ES2599002T3 - Inhibidores específicos para receptores del factor de crecimiento endotelial vascular - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en**Fórmula** y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de cáncer.
Description
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DESCRIPCION
Inhibidores espedficos para receptores del factor de crecimiento endotelial vascular Campo de la invencion
Esta invencion se refiere en general a inhibidores receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), composiciones farmaceuticas que los contienen, y metodos de uso de las mismas como agentes antitumorales para el tratamiento de cancer (por ejemplo, cancer de mama, colorrectal, de pulmon, de prostata, y de ovario).
Antecedentes de la invencion
La angiogenesis tumoral es una de las etapas esenciales que se requiere para el crecimiento y metastasis de tumores solidos en humanos. La angiogenesis o neovascularizacion es el proceso de generacion de nuevos capilares de los vasos sangumeos derivados como extensiones de la vasculatura existente. Las celulas que estan implicadas principalmente en el proceso de la angiogenesis son las celulas endoteliales que proliferan y se organizan para formar nuevos vasos sangumeos. Para lograr la formacion de nuevos vasos sangumeos, las celulas endoteliales primero deben escapar de su lugar estable al romper a traves de la membrana basal, y esta degradacion esta asociada a la migracion de las celulas endoteliales fuera del canal vascular hacia el estfmulo angiogenico. Durante este proceso, la membrana basal subendotelial, una densa malla de colageno, glicoprotemas y proteoglicanos, se interrumpe proteolfticamente para permitir la formacion de nuevos capilares. A pesar de que es un componente integral de los procesos normales tales como reproduccion y cicatrizacion de heridas, se sabe que juega un papel importante en otros procesos patologicos en la clasificacion de crecimiento del tumor, metastasis a la inflamacion, y enfermedades oculares.
El proceso de angiogenesis es fuertemente apoyado por uno de una importante serie de mitones de celulas endoteliales denominados VEGF. Los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF) juegan un papel crucial en la neovascularizacion de tumores solidos. Se ha demostrado que la expresion de VEGF se correlaciona con la densidad de microvasos en diversos tumores y muestra mayor capacidad metastasica. Se han identificado varios miembros de la familia VEGF (esto es, A, B, C, y D) y varios receptores de VEGF: receptor de VEGF-1 (tambien conocido como Flt-1, tirosina quinasa 1 del tipo fms), receptor de VEGF-2 conocido como Flk-1/KDR (receptor que contiene el dominio de insercion de quinasa/quinasa de hngado fetal-1) y receptor de VEGF-3 (conocido como Flt-4). Todos ellos tienen siete dominios de homologfa de inmunoglobulina en su parte extracelular y un dominio de senalizacion de tirosina quinasa intracelular divididos por una insercion de quinasa. Mediante la union a uno o mas de estos receptores, VEGF induce la angiogenesis, asf como la permeabilizacion de los vasos sangumeos y por lo tanto juega un papel central en la regulacion de la vasculogenesis. Recientemente, se ha demostrado que el dominio extracelular de VEGFR1 tiene un papel importante en la vasculogenesis y la angiogenesis mediante la fijacion del dominio de union a ligando a la membrana celular y la regulacion directamente de los niveles de ligandos cerca de la superficie celular.
Debido a la gran importancia de la angiogenesis en el control del crecimiento tumoral, se preve que el desarrollo de farmacos antiangiogenicos potencialmente conducira a nuevas terapias contra todo tipo de canceres. En la actualidad, dos enfoques estan disponibles para inhibir la actividad de VEGFr para su uso en la practica clmica: anticuerpos monoclonales terapeuticos (mAbs) dirigidos a la region extracelular para bloquear agentes de dimerizacion y de molecula pequena bloquean la actividad de la quinasa que se requiere para la transduccion de senales mediada por VEGFR. Por ejemplo, Genentech ha desarrollado un anticuerpo anti-VEGF que tiene efectos antiangiogenicos y, antitumoral en modelos animales. Hasta ahora se ha obtenido cierto exito de esta manera en los ensayos clmicos de pacientes con cancer colorrectal. Tambien, pequenas moleculas dirigidas al dominio quinasa han demostrado un cierto exito en la clmica. SU5416 y SU 6668 de Sugen, ZD4190 de Astra-Zeneca, y PTK787/ZK2284 de Novartis son compuestos que pertenecen a esta categona y algunos actualmente se estan probando en ensayos clmicos. Mas recientemente, se han reportado nuevos antagonistas de VEGFR de peso molecular bajo, acido 5-{3-[4- (octadeciloxi)fenil]propionilamino}-2,4'-oxidibenzoico (VGA1102) y acido 5-[N-metil-N-(4-octadeciloxifenil)acetil]amino-2- etiltiobenzoico (VGA1155) que impiden la angiogenesis mediante la union a tanto a celulas del receptor VEGF 1 (tirosina quinasa similar a fms expresando celulas NIH3T3) como a celulas del receptor de VEGF 2 (KDR/flk-1; receptor de VEGF 2 transfectadas) a rango |iM. VGA1102 y VGA1155 (compuestos VGA) parecen ser unos inhibidores muy espedficos para VEGFR-1 (flt-1) y VEGFR-2 (KDR/flk-1). Estos compuestos no inhiben la union de otros ligandos a sus receptores, tales como EGF, PDGF, IL-8, PAF, IL-1b, IL-2, IL-4, IL-6, MIPS, TNF-a, y la insulina. US 2007/015752 A1 revela la preparacion de los inhibidores de Src y su uso en el tratamiento de canceres (entre otras cosas, cancer de colon, de mama, de ovario, de pulmon de celulas no pequenas, veanse los parrafos [375], [0184]). US 6 878 715 B1 revela la preparacion de inhibidores IL-12 que llevan una unidad estructural purina. Dichos compuestos estan en composiciones farmaceuticas junto con un portador (vease la columna 155, lmeas 11-15). No hay ninguna divulgacion de ningun tratamiento del cancer. WO 01/01981 A1 revela la preparacion de dos antagonistas de VEGF para el tratamiento cancer solido. WO 2007/073505 A1 revela la preparacion de compuestos de 1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina- 2,6-diona como inhibidores de TRPA1 utilizados para el tratamiento del dolor, entre otras cosas, el dolor del cancer.
Por lo tanto, los inhibidores eficaces y espedficos de VEGFR se necesitan como agentes terapeuticos potencialmente valiosos para el tratamiento del cancer. Por lo tanto, es deseable descubrir nuevos inhibidores de VEGFR.
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Resumen de la invencion
La presente invencion se define por las reivindicaciones. Es un objeto de la presente invencion proporcionar composiciones farmaceuticas que comprenden un portador farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un compuesto para uso en un metodo para tratar el cancer (por ejemplo, cancer de mama, colorrectal, de pulmon, de prostata y de ovario), que comprende: administrar a un huesped en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
Por lo tanto, en una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto novedoso para su uso en un metodo de tratamiento del cancer, que comprende: administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se define en las reivindicaciones o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos:
Ademas, la presente divulgacion proporciona un nuevo metodo de tratamiento del cancer, que comprende: administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I o un estereoisomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
en donde:
el anillo A se selecciona de fenilo, piridilo, y pirimidilo; el anillo A esta sustituido con:
(a) 0-1 grupos seleccionados de O-alquilo C7-20, O-alquenilo C7-20, y O-alquinilo C7-20;
(b) 0-3 grupos R; y,
(c) 0-1 grupos seleccionados de metileno-dioxil (-OCH2O-) y etileno-dioxil (-OCH2CH2O-);
R se selecciona de halogeno, NO2, NRaRb, -CN, haloalquilo C1-2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, CHO, C(O)alquilo C1-6, CO2-alquilo C1-6, C(O)NRaRb, S(O)2NRaRb, S(O)p-alquilo C1-6, fenilo, bencilo, y cicloalquilo C3-6;
L es una cadena lineal seleccionada de n-propileno, n-butileno, y n-pentileno, en donde
(a) desde 0-2 de las unidades de metileno se reemplazan por C=O;
(b) desde 0-3 unidades de metileno de L se reemplazan con un heteroatomo seleccionado de O, N, y S(O)p, siempre que al menos un metileno esta presente y diferente de un enlace N-O o O-O se forme dentro de L o en cualquiera de los puntos de union L; y,
(c) desde 0-1 enlaces dobles estan presentes entre los atomos de cadena de L;
L es sustituido con 0-2 grupos seleccionados de alquilo C1-4, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-6, y NRaRb;
alternativamente, cuando L tiene 4-5 atomos de longitud, a continuacion tres de los atomos de la cadena opcionalmente combinan con un puente de 2 atomos para formar un anillo de 5 miembros, el anillo que consiste de atomos de carbono y 0-2 heteroatomos seleccionados de O, N, y S(O)p,
en donde el anillo tiene 0-2 enlaces dobles en el anillo y desde 0-1 atomo del puente de 2 atomos se reemplaza por un grupo carbonilo;
alternativamente, un atomo de carbono en el anillo A que es adyacente al atomo de carbono al cual el enlazante L esta unido se puede unir al enlazante L a traves de un puente (CH2)1-2 para formar un anillo de 5-6 miembros, en donde opcionalmente 1 metileno del puente se reemplaza por un grupo carbonilo;
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Ra y Rb son independientemente en cada caso seleccionado de H y alquilo Ci-a;
alternativamente, NRaRb, independientemente en cada caso, forma una amina dclica de 5-6 miembros que consiste en el atomo de nitrogeno mostrado y 4-5 metilenos;
el anillo B se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, y
en donde los anillos fenilo, piridilo, y pirimidilo estan sustituidos con 1-3 grupos R1;
R1 se selecciona independientemente entre CO2H, halogeno, NO2, NRaRb, -CN, haloalquilo Ci-2, alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, alcoxi Ci-a, CHO, C(O)alquilo Ci-a, CO2- alquilo Ci-a, C(O)NRaRb, S(O)2NRaRb, S (O)p-alquilo Ci-a,
cicloalquilo C3-a, fenilo sustituido con 0-2 grupos R2, bencilo sustituido con 0 -2 grupos R2, S-fenilo sustituido con 0-2 grupos R2, O-fenilo sustituido con 0-2 grupos R2, y NRa-fenilo sustituido con 0-2 grupos R2;
alternativamente, el anillo B esta sustituido con 0-i grupos seleccionados de metileno-dioxilo (-OCH2O-) y etileno-dioxilo (-OCH2CH2O-);
R2 se selecciona independientemente entre CO2H, halogeno, NH2, haloalquilo Ci-2, alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, C(O) alquilo Ci-a, y CO2 alquilo Ci-a; y,
p se selecciona independientemente de 0, i, y 2.
Ademas, la presente divulgacion proporciona un compuesto para uso en metodo novedoso, en donde:
anillo A se selecciona de fenilo y piridilo;
anillo A es sustituido con 0-3 grupos R;
anillo A es sustituido con 0-i metileno-dioxil (-OCH2O-);
R se selecciona de halogeno, NO2, NRaRb, -CN, CF3, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi Ci-4, CHO, C(O)alquilo Ci-4, CO2-alquilo Ci-4, C(O)NRaRb, S(o)2NRaRb, y S(O)p-alquilo Ci-a;
L es una cadena lineal seleccionada de n-propileno y n-butileno, en donde
(a) desde 0-i de las unidades de metileno se reemplazan por C=O; y,
(b) desde 0-2 unidades de metileno de L se reemplazan con un heteroatomo seleccionado de O y N, siempre que diferente de un enlace N-O o O-O se forme dentro de L o en cualquiera de los puntos de union L;
L es sustituido con 0-2 grupos seleccionados de alquilo Ci-4, fenilo, y bencilo;
alternativamente, cuando L tiene 4 atomos de longitud, entonces tres de los atomos de la cadena opcionalmente combinan con un puente de 2 atomos para formar a anillo de 5 miembros, el anillo que consiste de atomos de carbono y 0-2 heteroatomos seleccionados de O, N, y S(O)p, en donde el anillo tiene 0-i enlaces dobles en el anillo;
alternativamente, un atomo de carbono en el anillo A que es adyacente al atomo de carbono al cual el enlazante L esta unido se puede unir al enlazante L a traves de un puente (CH2)i-2 para formar un anillo de 5-a miembros, en donde opcionalmente i metileno del puente se reemplaza por un grupo carbonilo;
Ra y Rb son independientemente en cada caso seleccionados de H y alquilo Ci-a;
anillo B es
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En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto para uso en un metodo novedoso, en donde el compuesto se selecciona de:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto para uso en un metodo, en donde el cancer se selecciona a partir de: cancer de mama, colorrectal, de pulmon, de prostata y de ovario.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un metodo novedoso, en donde:
anillo A se selecciona de fenilo y piridilo;
anillo A es sustituido con 1 grupo seleccionado de O-alquilo C7-20, O-alquenilo C7-20, y O-alquinilo C7-20; anillo A es sustituido con 0-1 grupos R;
R se selecciona de halogeno, CF3, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, C(O)alquilo C1-4, y CO2-alquilo C1-4;
L es una cadena lineal seleccionada de n-propileno, n-butileno, y n-pentileno, en donde
(a) desde 0-2 de las unidades de metileno se reemplazan por C=O;
(b) desde 0-3 unidades de metileno de L se reemplazan con un heteroatomo seleccionado de O, N, y S(O)p, siempre que al menos un metileno este presente; y,
(c) desde 0-1 enlaces dobles estan presentes entre los atomos de cadena de L;
L es sustituido con 0-2 grupos seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y NRaRb;
Ra y Rb son independientemente en cada caso seleccionados de H y alquilo C1-6;
alternativamente, independientemente de cada caso, NRaRb forma una amina dclica de 5-6 miembros que consiste en el atomo de nitrogeno mostrado y 4-5 metilenos;
anillo B se selecciona de fenilo y piridilo, en donde los anillos fenilo y piridilo estan sustituidos con 1-2 grupos R1;
R1 se selecciona independientemente de CO2H, halogeno, NRaRb, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, S-fenilo sustituidos con 0-2 grupos R2, O-fenilo sustituidos con 0-2 grupos R2, y NRa-fenilo sustituidos con 0-2 grupos R2;
R2 se selecciona independientemente de CO2H, halogeno, CF3, alquilo C1.4, y alcoxi C1-4;
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p se selecciona independientemente de 0, 1, y 2.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto para uso en un metodo novedoso, en donde el compuesto se selecciona de:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un metodo novedoso, en donde el cancer se selecciona de: cancer de mama, colorrectal, de pulmon, de prostata y de ovario.
Ademas, la presente descripcion proporciona compuesto novedoso de formula I o un estereoisomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
en donde:
anillo A se selecciona de fenilo, piridilo, y pirimidilo;
anillo A es sustituido con 0-1 grupos seleccionados de O-alquilo C7-20, O-alquenilo C7-20, y O-alquinilo C7-20;
anillo A es sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halogeno, NO2, NRaRb, -CN, haloalquilo C1-2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, CHO, C(O)alquilo C1.6, CO2-alquilo C1.6, C(O)NRaRb, S(O)2NRaRb, S(O)p-alquilo C1.6, fenilo, bencilo, y cicloalquilo C3-6;
anillo A es sustituido con 0-1 grupos seleccionados de metileno-dioxil (-OCH2O-) y etileno-dioxil (-OCH2CH2O-);
L es una cadena lineal seleccionada de n-propileno, n-butileno, y n-pentileno, en donde
(a) desde 0-2 de las unidades de metileno se reemplazan por C=O;
(b) desde 0-3 unidades de metileno de L se reemplazan con un heteroatomo seleccionado de O, N, y S(O)p, siempre que al menos un metileno este presente y diferente de un enlace N-O o O-O se forme dentro de L o en cualquiera de los puntos de union L; y,
(c) desde 0-1 enlaces dobles estan presentes entre los atomos de cadena de L;
L es sustituido con 0-2 grupos seleccionados de alquilo C1-4, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-6, y NRaRb;
alternativamente, cuando L tiene 4-5 atomos de longitud, a continuacion tres de los atomos de la cadena opcionalmente combinan con un puente de 2 atomos para formar un anillo de 5 miembros, el anillo que consiste de atomos de carbono y 0-2 heteroatomos seleccionados de O, N, y S(O)p, en donde el anillo tiene 0-2 enlaces doble en el anillo y desde 0-1 atomo del puente de 2 atomos se reemplaza por un grupo carbonilo;
alternativamente, un atomo de carbono en anillo A que es adyacente al atomo de carbono al cual el enlazante L esta unido se puede unir al enlazante L a traves de un puente (CH2)1-2 para formar un anillo de 5-6 miembros, en donde opcionalmente 1 metileno del puente se reemplaza por un grupo carbonilo;
Ra y Rb son independientemente en cada caso seleccionados de H y alquilo C1-6;
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alternativamente, independientemente de cada caso, NRaRb forma una amina dclica de 5-6 miembros que consiste en el atomo de nitrogeno mostrado y 4-5 metilenos;
anillo B se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, y
5 en donde los anillos fenilo, piridilo, y pirimidilo estan sustituidos con 1-3 grupos R;
R se selecciona independientemente de CO2H, halogeno, NO2, NRaRb, -CN, haloalquilo C1-2, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi Ci-6, CHO, C(O)alquilo Ci-6, CO2-alquilo Ci-6, C(O)NRaRb, S(O)2NRaRb, S(O)p-alquilo Ci-6,
cicloalquilo C3-6, fenilo sustituido con 0-2 grupos R1, bencilo sustituido con 0-2 grupos R1, S-fenilo sustituido con 0-2 grupos R1, O-fenilo sustituido con 0-2 grupos R1, y NRa-fenilo sustituido con 0-2 grupos R1;
10 alternativamente, anillo B es sustituido con 0-1 grupos seleccionados de metileno-dioxil (-OCH2O-) y etileno-dioxil (- OCH2CH2O-);
R1 se selecciona independientemente de CO2H, halogeno, NH2, haloalquilo C1-2, alquilo C1.6, alcoxi C1.6, C(O)alquilo C1. 6, y CO2alquilo C1.6; y,
p se selecciona independientemente de 0, 1, y 2;
15 siempre que el compuesto de formula I es diferente de uno de los siguientes compuestos:
Ademas, la presente divulgacion proporciona un compuesto novedoso, en donde el compuesto se selecciona de la Tabla 2 o un estereoisOmero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ademas, la presente divulgaciOn proporciona un compuesto para uso en un nuevo metodo de tratamiento del cancer, en 5 donde el cancer se selecciona a partir de: cancer de mama, colorrectal, de pulmOn, de prOstata y de ovario.
En otra realizaciOn, la presente invenciOn proporciona nuevas composiciones farmaceuticas, que comprenden: un portador farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invenciOn o una forma de sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otra realizaciOn, la presente invenciOn proporciona un compuesto para uso en un metodo novedoso para el 10 tratamiento de cancer (por ejemplo, cancer de mama, colorrectal, de pulmOn, de prOstata y de ovario), que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invenciOn o una forma de sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otra realizaciOn, la presente invenciOn proporciona un compuesto de la presente invenciOn para uso en terapia.
En otra realizaciOn, la presente invenciOn proporciona el uso de un compuesto de la presente invenciOn para la 15 fabricaciOn de un medicamento para el tratamiento del cancer.
Esta invenciOn abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invenciOn indicados en este documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invenciOn se pueden tomar en conjunto con cualquier otra realizaciOn o realizaciones para describir realizaciones mas preferidas adicionales. Es tambien, se debe entender que cada elemento individual de las realizaciones preferidas esta destinado a ser tomada de forma individual como su 20 propia realizaciOn preferida independiente. Ademas, cualquier elemento de una realizaciOn esta destinada a ser combinada con cualquiera y todos los otros elementos de cualquier realizaciOn para describir una realizaciOn adicional.
Definiciones
Todos los ejemplos proporcionados en este documento no estan destinados a ser limitativos, a menos que se indique.
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Los compuestos descritos en este documento pueden tener centros asimetricos. Los compuestos de la presente invencion que contienen un atomo asimetricamente sustituido se pueden aislar en formas opticamente activas o racemicas. Es bien conocido en la tecnica como preparar formas opticamente activas, tales como por resolucion de formas racemicas o por smtesis a partir de materiales de partida opticamente activos. Muchos isomeros geometricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares tambien pueden estar presentes en los compuestos descritos en este documento, y todos estos isomeros estables se contemplan en la presente invencion. Isomeros geometricos cis y trans de los compuestos de la presente invencion se describen y se pueden aislar como una mezcla de isomeros o como formas isomericas separadas. Todas las formas quirales, diastereomericas, racemicas y todas las formas isomericas geometricas de una estructura, estan dirigidas, a menos que la forma estereoqmmica o isomerica espedfica se indique espedficamente. Todos los procedimientos utilizados para preparar compuestos de la presente invencion y los intermedios hechos en esta se consideran parte de la presente invencion. Todos los tautomeros de los compuestos mostrados o descritos tambien se consideran parte de la presente invencion.
Ejemplos del peso molecular de los compuestos de la presente invencion incluyen los que son (a) menos de 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, o 1000 gramos por mol, ( b) menos de 950 gramos por mol, (c) menos de 850 gramos por mol, y, (d) menos de 750 gramos por mol.
"Sustituido" significa que uno cualquiera o mas hidrogenos en el atomo designado esta reemplazado con una seleccion del grupo indicado, a condicion de que la valencia normal del atomo designado no se exceda, y que la sustitucion resulte en un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (esto es, = O), entonces se sustituyen 2 hidrogenos en el atomo. Los sustituyentes ceto no estan presentes en restos aromaticos.
La presente invencion incluye todos los isotopos de atomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros de masa. Por ejemplo, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio. Los isotopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R4) se produce mas de una vez en cualquier constituyente o formula para un compuesto, su definicion en cada aparicion es independiente de su definicion en cualquier otra aparicion. Asf, por ejemplo, si se muestra que un grupo esta sustituido con 0-2 R4, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R4 y R4 en cada aparicion se selecciona independientemente de la definicion de R4. Ademas, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace con un sustituyente cruza un enlace que conecta dos atomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier atomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el atomo a traves del cual dicho sustituyente esta unido al resto del compuesto de una formula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a traves de cualquier atomo en tal sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
En los casos en donde hay aminas en los compuestos de esta invencion, estos se pueden convertir a amina N-oxidos por tratamiento con MCPBA y o peroxidos de hidrogeno para proporcionar otros compuestos de esta invencion. Por lo tanto, todas las aminas mostradas cubren tanto la amina mostrada como su derivado (N ^ O) N-oxido.
"Alquilo" incluye tantos grupos hidrocarburos alifaticos saturados de cadena lineal como ramificada que tiene el numero espedfico de atomos de carbono. Alquilo C1-6, incluye grupos alquilo Ci, C2, C3, C4, C5, y C6. Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo. "Haloalquilo" incluye grupos hidrocarburo alifaticos tanto de cadena lineal como ramificada saturados que tienen el numero espedfico de atomos de carbono, sustituido con 1 o mas halogenos (por ejemplo -CvFw donde v = 1 a 3 y w = 1 a (2v + 1)). Los ejemplos de haloalquilo incluyen trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, y pentacloroetilo. "Alcoxi" representa un grupo alquilo como se define anteriormente con el numero indicado de atomos de carbono unidos a traves de un puente de oxfgeno. Alcoxi C1-6, incluye grupos alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, y C6. Ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, y s-pentoxi. "Cicloalquilo" incluye grupos de anillo saturados, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo. Cicloalquilo C3-7 incluye grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6, y C7. “Alquenilo “incluye cadenas de hidrocarburo de configuracion lineal o ramificada y uno o mas enlaces carbono-carbono insaturados que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo y propenilo. Alquenilo C2-6 incluye grupos alquenilo C2, C3, C4, C5, y C6. "Alquinilo" incluye cadenas de hidrocarburo de configuracion lineal o ramificada y uno o mas triples enlaces carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etinilo y propinilo. Alquinilo C2-6 incluye grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6.
"Halo" o "halogeno" se refiere a fluor, cloro, bromo, y yodo; y "contraion" se usa para representar una especie pequena, cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro, hidroxido, acetato y sulfato.
"Carbociclo" significa cualquier monodclico o bidclico de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros o bidclico o tridclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, o 13- miembros estable, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado, o aromatico. Ejemplos de tales carbociclos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo,
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ciclooctilo, [3.3.0] biciclooctano, [4.3.0] biciclononano, [4.4.0] biciclodecano, [2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, y tetrahidronaftilo.
"Heterociclo" significa un monodclico o bidclico de 5, 6, o 7 miembros estable o anillo heterodclico bidclico de 7, 8, 9, o de 10 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromatico), y que consiste en atomos de carbono y 1, 2, 3, o 4 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S y que incluye cualquier grupo bidclico en el cual cualquiera de los anillos heterodclicos definidos anteriormente esta condensado con un anillo de benceno. El atomo de nitrogeno puede ser N, NH, o N-sustituyente en funcion del anillo y si, y la ubicacion de cualquier sustituyente. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. El anillo heterodclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que resulte en una estructura estable. Los anillos heterodclicos descritos en este documento pueden estar sustituidos en carbono o en un atomo de nitrogeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrogeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Cuando el numero total de atomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroatomos no son adyacentes entre sf. En un heterociclo tfpico, el numero total de atomos de S y O en el heterociclo no es superior a 1.
"Heteroarilo" significa un monodclico o bidclico de 5, 6, o 7 miembros estable o anillo aromatico heterodclico bidclico de 7, 8, 9, o 10 miembros que consiste en atomos de carbono y 1, 2, 3, o 4 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. El atomo de nitrogeno puede ser N, NH, o N-sustituyente en funcion del anillo y si, y la ubicacion de cualquier sustituyente. El numero total de atomos de S y O en el heterociclo aromatico no es superior a 1. Si el heteroarilo contiene mas de un anillo, solamente uno de los anillos necesita ser aromatico.
Ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H, 6H-1,5, 2-ditiazinilo, dihidrofuro [2,3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoflo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4- oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, phenoxathinyl, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pyridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5- tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4- triazolilo, y xantenilo. Tambien se incluyen compuestos de anillo condensado y espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
La frase "farmaceuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que estan, dentro del alcance del juicio medico, apropiados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica, u otro problema o complicacion, acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable.
"Sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica haciendo sales acidas o basicas del mismo. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de acidos organicos o minerales de residuos basicos tales como aminas; sales alcalinas u organicas de residuos acidos tales como acidos carboxflicos; y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales no toxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de acidos inorganicos u organicos no toxicos. Por ejemplo, tales sales no toxicas convencionales incluyen las derivadas de acidos inorganicos tales como clorhfdrico, bromtudrico, sulfurico, sulfamico, fosforico, mtrico y similares; y las sales preparadas a partir de acidos organicos tales como acetico, propionico, sucdnico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, dtrico, ascorbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacetico, glutamico, benzoico, salidlico, sulfamlico, 2- acetoxibenzoicoo, fumarico, toluenosulfonico, metanosulfonico, etano disulfonico, oxalico, isetionico, y similares.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene una unidad estructural basica o acida mediante procedimientos qrnmicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar por reaccion de las formas de acido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o acido apropiado en agua o en un solvente organico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Listas de sales apropiadas se encuentran en Remington Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418.
Puesto que los profarmacos son conocidos por mejorar numerosas cualidades deseables de productos farmaceuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricacion, etc.) los compuestos de la presente invencion se pueden
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suministrar en forma de profarmaco. Por lo tanto, la presente invencion se destina a cubrir profarmacos de los compuestos reivindicados actualmente, los metodos de entrega de los mismos y composiciones que contienen los mismos. "Profarmacos" se pretende que incluya cualquier portador unido covalentemente que libere un farmaco original activo de la presente invencion in vivo cuando dicho profarmaco se administra a un sujeto mairnfero. Los profarmacos de la presente invencion se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escinden, ya sea en manipulacion rutinaria o in vivo, al compuesto original. Los profarmacos incluyen compuestos de la presente invencion en donde un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo esta unido a cualquier grupo que, cuando el profarmaco de la presente invencion se administra a un sujeto marnffero, se escinde para formar un hidroxilo libre, amino libre, o grupo sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profarmacos incluyen derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la presente invencion.
"Compuesto estable" y "estructura estable" significan un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado util de pureza a partir de una mezcla de reaccion, y formulacion en un agente terapeutico eficaz.
"Sustituido" significa que uno o mas hidrogenos en el atomo indicado en la expresion usando "sustituido" se sustituye con una seleccion del(los) grupo(s) indicado(s), siempre que la valencia normal del atomo indicado no se exceda, y que la sustitucion resulte en un compuesto estable. Cuando un sustituyente es grupo ceto (esto es, = O), entonces se reemplazan 2 hidrogenos en el atomo.
"Tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un marnffero, particularmente en un humano, e incluyen: (a) la prevencion de la enfermedad-estado se produzcan en un mamffero, en particular, cuando tal mam^era esta predispuesto al estado de enfermedad pero aun no se ha diagnosticado que la tiene; (b) la inhibicion del estado de enfermedad, esto es, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la enfermedad-estado, esto es, provocar la regresion del estado de enfermedad.
"Cantidad terapeuticamente eficaz" incluye una cantidad de un compuesto de la presente invencion que es eficaz cuando se administra sola o en combinacion para inhibir un VEGFR. "Cantidad terapeuticamente eficaz" incluye una cantidad de la combinacion de compuestos reivindicados que es eficaz para inhibir un VEGFR. La combinacion de compuestos es preferiblemente una combinacion sinergica. La sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55, se produce cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinacion es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un solo agente. En general, un efecto sinergico se demuestra mas claramente a concentraciones suboptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en terminos de menor citotoxicidad, mayor efecto antiviral o algun otro efecto beneficioso de la combinacion en comparacion con los componentes individuales.
Smtesis
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar en un numero de maneras conocidas para un experto en el arte de la smtesis organica. Los compuestos de la presente invencion se pueden sintetizar utilizando los metodos descritos a continuacion, junto con metodos sinteticos conocidos en la tecnica de la qmmica organica de smtesis, o por variaciones de los mismos como apreciaran los expertos en el arte. Las reacciones se realizan en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y apropiados para las transformaciones que se efectuan. Se entendera por los expertos en el arte de la smtesis organica que la funcionalidad presente en la molecula debe ser coherente con las transformaciones propuestas. Esto a veces requerira un juicio para modificar el orden de las etapas de smtesis o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invencion. Tambien se reconocera que otra consideracion importante en la planificacion de cualquier ruta de smtesis en este campo es la eleccion juiciosa del grupo protector utilizado para la proteccion de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invencion. Un informe autorizado que describe las muchas alternativas para el profesional capacitado es Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).
Los ejemplos de rutas de smtesis tfpicas para los compuestos de la presente invencion se muestran en los Esquemas 12, a continuacion.
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Se espera que los compuestos de esta invencion sean utiles como agentes antitumorales, anticoagulantes para el tratamiento del cancer (por ejemplo, cancer de mama, colorrectal, de pulmon, de prostata y de ovario).
La eficacia de algunos de los compuestos de la presente invencion, tal como se determino inhibidores de una VEGFR en un ensayo de angiogenesis in vitro, asf como un ensayo del receptor de VEGF tirosina quinasa como se describe en los Ejemplos.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar solos o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales. Estos incluyen compuestos adicionales de la presente invencion, otros agentes antitumorales, u otros agentes que se pueden administrar ventajosamente con compuestos de la presente invencion.
"Administrado en combinacion" o "terapia de combinacion" significa que un compuesto de la presente invencion y uno o mas agentes terapeuticos adicionales se administran simultaneamente al mairnfero que se esta tratando. Cuando se administra en combinacion cada componente se puede administrar al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes momentos. Por lo tanto, cada componente se puede administrar por separado pero suficientemente cerca en el tiempo con el fin de proporcionar el efecto terapeutico deseado.
La administracion de los compuestos de la presente invencion en combinacion con tal agente terapeutico adicional, puede proporcionar una ventaja de eficacia sobre los compuestos y agentes solos, y puede hacerlo al tiempo que
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permite el uso de dosis mas bajas de cada uno. Una dosis mas baja minimiza el potencial de efectos secundarios, proporcionando de esta manera un mayor margen de seguridad.
Dosificacion y formulacion
Los compuestos de esta invencion se pueden administrar en formas de dosificacion oral tales como comprimidos, capsulas (cada uno de los cuales incluye liberacion sostenida o formulaciones de liberacion controlada), pfldoras, polvos, granulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes, y emulsiones. Tambien se pueden administrar en forma intravenosa (bolo o infusion), intraperitoneal, subcutanea, o intramuscular, todas las formas de dosificacion de uso bien conocidas por los expertos normales en las tecnicas farmaceuticas. Se pueden administrar solas, pero generalmente se administraran con un portador farmaceutico seleccionado sobre la base de la ruta de administracion elegida y la practica farmaceutica estandar.
El regimen de dosificacion para los compuestos de la presente invencion, por supuesto, variara dependiendo de factores conocidos, tales como las caractensticas farmacodinamicas del agente particular y su modo y ruta de administracion; la especie, edad, sexo, salud, condicion medica, y peso del receptor; la naturaleza y extension de los smtomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la ruta de administracion, la funcion renal y hepatica del paciente, y el efecto deseado. Un medico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz del farmaco requerida para prevenir, contrarrestar, o detener el progreso del cancer.
Ejemplos de la dosis oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se utiliza para los efectos indicados, puede oscilar entre (a) 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal, (b) 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal por dfa, y (c) 1.0 a 20 mg/kg/dfa. La dosis por via intravenosa puede variar de 1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusion a velocidad constante (la dosis tambien se puede calcular utilizando el area de la superficie del cuerpo). Los compuestos de esta invencion se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosificacion diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces al dfa.
Los compuestos de esta invencion se pueden administrar en forma intranasal mediante uso topico de vehnculos intranasales apropiados, o mediante vfas transdermicas, utilizando parches cutaneos transdermicos. Cuando se administran en forma de un sistema de suministro transdermico, la administracion de la dosificacion sera, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del regimen de dosificacion.
Los compuestos se administran por lo general en mezcla con diluyentes farmaceuticos apropiados, excipientes, o portadores (denominados colectivamente en este documento portadores farmaceuticos) adecuadamente seleccionados con respecto a la forma pretendida de administracion, esto es, comprimidos orales, capsulas, elixires, jarabes y similares, y consistentes con las practicas farmaceuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administracion oral en forma de un comprimido o capsula, el componente de farmaco activo se puede combinar con un portador oral, no toxico, inerte farmaceuticamente aceptable, tal como lactosa, almidon, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicalcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administracion oral en forma lfquida, los componentes del farmaco oral se pueden combinar con cualquier portador oral, no toxico, inerte farmaceuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Ademas, cuando se desea o es necesario, aglutinantes apropiados, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes tambien se pueden incorporar en la mezcla. Los aglutinantes apropiados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares.
Los compuestos de la presente divulgacion tambien se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesfculas unilamelares pequenas, vesfculas unilamelares grandes, y vesfculas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolfpidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente divulgacion tambien se pueden acoplar con polfmeros solubles como portadores de farmacos dirigibles. Tales polfmeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolfmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, u oxido de polietileno-polilisina sustituido con residuos de palmitoilo. Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion se pueden acoplar a una clase de polfmeros biodegradables utiles para conseguir la liberacion controlada de un farmaco, por ejemplo, acido polilactico, acido poliglicolico, copolfmeros de acido polilactico y poliglicolico, caprolactona poliepsilon, acido polihidroxi butmco, poliortoesteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos y copolfmeros de bloque reticulados o anfipaticos de hidrogeles.
Las formas de dosificacion (composiciones farmaceuticas) apropiadas para administracion pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificacion. En
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estas composiciones farmaceuticas el ingrediente activo estara presente normalmente en una cantidad de aproximadamente 0.5-95% en peso basado en el peso total de la composicion.
Las capsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y portadores en polvo, tales como lactosa, almidon, derivados de celulosa, estearato de magnesio, acido estearico, y similares. Los diluyentes similares se pueden utilizar para preparar comprimidos. Tanto los comprimidos como las capsulas se pueden fabricar como productos de liberacion sostenida para proporcionar una liberacion continua de medicacion durante un penodo de horas. Los comprimidos pueden tener recubrimiento con azucar o recubrimiento con pelfcula para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmosfera, o recubrimiento enterico para la desintegracion selectiva en el tracto gastrointestinal.
Las formas farmaceuticas lfquidas para administracion oral pueden contener colorantes y saborizantes para aumentar la aceptacion del paciente.
En general, el agua, un aceite apropiado, solucion salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azucar relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son portadores apropiados para soluciones parenterales. Las soluciones para administracion parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes apropiados y, si es necesario, sustancias reguladoras. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o acido ascorbico, solos o combinados, son agentes estabilizantes apropiados. Tambien se usan acido cftrico y sus sales y EDTA sodica. Ademas, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil-o propilparabeno y clorobutanol.
Los portadores farmaceuticos apropiados se describen en Remington the Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, un texto de referencia estandar en este campo.
Las formas de dosificacion farmaceuticas utiles representativas para administracion de los compuestos de esta invencion se pueden ilustrar de la siguiente manera:
Capsulas
Se puede preparar un gran numero de capsulas unitarias rellenando capsulas de dos piezas de gelatina dura estandar, cada una con 100 miligramos de ingrediente activo en polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa y 6 miligramos de estearato de magnesio.
Capsulas de gelatina blanda
Se puede preparar una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodon o aceite de oliva y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar capsulas de gelatina blanda que contienen 100 miligramos del ingrediente activo. Las capsulas deben lavarse y secarse.
Comprimidos
Los comprimidos se pueden preparar por procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificacion sea de 100 miligramos de ingrediente activo, 0.2 miligramos de dioxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidon y 98.8 miligramos de lactosa. Se pueden aplicar recubrimientos apropiados para aumentar la palatabilidad o retrasar la absorcion.
Inyectable
Se puede preparar una composicion parenteral apropiada para administracion por inyeccion, agitando 1.5% en peso de ingrediente activo en 10% en volumen de propilenglicol y agua. La solucion debe hacerse isotonica con cloruro de sodio y se esteriliza.
Suspension
Se puede preparar una suspension acuosa para administracion oral de manera que cada 5 ml contengan 100 mg de ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, 1.0 g de solucion de sorbitol, USP, y 0.025 ml de la vainillina.
Cuando los compuestos se combinan con otros agentes antitumorales, por ejemplo, una dosificacion diaria puede ser de aproximadamente 0.1 a 100 miligramos del compuesto de la presente invencion y aproximadamente 1 a 7.5 miligramos del segundo agente, por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma de dosificacion de comprimido, los compuestos de esta invencion generalmente pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 5 a 10 miligramos por unidad de dosificacion, y el segundo anticoagulante en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 miligramos por unidad de dosificacion.
Otras caractensticas de la invencion se haran evidentes en el curso de las siguientes descripciones de realizaciones de ejemplo que se dan para ilustracion de la invencion y no se pretende que sean limitativas de la misma.
Ejemplos
Ensayo de angiogenesis in vitro
5 Las celulas endoteliales de la vena umbilical humana se adquirieron de Cambrex Co. (East Rutherford, New Jersey) y mantenidas en EGM (medio de crecimiento endotelial) suplementado con 2% de FBS, 0.1% de EGF, 0.1% de hidrocortisona, 0.1% de GA-1000 y 0.4% de BBE.
El ensayo de la morfogenesis en Matrigel se llevo a cabo de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Chemicon International). El kit ECMatrix™ se compone de laminina, colageno tipo IV, sulfato de heparan, proteoglicanos, entactina 10 y nidogen. Tambien contiene diversos factores de crecimiento (TGF-p, FGF) y enzimas proteolfticas (plasminogeno, tPA, MMPs) que se producen normalmente en los tumores EHS. La condicion de incubacion se optimizo para formacion maxima en tubo de la siguiente manera: 50 |il de EC Matrix™ se diluyeron adecuadamente en relacion 9:1 con 10X solucion reguladora de diluyente y se utilizaron para el recubrimiento de la placa de 96 pozos. Las placas recubiertas se incubaron a 37°C durante 1 hr., para permitir que la solucion de matriz se solidifique. Mientras tanto, las HUVEC que se 15 cultivaron durante 24 horas en EGM con 2% de FBS se tripsinizaron y se volvieron a suspender en el medio de crecimiento y se contaron las celulas. Despues de 1 hora, la preincubacion de la placa con una solucion de Matrix, las HUVEC se sembraron a 104 celulas/pozo en ausencia o en presencia de diferentes inhibidores de VEGFR (1 mM y 10 mM). Despues de 8 horas de incubacion a 37°C, se examino la organizacion tridimensional de celulas (estructuras de red celular) bajo un fotomicroscopio invertido. Cada tratamiento se realizo por triplicado.
20 Las celulas endoteliales activadas forman redes celulares (estructuras similares a una malla) que se asemejan a los tubos capilares que brotan en el espacio estromal. La formacion de estas redes celulares es un proceso dinamico, que comienza con la migracion y la alineacion de las celulas, seguido por el desarrollo de tubos capilares como estructuras, brotando de nuevas ramas y, finalmente, la formacion de las redes celulares. Aunque este kit de angiogenesis in vitro esta concebido solamente como un ensayo cualitativo, hemos hecho un intento de cuantificar el grado de angiogenesis 25 utilizando un metodo de puntuacion. La puntuacion se basa en la medida de las redes celulares que se observaron como sigue:
Celulas individuales, bien separadas (+++++)
Celulas que comienzan a migrar y alinearse (++++)
Celulas que comienzan a alinear, pero no la germinacion (+++)
30 Brote visible (++)
Comienza a formarse polfgonos cerrados (+).
De acuerdo con nuestra valoracion cualitativa, cuanto mayor sea la puntuacion mayor es la eficacia del compuesto para inhibir la angiogenesis mediada por celulas endoteliales.
La Tabla 1, a continuacion, muestra los resultados para los Ejemplos 1-6, que estan disponibles comercialmente.
35 Tabla 1: Ensayo de angiogenesis In Vitro
- Ejemplo #
- Estructura Resultados
- 1
- CHi i J V Y"> ">e T'NwOH o \ El + + + + +
- 2
- 0/7° HN. NH OH + + + +
- 3
- CioHn oya° 1 H% 'TX-, + + + +
- 4
- c7h]3 & N. NH AX + + +
- 5
- C„H>7 V* ti rv d.jCrVr^ O^OH + + +
- 6
- yTi* "XiXrYT'0’ CT'OH + +
- 7
- $H' / °TNTVnU^h HlC' T • ^0 + +
El valor de EC50 para el efecto antiantigenico del Ejemplo 1 se estimo en 0.25 |im. Ensayo de VEGF tirosina quinasa del receptor de la actividad:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Las protemas tirosina quinasas (PTK) realizan un papel fundamental en las vfas de transduccion de senales que controlan la proliferacion, diferenciacion, metabolismo y apoptosis celular. La fosforilacion de protemas por las PTK es esencial para la regulacion de estos mecanismos y defectos biologicos en estas vfas puede resultar en un numero de enfermedades humanas, incluyendo cancer. El aspecto importante de estas enzimas en la regulacion celular se acentua por el hecho de que ha sido identificado para un gran numero de quinasas un producto de oncogen viral correspondiente. La actividad de la protema tirosina quinasa se asocia a menudo con los receptores de membrana de las protemas tirosina quinasas (por ejemplo, receptor de EGF-, PDGF-, CFS-, IGF-1 y de la insulina) y tirosina quinasas no receptoras solubles (por ejemplo p60c-Src, yes, lck, lyn, fyn). El ensayo de la actividad PTK permite la purificacion y caracterizacion de protemas tirosina quinasas, elucidacion de sus funciones biologicas, asf como ayudar en el desarrollo de inhibidores espedficos de las PTK. Ensayo de actividad de la tirosina quinasa de CHEMICON no radiactivo proporciona un metodo simple, conveniente y espedfico para la cuantificacion y determinacion comparativa de una amplia gama de las PTK. Ensayos de tirosina quinasas de los receptores solubles y, seleccion de inhibidores in vitro y el estudio de la regulacion de PTK se pueden realizar con este ensayo. Nuestro ensayo es inmunoprecipitacion compatible y no reaccionan de forma cruzada con las serina/treonina quinasas.
El Kit de ensayo de actividad de la tirosina quinasa no radiactivo consiste en un sustrato de peptido biotinilado sintetico, un fosfopeptido biotinilado, anticuerpo monoclonal de fosfotirosina purificado espedfico conjugado con peroxidasa de rabano picante (HRP) y otros componentes necesarios para llevar a cabo ensayos basados en ELISA 96. El sustrato biotinilado sintetico, poli [Glu: Tyr], 4:1 contiene varios residuos de tirosina y puede ser fosforilada por una amplia gama de PTK. Despues de inactivar la reaccion de la enzima con un inhibidor, los sustratos tanto fosforilados como desfosforilados se inmovilizan mediante la union a la placa recubierta con estreptavidina. La fraccion de sustrato fosforilado se visualizo utilizando un anticuerpo monoclonal de fosfotirosina conjugado con HRP y una reaccion subsiguiente del sustrato cromogenico. La cantidad de fosfato incorporado en el sustrato de tirosina quinasa se determina utilizando la curva estandar de fosfopeptidos. La mezcla de ensayo y el inicio de la reaccion se pueden preparar mediante la adicion de 10 |il de solucion de ATP/MgCh. La mezcla de reaccion se preincubo a 30°C. El tiempo de reaccion depende de la tirosina quinasa individual y se estandarizo. La reaccion enzimatica se termino mediante la adicion de 10 |il de inhibidor de la quinasa, tales como EDTA 120 mM. Despues de la terminacion, 50 |il de la mezcla de reaccion se transfirieron a los pozos de tira recubierta con estreptavidina y se incubaron a 37°C durante 30 minutos. Los pozos se lavaron cuatro veces con 1X solucion reguladora de lavado y a continuacion se adicionaron a cada pozo 200 |il de solucion reguladora de bloqueo y se incuba a 37°C, durante 30 minutos. Despues de retirar la solucion reguladora de bloqueo, se adicionaron a cada pozo 100 |il de conjugado diluido de HRP anti-fosfotirosina raton y se incubaron a temperatura ambiente durante 60 minutos. Los pozos se lavaron cuatro veces con 1X solucion reguladora de lavado y luego se adicionaron 100 |il de solucion de sustrato TMB y las placas se incuban a temperatura ambiente durante 5-15 minutos. La reaccion de ensayo se termino mediante la adicion de 100 |il de solucion de parada y, finalmente, se midio la absorbancia en un lector de microplacas estandar a 450 nm.
Despues de probar los efectos anti-antigenicos del Ejemplo 1, se midio la capacidad de este compuesto para inhibir la actividad de la tirosina quinasa unidas a VEGFR. La actividad de VEGFR se midio por inmunoprecipitacion espedficamente del lisado celular utilizando el anticuerpo espedfico de VEGFR (Upstate, VA) y midiendo su actividad utilizando el ensayo de PTK. El Ejemplo 1 fue capaz de inhibir la actividad de la tirosina quinasa asociada con VEGFR, y el nivel de inhibicion aumento a medida que la concentracion del compuesto aumenta. Se determino que la IC50 para la inhibicion de VEGFR quinasa era 0.4 |iM.
Ademas de la inhibicion de la angiogenesis bajo condiciones in vitro, el Ejemplo 1 tambien produjo citotoxicidad hacia las lmeas celulares de carcinoma de mama, GI-101A y MCF-7.
Entre los ejemplos representativos que no forman parte de la presente invencion incluyen aquellos en las siguientes tablas.
- 3.
- CH2C(O) CO
- 4.
- CH2C(O)NHCH2 4-NH2SO2-fenil
- 5.
- CH2C(O)NH 4-CHaO-fenil
- 6.
- CH2C(O)NH .CO
- 7.
- CH2C(O)NH 2-CHaO-fenil
- 8.
- CH2C(O)NH Fenil
- 9.
- CH2C(O)N(Et)CH2 Fenil
- 10.
- CH2CH(OH)CH2NH 3-CHa-fenil
- 11.
- CH2CH(OH)CH2NH 4-Cl-fenil
- 12.
- CH2CH(OH)CH2O Fenil
- 13.
- CH2C(O)N(CHa)CH2 Fenil
- 14.
- 4-Br-fenil
- 15.
- CH2C(O) o vO 0
- 16.
- CH2C(O)NH 3,4-Di-CHaO-fenil
- 17.
- CH2C(O)NHCH(fenil) Fenil
- 18.
- CH2C(O)NHNH 2,4-Di-NO2-fenil
- 19.
- CH2C(O) O NH; c o
Claims (5)
- Reivindicaciones1. Una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
imagen1 5 y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de cancer. - 2. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es
imagen2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.10 3. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto esimagen3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - 4. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es
imagen4 5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - 5. Una composicion farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto seleccionado del grupo que consiste en
imagen5 imagen6 y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. - 6. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el cancer se selecciona del grupo que consiste en cancer de mama, colorrectal, de pulmon, de prostata, y de ovario.
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