RU2397981C2 - Способ получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида - Google Patents
Способ получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2397981C2 RU2397981C2 RU2007143504/04A RU2007143504A RU2397981C2 RU 2397981 C2 RU2397981 C2 RU 2397981C2 RU 2007143504/04 A RU2007143504/04 A RU 2007143504/04A RU 2007143504 A RU2007143504 A RU 2007143504A RU 2397981 C2 RU2397981 C2 RU 2397981C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzofuran
- piperazinyl
- cyano
- indolyl
- butyl
- Prior art date
Links
- VXVRPLXUIYUTIQ-UHFFFAOYSA-N NC(c1cc(cc(cc2)I)c2[o]1)=O Chemical compound NC(c1cc(cc(cc2)I)c2[o]1)=O VXVRPLXUIYUTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Изобретение относится к способу получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и/или одной из его физиологически приемлемых солей, характеризующемуся тем, что соединение формулы (I) ! !в которой L представляет собой Cl, Br, I, SO2F, SO2CF3, SO2C2F5, вводят в реакцию с 3-(4-пиперазин-1-илбутил)индол-5-карбонитрилом путем катализируемого переходным металлом сочетания посредством комплексных соединений Pd, и/или тем, что образовавшийся 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид превращают в одну из его солей присоединения кислоты при помощи обработки кислотой, и ко второму способу, характеризующемуся тем, что соединение формулы (II) как основание или соль НХ (где Х=Cl, Br) вводят в реакцию с 3-(4-оксобутил)-1Н-индол-5-карбонитрилом путем восстановительного аминирования, и/или тем, что 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид превращают в одну из его солей присоединения кислоты при помощи обработки кислотой. Полученное соединение является агонистом 5-HT1A рецептора. 2 н. и 2 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к способу получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и его физиологически приемлемых солей при помощи химиоселективного, катализируемого металлом сочетания предшественника 3-(4-пиперазин-1-илбутил)индол-5-карбонитрила с производными галогенированого бензофуран-2-карбоксамида.
Кроме того, изобретение относится к способу получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и его физиологически приемлемых солей путем восстановительного аминирования 3-(4-оксобутил)-1Н-индол-5-карбонитрила с использованием 5-пиперазинилбензофуран-2-карбоксамида.
До настоящего времени подход к получению основывался на сочетании активизированного 5-циано-3-бутилиндола с производными 5-пиперазинилбензофурана, как известно, например, из J. Med. Chem. (2004), 47(19), 4684-4692, Heinrich, Т.; Böettcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G.D.; Anzali, S.; Seyfried, C.A.; Greiner, H.E.; van Amsterdam, С. и J. Med. Chem. 2004, 47, 4677-4683, Heinrich, Т., Böettcher, H.Bartoszyk, G.D.Greiner, H.E.Seyfried, C.A., van Amsterdam, С. и процитированной в них литературы.
Неожиданно исследования, как часть синтеза лекарств, описанные, например, в ЕР 0648767, показали, что 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)-бензофуран-2-карбоксамид может быть получен с по крайней мере сопоставимым или более высоким общим выходом по сравнению с предыдущим уровнем техники, в которых важными преимуществами, что могут быть упомянуты, являются простота реакции, включающей меньшее количество стадий синтеза и, следовательно, более простое выделение продукта. Это, следовательно, также означает более низкие затраты растворителей и энергии.
Таким образом, изобретение относится к способу получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и/или одной из его физиологически приемлемых солей, в котором соединение формулы I
в которой L представляет собой Cl, Br, I, SO2F, SO2CF3, SO2C2F5, вводят в реакцию с 3-(4-пиперазин-1-илбутил)индол-5-карбонитрилом путем катализируемого переходным металлом сочетания посредством комплексных соединений Pd,
и/или в котором образовавшийся 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид превращают в одну из его солей присоединения кислоты при помощи обработки с кислотой (способ вариант а)).
Предпочтительно используемый радикал L представляет собой бром.
Таким образом, вышеупомянутый способ по варианту а) основан на катализируемом металлом сочетании пиперазина с производным 5-галоиндола, предпочтительно с производным 5-броминдола, в присутствии катализатора переходного металла с получением вышеупомянутого конечного продукта. По сравнению со способами, известными из предыдущего уровня техники, которые могли включать до 10 стадий, представленный вариант способа является значительно более коротким и, таким образом, также менее дорогим.
Применяемыми катализаторами переходных металлов являются предпочтительно комплексные соединения Pd(0), такие как трис(дибензилиденацетон)дипалладий или аналогичные комплексные соединения в комбинации с фосфорными лигандами, такими как, например, Р(трет-Bu)3. Однако производные Pd2+, такие как, например, PdCl2 или Pd(OAc)2, также могут использоваться в качестве источника палладия.
Способы получения 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида известны, например, из WO 01/40219 (Merck Patent GmbH), в которых используется катализатор переходного металла. Для катализируемого металлом сочетания, используются апротонные растворители, такие как толуол, ксилол, ТГФ или другие эфиры.
Подходящие основания представляют собой алкоксиды щелочных металлов, предпочтительно трет-бутоксид натрия, или также карбонаты щелочных металлов.
В зависимости от используемых условий реакции время реакции составляет от нескольких минут до 7 дней, температура реакции составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от 20° до 120°С.
Изобретение также относится к способу получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и/или одной из его физиологически приемлемых солей, в котором соединение формулы II
как основание или соль НХ (где Х=Cl, Br, сульфат или также органические противоионы, такие как, например, анион метансульфоновой кислоты (CH3SO3 -)), вводят в реакцию с 3-(4-оксобутил)-1Н-индол-5-карбонитрилом путем восстановительного аминирования, и/или в котором образовавшийся 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид превращают в одну из его солей присоединения кислоты при помощи обработки с кислотой (способ вариант b)).
Восстановительное аминирование (способ вариант b)) альдегидов представляет собой широко применяемый синтез аминов (см. Baxter, E.W.; Reitz, A.B. Organic Reactions 2002, 59, 1). В представленном способе сначала получают альдегид 3-(4-оксобутил)-1Н-индол-5-карбонитрил из 3-(4-гидроксибутил)-1Н-индол-5-карбонитрила. На последующей стадии альдегид сочетают с соединением формулы II с добавлением восстановителей, с получением 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида в виде основания, которое может быть выделено, используя обычные лабораторные методы, или альтернативно основание преобразуют в моногидрохлорид (вилазодон) в растворе или в виде твердого вещества после обработки с кислотами, такими как, например, соляная кислота. Таким образом, становится возможной замена стадии алкилирования 3-(4-хлорбутил)индол-5-карбонитриловым реагентом, как описано в J. Med. Chem. (2004), 47 (19), 4684-4692, Heinrich, Т.; Böettcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G.D.; Anzali, S.; Seyfried, C.A.; Greiner, H.E.; van Amsterdam, С. и процитированной в ней литературе, восстановительным аминированием с использованием (3-(4-оксобутил)-1Н-индол-5-карбонитрила).
Подходящие растворители представляют собой спирты, предпочтительно метанол, а также эфиры, углеводороды или другие растворители, которые растворяют исходные материалы до адекватной степени. В зависимости от используемых условий реакции время реакции составляет от нескольких минут до 7 дней, температура реакции составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от 0 до 30°С.
В следующих примерах "обычная лабораторная обработка" означает следующую процедуру: при необходимости добавляют воду, при необходимости устанавливают значение рН от 2 до 10, в зависимости от строения конечного продукта, смесь экстрагируют при помощи этилацетата или дихлорметана, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и упаривают, а продукт очищают с применением хроматографии на силикагеле и/или кристаллизацией.
Основание 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид может быть преобразовано в соль присоединения кислоты с использованием кислоты, например, путем приведения в реакцию эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этиловый спирт, с последующим упариванием. Подходящими кислотами для этой реакции, в частности, являются те, которые приводят к получению физиологически приемлемых солей. Таким образом, возможно использовать минеральные кислоты, например серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, такие как HCl или HBr, фосфорные кислоты, такую как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту, кроме того органические кислоты, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические моно- или полиосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты.
Катализируемое металлами аминирование (способ вариант а))
Пример 1.
В атмосфере защитного газа 80 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия и 65 мг трис-трет-бутилфосфина вводят в 70 мл диметилового эфира диэтиленгликоля при 20°С с перемешиванием. Далее добавляют 1,5 г 5-бромбензофуран-2-карбоксамида и 2,5 г 3-(4-пиперазин-1-илбутил)индол-5-карбонитрила. При следующем добавлении 2,3 г трет-бутоксида натрия формируется желто-серая суспензия. Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 48 часов, после этого ее охлаждают до комнатной температуры (около 23°С), обрабатывают с применением обычных лабораторных методов и выделяют целевое соединение в виде основания вилазодона или в виде моногидрохлорида (вилазодон - 5-{4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил}бензофуран-2-карбоксамида гидрохлорид) после обработки растворенного основания водным раствором соляной кислоты.
Идентичность целевого соединения была подтверждена при помощи хроматографического сравнения с материалом образца.
Восстановительное аминирование (способ вариант b))
Пример 2.
Предшественник 3-(4-оксобутил)-1Н-индол-5-карбонитрил
18 г 3-(4-гидроксибутил)-1Н-индол-5-карбонитрила и 34 мл триэтиламина растворяют в 300 мл дихлорметана и охлаждают до около 0°С на лед/метанольной бане. После этого дозировано вводят раствор 39 г комплексного соединения триоксида серы / пиридина и 140 мл диметилсульфоксида при температуре от 2 до 5°С. Смесь перемешивают при температуре от 2 до 3°С в течение еще приблизительно 20 мин, после этого реакционный раствор нагревают до 22-23°С (комнатная температура) в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют добавлением еще 200 мл дихлорметана и затем экстрагируют с водой, 10%-ным раствором лимонной кислоты и 10%-ным раствором хлористого натрия. Органическую фазу концентрируют до масляного остатка в вакууме, затем хроматографируют на силикагеле с использованием смеси дихлорметана и МТВ эфира.
Сравнительные Н-ЯМР и MS подтверждают идентичность.
Получение 5-{4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил}бензофуран-2-карбоксамида гидрохлорида
При 20°С 1,7 г 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и 1,1 г цианоборогидрида натрия растворяют в 200 мл метанола при перемешивании. Раствор 2,4 г 3-(4-оксобутил)-1Н-индол-5-карбонитрила и 50 мл метанола добавляют в течение 15 мин при указанной температуре. Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение приблизительно 18 часов, затем охлаждают до 10°С в течение 6 часов. Осажденный твердый продукт отделяют, промывают метанолом и водой, высушивают в вакууме. Твердый остаток растворяют в тетрагидрофуране при 20°С с перемешиванием и отфильтровывают. Водный 1 н. HCl добавляют к фильтрату. Реакционную смесь далее перемешивают при 20°С, после этого осажденный твердый продукт отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают при помощи ТГФ и воды и термически высушивают в вакууме.
Согласно хроматографическому сравнению с материалом образца полученное целевое соединение представляет собой вилазодон (5-{4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил}бензофуран-2-карбоксамида гидрохлорид).
Claims (4)
1. Способ получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)-бензофуран-2-карбоксамида и/или одной из его физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы I
,
в которой L представляет собой Cl, Br, I, SO2F, SO2CF3, SO2C2F5, вводят в реакцию с 3-(4-пиперазин-1-илбутил)индол-5-карбонитрилом путем катализируемого переходным металлом сочетания посредством комплексных соединений Pd,
и/или тем, что образовавшийся 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид превращают в одну из его солей присоединения кислоты при помощи обработки кислотой.
в которой L представляет собой Cl, Br, I, SO2F, SO2CF3, SO2C2F5, вводят в реакцию с 3-(4-пиперазин-1-илбутил)индол-5-карбонитрилом путем катализируемого переходным металлом сочетания посредством комплексных соединений Pd,
и/или тем, что образовавшийся 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид превращают в одну из его солей присоединения кислоты при помощи обработки кислотой.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что L в соединении формулы I представляет собой бром.
3. Способ по п.1 и/или 2, отличающийся тем, что используемая система катализатора переходного металла представляет собой трис(дибензилиденацетон)-дипалладий или аналогичные комплексные соединения Pd (0).
4. Способ получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и/или одной из его физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
как основание или соль НХ (где Х=Cl, Br),
вводят в реакцию с 3-(4-оксобутил)-1Н-индол-5-карбонитрилом путем восстановительного аминирования, и/или тем, что 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид превращают в одну из его солей присоединения кислоты при помощи обработки кислотой.
как основание или соль НХ (где Х=Cl, Br),
вводят в реакцию с 3-(4-оксобутил)-1Н-индол-5-карбонитрилом путем восстановительного аминирования, и/или тем, что 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид превращают в одну из его солей присоединения кислоты при помощи обработки кислотой.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102005019670.5 | 2005-04-26 | ||
| DE102005019670A DE102005019670A1 (de) | 2005-04-26 | 2005-04-26 | Verfahren zur Herstellung von (5-(4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-butyl)-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007143504A RU2007143504A (ru) | 2009-06-10 |
| RU2397981C2 true RU2397981C2 (ru) | 2010-08-27 |
Family
ID=36603535
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007143504/04A RU2397981C2 (ru) | 2005-04-26 | 2006-04-12 | Способ получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7799916B2 (ru) |
| EP (1) | EP1874762B1 (ru) |
| JP (2) | JP5113039B2 (ru) |
| KR (1) | KR101310191B1 (ru) |
| CN (1) | CN101163698B (ru) |
| AT (1) | ATE420875T1 (ru) |
| AU (1) | AU2006239569B2 (ru) |
| BR (2) | BRPI0610336B8 (ru) |
| CA (1) | CA2605758A1 (ru) |
| CY (1) | CY1108904T1 (ru) |
| DE (2) | DE102005019670A1 (ru) |
| DK (1) | DK1874762T3 (ru) |
| ES (1) | ES2320172T3 (ru) |
| HK (1) | HK1116492A1 (ru) |
| MX (1) | MX2007013258A (ru) |
| PL (1) | PL1874762T3 (ru) |
| PT (1) | PT1874762E (ru) |
| RU (1) | RU2397981C2 (ru) |
| SI (1) | SI1874762T1 (ru) |
| WO (1) | WO2006114202A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200710145B (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102267932A (zh) * | 2011-06-15 | 2011-12-07 | 上海医药工业研究院 | 4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用 |
| CN102267985B (zh) * | 2011-06-15 | 2015-12-09 | 上海医药工业研究院 | 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法 |
| CN102949364A (zh) * | 2011-08-30 | 2013-03-06 | 天津药物研究院 | 一种含有效成分盐酸维拉佐酮的缓释片 |
| US20140350255A1 (en) * | 2012-02-01 | 2014-11-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or its pharmaceutically acceptable salts |
| WO2013168126A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Dr.Reddys Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
| WO2013175361A1 (en) * | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
| CN102796037B (zh) * | 2012-08-09 | 2013-11-06 | 成都苑东药业有限公司 | 一种3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其用途 |
| WO2014028473A1 (en) * | 2012-08-13 | 2014-02-20 | Assia Chemical Industries Ltd. | New salts of vilazodone and solid state forms thereof |
| CN102875538A (zh) * | 2012-10-16 | 2013-01-16 | 北京诚创思达医药科技有限公司 | 维拉唑酮或其盐酸盐的制备方法 |
| WO2014061004A2 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| WO2014064715A2 (en) * | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof |
| IN2013MU02001A (ru) | 2013-06-12 | 2015-05-29 | Lupin Ltd | |
| CN105017233A (zh) * | 2014-04-23 | 2015-11-04 | 天津药物研究院 | 一种盐酸维拉佐酮晶体、其制备方法、药物组合物和用途 |
| CN103965148B (zh) * | 2014-05-15 | 2016-04-06 | 北京北陆药业股份有限公司 | 一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法 |
| CN107501159B (zh) * | 2017-08-14 | 2020-11-24 | 连云港恒运药业有限公司 | 维拉佐酮中间体3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
| DE10217006A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
| DE10252102A1 (de) * | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
-
2005
- 2005-04-26 DE DE102005019670A patent/DE102005019670A1/de not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-04-12 JP JP2008508108A patent/JP5113039B2/ja active Active
- 2006-04-12 EP EP06724257A patent/EP1874762B1/de active Active
- 2006-04-12 PL PL06724257T patent/PL1874762T3/pl unknown
- 2006-04-12 BR BRPI0610336A patent/BRPI0610336B8/pt active IP Right Grant
- 2006-04-12 CN CN2006800138161A patent/CN101163698B/zh active Active
- 2006-04-12 AT AT06724257T patent/ATE420875T1/de active
- 2006-04-12 ES ES06724257T patent/ES2320172T3/es active Active
- 2006-04-12 MX MX2007013258A patent/MX2007013258A/es active IP Right Grant
- 2006-04-12 US US11/912,584 patent/US7799916B2/en active Active
- 2006-04-12 DK DK06724257T patent/DK1874762T3/da active
- 2006-04-12 CA CA002605758A patent/CA2605758A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-12 AU AU2006239569A patent/AU2006239569B2/en active Active
- 2006-04-12 BR BR122020011626A patent/BR122020011626B8/pt active IP Right Grant
- 2006-04-12 SI SI200630203T patent/SI1874762T1/sl unknown
- 2006-04-12 KR KR1020077027178A patent/KR101310191B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-04-12 DE DE502006002659T patent/DE502006002659D1/de active Active
- 2006-04-12 RU RU2007143504/04A patent/RU2397981C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-12 PT PT06724257T patent/PT1874762E/pt unknown
- 2006-04-12 WO PCT/EP2006/003344 patent/WO2006114202A1/de active Application Filing
-
2007
- 2007-11-26 ZA ZA200710145A patent/ZA200710145B/xx unknown
-
2008
- 2008-06-24 HK HK08106976.7A patent/HK1116492A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-23 CY CY20091100335T patent/CY1108904T1/el unknown
-
2012
- 2012-08-08 JP JP2012175557A patent/JP5735465B2/ja active Active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| T.Heinrich et al., J. Med. Chem., 2004, v.47, p.4684-4692. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2397981C2 (ru) | Способ получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида | |
| JP5524041B2 (ja) | エルロチニブおよびその薬学的に許容可能な塩の製造方法 | |
| JP2013531054A (ja) | アミノベンゾイルベンゾフラン誘導体を調製する方法 | |
| EP2468745A1 (en) | Process for the preparation of lapatinib and the salts thereof | |
| JP2005350474A (ja) | シロスタゾールの製造方法 | |
| JP2788548B2 (ja) | 置換インドロン誘導体の改良製造方法 | |
| US9845315B2 (en) | Method for preparing Afatinib and intermediate thereof | |
| CN109748902B (zh) | 一种盐酸安罗替尼的制备方法 | |
| CN112300073B (zh) | 一种异喹啉衍生物的制备方法 | |
| EA016419B1 (ru) | Способ получения 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1н-индола | |
| RU2709493C1 (ru) | Способ получения роксадустата | |
| BG108554A (bg) | Метод за получаване на 5-заместени изобензофурани | |
| JP2003212861A (ja) | ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
| KR100808281B1 (ko) | 레르카니디핀 및 그 산부가염의 제조방법 | |
| RU2310653C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-МЕТИЛ-5-(5-МЕТИЛ-2-ФУРИЛ)-4,10-ДИГИДРО-3H-ПИРИДАЗИНО[1,6-b]ИЗОХИНОЛИН-10-ОНА (ВАРИАНТЫ) | |
| WO2021162647A1 (en) | A novel process for preparation of pazopanib hydrochloride | |
| JP3953225B2 (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| KR810000293B1 (ko) | 치환아미노 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| CN112110910A (zh) | 制备利伐沙班中间体的方法及由其制备利伐沙班的方法 | |
| TW202313600A (zh) | 一種ｂ肝病毒核衣殼抑制劑的製備方法 | |
| CS277222B6 (cs) | Způsob výroby buprenorfinu | |
| JPS6128661B2 (ru) | ||
| JP2001278864A (ja) | ４−メトキシキノリン類の製造方法 | |
| KR20030063905A (ko) | 피페리딘 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150413 |