BRPI0610336B1 - Processo para preparar 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxa-mida ou seu sal fisiologicamente aceitável. - Google Patents
Processo para preparar 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxa-mida ou seu sal fisiologicamente aceitável. Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0610336B1 BRPI0610336B1 BRPI0610336-7A BRPI0610336A BRPI0610336B1 BR PI0610336 B1 BRPI0610336 B1 BR PI0610336B1 BR PI0610336 A BRPI0610336 A BR PI0610336A BR PI0610336 B1 BRPI0610336 B1 BR PI0610336B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- acid
- benzofuran
- cyano
- indolyl
- butyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 18
- -1 5-CYANO-3-INDOLYL Chemical class 0.000 title description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- YWBYYVAHAWQUDF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-piperazin-1-ylbutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2NC=C1CCCCN1CCNCC1 YWBYYVAHAWQUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KAMHFQOKYXEWST-UHFFFAOYSA-N 3-(4-oxobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCC=O)=CNC2=C1 KAMHFQOKYXEWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 abstract description 5
- ACZGCWSMSTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CC2=C1 ACZGCWSMSTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003740 vilazodone Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N1CCNCC1 LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BZXNEONCFZGWDS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCO)=CNC2=C1 BZXNEONCFZGWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- PYUFUUDEYQJLPV-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-5-yl)piperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=C(OC=C2)C2=C1 PYUFUUDEYQJLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVUAKHOQRXFLBH-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1h-indole-5-carbonitrile Chemical class C1=C(C#N)C=C2C(CCCC)=CNC2=C1 RVUAKHOQRXFLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYOHEOKELADMTR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 VYOHEOKELADMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical class BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006095 SO2F Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
processo para preparação de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1piperazinil)benzofuran-2-carboxamida a presente invenção refere-se a um processo de preparação de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida e/ou um de seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula (i), (i) no qual l denota cl, br, i, so2f, so2cf3, so2c2f5, é reagido com 3-(4-piperazin-1-ilbutil)indol-5-carbonitrila por ligação catalisada por metal de transição por meio de complexos de pd, e/ou em que 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida é convertida em um de seus sais de adição de ácido por tratamento com um ácido, e a um segundo processo, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula (ii), como a base ou sal de hx (onde x = cl, br), é reagido com 3-(4-oxobutil)-1h-indol-5-carbonitrila por aminação redutiva, e/ou em que a 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida formado aqui é convertido em um de seus sais de adição de ácido por tratamento com um ácido.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida e sais fisiologicamente aceitáveis deste por ligação quimiosseletiva catalisada por metal do precursor 3-(4-piperazin-1-ilbutil)indol-5-carbonitrila a derivados halogenados de benzofuran-2-carboxamida.
[0002] A invenção ainda refere-se a um processo para a preparação de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida e sais fisiologicamente aceitáveis deste por aminação redutiva de 3-(4-oxo-butil)-1H-indol-5-carbonitrila usando 5-piperazinilbenzofuran-2-carboxamida.
[0003] O processo atual é baseado na ligação de um 5-ciano-3-butilindol ativado a derivados de 5-piperazinilbenzofurano, como conhecido, por exemplo, de J. Med. Chem. (2004), 47(19), 4684-4692, Heinrich, T.; Boettcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G. D.; Anzali, S.; Seyfried, C. A.; Greiner, H. E.; van Amsterdam, C. e J. Med. Chem. 2004, 47, 4677-4683, Heinrich, T.; Böttcher, H.; Bartoszyk, G. D.; Greiner, H. E.; Seyfried, C. A., van Amsterdam, C. e da literatura citada nestes.
[0004] Surpreendentemente, investigações como parte da síntese de medicamentos, que são descritas, por exemplo, em EP 0 648 767, têm mostrado que 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1- piperazinil)benzofuran-2-carboxamida pode ser obtida em um rendimento maior ou pelo menos comparável com a técnica anterior, onde vantagens cruciais que podem ser mencionadas aqui são a reação simples incluindo menos etapas sintéticas e conseqüentemente isolamento de produto simples.
[0005] Isso conseqüentemente também significa menor consumo de solvente e energia.
[0006] A invenção, logo, refere-se a um processo para a preparação de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida e/ou um de seus sais fisiologicamente aceitáveis, onde um composto de fórmula I
no qual
L denota Cl, Br, I, SO2F, SO2CF3, SO2C2F5,
é reagido com 3-(4-piperazin-1-ilbutil)indol-5-carbonitrila por ligação catalisada por metal de transição por meio de complexos de Pd,
e/ou em que 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida é convertida em um de seus sais de adição de ácido por tratamento com um ácido (variante de processo a)).
L denota Cl, Br, I, SO2F, SO2CF3, SO2C2F5,
é reagido com 3-(4-piperazin-1-ilbutil)indol-5-carbonitrila por ligação catalisada por metal de transição por meio de complexos de Pd,
e/ou em que 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida é convertida em um de seus sais de adição de ácido por tratamento com um ácido (variante de processo a)).
[0007] O radical L usado é preferivelmente bromo.
[0008] A variante de processo a) mencionada acima é logo baseado em ligação catalisada por metal de uma piperazina a um derivado de 5-haloindol, preferivelmente um derivado de 5-bromoindol, na presença de um catalisador de metal de transição e leva ao produto final mencionado. Comparado com os processos conhecidos da técnica anterior, que pode incluir até 10 etapas, essa variante de processo é significantemente menor e logo menos cara.
[0009] Os catalisadores de metal de transição empregados são preferivelmente complexos de Pd(0), como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio ou complexos análogos em combinação com ligantes fosforosos, como, por exemplo, P(t-Bu)3. Entretanto, derivados de Pd2+, como, por exemplo, PdCl2 ou Pd(OAc)2, podem também ser usados como fonte de paládio.
[00010] Processos para a preparação de 5-(1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida são conhecidos, por exemplo, de WO 01/40219 (Patente Merck CmbH), onde um catalisador de metal de transição é usado. Para a ligação catalítica de metal, solventes apróticos, como tolueno, xileno, THF ou outros éteres, são usados.
[00011] Bases apropriadas são alcóxidos de metal alcalino, preferivelmente terc-butóxido de sódio, ou também carbonatos de metal alcalino. Dependendo das condições de reação usadas, o tempo de reação é de entre alguns minutos e 7 dias, a temperatura de reação é entre 0 e 150°C, preferivelmente 20°C e 120°C.
[00012] A invenção também se refere a um processo para a preparação de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida e/ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde um composto de fórmula II
como a base ou sal de HX (onde X = Cl, Br, sulfato ou também contra-íons orgânicos, como, por exemplo, o ânion de ácido metanossulfônico (CH3SO3-)), é reagido com 3-(4-oxobutil)-1H-indol-5-carbonitrila por aminação redutiva, e/ou onde a 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzo-furan-2-carboxamida formado aqui é convertido em um de seus sais de adição de ácido por tratamento com um ácido (variante de processo b)).
[00013] A aminação redutiva (variante de processo b)) de aldeídos é uma síntese de amida difundida (ver Baxter, E.W.; Reitz, A.B. Organic Reactions 2002, 59,1). No presente processo, primeiramente, o aldeído 3-(4-oxobutil)-1H-indol-5-carbonitrila é obtido de 3-(4-hidroxibutil)-1H-indol-5-carbonitrila. O aldeído é ligado a um composto de fórmula II na etapa subseqüente com adição dos agentes redutores, onde 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1- piperazinil)benzofuran-2-carboxamida é formada como a base e pode ser isolada usando métodos de laboratório convencionais ou, alternativamente, a base é convertida no monocloreto (vilazodona) em solução ou como o sólido após tratamento com ácidos, como, por exemplo, ácido clorídrico. A substituição da etapa de alquilação com o reagente 3-(4-clorobutil)indol-5-carbonitrila, como descrita em J. Med. Chem. (2004), 47(19), 4684-4692, Heinrich, T.; Boettcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G. D.; Anzali, S.; Seyfried, C. A.; Greiner, H. E.; van Amsterdam, C. e na literatura citada neste, por uma aminação redutiva usando (3-(4-oxobutil)-1H-indol-5-carbonitrila) é, logo, possível.
[00014] Solventes apropriados são não só álcoois, preferivelmente metanol, mas também éteres, hidrocarbonetos ou outros solventes que dissolvam os materiais iniciais a uma extensão adequada. Dependendo das condições de reação usadas, o tempo de reação é de entre alguns minutos e 7 dias, e a temperatura de reação é de entre 0°C e 150°C, preferivelmente entre 0°C e 30°C.
[00015] Nos seguintes exemplos, elaboração laboratorial de laboratório convencional" significa o seguinte procedimento: água é adicionada se necessário, o pH é ajustado, se necessário, a valores de 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, e a fase orgânica é seca sob sulfato de sódio e evaporada, e o produto é purificado por cromatografia em sílica-gel e/ou por cristalização.
[00016] A base de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida pode ser convertida no sal de adição de ácido usando um ácido, por exemplo, por reação de quantidades equivalentes da base e do ácido em um solvente inerte, como etanol, seguido por evaporação. Ácidos apropriados para esta reação são, em particular, aqueles que geram sais fisiologicamente aceitáveis. Logo, é possível usar ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos alídricos, tais como HCl ou HBr, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico, outros ácidos orgânicos, em particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos mono- ou polibásicos, ou ácido sulfúrico ou sulfônico.
[00017] Sob gás protetor, 80 mg de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio e 65 mg de tris-terc-butilfosfina são introduzidos em 70 mL de dietileno glicol dimetil éter a 20°C com agitação. 1,5 g de 5-bromobenzofuran-2-carboxamida e 2,5 g de 3-(4-piperazin-1-ilbutil)indol-5-carbonitrila são subseqüentemente introduzidos. Em adição subseqüente de 2,3 g de terc-butóxido de sódio, uma suspensão amarelo-acinzentado se forma. A mistura de reação é aquecida a 120°C por 48 horas, então a mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente (cerca de 23°C), através do uso de usando métodos de laboratório convencionais, e o composto alvo é isolado, opcionalmente como a base de vilazodona ou como o monocloreto (=vilazodona/ cloridrato de 5-{4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil}benzofuran-2-carbo-xamida) após tratamento da base dissolvida com ácido clorídrico aquoso.
[00018] A identidade do composto alvo foi confirmada por comparação cromatográfica com material de referência.
[00019] 18 g de 3-(4-hidroxibutil)-1H-indol-5-carbonitrila e 34 mL de trietilamina são dissolvidos em 300 mL de clorometano e resfriados a cerca de 0°C em um banho de gelo/metanol. Uma solução de 39 g de complexo trióxido de enxofre/piridina e 140 mL de sulfóxido de dimetila são subseqüentemente misturados a 2°C a 5°C. A mistura é agitada a 2°C a 3°C por aproximadamente mais 20 min, então a solução de reação é aquecida a 22-23°C (temperatura ambiente) sobre o curso de duas horas. A mistura de reação é diluída por adição de mais 200 mL de diclorometano e então extraídos com água, solução de ácido cítrico a 10% e solução de cloreto de sódio a 10%. A fase orgânica concentrada a um resíduo oleoso sob vácuo, então cromatografado em sílica-gel usando uma mistura de diclorometano e éter MTB.
[00020] Um H-RMN e EM comparativos confirmam a identidade.
[00021] A 20°C, 1,7 g de 5-(1-piperazinil)benzofuran-2- carboxamida e 1,1 g de cianoborohidreto de sódio são dissolvidos em 200 mL de metanol com agitação. Uma solução de 2,4 g de 3-(4-oxobutil)-1H-indol-5-carbonitrila e 50 mL de metanol são adicionados sobre o curso de 15 min a esta temperatura. A mistura de reação é agitada a 20°C por aproximadamente 18 horas, então resfriada a 10°C por 6 horas. O produto sólido precipitado é separado, lavado com metanol e água e seco sob vácuo. O sólido restante é dissolvido em tetrahidrofurano a 20°C com agitação e filtrado. 1 N de HCl aquoso é adicionado ao filtrado. A mistura de reação é agitada novamente a 20°C, depois o produto sólido precipitado é filtrado. O resíduo de filtro é lavado com THF e água e seco termalmente sob vácuo.
[00022] De acordo com a comparação cromatográfica com material de referência, o sólido obtido é o composto alvo vilazodona (cloridrato de 5-{4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil}benzofuran-2-carboxamida).
Claims (2)
- Processo para preparar 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reagir:
um composto de fórmula Iem que L é Br,
com 3-(4-piperazin-1-ilbutil)indol-5-carbonitrila por ligação catalisada por metal de transição por meio de um complexo de Pd tal como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, PdCl2 ou Pd(OAc)2. - Processo para preparar sal fisiologicamente aceitável de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:
reagir um composto de fórmula Iem que L é Br, com 3-(4-piperazin-1-ilbutil)indol-5-carbonitrila por ligação catalisada por metal de transição por meio de um complexo de Pd tal como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, PdCl2 ou Pd(OAc)2; e
converter a 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida formada na primeira etapa em um sal de adição de ácido por tratamento com um ácido tal como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido hidrohálico, ácido fosfórico, ácido alifático, ácido alicíclico, ácido aralifático, ácido aromático, ácido heterocíclico mono- ou polibásico carboxílico, ácido sulfônico ou ácido sulfúrico.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BR122020011626A BR122020011626B8 (pt) | 2005-04-26 | 2006-04-12 | processo para preparar 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxa-mida ou seu sal |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102005019670.5 | 2005-04-26 | ||
| DE102005019670A DE102005019670A1 (de) | 2005-04-26 | 2005-04-26 | Verfahren zur Herstellung von (5-(4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-butyl)-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid |
| PCT/EP2006/003344 WO2006114202A1 (de) | 2005-04-26 | 2006-04-12 | Verfahren zur herstellung von 5-(4-[4-(5-cyano-3-indolyl)-butyl]-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0610336A2 BRPI0610336A2 (pt) | 2010-06-15 |
| BRPI0610336B1 true BRPI0610336B1 (pt) | 2020-09-24 |
| BRPI0610336B8 BRPI0610336B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=36603535
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR122020011626A BR122020011626B8 (pt) | 2005-04-26 | 2006-04-12 | processo para preparar 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxa-mida ou seu sal |
| BRPI0610336A BRPI0610336B8 (pt) | 2005-04-26 | 2006-04-12 | processo para preparar 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxa-mida ou seu sal fisiologicamente aceitável. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR122020011626A BR122020011626B8 (pt) | 2005-04-26 | 2006-04-12 | processo para preparar 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxa-mida ou seu sal |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7799916B2 (pt) |
| EP (1) | EP1874762B1 (pt) |
| JP (2) | JP5113039B2 (pt) |
| KR (1) | KR101310191B1 (pt) |
| CN (1) | CN101163698B (pt) |
| AT (1) | ATE420875T1 (pt) |
| AU (1) | AU2006239569B2 (pt) |
| BR (2) | BR122020011626B8 (pt) |
| CA (1) | CA2605758A1 (pt) |
| CY (1) | CY1108904T1 (pt) |
| DE (2) | DE102005019670A1 (pt) |
| DK (1) | DK1874762T3 (pt) |
| ES (1) | ES2320172T3 (pt) |
| HK (1) | HK1116492A1 (pt) |
| MX (1) | MX2007013258A (pt) |
| PL (1) | PL1874762T3 (pt) |
| PT (1) | PT1874762E (pt) |
| RU (1) | RU2397981C2 (pt) |
| SI (1) | SI1874762T1 (pt) |
| WO (1) | WO2006114202A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200710145B (pt) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102267985B (zh) * | 2011-06-15 | 2015-12-09 | 上海医药工业研究院 | 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法 |
| CN102267932A (zh) * | 2011-06-15 | 2011-12-07 | 上海医药工业研究院 | 4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用 |
| CN102949364A (zh) * | 2011-08-30 | 2013-03-06 | 天津药物研究院 | 一种含有效成分盐酸维拉佐酮的缓释片 |
| WO2013114338A1 (en) * | 2012-02-01 | 2013-08-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or its pharmaceutically acceptable salts |
| WO2013168126A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Dr.Reddys Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
| WO2013175361A1 (en) * | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
| CN102796037B (zh) * | 2012-08-09 | 2013-11-06 | 成都苑东药业有限公司 | 一种3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其用途 |
| WO2014028473A1 (en) * | 2012-08-13 | 2014-02-20 | Assia Chemical Industries Ltd. | New salts of vilazodone and solid state forms thereof |
| CN102875538A (zh) * | 2012-10-16 | 2013-01-16 | 北京诚创思达医药科技有限公司 | 维拉唑酮或其盐酸盐的制备方法 |
| WO2014061004A2 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| WO2014064715A2 (en) * | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof |
| WO2014199313A1 (en) | 2013-06-12 | 2014-12-18 | Lupin Limited | Substantially pure vilazodone hydrochloride and a process thereof |
| CN105017233A (zh) * | 2014-04-23 | 2015-11-04 | 天津药物研究院 | 一种盐酸维拉佐酮晶体、其制备方法、药物组合物和用途 |
| CN103965148B (zh) * | 2014-05-15 | 2016-04-06 | 北京北陆药业股份有限公司 | 一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法 |
| CN107501159B (zh) * | 2017-08-14 | 2020-11-24 | 连云港恒运药业有限公司 | 维拉佐酮中间体3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
| DE10217006A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
| DE10252102A1 (de) * | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
-
2005
- 2005-04-26 DE DE102005019670A patent/DE102005019670A1/de not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-04-12 DK DK06724257T patent/DK1874762T3/da active
- 2006-04-12 ES ES06724257T patent/ES2320172T3/es active Active
- 2006-04-12 WO PCT/EP2006/003344 patent/WO2006114202A1/de active Application Filing
- 2006-04-12 AT AT06724257T patent/ATE420875T1/de active
- 2006-04-12 MX MX2007013258A patent/MX2007013258A/es active IP Right Grant
- 2006-04-12 US US11/912,584 patent/US7799916B2/en active Active
- 2006-04-12 AU AU2006239569A patent/AU2006239569B2/en active Active
- 2006-04-12 BR BR122020011626A patent/BR122020011626B8/pt active IP Right Grant
- 2006-04-12 EP EP06724257A patent/EP1874762B1/de active Active
- 2006-04-12 CN CN2006800138161A patent/CN101163698B/zh active Active
- 2006-04-12 SI SI200630203T patent/SI1874762T1/sl unknown
- 2006-04-12 KR KR1020077027178A patent/KR101310191B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-04-12 CA CA002605758A patent/CA2605758A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-12 BR BRPI0610336A patent/BRPI0610336B8/pt active IP Right Grant
- 2006-04-12 DE DE502006002659T patent/DE502006002659D1/de active Active
- 2006-04-12 JP JP2008508108A patent/JP5113039B2/ja active Active
- 2006-04-12 RU RU2007143504/04A patent/RU2397981C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-12 PL PL06724257T patent/PL1874762T3/pl unknown
- 2006-04-12 PT PT06724257T patent/PT1874762E/pt unknown
-
2007
- 2007-11-26 ZA ZA200710145A patent/ZA200710145B/xx unknown
-
2008
- 2008-06-24 HK HK08106976.7A patent/HK1116492A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-23 CY CY20091100335T patent/CY1108904T1/el unknown
-
2012
- 2012-08-08 JP JP2012175557A patent/JP5735465B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0610336B1 (pt) | Processo para preparar 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxa-mida ou seu sal fisiologicamente aceitável. | |
| EP3712130A1 (en) | Method for synthesis of roxadustat and intermediate compounds thereof | |
| JP2013531054A (ja) | アミノベンゾイルベンゾフラン誘導体を調製する方法 | |
| JP6374436B2 (ja) | 純粋なエルロチニブ | |
| CN110891947B (zh) | 制备艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法 | |
| WO2007009303A1 (fr) | Procede de synthese de derives de n4-acyl-5'-desoxy-5-fluorocytidine | |
| CN110483549B (zh) | 一种硝基咪唑吡喃类抗结核药物的制备方法 | |
| US9845315B2 (en) | Method for preparing Afatinib and intermediate thereof | |
| JP2017036262A (ja) | ピペリジン化合物の製造方法 | |
| CZ20021822A3 (cs) | Způsob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminací katalyzovanou přechodovým kovem | |
| CN110551123A (zh) | 一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸的制备方法 | |
| EA016419B1 (ru) | Способ получения 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1н-индола | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN111808156A (zh) | 一种β-烟酰胺核糖氯化物的晶型1A、晶型1B及其制备方法 | |
| JP4437923B2 (ja) | トリテルペン誘導体の製造方法 | |
| US8188087B2 (en) | Crystalline (3-cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorophenethyl) piperazin-1-yl]methanone phosphate | |
| RU2450009C2 (ru) | Способ синтеза противораковых производных (поли)аминоалкиламиноацетамида эпиподофиллотоксина | |
| JP2018076258A (ja) | アジルサルタンアルキルエステル、アジルサルタンメチルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法 | |
| RU2310653C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-МЕТИЛ-5-(5-МЕТИЛ-2-ФУРИЛ)-4,10-ДИГИДРО-3H-ПИРИДАЗИНО[1,6-b]ИЗОХИНОЛИН-10-ОНА (ВАРИАНТЫ) | |
| CN113045491A (zh) | 一种仑伐替尼及中间体的制备方法 | |
| JP2021104982A (ja) | ナフトピジル一塩酸塩二水和物およびナフトピジル調製のためのその使用 | |
| JP2001278864A (ja) | ４−メトキシキノリン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B15K | Others concerning applications: alteration of classification |
Free format text: A CLASSIFICACAO ANTERIOR ERA: C07D 405/06 Ipc: C07D 405/14 (2006.01) |
|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/09/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 12/04/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |