JP6782710B2 - Rac−GTPアーゼ媒介性障害を処置するための化合物 - Google Patents
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Description
本願は、米国特許法第119条(e)の下、2015年4月24日に出願された米国仮特許出願第62/152,350号に基づく優先権を主張するものであり、その開示はその全体が本明細書に組み込まれる。
Rho GTPアーゼは、低分子量GTPアーゼのRasスーパーファミリーの分科を構成する。それらは、細胞遊走、細胞分極、膜輸送、細胞骨格配置、増殖、アポトーシスおよび転写制御を含めた多様な細胞プロセスの調節において重要な役割を果たす(Etienne−Manneville,S.ら(2002)、Nature 420、629−635;Boettner,B.ら(2002)、Gene 286、155−174)。それゆえにRho GTPアーゼは、心血管疾患および癌を含めた様々なヒト疾患の発病機序と関係があるとされてきた(Hall,A.Science 1998、279、509−514;Wennerberg,K.およびDer,C.J.(2004)J.Cell Sci.117、1301−1312;Ridley,A.J.(2006)Trends Cell Biol.16、522−529)。
本開示は、Rac−GTPアーゼタンパク質に対するドッキングの解析によって同定された特定の抗癌化合物の発見に基づく。特に、この検査によって同定されたこれらの化合物の1つ以上は、思いがけないことに、正常細胞に対して低い毒性を有しながら癌細胞の増殖を阻害する優れた活性を呈した。
式(I)を参照して、上記化合物の別のサブセットは、XがCHである化合物である。そのような化合物において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9の各々は独立に、HまたはC1〜C10アルキル(例えばCH2CH3)であることができる。例えば、これらの化合物において、R7はCH2CH3であることができ、R10はCH3であることができる。そのような化合物の一例は、
用語「アルキル」は、飽和の直鎖または分枝の炭化水素部分、例えば、−CH3または−CH(CH3)2を指す。用語「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を含有する直鎖または分枝の炭化水素部分、例えば、−CH=CH−CH3を指す。用語「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を含有する直鎖または分枝の炭化水素部分、例えば、−C≡C−CH3を指す。用語「シクロアルキル」は、飽和環式炭化水素部分、例えばシクロヘキシルを指す。用語「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を含有する非芳香族系環式炭化水素部分、例えばシクロヘキセニルを指す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも1個の環構成ヘテロ原子(例えば、N、OまたはS)を有する飽和環式部分、例えば、4−テトラヒドロピラニルを指す。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも1つの環構成ヘテロ原子(例えば、N、OまたはS)および少なくとも1つの環構成二重結合を有する非芳香族系環式部分、例えばピラニルをいう。用語「アリール」は、1つ以上の芳香族環を有する炭化水素部分を指す。アリール部分の例としては、フェニル(Ph)、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アントリルおよびフェナントリルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、N、OまたはS)を含有する1つ以上の芳香族環を有する部分を指す。ヘテロアリール部分の例としては、フリル、フリレン、フルオレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリルおよびインドリルが挙げられる。
本開示は、RhoファミリーメンバーであるRacとその特異的活性化因子GEFであるTiamとの相互作用に基づく定量的高処理能アッセイ、およびRac2結晶構造に対する個々の化合物のin silicoドッキングを用いて、抗癌活性を有するものとして同定された、特定の化合物に関する。当該化合物は、思いがけないことに、インビトロでの白血病細胞の増殖阻害を呈し、特定の化合物の場合には正常な骨髄細胞に対する毒性が最小限に抑えられる。
当該技術分野において既知の任意の方法、例えば、患者の病歴を評価すること、診断試験を実施すること、および/または撮像技法を使用することによって、患者を本明細書に記載の症状(例えば癌)に罹患しているかまたはその危険性があると医師(または、診断される患者に適した獣医)が診断できることは、当業者であれば理解するであろう。
幾つかの実施形態では、本開示に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩を別の治療剤と組み合わせて使用して、癌などの疾患を処置することができる。例えば、追加の薬剤は、上記化合物で処置されている疾患または症状を処置するのに有用であると当該技術分野において認識されている治療剤とすることができる。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、抗癌剤、例えば、デキサメタゾン、ビンクリスチン、またはPAK阻害剤(例えば、Murrayら、PNAS、Vol.107、No.20、9446−9451(2010)に記載のあるPF−3758309)とすることができる。追加の薬剤は、治療用組成物に有益な属性を付与する薬剤(例えば、組成物の粘度に影響を与える薬剤)とすることができる。
医薬品として使用する場合、本出願において記載される化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の方法で調製することができ、局所的処置および全身的処置のどちらが望ましいかに応じて、また、処置する領域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所的投与(経皮、上皮、眼および、粘膜、例えば鼻腔内、膣および直腸への送達を含む)、肺投与(例えば、噴霧器による場合を含めて粉末またはエアロゾルの吸入または吹送による投与;気管内または鼻腔内への投与)、経口投与、または非経口投与であり得る。非経口投与としては、例えば、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは点滴;または頭蓋内、例えばクモ膜下腔内または脳室内への投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態とすることができ、あるいは、例えば連続灌流ポンプによる投与であってもよい。局所投与用の医薬組成物および製剤としては、例えば、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液体剤および粉末剤が挙げられ得る。一般的な医薬担体、水性、粉末状または油性の基剤、増粘剤などが必要となるかまたは望ましい場合がある。
本開示において記載される化合物は、それらの塩を含めて、既知の有機合成技法を用いて調製することができ、可能な多数の合成経路のいずれかに従って、例えば、Gerardら、ACS Comb.Sci.2011、13、365に記載の方法に類似する方法によって、合成することができる。
本願はさらに、例えばRac−GTPアーゼ媒介性疾患(例えば癌)の処置または予防に有用な、治療上有効な量の本願の化合物を含む医薬組成物を収容した1つ以上の容器を含む医薬キットも包含する。当業者であればすぐに分かるように、そのようなキットは、所望により、1つ以上の様々な慣習的医薬キット構成要素、例えば、医薬的に許容される1つ以上のキャリアを含む容器、追加の容器などをさらに含むことができる。投与すべき成分の量、投与のための指針、および/または成分を混合するための指針を指示する挿入物またはラベルのどちらかとしての説明書も、キットに含めることができる。
以下の具体的な実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、決して本開示の残りの部分を限定するものではない。それ以上の詳述なしに、本明細書の記載に基づいて当業者は本発明を最大限に利用することができると考えられる。
方法
Rac−GEF相互作用
Rac阻害剤についての仮想スクリーニングを実施するためには、Rac2結晶構造に対するin silicoドッキングが必要である。Rac−GEF相互作用のin silicoドッキングを行って、小分子の結合によってタンパク質とのGEF相互作用が妨害されるであろうRacタンパク質上の潜在的標的部位を解読した。図1は、GEFであるTIAMの模型をRACと共に示す(TIAM−Rac)。Racは灰色で示されており、TIAMは棒状の模型として描写されている。TiamのTrp56残基は青色で強調されている。マッピングされているのは、Rac−GEF相互作用を妨害する潜在的な場所である「ホットスポット」である。マッピングされた「ホットスポット」は、TiamとRacとが有意に相互作用する標的場所として定義され、黄色の表面として示されている。GTP分子も存在している。
Evotex AGライブラリーからの1400万個の化合物のスクリーニングを実施した。薬物様特性についての特異的フィルターによって480万個の化合物が得られた。これらの化合物をドッキングのために選択した。選択した化合物の中での化学的多様性を最大にするために、社内のアルゴリズムを適用した。Rac2結晶構造に対する化合物のin silicoドッキングを行い、さらなる評価のために上位120万個の化合物を選択した。これは、選択した化合物の上位30%に相当する。これらの化合物を2つのグループに分けて解析した。第1グループの化合物をRac1構造に対する化合物のドッキングによって解析し、Rac−1とRac−2との両方における類似の結合様式、Rac1とRac2との両方における高いドッキングスコア、および既知の活性化合物に対する結合性の仮定によるファーマコフォアマッチングに基づいて、選択を行った。第2グループの解析は、ASPスコア関数およびChemscoreスコア関数を用いてドッキングポーズを再スコアリングすること、ならびに3つのスコアリング方法、すなわちGold、ASP、Chemscの全てにおいて高いスコア値を有する化合物を選択することを含んでいた。
多様な集まりの選択およびその後の目視点検を行ったところ、グループ1から75個の化合物が選択された。多様な集まりの選択およびその後の目視点検を行ったところ、グループ2から77個の化合物が選択された。これらの152個の優先化合物のうちの100個をさらなるスクリーニングのために商業的供給源から購入した。
用量依存的な増殖阻害
最初のin silicoスクリーニングから選択した100個の化合物を、2つの白血病細胞株、SEMおよびP12における増殖阻害についてCell Titer Gloで検査した。増殖検査のための細胞を遠心沈殿させ、再懸濁させた。その後、細胞懸濁液を分割し、試験する化合物を所望の濃度で添加し、続いて播種した。インキュベート期間の後、Cell Titer Glo試薬(Promega CellTiter 96(登録商標)水性非放射性細胞増殖検査)を添加し、インキュベートした。続いて、プレートリーダーを使用して490nmで吸光度を測定する。各化合物を、細胞増殖に対するその効果について分析した。
リード化合物、すなわち化合物1を、3つの異なる白血病細胞株:SEM、P12およびLoucyにおいて細胞増殖に対するその効果について様々な用量で分析した。細胞増殖の阻害率を定量するために、上記実施例2に記載のCell Titer Glo分析を完了した。
様々な用量の化合物1、NSC23766およびDMSOを補充した半固形培地に正常な骨髄造血細胞および前駆細胞を播種することによって実施したコロニー形成単位検査(CFU検査)で、化合物1を毒性について試験した。試験結果を図5に示す。図5に示すように、化合物1は正常な骨髄細胞に対して毒性を呈さなかった。
化合物1をその薬物動態および抗白血病活性についてマウスでアッセイを行った。具体的には、SEM白血病細胞株を、mCherryタグおよびルシフェラーゼをコードするベクターで標識した。500,000万個の標識細胞を免疫不全マウス(NSGマウス)に注射した。白血病の確立(生物発光イメージングによって評価した)の後に、マウスを用量250mg/Kgの化合物1またはビヒクルで21日間、1日2回処置した。処置の間、マウスを1日おきに撮像し、BLIを記録および分析した。最終投与から2時間後、動物を殺し、PKおよびPDの分析のために器官を採取した。図6は、最終投与後の化合物1の血漿中レベルを示す。図7は、化合物1またはビヒクルで処置したマウスにおいて白血病性芽球で浸潤した脾臓に対してElisa検査を用いることにより決定した、Rac活性化状態を示す。図7の右側のグラフに示すように、化合物1はビヒクルと比較してRac活性化を低減した。
化合物1を試験して、CDC42活性化に対するその効果を評価した。この場合、免疫沈降用ビーズをCDC42エフェクタードメインでコーティングした。図10Aは、ウェスタンブロット分析を示し、化合物1が用量依存的にCDC42活性化を低減したものの、総CDC42レベルに対して有意な影響を及ぼさなかったことを指し示している。図10Bは、化合物1から得られた5つの独立したプルダウン実験の定量を示す。ウェスタンブロットおよびプルダウン分析は、DMSOの場合およびNSC23776の場合についても示されている。
2つの独立した結合性アッセイ、すなわち二次元NMR分光法および均一系時間分解蛍光アッセイ(HTRF)において、化合物1をRac1との結合におけるその有効性について試験した。
40個のキナーゼの活性の阻害および、拮抗薬と作動薬との両方としての12個のGPCRとの結合における化合物1の有効性について、化合物1を試験した。化合物1およびNSC23766のキナーゼ阻害率を以下の表1に示す。化合物1およびNSC23766のGPCR結合率を以下の表2に示す。表1および2に示すように、化合物1は、試験した40個のキナーゼの有意な阻害を呈さず、試験した12個のGPCRとの有意な結合を呈さず、分析したタンパク質に対してこの化合物がオフターゲット作用を全く有さないことを示唆した。
SARを実施して、向上した特性を有する化合物の類縁体を同定した。このSAR試験で同定された56個の化合物を合成した。それらのうちの48個の化合物を細胞増殖アッセイで試験した。試験結果に基づき、化合物2は、癌細胞増殖作用の最も強い阻害を呈し、もう1つのリード化合物として同定された。
化合物2を、SEM白血病細胞株での細胞増殖に対する化合物2の効果について様々な用量で分析し、同じ細胞株で化合物1の効果と比較した。結果を図12Aに示す。図12Aに示すように、化合物2は、SEM細胞の増殖を阻害することにおいて向上した有効性を示した。
2つの独立した結合性アッセイ、すなわち二次元NMR分光法および均一系時間分解蛍光アッセイ(HTRF)において、化合物2をRac1との結合におけるその有効性について試験した。
化合物2をその抗白血病活性についてマウスで評価した。具体的には、細胞株P12−ICHIKAWAを、ルシフェラーゼとmCherry蛍光タグとを共発現するレンチウイルスベクターで印付けした。選別したmCherry陽性P12−ICHIKAWA細胞を免疫不全(NSG)マウスに注射した。注射から約3週間後、インビボでの生物発光イメージング(BLI)の定量的評価による腫瘍負荷の見積もりに基づいてマウスの処置を開始した。マウスに1日2回、化合物2(50mg/kg体重)または偽薬を経口投与で与えた。化合物2グループおよびビヒクルグループの各々は8匹のマウスを有していた。週に3回BLI分析を行って腫瘍負荷を評価した。毒性の評価は、ビヒクルグループと比べて処置マウスの体重を評価することによって行った(図13A参照)。ビヒクルグループにおける疾患の非常に侵攻的な性質ゆえに、処置開始後18日目に実験を中止した。マウスを仰臥位および腹臥位で撮像した。図13Bは、化合物2グループとビヒクルグループとの両方において処置開始に対して標準化した、仰臥位でのBLI値をまとめたものである。
化合物2を、以下の3つの抗癌化合物の各々と組み合わせたときのその抗白血病活性について評価した:デキサメタゾン(Dex)、ビンクリスチン(VCR)ならびにRACおよびCDC42の非常によく特性評価されたエフェクターであるPF−3758309(すなわち、p21活性化キナーゼ(PAK)の阻害剤)。各薬剤の5回分用量を組み合わせ、読み出しとして増殖アッセイ(PerkinElmerのATPLite(登録商標))を用いて、併用実験を行った。薬物の合剤をRas突然変異P12−ICHIKAWA細胞で試験し、培養培地に薬物合剤を添加してから72時間後に増殖データを記録した。薬物相互作用の解析のためのCalcuSynソフトウェアを用いてアイソボログラムを得た。結果を図14A〜14Cにまとめる。これらの3つの図に示されているように、各合剤の組合せ指数(CI)中央値が1未満であるので、3つの合剤は全て相乗効果を呈した。特に、化合物2とPAK阻害剤PF−3758309とを含有する合剤は、0.34のCI中央値を有して最も高い相乗効果を示した。
本明細書において開示される特徴の全ては、任意の組み合わせで組み合わされ得る。本明細書において開示される各特徴は、代替の特徴と置き換えて同じ目的、同等の目的、または類似の目的を果たし得る。したがって、特に明記していない限り、開示された各特徴は、同等または類似の特徴の包括的連続の一例に過ぎない。
Claims (20)
- 医薬的に許容可能なキャリアと、式(I)の化合物またはその塩とを含む、医薬組成物:
(式中、XはNまたはCHであり;
R1、R2、R3、R4およびR5の各々は独立に、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C20シクロアルキル、C3〜C20シクロアルケニル、C1〜C20ヘテロシクロアルキル、C1〜C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり;
R6、R7、R8およびR9の各々は独立に、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C20シクロアルキル、C3〜C20シクロアルケニル、C1〜C20ヘテロシクロアルキル、C1〜C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、もしくはNRaRbであるか;または、R6およびR7、R7およびR8、もしくはR8およびR9が、それらに結合している炭素原子と一緒にアリール、ヘテロアリール、C3〜C20シクロアルキルもしくはC1〜C20ヘテロシクロアルキルになっており;
R10はC1〜C10アルキルであり;
各Raは独立に、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C20シクロアルキル、C3〜C20シクロアルケニル、C1〜C20ヘテロシクロアルキル、C1〜C20ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
各Rbは独立に、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C20シクロアルキル、C3〜C20シクロアルケニル、C1〜C20ヘテロシクロアルキル、C1〜C20ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールである)。 - XがNである、請求項1に記載の組成物。
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9の各々が独立に、HまたはC1〜C10アルキルである、請求項2に記載の組成物。
- R7がCH2CH3である、請求項3に記載の組成物。
- R10がCH3である、請求項4に記載の組成物。
- 前記化合物が
である、請求項5に記載の組成物。 - XがCHである、請求項1に記載の組成物。
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9の各々が独立に、HまたはC1〜C10アルキルである、請求項7に記載の組成物。
- R7がCH2CH3である、請求項8に記載の組成物。
- R10がCH3である、請求項9に記載の組成物。
- 前記化合物が
である、請求項10に記載の組成物。 - 抗癌剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗癌剤が、デキサメタゾン、ビンクリスチン、またはPAK阻害剤である、請求項12に記載の組成物。
- 被験体のRac−GTPアーゼ媒介性障害の処置に用いるためのものである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記Rac−GTPアーゼ媒介性障害が癌である、請求項14に記載の組成物。
- 前記癌が白血病である、請求項15に記載の組成物。
- 癌が小児急性リンパ球性白血病である、請求項16に記載の組成物。
- 前記Rac−GTPアーゼ媒介性障害が炎症性障害である、請求項14に記載の組成物。
- 前記Rac−GTPアーゼ媒介性障害が骨吸収障害である、請求項14に記載の組成物。
- 医薬として使用するための請求項1〜13のいずれかに記載の組成物。
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