JP7083133B2

JP7083133B2 - ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤およびその使用

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Publication number: JP7083133B2
Application number: JP2018560157A
Authority: JP
Inventors: チェミンテン; ジンピンリョウ; シオウリンパン; チアロンヤン
Original assignee: Taipei Medical University TMU
Current assignee: Taipei Medical University TMU
Priority date: 2016-05-16
Filing date: 2017-05-16
Publication date: 2022-06-10
Anticipated expiration: 2037-05-16
Also published as: AU2017268184B2; EP3458444A1; JP2019521092A; CN109563046A; KR102518558B1; TWI659949B; TW201805273A; EP3458444B1; US11427544B2; WO2017200966A1; US20190284141A1; AU2017268184A1; EP3458444A4; KR20190045093A

Description

本発明は、ＨＤＡＣ６関連症状を治療するための新種のヒドロキサム酸化合物に関する。これらの化合物は、予期せぬ優れた効果、選択性、および、望ましい安全性を有する。

ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、酵素の一種であり、例えば、ヒストンや微小管などのタンパク質からアセチル基を除去したものである。ＨＤＡＣは、遺伝子発現、細胞運動性、および、細胞機能の調節において重要な役割を果たす。ガンなどのさまざまな病気を治療するために多くのＨＤＡＣ阻害剤が開発されている。

現在開発中のＨＤＡＣ阻害剤のほとんどは、汎ＨＤＡＣ阻害剤であり、異なるＨＤＡＣアイソフォームに対して非選択的である。非選択的な汎ＨＤＡＣ阻害剤を使用することにより、副作用が生じる。また、汎ＨＤＡＣ阻害剤には、用量制限毒性も関わる問題もある。

ヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）は、細胞質内の微小管に結合する脱アセチル化酵素であり、多くのガン細胞型で、その基質の１つ、すなわち熱ショックタンパク質９０が過剰発現するということで、大いに注目を集めている。選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、汎ＨＤＡＣ阻害剤の使用に付随する神経毒性を低下させることが報告されている（非特許文献１参照）。

Rivieccio et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106, 19599-19604

したがって、効果に優れ、所望の安全性を有する選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の開発が必要とされている。

本発明の一態様では、化合物は、以下の式（Ｉ）によって示される。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、および、Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、－ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＣＯＮＲ’Ｒ”、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニル、Ｃ_１－８アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくは、ヘテロアリール；または、Ｒ_３およびＲ_４は、ＣＲ_３Ｒ_４におけるＣとともにＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、もしくは、Ｃ＝ＮＨを形成し、Ｒ、Ｒ’、および、Ｒ”のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくは、ヘテロアリールであり；Ｗは、二環式アリール、または、二環式ヘテロアリールであり；Ｘは、ＣＲ_５Ｒ_６、Ｏ、Ｓ、または、ＮＲ_７であり、Ｒ_５、Ｒ_６、および、Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＣＯＮＲ’Ｒ”、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_２－５アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり；Ｙは、アリーレン、または、ヘテロアリーレンであり；Ｚは、結合、メチレン、または、エチレンであり、ｍおよびｎは、それぞれ０または１である。

Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_２－５アルコキシ、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニル、Ｃ_１－８アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレン、および、ヘテロアリーレンのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、スルフヒドリル、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールと置換されないか置換される。

上記化合物のサブセットは、上記式（Ｉ）のうち、Ｗが二環式ヘテロアリール、Ｙがアリーレン、ｍが０、ｎが１であるものを含む。二環式ヘテロアリールの例としては、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾピリミジン、インドール、ベンゾキサゾール、および、ベンゾチアゾールが挙げられる。好ましくは、Ｗは、キノリン、イソキノリン、または、キノキサリンであり、より好ましくは、キノロンであり、
さらに好ましくは、

または

である。

アリーレンの例としては、パラフェニレン、および、メタフェニレンなどのフェニレンが挙げられる。

さらに、式（Ｉ）では、化合物の他のサブセットは、ＸがＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、または、ＮＨであるものを含む。

式（Ｉ）のさらなる他のサブセットは、Ｙがパラフェニレンまたはメタフェニレンであり、Ｚが結合であるものを含む。

さらに、上記化合物において、Ｒ_３およびＲ_４は、ＣＲ_３Ｒ_４におけるＣとともにＣ＝Ｏを形成し得る。

本願明細書における「アルキル」という用語は、１～２０（例えば、１～８または１～５）の炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素基を指す。例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、および、ｔ－ブチルが挙げられる。「アルケニル」という用語は、２～２０（例えば、２～８、または、２～５）の炭素原子、および、１つ以上の二重結合を含む直鎖または分岐炭化水素基を指す。例として、エテニル、および、プロペニルが挙げられる。「アルキニル」という用語は、２～２０（例えば、２～８、または、２～５）の炭素原子、および、１つ以上の三重結合を含む直鎖または分岐炭化水素基を指す。例として、エチニル、および、プロピニルが挙げられる。

「アルコキシ」という用語は、-Ｏ-アルキル基を指す。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、および、イソプロポキシが挙げられる。

「シクロアルキル」という用語は、３～１２の炭素を有する飽和および部分的に不飽和の単環式、二環式、三環式、または、四環式炭化水素基を指す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、および、シクロオクチルが挙げられる。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、および、Ｓ）を有する非芳香族の５～８員単環式、８～１２員二環式、または、１１～１４員三環式環系を指す。例としては、ピペラジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ジヒドロチアジアゾリル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロプラニル、および、テトラヒドロフラニルが挙げられる。

「アリール」という用語は、６炭素単環式、１０炭素二環式、１４炭素三環式の芳香族環系を指し、各環は、１～５の置換基を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフテニル、および、アントラセニルが挙げられる。「二環式アリール」という用語は、１０炭素二環式の芳香族環系を指す。二環式アリールの例としては、ナフテニルが挙げられる。

「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、および、Ｓ）を有する芳香族の５～８員単環式、８～１２員二環式、または、１１～１４員三環式環系を指す。例として、トリアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル、および、ベンゾチアゾリルが挙げられる。「二環式ヘテロアリール」という用語は、１つ以上のヘテロ原子を有する８～１２員二環式環系を指す。例として、ベンズイミダゾリル、および、キノリニルが挙げられる。

「アリーレン」という用語は、アリール環から２つの水素原子を除去することにより生成されるビラジカルを指す。例として、フェニレン、ナフチレン、および、アントラセニレンが挙げられる。

「ヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール環から２つの水素原子を除去することにより生成されるビラジカルを指す。例としては、オキサゾリレン、ピラゾリレン、および、キノリニレンが挙げられる。

「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードラジカルを指す。「アミノ」という用語は、非置換、または、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールで一置換／二置換されるアミン由来のラジカルを指す。

本願明細書に記載されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリーレン、および、ヘテロアリーレンは、置換部分および非置換部分のどちらも含む。置換基の例としては、これらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および、ヘテロシクロアルキルが挙げられ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および、ヘテロシクロアルキルは、さらに置換されてよい。

本願明細書に記載されている「化合物」という用語は、上記式（Ｉ）の化合物を指し、該当する場合は、それらの塩および溶媒和物も含む。塩は、化合物におけるアニオンと正電荷の基（例えば、アミノ）との間に形成される。適切なアニオンの例としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、トシラート、酒石酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グロクロン酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、および、マレイン酸塩が挙げられる。塩は、カチオンと負電荷の基との間に形成されてもよい。適切なカチオンの例としては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、および、テトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。塩は、さらに、四級窒素原子を含むカチオンを含む。溶媒和物とは、活性化合物と、医薬的に許容される溶媒との間に形成される複合体を意味する。医薬的に許容される溶媒の例としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、および、エタノールアミンが挙げられる。

本発明は、また、ＨＤＡＣ６関連症状を治療するための医薬組成物にも関する。ＨＤＡＣ６関連症状は、ガン、および、神経変性疾患を含む。

医薬組成物は、医薬的に許容される担体、および、上記式（Ｉ）の化合物の１つを含む。

本発明は、さらに、ＨＤＡＣ６関連症状を治療する薬物を製造するための組成物の使用にも関する。

経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、乳濁液、水性懸濁液、分散状態、および水溶液を含むいかなる経口投与可能な形態であってよい。錠剤の場合は、一般的に用いられる担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤も一般的に添加される。カプセルタイプの経口投与のために有用な希釈剤は、ラクトース、および、乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液または乳剤が経口投与された場合、活性成分は、乳化剤または懸濁剤と結合した油性相中に懸濁または溶解され得る。必要に応じて、特定の甘味料、香料、または、着色剤を添加してもよい。経口投与のための固形剤型は、噴霧乾燥技術、熱溶融押出法、微粉化、および、ナノミリング技術によって調製され得る。

鼻エアロゾルまたは吸入組成物は、製剤処方の技術分野においてよく知られた技術によって調製され得る。例えば、このような組成物は、ベンジルアルコール、または、他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または、他の可溶可能剤または分散剤を用いて、塩類溶液として調製され得る。また、直腸投与では、活性化合物を有する組成物が座薬の形態で投与されてよい。

医薬品組成物における担体は、組成物の活性成分と相溶性があるという意味で「許容できる」ものでなくてはならず（好ましくは、活性成分を安定させることができる）、治療される被検者に有害なものであってはならない。活性化合物を送達するための医薬賦形剤として、１つ以上の可溶化剤が用いられてよい。他の担体の例としては、コロイド酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、および、Ｄ＆Ｃ黄色１０号が挙げられる。

本発明は、さらに、ガンなどのＨＤＡＣ６関連症状を治療する方法に関する。

方法は、必要とする被検者に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

上記化合物、または、上記化合物を含む医薬品組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧によって、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、または、埋め込み式リザーバによって被検者に投与され得る。本願明細書中で用いられる「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、および、頭蓋内注射、または、点滴技術を含む。

「治療」という用語は、疾病、症状、または、素因を治療、軽減、緩和、改善するか、または、それに作用するという目的で、被検者に化合物を適用または投与することを意味する。「有効量」とは、被検者に所望の効果をもたらすのに必要な化合物の量を意味する。当業者であれば、有効量は、投与ルート、賦形剤の使用、および、他の活性薬剤の使用など、他の治療法との併用の可能性によって変化することが理解できよう。

本発明の１つ以上の実施形態は、以下に詳細に記載される。本発明の特徴、目的、および、利点は、以下の発明を実施するための形態、および、添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。

本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物を提供する。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、および、Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、－ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＣＯＮＲ’Ｒ”、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニル、Ｃ_１－８アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくは、ヘテロアリール；または、Ｒ_３およびＲ_４は、ＣＲ_３Ｒ_４におけるＣとともにＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、もしくは、Ｃ＝ＮＨを形成し、Ｒ、Ｒ’、および、Ｒ”のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくは、ヘテロアリールであり；Ｗは、二環式アリール、または、二環式ヘテロアリールであり；Ｘは、ＣＲ_５Ｒ_６、Ｏ、Ｓ、または、ＮＲ_７であり、Ｒ_５、Ｒ_６、および、Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＣＯＮＲ’Ｒ”、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_２－５アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり；Ｙは、アリーレン、または、ヘテロアリーレンであり；Ｚは、結合、メチレン、または、エチレンであり、ｍおよびｎは、それぞれ０または１である。Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_２－５アルコキシ、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニル、Ｃ_１－８アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレン、および、ヘテロアリーレンのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、スルフヒドリル、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくは、ヘテロアリール、または、薬学的に許容されるその塩と置換される。

一実施形態では、化合物は、以下のようなＷを有する。

他の実施形態では、化合物は、以下のようなＷを有する。

式（Ｉ）の化合物の一例は、ＨとしてのＲ_３およびＲ_４、または、ＣＲ_３Ｒ_４における
ＣとともにＣ＝Ｏを形成するＲ_３およびＲ_４を有する。

さらに、本発明は、ＨＤＡＣ６関連症状を治療するための医薬組成物に関する。組成物は、医薬的に許容される担体、および、上記式（Ｉ）の化合物の１つを含む。ＨＤＡＣ６関連症状は、ガン、および、神経変性疾患を含む。ガンの例としては、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、結腸直腸ガン、および、乳ガンが挙げられる。神経変性疾患の例としては、アルツハイマー病が挙げられる。

本発明は、さらに、ＨＤＡＣ６関連症状を治療する方法に関する。方法は、式（Ｉ）の化合物を必要とする被検者に有効量で投与することを含む。

式（Ｉ）の化合物を合成する方法は、当技術分野では周知である。例えば、R. Larock「包括的有機変換」（第２版、ＶＣＨ出版、１９９９年）、P. G. M. WutおよびT. W. Greene「グリーンの有機合成における保護基」（第４版、John Wiley and Sons、２００７年）、L. FieserおよびM. Fieser「Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis」（John Wiley and Sons、１９９４年）、L. Paquette, ed「有機合成用試薬百科事典」（第２版、John Wiley and Sons、２００９年）、および、Ｇ．Ｊ．Ｙｕ等、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、２００８年、５１，６０４４－６０５４を参照されたい。

このように調製された式（Ｉ）の化合物の、組み換えＨＤＡＣタンパク質による基質のリシン残基の脱アセチル化を阻害する効果は、以下の実施例１に記載されたＨＤＡＣ蛍光アッセイなどのインビトロアッセイを用いて最初にスクリーニングされ得る。その後、化合物は、腫瘍抑制アッセイなどのインビボアッセイを用いて、ヒト多発性骨髄腫異種移植モデルにおける腫瘍成長を抑制する効果について評価され得る。選択された化合物は、ＨＤＡＣ６関連症状の治療におけるそれらの効果を立証するためにさらにテストされ得る。例えば、化合物は、ＨＤＡＣ６関連症状を呈する動物（ラットなど）に投与されることができ、その治療効果が評価される。評価結果に基づき、適切な用量域、および、投与ルートが決定され得る。

当業者は、さらなる詳細がなくとも、上記記載に基づき、本発明を最大限活用できるだろう。したがって、以下の特定の実施例は、単なる例に過ぎず、開示の他の部分を限定する意味合いはない。本願明細書中に挙げられたすべての出版物は、参照することにより組み込まれる。

以下の３つの手順、すなわち、Ａ、Ｂ、および、Ｃは、３４個の例示化合物４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４７、５０、５２、５４、５６、５９、６１、６３、６６、６８、７１、７３、および、７５を合成するために用いられることができ、それらの構造を以下に示す。

メチル４－（（キノリニルアミノ）メチル）ベンゾエート、または、（Ｅ）－メチル３－（４－（（キノリニルアミノ）メチル）フェニル）アクリレートを合成する手順Ａ

方法Ａ
酢酸（１Ｍ）にアミノキノリン（１当量）、および、メチル４－ホルミルベンゾエート、または、（Ｅ）－メチル３－（４－ホルミルフェニル）アクリレート（１．０５当量）を溶解したものを、室温にて３０分撹拌した。酢酸（１Ｍ）にトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２当量）を溶解したものを前の溶液に滴下した。結果として生じた溶液を室温にて１時間撹拌した。その溶液に氷水を注ぎ、溶液のｐＨ値を水酸化ナトリウム溶液で１０に調整した。このようにして生成された混合物を酢酸エチルで抽出し、最上層である有機層を収集した。有機層の濃縮残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するクロマトグラフィーで精製し、固体を得た。

方法Ｂ
メタノールに混合したメチル４－（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（１．５当量）に水酸化ナトリウム（１．５当量）粉末を０℃にて添加した。結果として生じた混合物を０℃にて一時間撹拌し、その後ろ過した。ろ液を真空で濃縮することにより、溶媒を除去した。このようにして得た遊離アミンを酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。その後、最上層の有機層を収集し、トルエン（０．５Ｍ）に溶解してアミン溶液を生成した。このようにして生成されたアミン溶液を、ブロモキノリン（１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０６当量）、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（０．１２当量）、および、Ｋ_３ＰＯ_４（３当量）の撹拌混合物に、室温にてアルゴン保護下で添加した。結果として得た混合物を１２時間１００℃まで加熱し、室温まで冷却した後、ろ過し、酢酸エチルで洗浄した。最上層の有機層を収集し、濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。

メチル４－（キノリニルカルバモイル）ベンゾエート、または、（Ｅ）－メチル３－（４－（（キノリニルアミノ）メチル）フェニル）アクリレートを合成する手順Ｂ

方法Ａ
ジクロロメタン（ＤＣＭ、０．５Ｍ）にアミノキノリン（１．３当量）およびトリエチルアミン（２当量）を溶解したものに、メチル４－（クロロカルボニル）ベンゾエート（１当量）を０℃にて分割して添加した。このようにして生成した溶液を室温にて１２時間撹拌した。結果として生じた溶液を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸で洗浄した。最上層の有機層を収集し、真空で濃縮することにより、所望の生産物を得た。

方法Ｂ
ジクロロメタン（ＤＣＭ：０．１Ｍ）に、アミノキノリン（１当量）、４－ジメチルアミノピリジン、および、モノメチルテレフタレート、または、（Ｅ）－メチル３－（４－ホルミルフェニル）アクリレート（１．２当量）を溶解したものを室温にて１２時間撹拌した。溶液に水を加え、未精製反応混合物をＤＣＭで抽出した。収集した有機層を濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するクロマトグラフィーで精製することにより、所望の生成物を得た。

ベンズアミドまたはアクリルアミドを合成する手順Ｃ

メタノール中で０℃にて撹拌したヒドロキシルアミン塩酸塩（１０当量）の混合物に水酸化ナトリウム（１０当量）を添加し、結果として生じた混合物を３０分間撹拌することにより、懸濁液を得た。その後、この懸濁液をろ過してろ液を得た。このろ液を、メタノール（０．１Ｍ）中で手順Ｂによって得たモノエステル（１当量）に添加し、溶液を生成した。この溶液に、追加の水酸化ナトリウム（１～４当量）を０℃にて加え、結果として生じた溶液を室温にて１～２４時間維持した。その後、このようにして得た溶液に氷水を加え、ｐＨを７に調整して沈殿物を得た。最後に、沈殿物をろ過し、沸騰しているメタノールで洗浄することにより、ベンズアミド、または、アクリルアミドを得た。

以下に、例示化合物を調製する工程を含む６つの合成スキームを示す。

スキーム１：中間化合物１を介して出発材料１，４－フェニルビスアルデヒドから化合物２を調製する合成順序

試薬および条件：（ａ）メチル２－（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸塩、ＴＨＦ、室温；（ｂ）ＮａＣｌＯ_２、スルファミン酸、Ｈ_２Ｏアセトン、０℃

スキーム２：出発材料アミノキノリン２ａ～２ｄから化合物３～６、１１～１４、１９～２２、および、２７～３０を調製する合成順序

試薬および条件：（ａ）テレフタルアルデヒド酸メチル（メチルテレフタルアルデヒデート）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＨＯＡｃ、室温；（ｂ）（Ｅ）－メチル３－（４－ホルミルフェニル）アクリレート、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＨＯＡｃ、室温；（ｃ）２Ｎ水酸化ナトリウム、メタノール、室温；（ｄ）（ｉ）ＮＨ_２ＯＴＨＰ、ＥＤＣ－ＨＣｌ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、室温；（ｉｉ）１Ｎ塩酸、メタノール、室温；（ｅ）ＮＨ_２ＯＨ、水酸化ナトリウム、メタノール、室温

スキーム３：出発材料クロロまたはブロモキノリン３ａ～３ｃから化合物３９～４４を調製する合成順序

試薬および条件：（ａ）メチル４－（アミノメチル）ベンゾエート、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＢＩＮＡＰ、Ｋ_２ＣＯ_３、トルエン、１００℃；（ｂ）メチル４－（アミノメチル）ベンゾエート、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＤＰＥｐｈｏｓ、Ｋ_３ＰＯ_４、トルエン、１００℃；（ｃ）２Ｎ水酸化ナトリウム、メタノール、室温；（ｄ）（ｉ）ＮＨ_２ＯＴＨＰ、ＥＤＣ－ＨＣｌ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、室温、（ｉｉ）１Ｎ塩酸、メタノール、室温；（ｅ）ＮＨ_２ＯＨ、水酸化ナトリウム、メタノール、室温

スキーム４：出発材料アミノキノリン２ａ～２ｄから化合物７～１０、１５～１８、２３～２６、および、３１～３４を調製する合成順序

試薬および条件：（ａ）メチル４－（クロロホルミル）ベンゾエート、ＴＥＡ、ＤＣＭ、０℃から室温まで；（ｂ）モノメチルテレフタレート、ＨＢＴＵ、ＴＥＡ、ＤＭＦ、室温から８０℃まで；（ｃ）モノメチルテレフタレート、ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、室温から還流温度まで；（ｄ）モノメチルテレフタレート、ＥＤＣ－ＨＣｌ、ＤＭＡＰ（０．１当量）、ＤＣＭ、室温から還流温度まで；（ｅ）モノメチルテレフタレート、ＥＤＣ－ＨＣｌ、ＤＭＡＰ（１当量）、ＤＣＭ、室温；（ｆ）（Ｅ）－４－（３－メトキシ－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）安息香酸、ＥＤＨ－ＨＣｌ、ＤＭＡＰ（１当量）、ＤＣＭ、室温、（ｇ）２Ｎ水酸化ナトリウム、メタノール、室温；（ｈ）（１）ＮＨ_２ＯＴＨＰ、ＥＤＣ－ＨＣｌ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、室温；（２）１Ｎ塩酸、メタノール、室温；（ｉ）ＮＨ_２ＯＨ、水酸化ナトリウム、メタノール、室温

スキーム５：出発材料クロロまたはブロモキノリン５ａ～５ｄおよび６４から化合物５３～５６および６０～６３を調製する合成順序

試薬および条件：（ａ）メチル４－（アミノメチル）ベンゾエート、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＤＰＥｐｈｏｓ、Ｋ_３ＰＯ_４、トルエン、１００℃；（ｂ）２Ｎ水酸化ナトリウム、メタノール、室温

スキーム６：出発材料６ａ～６ｆから化合物４６、４７、５０～５２、５７、５９、６７～７５を調製する合成順序

試薬および条件：（ａ）（１）t-ブチルカルバメート、ＴＦＡ、Ｅｔ_３ＳｉＨ、ＡＣＮ、還流温度；（２）ＴＦＡ、還流温度；（ｂ）メチルテレフタルアルデヒデート、または、メチル３－ホルミルベンゾエート、または、メチル４－（アミノメチル）ベンゾエート、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＡｃＯＨ、還流温度；（ｃ）３－（メトキシカルボニル）安息香酸、または、ＥＤＣ－ＨＣｌ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、還流温度；（ｄ）エチル４－（ブロモメチル）ベンゾエート、Ｋ_２ＣＯ_３、アセトン、還流温度；（ｅ）トリフェニル－（４－メトキシカルボニルベンジル）塩化ホスホニウム、t-ＢｕＯＫ、ＤＣＭ、０℃～還流温度；（ｆ）メチル４－（アミノメチル）ベンゾエート、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＤＰＥｐｈｏｓ、Ｋ_３ＰＯ_４、トルエン、１００℃；（ｇ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ_２、メタノール、還流温度；（ｈ）１Ｎ水酸化ナトリウム、メタノール、還流温度；（ｉ）ＮＨ_２ＯＨ、水酸化ナトリウム、メタノール、還流温度；（ｊ）（１）ＮＨ_２－ＯＴＨＰ、ＥＤＣ－ＨＣｌ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、還流温度；（２）１Ｎ塩酸、メタノール、還流温度

例示化合物を調製する方法だけでなく、このようにして調製された化合物の解析データも以下の実施例１～３５に記載される。

これらの化合物をテストする手順は、以下の実施例３６から４３に記載される。実施例３６では、例示化合物は、ＨＤＡＣ１、３、４、５、６、７、８、９、および、Ｓｉｒｔ１に対してテストされる。注目すべき１８個のヒトＨＤＡＣが存在する。それらのうち１１個は、ＨＤＡＣ１～１１と指定され、亜鉛依存性であり、他の７個はＳｉｒｔ１～７と指定され、ＮＡＤ＋依存性である。

実施例１
（Ｅ）－メチル３－（４－ホルミルフェニル）アクリレート

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）にテレフタルアルデヒド（５ｇ、３６．５４ｍｍｏｌ）を溶融させたものにメチル（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸塩（１３．０９ｇ、３８．３７ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。溶液を室温にて４時間撹拌した。結果として生じた溶液を水で３回洗浄し、有機層を収集した。残留物を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するクロマトグラフィーで精製することにより、固体（６．１７ｇ、８９％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.74 (s, 3H, OCH₃), 6.81 (d, 1H, J = 16.2 Hz, CH=CH), 7.73 (d, 1H, J = 16.2 Hz, CH=CH), 7.90-7.97 (m, 4H, ArH), 10.02 (brs, 1H, CHO)。

（Ｅ）－４－（３－メトキシ－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）安息香酸

アセトン（１６０ｍＬ）に（Ｅ）－メチル３－（４－ホルミルフェニル）アクリレート（６ｇ、３１．５５ｍｍｏｌ）を溶解させたものに、水（８０ｍＬ）にスルファミン酸（４．６４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を溶解させたもの添加した。結果として生じた溶液を０℃まで冷却した後、亜鉛素酸ナトリウム（０．２６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。３０分後、溶液を濃縮して固体を得た。粗固体を水で洗浄して生成物（６．１ｇ、９３％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.73 (s, 3H, OCH₃), 6.75 (d, 1H, J = 16.2 Hz, CH=CH), 7.71 (d, 1H, J = 15.9 Hz, CH=CH), 7.83 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.93-7.96 (m, 2H, ArH), 13.10 (brs, 1H, COOH)。

メチル４－（（キノリン－３－イルアミノ）メチル）ベンゾエート

標記化合物は、手順Ａの方法Ａによる３－アミノキノリン（０．６３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）から得た（１．２ｇ、８９％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.82 (s, 3H, OCH₃), 4.48 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH₂), 6.94 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 6.98-7.03 (m, 1H, NH), 7.27-7.38 (m, 2H, ArH), 7.53-7.57 (m, 3H, ArH), 7.74-7.78 (m, 1H, ArH), 7.90-7.95 (m, 2H, ArH), 8.55(d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH)。

Ｎ－ヒドロキシ－４－（（キノリン－３－イルアミノ）メチル）ベンズアミド

標記化合物は、手順Ｃにより調製されたベンゾエート（０．６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）から得た（０．５６ｇ、９３％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 4.43 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH₂), 6.93-6.98 (m, 2H, ArH), 7.27-7.38 (m, 2H, ArH), 7.67 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.54-7.58 (m, 1H, ArH), 7.69-7.78 (m, 3H, ArH), 8.54 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値２９４．１２０９；実測値２９３．１１６４。

実施例２
（Ｅ）－メチル３－（４－（（キノリン－３－イルアミド）メチル）フェニル）アクリレート

標記化合物は、手順Ａの方法Ａによる３－アミノキノリン（０．６３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）から得た（１．２ｇ、８９％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.70 (s, 3H, OCH₃), 4.42 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH₂), 6.59 (d, 1H, J = 15.9 Hz, CH=CH), 6.93-6.97 (m, 2H, ArH, NH), 7.27-7.38 (m, 2H, ArH), 7.45 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.54-7.58 (m, 1H, ArH), 7.60-7.70 (m, 3H, ArH), 7.74-7.78 (m, 1H, ArH), 8.54 (d, 1H, J = 2.1 Hz, ArH)。

（Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－３－（４－（（キノリン－３－イルアミド）メチル）フェニル）アクリルアミド

標記化合物は、手順Ｃにより調製されたアクリレート（０．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）から得た（０．６１ｇ、８７％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 4.40 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH₂), 6.42 (d, 1H, J = 15.9 Hz, CH=CH), 6.91-6.97 (m, 2H, ArH, NH), 7.27-7.46 (m, 5H, ArH), 7.51-7.58 (m, 3H, ArH), 7.76 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 8.54 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 9.01 (s, 1H, NH), 10.73 (s, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値３２０．１３６５；実測値３１９．１３２１。

実施例３
メチル４－（キノリン－３－イルカルバモイル）ベンゾエート

標記化合物は、手順Ｂの方法Ｂによる３－アミノキノリン（０．３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、および、４－ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から得た（０．５ｇ、８０％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.90 (s, 3H, OCH₃), 7.56-7.62 (m, 1H, ArH), 7.64-7.71 (m, 1H, ArH), 7.95-8.00 (m, 2H, ArH), 8.10-8.18 (m, 4H, ArH), 8.85 (d, 1H, J = 2.1 Hz, ArH), 9.14 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 10.89 (s, 1H, NH)。

Ｎ^１－ヒドロキシ－Ｎ^４－（キノリン－３－イル）テレフタルアミド

標記化合物は、手順Ｃにより調製されたベンゾエート（０．６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）から得た（０．５５ｇ、９１％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.56-7.70 (m, 2H, ArH), 7.91-8.00 (m, 4H, ArH), 8.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.85 (d, 1H, J = 2.1 Hz, ArH), 9.14 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 9.18 (s, 1H, NH), 10.79 (s, 1H, NH). 11.41 (s, 1H, OH)。

実施例４
（Ｅ）－メチル３－（４－（（キノリン－３－イルカルバモイル）フェニル）アクリレート

標記化合物は、手順Ｂの方法Ｂによる３－アミノキノリン（０．６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、および、４－ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から得た（０．８１ｇ、５９％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.75 (s, 3H, OCH₃), 6.81 (d, 1H, J = 16.2 Hz, CH=CH), 7.56-7.62 (m, 1H, ArH), 7.64-7.70 (m, 1H, ArH), 7.75 (d, 1H, J = 15.9 Hz, CH=CH), 7.91-8.00 (m, 4H, ArH), 8.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.85 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 9.14 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 10.75 (s, 1H, NH)。

（Ｅ）－４－（３－（ヒドロキシアミノ）－３－オキソプロプ－１－エンイル）－Ｎ－(キノリン－３－イル) ベンズアミド

標記化合物は、手順Ｃにより調製されたアクリレート（０．６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）から得た（０．５６ｇ、９３％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 6.60 (d, 1H, J = 15.9 Hz, CH=CH), 7.51-7.70 (m, 3H, ArH), 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.94-7.99 (m, 2H, ArH), 8.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.85 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 9.11-9.15 (m, 3H, ArH), 10.73 (s, 1H, NH), 10.85 (s, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値３３４．１１７５；実測値３３３．１１１３。

実施例５
メチル４－（（キノリン－５－イルアミノ）メチル）ベンゾエート

標記化合物は、手順Ａの方法Ａによる５－アミノキノリン（０．６３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）から得た（１．１５ｇ、９３％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.81 (s, 3H, OCH₃), 4.58 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH₂), 6.34 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.19 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.28 (t, 1H, J = 6.0 Hz, NH), 7.34-7.40 (m, 1H, ArH), 7.43 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz, ArH), 7.53 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.91 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.69 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 8.80 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz, ArH)。

Ｎ－ヒドロキシ－４－（（キノリン－５－イルアミノ）メチル）ベンズアミド

標記化合物は、手順Ｃにより調製されたベンゾエート（１．１２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）から得た（１．０２ｇ、９１％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 4.54 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH₂), 6.37 (d, 1H, J = 7.5 Hz, ArH), 7.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.24 (t, 1H, J = 6.0 Hz, NH), 7.34-7.48 (m, 4H, ArH), 7.69 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.80 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz, ArH), 9.00 (s, 1H, NH), 11.14 (s, 1H, OH)。

実施例６
（Ｅ）－メチル３－（４－（（キノリン－５－イルアミノ）メチル）フェニル）アクリレート

標記化合物は、手順Ａの方法Ａによる５－アミノキノリン（０．５５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から得た（０．９５ｇ、８１％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.70 (s, 3H, OCH₃), 4.52 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH₂), 6.38 (d, 1H, J = 7.2 Hz, ArH), 6.57 (d, 1H, J = 16.2 Hz, CH=CH), 7.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.23 (t, 1H, J = 6.0 Hz, NH), 7.34-7.45 (m, 4H, ArH), 7.59-7.67 (m, 3H, ArH), 8.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.80 (d, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz, ArH)。

（Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－３－（４－（（キノリン－５－イルアミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド

標記化合物は、手順Ｃにより調製されたアクリレート（０．８６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から得た（０．８３ｇ、９６％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 4.51 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH₂), 6.36-6.43 (m, 2H, ArH), 7.15-7.24 (m, 2H, ArH), 7.37-7.45 (m, 5H, ArH), 7.50 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 8.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.78-8.81 (m, 1H, ArH), 9.01 (s, 1H, NH), 10.72 (s, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値３２０．１３７５；実測値３１９．１３２１。

実施例７
メチル４－（キノリン－５－イルカルバモイル）ベンゾエート

標記化合物は、手順Ｂの方法Ａによる５－アミノキノリン（４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）から得た（０．７５ｇ、９％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.91 (s, 3H, OCH₃), 7.56 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz, ArH), 7.70-7.73 (m, 1H, ArH), 7.77-7.83 (m, 1H, ArH), 7.97 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 8.13 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.41 (d, 2H, J = 8.7 Hz, ArH), 8.92-8.95 (m, 1H, ArH), 10.73 (s, 1H, NH)。

Ｎ_１－ヒドロキシ－Ｎ_４－（キノリン－５－イル）テレフタルアミド

標記化合物は、手順Ｃにより調製されたベンゾエート（０．６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）から得た（０．５６ｇ、９３％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.55 (dd, 1H, J = 4.2 Hz, ArH),7.70-7.73 (m, 1H, ArH), 7.77-7.83 (m, 1H, ArH), 7.90-7.98 (m, 3H, ArH), 8.14 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.41 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 8.93 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz, NH), 9.17 (s, 1H, NH), 10.64 (s, 1H, NH), 11.41 (s, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値３０８．１００４；実測値３０７．０９５７。

実施例８
（Ｅ）－メチル３－（４－（キノリン－５－イルカルバモイル）フェニル）アクリレート

標記化合物は、手順Ｂの方法Ｂによる５－アミノキノリン（０．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）から得た（１．０２ｇ、６８％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.75 (s, 3H, OCH₃), 6.81 (d, 1H, J = 16.2 Hz, CH=CH), 7.55 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz, ArH), 7.70-7.83 (m, 3H, ArH), 7.90-7.98 (m, 3H, ArH), 8.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.93 (d, 1H, J = 1.5, 3.9 Hz, ArH), 10.60 (s, 1H, NH)。

（Ｅ）－４－（３－（ヒドロキシアミノ）－３－オキソプロプ－１－エンイル）－Ｎ－(キノリン－５－イル) ベンズアミド

標記化合物は、手順Ｃにより調製されたアクリレート（０．６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）から得た（０．５４ｇ、９０％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 6.61 (d, 1H, J = 15.9 Hz, CH=CH), 7.52-7.58 (m, 2H, ArH), 7.69-7.83 (m, 4H, ArH), 7.96 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 8.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.39 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 8.93 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz, ArH), 9.12 (s, 1H, NH), 10.58 (s, 1H, NH), 10.85 (s, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値３３４．１１７５；実測値３３３．１１１３。

実施例９
メチル４－（（キノリン－６－イルアミノ）メチル）ベンゾエート

標記化合物は、手順Ａの方法Ａによる６－アミノキノリン（０．６３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）から得た（１．０５ｇ、８５％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.82 (s, 3H, OCH₃), 4.47 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH₂), 6.62 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 6.86-6.91 (m, 1H, NH), 7.22-7.30 (m, 2H, ArH), 7.54 (d, 2H, J = 9.0 Hz, ArH) , 7.72 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.86-7.94 (m, 1H, ArH), 8.46 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz, ArH)。

Ｎ－ヒドロキシ－４－（（キノリン－６－イルアミノ）メチル）ベンズアミド

標記化合物は、手順Ｃにより調製されたベンゾエート（０．６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）から得た（０．５６ｇ、９３％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 4.56 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH₂), 6.62 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 6.88 (t, 1H, J = 5.7 Hz, NH), 7.22-7.30 (m, 2H, ArH), 7.51 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.71 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.88-7.92 (m, 3H, ArH), 8.46 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz, ArH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ－Ｈ］^＋；計算値２９２．１０６９；実測値２９３．１１６４。

実施例１０
（Ｅ）－メチル３－（４－（（キノリン－６－イルアミノ）メチル）フェニル）アクリレート

標記化合物は、手順Ａの方法Ａによる６－アミノキノリン（０．６３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）から得た（１．１１ｇ、８２％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.70 (s, 3H, OCH₃), 4.41 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH₂), 6.59 (d, 1H, J = 16.2 Hz, CH=CH), 6.64 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 6.83 (t, 1H, J = 6.0 Hz, NH), 7.22-7.29 (m, 2H, ArH), 7.44 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.60-7.73 (m, 4H, ArH), 7.89 (dd, 1H, J = 0.9, 8.4 Hz, ArH), 8.46 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz, ArH)。

（Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－３－（４－（（キノリン－６－イルアミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド

標記化合物は、手順Ｃにより調製されたアクリレート（０．６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）から得た（０．５５ｇ、９２％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 4.40 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH₂), 6.48 (d, 1H, J = 15.9 Hz, CH=CH), 6.64 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 6.82 (t, 1H, J = 5.7 Hz, NH), 7.22-7.28 (m, 2H, ArH), 7.43 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.54 (d, 1H, J = 16.2 Hz, CH=CH), 7.60-7.72 (m, 3H, ArH), 7.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 8.45 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値３２０．１４０９；実測値３１９．１３２１。

実施例１１
メチル４－（キノリン－６－イルカルバモイル）ベンゾエート

標記化合物は、手順Ｂの方法Ａによる６－アミノキノリン（２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）から得た（１．２ｇ、２９％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.89 (s, 3H, OCH₃), 7.50 (dd, 1H, J = 4.2 Hz, ArH), 8.02-8.04 (m, 2H, ArH), 8.09-8.13 (m, 4H, ArH), 8.34 (dd, 1H, J = 1.8, 8.1 Hz, ArH), 8.53-8.55 (m, 1H, ArH), 8.81 (dd, 1H, J = 1.8, 4.2 Hz, ArH), 10.78 (s, 1H, NH)。

Ｎ^１－ヒドロキシ－Ｎ^４－(キノリン－６－イル)テレフタルアミド

標記化合物は、手順Ｃにより調製されたベンゾエート（０．６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）から得た（０．１２ｇ、２０％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.49 (dd, 1H, J = 4.2 Hz, ArH), 7.91 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.98-8.09 (m, 4H, ArH), 8.33 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 8.55 (s, 1H, ArH), 8.81 (d, 1H, J = 3.0 Hz, ArH), 9.19 (s, 1H, NH), 10.67 (s, 1H, NH), 11.42 (s, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値３０８．１００５；実測値３０７．０９５７。

実施例１２
（Ｅ）－メチル３－（４－（キノリン－６－イルカルバモイル）フェニル）アクリレート

標記化合物は、手順Ｂの方法Ｂによる６－アミノキノリン（０．６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）から得た（０．７ｇ、５２％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.75 (s, 3H, OCH₃), 6.80 (d, 1H, J = 16.2 Hz, CH=CH), 7.50 (dd, 1H, J = 4.2 Hz, ArH), 7.74 (d, 1H, J = 15.9 Hz, CH=CH), 7.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz, ArH), 7.98-8.07 (m, 4H, ArH), 8.32 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz, ArH), 8.54 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 8.80 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz, ArH), 10.62 (s, 1H, NH)。

（Ｅ）－４－（３－（ヒドロキシアミノ）－３－オキソプロプ－１－エンイル）－Ｎ－(キノリン－６－イル) ベンズアミド

標記化合物は、手順Ｃにより調製されたアクリレート（０．５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）から得た（０．４６ｇ、９１％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 6.60 (d, 1H, J = 15.9 Hz, CH=CH), 7.47-7.56 (m, 2H, ArH), 7.74 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.98-8.07 (m, 4H, ArH), 8.32 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz, ArH), 8.53 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 8.80 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz, ArH), 10.61 (s, 1H, NH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値３３４．１１６２；実測値３３３．１１１３。

実施例１３
メチル４－（（キノリン－８－イルアミノ）メチル）ベンゾエート

標記化合物は、手順Ａの方法Ａによる８－アミノキノリン（０．６３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）から得た（１．１２ｇ、９０％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.81 (s, 3H, OCH₃), 4.62 (d, 2H, J = 6.3 Hz, CH₂), 6.46-6.50 (m, 1H, ArH), 7.04 (dd, 1H, J = 0.9, 8.1 Hz, ArH), 7.21-7.32 (m, 2H, ArH, NH), 7.47-7.53 (m, 3H, ArH), 7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.17-8.21 (m, 1H, ArH), 8.76 (dd, 1H, J = 1.8, 4.2 Hz, ArH)。

Ｎ－ヒドロキシ－４－（（キノリン－８－イルアミノ）メチル）ベンズアミド

標記化合物は、手順Ｃにより調製されたベンゾエート（１．１２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）から得た（１．０３ｇ、９２％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 4.57 (d, 2H, J = 6.3 Hz, CH₂), 6.51 (dd, 1H, J = 1.2, 7.8 Hz, ArH), 7.04 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz, NH), 7.21-7.28 (m, 2H, ArH), 7.45 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.50 (dd, 1H, J = 4.2, 8.4 Hz, ArH), 7.68 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 8.20 (dd, 1H, J = 1.8, 8.4 Hz, ArH), 8.76 (dd, 1H, J = 1.8, 4.2 Hz, ArH), 8.96 (brs, 1H, NH), 11.11 (brs, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値２９４．１２１７；実測値２９３．１１６４。

実施例１４
（Ｅ）－メチル３－（４－（（キノリン－８－イルアミノ）メチル）フェニル）アクリレート

標記化合物は、手順Ａの方法Ａによる８－アミノキノリン（０．７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）から得た（１．３６ｇ、９０％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.70 (s, 3H, OCH₃), 4.53 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH₂), 6.38 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 6.58 (d, 1H, J = 16.2 Hz, CH=CH), 7.17-7.25 (m, 2H, NH, ArH), 7.35-7.43 (m, 4H, ArH), 7.44-7.67 (m, 3H, ArH), 8.70 (d, 1H, J = 8.7 Hz, ArH), 8.79-8.81 (m, 1H, ArH)。

（Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－３－（４－（（キノリン－８－イルアミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド

標記化合物は、手順Ｃにより調製されたアクリレート（１．３６ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）から得た（１．２６ｇ、８８％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 4.55 (d, 2H, J = 6.6 Hz, CH₂), 6.40 (d, 1H, J = 15.6 Hz, CH=CH), 6.53 (dd, 1H, J = 0.9, 7.5 Hz, ArH), 7.02-7.06 (m, 1H, ArH), 7.19-7.29 (m, 2H, ArH), 7.38-7.53 (m, 6H, ArH), 8.20 (dd, 1H, J = 1.8, 8.4 Hz, ArH), 8.76 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz, ArH), 8.99 (brs, 1H, NH), 10.72 (brs, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値３２０．１３８２；実測値３１９．１３２１。

実施例１５
メチル４－（キノリン－８－イルカルバモイル）ベンゾエート

標記化合物は、手順Ａの方法Ａによる８－アミノキノリン（２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）から得た（３．６ｇ、８６％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.90 (s, 3H, OCH₃), 7.61-7.69 (m, 2H, ArH), 7.73-7.77 (m, 1H, ArH), 8.14 (s, 4H, ArH), 8.44 (dd, 1H, J = 1.5, 8.4 Hz, ArH), 8.70 (dd, 1H, J = 1.5, 7.5 Hz, ArH), 8.96 (dd, 1H, J = 1.8, 4.2 Hz, ArH), 10.70 (s, 1H, NH)。

Ｎ^１－ヒドロキシ－Ｎ^４－（キノリン－８－イル）テレフタルアミド

標記化合物は、手順Ｃにより調製されたベンゾエート（０．６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）から得た（０．５３ｇ、８８％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.61-7.77 (m, 3H, ArH), 7.95-8.16 (m, 4H, ArH), 8.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.69-8.75 (m, 1H, ArH), 8.97 (d, 1H, J = 3.6 Hz, ArH), 10.68 (s, 1H, NH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値３０８．１０１６；実測値３０７．０９５７。

実施例１６
（Ｅ）－メチル３－（４－（キノリン－８－イルカルバモイル）フェニル）アクリレート

標記化合物は、手順Ｂの方法Ｂによる８－アミノキノリン（０．７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）から得た（０．７５ｇ、４７％）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 3.84 (s, 3H, OCH₃), 6.55 (d, 1H, J = 16.0 Hz, CH=CH), 6.50 (dd, 1H, J = 4.0, 8.5 Hz,), 7.56-7.63 (m, 2H, ArH), 7.70 (d, 2H, J = 8.0 Hz, ArH), 7.76 (d, 1H, J = 16.0 Hz, CH=CH), 8.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH=CH), 8.20 (dd, 1H, J = 1.0, 8.0 Hz, ArH), 8.86 (dd, 1H, J = 1.5, 4 Hz, ArH), 8.93 (d, 1H, J = 7.5 Hz, ArH), 10.78 (s, 1H, NH)。

（Ｅ）－４－（３－（ヒドロキシアミノ）－３－オキソプロプ－１－エンイル）－Ｎ－(キノリン－８－イル) ベンズアミド

標記化合物は、手順Ｃにより調製されたアクリレート（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から得た（０．５３ｇ、８９％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 6.60 (d, 1H, J = 15.9 Hz, CH=CH), 7.55 (d, 1H, J = 16.2 Hz, CH=CH), 7.63-7.81 (m, 5H, ArH), 8.06 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.45-8.48 (m, 1H, ArH), 8.71-8.74 (m, 1H, ArH), 8.97-8.99 (m, 1H, ArH), 9.12 (brs, 1H, NH), 10.68 (s, 1H, NH), 10.87 (brs, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値３３４．１１８０；実測値３３３．１１１３。

実施例１７
メチル３－（（キノリン－８－イルアミノ）メチル）ベンゾエート

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 3.80 (s, 3H, OCH₃), 4.60 (d, 2H, J = 6.3 Hz, CH₂), 6.49-6.53 (m, 1H, ArH), 7.03 (dd, 1H, J = 1.2, 8.1 Hz, ArH), 7.25 (t, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.28-7.34 (m, 1H, NH), 7.43-7.53 (m, 2H, ArH), 7.66-7.70 (m, 1H, ArH), 7.79-7.83 (m, 1H, ArH), 8.00-8.12 (m, 1H, ArH), 8.18-8.22 (m, 1H, ArH), 8.77 (dd, 1H, J = 1.8, 4.2 Hz, ArH)。

Ｎ－ヒドロキシ－３－（（キノリン－８－イルアミノ）メチル）ベンズアミド

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 4.57 (d, 2H, J = 6.3 Hz, CH₂), 6.54 (d, 1H, J = 7.2, 8.1 Hz, ArH), 7.04 (d, 1H, J = 7.5 Hz, ArH), 7.19-7.29 (m, 2H, ArH), 7.34-7.40 (m, 1H, NH), 7.47-7.60 (m, 3H, ArH), 7.82 (s, 1H, ArH), 8.17-8.22 (m, 1H, ArH), 8.75-8.77 (m, 1H, ArH), 8.99 (s, 1H, NH), 11.19 (s, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値２９４．１２０９；実測値２９３．１１６４。

実施例１８
メチル３－（キノリン－８－イルカルバモイル）ベンゾエート

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 3.92 (s, 3H, OCH₃), 7.62-7.69 (m, 2H, ArH), 7.74-7.79 (m, 2H, ArH), 8.18-8.22 (m, 1H, ArH), 8.28-8.31 (m, 1H, ArH), 8.43-8.47 (m, 1H, ArH), 8.54-8.56 (m, 1H, ArH), 8.69 (dd, 1H, J = 1.2, 7.5 Hz, ArH), 8.97 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz, ArH), 10.72 (s, 1H, NH)。

Ｎ^１－ヒドロキシ－Ｎ^３－（キノリン－８－イル）イソフタルアミド

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 7.63-7.78 (m, 4H, ArH), 8.01 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 8.17 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 8.41 (s, 1H, ArH), 8.44-8.48 (m, 1H, ArH), 8.70-8.74 (m, 1H, ArH), 8.98 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz, ArH), 9.20 (s, 1H, NH), 10.68 (s, 1H, NH), 11.46 (s, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値３０８．１００８；実測値３０７．０９５７。

実施例１９
メチル４－（（キノリン－２－イルアミノ）メチル）ベンゾエート

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 3.82 (s, 3H, OCH₃), 4.72 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH₂), 6.84 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.10-7.17 (m, 1H, ArH), 7.40-7.48 (m, 2H, ArH, NH), 7.52 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.59-7.64 (m, 2H, ArH), 7.85-7.93 (m, 3H, ArH)。

Ｎ－ヒドロキシ－４－（（キノリン－２－イルアミノ）メチル）ベンズアミド

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 4.67 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH₂), 6.83 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.10-7.17 (m, 1H, ArH), 7.42-7.46 (m, 4H, ArH, NH), 7.54-7.62 (m, 2H, ArH), 7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 8.98 (s, 1H, NH), 11.14 (s, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値２９４．１２０８；実測値２９３．１１６４。

実施例２０
メチル４－（（キノリン－７－イルアミノ）メチル）ベンゾエート

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 3.82 (s, 3H, OCH₃), 4.50 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH₂), 6.68 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 7.02-7.13 (m, 3H, ArH, NH), 7.54 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.63 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.93 (dt, 2H, J = 1.8, 8.4 Hz, ArH), 7.98-8.02 (m, 1H, ArH), 8.55 (dd, 1H, J = 1.8, 4.2 Hz, ArH)。

Ｎ－ヒドロキシ－４－（（キノリン－７－イルアミノ）メチル）ベンズアミド

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 4.45 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH₂), 6.70 (d, 1H, J = 2.1 Hz, ArH), 6.99-7.14 (m, 3H, ArH, NH), 7.47 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.62 (d, 1H, J = 8.7 Hz, ArH), 7.71 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.00 (dd, 1H, J = 1.2, 8.0 Hz, ArH), 8.54-8.57 (m, 1H, ArH), 9.02 (s, 1H, NH), 11.15 (s, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値２９４．１２２２；実測値２９３．１１６４。

実施例２１
メチル４－（（キノリン－４－イルアミノ）メチル）ベンゾエート

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 3.81 (s, 3H, OCH₃), 4.63 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH₂), 6.27 (d, 1H, J = 5.4 Hz, ArH), 7.43-7.53 (m, 3H, ArH), 7.59-7.65 (m, 1H, ArH), 7.77-7.81 (m, 1H, ArH), 7.89-7.93 (m, 2H, ArH), 7.97 (t, 1H, J = 6.0 Hz, NH), 8.27-8.31 (m, 2H, ArH)。

Ｎ－ヒドロキシ－４－（（キノリン－４－イルアミノ）メチル）ベンズアミド

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 4.59 (d, 2H, J = 5.1 Hz, CH₂), 6.29 (d, 1H, J = 5.4 Hz, ArH), 7.42-7.48 (m, 3H, ArH), 7.59-7.65 (m, 1H, ArH), 7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.95 (s, 1H, NH), 8.29 (d, 1H, J = 5.4 Hz, ArH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値２９４．１２４３；実測値２９４．１２０９。

実施例２２
キノリン－８－イルメタンアミン

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2.55 (brs, 2H, NH₂), 4.29 (s, 2H, CH₂), 7.21-7.36 (m, 2H, ArH), 7.47-7.58 (m, 2H, ArH), 7.98 (d, 1H, J = 7.2 Hz, ArH), 8.77 (d, 1H, J = 2.1 Hz, ArH)。

メチル４－（（キノリン－８－イルメチル）カルバモイル）ベンゾエート

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 3.88 (s, 3H, OCH₃), 5.15 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH₂), 7.54-7.61 (m, 2H, ArH), 7.63-7.67 (m, 1H, ArH), 7.87-7.91 (m, 1H, ArH), 8.03-8.10 (m, 4H, ArH), 8.39 (dd, 1H, J = 1.8, 8.4 Hz, ArH), 8.97 (dd, 1H, J = 1.8, 4.2 Hz, ArH), 9.23-9.28 (m, 1H, NH)。

Ｎ^１－ヒドロキシ－Ｎ^４－（キノリン－８－イルメチル）テレフタルアミド

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 5.15 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH₂), 7.54-7.66 (m, 3H, ArH), 7.83-7.90 (m, 3H, ArH), 8.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.39 (dd, 1H, J = 1.8, 8.4 Hz, ArH), 8.97 (dd, 1H, J = 1.8, 4.2 Hz, ArH), 9.13-9.20 (m, 2H, NH), 11.35 (s, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値３２２．１１９２；実測値３２２．１１７０。

実施例２３
４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）安息香酸

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH₃), 3.69 (s, 2H, CH₂), 4.17 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH₂), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.08 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH)。

エチル２－（４－（キノリン－８－イルカルバモイル）フェニル）アセテート

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1.24-2.30 (m, 3H, CH₃), 3.71 (s, 2H, CH₂), 4.14-4.22 (m, 2H, CH₂), 7.44-7.49 (m, 3H, ArH), 7.51-7.62 (m, 2H, ArH), 8.02-8.07 (m, 2H, ArH), 8.15-8.20 (m, 1H, ArH), 8.84 (dd, 1H, J = 1.8, 4.2 Hz, ArH), 8.90-8.94 (m, 1H, ArH), 10.72 (s, 1H, NH)。

４－（２－（ヒドロキシアミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（キノリン－８－イル）ベンズアミド

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 3.41 (s, 2H, CH₂), 7.49 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.62-7.75 (m, 3H, ArH), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.45 (dd, 1H, J = 1.5, 8.4 Hz, ArH), 8.72 (dd, 1H, J = 1.2, 7.5 Hz, ArH), 8.89 (d, 1H, J = 1.5 Hz, NH), 8.97 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz, ArH), 10.62 (s, 1H, NH), 10.72 (s, 1H, NH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値３２２．１１９２；実測値３２２．１１６３。

実施例２４
メチル４－（２－（キノリン－８－イル）エチル）ベンゾエート

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.16-3.22 (m, 2H, CH₂), 3.58-3.64 (m, 2H, CH₂), 3.91 (s, 3H, OCH₃), 7.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.38-7.44 (m, 3H, ArH), 7.66-7.72 (m, 1H, ArH), 7.94-8.00 (m, 2H, ArH), 8.15 (dd, 1H, J = 1.8, 8.4 Hz, ArH), 8.97 (dd, 1H, J = 1.8, 4.2 Hz, ArH)。

Ｎ－ヒドロキシ－４－（２－（キノリン－８－イル）エチル）ベンズアミド

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 3.03-3.09 (m, 2H, CH₂), 3.47-3.53 (m, 2H, CH₂), 7.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.45-7.58 (m, 3H, ArH), 7.68 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.81(dd, 1H, J = 1.5, 8.1 Hz, ArH), 8.31-8.35 (m, 1H, ArH), 8.95 (dd, 1H, J = 1.8, 4.2 Hz, ArH), 8.98 (s, 1H, NH), 11.15 (s, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値２９３．１２９０；実測値２９３．１２６２。

実施例２５
メチル４－（（イソキノリン－５－イルアミノ）メチル）ベンゾエート

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 3.81 (s, 3H, OCH₃), 4.59 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH₂), 6.48-6.51 (m, 1H, ArH), 7.21-7.34 (m, 3H, ArH, NH), 7.52 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.12 (d, 1H, J = 6.0 Hz, ArH), 8.44 (d, 1H, J = 6.0 Hz, ArH), 9.12 (s, 1H, ArH)。

Ｎ－ヒドロキシ－４－（（イソキノリン－５－イルアミノ）メチル）ベンズアミド

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 4.55 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH₂), 6.51 (d, 1H, J = 7.5 Hz, ArH), 7.20-7.24 (m, 2H, ArH, NH), 7.31 (t, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.68 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 8.11 (d, 1H, J = 6.0 Hz, ArH), 8.43 (d, 1H, J = 5.7 Hz, ArH), 8.97 (s, 1H, NH), 9.11 (s, 1H, ArH), 11.11 (s, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値２９４．１２４３；実測値２９４．１２１０。

実施例２６
メチル４－（（イソキノリン－８－イルアミノ）メチル）ベンゾエート

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 3.35 (s, OCH₃), 4.60 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH₂), 6.39 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.28 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.54 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.58-7.66 (m, 1H, ArH, NH), 7.89-7.92 (m, 2H, ArH), 8.40 (d, 1H, J = 5.7 Hz, ArH), 9.64 (s, 1H, ArH)。

Ｎ－ヒドロキシ－４－（（イソキノリン－８－イルアミノ）メチル）ベンズアミド

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 4.56 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH₂), 6.42 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.34-7.40 (m, 1H, ArH), 7.47 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.58-7.63 (m, 2H, NH, ArH), 7.70 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 8.40 (d, 1H, J = 5.7 Hz, ArH), 9.03 (brs, 1H, NH), 9.64 (s, 1H, ArH), 11.14 (brs, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値２９４．１２４３；実測値２９４．１２２１。

実施例２７
メチル４－（キノリン－８－イルアミノ）ベンゾエート

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 3.79 (s, 3H, OCH₃), 7.44-7.54 (m, 4H, ArH), 7.56-7.61 (m, 1H, ArH), 7.66-7.70 (m, 1H, ArH), 7.87 (d, 2H, J = 9.0 Hz, ArH), 8.32-8.36 (m, 1H, ArH), 8.86-8.89 (m, 1H, ArH), 9.12 (s, 1H, NH)。

４－（キノリン－８－イルアミノ）安息香酸

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 7.43-7.55 (m, 4H, ArH), 7.60 (dd, 1H, J = 1.2, 8.1 Hz, ArH), 7.68 (dd, 1H, J = 2.1, 6.9 Hz, ArH), 7.84-7.89 (m, 2H, ArH), 8.35 (dd, 1H, J = 1.5, 8.4 Hz, ArH), 8.89 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz, ArH), 9.07 (s, 1H, NH), 12.45 (s, 1H, COOH)。

Ｎ－ヒドロキシ－４－（キノリン－８－イルアミノ）ベンズアミド

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 7.33-7.38 (m, 2H, ArH), 7.57-7.63 (m, 2H, ArH), 7.70-7.78 (m, 4H, ArH), 8.62 (dd, 1H, J = 1.5, 8.4 Hz, ArH), 8.97 (dd, 1H, J = 1.5, 4.5 Hz, ArH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１６Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値２８０．１０８６；実測値２８０．１０８１。

実施例２８
メチル４－（（イソキノリン－１－イルアミノ）メチル）ベンゾエート

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 3.81 (s, 3H, OCH₃), 4.81 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH₂), 6.90 (d, 1H, J = 5.7 Hz, ArH), 7.45-7.54 (m, 3H, ArH), 7.60-7.66 (m, 1H, ArH), 7.71 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.90 (d, 1H, J = 5.7 Hz, ArH), 8.88 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 8.08 (d, 1H, J = 6.0 Hz, NH), 8.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH)。

Ｎ－ヒドロキシ－４－（（イソキノリン－１－イルアミノ）メチル）ベンズアミド

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 4.77 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH₂), 6.89 (d, 1H, J = 5.7 Hz, ArH), 7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.48-7.54 (m, 1H, ArH), 7.59-7.72 (m, 4H, ArH), 7.80 (d, 1H, J = 5.7 Hz, ArH), 8.04 (t, 1H, J = 6.0 Hz, NH), 8.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 9.00 (s, 1H, NH), 11.12 (s, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値２９４．１２４３；実測値２９４．１２０８。

実施例２９
メチル４－（（イソキノリン－４－イルアミノ）メチル）ベンゾエート

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 3.81 (s, 3H, OCH₃), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH₂), 7.13 (t, 1H, J = 6.0 Hz, NH), 7.52-7.57 (m, 3H, ArH), 7.58-7.64 (m, 1H, ArH), 7.68-7.74 (m, 1H, ArH), 7.90-7.96 (m, 3H, ArH), 8.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.51 (s, 1H, ArH)。

Ｎ－ヒドロキシ－４－（（イソキノリン－４－イルアミノ）メチル）ベンズアミド

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 4.58 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH₂), 7.13 (d, 1H, J = 6.0 Hz, ArH), 7.46-7.54 (m, 3H, ArH), 7.59-7.65 (m, 1H, ArH), 7.67-7.74 (m, 3H, ArH), 7.88-7.96 (m, 1H, ArH), 8.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.98 (s, 1H, NH), 11.13 (s, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値２９４．１２４３；実測値２９４．１２１２。

実施例３０
５－クロロキノキサリン

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 7.81-7.88 (m, 1H, ArH), 8.03-8.11 (m, 2H, ArH), 9.04-9.07 (m, 2H, ArH)。

メチル４－（（キノキサリン－５－イルアミノ）メチル）ベンゾエート

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 3.81 (s, 3H, OCH₃), 4.63 (d, 2H, J = 6.6 Hz, CH₂), 6.53 (dd, 1H, J = 0.9, 7.8 Hz, ArH), 7.16 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz, ArH), 7.45-7.54 (m, 4H, NH, ArH), 7.87-7.91 (m, 2H, ArH), 8.77 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 8.90 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH)。

Ｎ－ヒドロキシ－４－（（キノキサリン－５－イルアミノ）メチル）ベンズアミド

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 4.59 (d, 2H, J = 6.6 Hz, CH₂), 6.56 (dd, 1H, J = 0.6, 7.8 Hz, ArH), 7.16 (dd, 1H, J = 0.9, 8.4 Hz, ArH), 7.43-7.52 (m, 4H, NH, ArH), 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.77 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 8.89 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), , 8.97 (brs, 1H, NH), 11.12 (brs, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値２９５．１１９５；実測値２９５．１１９０。

実施例３１
メチル４－（（（２－メチルキノリン－８－イル）アミノ）メチル）ベンゾエート

基本手順Ａの方法Ａにより、６ａ（０．６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）から固体化合物を得た（０．９ｇ、７９％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2.71 (s, 3H, CH₃), 3.91 (s, 3H, OCH₃), 6.36 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH₂), 6.52 (dd, 1H, J = 0.6, 7.5 Hz,), 6.72-6.77 (m, 1H, NH), 7.01-7.05 (m, 1H, ArH), 7.20-7.28 (m, 2H, ArH), 7.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.94-8.03 (m, 3H, ArH)。

Ｎ－ヒドロキシ－４－（（（２－メチルキノリン－８－イル）アミノ）メチル）ベンズアミド

基本手順Ｃにより、６７（０．８３ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）から固体化合物を得た（０．７６ｇ、９１％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2.67 (s, 3H, CH₃), 4.57 (d, 2H, J = 6.6 Hz, CH₂), 6.47 (d, 1H, J = 7.5 Hz, ArH), 6.97-7.05 (m, 2H, NH, ArH), 7.17 (t, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.38 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.44 (d, 2H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.68 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 8.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.96 (brs, 1H, NH), 11.11 (brs, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値３０８．１４４８；実測値３０８．１３９９。

実施例３２
メチル４－（（キノリン－８－イルオキシ）メチル）ベンゾエート

アセトン（１０ｍＬ）に６ｂ（０．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、メチル４－（クロロメチル）ベンゾエート（０．８７ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（１．１６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を溶解したものを還流温度まで１２時間加熱した。その後、混合物をろ過した。有機層を収集し、酢酸エチル／ヘキサンクロマトグラフィーによって精製することにより、生成物を得た（１．１ｇ、８９％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.85 (s, 3H, OCH₃), 5.42 (s, 2H, CH₂), 7.25-7.29 (m, 1H, ArH), 7.46-7.59 (m, 3H, ArH), 7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.99-8.03 (m, 2H, ArH), 8.30-8.34 (m, 1H, ArH), 8.86-8.89 (m, 1H, ArH)。

Ｎ－ヒドロキシ－４－（（キノリン－８－イルオキシ）メチル）ベンズアミド

基本手順Ｃにより、７０（０．６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）から固体化合物を得た（０．５４ｇ、９０％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 5.37 (s, 2H, CH₂), 7.25-7.29 (m, 1H, ArH), 7.46-7.57 (m, 3H, ArH), 7.61 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.78 (d, 2H, J = 8.1 Hz, ArH), 8.30-8.34 (m, 1H, ArH), 8.85-8.88 (m, 1H, ArH), 9.03 (brs, 1H, NH), 11.22 (brs, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値２９５．１０８３；実測値２９５．１０５７。

実施例３３
メチル４－（（キノリン－８－イルチオ）メチル）ベンゾエート

アセトン（１０ｍＬ）に溶解した８－メルカプトキノリン塩酸塩（６ｃ）（０．３６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、メチル４－（クロロメチル）ベンゾエート（０．３６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（０．４９ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を１２時間、還流温度まで加熱した。その後、混合物をろ過した。有機層を収集し、酢酸エチル／ヘキサンクロマトグラフィーによって精製することにより、生成物を得た（０．４８ｇ、８９％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.82 (s, 3H, OCH₃), 4.43 (s, 2H, CH₂), 7.46-7.52 (m, 1H, ArH), 7.55-7.64 (m, 4H, ArH), 7.69-7.73 (m, 1H, ArH), 7.89-7.92 (m, 2H, ArH), 8.35 (dd, 1H, J = 1.8, 8.4 Hz, ArH), 8.88 (dd, 1H, J = 1.8, 4.2 Hz, ArH)。

Ｎ－ヒドロキシ－４－（（キノリン－８－イルチオ）メチル）ベンズアミド

基本手順Ｃにより、７２（０．６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）から固体化合物を得た（０．５３ｇ、９２％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 4.38 (s, 2H, CH₂), 7.47-7.61 (m, 5H, ArH), 7.68-7.73 (m, 3H, ArH), 8.35 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz, ArH), 8.88 (dd, 1H, J = 1.8, 4.2 Hz, ArH), 9.00 (brs, 1H, NH), 11.17 (brs, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値３１１．０８５４；実測値３１１．０８４８。

実施例３４
メチル４－（キノリン－８－イルメチルアミノ）ベンゾエート

基本手順Ａの方法Ａにより、６ｄ（０．６７ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、および、メチル４－アミノ安息香酸（０．６ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）から固体化合物を得た（１．０３ｇ、８２％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3.71 (s, 3H, OCH₃), 4.98 (s, 2H, CH₂), 6.61-6.65 (m, 2H, ArH), 7.14-7.18 (m, 1H, NH), 7.25-7.67 (m, 5H, ArH), 7.88 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 8.37-8.41 (m, 1H, ArH), 8.97-8.99 (m, 1H, ArH)。

Ｎ－ヒドロキシ－４－（キノリン－８－イルメチルアミノ）ベンズアミド

基本手順Ｃにより、７６（０．６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）から固体化合物を得た（０．５２ｇ、８７％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 4.95 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH₂), 6.57 (d, 2H, J = 8.7 Hz, ArH), 6.79-6.84 (m, 1H, NH), 7.45-7.68 (m, 5H, NH), 7.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 8.37-8.41 (m, 1H, ArH), 8.64 (s, 1H, NH), 8.96-8.99 (m, 1H, ArH), 10.71 (brs, 1H, OH)。ＨＲＭＳ－ＥＳＩの結果：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値２９４．１２４３；実測値２９４．１２３８。

実施例３５
Ｎ－ヒドロキシ－４－（キノリン－８－イルアミノメチル）ベンズアミドメシレート

ジオキサン（０．２Ｍ）に溶解した化合物２８をジオキサン（０．２Ｍ）に溶解したＭｓＯＨ（メタンスルホン酸）に加え、結果として生じた混合物を室温にて撹拌した。反応混合物をろ過し、ジオキサンで洗浄することにより、化合物２８－メシレートを得た。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.34 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.56 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.26 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H)。燃焼元素分析の結果：Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_５Ｓ；計算値Ｃ，５５．５２；Ｈ，４．９２；Ｎ，１０．７９；Ｓ，８．２３；実測値Ｃ，５５．６５；Ｈ，４．８１；Ｎ，１０．７２；Ｓ，７．９１；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）による純度９８．８３％（保持時間２６．４２）。

実施例３６
ＨＤＡＣ６を阻害する際の式（Ｉ）の化合物の阻害活性、ガン細胞の成長を抑制する際のテスト化合物の増殖抑制作用、および、他のＨＤＡＣアイソフォームと比較したＨＤＡＣ６の阻害選択性を評価すべく、検査を行った。

ＨＤＡＣ蛍光アッセイキットを用いて、製造業者（ＢＰＳバイオサイエンス社、米国、カリフォルニア州、サンディエゴ）の説明書に従い、組み換えタンパク質ＨＤＡＣ１、３、４、５、６、７、８、９、および、Ｓｉｒｔ１により、基質のリシン残基の脱アセチル化を阻害するＨＤＡＣ阻害剤の能力を評価した。

検査は、Cell Death and Disease ２０１４年４月、５：ｅ１１６６においてＨｓｉｅｈ等により報告された実験計画書に従って行われた。

以下の表１に示すように、予想外にも、複数の化合物が顕著なＨＤＡＣ６阻害活性を示した（阻害活性は、それらの半数阻害濃度（ＩＣ_５０）によって測定した）。具体的には、９つの化合物が、ＩＣ_５０値２５ｎＭ未満である優れたＨＤＡＣ６阻害作用を示した。特に、化合物１２および２８は、それぞれのＩＣ_５０値が２．７３ｎＭ、４．４１ｎＭという際立ったＨＤＡＣ６阻害作用を示した。

表１に示すように、９つの化合物のうちの８つがＩＣ_５０値０．７８～６．７０μＭというＨＤＡＣ１阻害作用を示した。

以下の表２は、さまざまなガン細胞株に対するテスト化合物の（（それらの半数増殖阻害濃度（ＧＩ_５０）によって測定した）増殖抑制活性を示す。

予想外にも、多数の式（Ｉ）の化合物が６つのガン細胞株、すなわち、ＰＣ－３、Ａ５４９、ＨＣＴ１１６、ＨＬ６０、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、および、Ｔ９８に対してＧＩ_５０値１０μＭ未満という高い効果を示した。

以下の表３は、ＨＤＡＣ１、３、４、５、７、８、９、および、Ｓｉｒｔ１を含む他のＨＤＡＣと比較したＨＤＡＣ６阻害化合物の選択性を示す。

予想外にも、化合物１２および２８のどちらも、その他のテストＨＤＡＣのすべてに対して１００倍を上回る選択性を示した。さらに、予想外にも、化合物１２がその他のすべてのＨＤＡＣに対して１０００倍を上回る著しい選択性を示した。

実施例３７
式（Ｉ）の化合物の活性により、ヒト多発性骨髄腫細胞株（ＲＰＭＩ８２２６、Ｕ２６６、および、ＮＣＩ－Ｈ９２９）におけるアセチル－α－チューブリン発現が増加するか評価すべく検査を行った。

細胞（１×１０^６）を培養容器内の溶菌緩衝液中、４℃にて１０分間インキュベート（培養）し、その後培養容器から取り除き、氷上でさらに１０分間インキュベートし、１７，０００×ｇの遠心分離を４℃にて３０分間行った。タンパク質試料（８０μｇ）をＳＤＳゲルで電気泳動させ、ニトロセルロース膜に転写し、それをリン酸緩衝生理食塩水中、室温にて３０分間、５％無脂肪乳でインキュベートすることによって阻止した。ＰＢＳ中で一次抗体と共に４℃にて一晩インキュベートすることにより免疫ブロット法を行い、その後、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役二次抗体と共に室温にて１時間インキュベートし、その後、強化ケミルミネッセンス（ＥＣＬ）試薬（Ａｄｖａｎｓｔａ社、米国、カリフォルニア州、メンロパーク）を用いて結合抗体を測定し、写真用フィルムに曝露した。

検査は、ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディシン誌、２０１４年１１月、９２（１１）：１１４７－１１５８においてヤング等によって報告された実験計画書に従って行われた。

化合物２８は、予想外の活性を示し、３つのヒト多発性骨髄腫細胞株、すなわち、ＲＰＭＩ８２２６、Ｕ２６６、および、ＮＣＩ－Ｈ９２９においてアセチル－α－チューブリンの発現を用量依存的に増加させた。

実施例３８
式（Ｉ）の化合物の活性により、ポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘導するＨＤＡＣ６とダイニンとの結合が阻害されるか評価すべく検査を行った。

１μｇのダイニン抗体、および、Ａ／Ｇアガロースビーズを用いて、４℃にて一晩、細胞溶解物を免疫沈降させた。沈降したビーズを、１ｍＬの氷のように冷やした細胞溶解緩衝液で３回すすいだ。結果として生じた免疫複合体をＳＤＳ－ＰＡＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウム－ポリアクリルアミドゲル電気泳動）により還元し、その後、抗ＨＤＡＣ６抗体を用いて免疫ブロット分析を行った。

検査は、ジャーナル・オブ・イミュノロジー誌、２００８年、１８１（１２）：８４４１－８４４９においてＣｈｅｎらによって報告された実験計画書に従って行われた。

化合物２８は、予想外にも、ＨＤＡＣ６とダイニンとの結合を用量依存的に阻害し、ポリユビキチン化タンパク質の蓄積を用量依存的に誘導した。

実施例３９
ボルテゾミブを組み合わせた式（Ｉ）の化合物が多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導に効果を発揮するか評価すべく検査を行った。

細胞周期の進行を検出すべく、細胞を指示薬ありまたはなしで２４時間インキュベートし、氷のように冷やしたＰＢＳで２回すすぎ、遠心分離によって収集し、マイナス２０℃にて、７０％（ｖ／ｖ）のエタノールで２時間固定した。これらを０．２ｍＬのデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）の抽出緩衝液（０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、および、０．１Ｍのクエン酸緩衝液、ｐＨ７．８）によって室温にて３０分間インキュベートし、１ｍＬのヨウ化プロピジウム染色緩衝液（ＰＢＳ中、０．１％のトリトンＸ－１００、１００μｇ／ｍＬのリボヌクレアーゼＡ、および、８０μｇ／ｍＬのヨウ化プロピジウム）に再懸濁し、暗所にて３７℃で３０分間インキュベートし、ＦＡＣＳｃａｎ（登録商標）でソートし、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウエア（ＢＤバイオサイエンス社）を用いて分析した。

検査は、Cell Death and Disease誌、２０１４年４月、５：ｅ１１６６においてＨｓｉｅｈ等によって報告された実験計画書に従って行われた。

予想外にも、ボルテゾミブを組み合わせた化合物２８は、３つのヒト多発性骨髄腫細胞株、すなわち、ＲＰＭＩ８２２６、Ｕ２６６、および、ＮＣＩ－Ｈ９２９のすべてでアポトーシスを相乗的に誘導した。

実施例４０
ボルテゾミブを組み合わせた式（Ｉ）の化合物が多発性骨髄腫細胞におけるカスパーゼ－３、カスパーゼ－８、および、カスパーゼ－９開裂の増加に効果を発揮するか評価すべく検査を行った。

細胞（１×１０^６）を培養容器内の溶菌緩衝液中、４℃にて１０分間インキュベートし、その後培養容器から取り除き、氷上でさらに１０分間インキュベートし、１７，０００×ｇの遠心分離を４℃にて３０分間行った。タンパク質試料（８０μｇ）をＳＤＳゲルで電気泳動させ、ニトロセルロース膜に転写し、それをリン酸緩衝生理食塩水中、室温にて３０分間、５％無脂肪乳でインキュベートすることによって阻止した。ＰＢＳ中で一次抗体と共に４℃にて一晩インキュベートすることにより免疫ブロット法を行い、その後、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役二次抗体と共に室温にて１時間インキュベートし、その後、強化ケミルミネッセンス（ＥＣＬ）試薬（Ａｄｖａｎｓｔａ社、米国、カリフォルニア、メンロパーク）を用いて結合抗体を測定し、写真用フィルムに曝露した。

ボルテゾミブを組み合わせた化合物２８は、多発性骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ８２２６およびＮＣＩ－Ｈ９２９において、カスパーゼ－３、カスパーゼ－８、および、カスパーゼ－９の開裂を予想外に増加させた。

実施例４１
式（Ｉ）の化合物がアミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）レベル、および、Ａβ_４２の生成に効果を発揮するか評価すべく検査を行った。

６ウェルプレートのニューロ２ａ細胞（１×１０^６）にｐＣＡＸＡＰＰ６９５プラスミドを２４時間導入し、化合物１２、化合物２８、または、ｔｕｂａｓａｔｉｎＡ（０．１～１０μＭ）と共に２４時間インキュベートした。細胞を採取し、ＡＰＰタンパク質のウエスタンブロット分析のために細胞溶解物を調製した。

さらに、ニューロ２ａ、または、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞（１×１０^５）にｐＣＡＸＡＰＰ６９５プラスミドを２４時間導入し、化合物１２、または、化合物２８（０．１～１０μＭ）と共に２４時間インキュベートした。Ａβ_４２が生成されているか細胞培養上清を検査した。

対照実験としてｐＣＡＸＡＰＰ６９５プラスミドを導入したニューロ２ａ細胞では、ＡＰＰレベルが著しく上昇した。予想外にも、化合物１２および２８は、ＡＰＰ発現を著しく減少させた。さらに、これら２つの化合物は、ｐＣＡＸＡＰＰ６９５プラスミドを導入したニューロ２ａおよびＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞におけるＡβ_４２の生成も減少させた。

実施例４２
式（Ｉ）の化合物が複数の型のヒトガンにおける腫瘍成長の阻止に効果を発揮するか評価すべく検査を行った。

８週齢の無胸腺ヌードマウスを一定光周期（１２時間明／１２時間暗）、温度２１～２３℃、湿度６０～８５％にて、滅菌食および水へのアクセスは自由にさせるという条件下で群飼した。すべての動物実験は、台北医学大学の動物使用管理委員会によって規定された倫理規範および規則に従って実行された。総体積０．１ｍＬの無血清培地（内５０％マトリゲル）（ＢＤバイオサイエンス社）で培養した１１０^６～１１０^７のヒトガン細胞を各マウスに皮下接種した。腫瘍が定着するにつれ（～１００ｍｍ^３）、マウスを、予め決められた材料で治療される別々の群に無作為に割り当てた（ｎ＝６～８／グループ）：（ｉ）対照群：ＤＭＳＯ０．５％、クレモホル９０％、Ｄ５Ｗ９０％、（ｉｉ）治療群：毎日予め決められた用量の化合物１２および２８。検査期間中、マウスは腹こう内投与で治療された。ノギスを用いて腫瘍を毎週測定した。ｍｍ^３単位の腫瘍の大きさを以下の式によって計算した。腫瘍容積＝（ｗ^２ｌ）／２（ｗは腫瘍の幅（ｍｍ）、ｌは、腫瘍の長さ（ｍｍ）を示す）。

以下の表４に示すように、予想外にも、化合物１２および２８は、どちらも、さまざまなヒトガンの腫瘍成長を阻害する著しい効果を示した。

上記検査において動物の体重変化はほとんど見られなかった。

さらに、化合物１２および２８は、動物の安全に対しても評価された。

ＩＣＲ系（Ｃｒｌ：ＣＤ１）マウスに化合物１２および２８を５０、１００、および、２００ｍｇ／ｋｇ投与した。動物には１日１回７日間腹腔内投与し、さらに７日間監視した。１週間毎日１回体重を測り、その後、週２回体重を測った。

化合物１２および２８はいずれも、３つの用量５０、１００、２００ｍｇ／ｋｇすべてに良好な耐用性を示した。

実施例４３
式（Ｉ）の化合物がアルツハイマー病に関連する記憶障害の改善に効果を発揮するか評価すべく、インビボ検査を行った。

行動実験に先立ち、化合物１２、化合物２８、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（５０ｍｇ／ｋｇ）、または、賦形剤をチューブで１日２回、７日間ラットに与えた。行動評価当日、評価に先立ち、対照群を除くすべての群のラットにスコポラミン（１．５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射で３０分間投与してから、水迷路試験、または、高架式十字迷路試験を行った。

水迷路試験では、スコポラミンで治療したラットは、対照群のラットに比べて、４分割した区画のうちの正しい区画で過ごす時間が著しく減少した。予想外にも、化合物１２および２８で治療したラットでは、これとはまったく逆の効果を示すことがわかった。

さらに、スコポラミンでの治療は、高架式十字迷路試験における進入に要する時間を著しく増大させた。予想外にも、化合物１２および２８での治療は、スコポラミンによって長くなった進入に要する時間を著しく短縮した。進入に要する時間の著しい短縮は、記憶力の向上を示している。

他の実施形態
本願明細書に開示されるすべての特徴は、いかなるように組み合わせてもよい。本願明細書に開示される特徴のそれぞれは、同じ、等価な、または、同様の目的を果たす代替的な特徴と置き換えられてよい。したがって、明記しないかぎり、開示された各特徴は、等価なまたは同様の特徴の一般的な例に過ぎない。

当業者は、上記記載から、本発明の本質的な特徴を容易に解明でき、本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに、本発明をさまざまな用途および条件に適用させるべく、本発明の様々な変更および修正が可能である。したがって、他の実施形態も、特許請求の範囲内に含まれる。

Claims

以下に示された式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容されるその塩であって、

式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、および、Ｒ₄は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、－ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＣＯＮＲ’Ｒ”、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_1-8アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくは、ヘテロアリール；または、Ｒ₃およびＲ₄は、ＣＲ₃Ｒ₄におけるＣとともにＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、もしくは、Ｃ＝ＮＨを形成し、Ｒ、Ｒ’、および、Ｒ”のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_2-5アルケニル、Ｃ_2-5アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくは、ヘテロアリールであり；
Ｗは、キノリン、イソキノリン、または、キノキサリンであり；
Ｘは、ＣＲ₅Ｒ₆、Ｏ、Ｓ、または、ＮＲ₇であり、Ｒ₅、Ｒ₆、および、Ｒ₇は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＣＯＮＲ’Ｒ”、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_2-5アルケニル、Ｃ_2-5アルキニル、Ｃ_2-5アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり；
Ｙは、アリーレンであり；
Ｚは、結合、メチレン、または、－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
ｍは０であり、
ｎは、１であり、
Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_2-5アルケニル、Ｃ_2-5アルキニル、Ｃ_2-5アルコキシ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_1-8アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレン、キノリン、イソキノリン、または、キノキサリンのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、スルフヒドリル、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_2-5アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールと置換されないか置換される、
化合物、または、薬学的に許容されるその塩。
Ｘは、ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、または、ＮＨである、請求項１に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩。
Ｙはフェニレンであり、Ｚは結合である、請求項２に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩。
Ｘは、ＣＨ₂、または、ＮＨである、請求項１に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩。
Ｙはフェニレンであり、Ｚは結合である、請求項４に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩。
Ｗは、

である、請求項１に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩。
Ｘは、ＮＨである、請求項６に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩。
Ｙはフェニレンであり、Ｚは結合である、請求項７に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩。
Ｙは、パラフェニレン、または、メタフェニレンである、請求項８に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩。
下記の化学式で示される化合物４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、５０、５２、５４、５６、６１、６３、６６、６８、７１、もしくは、７３、または、化合物２８－メシレートである請求項１に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩。
医薬的に許容される担体、および、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
前記化合物または薬学的に許容されるその塩は、下記の化学式で示される化合物１２、化合物２８、または、化合物２８－メシレートである、請求項１１に記載の医薬組成物。
ヒストン脱アセチル化酵素６関連症状を治療する薬剤であって、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を有効量含み、
前記ヒストン脱アセチル化酵素６関連症状は、ガン、または、神経変性疾患である、薬剤。
前記化合物または薬学的に許容されるその塩は、下記の化学式で示される化合物１２、化合物２８、または、化合物２８－メシレートである、請求項１３に記載の薬剤。
前記薬剤は、経口投与される、請求項１３に記載の薬剤。
前記化合物または薬学的に許容されるその塩は、下記の化学式で示される化合物１２、化合物２８、または、化合物２８－メシレートである、請求項１５に記載の薬剤。