CN102531972A - 抗肿瘤药物Belinostat的中间体的制备方法 - Google Patents

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冯翠萍
伍贤志
张志强
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Abstract

本发明公开了一种治疗外周t-细胞淋巴瘤新药belinostat的中间体c的制备方法，具体合成路线如scheme1所示：

Description

抗肿瘤药物Belinostat的中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物Belinostat关键中间体化合物C的制备方法。 
Figure 2010106171462100002DEST_PATH_IMAGE001
X基团为Cl，Br，I等卤族元素或OH，ONa，OK等羟基及其金属盐；R为羧基的保护基，其为对制备化合物C无影响，保护羧基不参与反应，并易于脱除的任何基团，同时R也可为H。 
背景技术
N-羟基-3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酰胺，通用名：Belinostat、又名：PXD-101、PXD101等。目前国外处于三期临床验证阶段，原研商为TopoTarget公司（丹麦）。它是一种脱乙酰基组蛋白抑制剂，治疗领域包括复发和难治的外周T-细胞淋巴瘤。其结构式如下： 
Figure 515499DEST_PATH_IMAGE002
有关Belinostat合成工艺的最早报道的文献为WO02/30879 A2，其中有对Belinostat制备方法的描述，如下所示：
Figure 2010106171462100002DEST_PATH_IMAGE003
  这种方法合成步骤多，路线长，产率较低。   
发明内容
本发涉及Belinostat关键中间体C的合成，该合成工艺原料价廉易得，反应条件温和，无需任何特殊仪器及设备，环境污染小，反应及后处理操作简单，产率高，所得产品质量稳定可控。根据现有技术，由化合物C适当延伸，便可得到治疗外周T-细胞淋药物Belinostat。 
本发明设计出了合成中间体C的新方法，提高了合成Belinostat的产率，并使反应操作更简单，更利于工业化。 
具体方案如下： 
化合物A和化合物B为原料，以 Pa(Ⅱ)同有机磷原位反应生成具有催化活性的Pa(0)做催化剂，一定反应条件下制备化合物C。
其中X基团为Cl，Br，I，或OH，ONa，OK等，X'为Cl、Br、I等；R为羧基的保护基，可为对制备C无影响，起到保护羧基的作用，又易脱除的任何基团，同时R也可为H。 
其中的反应溶剂包括甲苯、乙腈、DMF、THF、1，4-二氧六环、甲乙酮、苯及其他沸点大于40℃的有机溶剂和它们的混合溶剂。 
反应可通过化合物B滴入反应体系来进行，滴加所需的时间可为10-400min.，优选2-4h。 
反应的温度可为40-200℃，优选60-100℃。 
反应时间为0-72h，优选1-8h。 
Pa(0)原位生成的温度可为30-100℃，优选45-55℃。 
Pa(Ⅱ)转化为Pa(0)所需要的碱可为三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺等。 
有机磷包括三苯基膦、三（邻甲基苯基）膦、三（对甲基苯基）膦、三（邻甲氧基苯基）膦、三（对甲氧基苯基）膦、苯基-二（邻甲氧基苯基）膦等。 
以上合成工艺所得产物，可通过过滤以及重结晶等方法纯化。 
具体实施方法 
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1： 
3-(3-磺酰氯基)苯基-丙烯酸乙酯的制备方法：
首先将3-溴苯磺酰氯36.8g(255.52g/mol，0.1439mol)在1L的反应器里用260mL甲苯搅拌溶解，再加入三乙胺36.5g(101.19g/mol，0.3604mol),三（邻甲基苯基）膦0.875g(304.37g/mol，0.002874mol),醋酸钯0.324g(224.51g，0.001441mol),反应混合物加热至45-55℃用氮气抽换气四次，此时反应体系里就生成了有催化活性的Pa(0)。将反应体系的温度升至80-90℃，2.75h内滴加丙烯酸乙酯15.9g（100.16g/mol，0.1586mol），继续反应2h后HPLC检测3-溴苯磺酰氯已反应完。将反应体系的温度降至45-55℃。在45-55℃下，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯和正庚烷重结晶，得到产品31.5g,产率为80%。
实施例2： 
3-(3-磺酸钠基)苯基-丙烯酸甲酯的制备方法：
首先将3-溴苯磺酸钠37.1g(257.90g/mol，0.1439mol)在1L的反应器里用260mL甲苯搅拌溶解，再加入三乙胺36.5g(101.19g/mol，0.3604mol),三（邻甲基苯基）膦0.875g(304.37g/mol，0.002874mol),醋酸钯0.324g(224.51g，0.001441mol),反应混合物加热至45-55℃用氮气抽换气四次，此时反应体系里就生成了有催化活性的Pa(0)。将反应体系的温度升至80-90℃，2.75h内滴加丙烯酸甲酯13.6g（86.04g/mol，0.1586mol），继续反应72h。将反应体系的温度降至45-55℃。
在45-55℃下，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯和正庚烷重结晶，得到产品13.1g,产率为37%。 
实施例3： 
3-(3-磺酸钠基)苯基-丙烯酸甲酯的制备方法：
首先将3-溴苯磺酸钠37.1g(257.90g/mol，0.1439mol)在1L的反应器里用260mL甲苯搅拌溶解，再加入三乙胺36.5g(101.19g/mol，0.3604mol),三（邻甲基苯基）膦0.875g(304.37g/mol，0.002874mol),醋酸钯0.324g(224.51g，0.001441mol),反应混合物加热至45-55℃用氮气抽换气四次，此时反应体系里就生成了有催化活性的Pa(0)。将反应体系的温度升至80-90℃，2.75h内滴加丙烯酸甲酯13.6g（86.04g/mol，0.1586mol），继续反应2h后HPLC检测3-溴苯磺酰氯已反应完。将反应体系的温度降至45-55℃。
在45-55℃下，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯和正庚烷重结晶，得到产品29.4g,产率为83%。 
波谱数据： 
Figure 294546DEST_PATH_IMAGE004
1HNMR(DMSO-d6,HMDSO),δ(ppm):3.65(3H,S,H-1);6.47(1H,d,J=16.0 Hz, H-2);7.30-8.00(5H,m,H-3,H-4,H-5,H-6,H-7) 
m/e: 264.23

Claims (8)

1.抗肿瘤新药Belinostat的中间体化合物C的制备方法，其特征在于，该制备方法以化合物A和B为原料制备化合物C。
Figure 2010106171462100001DEST_PATH_IMAGE002
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物A、B、C中X基团为Cl，Br，I等卤族元素或OH，ONa，OK等羟基及其金属盐；X'为Cl，Br，I等卤族元素；R为保护羧基不参与反应，并易于脱除的任何基团，同时R也可为H。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物A和B反应得到化合物C的反应催化剂包括Pa(0)或用Pa(Ⅱ)和有机膦化合物原位反应生成的具有催化活性的Pa(0)及其适当形式的配体化合物。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂为沸点大于40℃的有机溶剂，如四氢呋喃、DMF、甲苯、氯仿、乙腈、1,4-二氧六环、甲乙酮或苯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时间为0-72h，优选1-8h。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应的温度可为40-300℃，优选60-100℃。
7.权利要求3中所述的有机膦包括三苯基膦、三（邻甲基苯基）膦、三（对甲基苯基）膦、三（邻甲氧基苯基）膦、三（对甲氧基苯基）膦或苯基-二（邻甲氧基苯基）膦。
8. 权利要求3中所述，Pa(0)原位生成的温度可为30-100℃，优选45-55℃。
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