CN109824537B - 一种n-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成和药物技术领域，本发明提供了一种N‑(3‑乙酰基‑2‑羟基苯基)乙酰胺的制备方法，该方法以2‑氨基苯酚为起始原料，先通过氨基乙酰化、酚羟基的甲基化反应后，再进行苯环上的溴代，而后引入乙酰基，最后还原脱溴，得到目标产物，总收率高达41.7％，其中化合物D生成化合物E的过程中，化合物D发生醚键的断裂，能够与乙酰氯反应，生成酚酯，进而发生重排反应。本方法原料来源较广泛、易得，路线容易实现工业化，杂质较少，收率高，并且有效提高了目标产物的纯度。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物技术领域，具体涉及一种N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法。
背景技术
普仑司特(Pranlukast)又名普鲁斯特，化学名：N-[4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃8-基]-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺；分子式：C27H23N5O4；分子量481.50；CAS号：103177-37-3；英文化学名：4-oxo-8-(4-(4-phenybutoxy)benzoylamino)-2-(tetrazl-5-yl)-4H-1-benopyran。结构式如下：
普仑司特(Pranlukast)作为一种用于治疗哮喘和过敏性鼻炎的CysLTs受体拮抗药，是在九十年代中期上市的新型的抗哮喘药，是目前国际上广泛关注的三个抗白三烯受体拮抗药之一。
由日本小野株式会社首创的世界上第一个白三烯受体拮抗药，在1995年在日本首次上市，临床上主要用于治疗哮喘和过敏，也是治疗哮喘的有效药物。
N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺是普仑司特的原始中间体，现有N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的主要合成路线为：以对羟基苯酚为原料，通过乙酰化、重排、脱溴和酰化后才能得到最终产品，存在反应路线长，成本高，污染大等缺点。
发明内容
针对上述现有技术问题，本发明提供了一种N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法。
本发明采用以下的技术方案：
一种N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法，包括如下步骤：
第一步：邻乙酰氨基苯酚(B)的合成
将2-氨基苯酚(A)溶于溶剂中，在冰浴条件下，逐滴加入乙酸酐，2-氨基苯酚(A)和乙酸酐的摩尔比为1:1-1.5，单位毫摩尔，2-氨基苯酚对应2mL乙酸乙酯，反应完全后，将反应产物依次经过水洗，乙酸乙酯萃取，盐水洗，无水硫酸镁干燥，得化合物B，具体反应式如下：
第二步：N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)的合成
将邻乙酰氨基苯酚(B)和相转移催化剂加入容器中，加入碳酸二甲酯，反应在加热且回流条件下进行，反应时间3-5小时，得化合物C，具体反应式如下：
第三步：N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)的合成
将N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)和NBS溶于溶剂中，反应在冰浴且氮气保护下进行，反应2-4h，得化合物D，具体反应式如下：
第四步：N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)和AlCl3溶于溶剂中，在冰浴条件下逐滴加入乙酰氯，并通入氮气保护，在常温或者升温条件下反应一段时间，得化合物E，具体反应式如下：
第五步：N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的合成
将N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)和Pd/C加入溶剂中，再滴加缚酸剂于容器中，加热并通入氢气，反应温度范围为50-75℃，反应时间3-6h，得最终产物F，具体反应式如下：
进一步的，所述相转移催化剂为碳酸铯、碳酸钾，回流温度范围为95-110℃。
进一步的，所述第三步中，溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF或氯仿，反应完全后，加入7％碳酸钾溶液和二氯甲烷萃取后，用无水硫酸镁干燥。
进一步的，所述第四步中，N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)、AlCl3的摩尔比为1:1.4-1.6，反应完全后，加入冰水和二氯甲烷萃取，依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。
进一步的，所述第五步中，所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或乙酸钠，所述N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)与Pd/C重量比1:0.05-0.2，N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)与缚酸剂的摩尔比：1:1-3，N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)与溶剂重量比1:5-10；其中反应完毕后，待反应体系冷却，并加入乙酸乙酯和甲苯的混合物进行重结晶，在回流状态下搅拌一段时间后，降温，将产物加水洗涤，并冷却析晶。
进一步的，所述第一步反应的产物加入溶剂乙酸乙酯中，重结晶提纯。
本发明具有的有益效果是：
与现有技术相比，本发明以2-氨基苯酚为起始原料，原料价廉易得，反应条件温和易控，路线容易实现工业化；且本发明提供的制备工艺，将涉及的方法进行优化，使得反应转化率大大提高，有效提高了目标产物收率与纯度，降低了N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行具体的说明：
本发明的合成路线如下：
下面的缩写具有如下所示的意义：NBS表示N-溴丁二酰亚胺；AlCl3表示三氯化铝；Pd/C表示钯碳；EA表示乙酸乙酯；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；DMC表示碳酸二甲酯。
实施例1
普仑司特原始中间体N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的制备方法如下：
(a)邻乙酰氨基苯酚(B)的合成
冰浴条件下，将109.13g(1moL)化合物A加入到2L EA溶剂中，分批次加入104mL(1.1moL)乙酸酐溶液，加入完毕后，缓慢升温至室温，反应2.5小时。通过薄层色谱法检测反应至结束，将反应液水洗、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到灰白色固体，并用EA溶剂重结晶产物，得到化合物B 151.0g，摩尔收率99％。
(b)N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)的合成
室温下，将60.5g化合物B、32.58g碳酸铯溶于3.2L DMC，将DMC回流(底物B和碳酸铯的摩尔比为4:1，6.26moL碳酸铯对应2L DMC)，反应温度范围在90-100℃，搅拌反应4h。通过薄层色谱法检测反应，反应完全后，冷却反应液，抽滤，将滤液缓慢倒入少量水中，用EA萃取有机相，后干燥，浓缩得无色油状物C 56.56g，摩尔收率85％。
(c)N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)的合成
冰浴条件下，将58.5g(0.330moL)NBS、1L二氯甲烷、54.5g(0.33moL)化合物C依次加入容器中，反应在氮气保护下进行。反应3.5h后，通过薄层色谱法检测反应，反应完全后，加入7％碳酸钾溶液和二氯甲烷萃取有机相，并用无水硫酸镁干燥，得到棕黄色产物D69.30g，摩尔收率86％。
(d)N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)的合成
冰浴条件下，依次加入24.4g(0.1moL)底物D、0.5L二氯甲烷、20gAlCl3(0.15moL)于反应瓶中，逐滴加入10.5mL(0.15moL)乙酰氯，搅拌5分钟后，在25℃反应一段时间，反应在氮气保护下进行。通过薄层色谱法检测反应，反应完全后，加入冰水和二氯甲烷萃取，饱和NaHCO3和盐水洗涤，最终用无水硫酸钠干燥,得到21.43g反应物E，摩尔收率78.8％。
(e)N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的合成
将19g反应物E、乙醇溶剂、三乙胺加入反应瓶中，室温搅拌0.5h后，溶清后，加入Pd/C(5％，0.5g)，通氮气数分钟排尽容器内的空气，接着开始通入氢气(气速控制为一秒钟一个气泡即可)，升高温度至50-75℃，反应时间3-6h，其中，反应物E与Pd/C重量比1:0.2，反应物E与缚酸剂摩尔比为1:1，反应物E与溶剂重量比1:5。通过薄层色谱法检测反应，反应完毕后，停止通气，待溶液冷却，回收滤渣中的Pd/C，向滤液中加入乙酸乙酯和甲苯的混合物重结晶，保持回流状态下搅拌4h，趁热过滤，冷却析晶，将滤饼加水洗涤3次，烘干得到11.45g目标产物F，摩尔收率85％。
综上，目标化合物N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的总收率为41.7％，HPLC测定其纯度为99.8％。
实施例2
普仑司特原始中间体N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的制备方法如下：
(a)邻乙酰氨基苯酚(B)的合成
在-5-0℃条件下，将110g(1moL)化合物A加入到2L EA溶剂中，分批次加入105mL(1.1moL)乙酸酐溶液，加入完毕后，缓慢升温至室温，反应3.5小时。将反应液水洗、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到灰白色固体，，得到白色固体(B)150g，摩尔收率99％。
(b)N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)的合成
室温下，将60g化合物B、14g碳酸钾溶于3.5L DMC，将DMC回流(底物B和碳酸钾的摩尔比为4:1，6.26moL碳酸钾对应2L DMC)，反应温度90℃，搅拌反应4h。通过薄层色谱法检测反应，反应完全后，冷却反应液，抽滤，将滤液缓慢倒入50mL水中，用EA萃取有机相，无水硫酸镁干燥，真空蒸发后得无色油状物C 53.5g，摩尔产率81％。
(c)N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)的合成
冰浴条件下，将26.5g(0.15moL)NBS、1L二氯甲烷、30.0g(0.20moL)化合物C依次加入容器中，反应在氮气保护下进行。反应2.5h后，通过薄层色谱法检测反应，反应完全后，加入7％碳酸钾溶液和二氯甲烷萃取有机相，并用无水硫酸镁干燥，得到棕黄色产物D 39.0g，摩尔收率88％。
(d)N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)的合成
冰浴条件下，依次加入24.4g(0.1moL)底物D、0.5L二氯甲烷、13.5gAlCl3(0.10moL)于反应瓶，逐滴加入8.5mL(0.12moL)乙酰氯，搅拌5分钟后，氮气保护下于25℃反应。通过薄层色谱法检测反应完全后，加入冰水和二氯甲烷萃取，依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤，油相用无水硫酸钠干燥,得到20.4g反应物E，产率达75％。
(e)N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的合成
将20.0g反应物E、乙醇溶剂、碳酸氢钠加入反应瓶，室温搅拌0.5h后，溶解澄清，再加入Pd/C(5％，0.5g)，通氮气数分钟置换空气，再通入氢气(气速控制为一秒钟一个气泡即可)，升高温度至55℃，反应时间3.5h，其中，反应物E与Pd/C重量比1:0.05，反应物E与缚酸剂摩尔比：1:1-3，反应物E与溶剂重量比1:8。通过薄层色谱法检测反应，反应完毕后，停止通气，待溶液冷却，回收滤渣中的Pd/C，向滤液中加入乙酸乙酯和甲苯的混合物重结晶，保持回流状态下搅拌4h，趁热过滤，冷却析晶，将滤饼加水洗涤3次，烘干得到10.2g目标产物F，摩尔收率72.0％，HPLC测定其纯度为99.8％。
目标化合物N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的总收率为38.1％。
综上，实施例1保护的方案能够使目标化合物N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)总收率高达41.7％，HPLC纯度可达到99.8％。
目标化合物N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的检测如下：
1H-NMR(500Mz，CDCl3)δ7.98(d,1H)，7.10(q,1H)，7.05(d,1H)，7.23(s,1H)，5.35(s,1H)，2.50(s,3H)，2.04(s,3H)ppm。
当然，上述说明并非是对本发明的限制，本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：邻乙酰氨基苯酚(B)的合成
将2-氨基苯酚(A)溶于溶剂中，在冰浴条件下，逐滴加入乙酸酐，2-氨基苯酚(A)和乙酸酐的摩尔比为1:1-1.5，单位毫摩尔，2-氨基苯酚对应2mL乙酸乙酯，反应完全后，将反应产物依次经过水洗，乙酸乙酯萃取，盐水洗，无水硫酸镁干燥，得化合物B，具体反应式如下：
第二步：N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)的合成
将邻乙酰氨基苯酚(B)和相转移催化剂加入容器中，加入碳酸二甲酯，反应在加热且回流条件下进行，反应时间3-5小时，得化合物C，具体反应式如下：
第三步：N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)的合成
将N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)和NBS溶于溶剂中，反应在冰浴且氮气保护下进行，反应2-4h，得化合物D，具体反应式如下：
第四步：N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)和AlCl3溶于溶剂中，在冰浴条件下逐滴加入乙酰氯，并通入氮气保护，在常温或者升温条件下反应一段时间，得化合物E，具体反应式如下：
第五步：N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的合成
将N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)和Pd/C加入溶剂中，再滴加缚酸剂于容器中，加热并通入氢气，反应温度范围为50-75℃，反应时间3-6h，得最终产物F，具体反应式如下：
2.根据权利要求1所述的N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为碳酸铯、碳酸钾，回流温度范围为95-110℃。
3.根据权利要求1所述的N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述第三步中，溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF或氯仿，反应完全后，加入7％碳酸钾溶液和二氯甲烷萃取后，用无水硫酸镁干燥。
4.根据权利要求1所述的N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述第四步中，N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)、AlCl3的摩尔比为1:1.4-1.6，反应完全后，加入冰水和二氯甲烷萃取，依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。
5.根据权利要求1所述的N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述第五步中，所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或乙酸钠，所述N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)与Pd/C重量比1:0.05-0.2，N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)与缚酸剂的摩尔比：1:1-3，N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)与溶剂重量比1:5-10；其中反应完毕后，待反应体系冷却，并加入乙酸乙酯和甲苯的混合物进行重结晶，在回流状态下搅拌一段时间后，降温，将产物加水洗涤，并冷却析晶。
6.根据权利要求1所述的N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述第一步反应的产物加入溶剂乙酸乙酯中，重结晶提纯。
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