CN105085450A - 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其治疗作用 - Google Patents

苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其治疗作用 Download PDF

Info

Publication number
CN105085450A
CN105085450A CN201510583414.6A CN201510583414A CN105085450A CN 105085450 A CN105085450 A CN 105085450A CN 201510583414 A CN201510583414 A CN 201510583414A CN 105085450 A CN105085450 A CN 105085450A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
compound
represent
alkyl
300mhz
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510583414.6A
Other languages
English (en)
Inventor
尤启冬
孙昊鹏
杨英睿
魏金莲
张晓进
郭小可
徐晓莉
姜正羽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN201510583414.6A priority Critical patent/CN105085450A/zh
Publication of CN105085450A publication Critical patent/CN105085450A/zh
Priority to PCT/CN2015/095735 priority patent/WO2017045271A1/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯并呋喃类衍生物(I)，药效学试验证明该类化合物具有抗肿瘤方面的用途以及作为HIF1α抑制剂在医学上的治疗作用。

Description

苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其治疗作用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯并呋喃类衍生物，该类化合物具有抗肿瘤方面的用途以及作为HIF1α抑制剂在医学上的治疗作用。
背景技术
苯并呋喃结构作为一类重要的杂环化合物，广泛存在于各种天然产物及临床药物中，具有广泛的药理学活性，例如抗肿瘤，抗菌，抗病毒，抗心率失常等。
研究表明,低氧环境是实体瘤在发展过程中必经的环境条件。目前,主要有以下针对肿瘤低氧的治疗策略：放射治疗配合使用烟酰胺和吸入卡波金气体、生物还原剂、低氧诱导因子-lα(HIF-lα)抑制剂、低氧调控的基因治疗等,其中HIF-lα抑制剂己经成为当前抗肿瘤药物研究的热点。HIF-lα是Semenza等(Semenza,G.L.MollCellBiol.1992,12(12):5447-5454)发现的细胞在缺氧条件下的关键调控蛋白,它是恶性肿瘤适应低氧微环境的关键因子,能引起肿瘤细胞的无氧糖酵解,引发肿瘤的血管生成,促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及迁移等行为，使肿瘤细胞能适应低氧环境,其表达程度与预后不良成正相关。
HIF-lα抑制剂根据作用特点不同将其分为以下几类：l)作用于HIF-lα上游相关信号通路的化合物，如mTOR抑制剂雷巴霉素及其酯化物等；2)抑制HIF-1αmRNA的表达,如HIF-lα的反义寡核苷酸EZN-2968等；3)抑制HIF-lα蛋白合成，如喜树碱类Topl抑制剂拓扑替康等；4)促进HIF-lα蛋白降解，包括YC-l等；5)阻断HIF-lαDNA与靶基因的结合，如阿霉素等；6)通过抑制HIF-lα-p300蛋白蛋白相互作用，抑制HIF-lα介导的下游基因转录激活，如Chetomin、苯并吡喃类衍生物KCN1等；7)其他如烟酸/异烟酸、布洛芬和塞来昔布等。
发明内容
本发明公开了一类苯并呋喃类衍生物(I)，药效学试验证明，本发明的化合物具有较好的抗肿瘤增殖活性，尤其是各种固体实体瘤，包括大肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、骨癌、胰腺癌、头部或颈部癌症、宫颈癌、卵巢癌、直肠癌、食道癌、小肠癌、肛周癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、前列腺癌、膀肤癌、肾癌、输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌和中枢神经系统肿瘤。
本发明的苯并呋喃衍生物还可以有效的抑制HIF1α信号通路，从而抑制HIF1α下游基因的转录激活，对固体实体瘤的血管生成、耐药、增殖、能量代谢等均有作用，从而达到抑制肿瘤的作用。
研究其机制发现该类化合物结构与HIF抑制剂KCN1相似。其抑制HIF1α信号通路的活性，部分作用是通过抑制HIF1a-p300相互作用产生的。HIF抑制剂KCN1虽然具有很好的HIF1α抑制活性，但其水溶性较差，其包含的苯并吡喃结构体内稳定性较差，且对肿瘤细胞的体外细胞毒实验抑制作用不强。而本发明的苯并呋喃结构较苯并吡喃结构更稳定，且体外细胞毒实验抑制作用更强。为了更好研究该类化合物，测试了其衍生物的抗肿瘤活性及对HIF1α信号通路的影响。发现该类化合物大部分均对HIF1α信号通路有很好的抑制活性，而其中部分化合物对ΗIF1α-p300存在抑制作用。并且都具有较好的抗肿瘤增殖活性。
本发明的化合物(I)结构式如下：
其中R1代表氢、C1-C3烷基、羧基、C1-C3的氨基甲酰基、
R2代表氢、C1-C3烷基、羧基或R5代表C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、N-甲基哌嗪基、 NR6R7或-NH-(CH)2m-NR6R7其中m是2或3；R6、R7各自独立地代表氢、C1-C4烷基、乙酰基或苯基，或者R6和R7连接成四到六元杂环；
R3代表C3-C7的环烷基或R8表示单或双取代的H、卤素、硝基、羧基、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C4烷基、甲氧基、乙酰氨基、C1-C3的烷基胺；X代表键、-CH2-、
R4代表氢、C1-C4烷基、C3-C7的环烷基取代的亚甲基或R9是单或双取代的H、卤素、羧基、羟基、氰基、C1-C4烷基或甲氧基；
Y代表键或
R1优选代表C1-C3烷基、羧基、
R2优选代表羧基或R5代表哌嗪基、吗啉基、哌嗪酮基、N-甲基哌嗪基、
R3优选代表X优选代表-CH2-或R8优选代表单或双取代的卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、甲氧基。
R4代表氢或R9优选代表单或双取代的卤素、氰基或甲氧基。
本发明的化合物制备方法包括：
当Y代表时：
其中R1、R2、R3、R4、Y的定义同前。
当Y代表键时：
其中R1、R2、R3、R4、Y的定义同前。
本发明也包括通式I化合物的水合物、立体异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。它们具有与通式I化合物同样的药理活性。
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果：
实验一：HRE荧光素酶报告基因
将MCF细胞均匀的点在32孔板中，将pGL2-HRE-荧光素酶及SV40荧光素酶用lipofectamine2000转染进入MCF细胞中，孵育24h后，吸出培养基，加入含有20μM浓度化合物的培养基，37℃1％氧气浓度下孵育24h后，裂解细胞，将细胞裂解液稀释10倍加入96孔白板中，加入萤火虫荧光素酶，立即检测得发光值。再加入海参荧光素酶，立即检测发光值。对照孔不加化合物。
实验二：HIF-p300荧光偏振实验
384孔板中加入终浓度50nMHis-p300，终浓度100μM的化合物，孵育1h后加入终浓度10nMFITC标记的HIF荧光探针，利用仪器检测其荧光偏振值。空白空为只加HIF荧光探针，阴性孔为加HIF荧光探针及p300蛋白。
实验三：细胞毒测试
将MCF7细胞均匀点在96孔板中，12h后吸出培养基，加入含化合物的培养基。72h后每孔加入20μLMTT，37℃下孵育4h后吸出培养基，加入DMSO，检测吸光度。空白为只加培养基，阴性为加入培养基及细胞。
结果见表1。表1中的编号对应于实施例的编号。
表1本发明化合物荧光素酶活性及HIF1α-p300荧光偏振测试结果
ND表示未测
从表1可见阳性药KCN1具有非常强的HIF1α信号通路的抑制活性，但其体外抗肿瘤活性并不强。N-(苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺结构的类似物在20μM浓度下均具有较好的对HIF1α抑制活性。而进一步的针对HIF1α-p300抑制的荧光偏振测试发现，这类化合物发挥HIF1α抑制活性不是主要通过抑制HIF1α-p300相互作用产生的。另一类N三取代苯磺酰胺结构也具有很好的HIF1α抑制活性，而其中活性较好的化合物对抑制HIF1α-p300相互作用也较强。并且引入合适的亲水基团后，抗肿瘤活性大大增加。
具体实施方式
实施例1
N-苄基-N-苯并呋喃-5-胺
步骤1：N-(3-(2-氯乙酰基)-4-羟基苯基)乙酰胺
将N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(3.30g,0.02mol)溶于二氯甲烷(100ml)中，加入氯乙酰氯(2.7ml,0.06mol)，三氯化铝(7.98g,0.06mol)，加热至回流，反应6h，冷却，用稀盐酸猝灭，氯仿萃取，减压旋转蒸发得黄色固体2.82g(产率约为84.0％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ10.83(s,1H,-OH),9.90(s,1H,-NHAc),7.93(s,1H,Ar-H),7.70(d,1H,Ar-H),6.95(d,1H,Ar-H),5.04(s,2H,-COCH 2Cl),2.06(s,3H，-NHCOCH 3)EI-MS:m/z227.0
步骤2：N-(3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺
将N-(3-(2-氯乙酰基)-4-羟基苯基)乙酰胺(1.14g.0.005mol)溶于DCM中，加入碳酸钾(1.38g,0.01mol),加热至回流，1h后停止反应。抽滤，硅胶柱层析分离，得到0.66g固体(产率68.9％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ9.98(s,1H,-NHAc),8.13(s,1H,Ar-H),7.89(d,1H,Ar-H),7.14(d,1H,Ar-H),5.20(s,2H,-COCH 2-),2.14(s,3H-NHCOCH 3)EI-MS:m/z191.1
步骤3：苯并呋喃-5-胺
将N-(3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺(0.33g,1.73mmol)溶于乙醇(30ml)中，加入5％钯碳(183mg),氢气氛围下室温搅拌过夜，滤除钯碳。直接加入3M稀盐酸(30ml)，加热至回流6h后，减压蒸发下除去溶剂，重结晶得固体0.21g(产率为91.3％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ11.13(brs,2H,-NH 2),8.16(s,1H,Ar-H),7.86(d,1H,Ar-H),7.53(d,1H,Ar-H),7.17(d,1H,Ar-H),6.69(d,1H,Ar-H)EI-MS:m/z133.1
步骤4：N-环己基苯并呋喃-5-胺
将苯并呋喃-5-胺(0.2g.1.5mmol)加入二氯甲烷中，加入碳酸钾(0.42g,3mmol),溴代环己烷(0.49g,3mmol)，加热至回流，反应2h后，滤除碳酸钾，柱层析分离得油状物0.23g(产率71.1％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.82(s,1H,Ar-H),7.73(d,1H,Ar-H),7.51(d,1H,Ar-H),7.14(d,1H,Ar-H),6.89(d,1H,Ar-H),6.77(d,1H,Ar-H),2.47-2.53(m,1H,环己烷-H),2.02-2.15(m,4H环己烷-H),1.11-1.54(m,5H环己烷-H)EI-MS:m/z215.2
步骤5：N-苄基-N-苯并呋喃-5-胺
将N-环己基苯并呋喃-5-胺(0.21g,1mmol)加入无水二氯甲烷中，加入溴苄(0.34g,2mmol)，碳酸钾(0.28g,2mmol),加热至回流。反应6h后，滤除碳酸钾，柱层析分离得油状物0.23g(产率75.3％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.78(s,1H,Ar-H),7.42-7.45(m,2H,Ar-H),7.13-7.30(m,6H,Ar-H),7.01-7.10(m,1H,Ar-H),7.00(d,1H,Ar-H),4.85(s,2H,-CH 2Ph),2.52-2.64(m,1H,环己烷-H),2.07-2.18(m,4H,环己烷-H),1.01-1.78(m,5H环己烷-H)EI-MS:m/z305.2
实施例2
N-(3,4-二甲氧基苄基)-N-苯基苯并呋喃-5-胺
步骤1：N-苯基苯并呋喃-5-胺
由实施例1中步骤3制备得得产物苯并呋喃-5-胺(0.5g,3.76mmol)，按照实施例1中步骤4与溴苯(1.18g,7.51mmol)，钠氢(0.45g,18.8mmol)反应得到中间体N-苯基苯并呋喃-5-胺0.31g(产率39.4％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.82(s,1H,Ar-H),7.74(d,1H,Ar-H),7.52(d,1H,Ar-H),6.92-7.28(m,6H,Ar-H),6.86(d,1H,Ar-H),EI-MS:m/z209.2
步骤2：N-(3,4-二甲氧基苄基)-N-苯基苯并呋喃-5-胺
N-苯基苯并呋喃-5-胺(0.31g，1.48mmol)再与4-(溴甲基)-1,2-二甲氧基苯(0.68g.2.96mmol),碳酸钾(0.41g,2.96mmol)按照实施例1中步骤5反应得N-(3,4-二甲氧基苄基)-N-苯基苯并呋喃-5-胺0.38g(产率71.4％)
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δδ7.72(s,1H,Ar-H),7.40(d,1H,Ar-H),7.25-7.39(m,8H,Ar-H),6.93-7.02(m,2H,Ar-H),6.94(d,1H,Ar-H)4.85(s,2H,-CH 2Ph),3.92(s,3H,-OCH 3 ),3.72(s,3H,-OCH 3 )EI-MS:m/z359.1
实施例3
4-((苯并呋喃-5-基(异丙基)氨基)甲基)苯酚
步骤1：N-异丙基苯并呋喃-5-胺
以实施例1中步骤3制备得得产物苯并呋喃-5-胺(0.5g,3.76mmol)按照实施例1步骤4方法与溴代异丙基(0.92g,7.51mmol)反应得0.23g油状物(产率35.0％)
1HNMR(300MHz,CDCL3)δ7.59(d,1H,Ar-H),7.27(d,1H,Ar-H),6.64-6.72(m,1H,Ar-H),6.50-6.63(m,2H,Ar-H),3.41-3.56(m,1H,-CH(CH3)2),1.24(d,6H,-CH(CH 3 ) 2 ).EI-MS:m/z175.1
步骤2：4-((苯并呋喃-5-基(异丙基)氨基)甲基)苯酚
将N-异丙基苯并呋喃-5-胺(0.2g,1.14mmol)溶于丙酮中，加入碳酸钾(0.32g,2.28mmol)、对羟基氯苄(0.33g,2.28mmol),加热至回流，反应2h，滤除不溶物。柱层析分离得到0.21g(产率65.4％)
1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.18(s,1H,-OH),8.11(d,1H,Ar-H),7.49(s,1H,Ar-H),7.42(d,1H,Ar-H),7.09-7.31(m,4H,Ar-H),6.84-6.92(m,2H,Ar-H),5.22(s,2H,-CH 2Ph),4.28-4.48(m,1H,-CH(CH3)2),1.18(d,6H,-CH(CH 3 ) 2 ).EI-MS:m/z281.1
实施例4
N-(苯并呋喃-5-基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺
由实施例1中步骤3制备得得产物苯并呋喃-5-胺(0.5g,3.76mmol)，按照实施例1中步骤4与3,4-二甲氧基苯磺酰氯(1.1g,4.51mmol)反应生成。
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ10.1(s,1H,Ar-H)7.56(d,1H,Ar-H),7.48(d,1H,Ar-H),7.12-7.30(m,10H,Ar-H),6.96-6.99(m,1H,Ar-H),3.86(s,3H,-OCH3),3.69(s,3H,-OCH3)EI-MS:m/z333.0
实施例5
N-(苯并呋喃-5-基)萘-2-磺酰胺
步骤1：N-(3-乙酰基-4-羟基苯基)乙酰胺
N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(10.1g,0.065mol)与乙酰氯(20.5g,0.26mol)三氯化铝(34.9g,0.26mol)反应,后处理同实施例1中步骤1。生成固体8.1g(产率64.1％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ11.54(s,1H,-OH),9.93(s,1H,-NHAc),8.04(d,1H,Ar-H),7.64-7.69(m,1H,Ar-H),6.92(d,1H,Ar-H),2.51(s,3H,ArCH 3),2.02((s,3H,NHCOCH 3)EI-MS:m/z193.1
步骤2：乙基5-乙酰胺基-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯
将N-(3-乙酰基-4-羟基苯基)乙酰胺(4.4g,0.022mol)溶于25mlN,N-二甲基甲酰胺，加入碳酸钾(6.3g，0.046mol)，溴乙酸乙酯(7.6g,0.046mol)。封管加热至150度。反应4h。冷却至室温后倒入水中，抽滤，滤饼上固体用水洗多次后，得到粗品，粗品柱层析纯化得白色固体2.1g(产率35.3％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ10.03(s,1H,-NHAc),8.04(d,1H,Ar-H)7.64-7.69(m,1H,Ar-H),6.92(d,1H,Ar-H),4.32(q,2H,-CH 2CH3),2.51(s,3H,ArCH 3),2.05((s,3H,NHCOCH 3),1.32(t,3H,-CH2CH 3)EI-MS:m/z261.1
步骤3：乙基5-氨基-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯
将乙基5-乙酰胺基-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯(2.1g，8.04mmol)加入50ml3MHCl与50ml乙醇中，加热至回流，反应6h后，减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得1.1g固体(产率62.4％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ12.01(brs,2H,NH 2)10.02(s,1H,-NHAc),8.06(d,1H,Ar-H),7.64-7.69(m,1H,Ar-H),6.90(d,1H,Ar-H),4.36(q,2H,-CH 2CH3),2.51(s,3H,ArCH 3),1.32(t,3H,-CH2CH 3)EI-MS:m/z219.1
步骤4：N-(苯并呋喃-5-基)萘-2-磺酰胺
将乙基5-氨基-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯(0.8g,3.65mmol)，2-萘磺酰氯(1.24g,5.47mmol),碳酸钾(1.01g,7.30mmol)依次加入二氯甲烷30ml中，室温搅拌过夜，滤除碳酸钾，柱层析分离得固体1.49g(产率31.46％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ10.42(s,1H，-NH-),8.41(s,1H,Ar-H),8.08-8.13(m,1H,Ar-H),8.03(d,1H,Ar-H),7.78(d,1H,Ar-H),7.58-7.73(m,2H,Ar-H),7.47-7.53(m,2H,Ar-H),7.20(d,1H,Ar-H),4.34(q,2H,-CH2CH3),1.25(t,3H,-CH2CH3)EI-MS:m/z409.2
实施例6
5-(N-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸
步骤1：乙基3-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)苯并呋喃-2-甲酸酯
实施例5中步骤3产物乙基5-氨基-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯(0.8g,3.65mmol)按照实施例5中步骤4条件与4-三氟甲基磺酰氯(1.07g,4.38mmol),碳酸钾(1.01g,7.30mmol)反应，得产物乙基3-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)苯并呋喃-2-甲酸酯0.78g(产率50.0％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ10.38(s,1H,NH),7.61-7.77(m,4H,Ar-H),7.55-7.58(m,1H,Ar-H),7.42-7.43(m,1H,Ar-H),7.16(dd,1H,Ar-H),4.33(q,2H,-CH 2CH3),2.46(s,3H,Ar-CH 3 ),1.31(t,3H,-CH2CH 3)EI-MS:m/z427.1
步骤2：乙基5-(N-(4-溴苄基)-4-三氟甲基)苯磺酰胺)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯
乙基3-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)苯并呋喃-2-甲酸酯(0.45g,1.05mmol),与4溴溴苄(0.52g,2.11mmol),碳酸钾(0.29g,2.11mmol)在二氯甲烷中回流反应6h,柱层析分离得乙基5-(N-(4-溴苄基)-4-三氟甲基)苯磺酰胺)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯固体0.51g(产率81.2％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.63-7.79(m,4H,Ar-H),7.51-7.58(m,3H,Ar-H),7.39-7.41(m,1H,Ar-H),7.03-7.11(m,3H,Ar-H),4.26(q,2H,-CH 2CH3),2.52(s,3H,Ar-CH 3 )，1.30(t,3H,-CH2CH 3)EI-MS:m/z595.0
步骤3：5-(N-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸
乙基5-(N-(4-溴苄基)-4-三氟甲基)苯磺酰胺)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯(0.2g,0.33mmol)与1M氢氧化钠4ml，乙醇20ml加热至回流，反应生成5-(N-(4-溴苄基)-4-三氟甲基)苯磺酰胺)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸0.11g(产率57.7％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ13.12(brs,1H,-COOH)7.67-7.87(m,4H,Ar-H),7.52-7.58(m,3H,Ar-H),7.39-7.40(m,1H,Ar-H),7.00-7.15(m,3H,Ar-H)4.65(s,2H,-CH 2Ph),2.48(s,3H,Ar-CH 3 )EI-MS:m/z567.0
实施例7
乙基5-(3-异丙基苯磺酰胺)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯
以实施例5中步骤3产物乙基5-氨基-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯(0.8g,3.65mmol)为原料，按照实施例5步骤4条件与3-异丙基苯磺酰氯(0.96g,4.38mmol)反应生成固体0.73g(产率49.83％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ10.48(s,1H,NH),7.84(s,1H,Ar-H),7.64-7.77(m,3H,Ar-H),7.42-7.43(m,1H,Ar-H),7.10-7.18(m,2H,Ar-H)4.34(q,2H,-CH 2CH3),2.77-2.89(m,1H,-CH(CH3)2)2.55(s,3H,Ar-CH 3 ),1.27(t,3H,-CH2CH 3)，1.22(d,6H,-CH(CH 3)2)EI-MS:m/z401.1
实施例8
乙基5-(4-溴苯磺酰胺)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯
以实施例5中间体乙基5-氨基-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯(0.8g,3.65mmol)为原料，按照实施例5步骤4条件与4-溴苯磺酰氯反应得固体1.2g(产率75.0％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ10.40(s,1H，-NH),7.56-7.74(m,5H，Ar-H),7.44(d,1H,Ar-H),7.17(dd,1H,Ar-H)4.34(q,2H,-CH 2CH3),2.46(s,3H，Ar-CH 3 ),1.32(t,3H,-CH2CH 3).EI-MS:m/z437.0,439.0
实施例9
乙基3-甲基-5-((4-氰基苯基)磺酰胺)苯并呋喃-2-甲酸酯
以实施例5中步骤3产物乙基5-氨基-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯(0.8g,3.65mmol)为原料，按照实施例5步骤4条件与对氰基苯磺酰氯反应得固体1.3g(产率88.1％)
1HNMR(300MHz,DMSO)δ10.64(s,1H，-NH),8.35(d,2H,Ar-H),7.95(d,2H，Ar-H),7.58(d,1H),7.46(d,1H，Ar-H),7.16-7.19(m,1H，Ar-H),4.33(q,2H,-CH 2CH3),2.45(s,3H，Ar-CH 3 ),1.32(t,3H-CH2CH 3).EI-MS:m/z384.1
实施例10
乙基5-(4-溴-N-(环戊甲基)苯基胺磺酰基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯
以实施例8乙基5-(4-溴苯磺酰胺)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯(0.20g,0.46mmol)为原料与碳酸钾(0.126mg,0.91mmol)，溴甲基环戊烷(0.149g,0.91mmol)，无水四氢呋喃为溶剂，60度反应过夜。柱层析分离得固体0.101g(产率42.1％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.54-7.72(m,5H，Ar-H),7.41(d,1H,Ar-H),7.14(dd,1H,Ar-H),4.34(q,2H,-CH 2CH3),3.13(d,2H,-N-CH 2-)2.51(s,3H，Ar-CH 3 ),1.14-1.39(m,12H,-CH2CH 3,环戊基-H).EI-MS:m/z519.1
实施例11
乙基3-甲基-5-(4-甲基苯磺酰胺)苯并呋喃-2-甲酸酯
以实施例5中步骤3产物乙基5-氨基-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯(0.8g,3.65mmol)为原料，与对甲基苯甲酰氯(1.13g,7.30mmol),三乙胺(1.48g,14.6mmol)，以无水二氯甲烷(30ml)为溶剂，室温反应30min。减压蒸馏除去溶剂得到粗品，柱层析分离得0.9g(73.1％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ10.40(s,1H,NH),7.34-7.65(m,4H,Ar-H),7.06-7.27(m,3H,Ar-H),4.43(q,2H,-CH 2CH3),2.45(s,3H,Ar-CH 3),2.31(s,3H,Ar-CH 3),1.32(t,3H,-CH2CH 3).EI-MS:m/z337.1
实施例12
5-(N-(4-溴苄基)-4-甲基苯甲酰胺)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸
以实施例11步骤产物乙基3-甲基-5-(4-甲基苯磺酰胺)苯并呋喃-2-甲酸酯(0.2g,0.62mmol)为原料，与对溴溴苄(0.31g,1.24mmol)在钠氢(0.11g，4.94mmol)做碱条件下四氢呋喃(20ml)做溶剂下，加热回流反应12h。加水萃灭。二氯甲烷萃，合并有机层，无水硫酸钠干燥,柱层析分离得0.1g产物(产率33.8％)
1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.06(d,1H,Ar-H),7.53-7.62(m,2H,Ar-H),7.28(dd,2H,Ar-H),5.03(s,1H),2.54(s,2H),2.41(s,2H).EI-MS:m/z477.1
实施例13
4-溴-N-(3-甲基-2-(哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺
步骤1：5-(4-溴苯磺酰胺)-3-甲基苯并呋喃2-甲酸
实施例8乙基5-(4-溴苯磺酰胺)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯(1.2g,2.74mmol)与1MNaOH/乙醇溶液中，加热至回流。反应1h后，乙酸乙酯萃取，减压蒸馏除去溶剂得到固体0.87g,(产率75.5％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ13.01(brs,1H,-COOH),10.04(s,1H,-NH-)7.56-7.74(m,5H，Ar-H),7.44(d,1H,Ar-H),7.18(dd,1H,Ar-H),2.46(s,3H，Ar-CH3),EI-MS:m/z411.0,409.0
步骤2：将(0.5g，1.22mmol)加入氯化亚砜(10ml)中，加热至回流，反应完毕后将制得的酰氯溶于二氯甲烷中，加入10％哌嗪水溶液(20ml)中。反应过夜。抽滤直接得到产物0.44g(产率77.5％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ10.04(s,1H,-NH-)7.56-7.74(m,5H，Ar-H),7.44(d,1H,Ar-H),7.18(dd,1H,Ar-H),3.18(t,4H,),2.84(t,4H,)，2.46(s,3H,Ar-CH3),EI-MS:m/z479，477
实施例14
5-(4-溴苯磺酰胺)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺
将实施例13步骤1产物5-(4-溴苯磺酰胺)-3-甲基苯并呋喃2-甲酸(0.5g,1.22mmol)溶于10ml氯化亚砜溶液中加热至回流，反应完毕后将制得的酰氯加入溶有N-甲基丙二胺(0.50g,4.88mmol)的二氯甲烷中，反应过夜。减压蒸馏去除溶剂，柱层析分离得到0.34g(产率56.4％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ12.01(s,1H,-CONH),9.94(s,1H,-SO2NH-)7.58-7.76(m,5H,Ar-H),7.43(d,1H,Ar-H),7.15(dd,1H,Ar-H),3.14(t,2H),2.42-2.51(m,5H),2.26(s,6H,-N(CH3)2),1.75-1.87(m,2H)EI-MS:m/z495.1，493.1
实施例15
5-(4-溴苯磺酰胺)-N,N-二乙基-3-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺
按照实施例14方法将5-(4-溴苯磺酰胺)-3-甲基苯并呋喃2-甲酸(0.5g,1.22mmol)与二乙胺(1ml)反应得到0.46g(产率81.1％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ10.04(s,1H,-NH-)7.56-7.74(m,5H，Ar-H),7.44(d,1H,Ar-H),7.16(dd,1H,Ar-H),3.72(q,4H,-CH 2CH3),2.52(s,3H，Ar-CH3),1.34(t,6H,-CH2CH 3)EI-MS:m/z466.0，464.0
实施例16
N-(2-乙酰胺乙基)-5-(4-溴苯磺酰胺)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺
按照实施例14方法将5-(4-溴苯磺酰胺)-3-甲基苯并呋喃2-甲酸(0.5g,1.22mmol)与N-乙酰基乙二胺(0.5g,4.88mmol)反应得到0.34g(产率56.4％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ12.01(s,1H,-CONH),9.94(s,1H,-SO2NH-)7.58-7.76(m,5H，Ar-H),7.42(d,1H,Ar-H),7.15(dd,1H,Ar-H),3.66(t,2H,-CH 2CH2-)3.45(t,2H,-CH 2CH2-),2.51(s,3H,Ar-CH3),1.84(s,3H,-COCH 3)EI-MS:m/z495.0，493.0
实施例17
5-(4-氯-N-(4-氯苄基)苯磺酰胺基)-3-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺
步骤1：以实施例5中步骤3产物乙基5-氨基-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯(0.8g,3.65mmol)为原料，按照实施例5步骤4条件与对氯苯磺酰氯反应得0.67g(产率45.3％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ10.40(s,1H,-NH-),7.56-7.74(m,5H,Ar-H),7.44(d,1H,Ar-H),7.17(dd,1H,Ar-H)4.34(q,2H,-CH 2CH3),2.46(s,3H,Ar-CH3),1.33(t,3H-CH2CH 3 ).
EI-MS:m/z393.0,395.0
步骤2：乙基5-(4-氯苯磺酰胺)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯(0.6g,1.58mmol)与对氯氯苄(0.51g,3.16mmol)，碳酸钾(0.44g,3.16mmol)，KI(0.26g,1.58mmol)在丙酮中回流反应2h,滤除不溶物。减压蒸馏旋干，柱层析分离得0.69g固体(产率86.6％)
1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.61-7.77(m,4H,Ar-H),7.59(d,1H,Ar-H),7.52(d,1H,Ar-H),7.31(m,4H，,Ar-H),7.18(dd,1H,Ar-H),4.86(s,2H,-CH 2Ph),4.35(q,2H,-CH 2CH3),2.45(s,3H,Ar-CH3),1.34(t,3H,-CH2CH 3 ).EI-MS:m/z503.04
步骤3：乙基5-((4-氯-N-(4-氯苄基)苯基)磺酰胺)苯并呋喃-2-甲酸酯(0.6g,1.19mmol),在氢氧化钠乙醇溶液中回流1h。反应完调节PH至酸性。减压蒸馏去除乙醇，大量固体析出，抽滤得0.44g固体(产率为75.43％)
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.77(m,4H,Ar-H),7.55(d,1H,Ar-H),7.49(s,1H,Ar-H),7.24-7.37(m,4H,Ar-H),4.86(s,2H,-CH 2Ph),2.43(s,3H,Ar-CH 3).EI-MS:.m/z489.02
步骤4：按照实施例14方法将5-((4-氯-N-(4-氯苄基)苯基)磺酰氯)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸(0.3g,0.61mmol)与1-(2-氨乙基)-4-甲基哌嗪(0.18g,1.22mmol)，反应得0.21g固体(产率55.8％)
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.46-7.68(m,4H,Ar-H),7.29-7.41(m,3H,Ar-H),7.18(d,1H,Ar-H),7.04-7.15(m,3H,Ar-H),6.91(dd,1H,Ar-H),4.72(s,2H,-CH 2Ph),3.55(q,2H,-NHCH 2CH2),2.40-2.71(m,13H,Ar-CH 3),2.33(s,3H,N-CH 3).EI-MS:m/z614.2
实施例18
5-(4-氯-N-(4-氯苄基)苯磺酰胺基)-3-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺
按照实施例14方法将5-((4-氯-N-(4-氯苄基)苯基)磺酰氯)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸(0.3g,0.61mmol)与氨乙基吡咯烷(0.14g,1.22mmol)反应，得0.24g固体(产率66.9％)
1HNMR(300MHz,CDCL3)δ7.47-7.69(m,4H,Ar-H),7.29-7.41(m,3H,Ar-H),7.19(d,1H,Ar-H),7.14-7.04(m,2H,Ar-H),6.89(dd,1H,Ar-H),4.72(s,2H,-CH 2Ph),3.59-3.67(m,2H,-NHCH 2CH2),2.79-2.87(m,2H,-NHCH2CH 2 ),2.61-2.78(m,4H,吡咯烷-H),2.50(s,3H,Ar-CH 3),1.70-2.01(m,6H,吡咯烷-H).
EI-MS:m/z585.1
实施例19
5-(4-氯-N-(4-氯苄基)苯磺酰胺基)-3-甲基-N-(2-(苯胺)乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺
按照实施例14方法将5-((4-氯-N-(4-氯苄基)苯基)磺酰氯)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸(0.3g,0.61mmol)与N-苯基乙二胺(0.17g,1.22mmol)反应，得0.31g固体(产率83.3％)
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63-8.67(t,1H,Ar-H),7.79-7.88(m,2H,Ar-H),7.50-7.59(m,2H,Ar-H),7.37-7.50(m,4H,Ar-H),7.21(d,2H,Ar-H),7.00-7.15(m,3H,Ar-H),6.59(d,2H,Ar-H),6.51(t,1H,Ar-H),5.71(t,1H,Ar-H),4.82(s,2H,-CH 2Ph),3.36-3.45(m,2H-NHCH 2CH2),3.12-3.23(m,2H-NHCH2CH 2),2.41(s,3H,Ar-CH 3).EI-MS:m/z607.1
实施例20
5-(4-氯-N-(4-氯苄基)苯磺酰胺基)-3-甲基-N-(2-吗啡啉乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺
按照实施例14方法将5-((4-氯-N-(4-氯苄基)苯基)磺酰氯)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸(0.3g,0.61mmol)与氨乙基吗啉(0.16g,1.22mmol)反应，得0.19g固体(产率51.6％)
1HNMR(300MHz,CDCL3)δ7.48-7.70(m,4H,Ar-H),7.29-7.41(m,3H,Ar-H),7.15-7.21(d,1H,Ar-H),7.08-7.15(d,3H,Ar-H),6.91-6.95(m,1H,Ar-H),4.72(s,2H,-CH 2Ph),3.71-3.78(m,4H,吗啉-H),3.52-3.61(m,2H,-NHCH 2CH2),2.62-2.70(m,2H,-NHCH2CH 2),2.44-2.57(m,7H,吗啉-H,Ar-CH 3).EI-MS:m/z601.1
实施例21
5-(4-氯-N-(4-氯苄基)苯磺酰胺基)-3-甲基-N-(2-(甲磺酰基)乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺
按照实施例14方法将5-((4-氯-N-(4-氯苄基)苯基)磺酰氯)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸(0.3g,0.61mmol)与2-(甲磺酰基)乙胺(0.20g,1.22mmol)反应，得0.23g固体(产率63.1％)
1HNMR(300MHz,CDCL3)δ7.46-7.69(m,4H,Ar-H),7.28-7.41(m,4H,Ar-H),7.22(d,1H,Ar-H),7.10(d,2H,Ar-H),6.89(dd,1H,Ar-H),4.72(s,2H,-CH 2Ph),4.00(m,2H,-NHCH 2CH2),3.31-3.42(m,2H,-NHCH2CH 2),3.00(s,3H,-SO2CH 3),2.51(s,3H,Ar-CH 3).EI-MS:m/z594.1
实施例22
5-(4-氯-N-(4-氯苄基)苯磺酰胺基)--3-甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺
按照实施例14方法将5-((4-氯-N-(4-氯苄基)苯基)磺酰氯)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸(0.3g,0.61mmol)与N-甲基乙二胺(0.18g,2.45mmol)反应，生成固体0.11g(产率32.9％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.35-8.38(m,1H,Ar-H),7.61-7.71(m,4H,Ar-H),7.45-7.48(d,1H,Ar-H),7.38-7.39(d,1H,Ar-H),7.26-7.32(m,4H,Ar-H),7.06-7.10(dd,1H,Ar-H),4.83(s,2H，PhCH 2 ),3.34(t,2H,CH2CH 2 )2.59(t,2H,CH2CH 2 ),2.39(s,3H,Ar-CH3),2.26(s,3H,NHCH 3 )EI-MS:m/z545.1
实施例23
乙基5-((4-氯-N-环己基甲基)-3-氟苯基)磺酰胺)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯
步骤1：乙基5-((4-氯-3-氟苯基)磺酰胺)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯
以实施例5中步骤3产物乙基5-氨基-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯(0.4g,1.82mmol)为原料，与4-氯-3-氟磺酰氯(0.5g,2.19mmol)按照实施例5步骤4方法，得0.41g(产率54.6％)
1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.43(s,1H,NH),7.84(d,1H,Ar-H),7.44-7.67(m,4H,Ar-H),6.54-6.62(m,1H,Ar-H),4.37(q,2H,-CH 2CH3),2.54(s,3H,Ar-CH3),1.31(t,3H,-CH2CH 3 ).EI-MS:m/z411.0
步骤2：乙基5-((4-氯-N-环己基甲基)-3-氟苯基)磺酰胺)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯以乙基5-((4-氯-3-氟苯基)磺酰胺)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯(0.5g,1.26mmol)为原料，按照实施例10步骤1的方法与溴甲基环己胺(0.45g,2.51mmol)反应得0.32g(产率50.1％)
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64-7.74(m,2H,Ar-H),7.48-7.62(m,2H,Ar-H),6.41-6.51(m,1H,Ar-H),4.38(q,2H,-CH 2CH3),3.08(d,2H,-CH 2CH),2.53(s,3HAr-CH3),1.42-1.89(m,6H,环己基-H),1.10-1.42(m,8H,环己基-H).
EI-MS:m/z507.1
实施例24
乙基3-甲基-5-(N-(4-硝基苯基)胺磺酰基)苯并呋喃-2-甲酸酯
步骤1：乙基3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯
将1-(2-羟基苯基)乙酮(2.7g，19.83mmol)及溴乙酸乙酯(4.97g,29.8mmol),碳酸钾(5.48g,39.7mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中加热至160度3h后，倒入水中，析出固体(3.1g,产率76.5％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.87(d,1H，Ar-H),7.67(d,1H，Ar-H)7.36(d,1H)4.34(q,2H,-CH 2CH3),2.53(s,3H，Ar-CH3),1.33(t,3H,-CH2CH 3)EI-MS:m/z204.1
步骤2：乙基5-(氯磺酰)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯
将乙基3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯(1.50g.7.34mmol)与氯磺酸(1.48g,14.69mmol)室温反应过夜，反应完毕后加水萃取，有机层减压蒸馏去除溶剂，得1.32g(产率为59.36％)
乙基5-(氯磺酰)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.97(s,1H，Ar-H)7.58-7.77(m,2H，Ar-H),4.28(q,2H,-CH 2CH3),2.55(s,3H),1.29(t,3H,-CH2CH 3)EI-MS:m/z302.0
步骤3：乙基3-甲基-5-(N-(4-硝基苯基)胺磺酰基)苯并呋喃-2-甲酸酯
将苯胺1ml溶于20ml无水二氯甲烷中，加入碳酸钾(0.23g,1.65mmol)，滴加溶于10ml的乙基5-(氯磺酰)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯(0.5g,1.65mmol)，室温搅拌过夜,反应完毕后，减压蒸去溶剂，粗品通过柱层析分离。得到0.32g(产率53.9％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ10.34(s,1H,NH)8.21(s,1H，Ar-H)7.85(d,2H，Ar-H),7.00-7.23(m,4H,Ar-H)4.36(q,2H,-CH 2CH3),2.54(s,3H,Ar-CH 3),1.32(t,3H,-CH2CH 3)EI-MS:m/z404.1
实施例25
乙基5-(N-环丁基胺磺酰基)-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸酯
按照实施例24步骤3所用方法将胺替换成环丁胺1ml，其余条件均一致。得到固体0.41g(产率73.4％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.96(s,1H，Ar-H)7.54-7.76(m,2H，Ar-H),4.29(q,2H,-CH 2CH3),3.02(m,1H,环丁基-H)2.48(s,3H,Ar-CH 3),2.01-2.31(m,6H,环丁基-H)1.29(t,3H,-CH2CH 3)EI-MS:m/z337.1
实施例26
5-(N-环丁基-N-(4-甲氧基苯基)胺磺酰基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸
步骤1：乙基5-(N-环丁基-N-(4-甲氧基苯基)胺磺酰基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯
实施例25产物乙基5-(N-环丁基胺磺酰基)-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸酯(0.5g,1.48mmol)溶于20ml二氯甲烷中，加入4-甲氧基溴苄(0.59g,2.96mmol)，碳酸钾(0.41g,2.96mmol)，加热至回流过夜。柱层析分离得到0.47g(产率69.2％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.01(s,1H，Ar-H)7.86-7.96(m,2H，Ar-H),7.26(d,2H,Ar-H),6.92(d,2H,Ar-H),4.32(q,2H,-CH 2CH3),3.02(m,1H,环丁基-H)2.55(s,3H,Ar-CH 3),2.11-2.39(m,6H,环丁基-H),1.28(t,3H,-CH2CH 3)EI-MS:m/z457.2
步骤2：5-(N-环丁基-N-(4-甲氧基苯基)胺磺酰基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸
将乙基5-(N-环丁基-N-(4-甲氧基苯基)胺磺酰基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯(0.2g,0.44mmol)溶于NaOH/乙醇混合溶液中，加热至回流，反应1h。调节PH至酸性。加二氯甲烷萃取，减压蒸馏去除溶剂得到0.11g(产率58.6％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ13.05(brs,1H,-COOH),8.06(s,1H，Ar-H)7.82-7.94(m,2H，Ar-H),7.24(d,2H,Ar-H),6.93(d,2H,Ar-H),,3.02(m,1H,环丁基-H)2.51(s,3H,Ar-CH 3),2.10-2.38(m,6H,环丁基-H)EI-MS:m/z429.1
实施例27
5-(N-环丁基-N-(4-甲氧基苄基)胺磺酰基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺
将实施例26产物5-(N-环丁基-N-(4-甲氧基苯基)胺磺酰基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸(0.3g,0.70mmol)溶于二氯亚砜(10ml)中，加热至回流，反应1h后，减压蒸除溶剂，加入溶于无水二氯甲烷(10ml)的N,N-二甲基乙二胺(1ml)，反应过夜，柱层析分离得到0.12g固体(产率34.38％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.06(s,1H，Ar-H)7.82-7.94(m,2H，Ar-H),7.25(d,2H,Ar-H),6.93(d,2H,Ar-H),,3.02(m,1H,环丁基-H)2.48-2.57(m,5H,Ar-CH 3,-CH 2 CH 2 N(CH3)2),2.10-2.38(m,12H,环丁基-H,-N(CH 3)2)EI-MS:m/z499.2
实施例28
2-苯甲酰-3-甲基-N-苯基苯并呋喃-5-磺酰胺
步骤1：(3-甲基苯并呋喃-2-基)(苯基)甲酮
将1-(2-羟基苯基)乙酮(3.2g，23.50mmol)及溴代苯乙酮(5.61g,28.2mmol),碳酸钾(6.50g,47.01mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中加热至120度2h后，倒入水中，析出固体(4.4g,产率79.3％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.86-7.92(m,3H，Ar-H)7.65-7.90(m,4H，Ar-H),7.23-7.43(m,2H,Ar-H)2.54(s,3H,Ar-CH 3)EI-MS:m/z236.1
步骤2：2-苯甲酰-3-甲基苯并呋喃-5-磺酰氯
按照实施例24步骤2的合成方法将反应物替换为(3-甲基苯并呋喃-2-基)(苯基)甲酮(2.2g)，得到固体1.3g(产率41.7％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.17(s,1H,Ar-H),7.86-7.91(m,4H，Ar-H)7.65-7.83(m,3H，Ar-H)2.55(s,3H,Ar-CH 3)EI-MS:m/z334.0
步骤3：2-苯甲酰-3-甲基-N-苯基苯并呋喃-5-磺酰胺
按照实施例24步骤3的反应条件，将反应物替换为2-苯甲酰-3-甲基苯并呋喃-5-磺酰氯(1.3g，3.88mmol),得到最终产物1.2g(产率78.9％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ9.98(s,1H,-NH),8.16(s,1H,Ar-H),7.86-7.94(m,4H，Ar-H)7.67-7.80(m,3H,Ar-H)7.20-7.25(m,2H,Ar-H),6.83-6.92(m,2H,Ar-H)2.55(s,3H,Ar-CH 3)EI-MS:m/z391.1
实施例29
甲基2-甲基-5-(N-苯基胺磺酰基)苯并呋喃-3-甲酸酯
步骤1：甲基2-甲基苯并呋喃-3-甲酯
将1-溴-2-碘苯(1.0g.3.53mmol)、乙酰乙酸甲酯(0.82g,7.07mmol)、碳酸钾(0.97g,7.07mmol)、碘化亚铜(0.67g,3.53mmol)加入无水四氢呋喃(15ml)中100度加热封管过夜，滤除碳酸钾，柱层析分离得到0.36g(产率53.5％)
1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.62-7.71(m,1H，Ar-H),7.49-7.55(m,1H，Ar-H),7.28-7.37(m,1H，Ar-H),7.22-7.29(m,1H，Ar-H),3.95(s,3H,-OCH 3),2.74(s,3HAr-CH 3).EI-MS:m/z190.1
步骤2：甲基5-(氯磺酰基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸酯
按照实施例24步骤2的合成方法，反应物替换为甲基2-甲基苯并呋喃-3-甲酯(0.36g,1.89mmol),最终得到固体(0.23g,产率42.1％)
1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.09-8.15(m,1H,Ar-H),7.68-7.76(m,1H,Ar-H),7.65(d,1H,Ar-H),3.95(s,3H,-OCH 3),2.75(s,3HAr-CH 3).EI-MS:m/z288.0
步骤3：甲基2-甲基-5-(N-苯基胺磺酰基)苯并呋喃-3-甲酸酯
将甲基5-(氯磺酰基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酯(0.23g，0.80mmol)按照实施例23步骤3条件反应，最终得到固体0.13g(产率47.25％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.32(s,1H,Ar-H),7.70-7.78(m,2H，Ar-H),7.25-7.32(m,2H,Ar-H),7.04-7.18(m,3H,Ar-H)3.97(s,3H,-OCH3)，2.75(s,3H,Ar-CH 3)EI-MS:m/z345.1
实施例30
N-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲基-5-(N-苯基磺酰胺)苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1：将实施例29最终产物甲基2-甲基-5-(N-苯基胺磺酰基)苯并呋喃-3-甲酸酯(0.5g,1.45mmol)按照实施例26步骤2的方法得到产物0.42g(产率87.6％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ13.01(brs,1H,-COOH),10.02(s,1H,NH),8.31(s,1H,Ar-H),7.79–7.70(m,2H，Ar-H),7.24-7.33(m,2H,Ar-H),7.02-7.17(m,3H,Ar-H),2.78(s,3H,Ar-CH 3)EI-MS:m/z331.1
步骤2：将2-甲基-5--(N-苯基胺磺酰基)苯并呋喃-3-甲酸(0.4g,1.21mmol)按照实施例27步骤1的方法得到目标产物0.31g产率64.0％
1HNMR(300MHz,DMSO):δ10.04(s,1H,NH),8.31(s,1H,Ar-H),7.79-7.70(m,2H，Ar-H),7.24-7.33(m,2H,Ar-H),7.02-7.17(m,3H,Ar-H),3.54(t,2H,-CH 2 CH2N(CH3)2),2.43-2.58(m,5H,-CH2CH 2N(CH3)2,Ar-CH 3),2.20(s,6H,-N(CH3)2).EI-MS:m/z401.1
实施例31
2-甲基-N-苯基-3-(哌嗪-1-甲酰基)苯并呋喃-5-磺酰胺
将2-甲基-5--(N-苯基胺磺酰基)苯并呋喃-3-甲酸(0.4g,1.21mmol)按照实施例13步骤2的方法得到目标产物0.33g，产率65.7％
1HNMR(300MHz,DMSO):δ10.02(s,1H,NH),8.11–8.07(m,1H,Ar-H),7.92-8.01(m,1H,Ar-H),7.83–7.72(m,3H，Ar-H)7.24-7.33(m,2H,Ar-H),6.92-7.17(m,3H,Ar-H),3.48(t,4H,),2.81(t,4H,),2.50(s,3H,Ar-CH3),EI-MS:m/z399.1
实施例32
5-(N-(4-(叔丁基)苄基)-N-苯基磺酰胺)-N-异丙基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1：N-异丙基-2-甲基-5-(N-苯基磺酰胺)苯并呋喃-3-甲酰胺
将2-甲基-5--(N-苯基胺磺酰基)苯并呋喃-3-甲酸(0.5g,1.51mmol)按照实施例27步骤1的方法，与异丙胺(1ml)反应得0.21g(产率37.4％)
1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.28(s,1H，NH),7.95-8.04(m,1H,Ar-H),7.83(dd,2H,Ar-H),7.12–7.26(m,4H,Ar-H),6.76-6.89(m,1H.Ar-H),3.84-4.05(m,1H,-CH(CH3)2),2.58(s,3H,Ar-CH3),1.10(d,6H,-CH(CH 3 ) 2 )).
EI-MS:m/z372.1
步骤2：5-(N-(4-(叔丁基)苄基)-N-苯基磺酰胺)-N-异丙基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将N-异丙基-2-甲基-5-(N-苯基磺酰胺)苯并呋喃-3-甲酰胺(0.3g,0.81mmol)按照实施例25步骤1方法与对叔丁基溴苄反应得0.32g固体(产率76.6％)
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.99(dd,1HAr-H),7.79-7.91(m,2HAr-H),7.37(d,2HAr-H),7.17-7.31(m,4HAr-H),6.72-6.85(m,1HAr-H),6.59-6.67(m,2HAr-H),5.00(s,2H,PhCH 2),2.60(s,3H,Ar-CH3),1.31(s,9H,叔丁基-H),1.10(d,6H,-CH(CH 3 ) 2 )).EI-MS:m/z518.2
实施例33
N-(4-(3-乙酰基-2甲基苯并呋喃-5-磺酰基)苯基)乙酰胺
步骤1：1-(2-甲基苯并呋喃-3-基)乙酮
按照实施例29的步骤1的方法，将乙酰乙酸甲酯替换为2,4-戊二酮(0.71g,7.07mmol),得到产物0.22g(产率35.7％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.88-7.91(d,1H，Ar-H),7.64-7.68(m,1H，Ar-H)7.32-7.38(m,2H,Ar-H)2.86(s,3H,Ar-CH 3),2.58(s,3H,-COCH 3),EI-MS:m/z174.1
步骤2：3-乙酰基-2-甲基苯并呋喃-5-磺酰氯
按照实施例25的步骤2的方法，以1-(2-甲基苯并呋喃-3-基)乙酮为原料(0.2g,1.15mmol)，得到产物0.18g(产率57.5％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.18(s,1H,Ar-H),7.87-7.89(m,2H，Ar-H),2.85(s,3H,Ar-CH 3),2.50(s,3H,-COCH 3),EI-MS:m/z272.0
步骤3:N-(4-(3-乙酰基-2甲基苯并呋喃-5-磺酰基)苯基)乙酰胺
按照实施例24步骤3方法，以3-乙酰基-2-甲基苯并呋喃-5-磺酰氯为原料(0.18g,0.66mmol)，得到最终产物0.17g(产率78.2％)
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ11.04(s,1H,-CONH)10.12(s,1H,NH)，8.16(s,1H,Ar-H),7.87-7.94(m,2H，Ar-H),7.21-7.36(m,2H,Ar-H),6.81-6.93(m,2H,Ar-H),2.87(s,3H,Ar-CH 3),2.51(s,3H,-COCH 3),2.01(s,3H,CH 3CONH)EI-MS:m/z386.1

Claims (10)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1代表氢、C1-C3烷基、羧基、C1-C3的氨基甲酰基、
R2代表氢、C1-C3烷基、羧基或R5代表C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、N-甲基哌嗪基、 NR6R7或-NH-(CH)2m-NR6R7其中m是2或3；R6、R7各自独立地代表氢、C1-C4烷基、乙酰基或苯基，或者R6和R7连接成四到六元杂环；
R3代表C3-C7的环烷基或R8表示单或双取代的H、卤素、硝基、羧基、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C4烷基、甲氧基、乙酰氨基、C1-C3的烷基胺；X代表键、-CH2-、
R4代表氢、C1-C4烷基、C3-C7的环烷基取代的亚甲基或R9是单或双取代的H、卤素、羧基、羟基、氰基、C1-C4烷基或甲氧基；
Y代表键或
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1代表C1-C3烷基、羧基、
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2代表羧基或R5代表哌嗪基、吗啉基、哌嗪酮基、N-甲基哌嗪基、
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3代表X代表-CH2-或R8代表单或双取代的卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、甲氧基。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4代表氢或R9代表单或双取代的卤素、氰基或甲氧基。
6.权利要求1的化合物的制备方法，当Y代表时，包括：
其中R1、R2、R3、R4、Y的定义同权利要求1。
7.权利要求1的化合物的制备方法，当Y代表键时，包括：
其中R1、R2、R3、R4、Y的定义同权利要求1。
8.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备HIF1α抑制剂的用途。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗肿瘤药物的用途。
CN201510583414.6A 2015-09-14 2015-09-14 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其治疗作用 Pending CN105085450A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510583414.6A CN105085450A (zh) 2015-09-14 2015-09-14 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其治疗作用
PCT/CN2015/095735 WO2017045271A1 (zh) 2015-09-14 2015-11-27 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其治疗作用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510583414.6A CN105085450A (zh) 2015-09-14 2015-09-14 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其治疗作用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105085450A true CN105085450A (zh) 2015-11-25

Family

ID=54566870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510583414.6A Pending CN105085450A (zh) 2015-09-14 2015-09-14 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其治疗作用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN105085450A (zh)
WO (1) WO2017045271A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106316998A (zh) * 2016-08-23 2017-01-11 阜新峰成化工科技发展有限公司 一种普卡必利中间体的制备方法
WO2017045271A1 (zh) * 2015-09-14 2017-03-23 中国药科大学 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其治疗作用
CN107586284A (zh) * 2016-07-06 2018-01-16 中国药科大学 一种2‑芳基苯并呋喃类衍生物在制备痛风药物中的用途
CN107619384A (zh) * 2016-07-13 2018-01-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并杂环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110845457A (zh) * 2019-10-22 2020-02-28 中国药科大学 松萝酸衍生物及其制法和在阿尔茨海默病药物中的应用
WO2022218440A1 (zh) * 2021-04-16 2022-10-20 青岛睿吉医疗技术有限公司 Fxr调节剂及其制备方法、药物组合物和用途
WO2023202582A1 (zh) * 2022-04-18 2023-10-26 北京昌平实验室 Gpcr调节剂及其应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110746392B (zh) * 2019-10-31 2023-06-09 重庆医科大学 一类呋喃化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0152340A1 (en) * 1984-02-09 1985-08-21 Merck & Co. Inc. 2-Sulfamoylbenzo[b]furan derivatives and ophtalmic composition for the treatment of elevated intraocular pressure
WO2006010008A1 (en) * 2004-06-22 2006-01-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic derivatives for modulation of calcium channels
CN102300568A (zh) * 2008-12-05 2011-12-28 赢泰医药科技发展有限公司 Hif-1蛋白积聚的抑制剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2962649A1 (fr) * 2010-07-19 2012-01-20 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
US9309212B2 (en) * 2011-05-24 2016-04-12 The Wistar Institute Compositions and methods for modulating the activity of Epstein-Barr nuclear antigen 1
CN105085450A (zh) * 2015-09-14 2015-11-25 中国药科大学 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其治疗作用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0152340A1 (en) * 1984-02-09 1985-08-21 Merck & Co. Inc. 2-Sulfamoylbenzo[b]furan derivatives and ophtalmic composition for the treatment of elevated intraocular pressure
WO2006010008A1 (en) * 2004-06-22 2006-01-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic derivatives for modulation of calcium channels
CN102300568A (zh) * 2008-12-05 2011-12-28 赢泰医药科技发展有限公司 Hif-1蛋白积聚的抑制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN-REGISTRY: "STN Columbus", 《STN ON THE WEB》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017045271A1 (zh) * 2015-09-14 2017-03-23 中国药科大学 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其治疗作用
CN107586284A (zh) * 2016-07-06 2018-01-16 中国药科大学 一种2‑芳基苯并呋喃类衍生物在制备痛风药物中的用途
CN107619384A (zh) * 2016-07-13 2018-01-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并杂环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106316998A (zh) * 2016-08-23 2017-01-11 阜新峰成化工科技发展有限公司 一种普卡必利中间体的制备方法
CN110845457A (zh) * 2019-10-22 2020-02-28 中国药科大学 松萝酸衍生物及其制法和在阿尔茨海默病药物中的应用
WO2022218440A1 (zh) * 2021-04-16 2022-10-20 青岛睿吉医疗技术有限公司 Fxr调节剂及其制备方法、药物组合物和用途
CN115215823A (zh) * 2021-04-16 2022-10-21 青岛睿吉医疗技术有限公司 Fxr调节剂及其制备方法、药物组合物和用途
WO2023202582A1 (zh) * 2022-04-18 2023-10-26 北京昌平实验室 Gpcr调节剂及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017045271A1 (zh) 2017-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105085450A (zh) 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其治疗作用
US9957259B2 (en) Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors
CN1658872B (zh) 抗过敏药
AU2002222683B9 (en) Inflammatory cytokine release inhibitor
US20060019958A1 (en) Immunity-related protein kinase inhibitors
CN100490793C (zh) 神经变性疾病治疗药
WO2003103647A1 (ja) Ａｐ−１及びｎｆａｔ活性化阻害剤
JP2009519352A (ja) トロンボポエチン活性調節化合物および方法
WO2003103648A1 (ja) 糖尿病治療薬
EP1535609A1 (en) Nf-kb activation inhibitors
EA010835B1 (ru) Лекарственное средство для лечения рака
JP2008520673A (ja) Ｈｃｖ阻害剤
WO2008087514A2 (en) Hdac inhibitors
CN1834090B (zh) 苯并咪唑类化合物、其制备方法以及用途
WO2020172932A1 (zh) 苯胺类wdr5蛋白-蛋白相互作用抑制剂及其制法和用途
CN108191770B (zh) 2,3-二氮杂萘酮或2,3-二氮杂萘酚衍生物及其用途
JP4395073B2 (ja) キナゾリン−４−オン誘導体
CN109574920A (zh) 3-腈基-6环丙基吡啶类ido1抑制剂及其用途
CN113754587B (zh) 一种苯基吡唑类化合物及应用
CN107311933A (zh) 一类苯并咪唑衍生物，及其制备方法和用途
JP2001031636A (ja) α−ケトアミド誘導体およびその医薬用途
CN107698464A (zh) 具有组蛋白去乙酰化酶抑制作用的贝利司他结构类似物及其应用
KR20180116966A (ko) 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도
EP2021333B1 (en) Anti-proliferative compounds deriving from a 3-aryl-coumarine or 3-aryl-quinolin-2-one and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151125

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication