JPS59227858A - プロリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、プロリン誘導体及びその塩に関する。

本発明のプロリン誘導体は、文献未載の新規化合物であ
り、下記一般式（１）で表わされる。

（式中Ａは低級アルキレン基を、またＢはフェニル基を
置換基として有することのある低級アルキレン基をそれ
ぞれ示す） 上記一般式（１）で表わされる本発明化合物及びその塩
は、アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有し、降圧剤
として有用である。

上記一般式（１）において、低級アルキレン基としては
、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチ
レン、エチルメチレン、プロピルメチレン、ブチルメチ
レン、ペンチルメチレン、ヘキシルメチレン、１−メチ
ルエチレン、２−メチルエチレン、１−メチルトリメチ
レン、２−メチルトリメチレン、３−メチル１−リメチ
レン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメ
チレン、３−メチルテトラメチレン、４−メチルテトラ
メチレン等を、またフェニル基を置換基として有するこ
とのある低級アルキレン基としては、上記低級アルキレ
ン基及びフェニルメチレン、１−フェニルエチレン、２
−フェニルエチレン、１−フェニルトリメチレン、２−
フェニルトリメチレン、３−フェニルトリメチレン、１
−フェニルテトラメチレン、２−フェニルテトラメチレ
ン、３−フェニルテトラメチレン、４−フェニルテトラ
メチレン、１−ベンジルメチレン、１−ベンジルエチレ
ン、２−ベンジルエチレン、１−ベンジルトリメチレン
、２−ベンジルトリメチレン、３−ベンジルトリメチレ
ン、１−ベンジルテトラメチレン、２−ベンジルテトラ
メチレン、３−ベンジルテトラメチレン、４−ベンジル
テトラメチレン、１−７エネチルメチレン、２−７エネ
チルメチレン、１−（２−７エネチル）エチレン、２−
（２−７エネチル）エチレン、１−（２−フェネチル）
トリメチレン、２−（２−７エネチル）トリメチレン、
３−　（２−フェネチル）トリメチレン、１−（２−７
エネチル）テトラメチレン、２−（２−フェネチル）テ
トラメチレン、３−（２−７エネチル）テトラメチレン
、４−　（２−７エネチル）テトラメチレン、１−（２
−７エネヂル）ペンタメチレン、３−（２−７エネチル
）ペンタメチレン、５−　（２−フェネチル）ペンタメ
チレン、１−（２−７エネチル）へキサメチレン、３−
（２−７エネチル）へキサメチレン、６−（２−７エネ
チル）へキサメチレン等を挙げることができる。

本発明化合物は、種々の方法により製造することができ
る。その好ましい一例を下記の反応工程式で示す。

く反応工程式〉 ！？２ （２）　　　　　　　　（３） （７） Ｕノ！ （＋） 〔上記各式においてＡ及びＢは上記に同じ。ＲＩ２ 及びＲ２は基−Ｒ１−ＣＨ−がフェニル基を置換基とし
て有することのある低級アルキレン基を形成するように
選択される。〕 本発明化合物は、上記反応工程式に示す通り、公知の一
般式（２）で示される化合物と一般式（３）で示される
化合物とを脱水反応させ、次いで得られる一般式（５）
で示される化合物のイミノ基をアミノ基に還元し、更に
得られる一般式（７）で示されるエステルを分解するこ
とにより製造される。

上記各反応工程は、より詳細には以下の如くして行なわ
れる。即ち化合物（２）と化合物（３）との脱水反応は
、適当な脱水剤（４）の存在下、通常溶媒中で行なわれ
る。脱水剤（４）としては、この種反応に通常用いられ
る各種のもの、例えばモレキュラーツーブス３Ａ、モレ
キユラーシーブス４Ａ、硫酸マグネシウム、ＴＡ酸すト
リウム等を用いることができる。溶媒としては、反応に
悪形冑を与えない各種の有機溶媒、例えばメタノール、
エタノール等の低級アルコール類；テ］−ラヒドロフラ
ン、ジオキサン等の環状エーテル類；塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等を利用すること
ができる。化合物（２）、化合物（３）及び脱水剤（４
）の使用割合は、特に限定されず、広範囲内で適宜選択
できるが、通常化合物（３）に対して化合物（２）は等
モル量〜過剰帛、好ましくは約１〜７倍ｍを、脱水剤（
４）は、通常化合物（３）に対して等重量〜過剰但、好
ましくは１〜１０倍重量を用いるのが適当である。上記
反応は０℃から溶媒の沸点付近の加温下で進行するが、
０℃から２５℃で良好に進行し、一般に１２〜４８時間
で反応は完結する。かくして化合物（５）を得る。

得られる化合物（５）は、通常反応系より単離すること
なく、引き続（反応に用いることができる。該化合物（
５）のイミノ基Φ還元反応は、金属水素化合物（６）を
用いて実等される。金属水素化合物（６）としては、通
常の各種のもの、例えば水素化ホウ素すトリウム、水素
化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素す１ヘリウム、
シアノ水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。該金属水
素化合物（６）の使用量は特に限定されず、広い範囲内
で適宜選択できるが、通常化合物（５）に対して等モル
量〜過剰量、好ましくは１〜２０倍員用いるのが適当で
ある。上記反応は一２０℃から溶媒の沸点付近の加湿下
で進行するが、−２０℃から２５℃で良好に進行し、一
般に１時間で反応は完結する。かくして化合物（７）を
１りる。

得られる化合物（７）の脱保護基反応は、好ましくは適
当な溶媒中酸（８）を用いて行なわれる。

酸（８）としては、塩化水素、臭素、トリフルオロ酢酸
等を使用することができる。特に１−リフルオロ酢酸を
用いる場合には溶媒が不用であり、好都合である。溶媒
としては好ましくは例えば、酢酸エチル、酢酸、ジオキ
サン、メタノール等を使用できる。化合物（７）に対す
る酸（８）の使用　　−割合は、通常１０〜６０倍モル
ｎとされるが、特にこの範囲に限定されない。上記酸分
解反応は通常０〜４０℃、好ましくは０〜２５℃付近の
温度条件下に有利に進行し、一般に約１〜３時間で反応
は完結する。　かくして一般式（１）で表わされる本発
明化合物を収得できる。

本発明の一般式（１）で表わされるプロリン誘導体は、
適当な酸または塩基を作用させることにより容易に医薬
的に許容される塩とすることができる。該酸としては例
えば、帽り臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ｐ−
ｔ−ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、
フマール酸、マレイン酸等の有機酸を挙げることができ
る。また塩基を作用させて得られる塩としては、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金Ｒ
ｆＡ、あるいはアルギニ〕／塩、リジン塩の如き有機塩
基との塩が挙げられる。之等の医薬的に許容される塩の
形成反応は、いずれも常法に従うことができる。

かくして得られる本発明化合物及びその塩は通常の分離
手段により容易に単離精製することができる。該分離手
段としては溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、吸着クロマ
トグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、分子ふ
るいクロマトグラフィー等を例示できる。

本発明化合物は不斉炭素が存在するため多数の光学異性
体が存在するが、本発明は各々の光学異性体及びそれら
の混合物（ラセミ休も含む）をも包含するものである。

以下本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。

実施例１ Ｎ−（（２−ヒドロキシフェニル）ブチル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリンの合成 サリチルアルデヒド０．９２ｍＱ、１−アラニル−Ｌ−
プロリン　ｔ−ブチルエステル４１８ｍｇ及びモレキュ
ラーシーブス３Ａ２．７０をメタノール９１ｍ２に！！
！濁させ、室温下で２２時間撹拌した。

反応混合物に一５℃以下で水素化ホウ素すトリウム３２
７Ｉｌ１ｇヲ加え、さらに１０’Ｃ以下で３０分間撹拌
した。モレキュラーシーブスを濾過して除いた後、水で
希釈し、ジクロルメタンで抽出した。

ジクロルメタン溶液を飽和塩化す１ヘリウム水溶液で洗
浄し、硫酸すトリウム上で乾燥後、濃縮した。

残留物を４．１Ｎ塩化水素−ｒｎ１エチル５前に溶解し
、室温で２時間撹拌した１々、反応液にエーテルを加え
て析出した固体を枦取した。生成物をアンバーライトＩ
ＲＡ−６８（ロームアンドハース社製、？ＦＪｉｌ液＝
４９６酢酸−メタノール）で処理し、濃縮して１ｑられ
た残留物をＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐ（三菱化成工業株式
会社製）に吸着さ往、５０９６メタノールー水で溶−１
することにより次の物理的性質を有する標記化合物３８
６１１１！Ｊ（収率７４％）を得た。

ｗ１１１二６９〜７１℃（分解） ＭＳ　：ｒａ　／ｅ　＝２９２　（Ｍ”　）〔α）Ｄ−
−７２，１３°（ｃ　＝０．８９．メタノール） 実施例２及び３ 実施例１においてサルデルアルデヒドに代え、アセトフ
ェノン（実施例２）及び３−（２−ヒドロキシフェニル
）プロピオフェノン（実施例３）のそれぞれをし−アラ
ニル−Ｌ−プロリン　【−ブチルエステルに対しそれぞ
れ５倍モル百用い、同様にして下記本発明化合物を得た
。

実施例２ Ｎ−（１−（２−ヒドロキシフェニル）エチル）−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリン 収率；８８％ 瀾ｐ；約１２１℃（分解開始点） ＭＳ　：ｍ　／ｅ　−３０６（Ｍ”　）（α）Ｄ−−９
４，８２°（ｃ＝０．５６、メタノール） 実施例３ Ｎ−（１−（２−ヒドロキシフェニル）−３＝フエニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン 収率；３６％ ｍｐ；約１１６℃（分解開始点） ＭＳ　：ｍ　／ｅ　　−３９６（Ｍ＋　）〔α〕訃−−
６９．６２°（ｃ＝１．０４、メタノール） （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ａは低級アルキレン基を、またＢは、）工二ル基
   を置換基として有することのある低級アルキレン基をそ
   れぞれ示す〕 で表わされるプロリン誘導体及びその塩。