RU2260589C2 - Способ получения 3-алканоил- и 3-алкилиндолов - Google Patents
Способ получения 3-алканоил- и 3-алкилиндолов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2260589C2 RU2260589C2 RU2001119278/04A RU2001119278A RU2260589C2 RU 2260589 C2 RU2260589 C2 RU 2260589C2 RU 2001119278/04 A RU2001119278/04 A RU 2001119278/04A RU 2001119278 A RU2001119278 A RU 2001119278A RU 2260589 C2 RU2260589 C2 RU 2260589C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compounds
- compound
- hal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединений формулы I
где: R означает галоген; R1 означает Н; R2 означает CN; Х означает О или Н,Н; n равно 2, 3, 4; и их кислотно-аддитивных солей. Способ заключается, если Х означает О, во взаимодействии соединения формулы II
с соединением формулы III
где L означает галоген или др., в ходе ацилирования Фриделя-Крафтса с катализом металлогалогенидами кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2, где R' означает C1-С6алкил, и полученное соединение I выделяют в виде основания или его кислотно-аддитивных солей, или далее восстанавливают с использованием комплексных гидридов и активацией металлогалогенидами кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2. Способ обеспечивает получение соединений с выходом 87-891. 2 з.п. ф-лы.
Description
Данное изобретение относится к способу получения соединений формулы I
в которой
R обозначает Hal или метил,
каждый из R1, R2 независимо от другого представляет собой Н,
А', арил, NH2, NHA'', N(A'')2, COOA''', CN или Hal,
X обозначает О либо Н,Н,
каждый из А', А'', А''' независимо от двух других представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,
Hal обозначает F, Cl, Br или I и
n равна 1, 2, 3, 4, 5 либо 6,
и их кислотно-аддитивных солей, отличающемуся тем, что
а) если Х является 0 и R, R1, R2 и n имеют одно из вышеуказанных значений, соединение формулы II
в которой
каждый из R1, R2 независимо от другого обозначает Н, А', арил, NH2, NHA'', N(A'')2, COOA''', CN или Hal, каждый из А', А'', А''' независимо от двух других представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода и Hal обозначает F, Cl, Br или I, вводят в реакцию с соединением формулы III
| R-(CH2)n-CO-L | III |
в которой
R обозначает Hal или метил,
L представляет собой Cl, Br, I, ОН либо свободную ОН-группу, или ОН-группу, функционально модифицированную с целью придания ей реакционноспособности,
Hal обозначает F, Cl, Br либо I и
n равна 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
в ходе ацилирования Фриделя-Крафтса с катализом металлогалогенидами кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2, где
R' обозначает А или арил',
А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода, арил' обозначает незамещенный или моно- либо двузамещенный А', ОА' или Hal фенил,
Hal представляет собой F либо Cl, или
б) если Х является Н,Н и R, R1, R2 и n имеют одно из приведенных выше значений,
соединение формулы I, в которой Х обозначает 0 или R, R1, R2 и n имеют одно из указанных выше значений, восстанавливают с использованием комплексных гидридов с активацией металлогалогенидами кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2, где
R' обозначает А или арил',
А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,
арил' обозначает незамещенный либо моно- или двузамещенный А', ОА' либо Hal фенил
Hal представляет собой F или Cl,
и/или тем, что образующееся в результате основание формулы I путем обработки кислотой переводят в одну из его кислотно-аддитивных солей.
Способы получения ацилированных индолов известны и описаны, например, у М.Tani и др., Chem. Pharm. Bull. 38 (12) 3261-3267 (1990), где индольное кольцо замещено в 2-положении этоксикарбонилом.
Способ получения метил-3-(4-хлоро-1-оксобутил)-5-индолкарбоксилата с катализом AlCl3 описан у Böttcher и др. в Liebigs Ann. Chem. 1988, 749-752.
В J. Med. Chem. 1980, 23, 1306-1310, С. Gueremy описывает ацилирование индола посредством промежуточных солей MgX индола с использованием R-CO-X.
Ацилирование индола посредством промежуточных солей MgX также описывается у J.Bergmann и др. в Tetrahedron Letters 28 (32), 3741-3744 (1987).
Ацетилирование 5-цианоиндола с использованием ацетихлорида и катализом SnCl4 описано у Agarwal и др. в Synthetic Communications 23 (8), 1101-1110 (1993).
Восстановление 4-индол-3-ил-4-оксомасляной кислоты с использованием LiAlH4 описывается у J.S.L. Ibaceta-Lizana в J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1987, 1221-1226.
Восстановление 3-алканоилиндольного эфира с использованием эфира NaBH4/BF3 описано у Böttcher и др. в Liebigs Ann. Chem. 1988, 749-752.
Восстановление фталимидной производной 3-ацетил-5-цианоиндола с использованием NaBH4 и катализом изопропанолом описывается у Agarwal и др. в Synthetic Communications 23 (8), 1101-1110 (1993).
Совершенно неожиданно в результате исследований, описанных, например, в DE 4333254 (ЕР 0648767), которые проводились с целью синтеза лекарств, было обнаружено, что соединения формулы I можно получать с выходом, по меньшей мере сопоставимым или даже превышающим таковой, известный из уровня техники, причем основными преимуществами в этой связи являются простота реакции, которая осуществляется на гомогенной стадии, и, как результат, простое получение чистого продукта.
В свою очередь, это позволяет снизить количество используемого растворителя и энергопотребление.
Например, с целью получения соединений формулы I, в которой Х является О, в процессе ацилирования (ступень а)) катализатор, например жидкий дихлорид изобутилалюминия (i-Bu-AlCl2), можно вводить отработанным и неразбавленным, пользуясь для этого насосом. При этом фактически нерастворимые и не поддающиеся размешиванию твердые компоненты, известные из уровня техники и нередко являющиеся следствием катализа AlCl3, не образуются. Здесь следует упомянуть еще об одном преимуществе, заключающемся в появлении меньшего числа побочных продуктов, поскольку, например, упомянутый i-Bu-AlCl2 является более слабой кислотой Льюиса, чем AlCl3, и активация действия хлороалкила в боковой цепи и инициируемое им алкилирование Фриделя-Крафтса, как побочная реакция, в значительной мере подавляются.
Восстановление по данному изобретению (ступень б)) соединений формулы I, в которой Х обозначает О, до соединений формулы I, в которой Х является Н,Н, имеет те же преимущества, а именно выход, сопоставимый или превышающий таковой, известный из уровня техники, в сочетании с простотой реакции и получения чистого продукта. Кроме того, здесь следует упомянуть об образовании меньшего числа побочных продуктов, в особенности, когда чувствительные к реакции восстановления заместители, такие как CN или сложноэфирные группы, находятся в 4- и 7-положениях индола.
По способу, описанному в настоящем изобретении, в частности, например, получают соединение 3-(4-хлоробутаноил)индол-5-карбонитрил, которое затем переводят в соединение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазин, описанное в DE 4333254.
Таким образом, данное изобретение относится, в частности, к способу получения соединений формулы I
в которой
R обозначает Hal,
R1 представляет собой Н,
R2 обозначает CN,
Х представляет собой 0 или Н,Н,
Hal обозначает F, Cl, Br либо I и
n равна 2, 3 или 4,
и их кислотно-аддитивных солей, отличающемуся тем, что
а) если Х является 0 и R, R1, R2 и n имеют одно из приведенных выше значений, соединение формулы II
в которой
R1 обозначает Н и
R2 представляет собой CN,
вводят в реакцию с соединением формулы III
| R-(CH2)n-CO-L | III |
в которой
R обозначает Hal,
L представляет собой Cl, Br, I, ОН или свободную ОН-группу, либо ОН-группу, функционально модифицированную с целью придания ей реакционноспособности,
Hal обозначает F, Cl, Br, I и
n равна 2, 3 или 4,
в ходе ацилирования Фриделя-Крафтса с катализом металлогалогенидами кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2, где
R' обозначает А,
А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода, или
б) если Х является Н,Н и R, R1, R2 и n имеют одно из указанных выше значений,
соединение формулы I, в которой Х обозначает О и R, R1, R2 и n имеют одно из приведенных выше значений, восстанавливают с использованием комплексных гидридов и активацией металлогалогенидами кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2, где
R' обозначает А,
А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,
и/или тем, что образующееся в результате основание формулы I путем обработки кислотой переводят в одну из его кислотно-аддитивных солей.
Соединения формулы I, в которой Х обозначает О, восстанавливаемые на ступени б), также можно, в принципе, получать обычными способами путем ацилирования, например, с катализом AlCl3. Однако в предпочтительном варианте их сначала получают способом, приведенным для ступени реакции а), а затем восстанавливают, как это описано для ступени б).
Таким образом, предпочтение в настоящем изобретении отдается способу получения соединений формулы I, в которой Х обозначает Н,Н и R, R1, R2 и n имеют одно из приведенных выше значений, объединяющему в себе два упомянутых способа и отличающемуся тем, что соединения формулы I, в которой Х является О и R, R1, R2 и n имеют одно из указанных выше значений, сначала получают способом, приведенным для ступени а), а затем восстанавливают, как это описано для ступени б).
А', А'' и А''' обозначают алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6, предпочтительно 1, 2, 3 либо 4 атомами углерода, в предпочтительном варианте, в частности, например, метил или этил, но также и пропил, изопропил, а кроме того, бутил, изобутил, втор.-бутил либо трет.-бутил.
R в соединениях формул I и III предпочтительно обозначает Cl или метил.
В соединениях металлогалогенидов кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2, R' в предпочтительном варианте представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет.-бутил, изобутил, пентил, неопентил, изопентил, фенил, о-, m- или р-толил, о-, m- либо р-метоксифенил, о-, m- или р-фтор, о-, m- либо р-хлорофенил. Наиболее предпочтительно R' обозначает изопропил или изобутил.
Предпочтительное соединение изобутил-Al(Cl)2 известно, например, из химии полимеров.
В соединениях формул I и II арил обозначает незамещенный или моно- либо двузамещенный А, ОА или Hal фенил.
В соединениях формул I и II каждый из R1 и R2 независимо от другого предпочтительно обозначает Н, метил, этил, пропил, фенил, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метоксикарбонил, этоксикарбонил, циан, фтор или хлор, а также карбоксил.
В особо предпочтительном варианте R1 представляет собой Н, а R2 - циан.
В соединениях формул I и III переменная n предпочтительно равна 2, 3 или 4, в частности 2 либо 3.
Большая часть соединений формул II и III известна. В соединениях формулы III радикал L предпочтительно обозначает Cl или Br; тем не менее, он также может представлять собой I, ОН либо ОН-группу, функционально модифицированную с целью придания ей реакционноспособности, такую как алкилсульфонилокси с 1-6 атомами углерода (в предпочтительном варианте метилсульфонилокси) или арилсульфонилокси с 6-10 атомами углерода (предпочтительно фенил-, р-толилсульфонилокси, 1- либо 2-нафталинсульфонилокси). Кроме того, L может обозначать соответствующий ангидрид.
Кроме того, соединения формул II и III получают известными по существу методами, описанными в литературе (напр., в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ["Методы органической химии"], издательство Georg-Thieme-Verlag, Штуттгарт), в условиях, которые являются известными и соответствуют упомянутым реакциям. В этой связи также можно воспользоваться известными самими по себе вариантами, подробное описание которых здесь, однако, не приводится.
Реакция соединений II и III проходит в соответствующем растворителе. Подобными растворителями являются, например, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; хлорированные углеводороды, такие как дихлорометан; кетоны, такие как ацетон, бутанон; эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; амиды, такие как диметилформамид (ДМФ) либо N-метилпирролидон; нитрилы, такие как ацетонитрил. Также, если это целесообразно, можно использовать смеси этих растворителей.
Время реакции в зависимости от условий составляет от нескольких минут до 14 дней, а ее температура находится в диапазоне от приблизительно 0° до 150°, как правило 0°-60°.
Соединения формулы I, в которой Х обозначает О, восстанавливают с использованием комплексных гидридов и активацией кислотами Льюиса в соответствующем растворителе. Подобными растворителями являются, например, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; хлорированные углеводороды, такие как дихлорометан; кетоны, такие как ацетон, бутанон; эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; амиды, такие как диметилформамид (ДМФ) либо N-метилпирролидон; нитрилы, такие как ацетонитрил. В определенных случаях могут также использоваться смеси этих растворителей.
Предпочтительными комплексными гидридами являются соединения типа МВН4, где М = напр. Na, Li или 0,5 Са.
Время реакции в зависимости от условий составляет от нескольких минут до 14 дней, а ее температура находится в интервале от приблизительно 0° до 150°, как правило 0°-60°.
Основание формулы I с использованием кислоты можно перевести в соответствующую кислотно-аддитивную соль, например, путем реакции эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим выпариванием. Подходящими для этой реакции являются, в частности, кислоты, образующие физиологически приемлемые соли. Так, могут использоваться неорганические кислоты, напр. серная кислота, азотная кислота, галогеноводородная кислота, такая как соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, а также органические кислоты, в частности, алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- либо многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, напр. муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, триметилуксусная кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-оксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, р-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и -дисульфокислоты, лаурилсульфокислота. Соли физиологически неприемлемых кислот, напр. пикраты, могут использоваться для выделения и/или очистки соединений формулы I.
Все вышеупомянутые и указанные ниже температуры приводятся в °С. В нижеследующих примерах выражение "обработка обычным методом" означает: в случае необходимости, добавление воды; если необходимо, стабилизация значения рН в интервале от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта; экстрагирование этилацетатом или дихлорометаном; отделение, сушка органической фазы над сульфатом натрия, выпаривание и очистка методом хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации.
Пример 1
Индол-5-карбонитрил → 3-(4-хлоробутаноил)индол-5-карбонитрил
Описание эксперимента
Перемешивая, индол-5-карбонитрил (4800 г) растворяют в дихлорометане (70 л) при 0-10°С в атмосфере азота в качестве защитного газа и добавляют Cl-(СН2)3COCl (6640 г). Затем, регулируя температуру (0-10°С), добавляют дихлорид изобутилалюминия (7300 г). По завершении ацилирования (определяется хроматографическим анализом) смесь выливают на лед/воду (64 кг), после чего отделяют кристаллический неочищенный продукт 3-(4-хлоробутаноил)индол-5-карбонитрил, который очищают, кристаллизуя кетон (6940 г/82%).
Индол-5-карбонитрил → 3-(3-хлоропропаноил)индол-5-карбонитрил
Описание эксперимента
Перемешивая, индол-5-карбонитрил (57,0 г) растворяют в дихлорометане (790 г) при 0-10°С в атмосфере азота в качестве защитного газа и добавляют Cl-(СН2)2COCl (61 г). Затем, регулируя температуру (0-10°С), добавляют дихлорид изобутилалюминия (124 г). По завершении ацилирования (определяется хроматографическим анализом) смесь выливают на лед/воду, после чего кристаллический 3-(3-хлоропропаноил)индол-5-карбонитрил отделяют и сушат в условиях вакуума (около 83 г/89%).
Пример 2
3-(4-Хлоробутаноил)индол-5-карбонитрил → 3-(4-хлоробутил)индол-5-карбонитрил
Описание эксперимента
Перемешивая, 3-(4-хлоробутаноил)индол-5-карбонитрил (75,5 г) растворяют в дихлорометане (1980 г) при 0-10°С в атмосфере азота в качестве защитного газа и добавляют NaBH4 (46,3 г). Затем, регулируя температуру (0-10°С), добавляют дихлорид изобутилалюминия (190 г). По завершении реакции восстановления (определяется хроматографическим анализом) смесь выливают на лед/воду и кристаллический продукт, 3-(4-хлоробутил)индол-5-карбонитрил, отделяют как однородное вещество (68 г; 95%).
3-(3-Хлоропропаноил)индол-5-карбонитрил → 3-(3-хлоропропил)индол-5-карбонитрил
Описание эксперимента
Перемешивая, 3-(3-хлоропропаноил)индол-5-карбонитрил (4,8 г) растворяют в дихлорометане (224 г) при 0-10°С в атмосфере азота в качестве защитного газа и добавляют NaBH4 (3,1 г). Затем, регулируя температуру (0-10°С), добавляют дихлорид изобутилалюминия (13 г). По завершении реакции восстановления (определяется хроматографическим анализом) смесь выливают на лед/воду и кристаллический неочищенный продукт, 3-(3-хлоропропил)индол-5-карбонитрил, отделяют, сушат в условиях вакуума и очищают, кристаллизуя индол (3,9 г; 87%).
Сравнительный эксперимент 1
3-(4-Хлоробутаноил)индол-5-карбонитрил → 3-(4-хлоробутил)индол-5-карбонитрил
Описание эксперимента
Перемешивая, 3-(4-хлоробутаноил)индол-5-карбонитрил (75,5 г) растворяют в дихлорометане (1980 г) при 0-10°С в атмосфере азота в качестве защитного газа и добавляют LiAlH4 (46 г). Реакция, проведенная со стандартным временем, и обработка обычным методом не позволили получить чистый продукт.
Сравнительный пример 2
3-(4-Хлоробутаноил)индол-5-карбонитрил → 3-(4-хлоробутил)индол-5-карбонитрил
Описание эксперимента
Перемешивая, 3-(4-хлоробутаноил)индол-5-карбонитрил (75,5 г) растворяют в дихлорометане (1980 г) при 0-10°С в атмосфере азота в качестве защитного газа и добавляют эфир NaBH4/BF3. Реакция, проведенная со стандартным временем, и обработка обычным методом не позволили получить чистый продукт.
Claims (3)
1. Способ получения соединений формулы I
в которой
R обозначает Hal;
R1 представляет собой Н;
R2 обозначает CN;
Х представляет собой О или Н,Н;
Hal обозначает F, Cl, Br либо I;
n равно 2, 3 или 4,
и их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
в которой
R1 обозначает Н;
R2 представляет собой CN,
вводят в реакцию с соединением формулы III
R-(CH2)n-CO-L, III
в которой
R обозначает Hal;
L представляет собой Cl, Br, I, ОН или свободную ОН-группу, либо ОН-группу, функционально модифицированную с целью придания ей реакционноспособности,
Hal обозначает F, Cl, Br, I;
n равно 2, 3 или 4,
в условиях ацилирования по Фриделю-Крафтсу с катализом металлогалогенидами кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2, где R' обозначает А, который обозначает алкил с 1-6 атомами углерода,
с получением соединения формулы I, у которого Х обозначает О, которое или выделяют в виде основания или одной из кислотно-аддитивных солей, полученной путем обработки кислотой, или далее восстанавливают с использованием комплексных гидридов и активацией металлогалогенидами кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2, где R' обозначает А, А обозначает алкил с 1-6 атомами углерода.
2. Способ получения соединений формулы I по п.1 в которой Х обозначает Н,Н и R, R1, R2 и n имеют вышеуказанные значения, посредством восстановления соединений формулы I, в которой Х обозначает О, с использованием комплексных гидридов и активацией металлогалогенидами кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2, где R' обозначает А, А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода.
3. Способ по п.1 или 2 получения соединений формулы I, в которой Х обозначает Н,Н и R, R1, R2 и n имеют приведенные выше значения, отличающийся тем, что соединения формулы I, в которой Х обозначает О и R, R1, R2 и n имеют указанные выше значения, сначала получают способом, приведенным в п.1, а затем восстанавливают, как это описано в п.2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19858340.0 | 1998-12-17 | ||
| DE19858340A DE19858340A1 (de) | 1998-12-17 | 1998-12-17 | Verfahren zur Herstellung von 3-Alkanoyl- und 3-Alkylindolen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001119278A RU2001119278A (ru) | 2003-08-10 |
| RU2260589C2 true RU2260589C2 (ru) | 2005-09-20 |
Family
ID=7891485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001119278/04A RU2260589C2 (ru) | 1998-12-17 | 1999-12-01 | Способ получения 3-алканоил- и 3-алкилиндолов |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6509475B1 (ru) |
| EP (1) | EP1140824B1 (ru) |
| JP (2) | JP4846905B2 (ru) |
| KR (1) | KR100612628B1 (ru) |
| CN (1) | CN1155568C (ru) |
| AR (1) | AR021901A1 (ru) |
| AT (1) | ATE267169T1 (ru) |
| AU (1) | AU763522B2 (ru) |
| BR (1) | BR9916187B1 (ru) |
| CA (1) | CA2355138C (ru) |
| CZ (1) | CZ301643B6 (ru) |
| DE (2) | DE19858340A1 (ru) |
| DK (1) | DK1140824T3 (ru) |
| ES (1) | ES2221471T3 (ru) |
| HK (1) | HK1043363B (ru) |
| HU (1) | HU228760B1 (ru) |
| ID (1) | ID29053A (ru) |
| MY (1) | MY121854A (ru) |
| NO (1) | NO319864B1 (ru) |
| PL (1) | PL196956B1 (ru) |
| PT (1) | PT1140824E (ru) |
| RU (1) | RU2260589C2 (ru) |
| SI (1) | SI1140824T1 (ru) |
| SK (1) | SK286532B6 (ru) |
| TW (1) | TWI224096B (ru) |
| WO (1) | WO2000035872A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200105841B (ru) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6800637B2 (en) | 2002-09-12 | 2004-10-05 | Wyeth | Antidepressant indolealkyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxan methylamines |
| CN102267932A (zh) * | 2011-06-15 | 2011-12-07 | 上海医药工业研究院 | 4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用 |
| CN102267985B (zh) * | 2011-06-15 | 2015-12-09 | 上海医药工业研究院 | 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法 |
| CN102249979A (zh) * | 2011-07-12 | 2011-11-23 | 上海开义医药化工有限公司 | 3-(4-氯丁酰基)-1h-吲哚-5-甲氰的制备方法 |
| EP2809665A1 (en) * | 2012-02-01 | 2014-12-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or its pharmaceutically acceptable salts |
| CN102690224A (zh) * | 2012-04-16 | 2012-09-26 | 淮海工学院 | 维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-5-氰基吲哚的制备方法 |
| CN102659660B (zh) * | 2012-05-11 | 2014-07-02 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用 |
| US20150126525A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-05-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
| CN102796037B (zh) * | 2012-08-09 | 2013-11-06 | 成都苑东药业有限公司 | 一种3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其用途 |
| US9533949B2 (en) | 2012-09-12 | 2017-01-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles |
| WO2014049609A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of vilazodone |
| CN102875440B (zh) * | 2012-10-30 | 2014-10-08 | 江西隆莱生物制药有限公司 | 3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法 |
| CN102911105B (zh) * | 2012-11-12 | 2013-12-04 | 辽宁科技大学 | 一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法 |
| CN104072401A (zh) * | 2013-03-25 | 2014-10-01 | 天津药物研究院 | 一种制备3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚的方法 |
| CN103304466A (zh) * | 2013-05-18 | 2013-09-18 | 嘉兴中科化学有限公司 | 一种3-烷基取代吲哚类化合物的合成方法 |
| CN103467357B (zh) * | 2013-09-13 | 2016-02-10 | 陕西步长高新制药有限公司 | 一种制备维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的方法 |
| CN104592087B (zh) * | 2013-11-01 | 2016-06-15 | 北京英科博雅科技有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮中间体3-（4-氯丁基）-1h-5-氰基吲哚的制备方法 |
| CN105801566A (zh) * | 2014-12-30 | 2016-07-27 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮的制备方法 |
| CN109265386B (zh) * | 2018-11-15 | 2021-02-09 | 四川大学 | 一种通过c-h活化合成3-酰基化吲哚衍生物的新方法 |
| CN111087339A (zh) * | 2019-11-13 | 2020-05-01 | 上海星酶生物科技有限公司 | 一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺 |
| CN111087340B (zh) * | 2019-11-29 | 2021-12-07 | 上海应用技术大学 | 一种维拉佐酮中间体的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1043340A (en) * | 1974-06-17 | 1978-11-28 | Ethyl Corporation | Preparation of 5-aroyl-pyrrole compounds |
| US4187230A (en) * | 1975-05-27 | 1980-02-05 | Ethyl Corporation | Preparation of 5-aroyl-pyrrole compounds |
| US5290946A (en) * | 1988-10-13 | 1994-03-01 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes |
| ES2063443T3 (es) * | 1990-01-19 | 1995-01-01 | Technology Finance Corp | Procedimiento para la produccion de 3-(1-amino-1,3-dicarboxi-3-hidroxi-but-4-il) indol. |
| US5157122A (en) * | 1991-01-18 | 1992-10-20 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 3-unsubstituted indoles using methane sulfonic acid as an additional catalyst |
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
-
1998
- 1998-12-17 DE DE19858340A patent/DE19858340A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-12-01 SK SK812-2001A patent/SK286532B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 KR KR1020017007544A patent/KR100612628B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 JP JP2000588134A patent/JP4846905B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 DK DK99963352T patent/DK1140824T3/da active
- 1999-12-01 WO PCT/EP1999/009334 patent/WO2000035872A1/de active IP Right Grant
- 1999-12-01 CN CNB998143855A patent/CN1155568C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 BR BRPI9916187-7A patent/BR9916187B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 SI SI9930625T patent/SI1140824T1/xx unknown
- 1999-12-01 CA CA002355138A patent/CA2355138C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 RU RU2001119278/04A patent/RU2260589C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 CZ CZ20012118A patent/CZ301643B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 DE DE59909543T patent/DE59909543D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 PL PL348060A patent/PL196956B1/pl unknown
- 1999-12-01 AU AU19689/00A patent/AU763522B2/en not_active Ceased
- 1999-12-01 ID IDW00200101416A patent/ID29053A/id unknown
- 1999-12-01 ES ES99963352T patent/ES2221471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 PT PT99963352T patent/PT1140824E/pt unknown
- 1999-12-01 HU HU0104957A patent/HU228760B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 AT AT99963352T patent/ATE267169T1/de active
- 1999-12-01 EP EP99963352A patent/EP1140824B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 US US09/857,793 patent/US6509475B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-13 MY MYPI99005406A patent/MY121854A/en unknown
- 1999-12-17 AR ARP990106531A patent/AR021901A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-03-07 TW TW088122270A patent/TWI224096B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-15 NO NO20012963A patent/NO319864B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 ZA ZA200105841A patent/ZA200105841B/en unknown
-
2002
- 2002-06-20 HK HK02104616.4A patent/HK1043363B/zh not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-07-08 JP JP2011151377A patent/JP5400100B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| J. Org. Chemistry 1992, 57, 2143-2147. J. Org. Chem. 1982, 47(27), 5235-5518. * |
| Liebigs Ann. Chem. 1988, 749-752. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2260589C2 (ru) | Способ получения 3-алканоил- и 3-алкилиндолов | |
| EA003257B1 (ru) | Способ получения 5-цианофталида | |
| NO326516B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 5-cyanftalid | |
| US5221681A (en) | Substituted benzoxazepines and benzothiazepines | |
| KR20040030660A (ko) | 마이코페놀레이트 모페틸의 제조방법 | |
| EA005491B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| KR100694962B1 (ko) | α-다형태 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 개선된 제조방법 | |
| DK170044B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede dihydrolysergsyre-derivater | |
| JPH11116570A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| IL116384A (en) | Iliden assemblies and their preparation | |
| RU2197480C2 (ru) | Способ ацилирования | |
| US5554764A (en) | Preparation of pyrrol and oxazole compounds: formation of C-acyl-α-amino acid esters therefrom | |
| CN108586379B (zh) | 一种3-氨基呋咱-4-甲酰胺的制备方法 | |
| US5484923A (en) | Process of making spirocycles and analogs thereof | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| Ruano et al. | Synthesis of enantiomerically pure acyclic α-sulfinyl ketimines | |
| JPH0665198A (ja) | ４−クロロ−３−スルファモイル−ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドを工業的に製造するための新規な方法 | |
| JPH07103098B2 (ja) | １‐置換（ｓ）‐および（ｒ）‐２‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体 | |
| JPH01316352A (ja) | ３‐シアノ‐４‐アリールピロールの製造法 | |
| MXPA01006131A (en) | Method for producing 3-alkanoylindoles and 3-alkylindoles | |
| KR19980031367A (ko) | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 | |
| US5247079A (en) | 7-cyclopropyl-imidazodiazepines | |
| IE45364B1 (en) | Novel malonic acid esters and their use in the manufactureof isoindole derivatives | |
| JPS59227858A (ja) | プロリン誘導体 | |
| JP2002520390A (ja) | 環化法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131202 |