CN102300568A - Hif-1蛋白积聚的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗和/或预防血管生成相关病症的环戊并苯并呋喃衍生物。

Description

HIF-1蛋白积聚的抑制剂
本发明涉及可用于治疗和/或预防血管生成相关病症(优选肺动脉高压)的环戊烷并苯并呋喃衍生物。
缺氧诱导因子1(HIF-1)是调节一些基因表达的转录因子，这些基因参与对缺氧的适应性反应的关键方面，包括细胞永生化、维持干细胞储备、细胞去分化、红细胞生成、遗传不稳定性、血管形成、代谢重整、自分泌生长因子信号和侵入/转移病变。
HIF-1转录因子是由氧调节的HIF-1α和结构性表达的HIF-1β以杂二聚体形式形成的。后者还与调节靶基因重叠组（overlapping battery）的、结构上和功能上相关的HIF-2α蛋白进行二聚；HIF-1复合物介导许多基因的表达，例如VEGF，EPO，LDH，PDK1等等，人们认为其是上述生物过程内的关键介质（mediator）。
HIF-1的转录活性由缺氧刺激紧密地控制。在含氧量正常的(normoxic)(～20% O2)条件下，作为氧气介导的脯氨酰羟基化(通过脯氨酰羟基酶(PHD))的目标(subject)的HIF-1α(以及HIF-2α)构成(underlies)高度周转(turn-over)的基础(半衰期∶大约5分钟)。von Hippel-Lindau肿瘤抑制蛋白(VHL)的结合需要由PHD进行修饰，其还与Elongin C结合，由此补充靶向HIF-1α的泛肽连接酶（linase）复合物，用于普遍蛋白化作用。然后，普遍蛋白化的HIF-1α蛋白被蛋白酶体复合物降解。与此相反，在缺氧的条件下，羟基化和普遍蛋白化的速率降低，通过例如HIF-1α的亚硝基化，导致积聚和稳定作用(参见图1a∶由于缺氧或VEGF刺激造成的HIF-1蛋白介导的(促血管生成)活性的示意图)。
特异性调节HIF-1蛋白依赖性转录可以造成血管形成和血管重新塑造的特异性调节/治疗。病理性的血管形成和血管重新塑造与许多的人病症例如癌症(即肿瘤血管形成)或肺动脉高压有关，并且可以通过例如氧气的缺乏来诱导(缺氧；比较图1a)。在对连续缺氧、周期性缺氧、生长因子刺激的响应的过程中诱导HIF-1活性，并且介导例如对长期连续和周期性缺氧的不良适应反应，这导致肺部和系统高血压症的形成(Semenza GL. Physiology(Bethesda), 2009;24:97-106)。最近，HIF-1、EPO和VEGF活性与幼儿的肺动脉高压有关(Lemus-Varela ML等人，Expression of HIF-1alpha, VEGF and EPO in peripheral blood from patients with two cardiac abnormalities associated with hypoxia. Clin Biochem. 2009)。
已经报道了氧气依赖性地调节HIF-1，由此介导对组织氧化中变化的适应性响应，参见J.J. Haddad, Oxygen-sensing mechanisms and the regulation of redox-responsive transcription factors in development and pathophysiology. Respir Res 2002, 3:26 and G. Semenza, Targeting HIF-1 for Cancer Therapy. NatRevCancer 2003, 3: 721-732。
还报道了HIF-1可以刺激血管内皮生长因子(VEGF)的转录激活，血管内皮生长因子是VEGF受体家族的配体，其也刺激细胞增殖和血管生成。参见J.M.G. Larkin and T. Eisen, Renal cell carcinoma and the use of Sorafenib. 2006, Therapeutics and Clinical Risk Management, 2(1): 87–98。据报道，HIF-1的抑制和功能丧失与降低肿瘤生长、血管形成和转移病变有关，参见G. Semenza, Evaluation of HIF-1 inhibitors as anticancer agents. Drug Discovery Today 2007, 12(19/20): 853-859。
在与肿瘤生长、血管形成增加和转移病变有关的动物模型中，还观察到HIF-1超表达。大部分局部晚期实质固态瘤包括氧气利用降低的区域。这种瘤内缺氧导致肿瘤细胞达不到功能性血管，这会阻碍足够数量氧气的扩散，结果使癌细胞增殖加快，并使血管形成紊乱。同时，在活检部分中，HIF-1α超表达的免疫组织化学检测已经变成许多癌症的预测因素。越来越多的新的抗癌剂已经显示可通过各种分子机制来抑制HIF-1(Semenza G. L.; 2007, Drug Discovery Today, Vol. 12, 19/20, 853-859)。对于提高癌症治疗结果来说，确定给予任何给定患者何种药物组合物仍然是主要障碍。
与这些发现相反，抑制HIF-1介导的转录已经显示具有相反的效果，由此验证了HIF-1作为缺氧和血管生成(新血管形成)相关病症的治疗的靶向。
在通过例如缺氧及其它刺激(例如VEGF-受体信号)所引起的调节途径之内，由于HIF-1作用位于更下游，所以，相比于例如销售的VEGF-受体抑制剂(例如舒尼替尼、索拉非尼和阿瓦斯汀)，本发明化合物所靶向的介入点导致更加多的特异性的作用(参见图1b)。此外，与VEGF或其它受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂相比，本发明的化合物能够更直接和精确地影响或修饰缺氧诱导的生理学信号。由此，使用本发明的化合物，通过将治疗方法组合，可以设计新的治疗方法，可以使疗法最佳化(个性化)，并可以降低副作用。此外，相比于生物学实体(例如抗体)，本发明的化合物显示更优良的效果，这是由于本发明化合物的药理学有效作用能够渗入细胞膜中。因此，本发明的化合物能够在哺乳动物细胞之内获得它们的效果，而基于抗体的效应子通常不能达到甚至细胞内部。
本领域还已知更具体的疾病是依赖于HIF-1的表达以及相关Hif蛋白的产生：
子宫内膜异位是指在子宫腔的外边存在异位的子宫内膜组织，其是在女性生殖年龄期间影响女性的常见疾病。
已经报道Hif-1具有调节子宫内膜异位的作用，参见Becker等人，2-Methoxyestradiol Inhibits Hypoxia-Inducible Factor-1alpha and Suppresses Growth of Lesions in a Mouse Model of Endometriosis. Am J Pathol 2008, 172:534–544。本领域已经描述了作为VEGF表达的介质的VEGF和/或HIF-1(信号)的抑制剂可以作为治疗肺部病症(例如慢性阻塞性肺病(COPD))和肺动脉高压的潜在治疗方法，参见H. Kanazawa, Role of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. MedSciMonit 2007, 13(11): RA189-195。
在本领域中，已经描述HIF-1与缺氧和血管紧张素受体表达所造成的炎性过程有关，参见G.R. Smith, Cancer, inflammation and the AT1 and AT2 receptors. Journal of Inflammation 2004, 1:3。
本领域已经描述HIF-1可以作为缺氧诱导的肾脏纤维化和ESRD的治疗方法的靶向，参见M. Nangaku等人，Role of chronic hypoxia and hypoxia inducible factor in kidney Disease. Chinese Medical Journal 2008; 121(3):257-264 257。
本领域已经描述了上调HIF-1与派罗尼疾病有关，参见M. Lucattelli等人，A new mouse model of Peyronie's disease: an increased expression of hypoxia-inducible factor-1 target genes during the development of penile changes. Int J Biochem Cell Biol. 2008, 40(11):2638-48。
本领域中，Hif-1α超表达与勃起功能障碍有关，参见
M. Lee等人，Efficient gene expression system using the RTP801 promoter in the corpus cavernosum of high-cholesterol diet-induced erectile dysfunction rats for gene therapy. J Sex Med. 2008 Jun;5(6):1355-64。
本领域已经描述了HIF-1超表达可以促进纤维化，参见V.H. Haase, Pathophysiological Consequences of HIF Activation: HIF as a modulator of fibrosis. Ann N Y Acad Sci. 2009,1177:57-65。
在本领域中，已经将缺氧诱导的HIF-1描述为硬皮病发展的因素，参见K.H. Hong等人，Hypoxia induces expression of connective tissue growth factor in scleroderma skin fibroblasts. Clin Exp Immunol. 2006, 146(2):362-70。
由于缺氧造成的HIF-1超表达已在临床上与ARDS发展相关联，参见N. Hirani, The regulation of interleukin-8 by hypoxia in human macrophages--a potential role in the pathogenesis of the acute respiratory distress syndrome(ARDS). Mol Med. 2001, 7(10):685-97。
在本领域，HIF-1已与动脉粥样硬化相关联；参见N. Adhikari等人，Transcription factor and kinase-mediated signaling in atherosclerosis and vascular injury. Curr Atheroscler Rep. 2006, 8(3):252-60和J.C. Sluimer and M.J. Daemen, Novel concepts in atherogenesis: angiogenesis and hypoxia in atherosclerosis. J Pathol. 2009, 218(1):7-29。HIF-1表达已与成血管细胞瘤相关联，参见D. Zagzag等人，Expression of hypoxia-inducible factor 1alpha in brain tumors: association with angiogenesis, invasion, and progression. Cancer. 2000, 88(11):2606-18和M. Krieg等人，Up-regulation of hypoxia-inducible factors HIF-1alpha and HIF-2alpha under normoxic conditions in renal carcinoma cells by von Hippel-Lindau tumor suppressor gene loss of function. Oncogene. 2000, 19(48):5435-43。
在本领域中，已经描述HIF-1表达是肿瘤细胞的转移表现型的起作用因素，参见N. Simiantonaki等人，Hypoxia-inducible factor 1 alpha expression increases during colorectal carcinogenesis and tumor progression. BMC Cancer. 2008, 8:320。
本领域已经描述HIF-1可以作为黄斑变性的治疗靶向，参见O. Arjamaa O, Regulatory role of HIF-1alpha in the pathogenesis of age-related macular degeneration(AMD). Ageing Res Rev. 2009, 8(4):349-58。
已知血管生成抑制剂已经用作人使用的药物。本领域已经描述索拉非尼(Nexavar®，Bayer HealthCare的商标)通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体而用作显著降低血管生成(例如肿瘤血管形成)的激酶抑制剂，还有其它。参见J.M.G. Larkin and T. Eisen, Renal cell carcinoma and the use of Sorafenib. 2006, Therapeutics and Clinical Risk Management, 2(1): 87-98。
本领域已经描述舒尼替尼(Sutent®，Pfizer商标；以前以SU11248销售)作为抗生成血管的效应子，其通过抑制受体酪氨酸激酶血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子受体、KIT和FLT3而显示直接抗癌和抗生成血管的活性，参见P. Marzola P等人，Early anti-angiogenic activity of SU11248 evaluated in vivo by dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging in an experimental model of colon carcinoma. Clin Cancer Res 2005, 11(16): 5827-32和S. de Boüard等人，Anti-angiogenic and anti-invasive effects of sunitinib on experimental human glioblastoma. Neuro Oncol. 2007, 9(4):412-23。先前已经报道，PTK787/ZK 222584( Vatalanib，collaboration Novartis and Bayer Schering AG)可以充当抗生成血管的VEGF受体抑制剂，参见A. Alajati等人，Spheroid-based engineering of a human vasculature in mice. Nat Methods 2008, 5, 439-445。
其它VEGF受体抑制剂是凡德他尼(Vandetanib)(Zactima®，AstraZeneca商标；以前以ZD6474销售)、AZD2171(Recentin®，AstraZeneca商标)和抗体贝伐单抗(Avastin®，Genentech/Roche商标)。
然而，在各方面没有满足已知的VEGF和RTK抑制剂用作HIF抑制剂的性能，由此，还需要进一步的HIF抑制剂，尤其是可有效用于治疗缺氧和血管生成(新血管形成)相关病症的HIF-1抑制剂。
本发明的一个目标是提供比现有技术的化合物具有优点的化合物。该化合物应该以相对低的剂量来有效地抑制HIF，并且应该可用于治疗和/或预防血管生成相关的病症。
通过专利权利要求的主题内容，已经解决了该目标。
已经意外地发现，某些环戊烷并苯并呋喃显示了HIF抑制活性。这些环戊烷并苯并呋喃可以衍生自天然产物类别，这些天然产物称为洛克米兰醇(rocaglaols)或楝酰胺(rocaglamides)，即其可以从各种Aglaia植物物种中提取。
由现有技术已知许多环戊烷并（cyclopenta）苯并呋喃衍生物，其针对在炎性过程和致癌作用中具有主要作用的NF-KB转录因子显示抑制活性。例如，已知环戊烷并苯并呋喃是有效的抗癌剂(King, M. A.等人，J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982: 1150-1151)，即作为抗血癌药剂(Lee, S. K.等人，Chem. Biol. Interaet. 1998, 115: 215-228; US 4,539,414)。此外，还已知环戊烷并苯并呋喃衍生物可有效用于治疗疼痛(WO 2008/014066)和治疗炎症和/或自身免疫疾病(EP 1 693 059；WO 2005/113529；WO 2006/129318)。
WO 01/12592公开了用作基质金属蛋白酶抑制剂的氧肟酸化合物。
EP 1 016 408涉及某些C-C趋化因子产生抑制剂用于制备药物的用途，这种药物用于某些病症，包括慢性难治的炎症和慢性类风湿性关节炎。
本发明的化合物具有论证的、非常有效的(低nM)HIF-1依赖性荧光素酶转录的抑制作用和HIF-1依赖性靶基因转录(例如PDK1)的单位数纳摩尔抑制作用。据证实，这些作用在转录(mRNA)水平不被介导，而以治疗方式(信号诱导之后应用化合物)可以达到的。此外，据证实，HIF-依赖性作用是由HIF-1α蛋白本身的有效抑制引发的。这种作用被证明是Hif-1a蛋白特异性的，并且不是转译过程的非特异抑制的结果。在体外，本发明的化合物显示了HUVEC生长（sprouting）(血管生成；血管塑造)的有效抑制作用，具有两位数的纳摩尔IC50值。在这种体外模型中，与销售的标准化合物例如舒尼替尼(Sutent®)和索拉非尼(Nexavar®)相比，本化合物表现的更好。在VEGF诱导的HUVEC生长试验中，本发明的化合物的IC50值比Sutent®的IC50值好(低)（by a factor of）2.5至6倍，比Nexavar®好（by a factor of）50至100倍。当通过去铁胺(缺氧)诱导HUVECs时，这些数值提高的甚至更多。在这些情况下，本发明化合物的IC50值比Sutent®的IC50值好（by a factor of）33-100倍，而Nexavar®根本不显示任何活性。这些发现说明，缺氧和VEGF刺激(途径；参见图1a和b)共有一些特征，但还具有重大差别，证明：与VEGF受体抑制剂(例如舒尼替尼(Sutent®)和索拉非尼(Nexavar®))相比，本发明的化合物能够成为治疗例如血管形成和/或血管重新塑造的完全新的方法。
这种VEGF/受体酪氨酸激酶抑制剂或HIF-1信号的其它上游调节剂的常见副作用为：例如腹泻，湿疹，脱发，出血，高血压症，甲状腺机能减退，恶心，呕吐，红斑，发痒，疲劳，疼痛和淀粉酶与脂肪酶活性增加。
然而，文献中没有报道显示HIF抑制活性的环戊烷并苯并呋喃。
本发明的第一个方面涉及通式(I)的化合物
Figure 428295DEST_PATH_IMAGE001
(I),
其中
R1、R2、R3和R4彼此独立地表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-NO2；-CN；-OH；-O-C1-8-烃基；-O-苯基；-O-C1-8-烃基-苯基；-O-C(=O)-C1-8-烃基；-O-C(=O)苯基；通过它的一个氧原子结合的-C5-12-碳水化合物键；6-(1,2-二羟基-乙基)-3-甲氧基-2-羟基-1,4-二噁烷-2-基；
或R1和R2或R2和R3或R3和R4与它们结合的两个碳原子一起形成具有-O-CH2-O-的五员环或具有-O-CH2-CH2-O-的六元环，而其它原子团R1至R4独立地选自上述那些；
R5和R6是苯基；
R7是-OH；-O-C1-12-烃基；-O-苯基；-O-C1-8-烃基-苯基；-O-C(=O)-C1-8-烃基；-O-C(=O)-苯基；
R8是-H；-OH；-O-C1-8-烃基；-O-苯基；-NH2；-NH-C1-8-烃基；-N(C1-8-烃基)2；
R9是-H；-C(=O)-OH；-C(=O)-O-C1-8-烃基；-C(=O)-O-苯基；-C(=O)-C1-8-烃基；C(=O)-O-C1-8-烃基；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH-C1-8-烃基；-C(=O)-N-(C1-8-烃基)2；或表示-C(=O)-杂环基，其中所述杂环基包括至少一个与C(=O)-基团结合的N原子；
R10和R11是-H；
或R8和R10一起表示=O、=S或=NR15，
其中R15是-C1-8-烃基；-OH；-O-C1-8-烃基；或-O-苯基；
或R10和R11一起形成单键，R8和R9一起形成式(II)的基团
(II),
其中
分别地，1*是经由R8的键，和
2*是经由R9的键；
虚线是单或双键，其中在双键的情况下R12不存在；
R12是-H或-C1-3-烃基；
R13是-H；-C1-8-烃基；-OH；-O-C1-8-烃基；或-O-苯基；
R14是-H，-C1-8-烃基；
或R13和R14与它们结合的碳和氮原子一起形成杂环基；
其中，在所有情况下，“烃基”可以是未取代的或被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，O-CH2-苯基，-OC(=O)CH3，-CHO，-CO2H，-NH2，-NH-(C1-8-烃基)，-NH-(苯基)，-NH-(CH2-苯基)，-N(C1-8-烃基)2和杂环基，其中所述杂环基包括至少一个连接烃基残基的N原子。
其中“苯基”在所有情况下可以是未取代的或被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OC(=O)CH3，-CN，-NO2，-NH2，-CH3，CF3，-CHO和-CO2H；
或其生理学可接受的盐，
用于治疗和/或预防血管生成相关的病症，优选选自泌尿生殖道疾病，眼病，肺疾病，肾脏疾病，骨关节炎和风湿性病症；特别优选肺动脉高压。
为了本说明书的目的，“烃基”或“C1-8-烃基”是指饱和或不饱和的直链或支链和/或环烃。由此，术语“烃基”包括“烷基”，“烯基”和“炔基”，以及“环烷基”，“环烯基”和“环炔基”。优选的烷基残基的例子是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基和正辛基。优选的烯基残基的例子包括乙烯基，烯丙基和丁二烯基。优选的炔基残基的例子包括乙炔基和炔丙基。技术人员可以认识到，环烃需要存在至少3个环原子。优选环烷基残基的例子是环丙基，环丁基，环戊基和环己基。烃残基可以是未取代的或被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-O-CH2-苯基，-OC(=O)CH3，-CHO和-CO2H，-NH2，-NH-(C1-8-烃基)，-NH-(苯基)，-NH-(CH2-苯基)，-N(C1-8-烃基)2和杂环基，其中所述杂环基包括至少一个连接烃基原子团的N原子，并且优选选自吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基和哌啶基。优选，-NH(C1-8-烃基)选自-NH(CH3)，-NH(CH2CH3)和-NH(CH(CH3)2)。优选，-N(C1-8-烃基)2选自-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，N(CH(CH3)2)2和-N(C3H7)2。优选的取代的烷基原子团的例子是-CF3，-CH2CH2-OCH3，-CH2CH2NH2，-CH2CH2-NH(CH3)，-CH2CH2-N(CH3)2，-CH2CH2-NH(CH2CH3)，-CH2CH2-N(CH2CH3)2，-CH2-CH2-吡咯烷基，-CH2CH2CH2-吡咯烷基，-CH2CH2CH2-氮杂环丁烷基和-CH2CH2CH2-吖丙啶基。
为了本说明书的目的，“苯基”是指未取代的或被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基取代的苯部分：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OC(=O)CH3，-CN，-NO2，-NH2，CH3，-CF3，-CHO和-CO2H；例如苯基，邻氟苯基，间氟苯基，对氟苯基，邻氯苯基，间氯苯基，对氯苯基，邻甲氧苯基，间甲氧苯基，对甲氧苯基，等等。
为了本说明书的目的，“杂环基”或“杂环”指的是含有一或两个杂原子的饱和、不饱和或芳香三至七元环，即三、四、五、六或七元环，优选一个杂原子，杂原子选自N、O和S，优选N，其中所述环是未取代的或含有一或两个选自下列的取代基：-OCH3，-OCH2CH3，-OC(=O)CH3，-OC(=O)CH2CH3，-OC(=O)CH2(CH3)2，-NHC(=O)CH3，-NHC(=O)CH2CH3，-NHC(=O)CH(CH3)2。优选的杂环基或杂环的例子是吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，咪唑基，哌啶基，吗啉基和吡啶基。
为了本说明书的目的，“碳水化合物”或“C5-12-碳水化合物”指的是由一或两个戊糖(C5-碳水化合物或C10-碳水化合物)和/或一或两个己糖(C6-碳水化合物或C12-碳水化合物)组成的单或二糖，每个任选为它们的脱氧形式，每个形式的二糖彼此通过糖苷键连接，是未取代的或被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自下列的取代基取代：甲基，乙基，乙酰基，苯甲酰基或3,4,5-三羟基苯甲酰基。优选的戊糖的例子是木糖、阿拉伯糖，每个是吡喃糖苷或呋喃糖苷形式。优选的己糖的例子是葡萄糖、6-脱氧葡萄糖、鼠李糖，各自是以呋喃糖苷的吡喃糖苷形式。优选的配糖（glycosidic）连接的例子是1→4和1→6。“碳水化合物”或“C5-12-碳水化合物”残基通过它的一个氧原子与高级通式结合。
通式(I)的化合物的生理学可接受的盐包括与生理学可接受的酸成的盐以及与生理学可接受的碱成的盐。生理学可接受的酸包括无机酸，例如HCl，HBr，H2SO4，H3PO4等等；和有机酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，柠檬酸，马来酸，苹果酸，乳酸，富马酸，等等。生理学可接受的碱包括氨和有机胺。
本发明还涉及通式(I)化合物的立体异构体，例如，对映体或非对映体，互变异构形式，盐，溶剂化物，例如水合物，多晶型物，等等。
在按照通式(I)的化合物的优选实施方案中，
R1、R2、R3和R4彼此独立的表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-NO2；-CN；-OH；-O-C1-8-烃基；-O-苯基；-O-C1-8-烃基-苯基；-O-C(=O)-C1-8-烃基；-O-C(=O)苯基；通过它的一个氧原子结合的-C5-12-碳水化合物；6-(1,2-二羟基-乙基)-3-甲氧基-2-羟基-1,4-二噁烷-2-基；
或R1和R2或R2和R3或R3和R4与它们结合的两个碳原子一起形成具有-O-CH2-O-的五员环或具有-O-CH2-CH2-O-的六元环，而其它原子团R1至R4独立地选自上述那些；
R8是H；-OH；-O-C1-8-烃基；-O-苯基；-NH2；-NH-C1-8-烃基；-N(C1-8-烃基)2；
R9是H；-C(=O)-OH；-C(=O)-O-C1-8-烃基；-C(=O)-O-苯基；-C(=O)-C1-8-烃基；C(=O)-O-C1-8-烃基；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH-C1-8-烃基；-C(=O)-N-(C1-8-烃基)2；或表示-C(=O)-杂环基，其中所述杂环基含有至少一个与C(=O)-基团结合的N原子；
R10和R11是-H；
或R8和R10一起表示=O、=S或=NR15，
其中R15是-C1-8-烃基；-OH；-O-C1-8-烃基；或-O-苯基。
优选的通式(I)的化合物是通式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物∶
Figure 210927DEST_PATH_IMAGE003
(Ia) (Ib)
Figure 606137DEST_PATH_IMAGE004
。
(Ic) (Id)
在按照通式(I)或(Ia)之一的化合物的优选实施方案中，
R1、R2、R3和R4彼此独立地表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-NO2；-CN；OH；-O-C1-8-烃基；-O-苯基；-O-C1-8-烃基-苯基；-O-C(=O)-C1-8-烃基；-O-C(=O)苯基；
R5和R6是苯基；
R7和R8彼此独立地是-OH或-O-C1-8-烃基；
R9、R10和R11是-H。
在按照通式(I)、(Ia)或(Ib)之一的化合物的另一个优选实施方案中，
R1、R2、R3和R4彼此独立地表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-NO2；-CN；OH；-O-C1-8-烃基；-O-苯基；-O-C1-8-烃基-苯基；-O-C(=O)-C1-8-烃基；-O-C(=O)苯基；
R5和R6是苯基；
R7是-OH或-O-C1-8-烃基；
R8是OH；
R9、R10和R11是-H。
在按照通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之一的化合物的另一个优选实施方案中，
R1、R2、R3和R4彼此独立地表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-NO2；-CN；OH；-O-C1-8-烃基；-O-苯基；-O-C1-8-烃基-苯基；-O-C(=O)-C1-8-烃基；-O-C(=O)苯基；
R5和R6是苯基；
R7和R8是OH；
R9、R10和R11是-H。
在按照通式(I)的化合物的另一个优选实施方案中，
R1和R3彼此独立地表示-H；-OH；-O-C1-8-烃基；-O-苯基；-O-C1-8-烃基-苯基；-O-C(=O)-C1-8-烃基；-O-C(=O)-苯基；
条件是，原子团R1和R3中的至少一个不是-H；
R2和R4是H；
R5和R6是苯基，
R7和R8彼此独立地是-OH或-O-C1-8-烃基；
R9、R10和R11是-H。
在按照通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之一的化合物的又一个优选实施方案中，
R1和R3彼此独立地表示-H；-OH；-O-C1-8-烃基；-O-苯基；-O-C1-8-烃基-苯基；-O-C(=O)-C1-8-烃基；-O-C(=O)-苯基；
条件是，原子团R1和R3中的至少一个不是-H；
R2和R4是-H；
R5和R6是苯基，
R7和R8表示-OH；
R9、R10和R11是-H。
在按照通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之一的化合物的另一个优选实施方案中，
R1和R3彼此独立地表示-H；-OH；-O-C1-8-烃基；O-苯基；-O-C1-8-烃基-苯基；
条件是，原子团R1和R3中的至少一个不是-H；
R2和R4是-H；
R5和R6是苯基，
R7和R8是-OH；
R9、R10和R11是-H。
通式(I)的另一个优选化合物是通式(Ie)的化合物∶
Figure 482826DEST_PATH_IMAGE005
(Ie)。
在按照通式(Ie)的化合物的优选实施方案中，
R1表示H；-O-C1-8-烃基，未取代的或被一个选自下列的取代基取代：-OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2,
Figure 305288DEST_PATH_IMAGE006
；-O-CH2-苯基，未取代的；优选被下列取代的-OCH2CH2-： -N(CH3)2或
Figure 634638DEST_PATH_IMAGE007
；
R3表示-OH；-O-苯基，未取代的；-O-C1-8-烃基，未取代的或被一个选自下列的取代基取代：-F, -Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -NH(C(CH3)3), -NH(CH2-苯基)或-NH(苯基)，其中苯基在所有情况下是未取代的，-N(CH3)2, -N(CH2CH3)2,
Figure 833539DEST_PATH_IMAGE008
,
Figure 502417DEST_PATH_IMAGE009
,
Figure 558098DEST_PATH_IMAGE010
；-O-CH2-苯基，未取代的；
R5和R6是苯基，未取代的，或被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OCH3，-NH2，-CH3和-CF3。
特别优选的按照本发明和按照通式(If)的化合物概括在下面的表(表1)中∶
Figure 312427DEST_PATH_IMAGE011
(If),
表1
Figure 49439DEST_PATH_IMAGE013
Figure 635141DEST_PATH_IMAGE014
。
特别优选的本发明的化合物是按照通式(Ig)的化合物
Figure 64986DEST_PATH_IMAGE015
(Ig)
其中
R1选自-H和-OCH3；
R3'选自-H；-CH2NHCH3；-CH2N(CH3)2；和被下列取代的-CH2-：
Figure 306611DEST_PATH_IMAGE016
；
Ra是-F，-Cl或-OCH3；和
Rd是-H，-F或-Cl。
特别优选的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)之一的化合物选自：
(1,3,3a,8b)-3-(3-氟苯基)-6,8-二甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[d]环戊二烯并（cyclopenta）[b]呋喃-1,8b-二醇(为了本说明书的目的，还称为“IMD-019064”)∶
Figure 644052DEST_PATH_IMAGE017
；
(1,3a,8b)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[d]环戊二烯并[b]呋喃-1,8b-二醇(为了本说明书的目的，还称为“IMD-026259”；参照WO 2005/113529，实施例33)∶
Figure 287522DEST_PATH_IMAGE018
；
和
(1,3a,8b)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-(甲基氨基)乙氧基)-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[d]环戊二烯并[b]呋喃-1,8b-二醇(为了本说明书的目的，还称为“IMD-026260”；参照WO 2005/113529，实施例34)∶
Figure 685006DEST_PATH_IMAGE019
；
和其生理学可接受的盐。
本发明的进一步方面涉及按照本发明的至少一种通式(I)的化合物(优选通式(1a)、(1b)、(1c)、(1e)、(1f)或(1g)的化合物)用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防血管生成相关的病症，优选肺动脉高压。通式(I)化合物的所有优选实施方案还适用于按照本发明的药物，由此，下面不再重复。
优选，药物是包含至少一种上述按照本发明的通式(I)化合物和生理学可接受载体的药物组合物。
本发明的进一步方面涉及至少一种按照本发明的通式(I)化合物用于制备上述药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗和/或预防血管生成相关的病症，优选肺动脉高压。通式(I)化合物的所有优选实施方案还适用于按照本发明的药物组合物，由此，下面不再重复。
按照本发明的药物组合物可以是液体，例如溶液，分散体，悬浮液或乳液；或固体，例如粉末，软膏，凝胶，等等。
本领域技术人员已知合适的生理学可接受的载体。合适的液体载体包括水、乙醇等等。合适的固体载体包括典型的药学赋形剂，例如填料，粘合剂，助流剂，崩解剂，等等。在这方面，可以参考例如D.E. Bugay等人，Pharmaceutical Excipients，Informa Healthcare；1版(1998年12月1日)。通常，按照本发明的药物组合物可以含有惰性无毒的药学合适的助剂，例如，赋形剂，溶剂，载体，乳化剂和/或分散剂。
下面的助剂可以作为实例提及∶水，固体赋形剂，例如研磨的天然或合成矿物质(例如滑石粉或硅酸盐)，糖(例如乳糖)，无毒的有机溶剂，例如石蜡烃，植物油(例如芝麻油)，醇(例如乙醇，甘油)，二醇类(例如聚乙二醇)，乳化剂，分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如硫酸镁)。
通式(I)的化合物和生理学可接受载体的相对重量比例优选在99.9∶0.1至0.1∶99.9的比例范围内。
本发明的进一步方面涉及至少一种按照本发明的通式(I)化合物用于制备含有上述药物组合物的药物剂型的用途，用于治疗和/或预防血管生成相关的病症。通式(I)化合物的所有优选实施方案还适用于按照本发明的药物剂型，由此，下面不再重复。
可以使按照本发明的药物剂型，例如，适用于系统、局部（local）或局部（topical）给药。系统给药包括，例如，静脉内、吸入或口服给药。
按照本发明的化合物可以显示非系统或系统活性，其中后者是优选的。为了得到系统活性，可以给予含有活性化合物的药物剂型，口服、胃肠外或吸入给药，还有其它途径，其中优选口服。为了得到非系统活性，可以局部给予含有活性化合物的药物剂型，还有其它途径。
对于肠胃外给药，给予粘膜(即口腔、舌、舌下、直肠、鼻、肺、结膜或阴道内)或给予到身体内部的药物剂型是特别合适的。给药可以通过避免吸收来进行(即心内、动脉内、静脉内、脊柱内或管腔内给药)或通过包括吸收来进行(即皮内、皮下、经皮、肌内或腹腔内给药)。
为了上述目的，含有活性化合物的药物剂型可以以其本身给予或在药物剂型中给予(给药形式)。
合适的口服药物剂型尤其是正常和肠溶包衣片剂，胶囊剂，包衣片剂，丸剂，颗粒剂，小药丸，粉剂，固体和液体气雾剂，糖浆剂，乳剂，混悬剂和溶液剂。肠胃外给药的合适药物剂型是注射和输液溶液剂。
活性化合物可以以0.001-100%重量的浓度存在于药物剂型中；优选，活性化合物的浓度应该是0.5-90%重量，即，足以达到特定范围剂量的数量。
在口服情况下，片剂当然还可以含有添加剂，例如枸橼酸钠，以及添加剂，例如淀粉、明胶等等。还可以将增香剂或着色剂加入到用于口服的水制剂中。
在肠胃外给药的情况下，为了获得有效结果，已经证明下述用量通常是有利的：给予大约0.0001至100 mg/kg体重的数量，优选大约0.001至10 mg/kg体重，更优选大约0.01至1 mg/kg体重。在口服情况下，数量为大约0.001至100 mg/kg，优选大约0.1至50 mg/kg体重。
尽管这样，在某些情况下，偏离所提及的数量可能是必要的，换句话说，与体重、用药途径、针对活性组分的个体行为、制剂的方式和进行应用的时间或间隔时间有关。例如，在某些情况下，可以使用小于上述最低量的数量，而在其它情况下，必须超过所提及的上限。在应用大数量的情况下，可以将该数量分为全天中使用的多个单一剂量。
在后面的试验和实施例中，百分比是重量百分比；份数是重量份数，除非另有说明。报告的液体/液体溶液的溶剂比例、稀释比和浓度各自基于体积。
药物剂型可以显示例如含在其中的活性化合物的快速或持续释放特性。
本发明的化合物是HIF-1蛋白积聚的抑制剂，并因此可以用于制备意在抑制HIF-1蛋白积聚的药物。
按照本发明的化合物显示了不可预见的、有效的药理学和药物动力学活性谱。它们因此适合用作治疗和/或预防人和动物的病症的药物。
通式(I)的化合物是HIF抑制剂，并因此适合于治疗和/或预防各种血管生成相关的病症，或用于制备治疗和/或预防血管生成相关病症的药物。
通常，按照本发明的通式(I)化合物可以用于治疗和/或预防各种血管生成相关的病症，或用于制备治疗和/或预防血管生成相关病症的药物。
血管生成相关病症优选选自：泌尿生殖道疾病，优选女性生殖道的非炎性疾病，子宫的子宫内膜异位，卵巢子宫内膜异位，输卵管子宫内膜异位，肠管子宫内膜异位，瘢痕子宫内膜异位，直肠阴道隔的子宫内膜异位，阴道的子宫内膜异位和骨盆腹膜的子宫内膜异位；眼病，优选黄斑变性，卵黄样黄斑营养不良(Best疾病)，视网膜病，糖尿病性视网膜病，青光眼，新生血管型青光眼，脉络膜新生血管，隐匿性脉络膜新生血管，角膜的新生血管，新生儿晶体后纤维组织形成，和虹膜发红；肺疾病，优选气道重新塑造，COPD(慢性梗阻性呼吸病症)，ARDS(急性呼吸困难综合征)，婴儿呼吸困难综合征，肺动脉高压，肺结节病，和特发性肺纤维化；肾脏疾病，优选肾病，慢性缺氧诱导的疾病，ESRD，肾纤维化，肾动脉狭窄，和肾小球肾炎；骨关节炎；优选膝关节病，髋关节病，多关节病，腕关节病，和其它关节病；风湿病症，优选类风湿性关节炎；骨疾病，优选骨质疏松症和软骨细胞相关的病症；心肌血管生成；转移病变；子宫内膜异位；创伤愈合；勃起功能障碍，优选阴茎纤维性海绵体炎；良性增殖疾病，优选良性肿瘤；血管瘤，优选肝脏血管瘤，海绵状血管瘤，和Klippel-Trenaunay-Weber(KTW)综合症；皮肤病，优选硬皮病；贫血，优选红细胞生成；系统性疾病，优选系统性硬化，和结节病；耐受性降低，优选辐射敏化，化疗增敏和耐药性降低；儿科恶性肿瘤；组织工程；细胞程序死亡刺激。
在本发明的特别优选实施方案中，该化合物用于治疗或预防肺病症，肺病症选自肺动脉高压、肺结节病和特发性肺纤维化。通常认为这种疾病与血管生成有关。尽管如此，为了本说明书的目的，术语“肺动脉高压”、“肺结节病”和“特发性肺纤维化”分别是指任何肺动脉高压、肺结节病和特发性肺纤维化，不管它们是否与血管生成有关，即使有的话。
在本发明的优选实施方案中，血管生成相关病症选自：泌尿生殖道疾病，优选女性生殖道的非炎性疾病，子宫的子宫内膜异位，卵巢子宫内膜异位，输卵管子宫内膜异位，肠管子宫内膜异位，瘢痕子宫内膜异位，直肠阴道隔的子宫内膜异位，阴道的子宫内膜异位和骨盆腹膜的子宫内膜异位。
在本发明的另一个优选实施方案中，血管生成相关病症选自：眼病，优选选自黄斑变性，卵黄样黄斑营养不良(Best疾病)，视网膜病，糖尿病性视网膜病，青光眼，新生血管型青光眼，脉络膜新生血管，隐匿性脉络膜新生血管，角膜的新生血管，新生儿晶体后纤维组织形成和虹膜发红。
在本发明的另一个优选实施方案中，血管生成相关病症选自：肺疾病，优选选自气道重新塑造，COPD(慢性梗阻性呼吸病症)，ARDS(急性呼吸困难综合征)，婴儿呼吸困难综合征，肺动脉高压，肺结节病和特发性肺纤维化。
在本发明的另一个优选实施方案中，血管生成相关病症选自：肾脏疾病，优选肾病，慢性缺氧诱导的疾病，ESRD，肾纤维化，肾动脉狭窄和肾小球肾炎。
在本发明的另一个优选实施方案中，血管生成相关病症选自：骨关节炎，优选膝关节病，髋关节病，多关节病，腕关节病和其它关节病。
在本发明的另一个优选实施方案中，血管生成相关病症选自风湿性病症，优选类风湿性关节炎。
可以通过各种途径合成本发明的按照通式(I)的化合物。例如，本化合物可以由可商购的结构单元（building blocks）起始来完全地合成制备。此外，本化合物可以从植物中分离，优选Aglaia（米仔兰）植物的各种物种，或从所述植物分离的前体产物可以用作合成中的起始原料(半合成途径)。由此，可以如下得到通式(I)的化合物：按照先前公开的或新的合成路线，将通过分离或通过合成所得到的化合物进行分离、半合成衍生。换言之，按照本发明的化合物可以是例如天然产物，这些天然产物的衍生物或全部合成类似物。
为了本说明书的目的，“HIF-1”描述了蛋白，而“Hif-1”描述了基因/mRNA。
下面描述了制备通式(I)化合物的一些优选方法。
实施例
实施例 1 ∶缺氧诱导的 HIF-1 依赖性荧光素酶表达的抑制
在 2 个细胞系 (Jurkat T 和 293T 细胞 ) 中，化合物对 HIF-1 荧光素酶 - 依赖性报道基因活性的剂量 - 反应曲线
通过用Rotifect™(Carl Roth GmbH；Karlsruhe，Germany商标)转染将HIF-1-依赖性荧光素酶报道基因转染到293T细胞中，或者通过电穿孔法将其转染到Jurkat T细胞中。用HIF-1-依赖性报道基因将两个细胞系转染。第二天，用注明的、亚微摩尔浓度的试验化合物将细胞预培养1小时，而后在含氧量正常或缺氧(1% O2)条件下进一步培养8小时。然后，采集细胞，而后用光度计分析荧光素酶活性。
3个示范性化合物的结果示于图2a(293T细胞)和2b(Jurkat T细胞)中。给出了相对光单位，一式三份地进行实验，得到平均值。
用光度计进行的荧光素酶活性的分析显示：在≥50 nM的每个化合物的化合物浓度下，在239T细胞(图2a)和Jurkat细胞(图2b)中，HIF-1介导的荧光素酶活性受到的显著的抑制，显著地阻滞HIF-1活性，而10 nM对HIF-1-依赖性转录仅仅具有微小的影响。
实施例 2 ∶具有 HIF-1 荧光素酶抑制活性的化合物的IC50 值测定
将HIF-1-依赖性荧光素酶报道基因转染到293T细胞中。次日早晨，用注明浓度的化合物预先处理细胞1小时，而后诱导缺氧(缺氧槽)8小时。随后采集细胞，并溶解。通过向20微升提取物中注射20微升试验缓冲液，用光度计(Duo Lumat LB 9507，Berthold)测定细胞提取物中的荧光素酶活性。测定光发射10秒，得到相对光单位。结果提供于图3中，并且显示了19、18和23 nM的IC50值，分别测定的是IMD-026259、IMD-026260和IMD-019064的IC50值。
实施例 3 ∶化合物介入 HRE- 荧光素酶表达的时间依赖性
用HIF-1-依赖性荧光素酶报道基因将293T细胞转染之后，在含氧量正常或缺氧(8小时，1% O2)条件下进一步培养细胞，如图4所示。在缺氧之前1小时或诱导缺氧之后2和4小时，加入有效阻滞浓度的IMDs(各自250 nM)。
即使当缺氧诱导之后4小时加入的时候，IMD-019064、IMD-026259和IMD-026260显示能够抑制HIF-1-依赖性荧光素酶表达。这些结果说明，本发明的化合物不仅仅防止HIF-1响应的诱导，而且当蛋白已经稳定时，妨碍正在进行的HIF-1-依赖性转录(图4)。
实施例 4 ∶化合物对 Hif-1 mRNA 表达的影响
为了研究本发明化合物是否通过抑制HIF-1-1转录而发挥HIF-1-1抑制作用，试验该化合物对HIF-1α mRNA生成的影响。在所有实验中，使人细胞接触有效阻滞浓度(250 nM)的试验化合物3小时。然后在含氧量正常或缺氧条件(45分钟，1% O2)下分别进一步培养细胞。然后采集细胞样品，提取RNA。使用特异性引物和PE Applied Biosystems逆转录试剂合成cDNA。通过使用SYBR Green I检测化学(Applied Biosystems)和ABI Prism 7300系统，进行实时PCR。将Hif-1α的表达定量，并将结果对Hprt1和β-肌动蛋白(“管家基因”)表达归一化。利用对比CT方法，计算不同基因的相对丰度。将含氧量正常的对照细胞的HIF-1α转录任意设定为1。代表性的实验显示在图5中。尽管在使用条件下缺氧适度地增加了HIF-1α转录~3倍（by a factor of），但通过qPCR所定量的HIF-1α mRNA表达显示试验化合物没有显著影响。在含氧量正常或在缺氧条件下，试验物质(IMD-019064、IMD-026259和IMD-026260)对Hif-1α mRNA生成没有显示任何影响。因此，IMD-化合物对HIF-1-依赖性基因表达的影响似乎不是基于HIF-1α转录所介导的(图5)。
实施例 5 ∶ IMD 化合物对 HIF-1 靶基因表达的影响
在含氧量正常或缺氧条件(1%氧气)下分别培养人293T细胞4和8小时。采集细胞，而后分离RNA，并使用逆转录酶试剂盒由Oligo(dT)20引物产生cDNAs。然后通过实时PCR对下面两个选择的HIF-1α靶基因测定基因表达∶LDH-A(乳酸脱氢酶异构型A)和PDK1(丙酮酸脱氢酶激酶1)。使用特异性引物和SYBR Green I检测化学系统(Applied Biosystems)，使用ABI Prism 7300系统，对cDNA进行实时PCR。还测定肌动蛋白作为内部对照。利用对比CT方法，计算不同基因的相对丰度。为了便于比较，对于三个基因中的每一个基因，将在含氧量正常条件下的基因表达任意设定为1。两个独立实验确定PDK1作为最显著地被诱导的基因(相比于LDH)。结果示于图6a中。
为了研究化合物抑制PDK1的能力，用3个不同浓度的相应抑制剂(IMD-019064、IMD-026259和IMD-026260)预先处理293T细胞1小时。随后，在含氧量正常/缺氧条件下将细胞进一步培养8小时，并通过上述的实时PCR来定量PDK1的表达。结果示于图6b中，并且表明：所有三个抑制剂有效地抑制内源性PDK1基因的活化。测定的IC50值在8至12 nM的范围(IMD 026259：9 nM；IMD 026260：8 nM；IMD 019064：12 nM)，表明：与报道基因(例如荧光素酶)相比，内源性基因(例如PDK1)甚至被更有效地抑制。
此外，证明了IMD-019064、IMD-026259和IMD-026260特异性抑制HIF-1α-依赖性靶基因表达的能力。
实施例 6 ∶抑制缺氧诱导的 HIF-1α蛋白积聚
化合物预防缺氧诱导的 HIF-1 稳定作用的剂量依赖性的测定
还研究了IMD-026259、IMD-026260和IMD-019064对HIF-1α蛋白的稳定作用/积聚的影响。用表明浓度的所有三个化合物预培养293T细胞。预先培养1小时之后，用表明浓度的化合物预先培养293T细胞，而后在含氧量正常或缺氧(4小时，1% O2)条件下分别进一步培养。在1 x SDS样品缓冲液中将细胞溶解并超声处理之后，通过免疫印迹法分析样品的HIF-1α丰度。通过减少SDS-PAGE，将包含在溶胞产物中的相等数量的蛋白分离，而后用特异性识别HIF-1α和加载的对照肌动蛋白的抗体通过免疫印迹法进一步分析(证明加载相等数量的蛋白)。
如图7所描述，在含氧量正常的条件下(-)，没有检测出HIF-1α蛋白的积聚，而可以通过缺氧(+)来诱导。在≥50 nM的化合物浓度下，可以显著和特异性地防止HIF-1α蛋白积聚。250 nM浓度的IMD-019064和IMD-026260几乎完全阻滞HIF-1α蛋白积聚。
实施例 7 ∶无细胞的蛋白转译的抑制
研究了IMD-019064对无细胞蛋白体外翻译的影响(参见图8的试验原理)。在存在和不存在IMD-019064(图9a)、IMD-026259、IMD-026260(图9b)或放线菌酮(Chx，10µM)(阳性对照)的条件下，将编码4种不同病毒蛋白的雀麦花叶病毒(BMV)mRNA用核糖体培养，并通过SDS-PAGE分析形成的蛋白。
如图9a所示，IMD-019064不影响体外蛋白合成，而放线菌酮有效地抑制新合成蛋白的形成(图9a，条带∶Chx)。在相关的浓度(nM)下，没有观察到IMD-019064(图9a)、IMD-026259、IMD-026260(图9b)对体外蛋白转译具有显著的影响，而放线菌酮(Chx；阳性对照)可抑制蛋白转译。栅格（panels）表示代表性的SDS-PAGE蛋白凝胶。含有载体的转译反应(Veh)代表100%转译效果，而放线菌酮(Chx；10µg/ml)(已知的蛋白转译抑制剂，用作阳性对照)显示了显著的蛋白减少。
实施例 8 ∶无细胞的蛋白转译的抑制
化合物对体外转译的影响。使用TNT®连接的网织红细胞裂解物系统(无细胞的蛋白表达)，试验对转译的任何潜在影响。体外制备Flag标记的NF-κB p50蛋白。使用网织红细胞系统，包括100 nM的相应化合物(IMD-019064、IMD-026259和IMD-026260)和作为溶剂对照的DMSO。Flag-标记的NF-κB p50蛋白的非放射性体外转译之后，通过SDS-PAGE分离蛋白，并使用Flag抗体、通过免疫印迹法测定所产生的p50蛋白(参见图10)。
这些结果显示，本发明的化合物对无细胞的体外转译没有可检测出的影响，并且与实施例7的结果一起表明，试验化合物对蛋白质合成/转译极不可能产生直接和非特异性影响。
实施例 9 ∶信号依赖性氨基酸在细胞中结合的特异性抑制
文献已经报道了式(I)的化合物是蛋白合成的非特异性抑制剂。由此，已经多层次地阐明了IMD-019064(洛克米兰醇(rocaglaol)衍生物)是否是蛋白合成的直接抑制剂的问题。为了研究活化信号级联(例如IL-1信号途径)的抑制是否可以有助于IMD-019064的抑制活性，进行细胞试验(放射性同位素示踪的氨基酸结合到未刺激的和IL-1b-刺激的内皮细胞中)。在这些研究中，相对于氨基酸结合的抑制，在非刺激的细胞中，(相比于IL-1刺激的细胞)观察到剂量-反应曲线向更高浓度位移20倍。这表明，IL-1依赖性信号抑制实际上有助于IMD-019064的蛋白合成抑制活性。在预先IL-1诱导之后，IMD-019064对细胞蛋白转译作用的IC50值显著地降低。该细胞试验由此表明，IMD-019064对细胞蛋白合成的抑制活性是通过特异性阻滞例如IL-1依赖性信号级联来介导的(参见图11)。
实施例 10 ∶细胞 ( 体内 ) 蛋白转译的抑制
分别在已知的转译抑制剂放线菌酮(10μg/ml)和100 nM的IMD-019064、IMD-026259和IMD-026260的存在下培养293T细胞。选择后面的剂量，因为它代表远高于基因表达研究(比较例如实施例2和5)的IC50值(大约5至10倍)的浓度，但还低于可以导致非特异性效果的浓度。10小时和24小时之后，采集细胞，并制备细胞溶胞产物。包含在细胞溶胞产物中的相等数量的蛋白用于抗IKKγ/NEMO抗体的免疫印迹法，如图12所示。IKKγ/NEMO是结构性表达的相对不稳定的蛋白。由此，细胞蛋白转译的成功抑制应该导致抗IKKγ/NEMO信号的显著降低。用化合物IMD-019064、IMD-026259和IMD-026260处理293T细胞不会导致抗IKKγ/NEMO信号降低。这些实验证明，通过放线菌酮可有效抑制蛋白转译，但通过三个试验化合物中的任何一个没有显示转译的任何非特异性抑制。
实施例 11 ∶缺氧刺激之后在 HUVEC 细胞中的芽生式血管生成的抑制
在应用之前，将IMD-019064的储备溶液[100 mM]在DMSO中1:10稀释，并使用100% DMSO在包括10 mM至1µM的浓度范围的以半对数梯级连续稀释。最终试验浓度在100µM至10 nM的范围，试验中的最终DMSO浓度为1%。用原始公开方案(Korff and Augustin: J Cell Sci 112: 3249-58, 1999)的变体进行实验。简单地说，按照Korff和Augustin(J Cell Biol 143∶1341-52，1998)描述的方法，通过将500个内皮细胞(EC)用管以悬滴形式移到塑料盘上，使球状体过夜聚集，由此制备球状体。然后将50个EC球状体嵌入在0.9 ml的3D胶原基质中，并移到24孔板的各个孔中，使其聚合。对于HUVEC与去铁胺[100μM；诱导化学上诱导的缺氧]的组合物，在将100μl 10倍浓缩的工作稀释物用管移在聚合凝胶上之后，加入试验化合物(参见表2的最终化合物浓度)∶
Figure 413927DEST_PATH_IMAGE020
表2∶最终化合物浓度[M]。
将板在37℃培养24小时，并通过加入4%低聚甲醛来进行固定。
分析每个数据点的10个随机选择的球状体的累积生长长度，并测定试验化合物的相对抑制率。将IC50值曲线拟合，并用GraphPad Prism 5.01进行IC50值的计算。使用倒置显微镜和数字图象软件分析3.2(Soft imaging system，Münster，Germany)，通过图象分析系统测定EC和纤维母细胞球状体的生长强度。在平行试验中，将NHDF(纤维母细胞)球状体嵌入3D胶原凝胶，并用不同浓度的IMD-019064处理24小时。按照HUVEC实验所使用的方法，分析每个数据点的10个随机选择的球状体的累积生长长度。
在使用胶原基质的基于球状体的血管生成试验中，试验化合物IMD-019064以剂量依赖性方式抑制通过化学[去铁胺；100μM]诱导的缺氧所刺激的人脐静脉内皮细胞(EC)生长和纤维母细胞散布。通过IMD-019064处理，去铁胺诱导的HUVEC球状体的生长受到显著抑制。可以测定30 nM的IC50值(图13)。发现NHDF(纤维母细胞)球状体生长受到IMD-019064的抑制，IC50值为180 nM(图13)。该发现表明，HUVEC和纤维母细胞对IMD-019064的敏感性相差六倍。这表明，抑制缺氧诱导的生成血管效果(HUVEC生长)与非特异性的细胞毒性无关。
用IMD-026260、IMD-026259、Sutent®(舒尼替尼)和索拉非尼(Nexavar®)进行相同的试验(参见表3的最终化合物浓度)。
表3∶用于缺氧(去铁胺)诱导的HUVEC生长试验的最终化合物浓度[M]
结果分别提供于图13中，表明13 nM的IC50值(图13∶缺氧诱导的EC生长)和180 nM的IC50值(图13∶NHDF纤维母细胞散布)。这些数据(与IMD-019064相比)表明，HUVECs的敏感性增加，导致HUVEC和纤维母细胞针对IMD-026260的敏感性相差13倍以上。这验证了IMD-019064的测定（findings），并表明：缺氧诱导的生成血管效果(HUVEC生长)的抑制的提高与IMD-026260造成的非特异性的细胞毒性无关(参见图14b的结果概述)。
实施例 12 ∶ VEGF-A 刺激之后在 HUVEC 细胞中的芽生式血管生成的抑制
如实施例4所述，形成HUVEC球状体，培养并嵌入3D胶原凝胶，用血管内皮生长因子α[VEGF-A；25 ng/ml]代替去铁胺进行刺激。用不同浓度的IMD-026259、IMD-026260、Sutent®(舒尼替尼)和索拉非尼(Nexavar®)(摩尔[M]，如表4所注明；参见图14A)处理细胞球状体24小时。
Figure 53036DEST_PATH_IMAGE022
表4∶用于VEGF诱导的HUVEC生长试验的最终化合物浓度[M]。
分析每个数据点的10个随机选择的球状体的累积生长长度，并测定试验化合物的相对抑制率。将IC50值曲线拟合，并用GraphPad Prism® 5.01(GraphPad Software Inc.的商标)进行IC50值的计算。通过IMD-026260处理，VEGF-A诱导的HUVEC球状体的生长受到显著抑制。可以测定28 nM的IC50值(图14a)。
将上述实施例的结果概述在图14b中，对于缺氧或VEGF诱导之后的体外血管生成(HUVEC生长)研究，以nM给出IC50值。这些数据明显地表明：IMD-019064、IMd-026259和IMD-026260可以充当体外芽生式血管生成的有效抑制剂。此外，还证实本发明的化合物对体外HUVEC生长(新血管形成)具有有效的抑制效果，其优于Sutent®(舒尼替尼)和索拉非尼(Nexavar®)的效果。
实施例 13 ∶在基于球状体的体内血管生成试验中评价抗生成血管的试验产品的抗生成血管的效果
在平滑肌细胞(SMCs)和纤维母细胞(NHDFs)的存在下，在嵌入细胞外基质组分的SCID小鼠(n=10)中，皮下施加人内皮细胞(ECs；HUVECs)。移植的人ECs(EC球状体与ECs的组合悬浮液)形成复合物，并灌注人毛细管的三维网络，其与小鼠血管系统汇合(相连接)和将宿主(小鼠)外膜细胞覆盖。通过微血管密度统计来监控新形成的血管系统的质量。该研究的目标是在基于球状体的体内血管生成试验中研究试验产品的抗生成血管的潜力。
为了该目的，按照Korff和Augustin(J Cell Biol 143∶1341-52，1998)描述的方法，通过将100个ECs用管悬滴移到塑料盘上，过夜形成球状体，由此制备HUVEC球状体。在第二天，采集EC球状体，并混入Matrigel/纤维溶液(含有悬浮的HUVECs、SMCs和NHDFs)。作为塞子所使用的的最终混合物含有100,000球状体ECs和200,000单一悬浮的ECs、300,000 SMCs和100,000 NHDFs。给SCID小鼠皮下注射500µl的细胞/基质悬浮液。
在标准试验中(用VEGF-A和FGF-2刺激，并且只有ECs)，在第4至第6天，通常测定第一个灌注的血管。体内生长20天之后，通常观察到完善生长的血管系统(具有大约50-60%的外膜细胞覆盖)和灌注的血管。用载体或IMD-026260(0.3 mg/ml；3组)分别处理SCID小鼠，每三天口服(p.o.)施加一次。
将所有动物称重并麻醉之后，进行尸体解剖。通过颈脱位将小鼠杀死之后，除去Matrigel®(BD Biosciences商标)塞。将Matrigel®塞照像，并在室温下、在4% Roti-Histofix(Roth，Karlsruhe，Germany)中固定4-12小时。而后使用半封闭的组织处理机Leica TP1020将该塞进行石蜡包埋。
为了组织学检查人血管系统，由所有的塞制备石蜡切片(厚度=8-10µm)。通过将人CD34(NCL-END，Menarini，Berlin，Germany)的切片染色，测定血管形成。分析每个塞的三个切片，使用Eclipse TE2000-U显微镜(Nikon，Kanagawa，Japan)，以200x的放大率，从每个切片中获取三个图像。分析的每个切片(三个图像)的面积是0.44 mm2。使用NIS-元素基础研究软件(Nikon，Kanagawa，Japan)，人工测定血管数目(CD34阳性)。
相比于载体对照，用IMD-026260处理导致人血管数目显著(p值=0.0001)减少42%。以分布图(包括中条)形式图解显示该研究的结果，如图15所示。
实施例 14 ∶缺血性损伤之后的神经损伤的降低 (STROKE 模型 )
该测定神经保护活性的方法按照Longa E.Z.等人(Stroke，20，84-91，1989)所描述的方法，并由Esneault等人(Neuroscience，18；152(2):308-20，2008)修改。将大鼠(雄性Rj∶Sprague-Dawley大鼠，重量250-350 g)放置在异氟烷麻醉(5%用于诱导，2%用于维持，在30% O2中)条件下。在整个实验中，用直肠温度探针监控体温，并用加热垫保持在37℃±1℃下。在诱导脑缺血期间(在MCAo之前10-15分钟，和在MCAo之后5分钟)，利用激光多普勒血流监测仪(Moor Instruments MoorLAB)连续地记录脑血流量。在手术显微镜下，在眼眶和耳朵之间制成皮肤切口，并剖开颞颥肌肉。使激光多普勒探针位于头骨的右侧面。
在将颈中线切口之后，使右颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)与相邻静脉和神经分离。然后绑扎CCA，并使ECA从它与CCA的分叉处(6±2 mm)电凝聚。用末端涂有透明热熔胶的尼龙纤维(0.18 mm直径)构成栓塞(3 mm长度，0.36-0.38 mm直径)。通过小切口将栓塞嵌入到ECA中，并轻轻地推进到ICA中，直到脑血流量降低30-50%或观察到轻微阻力为止。
内腔绑扎之后，缝合颈切口。除去激光多普勒探针和直肠温度探针。使大鼠从麻醉中恢复，并放回到它们的笼中。
90分钟以后，重新使大鼠麻醉。除去CCA的栓塞和绑扎线，以便使其再灌注。缝合伤口，并将大鼠放回到它们的笼中。在5天期间，使大鼠接受腹腔内(i.p.)给予生理盐水(1 ml/天)，以便防止脱水。
再灌注之后0、2、4和24小时，评价三个剂量(1、10和100µg/kg)(i.v.)的IMD-026259，并相比于赋形剂对照。实验包括在相同实验条件下的给予赋形剂的假对照组。因此实验包括5个组。每个组研究12个大鼠。试验在不知情的条件下进行。
神经评分
按照Bederson等人(Stroke，1986，17(3)∶472-476)的方法的改进型，评价神经得分。
试验由14个亚组组成，如下所述(表1)∶
首先观察自发行走和朝着局部麻痹侧的方向旋转。然后，将大鼠持住尾部放置在粗糙面上，并轻轻地连续地朝着同侧和对侧的方向推压，以便评价对压力的阻力。最后，顺序地利用实验者的右和左手，通过尾部将大鼠悬起，使其超过试验台，评价身体旋转和前肢与后肢的弯曲。
以0至2的评分将每个子试验分级(0=没有响应或完全异常响应，1=微弱或异常响应，2=正常响应)。由最大的神经得分28代表没有缺陷。
手术之后24小时和48小时进行试验。
梗塞评价
手术之后48小时用异氟烷使动物麻醉，并断头杀死。提取脑，并快速冷冻在-20℃的异戊烷溶液(Sigma)中。将脑包埋到Tissue-Tek(Raymond A Lamb Ltd，C/101.25)中，并使用致冷器切开。在5分钟期间，用硫堇(Sigma，0.05%)将冠状切片(20µm)(间距800µm)染色。将切片扫描，并使用ImageJ软件(http://rsb.info.nih.gov/ij/)测定梗塞体积。相对于整个脑的体积和浮肿的体积来校正梗塞的体积(在同侧和对侧大脑半球的体积之间的差别)。
统计分析
利用双因素方差分析（ANOVA）(时间x治疗)分析在神经得分中得到的定量数据，而后用单因素ANOVA(治疗)进行分析，并使用不成对的Student's t检验进行两两比较（post-hoc comparisons）。
对于目标识别试验，使用不成对的Student's t检验，通过比较治疗组与合适对照组来分析数据。另外，对于每个组，使用成对Student's t检验，将研究熟悉目标(E2F)的时间花费与研究新目标(E2N)的时间花费相比较，并将RI与机会数值(即RI=0)相比较。
使用不成对的Student's t检验，通过比较治疗组与合适对照组来分析梗塞评价之后得到的定量数据。
实施例 15 ∶肺动脉高压 ( 在活体外 )( 预示的 )
IMD 026259 对缺氧性肺血管收缩 (HPV) 的效果 .
通过该研究，可以研究IMD 026259是否对HPV的特异性调节机制起抑制作用。通过抑制氧气的内源性感受器/感觉，可以研究IMD 026259是否抑制HPV。
I) 在急性 HPV 下的剂量反应 (DR) 关系 ( 参见图 16)
在血管收缩的非缺氧模型中，可以比较IMD-026259对HPV的影响。通过应用凝血烷（Thromboxan）类似物U46619的丸剂（bolus），可以诱导后者。
实验组∶
a)在重复HPV条件下的DR曲线(参见图16)(重复缺氧血管收缩)
b)通过应用安慰剂重复HPV
c)重复的U46619诱导的血管收缩的DR曲线
d)重复的U46619应用与应用安慰剂的对照
II) 研究 IMD 026259 对延长 HPV 的影响 ( 连续缺氧通气 180 分钟 )
组
a)180分钟缺氧通气，IMD 026259，n=8
b)180分钟缺氧通气，安慰剂，n=8
方法I)
通过手术从麻醉小鼠的胸中提取肺。将肺灌注，并在分离条件下换气。为了灌注，使用Krebs-Henseleit缓冲液。用特定气体混合物使肺换气(21%O2，5.3% CO2)。通过重复缺氧换气来诱导缺氧血管收缩(1% O2，5.3% CO2)。缺氧换气的周期每次持续10分钟，同时每次重复含氧量正常换气阶段15分钟。含氧量正常换气结束之后5分钟，将抑制剂(试验产品)引入到灌注介质中。将它们对HPV的强度的影响进行定量。
可以测定HPV强度，并以肺压力提高的形式表示(PAP；参见图16，得自于Weissmann等人Respir Physiol. 1995)。PAP与血管阻力成正比，这是由于用恒定体积来灌注肺(Roth等人Am J Respir Crit Care Med 2009，in press；Weissmann等人，Proc Natl Acad Sci USA. 2006 103:19093)。
方法II)
在该研究中，使肺缺氧换气三个小时以上(1% O2)，以便研究所限定试验产品剂量对通过方法I所测定的延长HPV的影响(例如Weissmann等人Am J Respir Cell Mol Biol∶34∶505-13，2006)。
实施例 16 ∶肺动脉高压 ( 体内 )( 预示的 )
为了测定IMD-026259对缺氧诱导的肺动脉高压的影响，使小鼠在长期缺氧(10% O2，正常气压)条件下保持。由此，在3周之内形成肺动脉高压(Mittal等人，Circ Res. 2007 101:258; Circulation. 2008 118:1183)。
在该模型内，通过测定心脏肥大、右心室收缩压的定量和血管形态测量来定量肺动脉高压。
在缺氧期间，通过经口喂食两个不同的剂量(分别为1和3 mg/kg)，进行三周的IMD-026259的应用，每日两次。
这产生4个实验组(研究分枝)∶
1)含氧量正常的对照组(3周氧正常)，n=10
2)缺氧对照组(赋形剂治疗；缺氧3周，10% O2)，n=10
3)缺氧组(IMD-026259，1 mg/kg；缺氧3周，10% O2)，n=10
4)缺氧组(IMD-026259，3 mg/kg；缺氧3周，10% O2)，n=10
上述研究可以回答IMD-026259是否能够降低或抑制肺动脉高压的问题，尤其是，是否可以通过抑制HIF-1来抑制缺氧诱导的肺动脉高压的形成。

Claims (18)

1.按照通式(I)的化合物
Figure 470547DEST_PATH_IMAGE001
(I),
其中
R1、R2、R3和R4彼此独立地表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-NO2；-CN；-OH；-O-C1-8-烃基；-O-苯基；-O-C1-8-烃基-苯基；-O-C(=O)-C1-8-烃基；-O-C(=O)苯基；通过它的一个氧原子结合的-C5-12-碳水化合物；6-(1,2-二羟基-乙基)-3-甲氧基-2-羟基-1,4-二烷-2-基；
或R1和R2或R2和R3或R3和R4与它们结合的两个碳原子一起形成具有-O-CH2-O-的五员环或具有-O-CH2-CH2-O-的六元环，而其它原子团R1至R4独立地选自上述那些；
R5和R6是苯基；
R7是-OH；-O-C1-12-烃基；-O-苯基；-O-C1-8-烃基-苯基；-O-C(=O)-C1-8-烃基；-O-C(=O)-苯基；
R8是H；-OH；-O-C1-8-烃基；-O-苯基；-NH2；-NH-C1-8-烃基；-N(C1-8-烃基)2；
R9是H；-C(=O)-OH；-C(=O)-O-C1-8-烃基；-C(=O)-O-苯基；-C(=O)-C1-8-烃基；C(=O)-O-C1-8-烃基；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH-C1-8-烃基；-C(=O)-N-(C1-8-烃基)2；或表示C(=O)-杂环基，其中所述杂环基含有至少一个与C(=O)-基团结合的N原子；
R10和R11是-H；
或R8和R10一起表示=O、=S或=NR15，
其中R15是-C1-8-烃基；-OH；-O-C1-8-烃基；或-O-苯基；
或R10和R11一起形成单键，R8和R9一起形成式(II)的基团
Figure 77109DEST_PATH_IMAGE003
(II),
其中
分别地，1*是经由R8的键，和
2*是经由R9的键；
虚线是单或双键，其中在双键的情况下，R12不存在；
R12是-H或-C1-3-烃基；
R13是H；-C1-8-烃基；-OH；-O-C1-8-烃基；或-O-苯基；
R14是-H，-C1-8-烃基；
或R13和R14与它们结合的碳和氮原子一起形成杂环基；
其中，在所有情况下，“烃基”可以是未取代的或被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，O-CH2-苯基，-OC(=O)CH3，-CHO，-CO2H，-NH2，-NH-(C1-8-烃基)，-NH-(苯基)，-NH-(CH2-苯基)，-N(C1-8-烃基)2和杂环基，其中所述杂环基包括至少一个连接烃基残基的N原子；
其中“苯基”在所有情况下可以是未取代的或被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OC(=O)CH3，-CN，-NO2，-NH2，-CH3，CF3，-CHO和-CO2H；
或其生理学可接受的盐，
该化合物和盐用于治疗和/或预防与血管生成相关的病症。
2.按照权利要求1的化合物，其中与血管生成相关病症选自泌尿生殖道的疾病。
3.按照权利要求2的化合物，其中泌尿生殖道的疾病选自：女性生殖道的非炎性疾病，子宫的子宫内膜异位，卵巢子宫内膜异位，输卵管子宫内膜异位，肠管子宫内膜异位，瘢痕子宫内膜异位，直肠阴道隔的子宫内膜异位，阴道的子宫内膜异位和骨盆腹膜的子宫内膜异位。
4.按照权利要求1的化合物，其中与血管生成相关病症选自眼病。
5.按照权利要求4的化合物，其中眼病选自：黄斑变性，卵黄样黄斑营养不良(Best疾病)，视网膜病，糖尿病性视网膜病，青光眼，新生血管型青光眼，脉络膜新生血管，隐匿性脉络膜新生血管，角膜的新生血管，新生儿晶体后纤维组织形成和虹膜发红。
6.按照权利要求1的化合物，其中与血管生成相关病症选自肺病。
7.按照权利要求6的化合物，其中肺疾病选自：气道重新塑造，COPD(慢性梗阻性呼吸病症)，ARDS(急性呼吸困难综合征)，婴儿呼吸困难综合征，肺动脉高压，肺结节病和特发性肺纤维化。
8.按照权利要求1的化合物，其中与血管生成相关病症选自肾脏疾病。
9.按照权利要求8的化合物，其中肾脏疾病选自：肾病，慢性缺氧诱导的疾病，ESRD，肾纤维化，肾动脉狭窄和肾小球肾炎。
10.按照权利要求1的化合物，其中与血管生成相关病症选自骨关节炎。
11.按照权利要求10的化合物，其中骨关节炎选自：膝关节病，髋关节病，多关节病，腕关节病和其它关节病。
12.按照权利要求1的化合物，其中与血管生成相关病症选自风湿病症。
13.按照权利要求12的化合物，其中风湿病症选自类风湿性关节炎。
14.按照前述权利要求的任一项的化合物，其中
R1至R7如权利要求1所定义；
R8是H；-OH；-O-C1-8-烃基；-O-苯基；-NH2；-NH-C1-8-烃基；-N(C1-8-烃基)2；
R9是H；-C(=O)-OH；-C(=O)-O-C1-8-烃基；-C(=O)-O-苯基；-C(=O)-C1-8-烃基；C(=O)-O-C1-8-烃基；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH-C1-8-烃基；-C(=O)-N-(C1-8-烃基)2；或表示C(=O)-杂环基，其中所述杂环基含有至少一个与C(=O)-基团结合的N原子；
R10和R11是-H；
或R8和R10一起表示=O、=S或=NR15，
其中R15是-C1-8-烃基；-OH；-O-C1-8-烃基；或-O-苯基；
该化合物用于治疗和/或预防按照权利要求1-13的任一项的与血管生成相关的病症。
15.按照前述权利要求的任一项的化合物，其中
R1、R2、R3和R4彼此独立地表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-NO2；-CN；OH；-O-C1-8-烃基；-O-苯基；-O-C1-8-烃基-苯基；-O-C(=O)-C1-8-烃基；-O-C(=O)苯基；
R5和R6是苯基；
R7和R8彼此独立地是-OH或-O-C1-8-烃基；
R9、R10和R11是-H；
该化合物用于治疗和/或预防按照权利要求1-13的任一项的与血管生成相关的病症。
16.按照前述权利要求的任一项的化合物，其中
R1和R3彼此独立地表示-H；-OH；-O-C1-8-烃基；-O-苯基；-O-C1-8-烃基-苯基；-O-C(=O)-C1-8-烃基；-O-C(=O)-苯基；
条件是，原子团R1和R3中的至少一个不是-H；
R2和R4是H；
R5和R6是苯基，
R7和R8彼此独立地是-OH或-O-C1-8-烃基；
R9、R10和R11是-H；
该化合物用于治疗和/或预防按照权利要求1-13的任一项的与血管生成相关的病症。
17.按照前述权利要求的任一项的化合物，其中
R1和R3彼此独立地表示-H；-OH；-O-C1-8-烃基；O-苯基；-O-C1-8-烃基-苯基；
条件是，原子团R1和R3中的至少一个不是-H；
R2和R4是-H；
R5和R6是苯基，
R7和R8是-OH；
R9、R10和R11是-H；
该化合物用于治疗和/或预防按照权利要求1-13的任一项的与血管生成相关的病症。
18.按照前述权利要求的任一项和按照通式(Ie)的化合物
Figure 70473DEST_PATH_IMAGE005
(Ie),
其中
R1表示-H；-O-C1-8-烃基，未取代的或被一个选自下列的取代基取代：-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，-NH(CH3)，-NH(CH2CH3)，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，；-O-CH2-苯基，未取代的；
R3表示-OH；-O-苯基，未取代的；-O-C1-8-烃基，未取代的或被一个选自下列的取代基取代：-F，-Cl，-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，-NH(CH3)，-NH(CH2CH3)，-NH(CH(CH3)2)，-NH(C(CH3)3)，-NH(CH2-苯基)或-NH(苯基)，其中苯基在所有情况下是未取代的，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，
Figure DEST_PATH_IMAGE009
，
Figure DEST_PATH_IMAGE011
，
Figure DEST_PATH_IMAGE013
；-O-CH2-苯基，未取代的；
R5和R6是苯基，未取代的，或被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OCH3，-NH2，-CH3和-CF3；
该化合物用于治疗和/或预防按照权利要求1-13的任一项的与血管生成相关的病症。
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