H)ppm.
化合物5−23(2.0g)をジクロロメタン(25ml)に溶解した。混合液に、EDCl(1.92g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.25ml)、およびフェニル イソチオシアネート(0.82g)を連続して添加した。混合液を室温で半時間攪拌し、10時間還流した。TLC検出は、出発材料5−23の反応の終了を示した。精製をカラムクロマトグラフィーにより行って、66.2%の収率で淡赤色固体を得た。
ESI−MS(m/z,%) 497.26(M−H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.04(s,1H),8.59(s,1H),8.30(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.31(m,2H),6.88(m,1H),6.75(d,J=8.4Hz,2H),3.78(m,2H),3.05(m,4H),1.82−1.54(m,7H),1.36−1.18(m,4H),1.12−1.00(m,2H).
生物学的評価
アッセイ1:キナーゼ阻害活性についてのアリールアミノプリン誘導体の試験
本アッセイの目的は、キナーゼ阻害活性について本発明の化合物をインビトロで試験することである。本アッセイでは、同位体標識法を用いて、ATPのγリン酸基を標識した。EGFR(野生型、L858R変異型およびL858R/T790M二重変異型を含む)、VEGFR2、ALK、BTK、c−KIT、c−SRC、MET、PDGFRαおよびFLT3キナーゼを、活性阻害についてインビトロで試験した。スタウロスポリンを、参照分子として用いた(すなわち、陽性コントロールとして参照される)。試験化合物のキナーゼ阻害活性を、IC50値(半阻害濃度)または10μM 試験化合物によるキナーゼ活性阻害で表した。IC50値は、一連の異なる濃度の試験化合物で阻害率を算出することにより求めることができる。
20mM 3−(N−モルホリニル)プロピルスルホン酸(MOPS);
1mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA);
0.01% ポリエチレングリコールラウリルエーテル(Brij−35);
5% グリセロール;
0.1% メルカプトエタノール;
1mg/ml ウシ血清アルブミン(BSA);
10mM 二塩化マンガン溶液(MnCl2);
0.1mg/ml グルタミン酸/チロシン(4:1)重合ポリペプチド(ポリ(Glu,Tyr)4:1)(野生型およびL858R単変異型EGFR、c−KITおよびPDGFRαに対する基質);
250μM ポリペプチドGGMEDIYFEFMGGKKK(L858R/T790M二重変異型EGFRに対する基質);
250μM ポリペプチドKKKSPGEYVNIEFG(ALKおよびMETに対する基質);
250μM ポリペプチドKVEKIGEGTY GVVYK(BTKおよびc−SRCに対する基質);
0.33 mg/ml ミエリン塩基性タンパク質(VEGFR2に対する基質);
50μM EAIYAAPFAKKK(FLT3に対する基質);
10mM 酢酸マグネシウムおよびγ−33P−ATPの溶液;
停止緩衝溶液(3% リン酸緩衝溶液);
洗浄緩衝溶液(75mM リン酸溶液);
メタノール;
Filtermat A膜;
EGFRs(野生型、L858R単変異型、およびL858R/T790M二重変異型EGFRを含む)、VEGFR2、ALK、BTK、c−KIT、c−SRC、MET、PDGFRα、FLT3キナーゼ、および試験化合物。
反応チューブに、緩衝溶液(8mM MOPS(pH 7.0)、0.2mM EDTA、10mM MnCl2)、試験されるべきキナーゼ(5〜10mU)(EGFR/ALK/BTK/c−KIT/c−SRC/MET/PDGFRα/VEGFR2)、試験されるべきキナーゼに対する基質(参照材料)、酢酸マグネシウムおよびγ−33P−ATPの10mM溶液、ならびに異なる濃度の試験化合物を連続して添加した。反応は、MgATP(ATPの最終濃度は、対応するキナーゼのKm値、即ち、EGFR野生型については10μM、EGFR L858Rについては200μM、EGFR L858R/T790Mについては45μM、ALKについては200μM、BTKについては200μM、c−KITについては200μM、VEGFR2については90μM、c−SRCについては200μM、METについては45μM、PDGFRαについては120μM、およびFLT3については200μM)を添加することにより開始し、室温で40分間インキュベートした。反応を5μlの3%リン酸緩衝溶液で停止させた。10μLの反応液を、Filtermat A膜上に滴定した。膜を75mMのリン酸溶液で2回(各回5分)、次いでメタノールで1回洗浄し、最後に乾燥させた。膜をシンチレーション計測に供した。シンチレーション計測の値は、基質のリン酸化レベルを反映しており、したがって、キナーゼ活性の阻害を特徴付けることができた。
上記手法により、本発明の化合物の阻害活性を、キナーゼであるEGFR(野生型、L858R変異型、およびL858R/T790M二重変異型を含む)、VEGFR2、ALK、BTK、c−KIT、c−SRC、MET、PDGFRα、ならびにFLT3について試験した。EGFR(野生型、L858R変異型、およびL858R/T790M二重変異型を含む)、ならびにVEGFR2に対する試験化合物のキナーゼ阻害活性(IC50値)を、表1に示す。キナーゼであるALK、BTK、c−KIT、c−SRC、MET、PDGFRα、およびFLT3に対する10μM 試験化合物の活性阻害率(%)を、表2に示す。
その結果、試験化合物は、野生型、L858R変異型、およびL858R/T790M二重変異型EGFRに対する強い阻害活性を有しており、幾つかの試験化合物はまた、VEGFR2、ALK、BTK、c−KIT、c−SRC、MET、PDGFRα、FLT3キナーゼに対する良好な阻害活性を有していることが示された。
本アッセイの目的は、インビトロ腫瘍細胞増殖の阻害活性について本発明の化合物を試験することである。MTT(テトラメチル−アゾ−ゾール塩)比色法を、本アッセイで用いた。
1.1 主要物質
RPMI−1640、仔ウシ血清、パンクレアチンなどは、Gibco BRL社(インビトロジェン社、USA)から購入した。IMDM培養培地は、ATCC(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)から購入した。テトラメチル−アゾ−ゾール−塩(MTT)およびジメチルスルホキシド(DMSO)は、シグマ社(USA)から入手可能な製品であった。アリールアミノプリン誘導体は、本発明者らにより合成された。本インビトロアッセイでは、100% DMSOを貯蔵溶液中に処方し、使用のため−20℃で冷凍庫中に暗所で保存した。使用直前に、貯蔵溶液を完全培養溶液で希釈した。
本アッセイで使用された、ヒト非小細胞肺癌細胞株HCC827、PC−9、H1975(EGFR L858R/T790M変異)およびH292(EGFR WT)、ならびにヒト急性骨髄性白血病細胞株MV4−11、ヒト慢性顆粒球性白血病細胞株K562、ヒト扁平細胞癌細胞株A431、ヒト乳癌細胞株MDA−MB−468およびBT474、ヒト結腸癌細胞株SW480、HCT116およびSW620、ヒト肝癌細胞株HepG2、ヒト胃癌細胞株MK−45、ならびにヒト悪性黒色腫細胞株A375を含む他の腫瘍型細胞株は、ATCC社(USA)から全て購入し、実験室で維持した。上述した非小細胞肺癌細胞株および乳癌細胞株BT474の全てを、10%仔ウシ血清、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを含有するRPMI−1640完全培養培地中で5%CO2、37℃で培養した。他の細胞株は、10%仔ウシ血清(20%のMV4−11細胞含量を有する)、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを含有するDMEM完全培養培地で5%CO2、37℃中で培養した。
1〜2×104細胞/mlの細胞濃度を有する細胞懸濁液を、完全細胞培養溶液で処理して、細胞濃度を調整した。ここで、MCC827およびMV4−11の細胞濃度は、それぞれ、6×104細胞/mlおよび1×105細胞/mlであった。細胞懸濁液を200μl細胞懸濁液/ウェルで96−ウェルプレートに接種し、一晩培養した。翌日、上清を吸引し廃棄した。次いで、細胞を、それぞれ、勾配濃度の試験化合物で処理した。一方で、薬物性物質を含まない陰性コントロール群および等溶性溶媒群(1%のDMSO濃度を有する)を用いた。3連のウェルを、各用量群について用いた。培養は、37℃で5%CO2下で行った。72時間後、5mg/mlの濃度を有するMTT物質20μlを、各ウェルに添加した。培養を2〜4時間さらに行った。上清を廃棄した。次いで、150μl DMSOを各ウェルに添加した。ウェル中の内容物を、15分間の振動により均質に混合した。吸光度(A)の値を、λ=570nmにてマイクロプレートリーダーで測定し(A値は、生存細胞数に対して正比例する)、平均した。相対細胞増殖阻害率は、(A570コントロール群−A570用量群)/A570コントロール群×100%である。アッセイを少なくとも3回繰り返した。データを数平均として表した。統計データをt検定を用いて解析した。P<0.05を有意であると判定した。以下の化合物の細胞増殖阻害を、IC50、すなわち阻害率として表した。
上述した手法にしたがい、ヒト非小細胞肺癌細胞株HCC827、PC−9(EGFRdelE746−A750欠失変異)、H1975(EGFR L858R/T790M変異)およびH292(EGFR WT)、ならびにヒト急性骨髄性白血病細胞株MV4−11、ヒト慢性顆粒球性白血病細胞株K562、ヒト扁平細胞癌細胞株A431、ヒト乳癌細胞株MDA−MB−468およびBT474、ヒト結腸癌細胞株SW480、HCT116およびSW620、ヒト肝癌細胞株HepG2、ヒト胃癌細胞株MK−45、ならびにヒト悪性黒色腫細胞株A375を含む他の腫瘍型細胞株を、増殖阻害活性試験に供した。
ヒト非小細胞肺癌細胞株HCC827、PC−9およびH1975についての試験化合物の増殖阻害活性(IC50)を、表3に示す。ヒト腫瘍細胞株MV4−11、K562、A431、MDA−MB−468、BT474、SW480、HCT116、HepG2、SW620、MK−45、H292およびA375についての試験化合物の増殖阻害活性(IC50)を、表4および5に示す。その結果、試験化合物が、ゲフィチニブに感受性である細胞株HCC827およびPC−9に対する強い阻害活性を有すること、幾つかの試験化合物もまた、ゲフィチニブに耐性である細胞株H1975に対する良好な阻害活性を有すること;ならびに、それに加えて、幾つかの試験化合物がまた、ヒトMV4−11、K562、A431、MDA−MB−468、BT474、SW480、HCT116、HepG2、SW620、MK−45、H292、A375などを含む他の腫瘍細胞株に対する良好な阻害活性を有することが示された。
本アッセイの目的は、本発明の化合物のインビボ抗腫瘍効果を決定することであった。本アッセイでは、非小細胞肺癌モデルを皮下移植したヌードマウスを用いて、インビボ抗腫瘍活性について本発明の化合物8−10を試験した。使用した細胞株は、ヒト非小細胞肺癌細胞株HCC827であった。
RPMI−1640、仔ウシ血清、パンクレアチンなどは、Gibco BRL社(インビトロジェン社、USA)から購入した;RPMI 1640培養培地は、ATCC(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)から購入した;ヒト非小細胞肺癌細胞株HCC827は、ATCC社(USA)から購入した;ならびにBALB/Cヌードマウスは、中国科学院動物研究所から購入した。
BALB/Cヌードマウス(6〜8週齢)に、HCC827細胞を、マウス一匹当たり約5×106細胞/0.1mlの濃度で肋骨後部に皮下接種した。腫瘍が200〜300mm3まで成長したとき(約20日)、マウスをグループ(n=6)に分け、胃内投与した。
溶媒コントロール群:(5% DMSO+1% TWEEN80+94% 水);
ゲフィチニブ群:100mg/kg 1日1回;
化合物8−10群:2mg/kg 1日1回;
化合物8−10群:5mg/kg 1日1回;
化合物8−10群:10mg/kg 1日1回;
化合物8−10群:20mg/kg 1日1回。
(各薬物群は、5% DMSO+1% TWEEN80+94% 水に溶解した)。
観察指標:体重、ならびに腫瘍の長さおよび幅について、マウスを3日に1回測定し、腫瘍の容積を、長さ×幅2×0.52として算出した。下痢、痙攣、発疹、および実質的な体重低下等の反応について、マウスを観察した。
各群について測定した腫瘍成長曲線を、図1に示す。アッセイ後の切開により得られた腫瘍の写真を、図2に示す。その結果、試験化合物8−10は、EGFRdelE746−A750変異ヒト非小細胞肺癌細胞株HCC827について実質的なインビボ増殖阻害を有することが示された。2mg/kg(1日1回)またはより多くを投与すると、腫瘍成長を実質的に阻害することができたか、または腫瘍を消失させることさえもできた。投与の過程において、ヌードマウスは、体重低下、発疹、および下痢等の厄介な反応を示さなかった。このことは、試験用量では、試験化合物8−10は、投与の用量範囲において低い毒性を有することを示す。
本アッセイの目的は、本発明の化合物のインビボ抗腫瘍効果を決定することである。本アッセイでは、ヒト白血病固形腫瘍モデルを皮下移植されたNOD−SCIDマウスを用いて、インビボ抗腫瘍活性について本発明の化合物8−29を試験した。使用した細胞株は、ヒト急性骨髄性白血病細胞株MV4−11であった。
IMDM、仔ウシ血清、パンクレアチンなどはGibco BRL社(インビトロジェン社,USA)から購入した;IMDM培養培地は、ATCC(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)から購入し、ヒト白血病細胞株MV4−11は、ATCC社(USA)から購入した;ならびにNOD−SCIDマウスは、北京協和医学院(中国)の実験室動物施設から購入した。
NOD−SCIDマウス(6〜8週齢)に、MV4−11細胞を、マウス一匹当たり約1×107細胞/0.1mlの濃度で肋骨後部に皮下接種した。腫瘍が400〜500mm3まで成長したとき(約20日)、マウスをグループ(n=6)に分け、胃内投与した。
溶媒コントロール群:(5% DMSO+25% PEG400+70% 水);
化合物8−29群:5mg/kg 1日1回;
化合物8−29群:10mg/kg 1日1回;
化合物8−29群:20mg/kg 1日1回。
(各薬物群は、5% DMSO+25% PEG400+70% 水に溶解した)
観察指標:体重、ならびに腫瘍の長さおよび幅について、マウスを3日に1回測定し、腫瘍の容積を、長さ×幅2×0.52として算出した。下痢、痙攣、発疹、および実質的な体重低下等の反応について、マウスを観察した。
各群について測定した腫瘍成長曲線を、図3に示す。その結果、試験化合物8−29は、FLT3−ITD変異ヒト急性骨髄性白血病細胞株MV4−11について実質的なインビボ増殖阻害を有することが示された。5mg/kg(1日1回)またはより多くを投与すると、腫瘍成長を実質的に阻害することができるか、または腫瘍を消失させることさえもできることが示された。投与の過程において、マウスは、体重低下、発疹、および下痢等の厄介な反応を示さなかった。このことは、試験用量では、試験化合物8−29は、投与の用量範囲において低い毒性を有することを示す。
Claims (53)
- 式I:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリルで置換されたアミノ、6〜8個の炭素原子を含有するアリール、または6〜8個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリール、または6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15個のヘテロ原子を含有する;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表されるアリールアミノプリン誘導体。 - 式I
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
、ピリミジニル、ハロピリミジニル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕に示される構造を有する、請求項1記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式I
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
、ハロピリミジン−3−イル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項2記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式I
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
を表す;
R4は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項3記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式II:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリールまたは6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15個のヘテロ原子を含有する;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R15は、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕に示される構造を有する、請求項1記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式II
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、NH2、OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
、ピリミジニル、ハロピリミジニル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R15は、
を表す;m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕に示される構造を有する、請求項5記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式II
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
、ハロピリミジン−3−イル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R15は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項6記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式II
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R15は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項7記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式II
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R15は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項8記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式III
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕に示される構造を有する、請求項1記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式III
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕に示される構造を有する、請求項10記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式III
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項11記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式III
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項12記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式III
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項13記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式III
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、−Hを表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項14記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式IV:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕に示される構造を有する、請求項1記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式IV
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕に示される構造を有する、請求項1記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式IV
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項1記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式IV
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項18記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式IV
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項19記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式IV
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項20記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式IV:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R5〜R8は、Hを表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項21記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式V:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリールまたは6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15個のヘテロ原子を含有する;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕に示される構造を有する、請求項1記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式V
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
、ピリミジニル、ハロピリミジニル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕に示される構造を有する、請求項23記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式V
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
、ハロピリミジン−3−イル、C3〜C7シクロアルキル、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項24記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式V
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項25記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式V
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)を表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項26記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式V
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項27記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式V
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R3は、
を表す;
R5〜R8は、−Hを表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項1記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VI;
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕に示される構造を有する、請求項1記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VI
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕に示される構造を有する、請求項30記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VI
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項31記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VI
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項32記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VI
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項33記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VI
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項34記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VI:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、−Hを表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項35記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VII:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、−C6H5、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、または−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R16は、
を表す;
R14は、−CmH(2m+1)、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕に示される構造を有する、請求項1記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VII:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R16は、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕に示される構造を有する、請求項37記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VII:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項38記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VII:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項39記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VII:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項40記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VII:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項41記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VII:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、−Hを表す;R10〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、または−Brを表す;
R16は、
を表す;ならびに
m=1〜8。〕に示される構造を有する、請求項42記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VIII:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリルで置換されたアミノ、6〜8個の炭素原子を含有するアリール、または6〜8個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、
を表す;
R21は、
を表す;
R14は、6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕に示される構造を有する、請求項1記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VIII:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または
を表す;
R21は、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕に示される構造を有する、請求項44記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VIII:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、またはC3〜C7シクロアルキルを表す;
R2は、−H、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、または−NHCmH(2m+1)を表す;
R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R21は、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕に示される構造を有する、請求項45記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VIII:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)を表す;
R21は、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕に示される構造を有する、請求項46記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式VIII:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、
を表す;
R2は、−Hを表す;R5〜R8は、-Hを表す;R9〜R13は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、または−OCmH(2m+1)を表す;
R21は、
を表す;
m=1〜8、ならびに
n=0−2。〕に示される構造を有する、請求項47記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 式IX:
〔式中、
R17は、H、C1−4アルキル、イソプロピル、シクロプロピル、またはシクロペンチルを表す;
R18がHを表す場合、R19は、4−メチルピペラジニル−1−カルバモイル、1−メチルピペリジニル−4−カルバモイル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、4−モルホリニルメチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ウレイド、または3−(1−メチルピペリジン−4−イル)ウレイドを表す;
R18がフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメトキシである場合、R19は、4−メチルピペラジニル−1−カルバモイル、または1−メチルピペリジニル−4−カルバモイルを表す;
R20は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、エチニル、3−クロロ−4−(ピリジン−2−イル)メトキシ、または3−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)メトキシを表す;
好ましくは、R17は、H、C1−4アルキル、イソプロピル、シクロプロピル、またはシクロペンチルを表す;
R18がHを表す場合、R19は、4−メチルピペラジニル−1−カルバモイル、1−メチルピペリジニル−4−カルバモイル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、4−モルホリニルメチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ウレイド、または3−(1−メチルピペリジン−4−イル)ウレイドを表す;
R18がフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメトキシを表す場合、R19は、4−メチルピペラジニル−1−カルバモイル、または1−メチルピペリジニル−4−カルバモイルを表す;
R20は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはエチニルを表す。〕に示される構造を有する、請求項1記載のアリールアミノプリン誘導体。 - 以下から選ばれる、アリールアミノプリン誘導体:
4−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペリジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(8−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペリジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(8−(3−アセトアミドフェニルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペリジン−1−イル)ベンズアミド、
3−フルオロ−4−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
3−フルオロ−4−(9−イソプロピル−8−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
3−フルオロ−4−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
3−メトキシ−4−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(8−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、
4−(8−フェニルアミノ−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、
9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
8−(3−ブロモフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−エチニルフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−ブロモフェニルアミノ)−9−シクロプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(4−ブロモフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−メトキシフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(4−メトキシフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−クロロ−4−((ピリジン−2−イル)メトキシ)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ウレイド)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(4−(3−フルオロフェニルカルバモイル)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−アクリルイルアミノフェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
9−イソプロピル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−シクロヘキシル−9H−プリン、
9−シクロペンチル−6−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニル−9H−プリン、
9−イソプロピル−6−メトキシ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニル−9H−プリン、
9−イソプロピル−6−メチルアミノ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニル−9H−プリン、
9−イソプロピル−6−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニル−9H−プリン、
9−イソプロピル−6−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−フェニル−9H−プリン、
9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
4−(9−シクロペンチルアミノ−8−(ピリジン−3−イルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ)−N−(4−メチルピペリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(3−(9−イソプロピル−8−フェニルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド、
8−(4−ブロモフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−ニトロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−ベンジルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−エチニルフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2−フルオロ−4−ブロモフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−(4−モルホリニルメチル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−フルオロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロヘキシル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−クロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−メチルフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2,5−ジフルオロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2,4,5−トリクロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロペンチル−2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2,5−ジクロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−(3−ブロモフェニルアミノ)−9−シクロペンチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
8−フェニルアミノ−9−シクロヘキシルメチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン、
9−イソプロピルアミノ−2−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニルアミノ))−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
9−イソプロピルアミノ−2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ)フェニルアミノ)−8−フェニルアミノ−9H−プリン、
8−(6−クロロピリミジン−3−イル)−9−イソプロピルアミノ−2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ)フェニルアミノ)−9H−プリン、または
8−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−9−イソプロピル−2−(4−モルホリノフェニルアミノ)−9H−プリン。 - 出発材料として、置換基により6位で置換された2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンを使用すること;
低温置換法により4位にR1置換アミノを導入すること;
次いで、高温置換法により2位に
を導入すること;
5位のニトロをアミノに還元すること;ならびに
最終的に、R3NCS(R3置換イソチオシアネート)、または
(R3置換メチルフェニルカルバモジチオエート)を用いて、閉じたピラゾール環を生成して目的生成物を得ること;
を含み、
合成経路が、以下:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリルで置換されたアミノ、6〜8個の炭素原子を含有するアリール、または6〜8個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリール、または6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15のヘテロ原子を含有する;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕に示されるとおりである、式Iにより表されるアリールアミノプリン誘導体の合成方法。 - 腫瘍の治療のための薬剤の製造における、式I:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリルで置換されたアミノ、6〜8個の炭素原子を含有するアリール、または6〜8個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリール、または6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15のヘテロ原子を含有する;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表されるアリールアミノプリン誘導体の使用。 - 式I:
〔式中、
R1は、−H、−CmH(2m+1)、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換された−CmH(2m+1)、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリル、3〜8個の炭素原子を含有するヘテロシクリルで置換されたアミノ、6〜8個の炭素原子を含有するアリール、または6〜8個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する;
R2は、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CmH(2m+1)、−OCmH(2m+1)、−NHCmH(2m+1)、6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ、または6〜12個の炭素原子を含有するアリールアミノを表す;
R3は、C3〜C7シクロアルキル、−CmH(2m+1)で置換されたC3〜C7シクロアルキル、6〜80個の炭素原子を含有するアリール、または6〜80個の炭素原子を含有するヘテロアリールを表す;前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれる1〜15のヘテロ原子を含有する;
R4〜R8は、それぞれ、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCmH(2m+1)、
を表す;
m=1〜8;ならびに
n=0〜4。〕により表されるアリールアミノプリン誘導体、またはその医薬として許容され得る塩を含有する、医薬組成物。
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