CN101255124A

CN101255124A - 肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法

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Publication number: CN101255124A
Application number: CNA2008100148770A
Authority: CN
Inventors: 徐文方; 焦杰
Original assignee: Shandong University
Current assignee: Shandong University
Priority date: 2008-03-26
Filing date: 2008-03-26
Publication date: 2008-09-03
Anticipated expiration: 2028-03-26
Also published as: CN101255124B

Abstract

本发明涉及一种肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法，是具有如下通式(I)或(II)的化合物。以阿魏酸为原料，将疏水性的烷基、环烷基、芳香基拼合到阿魏酸的母核上，形成酚醚类化合物，再将羧基改变为异羟肟酸或连接一些氨基酸片段再将其末端改造成异羟肟酸。本发明设计合成了一组全新结构的HDACi。体外试验表明其无细胞毒活性，并且对几种肿瘤(实体瘤和白血病)细胞的抑制活性高于阳性对照药物。本发明还公开了该化合物用于制备非细胞毒类抗癌药物的应用。

Description

肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一类具有抑制组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)作用的化合物及其制备方法、活性试验，以及这些化合物的用途。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类依赖锌离子的水解酶，它是调节和控制细胞分化、增殖、凋亡和一些基因表达的关键酶，在肿瘤发生过程中起着重要作用。在细胞核中，核小体是构成染色体的结构单元，由DNA链缠绕着的组蛋白八聚体构成，HDACs能将组蛋白中的赖氨酸残基侧链末端氨基上的乙酰基水解掉(如下图所示)。在正常细胞中，HDACs和组蛋白乙酰基转移酶(HAT)的作用处于动态的平衡，它们共同调节着组蛋白的乙酰化程度。但在癌细胞中，这个平衡被破坏，HDACs的活性异常升高，产生了过量的乙酰化的组蛋白，这些组蛋白与DNA链紧密的缠绕在一起形成异常的染色体结构，在此过程中，抑癌因子p21，p27的表达被抑制，抑癌因子p53与DNA结合的活性降低；而缺氧诱导因子1(HIF-1)、血管内皮生长因子(VEGF)的表达增加。因此，抑制HDAC(即间接的激活HAT)是抑制肿瘤的增殖和血管生成的一个有效的策略。

(赖氨酸残基侧链)

目前在哺乳动物中发现了HDACs家族有11个成员，根据其结构、分布的不同分为两类：I类有4种亚型(HDAC1，2，3和8)，分布在细胞核内；II类的7种亚型又分为IIa类(HDAC4，5，7和9)和IIb类(HDAC6，10和11)两个亚类。其中与肿瘤发生密切相关的是I类HDACs，现已证明这4种亚型直接参与基因表达和抑癌因子活性的调控，在肿瘤细胞增殖中发挥着重要的作用。实验表明，HDACs抑制剂(HDACsInhibitors，HDACi)能有效的抑制癌细胞增殖，促进细胞凋亡。HDACi具有广谱的抗肿瘤活性、毒副作用低的优点，它们对实体瘤、急性白血病细胞，淋巴瘤细胞都具有很好的抑制活性，而对正常细胞的几乎没有影响。因此，针对HDACs为作用靶点设计抑制剂已成为肿瘤治疗药物研究中的热点。

目前已报道的活性较高的HDACi含有N-羟基肉桂酰胺的结构片段，一端与锌离子螯合基团(ZBG)相连，另一端连接不同的疏水性芳香基团。锌离子螯合基团可以螯合HDACs催化活性中心的金属锌离子，从而起到抑制酶活性的作用。目前已知的活性最强的螯合基团是异羟肟酸基团，见保卡科帝N.，等，天然结构生物学，1994 Feb；1(2)：106-110(Borkakoti N，et al.Nat Struct Biol.1994 Feb；1(2)：106-110)。

发明内容

本发明提供一类新的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法。

“组蛋白去乙酰化酶”的英文缩写为”HDACs”，为表达简洁，以下均以HDACs表示组蛋白去乙酰化酶，以HDACi表示组蛋白去乙酰化酶抑制剂。

发明概述

阿魏酸是中草药川芎中含量较高的一种天然酚酸，具有抗氧化性，广泛的用于食品、药品和化妆品的添加剂中。以这种安全的天然产物作为原料，利用它的结构特点，本发明以阿魏酸为母核，将疏水性的烷基、环烷基、芳香基拼合到阿魏酸的母核上，形成酚醚类化合物，再将羧基改造成异羟肟酸或连接一些氨基酸片段再将其末端改造成异羟肟酸，符合抑制剂结构的基本要求。本发明设计合成了一组全新结构的HDACi。体外试验表明其无细胞毒活性，并且有3个化合物对几种肿瘤(实体瘤和白血病)细胞的抑制活性高于阳性对照药物Zolinza(兆林札，通用名：vorinostat)。有望成为非细胞毒类抗癌候选药物。

发明详述

本发明的技术方案如下：

具有如下通式(I)或(II)的化合物，

式(I)中，R为下列之一：

(a)烃基，

(b)芳基，

(c)被卤素、氧、硫、氮、叠氮、氰基取代的烃基，

(d)被卤素、氧、硫、氮、叠氮、氰基取代的芳基。

所述烃基是C₁-C₁₆烷基，C₁-C₈环烷基，C₁-C₁₂烯基或C₁-C₁₂炔基，

所述芳基是C₅-C₁₂芳基或C₄-C₁₁芳杂基。

式(II)中，R’为正丁基或苄基，X为C₁-C₈烷基，C₅-C₁₂芳基，C₄-C₁₁杂芳基，芳烷基，芳烯基，杂环芳烷基。

优选的，上述的化合物(I)是下列之一：

(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(Ia)

(E)-3-(4-正丁氧基-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(Ib)

(E)-3-(4-环戊基氧基-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(Ic)

(E)-3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(Id)

(E)-N-羟基-3-[3-甲氧基-4-(2-噻吩甲氧基)苯基]丙烯酰胺(Ie)

(E)-N-羟基-3-[3-甲氧基苯基-4-(2-萘甲氧基)苯基]丙烯酰胺(If)

(E)-3-[4-(5-溴喹啉-8-甲氧基)-3-甲氧基苯基]-N-羟基丙烯酰胺(Ig)

(E)-3-(3-甲氧基-4-苯乙氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(Ih)

(E)-3-(4肉桂氧基-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(Ii)

(E)-N-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-苯丁氧基)苯基]丙烯酰胺(Ij)

(E)-3-[4-(2-呋喃甲氧基)-3-甲氧基苯基]-N-羟基丙烯酰胺(Ik)

优选的，上述的化合物(II)是下列之一：

(E)-3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-(2-羟氨基-2-羰乙基)丙烯胺(IIa)

(E)-3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-(3-羟氨基-3-羰丙基)丙烯胺(IIb)

(E)-4-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙烯氨基]-N-羟基正丁胺(IIc)

(E)-4-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙烯氨基]-N-羟基苯胺(IId)

(E)-3-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙烯氨基]-N-羟基苯胺(IIe)

(E)-3-(4-正丁氧基-3-甲氧基苯基)-N-(2-羟氨基-2-羰乙基)丙烯胺(IIf)

(E)-3-(4-正丁氧基-3-甲氧基苯基)-N-(2-羟氨基-3-羰丙基)丙烯胺(IIg)

(E)-4-[3-(4-正丁氧基-3-甲氧基苯基)丙烯氨基]-N-羟基正丁胺(IIh)

(E)-4-[3-(4-正丁氧基-3-甲氧基苯基)丙烯氨基]-N-羟基苯胺(IIi)

(E)-3-[3-(4-正丁氧基-3-甲氧基苯基)丙烯氨基]-N-羟基苯胺(IIj)

上述通式(I)的化合物的制备方法，步骤如下：

以阿魏酸为原料，对甲基苯磺酸(PTS)为催化剂，与甲醇酯化反应，所得的化合物(1)作为中间体。在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中以氢氧化钾为碱性催化剂，使化合物(1)与各种溴代烷发生威廉姆斯成醚反应制备得到各种酚醚中间体(2a～2k)。所得酚醚中间体(2a～2k)经皂化反应将甲酯水解制备成羧酸中间体(3a～3k)。所得羧酸中间体(3a～3k)与氯甲酸异丁酯先制成混合酸酐，再和羟胺缩合反应制备得到化合物I。

合成路线参考以下路线1可根据所要制备的某种具体的化合物结合本领域的现有技术进行设计。

路线1

其中，R为下列之一：

(a)烃基，

(b)芳基，

(c)被卤素、氧、硫、氮、叠氮、氰基取代的烃基，

(d)被卤素、氧、硫、氮、叠氮、氰基取代的芳基。

所述烃基是C₁-C₁₆烷基，C₁-C₈环烷基，C₁-C₁₂烯基或C₁-C₁₂炔基，所述芳基是C₅-C₁₂芳基或C₄-C₁₁芳杂基。

上述通式(II)的化合物的制备方法，步骤如下：

以正丁基或苄基取代阿魏酸酚醚(3b或3d)这2个中间体为原料，与二氯亚砜在无水四氢呋喃中反应制成酰氯，再分别与5种氨基酸(甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、对氨基苯甲酸或间氨基苯甲酸)的甲酯盐酸盐发生缩合反应制备成10个肉桂酰胺的中间体(4a～4j)，再经皂化反应将甲酯水解制备成羧酸中间体(5a～4j)，最后与氯甲酸异丁酯先制成混合酸酐再和羟胺缩合反应制备得到化合物II。

具体合成路线可参考以下路线2根据所要制备的某种具体的化合物结合本领域的现有技术进行设计。

路线2

其中，R’为正丁基或苄基。X为C₁-C₈烷基，C₅-C₁₂芳基，C₄-C₁₁杂芳基，芳烷基，芳烯基，杂环芳烷基。

上述通式(I)和(II)的化合物的体外抑酶试验如下：

使用细蛋白去乙酰化酶活性检测试剂盒(AK501，Biomol Research Laboratories)来检测化合物的体外抑酶活性。其中的底物是一种用同位素氚标记的乙酰化的寡肽，酶是从海拉癌细胞核中提取的混合酶(含HDAC1，2，3，8)。将化合物和阳性对照药Zolinza(兆林札)用Tris/Cl缓冲液(pH 8.0)从高到低配成4种浓度：20、4、0.8、和0.16μg/mL。在96孔板上我们依次加酶(5μL/孔)、不同浓度的化合物(10μL/孔)、底物(25μL/孔)及缓冲液(10μL/孔)，只加酶和底物没加化合物的孔作为100％组，只加底物没加酶和化合物的组作为空白组。加完后在37℃下孵化30分钟后，加入显色剂(50μL/孔)，再放置10分钟后于405nm下测定吸收度。根据吸收度算出每个浓度下的抑制率：

抑制率％＝(100％组吸收度-化合物组吸收度)/(100％组吸收度-空白组吸收度)×100％，最后根据不同浓度梯度下的抑制率用线形回归得出IC₅₀值。

上述通式(I)和(II)的化合物的体外对癌细胞增殖抑制的试验如下：

我们首先选用人结肠癌细胞HCT116作为体外抑制癌细胞增殖活性检测的模型。噻唑兰，简称MTT，可透过细胞膜进入细胞内，活细胞线粒体中的琥珀脱氢酶能使外源性MTT还原为难溶于水的蓝紫色的Formazan结晶并沉积在细胞中，结晶物能被二甲基亚砜(DMSO)溶解，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值，可间接反映细胞数量。MTT结晶物形成的量与活细胞数成正比，也与细胞活力呈正比。细胞用McCoy’s 5a培养基加10％胎牛血清培养。

在96孔板上我们每孔加50uL的细胞培养液(104个细胞)，4小时后，孔中加入50uL含不同浓度化合物的培养基，使孔中化合物最终浓度分别为：400、200、100、50、25ug/mL，每个浓度测3次，不加细胞的和化合物孔作为空白孔，加细胞不加化合物的孔作为化合物空白孔，Zolinza(兆林札)作化合物阳性对照。加入化合物48小时后，向孔中加入0.5％的MTT，每孔10uL。加入MTT4小时后，弃去孔中培养基，加入DMSO(100uL/孔)，在酶标仪测570nm处吸光度值，630nm作参考波长。根据吸收度算出每个浓度下的抑制率：抑制率％＝(化合物空白组一试验组)/化合物空白组*100％，最后根据不同浓度梯度下的抑制率用线形回归得出IC₅₀值。

此外，我们在抑制HCT116细胞增殖试验中选出其中比阳性对照药Zolinza(兆林札)活性强的化合物进一步进行了人肺癌细胞A549、肝癌细胞H7402和急性白血病细胞HL60的抗增殖试验。所用的方法与HCT116细胞抗增殖试验方法相同(MTT法)。

综上，本发明的化合物可作为肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用。本发明的化合物用于制备非细胞毒类抗癌药物的应用。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的范围决不限于这些实施例。

实施例1.(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(Ia)

(1)阿魏酸甲酯的制备。

将30.0g阿魏酸(1)溶于200ml无水甲醇中，加入对甲基苯磺酸3.0g，加热回流5h，减压蒸去甲醇，加水200ml，乙酸乙酯萃取3次(3×100ml)，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤有机相，无水Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂干燥得淡黄色晶体产物31.0g，收率96.4％，mp 53～55℃。MS m/z 209.3[M+H]⁺。

(2)(E)-3，4-二甲氧基苯丙烯酸甲酯的制备

将2.1g阿魏酸甲酯(10mmol)溶于10mL DMF中，搅拌下加入KOH粉末0.84g(15mmol)，室温反应1小时后，加入碘甲烷1.6g(11mmol)，加热至60℃反应2h，加入50mL水稀释，乙酸乙酯萃取3次(3×30mL)，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤有机相，无水Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂干燥得2.0g黄色固体产物，收率90.1％，mp 60～61℃。

(3)(E)-3，4-二甲氧基苯丙烯酸的制备

将2.0g(E)-3，4-二甲氧基苯丙烯酸甲酯(9mmol)溶于75ml乙醇，加入2mol/LNaOH水溶液15ml，于70℃下搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加2mol/L盐酸调节pH到2，过滤，水洗滤饼，干燥得白色晶体1.8g，收率96％，mp 175～178℃。

(4)(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺的制备

将0.83g(E)-3，4-二甲氧基苯丙烯酸(4mmol)溶于20mL无水四氢呋喃，冰浴使温度降至0℃，加入1.1ml三乙胺(8mmol)，缓慢滴加氯甲酸异丁酯0.6mL(4.4mmol)，保温反应5分钟后，加入溶有0.6g盐酸羟胺(8mmol)的甲醇溶液6mL，自然升温到室温搅拌2小时，过滤，减压蒸去溶剂，加50mL水稀释，加2mol/L盐酸调节pH到2，过滤，水洗滤饼，丙酮重结晶得白色晶体0.5g，收率60.1％。mp 162～164℃，质谱(ESI-MS)m/z：224.3(M+H)⁺，核磁共振氢谱¹HNMR(300MHz)：10.64(s，1H)，8.98(s，1H)，7.39(d，1H，J＝15.7Hz)，7.15-6.96(m，3H)，6.34(d，1H，J＝15.7Hz)，3.78(s，6H)。

实施例2.(E)-3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-(2-羟氨基-2-羰乙基)丙烯胺(IIa)

(1)(E)-2-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙烯氨基]乙酸甲酯的制备

将(E)-3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酸2.8g(10mmol)溶于50mL无水四氢呋喃冰浴到0℃，加入2.4g SOCl₂(20mmol)，室温搅拌反应5小时后，将反应液蒸干得到褐色油状物，将其溶于20mL新的无水四氢呋喃中，加入2.5g甘氨酸甲酯盐酸盐(20mmol)，室温搅拌反应1小时，减压除去溶剂，加入100mL水，乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，有机液合并后用水洗至中性，无水MgSO₄.干燥，过滤，蒸干得黄色油状产物2.5g，收率70.1％，质谱(ESI-MS)m/z：356.5(M+H)⁺。

(2)(E)-2-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙烯氨基]乙酸的制备

将(E)-2-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙烯氨基]乙酸甲酯2.5g(7mmol)溶于50mL乙醇，加入2mol/L NaOH水溶液10mL，于75℃下搅拌反应5小时，减压除去溶剂，加入50mL2mol/L盐酸，过滤，水洗滤饼数次，丙酮重结晶得白色晶体产物2.1g，收率87.5％，mp 165～168℃，质谱(ESI-MS)m/z：342.4(M+H)⁺，364.5(M+Na)⁺。

(3)(E)-3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-(2-羟氨基-2-羰乙基)丙烯胺的制备将(E)-2-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙烯氨基]乙酸1.0g(3mmol)溶于无水四氢呋喃30mL，加入0.61g三乙胺(6mmol)，冰浴至0℃，加入0.40g氯甲酸异丁酯(3mmol)保温反应10分钟后加入溶有0.6g盐酸羟胺(8mmol)的甲醇溶液6mL，室温搅拌5小时后，过滤，滤液蒸干，加入2mol/L盐酸30mL，乙酸乙酯萃取3次(3×20mL)，有机液合并后用水洗至中性，无水MgSO₄.干燥，过滤，减压除去溶剂得褐色粗品，丙酮重结晶得白色晶体产物0.6g，收率56.1％，mp 152-154℃，质谱(ESI-MS)m/z：357.5(M+H)⁺，核磁共振氢谱¹HNMR(300MHz)：10.57(s，1H)，8.83(s，1H)，8.20(s，1H)，7.46-7.34(m，6H)，7.20-7.05(m，3H)，6.63(d，1H，J＝15.9Hz)，5.12(s，2H)，3.82(s，3H)，3.74(d，1H，J＝5.4Hz).

实施例3.抑酶试验

化合物(I)和(II)的体外抑酶活性结果如下：

实施例4.HCT116、A549、H7402、HL60癌细胞MTT试验

化合物(I)和(II)中的部分化合物(IC₅₀＜25μmol/L)进行了体外抑制HCT116癌细胞增殖的试验，结果如下：

4个化合物(Id，Ie，Ik，IIi)活性明显高于阳性对照药Zolinza(兆林札)，进一步进行人肺癌细胞A549、肝癌细胞H7402和急性白血病细胞HL60的抗增殖试验。结果如下：

从结果可以看出，化合物Ie、Ik和IIi在体外抗肿瘤细胞增殖的试验中显示出较强的活性，有望成为非细胞毒类抗癌候选药物。

Claims

1.具有如下通式(I)或(II)的化合物，

式(I)中，R为下列之一：

(a)烃基，

(b)芳基，

(c)被卤素、氧、硫、氮、叠氮、氰基取代的烃基，

(d)被卤素、氧、硫、氮、叠氮、氰基取代的芳基；

所述芳基是C₅-C₁₂芳基或C₄-C₁₁芳杂基；

式(II)中，R’为苄基或正丁基，X为C₁-C₈烷基，C₅-C₁₂芳基，C₄-C₁₁杂芳基，芳烷基，芳烯基，杂环芳烷基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中式(I)化合物是下列之一：

(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(Ia)

(E)-3-(4-正丁氧基-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(Ib)

(E)-3-(4-环戊基氧基-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(Ic)

(E)-3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(Id)

(E)-N-羟基-3-[3-甲氧基-4-(2-噻吩甲氧基)苯基]丙烯酰胺(Ie)

(E)-N-羟基-3-[3-甲氧基苯基-4-(2-萘甲氧基)苯基]丙烯酰胺(If)

(E)-3-[4-(5-溴喹啉-8-甲氧基)-3-甲氧基苯基]-N-羟基丙烯酰胺(Ig)

(E)-3-(3-甲氧基-4-苯乙氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(Ih)

(E)-3-(4肉桂氧基-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(Ii)

(E)-N-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-苯丁氧基)苯基]丙烯酰胺(Ij)

(E)-3-[4-(2-呋喃甲氧基)-3-甲氧基苯基]-N-羟基丙烯酰胺(Ik)。

3.如权利要求1所述的化合物，其中式(II)化合物是下列之一：

(E)-3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-(2-羟氨基-2-羰乙基)丙烯胺(IIa)

(E)-3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-(3-羟氨基-3-羰丙基)丙烯胺(IIb)

(E)-4-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙烯氨基]-N-羟基正丁胺(IIc)

(E)-4-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙烯氨基]-N-羟基苯胺(IId)

(E)-3-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙烯氨基]-N-羟基苯胺(IIe)

(E)-4-[3-(4-正丁氧基-3-甲氧基苯基)丙烯氨基]-N-羟基正丁胺(IIh)

(E)-4-[3-(4-正丁氧基-3-甲氧基苯基)丙烯氨基]-N-羟基苯胺(IIi)

(E)-3-[3-(4-正丁氧基-3-甲氧基苯基)丙烯氨基]-N-羟基苯胺(IIj)。

4.通式(I)的化合物的制备方法，步骤如下：

以阿魏酸为原料，对甲基苯磺酸为催化剂，与甲醇酯化反应，所得的化合物(1)作为中间体；在N，N-二甲基甲酰胺中以氢氧化钾为碱性催化剂，使化合物(1)与各种溴代烷发生威廉姆斯成醚反应制备得到酚醚中间体；所得酚醚中间体经皂化反应将甲酯水解制备成羧酸中间体；所得羧酸中间体与氯甲酸异丁酯先制备成混合酸酐，再和羟胺缩合反应制备得到化合物I。

5.通式(II)的化合物的制备方法，步骤如下：

以正丁基或苄基取代阿魏酸酚醚中间体为原料，与二氯亚砜在无水四氢呋喃中反应制成酰氯，再分别与甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、对氨基苯甲酸或间氨基苯甲酸的甲酯盐酸盐之一发生缩合反应制备成肉桂酰胺的中间体，再经皂化反应将甲酯水解制成羧酸中间体，最后与氯甲酸异丁酯先制成混合酸酐再和羟胺缩合反应制备得到化合物II。

6.权利要求1的化合物作为肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用。

7.权利要求1的化合物用于制备非细胞毒类抗癌药物的应用。