KR20180116966A - 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도 - Google Patents

신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20180116966A
KR20180116966A KR1020170049956A KR20170049956A KR20180116966A KR 20180116966 A KR20180116966 A KR 20180116966A KR 1020170049956 A KR1020170049956 A KR 1020170049956A KR 20170049956 A KR20170049956 A KR 20170049956A KR 20180116966 A KR20180116966 A KR 20180116966A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
piperazin
ylmethyl
benzo
hydrochloride
Prior art date
Application number
KR1020170049956A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102101234B1 (ko
Inventor
문형룡
정해영
안혜진
김성민
이혜진
김혜림
손수진
Original Assignee
부산대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 부산대학교 산학협력단 filed Critical 부산대학교 산학협력단
Priority to KR1020170049956A priority Critical patent/KR102101234B1/ko
Priority to EP18787262.7A priority patent/EP3613735B1/en
Priority to CA3066717A priority patent/CA3066717C/en
Priority to PCT/KR2018/004502 priority patent/WO2018194372A1/ko
Publication of KR20180116966A publication Critical patent/KR20180116966A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102101234B1 publication Critical patent/KR102101234B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

본 발명은 SIRT 1 활성화제 및 이의 의학적 용도에 관한 것으로서, 본 발명에서는 벤조[d]퓨란, 벤조[d]티아졸 또는 벤조[d]옥사졸 골격을 바탕으로 하는 신규한 SIRT 1 활성자 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 제조하였으며, 상기 화합물에 의한 비만, 인슐린 저항성 및 이상지질혈증 개선 효과, 세포 노화 보호, 산화 스트레스 보호 및 효모의 수명 연장 효과, 콜라겐 합성 및 주름 개선 효과를 확인하였다.
따라서, 상기와 같은 효과를 가지는 신규한 SIRT 1 활성자 화합물은 비만, 당뇨병증, 이상지질혈증 등을 포함하는 대사성 질환, 알콜성 또는 비알콜성 지방간, 지방간염 등을 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 주름 예방 또는 개선용 화장료 조성물, 세포 노화 개선 또는 수명 연장용 건강식품 조성물 등으로 유용하게 활용될 수 있다.

Description

신규 SIRT 1 활성화제 및 이의 의학적 용도{Novel SIRT 1 activator and medical use thereof}
본 발명은 신규 SIRT 1(silent mating type information regulation 2 homolog; sirtuin 1) 활성자 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것이다.
SIRT 1은 NAD(nicotinamide adenine dinucleotide)-의존 히스톤 탈아세틸화 효소로 세포핵 또는 세포질에 분포하며, 주로 핵 내 다양한 전사인자(transcriptional regulator)들의 히스톤 H3의 리신(Lys9 또는 Lys14)이나 히스톤 H4의 리신(Lys16)을 탈아세틸화 시킴으로써 작용을 나타낸다. 포유류의 SIRT 1은 히스톤 외에 전사인자들의 탈아세틸화 작용을 통하여 신호전달계에 영향을 미치는데, SIRT 1과 상호작용하는 전사인자들로는 p53, forkhead 전사인자(FOXO), 퍼옥시좀 증식인자-활성 수용체 감마 보조활성자1-알파(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1-α; PGC1-α) 및 퍼옥시좀 증식인자-활성 수용체-감마(peroxisome proliferator-activated receptor-γ; PPAR-γ) 등이 있으며, 노화, 세포 순환 조절, 세포사멸, 물질대사, 염증 등과 관련되어 있는 것으로 알려져 있다.
레스베라트롤(resveratrol)은 파이토알렉신(phytoalexin)으로서 폴리페놀의 일종으로, 포도, 땅콩, 오디, 라즈베리, 크린베리 등의 베리류 등을 포함한 많은 식물에서 발견된다. 레스베라트롤은 항암 및 강력한 항산화 작용을 하는 것으로 알려져 있으며, 이외에도 항바이러스(anti-viral), 신경보호작용(neuroprotective), 항염증작용(anti-inflammatory), 항노화(anti-aging) 및 수명연장 효과를 나타낸다. 또한, 레스베라트롤은 강력한 SIRT 1 활성자이며, UV에 의해 스트레스 받은 세포의 생존 속도 강화 뿐만 아니라 축삭(axonal) 보호, 지방대사 및 NF-κB 의존 전사 저해와 같은 SIRT 1 의존 세포질 과정을 강화시키는 것으로 알려져 있다.
최근 레스베라트롤 보다 강한 SIRT 1 활성자를 발굴하는 연구가 주목 받고 있으며, 이에 이미다조[2,1-b]티아졸(imdazo[2,1-b]thiazole)의 골격을 바탕으로 하는 SRT1720이라는 화합물이 레스베라트롤 보다 더 강한 SIRT 1 활성자로 보고된 바 있다. 뿐만 아니라, 최근에 PPARβ/δ가 SIRT 1의 발현을 조절하는 전사인자이며, PPARβ/δ의 활성자가 SIRT 1의 발현을 증가시켜 대사성 질환 및 세포 노화를 개선한다는 여러 효과들이 보고되고 있다.
따라서, 본 발명은 SRT1720의 구조인 이미다조[2,1-b]티아졸의 골격과 유사한 벤조[d]퓨란(benzo[d]furan), 벤조[d]옥사졸(benzo[d]oxazole) 또는 벤조[d]티아졸(benzo[d]thiazole)의 골격을 바탕으로 하여 여러 화합물들을 합성하고, 상기 화합물들에 대해 SIRT 1 활성 및 PPARβ/δ 활성을 탐색하여, 대사성 질환(비만, 당뇨, 이상지질혈증 등), 염증, 세포 노화 및 수명 연장 등에서의 다양한 효과를 확인하고자 한다.
미국 등록특허 제 5118707호(1992.06.02)
본 발명의 목적은 신규한 SIRT 1 활성자 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 주름 예방 또는 개선용 화장료 조성물, 세포 노화 개선 또는 수명 연장용 건강식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규한 SIRT 1 활성자 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 주름 예방 또는 개선용 화장료 조성물, 세포 노화 개선 또는 수명 연장용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서는 벤조[d]퓨란, 벤조[d]티아졸 또는 벤조[d]옥사졸 골격을 바탕으로 하는 신규한 SIRT 1 활성자 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 제조하였으며, 상기 화합물에 의한 비만, 인슐린 저항성 및 이상지질혈증 개선 효과, 세포 노화 보호, 산화 스트레스 보호 및 효모의 수명 연장 효과, 콜라겐 합성 및 주름 개선 효과를 확인하였다.
따라서, 상기와 같은 효과를 가지는 신규한 SIRT 1 활성자 화합물은 비만, 당뇨병증, 이상지질혈증 등을 포함하는 대사성 질환, 알콜성 또는 비알콜성 지방간, 지방간염 등을 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 주름 예방 또는 개선용 화장료 조성물, 세포 노화 개선 또는 수명 연장용 건강식품 조성물 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
도 1A 내지 도 1C는 후보 SIRT 1 활성자 화합물(벤조[d]퓨란 골격)의 SIRT 1 활성을 확인한 결과이며, 도 1D는 도킹 모의실험을 수행하여 후보 SIRT 1 활성자 화합물 중 화합물 32u의 SIRT 1 결합력을 확인한 결과이다.
도 2는 식욕 조절 호르몬인 렙틴(leptin)의 수용체가 결여된 db/db 마우스 비만 동물모델에서 화합물 32u에 의한 대사 질환 개선 효과를 분석한 것으로, A) 식이 섭취량, B)몸무게, C) 당 내성, D) 공복 혈당 및 E) 혈청 인슐린 변화를 확인한 결과이다.
도 3은 db/db 마우스 비만 동물모델에서 화합물 32u에 의한 지방간 개선 효과를 분석한 것으로, A) 중성지방, B) 지질 합성 관련 유전자, C) 지질 산화 관련 유전자 및 D) 소포체 스트레스 관련 표식자(p-IRE)의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 4A는 피부 섬유아세포에서 화합물 32u에 의한 세포 노화 개선 효과를 β-갈락토시다제 염색으로 확인한 결과이며, 도 4B는 효모(Saccharomyces cerevisiae) 모델에서 화합물 32u에 의한 수명 연장 효과를 확인한 결과이다.
도 5A 내지 도 5F는 후보 SIRT 1 활성자 화합물(벤조[d]옥사졸 골격)의 SIRT 1 활성을 확인한 결과이며, 도 5G는 도킹 모의실험을 수행하여 후보 SIRT 1 활성자 화합물 중 화합물 70c의 SIRT 1 결합력을 확인한 결과이다.
도 6은 식욕 조절 호르몬인 렙틴(leptin)의 수용체가 결여된 db/db 마우스 비만 동물모델에서 화합물 70c에 의한 대사 질환 개선 효과를 분석한 것으로, A) 식이 섭취량, B) 몸무게, C) 당 내성, D) 공복 혈당 및 E) 혈청 인슐린 변화를 확인한 결과이다.
도 7은 db/db 마우스 비만 동물모델에서 화합물 70c에 의한 지방간 개선 효과를 분석한 것으로, A) 중성지방, B) 지질 합성 관련 유전자, C) 지질 산화 관련 유전자 및 D) 소포체 스트레스 관련 표식자(p-IRE)의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 8은 피부 섬유아세포에서 화합물 70c에 의한 세포 노화 개선 효과를 β-갈락토시다제 염색으로 확인한 결과이다.
도 9A 및 도 9B는 후보 SIRT 1 활성자 화합물(벤조[d]티아졸 골격)의 SIRT 1 활성을 확인한 결과이며, 도 9C는 도킹 모의실험을 수행하여 후보 SIRT 1 활성자 화합물 중 화합물 49h의 SIRT 1 결합력을 확인한 결과이다.
도 10은 식욕 조절 호르몬인 렙틴(leptin)의 수용체가 결여된 db/db 마우스 비만 동물모델에서 화합물 49h에 의한 대사 질환 개선 효과를 분석한 것으로, A) 식이 섭취량, B) 몸무게, C) 당 내성, D) 공복 혈당 및 E) 혈청 인슐린 변화를 확인한 결과이다.
도 11은 db/db 마우스 비만 동물모델에서 화합물 49h에 의한 지방간 개선 효과를 분석한 것으로, A) 중성지방, B) 지질 합성 관련 유전자, C) 지질 산화 관련 유전자 및 D) 소포체 스트레스 관련 표식자의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 12A는 피부 섬유아세포에서 화합물 49h에 의한 세포 노화 개선 효과를 β-갈락토시다제 염색으로 확인한 결과이며, 도 12B는 효모(Saccharomyces cerevisiae) 모델에서 화합물 49h에 의한 수명 연장 효과를 확인한 결과이다.
도 13A는 도킹 모의실험을 수행하여 후보 SIRT 1 활성자 화합물(벤조[d]옥사졸 골격) 중 화합물 69c의 SIRT 1 및 PPARβ/δ 결합력을 확인한 결과이며, 화합물 69c에 의한 B) PPARβ/δ 발현, B) SIRT 1 발현 및 D) 세포 노화 표식자(p53)의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 14A는 피부 섬유아세포에서 화합물 69c에 의한 세포 노화 개선 효과를 β-갈락토시다제 염색으로 확인한 결과이며, 도 14B는 화합물 69c에 의한 활성산소종 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 15는 피부 섬유아세포 광 노화에 있어서, 화합물 69c에 의한 A) 콜라겐 합성 증가 및 B) 기질 금속단백분해효소(MMP) 발현 감소를 확인한 결과이다.
본 발명의 발명자들은 벤조[d]퓨란, 벤조[d]티아졸 또는 벤조[d]옥사졸 골격을 바탕으로 하는 신규한 SIRT 1 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염 형태의 화합물을 합성하였으며, 상기 화합물의 비만, 인슐린 저항성 및 이상지질혈증 개선 효과, 세포 노화 보호, 산화 스트레스 보호 및 효모의 수명 연장 효과, 콜라겐 합성 및 주름 개선 효과를 확인하며, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 X는 CH 또는 N 중 어느 하나이고,
상기 Y는 O 또는 S 중 어느 하나이고,
상기 Z는 NH, N-R2 또는 CO 중 어느 하나이고,
상기 R2는 (C1~C4)알킬 또는 (C3 내지 C8)사이클로알킬 중 어느 하나이며,
상기 R1은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염은 SIRT 1(silent mating type information regulation 2 homolog; sirtuin 1) 또는 퍼옥시좀 증식인자-활성 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor; PPAR)를 활성화킬 수 있다.
상기 결정형은 화합물의 50 중량%이상, 바람직하게는 70 중량%, 80 중량% 또는 90 중량% 이상이 결정형인 것을 의미한다.
상기 수화물은 화합물 또는 이들의 염들이 물과 당량적 또는 비당량적으로 구성됨을 의미한다.
상기 염은 화합물의 합성, 분리 또는 정제 과정에서 그 자체로 제조될 수 있거나 또는 특수하게 제조될 수 있다. 이와 같은 방법으로 제조된 염의 예로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 염기성 염일 수 있으며, 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산 및 아스파르탄산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 산성 염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 2-1로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 2-1]
Figure pat00003
상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 화학식 2-1로 표시되는 화합물은 N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12a), 3-메틸-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12b), 4-메틸-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12c), 3-플루오로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12d), 4-플루오로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12e), 3-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12f), 4-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12g), 3-브로모-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12h), 4-브로모-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12i), 3-니트로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12j), 4-니트로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12k), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12l), 3,4-디클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12m), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)이소니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)isonicotinamide hydrochloride] (12n), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (12o), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (12p), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)퀴놀린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)quinoline-2-carboxamide hydrochloride] (12q), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (12r), 4-메틸-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤젠술폰아미드[4-Methyl-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide] (12s) 및 2-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12t)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 2-2로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 2-2]
Figure pat00004
상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 화학식 2-2로 표시되는 화합물은 N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22a), 2-메틸-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Methyl-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22b), 3-메틸-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22c), 4-메틸-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22d), 2-플루오로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Fluoro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22e), 3-플루오로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22f), 4-플루오로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22g), 2-브로모-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Bromo-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22h), 3-브로모-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22i), 4-브로모-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22j), 2-클로로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Chloro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22k), 3-클로로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22l), 4-클로로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22m), 3-니트로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22n), 4-니트로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22o), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22p), 2,4-디클로로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2,4-Dichloro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22q), 3,4-디클로로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22r), N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)nicotinamide hydrochloride] (22s), N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)이소니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)isonicotinamide hydrochloride] (22t), N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (22u), N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (22v), N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)퀴놀린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)quinoline-2-carboxamide hydrochloride] (22w), N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (22x), N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (22y), N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)사이클로헥산-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)cyclohexane-carboxamide hydrochloride] (22z) 및 N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)신남아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)cinnamamide hydrochloride] (22A)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 2-3으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 2-3]
Figure pat00005
상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 화학식 2-3으로 표시되는 화합물은 N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32a), 2-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32b), 3-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32c), 4-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32d), 2-플루오로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Fluoro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32e), 3-플루오로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32f), 2-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32g), 3-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32h), 4-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32i), 2-클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Chloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride (32j), 3-클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32k), 4-클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32l), 3-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32m), 4-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32n), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32o), 2,4-디클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2,4-Dichloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32p), 3,4-디클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32q), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)nicotinamide hydrochloride] (32r), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)이소니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)isonicotinamide hydrochloride] (32s), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (32t), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (32u), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)퀴놀린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)quinoline-2-carboxamide hydrochloride] (32v), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (32w), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)바이페닐-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)biphenyl-4-carboxamide hydrochloride (32x), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)신남아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)cinnamamide hydrochloride] (32y), (3r,5r,7r)-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)아다만테인-1-카복사미드 하이드로클로라이드[(3r,5r,7r)-N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)adamantane-1-carboxamide hydrochloride] (32z), 1-페닐-3-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드[1-Phenyl-3-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)urea hydrochloride] (32A), 1-(나프탈렌-1-일)-3-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드[1-(Naphthalen-1-yl)-3-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)urea hydrochloride] (32B) 및 1-벤질-3-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드[1-Benzyl-3-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)urea hydrochloride] (32C)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 3]
Figure pat00006
상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 3-1로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 3-1]
Figure pat00007
상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 화학식 3-1로 표시되는 화합물은 N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41a), 3-플루오로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41b), 4-플루오로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41c), 3-브로모-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41d), 3-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41e), 4-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41f), 3-니트로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41g), 4-니트로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41h), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41i), 2,4-디클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2,4-Dichloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41j), 3,4-디클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41k), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)nicotinamide hydrochloride] (41l), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (41m), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (41n), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (41o), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (41p) 및 4-메틸-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤젠술폰아미드[4-Methyl-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide] (41q)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 3-2로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 3-2]
Figure pat00008
상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 화학식 3-2로 표시되는 화합물은 N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49a), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49aa), 2-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49bb), 3-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49cc), 4-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49dd), 3-플루오로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49ee), 4-플루오로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49ff), 2-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49gg), 3-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[3-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49h), 3-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49hh), 3-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트[3-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide 2,2,2-trifluoroacetate] (49hhh), 4-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[4-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49i), 4-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49ii), 3-클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49jj), 3-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[3-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49k), 4-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[4-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49l), 4-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49ll), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49m), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49mm), 2,4-디클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2,4-Dichloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49nn), 3,4-디클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49oo), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)니코틴아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)nicotinamide] (49p), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-1-나프타아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide] (49q), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (49qq), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide] (49r), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (49rr), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide] (49s), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (49ss), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide] (49t), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (49tt), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)사이클로헥산카복사미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)cyclohexanecarboxamide] (49u), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)신남아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)cinnamamide] (49v) 및 페닐(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)카바메이트[Phenyl (2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)carbamate] (49w)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 4]
Figure pat00009
상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 4-1로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 4-1]
Figure pat00010
상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 4-1로 표시되는 화합물은 N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56a), 2-메틸-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Methyl-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56b), 3-메틸-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56c), 4-메틸-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56d), 2-플루오로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Fluoro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56e), 3-플루오로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56f), 4-플루오로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56g), 2-브로모-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Bromo-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56h), 3-브로모-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56i), 4-브로모-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56j), 2-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56k), 3-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56l), 4-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56m), 3-니트로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56n), 4-니트로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56o), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56p), 2,4-디클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2,4-Dichloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56q), 3,4-디클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56r), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)nicotinamide hydrochloride] (56s), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)이소니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)isonicotinamide hydrochloride] (56t), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (56u), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (56v), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)퀴놀린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)quinoline-2-carboxamide hydrochloride] (56w), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (56x), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (56y), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)사이클로헥산카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)cyclohexanecarboxamide hydrochloride] (56z), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)신남아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)cinnamamide hydrochloride] (56A) 및 페닐 (2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)카바메이트 하이드로클로라이드[Phenyl (2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)carbamate hydrochloride] (56B)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 4-2로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 4-2]
Figure pat00011
상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 화학식 4-2로 표시되는 화합물은 N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide] (64a), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide] (64b), N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide] (64c) 및 N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide 2,2,2-trifluoroacetate] (64d)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 4-3으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 4-3]
Figure pat00012
상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 화학식 4-3으로 표시되는 화합물은 N-(2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드[N-(2-(5-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide] (69a), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(5-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide] (69b), N-(2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드[N-(2-(5-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide] (69c) 와 N-(2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (69cc), N-(2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드[N-(2-(5-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide] (69d)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 4-4로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 4-4]
Figure pat00013
상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 화학식 4-4로 표시되는 화합물은 N-(2-(5-((4-사이클로헥실피페라진-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드[N-(2-(5-((4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide] (70a), N-(2-(5-((4-사이클로헥실피페라진-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드[N-(2-(5-((4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-3,4,5-trimethoxybenzamide] (70b), N-(2-(5-((4-사이클로헥실피페라진-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드[N-(2-(5-((4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide] (70c) 및 N-(2-(5-((4-사이클로헥실피페라진-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드[N-(2-(5-((4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide] (70d)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 4-5로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 4-5]
Figure pat00014
상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 화학식 4-5로 표시되는 화합물은 N-(2-(5-((4-옥소피페리딘-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드[N-(2-(5-((4-Oxopiperidin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide] (70e)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 4-6으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 4-6]
Figure pat00015
상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 화학식 4-6으로 표시되는 화합물은 N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77a), 2-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77b), 3-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77c), 4-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77d), 2-플루오로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Fluoro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77e), 3-플루오로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77f), 4-플루오로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77g), 2-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드하이드로클로라이드[2-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77h), 3-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77i), 4-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77j), 2-클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Chloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77k), 3-클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77l), 4-클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77m), 3-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77n), 4-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77o), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77p), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트[3,4,5-trimethoxy-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide 2,2,2-trifluoroacetate] (77pp), 2,4-디클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2,4-Dichloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77q), 3,4-디클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77r), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)nicotinamide hydrochloride] (77s), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)이소니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)isonicotinamide hydrochloride] (77t), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (77u), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (77v), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)퀴놀린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)quinoline-2-carboxamide hydrochloride] (77w), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미도 디하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide dihydrochloride] (77x), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트[N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide 2,2,2-trifluoroacetate] (77xx), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (77y), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)사이클로헥산카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)cyclohexanecarboxamide hydrochloride] (77z), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)신남아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)cinnamamide hydrochloride] (77A) 및 4-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤젠술폰아미드[4-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide] (77BBB)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 4-7로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 4-7]
Figure pat00016
상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 화학식 4-7로 표시되는 화합물은 N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(7-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86a), 2-플루오로-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Fluoro-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86b), 4-플루오로-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86c), 2-브로모-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Bromo-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86d), 3-브로모-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86e), 4-브로모-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86f), 2-클로로-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Chloro-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86g), 3-클로로-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86h), 4-클로로-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86i), 3-니트로-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86j), 4-니트로-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86k), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86l), N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(7-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (86m), N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(7-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (86n), N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)퀴놀린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(7-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)quinoline-2-carboxamide hydrochloride] (86o), N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(7-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (86p) 및 N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)사이클로헥산카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(7-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)cyclohexanecarboxamide hydrochloride] (86q)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병증, 고인슐린혈증, 고요산혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군 및 내피기능장애로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 간 질환은 알콜성 지방간, 비알콜성 지방간 및 지방간염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
발명의 조성물이 약학 조성물인 경우, 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 및 카타플라스마제 등으로 제형화 될 수 있다. 한편, 상기 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있는데, 이러한 약제학적으로 허용되는 담체는 약품 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 약학 조성물은 첨가제로서 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 증상 정도에 따라 투여 방법이 결정되는데, 통상적으로는 국소 투여 방식이 바람직하다. 또한, 상기 약학 조성물 중 유효성분의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 환자의 나이, 성별, 체중 등에 따라 달라질 수 있으며, 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 주름 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물이 화장료 조성물인 경우, 상기 화장료 조성물은 상기 유효성분 외에 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다. 또한 상기 화장료 조성물은 그 효과를 증진시키기 위해 피부 흡수 촉진제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 화장료 조성물은 화장수, 유액, 스킨, 토너, 로션, 에센스, 선 스크린, 크림, 메이크업 베이스, 파운데이션, 파우더, 립스틱, 팩, 젤, 샴푸, 린스, 스프레이, 연고, 패취, 에어로졸, 바디클렌져, 메이크업 제거제 및 세정제등으로 제형화 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아님을 명시한다.
상기 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
상기 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
상기 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
상기 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 세포 노화 개선 또는 수명 연장용 건강식품 조성물을 제공한다.
상기 건강식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강식품 조성물은 상기 유효성분 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강식품 조성물에 함유된 상기 유효성분의 유효용량은 상기 약학 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1 : 벤조퓨란 ( benzofuran ) 화합물 합성
1-1. 화합물 1 내지 12 합성
하기 반응식 1과 같이, 화합물 1 내지 12를 합성하였다.
[반응식 1]
Figure pat00017
1) 1- 메톡시 -2,3-디메틸벤젠[1- Methoxy -2,3- dimethylbenzene ] (1)
NaH(60%, 78 mg, 1.95 mmol)를 포함하는 무수 DMF(N,N-dimethylformamide, 2 mL) 용액 내에 2,3-디메틸페놀(2,3-dimethylphenol, 200 mg, 1.64 mmol)을 포함하는 무수 DMF(2 mL) 용액을 천천히 부가하고 실온에서 40분 동안 교반하였다. 그 후, 0℃에서 CH3I(0.12 mL, 1.93 mmol)를 포함하는 무수 DMF(2 mL) 용액을 천천히 부가한 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물과 디에틸 에테르를 부가한 다음 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:헥산 = 1:2)로 정제하여 화합물 1(165 mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.77 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.86 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.8, 138.1, 126.1, 125.3, 122.5, 108.1, 55.8, 20.3, 11.8.
2) 2- 메톡시 -6- 메틸벤즈알데하이드 [2- Methoxy -6- methylbenzaldehyde ] (2)
2,3-디메틸 아니솔(2,3-Dimethyl anisole) 1(150 mg, 1.10 mmol), CuSO4(179 mg, 1.12 mmol) 및 K2S2O8(890 mg, 3.29 mmol)을 아세토니트릴(acetonitrile)/물(1:1, 6 mL) 혼합 용매에 녹이고 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 불용성 물질을 여과하여 제거하고 여과액에 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 7:1)로 정제하여 화합물 2(90 mg, 54%)를 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.63 (s, 1 H), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.88 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 192.6, 163.4, 142.2, 134.7, 124.3, 123.5, 109.3, 56.0, 21.7.
3) 2- 하이드록시 -6- 메틸벤즈알데하이드 [2- Hydroxy -6- methylbenzaldehyde ] (3)
상기 화합물 2(90 mg, 0.60 mmol)를 포함하는 메틸렌 클로라이드(2 mL) 용액의 온도를 0℃로 맞춘 후, AlCl3(239 mg, 1.79 mmol)을 부가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 중지시키고 메틸렌 클로라이드로 여러 번 수층을 추출한 다음, 모든 유기층을 모아 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 감압 하에서 농축하여 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 6:1)로 정제하여 화합물 3(60 mg, 74%)을 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.89 (s, 1 H), 10.30 (s, 1 H), 7.36 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.80 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.70 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 2.59 (s, 3 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 195.3, 163.2, 142.1, 137.4, 121.8, 118.5, 116.1, 18.1.
4) 1-(브로모메틸)-2-니트로벤젠[1-(Bromomethyl)-2-nitrobenzene] (4)
2-니트로벤질 알콜(2-nitrobenzyl alcohol, 200 mg, 1.31 mmol)을 포함하는 3 mL 톨루엔(toluene) 용액 내에 48% 브롬화수소(hydrogen bromide, HBr, 0.35 mL, 3.09 mmol)를 가한 다음 12시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하고 유기층을 중조수로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하여 화합물 4(200 mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.61 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.57 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.49 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 4.83 (s, 2 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 133.7, 132.8, 132.5, 129.6, 125.5, 28.8.
5) 2- 메틸 -6- (2-니트로벤질옥시)벤즈알데하이드 [2-Methyl-6-(2-nitrobenzyloxy)benzaldehyde] (5)
화합물 3(50 mg, 0.37 mmol)을 포함하는 DMF(2 mL) 용액 내에 K2CO3(198 mg, 1.43 mmol)을 부가하고 실온에서 30분 동안 교반한 후, 화합물 4(130 mg, 0.60 mmol)를 부가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 부가하고 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에테르와 물을 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하여 화합물 5(45 mg, 45%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 10.80 (s, 1 H), 8.20 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.91 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.73 (td, 1 H, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.53 (td, 1 H, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.40 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 5.59 (s, 2 H), 2.61 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 191.9, 161.6, 147.0, 142.7, 134.8, 134.5, 133.3, 128.9, 128.6, 125.4, 125.2, 123.9, 110.6, 67.7, 21.6.
6) 4- 메틸 -2-(2- 니트로페닐 )-2,3- 디하이드로벤조퓨란 -3-올[4-Methyl-2-(2-nitrophenyl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-ol] (6)
화합물 5(3.102 g, 11.44 mmol)를 포함하는 DMA(N,N-dimethylacetamide, 20 mL) 용액 내에 NaOEt(233 mg, 3.42 mmol)을 부가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 부가한 후, 1N-HCl을 부가하여 pH를 6으로 맞추고 에테르와 물을 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 화합물 6을 엷은 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.69 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.51 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.93 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.20 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 5.78 (brt, 1 H, J = 6.8 Hz), 2.33 (s, 3 H), 1.64 (brd, 1 H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.7, 148.0, 134.0, 132.7, 132.1, 129.4, 129.0, 126.9, 125.0, 123.6, 121.9, 120.9, 85.1, 74.1, 15.4.
7) 4- 메틸 -2- (2-니트로페닐)벤조퓨란[4-Methyl-2- (2-nitrophenyl)benzofuran] (7)
화합물 6에 포름산(formic acid)을 부가한 후, 40℃에서 2시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하고 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 하에서 농축하여 고체를 수득하였다. 이 고체를 에탄올로 세척하여 화합물 7(1.75 g, 60.4%[화합물 5로부터 얻어진 2 단계 수율])을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.77 (dd, 1 H, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.63 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.49 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.03 (s, 1 H), 2.54 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.3, 150.1, 148.4, 132.3, 131.9, 130.2, 129.4, 128.6, 125.6, 124.6, 124.3, 123.8, 109.1, 105.0, 18.9.
8) 4-( 브로모메틸 )-2- (2-니트로페닐)벤조퓨란[4- ( Bromomethyl )-2-(2-nitrophenyl)benzofuran] (8)
화합물 7(1.75 g, 6.91 mol)을 포함하는 무수 클로로포름(200 mL) 용액 내에 NBS(N-bromosuccinimide, 1.674 g, 6.91 mmol)와 과산화벤조일(benzoyl peroxide, 60 mg, 0.34 mmol)을 천천히 부가한 다음, 26시간 동안 환류 교반하였다. 메틸렌 클로라이드와 물을 부가한 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였으며, 그 여과액을 감압 하에서 증류하여 고체를 다시 여과하고 여과 고체를 메틸렌 클로라이드:헥산(1:20)으로 세척하여 화합물 8을 얻었다. 또한, 여과액을 감압 하에서 증류하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래프를 통해 정제하여 화합물 8을 추가로 얻었다(2.08 g, 총 수율: 91%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1 H, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (td, 1 H, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.53 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.28 - 7.25 (m, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 4.75 (s, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.7, 151.4, 148.4, 132.5, 130.9, 130.5, 130.0, 128.1, 125.6, 124.5, 124.3, 124.1, 112.3, 104.6, 31.1.
9) 터트 - 뷰틸 4-((2-(2- 니트로페닐 ) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2-(2- nitrophenyl ) benzofuran -4- yl )methyl) piperazine -1-carboxylate] (9)
화합물 8(1.14 g, 3.43 mmol)과 트리에틸아민(Et3N, 0.48 mL, 3.44 mmol)의 무수 THF(10 mL) 용액 내로 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl piperazine-1-carboxylate, 1-Boc-piperazine)(1.9 g, 10.20 mmol)를 포함하는 무수 THF(4 mL) 용액을 천천히 부가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였으며, 여과액을 감압 하에서 증류하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 40:1)로 정제하여 화합물 9(2.0 g, 95%)를 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.65 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.50 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.27 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.26 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.76 (s, 2 H), 3.45 (s, 4 H), 2.43 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.6, 155.0, 150.3, 148.4, 132.3, 132.0, 130.1, 129.5, 128.5, 125.3, 124.4, 124.3, 123.8, 110.6, 105.7, 79.8, 61.1, 53.2, 43.6, 28.7.
10) 터트 - 뷰틸 4-((2-(2- 아미노페닐 ) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert- Butyl 4-((2-(2- aminophenyl ) benzofuran -4- yl )methyl) piperazine -1-carboxylate] (10)
화합물 9(2.0 g, 4.57 mmol)를 포함하는 메틸렌 클로라이드(35 mL) 용액 내로 10 wt.% Pd/C(palladium on carbon, 200 mg)를 가하고, 반응용기 속의 공기를 수소 기체로 치환한 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트(Celite)를 여과 충진제로 사용하여 반응 혼액을 여과하고 여과액을 감압 하에서 증류하여 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 30:1)로 정제하여 화합물 10(1.42 g, 76%)을 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.18 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.14 (s, 1 H), 6.84 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.52 (s, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.43 (s, 4 H), 2.44 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.6, 155.0, 154.6, 144.4, 130.9, 130.1, 129.0, 128.8, 123.9, 123.7, 118.7, 117.1, 115.7, 110.2, 102.4, 79.8, 61.1, 53.2, 43.7, 28.7.
11) 화합물 11(a 내지 t) 합성
화합물 10(1.0 당량)을 포함하는 메틸렌 클로라이드 용액 내에 아실 클로라이드(acyl chloride, 1.3 당량) 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드(p-toluenesulfonyl chloride, 1.3 당량)와 피리딘(5.0 당량)을 부가하고 실온에서 3 내지 6시간 동안 교반하였다. 중조수를 넣고 2분 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 40:1 내지 80:1)로 정제하여 화합물 11a 내지 11t를 얻었다.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-( 벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert- Butyl 4-((2-(2-( benzamido )phenyl) benzofuran -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11a)
수율, 97%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1 H), 8.63 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.99 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.57 - 7.44 (m, 5 H), 7.29 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 (s, 1 H), 7.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 6.8 Hz), 3.75 (s, 2 H), 3.38 (s, 4 H), 2.41 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.5, 155.0, 154.9, 154.7, 135.6, 135.4, 132.2, 131.7, 130.3, 129.1, 128.7, 128.5, 127.3, 124.9, 124.6, 124.3, 122.5, 120.1, 110.1, 104.4, 79.9, 61.2, 53.2, 43.2, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3- 메틸벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert- Butyl 4-((2-(2-(3- methylbenzamido )phenyl) benzofuran -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11b)
수율, 69%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1 H), 8.63 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.79 (s, 1 H), 7.78 - 7.73 (m, 2 H), 7.48 - 7.43 (m, 2 H), 7.42 - 7.36 (m, 2 H), 7.29 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.24 (s, 1 H), 7.23 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.21 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 3.75 (s, 2 H), 3.37 (brs, 4 H), 2.45 (s, 3 H), 2.41 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.7, 155.0, 154.9, 154.8, 138.9, 135.7, 135.3, 133.0, 131.7, 130.3, 128.9, 128.7, 128.5, 128.0 124.8, 124.6, 124.3, 122.4, 120.1, 110.0, 104.4, 79.8, 61.2, 53.2, 43.7, 28.7, 21.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4- 메틸벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert- Butyl 4-((2-(2-(4- methylbenzamido )phenyl) benzofuran -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11c)
수율, 87%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.89 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.46 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.46 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.32 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.29 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.25 (s, 1 H), 7.25 - 7.20 (m, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.38 (brs, 4 H), 2.44 (s, 3 H), 2.41 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.5, 154.9, 154.9, 154.8, 142.8, 135.8, 132.5, 131.8, 130.9, 130.3, 129.7, 128.7, 128.5, 127.3, 124.8, 124.5, 122.4, 120.0, 110.0, 104.4, 79.8, 61.2, 53.3, 43.7, 28.7, 21.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3- 플루오로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert- Butyl 4-((2-(2-(3- fluorobenzamido )phenyl) benzofuran -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11d)
흰색 고체; 수율, 92%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.77 - 7.73 (m, 2 H), 7.72 (dt, 1 H, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.51 (dd, 1 H, J = 8.0, 5.6 Hz), 7.48 - 7.43 (m, 2 H), 7.30 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.29 -7.23 (m, 3 H), 7.23 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.79 (s, 2 H), 3.41 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.45 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.2 (d, J = 246.6 Hz), 164.1, 154.9, 154.9, 154.8, 137.6 (d, J = 6.1 Hz), 135.3, 131.3, 130.8 (d, J = 7.6 Hz), 130.3, 128.7, 128.5, 125.0, 124.9, 124.6, 122.8 (d, J = 3.1 Hz), 122.4, 120.1, 119.2 (d, J = 21.2 Hz), 114.6 (d, J =23.5 Hz), 110.1, 104.5, 79.9, 61.0, 53.1, 43.7, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4- 플루오로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert- Butyl 4-((2-(2-(4- fluorobenzamido )phenyl) benzofuran -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11e)
흰색 고체; 수율, 92%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.99 (dd, 2 H, J = 8.0, 5.0 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.46 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (s, 1 H), 7.24 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.24 (t, 1 H, J =7.5 Hz), 7.20 (t, 2 H, J = 8.5 Hz), 3.77 (s, 2 H), 3.40 (s, 4 H), 2.43 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.0 (d, J = 252.4 Hz), 164.2, 154.7, 154.7, 154.6, 135.3, 131.4, 130.1, 129.4 (d, J = 8.5 Hz), 128.5, 128.2, 124.7, 124.5, 124.2, 122.2, 119.9, 115.9 (d, J = 21.8 Hz), 109.7, 104.2, 79.7, 60.9, 53.0, 43.7, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3- 클로로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert- Butyl 4-((2-(2-(3- chlorobenzamido )phenyl) benzofuran -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11f)
흰색 고체; 수율, 93%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1 H), 8.63 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.99 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.55 - 7.52 (m, 2 H), 7.48 - 7.44 (m, 2 H), 7.30 (td, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.27 (s, 1 H), 7.27 - 7.22 (m, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.40 (s, 4 H), 2.42 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.0, 155.0, 154.9, 154.7, 137.1, 135.3, 135.2, 132.2, 130.5, 130.3, 128.7, 128.3, 127.3, 125.7, 125.0, 124.9, 124.4, 122.3, 120.0, 110.2, 104.5, 79.9, 61.2, 53.2, 43.5, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4- 클로로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert- Butyl 4-((2-(2-(4- chlorobenzamido )phenyl) benzofuran -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11g)
흰색 고체; 수율, 87%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.92 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.75 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.45 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.26 (s, 1 H), 7.24 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.22 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 3.76 (s, 2 H), 3.41 (s, 4 H), 2.42 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.2, 154.7, 154.7, 154.6, 138.3, 135.2, 133.6, 131.7, 130.1, 129.1, 128.5, 128.1, 124.7, 124.6, 124.1, 122.2, 119.9, 109.7, 104.3, 79.6, 60.9, 53.0, 43.3, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3- 브로모벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert- Butyl 4-((2-(2-(3- bromobenzamido )phenyl) benzofuran -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11h)
흰색 고체; 수율, 93%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1 H), 8.62 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.14 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.46 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.40 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.27 (s, 1 H), 7.24 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.22 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 3.77 (s, 2 H), 3.40 (s, 4 H), 2.42 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.9, 155.0, 154.9, 154.7, 137.3, 135.3, 135.1, 131.7, 130.7, 130.3, 130.1, 128.7, 128.3, 126.2, 125.0, 124.9, 124.4, 123.2, 122.3, 120.1, 110.3, 104.5, 79.9, 61.2, 53.2, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4- 브로모벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert- Butyl 4-((2-(2-(4- bromobenzamido )phenyl) benzofuran -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11i)
수율, 92%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1 H), 8.59 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.84 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.74 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.64 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.45 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 (s, 1 H), 7.25 - 7.21 (m, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.40 (s, 4 H), 2.41 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.5, 155.0, 154.9, 154.8, 135.4, 134.2, 132.3, 131.9, 130.3, 128.9, 128.7, 128.4, 127.0, 125.0, 124.8, 124.4, 122.4, 120.1, 109.9, 104.5, 79.9, 61.2, 53.3, 43.6, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3- 니트로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert- Butyl 4-((2-(2-(3- nitrobenzamido )phenyl) benzofuran -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11j)
노란색 고체; 수율, 94%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.43 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 8.39 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.73 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.47 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.32 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.30 (s, 1 H), 7.27 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.22 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 3.77 (s, 2 H), 3.41 (s, 4 H), 2.42 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.8, 155.1, 155.0, 154.7, 148.5, 136.9, 135.0, 134.0, 131.7, 130.4, 130.3, 128.9, 128.2, 126.8, 125.2, 124.5, 122.4, 121.5, 120.3, 110.3, 104.8, 79.9, 61.2, 53.2, 43.6, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4- 니트로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert- Butyl 4-((2-(2-(4- nitrobenzamido )phenyl) benzofuran -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11k)
노란색 고체; 수율, 89%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.37 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 8.14 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.76 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.47 (td, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.32 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.30 (s, 1 H), 7.27 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.77 (s, 2 H), 3.41 (s, 4 H), 2.43 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.3, 155.0, 154.9, 154.7, 150.0, 141.0, 135.0, 131.9, 130.4, 128.8, 128.4, 128.3, 125.3, 125.2, 124.6, 124.3, 122.4, 120.2, 109.8, 104.8, 79.9, 61.2, 53.2, 43.4, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3,4,5- 트리메톡시벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert- Butyl 4-((2-(2-(3,4,5-trimethoxybenzamido)phenyl)benzofuran-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11l)
흰색 고체; 수율, 82%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.47 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 (s, 1 H), 7.23 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.20 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.15 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.86 (s, 6 H), 3.76 (s, 2 H), 3.41 (s, 4 H), 2.42 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.4, 155.0, 155.0, 155.0, 153.6, 141.8, 135.7, 131.7, 130.9, 130.4, 129.0, 128.4, 124.8, 124.6, 124.4, 122.4, 120.3, 110.1, 105.0, 104.6, 79.9, 61.2, 61.1, 56.8, 53.2, 43.4, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3,4- 디클로로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert- Butyl 4-((2-(2-(3,4-dichlorobenzamido)phenyl)benzofuran-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11m)
흰색 고체; 수율, 62%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.09 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.60 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.45 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.31 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.28 (s, 1 H), 7.26 - 7.22 (m, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.41 (s, 4 H), 2.42 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.1, 155.0, 154.9, 154.7, 136.7, 135.2, 133.5, 132.3, 131.9, 131.2, 130.3, 129.1, 128.7, 128.2, 126.8, 125.1, 125.0, 124.4, 122.3, 120.0, 110.0, 104.6, 79.9, 61.2, 53.3, 43.7, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-( 이소니코틴아미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert- Butyl 4-((2-(2-( isonicotinamido )phenyl) benzofuran -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11n)
수율, 67%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1 H), 8.83 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 8.61 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.81 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.47 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.29 (s, 1 H), 7.27 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.23 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.76 (s, 2 H), 3.41 (s, 4 H), 2.42 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.4, 155.0, 154.9, 154.6, 151.1, 142.4, 134.9, 132.0, 130.3, 128.8, 128.3, 125.3, 125.1, 124.5, 122.4, 121.0, 120.2, 109.9, 104.7, 79.9, 61.2, 53.3, 43.7, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(1- 나프타아미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert- Butyl 4-((2-(2-(1- naphthamido )phenyl) benzofuran -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11o)
수율, 97%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1 H), 8.71 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.50 (m, 1 H), 7.99 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (m, 1 H), 7.86 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.78 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.58 - 7.49 (m, 4 H), 7.28 (td, 1 H, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.19 (s, 1 H), 7.18 - 7.12 (m, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 3.30 (s, 4 H), 2.32 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.7, 154.9, 154.9, 154.3, 135.6, 134.9, 134.1, 131.6, 130.4, 130.2, 128.8, 128.8, 128.4, 127.7, 126.8, 125.6, 125.5, 125.0, 124.7, 124.2, 122.7, 120.5, 110.2, 104.4, 79.8, 61.1, 53.1, 43.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2- 나프타아미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert- Butyl 4-((2-(2-(2- naphthamido )phenyl) benzofuran -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11p)
수율, 99%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.48 (s, 1 H), 8.04 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.95 (dd, 1 H, J = 6.8, 2.4 Hz), 7.91 (dd, 1 H, J = 6.8, 2.4 Hz), 7.77 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.61 (td, 1 H, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.57 (td, 1 H, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.48 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.28 (s, 1 H), 7.24 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.22 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 3.75 (s, 2 H), 3.37 (s, 4 H), 2.40 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.5, 155.0, 155.0, 154.9, 135.7, 135.2, 132.9, 132.6, 130.3, 129.2, 129.0, 128.7, 128.5, 128.2, 128.1, 127.9, 127.3, 124.9, 124.7, 124.4, 124.4, 123.7, 122.5, 120.1, 110.1, 104.4, 79.9, 61.1, 53.2, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(퀴놀린-2- 카복사미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert- Butyl 4-((2-(2-( quinoline -2-carboxamido)phenyl)benzofuran-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11q)
수율, 90%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.49 (s, 1 H), 8.72 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.45 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.39 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.77 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.65 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.60 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.50 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.34 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.28 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.76 (s, 2 H), 3.30 (s, 4 H), 2.32 (s, 4 H), 1.43 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.6, 155.3, 154.9, 154.1, 150.2, 146.6, 138.1, 135.3, 131.6, 130.5, 130.1, 130.0, 129.6, 128.9, 128.4, 128.1, 124.7, 124.6, 123.8, 122.3, 121.2, 119.2, 110.5, 104.7, 79.8, 61.1, 53.2, 43.4, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-([1,1'- 바이페닐 ]-4- 일카복사미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarboxamido)phenyl)benzofuran-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11r)
수율, 93%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.06 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.74 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.64 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.50 - 7.45 (m, 4 H), 7.41 (t, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.28 (s, 1 H), 7.25 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.77 (s, 2 H), 3.41 (s, 4 H), 2.43 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.2, 155.0, 155.0, 154.9, 145.0, 140.1, 135.7, 134.0, 130.3, 129.2, 128.7, 128.5, 128.4, 127.8, 127.7, 127.5, 124.9, 124.6, 124.4, 122.4, 120.0, 110.1, 104.4, 79.9, 61.2, 53.2, 43.5, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4- 메틸페닐술폰아미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(4-methylphenylsulfonamido)phenyl)benzofuran-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11s)
수율, 89%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1 H), 7.68 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.54 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.45 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.44 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.35 (td, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.29 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.20 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.95 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.92 (s, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.43 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.41 (brs, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H).
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2- 클로로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2- chlorobenzamido )phenyl) benzofuran -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (11t)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1 H), 8.59 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.79 - 7.73 (m, 2 H), 7.49 - 7.10 (m, 9 H), 3.72 (s, 2 H), 3.36 (t, 4 H, J = 5.6 Hz), 2.39 (brt, 4 H, J = 5.6 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.9, 155.1, 155.0, 154.0, 135.8, 135.1, 132.0, 131.6, 131.0, 130.8, 130.4, 130.2, 129.0, 128.5, 127.5, 125.1, 124.7, 124.1, 122.8, 120.8, 110.3, 104.5, 79.8, 61.2, 53.2, 43.7, 28.7.
12) 화합물 12(a 내지 t) 합성
HCl 염 형태의 화합물: 화합물 11 (1.0 당량) 속으로 8N-HCl (42.0 당량)에 해당하는 부피의 1,4-디옥산(1,4-dioxane)과 8N-HCl (42.0 당량)을 차례대로 각각 부가한 다음, 반응 혼액을 실온에서 교반하였다. 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하고 남은 잔사를 소량의 메탄올 존재 하에서 혹은 메탄올 부재 하에서 디에틸 에테르를 부가하여 생성된 고체를 여과하여 화합물 12를 HCl 염 형태로 얻었다.
유리산 형태의 화합물: 화합물 11s(49 mg, 0.09 mmol)를 포함하는 TFA(trifluoroacetic acid, 15 당량)의 메틸렌 클로라이드(1.5 mL) 용액을 실온에서 15시간 동안 반응시킨 후, 메틸렌 클로라이드와 중조수를 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 10:1)로 정제하여 화합물 12s(49.8 mg, 91% )를 유리산 형태로 얻었다.
N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12a)
흰색 고체; 반응 시간, 5시간; 수율, 89%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1 H), 9.32 (brs, 2 H), 7.99 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.59 - 7.47 (m, 6 H), 7.41 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.35 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.51 (brs, 2 H), 3.43 (brs, 8 H).
3- 메틸 - N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12b)
흰색 고체; 반응 시간, 5시간; 수율, 81%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1 H), 9.44 (brs, 2 H), 7.86 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.79 - 7.76 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.57 - 7.47 (m, 3 H), 7.43 - 7.34 (m, 4 H), 4.55 (brs, 2 H), 3.31 (brs, 4 H), 3.21 (brs, 4 H), 2.38 (s, 3 H).
4- 메틸 - N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12c)
흰색 고체; 반응 시간, 5시간; 수율, 88%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (s, 1 H), 9.33 (brs, 2 H), 7.90 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.67 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.50 - 7.46 (m, 2 H), 7.40 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.52 (brs, 2 H), 3.28 (brs, 4 H), 3.17 (brs, 4 H), 2.38 (s, 3 H).
3- 플루오로 - N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12d)
흰색 고체; 반응 시간, 5시간; 수율, 82%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1 H), 9.28 (brs, 2 H), 7.88 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 7.68 (brs, 1 H), 7.63 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.60 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.55 - 7.41 (m, 5 H), 7.36 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.56 (brs, 2 H), 3.43 (brs, 4 H), 3.33 (brs, 4 H).
4- 플루오로 - N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12e)
흰색 고체; 반응 시간, 5시간; 수율, 93%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1 H), 9.24 (brs, 2 H), 8.06 (dd, 2 H, J = 8.4, 5.6 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.63 (brs, 1 H), 7.62 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.55 - 7.46 (m, 2 H), 7.44 - 7.33 (m, 5 H), 4.46 (brs, 2 H), 3.33 (brs, 4 H), 3.26 (brs, 4 H).
3- 클로로 - N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12f)
흰색 고체; 반응 시간, 5시간; 수율, 94%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.44 (s, 1 H), 9.52 (brs, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.74 (s, 1 H), 7.67 - 7.64 (m, 2 H), 7.59 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.56 - 7.48 (m, 3 H), 7.42 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.59 (brs, 2 H), 3.37 (brs, 4 H), 3.29 (brs, 4 H).
4- 클로로 - N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12g)
흰색 고체; 반응 시간, 5시간; 수율, 91%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1 H), 9.65 (brs, 2 H), 8.21 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.74 (s, 1 H), 7.65 - 7.61 (m, 3 H), 7.57 - 7.53 (m, 2 H), 7.49 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.41 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.59 (brs, 2 H), 3.38 (brs, 4 H), 3.26 (brs, 4 H).
3- 브로모 - N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12h)
흰색 고체; 반응 시간, 5시간; 수율, 88%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1 H), 9.22 (brs, 2 H), 8.15 (t, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.80 (dt, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.67 (brs, 1 H), 7.64 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.56 - 7.47 (m, 4 H), 7.42 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.56 (brs, 2 H), 3.38 (brs, 4 H), 3.28 (brs, 4 H).
4- 브로모 - N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12i)
흰색 고체; 반응 시간, 5시간; 수율, 86%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.41 (s, 1 H), 9.60 (brs, 2 H), 7.94 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.77 - 7.72 (m, 3 H), 7.64 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.59 - 7.52 (m, 2 H), 7.49 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.41 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.53 (brs, 2 H), 3.36 (brs, 4 H), 3.29 (brs, 4 H).
3-니트로- N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12j)
흰색 고체; 반응 시간, 5시간; 수율, 87%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1 H), 9.47 (brs, 2 H), 8.79 (s, 1 H), 8.46 - 8.42 (m, 2 H), 7.89 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.87 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76 (brs, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.56 - 7.50 (m, 2 H), 7.45 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.59 (s, 2 H), 3.37 (brs, 4 H), 3.28 (brs, 4 H).
4-니트로- N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12k)
흰색 고체; 반응 시간, 5시간; 수율, 92%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1 H), 9.60 (brs, 2 H), 8.39 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 8.22 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.75 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.51 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.44 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.57 (s, 2 H), 3.38 (brs, 4 H), 3.27 (brs, 4 H).
3,4,5- 트리메톡시 - N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3,4,5- Trimethoxy - N -(2-(4-( piperazin -1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12l)
흰색 고체; 반응 시간, 5시간; 수율, 96%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1 H), 9.57 (brs, 2 H), 7.87 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.72 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.50 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.41 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.30 (s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 3.81 (s, 6 H), 3.72 (s, 3 H), 3.34 (brs, 8 H).
3,4- 디클로로 - N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12m)
흰색 고체; 반응 시간, 5시간; 수율, 82%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1 H), 9.38 (brs, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.71 (brs, 1 H), 7.63 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.56 - 7.50 (m, 2 H), 7.50 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.55 (brs, 2 H), 3.40 (brs, 8 H).
N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐) 이소니코틴아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)isonicotinamide hydrochloride] (12n)
흰색 고체; 반응 시간, 5시간; 수율, 69%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1 H), 9.95 (brs, 2 H), 9.09 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 8.38 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.83 (s, 1 H), 7.64 - 7.59 (m, 3 H), 7.52 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.65 (s, 2 H), 3.43 (brs, 8 H).
N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)-1- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (12o)
흰색 고체; 반응 시간, 5시간; 수율, 87%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1 H), 9.96 (brs, 2 H), 8.23 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.07 - 7.98 (m, 4 H), 7.86 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.79 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.68 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.60 - 7.49 (m, 4 H), 7.42 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.35 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 4.63 (s, 2 H), 3.42 (brs, 8 H).
N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)-2- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (12p)
흰색 고체; 반응 시간, 5시간; 수율, 94%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1 H), 9.96 (brs, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 8.08 - 7.99 (m, 5 H), 7.90 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.71 - 7.50 (m, 6 H), 7.42 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.33 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.52 (s, 2 H), 3.37 (brs, 8 H).
N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)퀴놀린-2- 카복사미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)quinoline-2-carboxamide hydrochloride] (12q)
흰색 고체; 반응 시간, 5시간; 수율, 93%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.56 (s, 1 H), 9.75 (brs, 2 H), 8.66 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.59 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.29 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.12 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.99 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.97 (s, 1 H), 7.93 - 7.86 (m, 3 H), 7.75 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.57 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.54 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.72 (s, 2 H), 3.44 (brs, 8 H).
N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)-[1,1'- 바이페닐 ]-4- 카복사 미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(4-( Piperazin -1- ylmethyl ) benzofuran -2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (12r)
흰색 고체; 반응 시간, 5시간; 수율, 90%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1 H), 9.38 (brs, 2 H), 8.10 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.86 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.77 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.67 - 7.40 (m, 9 H), 7.33 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 4.56 (brs, 2 H), 3.37 (brs, 8 H).
4- 메틸 - N - (2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란 -2-일)페닐) 벤젠술폰아미드 [4-Methyl- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide] (12s)
노란색 고체; 반응 시간, 15시간; 수율, 95%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1 H), 7.74 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.60 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.17 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.15 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.96 (td, 1 H, J = 7.2, 1.6 Hz), 6.74 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.76 (s, 2 H), 3.10 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.54 (brs, 4 H), 2.25 (s, 3 H).
2- 클로로 - N -(2-(4-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Chloro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12t)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1 H), 9.94 (brs, 2 H), 7.95 - 7.26 (m, 12 H), 4.68 (s, 2 H), 3.39 (brs, 8 H).
1-2. 화합물 13 내지 22 합성
하기 반응식 2와 같이, 화합물 13 내지 22를 합성하였다.
[반응식 2]
Figure pat00018
13) 2- 하이드록시 -5- 메틸벤즈알데하이드 [2- Hydroxy -5- methylbenzaldehyde ] (13)
p-크레솔(p-cresol, 19.3 mL, 0.18 mol), 파라포름알데하이드(paraformaldehyde, 38.8 g, 1.29 mol) 및 MgCl2(26.4 g, 0.28 mol)가 포함되어 있는 무수 아세토니트릴(acetonitrile, 150 mL) 용액 내에 트리에틸아민(triethylamine, 103 mL, 0.74 mol)을 0℃에서 천천히 부가하였다. 1시간 동안 환류 교반한 후, 12N-HCl를 부가하여 용액을 산성화한 다음 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 13(23.39g, 93%)을 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.80 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 7.30 - 7.28 (m, 2 H), 6.85 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 2.29 (s, 3 H).
14) 2-니트로벤질 메탄술포네이트[2-Nitrobenzyl methanesulfonate] (14)
(2-니트로페닐)메탄올[(2-nitrophenyl)methanol](10 g, 0.07 mol) 및 트리에틸아민(triethylamine, 10.1 mL, 0.072 mol)이 포함된 1,4-디옥산(1,4-dioxane, 20 mL) 용액 내에 메탄술포닐 클로라이드(methanesulfonyl chloride, 5.4 mL, 0.07 mol)를 천천히 부가하고 15 내지 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼액을 여과하고 더 이상의 정제과정 없이 여과액을 다음 반응에 사용하였다.
15) 5- 메틸 -2- (2-니트로벤질옥시)벤즈알데하이드 [5-Methyl-2-(2-nitrobenzyloxy)benzaldehyde] (15)
화합물 13(9.1 g, 0.07 mol) 및 탄산칼륨(potassium carbonate, 9.9 g, 0.07 mol)이 포함된 DMA(N,N-dimethylacetamide, 50 mL) 용액 내에 상기에서 합성한 화합물 14를 포함하는 여과액을 부가하고 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이를 식힌 후, 얼음물을 부가하고 생성된 고체를 여과하여 모은 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:메틸렌 클로라이드 = 1:1)로 정제하여 화합물 15와 화합물 16(5-메틸-2-(2-니트로페닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-3-올[5-methyl-2-(2-nitrophenyl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-ol]을 각각 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.56 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.73 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.53 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.36 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.6 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.58 (s, 2 H), 2.33 (s, 3 H).
16) 5- 메틸 -2-(2- 니트로페닐 )-2,3- 디하이드로벤조퓨란 -3-올[5-Methyl-2-(2-nitrophenyl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-ol] (16)
화합물 15(3.0 g, 0.01 mol) 및 NaOEt (0.11 g, 1.62 mmol)을 포함하는 DMA (15 mL) 용액을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트를 부가한 다음, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 증류하여 화합물 16을 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.76 (m, 2 H), 7.57 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.07 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.16 (d, 1 H, J = 6.4 Hz), 5.48 (t, 1 H, J = 6.4 Hz), 5.42 (d, 1 H, J = 6.4 Hz), 2.25 (s, 3 H).
17) 5- 메틸 -2- (2-니트로페닐)벤조퓨란[5-Methyl-2- (2-nitrophenyl)benzofuran] (17)
화합물 16(2.8 g, 0.01 mol)을 포함하는 포름산(40 mL) 용액을 40℃에서 50분 동안 교반하였다. 이를 식힌 후, 물을 부가하고 여과하여 얻어진 고체를 에틸 아세테이트와 에탄올로 재결정하여 화합물 17(2.54 g, 97%)을 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.75 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.62 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.48 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.39 - 7.37 (m, 2 H), 7.14 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 6.94 (s, 1 H), 2.45 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.9, 150.7, 148.4, 133.0, 132.2, 130.1, 129.4, 128.8, 126.9, 124.5, 124.2, 121.5, 111.2, 106.1, 21.6.
18) 5-( 브로모메틸 )-2- (2-니트로페닐)벤조퓨란[5- ( Bromomethyl )-2-(2-nitrophenyl)benzofuran] (18)
화합물 17(3.22 g, 12.6 mmol)을 포함하는 무수 클로로포름(chloroform, 170 mL) 용액 내에 NBS(N-bromosuccinimide, 2.26 g, 12.7 mmol)와 과산화 벤조일(benzoyl peroxide, 154 mg, 0.63 mmol)을 실온에서 천천히 부가한 다음, 22시간 동안 환류 교반하였다. 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 화합물 18(3.67 g, 87%)을 베이지색의 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.80 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.67 - 7.64 (m, 2 H), 7.53 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.46 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.98 (s, 1 H), 4.63 (s, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.2, 151.8, 148.4, 133.3, 132.4, 130.3, 129.9, 129.0, 126.9, 124.4, 124.2, 122.3, 112.1, 106.1, 34.3.
19) 터트 - 뷰틸 4-((2-(2- 니트로페닐 ) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2-(2- nitrophenyl ) benzofuran -5- yl )methyl) piperazine -1-carboxylate] (19)
화합물 18(3.67 g, 11.05 mmol)과 무수 트라이에틸아민(Et3N, 4.6 mL, 33.00 mmol)을 포함하는 무수 THF(100 mL) 용액 내에 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl piperazine-1-carboxylate, 1-Boc-piperazine) (2.47 g, 13.26 mmol)을 포함하는 무수 THF(60 mL) 용액을 천천히 부가하였다. 실온에서 23시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여, 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1.5:1)로 정제하여 화합물 19(3.2 g, 67%)를 진한 녹색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.78 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.65 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.58 (s, 1 H), 7.51 (td, 1 H, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.44 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.98 (s, 1 H), 3.65 (s, 2 H), 3.47 (s, 4 H), 2.47 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.0, 154.9, 151.2, 148.4, 133.3, 132.3, 130.2, 129.7, 128.8, 127.1, 124.4, 124.3, 122.4, 111.5, 106.2, 80.0, 63.0, 52.9, 43.7, 28.6.
20) 터트 - 뷰틸 4-((2-(2- 아미노페닐 ) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2-(2- aminophenyl ) benzofuran -5- yl )methyl) piperazine -1-carboxylate] (20)
화합물 19(3.20 g, 7.31 mmol)를 포함하는 메틸렌 클로라이드(53 mL) 용액 내에 10 wt.% Pd/C(palladium on carbon, 320 mg)을 가하고 반응용기 속의 공기를 수소 기체로 치환한 다음 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 여과 충진제로 사용하여 반응 혼액을 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 30:1)로 정제하여 화합물 20(2.50 g, 84%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.24 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.18 (td, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 6.90 (s, 1 H), 6.83 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.78 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.41 (brs, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.3, 155.0, 153.9, 144.4, 132.8, 130.1, 129.2, 128.8, 125.6, 121.4, 118.7, 117.1, 115.7, 110.9, 103.1, 79.8, 63.4, 53.1, 43.7, 28.7.
21) 화합물 21(a 내지 z, 및 A) 합성
화합물 20(100 mg, 0.25 mmol)을 포함하는 무수 메틸렌 클로라이드(4 mL) 용액 내에 적당한 아실 클로라이드(acyl chloride, 1.2 당량)와 무수 피리딘(0.1 mL, 1.24 mmol)을 부가한 후, 실온에서 교반하였다. 반응 혼액에 메틸렌 클로라이드와 중조수를 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 40:1 내지 80:1)로 분리하여 화합물 21(a 내지 z, 및 A)을 합성하였다.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2- 벤즈아미도페닐 ) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2-(2- benzamidophenyl ) benzofuran -5- yl )methyl) piperazine -1-carboxylate] (21a)
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 76.7%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1 H), 8.65 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.98 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.71 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.57 - 7.43 (m, 6 H), 7.32 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.22 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.98 (s, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 3.43 (t, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.41 (t, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.5, 155.6, 155.0, 154.2, 135.7, 135.4, 133.7, 132.2, 130.3, 129.1, 128.7, 128.6, 127.3, 126.4, 124.6, 122.4, 121.9, 120.0, 110.7, 105.0, 79.8, 63.2, 53.1, 43.2, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2- 메틸벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2- methylbenzamido )phenyl) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21b)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 96.8%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1 H), 8.61 (brd, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.60 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.53 (s, 1 H), 7.45 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.29 - 7.20 (m, 4 H), 6.94 (s, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 3.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.55 (s, 3 H), 2.40 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.1, 155.3, 155.0, 154.2, 137.3, 136.6, 135.6, 133.5, 131.8, 130.7, 130.2, 128.8, 128.6, 126.8, 126.4, 126.2, 124.7, 122.5, 121.8, 120.3, 110.8, 104.9, 79.8, 63.2, 53.1, 43.4, 28.7, 20.3.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3- 메틸벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3- methylbenzamido )phenyl) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21c)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 65.6%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.77 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.70 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.48 - 7.36 (m, 4 H), 7.32 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.21 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.97 (s, 1 H), 3.62 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.44 (m, 7 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.7, 155.6, 155.0, 154.2, 138.9, 135.8, 135.3, 133.3, 132.9, 130.3, 129.0, 128.7, 128.7, 128.0, 126.5, 124.5, 124.3, 122.4, 122.1, 120.0, 110.7, 105.0, 79.9, 63.2, 53.0, 43.3, 28.7, 21.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4- 메틸벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(4- methylbenzamido )phenyl) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21d)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 99.9%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1 H), 8.62 (dd, 1 H, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.86 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.69 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.46 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.43 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.31 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.19 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.96 (s, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.43 (s, 3 H), 2.41 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.5, 155.6, 155.0, 154.2, 142.7, 135.8, 133.6, 132.5, 130.3, 129.7, 128.6, 128.6, 127.3, 126.4, 124.5, 122.4, 121.9, 120.0, 110.7, 104.9, 79.8, 63.2, 53.1, 43.4, 28.7, 21.8.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2- 플루오로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2- fluorobenzamido )phenyl) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21e)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 95.0%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.75 - 7.69 (m, 3 H), 7.56 (s, 1 H), 7.52 - 7.41 (m, 3 H), 7.32 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.28 - 7.20 (m, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 3.43 (brs, 4 H), 2.41 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H).
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3- 플루오로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3- fluorobenzamido )phenyl) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21f)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 79.3%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.75 - 7.69 (m, 3 H), 7.57 (s, 1 H), 7.52 - 7.42 (m, 3 H), 7.32 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.99 (s, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 3.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.42 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.1 (d, J = 2.2 Hz), 163.2 (d, J = 246.6 Hz), 155.5, 155.0, 154.1, 137.6 (d, J = 6.8 Hz), 135.3, 133.7, 130.8 (d, J = 7.6 Hz), 130.3, 128.6, 128.5, 126.6, 124.9, 122.8 (d, J = 3.0 Hz), 122.4, 122.0, 120.0, 119.2 (d, J = 21.3 Hz), 114.6 (d, J = 22.7 Hz), 110.7, 105.1, 79.9, 63.2, 53.1, 43.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4- 플루오로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(4- fluorobenzamido )phenyl) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21g)
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 64.9%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.98 (dd, 2 H, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.72 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.58 (s, 1 H), 7.46 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.45 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.33 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.23 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.20 (t, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.99 (s, 1 H), 3.62 (s, 2 H), 3.45 (brs, 4 H), 2.43 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.2 (d, J = 251.9 Hz), 164.5, 155.6, 155.0, 154.2, 135.5, 133.8, 131.6, 130.4, 129.6 (d, J = 9.1 Hz), 128.7, 128.6, 126.5, 124.7, 122.4, 122.0, 120.0, 116.2 (d, J = 22.0 Hz), 110.6, 105.0, 79.9, 63.2, 53.1, 43.2, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2- 브로모벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2- bromobenzamido )phenyl) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21h)
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 98.2%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1 H), 8.59 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.68 - 7.64 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.47 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.35 - 7.24 (m, 4 H), 6.97 (s, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 3.42 (brs, 4 H), 2.40 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.9, 155.0, 154.9, 154.2, 138.4, 135.0, 134.0, 133.4, 131.9, 130.2, 129.7, 128.9, 128.6, 127.9, 126.4, 125.1, 122.8, 121.8, 120.7, 119.6, 111.0, 105.1, 79.8, 63.2, 53.1, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3- 브로모벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3- bromobenzamido )phenyl) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21i)
흰색 고체; 반응시간, 6.5시간; 수율, 70.4%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.14 (t, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.93 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.73 - 7.69 (m, 2 H), 7.60 - 7.58 (m, 2 H), 7.46 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.40 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.23 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.00 (s, 1 H), 3.61 (s, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.42 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.9, 155.5, 155.0, 154.2, 137.4, 135.4, 135.1, 133.8, 130.7, 130.4, 130.1, 128.6, 128.5, 126.6, 126.2, 124.8, 123.2, 122.3, 121.9, 119.9, 110.9, 105.1, 79.8, 63.2, 53.1, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4- 브로모벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(4- bromobenzamido )phenyl) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21j)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 98.9%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.80 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.68 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.62 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.43 - 7.38 (m, 2 H), 7.31 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.20 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.95 (s, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.41 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.5, 155.4, 155.0, 154.1, 135.3, 134.1, 133.8, 132.3, 130.3, 128.9, 128.6, 128.6, 126.9, 126.5, 124.9, 122.5, 122.0, 120.2, 110.6, 105.1, 79.8, 63.2, 53.1, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-2- 클로로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2- chlorobenzamido )phenyl) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21k)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 58.4%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1 H), 8.59 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.48 - 7.44 (m, 2 H), 7.42 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.39 - 7.35 (m, 2 H), 7.27 - 7.23 (m, 2 H), 6.96 (s, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.43 (brs, 4 H), 2.41 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.9, 155.0, 155.0, 154.3, 135.8, 135.1, 133.3, 132.0, 131.0, 130.8, 130.4, 130.2, 129.0, 128.6, 127.5, 126.4, 125.1, 122.8, 121.9, 120.7, 111.0, 105.1, 79.9, 63.2, 53.1, 43.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3- 클로로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3- chlorobenzamido )phenyl) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21l)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 97.1%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.99 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.58 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.55 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.47 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.46 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.34 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.00 (s, 1 H), 3.62 (s, 2 H), 3.44 (brs, 4 H), 2.43 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.0, 155.5, 155.0, 154.2, 137.1, 135.4, 135.2, 133.7, 132.2, 130.5, 130.4, 128.6, 128.5, 127.3, 126.6, 125.7, 124.9, 122.3, 122.0, 119.9, 110.8, 105.1, 79.9, 63.2, 53.1, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4- 클로로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(4- chlorobenzamido )phenyl) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21m)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 54.9%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1 H), 8.57 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.89 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.70 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.56 (s, 1 H), 7.48 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.43 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.32 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.21 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.97 (s, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.42 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.4, 155.5, 155.0, 154.1, 138.5, 135.4, 133.7, 130.3, 129.3, 128.7, 128.7, 128.6, 126.6, 124.8, 122.4, 122.0, 120.1, 110.6, 105.1, 79.9, 63.2, 53.1, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3- 니트로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3- nitrobenzamido )phenyl) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21n)
노란색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 96.0%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.57 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.41 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.35 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.73 - 7.68 (m, 2 H), 7.59 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.43 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.99 (s, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 3.42 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.40 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.8, 155.3, 155.0, 154.3, 148.5, 136.7, 134.9, 134.0, 133.8, 130.4, 130.3, 128.7, 128.4, 126.8, 126.7, 125.3, 122.5, 121.9, 121.5, 120.3, 111.0, 105.3, 79.9, 63.2, 53.1, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4- 니트로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(4- nitrobenzamido )phenyl) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21o)
노란색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 66.3%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.37 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 8.13 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.48 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.44 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.27 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.01 (s, 1 H), 3.61 (s, 2 H), 3.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.42 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.4, 155.3, 155.0, 154.1, 150.0, 140.9, 134.9, 134.0, 130.4, 128.8, 128.4, 128.4, 126.8, 125.3, 124.3, 122.4, 122.1, 120.2, 110.5, 105.3, 79.9, 63.2, 53.1, 43.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3,4,5- 트리메톡시벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3,4,5-trimethoxybenzamido)phenyl)benzofuran-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21p)
흰색 고체; 반응시간, 6.5시간; 수율, 67.5%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.68 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.45 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 7.22 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.12 (s, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.85 (s, 6 H), 3.59 (s, 2 H), 3.43 (brs, 4 H), 2.40 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3, 155.3, 155.0, 154.2, 153.6, 141.7, 135.7, 133.8, 130.7, 130.4, 129.0, 128.6, 126.4, 124.7, 122.3, 121.9, 120.4, 110.8, 105.2, 104.9, 79.9, 63.2, 61.2, 56.7, 53.1, 43.5, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2,4- 디클로로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2,4-dichlorobenzamido)phenyl)benzofuran-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21q)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 56.7%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.46 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.38 - 7.34 (m, 2 H), 7.28 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.25 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.95 (s, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.41 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.9, 155.0, 154.9, 154.2, 137.5, 134.9, 134.1, 133.4, 131.9, 131.5, 130.6, 130.2, 129.0, 128.6, 127.9, 126.5, 125.3, 122.9, 121.9, 120.8, 111.0, 105.1, 79.9, 63.2, 53.1, 43.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3,4- 디클로로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3,4-dichlorobenzamido)phenyl)benzofuran-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21r)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 62.8%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.06 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.70 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.43 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.33 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.22 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.99 (s, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.41 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.1, 155.4, 155.0, 154.1, 136.6, 135.1, 133.9, 133.5, 131.2, 130.3, 129.1, 128.6, 128.5, 126.7, 126.7, 125.0, 124.0, 122.3, 122.0, 120.0, 110.7, 105.2, 79.9, 63.2, 53.1, 43.5, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-( 니코틴아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2-(2-( nicotinamido )phenyl) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21s)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 88.2%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.77 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 8.56 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.27 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.49 - 7.41 (m, 3 H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.98 (s, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 3.42 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.39 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.6, 155.3, 155.0, 154.1, 152.9, 148.0, 135.6, 135.1, 133.8, 131.0, 130.3, 128.7, 128.4, 126.7, 125.1, 124.0, 122.6, 122.0, 120.3, 110.8, 105.2, 79.8, 63.2, 53.1, 43.5, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-( 이소니코틴아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-( isonicotinamido )phenyl) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21t)
흰색 고체; 반응시간, 11시간; 수율, 34.3%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1 H), 8.82 (d, 2 H, J = 4.4 Hz), 8.57 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.78 (d, 2 H, J = 4.4 Hz), 7.71 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.47 - 7.43 (m, 2 H), 7.33 (dd, 1 H, J = 8.4. 1.2 Hz), 7.25 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.99 (s, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 3.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.41 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.5, 155.3, 155.0, 154.1, 151.1, 142.4, 134.9, 133.9, 130.4, 128.7, 128.5, 126.7, 125.3, 122.5, 122.1, 121.0, 120.3, 110.6, 105.3, 79.9, 63.2, 53.1, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(1- 나프타아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(1- naphthamido )phenyl) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21u)
흰색 고체; 반응시간, 7시간; 수율, 57.3%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1 H), 8.72 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.49 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.98 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.91 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.56 - 7.49 (m, 5 H), 7.25 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.94 (s, 1 H), 3.55 (s, 2 H), 3.42 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.38 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.7, 155.2, 155.0, 154.1, 135.6, 134.8, 134.1, 133.3, 131.6, 130.4, 130.3, 128.8, 128.7, 128.5, 127.6, 126.8, 126.3, 125.6, 125.5, 125.0, 124.9, 122.6, 121.8, 120.4, 110.8, 105.0, 79.9, 63.2, 53.0, 43.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2- 나프타아미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2- naphthamido )phenyl) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21v)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 38.9%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1 H), 8.70 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.47 (s, 1 H), 8.04 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.98 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.97 - 7.90 (m, 2 H), 7.74 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.63 - 7.57 (m, 3 H), 7.52 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.49 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.34 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.24 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.00 (s, 1 H), 3.61 (s, 2 H), 3.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.42 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.6, 155.7, 155.0, 154.2, 135.8, 135.2, 133.7, 132.9, 132.6, 130.4, 129.2, 129.0, 128.7, 128.6, 128.2, 128.1, 127.9, 127.3, 126.5, 124.6, 123.7, 122.4, 122.0, 120.0, 110.7, 105.0, 79.9, 63.2, 53.1, 44.1, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(퀴놀린-2- 카복사미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-( quinoline -2-carboxamido)phenyl)benzofuran-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21w)
노란색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 99.1%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.50 (s, 1 H), 8.75 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.42 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.37 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.02 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.65 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.62 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.61 (s, 1 H), 7.50 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.17 (s, 1 H), 3.66 (s, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 2.46 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.6, 155.0, 154.6, 154.6, 150.2, 146.6, 138.1, 135.4, 133.1, 130.5, 130.2, 129.9, 129.7, 129.2, 128.9, 128.4, 128.1, 126.3, 124.6, 121.9, 121.8, 121.0, 119.1, 111.3, 105.5, 79.9, 63.4, 53.1, 43.2, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(퀴녹살린-2- 카복사미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-( quinoxaline -2-carboxamido)phenyl)benzofuran-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21x)
노란색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 90.5%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.30 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 8.72 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.20 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.89 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.84 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.61 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.60 (s, 1 H), 7.48 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.07 (s, 1 H), 3.64 (s, 2 H), 3.45 (brs, 4 H), 2.45 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.4, 155.0, 154.8, 154.5, 144.2, 144.2, 143.9, 140.3, 134.9, 133.4, 132.1, 131.3, 130.2, 129.9, 129.8, 128.9, 128.9, 126.4, 125.0, 122.0, 121.9, 120.8, 111.2, 105.3, 79.9, 63.3, 53.1, 43.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2- 바이페닐 -4- 일카복사미도)페닐 ) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarboxamido)phenyl)benzofuran-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21y)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 95.2%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.04 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.50 - 7.45 (m, 4 H), 7.41 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.99 (s, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.42 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.2, 155.6, 155.0, 154.2, 145.0, 140.1, 135.7, 133.9, 133.7, 130.3, 129.2, 128.7, 128.6, 128.4, 127.8, 127.7, 127.5, 126.5, 124.6, 122.4, 122.0, 120.0, 110.7, 105.0, 79.8, 63.2, 53.1, 43.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-( 사이클로헥산카복사미도 )페닐) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(cyclohexanecarboxamido)phenyl)benzofuran-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21z)
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 86.0%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.65 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.58 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.16 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.94 (s, 1 H), 3.61 (s, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.43 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.30 (tt, 1 H, J = 12.0, 3.5 Hz), 2.06 (brd, 2 H, J = 12.0 Hz), 1.85 (dt, 2 H, J = 13.5, 3.5 Hz), 1.72 (m, 1 H), 1.59 - 1.51 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.38 - 1.24 (m, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.5, 155.5, 155.0, 154.2, 135.6, 133.5, 130.2, 128.7, 126.4, 124.3, 122.5, 121.9, 119.9, 110.7, 104.8, 79.9, 63.3, 53.1, 47.1, 43.3, 29.9, 28.7, 26.0, 26.0.
( E )- 터트 - 뷰틸 4-((2-(2- 신남아미도페닐 ) 벤조퓨란 -5-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [( E )- tert -Butyl 4-((2-(2- cinnamamidophenyl ) benzofuran -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (21A)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 99.7%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1 H), 8.48 (brs, 1 H), 7.75 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.56 (s, 1 H), 7.54 - 7.50 (m, 3 H), 7.43 - 7.37 (m, 4 H), 7.31 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.21 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.96 (s, 1 H), 6.55 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 3.60 (s, 2 H), 3.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.41 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.3, 155.0, 154.9, 154.3, 142.6, 135.4, 134.8, 133.5, 130.3, 130.1, 129.2, 128.8, 128.8, 128.2, 126.4, 124.8, 122.8, 121.9, 121.5, 120.6, 111.0, 105.2, 79.8, 63.3, 53.1, 43.3, 28.7.
22) 화합물 22(a 내지 z, 및 A) 합성
화합물 21(1.0 당량) 내에 8N-HCl(42.0 당량)에 해당하는 부피의 1,4-디옥산과 8N-HCl(42.0 당량)을 차례대로 각각 부가한 다음, 반응 혼액을 실온에서 교반하였다. 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하고 남은 잔사를 소량의 메탄올 존재 하에서 혹은 메탄올 부재 하에서 디에틸 에테르를 부가하여 생성된 고체를 여과하여 화합물 22( a 내지 z, 및 A)를 얻었다.
N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22a)
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 98.0%; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.50 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.44 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.31 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.26 (s, 1 H), 7.19 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.09 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.98 (s, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 3.30 (brs, 4 H), 3.31 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 169.2, 155.2, 154.7, 133.3, 132.9, 132.8, 130.1, 129.1, 129.1, 128.5, 127.4, 127.3, 127.3, 126.3, 124.4, 124.1, 122.8, 111.5, 104.3, 60.9, 47.9, 40.9.
2- 메틸 - N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Methyl- N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22b)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 83.1%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 + 4 drops of D2O) δ 7.82 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.77 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.48 - 7.45 (m, 2 H), 7.42 - 7.37 (m, 2 H), 7.35 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.29 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.18 (s, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.34 (brs, 8 H), 2.29 (s, 3 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 + 4 drops of D2O 4 drop) δ 169.3, 155.8, 154.9, 136.2, 136.1, 134.5, 131.3, 130.6, 130.4, 129.5, 129.2, 128.3, 128.0, 127.5, 127.4, 126.2, 126.2, 124.8, 123.9, 111.9, 104.7, 60.1, 47.7, 40.7, 19.5.
3- 메틸 - N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl- N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22c)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 59.3%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of CD3OD + 3 drops of D2O) δ 7.86 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.70 - 7.67 (m, 3 H), 7.51 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.45 - 7.44 (m, 2 H), 7.42 - 7.35 (m, 4 H), 7.13 (s, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 3.32 (brs, 8 H), 2.32 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of CD3OD + 3 drops of D2O) δ 167.5, 155.7, 155.0, 139.0, 134.8, 134.4, 133.3, 130.5, 129.7, 129.3, 128.9, 128.8, 128.5, 128.3, 127.7, 126.5, 125.1, 125.0, 124.0, 112.0, 104.8, 60.3, 47.9, 40.8, 21.3.
4- 메틸 - N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl- N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22d)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 95.7%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 7.90 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.84 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.75 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.48 - 7.46 (m, 2 H), 7.45 - 7.41 (m, 2 H), 7.33 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.15 (s, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.33 (brs, 8 H), 2.35 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 166.7, 155.5, 154.9, 142.8, 135.2, 131.8, 130.4, 129.9, 129.7, 129.2, 128.8, 128.5, 128.2, 127.6, 126.6, 125.2, 124.4, 112.0, 104.9, 59.9, 47.9, 40.8, 21.6.
2- 플루오로 - N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Fluoro- N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22e)
베이지색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 90.6%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 7.90 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.81 - 7.78 (m, 2 H), 7.71 (brd, 1 H, J = 9.6 Hz), 7.58 (td, 1 H, J = 8.0, 5.6 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.49 - 7.40 (m, 5 H), 7.18 (s, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 3.35 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 165.5, 162.7 (d, J = 243.5 Hz), 155.5, 155.0, 137.0 (d, J = 6.8 Hz), 134.8, 131.7 (d, J = 7.5 Hz), 130.5, 129.6, 129.2, 129.0, 128.6, 127.9, 126.7, 125.3, 124.4 (d, J = 2.3 Hz), 124.2, 119.5 (d, J = 21.2 Hz), 115.0 (d, J = 22.7 Hz), 112.0, 105.0, 59.8, 47.8, 40.7.
3- 플루오로 - N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro- N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22f)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 86.2%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 7.90 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.76 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 7.60 - 7.51 (m, 2 H), 7.47 - 7.40 (m, 5 H), 7.17 (s, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.33 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 165.6, 162.7 (d, J = 243.6 Hz), 155.5, 155.0, 137.0 (d, J = 6.8 Hz), 134.7, 131.7 (d, J = 8.4 Hz), 130.5, 129.6, 129.2, 129.0, 128.5, 127.9, 126.7, 125.2, 124.4 (d, J = 3.0 Hz), 124.3, 119.6 (d, J = 20.4 Hz), 115.0 (d, J = 22.0 Hz), 112.0, 105.0, 60.0, 47.9, 40.8.
4- 플루오로 - N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro- N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22g)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 92.5%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 7.94 (dd, 2 H, J = 8.4, 5.6 Hz), 7.87 (dd, 1 H, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.69 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.49 - 7.40 (m, 3 H), 7.34 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.30 (t, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.14 (s, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.30 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 166.5, 164.9 (d, J = 248.8 Hz), 155.6, 155.0, 134.6, 130.9, 130.9, 130.8, 130.6, 129.6, 129.1 (d, J = 8.4 Hz), 128.3, 128.0, 126.7, 125.0, 124.3, 116.4 (d, J = 22.0 Hz), 112.1, 104.9, 60.4, 48.0, 40.9.
2- 브로모 - N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Bromo- N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22h)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 98.7%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 7.84 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.83 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.64 - 7.60 (m, 2 H), 7.55 - 7.37 (m, 6 H), 7.27 (s, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 3.34 (brs, 4 H), 3.30 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 167.1, 155.3, 155.0, 138.9, 134.5, 133.6, 132.2, 130.4, 129.7, 129.4, 129.2, 128.6, 128.4, 128.3, 127.7, 126.2, 125.3, 124.9, 119.5, 112.0, 105.5, 60.1, 48.0, 41.0.
3- 브로모 - N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo- N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22i)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 82.6%; 1H NMR (500 MHz, D2O + 2 drops of DMSO-d 6) δ 7.71 (s, 1 H), 7.65 - 7.61 (m, 3 H), 7.47 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.35 - 7.24 (m, 4 H), 7.14 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.88 (s, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 3.39 (brs, 8 H); 13C NMR (150 MHz, D2O + 2 drops of DMSO-d 6) δ 166.5, 155.4, 154.9, 136.2, 134.8, 133.8, 130.5, 130.3, 129.7, 129.4, 128.4, 127.6, 127.1, 127.1, 126.1, 125.9, 125.5, 123.7, 122.3, 111.2, 104.3, 61.0, 48.2, 41.5.
4- 브로모 - N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo- N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22j)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 87.0%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 7.89 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.87 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.76 (s, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.47 - 7.41 (m, 4 H), 7.16 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.34 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 166.1, 155.5, 154.9, 134.9, 133.9, 132.4, 130.5, 130.4, 129.6, 129.1, 128.9, 128.6, 127.8, 126.7, 126.4, 125.3, 124.2, 112.0, 105.0, 59.9, 47.8, 40.7.
2- 클로로 - N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Chloro- N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22k)
노란색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 86.6%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 5 drops of D2O) δ 7.81 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.61 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 - 7.37 (m, 8 H), 7.23 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.16 (s, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.33 (m, 8 H).
3- 클로로 - N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro- N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22l)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 76.6%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 7.92 (s, 1 H), 7.89 - 7.85 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.48 - 7.41 (m, 3 H), 7.41 (td, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.17 (s, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.33 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 165.7, 155.6, 155.0, 136.6, 134.6, 134.2, 132.5, 131.4, 130.6, 129.6, 129.1, 129.1, 128.5, 128.0, 126.9, 126.6, 125.2, 124.3, 112.0, 105.0, 60.1, 47.9, 40.8.
4- 클로로 - N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro- N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22m)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 84.4%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of CD3OD + 5 drops of D2O) δ 7.86 - 7.83 (m, 3 H), 7.66 (s, 1 H), 7.52 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.47 - 7.39 (m, 4 H), 7.31 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.11 (s, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.31 (s, 8 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of CD3OD + 5 drops of D2O) δ 166.8, 155.4, 154.8, 137.6, 134.0, 132.8, 130.4, 129.6, 129.4, 129.2, 128.8, 128.6, 127.9, 127.9, 126.4, 124.7, 123.8, 111.8, 104.6, 60.4, 47.7, 40.7.
3-니트로- N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro- N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22n)
노란색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 81.8%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops D2O) δ 8.73 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.36 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.83 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.78 (s, 1 H), 7.56 - 7.41 (m, 5 H), 7.23 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.33 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6, D2O 3 drop) δ 164.8, 155.5, 155.0, 148.4, 136.3, 134.7, 134.6, 131.2, 130.5, 129.6, 129.1, 128.5, 128.0, 127.1, 126.6, 125.2, 124.5, 123.0, 112.0, 105.1, 59.8, 47.8, 40.8.
4-니트로- N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro- N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22o)
노란색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 88.2%; 1H NMR (500 MHz, D2O + 1 drop of DMSO-d 6) δ 8.20 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 7.86 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (s, 1 H), 7.40 - 7.33 (m, 3 H), 7.29 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.19 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 6.97 (s, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.38 (brs, 4 H), 3.33 (brs, 4 H); 13C NMR (150 MHz, CD3OD + 3 drops of DMSO-d 6) δ 166.2, 155.4, 155.0, 149.9, 139.9, 133.6, 129.8, 129.5, 128.8, 128.6, 127.9, 127.5, 127.3, 126.2, 125.0, 124.0, 123.7, 111.3, 104.4, 60.9, 48.1, 41.3.
3,4,5- 트리메톡시 - N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3,4,5- Trimethoxy - N -(2-(5-( piperazin -1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22p)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 60.4%; 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.53 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.46 (s, 1 H), 7.20 - 7.14 (m, 5 H), 6.70 (s, 3 H), 4.26 (s, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.57 (s, 6 H), 3.40 (brs, 4 H), 3.38 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 167.9, 155.2, 154.9, 152.4, 140.1, 133.0, 130.0, 129.2, 129.1, 128.7, 127.4, 127.4, 126.9, 124.8, 124.5, 123.1, 111.6, 105.0, 104.6, 61.0, 60.9, 56.1, 47.9, 40.9.
2,4- 디클로로 - N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2,4-Dichloro- N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22q)
베이지색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 96.3%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 5 drops of D2O) δ 7.83 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.78 (s, 1 H), 7.65 - 7.60 (m, 3 H), 7.52 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.49 - 7.46 (m, 2 H), 7.44 - 7.38 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.33 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 5 drops of D2O) δ 165.7, 155.5, 155.1, 136.0, 135.2, 134.0, 132.0, 130.8, 130.6, 130.1, 129.7, 129.4, 128.4, 128.2, 128.0, 126.3, 125.1, 124.2, 112.2, 105.3, 60.3, 48.0, 40.9.
3,4- 디클로로 - N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro- N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22r)
베이지색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 83.4%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 8.13 (s, 1 H), 7.89 - 7.87 (m, 2 H), 7.78 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.76 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.48 - 7.40 (m, 4 H), 7.18 (s, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 3.32 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 164.7, 155.5, 154.9, 135.4, 135.1, 134.5, 132.2, 131.7, 130.5, 130.2, 129.6, 129.1, 129.0, 128.5, 128.0, 127.4, 126.6, 125.2, 124.6, 111.9, 105.0, 60.0, 47.9, 40.9.
N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)nicotinamide hydrochloride] (22s)
노란색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 41.9%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 9.20 (s, 1 H), 8.89 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 8.71 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.94 (dd, 1 H, J = 7.6, 5.2 Hz), 7.91 (dd, 1 H, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.79 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.51 - 7.42 (m, 4 H), 7.26 (s, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.38 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 163.6, 155.3, 155.1, 148.2, 145.0, 141.5, 134.1, 132.3, 130.6, 129.7, 129.1, 129.1, 128.7, 128.3, 126.6, 125.5, 123.8, 112.1, 105.3, 59.9, 47.7, 40.6.
N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐) 이소니코틴아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)isonicotinamide hydrochloride] (22t)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 93.3%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 9.03 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 8.39 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.82 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.52 - 7.44 (m, 4 H), 7.28 (s, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.39 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 163.2, 155.2, 155.1, 149.3, 144.2, 133.6, 130.6, 129.6, 129.2, 128.9, 128.8, 128.5, 126.7, 125.7, 125.6, 123.8, 112.1, 105.4, 59.7, 47.7, 40.5.
N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)-1- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (22u)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 55.9%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 8.14 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.96 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.77 (s, 1 H), 7.62 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.57 - 7.38 (m, 7 H), 7.25 (s, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.34 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 168.5, 156.3, 155.1, 135.0, 134.3, 133.8, 131.2, 130.6, 130.2, 129.7, 129.5, 129.0, 128.6, 128.3, 127.7, 127.2, 126.6, 126.4, 125.8, 125.7, 125.1, 124.1, 112.1, 104.9, 60.0, 47.8, 40.8.
N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)-2- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (22v)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 97.7%; 1H NMR (500 MHz, D2O + 5 drops of DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 1 H), 7.87 - 7.81 (m, 3 H), 7.71 - 7.70 (m, 2 H), 7.54 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.50 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.47 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.46 (s, 1 H), 7.39 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.32 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.13 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 6.97 (s, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 3.35 (brs, 4 H), 3.31 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, D2O + 5 drops of DMSO-d 6) δ 169.2, 155.5, 155.0, 135.0, 133.4, 132.4, 130.8, 130.5, 129.4, 129.1, 129.1, 129.0, 128.8, 128.4, 128.0, 127.9, 127.6, 125.5, 124.6, 123.7, 123.3, 111.8, 104.7, 60.9, 47.9, 40.9.
N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)퀴놀린-2- 카복사미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)quinoline-2-carboxamide hydrochloride] (22w)
베이지색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 98.5%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of CD3OD + 3 drops of D2O) δ 8.60 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.36 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.22 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.07 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.01 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.91 - 7.85 (m, 3 H), 7.77 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.73 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.52 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.47 (s, 1 H), 7.34 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.46 (s, 2 H), 3.37 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of CD3OD + 3 drops of D2O) δ 162.8, 155.3, 155.2, 149.9, 146.4, 139.3, 135.1, 131.8, 130.9, 129.8, 129.7, 129.5, 129.5, 129.3, 128.8, 126.0, 125.4, 125.0, 123.4, 121.7, 119.2, 112.2, 106.1, 59.8, 47.9, 40.8.
N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)퀴녹살린-2- 카복사미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (22x)
엷은 갈색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 78.9%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of CD3OD + 5 drops of D2O) δ 9.02 (s, 1 H), 7.89 - 7.85 (m, 2 H), 7.78 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.73 - 7.67 (m, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.47 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.28 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.13 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.04 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.98 (s, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 3.39 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of CD3OD + 5 drops of D2O) δ 161.4, 155.1, 154.8, 143.2, 142.8, 142.7, 139.7, 133.4, 133.2, 132.2, 130.4, 129.4, 129.1, 128.7, 128.1, 126.0, 125.0, 123.6, 122.5, 120.1, 111.9, 105.2, 60.4, 47.9, 40.8.
N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)-[1,1'- 바이페닐 ]-4- 카복사미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(5-( Piperazin -1- ylmethyl ) benzofuran -2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (22y)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 80.4%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 7.95 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.77 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.67 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.48 - 7.40 (m, 5 H), 7.37 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.31 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 7.14 (s, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 3.30 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 167.6, 155.6, 155.0, 144.4, 139.3, 134.4, 133.1, 130.7, 129.9, 129.7, 129.1, 128.9, 128.2, 128.1, 127.6, 127.4, 126.6, 125.0, 123.9, 112.1, 104.9, 60.5, 47.9, 40.9.
N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐) 사이클로헥산 - 카복사미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)cyclohexane-carboxamide hydrochloride] (22z)
베이지색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 78.9%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 5 drops of D2O) δ 7.79 - 7.76 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.41 - 7.27 (m, 4 H), 7.12 (s, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 3.40 (brs, 4 H), 3.36 (brs, 4 H), 2.32 (brt, 1 H, J = 11.2 Hz), 1.79 (brd, 2 H, J = 11.2 Hz), 1.66 (brd, 2 H, J = 12.4 Hz), 1.56 (brd, 1 H, J = 12.8 Hz), 1.32 - 1.16 (m, 4 H), 1.08 (m, 1 H).
N -(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐) 신남아미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)cinnamamide hydrochloride] (22A)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 88.7%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of CD3OD + 3 drops of D2O) δ 7.85 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.72 (s, 1 H), 7.60 - 7.55 (m, 3 H), 7.48 (d, 1 H, J = 15.5 Hz), 7.46 - 7.42 (m, 2 H), 7.40 - 7.36 (m, 5 H), 7.15 (s, 1 H), 6.86 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 4.33 (s, 2 H), 3.31 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of CD3OD + 3 drops of D2O) δ 165.9, 155.0, 154.9, 142.0, 134.7, 134.3, 130.9, 130.4, 129.8, 129.7, 128.8, 128.5, 128.3, 127.7, 125.9, 125.0, 124.1, 121.3, 112.2, 105.2, 60.5, 48.0, 40.9.
1-3. 화합물 23 내지 32 합성
하기 반응식 3과 같이, 화합물 23 내지 32를 합성하였다.
[반응식 3]
Figure pat00019
23) 2- 하이드록시 -4- 메틸벤즈알데하이드 [2- Hydroxy -4- methylbenzaldehyde ] (23)
m-크레솔(m-cresol, 20.0g, 184.85mmol)을 포함하는 무수 THF(tetrahydrofuran, 600 mL) 용액 내에 MgCl2(26.0 g, 273.1 mmol), 트리에틸아민(Et3N, 103 mL, 738.99 mmol) 및 파라포름알데하이드(39.0 g, 1.30 mol)를 0℃에서 차례대로 부가한 후, 1시간 동안 환류 교반하였다. 불용성 고체가 사라지고 반투명 액체가 될 때까지 1N-HCl을 부가한 후, 디에틸 에테르로 추출하고 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압하에서 농축하여 얻은 잔사를 여과하고 메탄올로 세척하여 화합물 23을 고체로 얻었다. 또한, 여과액을 다시 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:메틸렌 클로라이드 = 1:2)로 정제하여 추가로 화합물 23을 얻었다.
흰색 고체; 반응시간, 1시간; 수율, 79.4%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.04 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.79 (s, 1 H), 2.37 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.1, 162.0, 149.2, 133.8, 121.4, 118.9, 118.0, 22.5.
24) 4- 메틸 -2- (2-니트로벤질옥시)벤즈알데하이드 [4-Methyl-2-(2-nitrobenzyloxy)benzaldehyde] (25)
2-니트로벤질 알콜(2-nitrobenzyl alcohol, 11.25 g, 73.46 mmol)을 무수 1,4-디옥산(18 mL)에 용해하고 0℃에서 트리에틸아민(triethylamine, 11.25 mL, 80.71 mmol)과 메탄술포닐 클로라이드(methanesulfonyl chloride, 6.12 mL, 79.35 mmol)를 차례대로 천천히 부가한 후, 같은 온도에서 30분 동안 교반하였다. 셀라이트를 여과 충진제로 사용하여 반응 혼액을 여과하여 화합물 24(2-nitrobenzyl methanesulfonate)를 포함하는 여과액을 얻었다. K2CO3(10.0 g, 72.36 mmol)와 화합물 23을 녹인 DMA(N,N-dimethylacetamide, 40 mL) 용액 내로 화합물 24을 포함하는 상기의 여과액을 실온에서 각각 부가하고 41시간 동안 교반하였다. 이에 얼음물을 부가하고 생성된 고체를 여과하여 상기 화합물 25(13.2 g, 66.3%)를 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.51 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.98 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.74 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.87 (s, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 189.2, 160.3, 148.0, 146.9, 134.6, 133.3, 129.8, 128.9, 128.6, 125.4, 123.2, 122.8, 113.6, 67.4, 22.6.
25) 6- 메틸 -2- (2-니트로페닐)벤조퓨란[6-Methyl-2- (2-nitrophenyl)benzofuran] (27)
화합물 25(13.2 g, 48.66 mmol)와 NaOEt(430 mg, 6.32)를 DMA(67 mL)에 용해하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트와 물을 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 26(6-methyl-2-(2-nitrophenyl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-ol)을 포함하는 잔사를 수득하였다. 이에 포름산(50 mL)을 가하고 40℃에서 15분 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하고 유기층을 중조수로 세척한 후, 유기층을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 에탄올과 소량의 메틸렌 클로라이드로 재결정하여 화합물 27(9.6 g, 77.9%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.63 (td, 1 H, J = 7.0, 1.0 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.48 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.31 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.97 (s, 1 H), 2.48 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.9, 150.0, 148.3, 136.1, 132.2, 130.0, 129.3, 126.2, 125.0, 124.6, 124.3, 121.2, 111.8, 106.2, 22.1.
26) 6-( 브로모메틸 )-2- (2-니트로페닐)벤조퓨란[6- ( Bromomethyl )-2-(2-nitrophenyl)benzofuran] (28)
화합물 27(500 mg, 1.97 mmol)을 포함하는 무수 클로로포름(25 mL) 용액 내에 N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide, 351.4 mg, 1.97 mmol)와 과산화 벤조일(24 mg, 0.1 mmol)을 실온에서 천천히 부가한 다음, 5시간 동안 환류 교반하였다. 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 6:1)로 정제하여 화합물 28(520 mg, 79%)을 베이지색의 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.75 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.60 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.50 (s, 1 H), 7.47 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.97 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 4.62 (s, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.2, 151.9, 148.3, 135.5, 132.4, 130.2, 129.9, 128.9, 124.9, 124.4, 124.1, 122.0, 112.2, 106.1, 34.4.
27) 터트 - 뷰틸 4-((2-(2- 니트로페닐 ) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2-(2- nitrophenyl ) benzofuran -6- yl )methyl) piperazine -1-carboxylate] (29)
화합물 28(341 mg, 1.03 mmol)과 무수 트리에틸아민(Et3N, 0.43 mL, 3.09 mmol)을 포함하는 무수 THF(10 mL) 용액 내에 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl piperazine-1-carboxylate, 1-Boc-piperazine) (229 mg, 1.23 mmol)를 포함하는 무수 THF(10 mL) 용액을 천천히 부가하였다. 실온에서 7.5 시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 50:1)로 정제하여 화합물 29(442 mg, 98.4%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz, 6'-H), 7.77 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz, 3'-H), 7.64 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz, 5'-H), 7.54 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, 4-H), 7.50 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz, 4'-H), 7.48 (s, 1 H, 3-H), 7.23 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz, 5-H), 6.99 (d, 1 H, J = 1.2 Hz, 7-H), 3.61 (s, 2 H, CH2), 3.43 (t, 4 H, J = 4.8 Hz, 2'′'-H, 6'′'-H), 2.41 (t, 4 H, J = 4.8 Hz, 3'′'-H, 5'′'-H), 1.45 (s, 9 H, t-butyl); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.7, 155.0, 150.8, 148.4, 136.2, 132.3, 130.1, 129.5, 127.8, 124.8, 124.5, 124.3, 121.3, 112.1, 106.1, 79.8, 63.4, 53.1, 44.2, 28.7.
28) 터트 - 뷰틸 4-((2-(2- 아미노페닐 ) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2-(2- aminophenyl ) benzofuran -6- yl )methyl) piperazine -1-carboxylate] (30)
화합물 29(200 mg, 0.46 mmol)를 포함하는 메틸렌 클로라이드(4 mL) 용액 내에 10 wt.% Pd/C(palladium on carbon, 20 mg)을 가하고 반응용기 속의 공기를 수소 기체로 치환한 다음 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 여과 충진제로 사용하여 반응 혼액을 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 30(140 mg, 75%)을 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.50 (s, 1 H), 7.20 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.17 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.91 (s, 1 H), 6.83 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.78 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.50 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.44 (t, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.42 (t, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.0, 155.0, 154.7, 144.4, 134.5, 130.1, 128.7, 128.3 124.6, 120.5, 118.7, 117.1, 115.7, 111.8, 103.0, 79.8, 63.4, 53.1, 44.2, 28.7.
29) 화합물 31(a 내지 z, 및 A 내지 C) 합성
화합물 30(1.0 당량)을 포함하는 무수 메틸렌 클로라이드 용액 내에 적당한 아실 클로라이드(1.5 당량)와 무수 피리딘(5 당량)을 부가한 후, 실온에서 교반하였다. 반응 혼액에 메틸렌 클로라이드와 중조수를 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 40:1 내지 80:1)로 정제하여 화합물 31(a 내지 z)을 얻었다.
화합물 31(A 내지 C)의 합성법: 화합물 30(100 mg)을 포함하는 무수 클로로포름(2.0 mL) 용액 내에 적당한 이소시아네이트(isocyanate, 1.5 당량)를 부가한 후, 50℃에서 2 내지 7시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 농축하여 고체 잔사를 얻었다. 화합물 31A 및 31B의 경우에는 얻어진 고체 잔사를 여과하고 메탄올과 메틸렌 클로라이드로 세척하여 순수한 고체로 얻었으며, 화합물 31C의 경우에는 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 30:1)로 정제하여 얻었다.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2- 벤즈아미도페닐 ) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2-(2- benzamidophenyl ) benzofuran -6- yl )methyl) piperazine -1-carboxylate] (31a)
고체; 반응시간, 1시간; 수율, 67.1%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.98 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.72 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.58 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (s, 1 H), 7.52 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.46 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.23 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 6.99 (s, 1 H), 3.65 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.5, 155.2, 155.1, 155.0, 135.8, 135.7, 135.4, 132.2, 130.3, 129.1, 128.7, 127.7, 127.3, 125.1, 124.6, 122.3, 121.1, 120.1, 111.4, 104.9, 79.9, 63.3, 53.1, 43.7, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2- 메틸벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2- methylbenzamido )phenyl) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31b)
고체; 반응시간, 3시간; 수율, 50.4%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1 H), 8.59 (brd, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.60 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.45 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39 (s, 1 H), 7.39 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.26 - 7.29 (m, 2 H), 7.22 - 7.24 (m, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 3.61 (s, 2 H), 3.43 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.54 (s, 3 H), 2.41 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.2, 155.0, 155.0, 154.9, 137.4, 136.6, 135.6, 135.4, 131.8, 130.7, 130.2, 128.8, 127.7, 126.8, 126.1, 125.0, 124.8, 122.5, 121.0, 120.4, 111.5, 104.9, 79.9, 63.2, 53.0, 43.5, 28.7, 20.3.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3- 메틸벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3- methylbenzamido )phenyl) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31c)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 93.0%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.77 - 7.79 (m, 2 H), 7.70 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.45 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.38 - 7.40 (m, 2 H), 7.26 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.21 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.99 (s, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.46 (s, 3 H), 2.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.6, 155.3, 155.1, 155.0, 138.8, 135.8, 135.3, 133.0, 130.3, 129.0, 128.6, 127.9, 127.7, 125.1, 124.5, 122.3, 121.1, 120.0, 111.4, 104.9, 78.9, 63.4, 53.1, 43.4, 28.7, 21.8.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4- 메틸벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(4- methylbenzamido )phenyl) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31d)
노란색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 100%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.87 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.70 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.44 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.31 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.27 (dd, 1 H, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.20 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.97 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 3.77 (s, 2 H), 3.51 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.53 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.43 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.5, 155.4, 155.0, 154.9, 142.8, 135.8, 132.4, 130.3, 129.8, 128.7, 128.1, 127.3, 125.3, 124.5, 122.4, 121.2, 120.1, 111.8, 104.9, 80.1, 62.9, 52.8, 42.9, 28.6, 21.8.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2- 플루오로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2- fluorobenzamido )phenyl) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31e)
고체; 반응시간, 3시간; 수율, 84.5%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1 H), 8.63 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70 - 7.73 (m, 2 H), 7.57 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (s, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 7.22 - 7.30 (m, 3 H), 7.01 (s, 1 H), 3.66 (s, 2 H), 3.46 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.45 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.01, 163.1 (d, J = 246.6 Hz), 155.2, 155.1, 155.0, 137.6 (d, J = 6.8 Hz), 135.3, 130.8 (d, J = 7.6 Hz), 130.3, 128.6, 127.6, 125.2, 124.8, 123.0, 123.0, 122.3, 121.2, 120.0, 119.2 (d, J = 21.2 Hz), 114.5 (d, J = 22.8 Hz), 111.4, 105.0, 79.9, 63.3, 53.1, 44.2, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3- 플루오로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3- fluorobenzamido )phenyl) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31f)
고체; 반응시간, 3시간; 수율, 95.3%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (brs, 1 H), 8.55 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.21 (td, 1 H, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.71 (dd, 1 H, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.50 - 7.56 (m, 3 H), 7.46 (td, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.32 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.17 (ddd, 1 H, J = 12.4, 8.4, 1.2 Hz), 6.97 (s, 1 H), 3.67 (s, 2 H), 3.46 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.45 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.8, 160.6 (d, J = 246.5 Hz), 155.3, 155.0, 154.7, 138.2 (d, J = 7.6 Hz), 135.3, 134.1 (d, J = 9.1 Hz), 132.7, 130.0, 129.0, 127.9, 125.3, 125.1 (d, J = 21.3 Hz), 124.9, 123.6, 121.7, 121.3, 121.0, 116.4 (d, J = 25.0 Hz), 111.9, 104.9, 79.9, 63.3, 53.1, 43.6, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2- 브로모벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2- bromobenzamido )phenyl) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31g)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 69.0%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.64 - 7.71 (m, 3 H), 7.52 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.47 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.40 (s, 1 H), 7.34 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.22 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.97 (s, 1 H), 3.64 (s, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.43 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.9, 155.1, 155.0, 154.6, 138.4, 135.5, 135.0, 134.0, 131.9, 130.2, 129.8, 128.9, 127.9, 127.7, 125.1, 124.9, 122.8, 121.0, 120.8, 119.6, 111.7, 105.1, 79.9, 63.2, 53.0, 43.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3- 브로모벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3- bromobenzamido )phenyl) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31h)
고체; 반응시간, 3시간; 수율, 69.0%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.14 (t, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.95 (dt, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.71 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.70 (dt, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.67 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.44 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.40 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.28 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.22 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.01 (s, 1 H), 3.64 (s, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.43 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.8, 155.2, 155.0, 155.0, 137.4, 135.9, 135.3, 135.1, 130.8, 130.3, 129.9, 128.5, 127.5, 126.5, 125.3, 124.8, 123.1, 122.2, 121.1, 119.9, 111.8, 105.0, 79.9, 63.4, 53.1, 43.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4- 브로모벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(4- bromobenzamido )phenyl) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31i)
고체; 반응시간, 3시간; 수율, 48.3%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.84 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.71 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.52 (s, 1 H), 7.45 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.28 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 3.67 (s, 2 H), 3.47 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.45 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.5, 155.1, 155.1, 155.0, 135.9, 135.4, 134.2, 132.3, 130.3, 128.9, 128.6, 127.7, 127.0, 125.2, 124.8, 122.3, 121.2, 120.1, 111.3, 105.0, 79.9, 63.2, 53.1, 43.6, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2- 클로로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2- chlorobenzamido )phenyl) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31j)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 37.3%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.35 - 7.44 (m, 5 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 3.42 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.39 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.9, 155.1, 155.0, 154.6, 135.8, 135.5, 135.1, 132.0, 131.0, 130.7, 130.4, 130.1, 128.9, 127.7, 127.4, 125.1, 124.9, 123.0, 121.0, 111.7, 105.1, 79.8, 63.2, 53.0, 43.7, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3- 클로로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3- chlorobenzamido )phenyl) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31k)
고체; 반응시간, 3시간; 수율, 74.6%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.00 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.65 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 7.29 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.02 (s, 1 H), 3.66 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.0, 155.3, 155.0, 155.0, 137.1, 135.3, 135.1, 132.2, 130.5, 130.3, 128.5, 127.6, 127.1, 126.0, 125.3, 124.8, 122.2, 121.1, 119.9, 111.7, 105.0, 79.9, 63.3, 53.1, 43.7, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4- 클로로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(4- chlorobenzamido )phenyl) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31l)
고체; 반응시간, 5시간; 수율, 82%; 합성 후 NMR 측정 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3- 니트로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3- nitrobenzamido )phenyl) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (31m)
고체; 반응시간, 3시간; 수율, 100%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.64 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.44 (m, 1 H), 8.40 (td, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.74 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.67 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.47 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.29 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.04 (s, 1 H), 3.67 (s, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.8, 155.1, 155.1, 155.0, 148.6, 136.8, 134.9, 134.2, 130.5, 130.3, 128.7, 127.4, 126.8, 125.4, 125.2, 122.4, 121.3, 121.1, 120.2, 111.9, 105.3, 79.8, 63.3, 53.1, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4- 니트로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(4- nitrobenzamido )phenyl) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31n)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 73.2%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1 H), 8.59 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.37 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 8.14 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.52 (s, 1 H), 7.47 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 - 7.29 (m, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 3.67 (s, 2 H), 3.46 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.45 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.3, 155.1, 155.0, 154.9, 150.0, 140.9, 136.2, 134.9, 130.3, 128.7, 128.5, 127.6, 125.4, 124.3, 122.4, 121.3, 120.3, 111.1, 105.2, 79.9, 63.2, 53.1, 43.4, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3,4,5- 트리메톡시벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3,4,5-trimethoxybenzamido)phenyl)benzofuran-6-yl)methyl)piperaz-ine-1-carboxylate] (31o)
노란색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 72.5%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1 H), 8.59 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.50 (s, 1 H), 7.47 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.15 (s, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.88 (s, 6 H), 3.62 (s, 2 H), 3.47 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.42 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3, 155.2, 155.0, 155.0, 153.6, 141.7, 135.8, 135.7, 130.7, 130.3, 128.9, 127.7, 125.1, 124.7, 122.3, 121.1, 120.4, 111.5, 105.1, 104.9, 79.9, 63.2, 61.2, 56.7, 53.1, 44.2, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2,4- 디클로로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2,4-dichlorobenzamido)phenyl)benzofuran-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31p)
고체; 반응시간, 3시간; 수율, 45.6%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.69 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.47 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.42 (s, 1 H), 7.37 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.26 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.23 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.96 (s, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.42 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.9, 155.2, 155.0, 154.6, 137.5, 135.7, 134.9, 134.1, 131.9, 131.6, 130.6, 130.2, 129.0, 127.9, 127.7, 125.3, 125.0, 122.8, 121.1, 120.9, 111.6, 105.2, 79.9, 63.2, 53.1, 43.6, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3,4- 디클로로벤즈아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3,4-dichlorobenzamido)phenyl)benzofuran-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31q)
노란색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 87.0%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.09 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.72 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.63 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.45 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.23 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.02 (s, 1 H), 3.65 (s, 2 H), 3.46 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.1, 155.2, 155.0, 155.0, 136.7, 136.1, 135.2, 135.1, 133.4, 131.3, 130.3, 128.9, 128.5, 127.5, 127.1, 125.3, 125.0, 122.2, 121.2, 119.9, 111.5, 105.1, 79.9, 63.3, 53.2, 43.5, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-( 니코틴아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2-(2-( nicotinamido )phenyl) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31r)
노란색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 79.5%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1 H), 9.22 (m, 1 H), 8.80 (dd, 1 H, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.60 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.30 (td, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.73 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.45-7.48 (m, 2 H), 7.26 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.01 (s, 1 H), 3.65 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.0 Hz), 2.43 (brt, 4 H, J = 4.0 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.6, 155.1, 155.0, 152.8, 148.0, 135.9, 135.7, 135.1, 131.0, 130.3, 128.7, 127.6, 125.3, 125.1, 124.0, 122.6, 121.2, 120.4, 111.5, 105.2, 79.9, 63.2, 53.1, 44.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-( 이소니코틴아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-( isonicotinamido )phenyl) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31s)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 62.8%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1 H), 8.84 (d, 2 H, J = 4.5 Hz), 8.61 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.81 (d, 2 H, J = 4.5 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.52 (s, 1 H), 7.47 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 - 7.29 (m, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 3.66 (s, 2 H), 3.46 (brt, 4 H, J = 4.0 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.0 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.5, 155.1, 155.1, 154.9, 151.1, 142.4, 134.9, 130.3, 130.3, 128.7, 127.7, 125.4, 125.3, 122.4, 121.3, 121.1, 120.2, 111.4, 105.2, 80.0, 63.2, 53.1, 44.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(1- 나프타아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert- Butyl 4-((2-(2-(1- naphthamido )phenyl) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31t)
고체; 반응시간, 1시간; 수율, 50.8%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1 H), 8.73 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.48 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.00 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.49 - 7.56 (m, 5 H), 7.26 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.17 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.42 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.37 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.47 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.7, 155.0, 155.0, 154.9, 135.6, 134.9, 134.1, 131.6, 130.4, 130.3, 128.8, 128.7, 127.6, 127.5, 126.8, 125.6, 125.6, 125.0, 125.0, 124.9, 122.6, 121.0, 120.5, 111.6, 105.0, 79.9, 63.2, 53.0, 44.2, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2- 나프타아미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2- naphthamido )phenyl) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31u)
고체; 반응시간, 1시간; 수율, 72.6%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1 H), 8.70 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.47 (brs, 1 H), 8.05 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.96 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.74 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.56 - 7.63 (m, 4 H), 7.48 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 3.65 (s, 2 H), 3.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.6, 155.3, 155.1, 155.0, 136.3, 135.7, 135.2, 132.9, 132.6, 130.3, 129.2, 129.0, 128.6, 128.3, 128.1, 127.8, 127.7, 127.2, 125.2, 124.6, 123.9, 122.4, 121.2, 120.1, 111.4, 105.0, 79.9, 63.3, 53.1, 44.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(퀴놀린-2- 카복사미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert- Butyl 4-((2-(2-( quinoline -2-carboxamido)phenyl)benzofuran-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31v)
고체; 반응시간, 1시간; 수율, 99.2%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.48 (s, 1 H), 8.75 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.43 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.39 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.65 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.49 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.21 (s, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.46 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.6, 155.3, 155.0, 154.2, 150.2, 146.6, 138.1, 135.4, 135.3, 130.5, 130.1, 129.9, 129.7, 128.8, 128.4, 128.3, 128.1, 124.8, 124.6, 121.8, 121.0, 120.9, 119.2, 112.1, 105.4, 79.8, 63.5, 53.2, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(퀴녹살린-2- 카복사미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-( quinoxaline -2-carboxamido)phenyl)benzofuran-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31w)
고체; 반응시간, 1시간; 수율, 78.1%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.30 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 8.74 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.23 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.08 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.91 (td, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.85 (td, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.50 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.32 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.28 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 3.69 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.47 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.4, 155.4, 155.0, 154.4, 144.3, 144.3, 144.0, 140.4, 135.5, 134.9, 132.1, 131.2, 130.2, 129.9, 129.8, 128.8, 128.1, 125.0, 125.0, 122.0, 121.1, 120.9, 112.0, 105.3, 79.9, 63.5, 53.2, 43.7, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-([1,1'- 바이페닐 ]-4- 일카복사미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarboxamido)phenyl)benzofuran-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31x)
고체; 반응시간, 1시간; 수율, 74.0%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.06 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.75 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.73 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.64 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.41 (m, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 3 H), 7.26 (dd, 1 H, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.23 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 3.65 (s, 2 H), 3.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.2, 155.2, 155.1, 154.9, 145.1, 140.1, 135.7, 134.0, 130.3, 129.3, 128.6, 128.4, 127.9, 127.7, 127.4, 125.1, 124.6, 122.3, 121.1, 120.1, 111.4, 104.9, 79.9, 63.3, 53.1, 43.3, 28.7.
( E )- 터트 - 뷰틸 4-((2-(2- 신남아미도페닐 ) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [( E )- tert -Butyl 4-((2-(2- cinnamamidophenyl ) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31y)
고체; 반응시간, 1시간; 수율, 83.4%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.70 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.55 - 7.58 (m, 3 H), 7.43 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.37 - 7.41 (m, 4 H), 7.26 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.22 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 6.99 (s, 1 H), 6.56 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 3.65 (s, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 1.46 (s, 9 H).
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(( 3r,5r,7r )- 아다만테인 -1- 카복사미도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-( 3r,5r,7r )- adamantane -1-carboxamido)phenyl)benzofuran-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31z)
고체; 반응시간, 14시간; 수율, 43.2%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ10.95 (s, 1 H), 7.82 - 7.71 (m, 3 H), 7.55 (brd, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.43 - 7.39 (m, 2 H), 7.32 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.20 (s, 1 H), 4.44 (brs, 2 H), 3.33 (brs, 8 H), 2.02 (s, 3 H), 1.92 (s, 6 H), 1.69 (s, 6 H), 1.38 (s, 9 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 176.2, 155.7, 154.1, 153.9, 135.9, 129.8, 128.6, 127.8, 126.9, 126.2, 125.2, 121.7, 114.4, 111.5, 105.0, 80.1, 59.4, 50.6, 41.1, 40.5, 39.0, 36.5, 28.4, 28.1.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3- 페닐우레이도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3-phenylureido)phenyl)benzofuran-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31A)
고체; 반응시간, 4시간; 수율, 19.8%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.63 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.56 (s, 1 H), 7.44 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.26 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.25 (s, 1 H), 7.23 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.19 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.96 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.60 (s, 2 H), 3.31 (brs, 4 H), 2.33 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.37 (s, 9 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 154.7, 154.3, 153.6, 153.1, 140.2, 136.4, 135.5, 129.7, 129.3, 128.9, 128.1, 124.8, 124.1, 124.0, 122.4, 121.9, 121.2, 118.7, 111.9, 105.6, 79.2, 62.4, 52.8, 43.8, 28.5.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-(나프탈렌-1-일) 우레이도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3-( naphthalen -1-yl)ureido)phenyl)benzofuran-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31B)
고체; 반응시간, 7시간; 수율, 61.2%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.92 (m, 3 H), 7.76 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.65 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.63 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.46 (t, 1 H), 7.41 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.29 (s, 1 H), 7.23 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 3.59 (s, 2 H), 3.30 (brs, 4 H), 2.33 (s, 4 H), 1.37 (s, 9 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 154.7, 154.3, 153.8, 153.7, 136.5, 135.5, 134.7, 134.2, 129.7, 128.9, 128.1, 126.9, 126.4, 126.3, 126.1, 124.8, 124.6, 124.2, 123.8, 122.4, 122.2, 121.2, 119.0, 111.9, 105.6, 79.2, 62.4, 52.8, 43.8, 28.5.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3- 벤질우레이도 )페닐) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3- benzylureido )phenyl) benzofuran -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (31C)
고체; 반응시간, 2시간; 수율, 71.6%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.34 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.31 - 7.29 (m, 4 H), 7.27- - 7.21 (m, 3 H), 7.16 (s, 1 H), 7.13 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.30 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 3.59 (s, 2 H), 3.30 (brs, 4 H), 2.33 (brs, 4 H), 1.37 (s, 9 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 155.9, 154.7, 154.3, 153.8, 140.6, 137.3, 135.3, 129.7, 128.8, 128.1, 127.6, 127.2, 124.7, 123.8, 123.5, 121.6, 121.1, 111.9, 105.3, 79.2, 62.5, 52.8, 43.8, 43.4, 28.5.
30) 화합물 32(a 내지 z, 및 A 내지 C) 합성
화합물 31(1.0 당량) 내에 8N-HCl(42.0 당량)에 해당하는 부피의 1,4-디옥산과 8N-HCl(42.0 당량, 단, 화합물 31z와 32B의 합성 시에는 84 당량 사용)을 차례대로 각각 부가한 다음, 반응 혼액을 실온에서 교반하였다. 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하고 남은 잔사를 소량의 메탄올 존재하에서 혹은 메탄올 부재 하에서 디에틸 에테르를 부가하여 생성된 고체를 여과하여 화합물 32(a 내지 z, 및 A 내지 C)를 얻었다.
N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32a)
연한 노란색 고체; 반응시간, 40분; 수율, 71.4%; 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.62 - 7.67 (m, 3 H), 7.20 - 7.42 (m, 8 H), 7.03 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 6.84 (s, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.27 (s, 8 H); 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 170.2, 155.7, 154.2, 133.4, 133.2, 132.8, 130.7, 130.5, 129.1, 128.9, 128.2, 127.7, 126.5, 126.1, 123.5, 122.3, 113.9, 104.6, 61.1, 47.8, 40.7.
2- 메틸 - N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Methyl- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32b)
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 70.0%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.27 (brs, 1 H), 9.77 (brs, 2 H), 7.96 (brs, 1 H), 7.86 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 7.47 - 7.51 (m, 2 H), 7.41 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.36 - 7.38 (m, 2 H), 7.27 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.26 (s, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.42 (brs, 8 H), 2.36 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.8, 155.9, 154.3, 137.2, 136.3, 135.6, 135.6, 131.3, 130.4, 130.3, 129.2, 128.8, 127.8, 127.2, 126.6, 126.5, 122.0, 114.8, 105.2, 59.3, 47.8, 40.8, 20.1.
3- 메틸 - N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32c)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 93%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (brs, 1 H), 9.72 (brs, 2 H), 7.45 - 7.94 (m, 8 H), 7.20 - 7.40 (m, 4 H), 4.49 (s, 2 H), 3.40 (brs, 8 H), 2.39 (s, 3 H).
4- 메틸 - N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32d)
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 23.4%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16 (brs, 1 H), 9.67 (brs, 2 H), 7.89 - 7.93 (m, 4 H), 7.67 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.44 - 7.50 (m, 2 H), 7.42 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.18 (s, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.39 (brs, 8 H), 2.38 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 166.1, 155.4, 154.1, 142.5, 135.8, 132.1, 130.3, 130.2, 129.8, 129.2, 128.6, 128.3, 127.2, 127.1, 126.6, 122.1, 114.9, 105.1, 59.3, 47.8, 40.8, 21.7.
2- 플루오로 - N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Fluoro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32e)
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 66.1%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (brs, 1 H), 9.72 (brs, 2 H), 7.92 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.85 - 7.88 (m, 2 H), 7.78 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.62 (td, 1 H, J = 8.0, 6.0 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.42 - 7.51 (m, 4 H), 7.21 (s, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.39 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.0, 162.7 (d, J = 243.5 Hz), 155.4, 154.2, 137.2 (d, J = 6.8 Hz), 135.4, 131.5 (d, J = 7.6 Hz), 130.4, 130.2, 129.3, 128.8, 127.6, 127.1, 126.8, 124.5, 122.1, 119.4 (d, J = 20.5 Hz), 115.2 (d, J = 22.8 Hz), 114.8, 105.3, 59.3, 47.8, 40.8.
3- 플루오로 - N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32f)
베이지색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 70.6%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.26 (brs, 1 H), 9.77 (brs, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.78 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.59 (m, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 3 H), 7.31 (s, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.39 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 163.6, 159.9 (d, J = 248.1 Hz), 155.4, 154.3, 135.2, 133.6 (d, J = 8.3 Hz), 130.9, 130.4 (d, J = 6.1 Hz), 129.1, 128.1, 127.2, 125.8, 125.5 (d, J = 3.0 Hz), 124.5 (d, J = 14.4 Hz), 122.1, 117.1 (d, J = 22.0 Hz), 115.0, 105.4, 59.2, 47.8, 40.8.
2- 브로모 - N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Bromo- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32g)
노란색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 54.9%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.34 (brs, 1 H), 9.82 (brs, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.57 - 7.61 (m, 2 H), 7.48 - 7.52 (m, 2 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.48 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.0, 155.5, 154.4, 139.4, 135.1, 133.5, 131.9, 130.5, 130.3, 129.4, 129.1, 128.6, 127.5, 127.2, 126.4, 126.0, 122.1, 120.0, 115.0, 105.7, 59.2, 47.8, 40.8.
3- 브로모 - N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32h)
베이지색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 47.0%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (brs, 1 H), 9.65 (brs, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.87 (brs, 1 H), 7.81 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.42 - 7.57 (m, 5 H), 7.21 (s, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.39 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 164.9, 155.4, 154.2, 137.1, 135.3, 135.2, 131.6, 131.0, 130.3, 130.2, 129.2, 128.8, 127.5, 127.5, 126.7, 122.6, 122.1, 114.7, 105.2, 59.3, 47.9, 40.7.
4- 브로모 - N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32i)
노란색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 49.6%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (brs, 1 H), 9.69 (brs, 2 H), 7.90 - 7.95 (m, 4 H), 7.78 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.41 - 7.50 (m, 3 H), 7.20 (s, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.39 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.5, 155.5, 154.2, 135.4, 134.1, 132.3, 130.4, 130.2, 129.2, 128.8, 127.5, 127.2, 126.6, 126.2, 122.1, 114.8, 105.2, 59.3, 47.8, 40.8.
2- 클로로 - N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Chloro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride (32j)
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 96.5%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.26 (brs, 1 H), 9.74 (brs, 2 H), 7.99 (brs, 1 H), 7.88 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.39 - 7.60 (m, 6 H), 7.43 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.32 (s, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.42 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 166.1, 155.5, 154.4, 137.3, 135.0, 131.8, 130.7, 130.5, 130.3, 129.5, 129.1, 128.7, 128.1, 127.5, 127.1, 126.5, 122.0, 114.9, 105.6, 59.3, 47.8, 40.8.
3- 클로로 - N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32k)
베이지색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 57.7%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (brs, 1 H), 9.75 (brs, 2 H), 8.02 (brt, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.96 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.92 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.88 (brs, 1 H), 7.65 - 7.69 (m, 2 H), 7.60 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.42 - 7.51 (m, 3 H), 7.21 (s, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.40 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.0, 155.4, 154.2, 136.9, 135.3, 134.1, 132.3, 131.4, 130.4, 130.2, 129.2, 128.8, 128.2, 127.6, 127.1, 126.7, 122.1, 114.8, 105.3, 59.3, 47.8, 40.7.
4- 클로로 - N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32l)
노란색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 68.8%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (brs, 1 H), 9.78 (brs, 2 H), 8.02 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.64 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.40 - 7.50 (m, 3 H), 7.21 (s, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.41 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.4, 155.5, 154.2, 137.3, 135.4, 133.7, 130.4, 130.3, 130.2, 129.4, 129.2, 128.8, 127.5, 127.2, 126.6, 122.1, 114.8, 105.2, 59.2, 47.8, 40.8.
3-니트로- N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32m)
베이지색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 52.2%; 1H NMR (500 MHz, D2O+DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.15 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.69 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.41 - 7.48 (m, 4 H), 7.22 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.07 (s, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.45 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, D2O+DMSO-d 6) δ 164.4, 155.4, 154.3, 148.5, 136.4, 135.1, 134.8, 131.1, 130.4, 130.3, 129.3, 128.9, 127.7, 127.3, 127.0, 126.7, 123.2, 122.1, 114.9, 105.3, 59.2, 47.8, 40.8.
4-니트로- N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32n)
노란색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 90.3%; 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.36 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 8.09 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.62 (s, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 3 H), 7.33 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.22 (s, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.39 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, D2O+DMSO-d 6) δ 164.9, 155.5, 154.3, 149.9, 140.7, 135.0, 130.4, 130.3, 129.9, 129.2, 128.9, 127.7, 127.3, 126.7, 126.1, 124.5, 122.1, 114.9, 105.3, 59.1, 47.8, 40.8.
3,4,5- 트리메톡시 - N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3,4,5- Trimethoxy - N -(2-(6-( piperazin -1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32o)
노란색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 95.3%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.3 (brs, 1 H), 9.95 (brs, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.41 - 7.55 (m, 4 H), 7.35 (s, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.82 (s, 6 H), 3.72 (s, 3 H), 3.45 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.7, 155.2, 154.1, 153.4, 141.0, 135.7, 130.6, 130.2, 129.9, 129.5, 128.6, 127.4, 127.3, 126.9, 125.9, 122.1, 115.0, 105.9, 105.4, 60.8, 59.1, 56.8, 47.7, 40.8.
2,4- 디클로로 - N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2,4-Dichloro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32p)
고체; 반응시간, 6시간; 수율, 97.5%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.28 (brs, 1 H), 9.70 (brs, 2 H), 8.00 (brs, 1 H), 7.88 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.66 - 7.74 (m, 4 H), 7.59 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.48 - 7.52 (m, 2 H), 7.43 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.31 (s, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.42 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.2, 155.5, 154.4, 136.1, 135.5, 134.8, 132.0, 130.9, 130.4, 130.0, 129.2, 128.6, 128.4, 127.6, 127.1, 126.4, 122.0, 114.8, 105.6, 59.3, 47.9, 40.8.
3,4- 디클로로 - N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32q)
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 52.4%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (brs, 1 H), 9.64 (brs, 2 H), 8.22 (brs, 1 H), 7.97 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.92 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.88 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.41 - 7.51 (m, 3 H), 7.22 (s, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.39 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 164.2, 155.3, 154.2, 135.3, 135.3, 135.1, 135.1, 132.2, 131.7, 130.4, 130.3, 129.2, 128.8, 128.6, 127.7, 126.7, 122.2, 114.8, 105.3, 59.3, 47.8, 40.8.
N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)nicotinamide hydrochloride] (32r)
노란색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 94.6%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (brs, 1 H), 10.03 (brs, 2 H), 9.43 (s, 1 H), 9.07 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 8.96 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 8.15 (dd, 1 H, J = 7.6, 6.0 Hz), 7.95 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.44 - 7.53 (m, 3 H), 7.35 (s, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.46 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 162.6, 155.3, 154.2, 146.3, 143.6, 134.6, 133.0, 130.5, 130.3, 129.2, 128.9, 127.9, 127.4, 127.3, 126.7, 125.9, 122.1, 115.1, 105.6, 59.1, 47.7, 40.8.
N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐) 이소니코틴아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)isonicotinamide hydrochloride] (32s)
노란색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 100%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32 (brs, 1 H), 9.93 (brs, 2 H), 9.07 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 8.30 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 7.96 (s, 1 H), 7.95 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.59 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.52 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.45 - 7.49 (m, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.46 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 163.6, 155.5, 154.3, 146.9, 146.5, 134.4, 130.4, 129.2, 129.1, 128.0, 127.3, 126.7, 126.0, 124.6, 122.1, 115.0, 105.5, 59.1, 47.7, 40.8.
N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)-1- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (32t)
베이지색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 48.3%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.28 (brs, 1 H), 9.77 (brs, 2 H), 8.20 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.07 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.99 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.96 (s, 1 H), 7.89 - 7.93 (m, 2 H), 7.67 - 7.70 (m, 3 H), 7.49 - 7.59 (m, 4 H), 7.44 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.31 (s, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.44 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.2, 156.0, 154.4, 135.6, 134.8, 133.9, 130.9, 130.5, 130.4, 129.3, 129.0, 128.9, 127.6, 127.4, 127.4, 127.2, 127.1, 126.7, 126.2, 126.0, 125.9, 122.0, 121.6, 114.9, 105.3, 59.3, 47.8, 40.8.
N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)-2- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (32u)
베이지색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 76.7%; 1H NMR (500 MHz, D2O+DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1 H), 7.90 - 7.95 (m, 3 H), 7.79 - 7.83 (m, 2 H), 7.59 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.40 - 7.48 (m, 3 H), 7.31 (s, 1 H), 7.15 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.05 (s, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 3.26 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, D2O+DMSO-d 6) δ 166.4, 155.5, 154.2, 135.8, 135.1, 132.9, 132.3, 130.5, 130.3, 129.7, 129.2, 128.9, 128.8, 128.6, 128.4, 127.6, 127.4, 127.2, 126.7, 125.0, 122.1, 114.8, 105.2, 59.3, 47.8, 40.8.
N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)퀴놀린-2- 카복사미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)quinoline-2-carboxamide hydrochloride] (32v)
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 78.2%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31 (brs, 1 H), 9.77 (brs, 2 H), 8.66 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.42 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.26 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.13 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.08 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.97 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.76 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.63 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.36 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.55 (s, 2 H), 3.41 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 162.7, 155.1, 154.6, 150.1, 146.4, 139.4, 135.4, 135.3, 131.9, 130.8, 130.2, 129.8, 129.5, 129.3, 128.9, 125.8, 123.3, 122.3, 121.9, 119.3, 115.1, 106.3, 59.2, 47.9, 41.0.
N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐)퀴녹살린-2- 카복사미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (32w)
노란색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 89.8%; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.15 (s, 1 H), 7.57 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.46 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.40 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.87 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.78 (s, 1 H), 6.70 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.44 (m, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.55 (brs, 4 H), 3.42 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 159.6, 153.5, 152.7, 142.8, 141.7, 141.3, 141.1, 138.5, 133.1, 131.8, 129.4, 129.0, 128.1, 127.8, 127.2, 125.9, 124.8, 124.5, 121.7, 119.4, 117.2, 112.9, 104.0, 60.8, 48.1, 41.0.
N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐) 바이페닐 -4- 카복사미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)biphenyl-4-carboxamide hydrochloride (32x)
베이지색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 78.1%; 1H NMR (500 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 7.65 - 7.91 (m, 3 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.63 - 7.67 (m, 2 H), 7.59 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.37 - 7.48 (m, 7 H), 7.23 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.08 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.44 (brs, 4 H), 3.40 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, D2O+DMSO-d 6) δ 166.0, 155.5, 154.2, 143.9, 139.8, 135.7, 133.7, 130.4, 130.2, 129.8, 129.2, 129.0, 128.9, 128.7, 127.6, 127.5, 127.3, 127.2, 126.5, 122.1, 114.8, 105.2, 59.3, 47.8, 40.8.
N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐) 신남아미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)cinnamamide hydrochloride] (32y)
베이지색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 53.3%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (brs, 1 H), 9.71 (brs, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.89 (dd, 1 H, J = 7.6, 1,2 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.62 - 7.69 (m, 4 H), 7.58 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.36 - 7.51 (m, 6 H), 7.01 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.45 (s, 2 H), 3.39 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 164.9, 154.8, 154.2, 141.1, 135.5, 135.4, 133.9, 130.5, 130.5, 130.1, 129.7, 128.6, 128.5, 127.1, 126.8, 126.8, 125.2, 122.7, 122.2, 114.8, 105.8, 59.4, 47.9, 40.7.
( 3 r ,5 r ,7 r )- N -(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐) 아다만테인 -1-카복사미드 하이드로클로라이드 [( 3 r ,5 r ,7 r )- N -(2-(6-( Piperazin -1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)adamantane-1-carboxamide hydrochloride] (32z)
고체; 반응시간, 5시간; 수율, 74.6%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (brs, 1 H), 9.60 (s, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.52 - 7.49 (m, 2 H), 7.42 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.33 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.21 (s, 1 H), 4.48 (brs, 2 H), 3.42 (brs, 8 H), 2.02 (s, 3 H), 1.92 (s, 6 H), 1.69 (s, 6 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 176.3, 155.6, 154.0, 135.9, 130.1, 129.9, 128.6, 128.1, 127.0, 126.3, 125.4, 121.8, 114.5, 105.0, 59.1, 47.6, 41.1, 40.4, 39.0, 36.5, 28.1.
1-페닐-3-(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐) 우레아 하이드로클로라이드[1-Phenyl-3-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)urea hydrochloride] (32A)
고체; 반응시간, 2시간; 수율, 84.1%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 3 H), 8.50 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.50 (brd, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.41 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39 (s, 1 H), 7.27 - 7.22 (m, 3 H), 6.94 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.47 (s, 2 H), 3.36 (brs, 8 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 154.7, 154.1, 153.3, 140.3, 136.5, 130.2, 130.0, 129.2, 128.7, 126.9, 125.1, 124.4, 122.4, 122.3, 121.9, 118.6, 114.8, 105.6, 59.3, 47.8, 40.8.
1-(나프탈렌-1-일)-3-(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐) 우레아 하이드로클로라이드[1-(Naphthalen-1-yl)-3-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)urea hydrochloride] (32B)
고체; 반응시간, 48시간; 수율, 65.3%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (brs, 2 H), 9.43 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.96 - 7.90 (m, 3 H), 7.82 (m, 2 H), 7.76 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.63 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.58 - 7.49 (m, 3 H), 7.46 (m, 3 H), 7.27 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 4.47 (s, 2 H), 3.25 (brs, 8 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 154.8, 154.1, 154.0, 136.5, 134.9, 134.2, 130.3, 130.0, 128.8, 128.6, 126.9, 126.7, 126.4, 126.3, 126.1, 125.7, 124.7, 123.6, 123.0, 122.4, 121.9, 118.5, 114.8, 105.6, 59.2, 47.7, 40.8.
1- 벤질 -3-(2-(6-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)페닐) 우레아 하이드로클로라이드 [1-Benzyl-3-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)urea hydrochloride] (32C)
고체; 반응시간, 1시간; 수율, 87.8%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (s, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.52 (brd, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.38 - 7.29 (m, 6 H), 7.27 (s, 1 H), 7.23 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.17 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.49 (s, 2 H), 4.30 (d, 2 H, J = 4.5 Hz), 3.43 (s, 8 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 155.9, 154.9, 154.0, 140.6, 137.4, 130.3, 130.0, 128.8, 128.7, 127.6, 127.2, 126.9, 124.4, 123.8, 121.9, 121.8, 114.8, 105.4, 59.3, 47.7, 43.4.
실시예 2 : 벤조티아졸 ( benzothiazole ) 화합물 합성
2-1. 화합물 33 내지 41 합성
하기 반응식 4과 같이, 화합물 33 내지 41을 합성하였다.
[반응식 4]
Figure pat00020
31) 4- 메틸벤조[ d ]티아졸[4-Methylbenzo [ d ] thiazole ] (33)
4-메틸벤조[d]티아졸-2-아민(4-Methylbenzo[d]thiazol-2-amine, 100 mg, 0.61 mmol)을 포함하는 인산(phosphoric acid, 2.0 mL) 용액 내로 NaNO2(210 mg, 3.04 mmol) 수용액(0.4 mL)을 -8℃에서 천천히 부가하고 이어서 H3PO2(hypophosphorous acid, 2.0 mL)를 천천히 부가하였다. 이때 내부온도가 0℃ 이상으로 올라가지 않도록 조절하였다. 2시간 동안 교반 후, 3N NaOH로 pH를 7로 맞추고 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하여 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 33(50 mg, 55%)을 얻었다. 더 이상의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
갈색 액체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.32 - 7.27 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.0, 152.8, 133.8, 133.7, 126.9, 125.7, 119.5, 18.7.
32) 2-아미노-3- 메틸벤젠티올 [2-Amino-3- methylbenzenethiol ] (34)
화합물 33(8.0 g, 53.62 mmol)과 하이드라진 1수화물(hydrazine monohydrate, 39 mL, 801.7 mmol)을 포함하는 DMF(N,N-dimethylformamide, 30 mL) 용액을 80℃에서 9시간 동안 교반하였다. 물을 부가하고 HCl로 중화한 후, 디에틸 에테르를 부가하여 유기층과 수층을 분리한 후, 수층은 다시 에테르로 여러 번 추출하고 모든 유기층을 합한 다음 MgSO4로 건조하고 여과하여 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 6:1)로 정제하여 화합물 34(2.37 g, 32%)를 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.52 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.33 (s, 2 H), 2.17 (s, 3 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 147.0, 134.6, 132.6, 122.5, 118.5, 117.5, 18.1.
33) 4- 메틸 -2-(2- 니트로페닐 )-2,3- 디하이드로벤조 [ d ]티아졸[4-Methyl-2-(2-nitrophenyl)-2,3-dihydrobenzo[ d ]thiazole] (35)
화합물 34(2.37 g, 17.02 mmol), 2-니트로벤즈알데하이드(2-nitrobenzaldehyde, 2.57g, 17.01 mmol) 및 Na2S2O5(sodium metabisulfite, 3.89g, 20.46 mmol)를 포함하는 DMF(30 mL) 용액을 80℃에서 18시간 동안 교반한 후, 물과 에테르를 부가하고 얻어진 고체를 여과하고 여과 고체는 메틸렌 클로라이드와 물로 추출하였으며, 여과액은 디에틸 에테르와 물로 추출하고 모든 유기층(디에틸 에테르층과 메틸렌 클로라이드층)을 합한 다음, 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 고체를 디에틸 에테르와 헥산으로 재결정하여 상기 화합물 35(2.89g, 62.3%)를 얻었다.
수율, 62%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 7.95 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.61 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.44 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 6.86 (s, 1 H), 6.84 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.76 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.28 (brs, 1 H), 2.27 (s, 3 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 146.1, 144.3, 139.5, 134.2, 128.7, 128.2, 126.9, 126.7, 125.1, 121.8, 121.3, 119.4, 63.9, 17.9.
34) 4- 메틸 -2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]티아졸 [4-Methyl-2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ] thiazole] (36)
화합물 35(2.82 g, 10.36 mmol)를 포함하는 메틸렌 클로라이드(30 mL) 용액 내로 DDQ(2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone, 2.357 g, 10.36 mmol)를 0℃에서 천천히 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼액을 여과하고 메틸렌 클로라이드로 충분히 세척하고 여과액을 메틸렌 클로라이드와 중조수로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하여 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 36(2.74 g, 98%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.75 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.67 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.60 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.33 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.31 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 2.74 (s, 3 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.8, 153.1, 149.0, 135.6, 134.1, 132.2, 131.6, 130.8, 128.0, 127.1, 125.9, 124.3, 118.9, 18.3.
35) 4-( 브로모메틸 )-2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]티아졸[4- ( Bromomethyl )-2- (2- nitrophenyl)benzo[ d ]thiazole] (37)
화합물 36(2.74 g, 10.14 mmol)을 무수 클로로포름(130 mL)에 녹이고 NBS(N-bromosuccinimide, 2.455 g, 10.13 mmol)와 과산화 벤조일(180 mg, 1.01 mmol)을 실온에서 천천히 가한 후, 18시간 동안 환류 교반하였다. 메틸렌 클로라이드와 물을 가한 후 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 여과하여 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 고체를 소량의 메틸렌 클로라이드가 섞인 헥산으로 세척하면서 여과하여 화합물 37(2.36 g, 67%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.89 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.84 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.71 (td, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.65 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 5.02 (s, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.5, 152.0, 149.3, 136.4, 133.4, 132.5, 131.9, 131.3, 127.9, 127.7, 126.3, 124.7, 122.1, 29.5.
36) 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]티아졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카 복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ]thiazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (38)
화합물 37(2.36 g, 6.76 mmol)을 무수 THF(tetrahydrofuran, 40 mL)에 용해하고 트리에틸아민(0.7 mL, 5.02 mmol)과 N-Bocpiperazine(tert-butyl piperazine-1-carboxylate, 1.52 g, 8.16 mmol)을 차례대로 실온에서 부가하고 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼액을 여과하고 충분한 디에틸 에테르로 씻어준 뒤, 여과액에 물을 부가하여 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하여 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 40:1)로 정제하여 화합물 38(1032 mg, 33.6%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.83 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.81 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.68 (td, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.62 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.09 (s, 2 H), 3.45 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.51 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.5, 155.0, 153.3, 149.4, 135.9, 133.4, 132.3, 131.7, 131.1, 127.8, 127.4, 126.1, 124.5, 120.6, 79.7, 58.4, 53.0, 43.5, 28.7.
37) 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-아미노페닐)벤조[ d ]티아졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카 복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-aminophenyl)benzo[ d ]thiazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (39)
화합물 38(996 mg, 2.19 mmol)을 포함하는 메틸렌 클로라이드(50 mL) 용액 내로 10 wt.% Pd/C(palladium on carbon, 300 mg)을 가하고 반응용기 속의 공기를 수소 기체로 치환한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 여과 충진제로 사용하여 반응 혼액을 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 39(840 mg, 90.3%)를 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.80 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.75 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.44 (brs, 2 H), 4.08 (brs, 2 H), 3.45 (brs, 4 H), 2.53 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.7, 154.8, 152.8, 146.7, 133.4, 131.6, 130.2, 126.8, 124.8, 120.1, 117.0, 116.8, 115.4, 79.6, 59.0, 53.0, 43.4, 28.4.
38) 화합물 40(a 내지 q) 합성
화합물 39(1.0 당량)와 무수 피리딘(5.0 당량)을 포함하는 메틸렌 클로라이드 용액 내로 적당한 아실 클로라이드(1.3 당량) 혹은 p-톨루엔술포닐 클로라이드(1.3 당량)를 부가한 후 실온에서 교반하였다. 반응 혼액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사에 메틸렌 클로라이드와 중조수를 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 메틸렌 클로라이드와 메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올= 40:1 내지 80:1)로 정제하여 화합물 40(a 내지 q)를 얻었다.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-벤즈아미도페닐)벤조[ d ]티아졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카 복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-benzamidophenyl)benzo [ d ] thiazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40a)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 69%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.55 (s, 1 H, NH), 8.90 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.98 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.60 - 7.51 (m, 5 H), 7.42 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.86 (s, 2 H), 3.35 (brs, 4 H), 2.18 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.7, 167.6, 154.9, 152.3, 138.1, 136.7, 133.7, 132.6, 132.2, 132.1, 130.5, 129.2, 128.2, 126.8, 126.0, 123.8, 121.6, 120.2, 79.8, 58.4, 52.9, 43.5, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3-플루오로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-4-)일) 메틸 )피페라진-l-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3- fluorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40b)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 85%; 1H NR(500 MHz, CDCl3) δ 12.58 s, 1 H, NH), 8.88 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.84 (brd, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.67 - 7.61 (m, 2 H), 7.56 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.52 (m, 1 H), 7.43 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.29 (td, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.89 (s, 2 H), 3.36 (s, 4 H), 2.22 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.7, 166.1, 162.9 (d, J = 246.6 Hz), 154.9, 152.2, 138.8 (d, J = 6.8 Hz), 137.8, 133.7, 132.6, 132.2, 130.9 (d, J = 7.6 Hz), 130.5, 126.9, 126.1, 124.1, 124.0 (d, J = 2.3 Hz), 121.6, 120.3, 120.2, 119.1 (d, J = 21.3 Hz), 115.3 (d, J = 22.8 Hz), 79.9, 58.2, 52.9, 43.4, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(4-플루오로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-fluorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40c)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 83%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.55 (s, 1 H, NH), 8.86 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.00 (dd, 2 H, J = 8.5, 5.0 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.62 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.21 (t, 2 H, J = 8.5 Hz), 3.85 (s, 2 H), 3.36 (s, 4 H), 2.22 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.8, 166.5, 165.2 (d, J = 251.1 Hz), 154.9, 152.2, 138.0, 133.7, 132.9 (d, J = 3.1 Hz), 132.2, 130.6 (d, J = 8.4 Hz), 130.5, 130.5, 126.9, 126.1, 123.9, 121.5, 120.3, 120.2, 116.2 (d, J = 22.0 Hz), 79.9, 58.5, 53.0, 43.4, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-브로모벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-bromobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40d)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 78%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.64 (s, 1 H, NH), 8.87 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 8.06 (t, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.92 (dt, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.90 (dt, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.60 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.55 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.24 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 3.84 (s, 2 H), 3.33 (s, 4 H), 2.15 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.7, 166.2, 154.9, 152.2, 138.9, 137.9, 135.1, 133.6, 132.3, 131.2, 130.8, 130.4, 127.1, 126.9, 126.1, 124.1, 123.3, 121.5, 120.3, 120.2, 79.8, 58.2, 52.9, 43.8, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-클로로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-chlorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40e)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 84%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.63 (s, 1 H, NH), 8.88 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.86 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.84 (brd, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.61 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.49 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.85 (s, 2 H), 3.34 (s, 4 H), 2.16 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.7, 166.2, 154.9, 152.2, 138.6, 137.9, 135.1, 133.6, 132.5, 132.2, 132.1, 130.5, 130.4, 128.3, 127.1, 126.4, 126.1, 124.1, 121.5, 120.2, 79.8, 58.1, 52.9, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-클로로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-chlorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40f)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 86%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.60 (s, 1 H, NH), 8.85 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.62 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.55 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.504 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.423 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.82 (s, 2 H), 3.38 (s, 4 H), 2.21 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.8, 166.6, 154.9, 152.1, 138.3, 138.0, 135.3, 133.6, 132.4, 132.3, 130.4, 129.6, 129.4, 126.7, 126.1, 124.0, 121.5, 120.1, 79.9, 58.4, 53.1, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-니트로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-nitrobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40g)
노란색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 63%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.81 (s, 1 H, NH), 8.87 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.80 (s, 1 H), 8.46 (dt, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 8.33 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.58 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.28 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.73 (s, 2 H), 3.30 (s, 4 H), 2.08 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.7, 165.1, 154.9, 152.1, 148.6, 138.4, 137.5, 134.2, 133.6, 132.3, 132.2, 130.5, 130.5, 127.1, 126.6, 126.2, 124.5, 123.1, 121.6, 120.4, 120.3, 79.9, 58.1, 52.8, 44.3, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-니트로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-nitrobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40h)
노란색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 79%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.8 (s, 1 H, NH), 8.88 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.39 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 8.15 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.63 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.57 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.44 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.28 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.81 (s, 2 H), 3.34 (s, 4 H), 2.17 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.5, 165.1, 154.6, 151.8, 149.7, 142.0, 137.2, 133.4, 132.1, 130.3, 129.1, 126.7, 126.1, 124.4, 124.1, 121.3, 120.2, 120.1, 79.7, 58.3, 52.9, 42.9, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3,4,5-trimethoxybenzamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40i)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 84%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.69 (s, 1 H, NH), 8.88 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.18 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.87 (s, 6 H), 3.78 (s, 2 H), 3.29 (s, 4 H), 2.10 (s, 4 H), 1.43 (s, 9 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.6, 167.4, 154.6, 153.3, 152.0, 141.4, 138.2, 133.4, 132.1, 132.1, 130.1, 127.2, 125.8, 123.5, 121.0, 120.2, 119.6, 105.6, 79.5, 60.9, 57.9, 56.4, 52.4, 43.1, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(2,4-디클로로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-4-일) 메 틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2,4-dichlorobenzamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40j)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 80%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.81 (s, 1 H, NH), 8.961 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.92 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.61 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.60 - 7.53 (m, 2 H), 7.53 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.40 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.38 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.24 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 3.50 (s, 2 H), 3.39 (brs, 4 H), 2.13 (s, 4 H), 1.474 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.3, 165.1, 154.9, 151.8, 137.7, 137.2, 135.9, 133.3, 132.6, 132.4, 130.7, 130.6, 130.2, 127.9, 126.6, 126.2, 124.3, 121.3, 120.1, 119.8, 79.8, 58.0, 53.2, 44.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3,4-디클로로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3,4-dichlorobenzamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40k)
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 68%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.70 (s, 1 H, NH), 8.83 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.92 (dd, 1 H, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.84 - 7.79 (m, 2 H), 7.62 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.62 (brd, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.80 (s, 2 H), 3.35 (s, 4 H), 2.15 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.7, 165.5, 154.9, 152.0, 137.8, 136.8, 136.6, 133.5, 132.5, 132.3, 131.3, 130.4, 130.2, 127.5, 127.0, 126.2, 124.2, 121.4, 120.2, 120.1, 79.8, 58.1, 53.0, 43.1, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(니코틴아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(nicotinamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40l)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 80%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.79 (s, 1 H, NH), 9.24 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.90 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.82 (dd, 1 H, J = 5.0, 2.0 Hz), 8.30 (dt, 1 H, J = 7.5, 2.0 Hz), 7.93 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.65 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.49 (dd, 1 H, J = 8.0, 5.0 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.89 (s, 2 H), 3.37 (s, 4 H), 2.24 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.6, 165.4, 155.0, 152.9, 152.0, 148.9, 137.7, 136.3, 133.6, 132.8, 132.4, 132.3, 130.5, 126.7, 126.2, 124.3, 124.1, 121.5, 120.3, 120.1, 79.8, 58.5, 53.1, 44.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(1-나프타아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(1-naphthamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40m)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 63%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.86 (s, 1 H, NH), 9.12 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.41 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.01 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.95 - 7.92 (m, 2 H), 7.85 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.60 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.57 - 7.53 (m, 2 H), 7.51 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.41 (brt, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.13 (s, 4 H), 3.11 (s, 2 H), 1.75 (s, 4 H), 1.47 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.8, 168.4, 154.8, 152.0, 138.4, 135.8, 134.1, 133.5, 132.5, 132.4, 131.4, 130.5, 130.3, 128.6, 127.6, 127.0, 126.0, 125.9, 125.7, 125.2, 124.0, 121.4, 120.1, 119.8, 79.7, 57.6, 52.5, 43.5, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(2-나프타아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(2-naphthamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40n)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 74%; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 12.83 (s, 1 H, NH), 8.94 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.42 (s, 1 H), 8.02 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.98 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.95 - 7.91 (m, 3 H), 7.81 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.63 - 7.55 (m, 3 H), 7.51 (brd, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.56 (s, 2 H), 3.12 (s, 4 H), 1.63 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.7, 168.1, 154.7, 152.1, 138.4, 135.3, 134.4, 133.5, 132.9, 132.6, 132.3, 130.4, 129.3, 129.1, 128.4, 128.2, 128.1, 127.2, 126.7, 126.0, 124.9, 123.8, 121.5, 120.1, 112.0, 79.7, 57.9, 52.4, 42.9, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(퀴녹살린-2-카복사미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(quinoxaline-2-carboxamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40o)
노란색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 46%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.96 (s, 1 H, NH), 9.76 (s, 1 H), 8.95 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.24 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.12 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.93 - 7,83 (m, 4 H), 7.59 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.52 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.44 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.07 (s, 2 H), 3.21 (s, 4 H), 2.01 (s, 4 H), 1.380 (s, 9 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.5, 163.1, 154.5, 153.0, 145.2, 144.7, 143.9, 140.3, 136.6, 134.2, 131.8, 130.8, 130.6, 130.1, 129.8, 127.2, 125.6, 124.4, 121.9, 121.7, 120.3, 79.5, 58.0, 52.1, 43.1, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2- ([1,1'- 바이페닐 ]-4- 일카복사미도 )페닐) 벤조[ d ]티아졸 -4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarboxamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-4yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40p)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 81%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.66 (s, 1 H, NH), 8.93 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.05 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.93 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.51 (t, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.87 (s, 2 H), 3.25 (s, 4 H), 2.10 (s, 4 H), 1.43 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.8, 167.5, 154.9, 152.3, 145.0, 140.1, 138.3, 135.5, 133.6, 132.5, 132.3, 130.4, 129.3, 128.8, 128.4, 127.8, 127.4, 127.0, 126.0, 123.8, 121.5, 120.3, 120.1, 79.8, 58.5, 53.0, 43.7, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(4-메틸페닐술폰아미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(4-methylphenylsulfonamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40q)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 82%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.57 (s, 1 H, NH), 7.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.74 - 7.71 (m, 3 H), 7.54 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.11 - 7.08 (m, 3 H), 4.15 (s, 2 H), 3.47 (s, 4 H), 2.62 (s, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.9, 155.0, 152.0, 143.9, 137.5, 136.8, 133.5, 132.1, 130.1, 129.8, 128.3, 127.5, 126.0, 123.6, 120.6, 119.9, 119.6, 79.7, 59.4, 52.9, 43,4, 28.7, 21.7.
39) 화합물 41(a 내지 q) 합성
HCl 염 형태의 화합물: 화합물 40(1.0 당량) 속으로 8N-HCl (42.0 당량)에 해당하는 부피의 1,4-디옥산과 8N-HCl(42.0 당량)을 차례대로 각각 부가한 다음, 반응 혼액을 실온에서 교반하였다. 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하고 남은 잔사를 소량의 메탄올 존재 하에서 혹은 메탄올 부재 하에서 디에틸 에테르를 부가하여 생성된 고체를 여과하여 상기의 화합물 41을 얻었다.
유리산 형태의 화합물: 화합물 40(1.0 당량)을 포함하는 메틸렌 클로라이드 용액 속으로 15 당량의 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)을 가하고 반응 혼액을 실온에서 12시간 교반하였다. 메틸렌 클로라이드와 중조수를 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 증류하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 5:1)로 정제하여 상기의 화합물 41 (a 내지 q)을 얻었다.
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41a)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 85%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.43 (s, 1 H, CONH), 9.70 (brs, 2 H, H2N+), 8.26 -8.21 (m, 2 H), 8.16 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 8.03 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.66 - 7.61 (m, 4 H), 7.54 (td, 1 H, J = 7.6, 2.8 Hz), 7.42 (td, 1 H, J = 7.6, 2.8 Hz), 4.68 (s, 2 H), 3.54 (brs, 4 H), 3.22 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.2, 167.0, 152.9, 137.5, 135.5, 135.3, 132.9, 132.6, 131.2, 130.9, 129.7, 128.5, 126.5, 126.3, 125.6, 125.3, 124.6, 123.4, 67.0, 55.5, 48.2.
3- 플루오로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3- Fluoro - N -(2-(4- (piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol -2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41b)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 69%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (brs, 1 H, CONH), 9.50 (brs, 2 H, H2N+), 8.24 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.24 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.06 (brd, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.80 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.71 - 7.63 (m, 2 H), 7.54 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.50 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.45 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.66 (s, 2 H), 3.43 (brs, 4 H), 3.35 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.7, 165.7 (d, J = 2.2 Hz), 162.8 (d, J = 243.5 Hz), 152.9, 137.6 (d, J = 6.9 Hz), 137.0, 135.5, 132.6, 131.9 (d, J = 7.6 Hz), 131.1, 130.9, 126.8, 126.4, 124.6, 123.5, 119.8 (d, J = 20.5 Hz), 115.4 (d, J = 22.8 Hz), 67.0, 55.4, 48.2.
4- 플루오로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [4- Fluoro - N -(2-(4- (piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol -2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41c)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 94%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1 H, CONH), 9.66 (brs, 2 H, H2N+), 8.24 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 8.11 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.64 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.47 - 7.42 (m, 3 H), 4.736 (s, 2 H), 3.39 (brs, 4 H), 3.37 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.0, 166.5, 165.1 (d, J = 248.8 Hz), 152.7, 136.7, 135.5, 132.7, 131.6 (d, J = 2.3 Hz), 131.1 (d, J = 9.1 Hz), 131.1, 130.6, 127.0, 126.6, 126.2, 124.7, 123.3, 116.7 (d, J = 22.0 Hz), 56.2, 48.4, 40.9.
3- 브로모 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41d)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 88%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.31 (s, 1 H, CONH), 9.65 (brs, 2 H, H2N+), 8.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.16 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.01 (brd, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 6.8 Hz) 7.84 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.64 (t, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.59 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.54 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.45 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.70 (s, 2 H), 3.37 (brs, 4 H), 3.26 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.6, 165.6, 152.9, 137.5, 137.0, 135.6, 135.5, 132.6, 131.9, 131.2, 131.1, 130.8, 127.5, 126.8, 126.6, 126.4, 124.6, 122.8, 55.5, 48.2, 40.8.
3- 클로로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41e)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 84%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 (s, 1 H, CONH), 9.72 (s, 2 H, H2N+), 8.26 - 8.23 (m, 2 H), 8.04 - 7.98 (m, 3 H), 7.90 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.71 (dt, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.64 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.54 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.45 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 4.72 (s, 2 H), 3.38 (brs, 4 H), 3.29 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.6, 165.7, 152.9, 137.3, 137.0, 135.5, 134.3, 132.7, 132.6, 131.7, 131.1, 130.8, 128.3, 127.2, 126.9, 126.5, 126.4, 124.6, 55.5, 48.2, 40.8.
4- 클로로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41f)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 86%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + a few drops of D2O) δ 8.15 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.10 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.92 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.64 - 7.58 (m, 4 H), 7.50 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.48 (s, 2 H), 3.21 (brs, 4 H), 3.08 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + a few drops of D2O) δ 168.0, 166.8, 152.4, 138.1, 136.5, 135.3, 133.8, 132.8, 131.0, 130.2, 129.9, 129.7, 127.0, 126.7, 125.7, 124.5, 124.2, 56.6, 48.6, 41.4.
3-니트로- N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41g)
노란색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 93%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.47 (s, 1 H, CONH), 9.62 (brs, 2 H, H2N+), 8.77 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.47 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.28 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.22 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.98 (brd, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.93 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.88 (brd, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.66 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.48 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.69 (s, 2 H), 3.36 (brs, 4 H), 3.25 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.4, 165.1, 152.9, 148.7, 136.7, 136.6, 135.5, 134.7, 132.6, 131.4, 131.1, 130.8, 127.4, 127.2, 127.0, 126.4, 124.5, 123.4, 55.5, 48.2, 41.1.
4-니트로- N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41h)
노란색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 99%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + a few drops of D2O) δ 8.42 - 8.37 (m, 2 H), 8.23 - 8.21 (m, 4 H), 8.05 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.65 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.47 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.66 (s, 2 H), 3.54 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + a few drops of D2O) δ 170.5, 170.2, 154.7, 152.6, 142.3, 138.3, 137.3, 135.2, 133.5, 132.8, 131.8, 130.6, 130.2, 129.3, 128.9, 127.5, 127.0, 124.1, 59.4, 50.8, 43.2.
3,4,5- 트리메톡시 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3,4,5- Trimethoxy - N -(2-(4- (piperazin-1- ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41i)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 82%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1 H, CONH), 9.75 (brs, 2 H, H2N+), 8.34 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.37 (s, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 3.81 (s, 6 H), 3.74 (s, 3 H), 3.38 (brs, 8 H).
2,4- 디클로로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [2,4- Dichloro - N -(2-(4-( piperazin -1- ylmethyl) benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41j)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 99%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + a few drops of D2O) δ 8.23 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.18 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.13 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.80 - 7.75 (m, 3 H), 7.64 - 7.61 (m, 2 H), 7.55 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.49 (s, 2 H), 3.34 (brs, 4 H), 3.21 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + a few drops of D2O) δ 168.0, 165.2, 152.7, 136.4, 136.4, 135.5, 135.3, 132.8, 132.0, 131.2, 131.2, 130.4, 130.4, 128.7, 126.7, 126.6, 124.6, 124.6, 124.4, 124.2, 55.8, 48.4, 41.4.
3,4- 디클로로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3,4- Dichloro - N -(2-(4-( piperazin -1- ylmethyl) benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41k)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 89%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + a few drops of D2O) δ 8.21 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.17 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.15 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.94 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.68 (s, 2 H), 3.31 (brs, 4 H), 3.28 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.5, 165.1, 152.7, 136.3, 135.8, 135.6, 135.3, 132.6, 132.5, 131.9, 131.1, 130.5, 130.3, 128.6, 127.3, 126.9, 126.7, 126.6, 124.6, 123.9, 56.1, 48.4, 41.1.
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)nicotinamide hydrochloride] (41l)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 97%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.59 (s, 1 H, CONH), 9.84 (brs, 2 H, H2N+), 9.38 (s, 1 H), 8.98 (d, 1 H, J = 4.4 Hz), 8.79 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 8.29 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.99 - 7.92 (m, 3 H), 7.66 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.49 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.76 (s, 2 H), 3.41 (brs, 4 H), 3.26 (brs, 4 H).
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)-1- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (41m)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 92%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.77 (s, 1 H, CONH), 9.59 (brs, 2 H, H2N+), 8.45 (brd, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.24 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.16 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.14 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.02 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.79 - 7.74 (m, 2 H), 7.69 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.58 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 - 7.49 (m, 2 H), 7.43 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.26 (brs, 2 H), 3.23 (brs, 4 H), 3.06 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.6, 168.3, 152.8, 137.5, 135.0, 134.8, 134.0, 132.8, 131.9, 131.3, 130.3, 129.2, 127.9, 127.3, 126.7, 126.5, 126.1, 126.0, 125.9, 124.4, 124.0, 55.4, 48.2, 40.7.
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)-2- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (41n)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 92%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.48 (s, 1 H, CONH), 9.63 (brs, 2 H, H2N+), 8.68 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.21 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.16 - 8.08 (m, 4 H), 8.04 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.69 - 7.61 (m, 3 H), 7.52 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.45 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.63 (s, 2 H), 3.30 (brs, 4 H), 3.13 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.9, 167.1, 152.9, 137.5, 135.4, 135.2, 132.9, 132.7, 132.6, 131.1, 130.8, 129.8, 129.3, 129.1, 128.8, 128.5, 127.8, 126.5, 126.4, 126.2, 125.0, 124.5, 55.4, 48.1, 40.8.
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)퀴녹살린-2- 카복사미 드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(4- (Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol -2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (41o)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 99%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.68 (s, 1 H, CONH), 9.61 (s, 1 H), 9.56 (brs, 2 H, H2N+), 8.81 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.32 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.20 (dd, 1 H, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.08 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.05 - 7.94 (m, 4 H), 7.67 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.88 (s, 2 H), 3.67 (brs, 4 H), 2.89 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 169.2, 163.3, 153.7, 145.3, 143.8, 139.9, 137.0, 134.8, 133.0, 133.0, 132.5, 131.7, 130.1, 130.0, 126.7, 125.7, 124.9, 122.4, 122.1, 55.8, 47.7, 40.8.
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)-[1,1'- 바이페닐 ]-4-카복사미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(4- (Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol -2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (41p)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 94.7%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.49 (s, 1 H, CONH), 9.37 (brs, 2 H, H2N+), 8.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.21 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.11 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.92 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.84 (m, 2 H), 7.79 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.65 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.51 - 7.50 (m, 3 H), 7.45 - 7.41 (m, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.31 (brs, 8 H).
4- 메틸 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐) 벤젠술폰아미드 [4-Methyl- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide] (41q)
흰색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 84%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + a few drops of D2O) δ 8.26 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.96 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.64 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.32 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.12 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.11 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.72 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 4.14 (s, 2 H), 3.03 (s, 4 H), 2.65 (s, 4 H,), 2.22 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 166.1, 151.5, 147.2, 143.1, 140.6, 136.9, 131.2, 130.2, 129.4, 128.7, 127.1, 126.9, 124.3, 122.9, 121.1, 119.7, 118.1, 58.1, 50.5, 44.2, 21.5.
2-2. 화합물 42 내지 49 합성
하기 반응식 5과 같이, 화합물 42 내지 49를 합성하였다.
[반응식 5]
Figure pat00021
40) 6- 메틸벤조[ d ]티아졸 -2- 아민 [6- Methylbenzo[ d ]thiazol -2-amine] (42)
p-톨루이딘(p-toluidine, 10.0 g, 93.3 mmol)을 포함하는 초산(15 mL) 용액 내로 KSCN(36.3 g, 373.2 mmol)을 포함하는 초산(15 mL) 용액을 부가하고 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0℃로 맞추고, Br2(5.1 mL, 93.3 mmol)을 포함하는 초산(20 mL) 용액을 천천히 부가하였다. 반응 혼액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 얼음물을 부가하여 생성된 고체를 여과하고 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사 속으로 28% 암모니아 수를 부가하여 6-메틸벤조[d]티아졸-2-아민의 HBr 염으로부터 화합물 42를 유리시켰다. 생성된 고체를 여과하고 헥산:메틸렌 클로라이드 = 1:1의 용매로 세척하여 화합물 42를 얻었으며, 상기 여과 과정에서의 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트 = 6:1)로 정제하여 화합물 42를 추가로 얻었다(총 수율: 48%, 7.4 g, 노란색 고체).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.36 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.29 (brs, 2 H,), 2.38 (s, 3 H); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (s, 1 H), 7.30 (s, 2 H), 7.19 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 8.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.0, 149.6, 132.3, 131.5, 127.4, 121.2, 118.7, 21.4.
41) 2-아미노-5- 메틸벤젠티올 [2-Amino-5- methylbenzenethiol ] (43)
화합물 42(11.9 g, 72.5 mmol)를 포함하는 2-메톡시에탄올(2-methoxyethanol)과 물의 1:1 혼합용액 속으로 고체 KOH(82.7 g, 1.5 mol)를 부가하고 36시간 동안 환류 교반하였다. 이를 식힌 후, 초산을 천천히 부가하여 pH를 7 내지 8 사이로 맞추고 생성된 고체를 여과하였다. 얻어진 고체에 메틸렌 클로라이드를 부가하고 다시 여과하여 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 화합물 43(4.7 g, 47%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.96 (s, 1 H), 6.64 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.11 (brs, 2 H), 2.14 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 148.0, 136.3, 132.6, 125.2, 117.3, 115.6, 20.3.
42) 6- 메틸 -2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]티아졸 [6-Methyl-2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ] thiazole] (44)
화합물 43(4.7 g, 33.8 mmol)과 2-니트로벤즈알데하이드(2-nitrobenzaldehyde, 5.1 g, 33.8 mmol)을 포함하는 DMF(N,N-dimethylformamide, 30 mL) 용액 내로 Na2S2O5(9.6 g, 50.6 mmol)를 부가하고 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물과 디에틸 에테르를 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:메틸렌 클로라이드 = 10:1)로 정제하여 화합물 44(4.5 g, 48%)를 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.72 (s, 1 H), 7.68 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 2.51 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.4, 152.0, 149.2, 136.4, 136.2, 132.5, 132.0, 131.0, 128.5, 128.3, 124.7, 123.6, 121.5, 21.8.
43) 6-( 브로모메틸 )-2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]티아졸[6- ( Bromomethyl )-2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ] thiazole] (45)
화합물 44(4.4 g, 16.2 mmol)를 포함하는 무수 사염화 탄소(carbon tetrachloride, 50 mL) 용액 속으로 N-브로모석신이미드(NBS, 3.5 g, 19.7 mmol)와 과산화 벤조일(0.5 g, 2.1 mmol)을 실온에서 천천히 부가한 다음, 22시간 동안 환류 교반하였다. 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:메틸렌 클로라이드 = 7:1)로 정제하여 화합물 45(4.5 g, 69%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.93 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.71 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.65 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.55 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 4.65 (s, 2 H).
44) 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ]thiazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (46)
화합물 45(4.5g, 12.9 mmol)와 무수 트리에틸아민(Et3N, 5.4 mL, 38.7 mmol)을 포함하는 무수 THF(30 mL) 용액 내로 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl piperazine-1-carboxylate, 1-Boc-piperazine) (2.8 g, 15.5 mmol)를 포함하는 무수 THF(15 mL) 용액을 천천히 부가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 증류하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 화합물 46(2.9 g, 50%)을 갈색의 끈적한 액체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.90 - 7.92 (m, 2 H), 7.79 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.69 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.67 (s, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 2.45 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H).
45) 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-아미노페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2- (2-aminophenyl)benzo[ d ]thiazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (47)
화합물 46(0.7 g, 1.5 mmol)을 포함하는 메틸렌 클로라이드(53 mL) 용액 속으로 10 wt.% Pd/C(palladium on carbon, 150 mg)을 가하고 반응용기 속의 공기를 수소 기체로 치환한 다음 실온에서 40분 동안 교반하였다. 셀라이트를 여과 충진제로 사용하여 반응 혼액을 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 47(0.5 g, 77%)을 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.86 (s, 1 H), 7.69 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.21 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.78 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.74 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 6.38 (brs, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.48 (brs, 4 H), 2.47 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H).
46) 화합물 48(a 내지 w) 합성
화합물 47(1 당량)을 포함하는 무수 피리딘 용액 속으로 적당한 아실 클로라이드(2.0 당량) 또는 페닐 클로로포르메이트(phenyl chloroformate, 2.0 당량)를 부가한 후 실온에서 교반하였다. 반응 혼액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사에 메틸렌 클로라이드와 중조수를 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 40:1 내지 80:1)로 정제하여 화합물 48(a 내지 w)를 얻었다.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-벤즈아미도페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1- 카 복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-benzamidophenyl)benzo [ d ] thiazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48a)
흰색 고체; 반응시간, 90분; 수율, 81%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.33 (s, 1 H), 9.04 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.22 - 8.23 (m, 2 H), 7.89 - 7.94 (m, 3 H), 7.57 - 7.61 (m, 3 H), 7.52 - 7.55 (m, 2 H), 7.20 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 3.69 (brs, 2 H), 3.48 (brs, 4 H), 2.47 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.1, 166.5, 155.0, 152.3, 138.6, 136.6, 135.8, 133.8, 132.4, 132.1, 130.1, 128.9, 128.2, 128.0, 123.5, 122.1, 121.9, 121.1, 119.7, 79.9, 63.0, 53.2, 43.7, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(2-메틸벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(2-methylbenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48b)
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 77%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.00 (s, 1 H), 9.02 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.89 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.87 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.53 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.20 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 3.63 (s, 2 H), 3.48 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.42 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.62 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.9, 168.7, 155.0, 152.3, 138.6, 137.9, 136.9, 136.5, 133.7, 132.3, 131.8, 130.7, 130.0, 128.1, 127.8, 126.0, 123.5, 122.3, 121.7, 120.9, 119.5, 79.9, 63.0, 53.2, 43.2, 28.7, 20.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3-메틸벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-methylbenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48c)
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 95%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.27 (s, 1 H), 9.05 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.03 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.01 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.89 - 7.92 (m, 2 H), 7.46 - 7.55 (m, 3 H), 7.42 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.20 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 3.65 (s, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 2.42 (brs, 4 H), 2.53 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.1, 166.7, 155.0, 152.4, 138.6, 138.6, 136.6, 135.8, 133.8, 132.9, 132.4, 130.1, 128.7, 128.7, 128.2, 125.1, 123.5, 122.1, 121.8, 121.1, 119.7, 79.9, 63.1, 53.2, 43.6, 28.7, 21.8.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(4-메틸벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-methylbenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48d)
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 89%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.29 (s, 1 H), 9.04 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.13 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.95 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.90 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.19 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.66 (s, 2 H), 3.46 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.48 (s, 3 H), 2.42 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.5, 166.5, 155.0, 152.4, 142.6, 138.7, 133.8, 133.0, 132.4, 130.1, 129.6, 129.4, 128.3, 128.1, 123.4, 122.2, 121.9, 121.1, 119.6, 80.0, 63.0, 53.1, 43.2, 28.7, 21.8.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3-플루오로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-fluorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48e)
흰색 고체; 반응시간, 2시간; 수율, 91%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.40 (s, 1 H), 9.00 (dd, 1 H, J = 8.8, 0.8 Hz), 8.01 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.95 - 7.99 (m, 2 H), 7.88 - 7.91 (m, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 3 H), 7.31 (ddd, 1 H, J = 10.8, 8.0, 0.8 Hz), 7.20 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 3.65 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.0, 165.0, 163.1 (d, J = 245.8 Hz), 155.0, 152.2, 138.3, 138.0 (d, J = 6.8 Hz), 136.7, 133.7, 132.4, 130.5 (d, J = 7.6 Hz), 130.1, 128.4, 123.8 (d, J = 2.3 Hz), 123.8, 122.1, 121.8, 121.0, 119.7, 119.1 (d, J = 21.2 Hz), 115.0 (d, J = 23.5 Hz), 79.9, 63.0, 53.2, 44.1, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(4-플루오로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-fluorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48f)
흰색 고체; 반응시간, 1.5시간; 수율, 92%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.31 (s, 1 H), 9.00 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.21 - 8.25 (m, 2 H), 7.88 - 7.92 (m, 3 H), 7.51 - 7.55 (m, 2 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.20 (brt, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.67 (s, 2 H), 3.41 (brs, 4 H), 2.45 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.2, 165.4, 165.3 (d, J = 250.3 Hz), 155.0, 152.3, 138.5, 133.8, 132.4, 132.0, 130.4 (d, J = 8.4 Hz), 130.1, 128.3, 123.6, 122.0, 121.0, 119.6, 115.9 (d, J = 21.3 Hz), 80.0, 63.0, 53.2, 43.2, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2-브로모벤즈아미도)페닐)벤조[d]티아졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[tert-Butyl 4-((2- (2-(2-bromobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48g)
흰색 고체; 반응시간, 2시간; 수율, 93%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.08 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.88 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.86 (s, 1 H), 7.72 - 7.75 (m, 2 H), 7.60 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.54 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.47 (dt, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.22 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 3.62 (s, 2 H), 3.43 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.41 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.5, 166.7, 155.0, 152.2, 138.8, 138.1, 136.5, 134.2, 133.7, 132.3, 131.7, 130.0, 129.6, 128.1, 127.6, 124.0, 122.4, 121.7, 121.2, 120.4, 119.7, 79.9, 63.0, 53.2, 43.7, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-브로모벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-bromobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48h)
노란색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 76%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.35 (s, 1 H), 9.01 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.38 (s, 1 H), 8.13 - 8.16 (m, 2 H), 7.90 - 7.92 (m, 2 H), 7.73 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.52 - 7.55 (m, 2 H), 7.46 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.21 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.68 (brs, 2 H), 3.48 (brs, 4 H), 2.47 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.0, 164.8, 155.0, 152.3, 138.2, 137.7, 136.6, 135.0, 133.6, 132.4, 130.6, 130.6, 130.1, 128.3, 127.2, 123.8, 123.0, 122.6, 121.8, 121.1, 119.7, 79.9, 63.0, 53.2, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-브로모벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-bromobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48i)
흰색 고체; 반응시간, 2시간; 수율, 98%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.28 (s, 1 H), 8.93 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.02 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.81 - 7.85 (m, 3 H), 7.66 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.47 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.14 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.63 (brs, 2 H), 3.44 (brs, 4 H), 2.42 (brs, 4 H), 1.42 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.1, 165.4, 155.0, 152.2, 138.3, 136.8, 134.7, 133.7, 132.4, 132.1, 130.1, 129.6, 128.3, 126.9, 123.7, 122.0, 121.8, 121.0, 119.6, 79.9, 63.0, 53.2, 43.7, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-클로로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-chlorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48j)
흰색 고체; 반응시간, 1.5시간; 수율, 93%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.37 (s, 1 H), 9.01 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.24 (s, 1 H), 8.08 - 8.11 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.50 - 7.54 (m, 3 H), 7.20 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.67 (brs, 2 H), 3.47 (brs, 4 H), 2.46 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.9, 164.6, 154.7, 152.1, 138.1, 137.3, 136.1, 134.7, 133.4, 132.2, 131.8, 130.1, 129.8, 128.2, 127.5, 126.4, 123.6, 122.2, 121.6, 120.8, 119.5, 79.7, 62.7, 52.9, 43.5, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-니트로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-nitrobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48k)
흰색 고체; 반응시간, 40분; 수율, 74%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.38 (s, 1 H), 8.97 (t, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.93 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.50 (dt, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.41 (ddd, 1 H, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz), 8.00 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.82 - 7.84 (m, 2 H), 7.72 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.45 - 7.47 (m, 2 H), 7.16 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.62 (brs, 2 H), 3.43 (brs, 4 H), 2.42 (brs, 4 H), 1.42 (s, 9 H).
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-니트로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-nitrobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48l)
노란색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 80%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.54 (s, 1 H), 9.00 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.44 (dd, 2 H, J = 9.0, 2.0 Hz), 8.37 (dd, 2 H, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.98 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.72 (brs, 2 H), 3.50 (brs, 4 H), 2.49 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.1, 164.1, 155.0, 152.1, 150.0, 141.4, 137.9, 136.9, 132.5, 130.1, 129.1, 128.6, 124.3, 124.1, 122.0, 121.9, 121.1, 119.8, 80.0, 62.9, 53.2, 43.7, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일)-메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3,4,5-trimethoxybenzamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)-methyl)piperazine-1-carboxylate] (48m)
흰색 고체; 반응시간, 40분; 수율, 74%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.12 (s, 1 H), 8.97 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.92 (brs, 1 H), 7.89 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.47 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.39 (s, 2 H), 7.19 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 3.97 (s, 3 H), 3.96 (s, 6 H), 3.66 (brs, 2 H), 3.47 (brs, 4 H), 2.45 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.2, 166.6, 155.0, 153.6, 152.3, 142.0, 138.5, 136.7, 133.7, 132.4, 131.7, 130.1, 128.2, 123.6, 122.2, 121.8, 121.0, 119.6, 106.2, 79.9, 63.0, 61.3, 57.1, 53.2, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(2,4-디클로로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-6-일) 메 틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2,4-dichlorobenzamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48n)
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 82%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.13 (s, 1 H), 8.95 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.89 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.88 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.54 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.24 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 3.64 (brs, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.42 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.5, 164.8, 155.0, 152.2, 137.9, 137.1, 135.2, 133.7, 133.0, 132.3, 130.9, 130.8, 130.0, 128.2, 127.5, 124.1, 122.4, 121.7, 121.3, 119.8, 79.9, 63.0, 53.2, 43.6, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3,4-디클로로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-6-일) 메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3,4-dichlorobenzamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48o)
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 68%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.41 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.05 - 8.08 (m, 2 H), 7.92 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 7.23 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.66 (brs, 2 H), 3.46 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.45 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.9, 163.8, 154.8, 152.0, 137.9, 136.3, 135.3, 133.4, 133.0, 132.2, 130.8, 129.9, 129.4, 128.2, 127.4, 123.7, 122.1, 121.6, 120.8, 119.5, 79.7, 62.8, 53.0, 43.7, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(니코틴아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(nicotinamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48p)
노란색 고체; 반응시간, 40분; 수율, 61%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.51 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 9.00 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.84 (m, 1 H), 8.48 (m, 1 H), 8.01 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.97 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.52 - 7.57 (m, 3 H), 7.23 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.73 (brs, 2 H), 3.51 (brs, 4 H), 2.50 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H).
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(1-나프타아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(1-naphthamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48q)
흰색 고체; 반응시간, 1.5시간; 수율, 93%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.28 (s, 1 H), 9.14 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.66 (m, 1 H), 8.03 - 8.06 (m, 2 H), 7.95 (m, 1 H), 7.90 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.85 (s, 1 H), 7.62 (t, 1 H, J = 8.5 Hz) 7.55 - 7.59 (m, 3 H), 7.41 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.62 (brs, 2 H), 3.45 (brs, 4 H), 2.43 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.4, 168.2, 154.7, 152.0, 138.4, 136.2, 134.9, 134.0, 133.4, 132.1, 131.4, 130.6, 129.8, 128.3, 127.8, 127.2, 126.4, 126.1, 125.8, 124.6, 123.4, 122.1, 121.4, 120.8, 119.4, 79.7, 62.8, 52.9, 43.1, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(2-나프타아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(2-naphthamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48r)
흰색 고체; 반응시간, 1.5시간; 수율, 91%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.49 (s, 1 H), 9.10 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.71 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.03 - 8.06 (m, 2 H), 7.98 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.90 - 7.96 (m, 3 H), 7.60 - 7.64 (m, 2 H), 7.53 - 7.57 (m, 2 H), 7.21 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.68 (brs, 2 H), 3.48 (brs, 4 H), 2.47 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.6, 155.0, 152.4, 143.5, 138.7, 136.5, 135.3, 133.8, 133.2, 133.1, 132.4, 130.1, 129.3, 128.7, 128.3, 128.1, 127.1, 124.5, 123.6, 122.2, 121.9, 121.1, 119.7, 79.9, 63.0, 53.2, 43.2, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(퀴녹살린-2-카복사미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-6-일)- 메 틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(quinoxaline-2-carboxamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)-methyl)piperazine-1-carboxylate] (48s)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 76%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.90 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 9.07 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.36 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.19 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.91 - 7.97 (m, 4 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 7.26 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.73 (brs, 2 H), 3.50 (brs, 4 H), 2.51 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.3, 163.3, 155.0, 153.0, 145.2, 144.7, 144.0, 140.8, 137.3, 136.3, 134.3, 132.1, 131.9, 131.2, 130.4, 130.0, 130.0, 128.1, 124.3, 122.8, 122.0, 121.7, 121.1, 80.0, 63.1, 53.2, 44.1, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2- ([1,1'- 바이페닐 ]-4- 일카복사미도 )페닐) 벤조[ d ]티아졸 -6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarboxamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48t)
흰색 고체; 반응시간, 40분; 수율, 72%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.37 (s, 1 H), 9.07 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.30 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.94 (brs, 1 H), 7.90 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.81 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.50 - 7.56 (m, 4 H), 7.43 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.20 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.71 (brs, 2 H), 3.50 (brs, 4 H), 2.50 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.2, 166.3, 155.0, 152.4, 144.9, 140.3, 138.6, 134.5, 133.8, 132.4, 130.1, 129.2, 128.6, 128.3, 127.6, 127.6, 123.5, 122.1, 121.9, 121.1, 119.6, 80.0, 63.0, 53.1, 43.6, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(사이클로헥산카복사미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-6-일) 메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(cyclohexanecarboxamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48u)
흰색 고체; 반응시간, 40분; 수율, 76%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.39 (s, 1 H), 8.82 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.86 - 7.88 (m, 2 H), 7.80 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.11 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.66 (brs, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 2.46 (brs, 4 H), 2.43 (m, 1 H), 2.15 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 1.76 (m, 1 H), 1.65 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.24 - 1.45 (m, 3 H).
(E) - 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-신남아미도페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ (E) - tert -Butyl 4-((2- (2-cinnamamidophenyl)benzo[ d ]thiazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48v)
노란색 고체; 반응시간, 40분; 수율, 91%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.75 (s, 1 H), 8.94 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.96 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.89 (s, 1 H), 7.85 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 7.61 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.39 - 7.52 (m, 5 H), 7.15 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.69 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.66 (brs, 2 H), 3.47 (brs, 4 H), 2.45 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H).
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(페녹시카보닐아미노)페닐)벤조[ d ]티아졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(phenoxycarbonylamino)phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48w)
흰색 고체; 반응시간, 40분; 수율, 42%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.33 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.02 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.89 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.41 - 7.49 (m, 5 H), 7.26 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.15 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.66 (brs, 2 H), 3.47 (brs, 4 H), 2.45 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H).
47) 화합물 49(a 내지 w) 합성
염이 아닌 형태의 화합물(유리산 화합물) 합성 방법: 화합물 48(1 당량)을 적당량의 메틸렌 클로라이드에 용해하고 1N-HCl 초산 용액(메틸렌 클로라이드와 동량 사용)을 부가하여 실온에서 교반하였다. 2N-NaOH 수용액을 부가하여 중성으로 pH를 맞춘 다음 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 메틸렌 클로라이드과 메탄올을 전개 용매로 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 49(a 내지 w)를 유리산 형태로 얻었다.
HCl 염 형태의 화합물: 화합물 48(1 당량) 속으로 8N-HCl (42.0 당량)에 해당하는 부피의 1,4-디옥산과 8N-HCl(42.0 당량)을 차례대로 각각 부가한 다음, 반응 혼액을 실온에서 교반하였다. 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하고 남은 잔사를 소량의 메탄올 존재 하에서 혹은 메탄올 부재 하에서 디에틸 에테르를 부가하여 생성된 고체를 여과하여 화합물 49를 HCl 염 형태로 얻었다.
TFA(trifluoroacetic acid) 염 형태의 화합물: 화합물 48h를 트리플루오로아세트산(30 당량)을 포함하는 메틸렌 클로라이드 용액에서 반응시킨 후 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 디에틸 에테르와 소량의 메탄올로 재결정하여 화합물 49를 TFA 염 형태로 얻었다.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49a)
흰색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 74%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (brs, 1 H), 8.73 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.52 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 8.32 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 8.07 - 8.01 (m, 4 H), 7.60 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.33 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.57 (s, 2 H), 2.72 (brs, 4 H), 2.34 (brs, 4 H).
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49aa )
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 80%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.82 (s, 1 H), 9.42 (brs, 2 H), 8.72 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.37 (s, 1 H), 8.07 - 8.13 (m, 4 H), 7.82 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.69 - 7.70 (m, 3 H), 7.64 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.44 (s, 2 H), 3.43 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 169.9, 166.0, 152.8, 137.5, 134.7, 133.9, 133.0, 130.7, 130.3, 129.6, 127.7, 125.0, 122.6, 121.6, 120.4, 59.9, 48.2, 41.3.
2- 메틸 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Methyl- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49bb )
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 100%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77 (s, 1 H), 9.59 (brs, 2 H), 8.73 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.42 (brs, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.06 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.85 - 7.93 (m, 3 H), 7.63 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.58 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.33 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.46 (s, 2 H), 3.43 (brs, 8 H), 2.46 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 170.2, 166.1, 153.2, 139.1, 138.2, 135.3, 134.0, 133.6, 133.2, 131.1, 130.0, 128.5, 125.1, 124.9, 122.7, 121.8, 120.6, 59.3, 48.2, 41.2, 21.8.
3- 메틸 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49cc)
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 56%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 1 H), 9.57 (brs, 2 H), 8.65 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.39 (brs, 1 H), 8.04 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.76 - 7.79 (m, 3 H), 7.63 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.43 - 7.50 (m, 2 H), 7.37 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.46 (brs, 2 H), 3.39 (brs, 8 H), 2.44 (s, 3 H).
4- 메틸 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49dd )
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 77%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.80 (s, 1 H), 9.56 (brs, 2 H), 8.74 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.41 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.60 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.02 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.50 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.32 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.48 (brs, 2 H), 3.39 (brs, 8 H), 2.43 (s, 3 H).
3- 플루오로 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3- Fluoro - N -(2-(6- (piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol -2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49ee )
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 83%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.78 (s, 1 H), 9.28 (brs, 2 H), 8.62 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.31 (brs, 1 H), 8.01 - 8.06 (m, 2 H), 7.93 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 7.70 - 7.77 (m, 2 H), 7.62 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (td, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.41 (brs, 2 H), 3.35 (brs, 4 H), 3.32 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 170.1, 164.6, 162.9 (d, J = 244.3 Hz), 137.6, 137.5 (d, J = 6.8 Hz), 134.1, 132.3, 132.1 (d, J = 9.7 Hz), 131.0, 130.7, 125.8, 125.4, 124.1 (d, J = 2.3 Hz), 122.6, 121.9, 120.9, 120.0 (d, J = 21.2 Hz), 114.9 (d, J = 22.3 Hz), 59.3, 48.3, 41.2.
4- 플루오로 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [4- Fluoro - N -(2-(6- (piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol -2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49ff )
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 98%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.76 (s, 1 H), 9.60 (brs, 2 H), 8.69 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.41 (brs, 1 H), 8.18 (dd, 2 H, J = 9.0, 5.5 Hz), 8.15 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.08 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.63 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.55 (t, 2 H, J = 9.0 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.49 (brs, 2 H), 3.35 (brs, 8 H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 169.4, 164.5 (d, J = 248.8 Hz), 164.3, 152.5, 137.4, 133.3, 132.6, 131.1, 130.4, 130.1 (d, J = 8.4 Hz), 127.5, 125.5, 125.0, 124.5, 122.5, 121.4, 120.3, 116.2 (d, J = 22.1 Hz), 58.9, 47.7, 41.2.
2- 브로모 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Bromo- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49gg )
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 84%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32 (s, 1 H), 9.59 (brs, 2 H), 8.50 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.26 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.61 - 7.65 (m, 2 H), 7.58 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.50 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.34 (s, 2 H), 3.30 (brs, 4 H), 3.23 (brs, 4 H).
3- 브로모 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드[3-Bromo- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49h)
노란색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 22%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.84 (brs, 1 H), 8.70 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.20 (s, 1 H), 8.07 - 8.02 (m, 3 H), 7.98 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.61 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.27 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.52 (s, 2 H), 2.64 (brs, 4 H), 2.27 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.6, 164.3, 151.9, 137.7, 137.4, 135.6, 133.7, 132.8, 132.0, 130.8, 130.5, 128.8, 127.3, 125.0, 122.9, 122.7, 122.4, 121.5, 120.7, 63.2, 54.7, 46.2.
3- 브로모 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49hh )
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 74%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.76 (s, 1 H), 9.66 (brs, 2 H), 8.67 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.41 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.13 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.04 - 8.07 (m, 2 H), 7.85 - 7.89 (m, 2 H), 7.60 - 7.67 (m, 2 H), 7.33 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.48 (s, 2 H), 3.39 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 170.1, 164.4, 153.1, 137.9, 137.4, 135.7, 133.9, 133.2, 132.1, 131.0, 130.8, 130.5, 128.6, 128.2, 127.3, 125.9, 125.3, 122.9, 122.0, 120.9, 59.1, 48.2, 41.2.
3- 브로모 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트[3-Bromo- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide 2,2,2- trifluoroacetate ] (49hhh)
고체; 반응시간, 6시간; 수율, 99%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.86 (s, 1 H), 8.84 (brs, 2 H), 8.70 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.24 (t, 1 H, J = 1.2 Hz), 8.20 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.09 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.05 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.90 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.66 - 7.60 (m, 3 H), 7.33 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.00 (s, 2 H), 3.19 (brs, 4 H), 2.88 (brs, 4 H).
4- 브로모 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드[4-Bromo- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49i)
흰색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 62%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.99 (s, 1 H), 8.71 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.03 - 7.98 (m, 5 H), 7.89 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.28 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 3.54 (s, 2 H), 2.65 (brs, 4 H), 2.29 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.5, 164.9, 151.9, 137.9, 137.7, 134.4, 133.6, 132.8, 130.8, 130.0, 129.7, 129.3, 129.0, 126.9, 125.0, 122.6, 121.5, 120.6, 63.2, 54.6, 46.2.
4- 브로모 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49ii)
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 82%; 1H NMR (400 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 8.62 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.23 (s, 1 H), 8.11 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.05 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.89 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.61 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.36 (s, 2 H), 3.34 (brs, 4 H), 3.28 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 169.7, 164.9, 152.8, 137.3, 133.9, 133.8, 133.0, 132.5, 130.7, 130.4, 129.7, 126.7, 125.2, 125.1, 122.8, 121.8, 120.6, 110.0, 59.7, 48.2, 41.2.
3- 클로로 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49jj )
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 64%; 1H NMR (500 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 8.64 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.30 (s, 1 H), 8.08 - 8.11 (m, 2 H), 8.05 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.03 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.70 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.38 (s, 2 H), 3.34 (brs, 4 H), 3.26 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 169.2, 164.2, 152.8, 137.6, 137.0, 134.2, 133.7, 132.9, 132.5, 131.6, 130.8, 127.4, 126.7, 125.1, 122.4, 121.7, 120.7, 59.6, 48.3, 41.3.
3-니트로- N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드[3-Nitro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49k)
노란색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 89%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (brs, 1 H, CONH), 8.74 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.46 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 8.46 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.90 - 7.99 (m, 4 H), 7.54 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.44 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.51 (s, 2 H), 2.66 (brs, 4 H), 2.28 (s, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.4, 163.7, 151.9, 148.8, 137.6, 137.6, 136.7, 134.4, 133.7, 132.7, 131.5, 130.8, 128.8, 127.5, 125.3, 122.6, 122.6, 122.5, 121.8, 121.0, 63.5, 54.3, 45.9.
4-니트로- N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드[4-Nitro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49l)
흰색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 83%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (brs, 1 H), 8.71 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.53 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 8.32 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 8.07 - 8.02 (m, 3 H), 7.61 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.57 (s, 2 H), 2.71 (brs, 4 H), 2.34 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.4, 164.1, 151.9, 150.2, 140.8, 137.6, 133.6, 132.8, 130.7, 129.5, 129.0, 125.4, 124.9, 122.8, 122.6, 121.7, 120.9, 63.5, 54.1, 45.9.
4-니트로- N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49ll )
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 97%; 1H NMR (500 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 8.49 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.38 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 8.19 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 8.03 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.60 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.24 (s, 2 H), 3.27 (s, 4 H), 3.17 (s, 4 H); 13C NMR (150 MHz, D2O+DMSO-d 6) δ 169.3, 164.3, 152.5, 150.0, 140.3, 136.7, 133.8, 132.9, 130.7, 129.8, 129.1, 125.7, 124.5, 124.2, 122.8, 122.0, 121.1, 60.5, 48.5, 41.9.
3,4,5- 트리메톡시 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드[3,4,5-Trimethoxy- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49m)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 94%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.43 (brs, 1 H), 8.56 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.03 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.30 - 7.26 (m, 3 H), 3.82 (s, 6 H), 3.74 (s, 3 H), 3.52 (s, 2 H), 2.66 (brs, 4 H), 2.28 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.2, 165.9, 153.7, 152.0, 141.8, 137.9, 137.4, 133.9, 132.6, 131.1, 130.9, 128.7, 124.9, 122.7, 122.1, 122.0, 121.5, 106.3, 63.4, 60.9, 57.1, 54.3, 45.9.
3,4,5- 트리메톡시 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3,4,5- Trimethoxy - N -(2-(6- (piperazin-1- ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49mm)
노란색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 71%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (s, 1 H), 9.70 (brs, 2 H), 8.49 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.45 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.98 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.64 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (s, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 3.86 (s, 6 H), 3.78 (s, 3 H), 3.45 (brs, 8 H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 169.1, 165.4, 153.1, 152.8, 141.3, 137.3, 133.8, 132.4, 130.4, 130.3, 130.3, 127.2, 125.6, 124.9, 122.6, 122.1, 121.8, 105.8, 60.4, 58.4, 56.5, 47.4, 41.2.
2,4- 디클로로 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [2,4- Dichloro - N -(2-(6- (piperazin-1-ylmethyl) benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49nn )
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 68%; 1H NMR (400 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 8.44 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.30 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.79 - 7.82 (m, 3 H), 7.69 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.43 (s, 2 H), 3.34 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, D2O+DMSO-d 6) δ 169.5, 164.7, 153.3, 136.9, 136.6, 135.2, 134.3, 133.1, 132.0, 131.3, 131.1, 130.7, 130.6, 128.6, 128.2, 126.0, 125.8, 123.1, 122.7, 121.9, 59.5, 48.1, 41.0.
3,4- 디클로로 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3,4- Dichloro - N -(2-(6- (piperazin-1-ylmethyl) benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49oo )
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 89%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77 (s, 1 H), 9.57 (brs, 2 H), 8.63 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.39 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.03 - 8.08 (m, 2 H), 7.99 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.35 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.38 (brs, 2 H), 3.37 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 170.0, 163.5, 152.8, 137.2, 136.0, 135.0, 133.9, 133.1, 132.5, 131.9, 130.8, 130.2, 129.9, 129.3, 128.2, 125.4, 125.0, 122.7, 121.5, 120.3, 60.2, 48.5, 41.6.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)니코틴아미드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)nicotinamide] (49p)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 91%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.92 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.80 (m, 1 H), 8.65 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.39 (d, 1 H, J = 5.6 Hz), 8.03 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.67 (m, 1 H), 7.56 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.28 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.52 (s, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2.29 (s, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.3, 164.5, 153.4, 151.9, 149.2, 137.7, 135.9, 133.8, 132.8, 131.2, 130.7, 128.9, 125.2, 124.7, 122.8, 122.3, 121.9, 121.1, 63.4, 54.7, 46.2.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)-1- 나프타아미드 [ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide] (49q)
흰색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 66%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.80 (brs, 1H), 8.77 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.44 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.15 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.05 - 7.97 (m 3 H), 7.70 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.65 - 7.53 (m, 4 H), 7.45 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.48 (s, 2 H), 2.63 (brs, 4 H), 2.25 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.2, 167.8, 151.8, 138.1, 137.5, 134.6, 134.2, 133.7, 132.7, 132.1, 130.8, 130.4, 129.2, 128.7, 127.9, 127.2, 126.7, 125.9, 125.8, 125.0, 122.6, 122.1, 121.7, 120.9, 63.1, 54.5, 46.0.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)-1- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] ( 49qq )
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 90%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.56 (s, 1 H), 9.44 (brs, 2 H, +NH2), 8.71 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.44 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.34 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.04 - 8.07 (m, 3 H), 7.67 - 7.74 (m, 3 H), 7.57 - 7.62 (m, 3 H), 7.38 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.41 (s, 2 H), 3.37 (brs, 4 H), 3.29 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 169.5, 167.6, 152.9, 137.7, 137.5, 134.2, 133.9, 132.9, 131.9, 130.8, 130.2, 130.1, 129.0, 127.8, 127.1, 126.4, 125.6, 125.2, 122.5, 122.1, 122.0, 121.1, 59.4, 48.0, 41.0.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)-2- 나프타아미드 [ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide] (49r)
노란색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 84%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1 H), 8.80 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.65 (s, 1 H), 8.48 - 8.11 (m, 3 H), 8.03 - 8.01 (m, 2 H), 7.98 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.93 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.66 - 7.62 (m, 2 H), 7.58 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.27 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.52 (s, 2 H), 2.68 (brs, 4 H), 2.30 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.7, 165.9, 152.0, 138.2, 137.6, 135.2, 133.7, 133.0, 132.8, 132.7, 130.8, 129.8, 129.4, 128.9, 128.8, 128.5, 128.0, 124.8, 124.3, 122.8, 122.2, 121.4, 120.4, 63.0, 54.1, 45.8.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)-2- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] ( 49rr )
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 92%; 1H NMR (500 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 8.70 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.63 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.12 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.12 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.02 - 8.04 (m, 3 H), 7.75 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.64 - 7.70 (m, 2 H), 7.62 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.32 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.41 (s, 2 H), 3.36 (s, 4 H), 3.31 (s, 4 H).
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)퀴녹살린-2- 카복사미드 [ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide] (49s)
흰색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 86%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.70 (brs, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 8.91 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.34 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.16 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.11 - 8.03 (m, 3 H), 7.99 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.64 - 7.59 (m, 2 H), 7.34 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.58 (s, 2 H), 2.70 (brs, 4 H), 2.34 (brs, 4 H).
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)퀴녹살린-2- 카복사미 드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(6- (Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol -2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] ( 49ss )
노란색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 97%; 1H NMR (500 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1 H), 8.70 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.18 - 8.21 (m, 2 H), 8.11 - 8.15 (m, 2 H), 7.97 - 7.99 (m, 2 H), 7.90 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.53 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.27 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.42 (s, 2 H), 3.51 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 169.9, 162.8, 153.8, 144.5, 144.3, 143.5, 140.2, 136.6, 134.3, 133.2, 132.5, 131.1, 130.5, 129.8, 129.7, 127.8, 127.6, 125.7, 125.5, 123.1, 121.4, 120.5, 59.9, 48.2, 41.0.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)-[1,1'- 바이페닐 ]-4-카복사미드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide] (49t)
흰색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 56%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.22 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 8.09 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.07 (s, 1 H), 8.03 - 7.97 (m, 3 H), 7.82 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.60 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.53 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.44 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 3.57 (s, 2 H), 2.71 (brs, 4 H), 2.34 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.7, 165.5, 152.0, 144.5, 139.6, 138.2, 137.6, 134.0, 133.6, 132.8, 129.8, 129.2, 128.7, 128.0, 127.8, 122.7, 122.0, 121.3, 120.3, 63.0, 54.2, 45.9.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)-[1,1'- 바이페닐 ]-4-카복사미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(6- (Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol -2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] ( 49tt )
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 97%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.90 (s, 1 H), 9.54 (brs, 2 H, +NH2), 8.78 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.41 (s, 1 H), 8.20 - 8.24 (m, 3 H), 8.09 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.02 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.80 - 7.88 (m, 3 H), 7.64 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (t, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.45 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.47 (s, 2 H), 3.38 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 170.0, 165.7, 152.7, 144.4, 139.0, 137.2, 133.8, 133.2, 132.9, 130.5, 130.0, 129.6, 128.9, 128.8, 128.3, 127.4, 127.3, 124.9, 124.8, 122.5, 121.3, 119.9, 60.1, 48.2, 41.3.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐) 사이클로헥산카복사미드 [ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)cyclohexanecarboxamide] (49u)
흰색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 27%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.02 (s, 1 H), 8.53 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.03 (s, 1 H), 7.89 - 7.91 (m, 2 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.19 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.53 (s, 2 H), 2.68 (brs, 4 H), 2.39 (m, 1 H), 2.30 (brs, 4 H), 1.97 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.18 - 1.51 (m, 5 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 175.2, 168.3, 152.1, 138.2, 137.4, 133.8, 132.6, 130.7, 128.9, 124.3, 122.7, 122.4, 121.5, 120.2, 63.1, 54.1, 46.8, 45.9, 29.9, 26.2, 25.9.
N - (2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조 [ d ]티아졸-2-일)페닐) 신남아미드 [ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)cinnamamide] (49v)
흰색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 43%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.17 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.06 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.74 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 7.49 - 7.53 (m, 2 H), 7.41 - 7.43 (m, 3 H), 7.26 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.63 (s, 2 H), 2.95 (s, 4 H), 2.52 (s, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.0, 164.9, 152.3, 142.0, 137.8, 136.6, 135.0, 134.0, 132.5, 130.8, 129.7, 128.9, 128.6, 124.9, 123.3, 123.0, 122.6, 122.4, 121.2, 63.4, 50.5, 43.9.
페닐(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조 [ d ]티아졸-2-일)페닐) 카바메이트 [Phenyl (2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)carbamate] (49w)
노란색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 40%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.85 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.87 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.66 - 7.71 (m, 2 H), 7.41 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.02 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 6.87 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.80 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.76 (s, 4 H), 3.67 (s, 2 H), 2.60 (s, 4 H).
실시예 3 : 벤조옥사졸 ( benzooxazole ) 화합물 합성
3-1. 화합물 50 내지 56 합성
하기 반응식 6과 같이, 화합물 50 내지 56을 합성하였다.
[반응식 6]
Figure pat00022
48) ( E )-3- 메틸 -2-(2- 니트로벤질리덴아미노 )페놀[( E )-3-Methyl-2-(2-nitrobenzylideneamino)phenol](50)
2-아미노-3-메틸페놀(2-amino-3-methylphenol, 5.0 g, 40.60 mmol)과 2-니트로벤즈알데하이드(2-nitrobenzaldehyde, 5.52 g, 36.53 mmol)를 포함하는 DMF(N,N-dimethylformamide, 30 mL) 용액을 6시간 동안 80℃에서 가열한 후, DMF를 감압 농축하여 제거하고 남아있는 소량의 DMF는 동결 건조하여 제거하였다. 얻어진 잔사를 디에틸 에테르로 재결정하고 여과하여 화합물 50을 얻었으며, 또한 여과액을 다시 디에틸 에테르로 재결정하는 과정을 수 회 반복하여 얻어진 여과 고체를 모은 후 헥산:에틸 아세테이트(5:1)의 전개 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물 50(7.0 g, 67%)을 추가로 얻었다.
49) 4- 메틸 -2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]옥사졸 [4-Methyl-2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ] oxazole] (51)
화합물 50(7.0 g, 27.32 mmol)을 포함하는 메틸렌 클로라이드(80 mL) 용액 내로 DDQ(2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone, 6.3 g, 27.68 mmol)를 부가하고 실온에서 1시간 50분 동안 교반하였다. 반응 혼액을 여과하고 여과액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 중조수로 세척한 다음 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 51(6.63 g, 95.5%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.74 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.68 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.29 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 2.66 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.4, 151.1, 149.3, 141.1, 132.7, 131.9, 131.8, 131.5, 125.9, 125.6, 124.5, 122.2, 108.4, 16.7.
50) 4-( 브로모메틸 )-2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]옥사졸 [4-( Bromomethyl )-2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ] oxazole] (52)
화합물 51(6.63 g, 26.08 mmol)을 포함하는 클로로포름(330 mL) 용액으로 NBS(N-bromosuccinimide, 4.64 g, 26.07 mmol)와 과산화 벤조일(316 mg, 1.30 mmol)을 차례대로 천천히 부가하고 36시간 동안 환류 교반하였다. 이를 식힌 후, 반응 혼액으로 메틸렌 클로라이드와 물을 넣어 분배시킨 다음 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 52(8.60 g, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.93 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.76 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.71 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.91 (s, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.4, 151.3, 149.3, 140.4, 132.8, 132.3, 132.0, 130.6, 126.3, 126.0, 124.6, 121.8, 111.3, 27.5.
51) 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]옥사졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ]oxazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (53)
화합물 52(8.90 g, 26.72 mmol)를 포함하는 무수 THF(tetrahydrofuran, 80 mL) 용액 내로 트리에틸아민(11.2 mL, 80.36 mmol)을 부가한 후, 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl piperazine-1-carboxylate, 1-Boc-piperazine) 4.97 g, 26.68 mmol)를 포함하는 무수 THF(15 mL) 용액을 천천히 부가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼액을 여과하고 여과액을 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매:메틸렌 클로라이드 → 메틸렌 클로라이드:메탄올 = 50:1)로 정제하여 화합물 53(8.25 g, 70.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.89 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.74 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.68 (td, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.48 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.00 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.51 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.7, 155.0, 154.9, 151.0, 141.3, 132.6, 132.1, 131.7, 126.0, 125.6, 124.4, 121.8, 109.8, 79.8, 57.1, 53.0, 43.2, 28.6.
52) 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-아미노페닐)벤조[ d ]옥사졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert- Butyl 4-((2- (2-aminophenyl)benzo[ d ]oxazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (54)
화합물 53(637 mg, 1.45 mmol)을 포함하는 메틸렌 클로라이드(15 mL) 용액 내로 Pd/C(10 wt% Degussa type E101, 130 mg)을 부가하고 반응용기 속의 공기를 수소로 치환한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼액을 여과한 후, 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매:메틸렌 클로라이드 → 메틸렌 클로라이드:메탄올 = 10:1)로 정제하여 화합물 54(520 mg, 87.6%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.21 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.75 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.72 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.24 (brs, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 2.54 (brs, 4 H), 1.42 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.1, 154.9, 149.1, 148.2, 141.6, 132.6, 128.8, 128.3, 125.4, 124.6, 116.9, 116.5, 109.3, 108.6, 79.8, 57.2, 52.9, 43.1, 28.7.
53) 화합물 55(a 내지 z, 및 A 및 B) 합성
화합물 54(100 mg, 0.24 mmol)와 적절한 아실 클로라이드(0.41 mmol) 혹은 페닐 클로로포르메이트(0.41 mmol)를 포함하는 메틸렌 클로라이드(4 mL) 용액 내로 피리딘(0.1 mL, 1.24 mmol)을 천천히 부가하고 실온에서 교반하였다. 반응 혼액을 메틸렌 클로라이드와 중조수에서 추출한 다음, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 70:1 내지 90:1)로 정제하여 화합물 55를 얻었다.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-벤즈아미도페닐)벤조[ d ]옥사졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카 복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-benzamidophenyl)benzo [ d ] oxazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55a)
반응시간, 3시간; 추출한 다음 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제 후 바로 다음 반응에 사용하였다.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(2-메틸벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(2- methylbenzamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55b)
반응 시간, 5시간; 수율, 53%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.44 (s, 1 H), 9.01 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.27 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.60 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.50 (m, 1 H), 7.43 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.37 - 7.31 (m, 4 H), 7.25 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 3.65 (s, 2 H), 3.30 (brs, 4 H), 2.59 (s, 3 H), 2.14 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.0, 162.0, 154.9, 149.1, 140.4, 139.6, 137.4, 137.1, 133.2, 131.7, 130.7, 129.4, 128.5, 127.6, 126.3, 125.9, 125.7, 123.4, 120.6, 113.2, 109.6, 79.8, 57.0, 52.6, 43.4, 28.7, 20.4.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3-메틸벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-methylbenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55c)
반응 시간, 6시간; 수율, 80%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.55 (s, 1 H), 8.99 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.27 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.99 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.93 (s, 1 H), 7.59 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.46 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.44 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 3.97 (s, 2 H), 3.36 (brs, 4 H), 2.49 (s, 3 H), 2.35 (s, 4 H), 1.43 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.1, 162.1, 154.9, 149.2, 140.4, 139.6, 139.0, 136.0, 133.1, 133.0, 129.7, 129.2, 128.7, 128.7, 125.7, 125.4, 124.6, 123.4, 120.9, 113.5, 109.4, 79.8, 57.0, 52.9, 43.4, 28.6, 21.8.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(4-메틸벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-methylbenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55d)
반응 시간, 6시간; 수율, 86%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.56 (s, 1 H), 9.00 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 8.27 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.09 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.59 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.51 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.47 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.24 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 4.00 (s, 2 H), 3.39 (brs, 4 H), 2.47 (s, 3 H), 2.41 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.8, 162.1, 154.9, 149.2, 142.7, 140.4, 139.6, 133.2, 129.8, 129.7, 128.7, 128.1, 125.8, 125.3, 123.3, 120.8, 113.4, 109.4, 79.9, 57.1, 53.1, 43.4, 28.6, 21.9.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2-플루오로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(2-fluorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55e)
반응 시간, 5시간; 수율, 83%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.53 (s, 1 H), 8.94 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.26 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.99 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.61 - 7.53 (m, 2 H), 7.49 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.33 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.28 - 7.23 (m, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.35 (brs, 4 H), 2.30 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.3, 161.7, 160.0 (d, J = 250.4 Hz), 154.9, 149.2, 140.5, 138.9, 133.5 (d, J = 8.4 Hz), 133.0, 131.5, 129.7, 128.6, 125.7, 125.5, 125.0 (d, J = 3.8 Hz), 124.5 (d, J = 12.9 Hz), 123.8, 121.5, 116.7 (d, J = 22.0 Hz), 113.9, 109.4, 79.8, 56.9, 52.9, 43.6, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-플루오로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-fluorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55f)
반응 시간, 7시간; 수율, 87%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.62 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.27 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 8.00 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.88 (dt, 1 H, J = 9.5, 1.5 Hz), 7.59 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.55 (td, 1 H, J = 8.0, 5.5 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.32 (td, 1 H, J = 8.0, 2.5 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.99 (s, 2 H), 3.40 (brs, 4 H), 2.41 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.2, 163.0 (d, J = 245.8 Hz), 162.0, 155.0, 149.2, 140.1, 139.2, 138.0 (d, J = 6.0 Hz), 133.2, 130.7 (d, J = 7.6 Hz), 130.1, 128.7, 125.9, 125.1, 123.9, 123.7, 120.8, 119.3 (d, J = 21.2 Hz), 115.2 (d, J = 22.8 Hz), 113.6, 109.3, 79.9, 57.0, 53.1, 43.2, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-플루오로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-fluorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55g)
반응 시간, 7시간; 수율, 90%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.58 (s, 1 H), 8.97 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.28 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.22 (dd, 2 H, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.59 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.24 (t, 2 H, J = 8.5 Hz), 3.98 (s, 2 H), 3.41 (t, 4 H, J = 5.0 Hz), 2.41 (t, 4 H, J = 5.0 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3 (d, J = 251.9 Hz), 165.5, 162.1, 154.9, 149.2, 140.3, 139.4, 133.2, 132.1, 130.5 (d, J = 9.1 Hz), 129.7, 128.7, 125.9, 125.3, 123.5, 120.8, 116.1 (d, J = 22.0 Hz), 113.5, 109.5, 79.9, 57.2, 53.2, 43.2, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2-브로모벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2- bromobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55h)
반응 시간, 8시간; 수율, 94%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.55 (s, 1 H), 9.00 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.27 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.73 - 7.68 (m, 2 H), 7.61 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.51 - 7.45 (m, 2 H), 7.38 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.35 - 7.31 (m, 2 H), 7.28 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.59 (s, 2 H), 3.30 (brs, 4 H), 2.11 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.8, 161.8, 154.9, 149.1, 140.4, 139.4, 139.0, 134.0, 133.3, 131.8, 129.4, 128.5, 127.9, 126.1, 125.8, 123.8, 120.7, 120.0, 113.4, 109.6, 79.9, 57.1, 52.8, 43.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-브로모벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-bromobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55i)
반응 시간, 2시간; 수율, 66.2%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.61 (s, 1 H), 8.95 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.28 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.24 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.59 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.47 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.45 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.27 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 3.97 (s, 2 H), 3.36 (brs, 4 H), 2.36 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3, 162.0, 154.9, 149.2, 140.2, 139.2, 138.1, 135.2, 133.2, 131.4, 130.5, 130.0, 128.7, 126.4, 125.9, 125.4, 123.7, 123.4, 120.9, 113.6, 109.4, 79.9, 57.1, 53.1, 43.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-브로모벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-bromobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55j)
반응 시간, 5시간; 수율, 87%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.64 (s, 1 H), 8.94 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.27 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.03 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.59 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.47 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 3.93 (s, 2 H), 3.40 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.38 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.8, 162.1, 154.9, 149.2, 140.2, 139.3, 134.9, 133.2, 132.3, 129.7, 128.7, 126.9, 125.9, 125.4, 123.7, 120.8, 113.5, 109.5, 79.9, 57.2, 53.2, 43.6, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2-클로로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2- chlorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55k)
반응 시간, 6시간; 수율, 78%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.56 (s, 1 H), 9.00 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.26 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.73 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.61 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.51 - 7.46 (m, 2 H), 7.43 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.27 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.62 (s, 2 H), 3.31 (brs, 4 H), 2.14 (brs, 4 H), 1.47 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.9, 161.9, 154.9, 149.1, 140.4, 139.1, 137.3, 133.3, 131.7, 131.5, 130.8, 129.6, 128.5, 127.4, 126.0, 125.8, 123.8, 120.8, 113.4, 109.6, 79.9, 57.0, 52.8, 43.9, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-클로로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-chlorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55l)
반응 시간, 3시간; 수율, 73%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.61 (s, 1 H), 8.95 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.27 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.08 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 8.06 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.61 - 7.57 (m, 2 H), 7.53 - 7.49 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.96 (s, 2 H), 3.36 (brs, 4 H), 2.36 (brs, 4 H), 1.43 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3, 162.0, 155.0, 149.2, 140.2, 139.2, 137.8, 135.2, 133.2, 132.2, 130.3, 130.0, 128.7, 128.4, 126.1, 125.9, 125.4, 123.7, 120.9, 113.6, 109.4, 79.9, 57.1, 53.1, 43.3, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-클로로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-chlorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55m)
반응 시간, 3시간; 수율, 96%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.62 (s, 1 H), 8.94 (dd, 1 H, J = 8.4, 0.8 Hz), 8.26 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 8.11 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.58 (t, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.52 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.47 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 3.95 (s, 2 H), 3.39 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.38 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.4, 161.9, 154.7, 148.9, 140.0, 139.1, 138.2, 134.2, 133.0, 129.3, 129.1, 128.5, 125.7, 125.2, 123.4, 120.6, 113.3, 109.3, 79.7, 56.9, 52.9, 43.2, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-니트로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-nitrobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55n)
반응 시간, 5시간; 수율, 76%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.79 (s, 1 H), 8.96 - 8.94 (m, 2 H), 8.51 (dt, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 8.48 (ddd, 1 H, J = 7.6, 2.4, 1.2 Hz), 8.29 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.78 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.61 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 3.85 (s, 2 H), 3.35 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.27 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 1.43 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.2, 162.0, 154.9, 149.1, 148.8, 140.0, 138.8, 137.8, 133.7, 133.3, 130.2, 129.9, 128.8, 126.7, 126.1, 125.3, 124.1, 123.3, 120.9, 113.8, 109.4, 79.9, 57.0, 53.1, 43.5, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-니트로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-nitrobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55o)
반응 시간, 3.5시간; 수율, 77%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.83 (s, 1 H), 8.98 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.42 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 8.36 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 8.30 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.41 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.96 (s, 2 H), 3.40 (brs, 4 H), 2.39 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.4, 162.0, 155.0, 150.0, 149.2, 141.4, 140.0, 138.8, 133.4, 129.8, 129.3, 128.8, 126.1, 125.4, 124.2, 120.8, 113.7, 109.6, 80.0, 57.3, 53.0, 43.4, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3,4,5-trimethoxybenzamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55p)
반응 시간, 5시간; 수율, 88%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.53 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.27 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.60 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.29 (s, 2 H), 7.26 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.95 (s, 3 H), 3.93 (s, 6 H), 3.83 (s, 2 H), 3.27 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.23 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 1.41 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.1, 162.1, 154.9, 153.6, 149.2, 142.0, 140.4, 139.5, 133.1, 132.0, 129.7, 128.6, 125.8, 125.6, 123.5, 120.9, 113.6, 109.5, 106.3, 79.8, 61.3, 57.0, 52.7, 43.5, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(2,4-디클로로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ] 옥사졸 -4-일) 메 틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(2,4-dichlorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55q)
반응 시간, 3시간; 수율, 89%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.63 (s, 1 H), 8.95 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.26 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.60 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.50 (dd, 1 H, J = 6.8, 2.4 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.35 (t, 1 H, J =7.6 Hz), 7.28 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 3.58 (s, 2 H), 3.33 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.15 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 1.48 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.9, 161.8, 154.9, 149.1, 140.3, 138.9, 137.1, 135.7, 133.3, 132.6, 130.7, 130.6, 129.6, 128.5, 127.8, 126.0, 125.9, 124.0, 120.7, 113.4, 109.6, 79.9, 57.2, 53.0, 43.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3,4-디클로로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ] 옥사졸 -4-일) 메 틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3,4-dichlorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55r)
반응 시간, 5시간; 수율, 90%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.63 (s, 1 H), 8.92 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.28 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.19 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.01 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.60 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.28 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 3.94 (s, 2 H), 3.38 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.35 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.5, 162.0, 154.9, 149.2, 140.2, 139.0, 136.7, 136.0, 133.5, 133.2, 131.1, 130.2, 130.0, 128.7, 127.2, 126.0, 125.5, 123.9, 120.9, 113.7, 109.5, 79.9, 57.1, 53.1, 43.3, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(니코틴아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(nicotinamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55s)
반응 시간, 4시간; 수율, 94%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.79 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 8.97 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.84 (d, 1 H, J = 4.4 Hz), 8.44 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.27 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.58 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 - 7.45 (m, 3 H), 7.38 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.99 (s, 2 H), 3.38 (brs, 4 H), 2.42 (brs, 4 H), 1.43 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.6, 162.0, 155.0, 152.9, 149.2, 149.1, 140.1, 139.0, 135.9, 133.2, 131.4, 130.0, 128.7, 125.9, 125.6, 123.9, 120.8, 113.6, 109.5, 79.8, 57.3, 53.1, 43.5, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(이소니코틴아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(isonicotinamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55t)
반응 시간, 20시간; 수율, 91%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.77 (s, 1 H), 8.98 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.89 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 8.28 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.03 (d, 2 H, J = 6.5 Hz), 7.59 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.40 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.28 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 3.98 (s, 2 H), 3.42 (t, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.43 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.2, 161.7, 154.7, 150.8, 148.9, 142.5, 139.8, 138.5, 133.0, 128.5, 125.8, 125.0, 123.9, 121.5, 120.6, 113.5, 109.2, 79.7, 57.1, 53.0, 43.7, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(1-나프타아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(1-naphthamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55u)
반응 시간, 6시간; 수율, 83%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.74 (s, 1 H), 9.14 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.52 (m, 1 H), 8.28 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.05 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.98 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.95 (m, 1 H), 7.66 - 7.60 (m, 2 H), 7.57 - 7.55 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.32 - 7.26 (m, 3 H), 3.37 (s, 2 H), 3.14 (brs, 4 H), 1.98 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.2, 161.7, 154.6, 148.9, 140.0, 139.4, 135.3, 133.9, 133.0, 131.2, 130.3, 128.5, 128.3, 127.3, 126.7, 125.8, 125.6, 125.5, 125.4, 124.9, 123.3, 120.5, 113.1, 109.2, 79.5, 56.4, 52.2, 42.8, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(2-나프타아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(2-naphthamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55v)
반응 시간, 19시간; 수율, 55%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.76 (s, 1 H), 9.03 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.63 (s, 1 H), 8.30 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.21 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.03 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.02 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.95 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.64 - 7.58 (m, 3 H), 7.52 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.27 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 3.85 (s, 2 H), 3.23 (brs, 4 H), 2.10 (brs, 4 H), 1.43 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.1, 162.1, 154.8, 149.2, 140.4, 139.6, 135.2, 133.5, 133.2, 133.0, 129.9, 129.5, 129.0, 128.8, 128.7, 128.2, 128.2, 127.2, 125.8, 125.4, 124.3, 123.5, 120.9, 113.6, 109.4, 79.8, 57.0, 52.8, 43.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(퀴놀린-2-카복사미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트([ tert -Butyl 4-((2-(2-( quinoline -2-carboxamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55w)
반응 시간, 5.5시간; 수율, 82%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.04 (s, 1 H), 8.92 (dd, 1 H, J = 8.4, 0.8 Hz), 8.39 (s, 2 H), 8.32 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.30 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.95 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.82 (td, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.68 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.61 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.40 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.29 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 3.98 (s, 2 H), 3.20 (brs, 4 H), 2.06 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 1.40 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.7, 161.7, 154.8, 151.6, 149.4, 146.9, 141.3, 138.6, 137.9, 132.7, 130.8, 130.4, 130.0, 129.7, 129.0, 128.4, 128.2, 125.5, 125.2, 124.0, 122.0, 119.9, 115.3, 109.3, 79.7, 56.8, 52.5, 43.4, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(퀴녹살린-2-카복사미도)페닐)벤조 [ d ] 옥사졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(quinoxaline-2-carboxamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55x)
반응 시간, 3.5시간; 수율, 60%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.04 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 8.97 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.40 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 8.31 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.26 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.93 (td, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.90 (td, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.32 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.10 (s, 2 H), 3.28 (brs, 4 H), 2.24 (brs, 4 H), 1.39 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.4, 161.6, 154.8, 149.4, 145.4, 145.0, 144.1, 141.1, 140.7, 138.2, 132.8, 132.1, 131.1, 130.6, 130.0, 129.7, 129.1, 125.7, 125.3, 124.4, 121.9, 115.1, 109.4, 79.8, 56.8, 52.5, 43.3, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-([1,1'-바이페닐] -4- 일카복사미도 )페닐) 벤조[ d ]옥사졸 -4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarboxamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55y)
반응 시간, 5시간; 수율, 60%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.69 (s, 1 H), 9.02 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.29 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 8.27 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.79 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.60 (td, 1 H, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.53 - 7.49 (m, 3 H), 7.46 - 7.42 (m, 2 H), 7.38 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.02 (s, 2 H), 3.34 (brs, 4 H), 2.38 (brs, 4 H), 1.40 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.5, 162.1, 154.9, 149.2, 145.0, 140.4, 140.1, 139.6, 134.5, 133.2, 129.8, 129.3, 128.7, 128.6, 128.4, 127.7, 127.4, 125.8, 125.4, 123.4, 120.8, 113.5, 109.5, 79.8, 57.3, 53.1, 43.3, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(사이클로헥산카복사미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(cyclohexanecarboxamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55z)
반응 시간, 4시간; 수율, 87%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.87 (s, 1 H), 8.86 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.22 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.57 - 7.50 (m, 2 H), 7.48 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.18 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 4.01 (s, 2 H), 3.48 (brs, 4 H), 2.51 (brs, 4 H), 2.49 (m, 1 H), 2.15 (m, 2 H), 1.92 (m, 2 H), 1.77 (m, 1 H), 1.68 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.43 - 1.30 (m, 3 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 175.4, 161.9, 154.7, 148.9, 140.3, 139.4, 132.9, 129.4, 128.3, 125.5, 125.2, 122.7, 120.4, 112.7, 109.2, 79.7, 57.1, 53.1, 47.6, 43.1, 29.8, 28.4, 26.0, 25.8.
( E )- 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-신남아미도페닐)벤조[ d ]옥사졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[( E )- tert -Butyl 4-((2- (2-cinnamamidophenyl)benzo[ d ]oxazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55A)
반응 시간, 15시간; 수율, 72%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.38 (s, 1 H), 8.95 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 15.5 Hz), 7.61 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.48 - 7.38 (m, 5 H), 7.22 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.77 (d, 1 H, J = 15.5 Hz), 4.02 (s, 2 H), 3.43 (brs, 4 H), 2.50 (brs, 4 H), 1.40 (s, 9 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.6, 161.9, 154.6, 148.9, 141.9, 140.1, 139.4, 134.8, 132.9, 130.1, 129.0, 128.2, 127.9, 125.6, 125.4, 123.0, 122.5, 120.5, 112.7, 109.3, 79.6, 57.4, 53.3, 43.3, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-((페녹시카보닐)아미노)페닐)벤조[ d ]옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-((phenoxycarbonyl)amino)phenyl)benzo[ d ]oxazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (55B)
반응 시간, 10시간; 수율, 83%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.07 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.25 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.57 - 7.53 (m, 2 H), 7.43 (t, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.40 - 7.36 (m, 2 H), 7.28 - 7.24 (m, 3 H), 7.21 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.04 (s, 2 H), 3.41 (brs, 4 H), 2.56 (brs, 4 H), 1.41 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.9, 154.6, 152.0, 150.7, 149.1, 140.5, 138.9, 132.9, 129.5, 128.3, 126.1, 125.7, 125.4, 122.5, 121.7, 118.9, 112.7, 109.6, 79.5, 57.4, 52.7, 43.3, 28.4.
54) 화합물 56(a 내지 z, 및 A 및 B) 합성
화합물 55(1.0 당량) 내로 8N-HCl(42.0 당량)에 해당하는 부피의 1,4-디옥산과 8N-HCl (42.0 당량)을 차례대로 각각 부가하고 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 농축한 다음, 소량의 메탄올과 에테르를 사용하여 재결정하여 화합물 56(a 내지 z, 및 A 및 B)을 HCl 염 형태로 얻었다.
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56a)
흰색 고체; 반응 시간, 15시간; 수율, 91%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.99 (s, 1 H), 9.53 (brs, 2 H), 8.69 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.26 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.10 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.77 - 7.68 (m, 5 H), 7.56 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.56 (s, 2 H), 3.32 (brs, 4 H), 3.18 (brs, 4 H).
2- 메틸 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Methyl- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56b)
흰색 고체; 반응 시간, 15시간; 수율, 82%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of CD3OD) δ 8.68 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.80 (m, 1 H), 7.68 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.63 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.54 - 7.48 (m, 3 H), 7.39 - 7.33 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.25 (brs, 4 H), 3.01 (brs, 4 H), 2.46 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of CD3OD) δ 168.3, 162.7, 149.6, 141.3, 139.0, 137.1, 136.9, 133.8, 131.9, 131.5, 129.5, 128.6, 127.7, 126.9, 126.6, 124.5, 121.2, 114.3, 112.8, 54.7, 48.2, 41.6, 20.1.
3- 메틸 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56c)
아이보리색 고체; 반응 시간, 17시간; 수율, 92%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1 H), 9.57 (brs, 2 H), 8.64 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.93 - 7.89 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.69 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.66 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.53 (s, 2 H), 3.29 (brs, 4 H), 3.16 (brs, 4 H), 2.44 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 166.5, 162.7, 149.5, 141.5, 139.3, 139.1, 135.6, 133.9, 133.8, 129.8, 129.7, 129.0, 128.7, 126.8, 124.8, 124.7, 121.9, 114.7, 112.9, 54.4, 48.2, 41.6, 21.8.
4- 메틸 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56d)
아이보리색 고체; 반응 시간, 15시간; 수율, 90%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (brs, 1 H), 9.37 (brs, 2 H), 8.75 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.00 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.81 (brd, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.67 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.53 - 7.48 (m, 4 H), 7.34 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.27 (brs, 2 H), 3.19 (brs, 4 H), 2.86 (brs, 4 H), 2.46 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 166.1, 162.1, 149.2, 143.5, 140.4, 139.1, 138.9, 133.8, 132.5, 130.3, 129.3, 128.1, 126.8, 126.5, 124.5, 120.9, 113.8, 111.2, 55.8, 49.2, 42.7, 21.8.
2- 플루오로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [2- Fluoro - N -(2-(4- (piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol -2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56e)
흰색 고체; 반응 시간, 16시간; 수율, 91%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.93 (s, 1 H), 9.60 (brs, 2 H), 8.67 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.98 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.77 - 7.64 (m, 4 H), 7.56 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.49 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.50 (brs, 2 H), 3.35 (brs, 4 H), 3.23 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 162.9, 162.4, 160.0 (d, J = 248.0 Hz), 149.6, 141.6, 138.6, 134.8 (d, J = 9.1 Hz), 133.9, 131.4, 129.7, 128.8, 126.8, 126.0, 125.0, 123.8 (d, J = 12.9 Hz), 122.2, 117.7 (d, J = 22.7 Hz), 114.8, 112.8, 54.2, 48.2, 41.6.
3- 플루오로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3- Fluoro - N -(2-(4- (piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol -2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56f)
흰색 고체; 반응 시간, 17시간; 수율, 88%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + CD3OD) δ 8.64 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.26 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.98 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.85 - 7.75 (m, 3 H), 7.70 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.59 - 7.51 (m, 2 H), 7.39 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.58 (s, 2 H), 3.34 (brs, 4 H), 3.21 (brs, 4 H).
4- 플루오로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [4- Fluoro - N -(2-(4- (piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol -2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56g)
흰색 고체; 반응 시간, 15시간; 수율, 96%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 + 2 drops of D2O) δ 8.45 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.19 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.05 (dd, 2 H, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.78 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.61 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.53 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.50 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.42 (t, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.33 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 4.36 (s, 2 H), 3.18 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 3.04 (s, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.6, 165.2 (d, J = 250.3 Hz), 162.6, 149.5, 141.1, 138.3, 133.9, 131.7, 130.8 (d, J = 8.4 Hz), 129.8, 127.9, 126.2, 125.2, 122.1, 116.8 (d, J = 22.8), 115.1, 112.4, 55.4, 48.7, 41.7.
2- 브로모 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Bromo- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56h)
흰색 고체; 반응 시간, 20시간; 수율, 90%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.71 (s, 1 H), 9.65 (brs, 2 H), 8.56 (brd, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.72 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.53 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.53 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.41 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.31 (brs, 2 H), 3.32 (brs, 4 H), 3.10 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 166.4, 162.5, 149.7, 141.4, 138.9, 138.4, 134.2, 134.0, 133.0, 129.8, 129.8, 129.1, 126.7, 125.2, 122.0, 119.6, 115.3, 113.0, 54.3, 48.2, 41.6.
3- 브로모 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56i)
흰색 고체; 반응 시간, 21 시간; 수율, 88%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ11.84 (s, 1 H), 9.47 (brs, 2 H), 8.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.14 - 8.12 (m, 2 H), 7.91 - 7.87 (m, 2 H), 7.77 - 7.68 (m, 3 H), 7.56 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.40 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.55 (brs, 2 H), 3.31 (brs, 4 H), 3.16 (brs, 4 H).
4- 브로모 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56j)
흰색 고체; 반응 시간, 26시간; 수율, 90%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1 H), 8.96 (brs, 2 H), 8.50 (brd, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.22 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.95 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.83 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.65 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.56 - 7.49 (m, 2 H), 7.36 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.31 (s, 2 H), 3.16 (s, 4 H), 2.97 (s, 4 H).
2- 클로로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Chloro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56k)
흰색 고체; 반응 시간, 15시간; 수율, 91%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 + 2 drops of D2O) δ 8.47 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.21 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.67 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.61 - 7.56 (m, 2 H), 7.53 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.49 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.20 (s, 2 H), 3.20 (brs, 4 H), 2.96 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.7, 162.5, 149.6, 141.0, 138.0, 136.5, 134.0, 133.0, 131.0, 130.6, 129.9, 129.8, 128.5, 128.3, 126.9, 125.5, 122.0, 115.2, 112.8, 55.1, 48.4, 41.4.
3- 클로로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56l)
흰색 고체; 반응 시간, 17시간; 수율, 91%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1 H), 9.62 (brs, 2 H), 8.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.09 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.99 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.83 - 7.77 (m, 2 H), 7.75 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.70 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.39 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 4.56 (s, 2 H), 3.33 (brs, 4H), 3.22 (brs, 4 H).
4- 클로로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56m)
흰색 고체; 반응 시간, 21시간; 수율, 93%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 + 2 drops of D2O) δ 8.36 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.15 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.94 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.65 - 7.55 (m, 3 H), 7.47 (m, 2 H), 7.31 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.27 (s, 2 H), 3.14 (brs, 4 H), 2.96 (brs, 4 H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 164.7, 162.4, 149.4, 141.3, 138.4, 137.3, 134.3, 133.6, 132.7, 131.7, 129.5, 128.5, 128.0, 126.4, 124.8, 122.1, 115.2, 112.6, 54.3, 48.1, 41.4.
3-니트로- N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56n)
흰색 고체; 반응 시간, 15시간; 수율, 91%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (s, 1 H), 9.64 (brs, 2 H), 8.77 (s, 1 H), 8.70 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.57 - 8.55 (m, 2 H), 8.27 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.00 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.71 - 7.68 (m, 2 H), 7.47 - 7.42 (m, 2 H), 7.40 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.75 (s, 2 H), 2.63 (brs, 4 H), 2.22 (brs, 4 H).
4-니트로- N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56o)
아이보리색 고체; 반응 시간, 21시간; 수율, 93%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 2 drops of D2O) δ 8.23 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 8.12 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.00 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.95 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.38 - 7.42 (m, 3 H), 7.19 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.21 (s, 2 H), 3.16 (brs, 4 H), 3.01 (brs, 4 H).
3,4,5- 트리메톡시 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3,4,5- Trimethoxy - N -(2-(4-( piperazin -1- ylmethyl) benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56p)
흰색 고체; 반응 시간, 21시간; 수율, 85%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.39 (brs, 1 H), 9.50 (brs, 2 H), 8.33 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.73 - 7.67 (m, 2 H), 7.52 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.40 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.31 (s, 2 H), 4.50 (brs, 2 H), 3.83 (s, 6 H), 3.78 (s, 3 H), 3.61 (brs, 4 H), 3.27 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 166.0, 163.0, 153.6, 149.9, 141.9, 138.7, 133.6, 131.0, 130.2, 129.0, 128.7, 126.5, 125.2, 123.6, 117.2, 112.8, 106.7, 61.0, 57.3, 54.5, 48.2, 41.5.
2,4- 디클로로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [2,4- Dichloro - N -(2-(4-( piperazin -1- ylmethyl) benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56q)
흰색 고체; 반응 시간, 15시간; 수율, 90%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.64 (s, 1 H), 9.64 (brs, 2 H), 8.45 (brd, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.22 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.92 - 7.87 (m, 3 H), 7.77 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.73 - 7.69 (m, 2 H), 7.53 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.39 (brs, 2 H), 3.35 (brs, 4 H), 3.19 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 164.7, 162.4, 149.8, 141.6, 138.1, 136.4, 135.6, 133.8, 132.1, 131.3, 130.6, 130.1, 128.8, 128.6, 126.7, 125.5, 122.7, 116.2, 112.8, 54.5, 48.3, 41.6.
3,4- 디클로로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3,4- Dichloro - N -(2-(4-( piperazin -1- ylmethyl) benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56r)
흰색 고체; 반응 시간, 15시간; 수율, 91%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 2 drops of D2O) δ 8.42 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.20 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.12 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.97 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.80 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.64 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.51 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.39 (s, 2 H), 3.20 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 3.04 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 164.2, 162.5, 149.6, 141.2, 137.9, 136.0, 135.5, 133.8, 132.7, 132.0, 130.1, 129.9, 128.1, 128.0, 126.9, 125.5, 122.9, 122.5, 115.8, 115.4, 55.3, 48.6, 41.6.
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)nicotinamide hydrochloride] (56s)
아이보리색 고체; 반응 시간, 15 시간; 수율, 94%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03 (s, 1 H), 9.81 (brs, 2 H), 9.46 (s, 1 H), 8.96 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 8.69 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.57 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.28 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.97 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.73 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.57 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.66 (s, 2 H), 3.41 (s, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 164.0, 162.6, 151.2, 149.7, 146.9, 141.5, 138.9, 138.0, 134.0, 132.0, 130.0, 129.0, 127.0, 126.0, 125.7, 122.5, 120.5, 115.7, 113.4, 54.9, 48.5, 40.7.
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐) 이소니코틴아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)isonicotinamide hydrochloride] (56t)
노란색 고체; 반응 시간, 15시간; 수율, 91%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1 H), 9.85 (brs, 2 H), 9.15 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 8.49 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.32 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 8.29 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.74 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.57 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.47 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.62 (s, 2 H), 3.39 (s, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 163.9, 162.6, 149.8, 147.6, 146.4, 141.5, 137.2, 133.9, 130.3, 128.7, 127.0, 126.4, 124.0, 123.4, 120.7, 116.8, 113.3, 55.0, 48.3, 40.9.
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)-1- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (56u)
흰색 고체; 반응 시간, 19시간; 수율, 81%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.99 (s, 1 H), 9.49 (brs, 2 H), 8.72 (brd, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.37 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.26 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.21 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.15 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.07 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.89 - 7.85 (m, 2 H), 7.75 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.68 - 7.58 (m, 3 H), 7.51 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.18 (s, 2 H), 3.19 (s, 4 H), 3.01 (s, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.6, 162.4, 149.3, 141.1, 138.8, 134.5, 133.8, 132.1, 130.1, 129.6, 129.1, 128.4, 127.7, 127.1, 126.4, 126.3, 125.9, 125.7, 124.6, 121.7, 114.9, 112.5, 54.1, 47.9, 41.6.
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)-2- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (56v)
아이보리색 고체; 반응 시간, 6시간; 수율, 71%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 2 drops of D2O), δ 8.12 - 8.10 (m, 2 H), 7.85 - 7.80 (m, 3 H), 7.77 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.63 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.50 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.45 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.29 - 7.25 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.99 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.94 (s, 2 H), 2.88 (brs, 4 H), 2.48 (brs, 4 H).
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)퀴놀린-2- 카복사미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)quinoline-2-carboxamide hydrochloride] (56w)
노란색 고체; 반응 시간, 12시간; 수율, 57%; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.81 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.32 - 7.24 (m, 3 H), 7.15 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.01 - 6.93 (m, 3 H), 6.80 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.11 (s, 2 H), 3.04 (brs, 4 H), 2.77 (brs, 4 H).
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)퀴녹살린-2- 카복사미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(4- (Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol -2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (56x)
노란색 고체; 반응 시간, 12시간; 수율, 65%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.86 (s, 1 H), 9.67 (s, 1 H), 9.05 (brs, 2 H), 8.90 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.36 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.32 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.26 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.09 - 8.04 (m, 2 H), 7.93 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.77 - 7.73 (m, 2 H), 7.59 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.66 (brs, 2 H), 3.31 (brs, 4 H), 3.11 (brs, 4 H).
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)-[1,1'- 바이페닐 ]-4-카복사미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(4- (Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol -2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (56y)
흰색 고체; 반응 시간, 15시간; 수율, 89%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 : D2O = 5:3) δ 8.16 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.62 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.51 (dd, 1 H, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.46 - 7.31 (m, 6 H), 7.08 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.08 (s, 2 H), 3.04 (brs, 4 H), 2.86 (brs, 4 H).
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐) 사이클로헥산카복사미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(4- (Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol -2-yl)phenyl)cyclohexanecarboxamide hydrochloride] (56z)
엷은 황토색 고체; 반응 시간, 18시간; 수율, 90%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1 H), 9.95 (brs, 2 H), 8.49 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.18 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.93 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.61 (td, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.57 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 4.69 (s, 2 H), 3.48 (s, 8 H), 2.63 (m, 1 H), 2.04 - 2.00 (m, 2 H), 1.79 - 1.74 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.50 - 1.38 (m, 4 H), 1.21 (m, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 175.3, 162.8, 149.6, 142.0, 139.2, 133.8, 129.7, 129.3, 126.7, 124.2, 121.8, 120.3, 114.4, 113.3, 54.3, 48.2, 46.0, 41.6, 29.9, 26.1, 25.7.
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐) 신남아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)cinnamamide hydrochloride] (56A)
흰색 고체; 반응 시간, 15시간; 수율, 80%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.38 (s, 1 H), 9.67 (brs, 2 H), 8.63 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.93 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.73 (brd, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 7.66 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.49 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 4.78 (s, 2 H), 3.42 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 164.9, 162.3, 149.7, 142.0, 139.1, 135.3, 133.7, 130.7, 129.8, 128.9, 126.7, 124.6, 123.5, 122.2, 114.5, 113.0, 54.4, 48.2, 41.6.
페닐 (2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐) 카바메이트 하이드로클로라이드 [Phenyl (2-(4- (piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol -2-yl)phenyl)carbamate hydrochloride] (56B)
흰색 고체; 반응 시간, 15시간; 수율, 89%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.25 (s, 1 H), 9.68 (brs, 2 H), 8.24 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.74 (brd, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.68 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.58 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.43 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.28 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.67 (s, 2 H), 3.38 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 162.5, 152.3, 151.1, 149.7, 141.7, 138.6, 134.0, 130.2, 129.9, 129.5, 126.8, 126.5, 124.4, 122.7, 120.8, 114.6, 113.2, 54.6, 48.2, 41.5.
3-2. 화합물 57 내지 70 합성
하기 반응식 7과 같이, 화합물 57 내지 70을 합성하였다.
[반응식 7]
Figure pat00023
55) 3-아미노-4- 하이드록시벤조산 [3-Amino-4- hydroxybenzoic acid] (57)
진한 염산(12N-HCl, 1.5 mL)을 0℃로 맞춘 틴(II) 클로라이드(tin(II) chloride, 207 mg, 1.09 mmol)으로 부가한 후, 4-하이드록시-3-니트로벤조산(4-hydroxy-3-nitrobenzoic acid, 100 mg, 0.55 mmol)을 가하고 1시간 동안 환류 교반한 다음, 물을 가하고 2N-NaOH를 가하여 pH를 1로 맞추었다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하고 여과액을 감압 농축한 후, 메탄올을 가한 후 다시 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 5:1)로 정제하여 화합물 57(82 mg, 98%)을 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (brs, 1 H), 9.42 (brs, 3 H), 7.79 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 8.0 Hz).
56) ( E )-4- 하이드록시 -3-(2- 니트로벤질리덴아미노 )벤조산[( E )-4- Hydroxy -3-(2-nitrobenzylideneamino)benzoic acid] (58)
화합물 57(1.25g, 8.16 mmol)과 2-니트로벤즈알데하이드(2-nitrobenzaldehyde, 1.24 g, 8.21 mmol)를 포함하는 DMF(N,N-dimethylformamide, 12 mL) 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. DMF를 감압 하에서 제거하고 물을 가한 다음, 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 화합물 58(1.33 g, 57%)을 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58 (brs, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.10 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.87 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.76 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.72 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H, J = 8.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.7, 157.6, 156.0, 150.0, 138.3, 134.3, 132.5, 131.0, 130.5, 130.3, 125.1, 122.8, 121.9, 116.9.
57) 2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]옥사졸 -5- 카복실산 [2- (2-Nitrophenyl)benzo[ d ] oxazole-5-carboxylic acid] (59)
화합물 58(1.0 g, 3.49 mmol)을 포함하는 DMF(10 mL) 용액 내로 DDQ(2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone, 888 mg, 3.91 mmol)를 실온에서 소량씩 부가하였다. 반응 혼액을 실온에서 밤새 교반한 후, DMF를 감압 하에서 증류하여 제거하고 물을 부가하여 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 화합물 59(551 mg, 55.5%)를 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 8.21 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 8.15 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.09 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.95 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.93 - 7.89 (m, 2 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.4, 160.5, 153.7, 149.3, 141.7, 134.1, 132.2, 128.9, 128.4, 125.3, 122.2, 120.3, 112.0.
58) (2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]옥사졸 -5-일)메탄올[(2- (2-Nitrophenyl)benzo[ d ] oxazol-5-yl)methanol] (60)
화합물 59(100 mg, 0.35 mmol)를 포함하는 무수 THF(tetrahydrofuran, 1 mL) 용액 내로 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine, 0.06 mL, 0.34 mmol)과 에틸 클로로포르메이트(ethyl chloroformate, 0.034 mL, 0.36 mmol)를 0℃에서 부가한 후 1시간 동안 교반하고 여기에 NaBH4(13.3 mg, 0.35 mmol)을 0℃에서 천천히 가하고 에탄올(0.5 mL)을 부가하고 12시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 THF와 에탄올을 증류하여 제거하고 물과 메틸렌 클로라이드를 부가하여 추출한 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 화합물 60(56.6 mg, 59.5%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.10 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.91 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.87 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.43 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 5.34 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 4.62 (d, 2 H, J = 5.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 159.1, 150.0, 149.4, 141.6, 140.9, 133.9, 133.6, 131.8, 125.7, 125.1, 120.6, 118.5, 111.3, 63.4.
59) 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]옥사졸 -5-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ]oxazol -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (61)
화합물 60(196.4 mg, 0.73 mmol)을 포함하는 메틸렌 클로라이드(10 mL) 용액 내로 트리에틸아민(0.15 mL, 1.08 mmol)과 메탄술포닐 클로라이드(methanesulfonyl chloride, 0.06 mL, 0.77 mmol)를 실온에서 부가하고 15분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드와 포화 소금물을 가한 후, 분리한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하여 얻은 여과액을 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사에 무수 THF(2 mL)를 가하고 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl piperazine-1-carboxylate, 1-Boc-piperazine)를 포함하는 무수 THF 용액(2N 용액, 2.0 mL, 4.0 mmol)을 가한 다음 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 THF를 증류하여 제거하고 메틸렌 클로라이드와 물을 부가한 후, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조 후 여과하여 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 화합물 61(318.8 mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.88 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.76 (s, 1 H), 7.74 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.68 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 3.64 (s, 2 H), 3.45 (brs, 4 H), 2.43 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.3, 155.0, 150.5, 149.4, 141.9, 135.2, 132.6, 132.1, 131.6, 127.4, 124.4, 121.7, 121.2, 110.8, 79.8, 63.0, 53.0, 44.0, 28.6.
60) 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-아미노페닐)벤조[ d ]옥사졸 -5-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2- (2-aminophenyl)benzo[ d ]oxazol -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (62)
화합물 61(297.6 mg, 0.68 mmol)을 포함하는 메탄올(4 mL) 용액 내로 10 wt.% Pd/C(palladium on carbon, 60 mg)을 가하고 반응용기 속의 공기를 수소 기체로 치환한 다음 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 여과 충진제로 사용하여 반응 혼액을 여과하고 아세톤과 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 40:1)로 정제하여 화합물 62(127.5 mg, 46%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.09 (s, 2 H), 6.88 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.66 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.59 (s, 2 H), 2.33 (brs, 8 H), 1.37 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 163.7, 154.4, 149.5, 148.4, 142.0, 135.3, 133.3, 128.7, 126.6, 119.8, 116.7, 116.1, 110.7, 107.0, 79.4, 62.4, 52.9, 43.9, 28.7.
61) 화합물 63(a 내지 d) 합성
화합물 62(1 당량)를 포함하는 메틸렌 클로라이드 용액 내로 피리딘(5 당량)과 적당한 아실 클로라이드(acyl chloride, 2 당량)를 실온에서 부가하고 30분 내지 2시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드를 부가하고 물과 중조수로 각각 세척한 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 10:1 내지 30:1)로 정제하여 화합물 63(a 내지d) (81.0 내지 99.4%)을 얻었다.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-벤즈아미도페닐)벤조[ d ]옥사졸 -5-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2- (2-benzamidophenyl)benzo [ d ] oxazol -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (63a)
수율, 85%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.76 (s, 1 H), 9.06 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.27 (m, 3 H), 7.72 (brs, 1 H), 7.63 - 7.58 (m, 5 H), 7.44 (brd, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 3.69 (s, 2 H), 3.49 (brs, 4 H), 2.48 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.4, 162.7, 155.4, 148.7, 141.2, 139.7, 135.5, 135.3, 133.3, 132.2, 129.0, 128.6, 128.0, 123.3, 120.8, 120.0, 113.4, 110.6, 79.8, 63.0, 53.0, 43.8, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -5-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3,4,5-trimethoxybenzamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (63b)
수율, 99.4%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.56 (s, 1 H), 9.04 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.28 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.65 (s, 1 H), 7.60 (td, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.59 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.46 (s, 2 H), 7.41 (brd, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.03 (s, 6 H), 3.97 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 2.44 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.2, 162.8, 155.4, 153.5, 148.7, 141.7, 141.3, 139.7, 135.7, 133.3, 130.9, 128.7, 127.1, 123.3, 120.6, 119.6, 113.4, 110.5, 105.6, 79.8, 63.0, 61.2, 56.7, 53.0, 44.0, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(2-나프타아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(2-naphthamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol -5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (63c)
수율, 95.3%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.97 (s, 1 H), 9.11 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.82 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.29 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.09 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 8.06 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.79 (s, 1 H), 7.65 - 7.61 (m, 3 H), 7.59 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.42 (brd, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.69 (s, 2 H), 3.49 (m, 4 H), 2.48 (m, 4 H), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.4, 162.9, 155.0, 148.9, 141.3, 139.8, 135.3, 133.3, 133.0, 132.7, 129.4, 128.8, 128.8, 128.6, 128.2, 128.1, 127.0, 124.5, 123.3, 120.7, 119.8, 113.4, 110.7, 79.8, 62.9, 53.0, 43.3, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(퀴녹살린-2-카복사미도)페닐)벤조 [ d ] 옥사졸 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(quinoxaline-2-carboxamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (63d)
수율, 81%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1 H), 9.09 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.42 (m, 1 H), 8.28-8.22 (m, 2 H), 7.96 - 7.90 (m, 3 H), 7.60 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.28 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.72 (s, 2 H), 3.49 (m, 4 H), 2.48 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.2, 162.4, 155.0, 149.1, 144.8, 144.5, 144.1, 141.8, 140.8, 138.6, 133.0, 132.0, 131.1, 130.1, 129.9, 128.8, 126.9, 124.0, 121.1, 120.0, 114.5, 110.6, 80.0, 63.0, 53.0, 44.2, 28.6.
62) 화합물 64(a 내지 d) 합성
화합물 63(1.0 당량)을 포함하는 메틸렌 클로라이드 용액 내로 트리플루오로아세트산(trifluoroaetic acid, 13 당량)을 부가하고 15시간 내지 2일 동안 교반하였다. 분리 정제 방법에 있어서는 화합물 64a와 64b의 경우에는 중조수 혹은 1N NaOH로 중화한 후, 메틸렌 클로라이드와 중조수를 부가하고 분리된 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 5:1)로 정제하여 얻었으며, 화합물 64d의 경우에는 감압 하에서 휘발성 용매를 증류하여 제거한 후 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 얻었으며, 화합물 64c의 경우에는 메틸렌 클로라이드와 중조수를 부가하여 중화한 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사를 혼합 용매(헥산:메틸렌 클로라이드 = 3:1)로 재결정하여 얻었다.
N -(2-(5- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드[ N -(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide] (64a)
수율, 53%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.76 (s, 1 H), 9.06 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.27 (m, 3 H), 7.67 (s, 1 H), 7.64 - 7.59 (m, 4 H), 7.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.69 (s, 2 H), 3.02 (t, 4 H, J = 5.0 Hz), 2.58 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.8, 163.0, 148.8, 141.0, 138.9, 134.9, 134.2, 132.9, 132.3, 128.9, 128.5, 127.7, 127.1, 123.5, 120.5, 119.9, 113.4, 110.6, 62.6, 53.6, 43.9.
3,4,5- 트리메톡시 - N -(2-(5- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드[3,4,5-Trimethoxy- N -(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide] (64b)
수율, 73%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.55 (s, 1 H), 9.03 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.26 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.63 (s, 1 H), 7.58 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.46 (s, 2 H), 7.37 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.03 (s, 6 H), 3.97 (s, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 2.98 (t, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.53 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.1, 162.9, 153.5, 148.8, 141.7, 141.3, 139.6, 135.2, 133.3, 130.9, 128.7, 127.0, 123.3, 120.6, 119.6, 113.3, 110.7, 105.7, 63.1, 61.3, 56.7, 52.0, 44.9.
N -(2-(5- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)-2- 나프타아미드 [ N -(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide] (64c)
수율, 31.4%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.99 (s, 1 H), 9.11 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.83 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.29 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.09 (m, 1 H), 8.05 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.97 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.65 - 7.63 (m, 2 H), 7.62 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.67 (s, 2 H), 3.00 (brt, 4 H, J = 5.0 Hz), 2.57 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.4, 163.0, 148.7, 141.2, 139.7, 135.6, 135.3, 133.2, 133.0, 132.7, 129.4, 128.8, 128.6, 128.2, 128.1, 127.0, 124.5, 123.3, 120.7, 119.7, 113.4, 110.6, 63.3, 53.7, 45.8.
N -(2-(5- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)퀴녹살린-2- 카복사미 드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 [ N -(2-(5- (Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol -2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide 2,2,2- trifluoroacetate ] (64d)
수율, 55.1%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.65 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.73 (brs, 2 H), 8.39 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.28 - 8.25 (m, 2 H), 8.14 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.08 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.93 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.71 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.47 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.80 (s, 2 H), 3.11 (brm, 4 H), 2.68 (brm, 4 H).
63) 화합물 65 및 66 합성
화합물 60(1.0 당량)을 포함하는 메틸렌 클로라이드(화합물 60의 100 mg 무게 당 5 mL) 용액 내로 트리에틸아민(Et3N, 1.64 당량)과 메탄술포닐 클로라이드(sulhfonyl chloride, 1.18 당량)를 실온에서 부가하고 15분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드와 포화 소금물을 가한 후, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하여 얻은 여과액을 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사에 무수 THF(화합물 60의 100 mg 무게 당 1 mL)를 가하고 1-메틸피페라진(1-methylpiperazine, 5.45 당량) 또는 1-사이클로헥실피페라진(1-cyclohexylpiperazine, 5.45 당량)을 포함하는 무수 THF 용액을 가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 THF를 증류하여 제거하고 메틸렌 클로라이드와 물을 부가한 후, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조 후 여과하여 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 30:1)로 정제하여 화합물 65(95.5%)와 66(74.3%)을 각각 얻었다.
5-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]옥사졸 [5-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-(2-nitrophenyl)benzo[ d ]oxazole] (65)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.06 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.85 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.82 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.50 (s, 2 H), 2.27 (brs, 8 H), 2.07 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 159.0, 150.1, 149.3, 141.7, 136.4, 133.7, 133.5, 131.7, 127.7, 125.0, 120.7, 120.5, 111.2, 62.3, 55.3, 53.0, 46.2.
5-((4- 사이클로헥실피페라진 -1-일) 메틸 )-2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]옥사졸 [5-((4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)methyl)-2-(2-nitrophenyl)benzo[ d ]oxazole] (66)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 8.10 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.91 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.87 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.71 (s, 1 H), 7.40 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 3.55 (s, 2 H), 2.48 (brs, 4 H), 2.36 (brs, 4 H), 2.15 (m, 1 H), 1.70 (m, 4 H), 1.53 (m, 1 H), 1.14 (m, 4 H), 1.26 (m, 1 H).
64) 화합물 67 및 68 합성
화합물 65(1.0 당량) 또는 66(1.0 당량)을 포함하는 메탄올(화합물 65 또는 66 20 mg 당 1 mL) 용액 내로 10 wt.% Pd/C(palladium on carbon, 출발물질 100 mg 당 20 mg)을 가하고 반응용기 속의 공기를 수소 기체로 치환한 다음 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 여과 충진제로 사용하여 반응 혼액을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 67(96.7%)과 68(100%)을 각각 얻었다.
2-(5- ((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)아닐린[2-(5- ( (4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)aniline] (67)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.61 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.60 (s, 1 H), 7.26 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.09 (s, 2 H), 6.86 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.63 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.51 (s, 2 H), 2.32 (brs, 8 H), 2.11 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 163.6, 149.5, 148.3, 141.9, 135.7, 133.2, 128.6, 126.4, 119.6, 116.7, 116.0, 110.5, 107.0, 62.5, 55.3, 53.0, 46.3.
2-(5- ((4-사이클로헥실피페라진-1-일)메틸)벤조 [ d ] 옥사졸 -2-일)아닐린[2-(5-((4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)aniline] (68)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.62 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.09 (s, 2 H), 6.88 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.65 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.53 (s, 2 H), 2.46 (brs, 4 H), 2.36 (brs, 4 H), 2.15 (m, 1 H), 1.70 (m, 4 H), 1.52 (m, 1 H), 1.13 (m, 4 H), 1.03 (m, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 163.6, 149.4, 148.3, 141.9, 135.7, 133.2, 128.6, 126.5, 119.7, 116.7, 116.1, 110.5, 107.0, 63.2, 62.6, 53.7, 49.0, 29.0, 26.5, 25.9.
65) 화합물 69 및 70 합성
화합물 67(1.0 당량) 또는 68(1.0 당량)을 포함하는 메틸렌 클로라이드 용액 내로 피리딘(5.0 당량)과 적당한 아실 클로라이드(acyl chloride, 2.0 당량)를 실온에서 부가하고 30분 내지 밤새 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드를 부가하고 물과 중조수로 각각 세척한 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 40:1 내지 12:1)로 정제하여 화합물 69(a 내지 d) (34.6 내지 58.2 %) 및 화합물 70(a 내지 d) (50.2 내지 96%)을 유리산 상태로 각각 얻었다.
69cc(화합물 69c의 HCl 염): 화합물 69c(1.0 당량) 내로 8N-HCl(42.0 당량)에 해당하는 부피의 1,4-디옥산과 8N-HCl(42.0 당량)을 차례대로 각각 부가한 다음, 반응 혼액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류하여 HCl 염 형태로 화합물 69cc를 얻었다.
N -(2-(5- ((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드[ N -(2-(5-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide] (69a)
수율, 34.6%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.25 - 8.24 (m, 3 H), 7.67 (s, 1 H), 7.61 - 7.57 (m, 4 H), 7.54 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.63 (s, 2 H), 2.53 (brs, 8 H), 2.31 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.4, 162.7, 148.7, 141.2, 139.6, 135.7, 135.5, 133.1, 132.1, 128.9, 128.6, 128.1, 127.2, 123.3, 120.7, 120.0, 113.4, 110.4, 63.0, 55.2, 53.1, 46.1.
3,4,5- 트리메톡시 - N -(2-(5- ((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드[3,4,5-Trimethoxy- N -(2-(5-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide] (69b)
수율, 48.4%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.59 (s, 1 H), 9.05 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.28 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.59 (td, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.47 (s, 2 H), 7.37 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.25 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 4.04 (s, 6 H), 3.98 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 2.51 (brs, 8 H), 2.30 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.1, 162.8, 153.5, 148.7, 141.7, 141.3, 139.6, 136.0, 133.2, 130.9, 128.7, 127.1, 123.3, 120.6, 119.5, 113.4, 110.5, 105.6, 63.0, 61.2, 56.7, 55.3, 53.2, 46.2.
N -(2-(5- ((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)-2- 나프타아미드 [ N -(2-(5-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide] (69c) 와 N -(2-(5- ((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(5- ( (4- Methylpiperazin -1-yl)methyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (69cc)
화합물 69c: 수율, 58.2%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.97 (s, 1 H), 9.10 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.81 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.27 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.09 (m, 1 H), 8.05 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.96 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.64 (m, 2 H), 7.61 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.69 (s, 2 H), 2.65 (brs, 8 H), 2.41 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.4, 162.8, 148.8, 141.2, 139.7, 135.5, 135.3, 133.2, 133.0, 132.7, 129.4, 128.8, 128.8, 128.6, 128.1, 128.1, 127.1 (x2), 124.5, 123.3, 120.7, 119.8, 113.4, 110.6, 62.7, 55.0, 52.5, 45.6.
화합물 69cc: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.53 (s, 1 H), 8.87 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.73 (s, 1 H), 8.30 - 8.27 (m, 5 H), 8.04 (m, 1 H), 7.92 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.74 - 7.70 (m, 4 H), 7.38 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 4.50 (s, 2 H), 3.46 (brs, 8 H), 2.82 (s, 3 H).
N -(2-(5- ((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드[ N -(2-(5-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide] (69d)
수율, 51.5%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1 H), 9.10 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.44 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.28 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.25 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.99 (td, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.97 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.61 (td, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.29 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 3.71 (s, 2 H), 2.61 (brs, 8 H), 2.35 (s, 3 H).
N -(2-(5- ((4-사이클로헥실피페라진-1-일)메틸)벤조 [ d ] 옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드[ N -(2-(5-((4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide] (70a)
수율, 52.6%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.79 (s, 1 H), 9.06 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.27 (m, 3 H), 7.68 (s, 1 H), 7.63 - 7.58 (m, 4 H), 7.56 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.66 (s, 2 H), 2.69 (brs, 4 H), 2.62 (brs, 4 H), 2.34 (m, 1 H), 1.95 (brm, 2 H), 1.80 (brm, 2 H), 1.63 (m, 1 H), 1.24 (m, 4 H), 1.12 (m, 1 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.4, 162.7, 148.7, 141.2, 139.7, 135.5, 133.2, 132.1, 129.0, 128.5, 128.0, 127.3, 123.3, 120.7, 120.1, 113.5, 110.4, 64.0, 63.0, 53.2, 49.0, 28.9, 26.3, 26.0.
N -(2-(5- ((4-사이클로헥실피페라진-1-일)메틸)벤조 [ d ] 옥사졸 -2-일)페닐)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드[ N -(2-(5-((4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)-3,4,5-trimethoxybenzamide] (70b)
수율, 61.4%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.58 (s, 1 H), 9.04 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.28 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.65 (s, 1 H), 7.59 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.47 (s, 2 H), 7.36 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.03 (s, 6 H), 3.98 (s, 3 H), 3.63 (s, 2 H), 2.66 (brs, 4 H), 2.56 (brs, 4 H), 2.32 (m, 1 H), 1.93 (brm, 2 H), 1.79 (brm, 2 H), 1.63 (brm, 1 H), 1.25 (brm, 4 H), 1.11 (m, 1 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.1, 162.8, 153.5, 148.7, 141.7, 141.3, 139.6, 135.7, 133.2, 130.9, 128.7, 127.1, 123.3, 120.6, 119.6, 113.4, 110.5, 105.6, 64.2, 62.8, 61.2, 56.7, 52.9, 49.0, 28.6, 26.2, 25.9.
N -(2-(5- ((4-사이클로헥실피페라진-1-일)메틸)벤조 [ d ] 옥사졸 -2-일)페닐)-2-나프타아미드[ N -(2-(5-((4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide] (70c)
수율, 96.0%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.98 (s, 1 H), 9.11 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.82 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.28 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.09 (m, 1 H), 8.06 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.97 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.65 - 7.63 (m, 2 H), 7.62 (t, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.70 (s, 2 H), 2.72 (brs, 8 H), 2.30 (brm, 1 H), 2.02 (m, 2 H), 1.83 (brm, 2 H), 1.65 (brm, 1 H), 1.25 (brm, 4 H), 1.13 (m, 1 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.5, 163.0, 148.9, 141.4, 139.8, 135.3, 134.8, 133.4, 133.1, 132.7, 129.4, 129.0, 128.8, 128.6, 128.2, 128.1, 127.2, 127.0, 124.3, 123.3, 120.8, 119.9, 113.3, 110.8, 64.0, 62.9, 52.7, 48.7, 29.9, 26.7, 25.3.
N -(2-(5- ((4-사이클로헥실피페라진-1-일)메틸)벤조 [ d ] 옥사졸 -2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드[ N -(2-(5-((4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide] (70d)
수율, 50.2%;; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.81 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 9.11 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.44 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.28 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.26 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.01 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.95 (td, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.88 (s, 1 H), 7.62 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.40 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.73 (s, 2 H), 2.73 (brs, 8 H), 2.44 (brm, 1 H), 1.99 (m, 2 H), 1.82 (brm, 2 H), 1.64 (brm, 1 H), 1.26 (m, 4 H), 1.11 (m, 1 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.2, 162.3, 149.0, 144.8, 144.5, 144.1, 141.7, 140.8, 138.6, 135.3, 132.9, 132.0, 131.3, 130.1, 129.9, 128.8, 127.0, 124.0, 121.1, 120.2, 114.6, 110.6, 64.3, 62.9, 52.7, 49.1, 28.6, 26.1, 25.9.
3-3. 화합물 70e 합성
하기 반응식 8과 같이, 화합물 70e를 합성하였다.
[반응식 8]
Figure pat00024
( E )-4- 메틸 -2-((2- 니트로벤질리덴 )아미노)페놀[( E )-4-Methyl-2-((2-nitrobenzylidene)amino)phenol] (70-1)
2-아미노-4-메틸페놀(2-amino-4-methylphenol, 5.0 g, 40.60 mmol)과 2-니트로벤즈알데하이드(2-nitrobenzaldehyde, 5.828 g, 38.57 mmol)를 포함하는 DMF(N,N-dimethylformamide, 30 mL) 용액을 90분 동안 80℃에서 가열 교반한 후, DMF를 감압 농축하여 제거하고 남아있는 소량의 DMF는 동결 건조하여 제거하였다. 잔사에 이소프로필알콜/디에틸에테르(1:1)와 소량의 물을 부가하여 고체를 만들고 여과하고 물로 세척하여 화합물 70-1(7.135 g, 68.6%)을 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.06 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.74 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.63 (td, 1 H, J = 7.0, 1.0 Hz), 7.15 (s, 1 H), 7.06 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.97 (s, 1 H), 6.92 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 2.32 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 151.7, 150.8, 149.5, 134.4, 133.6, 131.5, 131.1, 130.8, 129.9, 129.7, 124.9, 116.9, 115.3, 21.0.
5- 메틸 -2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]옥사졸 [5-Methyl-2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ] oxazole] (70-2)
화합물 70-1(7.135 g, 27.84 mmol)을 포함하는 메틸렌 클로라이드(130 mL) 용액 내로 DDQ(2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone, 6.32 g, 27.84 mmol)를 부가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼액을 여과하고 여과액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 중조수로 세척한 다음, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 70-2(6.53 g, 92.2%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.70 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.64 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.56 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 2.46 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.0, 149.5, 149.3, 141.9, 135.1, 132.5, 131.9, 131.5, 127.4, 124.4, 121.4, 120.7, 110.5, 21.7.
5-( 브로모메틸 )-2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]옥사졸 [5-( Bromomethyl )-2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ] oxazole] (70-3)
화합물 70-2(6.53 g, 25.68 mmol)를 포함하는 클로로포름(60 mL) 용액 내로 NBS(N-bromosuccinimide, 4.34 g, 24.38 mmol)와 과산화 벤조일(311 mg, 1.28 mmol)을 차례대로 천천히 부가하고 24시간 동안 환류 교반하였다. 이를 식힌 후, 반응 혼액으로 메틸렌 클로라이드와 물을 넣어 분배시킨 다음 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 여과액을 감압 하에서 농축하고 디에틸 에테르를 부가하여 고체를 생성하고 여과하였으며, 디에틸 에테르로 세척하여 화합물 70-3(6.38 g, 74.6%)을 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.91 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.75 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.70 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 4.64 (s, 2 H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 159.8, 150.8, 149.2, 141.8, 135.0, 132.4, 132.0, 131.4, 127.3, 124.3, 121.3, 121.2, 111.3, 33.3.
1-((2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]옥사졸 -5-일) 메틸 )피페리딘-4-원[1-((2- (2-Nitrophenyl)benzo[ d ] oxazol-5-yl)methyl)piperidin-4-one] (70-4)
화합물 70-3(500 mg, 1.50 mmol)을 포함하는 무수 아세토니트릴(8 mL) 용액 내로 4-피페리돈 모노하이드레이트 하이드로클로라이드(4-piperidone monohydrate hydrochloride, 207 mg, 1.35 mmol)를 포함하는 무수 아세토니트릴(3 mL)과 K2CO3(467 mg, 3.38 mmol)를 실온에서 천천히 부가한 다음 5시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 40:1)로 정제하여 화합물 70-4(428 mg, 81.2%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.80 (s, 1 H), 7.74 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.69 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.74 (s, 2 H), 2.78 (t, 4 H, J = 6.0 Hz), 2.46 (t, 4 H, J = 6.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.5, 159.4, 150.6, 149.4, 142.0, 135.7, 132.6, 132.2, 131.6, 127.1, 124.4, 121.6, 120.9, 110.9, 62.0, 53.1, 41.6.
1-((2- (2-아미노페닐)벤조[ d ]옥사졸 -5-일) 메틸 )피페리딘-4-원[1-((2- (2-Aminophenyl)benzo[ d ] oxazol-5-yl)methyl)piperidin-4-one] (70-5)
화합물 70-4(400 mg, 1.14 mmol)를 포함하는 메틸렌 클로라이드(8.0 mL) 용액 내로 10 wt.% Pd/C(palladium on carbon, 40 mg)을 가하고 반응용기 속의 공기를 수소 기체로 치환한 다음 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 여과 충진제로 사용하여 반응 혼액을 여과하고 메틸렌 클로라이드로 충분히 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 화합물 70-5(326 mg, 89.1%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.70 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.27 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.80 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.79 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.20 (s, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 2.78 (t, 4 H, J = 6.0 Hz), 2.47 (t, 4 H, J = 6.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.7, 163.8, 148.8, 148.1, 142.3, 134.8, 132.7, 128.9, 125.8, 119.7, 117.0, 116.5, 110.1, 108.8, 62.1, 53.1, 41.6.
N -(2-(5- ((4-옥소피페리딘-1-일)메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)-2- 나프타아미드[ N -(2-(5-((4-Oxopiperidin-1-yl)methyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide] (70e)
화합물 70-5(120 mg, 0.37 mmol)를 함유하는 무수 메틸렌 클로라이드 용액(3.0 mL) 내로 피리딘(0.1 mL, 1.29 mmol)과 2-나프토일 클로라이드(2-naphthoyl chloride, 95 mg, 0.48 mmol)를 실온에서 부가하고 12시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드를 부가하고 물과 중조수로 각각 세척한 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 40:1)로 정제하여 화합물 70e(160 mg, 90 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.96 (s, 1 H), 9.10 (dd, 1 H, J = 8.0, 0.8 Hz), 8.80 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 8.30 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.28 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.07 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.03 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.65 - 7.56 (m, 4 H), 7.44 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.26 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 3.78 (s, 2 H), 2.83 (t, 4 H, J = 6.0 Hz), 2.50 (t, 4 H, J = 6.0 Hz).
3-4. 화합물 71 내지 77 합성
하기 반응식 9과 같이, 화합물 71 내지 77을 합성하였다.
[반응식 9]
Figure pat00025
66) ( E )-5- 메틸 -2-(2- 니트로벤질리덴아미노 )페놀[( E )-5-Methyl-2-(2-nitrobenzylideneamino)phenol] (71)
2-아미노-5-메틸페놀(2-amino-5-methylphenol, 20.0 g, 162.4 mmol)과 2-니트로벤즈알데하이드(2-nitrobenzaldehyde, 23.3 g, 154 mmol)에 무수 DMF(N,N-dimethylformamide, 110 mL)를 부가하고 1시간 20분 동안 80℃에서 교반한 후, 실온에서 식힌 다음, 이소프로필 알콜/디에틸 에테르(1:1, 200 mL) 혼합용매와 물(150 mL)을 부가하였다. 교반 후, 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후, 화합물 71(38.2 g, 92%)을 진한 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.00 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.69 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.57 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.22 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.12 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.70 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 2.31 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.9, 150.6, 149.5, 141.2, 133.6, 132.4, 131.3, 130.9, 129.6, 124.9, 121.4, 116.2, 116.1, 21.8.
67) 6- 메틸 -2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]옥사졸 [6-Methyl-2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ] oxazole] (72)
화합물 71(38.2 g, 0.15 mol)을 포함하는 무수 메틸렌 클로라이드 용액(720 mL) 내로 DDQ(2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone, 33.79 g, 0.149 mmol)를 소량씩 부가하였다. 실온에서 3시간 30분 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드로 희석시킨 후, 물과 중조수를 부가하고 분리된 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 72(34.8 g, 92%)를 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.83 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.69 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.64 - 7.60 (m, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 2.46 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.4, 151.5, 149.3, 139.5, 136.9, 132.5, 131.8, 131.5, 126.5, 124.3, 121.7, 120.2, 111.2, 22.1.
68) 6-( 브로모메틸 )-2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]옥사졸 [6-( Bromomethyl )-2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ] oxazole] (73)
화합물 72(16.0 g, 0.06 mol)를 포함하는 무수 클로로포름(70 mL) 용액 내로 NBS(N-bromosuccinimide, 11.2 g, 62.9 mmol)와 과산화 벤조일(0.76 g, 3.1 mmol)을 천천히 부가한 다음, 25시간 동안 환류 교반하였다. 메틸렌 클로라이드와 물을 부가한 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 화합물 73(11.1 g, 53%)을 베이지색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.89 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.74 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.69 (td, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.61 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.43 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 4.63 (s, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.0, 151.2, 149.3, 141.9, 136.4, 132.7, 132.3, 131.6, 126.5, 124.5, 121.4, 121.1, 111.8, 33.5.
69) 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]옥사졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ]oxazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (74)
화합물 73(11.1 g, 30 mmol)과 무수 트리에틸아민(Et3N, 13.0 mL, 93.3 mmol)을 포함하는 무수 THF(70 mL) 용액 내로 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl piperazine-1-carboxylate, 1-Boc-piperazine, 5.6 g, 30.0 mmol)를 포함하는 무수 THF(40 mL) 용액을 천천히 부가하였다. 실온에서 33시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 50:1)로 정제하여 화합물 74(11.1 g, 53%)를 베이지색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, 1 H, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.83 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.69 (td, 1 H, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.60 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.63 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.53 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.59 (s, 2 H), 3.40 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.37 (brs, 4 H), 1.41 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.1, 155.0, 151.5, 149.3, 141.0, 137.0, 132.6, 132.0, 131.5, 126.2, 124.4, 121.7, 120.3, 111.4, 79.8, 63.1, 53.1, 43.3, 28.6.
70) 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-아미노페닐)벤조[ d ]옥사졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1- 카 복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-aminophenyl)benzo[ d ]oxazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (75)
화합물 74(3.0 g, 6.84 mmol)의 메틸렌 클로라이드(50 mL) 용액 내로 10 wt.% Pd/C(palladium on carbon, 300 mg)을 가하고 반응용기 속의 공기를 수소 기체로 치환한 다음 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 여과 충진제로 사용하여 반응 혼액을 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 75(2.749 g, 98.4%)를 베이지색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.62 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (s, 1 H), 7.29 - 7.24 (m, 2 H), 6.80 - 6.76 (m, 2 H), 6.17 (s, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.44 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.5, 155.0, 149.7, 148.0, 141.4, 135.2, 132.6, 128.8, 125.6, 119.0, 117.0, 116.4, 110.9, 108.9, 79.9, 63.2, 53.1, 43.8, 28.7.
71) 화합물 76(a 내지 z, 및 A 및 B) 합성
화합물 75(100 mg, 0.24 mmol)를 포함하는 무수 메틸렌 클로라이드(5 mL) 용액 내로 적당한 아실 클로라이드(1.2 내지 1.5 당량) 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드(1.3 당량)와 무수 피리딘(5 당량)을 부가한 후, 실온에서 교반하였다. 반응 혼액에 메틸렌 클로라이드와 중조수를 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 40:1 - 80:1)로 정제하여 얻거나 컬럼 크로마토그래피 후 얻어진 물질에 아세톤을 부가하여 재결정하여 화합물 76(a 내지 z, 및 A 및 B)을 고체로 얻었다.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-벤즈아미도페닐)벤조[ d ]옥사졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2- (2-benzamidophenyl)benzo [ d ] oxazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76a)
흰색 고체; 반응시간, 7시간; 수율, 39.8%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.79 (s, 1 H), 9.05 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.26 - 8.23 (m, 3 H), 7.67 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.65 (brs, 1 H), 7.61 - 7.55 (m, 4 H), 7.37 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.68 (s, 2 H), 3.47 (brs, 4 H), 2.46 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.4, 162.6, 155.0, 149.7, 140.3, 139.6, 135.5, 133.2, 132.2, 128.9, 128.5, 128.1, 126.3, 123.3, 120.7, 119.1, 113.4, 111.4, 80.0, 63.1, 53.1, 43.6, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(2-메틸벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(2-methylbenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76b)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 59.8%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.37 (s, 1 H), 9.04 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.61 - 7.61 (s, 1 H), 7.59 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.37 - 7.29 (m, 3 H), 7.25 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.64 (s, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.63 (s, 3 H), 2.42 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.9, 162.3, 155.0, 149.7, 140.3, 139.6, 137.8, 136.8, 136.7, 133.0, 131.8, 130.7, 128.5, 127.9, 126.0, 123.3, 120.6, 119.2, 113.4, 111.1, 79.9, 63.2, 53.1, 43.8, 28.7, 20.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3-메틸벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-methylbenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76c)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 62.4%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.77 (s, 1 H), 9.06 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.2 Hz), 8.25 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.10 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.58 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.47 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.42 (brd, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.66 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.54 (s, 3 H), 2.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ166.6, 162.6, 155.0, 149.7, 140.3, 139.7, 138.6, 136.9, 135.4, 133.2, 132.9, 128.8, 128.7, 128.5, 126.2, 125.3, 123.2, 120.7, 119.0, 113.4, 111.3, 79.9, 63.2, 53.1, 43.4, 28.7, 21.8.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(4-메틸벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(4- methylbenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76d)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 60.5%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.74 (s, 1 H), 9.05 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.25 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.16 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.63 (s, 1 H), 7.58 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.36 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.23 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 3.66 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.47 (s, 3 H), 2.45 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.4, 162.6, 155.0, 149.7, 142.7, 140.3, 139.8, 136.9, 133.1, 132.7, 129.6, 128.5, 128.1, 126.1, 123.1, 120.7, 119.1, 113.4, 111.2, 79.9, 63.2, 53.1, 43.6, 28.7, 21.8.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2-플루오로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2- fluorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76e)
흰색 고체; 반응시간, 2.5시간; 수율, 77.0%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.62 (brs, 1 H), 8.99 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.22 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.07 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.61 - 7.51 (m, 4 H), 7.33 - 7.22 (m, 4 H), 3.63 (s, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.42 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.2 (d, J = 2.3 Hz), 162.0, 160.5 (d, J = 251.9 Hz), 155.0, 149.8, 140.4, 139.1, 136.7, 133.6 (d, J = 9.1 Hz), 132.8, 131.7 (d, J = 2.3 Hz), 128.5, 126.1, 124.8 (d, J = 3.8 Hz), 123.8 (d, J = 12.1 Hz), 123.7, 121.5, 119.4, 116.7 (d, J = 22.8 Hz), 114.0, 111.1, 79.9, 63.2, 53.1, 43.5, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-플루오로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3- fluorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76f)
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 73.5%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.85 (s, 1 H), 9.02 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.26 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.05 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.02 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.64 (s, 1 H), 7.59 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.55 (td, 1 H, J = 8.0, 5.5 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.31 (td, 1 H, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.67 (s, 2 H), 3.46 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.9 (d, J = 2.3 Hz), 163.7 (d, J = 245.8 Hz), 162.5, 155.0, 149.7, 140.1, 139.3, 137.7 (d, J = 6.8 Hz), 137.1, 133.2, 130.5 (d, J = 7.6 Hz), 128.5, 126.3, 123.8 (d, J = 3.1 Hz), 123.6, 120.7, 119.1 (d, J = 21.3 Hz), 119.1, 115.2 (d, J = 22.8 Hz), 113.5, 111.2, 79.9, 63.2, 53.1, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-플루오로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(4- fluorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76g)
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 80.1%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.76 (s, 1 H), 9.01 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.29 - 8.24 (m, 3 H), 7.66 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.64 (s, 1 H), 7.59 (td, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.27 - 7.24 (m, 3 H), 3.67 (s, 2 H), 3.46 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3 (d, J = 251.1 Hz), 165.3, 162.5, 155.0, 149.7, 140.2, 139.5, 137.0, 133.2, 131.7, 130.4 (d, J = 9.1 Hz), 128.6, 126.2, 123.4, 120.6, 119.0, 116.0 (d, J = 21.3 Hz), 113.4, 111.3, 79.9, 63.2, 53.1, 43.9, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2-브로모벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(2-bromobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76h)
흰색 고체; 반응시간, 2.5시간; 수율, 40.7%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.43 (s, 1 H), 9.00 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.75 - 7.71 (m, 2 H), 7.61 - 7.57 (m, 2 H), 7.49 - 7.44 (m, 2 H), 7.38 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.30 - 7.25 (m, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.41 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.8, 162.1, 155.0, 149.7, 140.2, 139.0, 138.6, 136.8, 134.2, 133.1, 131.7, 129.6, 128.5, 127.7, 126.1, 123.8, 120.9, 120.4, 119.3, 113.6, 111.2, 79.9, 63.1, 53.1, 43.5, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-브로모벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-bromobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76i)
흰색 고체; 반응시간, 1.5시간; 수율, 72.4%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.85 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.49 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.16 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.80 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.71 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.61 (s, 1 H), 7.56 (td, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.44 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.65 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.5, 162.4, 155.0, 149.7, 140.1, 139.3, 137.3, 137.0, 135.0, 133.2, 130.8, 130.6, 128.5, 127.2, 126.3, 123.6, 123.0, 120.6, 119.3, 113.5, 111.2, 79.9, 63.2, 53.1, 43.8, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-브로모벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(4- bromobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76j)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 57.7%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.80 (s, 1 H), 9.00 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.25 (dd, 1 H, J = 7.6, 2.0 Hz), 8.12 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.71 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.64 (s, 1 H), 7.58 (td, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.25 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 3.66 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.43 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.4, 162.5, 155.0, 149.7, 140.1, 139.4, 137.1, 134.4, 133.2, 132.2, 129.7, 128.6, 127.0, 126.2, 123.5, 120.7, 119.0, 113.5, 111.3, 79.9, 63.2, 53.1, 43.9, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2-클로로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2- chlorobenzamido) phenyl) benzo[ d ]oxazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76k)
흰색 고체; 반응시간, 2.5시간; 수율, 25.0%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.47 (s, 1 H), 9.01 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.24 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.61 - 7.57 (m, 2 H), 7.53 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.46 (td, 1 H, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.42 (td, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.30 - 7.24 (m, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.41 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.0, 162.1, 155.0, 149.7, 140.2, 139.1, 136.8, 136.5, 133.1, 132.0, 131.7, 130.9, 129.8, 128.5, 127.1, 126.1, 123.8, 120.9, 119.3, 113.6, 111.2, 79.9, 63.2, 53.1, 44.0, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-클로로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3- chlorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76l)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 29.9%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.89 (s, 1 H), 9.00 (dd, 1 H, J = 8.8, 0.8 Hz), 8.35 (t, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.24 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.13 (dt, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.64 (s, 1 H), 7.60 - 7.55 (m, 2 H), 7.51 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.38 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.25 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 3.67 (s, 2 H), 3.46 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.7, 162.4, 155.0, 149.7, 140.1, 139.3, 137.1, 137.0, 135.0, 133.2, 132.1, 130.3, 128.5, 128.0, 126.7, 126.4, 123.6, 120.6, 119.2, 113.5, 111.3, 79.9, 63.2, 53.1, 43.8, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-클로로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4- chlorobenzamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76m)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 36.1%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.80 (s, 1 H), 9.01 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.25 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.20 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.64 (s, 1 H), 7.59 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.55 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.26 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 3.66 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3, 162.5, 155.0, 149.7, 140.1, 139.4, 138.5, 137.1, 133.9, 133.2, 129.5, 129.2, 128.6, 126.2, 123.5, 120.7, 119.0, 113.5, 111.3, 79.9, 63.2, 53.1, 43.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-니트로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-nitrobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76n)
고체; 반응시간, 6시간; 수율, 82%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.12 (s, 1 H), 9.33 (t, 1 H, J = 2.0 Hz), 9.04 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 8.62 (dt, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 8.48 (ddd, 1 H, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 8.29 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 7.95 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.78 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.65 (d, 1 H, J = 1.0 Hz), 7.61 (td, 1 H, J = 7.5, 2.0 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 7.30 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 3.68 (s, 2 H), 3.46 (t, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.45 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.1, 162.1, 154.8, 149.5, 148.3, 138.7, 137.0, 136.4, 134.8, 133.0, 130.0, 128.4, 126.5, 126.4, 123.8, 121.9, 120.4, 119.5, 113.5, 110.8, 79.6, 62.9, 52.9, 43.4, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-니트로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-6-일)-메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(4- nitrobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)-methyl)piperazine-1-carboxylate] (76o)
노란색 고체; 반응시간, 1.5시간; 수율, 75.6%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.91 (s, 1 H), 8.93 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.36 (s, 4 H), 8.21 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.63 - 7.61 (m, 2 H), 7.55 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.65 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.9, 162.3, 155.0, 150.0, 149.6, 140.8, 139.9, 138.9, 137.3, 133.2, 129.1, 128.6, 126.4, 124.1, 124.0, 120.6, 119.0, 113.6, 111.3, 79.9, 63.1, 53.1, 43.8, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3,4,5-trimethoxybenzamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76p)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 75.5%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.54 (s, 1 H), 9.03 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.26 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.64 (s, 1 H), 7.58 (td, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.45 (s, 2 H), 7.34 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.24 (td, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 4.01 (s, 6 H), 3.96 (s, 3 H), 3.65 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ166.2, 162.6, 155.0, 153.5, 149.7, 141.6, 140.3, 139.6, 137.0, 133.2, 130.9, 128.7, 126.2, 123.3, 120.6, 118.8, 113.4, 111.3, 105.6, 79.9, 63.1, 61.3, 56.7, 53.1, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(2,4-디클로로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ] 옥사졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2,4-dichlorobenzamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76q)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 13.7%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.49 (s, 1 H), 8.97 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.24 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.63 (brs, 1 H), 7.59 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.27 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 3.66 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.9, 162.1, 155.0, 149.7, 140.2, 138.8, 137.2, 136.9, 134.9, 133.1, 133.0, 130.8, 130.8, 128.5, 127.6, 126.2, 124.0, 120.9, 119.3, 113.6, 111.3, 80.0, 63.1, 53.1, 43.2, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3,4-디클로로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ] 옥사졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3,4- dichlorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76r)
흰색 고체; 반응시간, 7시간; 수율, 83.4%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ12.88 (s, 1 H), 8.97 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 8.45 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.24 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.07 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.64 (s, 1 H), 7.58 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.26 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 3.67 (s, 2 H), 3.46 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.8, 162.4, 155.0, 149.7, 140.0, 139.1, 137.2, 136.6, 135.1, 133.3, 133.2, 131.1, 129.8, 128.5, 127.7, 126.4, 123.7, 120.5, 119.1, 113.5, 111.2, 79.9, 63.2, 53.1, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(니코틴아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(nicotinamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76s)
고체; 반응시간, 12시간; 수율, 60%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.94 (s, 1 H), 9.52 (m, 1 H), 9.02 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.84 (dd, 1 H, J = 5.0, 1.5 Hz), 8.52 (dt, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.23 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.65 (s, 1 H), 7.61 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.53 (dd, 1 H, J = 8.0, 5.0 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.28 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 3.67 (s, 2 H), 3.46 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.5, 162.4, 155.0, 152.8, 149.7, 149.2, 140.0, 139.1, 137.1, 136.0, 133.2, 131.1, 128.6, 126.3, 123.9, 120.8, 119.3, 113.6, 111.2, 79.9, 63.2, 53.1, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(이소니코틴아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2- (isonicotinamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76t)
고체; 반응시간, 8시간; 수율, 79%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.96 (s, 1 H), 8.99 (dd, 1 H, J = 8.4, 0.8 Hz), 8.89 (dd, 2 H, J = 4.4, 2.0 Hz), 8.26 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 8.07 (dd, 2 H, J = 4.8, 2.0 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 7.59 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.28 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 3.66 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.3, 162.4, 155.0, 151.0, 149.7, 142.5, 140.0, 138.8, 137.2, 133.2, 128.6, 126.4, 124.0, 121.7, 120.8, 119.0, 113.7, 111.3, 79.9, 63.1, 53.1, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(1-나프타아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(1-naphthamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76u)
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 59.0%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ12.65 (s, 1 H), 9.15 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.65 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.26 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.05 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.94 (m, 1 H), 7.65 - 7.55 (m, 5 H), 7.37 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.30 - 7.24 (m, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.43 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.40 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.5, 162.2, 155.0, 149.7, 140.2, 139.6, 136.8, 134.8, 134.2, 133.1, 131.7, 130.8, 128.6, 128.5, 127.5, 126.7, 126.4, 126.1, 126.0, 125.0, 123.5, 120.7, 119.2, 113.5, 111.1, 79.9, 63.1, 53.1, 43.2, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(2-나프타아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(2-naphthamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76v)
흰색 고체; 반응시간, 1.5시간; 수율, 84.6%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.90 (s, 1 H), 9.07 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.75 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.20 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 8.03 - 7.90 (m, 3 H), 7.67 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.60 - 7.54 (m, 4 H), 7.36 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.21 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.63 (s, 2 H), 3.46 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.3, 162.5, 155.0, 149.7, 140.3, 139.7, 136.8, 135.2, 133.1, 133.0, 132.6, 129.4, 128.7, 128.7, 128.5, 128.1, 128.1, 127.0, 126.2, 124.6, 123.3, 120.6, 119.0, 113.3, 111.3, 79.9, 63.1, 53.1, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(퀴놀린-2-카복사미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(quinoline-2-carboxamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76w)
흰색 고체; 반응시간, 2.5시간; 수율, 44.4%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.83 (s, 1 H), 9.15 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.43 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.42 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.38 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.27 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.95 - 7.87 (m, 3 H), 7.69 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.65 (s, 1 H), 7.60 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.27 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.68 (s, 2 H), 3.46 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.45 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.5, 162.2, 155.0, 150.9, 150.1, 147.0, 141.1, 139.0, 137.8, 136.6, 132.8, 130.4, 130.2, 129.7, 128.9, 128.4, 128.1, 126.1, 123.6, 121.0, 119.5, 119.5, 114.6, 111.2, 79.9, 63.3, 53.1, 43.8, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(퀴녹살린-2-카복사미도)페닐)벤조 [ d ] 옥사졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(quinoxaline-2-carboxamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76x)
노란색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 72.4%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.78 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 9.10 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.38 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.26 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.24 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.96 (td, 1 H, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.92 (td, 1 H, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.64 (s, 1 H), 7.60 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.28 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 3.68 (s, 2 H), 3.46 (s, 4 H), 2.45 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.2, 162.1, 155.0, 150.0, 144.8, 144.5, 144.1, 140.9, 140.8, 138.6, 136.7, 132.9, 132.0, 131.2, 130.1, 129.9, 128.8, 126.2, 124.0, 121.0, 119.3, 114.6, 111.3, 79.9, 63.2, 53.1, 43.8, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-([1,1'-바이페닐] -4- 일카복사미도 )페닐) 벤조[ d ]옥사졸 -6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarboxamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76y)
고체; 반응시간, 12시간; 수율, 60%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.86 (s, 1 H), 9.06 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.34 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 8.27 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.81 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.64 (s, 1 H), 7.60 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.51 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.42 (tt, 1 H, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.26 (td, 1 H, J = 7.6, 0.8 Hz), 3.66 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.1, 162.5, 155.0, 149.7, 144.9, 140.3, 140.3, 139.7, 136.9, 134.1, 133.2, 129.2, 128.6, 128.5, 128.3, 127.6, 127.5, 126.2, 123.3, 120.7, 119.1, 113.4, 111.3, 79.9, 63.2, 53.1, 43.5, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(사이클로헥산카복사미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(cyclohexanecarboxamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76z)
흰색 고체; 반응시간, 2시간; 수율, 55.9%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.89 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.19 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.61 (s, 1 H), 7.51 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.35 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.18 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 3.66 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.51 - 2.46 (m, 1 H), 2.43 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.16 - 2.11 (m, 2 H), 1.91 - 1.87 (m, 2 H), 1.77 - 1.63 (m, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.45 - 1.29 (m, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.0, 162.4, 155.0, 149.7, 140.4, 139.6, 136.8, 133.0, 128.4, 126.1, 122.9, 120.7, 119.2, 113.1, 111.2, 79.9, 63.2, 53.1, 47.7, 44.0, 30.0, 28.7, 26.2, 26.1.
( E )- 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-신남아미도페닐)벤조[ d ]옥사졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[( E )- tert -Butyl 4-((2- (2-cinnamamidophenyl)benzo[ d ]oxazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76A)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 51.2%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.21 (s, 1 H), 8.97 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.23 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 15.5 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.65 - 7.63 (m, 3 H), 7.55 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.46 - 7.41 (m, 3 H), 7.38 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.76 (d, 1 H, J = 15.5 Hz), 3.66 (s, 2 H), 3.46 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.1, 162.4, 155.0, 149.7, 142.1, 140.3, 139.5, 136.9, 135.1, 133.0, 130.2, 129.2, 128.5, 128.3, 126.1, 123.2, 122.7, 120.8, 119.3, 113.1, 111.2, 79.9, 63.2, 53.1, 43.9, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-메틸페닐술폰아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(4-methylphenylsulfonamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (76B)
고체; 반응시간, 12시간; 수율, 76%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.74 (s, 1 H), 8.08 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.77 - 7.75 (m, 4 H), 7.60 (brs, 1 H), 7.40 (td, 1 H, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.14 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.13 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 3.67 (s, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 2.44 (brs, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.8, 155.0, 149.7, 144.0, 140.1, 138.3, 136.8, 132.8, 129.8, 128.7, 127.5, 126.4, 123.4, 119.7, 119.0, 113.8, 111.1, 80.0, 63.1, 53.1, 44.0, 28.7, 21.7.
72) 화합물 77(a 내지 z, 및 A 및 B) 합성
HCl 염 형태의 화합물: 화합물 76(1.0 당량) 속으로 8N-HCl(42.0 당량)에 해당하는 부피의 1,4-디옥산과 8N-HCl(42.0 당량)을 차례대로 각각 부가한 다음, 반응 혼액을 실온에서 교반하였다. 감압 하에서 증류하여 용매를 제거하고 남은 잔사를 소량의 메탄올 존재 하에서 혹은 메탄올 부재 하에서 디에틸 에테르를 부가하여 생성된 고체를 여과하여 상기의 화합물을 얻었다.
TFA(trifluoroacetic acid)염 형태의 화합물(77pp와 77xx): 화합물 76p와 76x에 TFA(30 당량)를 포함하는 메틸렌 클로라이드 용액을 부가하고 실온에서 반응시킨 후, 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 화합물 77pp의 경우에는 얻어진 잔사를 짧은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 10:1)로 정제하여 TFA 염 형태로 얻었으며, 화합물 77xx의 경우에는 얻어진 잔사에 메틸렌 클로라이드를 부가하고 고체를 여과하여 TFA 염 형태로 얻었다.
유리산 형태의 술폰아미드(sulfonamide) 화합물(77BBB): 화합물 76B에 TFA(15 당량)를 포함하는 메틸렌 클로라이드 용액을 부가하고 실온에서 반응시킨 후, 메틸렌 클로라이드와 중조수를 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 5:1)로 정제하여 화합물 77BBB를 유리산 형태의 고체로 얻었다.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77a)
흰색 고체; 반응시간, 9시간; 수율, 87.9%; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.46 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.27 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.11 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.01 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 6.97 (s, 1 H), 6.94 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.85 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.56 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.54 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.98 (s, 2 H), 3.41 (brs, 4 H), 3.29 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 166.1, 162.1, 148.1, 140.6, 136.9, 132.9, 132.7, 132.6, 128.8, 128.2, 127.8, 126.9, 125.9, 123.8, 119.4, 119.0, 113.2, 111.6, 60.5, 48.1, 41.1.
2- 메틸 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Methyl- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77b)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 55.3%; 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.60 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.32 - 7.29 (m, 2 H), 7.18 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.17 (s, 1 H), 7.08 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.03 - 6.96 (m, 3 H), 6.83 - 6.79 (m, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 3.39 (brs, 4 H), 3.28 (brs, 4 H), 2.18 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 169.5, 162.3, 148.5, 140.9, 137.3, 136.6, 134.2, 132.9, 131.9, 131.5, 128.5, 127.8, 127.2, 126.2, 126.0, 124.5, 120.1, 119.6, 113.3, 113.2, 60.6, 48.1, 41.1, 19.7.
3- 메틸 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77c)
흰색 고체; 반응시간, 9시간; 수율, 96.5%; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.32 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.89 - 6.84 (m, 2 H), 6.78 - 6.75 (m, 3 H), 6.73 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.68 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.52 (s, 1 H), 6.42 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.38 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 3.93 (s, 2 H), 3.40 (brs, 4 H, J = 4.4 Hz), 3.26 (brs, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.69 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 165.6, 161.9, 148.0, 140.5, 138.2, 136.9, 133.1, 132.8, 132.2, 128.5, 128.0, 127.8, 126.5, 125.8, 124.4, 123.5, 119.1, 118.6, 113.2, 111.2, 60.4, 48.1, 41.0, 20.6.
4- 메틸 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77d)
흰색 고체; 반응시간, 7시간; 수율, 98.3%; 1H NMR (500 MHz, D2O + 6 drops of DMSO-d 6) δ 7.88 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.47 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.32 (s, 1 H), 7.19 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.10 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.97 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.18 (s, 2 H), 3.47 (brs, 4 H), 3.38 (brs, 4 H), 2.24 (s, 3 H); 13C NMR (125 MHz, D2O + 6 drops of DMSO-d 6) δ 164.9, 161.0, 147.1, 142.3, 139.4, 135.9, 131.6, 128.6, 127.9, 127.0, 126.4, 125.6, 125.2, 122.4, 118.1, 117.9, 111.8, 110.9, 59.2, 46.7, 39.7, 19.4.
2- 플루오로 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [2- Fluoro - N -(2-(6- (piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol -2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77e)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 98.3%; 1H NMR (500 MHz, D2O + 6 drops of DMSO-d 6) δ 7.70 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.43 (m, 1 H), 7.32 (td, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.22 (s, 1 H), 7.07 (td, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.03 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.99 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 6.96 (dd, 1 H, J = 12.0, 8.5 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.79 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.15 (s, 2 H), 3.45 (s, 4 H), 3.36 (s, 4 H); 13C NMR (100 MHz, D2O + 6 drops of DMSO-d 6) δ 163.3, 162.0, 159.9 (d, J = 251.9 Hz), 148.5, 141.0, 136.7, 134.7 (d, J = 8.3 Hz), 132.9, 129.9, 128.4, 127.9, 125.9, 124.9 (d, J = 3.8 Hz), 124.4, 121.2 (d, J = 10.6 Hz), 120.2, 119.6, 117.0 (d, J = 22.8 Hz), 113.4, 112.6, 60.5, 48.1, 41.0.
3- 플루오로 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3- Fluoro - N -(2-(6- (piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol -2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77f)
분홍색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 98.6%; 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.33 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.07 (s, 1 H), 6.97 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 6.92 - 6.82 (m, 4 H), 6.75 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 6.59 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 6.53 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 6.48 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.09 (s, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 3.32 (brs, 4 H); 13C NMR (150 MHz, D2O + 3 drops of DMSO-d 6) δ 163.7, 162.0, 161.9 (d, J = 243.9 Hz), 148.0, 140.2, 136.7, 134.4 (d, J = 7.5 Hz), 132.9, 130.4 (d, J = 7.7 Hz), 127.9, 127.8, 126.4, 123.7, 122.6, 119.2 (d, J = 20.3 Hz), 119.0, 118.7, 113.3 (d, J = 24.0 Hz), 113.1, 111.3, 60.4, 48.0, 41.0.
4- 플루오로 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [4- Fluoro - N -(2-(6- (piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol -2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77g)
흰색 고체; 반응시간, 7시간; 수율, 99.8%; 1H NMR (500 MHz, D2O + 4 drops of DMSO-d 6) δ 7.79 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.48 (dd, 2 H, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.31 (s, 1 H), 7.14 - 7.08 (m, 3 H), 6.91 - 6.86 (m, 3 H), 4.15 (s, 2 H), 3.42 (brs, 4 H), 3.31 (brs, 4 H); 13C NMR (150 MHz, D2O + 4 drops of DMSO-d 6) δ 164.0, 163.5 (d, J = 250.2 Hz), 161.0, 147.1, 139.3, 135.6, 131.6, 128.1 (d, J = 8.9 Hz), 127.7, 127.0, 126.4, 125.7, 122.7, 118.4, 118.0, 114.2 (d, J = 22.7 Hz), 111.8, 111.3, 59.3, 46.8, 39.8.
2- 브로모 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐) 벤즈아미드하이드로클로라이드 [2-Bromo- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77h)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 88.3%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 8.43 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.17 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.94 (s, 1 H), 7.74 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.66 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.62 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.55 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.50 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.47 (td, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.37 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 4.42 (s, 2 H), 3.33 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 166.6, 163.1, 149.6, 141.8, 138.3, 138.0, 134.2, 134.0, 133.0, 129.8, 129.7, 129.0, 128.9, 127.8, 125.5, 122.0, 120.3, 119.4, 115.2, 114.5, 59.9, 48.1, 40.9.
3- 브로모 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77i)
흰색 고체; 반응시간, 5.5시간; 수율, 99.4%; 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.32 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.03 (s, 1 H), 6.94 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 6.88 (s, 1 H), 6.82 - 6.78 (m, 2 H), 6.70 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.67 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.45 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.06 (s, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 3.31 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 163.3, 161.9, 148.0, 140.3, 136.7, 134.9, 133.8, 132.9, 130.4, 128.5, 127.9, 126.2, 123.7, 122.0, 119.5, 118.6, 113.2, 111.1, 60.6, 48.2, 41.1.
4- 브로모 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77j)
흰색 고체; 반응시간, 7시간; 수율, 99.0%; 1H NMR (400 MHz, CD3OD, + 4 drops of D2O) δ 8.55 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.87 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.80 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.62 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.52 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.34 (s, 2 H), 3.51(brs, 4 H), 3.37 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 4 drops of CD3OD + 4 drops of D2O) δ 163.8, 161.5, 147.8, 139.7, 137.1, 136.9, 131.8, 131.7, 130.6, 127.6, 127.1, 126.5, 125.6, 122.5, 118.7, 118.1, 111.7, 111.5, 59.5, 47.3, 40.4.
2- 클로로 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Chloro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77k)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 95.4%; 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.58 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.44 - 7.39 (m, 2 H), 7.35 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.22 (s, 1 H), 7.18 - 7.10 (m, 3 H), 7.00 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.87 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.09 (s, 2 H), 3.41 (brs, 4 H), 3.28 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 166.6, 162.2, 148.6, 140.7, 136.2, 133.4, 133.0, 132.8, 131.3, 131.2, 128.8, 128.6, 127.9, 127.4, 126.5, 124.9, 120.4, 119.6, 113.5, 113.4, 60.6, 48.1, 41.1.
3- 클로로 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77l)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 96.5%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 8.49 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.98 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.93 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.64 - 7.61 (m, 2 H), 7.57 - 7.53 (m, 2 H), 7.49 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.20 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.51 (s, 2 H), 3.42 (s, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 163.8, 163.2, 149.1, 141.5, 138.6, 136.3, 134.3, 134.1, 132.7, 131.7, 129.3, 127.5, 126.8, 126.3, 126.1, 124.6, 120.5, 119.7, 114.8, 113.2, 59.5, 48.0, 40.7.
4- 클로로 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77m)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 99.3%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 4 drops of D2O) δ 8.70 (d, 1 H, J = 8.4Hz), 8.22 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.10 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.93 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.65 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.35 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.18 (s, 2 H), 3.25 (brs, 4 H), 3.05 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 4 drops of D2O) δ 164.9, 162.9, 149.4, 141.1, 138.9, 138.8, 138.0, 134.0, 133.6, 129.9, 129.9, 129.4, 128.4, 124.8, 121.0, 120.3, 114.1, 113.5, 60.5, 48.7, 42.0.
3-니트로- N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77n)
베이지색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 92%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 8.61 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.30 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.17 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.79 (s, 1 H), 7.72 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.60 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.41 - 7.44 (m, 2 H), 7.15 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.35 (s, 2 H), 3.37 (brs, 4 H), 3.31 (brs, 4 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 163.2, 162.3, 149.1, 148.5, 140.9, 138.6, 135.9, 134.6, 133.9, 131.5, 128.9, 127.4, 126.0, 124.6, 122.1, 121.5, 120.7, 113.9, 113.4, 60.1, 48.2, 41.2.
4-니트로- N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77o)
노란색 고체; 반응시간, 9시간; 수율, 99.5%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 8.32 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.26 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 8.10 - 8.05 (m, 3 H), 7.72 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.29 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.29 (s, 2 H), 3.35 (brs, 4 H), 3.29 (brs, 4 H).
3,4,5- 트리메톡시 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3,4,5- Trimethoxy - N -(2-(6-( piperazin -1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77p)와 3,4,5- 트 리메톡시- N -(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트[3,4,5-trimethoxy- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide 2,2,2- trifluoroacetate ] ( 77pp )
HCl 염(77p): 흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 81.0%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 8.21 (brd, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.74 (brd, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.51 (s, 1 H), 7.24 - 7.11 (m, 3 H), 6.96 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.83 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.63 (s, 9 H), 3.23 (brs, 4 H), 3.03 (brs, 4 H); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08 (s, 1 H), 9.55 (brs, 2 H), 8.80 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.28 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.18 (brs, 1 H), 7.79 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.71 - 7.67 (m, 2 H), 7.37 - 7.34 (m, 3 H), 4.49 (brs, 2 H), 3.91 (s, 6 H), 3.78 (s, 3 H), 3.38 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.6, 163.3, 153.7, 149.4, 141.8, 141.6, 139.4, 134.1, 130.6, 129.6, 129.2, 124.5, 121.0, 119.9, 114.7, 114.0, 105.7, 60.9, 59.3, 56.8, 48.2, 41.0
TFA 염(77pp): 흰색 고체; 반응시간, 15시간; 수율, 82.7%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (s, 1 H), 8.90 (brs, 2 H), 8.82 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.88 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.68 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.47 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.37 (s, 2 H), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.94 (brs, 2 H), 3.91 (s, 6 H), 3.78 (s, 3 H), 3.18 (brs, 4 H), 2.81 (brs, 4 H).
2,4- 디클로로 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [2,4- Dichloro - N -(2-(6-( piperazin -1- ylmethyl) benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77q)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 92.1%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 8.39 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.20 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.96 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.68 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.62 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.52 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.41 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 4.40 (s, 2 H), 3.32 (brs, 4 H), 3.29 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 164.8, 163.1, 149.6, 141.8, 137.7, 136.7, 135.0, 134.0, 132.1, 131.2, 130.6, 129.9, 128.9, 128.6, 128.4, 125.8, 122.5, 120.4, 115.9, 114.4, 59.9, 48.2, 41.1.
3,4- 디클로로 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3,4- Dichloro - N -(2-(6-( piperazin -1- ylmethyl) benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77r)
흰색 고체; 반응시간, 7시간; 수율, 99.2%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 8.50 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.09 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.86 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.54 - 7.50 (m, 2 H), 7.24 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.33 (s, 2 H), 3.35 (brs, 4 H), 3.23 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 163.2, 162.9, 149.2, 141.1, 138.5, 135.9, 134.9, 134.0, 132.5, 132.1, 129.7, 129.2, 129.1, 128.7, 128.2, 124.9, 120.6, 119.8, 113.8, 60.2, 48.5, 41.8.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)nicotinamide hydrochloride] (77s)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 98%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.34 (s, 1 H), 9.84 (brs, 2 H), 9.33 (s, 1 H), 8.96 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 8.67 - 8.64 (m, 2 H), 8.28 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.24 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.92 (dd, 1 H, J = 8.0, 5.2 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.71 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.40 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.59 (s, 2 H), 3.47 (brs, 8 H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 163.3, 163.0, 151.0, 149.2, 147.1, 141.6, 138.4, 137.9, 133.8, 131.3, 129.4, 129.3, 127.7, 125.6, 125.0, 121.6, 120.2, 114.8, 114.7, 58.6, 47.7, 41.5.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐) 이소니코틴아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)isonicotinamide hydrochloride] (77t)
노란색 고체; 반응시간, 10시간; 수율, 93%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 2 drops of D2O) δ 8.99 (dd, 2 H, J = 5.2 Hz), 8.53 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.19 - 8.18 (m, 3 H), 8.02 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.66 - 7.60 (m, 2 H), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.55 (s, 2 H), 3.43 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 163.1, 163.0, 149.3, 148.1, 145.3, 141.8, 137.8, 134.1, 129.6, 129.4, 127.3, 125.8, 123.5, 121.7, 120.7, 114.8, 59.5, 48.0, 40.6.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)-1- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (77u)
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 98.9%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 8.55 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.29 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.15 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.11 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.00 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.81 (s, 1 H), 7.68 - 7.60 (m, 2 H), 7.59 - 7.51 (m, 2 H), 7.46 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.35 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.24 (s, 2 H), 3.26 (brs, 4 H), 3.17 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of D2O) δ 168.2, 163.1, 149.5, 141.5, 138.4, 134.0, 134.0, 133.9, 132.2, 130.1, 129.6, 129.2, 129.0, 128.6, 128.1, 127.4, 126.6, 125.8, 125.5, 125.3, 121.9, 120.0, 115.1, 114.0, 60.3, 48.3, 41.4.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)-2- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (77v)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 97.2%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.54 (s, 1 H), 9.35 (brs, 2 H), 8.82 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.70 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.16 (s, 1 H), 8.16 - 8.11 (m, 2 H), 8.05 - 8.01 (m, 2 H), 7.88 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.70 - 7.63 (m, 4 H), 7.34 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.35 (s, 2 H), 3.36 (brs, 4 H), 3.21 (brs, 4 H); 13C NMR (125 MHz, D2O) δ 164.7, 161.6, 147.5, 140.1, 136.7, 133.9, 132.5, 131.0, 128.8, 128.2, 127.9, 127.7, 127.6, 127.3, 127.1, 126.7, 126.4, 125.5, 123.1, 122.2, 118.5, 118.4, 112.7, 111.0, 60.2, 47.8, 40.8.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)퀴놀린-2- 카복사미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)quinoline-2-carboxamide hydrochloride] (77w)
흰색 고체; 반응시간, 7시간; 수율, 98.0%; 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.73 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.44 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.27 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.21 - 7.16 (m, 2 H), 7.13 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.94 (s, 1 H), 6.86 - 6.83 (m, 2 H), 6.81 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.64 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 3.94 (s, 2 H), 3.43 (brs, 4 H), 3.26 (brs, 4 H).
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)퀴녹살린-2- 카복사미 도 디하이드로클로라이드 [ N -(2-(6- (Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol -2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide dihydrochloride ] (77x)와 N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 2,2,2- 트리플루오로아세 테이트[ N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide 2,2,2- trifluoroacetate ] ( 77xx )
HCl 염(77x): 노란색 고체; 반응시간, 10시간; 수율, 46%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.50 (s, 1 H), 12.39 (brs, 1 H), 9.64 (brs, 2 H), 9.57 (s, 1 H), 8.96 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.35 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.26 - 8.18 (m, 3 H), 8.11 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.06 - 8.01 (m, 2 H), 7.78 (brd, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.69 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.57 (s, 2 H), 3.47 (brs, 4 H), 3.31 (brs, 4 H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 162.8, 162.6, 149.3, 144.3, 144.2, 143.7, 141.9, 140.0, 138.4, 133.8, 132.9, 132.4, 130.1, 129.7, 129.4, 120.7, 120.0, 114.5, 113.8, 58.9, 47.9, 40.8.
TFA 염(77xx): 노란색 고체; 반응시간, 2시간; 수율, 90%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.53 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 9.04 (brs, 2 H), 8.95 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.33 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.22 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.22 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.09 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.04 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.99 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.93 (s, 1 H), 7.67 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.23 (s, 2 H), 3.28 (brs, 4 H), 3.08 (brs, 4 H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 162.7, 162.2, 158.9 (q, J = 18.2 Hz), 149.4, 144.2, 144.2, 143.7, 141.2, 141.2, 140.0, 138.3, 133.6, 132.9, 132.3, 129.9, 129.7, 129.1, 128.1, 124.5, 120.6, 119.8, 116.6 (q, J = 236.8 Hz), 113.9, 113.1, 60.3, 48.8, 42.1.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)-[1,1'- 바이페닐 ]-4-카복사미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(6- (Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol -2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (77y)
흰색 고체; 반응시간, 8시간; 수율, 98%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.53 (s, 1 H), 9.65 (brs, 2 H), 8.87 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.27 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.24 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 8.09 (brs, 1 H), 8.09 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.01 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.81 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.76 (brd, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.69 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (t, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.44 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.55 (brs, 2 H), 3.38 (brs, 8 H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 165.1, 163.1, 149.1, 144.2, 141.4, 139.4, 139.3, 133.9, 133.5, 129.6, 129.2, 128.8, 128.5, 127.8, 127.5, 125.9, 124.2, 120.6, 120.2, 114.6, 113.4, 58.9, 47.9, 41.0.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐) 사이클로헥산카복사미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(6- (Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol -2-yl)phenyl)cyclohexanecarboxamide hydrochloride] (77z)
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 77.8%; 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.60 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.19 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.00 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.26 (s, 2 H), 3.47 (brs, 4 H), 3.41 (brs, 4 H), 2.00 (m, 1 H), 1.72 - 1.56 (m, 5 H), 1.20 - 1.02 (m, 5 H); 13C NMR (125 MHz, D2O) δ 177.9, 162.6, 148.8, 141.1, 136.5, 132.8, 128.8, 127.8, 126.3, 124.5, 121.2, 119.6, 114.4, 113.3, 60.6, 48.0, 46.3, 41.0, 29.2, 25.3, 25.2.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐) 신남아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)cinnamamide hydrochloride] (77A)
노란색 고체; 반응시간, 7시간; 수율, 92.2%; 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.54 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.30 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.18 (s, 1 H), 7.14 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.96 - 6.94 (m, 3 H), 6.88 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.69 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 6.64 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.58 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.98 (s, 2 H), 3.43 (brs, 4 H), 3.31 (brs, 4 H); 13C NMR (150 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 165.6, 162.6, 148.7, 141.2, 141.2, 137.3, 133.6, 133.1, 130.7, 129.2, 128.5, 128.0, 127.9, 126.4, 124.0, 120.8, 119.7, 113.5, 112.3, 60.5, 48.0, 41.0.
4- 메틸 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐) 벤젠술폰아미드 [4-Methyl- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide] (77BBB)
노란색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 75%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 + 2 drops of D2O) δ 8.02 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.70 (s, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.49 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.14 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.20 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.62 (s, 2 H), 2.81 (t, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.40 (brs, 4 H), 2.25 (s, 3 H).
3-5. 화합물 78 내지 86 합성
하기 반응식 10과 같이, 화합물 78 내지 86을 합성하였다.
[반응식 10]
Figure pat00026
73) 2- 메틸 -6-니트로페놀[2-Methyl-6- nitrophenol ] (78)
아세트산(30 mL)과 질산(14 mL)의 혼합용액을 -15℃로 냉각한 후, o-크레솔(10.0 g)의 아세트산(20 mL) 용액을 천천히 부가하였다(반응 혼액의 온도가 -10℃ 이상으로 올라가지 않도록 하면서 1시간에 걸쳐 부가하였다.). 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 얼음물 속으로 반응 혼액을 넣은 후, 30분 동안 그대로 방치하였다. 생성된 고체를 여과하여 얻은 후, 디에틸 에테르에 용해하고 포화 중조수와 물로 세척한 다음 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 여과하여 얻은 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사를 에탄올에 재결정하여 화합물 78(6.0 g)을 얻었다.
밝은 노란색 고체; 수율, 42%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.90 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.44 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.86 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 2.32 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.9, 138.4, 133.7, 129.7, 122.8, 119.5, 16.1.
74) 2-아미노-6- 메틸페놀 [2-Amino-6- methylphenol ] (79)
Na2S2O4(40.93 g, 235 mmol)을 포함하는 수용액(50 mL)을 화합물 78(6.0 g, 39 mmol)을 포함하는 메탄올(50 mL) 용액 내로 천천히 부가한 다음, 반응 혼액을 2시간 동안 환류 교반하였다. 실온에서 식힌 후, 생성된 고체는 여과하여 버리고 여액을 감압 하에서 농축한 후, EtOAc와 물을 부가하고 EtOAc층을 Na2SO4로 건조하고 감압 여과하여 얻은 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 79를 얻었다.
오렌지색 고체; 수율, 77%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.71 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.63 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.16 (brs, 3 H), 2.22 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.3, 134.4, 124.5, 122.1, 121.1, 115.7, 16.1.
75) ( E )-2- 메틸 -6-((2- 니트로벤질리덴 )아미노)페놀[( E )-2-Methyl-6-((2-nitrobenzylidene)amino)phenol] (80)
화합물 79(3.7 g, 30 mmol)와 2-니트로벤즈알데하이드(2-nitrobenzaldehyde, 3.6 g, 30 mmol)를 포함하는 무수 DMF(N,N-dimethylformamide) 용액을 90분 동안 80℃에서 교반한 후, 실온에서 식히고, 부탄올/디에틸 에테르(20 mL/20 mL)와 물을 부가하고 5분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 화합물 80(5.617 g)을 얻었다.
노란색 고체; 수율, 91%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.73 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.83 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 2.30 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 151.9, 151.4, 149.5, 134.4, 133.6, 131.5, 131.5, 130.8, 129.7, 125.1, 124.9, 119.8, 114.0, 15.9.
76) 7- 메틸 -2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]옥사졸 [7-Methyl-2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ] oxazole] (81)
화합물 80(5.617 g, 21 mmol)을 포함하는 무수 메틸렌 클로라이드(100 mL) 용액 내로 0℃에서 DDQ(2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone, 4.98 g, 21 mmol)를 소량씩 부가하였다. 반응 혼액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 셀라이트 여과층을 통과시켜 얻어진 여과액에 메틸렌 클로라이드와 중조수를 부가하고 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 여과하여 얻은 여액을 감압 하에서 농축하여 화합물 81(4.90 g, 88%)을 얻었다.
노란색 고체; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 8.10 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.91 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.87 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.33 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.29 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.32 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.5, 150.1, 149.4, 141.2, 133.8, 133.6, 131.7, 127.7, 125.9, 125.0, 121.9, 120.5, 118.3, 15.4.
77) 7-( 브로모메틸 )-2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]옥사졸 [7-( Bromomethyl )-2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ] oxazole] (82)
화합물 81(4.90 g, 19.27 mmol)을 포함하는 무수 클로로포름(450 mL) 용액 내로 NBS(N-bromosuccinimide, 4.67 g, 19.28 mmol)와 과산화 벤조일(170 mg, 0.96 mmol)을 천천히 부가한 다음, 25시간 동안 환류 교반하였다. 메틸렌 클로라이드와 물을 부가한 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 메틸렌 클로라이드:헥산(5:1) 혼합용매로 재결정하여 화합물 82(4.78 g, 74%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76-7.68 (m, 3 H), 7.41 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.72 (s, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.4, 159.2, 149.2, 142.1, 132.7, 132.3, 131.7, 127.0, 125.5, 124.5, 121.9, 121.4, 121.3, 28.9.
78) 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]옥사졸 -7-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ]oxazol -7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (83)
화합물 82(3.28 g, 9.85 mmol)를 포함하는 무수 THF(50 mL) 용액 내로 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl piperazine-1-carboxylate, 1-Boc-piperazine, 5.5 g, 29.53 mmol)와 무수 트리에틸아민(Et3N, 1.3 mL, 9.34 mmol)을 천천히 부가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 → 메틸렌 클로라이드:메탄올 = 30:1)로 정제하여 화합물 83을 얻었다.
베이지색 고체; 수율, 74%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.69 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.81 (s, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.45 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.0, 155.0, 150.5, 149.5, 141.6, 132.5, 132.1, 131.6, 127.3, 125.1, 124.4, 121.8, 121.6, 119.8, 79.8, 56.9, 52.9, 44.4, 28.6.
79) 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-아미노페닐)벤조[ d ]옥사졸 -7-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2- (2-aminophenyl)benzo[ d ]oxazol -7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (84)
화합물 83(2.57g, 5.86 mmol)을 포함하는 메틸렌 클로라이드(50 mL) 용액 내로 10 wt.% Pd/C(palladium on carbon, 250 mg)을 가하고 반응용기 속의 공기를 수소 기체로 치환한 다음 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 여과 충진제로 사용하여 반응 혼액을 여과하고 여과액을 감압 농축하여 화합물 84(1.9 g, 79%)를 베이지색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.62 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.32 - 7.26 (m, 3 H), 6.81 - 6.77 (m, 2 H), 6.19 (s, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 3.45 (brs, 4 H), 2.51 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.2, 155.0, 148.5, 148.1, 141.9, 132.6, 128.9, 126.0, 124.5, 120.7, 118.5, 117.0, 116.5, 108.8, 79.9, 56.9, 53.0, 44.2, 28.7.
80) 화합물 85 합성
화합물 84(65 mg, 0.16 mmol)를 포함하는 무수 메틸렌 클로라이드(3 mL) 용액 내로 적당한 아실 클로라이드(1.3 당량)와 무수 피리딘(5.0 당량)을 부가한 후, 실온에서 3 내지 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼액에 메틸렌 클로라이드와 중조수를 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 40:1 내지 70:1)로 정제하여 화합물 85를 얻었다.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-벤즈아미도페닐)벤조[ d ]옥사졸 -7-일) 메틸 )피페라진-1- 카 복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-benzamidophenyl)benzo [ d ] oxazol -7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (85a)
수율, 91%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.79 (s, 1 H), 9.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.26-8.24 (m, 3 H), 7.64 (dd, 1 H, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.60-7.56 (m, 4 H), 7.40 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.91 (s, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 2.51 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 166.4, 162.3, 155.0, 148.5, 140.9, 139.7, 135.4, 133.2, 132.2, 128.9, 128.6, 128.1, 126.9, 125.2, 123.3, 121.6, 120.7, 118.4, 113.4, 79.9, 56.8, 53.1, 43.3, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2-플루오로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(2-fluorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (85b)
수율, 27%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.62 (s, 1 H), 9.00 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.24 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.08 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.62-7.52 (m, 3 H), 7.39-7.23 (m, 5 H), 3.96 (s, 2 H), 3.48 (brs, 4 H), 2.56 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H).
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-플루오로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-fluorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (85c)
수율, 86%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.70 (s, 1 H), 8.97 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.24-8.20 (m, 3 H), 7.59 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.54 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.39-7.33 (m, 2 H), 7.25-7.20 (m, 3 H), 3.89 (s, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 2.50 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3 (d, J = 251.1 Hz), 165.1, 162.2, 155.0, 148.5, 140.8, 139.5, 133.2, 131.6 (d, J = 3.0 Hz), 130.4 (d, J = 9.1 Hz), 128.5, 127.0, 125.2, 123.3, 121.6, 120.6, 118.3, 115.9 (d, J = 21.2 Hz), 113.3, 79.9, 56.8, 53.1, 43.4, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2-브로모벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(2-bromobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (85d)
수율, 93%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.40 (s, 1 H), 9.00 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.25 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.76-7.71 (m, 2 H), 7.60 (m, 1 H), 7.49-7.45 (m, 2 H), 7.40-7.36 (m, 2 H), 7.33 - 7.24 (m, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.50 (brs, 4 H), 2.59 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.8, 161.9, 154.9, 148.6, 140.9, 139.1, 138.6, 134.2, 133.2, 131.8, 129.6, 128.6, 127.7, 127.4, 125.2, 123.8, 120.9, 120.4, 120.2, 119.1, 113.5, 80.1, 56.4, 52.7, 43.4, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-브로모벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-bromobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (85e)
수율, 74%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.81 (s, 1 H), 8.98 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.46 (t, 1 H, J = 1.2 Hz), 8.21 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.15 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.77 (dd, 1 H, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.55 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.44-7.34 (m, 3 H), 7.23 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.91 (s, 2 H), 3.47 (brs, 4 H), 2.52 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.5, 162.1, 154.9, 148.5, 140.8, 139.3, 137.2, 135.0, 133.3, 130.8, 130.6, 128.5, 127.2, 127.1, 125.3, 123.5, 123.0, 121.3, 120.6, 118.7, 113.4, 79.9, 56.7, 53.0, 43.4, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-브로모벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(4-bromobenzamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (85f)
수율, 92%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.78 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.24 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.11 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.63 (dd, 1 H, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.58 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.41-7.35 (m, 2 H), 7.26 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 3.91 (s, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 2.51 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3, 162.2, 155.0, 148.5, 140.8, 139.4, 134.3, 133.3, 132.1, 129.6, 128.6, 127.0, 125.2, 123.5, 121.6, 120.6, 118.4, 113.4, 79.9, 56.8, 53.1, 43.9, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2-클로로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(2- chlorobenzamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (85g)
수율, 78%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.47 (s, 1 H), 9.02 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.60 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.48-7.40 (m, 3 H), 7.37 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.33-7.26 (m, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.46 (s, 4 H), 2.51 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.9, 161.9, 155.0, 148.5, 140.8, 139.1, 136.5, 133.2, 132.0, 131.7, 131.0, 129.8, 128.5, 127.2, 126.9, 125.1, 123.7, 121.3, 120.9, 118.7, 113.6, 79.9, 56.8, 53.0, 43.8, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-클로로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-chlorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (85h)
수율, 92%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.83 (s, 1 H), 8.97 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.31 (t, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.21 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.10 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.71 (dd, 1 H, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.57-7.53 (m, 2 H), 7.48 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39-7.34 (m, 2 H), 7.23 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.89 (s, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 2.51 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.6, 162.1, 155.0, 148.5, 140.7, 139.3, 137.0, 135.0, 133.2, 132.1, 130.3, 128.5, 128.0, 127.0, 126.6, 125.3, 123.5, 121.5, 120.6, 118.5, 113.4, 79.9, 56.8, 53.1, 44.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-클로로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-chlorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (85i)
수율, 37%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.80 (s, 1 H), 9.01 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.26 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.19 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.59 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.55 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.42-7.36 (m, 2 H), 7.26 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.92 (s, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 2.52 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3, 162.2, 155.0, 148.5, 140.8, 139.5, 138.5, 133.9, 133.3, 129.5, 129.2, 128.6, 127.0, 125.2, 123.5, 121.6, 120.7, 118.4, 113.4, 79.9, 56.8, 53.1, 43.9, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-니트로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-nitrobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (85j)
수율, 82%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.07 (s, 1 H), 9.27 (t, 1 H, J = 1.6 Hz), 9.01 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.59 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.46 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.26 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.91 (m, 1 H), 7.76 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.59 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.41-7.40 (m, 2 H), 7.28 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.91 (s, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 2.52 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.3, 162.0, 155.0, 148.4, 140.7, 139.0, 136.5, 135.0, 133.3, 130.2, 128.6, 127.2, 126.8, 125.5, 123.9, 122.1, 121.4, 120.6, 119.1, 113.6, 79.9, 56.8, 53.1, 44.2, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-니트로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-nitrobenzamido) phenyl)benzo[ d ]oxazol-7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (85k)
수율, 61%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.96 (s, 1 H), 8.97 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.40 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 8.38 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 8.26 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.63 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.59 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.43-7.37 (m, 2 H), 7.29 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 3.91 (s, 2 H), 3.46 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.51 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H).
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3,4,5-trimethoxybenzamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (85l)
수율, 84%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.55 (s, 1 H), 9.05 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.28 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.60 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.45 (s, 2 H), 7.40 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.01 (s, 6 H), 3.96 (s, 3 H), 3.93 (s, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 2.51 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.2, 162.4, 154.9, 153.5, 148.5, 141.6, 141.0, 139.7, 133.3, 130.9, 128.7, 127.0, 125.2, 123.3, 121.7, 120.6, 118.1, 113.3, 105.6, 79.9, 61.3, 56.8, 56.7, 53.1, 44.3, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(1-나프타아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -7-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(1-naphthamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol -7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (85m)
수율, 90%;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.62 (s, 1 H), 9.14 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.65 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.05 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 8.02 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.92 (dd, 1 H, J = 7.0, 2.0 Hz), 7.63 - 7.53 (m, 4 H), 7.34 - 7.32 (m, 2 H), 7.28 - 7.23 (m, 2 H), 3.87 (s, 2 H), 3.44 (brs, 4 H), 2.48 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.5, 162.0, 155.0, 148.5, 140.8, 139.7, 134.8, 134.2, 133.2, 131.7, 130.8, 128.6, 127.5, 126.9, 126.7, 126.4, 126.1, 125.0, 125.0, 123.5, 121.4, 120.8, 118.6, 113.5, 79.9, 56.8, 53.1, 44.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(2-나프타아미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -7-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(2-naphthamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol -7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (85n)
수율, 92%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.94 (s, 1 H), 9.09 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.77 (s, 1 H), 8.28 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.2 Hz), 8.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.03 (m, 1 H), 7.99 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.91 (m, 1 H), 7.68 (dd, 1 H, J = 6.0, 2.8 Hz), 7.61-7.57 (m, 3 H), 7.40-7.36 (m, 2 H), 7.24 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.90 (s, 2 H), 3.47 (brs, 4 H), 2.52 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.3, 162.3, 155.0, 148.5, 140.9, 139.8, 135.3, 133.3, 133.0, 132.6 129.4, 128.7, 128.7, 128.6, 128.2, 128.1, 127.1, 126.9, 125.2, 124.6, 123.3, 121.6, 120.7, 118.4, 113.3, 79.9, 56.8, 53.1, 43.7, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(퀴놀린-2-카복사미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(quinoline-2-carboxamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (85o)
수율, 78%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.81 (s, 1 H), 9.15 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.42 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.41 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.36 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.27 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.93-7.86 (m, 3 H), 7.67 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.61 (td, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.45-7.40 (m, 2 H), 7.28 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 3.94 (s, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 2.52 (brs, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.5, 161.9, 155.0, 150.8, 148.9, 147.0, 141.8, 139.0, 137.8, 132.9, 130.5, 130.2, 129.7, 128.9, 128.4, 128.1, 126.7, 125.1, 123.5, 121.4, 121.0, 119.5, 118.8, 114.6, 79.9, 56.9, 53.1, 43.6, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-([1,1'-바이페닐] -4- 일카복사미도 )페닐) 벤조[ d ]옥사졸 -7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarboxamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (85p)
수율, 57%; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.85 (s, 1 H), 9.07 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.33 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 8.26 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.80 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.70-7.67 (m, 3 H), 7.60 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.50 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.43-7.35 (m, 3 H), 7.26 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.92 (s, 2 H), 3.45 (brs, 4 H), 2.52 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.1, 162.3, 155.0, 148.6, 144.9, 140.9, 140.3, 139.7, 134.1, 133.3, 129.2, 128.6, 128.6, 128.3, 127.6, 127.5, 127.0, 125.2, 123.3, 121.6, 120.7, 118.4, 113.4, 79.9, 56.8, 53.1, 43.6, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(사이클로헥산카복사미도)페닐)벤조[ d ]옥사졸-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(cyclohexanecarboxamido)phenyl)benzo[ d ]oxazol-7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (85q)
수율, 90%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.88 (s, 1 H), 8.84 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 8.19 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.63 (dd, 1 H, J = 7.0, 2.0 Hz), 7.51 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.38 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.18 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 3.90 (s, 2 H), 3.45 (brs, 4 H), 2.50 (brs, 4 H), 2.47 (tt, 1 H, J = 12.0, 3.5 Hz), 2.13 (m, 2 H), 1.88 (dt, 2 H, J = 8.0, 3.5 Hz), 1.75 (m, 1 H), 1.68 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.45 - 1.30 (m, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.0, 162.2, 155.0, 148.6, 141.0, 139.7, 133.1, 128.5, 126.9, 125.1, 122.9, 121.4, 120.7, 118.6, 113.0, 79.9, 56.8, 53.0, 47.7, 43.8, 30.0, 28.6, 26.2, 26.1.
81) 화합물 86 합성
화합물 85(1.0 당량) 내로 8N-HCl(42.0 당량)에 해당하는 부피의 1,4-디옥산과 8N-HCl(42.0 당량)을 차례대로 각각 부가한 다음, 반응 혼액을 실온에서 5 내지 9시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 증류하여 용매를 제거하고 남은 잔사를 소량의 메탄올 존재 하에서 디에틸 에테르를 부가하여 생성된 고체를 여과하여 화합물 86을 HCl 염 형태로 얻었다.
N -(2-(7- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(7-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86a)
수율, 82%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.44 (s, 1 H), 9.71 (brs, 2 H), 8.84 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.48 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.16-8.14 (m, 2 H), 8.00 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.71-7.67 (m, 4 H), 7.55 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.73 (s, 2 H), 3.45 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.7, 162.5, 149.2, 141.1, 139.3, 134.9, 134.1, 133.1, 129.9, 129.9, 128.0, 126.2, 124.2, 120.8, 114.0, 53.1, 48.4, 41.5.
2- 플루오로 - N -(2-(7- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [2- Fluoro - N -(2-(7- (piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol -2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86b)
수율, 69%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.24 (s, 1 H), 9.42 (brs, 2 H), 8.77 (d, 1 H, J = 8.4 Hz,), 8.45 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.98 (td, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.73-7.69 (m, 3 H), 7.53-7.43 (m, 3 H), 7.39 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.65 (brs, 2 H), 3.42 (brs, 8 H).
4- 플루오로 - N -(2- (7-(피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro- N -(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86c)
수율, 51%; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.41 (s, 1 H), 9.47 (brs, 2 H), 8.81 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.47 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.22 (dd, 2 H, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.05 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.72-7.69 (m, 2 H), 7.57-7.53 (m, 3 H), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.65 (brs, 2 H), 3.40 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + 3 drops of CD3OD) δ 165.2 (d, J = 249.1 Hz), 164.7, 162.4, 148.9, 140.9, 138.7, 133.9, 131.1, 130.6 (d, J = 8.8 Hz), 129.7, 129.6, 126.3, 124.5, 121.4, 120.6, 116.7 (d, J = 22.2 Hz), 113.6, 54.3, 48.5, 41.5.
2- 브로모 - N -(2-(7- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Bromo- N -(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86d)
수율, 79%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.84 (s, 1 H), 9.68 (brs, 2 H), 8.66 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.47 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.80 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.80 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.74-7.71 (m, 3 H), 7.61 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.51 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.48 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.40 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.74 (brs, 2 H), 3.45 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 166.4, 162.2, 149.3, 141.1, 138.6, 138.5, 134.2, 133.9, 132.9, 130.2, 129.8, 128.9, 126.1, 124.9, 121.5, 119.7, 119.7, 114.8, 53.5, 48.2, 41.5.
3- 브로모 - N -(2-(7- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo- N -(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86e)
수율, 84%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.43 (s, 1 H), 9.55 (brs, 2 H), 8.78 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.47 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.34 (t, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.11 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.96 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.69 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.65 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.57 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.69 (brs, 2 H), 3.45 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 164.1, 162.5, 149.2, 141.0, 139.0, 137.1, 135.7, 134.1, 132.2, 130.6, 130.0, 127.4, 126.3, 124.5, 122.9, 120.8, 113.9, 53.5, 48.4, 41.5.
4- 브로모 - N -(2-(7- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo- N -(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86f)
수율, 85%; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.47 (s, 1 H), 9.64 (brs, 2 H), 8.81 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.50 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.11-8.07 (m, 3 H), 7.93 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.70 (brs, 2 H), 3.54 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 164.7, 162.5, 149.3, 141.0, 139.1, 134.1, 132.9, 130.5, 130.0, 130.0, 127.0, 126.1, 124.4, 122.0, 120.7, 113.8, 113.5, 53.4, 51.0, 41.8.
2- 클로로 - N -(2-(7- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Chloro- N -(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86g)
수율, 68%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.91 (s, 1 H), 9.55 (brs, 2 H), 8.66 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.45 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.73-7.68 (m, 3 H), 7.66-7.55 (m, 3 H), 7.47 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.40 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.67 (brs, 2 H), 3.44 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 164.6, 162.5, 149.3, 141.0, 139.1, 137.9, 134.0, 133.7, 130.5, 130.0, 130.0, 129.9, 129.9, 126.1, 124.4, 122.0, 120.8, 113.9, 113.6, 51.0, 48.3, 41.5.
3- 클로로 - N -(2-(7- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro- N -(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86h)
수율, 84%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.45 (s, 1 H), 9.42 (brs, 2 H), 8.79 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.46 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.20 (t, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.09 (dt, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.93 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.78 (dt, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.75-7.69 (m, 3 H), 7.57 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.38 (td, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 4.66 (brs, 2 H), 3.41 (brs, 8 H).
4- 클로로 - N -(2-(7- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro- N -(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86i)
수율, 75%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.45 (s, 1 H), 9.65 (brs, 2 H), 8.80 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.48 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.15 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 8.09 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.78 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.69 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.74 (s, 2 H), 3.52 (brs, 8 H).
3-니트로- N -(2-(7- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro- N -(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86j)
수율, 74%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.62 (s, 1 H), 9.38 (brs, 2 H), 9.01 (s, 1 H), 8.81 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.54-8.50 (m, 3 H), 8.03 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.97 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.58 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.70 (brs, 2 H), 3.38 (brs, 8 H).
4-니트로- N -(2-(7- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro- N -(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86k)
수율, 89%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.55 (s, 1 H), 9.52 (brs, 2 H), 8.78 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.56 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 8.48 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.37 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 8.14 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.74-7.70 (m, 2 H), 7.55 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.40 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.66 (s, 2 H), 3.42 (brs, 8 H).
3,4,5- 트리메톡시 - N -(2-(7- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5- Trimethoxy - N -(2-(7-( piperazin -1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86l)
수율, 91%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.13 (s, 1 H), 9.57 (brs, 2 H), 8.84 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.49 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.53 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.37 (s, 2 H), 7.36 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.69 (brs, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 3.78 (s, 3 H), 3.42 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.6, 162.5, 153.7, 149.2, 141.6, 141.2, 139.3, 134.0, 130.5, 130.2, 126.3, 124.2, 121.0, 120.7, 113.8, 105.6, 60.9, 56.8, 53.4, 48.3, 41.5.
N -(2-(7- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)-1- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(7-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (86m)
수율, 71%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.13 (s, 1 H), 9.51 (brs, 2 H), 8.82 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.48-8.44 (m, 2 H), 8.19 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.11-8.06 (m, 2 H), 7.76 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.68 (brd, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.64-7.58 (m, 3 H), 7.46 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.41 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.64 (brs, 2 H), 3.44 (brs, 8 H).
N -(2-(7- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)-2- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(7-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (86n)
수율, 99%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.59 (s, 1 H), 9.60 (brs, 2 H), 8.88 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.74 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.19-8.15 (m, 3 H), 8.04 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.76-7.66 (m, 4 H), 7.57 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.69 (brs, 2 H), 3.44 (brs, 8 H).
N -(2-(7- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)퀴놀린-2- 카복사미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(7-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)phenyl)quinoline-2-carboxamide hydrochloride] (86o)
수율, 93%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.62 (s, 1 H), 9.84 (brs, 2 H), 9.02 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.64 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.51 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.33 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.29 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.13 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.07 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.02 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.79 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.70 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.81 (s, 2 H), 3.49 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 164.1, 162.1, 150.2, 149.5, 146.6, 141.7, 139.2, 138.8, 133.9, 131.9, 130.2, 129.8, 129.8, 129.4, 129.0, 126.3, 124.3, 121.6, 120.7, 119.5, 114.1, 114.1, 113.7, 53.4, 48.1, 41.5.
N -(2-(7- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐)-[1,1'- 바이페닐 ]-4-카복사미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(7- (Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol -2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (86p)
수율, 84%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.55 (s, 1 H), 9.62 (brs, 2 H), 8.88 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.50 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.25 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 8.12 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.02 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.81 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.70 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (t, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.44 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.72 (brs, 2 H), 3.48 (brs, 8 H).
N -(2-(7- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)페닐) 사이클로헥산카복사미 드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(7- (Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]oxazol -2-yl)phenyl)cyclohexanecarboxamide hydrochloride] (86q)
수율, 99%; 1H NMR (400 MHz, 3 drops of CD3OD + DMSO-d 6 ) δ 8.46 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.30 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.61 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.54 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.50 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.68 (s, 2 H), 3.49 (brs, 4 H), 3.39 (brs, 4 H), 2.34 (m, 1 H), 1.91 (m, 2 H), 1.71 (m, 2 H), 1.61 (m, 1 H), 1.43 (m, 2 H), 1.29 (m, 2 H), 1.16 (m, 1 H).
실시예 4 : 벤조[ d ]퓨란 골격을 바탕으로 합성된 유도체들의 SIRT 1 활성 탐색 및 SIRT 1 활성자(화합물 32u) 발굴
4-1. 화합물 32u의 SIRT 1 활성 확인
벤조[d]퓨란 골격을 바탕으로 합성된 후보 SIRT 1 활성자 화합물에 대하여 SIRT 1 fluorometric drug discovery kit(AK-555, Biomol)를 이용하여 SIRT 1 활성을 측정하였다. 간략하게, 상기 분석용 기질은 Fluor de Lys-SIRT 1 기질 디벨로퍼(substrate developer) 혼합액으로써 0.2 U/L를 사용하였으며, 이것은 인간 p53(Arg-His-Lys-Lys AC)의 아미노산 379382을 의미하고 인간 SIRT 1과 보조기질 NAD+를 인큐베이션한 것이다. Fluor de Lys-Sirt1 25 μM과 NAD+ 25 μM 환경 내에서 100 μM의 레스베라트롤을 양성 대조군으로 하여 100 μM의 후보물질에 대한 SIRT 1의 초기 탈아세틸화 정도를 측정하였다. 반응은 Fluor de LysTM Developer II/2 mM 니코틴아마이드를 사용하여 정지시킨 후, 형광(Excitation: 360 nm, Emission: 460 nm)을 측정하였다.
그 결과, 도 1A 내지 도 1C를 참조하여 보면, 화합물 32u는 강한 SIRT 1 활성자로 알려진 레스베라트롤 보다 높은 SIRT 1 활성 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 수치가 0인 화합물은 자체 형광값이 너무 높아 형광으로 측정하는 SIRT 1 fluorometric kit(AK-555, Biomol)로는 측정이 불가능 하였다.
또한, 화합물 32u에 대하여 SIRT 1과의 결합력을 확인하기 위해, AutoDock4와 DOCK6 프로그램을 이용해 도킹 모의실험(docking simulation)을 수행하였다. 구조 기반 신약 스크리닝 분석 방법에서 도킹 모의실험은 상당히 많이 사용되는 방법 중 하나이다. 특히, 표적분자의 3차원 구조를 알고 있을 경우, 매우 유용하게 사용될 수 있다. 도킹 모의실험은 표적분자에 결합할 수 있는 화합물을 검색하여, 화합물이 표적분자의 포켓에서의 최적의 위치와 결합력(binding affinity) 등을 계산한다. 도킹 모의실험에서 가장 많이 사용되는 학술 프로그램은 DOCK6와 AutoDock4 프로그램이다. 일반적으로 도킹 모의실험은 표적분자의 3차원 원자들의 좌표로부터 시작하는데, 특히 단백질을 조절하는데 핵심 역할을 하는 부위인 포켓을 정의한다. 정의된 포켓에 3차원 격자 상자를 만들고, 각각의 화합물을 격자 상자에 맞춰 표적분자와 화합물 사이의 결합력을 계산한다. 특히, 표적분자와 화합물 사이의 결합력을 도킹 점수(docking score)라고 하며, 도킹 점수 값은 음수로 표시되고 음수 값이 클수록 결합력이 높다고 할 수 있다.
그 결과, 도 1D를 참조하여 보면, 화합물 32u는 강한 SIRT 1 활성자로 알려진 레스베라트롤 및 SRT1720보다 SIRT 1과 더 높은 결합력을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
4-2. 화합물 32u의 인슐린 저항성 개선 확인
식욕 조절 호르몬인 렙틴(leptin)의 수용체가 결여된 db/db 마우스를 비만 동물모델로 이용하여 화합물 32u의 대사 질환 제어능을 분석하였다. db/db 마우스(9주령)에 화합물 32u를 5 mg/kg의 농도로 4주간 매일 경구투여 하였다.
그 결과, 도 2A 및 도 2B를 참조하여 보면, 비만 표현형이 나타나지 않는 이형접합체인 db/m 마우스에 비해 동형접합체인 db/db 마우스에서 식이 섭취량과 몸무게가 확연하게 증가하는 것을 확인하였고, 이는 비만 동물모델이 잘 유도되었음을 의미한다. db/db 마우스에 화합물 32u를 경구투여한 군은 db/db 마우스 군과 비교하여 볼 때, 식이 섭취량과 몸무게에 차이가 없는 것을 확인하였다.
화합물 32u를 경구투여하고 3주 후에 당 내성 검사(glucose tolerance test)를 수행하였다. 마우스는 12시간 이상 공복 상태를 유지하고 글루코즈(2 g/kg)를 복강 내 주입한 다음, 마우스 꼬리에서 채취한 혈액으로 해당 시간 마다 혈중의 당을 혈당측정기(glucometer, ACCU-CHECK)로 측정하였다.
그 결과, 도 2C를 참조하여 보면, db/db 마우스 군은 인슐린 신호전달이 잘 일어나지 않아 높은 수준의 혈중 글루코즈가 유지되는 당 내성을 나타낸 반면, 화합물 32u을 경구투여한 군에서는 이러한 당 내성이 회복되어 혈중 당 농도가 감소하는 것을 확인하였다. 뿐만 아니라, 도 2D를 참조하여 보면, db/db 마우스 군과 비교하여 볼 때, 화합물 32u 경구투여 군에서 공복 혈당이 감소하는 것을 확인하였다.
다음으로, 혈중의 인슐린 농도를 효소결합면역측정법(enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA)을 이용하여 측정하였다. Mouse insulin ELISA(TMB) kit(AKRIN-011T, SHIBAYAGI, 일본)를 이용하였고, 동물의 혈액에서 분리한 혈청을 인슐린 1차 항체가 코팅되어 있는 96 웰 플레이트(96 well plate)에 첨가하고 반응시킨 뒤, 2차 항체와 기질을 첨가하고 반응시켜 변화한 색을 흡광 미터기로 측정하였다.
그 결과, 도 2E를 참조하여 보면, db/db 마우스 군과 비교하여 볼 때, 화합물 32u 경구투여 군에서 혈청 인슐린 농도가 감소하는 것을 확인하였다.
4-3. 화합물 32u의 지방간 개선 확인
비만과 인슐린 저항성은 비알콜성 지방간의 발생과 직접적으로 관련이 있는 대표적인 질환이므로, 화합물 32u의 지방간 개선 효과를 분석하였다. db/db 마우스(9주령)에 화합물 32u를 5 mg/kg의 농도로 4주간 매일 경구투여 하였다. 먼저, 가장 대표적인 표현형인 간의 지방 축적을 측정하였다. 간략하게, 간을 약 50 mg 정도 정량하여 차가운 인산완충식염수(phosphate buffered saline; PBS) 또는 0.9% 염화나트륨(NaCl)에 넣고 파쇄한 후, 클로로포름(chloroform)과 메탄올(MeOH)을 2:1의 부피비로 섞은 용매를 처리하고 2시간 동안 반응시켰다. 그 후, 샘플은 종이 필터를 이용하여 필터링하고, 필터링 된 액체는 60℃의 드라이-오븐(dry-oven)에서 제거하였다. 그 후, 중성지방 측정 kit(Stanbio laboratory, TX USA)를 이용하여 중성지방의 양을 흡광도로 측정하였다.
그 결과, 도 3A를 참조하여 보면, 비만 동물모델인 db/db 마우스 군의 간에서 중성지방이 축적되어 있는 것을 확인하였고, 이는 비알콜성 지방간이 유도됨을 의미한다. 반면, 화합물 32u를 경구투여한 군에는 중성지방이 감소한 것을 확인할 수 있었고, 이는 비알콜성 지방간이 완화됨을 의미한다.
이에 해당하는 기전을 확인해보기 위해, 지방 합성 및 분해와 관련되어 있는 유전자들의 mRNA 발현을 분석하였다. 간략하게, 간을 약 25 mg 정도 정량하고 RiboEx Total RNA(GeneAll Biotechnology)를 이용하여 RNA를 분리한 다음, HyperscriptTM One-Step RT-PCR Master mix(GeneAll Biotechnology)를 이용하여 cDNA로 합성하였다. 합성된 cDNA에 대하여 원하는 유전자를 프라이머로 타겟하고 실시간으로 정량할 수 있는 실시간 중합효소 연쇄반응(quatative real-time PCR)을 수행하였다.
그 결과, 도 3B를 참조하여 보면, db/db 마우스 군에서 지방 합성 관련 유전자들(FASN, ACC, SREBP-1a, SREBP-1c 및 SREBP-2)의 발현이 증가한 것을 확인하였고, 반면 화합물 32u를 경구투여한 군에서는 지방 합성 관련 유전자들이 확연하게 감소한 것을 확인할 수 있었다. 그에 비해, 도 3C를 참조하여 보면, 지방 산화 관련 유전자들(CPT1 및 ACOX1)의 발현은 두 군에서 유의적으로 차이가 없었다. 상기 결과를 통해, 화합물 32u에 의한 지방 합성 관련 유전자들의 발현 감소가 간의 중성지방을 감소시켜 비알콜성 지방간을 개선시키는데 기여했을 것으로 사료된다.
비알콜성 지방간질환(Non-alcoholic liver disease; NAFLD)의 원인은 불분명하지만, 최근 연구 결과들은 소포체 스트레스(ER stress)가 지방간의 발생 및 비알콜성 지방간염으로의 진행에 관련이 있을 것이라고 보고하고 있다. 이에, 소포체 스트레스에 있어서 화합물 32u의 효과를 분석하고자 소포체 스트레스 관련 표식자(p-IRE)를 웨스턴 블랏으로 확인하였다. 간략하게, 간을 약 50 mg 정도를 정량하고, 이를 균질(homogenate)하고 용해(lysis)하여 단백질을 추출하였다. 추출한 단백질을 정량하여 폴리아크릴아미드 겔에 동량을 로딩(loading)한 후, SDS-PAGE(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)를 통해 단백질을 분자량에 따라 분리시켰다. 분자량에 따라 분리된 단백질들은 전기장을 걸어주어 멤브레인(membrane)으로 옮기고, 특정 항체를 이용하여 원하는 단백질을 검출 하였다. 검출하고자 하는 단백질에 특정하게 결합하는 1차 항체를 12시간 이상 반응 시킨 후, 1차 항체에 특이적으로 결합하는 2차 항체를 1시간 동안 반응시키고, 2차 항체에 존재하는 HRP(horse radish peroxidase)의 기질이 포함된 현상액을 처리함으로서 단백질의 발현을 분석할 수 있다.
그 결과, 도 3D를 참조하여 보면, 비만 동물모델인 db/db 마우스 군에서 증가한 소포체 스트레스 관련 표식자(p-IRE)의 단백질 발현이 화합물 32u를 경구처리한 군에서 확연하게 감소하는 것을 확인하였다. α-튜불린(α-tubulin)은 하우스키핑 유전자(housekeeping gene)로, 단백질이 정량 로딩되었음을 확인할 수 있다. 이를 통해, 화합물 32u가 비만에 의해 유도된 소포체 스트레스를 감소시키고, 이는 지방간의 완화에 기여했을 것으로 사료된다.
4-4. 화합물 32u의 세포 노화 보호능 확인
피부 노화에 있어서 가장 중요한 환경적 요인으로 알려진 UVB를 이용하여 피부 상피층의 주세포인 섬유아세포(fibroblast)의 세포 노화를 유도하고, 세포 노화에 가장 일반적인 표식자로 사용되어지는 β-갈락토시다제(β-galactosidase) 염색을 수행하여 화합물 32u의 세포 노화 보호능을 분석하였다.
그 결과, 도 4A를 참조하여 보면, 12 mJ/cm2의 UVB에 의해 β-갈락토시다제로 염색된 세포가 증가한 것을 확인하였고, 화합물 32u를 1 μM의 농도로 24시간 동안 전처리한 군에서는 β-갈락토시다제 염색이 감소한 것을 확인하였다. 이는 화합물 32u가 세포 노화에 있어서 보호 효과를 가지는 것을 의미한다.
세포 노화 억제능이 확인된 화합물 32u를 대상으로 빠르게 분열하는 효모(Saccharomyces cerevisiae) 모델에서 수명 연장 효과를 분석하였다.
그 결과, 도 4B를 참조하여 보면, 대조군과 비교하였을 때, 화합물 32u를 처리한 효모군에서 수명이 확연하게 연장된 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과들을 통해, 화합물 32u는 세포 노화 보호능 및 수명 연장 효과를 가지는 것을 확인하였다.
실시예 5 : 벤조[ d ]옥사졸 골격을 바탕으로 합성된 유도체들의 SIRT 1 활성 탐색 및 SIRT 1 활성자(화합물 70c) 발굴
5-1. 화합물 70c의 SIRT 1 활성 확인
벤조[d]옥사졸 골격을 바탕으로 합성된 후보 SIRT 1 활성자 화합물에 대하여 SIRT 1 fluorometric drug discovery kit(AK-555, Biomol)를 이용하여 SIRT 1 활성을 측정하였다. 간략하게, 상기 분석용 기질은 Fluor de Lys-SIRT 1 기질 디벨로퍼(substrate developer) 혼합액으로써 0.2 U/L를 사용하였으며, 이것은 인간 p53(Arg-His-Lys-Lys AC)의 아미노산 379382을 의미하고 인간 SIRT 1과 보조기질 NAD+를 인큐베이션한 것이다. Fluor de Lys-Sirt1 25 μM과 NAD+ 25 μM 환경 내에서 100 μM의 레스베라트롤을 양성 대조군으로 하여 100 μM의 후보물질에 대한 SIRT 1의 초기 탈아세틸화 정도를 측정하였다. 반응은 Fluor de LysTM Developer II/2 mM 니코틴아마이드를 사용하여 정지시킨 후, 형광(Excitation: 360 nm, Emission: 460 nm)을 측정하였다.
그 결과, 도 5A 내지 도 5F를 참조하여 보면, 화합물 70c는 강한 SIRT 1 활성자로 알려진 레스베라트롤 보다 높은 SIRT 1 활성 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 수치가 0인 화합물은 자체 형광값이 너무 높아 형광으로 측정하는 SIRT 1 fluorometric kit(AK-555, Biomol)로는 측정이 불가능 하였다.
또한, 화합물 70c에 대하여 SIRT 1과의 결합력을 확인하기 위해, AutoDock4와 DOCK6 프로그램을 이용해 도킹 모의실험(docking simulation)을 수행하였다.
그 결과, 도 5G를 참조하여 보면, 화합물 70c는 강한 SIRT 1 활성자로 알려진 레스베라트롤 및 SRT1720보다 SIRT 1과 더 높은 결합력을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
5-2. 화합물 70c의 인슐린 저항성 개선 확인
식욕 조절 호르몬인 렙틴(leptin)의 수용체가 결여된 db/db 마우스를 비만 동물모델로 이용하여 화합물 70c의 대사 질환 제어능을 분석하였다. db/db 마우스(9주령)에 화합물 70c를 5 mg/kg의 농도로 4주간 매일 경구투여 하였다.
그 결과, 도 6A 및 도 6B를 참조하여 보면, 비만 표현형이 나타나지 않는 이형접합체인 db/m 마우스에 비해 동형접합체인 db/db 마우스에서 식이 섭취량과 몸무게가 확연하게 증가하는 것을 확인하였고, 이는 비만 동물모델이 잘 유도되었음을 의미한다. db/db 마우스에 화합물 70c를 경구투여한 군은 db/db 마우스 군과 비교하여 볼 때, 식이 섭취량과 몸무게에 차이가 없는 것을 확인하였다.
화합물 70c를 경구투여하고 3주 후에 당 내성 검사(glucose tolerance test)를 수행하였다. 마우스는 12시간 이상 공복 상태를 유지하고 글루코즈(2 g/kg)를 복강 내 주입한 다음, 마우스 꼬리에서 채취한 혈액으로 해당 시간 마다 혈중의 당을 혈당측정기(glucometer, ACCU-CHECK)로 측정하였다.
그 결과, 도 6C를 참조하여 보면, db/db 마우스 군은 인슐린 신호전달이 잘 일어나지 않아 높은 수준의 혈중 글루코즈가 유지되는 당 내성을 나타낸 반면, 화합물 70c을 경구투여한 군에서는 이러한 당 내성이 회복되어 혈중 당 농도가 감소하는 것을 확인하였다. 뿐만 아니라, 도 6D를 참조하여 보면, db/db 마우스 군과 비교하여 볼 때, 화합물 70c 경구투여 군에서 공복 혈당이 감소하는 것을 확인하였다.
다음으로, 혈중의 인슐린 농도를 효소결합면역측정법(enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA)을 이용하여 측정하였다. Mouse insulin ELISA(TMB) kit(AKRIN-011T, SHIBAYAGI, 일본)를 이용하였고, 동물의 혈액에서 분리한 혈청을 인슐린 1차 항체가 코팅되어 있는 96 웰 플레이트(96 well plate)에 첨가하고 반응시킨 뒤, 2차 항체와 기질을 첨가하고 반응시켜 변화한 색을 흡광 미터기로 측정하였다.
그 결과, 도 6E를 참조하여 보면, db/db 마우스 군과 비교하여 볼 때, 화합물 70c 경구투여 군에서 혈청 인슐린 농도가 감소하는 것을 확인하였다.
5-3. 화합물 70c의 지방간 개선 확인
비만과 인슐린 저항성은 비알콜성 지방간의 발생과 직접적으로 관련이 있는 대표적인 질환이므로, 화합물 70c의 지방간 개선 효과를 분석하였다. db/db 마우스(9주령)에 화합물 70c를 5 mg/kg의 농도로 4주간 매일 경구투여 하였다. 먼저, 가장 대표적인 표현형인 간의 지방 축적을 측정하였다. 간략하게, 간을 약 50 mg 정도 정량하여 차가운 인산완충식염수(phosphate buffered saline; PBS) 또는 0.9% 염화나트륨(NaCl)에 넣고 파쇄한 후, 클로로포름(chloroform)과 메탄올(MeOH)을 2:1의 부피비로 섞은 용매를 처리하고 2시간 동안 반응시켰다. 그 후, 샘플은 종이 필터를 이용하여 필터링하고, 필터링 된 액체는 60℃의 드라이-오븐(dry-oven)에서 제거하였다. 그 후, 중성지방 측정 kit(Stanbio laboratory, TX USA)를 이용하여 중성지방의 양을 흡광도로 측정하였다.
그 결과, 도 7A를 참조하여 보면, 비만 동물모델인 db/db 마우스 군의 간에서 중성지방이 축적되어 있는 것을 확인하였고, 이는 비알콜성 지방간이 유도됨을 의미한다. 반면, 화합물 70c를 경구투여한 군에는 중성지방이 감소한 것을 확인할 수 있었고, 이는 비알콜성 지방간이 완화됨을 의미한다.
이에 해당하는 기전을 확인해보기 위해, 지방 합성 및 분해와 관련되어 있는 유전자들의 mRNA 발현을 분석하였다. 간략하게, 간을 약 25 mg 정도 정량하고 RiboEx Total RNA(GeneAll Biotechnology)를 이용하여 RNA를 분리한 다음, HyperscriptTM One-Step RT-PCR Master mix(GeneAll Biotechnology)를 이용하여 cDNA로 합성하였다. 합성된 cDNA에 대하여 원하는 유전자를 프라이머로 타겟하고 실시간으로 정량할 수 있는 실시간 중합효소 연쇄반응(quatative real-time PCR)을 수행하였다.
그 결과, 도 7B를 참조하여 보면, db/db 마우스 군에서 지방 합성 관련 유전자들(FASN, ACC, SREBP-1a, SREBP-1c 및 SREBP-2)의 발현이 증가한 것을 확인하였고, 반면 화합물 70c를 경구투여한 군에서는 지방 합성 관련 유전자들이 확연하게 감소한 것을 확인할 수 있었다. 그에 비해, 도 7C를 참조하여 보면, 지방 분해 관련 유전자들(CPT1 및 ACOX1)의 발현은 두 군에서 유의적으로 차이가 없었다. 상기 결과를 통해, 화합물 70c에 의한 지방 합성 관련 유전자들의 발현 감소가 간의 중성지방을 감소시켜 비알콜성 지방간을 개선시키는데 기여했을 것으로 사료된다.
비알콜성 지방간질환(Non-alcoholic liver disease; NAFLD)의 원인은 불분명하지만, 최근 연구 결과들은 소포체 스트레스(ER stress)가 지방간의 발생 및 비알콜성 지방간염으로의 진행에 관련이 있을 것이라고 보고하고 있다. 이에, 소포체 스트레스에 있어서 화합물 70c의 효과를 분석하고자 소포체 스트레스 관련 표식자(p-IRE)를 웨스턴 블랏으로 확인하였다. 간략하게, 간을 약 50 mg 정도를 정량하고, 이를 균질(homogenate)하고 용해(lysis)하여 단백질을 추출하였다. 추출한 단백질을 정량하여 폴리아크릴아미드 겔에 동량을 로딩(loading)한 후, SDS-PAGE(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)를 통해 단백질을 분자량에 따라 분리시켰다. 분자량에 따라 분리된 단백질들은 전기장을 걸어주어 멤브레인(membrane)으로 옮기고, 특정 항체를 이용하여 원하는 단백질을 검출 하였다. 검출하고자 하는 단백질에 특정하게 결합하는 1차 항체를 12시간 이상 반응 시킨 후, 1차 항체에 특이적으로 결합하는 2차 항체를 1시간 동안 반응시키고, 2차 항체에 존재하는 HRP(horse radish peroxidase)의 기질이 포함된 현상액을 처리함으로서 단백질의 발현을 분석할 수 있다.
그 결과, 도 7D를 참조하여 보면, 비만 동물모델인 db/db 마우스 군에서 증가한 소포체 스트레스 관련 표식자(p-IRE)의 단백질 발현이 화합물 70c를 경구처리한 군에서 확연하게 감소하는 것을 확인하였다. α-튜불린(α-tubulin)은 하우스키핑 유전자(housekeeping gene)로, 단백질이 정량 로딩되었음을 확인할 수 있다. 이를 통해, 화합물 70c가 비만에 의해 유도된 소포체 스트레스를 감소시키고, 이는 지방간의 완화에 기여했을 것으로 사료된다.
5-4. 화합물 70c의 세포 노화 보호능 확인
피부 노화에 있어서 가장 중요한 환경적 요인으로 알려진 UVB를 이용하여 피부 상피층의 주세포인 섬유아세포(fibroblast)의 세포 노화를 유도하고, 세포 노화에 가장 일반적인 표식자로 사용되어지는 β-갈락토시다제(β-galactosidase) 염색을 수행하여 화합물 70c의 세포 노화 보호능을 분석하였다.
그 결과, 도 8을 참조하여 보면, 12 mJ/cm2의 UVB에 의해 β-갈락토시다제로 염색된 세포가 증가한 것을 확인하였고, 화합물 70c를 1 μM의 농도로 24시간 동안 전처리한 군에서는 β-갈락토시다제 염색이 감소한 것을 확인하였다. 이는 화합물 70c가 세포 노화에 있어서 보호 효과를 가지는 것을 의미한다.
실시예 6 : 벤조[ d ]티아졸의 골격을 바탕으로 합성된 유도체들의 SIRT 1 활성 탐색 및 SIRT 1 활성자(화합물 49h) 발굴
6-1. 화합물 49h의 SIRT1 활성 확인
벤조[d]티아졸의 골격을 바탕으로 합성된 후보 SIRT 1 활성자 화합물에 대하여 SIRT 1 fluorometric drug discovery kit(AK-555, Biomol)를 이용하여 SIRT 1 활성을 측정하였다. 간략하게, 상기 분석용 기질은 Fluor de Lys-SIRT 1 기질 디벨로퍼(substrate developer) 혼합액으로써 0.2 U/L를 사용하였으며, 이것은 인간 p53(Arg-His-Lys-Lys AC)의 아미노산 379382을 의미하고 인간 SIRT 1과 보조기질 NAD+를 인큐베이션한 것이다. Fluor de Lys-Sirt1 25 μM과 NAD+ 25 μM 환경 내에서 100 μM의 레스베라트롤을 양성 대조군으로 하여 100 μM의 후보물질에 대한 SIRT 1의 초기 탈아세틸화 정도를 측정하였다. 반응은 Fluor de LysTM Developer II/2 mM 니코틴아마이드를 사용하여 정지시킨 후, 형광(Excitation: 360 nm, Emission: 460 nm)을 측정하였다.
그 결과, 도 9A 및 도 9B를 참조하여 보면, 화합물 49h는 강한 SIRT 1 활성자로 알려진 레스베라트롤 보다 높은 SIRT 1 활성 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 수치가 0인 화합물은 자체 형광값이 너무 높아 형광으로 측정하는 SIRT 1 fluorometric kit(AK-555, Biomol)로는 측정이 불가능 하였다.
또한, 화합물 49h에 대하여 SIRT 1과의 결합력을 확인하기 위해, AutoDock4와 DOCK6 프로그램을 이용해 도킹 모의실험(docking simulation)을 수행하였다.
그 결과, 도 9C를 참조하여 보면, 화합물 49h는 강한 SIRT 1 활성자로 알려진 레스베라트롤 및 SRT1720보다 SIRT 1과 더 높은 결합력을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
6-2. 화합물 49h의 인슐린 저항성 개선 확인
식욕 조절 호르몬인 렙틴(leptin)의 수용체가 결여된 db/db 마우스를 비만 동물모델로 이용하여 화합물 49h의 대사 질환 제어능을 분석하였다. db/db 마우스(9주령)에 화합물 49h를 5 mg/kg의 농도로 4주간 매일 경구투여 하였다.
그 결과, 도 10A 및 도 10B를 참조하여 보면, 비만 표현형이 나타나지 않는 이형접합체인 db/m 마우스에 비해 동형접합체인 db/db 마우스에서 식이 섭취량과 몸무게가 확연하게 증가하는 것을 확인하였고, 이는 비만 동물모델이 잘 유도되었음을 의미한다. db/db 마우스에 화합물 49h를 경구투여한 군은 db/db 마우스 군과 비교하여 볼 때, 식이 섭취량과 몸무게에 차이가 없는 것을 확인하였다.
화합물 49h를 경구투여하고 3주 후에 당 내성 검사(glucose tolerance test)를 수행하였다. 마우스는 12시간 이상 공복 상태를 유지하고 글루코즈(2 g/kg)를 복강 내 주입한 다음, 마우스 꼬리에서 채취한 혈액으로 해당 시간 마다 혈중의 당을 혈당측정기(glucometer, ACCU-CHECK)로 측정하였다.
그 결과, 도 10C를 참조하여 보면, db/db 마우스 군은 인슐린 신호전달이 잘 일어나지 않아 높은 수준의 혈중 글루코즈가 유지되는 당 내성을 나타낸 반면, 화합물 49h을 경구투여한 군에서는 이러한 당 내성이 회복되어 혈중 당 농도가 감소하는 것을 확인하였다. 뿐만 아니라, 도 10D를 참조하여 보면, db/db 마우스 군과 비교하여 볼 때, 화합물 49h 경구투여 군에서 공복 혈당이 감소하는 것을 확인하였다.
다음으로, 혈중의 인슐린 농도를 효소결합면역측정법(enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA)을 이용하여 측정하였다. Mouse insulin ELISA(TMB) kit(AKRIN-011T, SHIBAYAGI, 일본)를 이용하였고, 동물의 혈액에서 분리한 혈청을 인슐린 1차 항체가 코팅되어 있는 96 웰 플레이트(96 well plate)에 첨가하고 반응시킨 뒤, 2차 항체와 기질을 첨가하고 반응시켜 변화한 색을 흡광 미터기로 측정하였다.
그 결과, 도 10E를 참조하여 보면, db/db 마우스 군과 비교하여 볼 때, 화합물 49h 경구투여 군에서 혈청 인슐린 농도가 감소하는 것을 확인하였다.
6-3. 화합물 49h의 지방간 개선 확인
비만과 인슐린 저항성은 비알콜성 지방간의 발생과 직접적으로 관련이 있는 대표적인 질환이므로, 화합물 49h의 지방간 개선 효과를 분석하였다. db/db 마우스(9주령)에 화합물 49h를 5 mg/kg의 농도로 4주간 매일 경구투여 하였다. 먼저, 가장 대표적인 표현형인 간의 지방 축적을 측정하였다. 간략하게, 간을 약 50 mg 정도 정량하여 차가운 인산완충식염수(phosphate buffered saline; PBS) 또는 0.9% 염화나트륨(NaCl)에 넣고 파쇄한 후, 클로로포름(chloroform)과 메탄올(MeOH)을 2:1의 부피비로 섞은 용매를 처리하고 2시간 동안 반응시켰다. 그 후, 샘플은 종이 필터를 이용하여 필터링하고, 필터링 된 액체는 60℃의 드라이-오븐(dry-oven)에서 제거하였다. 그 후, 중성지방 측정 kit(Stanbio laboratory, TX USA)를 이용하여 중성지방의 양을 흡광도로 측정하였다.
그 결과, 도 11A를 참조하여 보면, 비만 동물모델인 db/db 마우스 군의 간에서 중성지방이 축적되어 있는 것을 확인하였고, 이는 비알콜성 지방간이 유도됨을 의미한다. 반면, 화합물 49h를 경구투여한 군에는 중성지방이 감소한 것을 확인할 수 있었고, 이는 비알콜성 지방간이 완화됨을 의미한다.
이에 해당하는 기전을 확인해보기 위해, 지방 합성 및 분해와 관련되어 있는 유전자들의 mRNA 발현을 분석하였다. 간략하게, 간을 약 25 mg 정도 정량하고 RiboEx Total RNA(GeneAll Biotechnology)를 이용하여 RNA를 분리한 다음, HyperscriptTM One-Step RT-PCR Master mix(GeneAll Biotechnology)를 이용하여 cDNA로 합성하였다. 합성된 cDNA에 대하여 원하는 유전자를 프라이머로 타겟하고 실시간으로 정량할 수 있는 실시간 중합효소 연쇄반응(quatative real-time PCR)을 수행하였다.
그 결과, 도 11B를 참조하여 보면, db/db 마우스 군에서 지방 합성 관련 유전자들(FASN, ACC, SREBP-1a, SREBP-1c 및 SREBP-2)의 발현이 증가한 것을 확인하였고, 반면 화합물 49h를 경구투여한 군에서는 지방 합성 관련 유전자들이 확연하게 감소한 것을 확인할 수 있었다. 그에 비해, 도 11C를 참조하여 보면, 지방 산화 관련 유전자들(CPT1 및 ACOX1)의 발현은 두 군에서 유의적으로 차이가 없었다. 상기 결과를 통해, 화합물 49h에 의한 지방 합성 관련 유전자들의 발현 감소가 간의 중성지방을 감소시켜 비알콜성 지방간을 개선시키는데 기여했을 것으로 사료된다.
비알콜성 지방간질환(Non-alcoholic liver disease; NAFLD)의 원인은 불분명하지만, 최근 연구 결과들은 소포체 스트레스(ER stress)가 지방간의 발생 및 비알콜성 지방간염으로의 진행에 관련이 있을 것이라고 보고하고 있다. 이에, 소포체 스트레스에 있어서 화합물 49h의 효과를 분석하고자 소포체 스트레스 관련 표식자(p-IRE)를 웨스턴 블랏으로 확인하였다. 간략하게, 간을 약 50 mg 정도를 정량하고, 이를 균질(homogenate)하고 용해(lysis)하여 단백질을 추출하였다. 추출한 단백질을 정량하여 폴리아크릴아미드 겔에 동량을 로딩(loading)한 후, SDS-PAGE(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)를 통해 단백질을 분자량에 따라 분리시켰다. 분자량에 따라 분리된 단백질들은 전기장을 걸어주어 멤브레인(membrane)으로 옮기고, 특정 항체를 이용하여 원하는 단백질을 검출 하였다. 검출하고자 하는 단백질에 특정하게 결합하는 1차 항체를 12시간 이상 반응 시킨 후, 1차 항체에 특이적으로 결합하는 2차 항체를 1시간 동안 반응시키고, 2차 항체에 존재하는 HRP(horse radish peroxidase)의 기질이 포함된 현상액을 처리함으로서 단백질의 발현을 분석할 수 있다.
그 결과, 도 11D를 참조하여 보면, 비만 동물모델인 db/db 마우스 군에서 증가한 소포체 스트레스 관련 표식자(p-IRE)의 단백질 발현이 화합물 49h를 경구처리한 군에서 확연하게 감소하는 것을 확인하였다. α-튜불린(α-tubulin)은 하우스키핑 유전자(housekeeping gene)로, 단백질이 정량 로딩되었음을 확인할 수 있다. 이를 통해, 화합물 49h가 비만에 의해 유도된 소포체 스트레스를 감소시키고, 이는 지방간의 완화에 기여했을 것으로 사료된다.
6-4. 화합물 49h의 세포 노화 보호능 확인
피부 노화에 있어서 가장 중요한 환경적 요인으로 알려진 UVB를 이용하여 피부 상피층의 주세포인 섬유아세포(fibroblast)의 세포 노화를 유도하고, 세포 노화에 가장 일반적인 표식자로 사용되어지는 β-갈락토시다제(β-galactosidase) 염색을 수행하여 화합물 49h의 세포 노화 보호능을 분석하였다.
그 결과, 도 12A를 참조하여 보면, 12 mJ/cm2의 UVB에 의해 β-갈락토시다제로 염색된 세포가 증가한 것을 확인하였고, 화합물 49h를 1 μM의 농도로 24시간 동안 전처리한 군에서는 β-갈락토시다제 염색이 감소한 것을 확인하였다. 이는 화합물 49h가 세포 노화에 있어서 보호 효과를 가지는 것을 의미한다.
세포 노화 억제능이 확인된 화합물 49h를 대상으로 빠르게 분열하는 효모(Saccharomyces cerevisiae) 모델에서 수명 연장 효과를 분석하였다.
그 결과, 도 12B를 참조하여 보면, 대조군과 비교하였을 때, 화합물 49h를 처리한 효모군에서 수명이 확연하게 연장된 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과들을 통해, 화합물 49h는 세포 노화 보호능 및 수명 연장 효과를 가지는 것을 확인하였다.
실시예 7 : 벤조[ d ]옥사졸의 골격을 바탕으로 합성된 유도체 화합물 69c의 SIRT 1 및 PPARβ/δ 활성 탐색
7-1. 화합물 69c의 SIRT 1 및 PPARβ /δ 활성 확인
화합물 69c에 대하여 SIRT 1 및 PPARβ/δ의 결합력을 확인하기 위해, AutoDock4와 DOCK6 프로그램을 이용해 도킹 모의실험(docking simulation)을 수행하였다.
그 결과, 도 13A를 참조하여 보면, 화합물 69c는 강한 SIRT 1 활성자로 알려진 레스베라트롤 보다 SIRT 1과 더 높은 결합력을 가지는 것을 확인할 수 있었다. 뿐만 아니라 SIRT 1의 전사를 조절하는 것으로 보고되고 있는 PPARβ/δ와 결합력을 측정한 결과, 화합물 69c는 PPARβ/δ 작용제(agonist)로 알려진 GW501516 보다 PPARβ/δ와 더 높은 결합력을 가지는 것을 확인하였다.
다음으로 화합물 69c의 PPARβ/δ 활성 효과를 분석하기 위해, 피부 상피층의 주세포인 섬유아세포(fibroblast)에서 루시퍼라제 분석(PPAR response element(PPRE)-luciferase assay)을 수행하였다. PPARβ/δ의 결합 부위 영역(biding site region), 즉, PPRE 영역을 루시퍼라제 유전자의 업스트림(upstream)에 결합시킨 플라스미드(plasmid)를 세포에 리포펙타민(lipofectamine)과 함께 처리하여 형질도입(transfection) 시켰다. 이 과정을 통해, DNA는 리포펙타민에 의해 둘러쌓여 세포막을 통과하기 쉬운 형태로 만들어지게 된다. 또한, 내인성(endogenous) PPAR 아형(subtype) 외에 PPARβ/δ를 과발현시켜 줌으로써, PPAR 아형 중 어떠한 PPAR 아형의 효과인지 확인할 수 있다. 형질도입 18시간 내지 24시간 후, 후보 화합물을 처리한 다음 적어도 5시간이 지난 후, 루시퍼라제 분석 시스템의 기질을 첨가하여 형광을 측정하였다. 형광값을 통해 루시퍼라제 발현량을 분석할 수 있고, 상기 결과를 통해 PPARβ/δ의 활성 정도를 분석할 수 있다.
그 결과, 도 13B를 참조하여 보면, 화합물 69c가 GW501516 보다 더 높은 PPARβ/δ 활성능을 가지는 것을 확인하였다. 뿐만 아니라, 화합물 69c를 세포에 처리하고 1시간 30분 후, PPARβ/δ의 핵 내 전이가 증가하는 것을 웨스턴 블랏 결과로 확인하였으며, 이는 PPARβ/δ가 활성화되어 핵 내로 이동했음을 의미한다.
화합물 69c가 PPARβ/δ의 활성화를 통해 SIRT 1의 발현을 증가시키는지를 확인하기 위해, 실시간 중합효소 연쇄반응(real-time PCR) 및 웨스턴 블랏을 수행하였다.
그 결과, 도 13C를 참조하여 보면, 화합물 69c에 의해 SIRT 1의 mRNA 및 단백질 발현 수준이 증가한 것을 확인하였다.
또한, SIRT 1은 다양한 기질 단백질들의 탈아세틸화를 통해서 그 기능을 발휘하는 것으로 알려져 있다. 도 13D를 참조하여 보면, UVB에 의해 세포 노화의 표식자이자 SIRT 1의 표적 단백질인 p53의 아세틸화가 증가하는 것을 확인하였고, 화합물 69c가 UVB에 의해 증가된 p53의 아세틸화를 억제하는 것을 확인하였다.
따라서, 상기 결과를 종합해 보면, 화합물 69c는 PPARβ/δ 활성화를 통해 SIRT 1의 발현을 증가시켜, 세포 노화의 표식자인 p53의 탈아세틸화를 유도함을 확인하였다.
7-2. 화합물 69c의 세포 노화 및 산화 스트레스 보호능 확인
피부 노화에 있어서 가장 중요한 환경적 요인으로 알려진 UVB를 이용하여 피부 상피층의 주세포인 섬유아세포(fibroblast)의 세포 노화를 유도하고, 세포 노화에 가장 일반적인 표식자로 사용되어지는 β-갈락토시다제(β-galactosidase) 염색을 수행하여 화합물 69c의 세포 노화 보호능을 분석하였다.
그 결과, 도 14A를 참조하여 보면, 10 mJ/cm2의 UVB에 의해 β-갈락토시다제로 염색된 세포가 증가한 것을 확인하였고, 화합물 69c를 10 μM의 농도로 24시간 전처리한 군에서 β-갈락토시다제 염색이 감소한 것을 확인하였다. 이는 화합물 69c가 세포 노화에 있어서 보호 효과를 가지는 것을 의미한다.
또한, 산화 스트레스의 일종인 활성산소종(Reactive oxygen species, ROS)을 DCF-DA(2',7'-dichlorofluorescin diacetate) 형광 염색물질로 분석한 결과, 도 14B를 참조하여 보면, UVB에 의해 유도된 활성산소종이 화합물 69c에 의해 억제되는 것을 확인하였다.
따라서, 상기 결과를 종합해 보면, 화합물 69c가 PPARβ/δ 활성화를 통해 SIRT 1의 발현을 증가시켜, 세포 노화 및 산화 스트레스를 억제함을 확인하였다.
7-3. 피부 세포 광노화에 있어서 화합물 69c의 콜라겐 합성/분해능 확인
주름이란, 피부 진피층의 콜라겐과 탄력섬유의 소실로 인해 피부 표면에 생기는 골을 의미하는 것으로 피부 주름 생성과 관련된 주요 기작은 피부가 대기오염, 자외선 노출, 스트레스 또는 질병 등의 유해 환경으로부터 산화적 스트레스에 계속적으로 노출됨에 따라 체내의 증가된 라디칼이 진피의 결합조직인 콜라겐(collagen), 엘라스틴(elastin), 히알루론산(hyaluronic acid)들을 파괴하여 피부의 일정 부위 침하 현상을 유발시키는 것이다.
이러한 피부 주름 개선을 위해, 기존에는 아스코르브산, α-토코페롤, 레티놀 및 그 유도체, 수퍼옥사이드 디스뮤타아제(Super oxide dismutase, SOD)등이 피부 주름 개선을 위한 물질로 화장료 또는 의약품에 배합되어 주름 및 기타 피부질환을 방지하기 위하여 이용되었으나, 상기 물질들은 고가의 가격일 뿐만 아니라 화학적 안정성이 좋지 못하여 실질적인 효과를 기대하기 어려운 문제점이 있다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여 의약품, 식품 및 화장품 분야에서는 보다 안전하면서 피부 주름개선에 효과가 높은 물질을 개발하기 위한 많은 연구를 진행하고 있다. 특히, 최근에 SIRT 1을 통한 주름개선을 효과에 대한 연구들이 보고되면서, SIRT 1이 주름개선의 표적 단백질로 간주되고 있다.
먼저, 세포 광노화에 의한 프로-콜라겐(pro-collagen) 발현에 있어서 화합물 69c의 효과를 분석하였다. 피부 섬유아세포를 이용하여 UVB에 의한 콜라겐 감소 모델을 구축하여 실험을 진행하였다. 피부 섬유아세포에 10 μM의 화합물 69c를 1시간 전에 전처리하고, 8 mJ/cm2의 UVB를 조사하였다. 6시간 후, 세포를 용해하여 프로-콜라겐의 발현을 웨스턴 블랏을 통해 확인하였다.
그 결과, 도 15A를 참조하여 보면, UVB에 의해 감소된 프로-콜라겐의 발현이 화합물 69c에 의해 증가하는 것을 확인하였다.
다음으로 광노화로 인한 피부주름 형성에 관한 연구에 의하면 진피의 탄력 콜라겐과 다른 결합조직 성분을 분해시키는 작용을 하는 기질 금속단백분해효소(matrix metalloproteinase, MMPs) 활성은 자외선 조사량이 증가할수록 증가한다고 알려져 있으며, 광 손상시 콜라겐이 감소하는 이유는 MMP1/13의 활성 증가로 인해 콜라겐 합성이 저해되어 나타나는 현상이라고 보고된 바 있다.
이를 바탕으로 하여, 세포 내 MMPs의 발현량에 있어서 화합물 69c의 효과를 확인하기 위해, 피부 섬유아세포에 10 μM의 화합물 69c를 1시간 전에 전처리하고, 8 mJ/cm2의 UVB를 조사하였다. 6시간 후, 세포를 용해하여 MMP1 및 MMP13의 발현량을 웨스턴 블랏을 통해 확인하였다.
그 결과, 도 15B를 참조하여 보면, UVB에 의해 증가된 MMP1 및 MMP13의 발현이 화합물 69c에 의해 감소하는 것을 확인하였다.
따라서, 상기 결과를 종합해보면, 화합물 69c는 프로-콜라겐의 합성을 증가시키고 MMPs(MMP1/13)의 발현을 감소시킴으로써, 광 노화에 의한 주름 개선에 효과가 있음을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00027

    상기 X는 CH 또는 N 중 어느 하나이고,
    상기 Y는 O 또는 S 중 어느 하나이고,
    상기 Z는 NH, N-R2 또는 CO 중 어느 하나이고,
    상기 R2는 (C1~C4)알킬 또는 (C3 내지 C8)사이클로알킬 중 어느 하나이며,
    상기 R1은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 2]
    Figure pat00028

    상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 2-1로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 2-1]
    Figure pat00029

    상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 화학식 2-1로 표시되는 화합물은 N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12a), 3-메틸-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12b), 4-메틸-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12c), 3-플루오로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12d), 4-플루오로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12e), 3-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12f), 4-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12g), 3-브로모-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12h), 4-브로모-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12i), 3-니트로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12j), 4-니트로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12k), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12l), 3,4-디클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12m), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)이소니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)isonicotinamide hydrochloride] (12n), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (12o), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (12p), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)퀴놀린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)quinoline-2-carboxamide hydrochloride] (12q), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (12r), 4-메틸-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤젠술폰아미드[4-Methyl-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide] (12s) 및 2-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (12t)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염.
  5. 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 2-2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 2-2]
    Figure pat00030

    상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 화학식 2-2로 표시되는 화합물은 N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22a), 2-메틸-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Methyl-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22b), 3-메틸-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22c), 4-메틸-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22d), 2-플루오로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Fluoro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22e), 3-플루오로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22f), 4-플루오로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22g), 2-브로모-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Bromo-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22h), 3-브로모-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22i), 4-브로모-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22j), 2-클로로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Chloro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22k), 3-클로로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22l), 4-클로로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22m), 3-니트로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22n), 4-니트로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22o), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22p), 2,4-디클로로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2,4-Dichloro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22q), 3,4-디클로로-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (22r), N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)nicotinamide hydrochloride] (22s), N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)이소니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)isonicotinamide hydrochloride] (22t), N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (22u), N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (22v), N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)퀴놀린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)quinoline-2-carboxamide hydrochloride] (22w), N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (22x), N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (22y), N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)사이클로헥산-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)cyclohexane-carboxamide hydrochloride] (22z) 및 N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)신남아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)cinnamamide hydrochloride] (22A)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염.
  7. 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 2-3으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 2-3]
    Figure pat00031

    상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 화학식 2-3으로 표시되는 화합물은 N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32a), 2-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32b), 3-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32c), 4-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32d), 2-플루오로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Fluoro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32e), 3-플루오로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32f), 2-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32g), 3-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32h), 4-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32i), 2-클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Chloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride (32j), 3-클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32k), 4-클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32l), 3-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32m), 4-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32n), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32o), 2,4-디클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2,4-Dichloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32p), 3,4-디클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (32q), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)nicotinamide hydrochloride] (32r), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)이소니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)isonicotinamide hydrochloride] (32s), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (32t), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (32u), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)퀴놀린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)quinoline-2-carboxamide hydrochloride] (32v), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (32w), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)바이페닐-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)biphenyl-4-carboxamide hydrochloride (32x), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)신남아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)cinnamamide hydrochloride] (32y), (3r,5r,7r)-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)아다만테인-1-카복사미드 하이드로클로라이드[(3r,5r,7r)-N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)adamantane-1-carboxamide hydrochloride] (32z), 1-페닐-3-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드[1-Phenyl-3-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)urea hydrochloride] (32A), 1-(나프탈렌-1-일)-3-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드[1-(Naphthalen-1-yl)-3-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)urea hydrochloride] (32B) 및 1-벤질-3-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조퓨란-2-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드[1-Benzyl-3-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzofuran-2-yl)phenyl)urea hydrochloride] (32C)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 3]
    Figure pat00032

    상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 3-1로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 3-1]
    Figure pat00033

    상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 화학식 3-1로 표시되는 화합물은 N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41a), 3-플루오로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41b), 4-플루오로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41c), 3-브로모-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41d), 3-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41e), 4-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41f), 3-니트로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41g), 4-니트로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41h), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41i), 2,4-디클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2,4-Dichloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41j), 3,4-디클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41k), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)nicotinamide hydrochloride] (41l), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (41m), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (41n), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (41o), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (41p) 및 4-메틸-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤젠술폰아미드[4-Methyl-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide] (41q)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염.
  12. 제 9항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 3-2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 3-2]
    Figure pat00034

    상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 화학식 3-2로 표시되는 화합물은 N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49a), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49aa), 2-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49bb), 3-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49cc), 4-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49dd), 3-플루오로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49ee), 4-플루오로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49ff), 2-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49gg), 3-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[3-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49h), 3-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49hh), 3-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트[3-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide 2,2,2-trifluoroacetate] (49hhh), 4-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[4-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49i), 4-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49ii), 3-클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49jj), 3-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[3-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49k), 4-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[4-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49l), 4-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49ll), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49m), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49mm), 2,4-디클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2,4-Dichloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49nn), 3,4-디클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49oo), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)니코틴아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)nicotinamide] (49p), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-1-나프타아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide] (49q), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (49qq), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide] (49r), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (49rr), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide] (49s), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (49ss), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide] (49t), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (49tt), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)사이클로헥산카복사미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)cyclohexanecarboxamide] (49u), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)신남아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)cinnamamide] (49v) 및 페닐(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)카바메이트[Phenyl (2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)carbamate] (49w)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 4]
    Figure pat00035

    상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 4-1로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 4-1]
    Figure pat00036

    상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 4-1로 표시되는 화합물은 N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56a), 2-메틸-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Methyl-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56b), 3-메틸-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56c), 4-메틸-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56d), 2-플루오로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Fluoro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56e), 3-플루오로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56f), 4-플루오로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56g), 2-브로모-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Bromo-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56h), 3-브로모-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56i), 4-브로모-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56j), 2-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56k), 3-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56l), 4-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56m), 3-니트로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56n), 4-니트로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56o), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56p), 2,4-디클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2,4-Dichloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56q), 3,4-디클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (56r), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)nicotinamide hydrochloride] (56s), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)이소니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)isonicotinamide hydrochloride] (56t), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (56u), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (56v), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)퀴놀린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)quinoline-2-carboxamide hydrochloride] (56w), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (56x), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (56y), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)사이클로헥산카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)cyclohexanecarboxamide hydrochloride] (56z), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)신남아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)cinnamamide hydrochloride] (56A) 및 페닐 (2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)카바메이트 하이드로클로라이드[Phenyl (2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)carbamate hydrochloride] (56B)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염.
  17. 제 14항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 4-2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 4-2]
    Figure pat00037

    상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 화학식 4-2로 표시되는 화합물은 N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide] (64a), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(5-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide] (64b), N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide] (64c) 및 N-(2-(5-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트[N-(2-(5-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide 2,2,2-trifluoroacetate] (64d)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염.
  19. 제 14항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 4-3으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 4-3]
    Figure pat00038

    상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 화학식 4-3으로 표시되는 화합물은 N-(2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드[N-(2-(5-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide] (69a), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(5-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide] (69b), N-(2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드[N-(2-(5-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide] (69c) 와 N-(2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(5-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (69cc), N-(2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드[N-(2-(5-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide] (69d)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염.
  21. 제 14항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 4-4로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 4-4]
    Figure pat00039

    상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 화학식 4-4로 표시되는 화합물은 N-(2-(5-((4-사이클로헥실피페라진-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드[N-(2-(5-((4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide] (70a), N-(2-(5-((4-사이클로헥실피페라진-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드[N-(2-(5-((4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-3,4,5-trimethoxybenzamide] (70b), N-(2-(5-((4-사이클로헥실피페라진-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드[N-(2-(5-((4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide] (70c) 및 N-(2-(5-((4-사이클로헥실피페라진-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드[N-(2-(5-((4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide] (70d)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염.
  23. 제 14항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 4-5로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 4-5]
    Figure pat00040

    상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 화학식 4-5로 표시되는 화합물은 N-(2-(5-((4-옥소피페리딘-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드[N-(2-(5-((4-Oxopiperidin-1-yl)methyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide] (70e)인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염.
  25. 제 14항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 4-6으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 4-6]
    Figure pat00041

    상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 화학식 4-6으로 표시되는 화합물은 N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77a), 2-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77b), 3-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77c), 4-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77d), 2-플루오로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Fluoro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77e), 3-플루오로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77f), 4-플루오로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77g), 2-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드하이드로클로라이드[2-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77h), 3-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77i), 4-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77j), 2-클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Chloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77k), 3-클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77l), 4-클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77m), 3-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77n), 4-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77o), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77p), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트[3,4,5-trimethoxy-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide 2,2,2-trifluoroacetate] (77pp), 2,4-디클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2,4-Dichloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77q), 3,4-디클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (77r), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)nicotinamide hydrochloride] (77s), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)이소니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)isonicotinamide hydrochloride] (77t), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (77u), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (77v), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)퀴놀린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)quinoline-2-carboxamide hydrochloride] (77w), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미도 디하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide dihydrochloride] (77x), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트[N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide 2,2,2-trifluoroacetate] (77xx), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (77y), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)사이클로헥산카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)cyclohexanecarboxamide hydrochloride] (77z), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)신남아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)cinnamamide hydrochloride] (77A) 및 4-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤젠술폰아미드[4-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide] (77BBB)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염.
  27. 제 14항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 4-7로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 4-7]
    Figure pat00042

    상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 화학식 4-7로 표시되는 화합물은 N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(7-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86a), 2-플루오로-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Fluoro-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86b), 4-플루오로-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86c), 2-브로모-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Bromo-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86d), 3-브로모-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86e), 4-브로모-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86f), 2-클로로-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Chloro-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86g), 3-클로로-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86h), 4-클로로-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86i), 3-니트로-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86j), 4-니트로-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86k), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(7-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (86l), N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(7-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (86m), N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(7-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (86n), N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)퀴놀린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(7-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)quinoline-2-carboxamide hydrochloride] (86o), N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(7-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (86p) 및 N-(2-(7-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)사이클로헥산카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(7-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)cyclohexanecarboxamide hydrochloride] (86q)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염.
  29. 제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염은 SIRT 1(silent mating type information regulation 2 homolog; sirtuin 1) 또는 퍼옥시좀 증식인자-활성 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor; PPAR)를 활성화시키는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염.
  30. 제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병증, 고인슐린혈증, 고요산혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군 및 내피기능장애로 이루어지는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  32. 제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 간 질환은 알콜성 지방간, 비알콜성 지방간 및 지방간염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  34. 제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 주름 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  35. 제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 세포 노화 개선 또는 수명 연장용 건강식품 조성물.
KR1020170049956A 2017-04-18 2017-04-18 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도 KR102101234B1 (ko)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170049956A KR102101234B1 (ko) 2017-04-18 2017-04-18 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도
EP18787262.7A EP3613735B1 (en) 2017-04-18 2018-04-18 Novel sirt 1 activator and medicinal use thereof
CA3066717A CA3066717C (en) 2017-04-18 2018-04-18 Sirt 1 activator and medicinal use thereof
PCT/KR2018/004502 WO2018194372A1 (ko) 2017-04-18 2018-04-18 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170049956A KR102101234B1 (ko) 2017-04-18 2017-04-18 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170089022A Division KR102101235B1 (ko) 2017-07-13 2017-07-13 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도
KR1020180045613A Division KR102101236B1 (ko) 2018-04-19 2018-04-19 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180116966A true KR20180116966A (ko) 2018-10-26
KR102101234B1 KR102101234B1 (ko) 2020-04-16

Family

ID=63856742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170049956A KR102101234B1 (ko) 2017-04-18 2017-04-18 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP3613735B1 (ko)
KR (1) KR102101234B1 (ko)
CA (1) CA3066717C (ko)
WO (1) WO2018194372A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113480465B (zh) * 2021-08-14 2023-07-21 埃斯特维华义制药有限公司 1-(2-硝基苄基)吡咯-2-甲醛的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5118707A (en) 1990-10-31 1992-06-02 The Procter & Gamble Company Compositions for regulating skin wrinkles comprising a benzofuran derivative
WO2007019345A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine derivatives as sirtuin modulating agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007070173A2 (en) * 2005-10-31 2007-06-21 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
WO2010039186A2 (en) * 2008-09-23 2010-04-08 Renovis, Inc. Compounds useful as faah modulators and uses thereof
EP2388255A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-23 Ikerchem, S.L. Polysubstituted benzofurans and medicinal applications thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5118707A (en) 1990-10-31 1992-06-02 The Procter & Gamble Company Compositions for regulating skin wrinkles comprising a benzofuran derivative
WO2007019345A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine derivatives as sirtuin modulating agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018194372A1 (ko) 2018-10-25
CA3066717C (en) 2022-04-12
EP3613735A1 (en) 2020-02-26
KR102101234B1 (ko) 2020-04-16
CA3066717A1 (en) 2018-10-25
EP3613735A4 (en) 2020-08-19
EP3613735B1 (en) 2023-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6552022B1 (en) Benzamide derivatives and their use as ApoB-100 secretion inhibitors
CN100490793C (zh) 神经变性疾病治疗药
KR101434461B1 (ko) 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP1277729A1 (en) Ppar (gamma) modulators
WO2003004458A1 (en) New compounds
JP4644714B2 (ja) 新規なシクロヘキサン誘導体
US20040044008A1 (en) Use of therapeutic benzamide derivatives
KR20010034586A (ko) 카르복실산 유도체와 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제
AU2002342859A1 (en) Oxindole hydrazide modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPS)
WO2003037328A1 (en) Oxindole hydrazide modulators of protein tyrosine phosphatases (ptps)
JP2002531553A (ja) 新規化合物
EP2220044A1 (en) P38 map kinase inhibitors
EP0979823B1 (en) Novel amide compounds and drugs containing the same
JP2007509083A (ja) Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンズアミド誘導体
EP3601274A1 (en) Compounds useful as inhibitors of alcat 1
WO2020172932A1 (zh) 苯胺类wdr5蛋白-蛋白相互作用抑制剂及其制法和用途
US20080070946A1 (en) Hydroxymethylbenzothiazoles Amides
KR20180116966A (ko) 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도
JP7083133B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤およびその使用
US20030073862A1 (en) Compounds
KR102101236B1 (ko) 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도
KR102101235B1 (ko) 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도
Bairi et al. Design, synthesis and biological evaluation of aryl 1, 3-oxazole-oxazolo [4, 5-b] pyridin-2-yl) benzo [d] thiazol-6-yl) thiazole-2-carboxamides as anticancer agents
US9365533B2 (en) Coumarin derivative
CN104220058A (zh) 丝氨酸消旋酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant