ES2624427T3 - Tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con la actividad de proteína 1 de tipo transducina beta (TBL 1), incluyendo neoplasia mieloproliferativa y leucemia mieloide crónica - Google Patents

Tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con la actividad de proteína 1 de tipo transducina beta (TBL 1), incluyendo neoplasia mieloproliferativa y leucemia mieloide crónica Download PDF

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ES2624427T3 ES12845590.4T ES12845590T ES2624427T3 ES 2624427 T3 ES2624427 T3 ES 2624427T3 ES 12845590 T ES12845590 T ES 12845590T ES 2624427 T3 ES2624427 T3 ES 2624427T3
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Abstract

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que altera la interacción de TBL1 con una molécula coactivadora para uso en el tratamiento y/o la prevención de neoplasia mieloproliferativa o leucemia mieloide crónica, teniendo dicho agente la fórmula:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con la actividad de protelna 1 de tipo transducina beta (TBL 1), incluyendo neoplasia mieloproliferativa y leucemia mieloide cronica
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al campo de usos terapeuticos para modular enfermedades y trastornos relacionados con la actividad de la protelna 1 de tipo transducina b (TBL1), incluyendo neoplasia mieloproliferativa y leucemia mieloide cronica, tal como se define en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invencion
El cancer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos. Presenta complejos desaflos para el desarrollo de nuevas terapias. El cancer se caracteriza por el crecimiento anormal de celulas malignas que han experimentado una serie de cambios geneticos que causan el crecimiento de la masa tumoral y propiedades metastasicas.
La familia de protelnas de la protelna 1 de tipo transducina b (TBL1) ha demostrado estar implicada en el factor transcripcional actuando como factor de intercambio corregulador. La familia de la TBL1 esta compuesta por protelnas TBL1X, TBL1Y y TBLR1. Estas protelnas son componentes del complejo SMRT/correpresor del receptor nuclear (N-CoR) donde actuan para intercambiar los correpresores y coactivadores en el complejo. SMRT y NCoR son grandes protelnas correpresoras que estan implicadas en la represion transcripcional por muchos receptores nucleares diferentes. La familia de protelnas de la TBL1 forma un complejo reversible con NCoR/SMRT para actuar como activador transcripcional para receptores nucleares.
La beta-catenina (b-catenina) es parte de un complejo de protelnas que constituyen las uniones adherentes (UA). Las UA son necesarias para la creacion y el mantenimiento de capas de celulas epiteliales regulando el crecimiento celular y la adhesion entre celulas. La b-catenina tambien se ancla al citoesqueleto de actina y puede ser responsable de transmitir la senal de inhibicion de contacto que hace que las celulas dejen de dividirse una vez que la lamina epitelial esta completa.
La ruta de Wnt/b-catenina ha demostrado desempenar un papel en el cancer. Estudios recientes han demostrado que la TBL1 es capaz de unirse a b-catenina y reclutar el complejo para promotores sensibles a Wnt para activar un programa transcripcional especlfico. Tambien se ha demostrado que se requiere TBL1 para que la b-catenina transcriba activamente genes diana. Ademas, la TBL1 parece proteger a la b-catenina de la ubiquitinacion (una modificacion postraduccional por ciertas enzimas) y la degradacion. Sin embargo, el mecanismo de la interaccion entre TBL1 y b-catenina se desconoce.
La senalizacion de b-catenina aberrante desempena un importante papel en la tumorigenesis. En particular, se estima que el cancer colorrectal tiene mas del 80 % de mutaciones en la ruta de b-catenina, que causan senalizacion oncogena no regulada. La senalizacion de b-catenina aberrante ha demostrado estar implicada en diversos tipos de cancer, incluyendo melanoma, de mama, de pulmon, de hlgado, gastrico, mieloma, y leucemia mieloide aguda (LMA). Ademas, la senalizacion de Wnt/b-catenina aberrante se ha descubierto en gran numero de otros trastornos, incluyendo osteoporosis, artrosis, slndrome de rinon poliqulstico, diabetes, esquizofrenia, vasculopatla, cardiopatla, trastornos hiperproliferativos, y enfermedades neurodegenerativas. Las neoplasias mieloproliferativas (NMP) son un grupo estrechamente relacionado de neoplasias hematologicas en las que las celulas de medula osea que producen las celulas sangulneas del cuerpo se desarrollan y funcionan de forma anormal. Las tres principales neoplasias mieloproliferativas son policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (TE) y mielofibrosis primaria (MFP). Una mutacion genica en JAK2 esta presente en la mayorla de los pacientes de PV y el 50 % de los pacientes de TE y MFP. La ruta de beta catenina esta activada en NMP en muchos casos y se requiere para la supervivencia de estas celulas.
La leucemia mieloide cronica es una forma de leucemia caracterizada por el crecimiento incrementado y no regulado de celulas principalmente mieloides en la medula osea y la acumulacion de estas celulas en la sangre que contienen el "cromosoma Philadelphia", donde un trozo del cromosoma 9 y un trozo del cromosoma 22 se desprenden e intercambian lugares para formar el gen de fusion bcr-abl. La LMC presenta activacion de varias rutas oncogenas mas, incluyendo la ruta de beta catenina que se requiere para el crecimiento de celulas de LMC.
El documento WO-A-2008/147713 desvela que la desbromohimenialdesina (dbHD) y compuestos relacionados son inhibidores de beta-catenina, una protelna clave en la ruta de senalizacion de Wnt. Estos pueden usarse en el tratamiento de leucemia aguda o cronica, incluyendo leucemia mielogena cronica. El documento US-A- 2011/0024441 desvela inhibidores de la ruta de Wnt para uso en el tratamiento de enfermedades en las que esta implicada senalizacion de Wnt aberrante, incluyendo, entre otras, neoplasia mieloproliferativa (NMP) o leucemia mieloide cronica (LMC). N. Thielen et al., ensenan en The Netherlands Journal of Medicine, 69(10), 430-440, 2011,
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que la activacion de beta-catenina es una marca distintiva de LMC. El direccionamiento a la ruta de beta-catenina en sinergia con mesilato de imatinib podria ser de valor terapeutico para pacientes de LMC. El documento WO2010059142 desvela antraquinona dioximas como moduladores de la ruta de Wnt/beta-catenina para uso en el tratamiento del cancer. El compuesto 1-10 corresponde al compuesto 1 de la presente solicitud.
Por consiguiente, existe una necesidad de agentes que sean capaces de interrumpir la ruta de Wnt/p-catenina e inhibir la actividad desregulada de esta ruta para el tratamiento, diagnostico y prevention de trastornos y enfermedades relacionadas con la ruta de p-catenina.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente que altera la interaction de protema 1 de tipo transducina p (TBL1) con una molecula coactivadora para uso en el tratamiento y/o la prevencion de neoplasia mieloproliferativa (NMP) o leucemia mieloide cronica (LMC). El agente proporcionado tiene la siguiente estructura:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Este agente se denomina compuesto 1 en toda esta solicitud.
En una realization preferida, TBL1 se selecciona entre el grupo que consiste en protemas de tipo transducina (beta) ligada a 1X (TBL1X), de tipo transducina (beta) ligada a 1Y (TBL1Y) y de tipo transducina (beta) ligada a R1 TBLR1.
En una realizacion, el activador es beta-catenina.
En otra realizacion, el activador es una protema relacionada con beta-catenina.
En otra realizacion, el agente proporcionado puede usarse en combination con otros agentes terapeuticos, incluyendo inhibidor de tirosina quinasa (incluyendo limitado a nilotinib), inhibidor de histona desacetilasa (incluyendo panobinostat), otros agentes anti-cancer y otros agentes terapeuticos.
Breve description de los dibujos
Las divulgaciones relacionadas con LMA (leucemia mieloide aguda) son para referencia solamente.
Las figuras 1A-1D son diagramas de barras que representan la actividad del compuesto 1 por sf mismo y en combinacion con TG101209 sobre celulas de NMP en la induction de apoptosis.
La figura 2 es un diagrama de barras que representa la actividad del compuesto 1 por si mismo y en combinacion con TG101209 sobre celulas de NMP primaria aisladas de pacientes en la induccion de apoptosis.
Las figuras 3A y 3B son tablas que demuestran la actividad del compuesto 1 sobre celulas de LMC en la induccion de apoptosis.
Las figuras 4A-4C son diagramas de barras que representan la actividad del compuesto 1 sobre celulas de LMC en la induccion de apoptosis en combinacion con otros agentes.
La figura 5A es una serie de fotografias de celulas de LMA primaria CD34+, celulas de LMA FLT3-ITD primaria CD34+; y celulas de LMA normales CD34+.
La figura 5B es una serie de fotografias de celulas de LMA primaria FLT3-ITD CD34+ en condiciones de control y 16 horas despues de la administration del compuesto 1.
La figura 5C es una fotografia de la transferencia de Western que representa el efecto de la administracion del compuesto 1 sobre celulas de LMA.
La figura 6A es una fotografia de la transferencia de Western que demuestra el efecto de la administracion de compuesto 1 sobre la union de p-catenina a TBL1 en celulas de LMA primaria.
La figura 6B es una serie de fotografias de celulas de LMA tenidas con y sin administracion previa del compuesto 1.
La figura 6C es una fotografia de la transferencia de Western que demuestra el efecto de la administracion de compuesto 1 sobre la union de p-catenina a TBL1 en celulas de LMA.
La figura 7A representa un diagrama de barras de actividad luciferasa TOP-FLASH y FOP-FLASH frente al tratamiento de celulas de LMA con diferentes cantidades del compuesto 1
La figura 7B contiene el diagrama de barras de los resultados del analisis por chIP (inmunoprecipitacion de cromatina) del efecto de tratar celulas de LMA con el compuesto 1.
La figura 7C contiene el diagrama de barras del efecto de administrar 100 nM de compuesto 1 a celulas LMA sobre los niveles de p-catenina, c-MYC, Ciclina D1 y p21 (control).
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La figura 8A es un diagrama de barras que muestra un % de celulas no viables en celulas de LMA FLT3-WT primaria CD34+, celulas de LMA FLT3-ITD primaria CD34+ y celulas normales CD34+ tratadas con diversas cantidades de compuesto 1.
La figura 8B es un diagrama de barras que muestra un % de celulas no viables en celulas de LMA CD38-Lin- primaria CD34+ tratadas con diversas cantidades de compuesto 1.
La figura 8C es un diagrama que demuestra el efecto del tratamiento con el compuesto 1 sobre la supervivencia de ratones NSG injertados con OCI-LMA3.
La figura 8D es un diagrama que demuestra el efecto del tratamiento con el compuesto 1 sobre la supervivencia de ratones NSG injertados con LMA3 FLT3-ITD primaria.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
Se usan las siguientes definiciones, a menos que se describa otra cosa.
El termino “profarmacos” se refiere a compuestos, incluyendo monomeros y dlmeros de los compuestos de la invencion, que se convierten, en condiciones fisiologicas, en los compuestos de la invencion o los restos activos de los compuestos de la invencion.
La expresion “restos activos” se refiere a compuestos que con farmaceuticamente activos in vivo, sean o no dichos compuestos, compuestos de la invencion.
El termino “sujeto” incluye mamlferos, incluyendo seres humanos. Los terminos “paciente” y “sujeto” se usan de forma intercambiable.
La expresion “neoplasias mieloproliferativas” o “NMP” se refiere a un grupo estrechamente relacionado de neoplasias hematologicas en las que las celulas de medula osea que producen las celulas sangulneas del cuerpo se desarrollan y funcionan de forma anormal. Las tres neoplasias mieloproliferativas principales son policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria.
La expresion “leucemia mieloide cronica” o “LMC” se refiere a un cancer de los globulos blancos. Es una forma de leucemia caracterizada por el crecimiento incrementado y no regulado de celulas principalmente mieloides en la medula osea y la acumulacion de estas celulas en la sangre que contienen el “cromosoma Philadelphia”, donde un trozo del cromosoma 9 y un trozo del cromosoma 22 se desprenden e intercambian lugares para formar el gen de fusion bcr-abl.
La expresion “leucemia mieloide aguda” o “LMA” se refiere a un cancer de la sangre y la medula osea.
El termino “TG101209” se refiere a un inhibidor de JAK2 que es un inhibidor competitivo de ATP, de molecula pequena, disponible por via oral, hacia varias tirosina quinasas. Este compuesto tambien se conoce como N-terc- butil-3-[[5-metil-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]pirimidin-4-il]amino]bencenosulfonamida.
La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad o trastorno, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad o trastorno. La “cantidad terapeuticamente eficaz” puede variar dependiendo de diversos factores, incluyendo el compuesto, el trastorno que esta siendo tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto especlfico empleado; la composicion especlfica empleada; la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administracion, la via de administracion y la velocidad de excrecion del compuesto especlfico empleado; la duracion del tratamiento; farmacos usados en combination o coincidentes con el compuesto especlfico empleado; y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas. Por ejemplo, esta bien dentro del alcance de la tecnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapeutico deseado y aumentar gradualmente la posologla hasta que se consiga el efecto deseado.
En una realization, los terminos “tratar” o “tratamiento” se refieren a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los slntomas cllnicos de la misma). En otra realizacion, “tratar” o “tratamiento” se refiere a mejorar al menos un parametro flsico, que puede no ser discernible por el sujeto. En aun otra realizacion, “tratar” o “tratamiento” se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea flsicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un slntoma discernible), fisiologicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un parametro flsico), o ambos. En aun otra realizacion, “tratar” o “tratamiento” se refiere a retrasar el comienzo de la enfermedad o trastorno, o incluso la prevention de la misma.
La frase “sal farmaceuticamente aceptable” significa aquellas sales que estan dentro del alcance de valoracion medica solida, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritation, respuesta alergica y similares y son proporcionales con una relation de beneficio/riesgo razonable. Sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en la tecnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al.,
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describen sales farmaceuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq.
Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de acido. Por ejemplo, los atomos de nitrogeno pueden formar sales con acidos. Las sales de adicion de acido representativas incluyen, aunque no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2- naftalenosulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Tambien, los grupos basicos que contienen nitrogeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De este modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Ejemplos de acidos que pueden emplearse para formar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos tales como acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico y acido fosforico y acidos organicos tales como acido oxalico, acido maleico, acido succlnico y acido cltrico.
Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen cationes a base de metales alcalinos o metales alcalinoterreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares, y cationes de amonlaco y amina cuaternaria y no toxica, incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietilamonio, dietilamonio y etilamonio entre otros. Otras aminas organicas representativas utiles para la formacion de sales de adicion de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
Descripcion de la invencion
La presente invencion proporciona una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente que altera la interaccion de la protelna 1 de tipo transducina p (TBL1) con una molecula coactivadora para uso en el tratamiento y/o la prevention de trastornos de la ruta de senalizacion de p-catenina seleccionados entre neoplasia mieloproliferativa (NMP) o leucemia mieloide cronica (LMC).
En un aspecto, una cantidad terapeuticamente eficaz del agente que se une a la protelna 1 de tipo transducina p (TBL1) previene de este modo la union de p-catenina.
El agente proporcionado tiene la siguiente estructura:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Este compuesto se denomina “compuesto 1” en toda la solicitud.
En una realization preferida, TBL1 se selecciona entre el grupo que consiste en protelnas de tipo transducina (beta) ligada a 1X (TBL1X), de tipo transducina (beta) ligada a 1Y (TBL1Y) y de tipo transducina (beta) ligada a R1 TBLR1.
El compuesto 1 se identifico originalmente en un cribado basado en celulas por su capacidad para inhibir la activation transcripcional de genes de p-catenina. La caracterizacion de este compuesto condujo al descubrimiento de que el compuesto es capaz de inducir la degradation de p-catenina, interferir con el complejo de activacion transcripcional, y presenta caracterlsticas de un modulador de la ruta de senalizacion de receptores nucleares. El compuesto 1 interactua con TBL1 e impide que la p-catenina se asocie con TBL1 y causa degradacion de beta catenina.
Se descubrio que esta actividad del compuesto 1 inhibe la ruta de beta catenina en celulas cancerosas y hace que esas celulas experimenten apoptosis. Especlficamente, llneas celulares derivadas de pacientes de LMC y llneas celulares y celulas primarias derivadas de pacientes de NMP experimentan apoptosis e inhibition del crecimiento en presencia del compuesto 1. Ademas, la actividad del compuesto 1 es sinergica con compuestos que afectan terapeuticamente a importantes rutas de senalizacion en estas enfermedades (tales como JAK2, BCR-ABL y HDAC) y pueden usarse en combination con estos agentes para mejorar estas enfermedades en individuos con la enfermedad.
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Por lo tanto, en algunas realizaciones, los agentes proporcionados pueden usarse en combinacion con otros agentes terapeuticos, que incluyen inhibidor de tirosina quinasa (incluyendo nilotinib), inhibidor de histona desacetilasa (incluyendo panobinostat), otros agentes anti-cancer y otros agentes terapeuticos.
Cuando se usa en los anteriores u otros tratamientos, una cantidad terapeuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invencion puede emplearse en forma pura o, cuando dicha forma existe, en forma de sal o ester farmaceuticamente aceptable.
Como alternativa, el compuesto puede administrarse como una composicion farmaceutica que contiene el compuesto de interes en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invencion administrados a un ser humano o animal inferior puede variar entre aproximadamente 0,0001 y aproximadamente 1000 mg/kg/dla. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en multiples dosis para fines de administracion; en consecuencia, las composiciones de dosis unica pueden contener dichas cantidades o submultiplos de las mismas para componer la dosis diaria.
Para una comprension mas clara de la invencion, a continuacion se proporcionan detalles. Estos son meramente ilustraciones.
Ejemplos
Los ejemplos que se refieren a leucemia mieloide aguda (LMA) son ejemplos de referencia.
Ejemplo 1
Actividad del compuesto 1 sobre celulas de NMP en la induccion de apoptosis.
En resumen, las llneas celulares HEL 92.1.7 (figuras 1A y 1C) y UKE1 (figuras 1B y 1D) se sembraron en medio que contenla FBS al 10 % y penicilina/estreptomicina. Despues de 24 horas, las celulas se trataron con: 1) compuesto 1; o 2) compuesto 1 en combinacion con TG101209 durante 48 horas. Al final del tratamiento, las celulas se lavaron con 1X PBS y se tineron con anexina V y yoduro TOPRO3. Los porcentajes de celulas apoptoticas se determinaron mediante citometrla de flujo.
Tal como demuestran las figuras 1A-1D, el compuesto 1 (denominado BC2059 en las leyendas de las figuras) indujo apoptosis de celulas tanto HEL 92.1.7 como UKE1. Este efecto de induccion de apoptosis fue intensificado por TG101209.
Ejemplo 2
Actividad del compuesto 1 sobre celulas de NMP primaria aisladas de pacientes en la induccion de apoptosis y en combinacion con otros agentes.
En resumen, las celulas CD34+ aisladas de medula osea de pacientes de NMP, se sembraron en medio que contenla FBS al 10 % y penicilina/estreptomicina. Despues de 24 horas, las celulas se trataron con compuesto 1 durante 48 horas o compuesto 1 en combinacion con TG101209. Al final del tratamiento, las celulas se lavaron con 1X PBS y se tineron con anexina V y yoduro TOPRO3. Los porcentajes de celulas apoptoticas se determinaron mediante citometrla de flujo. El Indice de combinacion (IC) se determino usando el metodo de Chou-Talalay (Adv. Enzyme Regul. 22, 27-55).
La figura 2 es un diagrama de barras que representa los resultados de este experimento. Tal como puede verse, el compuesto 1 (denominado BC2059 en la leyenda de la figura) a 100 nM o por encima inducla apoptosis de celulas de NMP CD34+. La adicion de TG101209 intensifico este efecto.
Ejemplo 3
Actividad del compuesto 1 sobre celulas de LMC en la induccion de apoptosis.
En resumen, llneas celulares K562 (llnea de leucemia mielogena inmortalizada humana) y LAMA-84 (una llnea celular leucocltica humana) se sembraron en medio que contenla FBS al 10 % y penicilina/estreptomicina. Despues de 24 horas, las celulas se trataron con compuesto 1 durante 48 horas. Al final del tratamiento, las celulas se lavaron con 1X PBS y se tineron con anexina V y yoduro TOPRO3. Los porcentajes de celulas apoptoticas se determinaron mediante citometrla de flujo.
Las figuras 3A y 3B son tablas que demuestran los resultados de este experimento. Tal como puede verse, el tratamiento con compuesto 1 incrementaba el numero de celulas apoptoticas en la fase GO/G1 del ciclo celular pero no tuvo ningun efecto significativo en las fases S o G2/M del ciclo celular.
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Ejemplo 4
Actividad del compuesto 1 sobre celulas de LMC en la induccion de apoptosis en combinacion con otros agentes.
En resumen, las lineas celulares K562 y LAMA-84, se sembraron en medio que contenia FBS al 10 % y penicilina/estreptomicina. Despues de 24 horas, las celulas se trataron con: 1) compuesto 1 en solitario; o 2) en combinacion con panobinostat y nilotinib durante 48 horas. Al final del tratamiento, las celulas se lavaron con 1X PBS y se tineron con anexina V y yoduro TOPRO3. Los porcentajes de celulas apoptoticas se determinaron mediante citometna de flujo.
Las figuras 4A-4C son diagramas de barras que demuestran los resultados de este experimento. Tal como muestran estas figuras, el tratamiento con el compuesto 1 incremento el numero de celulas apoptoticas en las lineas celulares tanto K562 como LAMA-84. Panobinostat y nilotinib intensificaron los efectos del compuesto 1.
Ejemplo 5
Actividad del compuesto 1 en un modelo en raton de NMP humana. Se determino la actividad anti-NMP in vivo del compuesto 1.
En resumen, se irradiaron a nivel sub-letal ratones NOD-SCID y se infundieron celulas HEL 92.1.7 en la vena caudal y se establecio NMP. Los ratones se trataron con 15 o 20 mg/kg de compuesto 1 administrado dos veces por semana durante tres semanas a traves de la vena caudal. Se realizo un seguimiento de la supervivencia de los animales despues de que se interrumpio la dosificacion. En comparacion con el control, los ratones tratados con compuesto 1 demostraron una supervivencia significativamente mejorad (p < 0,01).
Ejemplo 6
Efecto del compuesto 1 sobre la expresion de B-catenina y la localizacion nuclear en celulas de LMA.
El proposito de este experimento era analizar el efecto del compuesto 1 sobre la expresion de B-catenina y la localizacion nuclear en celulas de LMA.
En resumen, celulas de LMA primaria CD34+, celulas de LMA FLT3-ITD primaria CD34+ y celulas normales CD34+ se tineron con anticuerpo anti-B-catenina y tincion de acido nucleico DAPI. Las fotografias de estas tinciones tambien se fusionaron. Las fotografias de las celulas tenidas estan contenidas en la figura 5A. Tal como muestran estas fotografias, hay mucha B-catenina expresada en ambos tipos de celulas LMA, y la p-catenina esta concentrada en nucleos de estas celulas.
La figura 5B demuestra los resultados de tratar celulas de LMA FLT3-ITD primaria CD34+ con 100 nM de compuesto 1 durante 16 horas. Tal como puede verse, en comparacion con celulas de control (es decir, no tratadas con compuesto 1), este tratamiento causa la disminucion de la expresion de B-catenina y la localizacion nuclear en celulas de LMA.
La figura 5C es una fotografia de la transferencia de Western que demuestra, ademas, que el tratamiento con compuesto 1 causa disminucion de la expresion de B-catenina y la localizacion nuclear en celulas de LMA. Tal como puede verse, las celulas de LMA tratadas con 100 nM de compuesto 1 expresaban menos B-catenina, pero aproximadamente los mismos niveles de TBL1, c-MYC, survivina y B-actina.
Ejemplo 7
Efecto del compuesto 1 sobre la union de B-catenina a TBL1 en celulas LMA.
El proposito de este experimento era analizar el efecto del compuesto 1 sobre la union de B-catenina a TBL1 en celulas de LMA.
La figura 6A es una fotografia de la transferencia de Western que demuestra que hay menos p-catenina en celulas de LMA primaria despues de que fueron tratadas con 100 nM del compuesto 1 durante 8 horas.
La figura 6B es una serie de fotografias de celulas de LMA tenidas con y sin administracion previa de compuesto 1. El panel superior representa celulas de control sin administracion previa de compuesto 1) y el panel inferior representa celulas de LMA despues de la administracion de 100 nM de compuesto 1 durante 16 horas. Las celulas se tineron con el anticuerpo anti-B-catenina, anticuerpo anti-TBL1, y tincion de acido nucleico DAPI. Las fotografias de tinciones TBL1 y anti-beta-catenina tambien se fusionaron. Tal como puede verse, la administracion del compuesto 1 disminuyo los niveles de B-catenina y altero gravemente la union de B-catenina a TBL1. Se compara especialmente la fotografia superior derecha y la fotografia inferior derecha.
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La figura 6C es una fotografla de la transferencia de Western que demuestra que la administracion del compuesto 1 a celulas de LMA causa degradacion proteasomica de B-catenina. Tal como puede verse, hay menos B-catenina en las celulas de LMA tratadas con 100 nM de compuesto 1 durante 8 horas en comparacion con celulas de LMA no tratadas. Sin embargo, cuando se administraron 10 nM de carfilzomib (CZ) (un inhibidor del proteasoma) a las mismas celulas de LMA, la cantidad de b-catenina se incremento.
Ejemplo 8
Efecto del Compuesto 1 sobre B-catenina en promotores de genes diana y transcripcion en celulas de LMA.
El proposito de este experimento era analizar el efecto del Compuesto 1 sobre b-catenina en promotores de genes diana y transcripcion en celulas de LMA.
Figure 7A representa un diagrama de barras de actividad luciferasa TOP-FLASH y FOP-FLASH frente a tratamientos de celulas de LMA con diferentes cantidades de compuesto 1.
TOP-FLASH es un plasmido informador del factor de celulas T (TCF) con calidad de transfeccion que contiene dos juegos (con el segundo juego en orientacion inversa) de tres copias del sitio de union a TCF (tipo silvestre) cadena arriba del promotor mlnimo de timidina quinasa (TK) y el marco abierto de lectura de luciferasa.
FOP-FLASH es un plasmido informador que contiene sitios de union a TCF mutados como control negativo.
Tal como demuestra la figura 7A, el tratamiento con 20 nM, 50 nM y 100 nM de compuesto 1 dio como resultado una expresion mucho menor de B-catenina, segun lo medido mediante este ensayo de luciferasa. No hubo reduccion en FOP-FLASH (control negativo). Estos resultados indican que el tratamiento de celulas AMC con el compuesto 1 da como resultado expresion reducida de B-catenina.
La figura 7B contiene el diagrama de barras de los resultados del analisis de chIP (inmunoprecipitacion de cromatina) del efecto de tratar celulas LMA con el compuesto 1. Tal como muestra la figura 7B, el tratamiento de celulas de LMA con 200 nM de compuesto 1 durante 8 horas dio como resultado una cantidad reducida de ADN promotor de survivina, CCND1 y c-MYC.
La figura 7C contiene el diagrama de barras del efecto de administrar 100 nM de compuesto 1 a celulas de LMA sobre los niveles de B-catenina, c-MYC, Ciclina D1 y p21 (control). Tal como demuestra la figura 7, el tratamiento con 100 nM de compuesto 1 dio como resultado menor expresion de B-catenina, c-MYC y ciclina D1, y una expresion mucho mayor de p21.
Ejemplo 9
Efecto del Compuesto 1 sobre apoptosis in vitro y supervivencia de ratones NSG injertados con celulas de LMA primaria.
El proposito de este experimento era analizar el efecto del compuesto 1 sobre apoptosis in vitro y supervivencia de ratones NSG injertados con celulas de LMA primaria.
La figura 8A es un diagrama de barras que muestra un % de celulas no viables en celulas de LMA FLT3-WT primaria CD34+, celulas de LMA FLT3-ITD primaria CD34+ y celulas normales CD34+ tratadas con diversas cantidades de compuesto 1. Tal como demuestra la figura 8A, el compuesto 1 indujo significativamente apoptosis in vitro en ambos tipos de celulas de LMA.
La figura 8B es un diagrama de barras que muestra un % de celulas no viables en celulas de LMA CD38-Lin- primaria CD34+ tratadas con diversas cantidades de compuesto 1. Tal como demuestra la figura 8B, el compuesto 1 indujo significativamente apoptosis in vitro en las celulas LMA.
El tratamiento con el compuesto 1 durante tres semanas, infusion en la vena caudal dos veces por semana, en ratones deficientes en receptor NOD-SCID-IL2g (NSG) con LMA establecida mediante celulas de xenoinjerto OCI- LMA3 dio como resultado supervivencia mejorada en comparacion con los ratones de control. La figura 8C contiene un diagrama que demuestra los resultados de este experimento. Los tratamientos tanto con 5 mg/kg de compuesto 1 como con 10 mg/kg de compuesto 1 dieron como resultado supervivencia mejorada, con la dosis de 10 mg/kg siendo mas eficaz.
Se obtuvieron resultados muy similares en ratones NSG con xenoinjerto de LMA FLT3-ITD primaria. Tal como se muestra en la figura 8D, el tratamiento con 10 mg/kg de compuesto 1 (tres semanas, infusion intravenosa dos veces por semana) dio como resultado un incremento espectacular del % de supervivencia en comparacion con los ratones de control.
Estos resultados sugieren fuertemente que el compuesto 1 mejora significativamente la supervivencia de ratones NSG injertados con celulas de LMA primaria.

Claims (8)

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REIVINDICACIONES
1. Una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente que altera la interaction de TBL1 con una molecula coactivadora para uso en el tratamiento y/o la prevention de neoplasia mieloproliferativa o leucemia mieloide cronica, teniendo dicho agente la formula:
imagen1
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. El agente para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que se trata y/o se previene neoplasia mieloproliferativa.
3. El agente para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que se trata y/o se previene leucemia mieloide cronica.
4. El agente para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicha molecula coactivadora es beta-catenina.
5. El agente para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho agente se proporciona, ademas, en combination con un agente que inhibe la quinasa JAK2, la quinasa BCR-ABL o la histona desacetilasa.
6. El agente para uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde el agente se proporciona, ademas, en combinacion con un agente que inhibe la quinasa JAK2.
7. El agente para uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde el agente se proporciona, ademas, en combinacion con un agente que inhibe la quinasa BCR-ABL.
8. El agente para uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde el agente se proporciona, ademas, en combinacion con un agente que inhibe la histona desacetilasa.
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