EA027770B1 - ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА Wnt/β-КАТЕНИНОВОГО МЕХАНИЗМА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РАССТРОЙСТВА, СВЯЗАННОГО С АКТИВНОСТЬЮ ТРАНСДУЦИН β-ПОДОБНОГО БЕЛКА 1 (TBL1), ПРЕДСТАВЛЯЮЩЕГО СОБОЙ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНУЮ НЕОПЛАЗИЮ ИЛИ ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ - Google Patents

ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА Wnt/β-КАТЕНИНОВОГО МЕХАНИЗМА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РАССТРОЙСТВА, СВЯЗАННОГО С АКТИВНОСТЬЮ ТРАНСДУЦИН β-ПОДОБНОГО БЕЛКА 1 (TBL1), ПРЕДСТАВЛЯЮЩЕГО СОБОЙ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНУЮ НЕОПЛАЗИЮ ИЛИ ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ Download PDF

Info

Publication number
EA027770B1
EA027770B1 EA201490937A EA201490937A EA027770B1 EA 027770 B1 EA027770 B1 EA 027770B1 EA 201490937 A EA201490937 A EA 201490937A EA 201490937 A EA201490937 A EA 201490937A EA 027770 B1 EA027770 B1 EA 027770B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cells
compound
catenin
treatment
activity
Prior art date
Application number
EA201490937A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490937A1 (ru
Inventor
Капил Н. Бхалла
Стефен Хорриган
Original Assignee
БЕТА КЭТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by БЕТА КЭТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи filed Critical БЕТА КЭТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Publication of EA201490937A1 publication Critical patent/EA201490937A1/ru
Publication of EA027770B1 publication Critical patent/EA027770B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению соединения со структуройдля лечения или профилактики миелопролиферативной неоплазии, в частности хронического миелоидного лейкоза. Соединение по настоящему изобретению прерывает путь Wnt/β-катенина и ингибирует разрегулированную активность этого пути, что необходимо при лечении расстройств, связанных с метаболизмом β-катенина, а также ингибирует взаимодействие трансдуцин β-подобного белка 1 (TBL1) с молекулой β-катенина.

Description

Изобретение относится к применению ингибитора νηί/β-катенинового механизма для модулирования заболевания и расстройства, связанного с активностью трансдуцин β-подобного белка 1 (ТВЬ1), включающее миелопролиферативную неоплазию и хронический миелоидный лейкоз.
Предпосылки создания изобретения
Злокачественные новообразования представляют собой вторую по численности причину смертности в Соединенных Штатах. Они являются мощным стимулом для разработки новых способов лечения. Злокачественное новообразование характеризуется аномальным ростом злокачественных клеток, которые подвергаются серии генетических изменений, ведущих к росту опухолевой массы и образованию метастаз.
Трансдуцин β-подобный белок 1 (ТВЬ1) относится к семейству белков, которые, как было показано, вовлекаются в транскрипционную активность, действуя в качестве дополнительного регулятора фактора обмена. Семейство ТВЬ1 состоит из ТВЬ1Х, ТВЬ1У и ТВЬКТ белков. Указанные белки представляют собой компоненты комплекса §МКТ-нуклеарного рецептора/корепрессора (Ν-СоК) и могут участвовать в обмене ко-репрессоров и коактиваторов в данном комплексе. §МКТ и ΝΤ'οΚ представляют собой крупные белки корепрессоры, которые вовлекаются в репрессию транскрипции при участии большого числа разных ядерных рецепторов. ТВЬ1 семейство белков образует обратимый комплекс с ^оК/8МКТ, действуя при этом как активатор транскрипции для ядерных рецепторов.
Бета-катенин (β-катенин) входит в комплекс белков, которые образуют адгезионные контакты (АЛ). АЛ необходимы для создания и поддержания слоев эпителиальных клеток путем регуляции роста клеток и адгезии между клетками. β-катенин также фиксирует актиновый цитоскелет и может отвечать за перенос сигнала контактного ингибирования, который останавливает деление клеток, как только сформируется эпителиальный слой.
Было показано, что путь, включающий νηί/β-катенин, участвует в развитии злокачественного новообразования. Недавние исследования показали, что ТВЬ1 способен связываться с β-катенином и направлять комплекс к νηΐ-отзывчивым промоторам для активации определенной программы транскрипции. Было также показано, что ТВЬ1 необходим для того, чтобы β-катенин мог активно транскрибировать целевые гены. Кроме того, ТВЬ1, по всей видимости, защищает β-катенин от убихитинилирования (пост-трансляционная модификация под действием определенных ферментов) и разложения. Однако механизм взаимодействия между ТВЬ1 и β-катенином неизвестен.
Патологическая сигнальная активность, идущая от β-катенина, играет важную роль в онкогенезе. В частности, показано, что при колоректальном раке, связанная с β-катенином метаболическая цепь содержит свыше 80% мутаций, ведущих к нерегулируемому онкогенному сигналу. Было показано, что патологическая сигнальная функция β-катенина вовлекается в развитие разных типов злокачественного новообразования, включая меланому, рак молочной железы, легкого, печени, желудка, миелому и острый миелоидный лейкоз (АМЬ). Кроме того, было обнаружено наличие патологического сигнала νηί/βкатенина при множестве других расстройств, включающих остеопороз, остеоартрит, поликистоз почек, диабет, шизофрению, сосудистые заболевания, болезни сердца, гиперпролиферативные расстройства и нейродегенеративные заболевания. Миелопролиферативные неоплазмы (ΜΡΝ) представляют собой близкородственную группу гематологических злокачественных опухолей, при которых клетки костного мозга, которые продуцируют в организме эритроциты, развиваются и функционируют аномально. Три основных миелопролиферативных неоплазмы включают истинную полицитемию (РоКсуШепиа Уега) (РУ), эссенциальную тромбоцитемию (ЕТ) и идиопатический миелофиброз (ΡΜΡ). Генная мутация в ЛАК2 обнаруживается у большинства пациентов с РУ и у 50% пациентов с ЕТ и РМР. β-катениновый путь, который во многих случаях активируется при МРИ необходим для выживания этих клеток.
Хронический миелоидный лейкоз представляет собой форму лейкоза, которая характеризуется повышенным и нерегулируемым ростом преимущественно миелоидных клеток в костном мозге и накоплением этих клеток в крови, которые содержат филадельфийскую хромосому (РЫ1абе1рЫа сЬтошокоше), в которой часть хромосомы 9 и часть хромосомы 22 разорваны, так что возникает возможность для обмена и образования гена слияния Ьст-аЫ. СМЬ характеризуется активацией некоторых других онкогенных путей, включающих β-катениновый механизм, который необходим для роста клеток СМЬ.
Соответственно, имеется потребность в средствах, которые были бы способны разрушать νηί/βкатениновый механизм и ингибировать разрегулированную активность этого пути, с целью лечения и профилактики заболеваний и расстройств, связанных с β-катениновым механизмом действия.
Краткое описание сущности изобретения
Изобретение относится к лечению заболеваний или расстройств путем введения терапевтически эффективного количества средства, которое ингибирует связывание тра^^цин^-подобного белка 1 (ТВЬ1) с молекулами, которые связаны с заболеванием. В частности, предлагаемое изобретение относится к лечению и/или профилактике расстройств, связанных с сигнальной функцией β-катенина.
- 1 027770
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения связанное с βкатенином расстройство включает миелопролиферативную неоплазию (\1ΡΝ) и хронический миелоидный лейкоз (СМЬ).
В большинстве предпочтительных вариантов предлагаемое средство имеет следующую структуру:
или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль. В тексте настоящего описания это средство будет обозначено как соединение 1.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ТВР1 выбран из группы, состоящей из трансдуцин (бета)-подобного 1Х-связанного (ТВЬ1Х) белка, трансдуцин (бета)-подобного ΙΥ-связанного (ТВЬ1У) белка и трансдуцин (бета)-подобного К1-связанного (ТВЬК1) белка.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения рассматриваемый активатор представляет собой β-катенин.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения рассматриваемый активатор представляет собой белок, связанный с β-катенином.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения рассматриваемое средство может использоваться в сочетании с другими терапевтическими средствами, в том числе ингибитор тирозинкиназы (включающий, но ими не ограничиваясь, нилотиниб), ингибитор гистон-деацетилазы (включающий, но им не ограничиваясь, панобиностат).
Краткое описание чертежей
На фиг. 1Ά-1Ώ приведены диаграммы, которые иллюстрируют активность соединения 1 как самого по себе, так и в сочетании с Т0101209, на ΜΡΝ клетках, по индукции апоптоза;
на фиг. 2 показана диаграмма, которая иллюстрирует активность соединения 1 как самого по себе, так и в сочетании с Т0101209 на первичных, взятых от пациентов ΜΡΝ клетках, по индукции апоптоза;
на фиг. ЗА и 3В приведены таблицы, которые демонстрируют активность соединения 1 на СМЬ клетках по индукции апоптоза;
на фиг. 4А-4С - графики, которые иллюстрируют активность соединения 1 на СМИ, клетках по индукции апоптоза, в сочетании с другими средствами;
на фиг. 5А - серия фотографий СО34+ первичных АМЬ клеток, СО34+ первичных РЬТ3-1ТН АМЬ клеток и СО34+ нормальных АМЬ клеток;
на фиг. 5В - серия фотографий С1)34- РЬТ3-1ТН первичных АМЬ клеток в контрольных условиях и через 16 ч после введения соединения 1;
на фиг. 5С - фотография результатов вестерн-блоттинга, которая демонстрирует эффект введения соединения 1 на АМЬ клетки;
на фиг. 6А - фотография результатов вестерн-блоттинга, которая демонстрирует эффект введения соединения 1 на связывание β-катенина с ТВР1 в случае первичных АМЬ клеток;
на фиг. 6В - серия фотографий окрашенных АМЬ клеток как в случае введения соединения 1, так и без введения;
на фиг. 6С - фотография результатов вестерн-блоттинга, которая демонстрирует эффект введения соединения 1 на связывание β-катенина с ТВР1 в клетках АМЬ;
на фиг. 7А - график, показывающий люциферазную активность в варианте использования ТОРРЬА5Н и РОР-РЬА5Н при лечении АМЬ клеток варьирующими количествами соединения 1;
на фиг. 7В - график, иллюстрирующий результаты еЫР анализа (по методу иммунопреципитации хроматина) для оценки эффекта лечения АМЬ клеток с использованием соединения 1;
на фиг. 7С - график, демонстрирующий эффект введения 100 нМ соединения 1 в АМЬ клетки на уровни β-катенина, ο^ΥΟ, циклина Ώ1 и р21 (контроль);
на фиг. 8А - график, который показывает % нежизнеспособных клеток в случае С1)34- первичных РРТ3ЛУТ АМЬ клеток, СО34+ первичных РЬТ3-1ТН АМЬ клеток и СО34+ нормальных клеток, обработанных варьирующими количествами соединения 1;
на фиг. 8В - график, который показывает % нежизнеспособных клеток в случае С1)34- С1)38-Ртпервичных АМЬ клеток, обработанных варьирующими количествами соединения 1;
на фиг. 8С - график, который демонстрирует эффект лечения с использованием соединения 1 на выживание мышей N50 с привитыми ОС1-ЛМР3 клетками;
на фиг. 81) - график, который демонстрирует эффект лечения с использованием соединения 1 на выживание мышей N50 с привитыми первичными РРТ3-1Т0 АМЬ3 клетками.
- 2 027770
Подробное описание изобретения
Определения.
Приведенные ниже определения используются, если не указано иного.
Термин пролекарства относится к соединениям, включающим, но ими не ограничиваясь, мономеры и димеры соединений по настоящему изобретению, которые в физиологических условиях становятся соединениями по настоящему изобретению или группировками соединений по настоящему изобретению.
Термин активные группировки относится к соединениям, которые являются фармацевтически активными в условиях ίη νίνο, независимо от того, являются они соединениями по настоящему изобретению или нет.
Термин индивид включает млекопитающих, в том числе людей. Термины пациент и индивид используются взаимозаменяемо.
Термин миелопролиферативные неоплазмы или ΜΡΝ относится к близкородственной группе гематологических злокачественных опухолей, при которых клетки костного мозга, которые продуцируют в организме эритроциты, развиваются и функционируют аномально. Три основных миелопролиферативных неоплазмы включают истинную полицитемию (Ро1усуШеш1а Уега), эссенциальную тромбоцитемию и идиопатический миелофиброз.
Термин хронический миелоидный лейкоз, или СМЬ, относится к раку белых клеток крови. Это форма лейкоза, которая характеризуется повышенным и разрегулированным ростом доминирующих в костном мозге миелоидных клеток и накоплением этих клеток в крови, которые содержат Филадельфийскую хромосому (РЫ1айе1рЫа сЬтошокоше), в которой часть хромосомы 9 и часть хромосомы 22 разорваны, так что создается возможность для обмена и образования Ьсг-аЫ гена слияния.
Термин Т0101209 относится к ингибитору 1ЛК2. который обладает способностью к биологической доступности при оральном приеме и который представляет собой малую молекулу АТФконкурентного ингибитора для нескольких тирозинкиназ. Это соединение также известно как Ν-третбутил-3 -[[5 -метил-2-[4-(4 -метилпиперазин-1 -ил)анилино] пиримидин-4-ил] амино] бензолсульфонамид.
Термин терапевтически эффективное количество обозначает количество соединения, которое при введении его индивиду для лечения заболевания или расстройства будет достаточным для осуществления такого воздействия на соответствующее заболевание или расстройство. Указанное терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от множества факторов, включающих само соединение, расстройство, подлежащее лечению, активность конкретного используемого соединения и тяжесть рассматриваемого расстройства; а также возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и пищевые привычки пациента, время введения, способ введения и скорость экскреции конкретного используемого соединения; длительность лечения; лекарственные средства, применяемые в сочетании с конкретным используемым соединением или в варианте случайного приема; и другие аналогичные факторы, известные в области практической медицины. Так, например, любой специалист со средним уровнем знаний в данной области может легко определить исходные дозы для приема данного соединения на уровне, более низком, чем те, которые нужны для достижения желательного терапевтического эффекта, и затем постепенно повышать дозировки вплоть до получения желательного эффекта.
В одном из вариантов осуществления изобретения термин лечение и все его формы используются для обозначения ослабления выраженности заболевания или расстройства (т.е. остановки или снижения развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинически выраженных симптомов). В другом варианте осуществления настоящего изобретения термин лечение и все его формы используются для обозначения ослабления выраженности по меньшей мере одного физического параметра, который не всегда может быть выявлен самим индивидом. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения термин лечение и все его формы используются для обозначения модуляции заболевания или расстройства, выраженной либо физически (например, стабилизация заметного симптома), либо физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо это могут быть оба параметра. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения термин лечение и все его формы используются для обозначения задержки проявления заболевания или расстройства или даже их профилактики.
Фраза фармацевтически приемлемая соль обозначает такие соли, которые по общепринятым в медицине представлениям подходят для использования, включающего возможность контакта с тканями человеческого организма и организма низших животных, не вызывая выраженной токсичности, раздражения, аллергической реакции т.п., и характеризуются разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Так, например, в δ.Μ. Вегде е1 а1. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в I. РЬагшасеийса1 8с1епсе8, 1977. 66: 1 е1 кед.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но ими не ограничивается, соли добавления кислоты. Например, атомы азота могут образовывать соли с кислотами. Репрезентативные соли добавления кислоты включают, но ими не ограничиваясь, ацетат, адипат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изотионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмитоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глю- 3 027770 тамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы смогут быть кватернизованы таким агентами, как низшие алкилгалогениды, такими как метил-, этил-, пропил- и бутил-хлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфагы, типа диметил-, диэтил-, дибутил- и диамил-сульфатов; длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды; арилалкилгалогениды, такие как бензил-и фенетил-бромиды и другие. При этом получают водо- или маслорастворимые продукты. Примеры кислот, которые могут использоваться для получения фармацевтически приемлемых солей добавления кислоты, включают такие неорганические кислоты, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но ими не ограничивается, катионы, основанные на щелочных металлах или щелочно-земельных металлах, такие как соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т.п., и катионы нетоксичного четвертичного аммония и амина, включающие соли аммония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония, метиламмония, диметиламмония, триметиламмония, триэтиламмония, диэтиламмония и этиламмония в числе других солей. Другие репрезентативные органические амины, используемые для получения солей добавления основания, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин, пиперазин и т.п.
Описание изобретения.
Настоящее изобретение относится к лечению заболевания или расстройств путем введения терапевтически эффективного количества средства, которое ингибирует связывание трансдуцин β-подобного белка 1 (ТВБ1) с молекулами, связанными с заболеванием. В частности, предлагаемое изобретение относятся к лечению и/или профилактике расстройств, связанных с сигнальной функцией β-катенина, при миелопролиферативной неоплазии (ΜΡΝ), хроническом миелоидном лейкозе (СМБ).
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к лечению и/или профилактики расстройства, связанного с сигнальной функцией β-катенина, путем введения пациенту, при наличии такой необходимости, терапевтически эффективного количества средства, которое связывается с трансдуцин βподобным белком 1 (ТВБ1), препятствуя таким образом связыванию с β-катенином.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения данное средство имеет следующую структуру:
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанного выше соединения. В тексте всего описания это соединение обозначается как соединение 1.
В другом предпочтительном варианте указанное расстройство, связанное с β-катенином, включает злокачественное новообразование, которое, в свою очередь, включает, но ими не ограничивается, ΜΡΝ, СМБ и АМН
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ТВБ1 выбран из группы, включающей трансдуцин (бета)-подобный 1Х-связанный белок (ТВБ1Х), трансдуцин (бета)-подобный 1У-связанный белок (ТВБ1У) и трансдуцин (бета)-подобный К1-связанный белок ТВБК1.
Соединение 1 вначале было идентифицировано при скрининге клеток по его способности ингибировать активацию транскрипции или β-катениновые гены. Изучение этого соединения привело к обнаружению того, что это соединение способно индуцировать разложение β-катенина, препятствовать функционированию комплекса активации транскрипции и характеризуется также свойствами модулятора сигнала, идущего от нуклеарного рецептора. Соединение 1 взаимодействует с ТВБ1, препятствуя связи β-катенина с ТВБ1, и приводит к разложению β-катенина.
Было показано, что активность соединения 1 ингибирует путь β-катенина в раковых клетках и запускает апоптоз этих клеток. Конкретно, клеточные линии, выделенные от пациентов с СМБ, а также клеточные линии и первичные клетки, полученные от пациентов с ΜΡΝ, подвергаются апоптозу и демонстрируют ингибирование роста в присутствии соединения 1. Кроме того, соединение 1 демонстрирует синергический эффект, в сочетании с соединениями, которые оказывают терапевтический эффект на важные при этих заболеваниях сигнальные пути (такие как 1АК2, ВСК-АВЬ и НИАС), и могут использоваться в сочетании с этими средствами для ослабления указанных заболеваний у индивидуумов с любым таким заболеванием из числа указанных выше.
Таким образом, в настоящем изобретении согласно некоторым вариантам его осуществления предлагаются средства, которые могут использоваться в сочетании с другими терапевтическим средствами, включающими ингибитор тирозинкиназы (включающий, но ими не ограничиваясь, нилотиниб), ингиби- 4 027770 тор гистондеацетилазы (включающий, но ими не ограничиваясь, панобиностат).
При использовании в рамках указанного выше или другого вида лечения терапевтически эффективное количество одного из соединений по настоящему изобретению может применяться в чистом виде или, если такие формы существуют, в виде его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства. Альтернативно, указанное соединение может вводиться в виде фармацевтической композиции, содержащей рассматриваемое соединение в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Суммарная дневная доза соединения по настоящему изобретению, вводимая человеку или низшему животному, может варьироваться от примерно 0,0001 до примерно 1000 мг/кг/день. При желании, эффективная дневная доза может быть разделена на множестве доз для последующего введения; соответственно, одна доза рассматриваемых композиций может содержать указанные количества или их подмножества, так чтобы была достигнута суммарная дневная дозировка.
Для лучшего понимания изобретения ниже даны некоторые его детали. Приведенные примеры следует рассматривать просто как иллюстрацию изобретения, которые ни в коей мере не ограничивают область изобретения. В действительности, для специалистов в данной области из приведенных ниже примеров и вышеуказанного описания станут очевидными различные модификации, которые можно внести в настоящее изобретение, в дополнение к тем, что были явно описаны и показаны в данном описании. Такие модификации также будут охватываться рамками приведенной ниже формулы изобретения.
Примеры
Пример 1. Активность соединения 1 на ΜΡΝ-клетках по индукции апоптоза.
Вкратце, процедура состоит в том, что клеточные линии НЕЬ 92.1.7 (фиг. 1А и 1С) и ИКЕ1 (фиг. 1В и 1Ό) высевают в среду, содержащую 10% ФСТ и пенициллин/стрептомицин. Через 24 ч указанные клетки обрабатывают любым из следующих средств: 1) соединение 1; или 2) соединение 1 в сочетании с Т0101209 в течение 48 ч. По окончании обработки клетки промывают 1Х ФБР и окрашивают аннексином V и ΤΟΡΚΌ3 иодидом. Процентное содержание апоптозных клеток определяют методом проточной цитометрии.
На фиг. 1Α-1Ό показано, что соединение 1 (обозначенное в описании к диаграмме как ВС2059) индуцировало апоптоз как НЕЬ 92.1.7, так и ИКЕ1 клеток. Этот эффект по индукции апоптоза усиливался под действием Т0101209.
Пример 2. Активность соединения 1 на первичных ΜΡΝ клетках, выделенных от пациентов, по индукции апоптоза, а также его активность в сочетании с другими средствами.
В общих чертах, процедура состояла в том, что СЭ34+ клетки, выделенные из костного мозга пациентов с ΜΡΝ, высевали в среду, содержащую 10% ФСТ и пенициллин/стрептомицин. Через 24 ч указанные клетки обрабатывали соединением 1 в течение 48 ч или соединением 1 в сочетании с Т0101209. По окончании обработки клетки промывали 1Х ФБР и окрашивали аннексином V и ΤΟΡΚΌ3 иодидом. Процентное содержание апоптозных клеток определяли методом проточной цитометрии. Показатель аддитивности (С1) определяли по методу СЬои-Та1а1ау (Αάν. Еп/утс Рсди1. 22, 27-55).
На фиг. 2 приведена диаграмма, которая показывает результаты данного эксперимента. Как можно видеть, соединение 1 (обозначенное в описании к диаграмме как ВС2059) в концентрации 100 нМ или выше индуцировало апоптоз СЭ34+ ΜΡΝ клеток.
Добавление Т0101209 усиливало этот эффект.
Пример 3. Активность соединения 1 на клетках СМЬ по индукции апоптоза.
В общих чертах, процедура состояла в том, что клеточные линии К562 (иммортализованная клеточная линия миелогенного лейкоза человека) и ЬАМА-84 (линия лейкозных клеток человека) высевали в среду, содержащую 10% ФСТ и пенициллин/стрептомицин. Через 24 ч клетки обрабатывали соединением 1 в течение 48 ч. По окончанию обработки клетки промывали 1Х ФСТ и окрашивали аннексином V и ΤΟΡΚΌ3 иодидом. Процентное содержание апоптозных клеток определяли по методу проточной цитометрии.
На фиг. 3А и 3В приведены таблицы, на которых показаны результаты данного эксперимента. Как можно видеть, обработка соединением 1 повышала число апоптозных клеток в 00/01 фазе клеточного цикла, но не оказывала заметного эффекта на δ или 02/М фазы клеточного цикла.
Пример 4. Активность соединения 1 на клетках СМЬ по индукции апоптоза в сочетании с другими средствами.
В общих чертах, процедура состояла в том, что клеточные линии К562 и ЬАМА-84 высевали в среду, содержащую 10% ФСТ и пенициллин/стрептомицин. Через 24 ч указанные клетки обрабатывали любым из указанных средств: 1) только соединение 1; или 2) соединение 1 в сочетании с панобиностатом или нилотинибом в течение 48 ч. По окончанию обработки клетки промывали 1Х ФСТ и окрашивали аннексином V и ΤΟΡΚΌ3 иодидом. Процентное содержание апоптозных клеток определяли по методу проточной цитометрии.
На фиг. 4А-4С приведены диаграммы, на которых показаны результаты этого эксперимента. Как видно из этих данных, обработка с использованием соединения 1 повысила количество апоптозных клеток и в К562, и в ЬАМА-84 клеточных линиях. Панобиностат и нилотиниб усиливают эффект соедине- 5 027770 ния 1.
Пример 5. Активность соединения 1 на мышиной модели ΜΡΝ человека. Авторы определяли ίη νίνο анти-ΜΡΝ активность соединения 1.
В общих чертах, процедура состояла в том, что мышей ΝΟΌ-δΟΙΌ облучали сублетальной дозой и клетки НЕЬ 92.1.7 вводили инфузией в хвостовую вену животного и далее устанавливали ΜΡΝ. Мышам вводили в хвостовую вену два раза в неделю в течение трех недель 15 или 20 мг/кг соединения 1. После введения дозы анализировали уровень выживания животных. В сравнении с контролем мыши, которым вводили соединение 1, отличались значительно лучшей выживаемостью (р < 001).
Пример 6. Эффект соединения 1 на экспрессию β-катенина и его ядерную локализацию в ЛМЬ клетках.
Данный эксперимент был проведен с целью анализа эффекта соединения 1 на экспрессию βкатенина и его ядерную локализацию в ЛМЬ клетках.
В общих чертах, процедура состояла в том, что первичные ЛМЬ клетки СЭ34+. СЭ34+ первичные РЬТЗ-ΙΤΌ ЛМЬ клетки и СЭ34+ нормальные клетки окрашивали анти-в-катениновым антителом и флуоресцентным красителем ΌΛΡΙ на нуклеиновую кислоту. Фотографии образцов, полученные после применения указанных красителей, были также обработаны с использованием программы объединения. Фотографии окрашенных клеток показаны на фиг. 5А. Как видно из этих фотографий, в обоих типах ЛМЬ клеток присутствует много экспрессированного β-катенина, и β-катенин сконцентрирован в ядрах этих клеток.
На фиг. 5В показаны результаты обработки СЭ34+ первичных РЬТЗ-ΙΤΌ ЛМЬ клеток с использованием 100 нМ соединения 1 в течение 16 ч. Как можно видеть, в сравнении с контрольными клетками (т.е. не обработанными соединением 1), указанная обработка ведет к снижению экспрессии β-катенина и, соответственно, его локализации в ядрах ЛМЬ клеток.
На фиг. 5С приведена фотография результатов вестерн-блоттинга, которая дополнительно указывает на ослабление экспрессии β-катенина и его локализации в ЛМЬ клетках под действием соединения 1. Как можно видеть из приведенных данных, ЛМЬ клетки, обработанные с использованием 100 нМ соединения, экспрессируют меньше β-катенина, но примерно такие же количества ТВЬ1, с-МУС, Сурвивина (διιινίνίη) и β-актина.
Пример 7. Влияние соединения 1 на связывание β-катенина с ТВЬ1 в ЛМЬ клетках.
Данный эксперимент был проведен с целью проанализировать эффект соединения 1 на связывание β-катенина с ТВЬ1 в ЛМЬ клетках.
На фиг. 6Л приведена фотография результатов вестерн-блоттинга, которая показывает, что в первичных ЛМЬ клетках содержится меньше β-катенина, после их обработки с использованием 100 нМ соединения 1 в течение 8 ч.
На фиг. 6В приведена серия фотографий окрашенных ЛМЬ клеток, после предварительной обработки клеток соединением 1 или без такой обработки. На верхней панели показаны контрольные клетки (без предварительного введения соединения 1), а на нижней панели изображены ЛМЬ клетки, полученные после введения 100 нМ соединения 1 в течение 16 ч. Клетки окрашивали анти-β-катениновым антителом, анти-ТВЫ антителом и флуоресцентным красителем ЭЛР1 для нуклеиновой кислоты. Фотографии, полученные с использованием ТВЬ1 и анти-β-катенинового красителя, также обрабатывали с использованием программы объединения. Как можно видеть из приведенных данных, введение соединения 1 приводило к истощению уровней β-катенина и серьезно нарушало связывание β-катенина с ТВЬ1. Особенно заметно это при сравнении верхней правой фотографии и нижней правой фотографии.
На фиг. 6С приведена фотография результатов вестерн-блоттинга, которая показывает, что введение соединения 1 в ЛМЬ клетки приводит к разложению β-катенина в протеасомах. Как видно из приведенных данных, в ЛМЬ клетках, обработанных 100 нМ соединения 1 в течение 8 ч, присутствует меньше β-катенина, чем в необработанных ЛМЬ клетках. Однако в случае введения в те же ЛМЬ клетки 10 нМ Карфилзомиба (СагГП/оипЬ (С2)) (ингибитор протеасом) количество β-катенина повышалось.
Пример 8. Эффект соединения 1 на β-катенин применительно к воздействию на промоторы целевых генов и на транскрипцию в ЛМЬ клетках.
Данный эксперимент был проведен с целью проанализировать эффект соединения 1 на β-катенин, применительно к воздействию на промоторы целевых генов и на транскрипцию в ЛМЬ клетках.
На фиг. 7Л приведена диаграмма, иллюстрирующая люциферазную активность, с применением конструкций ТОР-РБЛЗН и РОР-РЬЛЗН в сравнении с вариантом обработки ЛМЬ клеток разными количествами соединения 1.
ТОР-РБЛЗН представляет собой подходящую для целей трансфекции репортерную плазмиду с Тклеточным фактором (ТСР), которая содержит два набора (где второй набор имеет противоположную ориентацию) трех копий ТСР-связывающего сайта (дикого типа) для минимального промотора тимидинкиназы (ТК) против направления считывания информации и открытой рамки считывания люциферазы.
РОР-РБЛЗН представляет собой репортерную плазмиду, содержащую мутированные ТСР- 6 027770 связывающие сайты, и выполняет функцию отрицательного контроля.
Из данных фиг. 7А видно, что обработка с использованием 20, 50 и 100 нМ соединения 1 приводила к значительно более низкой экспрессии β-катенина, по данным анализа с использованием люциферазного теста. При этом такого снижения не происходило в РОР-РЙА8И конструкции (отрицательный контроль). Эти результаты указывают на то, что обработка АМЕ соединением 1 приводит к снижению экспрессии β-катенина.
На фиг. 7В приведена диаграмма, иллюстрирующая результаты еЫР анализа (по методу иммунопреципитации хроматина) результатов обработки АМЕ клеток соединением 1. Как видно из данных фиг. 7В, обработка АМЕ клеток с использованием 200 нМ соединения 1 в течение 8 ч приводила к снижению количества промотора ДНК для сурвивина, ССКО1 и е-МУС.
На фиг. 7С приведен график, иллюстрирующий эффект введения 100 нМ соединения 1 в АМЕ клетки на уровни β-катенина, е-МУС, Циклина Ώ1 и р21 (контроль).
Как видно из данных фиг. 7, обработка с использованием 100 нМ соединения 1 приводила к снижению экспрессии β-катенина, е-МУС и Циклина Ώ1, е-МУС, но к значительно более высокой экспрессии р21.
Пример 9. Эффект соединения 1 на апоптоз ίπ νότο и выживание мышей N80 с привитыми первичными АМЕ клетками.
Данный эксперимент был проведен с целью проанализировать эффект соединения на апоптоз ίπ νίϊγο и выживание мышей N80 с привитыми первичными АМЕ клетками.
На фиг. 8А приведена диаграмма, иллюстрирующая % нежизнеспособных клеток при использовании СЭ34+ первичных РБТ3-АТ АМЕ клеток, СЭ34+ первичных ΡΕΤ3-ΙΤΏ АМЕ клеток и СЭ34+ нормальных клеток, обработанных разными количествами соединения 1. Как видно на фиг. 8А, соединение 1 в значительной мере индуцирует апоптоз ίπ νότο в обоих типах АМЕ клеток.
На фиг. 8В приведена диаграмма, которая показывает % нежизнеспособных клеток в случае СЭ34+ СП38-Ет-Рпшагу АМЕ клеток, обработанных разными количествами соединения 1. Как видно из данных фиг. 8В, соединение 1 в значительной мере индуцирует апоптоз ίπ νίΐτο в АМЕ клетках.
Обработка соединением 1 в течение трех недель два раза в неделю путем инфузии в хвостовую вену мышам, дефицитным по ΝΟΟ-8ίΊΩ-ΙΡ2Υ рецептору (N80), с установленным АМЕ путем введения ксенотрансплантатных ОС1-АМЕ3 клеток, приводила к улучшению выживаемости мышей в сравнении с контрольными мышами. На фиг. 8С приведена диаграмма, которая показывает результаты данного эксперимента. Обработка соединением 1 как в дозе 5 мг/кг, так и в дозе 10 мг/кг приводила к улучшению выживания мышей, при этом доза 10 мг/кг была более эффективной.
Очень близкие результаты были получены на мышах N80 с использованием ксенотрансплантата ΡΕΤ3-ΙΤΏ АМЕ. Как видно из данных фиг. 8Ώ, обработка с использованием 10 мг/кг соединения 1 (внутривенная инфузия два раза в неделю, в течение трех недель) приводила к резкому повышению % выживания в сравнении с контрольными мышами.
Эти результаты дают серьезное основание полагать, что соединение 1 в значительной мере улучшает выживаемость мышей N80 с привитыми первичными АМЕ клетками.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение терапевтически эффективного количества средства, имеющего структуру или его фармацевтически приемлемую соль для лечения и/или профилактики миелопролиферативной неоплазии.
  2. 2. Применение терапевтически эффективного количества средства, имеющего структуру или его фармацевтически приемлемую соль для лечения и/или профилактики хронического миелоидного лейкоза.
  3. 3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанное расстройство представляет собой миелопролиферативную неоплазию.
  4. 4. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанная миелопролиферативная неоплазия представляет собой хронический миелоидный лейкоз.
    - 7 027770
  5. 5. Применение по п.1 или 2, где указанное средство дополнительно представлено в сочетании со вторым средством, которое ингибирует ΙΑΚ2 киназу, ВСК-АВЬ киназу или гистондеацетилазу.
  6. 6. Применение по п.5, где указанное второе средство ингибирует ΙΑΚ2 киназу.
  7. 7. Применение по п.5, где указанное второе средство ингибирует ВСК-АВЬ киназу.
  8. 8. Применение по п.5, где указанное второе средство ингибирует гистондеацетилазу.
EA201490937A 2011-11-06 2012-11-06 ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА Wnt/β-КАТЕНИНОВОГО МЕХАНИЗМА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РАССТРОЙСТВА, СВЯЗАННОГО С АКТИВНОСТЬЮ ТРАНСДУЦИН β-ПОДОБНОГО БЕЛКА 1 (TBL1), ПРЕДСТАВЛЯЮЩЕГО СОБОЙ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНУЮ НЕОПЛАЗИЮ ИЛИ ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ EA027770B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161556245P 2011-11-06 2011-11-06
PCT/US2012/063746 WO2013067547A1 (en) 2011-11-06 2012-11-06 METHODS FOR TREATMENT OF DISEASES AND DISORDERS RELATED TO TRANSDUCIN β-LIKE PROTEIN 1 (TBL 1) ACTIVITY, INCLUDING MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASIA AND CHRONIC MYELOID LEUKEMIA

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490937A1 EA201490937A1 (ru) 2014-08-29
EA027770B1 true EA027770B1 (ru) 2017-08-31

Family

ID=48192926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490937A EA027770B1 (ru) 2011-11-06 2012-11-06 ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА Wnt/β-КАТЕНИНОВОГО МЕХАНИЗМА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РАССТРОЙСТВА, СВЯЗАННОГО С АКТИВНОСТЬЮ ТРАНСДУЦИН β-ПОДОБНОГО БЕЛКА 1 (TBL1), ПРЕДСТАВЛЯЮЩЕГО СОБОЙ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНУЮ НЕОПЛАЗИЮ ИЛИ ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9238030B2 (ru)
EP (1) EP2773607B1 (ru)
JP (1) JP6063472B2 (ru)
KR (1) KR102336767B1 (ru)
CN (1) CN103917514B (ru)
AU (1) AU2012332111B2 (ru)
BR (1) BR112014010584A2 (ru)
CA (1) CA2853491C (ru)
EA (1) EA027770B1 (ru)
ES (1) ES2624427T3 (ru)
IL (1) IL232452A (ru)
MX (1) MX354653B (ru)
SG (1) SG11201402056XA (ru)
WO (1) WO2013067547A1 (ru)
ZA (1) ZA201403003B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9725473B2 (en) * 2015-07-28 2017-08-08 Beta Cat Pharmaceuticals, Inc. Anthracene-9, 10-dione dioxime compound prodrugs and their uses
US9963475B2 (en) * 2015-07-28 2018-05-08 Beta Cat Pharmaceuticals, Inc. Anthracene-9, 10-dione dioxime compound prodrugs and their uses
EP4656191A1 (en) * 2017-06-02 2025-12-03 Iterion Therapeutics, Inc. Methods for treatment of fibrotic diseases
WO2019099836A1 (en) * 2017-11-16 2019-05-23 Northwestern University Inhaled formulation of a molecular inhibitor of wnt/beta-catenin signaling for treating interstitial lung diseases
WO2019229001A1 (en) * 2018-05-30 2019-12-05 Otto-Von-Guericke-Universität Magdeburg Compounds for the treatment of jak2-v617f-associated cmn
CN119215047A (zh) * 2024-10-11 2024-12-31 浙江大学 一种芳香磺酰胺类化合物在制备防治肝损伤药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010059142A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Avalon Pharmaceuticals Anthraquinone dioximes and uses thereof
US20110034441A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Epitherix, Llc Indazoles as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2871493C (en) * 2007-05-10 2017-03-28 Dogwood Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of fluorene, anthracene, xanthene, dibenzosuberone and acridine and uses thereof
US8304408B2 (en) * 2007-05-24 2012-11-06 The Regents Of The University Of California Wnt signaling inhibitors, and methods for making and using them
EP2470534A4 (en) 2009-08-24 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme JAK INHIBITION FOR BLOCKING TOXICITY ASSOCIATED WITH RNA INTERFERENCE
CN102665756A (zh) * 2009-10-01 2012-09-12 Csl有限公司 费城染色体阳性白血病的治疗方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010059142A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Avalon Pharmaceuticals Anthraquinone dioximes and uses thereof
US20110034441A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Epitherix, Llc Indazoles as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors and therapeutic uses thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI et al., TBL1-TBLR1 and beta-catenin recruit each other to Wnt target-gene promoter for transcription activation and oncogenesis, Nature Cell Biology 10(2), pp. 160-169, 2008, pg. 160, col. 1, para 2 - col. 2, para 1; pg. 161, col. 1, para 1; pg. 162, col. 2, para 2; pg. 164, col. 1, para 4; pg. 166, col. 1, para 2 – pg. 168, col 1, para 2. Downloaded at http://basicmed.med.ncku.edu.tw/admin/up_img/970411-1.pdf *
THIELEN et al., New insights into the pathogenesis of chronic myeloid leukaemia: towards a path to cure, The Netherlands Journal of Medicine 69(10), pp. 430-440, October 2011, pg. 430, col. 1, para 1 - col. 2, para 1; pg. 433, col. 1, para 3 - col. 2, para 1; pg. 438, col. 1, para 3. Downloaded at http://www.njmonline.nl/getpdf.php?t=a&id=10000767 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201490937A1 (ru) 2014-08-29
SG11201402056XA (en) 2014-10-30
IL232452A (en) 2017-01-31
IL232452A0 (en) 2014-06-30
AU2012332111B2 (en) 2016-11-17
ZA201403003B (en) 2017-08-30
KR20140089418A (ko) 2014-07-14
MX2014005498A (es) 2016-05-05
MX354653B (es) 2018-03-07
CA2853491A1 (en) 2013-05-10
CA2853491C (en) 2019-12-10
EP2773607B1 (en) 2017-03-29
AU2012332111A1 (en) 2014-05-22
EP2773607A1 (en) 2014-09-10
HK1198440A1 (en) 2015-04-24
BR112014010584A2 (pt) 2017-05-02
JP2014534229A (ja) 2014-12-18
ES2624427T3 (es) 2017-07-14
CN103917514A (zh) 2014-07-09
JP6063472B2 (ja) 2017-01-18
CN103917514B (zh) 2016-11-16
NZ624446A (en) 2016-01-29
WO2013067547A1 (en) 2013-05-10
KR102336767B9 (ko) 2025-01-08
US20130143920A1 (en) 2013-06-06
EP2773607A4 (en) 2015-03-11
US9238030B2 (en) 2016-01-19
KR102336767B1 (ko) 2021-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gelbert et al. Preclinical characterization of the CDK4/6 inhibitor LY2835219: in-vivo cell cycle-dependent/independent anti-tumor activities alone/in combination with gemcitabine
Li et al. Inhibition of the insulin-like growth factor-1 receptor (IGF1R) tyrosine kinase as a novel cancer therapy approach
Hanna et al. Adverse effects of doxorubicin and its metabolic product on cardiac RyR2 and SERCA2A
Yasuda Solid tumor physiology and hypoxia-induced chemo/radio-resistance: novel strategy for cancer therapy: nitric oxide donor as a therapeutic enhancer
EA027770B1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА Wnt/β-КАТЕНИНОВОГО МЕХАНИЗМА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РАССТРОЙСТВА, СВЯЗАННОГО С АКТИВНОСТЬЮ ТРАНСДУЦИН β-ПОДОБНОГО БЕЛКА 1 (TBL1), ПРЕДСТАВЛЯЮЩЕГО СОБОЙ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНУЮ НЕОПЛАЗИЮ ИЛИ ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ
RS66727B1 (sr) Kombinacija dasatiniba i adagrasiba za primenu u lečenju nesitnoćelijskog kancera pluća
BR112013002079B1 (pt) Modificadores do receptor de aril hidrocarboneto (ahr) como novos terapêuticos contra o câncer
JP2017500354A (ja) 組合せ医薬
Ma et al. A screen for inducers of p21waf1/cip1 identifies HIF prolyl hydroxylase inhibitors as neuroprotective agents with antitumor properties
JP2020100674A (ja) Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２の結晶形態
KR102320885B1 (ko) 글루타민 수송체 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역관문 억제제의 항암 효과 증진용 약학적 조성물
US20220313702A1 (en) Oxathiazin compounds for inhibiting gapdh
JP7571024B2 (ja) 抗ｃｃｒ４抗体抵抗性のがんの治療剤
WO2016135138A1 (en) Oxoquinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2024220440A1 (en) Inhibiting mitogen-activated protein (map)/erk kinase (mek)1 and mek2 and related methods of treatment
US20240325370A1 (en) Therapeutic regimens of a degrader of brd9
WO2018232252A1 (en) Methods to treat gliomas using a stat3 inhibitor
US20220323452A1 (en) Methods and compositions for inhibiting gapdh
JP6782710B2 (ja) Ｒａｃ−ＧＴＰアーゼ媒介性障害を処置するための化合物
NZ624446B2 (en) Methods for treatment of diseases and disorders related to transducin ?-like protein 1 (tbl 1) activity, including myeloproliferative neoplasia and chronic myeloid leukemia
US20160038516A1 (en) Combination cancer therapy using bisphosphonates and anti-egfr agents
WO2016135140A1 (en) 4-aminoquinazoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
HK1198440B (en) Treatment of diseases and disorders related to transducin beta-like protein 1 (tbl 1) activity, including myeloproliferative neoplasia and chronic myeloid leukemia
WO2011094749A2 (en) Small molecule inhibitors that block assembly of the tgf-beta signaling complex
WO2014004543A1 (en) Combination cancer therapy using bisphosphonates and anti-egfr agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM