JP2001122863A - １−メチル−３−フェニルピペラジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】触媒を大量に使用せずに、収率よく、１−メチ
ル−３−フェニルピペラジンを製造しうる方法を提供す
ること。 【解決手段】フェニルグリオキザールとエチレンジアミ
ンとを縮合させ、得られた縮合物を還元し、得られた２
−フェニルピペラジンをメチル化させることを特徴とす
る１−メチル−３−フェニルピペラジンの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、１−メチル−３−
フェニルピペラジンの製造方法に関する。さらに詳しく
は、抗鬱剤として有用なミルタザピンの重要な中間体で
ある１−メチル−３−フェニルピペラジンの製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】１−メチル−３−フェニルピペラジン
は、ミルタザピンの重要な中間体である（特公昭５９−
４２６７８号公報）。１−メチル−３−フェニルピペラ
ジンの原料として、２−フェニルピペラジンが使用され
ている。

【０００３】２−フェニルピペラジンの製造方法として
は、スチレンオキサイドとエチレンジアミンを原料と
し、生成したＮ−（β−ヒドロキシ−β−フェネチル）
エチレンジアミンをラネーニッケルの存在下でジオキサ
ンを用いて接触還元させる方法が知られている〔ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．），Ｖｏｌ．９，ｐｐ．１８１−１８４
（１９６６）〕。

【０００４】しかし、この方法には、ラネーニッケルを
大量に使用するのみならず、目的化合物である２−フェ
ニルピペラジンの収率が低いという欠点がある。

【０００５】また、２−フェニルピペラジンから１−メ
チル−３−フェニルピペラジンを製造する方法として、
２−フェニルピペラジンおよびトリエチルアミンを大量
のアセトンに溶解させ、その溶液中にヨウ化メチルを滴
下する方法が知られている〔米国特許第４，７７２，７
０５号明細書〕。

【０００６】しかし、この方法には、大量のアセトンを
必要とするので工業的な方法ではなく、また得られる１
−メチル−３−フェニルピペラジンの収率が５０％程度
であるので、その収率をより一層向上させることができ
る方法の開発が待ち望まれている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、触媒を大量に使用せず
に、収率よく、１−メチル−３−フェニルピペラジンを
製造しうる方法を提供することを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、フェニルグリ
オキザールとエチレンジアミンとを縮合させ、得られた
縮合物を還元し、得られた２−フェニルピペラジンをメ
チル化させることを特徴とする１−メチル−３−フェニ
ルピペラジンの製造方法に関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明においては、まず、フェニ
ルグリオキザールとエチレンジアミンとを縮合させる。

【００１０】フェニルグリオキザールは、安息香酸エス
テルから容易に製造しうる化合物である。また、エチレ
ンジアミンは、安価で容易に入手しうる化合物である。
したがって、本発明における原料は、いずれも、容易に
入手しうる化合物である。なお、フェニルグリオキザー
ルは、無水物および含水物のいずれであってもよい。

【００１１】エチレンジアミンの量は、通常、フェニル
グリオキザール１モルに対して、１．０〜１．２モルで
あることが好ましい。

【００１２】縮合を行なう際には、溶媒として、例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノールなどの低級
アルコールを用いることができる。該溶媒の量は、特に
限定がないが、通常、フェニルグリオキザール１００容
量部に対して、１０００〜３０００容量部、好ましくは
１５００〜２５００容量部であることが望ましい。

【００１３】フェニルグリオキザールとエチレンジアミ
ンとの縮合は、例えば、フェニルグリオキザールを前記
溶媒に溶解させた溶液と、エチレンジアミンを前記溶媒
に溶解させた溶液とを混合することによって容易に行な
うことができる。

【００１４】フェニルグリオキザールとエチレンジアミ
ンとを縮合反応させる際の温度は、通常、−１０〜１０
℃、好ましくは０〜５℃であることが望ましい。

【００１５】フェニルグリオキザールとエチレンジアミ
ンとの縮合の終了は、例えば、ガスクロマトグラフィー
でフェニルグリオキザールの消失を確認することができ
る。

【００１６】次に、得られた縮合物を還元させる。かか
る還元を行なう際には、還元剤を使用することができ
る。

【００１７】還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リ
チウムアルミニウム、ヴィトライド（イーストマンケミ
カル社製、登録商標）などが挙げられる。これらの中で
は、水素化ホウ素ナトリウムは、取扱いやすさおよび経
済性の観点から、好適に使用しうるものである。還元剤
の量は、通常、フェニルグリオキザール１モルに対して
２〜２．５モルであることが好ましい。

【００１８】縮合物の還元は、該縮合物の反応溶液に、
還元剤を添加することによって容易に行なうことができ
る。

【００１９】還元の際の温度は、通常、２０〜３０℃程
度であることが好ましい。

【００２０】かくして生成した２−フェニルピペラジン
を含む反応溶液が得られるが、該反応溶液から溶媒を常
法により、除去し、洗浄することにより、または減圧蒸
留することにより、該２−フェニルピペラジンを精製す
ることができる。また、塩酸塩としてイソプロパノール
などの低級アルコールより再結晶して精製することがで
きる。

【００２１】次に、得られた２−フェニルピペラジンを
メチル化させる。２−フェニルピペラジンのメチル化
は、有機溶媒中で行なうことができる。

【００２２】有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの非極性有機溶媒が挙げられる。
有機溶媒の量は、特に限定がないが、通常、２−フェニ
ルピペラジン１００重量部に対して、２００〜１５００
重量部程度であることが好ましい。

【００２３】また、２−フェニルピペラジンのメチル化
を行なう際には、反応促進の観点から、アルカリの存在
下で行なうことが好ましい。かかるアルカリとしては、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機アルカ
リ、トリエチルアミンなどの有機アミンなどが挙げられ
る。これらの中では、水酸化カリウムは、溶解性および
反応性の観点からから、好適に使用しうるものである。
かかるアルカリの量は、２−フェニルピペラジン１モル
に対して、０．８〜１．２モル程度であることが好まし
い。アルカリは、例えば、あらかじめ水などに溶解させ
ておいたアルカリ溶液として使用することができる。

【００２４】２−フェニルピペラジンのメチル化は、２
−フェニルピペラジンを有機溶媒に溶解させ、必要によ
り、アルカリの存在下で、その溶液にメチル化剤を添加
することによって容易に行なうことができる。

【００２５】メチル化剤として、ジメチル硫酸が挙げら
れる。ジメチル硫酸は、安価で容易に入手しうるもので
あるので、本発明において好適に使用しうるものであ
る。

【００２６】メチル化剤の量は、２−フェニルピペラジ
ン１モルに対して、通常、１．０〜１．５モル程度であ
ることが好ましい。

【００２７】メチル化剤の添加方法は、特に限定がない
が、通常、一括添加するのではなく、分割添加すること
が好ましい。

【００２８】メチル化の際の温度は、通常、５〜４０℃
程度であることが好ましい。

【００２９】メチル化の終了は、例えば、ガスコロマト
グラフィーなどによって容易に確認することができる。

【００３０】かくして１−メチル−３−フェニルピペラ
ジンを含む反応溶液が得られるが、反応終了後には、常
法により、該反応溶液から溶媒を除去し、濾過、乾燥す
ることにより、または減圧蒸留することにより、１−メ
チル−３−フェニルピペラジンを収率よく回収すること
ができる。

【００３１】得られた１−メチル−３−フェニルピペラ
ジンは、前記したように、ミルタザピンの有用な製造中
間体として好適に使用しうるものである。

【００３２】

【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。

【００３３】実施例１〔２−フェニルピペラジンの製
造〕 フェニルグリオキザール一水和物１７６．１２ｇ（１．
１５８モル）をエタノール３．４７Ｌに溶解し、０〜５
℃に冷却した。この溶液に、エチレンジアミン７６．５
３ｇ（１．２７３モル）をエタノール３８３ｍｌに溶解
させた溶液を３〜５℃で滴下した後、３時間かけて２５
℃まで昇温させた。

【００３４】次に、ガスクロマトグラフィーでフェニル
グリオキザールの消失を確認した後、水素化ホウ素ナト
リウム９７．３１ｇ（２．３１５モル）を４０℃以下の
温度で３０分間かけて添加した。２０〜３０℃の温度
で、２１時間反応を行なった後、減圧下で４０℃に加熱
してエタノールの約６０容量％を留去した。

【００３５】次に、トルエン１．３ｋｇを前記溶液に添
加し、水６４．３９ｇを滴下した。７５〜７８℃の低沸
点部分を留去し、１２０℃に加熱して共沸脱水した。こ
れを室温に冷却し、セライト１０ｇとトルエン１．７４
ｋｇを添加、濾過し、得られた濾液を攪拌し、トルエン
１９００ｇを留去し、ヘキサン６３６ｇを還流下に滴下
した。得られた溶液を５℃に冷却し、氷冷下で３０分間
攪拌し、濾過し、得られた残渣をトルエン８０ｇとヘキ
サン２４０ｇの混合溶媒で洗浄し、乾燥して２−フェニ
ルピペラジン１５２．８ｇを得た。収率は、フェニルグ
リオキザール一水和物に対して８１．４％であり、また
ガスクロマトグラフィーによる純度は９９．７％であっ
た。

【００３６】なお、得られた２−フェニルピペラジンの
ＮＭＲのデータは、以下のとおりである。

【００３７】¹ Ｈ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ₃ （４００ＭＨ
ｚ）ｐｐｍ〕：１．７９（ｓ，２Ｈ）、２．６７−３．
１２（ｍ，６Ｈ）、３．７２−３．７７（ｍ，１Ｈ）、
７．２０−７．５８（ｍ，５Ｈ）

【００３８】実施例２〔１−メチル−３−フェニルピペ
ラジンの製造〕 トルエン２７５ｇに、２−フェニルピペラジン４５ｇ
（０．２７７４モル）、４９％水酸化カリウム水溶液３
１．３ｇ（０．２７３３モル）を添加し、攪拌して溶解
させた。

【００３９】得られた溶液に、ジメチル硫酸３４．４ｇ
（０．２７２７モル）を１５〜２０℃の温度で１時間か
けて滴下した。４９％水酸化カリウム水溶液３．１３ｇ
（０．０２７モル）を添加し、ジメチル硫酸６．８ｇ
（０．０５３９モル）を１５〜２０℃の温度で３０分間
かけて滴下した。そのときの反応率は、９８％であっ
た。

【００４０】得られた反応溶液を分液し、有機層を減圧
下で濃縮した。得られた濃縮液に、ヘキサン１６ｍｌと
アセトン４ｍｌを添加して溶解し、５〜１０℃の温度で
２時間攪拌し、濾過、乾燥して１−メチル−３−フェニ
ルピペラジン３２．７ｇを得た。得られた１−メチル−
３−フェニルピペラジンの収率は、２−フェニルピペラ
ジンに対して６７．１％であった。

【００４１】なお、得られた１−メチル−３−フェニル
ピペラジンのＮＭＲのデータは、以下のとおりである。

【００４２】¹ Ｈ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ₃ （４００ＭＨ
ｚ）ｐｐｍ〕：１．８−１．９（ｂｒ，１Ｈ）、１．９
５−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、
２．７８−３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．８４−３．８９
（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．４１（ｍ，５Ｈ）

【００４３】実施例１〜２の結果から、実施例１〜２の
方法によれば、触媒を大量に使用せずに、容易に入手し
うる安価な原料から、収率よく１−メチル−３−フェニ
ルピペラジンを得ることができることがわかる。

【００４４】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば、触媒を大量
に使用せずに、収率よく、１−メチル−３−フェニルピ
ペラジンを製造することができるという効果が奏され
る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 フェニルグリオキザールとエチレンジア
   ミンとを縮合させ、得られた縮合物を還元し、得られた
   ２−フェニルピペラジンをメチル化させることを特徴と
   する１−メチル−３−フェニルピペラジンの製造方法。
2. 【請求項２】 ２−フェニルピペラジンをジメチル硫酸
   でメチル化させる請求項１記載の製造方法。