JP6865174B2 - Ｅｒｇ癌遺伝子阻害剤としてのアゾフェノール - Google Patents

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Description

本発明はＥＲＧ癌遺伝子阻害剤としてのアゾフェノールに関する。
ＥＴＳ関連遺伝子（ＥＲＧ）癌原遺伝子は、２５年以上前に特徴付けられ（Rao et al., 1987a；Rao et al., 1987b；Reddy et al., 1987）、遺伝子発現の正および負の調節因子の両方であるＥＴＳ転写因子の大きなファミリーに属する（Watson et al., 2010）。これらの転写因子は、細胞増殖、細胞分化、発生、形質転換、アポトーシス、および免疫調節に関与する分裂促進シグナル伝達経路の下流エフェクターである（Watson et al., 2010；Sreenath et al., 2011；Dobi et al., 2013）。
前立腺がん（ＣａＰ）は、最も頻繁に診断される皮膚以外の悪性腫瘍であり、西洋諸国において男性のがん関連死の第２の主な原因であり、新たに診断された症例は世界的に１７０万と推定される（International Agency for Research of Cancer, WHO, Press Release No 209, March 21, 2012）。米国で推計２９０万人の患者、および世界的に１１００万人の患者が、現在、前立腺がんを有する状態で生活している（http://globocan.iarc.fr/old/FactSheets/cancers/prostate-new.asp；http://www.cancer.org/cancer/prostatecancer/detailedguide/prostate-cancer-key-statistics）。ＰＳＡスクリーニングにより早期に検出されたＣａＰは、外科手術または放射線によって有効に管理されるが、ＣａＰ患者のかなりの割合（２０％〜４０％）が、最終処置の後に疾患の再発を経験しており、ホルモン除去治療を必要とすることになる（Eur. Urol. 2007 May; 51(5):1175-84, Epub 2007）。治療に対して初期の応答があるにもかかわらず、転移性ＣａＰ腫瘍は、最終的に、ホルモン除去治療に対して不応性となる。この一部の患者、すなわち転移性のホルモン不応性がんを有している患者には、有効な治癒法が存在しない。
ＥＲＧ遺伝子は、前立腺がんにおいて最も一般的な、検証済みのゲノム変化である。ＥＲＧ癌原遺伝子は、ＴＭＰＲＳＳ２およびＥＴＳファミリーの遺伝子を伴う反復遺伝子融合の結果として、コーカサス人種系統の患者における前立腺腫瘍の６０〜７０％において過剰発現している（Petrovics et al., 2005；Tomlins et al., 2005；Kumar Sinha et al., 2008に総説されている；Rubin et al., 2012）。ヒト前立腺がんの検体および様々な実験モデルによる新しい諸研究では、前立腺がんの原因となるＥＲＧの発癌機能が強調されている（Klezovitch et al., 2008；Tomlins et al., 2008；Sun et al., 2008；Wang et al., 2008）。ＥＴＳ因子は、ＰＴＥＮの欠失に応答して、アンドロゲン受容体シストロームを再プログラムし、前立腺腫瘍の形成を駆動する（Chen et al., 2013；Nguyen et al., 2015）。数々の報告が、ＥＲＧのゲノム活性化の診断および予後の両方の特徴を強調しており、前立腺腫瘍のおよそ半分が、アンドロゲン受容体によって調節されたＴＭＰＲＳＳ２遺伝子プロモーターとＥＲＧタンパク質コード配列の間で起こる最も一般的な遺伝子融合を有していることが明らかになった（Kumar-Sinha et al., 2008；Rubin et al., 2012に総説されている）。ＴＭＰＲＳＳ２遺伝子プロモーターとＥＲＧの間の融合は、ＥＲＧのＮ末端切断型または完全長の形態の過剰発現をもたらす（Klezovitch et al., 2008；Sun et al., 2008；Sreenath et al., 2011）。ＥＲＧと他のアンドロゲン誘導性プロモーター配列、例えばＳＬＣ４５Ａ３（Han et al., 2008）およびＮＤＲＧ１の間の融合事象も、前立腺がんにおいて同定された（Pflueger et al., 2009；Rubin et al., 2012）。
ＣａＰにおけるＥＲＧ発現は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性である。ＡＲシグナル伝達阻害剤は、ＣａＰを処置するための治療剤として用いられるが、ＥＲＧ発現を選択的に阻害する化合物が、非常に望ましい。世界的に、前立腺がんを有する状態で生活している最大４００万人の患者が、ＥＲＧ陽性腫瘍を有していると予測される（Farrell et al., 2013）。ＥＲＧｉ−ＵＳＵなどの化合物は、ＥＲＧ陽性がん細胞株におけるＥＲＧタンパク質を阻害するが、ＥＲＧを内因的に発現する正常な初代内皮細胞、すなわちＥＲＧ陰性腫瘍または正常細胞に対する効果は最小限であるような選択的阻害剤の例である（ＰＣＴ米国特許出願公開第２０１５／０２０１７２号明細書）。アゾフェノールも、ＥＲＧ発現を選択的に阻害し、したがって、例えば前立腺がん、ユーイング肉腫、急性骨髄性白血病、巨核芽球性白血病、内皮がんおよび急性Ｔリンパ性白血病を含む、ＥＲＧ融合事象またはＥＲＧ過剰発現と関連するがんまたは病理学的状態の処置を提供する。
キナーゼリガンド競合アッセイにおける４５６の公知のキナーゼの系統的スクリーニング（Fabian et al., 2005）では、ＲＩＯ２の潜在的なリガンドが示された（Ｋｄ＝２００ｎＭ）。非定型セリン／スレオニンキナーゼのＲＩＯファミリーは、最初、サッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）において低レベルで構成的に発現したｒｉｇｈｔ ｏｐｅｎ ｒｅａｄｉｎｇ ｆｒａｍｅ（ＲＩＯ１）遺伝子の研究に基づいて、１９９７年に特徴付けられた（Angermayr et al., 1997）。予想外に、ＲＩＯキナーゼ２（ＲＩＯＫ２）タンパク質レベルは、ＥＲＧを発現するＶＣａＰ細胞において本発明のアゾフェノールに応答して低下するが、全トランスクリプトーム解析によって評価されたＲＩＯＫ２転写レベルに対する効果は最小限であることが観測された。本発明では、ＲＩＯＫ２を、本明細書に記載のＥＲＧ阻害剤の潜在的な標的として調査した。
本発明の一態様は、それに罹患している対象における野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現と関連する疾患を処置するための方法であって、その対象に、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物
Figure 0006865174
 または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関する［式中、
Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、独立に、ＮまたはＣＲ９であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの１つだけは、Ｎであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、独立に、Ｈ、アリール、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、ＣＯＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択される］。
式（Ｉ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘは、Ｓであり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキル、例えばＣ１〜Ｃ８アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルからなる群から選択される。
式（Ｉ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘは、Ｓであり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。
式（Ｉ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘは、Ｓであり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、例えばＣ１〜Ｃ１０アルキル、例えばＣ１〜Ｃ８アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルである。
式（Ｉ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘは、Ｓであり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、例えばＣ１〜Ｃ１０アルキル、例えばＣ１〜Ｃ８アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルである。
式（Ｉ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘは、Ｓであり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、例えばＣ１〜Ｃ１０アルキル、例えばＣ１〜Ｃ８アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルである。
式（Ｉ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘは、Ｓであり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨであり、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、例えばＣ１〜Ｃ１０アルキル、例えばＣ１〜Ｃ８アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルである。
式（Ｉ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘは、Ｓであり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨであり、Ｒ２は、Ｈではなく、例えばＣ１〜Ｃ１０アルキル、例えばＣ１〜Ｃ８アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルである。
式（Ｉ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘは、Ｓであり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨであり、Ｒ２は、ハロゲンである。特定の一実施形態では、Ｒ２は、フッ素、臭素または塩素である。
式（Ｉ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘは、Ｓであり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ３は、ＯＨである。
式（Ｉ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘは、Ｓであり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ３は、ＯＨである。
式（Ｉ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘは、ＮＨであり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ３は、ＯＨである。
式（Ｉ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘは、ＮＨであり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２は、メチルまたはイソプロピルである。
式（Ｉ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘは、Ｏであり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２は、メチルまたはイソプロピルである。
式（Ｉ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘは、Ｏであり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ３は、ＯＨである。
式（ＩＩ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、ＣＲ９であり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ３は、ＯＨである。
式（ＩＩ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、ＣＲ９であり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２は、ハロゲンである。特定の一実施形態では、Ｒ２は、フッ素、臭素または塩素である。
式（ＩＩ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、ＣＲ９であり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ３は、ＯＨである。
式（ＩＩ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、ＣＲ９であり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ３は、ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
式（ＩＩ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、ＣＲ９であり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ３は、ＯＨである。
式（ＩＩ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、ＣＲ９であり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ３は、ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
式（ＩＩ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５は、ＣＲ９であり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ３は、ＯＨである。
式（ＩＩ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５は、ＣＲ９であり、各Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ３は、ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
式（ＩＩ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、ＣＲ９であり、Ｘ３位におけるＲ９は、ハロゲンであり、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５位のそれぞれにおけるＲ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ３は、ＯＨである。特定の一実施形態では、Ｘ３におけるハロゲンは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、例えばＢｒである。
式（ＩＩ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、ＣＲ９であり、Ｘ３位におけるＲ９は、ハロゲンであり、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５位のそれぞれにおけるＲ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ３は、ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル ペンチルまたはヘキシルである。特定の一実施形態では、Ｘ３におけるハロゲンは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、例えばＢｒである。
式（ＩＩ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、ＣＲ９であり、Ｘ２位におけるＲ９は、ハロゲンであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５位のそれぞれにおけるＲ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ３は、ＯＨである。特定の一実施形態では、Ｘ２におけるハロゲンは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、例えばＢｒである。
式（ＩＩ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、ＣＲ９であり、Ｘ２位におけるＲ９は、ハロゲンであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５位のそれぞれにおけるＲ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ３は、ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシルである。特定の一実施形態では、Ｘ２におけるハロゲンは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、例えばＢｒである。
式（ＩＩ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、ＣＲ９であり、Ｘ４位におけるＲ９は、ハロゲンであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５位のそれぞれにおけるＲ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ３は、ＯＨである。特定の一実施形態では、Ｘ４におけるハロゲンは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、例えばＢｒである。
式（ＩＩ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、ＣＲ９であり、Ｘ４位におけるＲ９は、ハロゲンであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５位のそれぞれにおけるＲ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ３は、ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシルである。特定の一実施形態では、Ｘ４におけるハロゲンは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、例えばＢｒである。
式（ＩＩ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、ＣＲ９であり、Ｘ５位におけるＲ９は、ハロゲンであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４位のそれぞれにおけるＲ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ３は、ＯＨである。特定の一実施形態では、Ｘ５におけるハロゲンは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、例えばＢｒである。
式（ＩＩ）を対象とした本発明の一態様では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、ＣＲ９であり、Ｘ５位におけるＲ９は、ハロゲンであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４位のそれぞれにおけるＲ９は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ３は、ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシルである。特定の一実施形態では、Ｘ５におけるハロゲンは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、例えばＢｒである。
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 0006865174
 または薬学的に許容されるその塩である
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）について定義されている通りである］。
本発明の一態様では、式（ＩＩＩ）のＲ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。
本発明の一態様では、式（ＩＩＩ）のＲ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである。
本発明の一態様では、式（ＩＩＩ）のＲ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0006865174
 または薬学的に許容されるその塩である。
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0006865174
 または薬学的に許容されるその塩である。
本発明の一態様では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物
Figure 0006865174
 または薬学的に許容されるその塩である
［式中、Ｒ３およびＲ９は、式（ＩＩ）について定義されている通りである］。
本発明の一態様では、式（ＩＶ）の化合物は、
Figure 0006865174
 または薬学的に許容されるその塩である。
本発明の一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、前立腺がん、ユーイング肉腫、急性骨髄性白血病、急性Ｔリンパ性白血病、内皮がんおよび結腸がんからなる群から選択される疾患の処置に有効である。
本発明の一態様では、疾患は、前立腺がんである。
本発明の別の態様は、式（Ｖ）の化合物
Figure 0006865174
 または薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１は、Ｈおよび任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、例えばＣ１〜Ｃ９アルキル、例えばＣ１〜Ｃ８アルキル、例えばＣ１〜Ｃ７アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ５アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルからなる群から選択され、
Ｒ２は、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキル、例えばＣ２〜Ｃ８アルキル、例えばＣ２〜Ｃ７アルキル、例えばＣ２〜Ｃ６アルキル、例えばＣ２〜Ｃ５アルキル、例えばＣ２〜Ｃ４アルキル、例えばイソプロピル、ブチルおよびイソブチルであり、ただし、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２は、エチル、イソブチルまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３ではないことを条件とする］。
本発明の一態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキルであり、ただし、Ｒ２は、エチル、イソブチルまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３ではないことを条件とする。
本発明の一態様では、式（Ｖ）の化合物は、
Figure 0006865174
 または薬学的に許容されるその塩である。
本発明の一態様は、それに罹患している対象における野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現と関連する疾患を処置するための方法であって、その対象に、治療有効量の式（Ｖ）の化合物
Figure 0006865174
 または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法である［式中、
Ｒ１およびＲ２は、式（Ｖ）について定義されている通りである］。
本発明の一態様では、疾患は、前立腺がんである。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物および添加剤を含む医薬組成物である。
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物および添加剤を含む医薬組成物である。
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物および添加剤を含む医薬組成物である。
本発明の別の態様は、式（ＩＶ）の化合物および添加剤を含む医薬組成物である。
本発明の別の態様は、式（Ｖ）の化合物および添加剤を含む医薬組成物である。
本発明の一態様は、それに罹患している対象における野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現と関連する疾患を処置するための方法であって、その対象に、式（Ｉ）の化合物および添加剤を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む方法である。
本発明の一態様は、それに罹患している対象における野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現と関連する疾患を処置するための方法であって、その対象に、式（ＩＩ）の化合物および添加剤を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む方法である。
本発明の一態様は、それに罹患している対象における野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現と関連する疾患を処置するための方法であって、その対象に、式（ＩＩＩ）の化合物および添加剤を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む方法である。
本発明の一態様は、それに罹患している対象における野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現と関連する疾患を処置するための方法であって、その対象に、式（ＩＶ）の化合物および添加剤を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む方法である。
本発明の一態様は、それに罹患している対象における野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現と関連する疾患を処置するための方法であって、その対象に、式（Ｖ）の化合物および添加剤を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む方法である。
本発明の一態様は、それに罹患している対象における野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現と関連する疾患を処置するための方法であって、その対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の公知のＥＲＧ阻害剤と組み合わせて併用投与することを含む方法である。
本発明の一態様は、それに罹患している対象における野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現と関連する疾患を処置するための方法であって、その対象に、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を、治療有効量の公知のＥＲＧ阻害剤と組み合わせて併用投与することを含む方法である。
本発明の一態様は、それに罹患している対象における野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現と関連する疾患を処置するための方法であって、その対象に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を、治療有効量の公知のＥＲＧ阻害剤と組み合わせて併用投与することを含む方法である。
本発明の一態様は、それに罹患している対象における野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現と関連する疾患を処置するための方法であって、その対象に、治療有効量の式（ＩＶ）の化合物を、治療有効量の公知のＥＲＧ阻害剤と組み合わせて併用投与することを含む方法である。
本発明の一態様は、それに罹患している対象における野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現と関連する疾患を処置するための方法であって、その対象に、治療有効量の式（Ｖ）の化合物を、治療有効量の公知のＥＲＧ阻害剤と組み合わせて併用投与することを含む方法である。
以下の図は、選択された本発明の実施形態の単なる代表的なものであり、本明細書の他所において記載されている通り、本発明の範囲を規定または制限することを企図しない。以下の図で参照される化合物１〜７の化学構造は、図１Ａに図示されている。
図１Ａは、ＥＲＧ阻害剤としての試験が本明細書に開示されているアゾフェノール化合物１〜１３を示す。 図１Ｂは、本明細書に記載の、式（Ｉ）の化合物の例示的な置換パターンを示す。 図１Ｃは、本明細書に記載の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の例示的なアゾフェノール化合物の化学構造を示す図である。 図１Ｄは、本明細書に記載の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の例示的なアゾフェノール化合物の化学構造を示す図である。 ０．２５μＭおよび１μＭの濃度の化合物１および２による、ＥＲＧを有する前立腺がん細胞（ＶＣａＰ）における内因性ＡＲ、ＰＳＡおよびＥＲＧタンパク質の阻害を示す図である。 ０．２５μＭおよび１μＭの濃度の化合物１および２による、ＥＲＧを有する前立腺がん細胞（ＶＣａＰ）の増殖の阻害を示す図である。 ０．２５μＭおよび１μＭの濃度の化合物１および２による、ＥＲＧ陰性前立腺がん細胞（ＬＮＣａＰ）における内因性ＡＲおよびＰＳＡタンパク質の阻害の欠如を示す図である。 ０．２５μＭおよび１μＭの濃度の化合物１および２が、ＥＲＧ陰性前立腺がん細胞（ＬＮＣａＰ）の増殖に影響を及ぼさないことを示す図である。 ０．２５μＭおよび１μＭの濃度の化合物１および２が、ＥＲＧ陰性前立腺がん細胞（ＬＡＰＣ−４）における内因性ＡＲタンパク質を阻害しないことを示す図である。 ０．２５μＭおよび１μＭの濃度の化合物１および２が、ＥＲＧ陰性前立腺がん細胞（ＬＡＰＣ−４）の増殖に影響を及ぼさないことを示す図である。 ０．２５μＭおよび１μＭの濃度の化合物１および２による、ＥＲＧを有するがん細胞（ＣＯＬＯ３２０）における内因性ＥＲＧおよびＲＩＯＫ２タンパク質の阻害を示す図である。 ０．２５μＭおよび１μＭの濃度の化合物１および２による、ＥＲＧを有する結腸がん細胞（ＣＯＬＯ３２０）の増殖の阻害を示す図である。 ０．２５μＭおよび１μＭの濃度の化合物１および２による、内因性ＥＲＧを発現する正常内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）におけるＥＲＧおよびＲＩＯＫ２タンパク質の阻害の欠如を示す図である。 ０．２５μＭおよび１μＭの濃度の化合物１および２が、ＥＲＧを有する正常内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖に影響を及ぼさないことを示す図である。 ０．２５μＭおよび１μＭの濃度の化合物１および２が、ＥＲＧ陰性前立腺由来の不死化細胞（ＢＰＨ−１およびＲＷＰＥ−１）の増殖に影響を及ぼさないことを示す図である。 ０．１μＭ、０．２μＭ、０．４μＭ、０．６μＭ、０．８μＭおよび１μＭの濃度の化合物１による、ＶＣａＰ細胞におけるＥＲＧタンパク質の阻害を示し、ＶＣａＰにおけるＥＲＧタンパク質に対する化合物１のＩＣ５０を示す図である。 ０．１μＭ、０．２μＭ、０．４μＭ、０．６μＭ、０．８μＭおよび１μＭの濃度の化合物１による、ＶＣａＰ細胞におけるＲＩＯＫ２タンパク質の阻害を示し、ＶＣａＰにおけるＲＩＯＫ２タンパク質に対する化合物１のＩＣ５０を示す図である。 ０．１μＭ、０．２μＭ、０．４μＭ、０．６μＭ、０．８μＭおよび１μＭの濃度の化合物１による、ＶＣａＰ細胞増殖の阻害を示す図である。 ０．１μＭ、０．２μＭ、０．４μＭ、０．６μＭ、０．８μＭおよび１μＭの濃度の化合物２による、ＶＣａＰ細胞におけるＥＲＧタンパク質の阻害を示し、ＶＣａＰにおけるＥＲＧタンパク質に対する化合物２のＩＣ５０を示す図である。 ０．１μＭ、０．２μＭ、０．４μＭ、０．６μＭ、０．８μＭおよび１μＭの濃度の化合物２による、ＶＣａＰ細胞におけるＲＩＯＫ２タンパク質の阻害を示し、ＶＣａＰにおけるＲＩＯＫ２タンパク質に対する化合物２のＩＣ５０を示す図である。 ０．１μＭ、０．２μＭ、０．４μＭ、０．６μＭ、０．８μＭおよび１μＭの濃度の化合物２による、ＶＣａＰ細胞増殖の阻害を示す図である。 ０．２μＭ、０．４μＭ、０．６μＭ、０．８μＭおよび１μＭの濃度の化合物５による、ＶＣａＰ細胞増殖の阻害を示し、ＶＣａＰにおけるＥＲＧタンパク質に対する化合物５のＩＣ５０を示す図である。 ０．２μＭ、０．４μＭ、０．６μＭ、０．８μＭおよび１μＭの濃度の化合物６による、ＶＣａＰ細胞増殖の阻害を示し、ＶＣａＰにおけるＥＲＧタンパク質に対する化合物６のＩＣ５０を示す図である。 ０．２μＭ、０．４μＭ、０．６μＭ、０．８μＭおよび１μＭの濃度の化合物７による、ＶＣａＰ細胞増殖の阻害を示し、ＶＣａＰにおけるＥＲＧタンパク質に対する化合物７のＩＣ５０を示す図である。 ０．２μＭ、０．４μＭ、０．６μＭ、０．８μＭおよび１μＭの濃度の化合物５による、ＶＣａＰ細胞増殖の阻害を示し、細胞増殖に対する化合物５のＩＣ５０を示す図である。 ０．０２μＭ、０．０５μＭ、０．１０μＭ、０．２０μＭおよび０．４０μＭの濃度の化合物６による、ＶＣａＰ細胞増殖の阻害を示し、細胞増殖に対する化合物６のＩＣ５０を示す図である。 ０．２μＭ、０．４μＭ、０．６μＭ、０．８μＭおよび１μＭの濃度の化合物７による、ＶＣａＰ細胞増殖の阻害を示し、細胞増殖に対する化合物７のＩＣ５０を示す図である。 ０．３μＭ、０．６μＭ、１．０μＭ、３．０μＭおよび１０．０μＭの濃度の化合物３による、ＶＣａＰ細胞増殖の阻害を示し、ＶＣａＰにおけるＥＲＧタンパク質に対する化合物３のＩＣ５０を示す図である。 ０．３μＭ、０．６μＭ、１．０μＭ、３．０μＭおよび１０．０μＭの濃度の化合物４による、ＶＣａＰ細胞増殖の阻害を示し、ＶＣａＰにおけるＥＲＧタンパク質に対する化合物４のＩＣ５０を示す図である。 ０．３μＭ、０．６μＭ、１．０μＭ、３．０μＭおよび１０．０μＭの濃度の化合物５による、ＶＣａＰ細胞増殖の阻害を示し、ＶＣａＰにおけるＥＲＧタンパク質に対する化合物５のＩＣ５０を示す図である。 ０．３μＭ、０．６μＭ、１．０μＭ、３．０μＭおよび１０．０μＭの濃度の化合物３による、ＶＣａＰ細胞増殖の阻害を示し、ＶＣａＰ細胞増殖に対する化合物３のＩＣ５０を示す図である。 ０．３μＭ、０．６μＭ、１．０μＭ、３．０μＭおよび１０．０μＭの濃度の化合物４による、ＶＣａＰ細胞増殖の阻害を示し、ＶＣａＰ細胞増殖に対する化合物４のＩＣ５０を示す図である。 ０．３μＭ、０．６μＭ、１．０μＭ、３．０μＭおよび１０．０μＭの濃度の化合物５による、ＶＣａＰ細胞増殖の阻害を示し、ＶＣａＰ細胞増殖に対する化合物５のＩＣ５０を示す図である。
詳細な説明
定義
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の薬学的に許容される、有機または無機酸または塩基の塩である。薬学的に許容される代表的な塩には、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性および水不溶性塩、例えば酢酸塩、アムソネート（amsonate）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（benzonate）、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（clavulariate）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフト酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフト酸塩、アインボネート（einbonate））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（suramate）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、および吉草酸塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、その構造内に２つ以上の荷電原子を有することができる。この場合、薬学的に許容される塩は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１つもしくは複数の荷電原子および／または１つもしくは複数の対イオンを有することができる。
用語「処置する」、「処置（treating）」および「処置（treatment）」は、疾患または疾患と関連する症状の緩和または根絶を指す。ある特定の実施形態では、このような用語は、１種または複数の予防剤または治療剤を、このような疾患を有している患者に投与することによって得られる、疾患の拡大または悪化の最小化を指す。
用語「防止する」、「防止（preventing）」および「防止（prevention）」は、予防剤または治療剤の投与によって得られる、患者における疾患の発症、再発、または拡大の防止を指す。
用語「有効量」は、疾患の処置もしくは防止において治療上もしくは予防上の利益をもたらすか、または疾患と関連する症状を遅延もしくは最小化するのに十分な、本発明の化合物または他の活性成分の量を指す。さらに、本発明の化合物に関する治療有効量は、疾患の処置または防止において治療上の利益をもたらす、単独または他の治療と組み合わせた治療剤の量を意味する。本発明の化合物に関連して使用されるこの用語は、全体的な治療を改善し、疾患の症状もしくは原因を低減もしくは回避し、または別の治療剤の治療有効性もしくは別の治療剤との相乗作用を増強する量を包含し得る。
「対象」には、動物、例えばヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、子ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットが含まれる。動物は、哺乳動物、例えば非霊長類および霊長類（例えば、サルおよびヒト）であってよい。一実施形態では、対象は、ヒト、例えばヒトの乳幼児、小児、青年または成人である。
用語「置換」は、本明細書で使用される場合、分子配置の少なくとも１つの水素原子が置換基で置き換えられることを指す。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合、２つの水素原子が置き換えられる。置換されている場合、以下の基の１つまたは複数が、「置換基」である。置換基には、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキル；−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲａが含まれるが、それらに限定されない。さらに、前述の置換基は、前述の置換基の１つまたは複数でさらに置換されてもよく、したがって、置換基は、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換複素環、または置換ヘテロシクロアルキルを含む。ＲａおよびＲｂは、この文脈では同じでも異なっていてもよく、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。
用語「非置換」は、本明細書で使用される場合、化合物に結合している余分な置換基を含有していない任意の化合物を指す。非置換化合物は、余分な置換基を有していない化合物の化学構造を指し、例えば化合物は、保護基を含有していない。例えば、非置換プロリンは、たとえプロリンのアミノ基がアルキル基で二置換されていると考えることができるとしても、プロリンアミノ酸である。
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜１０個の炭素原子を含有する、任意の直鎖または分岐の非環式または環式の不飽和または飽和脂肪族炭化水素を指し、用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有すること以外、アルキルと同じ意味を有する。用語「高級アルキル」は、７〜１０個の炭素原子を含有すること以外、アルキルと同じ意味を有する。代表的な飽和直鎖アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル等が含まれるが、それらに限定されず、飽和分岐アルキルには、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が含まれるが、それらに限定されない。環式アルキルは、同じ原子に結合した２つのアルキル基を接合することによって、または隣接する原子にそれぞれ結合した２つのアルキル基を接合することによって得ることができる。代表的な飽和環式アルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、それらに限定されず、不飽和環式アルキルには、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等が含まれるが、それらに限定されない。また環式アルキルは、本明細書では「同素環」または「同素環式環」と呼ばれる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子間に、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する（それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれる）。代表的な直鎖および分岐アルケニルには、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル等が含まれるが、それらに限定されず、代表的な直鎖および分岐アルキニルには、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル等が含まれるが、それらに限定されない。
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、任意の芳香族炭素環式部分、例えばそれらに限定されるものではないが、フェニルまたはナフチルを指す。
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのアルキルの水素原子がアリール部分で置き換えられている任意のアルキル、例えばそれらに限定されるものではないが、ベンジル、−（ＣＨ２）２−フェニル、−（ＣＨ２）３−フェニル、−ＣＨ（フェニル）２等を指す。
用語「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、任意のフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード部分を指す。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置き換えられている任意のアルキル、例えばトリフルオロメチル等を指す。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、少なくとも１つの炭素原子を含有する、５〜１０員の任意の芳香族複素環式環を指し、それには、単環式および二環式環系の両方が含まれるが、それらに限定されない。代表的なヘテロアリールには、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、またはキナゾリニルが含まれるが、それらに限定されない。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのアルキルの水素原子がヘテロアリール部分で置き換えられている任意のアルキル、例えば−ＣＨピリジニル、−ＣＨ２ピリミジニル等を指す。
用語「複素環」または「複素環式環」は、本明細書で使用される場合、飽和、不飽和、または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、任意の３〜７員の単環式または７〜１０員の二環式複素環式環を指し、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されていてよく、前述の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環式環が含まれる。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてよい。複素環には、先に定義のものによって例示されるヘテロアリールが含まれ得る。したがって、先に列挙されているヘテロアリールに加えて、複素環には、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等も含まれ得るが、それらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのアルキルの水素原子が複素環で置き換えられている任意のアルキル、例えば−ＣＨ２−モルホリニル等を指す。
用語「同素環」または「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、３〜７個の炭素原子を含有する、任意の飽和または不飽和の（ただし芳香族ではない）炭素環式環、例えばそれらに限定されるものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセン等を指す。
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用される場合、窒素架橋を介して結合している少なくとも１つのアルキル部分（例えば、−Ｎ−アルキルまたは−Ｎ−（アルキル）−Ｎ−）を指し、それには、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等が含まれるが、それらに限定されない。
用語「アルキルオキシ」または「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素架橋を介して結合している任意のアルキル部分（例えば、−Ｏ−アルキル）、例えばそれらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ等を指す。
用語「アルキルチオ」は、本明細書で使用される場合、硫黄架橋を介して結合している任意のアルキル部分（例えば、−Ｓ−アルキル）、例えばそれらに限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ等を指す。
用語「アルケニル」は、鎖中に１つまたは複数の二重結合を有する、非分岐または分岐炭化水素鎖を指す。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基にコンジュゲートしていなくてもよく、またはコンジュゲートしていてもよい。適切なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが含まれるが、それらに限定されない。アルケニル基は、非置換であってよく、または１つもしくは２つの適切な置換基で置換されていてもよい。
用語「アルキニル」は、鎖中に１つまたは複数の三重結合を有する、非分岐または分岐炭化水素鎖を指す。アルキニル基の三重結合は、別の不飽和基にコンジュゲートしていなくてもよく、またはコンジュゲートしていてもよい。適切なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル−、および４−ブチル−２−ヘキシニルが含まれるが、それらに限定されない。アルキニル基は、非置換であってよく、または１つもしくは２つの適切な置換基で置換されていてもよい。
化合物および方法
本発明は、選択的アゾフェノールＥＲＧ阻害剤化合物、および対象におけるＥＴＳ関連遺伝子（ＥＲＧ）、野生型ＥＲＧタンパク質または変更されたＥＲＧタンパク質の過剰発現に関する疾患を処置または防止するためのそれらの使用に関する。より具体的には、本発明のアゾフェノールＥＲＧ阻害剤は、試験したＥＲＧ陰性ＡＲ陽性ＣａＰ細胞株においてアンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達を減弱または阻害せず、したがって、前立腺がんを処置するための発症機序としてＡＲシグナル伝達を阻害する従来の薬剤と比較して、毒性副作用が少ない。さらに、本発明のアゾフェノールは、ＥＲＧタンパク質、ならびにＡＲを発現しないＥＲＧ陽性腫瘍細胞株における細胞増殖を阻害する。
前立腺がんの処置に承認された戦略は、前立腺がん細胞におけるＡＲの活性を減弱または阻害する治療剤を日常的に必要とする。ＶＣａＰ前立腺がん細胞におけるＥＲＧの発現は、ＡＲによって調節されるので、本発明の代表的なアゾフェノール化合物を評価して、観測されたＥＲＧ阻害活性がＡＲ阻害の結果であったかどうかを決定した。アゾフェノール化合物は、ＶＣａＰ前立腺がん細胞におけるＡＲおよび前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の発現を阻害することが観測された。
本発明のアゾフェノール化合物が、ＥＲＧタンパク質の発現の選択的阻害剤であるかどうかを調査するために、代表的なアゾフェノール化合物を、以下のＡＲ陽性／ＥＲＧ陰性前立腺がん細胞株：ＬＮＣａＰ（突然変異ＡＲ陽性およびＥＲＧ陰性）ならびにＡＲ（野生型）陽性およびＥＲＧ陰性であるＬＡＰＣ４細胞における、ＡＲおよびＰＳＡ活性を阻害するその能力について、さらに試験した。
本発明の代表的なアゾフェノール化合物によるＡＲの阻害は、ＶＣａＰ細胞に特異的である。このスクリーニングで使用した他のＡＲ陽性／ＥＲＧ陰性細胞株では、ＡＲ阻害は観測されなかった。
例示的な一実施形態では、対象に、ＥＲＧ発現を選択的に阻害する治療有効量の本発明のアゾフェノール化合物を投与することによって、対象におけるＥ関連遺伝子（ＥＲＧ）の野生型ＥＲＧタンパク質または変更されたＥＲＧタンパク質産物の過剰発現に関する疾患を処置または防止するための方法が提供される。ＥＲＧ発現が低減または阻害される正確な機序は未知であるが、アゾフェノール化合物は、例えば細胞増殖に必須の遺伝子の調節を変えることによって、ＥＲＧ ｍＲＮＡ遺伝子転写、ＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳に影響を及ぼし、ＥＲＧタンパク質がその機能的に活性な三次構造を得るのを防止し、またはＥＲＧ陽性腫瘍の増殖を阻害することができる。
本発明のアゾフェノール化合物は、正常内皮細胞におけるＥＲＧの発現を阻害せずに、がん細胞におけるＥＲＧ発現を選択的に阻害すると思われる。本発明の代表的なアゾフェノール化合物は、ＥＲＧ陽性がん細胞株において、用量依存方式でＥＲＧの発現を阻害する。正常ＨＵＶＥＣ細胞においては、ＥＲＧタンパク質の発現の測定可能な阻害は観測されなかったが、ＥＲＧの基本的発現は伴っていた。
がん細胞におけるＥＲＧ過剰発現は、一部のＥＲＧ陽性がん細胞が、それらの増殖および生存をＥＲＧタンパク質の活性に依存する状態である癌遺伝子中毒を発生させる上で、ある役割を果たすと考えられる。したがって、ＥＲＧ陽性がん細胞におけるＥＲＧタンパク質の発現の阻害または減衰は、がん細胞の増殖および生存を停止させることができる。細胞増殖の阻害研究の結果によって示される通り、ＥＲＧ発現の阻害は、ＥＲＧ陽性がん細胞の増殖を防止する。しかし、ＥＲＧ陰性前立腺がん細胞株、ＥＲＧ陰性不死化良性前立腺細胞株（ＢＰＨ１）、およびＥＲＧ陽性正常細胞については、細胞増殖の阻害効果は観測されなかった。これらの結果は、例えば前立腺がんなどのＥＲＧ陽性がんの選択的処置のための候補治療剤として、本発明のアゾフェノール化合物を使用できることを裏付けている。したがって、例示的な一実施形態では、本発明のアゾフェノール化合物を使用してＥＲＧ陽性がんを処置するための方法は、ＡＲ活性を減弱もしくは阻害し、かつ／またはホルモン活性を除去する薬剤を用いる処置には応答しない転移性ホルモン不応性前立腺がんを処置するための、予期されなかった手法を提供する。
また、本発明によるＥＲＧ過剰発現のアゾフェノール阻害剤は、がんを処置することができる１種または複数の他の治療剤と組み合わせて使用することができる。例示的な一実施形態では、アゾフェノール化合物は、特に、ＡＲ活性が増幅または超活性化される前立腺がんを有すると診断された対象に対して、前立腺がんの処置のための従来のＡＲ活性阻害剤と組み合わせて使用される。
さらに、本発明のアゾフェノール化合物を、ＥＲＧ陽性がんを有する患者を処置するための候補治療剤として評価した。ＥＲＧ陽性ＶＣａＰ前立腺がん細胞およびＥＲＧ陰性ＬＮＣａＰ細胞の別々の培養物を使用して、ＥＲＧ発現の選択的阻害およびいくつかの代表的なアゾフェノール化合物の細胞増殖の阻害活性について試験した。本発明のアゾフェノール化合物は、ＥＲＧ発現およびＥＲＧ陽性がん細胞の増殖の選択的阻害剤である。
先の観測およびがん細胞増殖におけるＥＲＧの役割は、がん、例えば前立腺がん、結腸直腸がん、ユーイング肉腫、血管腫瘍および白血病を処置するための実行可能な治療剤として、本発明のアゾフェノール化合物などのＥＲＧ特異的阻害剤が使用できることを裏付けている。例示的な一実施形態では、本発明の方法に従ってがんの処置を受ける対象は、哺乳動物である。例えば、本明細書に記載の方法および使用は、ヒトにおけるがんの処置に適している。あるいは、本発明の方法および使用は、獣医学的状況において適している場合があり、対象には、イヌ、ネコ、ウマまたはウシが含まれるが、それらに限定されない。
本発明の特定の実施形態では、アゾフェノールＥＲＧ阻害剤は、少なくとも１種の抗がん治療剤と併用投与される。本明細書で使用される場合、「併用投与」は、少なくとも２つの構成要素のそれぞれが、ある時間枠内で投与されることを示し、ここで生物活性または効果のそれぞれの期間は、重複している。したがって、用語「併用投与」は、個々の治療的な構成要素の、逐次的かつ同一の広がりをもつ投与を包含することを企図する。したがって、本発明の方法のいくつかに従って構成要素の組合せを「投与」することは、本発明の個々の構成要素の、逐次的かつ同一の広がりをもつ投与を含む。同様に、句「化合物の組合せ」または「構成要素の組合せ」等は、個々の構成要素が併用投与されることを示し、これらの句は、化合物が同時に、または同一の広がりをもって投与されなければならないことを必ずしも意味しない。さらに、個々の構成要素の投与経路は、同じである必要はない。例示的な一実施形態では、アゾフェノール化合物は、同じ組成物として投与される。
例示的な一実施形態では、本発明の少なくとも１つのアゾフェノールＥＲＧ阻害剤は、前立腺がん治療と併用投与される。より具体的な一実施形態では、アゾフェノールＥＲＧ阻害剤は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、例えばそれらに限定されるものではないが、ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、トリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ（登録商標））、デガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標））、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標））およびヒストレリン（Ｖａｎｔａｓ（登録商標））の１つまたは複数と併用投与される。他の具体的な実施形態では、アゾフェノールＥＲＧ阻害剤は、抗アンドロゲン受容体、例えばそれらに限定されるものではないが、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標））およびニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標））の１つまたは複数と併用投与される。他の具体的な実施形態では、アゾフェノールＥＲＧ阻害剤は、１つまたは複数の化学療法剤、例えばそれらに限定されるものではないが、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エトポシド（ＶＰ−１６）、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）） アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）、ＡＲＮ−５０９（Ｊ＠Ｊ）、およびガレテロン（Galeterone）（Ｔｏｋａｉ）と併用投与される。
例示的な一実施形態では、アゾフェノールＥＲＧ阻害剤は、一次治療として投与される。他の実施形態では、アゾフェノールＥＲＧ阻害剤は、二次治療または三次治療として投与される。さらに他の実施形態では、アゾフェノールＥＲＧ阻害剤は、三次治療の後に投与される。本明細書で使用される場合、一次治療は、ＥＲＧ阻害剤の使用を必要とする状態、例えばそれに限定されるものではないが、前立腺がんの診断時に、最初に処方され、または従われる治療レジメンである。二次治療は、ＥＲＧ阻害剤の使用を必要とする状態、例えばそれに限定されるものではないが、前立腺がんの再発または転移の診断時に処方され、または従われる治療レジメンである。同様に、三次治療は、ＥＲＧ阻害剤の使用を必要とする状態、例えばそれに限定されるものではないが、前立腺がんの２度目の再発または転移の診断時に処方され、または従われる治療レジメンである。本明細書で使用される場合、治療の「ライン」を決定することを目的とする治療は、薬物治療を必要としない。例えば、一次治療は、本明細書で使用される場合、外科的除去または放射線治療であり得る。腫瘍または状態を除去、低減または切断するように設計された任意の治療は、ある「ライン」の治療とみなされ得る。
他の実施形態では、本発明のアゾフェノールＥＲＧ阻害剤は、「維持」治療として投与することができる。本明細書で使用される場合、維持治療は、例えば対象から腫瘍を外科的に除去した後に、対象が、処置を必要とする任意の検出可能な状態を有していない間に処方され、または従われる治療レジメンである。これらの実施形態では、ＥＲＧ阻害剤は、例えば外科的切除後、ある特定期間にわたって摂取され、例えば腫瘍またはがんの除去または消失後、それらに限定されるものではないが、少なくとも約６カ月間、例えば１年間、２年間、３年間、４年間または５年間、摂取され得る。
医薬製剤、投与経路および投与レジメン
がん細胞増殖を伴うＥＲＧ発現と一般に関連する証拠があるにもかかわらず、従来技術では、がん細胞におけるＥＲＧの発現を選択的に阻害する小分子化合物、または抗悪性腫瘍剤としてのこのような選択的ＥＲＧ阻害剤の使用が考慮されていないと思われる。本発明は、より一般的に前述した通り、ＥＲＧ陽性がんに罹患している対象の処置に有用なアゾフェノール化合物およびそれらの医薬組成物を提供する。
本発明のアゾフェノール化合物または組成物は、本明細書に記載の通り製剤化することができ、いかなる方式でも治療有効量で対象に投与するのに適している。本明細書に記載のアゾフェノール化合物の治療有効量は、使用される添加剤の量および種類、剤形における活性成分の量および特定の種類、ならびに化合物が患者に投与される経路に応じて変わる。しかし、本発明の典型的な剤形は、化合物または化合物の薬学的に許容される塩を含む。
アゾフェノール化合物の典型的な投与レベルは、一般に、対象の体重１ｋｇ当たり１日に約０．００１〜約１００ｍｇの範囲であり、これは、単回または複数回用量で投与することができる。例示的な投与量は、１日に約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇまたは１日に約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。他の例示的な実施形態では、投与レベルは、１日に約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば１日に約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または１日に約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。
用量は、典型的には、１日に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲であってよく、１日１回用量として、または１日を通して分割用量として、任意選択で食品と共に摂取して投与され得る。特定の一実施形態では、１日用量は、等しく分割された用量で毎日２回投与される。１日用量の範囲は、１日に約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば１日に約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの間などの範囲であり得る。患者の管理において、治療は、対象の全体的な応答に応じて、単回用量または分割用量のいずれかとして、より低い用量で、例えば約１ｍｇ〜約２５ｍｇで開始することができ、必要に応じて１日に約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇまで増大することができる。
本発明によるアゾフェノールＥＲＧ阻害剤化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮、局所性）投与経路によって送達され得る。阻害剤は、各投与経路に適した、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投与単位製剤で、単独でまたは一緒に製剤化することができる。
例えば、本発明による適切な経口組成物には、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤が含まれるが、それらに限定されない。経口使用に適した本発明の組成物は、医薬組成物の製造分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。例えば、アゾフェノール化合物の液体製剤は、アゾフェノールＥＲＧ阻害剤の薬学的に優れた口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有することができる。
錠剤組成物について、典型的な非毒性の薬学的に許容される添加剤には、不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンもしくはアルギン酸など；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンなど、または滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどが含まれるが、それらに限定されない。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって所望の時間にわたって持続的な治療作用をもたらすために、公知のコーティング技術によってコーティングすることができる。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。
また、経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示することができ、その場合、活性成分は、不活性な固体賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合され、または軟質ゼラチンカプセル剤として提示することができ、その場合、活性成分は、水もしくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などと混合される。
水性懸濁液では、アゾフェノール化合物は、安定な懸濁液を維持するのに適した添加剤と混合される。このような添加剤の例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムが挙げられるが、それらに限定されない。
また、経口懸濁液は、分散剤または湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド、例えばレシチンなど、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレートなど、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなど、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどを含有することができる。また、水性懸濁液は、１種または複数の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなど、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤、および１種または複数の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有することができる。
前述のものなどの甘味剤、および香味剤を添加して、口当たりの良い経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存され得る。
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種または複数の保存剤と混合して提供することができる。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に前述したものなどによって例示される。追加の添加剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤などが存在することもできる。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどと共に製剤化することができる。このような製剤は、粘滑薬、保存剤、ならびに香味剤および着色剤を含有することもできる。
非経口投与のための組成物は、静脈内、筋肉内または髄腔内送達に適した無菌媒体において製剤化される。アゾフェノール化合物の注射可能な無菌調製物は、注射可能な無菌溶液または注射可能な無菌懸濁液の形態であってよい。非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオールなどを使用して、非経口組成物を製剤化することができる。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、無菌油を用いることもできる。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに、注射剤の調製物において、オレイン酸などの脂肪酸を使用することができる。
使用されるビヒクルおよび製剤における薬物濃度に応じて、非経口製剤は、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などの他のアジュバントを含有することができる。
細胞株
腫瘍細胞株ＶＣａＰ、ＣＯＬＯ３２０、ＫＧ−１、ＭＯＬＴ４、ＬＮＣａＰ、およびＭＤＡ Ｐｃａ２ｂを、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；バージニア州、マナサス）から得た。細胞を、供給者によって推奨される通り、ＡＴＣＣ推奨の細胞培養培地中、細胞増殖を促進する条件下で増殖させた。また、正常細胞、例えばＨＵＶＥＣ−ヒト臍帯静脈内皮細胞の初代培養物およびヒトパピローマウイルス１８で不死化した正常な成人前立腺上皮細胞から確立されたＲＷＰＥ１細胞株を、ＡＴＣＣから得た。ＳＶ４０大Ｔ抗原で不死化した初代上皮細胞培養物に由来するＢＰＨ１細胞株は、Ｓｉｍｏｎ Ｈａｙｗａｒｄ博士（ヴァンダービルド大学メディカルセンター）から寄贈されたものであった。ＬＡＰＣ４、転移性前立腺がん細胞株は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｓａｗｙｅｒ博士（当時、ＵＣＬＡ）から寄贈されたものであった。
試薬
ＥＲＧモノクローナル抗体（ＣＰＤＲ ＥＲＧ−ＭＡｂ；９ＦＹ、カリフォルニア州、Ｂｉｏｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌに許諾）を開発し、前立腺疾患研究センターで特徴付けた。アンドロゲン受容体（ＡＲ；ｓｃ−８１６）、グリセルアルデヒドリン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ；ｓｃ−２５７７８）、およびα−チューブリン（ｓｃ−５２８６）の抗体を、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（カリフォルニア州、サンタクルーズ）から購入した。前立腺特異的抗原（ＰＳＡ；Ａ０５６２０１２）の抗体を、ＤａｋｏＣｙｔｏｍａｔｉｏｎ（カリフォルニア州、カーピンテリア）から得た。アポトーシス（９９１５Ｓ）および細胞周期調節因子（９９３２）の抗体サンプラーキットを、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（マサチューセッツ州、ダンバー）から購入した。ヒツジ抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ（ＮＸＡ９３１）およびロバ抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ（ＮＸＡ９３４Ｖ）を、英国、バッキンガムシャー、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅから得た。いくつかのアゾフェノール化合物を、スタンフォード大学医学部から得た。本明細書に開示のアゾフェノール化合物の多くは、従来技術では、典型的に色素として使用されることが知られている。公開されているそれらの合成方法は、本発明の化合物を調製した経路を表す。
ＥＲＧ腫瘍性タンパク質発現の阻害剤をスクリーニングするための一般的プロトコル
ＴＭＰＲＳＳ２−ＥＲＧ融合陽性前立腺がん細胞株、ＶＣａＰ（ＡＴＣＣ）を使用して、ＥＲＧ発現の試験化合物阻害剤を同定した。細胞を、供給業者によって処方された条件を使用して、培地中で増殖させた。対数増殖におけるＶＣａＰ細胞を、組織培養皿に、１プレート当たり細胞２×１０６個の細胞密度で播種した。３７℃で４８時間インキュベートした後、細胞を、０μＭ、０．０５μＭ、０．２５μＭおよび０．５μＭ濃度の各試験アゾフェノール化合物で４８時間曝露した。ＥＲＧ発現の阻害を、以下にさらに記載する通り、Ｉｎ−ｃｅｌｌウエスタンブロットアッセイ（ＬＩ−ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ネブラスカ州、リンカーン）によって、ＥＲＧ特異的なＣＰＤＲ ＥＲＧ−ＭＡｂを使用して評価した。
陽性対照としてのＥＲＧ ｓｉＲＮＡの選択
ヒトＥＲＧ遺伝子（遺伝子ＩＤ：２０７８；受入：ＮＭ＿００４４４９）に対する低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）オリゴ二本鎖（５’ＣＧＡ ＣＡＵ ＣＣＵ ＵＣＵ ＣＵＣ ＡＣＡ ＵＡＵ３’：ｓｉ−１；および５’ＵＧＡ ＵＧＵ ＵＧＡ ＵＡＡ ＡＧＣ ＣＵＵ Ａ３’：ｓｉ−２）を、Ｄｈａｒｍａｃｏｎ（コロラド州、ラファイエット）から購入し、ＥＲＧ発現阻害スクリーニングにおいて使用するための陽性対照として評価した。２つのｓｉＲＮＡを選択して、第一に、標的効果または非特異的効果を除外した。両方のｓｉＲＮＡが同一の結果を示したので、ｓｉ−１を、下記のＥＲＧ発現阻害研究で使用した。非標的（ＮＴ）ｓｉＲＮＡ二本鎖を、陰性対照として使用した（Ｄ−００１２０６−１３−２０；Ｄｈａｒｍａｃｏｎ、コロラド州、ラファイエット）。細胞を、それらのそれぞれの増殖培地中で４８時間培養した後、５０ｎＭ濃度のＮＴ ｓｉＲＮＡまたはＥＲＧ ｓｉＲＮＡを使用してトランスフェクトした。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州、カールスバッド）を、トランスフェクションのために使用した。
ウエスタンブロット分析によって試験化合物の阻害効果を評価するための一般的プロトコル
試験化合物によるＥＲＧタンパク質の発現の阻害を、ウエスタンブロット分析によって決定した。ＥＲＧ特異的モノクローナル抗体ＣＰＤＲ ＥＲＧ−ＭＡｂを、一次抗体として使用した。手短に述べると、処理された細胞の細胞溶解液から抽出した固定量の全タンパク質を、（４〜１２％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ）ゲルを使用して電気泳動法によって泳動させた後、膜に転写し、一次抗体と共にインキュベートし、ＨＲＰコンジュゲート二次抗体と共に継続することによって、ウエスタンブロットを実施した。培養細胞を、試験ＥＲＧ阻害剤のそれぞれを用いて、特定の投与量で処理した。指示された時間、処理された細胞をインキュベートした後、プロテアーゼ阻害剤カクテルおよびホスファターゼ阻害剤カクテルＩ＆ＩＩＩ（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州、セントルイス）を含有する哺乳動物タンパク質抽出試薬（Ｍ−ＰＥＲ；Ｐｉｅｒｃｅ、イリノイ州、ロックフォード）を使用して、細胞を溶解させた。全タンパク質５０μｇを含有する細胞溶解液を、４〜１２％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州、カールスバッド）を通して電気泳動させ、細胞タンパク質を、ＰＶＤＦ膜（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州、カールスバッド）に転写した。膜を、ＡＲ、ＰＳＡ、ＧＡＰＤＨ、α−チューブリンの一次抗体、アポトーシスマーカーおよび細胞周期調節因子と共に４℃で１２時間インキュベートした。一次抗体に曝露した後、膜をバッファーで洗浄し（３回、室温で各５分）、その後、関連する二次抗体と共に２４℃で１時間インキュベートした。最後に、膜をバッファーで洗浄し、ＥＣＬウエスタンブロット検出試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ、英国、バッキンガムシャー）を使用して展開させた。試験アゾフェノール化合物のＥＲＧタンパク質の発現を、ＧＡＰＤＨを用いて正規化した。
ＥＲＧ発現の選択的阻害
手短に述べると、対数増殖相におけるＥＲＧ陽性ＶＣａＰ細胞を、１０ｃｍ組織培養皿中、１皿当たり細胞２×１０６個の細胞密度で蒔いた。蒔いた細胞を、０μＭ、０．２μＭ、０．４μＭ、０．６μＭ、０．８μＭおよび１μＭ濃度の各アゾフェノール化合物で４８時間処理した。次に、各皿の細胞を、ウエスタンブロット分析のために処理し、ＥＲＧタンパク質の発現の変化をモニターした。ＥＲＧおよびＧＡＰＤＨタンパク質バンドの両方を、Ｉｍａｇｅ Ｊ（ＮＩＨ）を使用して、各濃度から定量化し、ＥＲＧバンドの密度を、対応するＧＡＰＤＨタンパク質対照を用いて正規化した。各濃度におけるＥＲＧの相対密度を算出し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ６ソフトウェアを用いて、各化合物のＩＣ５０を算出した。
細胞増殖および腫瘍増殖の阻害研究のための一般的プロトコル
適切なＥＲＧ陽性がん細胞、対照のＥＲＧ陰性細胞またはＥＲＧ陽性正常細胞を、供給業者によって示唆されている通り、適切な増殖培地を使用して、組織培養皿中、接着性単層または懸濁液として増殖させた。細胞を蒔いてからおよそ４８時間後、適切な試験化合物を、組織培養皿の各ウェルに所定の濃度で添加する。培地に、細胞増殖の阻害アッセイの指定された時間、同じ濃度の同じ試験化合物を含有する新しい増殖培地を、２４時間毎に補充した。細胞増殖の阻害百分率を、組織培養皿の試験ウェルのそれぞれにおける細胞密度を推定するための血球計数器、ならびにトリパンブルー色素排除顕微鏡および写真を使用して算出して、各試験ウェル中の生存細胞の画分を推定した。
アゾフェノール化合物が、ＥＲＧ陽性がん細胞（ＶＣａＰ）の増殖を選択的に停止するかどうかを調査するために、ＶＣａＰ細胞を培養して、対数増殖における細胞を達成し、次に、これらの細胞を、６ウェル組織培養皿中、１ウェル当たり細胞０．２×１０６個の細胞密度で二重に蒔いた。蒔いた細胞を、０μＭ、０．２μＭ、０．４μＭ、０．６μＭ、０．８μＭおよび１μＭ濃度の各化合物に８日間曝露した。その期間の最後に、細胞を試験プレートから回収し、洗浄し、トリプシン処理し、生存細胞の細胞密度を、トリパンブルー色素染色方法および自動化細胞カウンターＢｉｏ−Ｒａｄ ＴＣ１０を用いて決定した。各化合物の細胞増殖阻害のＩＣ５０を、実験の最後に細胞をトリプシン処理し、自動化細胞カウンター（Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＴＣ１０自動化細胞カウンター）を使用して細胞を計数することによって決定した。各濃度の平均細胞数を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６ソフトウェアを用いて各化合物のＩＣ５０を算出した。
６〜８週齢の体重２７〜３０ｇの胸腺欠損雄性ヌードマウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。ＥＲＧを有する前立腺がん細胞（ＶＣａＰ）をトリプシン処理し、氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、無血清ＤＭＥＭ培地中氷冷５０％マトリゲルに再懸濁させた。合計４×１０６個の細胞／０．１ｍＬ／マウスを、マウスの背側右下側腹部に皮下注射した。注射の前に、マウスを吸入麻酔剤（イソフルラン）で麻酔した。注射の後、腫瘍増殖を、毎週モニターした。３週間後に腫瘍が触知できたら、マウスを、各群マウス７匹として２つの実験群および１つの対照群に無作為に分けた。処置群では、マウスに１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物または１５０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を腹腔内（Ｉ．Ｐ）注射し、対照群には、ビヒクル（１：１［ｖ／ｖ］、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ３００）だけを注射した。腫瘍体積の増大を、デジタルキャリパー測定によって毎週記録し、腫瘍体積を、１／２（Ｌ×Ｗ２）式（式中、Ｌ＝腫瘍の長さ、およびＷ＝幅）を使用して算出した。腫瘍体積を、処置群と対照群の間で測定を反復して比較し、スチューデントｔ試験を使用してコンピューター処理した群間の結果の統計的有意性およびｐ値を算出した。
以下の表１は、アゾフェノール化合物の試験結果を示す。
Figure 0006865174
本明細書において引用したすべての刊行物は、それらの全体が参照によって組み込まれる。
参考文献
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なお、本発明には、以下の実施形態が包含されるものとする。
［１］それに罹患している対象における野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現と関連する疾患を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物
Figure 0006865174
 または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法
［式中、
Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ およびＸ ５ は、独立に、ＮまたはＣＲ ９ であり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ およびＸ ５ のうちの１つだけは、Ｎであり、
Ｒ １ 、Ｒ ２ およびＲ ４ は、独立に、Ｈ、アリール、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルおよびＣ ３ 〜Ｃ ７ ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アリール、Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルおよびＣ ３ 〜Ｃ ７ ヘテロシクロアルキルは、Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＨ ２ Ｆ、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＯＣ １ 〜Ｃ ８ アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＮＲ ５ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５ Ｒ ６ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ ３ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルおよびＣ ３ 〜Ｃ ７ ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルおよびＣ ３ 〜Ｃ ７ ヘテロシクロアルキルは、Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＨ ２ Ｆ、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＯＣ １ 〜Ｃ ８ アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＮＲ ５ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５ Ｒ ６ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ ５ およびＲ ６ は、独立に、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキル、アリールおよびＣ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ ５ およびＲ ６ は、一緒になって、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキルおよびＣ ３ 〜Ｃ ７ ヘテロシクロアルキルは、Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ヘテロシ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＨ ２ Ｆ、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＯＣ １ 〜Ｃ ８ アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ ７ Ｒ ８ 、−ＮＲ ７ Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ７ Ｒ ８ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ ７ およびＲ ８ は、独立に、ＨおよびＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ ９ は、独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、ＣＯＯＨ、−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルコキシおよびＣ ３ 〜Ｃ ７ ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルコキシおよびＣ ３ 〜Ｃ ７ ヘテロシクロアルキルは、Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＨ ２ Ｆ、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＯＣ １ 〜Ｃ ８ アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １０ Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １０ Ｒ １１ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ １０ およびＲ １１ は、独立に、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキルおよびＣ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ １０ およびＲ １１ は、一緒になって、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキルおよびＣ ３ 〜Ｃ ７ ヘテロシクロアルキルは、Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＨ ２ Ｆ、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＯＣ １ 〜Ｃ ８ アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ １２ およびＲ １３ は、独立に、ＨおよびＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルからなる群から選択される］。
［２］式（Ｉ）および式（ＩＩ）のＲ ３ およびＲ ４ が、それぞれＨであり、Ｒ １ およびＲ ２ のうちの少なくとも１つが、Ｈではない、前記［１］に記載の方法。
［３］式（Ｉ）および式（ＩＩ）のＲ １ 、Ｒ ３ およびＲ ４ が、それぞれＨであり、Ｒ ２ が、Ｈではない、前記［１］に記載の方法。
［４］式（Ｉ）および式（ＩＩ）のＲ ３ が、−ＯＨである、前記［１］に記載の方法。
［５］式（Ｉ）および式（ＩＩ）のＲ ３ が、−ＮＲ ５ Ｒ ６ である、前記［１］に記載の方法。
［６］式（Ｉ）の前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 0006865174
 または薬学的に許容されるその塩である、前記［１］に記載の方法
［式中、
Ｒ １ およびＲ ２ は、定義されている通りである］。
［７］Ｒ １ およびＲ ２ が、独立に、ＨおよびＣ １ 〜Ｃ １０ アルキルからなる群から選択され、Ｒ １ およびＲ ２ のうちの少なくとも１つが、Ｈではない、前記［６］に記載の方法。
［８］Ｒ １ が、Ｈであり、Ｒ ２ が、Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルキルである、前記［７］に記載の方法。
［９］式（ＩＩ）の前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物
Figure 0006865174
 または薬学的に許容されるその塩である、前記［１］に記載の方法
［式中、
Ｒ ３ およびＲ ９ は、定義されている通りである］。
［１０］Ｒ ３ が、ＯＨまたはＮＲ ５ Ｒ ６ であり、Ｒ ９ が、ハロゲンである、前記［９］に記載の方法。
［１１］式（Ｉ）の前記化合物が、
Figure 0006865174
 または薬学的に許容されるその塩である、前記［１］に記載の方法。
［１２］式（Ｉ）の前記化合物が、
Figure 0006865174
 または薬学的に許容されるその塩である、前記［１］に記載の方法。
［１３］式（ＩＶ）の前記化合物が、
Figure 0006865174
 からなる群から選択される、前記［９］に記載の方法。
［１４］前記疾患が、前立腺がん、ユーイング肉腫、急性骨髄性白血病、急性Ｔリンパ性白血病、内皮がんおよび結腸がんからなる群から選択される、前記［１］に記載の方法。
［１５］前記疾患が、前立腺がんである、前記［１４］に記載の方法。
［１６］式（Ｖ）の化合物
Figure 0006865174
 または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ １ は、ＨおよびＣ １ 〜Ｃ １０ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ アルキルであり、
ただし、Ｒ １ がＨである場合、Ｒ ２ は、エチル、イソブチルまたは−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ −ＣＨ ２ −Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ ではないことを条件とする］。
［１７］それに罹患している対象における野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現と関連する疾患を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量の前記［１６］に記載の式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
［１８］前記疾患が、前立腺がんである、前記［１７］に記載の方法。
［１９］前記［１］に記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、および添加剤を含む医薬組成物。
［２０］前記［６］に記載の式（ＩＩＩ）の化合物、および添加剤を含む医薬組成物。
［２１］前記［９］に記載の式（ＩＶ）の化合物、および添加剤を含む医薬組成物。
［２２］前記［１６］に記載の式（Ｖ）の化合物、および添加剤を含む医薬組成物。
［２３］それに罹患している対象における野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現と関連する疾患を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量の前記［１９］に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
［２４］それに罹患している対象における野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現と関連する疾患を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量の前記［２０］に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
［２５］それに罹患している対象における野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現と関連する疾患を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量の前記［２１］に記載の医薬組成物を併用投与することを含む方法。
［２６］それに罹患している対象における野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現と関連する疾患を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量の前記［２２］に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。

Claims (14)

  1. 野生型ＥＲＧタンパク質、変更されたＥＲＧタンパク質、ＥＲＧ遺伝子転写またはＥＲＧ ｍＲＮＡ翻訳の過剰発現の阻害を介して哺乳動物における疾患を治療するための医薬組成物であって、
    Figure 0006865174
     または薬学的に許容されるその塩から選択される化合物を含む医薬組成物。
  2. 前記化合物が、
    Figure 0006865174
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記化合物が、
    Figure 0006865174
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記化合物が、
    Figure 0006865174
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記化合物が、
    Figure 0006865174
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 前記化合物が、
    Figure 0006865174
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 前記化合物が、
    Figure 0006865174
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 前記化合物が、
    Figure 0006865174
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 前記疾患が、前立腺がん、ユーイング肉腫、急性骨髄性白血病、急性Ｔリンパ性白血病、内皮がんおよび結腸がんからなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記疾患が、前立腺がんである、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 前記疾患が、前立腺がんである、請求項７に記載の医薬組成物。
  12. 前記疾患が、結腸がんである、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 前記疾患が、結腸がんである、請求項７に記載の医薬組成物。
  14. 医薬組成物であって、
    Figure 0006865174
     または薬学的に許容されるその塩から選択される化合物、および添加剤を含む医薬組成物。
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