JP2017036262A - ピペリジン化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、有機溶媒中、強有機塩基およびリチウム塩の存在下における、式(II)の化合物と式(III)の塩との反応、ならびに、必要に応じて、式(I)のエフィナコナゾールからその塩への変換、もしくは、その逆の変換を含む、式(I)のエフィナコナゾールまたはその塩の製造方法を提供する:
本発明の主題は、有機溶媒中、強有機塩基およびリチウム塩の存在下における、式(II)の化合物と式(III)の塩との反応、ならびに、必要に応じて、式(I)のエフィナコナゾールからその塩への変換、もしくは、エフィナコナゾールの塩からその遊離生成物への変換を含む、式(I)のエフィナコナゾール、またはその塩の製造方法である:
LinY
(式中、nは1または2の整数であってよく、Yは、弱配位性アニオンまたは非配位性アニオンである。)。
アセトニトリル40ml、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン6.47g(56.16ミリモル)、4−メチレンピペリジン臭化水素酸塩10.0g(56.16ミリモル)、硝酸リチウム2.58g(37.44ミリモル)、および式(II)の化合物9.41g(37.44ミリモル)を、窒素雰囲気下で、250ml多頚フラスコ中に導入する。反応混合物を還流まで加熱して、30時間後に反応を終了する。次いで、混合物を20〜25℃まで冷却し、水20ml、アセトニトリル20mlおよび飽和NaCl溶液5mlで希釈する。相を分離し、水相を酢酸エチル20mlで抽出し、合わせた有機相を濃縮して、メタノール75ml中に溶解させて30℃に加熱し、水で処理して、残渣を得る。混合物を20℃まで冷却して、これらの条件下で1時間維持し、濾別し、次いで、固体をイソプロパノール45ml中に懸濁する。混合物を70℃まで加熱して、p−トルエンスルホン酸一水和物4.95gにより処理する。混合物を、還流温度で3時間維持し、次いで20℃に冷却して濾別する。得られた固体をイソプロパノールで洗浄し、真空下、50℃で乾燥することにより、エフィナコナゾールのp−トルエンスルホン酸塩11.99gを、収率67%、および210nmにおけるHPLC面積%(A%)として計算した、99%を超えるHPLC純度で得る。
実施例1で得られたエフィナコナゾールのp−トルエンスルホン酸塩10.0g(19.21ミリモル)、メタノール/水=4:1の混合物20ml、および活性炭0.2gを、窒素雰囲気下、50ml多頚フラスコに装填して、50〜55℃で30分間加熱する。次いで、混合物を、パーライトパネルを通して濾過し、溶液を、メカニカルスターラーを備えた100ml多頚フラスコに移して、30%NaOH2.82g(21.13ミリモル)を滴下する。次いで、混合物を30〜35℃まで冷却し、水5mlを滴下すると、それがエフィナコナゾール(I)を誘発する。混合物を攪拌下で約30分間放置して、さらに水30mlを滴下する。次いで、混合物を20〜25℃まで冷却して、これらの条件下で一時間維持し、形成された固体を濾別する。真空下、50℃で乾燥した後、6.50gのエフィナコナゾール(I)を、210nmにおけるHPLC面積%(A%)として計算した、99.5%を超えるHPLC純度、および97%の収率で得る。
機械的ブレード攪拌機、温度計およびバブルコンデンサーを備えた500mlフラスコ中、不活性雰囲気下で、4−メチレンピペリジンのp−トルエンスルホン酸塩(96.5g、358ミリモル)を、アセトニトリル(97ml)に懸濁し、そして、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(44.0g、382ミリモル)をゆっくりと滴下することにより添加する。混合物を0℃まで冷却し、固体を濾過し、アセトニトリル80mlで2回洗浄して、廃棄する。硝酸リチウム(24.7g、358ミリモル)、および(2R、3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾリル)メチル]オキシラン(60.0g、239ミリモル)を溶液に添加する。混合物を38時間加熱還流し、20℃まで冷却した後、水(120ml)およびトルエン(120ml)を添加する。水相をトルエン(45ml)でカウンター抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮する。残渣をメタノール(400ml)中に取り、水(400ml)を添加することにより、固体のエフィナコナゾールを沈殿させる。生成物を10℃まで冷却した後、濾別し、55℃で乾燥することにより、エフィナコナゾール(68.3g、196ミリモル)を、黄色/オレンジ色の固体として、82%の収率で得る。150g(789ミリモル)のp−トルエンスルホン酸(PTSA)一水和物を、3つ口フラスコ中、窒素雰囲気下で、イソプロパノール1250mlに懸濁したエフィナコナゾール250g(718ミリモル)に添加し、混合物を70℃で約3時間加熱する。生成物を室温まで冷却した後、濾別し、イソプロパノール300mlで洗浄し、乾燥することにより、エフィナコナゾール335g(収率:90%)をp−トルエンスルホン酸塩として、210nmにおけるHPLC面積%(A%)として計算した、99%を超えるHPLC純度で得る。
Claims (17)
- 前記強有機塩基が、水性環境下で測定したpKaが11よりも大きい塩基である、請求項1に記載の方法。
- 前記強有機塩基が、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物および第3級アミンを含む群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記強有機塩基が、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジンおよび1,1,3,3−テトラメチルグアニジンを含む群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記強有機塩基が、1,1,3,3−テトラメチルグアニジンである、請求項1に記載の方法。
- 前記リチウム塩が下式で表される、請求項1に記載の方法:
LinY
(式中、nは1または2の整数であり、Yは、弱配位性アニオンまたは非配位性アニオンである。)。 - 前記強有機酸が、3個のハロゲン原子が置換したC2〜C4カルボン酸;および任意に1個以上のハロゲン原子が置換したスルホン酸を含む群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記強無機酸が、ハロゲン化水素酸および硝酸を含む群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記強無機酸が臭化水素酸である、請求項1に記載の方法。
- 強酸が、水性環境下で測定したpKaが1よりも小さい酸である、請求項1に記載の方法。
- 前記弱配位性アニオンまたは非配位性アニオンが、アジド、スルフェート、ナイトレート、C1〜C6アルキルスルホネート、C1〜C6アルキルスルフィナート、C1〜C6アルコラート、フェノラート、C1〜C6アルキルカルボキシレート、パークロレート、テトラフルオロボレートおよびヘキサフルオロホスフェートを含む群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記リチウム塩が硝酸リチウムである、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒が、極性非プロトン性溶媒;エーテル;ケトン;非極性非プロトン性溶媒;極性プロトン性溶媒および水、または、前述の溶媒2種または3種の混合物、を含む群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトニトリルである、請求項1に記載の方法。
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