TWI723030B - 二氫異丹蔘酮i於治療癌症之用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種用於治療癌症的方法,其藉由給予化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽之治療有效量。本發明也提供用於減少癌細胞轉移的方法,其藉由給予化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽之治療有效量。
Description
相關申請案之交互參照
本申請案主張於2015年7月1日申請之美國臨時申請案號62/187,770之優先權和效益,其全部內容於此併入做為參考。
本發明係關於化學式(I)的化合物用於抑制或減少癌細胞的用途。
癌症是世界上僅次於冠狀動脈疾病的第二死因。在美國,癌症每年造成遠超過五十萬人死亡,且每年診斷出一百四十萬個新病例。癌細胞的特徵在於不受控制的增殖,以及能夠藉由同源及/或淋巴擴散而侵入周圍正常組織或遠處部位。
儘管在過去幾十年來在癌症治療中已經取得進展,像是手術、放射性療法、化學療法、以及標靶療法,然而這些治療形態仍舊有明顯的副作用。對於較少副作用的抗癌治療以及/或用於有化學療法抗藥性或標靶療法抗藥性的癌症仍有未滿足的需求。本發明發表這些及其他需求。
因此,本發明提供一種用於抑制或減少癌細胞的方法,其藉由給予所需的受試者化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的治療有效量:
其中R1
至R8
可為各自獨立地為H、氘、羥基、氰基、硝基、胺基、甲脒基、聯胺、腙基、鹵素、經取代的或未經取代的C1
-C10
烷基、經取代的或未經取代的C2
-C10
烯基、經取代的或未經取代的C2
-C10
炔基、經取代的或未經取代的C1
-C10
烷氧基、經取代的或未經取代的C3
-C10
環烷基、經取代的或未經取代的C2
-C10
雜環烷基、經取代的或未經取代的C3
-C10
環烯基、經取代的或未經取代的C2
-C10
雜環烯基、經取代的或未經取代的C6
-C20
芳基、經取代的或未經取代的C6
-C20
芳氧基、經取代的或未經取代的C6
-C20
芳硫基、經取代的或未經取代的C2
-C20
雜芳基、經取代的或未經取代的單價非芳香族縮合多環基團或經取代的或未經取代的單價非芳香族縮合雜多環基團,其中取代基係為至少一個選自由氘、羥基、氰基、硝基、胺基、甲脒基、聯胺、腙基、鹵素、經取代的或未經取代的C1
-C10
烷基、經取代的或未經取代的C2
-C10
烯基、經取代的或未經取代的C2
-C10
炔基、經取代的或未經取代的C1
-C10
烷氧基、經取代的或未經取代的C3
-C10
環烷基、經取代的或未經取代的C2
-C10
雜環烷基、經取代的或未經取代的C3
-C10
環烯基、經取代的或未經取代的C2
-C10
雜環烯基、經取代的或未經取代的C6
-C20
芳基、經取代的或未經取代的C6
-C20
芳氧基、經取代的或未經取代的C6
-C20
芳硫基、經取代的或未經取代 的C2
-C20
雜芳基、經取代的或未經取代的單價非芳香族縮合多環基團或經取代的或未經取代的單價非芳香族縮合雜多環基團所組成的群組。
在一例示性實施例,R2
及R5
各自可為經取代的或未經取代的C1
-C10
烷基,且R1
、R3
、R4
、R6
、R7
及R8
各自可為H。
在另一例示性實施例,R2
及R5
各自可為甲基,且R1
、R3
、R4
、R6
、R7
及R8
各自可為H。
本發明的另一個態樣提供一種用於減少癌症轉移的方法,其藉由給藥本文所述的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽之有效量。
此專利中使用的術語「發明」、「該發明」、「此發明」、以及「本發明」是旨在廣泛地指稱本專利以及以下專利的申請專利範圍的全部適格標的。包含這些術語的陳述應該被理解成非對本文描述的適格標的做限制,或是非對以下專利的申請專利範圍的意義或範疇做限制。被此專利涵蓋的發明的實施例是藉由以下申請專利範圍所界定,而非被此發明內容章節定義。發明內容是本發明的各種態樣的上位總覽,並且介紹一些將在以下實施方式章節中進一步描述的概念。此發明內容非旨在界定申請專利範圍的適格標的的主要或必要技術特徵,也非旨在獨立使用以決定申請專利範圍的適格標的的範疇。適格標的應藉由參考整份說明書的合適部分、任意或全部的圖式以及每一項申請專利範圍來理解。
當與發明圖式以及其下列詳細圖式簡單說明一同閱讀時,本發明應變得更明顯易知。
本發明的描述性實施例將參考以下圖式更詳細地說明。
第1圖為描述在前列腺癌細胞株(LNCaP、荷爾蒙療法抗藥性PC3、DU145及22RV1)中,1、5及10μM的化學式(I)(二氫異丹蔘酮I(dihydroisotanshinone I)或DT)的化合物的實施例的影響的長條圖之總集。*表示與控制組有統計上顯著差異(p<0.05)。
第2圖顯示化學式(I)(DT)的化合物、吉西他濱(Gemcitabine)及依托泊苷(Etoposide)對肺癌細胞株之一實施例的抑制效應(第2圖(A)部分為A549肺癌細胞株且第2圖(B)部分為化學療法抗藥性/轉移性H460肺癌細胞株)。
第3圖描述1、5及10μM的化學式(I)(DT)的化合物對乳癌細胞株(MDA MB-231、MCF-7及泰莫西芬(temoxifen)抗藥性MCF-7)的實施例的影響的長條圖之總集。
第4圖是繪示5、10及20的μM的化學式(I)(DT)的化合物對子宮內膜癌細胞(第4圖(A)部分為ARK1且第4圖(B)部分為ARK2)的實施例的影響之長條圖。
第5圖是描述1、5及10的μM化學式(I)的化合物對化學療法抗藥性大腸癌細胞株HCT-116的實施例的影響的長條圖。
第6圖是連續流式細胞儀(FACS)圖,其描述化學式(I)(DT)的化合物誘導的前列腺癌細胞細胞凋亡/壞死的實施例。第6圖(A)-(C)部分分別顯示LNCaP前列腺癌細胞、荷爾蒙療法抗藥性PC3癌細胞以及DU145前列腺癌細胞在經磷酸鹽緩衝液(PBS)、DMSO控制組媒介物(CT)及DT處理24至48小時之後的細胞凋亡。Q1表示壞死的細胞;Q2表示晚期細胞凋亡;Q3表示正常細胞;且Q4表示早期細胞凋亡。
第7圖係連續FACS圖,其描述化學式(I)的化合物誘導肺癌細胞細胞凋亡/壞死的實施例。第7圖(A)部分顯示經DMSO、CT及DT處理24-48小時之後A549癌細胞細胞凋亡/壞死以及(B)部分顯示經DMSO、CT及DT處理24-48小時之後,化學療法抗藥性/轉移性H460癌細胞細胞凋亡/壞死。
第8圖係連續FACS圖,其描述以化學式(I)DT之化合物的實施例誘導之乳癌細胞的細胞凋亡/壞死。第8圖(A)-(C)部分分別顯示MCF-7癌細胞、泰莫西芬抗藥性MCF-7癌細胞以及MDA MB-231癌細胞在PBS、控制組試劑以及DT處理24-48小時的細胞凋亡及壞死。
第9圖係西方墨點轉漬法圖,其顯示經化學式(I)(DT)之化合物的實施例在LNCaP(第9圖(A)-(D)部分)以及DU145前列腺癌細胞(第9圖(E)至(G)部分)增加DNA損傷反應蛋白F(γ-H2AX及磷酸化-ATM)、細胞週期調控蛋白(磷酸化-p53)、細胞程序化死亡蛋白(PUMA、BAX、凋亡蛋白酶-3、凋亡蛋白酶-9及PARP)的表現。9e-9g).FIGs.第9圖(H)至(I)部分係描述在荷爾蒙療法-抗藥性PC3前列腺癌細胞(第9圖(H)部分)、DU145前列腺癌細胞(第9圖(I)至(J)部分以及22RV1前列腺癌細胞(第9圖(K)至(L)部分),DT降低skp2基因以及其下游基因MMP2及MMP9之表現。
第10圖為西方墨點轉漬法結果圖的總集,其描述化學式(I)(DT)的化合物的實施例在肺癌細胞(第10圖(A)部分)以及化學療法抗藥性/轉移性H460肺癌細胞(第10圖(B)部分)中增加DNA損傷反應蛋白(γ-H2AX、磷酸化ATM)的表現量。FIGs.第10圖(C)至(J)部分為描述在A549肺癌細胞(第10圖(C)至(E)部分)、化學療法抗藥性/轉移性H460肺癌細胞(第10圖(D)至(F)部分)、HTC116大腸癌細胞(第10圖(G)及(I)部分)以及泰莫西芬抗藥性MCT7乳癌細胞(第10圖(H)及(J)部 分)中,DT降低skp2及其下游基因MMP2、MMP9及E-鈣黏蛋白之表現量的長條圖。
第11圖係顯微圖像之總集,其描述化學式(I)(DT)之化合物相比於控制組媒介物,以劑量依賴形式減少肺癌細胞之移動力(第11圖(A)部分及(B)部分)以及降低肺癌細胞移動至癒傷區域的實施例。
第12圖為顯微圖像之總集,其描述在癒傷區域,相比於控制組媒介物,化學式(I)(DT)之化合物減少前列腺癌細胞的移動性及移動(轉移性DU145細胞-第12圖(A)及(B)部分、PC3細胞-第12圖(C)及(D)部分、以及22RV1細胞-第12圖(E)及(F)部分)之實施例。
第13圖係顯微圖像之總集,其描述化學式(I)(DT)之化合物相比於控制組媒介物,減少大腸癌細胞之移動力(第13圖(A)部分)以及降低大腸癌細胞移動至癒傷區域(第13圖(B)部分)的實施例。
第14圖係為長條圖的總集,其顯示化學式(I)(DT)之化合物對於CCL2在Raw264.7巨噬細胞(第14圖(A)部分)、THR1單核球(第14圖(B)部分)、DU145轉移性前列腺癌細胞(第14圖(C)部分)以及PC3前列腺癌細胞(第14圖(D)部分)內CCL2的表現量之實施例。
第15圖係長條圖之總集,其顯示化學式(I)(DT)之化合物對於CCL2在THP1/DU145共培養基(第15圖(A)部分)、THP1細胞/22RV1共培養基(第15圖(B)部分)以及RAW 264.7細胞/DU145共培養基(第15圖(C)部分)中的表現量的實施例。
除非另有說明,如上及本發明通篇使用的下列術語應被理解為具有下列含義。
如本文所使用,單數形式「一」以及「該」包含複數參考,除非內文另有清楚地指示。
本文所使用的「有效量」包括化學式(I)的化合物足以減少癌症徵候及/或症狀的劑量。癌症徵候及/或症狀包括,但不限於,體重減輕、疼痛,以及作為可觸及腫塊臨床上或是透過各種影像裝置的放射學上可偵測的腫瘤硬塊。
如本文所使用的術語「處理」、「經處理的」或「治療」包含防範性的(例如,預防)、緩和、及治病的用途或結果。
術語「抑制」及「減少」包含減緩、防止或停止生長。
術語「受試者」可指稱具有癌症或被認為需要癌症治療的脊椎動物。受試者包括溫血動物,諸如哺乳類,像是靈長類,以及,較佳地是人類。非人類的靈長類也是受試者。術語受試者包括馴養動物,諸如貓、狗等,家畜(舉例來說,牛、馬、豬、綿羊、山羊等)以及實驗動物(舉例來說,小鼠、兔、大鼠、沙鼠、豚鼠等)。如此,獸醫用途和醫藥製劑是本文所預期的。
如本文使用,對治療具有「抗藥性/抗性」的癌細胞是對治療無反應或變得無反應或展現降低的感受性。在一個實施例中,癌症可在治療的初期具有抗性,或可在治療期間變得有抗性。
本文的數值的範圍的復述僅旨在作為個體地參考對每個在該範圍內的各別數值的速記方法,除非本文另有說明。且每個各別數值就如同本文中個別地記載而併入說明書中。
本文的所有數字可被「約」修飾來理解。
抑制癌細胞的方法
本發明的一個態樣是關於用於抑制或減少癌細胞的方法,其包含將化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的有效量給予所需之受試者,其中,減少癌症的徵候或症狀。
在一實施例中,R1
至R8
係各自獨立地為H、氘、羥基、氰基、硝基、胺基、甲脒基、聯胺、腙基、鹵素、經取代的或未經取代的C1
-C10
烷基、經取代的或未經取代的C2
-C10
烯基、經取代的或未經取代的C2
-C10
炔基、經取代的或未經取代的C1
-C10
烷氧基、經取代的或未經取代的C3
-C10
環烷基、經取代的或未經取代的C2
-C10
雜環烷基、經取代的或未經取代的C3
-C10
環烯基、經取代的或未經取代的C2
-C10
雜環烯基、經取代的或未經取代的C6
-C20
芳基、經取代的或未經取代的C6
-C20
芳氧基、經取代的或未經取代的C6
-C20
芳硫基、經取代的或未經取代的C2
-C20
雜芳基、經取代的或未經取代的單價非芳香族縮合多環基團或經取代的或未經取代的單價非芳香族縮合雜多環基團,其中取代基係為至少一個選自由氘、羥基、氰基、硝基、胺基、甲脒基、聯胺、腙基、鹵素、經取代的或未經取代的C1
-C10
烷基、經取代的或未經取代的C2
-C10
烯基、經取代的或未經取代的C2
-C10
炔基、經取代的或未經取代的C1
-C10
烷氧基、經取代的或未經取代的 C3
-C10
環烷基、經取代的或未經取代的C2
-C10
雜環烷基、經取代的或未經取代的C3
-C10
環烯基、經取代的或未經取代的C2
-C10
雜環烯基、經取代的或未經取代的C6
-C20
芳基、經取代的或未經取代的C6
-C20
芳氧基、經取代的或未經取代的C6
-C20
芳硫基、經取代的或未經取代的C2
-C20
雜芳基、經取代的或未經取代的單價非芳香族縮合多環基團或經取代的或未經取代的單價非芳香族縮合雜多環基團所組成的群組。
在另一個實施例,R2及R5各自為經取代的或未經取代的C1
-C10
烷基,且R1
、R3
、R4
、R6
、R7
及R8
各自為H。
在又另一個實施例,R2
及R5
各自為甲基,且R1
、R3
、R4
、R6
、R7
及R8
各自為H。化合物稱為二氫異丹蔘酮I或DT,且其結構如下述。
本發明也提供用於減少癌症轉移的方法,透過給藥本文描述的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的治療有效量。
以下將更詳細描述特定的功能基團及化學術語的定義。根據CAS版,《化學與物理之指南》,第75版,封面內頁的元素的元素週期表來定義化學元素,以及如其描述的來一般性定義特定的功能基團。此外,有機化學的一般原理,以及特定功能部份及反應性描述於《有機化學》,Thomas Sorrell著,大學科學書籍出版社(University Science Books),1999年;《March的高等有機化 學》,Smith及March著,第5版,約翰威立出版社(John Wiley & Sons,Inc.),紐約,2001年;《綜合有機轉換》,Larock著,VCH出版社(VCH Publishers,Inc.),紐約,1989年;以及《有機合成的若干現代方法》,Carruthers著,第三版,劍橋大學出版社(Cambridge University Press),劍橋,1987年。
本文描述的化合物可包含一個或多個不對稱中心,且如此可以各種立體異構的形式存在,例如以鏡像異構物及/或非鏡像異構物存在。舉例來說,本文描述的化合物可為單獨的鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物的形式、或可為立體異構物的混合物的形式,其包括外消旋混合物以及以一個或多個立體異構物濃縮的混合物。異構物可藉由所屬領域中具有通常知識者已知的方法從混合物中分離,其包含手性高壓液相層析法(HPLC)及手性鹽的成形及結晶;或優選的異構物可藉由不對稱合成來製備。舉例來說,參考Jacques等人,《鏡像異構物、(外)消旋物與拆分旋光對》,Wiley Interscience出版社(Wiley Interscience,紐約,1981年;Wilen等人,《四面體》,33:2725,1977年;Eliel,E.L.著,《碳化合物的立體化學》,麥格羅‧希爾國際出版公司(McGraw-Hill),NY,1962年;以及Wilen,S.H.著,《拆分劑及光學離析的表》,頁次268,E.L.Eliel,編輯,聖母院大學出版社(Univ.of Notre Dame Press),印第安那州,1972年。本發明額外地囊括化合物像是實質上沒有其他異構物的單獨異構物,或者,像是各種異構物的混合物。
當列出數值的範圍,其旨在囊括在該範圍之內的每個數值及次範圍。舉例來說,「C1
-10
烷基」是旨在包含C1
、C2
、C3
、C4
、C5
、C6
、C7
、C8
、C9
、C10
、C1-6
、C1-10
、C1-9
、C1-8
、C1-7
、C1-6
、C1-5
、C1-4
、C1-3
、C2-10
、C3-10
、C4-10
、C5-10
、C6-10
、C7-10
、C2-9
、C4-5
及C5-6
烷基。
「C1-10
烷基」指稱具有從1至10個碳原子(「C1-10
烷基」)的直鏈或支鏈飽和烴基團的原子基團。在一些實施例,烷基具有1至9個碳原子(「C1-9
烷基」)。在一些實施例,烷基具有1至8個碳原子(「C1-8
烷基」)。在一些實施例,烷基具有1至7個碳原子(「C1-7
烷基」)。在一些實施例,烷基具有1至6個碳原子(「C1-6
烷基」)。在一些實施例,烷基具有1至5個碳原子(「C1-5
烷基」)。在一些實施例,烷基具有1至4個碳原子(「C1-4
烷基」)。在一些實施例,烷基具有1至3個碳原子(「C1-3
烷基」)。在一些實施例,烷基具有1至2個碳原子(「C1-2
烷基」)。在一些實施例,烷基具有1個碳原子(「C1
烷基」)。在一些實施例,烷基具有2至6個碳原子(「C2-6
烷基」)。C1-6
烷基的實例包含甲基(C1
)、乙基(C2
)、n-丙基(C3
)、異丙基(C3
)、n-丁基(C4
)、三級丁基(C4
)、二級丁基(C4
)、異丁基(C4
)、正戊基(C5
)、3-戊基(3-pentanyl)(C5
)、戊基(amyl)(C5
)、新戊基(C5
)、3-甲基-2-丁基(C5
)、三級戊基(C5
)、以及n-己基(C6
)。烷基的額外實例包含正庚基(C7
)、正辛基(C8
)及類似物。除非另有指明,每個烷基的例子是獨立地未經取代的(未經取代的烷基)或經一個或多個取代基取代的(經取代的烷基)。在特定實施例中,烷基是未經取代的C1-10
烷基(例如,-CH3
)。在特定實施例中,烷基為經取代的C1-10
烷基。
本文使用的C1
-C10
烷氧基指稱以-OA1
表示的單價基團(其中A1
是C1
-C10
烷基),且其非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、以及異丙氧基。
如本文使用,「C2
-C10
烯基」指稱具有從2至10個碳原子及一或多個雙鍵(例如:1、2、3、或4個雙鍵)的直鏈或支鏈烴基團的原子基團。在一些實施例,烯基具有2至10個碳原子(「C2-10
烯基」)。在一些實施例,烯基具有2至9個碳原子(「C2-9
烯基」)。在一些實施例,烯基具有2至8個碳原子(「C2-8
烯基」)。在一些實施例,烯基具有2至7個碳原子(「C2-7
烯基」)。在一些實施例,烯基具 有2至6個碳原子(「C2-6
烯基」)。在一些實施例,烯基具有2至5個碳原子(「C2-5
烯基」)。在一些實施例,烯基具有2至4個碳原子(「C2-4
烯基」)。在一些實施例,烯基具有2至3個碳原子(「C2-3
烯基」)。在一些實施例,烯基具有2個碳原子(「C2烯基」)。一個或多個碳-碳雙鍵可為內部(像是2-丁烯基)或末端(像是1-丁烯基)。C2-4
烯基的實例包含乙烯基(C2
)、1-丙烯基(「烯丙基」,C3
)、2-丙烯基(C3
)、1-丁烯基(C4
)、2-丁烯基(C4
)、丁二烯基(C4
)以及類似物。C2-6
烯基的實例包含上述的C2-4
烯基以及戊烯基(C5
)、戊二烯基(C5
)、己烯基(C6
)以及類似物。烯基的額外實例包含庚烯基(C7
)、辛烯基(C8
)、辛三烯基(C8
)以及類似物。除非本文另有說明,每個烯基的例子是獨立地未經取代(未經取代的烯基)或是經一個或多個取代基取代(經取代的烯基)。在特定實施例,烯基是未經取代的C2-10
烯基。在特定實施例中,烯基是經取代的C2-10
烯基。
如本文使用的,「C2
-C10
炔基」指稱具有從2至10個碳原子及一或多個三鍵(例如:1、2、3、或4個三鍵)的直鏈或支鏈烴基團的原子基團(「C2-10
炔基」)。在一些實施例,炔基具有2至10碳原子(「C2-10
炔基」)。在一些實施例,炔基具有2至9碳原子(「C2-9
炔基」)。在一些實施例,炔基具有2至8碳原子(「C2-8
炔基」)。在一些實施例,炔基具有2至7碳原子(「C2-7
炔基」)。在一些實施例,炔基具有2至6碳原子(「C2-6
炔基」)。在一些實施例,炔基具有2至5碳原子(「C2-5
炔基」)。在一些實施例,炔基具有2至4碳原子(「C2-4
炔基」)。在一些實施例,炔基具有2至3碳原子(「C2-3
炔基」)。在一些實施例,炔基具有2個碳原子(「C2
炔基」)。一個或多個碳-碳三鍵可為內部(像是2-丁炔基)或末端(像是1-丁炔基)。C2-4
炔基的實例包含,但不限於,乙炔基(C2
)、1-丙炔基(C3
)、2-丙炔基(C3
)、1-丁炔基(C4
)、2-丁炔基(C4
)以及類似物。C2-6
烯基(應該是要講炔基)的實例包含上 述的C2-4
炔基以及戊炔基(C5
)、己炔基(C6
)以及類似物。炔基的額外實例包含庚炔基(C7
)、辛炔基(C8
)以及類似物。除非另有指明,每個炔基的例子是獨立地未經取代的(未經取代的炔基)或經一個或多個取代基取代的(經取代的炔基)。在特定實施例中,炔基是未經取代的C2-10
炔基。在特定實施例中,炔基是經取代的C2-10
炔基。
本文使用的C3
-C10
環烷基是指具有3至10個碳原子形成環形原子的單價烴單環基團,且其非限制性的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基以及環庚基。
本文使用的C2
-C10
雜環烷基是指具有至少一個選自N、O、P及S的雜原子作為環形原子,以及1至10個碳原子作為其餘環形原子的單價單環基團,且其非限制性的實例包括四氫呋喃基及四氫噻吩基。
如本文所使用的C3
-C10
環烯基是指具有3至10個碳原子作為環形原子且至少一個於該環中的碳-碳雙鍵,且不具有整體芳香性的單價單環基團。C3
-C10
環烯基的非限制性實例包含環戊烯基、環己烯基以及環庚烯基。
本文所使用的C2
-C10
雜環烯基是指具有至少一個選自N、O、P及S的雜原子當作環形原子,1至10個碳原子作為其餘的環形原子,且在該環中至少一個雙鍵的單價單環基團。C1
-C10
雜環烯基的非限制性實例包含2,3-二氫呋喃基及2,3-二氫噻吩基。
本文使用的C6
-C20
芳基是指具有包含6至20個碳原子的碳環芳香的系統的單價基團,且本文使用的C6
-C20
亞芳基是指具有6至20個碳原子的碳環芳香的系統的二價基團。C6-
C20
芳基的非限制性實例包含苯基、萘基、蒽基、菲基、芘基以及基。
本文所使用的C2
-C20
雜芳基是指擁有具有至少一個選自N、O、P、以及S的雜原子當作環形原子,以及2至20個碳原子的碳環芳香系統的單價基團。C2
-C20
雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基、喹啉基、以及異喹啉基。
本文所使用的C6
-C20
芳氧基是指以-OA2
(其中A2
是C6
-C20
芳基)所表示的基團,且C6
-C20
芳硫基是指以-SA3
(其中A3
是C6
-C20
芳基)所表示的基團。
本文所使用的單價非芳香族縮合多環基團是指(例如,具有8至20個碳原子)的環狀單價基團,其包括彼此縮合的兩個或更多環,僅碳原子作為形成環的原子,且整體分子結構不具有整體的芳香性。單價非芳香族縮合多環基團的非限制性實例是茀基。
本文所使用的單價非芳香族縮合雜多環基團是指(例如,具有2至20個碳原子)的環狀單價基團,其包括彼此縮合的兩個或多環,具有至少選自N、O、P及S的至少一個雜原子作為形成環的原子,且碳原子作為其餘的環形原子,且整體分子結構不具有整體的芳香性。單價非芳香族縮合雜多環基團的非限制性實例是咔唑基。
化學式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽以及其生理上功能性衍生物包括從合適的鹼衍生的鹽類,像是鹼金屬(舉例來說,鈉、鉀)、鹼土金屬(舉例來說:鈣、鎂)、鋁以及NY4 +
(其中Y是C1
-C4
烷基)。胺基團的藥學上可接受的鹽包括有機羧酸的鹽類,像是有機酸的2,3-二羥丁二酸、脂肪酸、環脂酸、芳香酸、雜環酸、羧酸及磺酸類別,像是,舉例來說,甲酸、葡萄醣醛酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丁烯二酸、丙酮酸、天門冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、甲磺酸、水楊酸、烴苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸、撲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺 酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥乙磺酸、對胺苯磺酸、硬脂酸、海藻酸、羥丁酸、環己胺磺酸、半乳糖二酸以及半乳糖醛酸及類似物、乳糖酸、丁烯二酸以及丁二酸;有機磺酸,像是甲磺酸、乙磺酸、2-羥乙磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸;以及無機酸像是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、胺磺酸及磷酸與類似物。具有羥基團的化合物的藥學上可接受的鹽由該化合物的陰離子與合適的陽離子的組合來組成,合適的陽離子像是Na+
、NH4+
或NX4+
(其中X為,舉例來說,C1
-C4
烷基團)、Ca++
、Li+
、Mg++
、或K+
及鋅或從一級胺、二級胺及三級胺、環胺、N,N'-二苯甲基乙二胺(N,N’-dibenzylethylenediamine)、氯普鲁卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)以及普羅卡因及類似物製成的有機鹽類。這些鹽類的全部可藉由,舉例來說,在自由形式的該化合物與合適酸類或鹼類反應而透過常規手段從相應的化合物製備。
在一實施例中,化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽可單獨給藥。在另一實施例中,化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽可與藥學上可接受的載體或賦形劑組合,作為藥學組成物來給藥。
「藥學上可接受的載體」是指在對受試者給藥後或給藥時,不會造成非期望的生理作用的載體。在藥學組成物中的載體得為「可接受」也表示說與活性化合物兼容,且最好是能夠穩定該化合物。合適的藥學上可接受的載體是本領域的習知技術,且隨著藥學組成物的給藥的不同的形式與模式而變異。舉例來說,該些藥學上可接受的載體可包括,但不限於,生物相容性載體、佐劑、添加劑(像是pH調整添加劑)、稀釋劑或賦形劑像是填充劑、結合劑、潤濕劑、粉碎劑、表面活性劑、潤滑劑及類似物。賦形劑可為非離子界面活性劑、聚乙烯吡咯烷酮、人類血清白蛋白、鋁氫氧化物、有麻醉效用之試劑以及各種未 修飾與衍生的環糊精。更優選地,非離子界面活性劑可包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、以及聚山梨醇酯80。聚乙烯吡咯烷酮可優選地為聚維酮(Plasdone C15),聚乙烯吡咯烷酮的醫藥級。具有麻醉作用的試劑優選地為苄基醇。其他生理上可接受的化合物包括潤濕劑、乳化劑、分散劑或防腐劑。參見,例如,《Remington’s藥理學科學》(Remington’s Pharmaceutical Science)的第二十一版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.(“Remington’s”)。本發明的藥學組成物也可包括輔助物質,諸如藥學劑、細胞介素、或其他生物反應修飾物。一個或多個藥學上載體可用於化學式(I)的化合物的遞送。
藥學組成物可藉由任何在藥學技術領域中已知的方法來製備。這樣的方法包括將活性化合物與一個或多個載體結合的步驟。舉例來說,為了製備適合於注射的組成物,溶液及懸浮液是滅菌過,且優選地與血液等張。在製作可注射的製劑時,使用一般用於本領域的載體,例如水、乙醇、丙二醇。在這些情況下,可加入等滲性調整劑像是氯化鈉、葡萄糖或甘油的適當量以製作等張的製品。水性無菌注射溶液可進一步包含氧化劑、緩衝劑以及其他相似的添加劑,其可被非經口組成物所接受的。
舉例來說,以錠劑或膠囊的形式用於口服給藥,活性化合物可與藥學上可接受的載體諸如乙醇、甘油、水及類似物粉碎。藉由將化合物粉碎到適合尺寸並將其與經粉碎的藥學載體(諸如可食醣類,舉例來說:澱粉或甘露醇)混合來製備藥粉。也可存在甜味劑、分散劑及著色劑。
針對眼睛或其餘外部組織的治療,舉例來說,如嘴部或皮膚,較佳地將藥學組成物作為局部藥膏或乳劑施用。當以藥膏製劑,活性化合物可與 石蠟族或水可互溶的藥膏基底混用。另外,活性化合物可以水包油乳液基底或油包水基底的乳劑來製劑。
術語「給藥」包含將本發明的活性化合物經吸入、局部、口服、直腸的、植入儲存器及非經口(諸如靜脈內、肌內、皮下的、關節內、滑液內、腦池的、鞘內、肝內、病灶內及顱內)遞送給受試者。較佳地為非經口及口服途徑的給藥。
給藥的組成物可為任一口服可接受的劑量形式,其包括膠囊、錠劑、乳劑以及水性懸浮體、分散劑以及溶液。口服組成物可包括持續地釋放特質以及快速遞送形式。
本文描述的化學式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學組成物可以單一劑量治療或於多重劑量治療,在一行程表上,以及歷時對該受試者的年齡、體重和情況適合的時間期間,使用特定的組成物,以及給藥的路徑來給藥,不論該藥學組成物被使用於預防或治病的目標。舉例來說,在一個實施例中,根據本發明的藥學組成物是每月一次、每月兩次、每月三次、每隔周一次(qow)、每周一次(qw)、每周兩次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每隔日一次(qod)、每日(qd)、一日兩次(qid)、或一日三次(tid)給藥。
本文描述的化學式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學組成物的給藥的期間,例如,化合物或藥學組成物被給藥的時間的期間,可取決於多種變因的任一個而變化,例如受試者反應等。舉例來說,化合物或藥學組成物可歷時範圍從大約一或多秒至一或多小時、一天至約一周、從大約兩周至大約四周、從大約一個月至大約兩個月、從大約兩個月至大約四個月、從大約四個月至大約六個月、從大約六個月至約八個月、從約八個月至約1年、從約1年至2年、從約2年至約4年,或更多的時間期間來給藥。
為了便於劑量的給藥和均勻性,口服或非經口的藥物組成物於單位劑量形式可被使用。本文所使用的單位劑量形式指物理性的離散單位適合作為用於要被治療的受試者的單一劑量;每一劑量含有計算好在與需要的藥學上載體相關聯產生想要的治療效果活性的化合物的預定量。
化學式(I)的化合物以及方法可被用於治療任何種類的癌症。在一個實施例中,癌症是子宮頸癌。在一個實施例中,癌細胞是選自前列腺癌、子宮內膜癌、肺癌、乳癌以及大腸癌。在另一個實施例中,癌細胞具療法抗藥性。療法抗藥性之癌細胞的非限制性實例為乳癌、大腸癌、肺癌以及前列腺癌。在一例示性實施例中,癌細胞是具有化學療法抗藥性。在另一個例示性實施例中,癌細胞為標靶療法抗藥性。在一些實施例中,標靶療法抗藥性是藉由以特定的標地致癌作用及癌生長所需的分子干擾來抑制癌細胞的生長的藥物治療。標靶療法的非限制性實例包含針對乳癌的泰莫西芬(tamoxifen)以及針對前列腺癌的荷爾蒙療法。
化學式(I)的化合物也可用於治療轉移性癌。轉移性癌的非限制性實例為前列腺癌及肺癌。
可單獨給藥或作為手術、化學療法或放射線療法的佐劑來治療,例如:在手術以減少腫瘤尺寸之前及/或放射線療法以減少轉移的可能性之後。
從細胞培養基檢測獲得的資料以及動物研究可被使用在製劑針對於動物中用途的劑量的範圍。在一個實施例中,這樣的化合物的劑量處於包括ED50與小或無毒性的循環濃度的範圍內。劑量可在此範圍內變化,其取決於執行的劑量形式和給藥效力的途徑。在另一個實施例中,治療有效劑量可初始地從細胞培養基檢測來估計。在動物模型中可被製劑的劑量以達到循環血漿濃度範圍包括IC50(即,達到症狀的最大抑制的一半的測試的化合物的濃度)當在細 胞培養中被測定。Sonderstrup,Springer,病理免疫學研討會(Sem.Immunopathol.),25:35-45,2003年。Nikula等人,吸入毒理學(Inhal.Toxicol.)4(12):123-53,2000年。
以下進一步描述本發明的實例。這些實例僅旨在描述本發明且非解讀為限制性。
實例1:二氫異丹蔘酮I對前列腺癌細胞的增殖的影響
執行二氫異丹蔘酮I(DT)對下列前列腺癌細胞株的效應的體外評估:LNCaP(有淋巴結轉移)、荷爾蒙療法抗藥性PC3(有骨轉移性)、22RV1、DU145(有腦轉移性),從食品研究所(Bioresource Collection and Research Center,台灣)取得且DT從ChemFaces公司(中國大陸)購得。
前列腺癌細胞以每孔103
或3×103
的密度在96-孔盤上種植於含有10%的胎牛血清(FBS)(Gibco®,可購自Life Technologies,美國)的培養基中。一旦前列腺癌細胞接觸培養基,10%的FBS培養基以第二次10%的FBS培養基替換,且每個前列腺癌細胞株分別以1、5、及10μM的DT處理1至2日。使用ELISA讀取器(美商伯瑞股份有限公司,美國)並使用XTT測定套組(可購自羅氏藥廠,瑞士)於492nm測量吸光值。
結果:第1圖的(A)部分至(D)部分顯示DT以劑量依賴的方式抑制前列腺癌細胞增殖。
實例2:DT對肺癌細胞增殖的影響
對肺癌細胞執行DT、吉西他濱(gemcitabine,一種化學療法藥劑)以及依托泊苷(etoposide,一種化學療法藥劑)的影響的體外評估。具有化學療法抗藥性/轉移性的H460肺癌細胞(胸膜轉移)與A549肺癌細胞的肺癌細胞株從食品 研究所購得。根據實例1的步驟種植肺癌細胞,且每個肺癌細胞株分別以5、10及20μM的DT,10及20μM的鹽酸吉西他濱與10及20μM的依托泊苷處理1至2天。使用ELISA讀取器利用XTT測定套組於492nm測量吸光值。
結果:第2圖的A)部分及(B)部分顯示不論劑量多寡,DT相較於吉西他濱及依托泊苷在抑制肺癌增殖更為有效,即便是對於化學療法抗藥性/轉移性的H460肺癌細胞。DT以劑量依賴的方式抑制肺癌細胞。
實例3:DT對乳癌細胞增殖的影響
對乳癌細胞執行DT的影響的體外評估。乳癌細胞株,MDA-MB-231、MCF-7及泰莫西芬抗藥性MCF-7乳癌細胞可從食品研究所購得。在含有10%的剝離木炭胎牛血清的Eagle的最低必需培養基中培養且根據實例1的步驟種植乳癌細胞,且每個乳癌細胞株分別以0(控制組)、5、10及20μM的處理1至3天。使用ELISA讀取器利用XTT測定套組於492nm測量吸光值。
結果:第3圖的A)部分至(C)部分顯示DT以劑量及時間依賴方式有效地抑制乳癌細胞,即使是針對具有泰莫西芬抗藥性的MCF-7乳癌細胞。用以抑制泰莫西芬抗藥性MCF-7乳癌細胞需要較高劑量的DT(>1μM)(參閱第3圖(c)部分)。
實例4:DT對子宮內膜癌細胞的增殖的影響
對子宮內膜癌細胞執行DT的影響的體外評估。子宮內膜癌細胞株ARK1及ARK2係由臺灣林口長庚紀念醫院的王子豪教授提供。
根據實例1的步驟培養並種植子宮內膜癌細胞,且每個子宮內膜癌細胞株分別以0(控制組)、5、10及20μM的DT處理1至2天。使用ELISA讀取器利用XTT測定套組於492nm測量吸光值。
結果:第4圖的(A)部分及(B)部分顯示DT有效的抑制子宮內膜癌細胞。
實例5:DT對大腸癌細胞增殖的影響
對化學療法抗藥性的大腸癌細胞執行DT的影響的體外評估。具化學療法抗藥性的大腸癌細胞(HCT116)係獲自臺灣嘉義長庚紀念醫院的李冠德醫師。根據實例1的步驟培養並種植大腸癌細胞,且分別以0(控制組)、1、5及10μM的DT處理1至3天。使用ELISA讀取器利用XTT測定套組於492nm測量吸光值。
結果:第5圖顯示DT以劑量依賴方式對抑制化學療法抗藥性的大腸癌細胞是有效的。
實例6:DT對癌細胞凋亡/壞死的影響
測定DT對轉移性前列腺癌細胞(荷爾蒙療法抗藥性PC3、DU145及LNCaP)的影響;測定DT對肺癌細胞(A549及化學療法抗藥性/轉移性H460)的影響;以及測定DT對乳癌細胞(MCF-7、泰莫西芬抗藥性MCF7及MDA MB-231)的影響。
1×106
個癌細胞種植於100-mm盤且隔夜培養。癌細胞係以磷酸鹽緩衝液(PBS)、二甲亞碸(DMSO)載具(CT),以10或20μM的DT處理24至48小時,接著收集並以冷PBS洗滌。離心以移除上清液並在FITC Annexin V結合緩衝液與碘化丙(PI)(Annexin V-FITC細胞凋亡偵測套組,可購自實創國際生技公司,臺灣)中重新懸浮。懸浮的癌細胞於室溫在黑暗中染色15分鐘,且以BD FACSCantoTM
流式細胞儀(必帝股份有限公司,美國)分析。早期細胞凋亡、晚期細胞凋亡以及壞死的量可以分別以Annexin-V正/PI負(在FACS圖中的Q4象限)、Annexin-V正/PI正(在FACS圖中的Q2象限)、以及Aannexin-V負/PI正(在FACS圖中的Q1象限)的細胞的百分比測量出。正常細胞是FACS圖像的Q2象限中。
經DT處理過的前列腺癌細胞、肺癌細胞及乳癌細胞,相比於僅以PBS處理及CT處理的細胞,以時間依賴方式有更多的早期細胞凋亡、晚期細胞凋亡及壞死(前列腺癌細胞請參閱第6圖的(a)部分至(c)部分;肺癌細胞請參閱第7圖的(a)部分及(b)部分且乳癌細胞請參閱第8圖的(a)部分至(c)部分)。
實例7:DT對細胞損傷及細胞死亡蛋白的影響
使用前列腺癌細胞(轉移性LNCaP及轉移性DU145、荷爾蒙療法抗藥性及轉移性PC3及22RV1)以及肺癌細胞(A549與化學療法抗藥性/轉移性H460)來執行DT對癌細胞的損傷影響的體外評估。
以控制組媒介物:二氫睪固酮(DHT),以及各種DT的濃度處理6至24小時。使用西方墨點轉漬法分析經處理的癌細胞的細胞萃取物。
第9圖的(a)部分至(g)部分係西方墨點轉漬法圖,其顯示經DT處理過的前列腺癌細胞以劑量依賴及時間依賴方式較以控制組媒介物處理的前列腺癌細胞均增加DNA損傷反應蛋白F(γ-H2AX及磷酸化-ATM)、細胞週期調控蛋白(磷酸化-p53)、細胞程序化死亡蛋白(PUMA、BAX、凋亡蛋白酶-3、凋亡蛋白酶-9及PARP)的表現。使用α-微管蛋白當作內控的充填控制組。
第10圖的(a)部分及(b)部分係西方墨點轉漬法圖,其顯示經DT處理的肺癌細胞以劑量依賴方式相較於以控制組媒介物處理的肺癌細胞使DNA損傷反應蛋白(γ
-H2AX以及磷酸化-ATM)(表現)增加。
實例8:DT對skp2及其下游基因的mRNA表現量之影響
skp2被報導在癌細胞的轉移中扮演重要角色。藉由使用西方墨點轉漬法測量下列前列腺癌細胞株的skp2的mRNA表現量來執行DT對前列腺癌細胞轉移的影響的體外評估:轉移性的DU145細胞(第9圖(I)部分至(J)部分),荷爾蒙療法抗藥性以及轉移性PC3細胞(第9圖(H)部分,以及22RV1細胞(第9圖(K)部 分至(L)部分)、肺癌細胞A549(第10圖(C)及(E)部分)、化學療法抗藥性/轉移性H460肺癌細胞(第10圖(D)及(F)部分)、大腸癌細胞HCT116(第10圖(G)及(I)部分)、以及莫西芬抗藥性MCF-7乳癌細胞(第10圖(H)及(J)部分)。
以DMSO以及各種濃度的DT處理癌細胞。結果顯示DT在前列腺癌、肺癌、大腸癌以及標靶療法抗藥性的乳癌中有效地抑制skp2及其下游基因(諸如MMP2或MMP9或E-鈣黏蛋白)的mRNA表現。這些結果暗示DT可阻斷透過抑制skp2路徑阻斷癌細胞侵入或轉移。
實例9:DT對癌細胞侵入/移動的影響
使用細胞侵入測定法及細胞移動測定法執行DT對肺癌細胞(A549與化學療法抗藥性/轉移性H460)、前列腺癌細胞(轉移性DU145)及大腸癌細胞(化學療法抗藥性HCT116)侵入及移動的影響的體外評估。
細胞移動是細胞通常響應於化學訊號而從一個區域移動到另一個區域。細胞侵入相似於細胞移動,但前者需細胞藉初次酶作用降解胞外基質或基底膜的屏障移動穿過胞外基質或基底膜萃取物並接著固定在新位置。細胞移動及/或細胞侵入是達到腫瘤轉移的關鍵。
細胞侵入測定:待測細胞以控制組媒介物、5或10μM的DT處理並培養3天。1×105
個細胞被種植在transwell細胞培養盤(8μm)的以20%的基底膜(Matrigel)預先塗層的上腔室,且底腔室含有600μL以10%的胎牛血清(FBS)補充的培養液。移動到底腔室的細胞被固定、染色並計算。
細胞移動測定:使用體外傷口癒合測定以測定在二維的細胞移動性。在24孔盤中種植癌細胞隔夜至達到匯集細胞層。用微量吸管尖刮劃該細胞層,並以無血清培養液洗滌該培養基兩次以移除漂浮細胞。在含有DT或控制組 媒介物的培養基中培養癌細胞。在添加DT/控制組媒介物的時候以及24小時之後,透過比較擷取圖片來視化傷口癒合。三個實驗進行四重複。
第11圖(a)部分顯示DT降低轉移性肺癌細胞的移動性,且第11圖(b)部分顯示DT以劑量依賴形式降低在傷口誘導移動測定中的轉移性肺癌細胞移動力,相比於控制組媒介物的話。
第12圖的(a)部分至(f)部分描述在傷口誘導移動測定中,相比於控制組媒介物,DT以劑量依賴形式減少前列腺癌細胞的移動性及移動(轉移性DU145細胞-第12圖(a)及(b)部分、PC3細胞-第12圖(c)及(d)部分、以及22RV1細胞-第12圖(e)及(f)部分)。
第13圖(a)部分描述DT降低化學療法抗藥性大腸癌細胞的移動力,且第13圖(b)部分描述在傷口誘導移動測定中,相較於控制組媒介物,DT以劑量依賴形式降低化學療法抗藥性大腸癌細胞遷移。
這些結果暗示DT對降低癌症轉移(包含轉移性癌細胞)是有效的。
實例10:DT在巨噬細胞及前列腺癌細胞中CCL2的表現的影響
之前曾報導過增加的CCL2表現透過招募巨噬細胞增進癌細胞轉移。以DMSO(控制組)、5或10μM的DT處理RAW264.7巨噬細胞、THP1單核球以及前列腺癌細胞(轉移性DU145及荷爾蒙療法抗藥性及轉移性PC3)24小時以檢測DT對該些細胞中CCL2表現量的影響。
收集培養基且使用ELISA測定測量CCL2的濃度。
結果顯示DT有效地抑制在巨噬細胞(第14圖(A)部分)、單核球(第14圖(B)部分)、轉移性DU145前列腺癌細胞(第14圖(C)部分)以及荷爾蒙療法抗藥性及轉移性PC3前列腺癌細胞(第14圖(D)部分)內CCL2的產生。
實例11:在經DT處理過的單核球/癌細胞共培養基以及經DT處理過的巨噬細胞/癌細胞共培養基中,DT對前列腺癌細胞侵入的影響
如實例10所述,同時在前列腺癌細胞以及巨噬細胞中,CCL2的產生受到DT的抑制。使用在實例9中描述的侵入測定法來檢測DT對單核球/癌細胞共培養基以及巨噬細胞/癌細胞共培養基的影響。
(a)以媒介物(DMSO)、5或10μ
M的DT處理THP1單核球、Raw264.7巨噬細胞、單核球/前列腺癌細胞共培養基以及巨噬細胞/前列腺癌共培養基24小時,收集培養基並種植在transwell盤的底腔室。
(b)前列腺癌細胞(PC3、DU145及22RV1)可以細胞侵入測定種植。以ELIZA方法測量CCL2在侵入測定法的表現量。
結果顯示,在經DT處理的單核球培養基、經DT處理的巨噬細胞培養基、DT處理的單核球/前列腺癌共培養基以及經DT處理的巨噬細胞/前列腺癌共培養基中,5至10μM的DT以劑量依賴方式顯著地抑制前列腺癌細胞的轉移(結果未顯示)。在經DT處理的單核球/DU145共培養基中(第15圖(A)部分)、經DT處理的單核球/22RV1共培養基(第15圖(B)部分)及經DT處理的巨噬細胞/DU145共培養基(第15圖(C)部分)中,CCL2的濃度明顯的降低。
實例11:DT對巨噬細胞及前列腺癌細胞移動的影響
執行體外研究以評估DT對巨噬細胞及細胞移動的影響。
以媒介物(DMSO)、5或10μM的DT處理巨噬細胞。巨噬細胞的移動力不受DT的影響。對巨噬細胞執行侵入測定,使用培養在10%的CD-FBS RPMI培養基中經DT處理的前列腺癌細胞(DU145或PC3)並根據實例10中的步驟來製備。
結果顯示未經處理的前列腺癌細胞(DU145及PC3)誘導巨噬細胞移動,然而經DT處理的前列腺癌細胞抑制巨噬細胞移動,該現象對於促進腫瘤侵入及細胞轉移是已知的(結果未顯示)。
Claims (10)
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中R2及R5各自為經取代的或未經取代的C1-C10烷基,且R1、R3、R4、R6、R7及R8各自為H。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中R2及R5係各自為甲基,且R1、R3、R4、R6、R7及R8各自為H。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該癌細胞係癌症療法抗藥性。
- 如申請專利範圍第4項所述之用途,其中該療法抗藥性的癌細胞係選自由乳癌及前列腺癌所組成的群組。
- 如申請專利範圍第4項所述之用途,其中該癌細胞係化學療法抗藥性或標靶療法抗藥性。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該癌細胞係轉移性前列腺癌。
- 如申請專利範圍第8項所述之用途,其中R2及R5各自為經取代的或未經取代的C1-C10烷基,且R1、R3、R4、R6、R7及R8 各自為H。
- 如申請專利範圍第8項所述之用途,其中R2及R5係各自為甲基,且R1、R3、R4、R6、R7及R8各自為H。
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US20090093539A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Kin-Ping Wong | Anti-angiogenic compositions and methods of use thereof |
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Yu Mi HAN,et al."PTP1B Inhibitory Effect of Abietane Diterpenes Isolated from Salvia miltiorrhiza",Biol. Pharm. Bull. 28(9) 1795—1797 (2005). * |
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