JP2002520390A - 環化法 - Google Patents
環化法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
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Abstract
Description
率のよい方法に関する。
ーはとりわけ高分子量ポリペプチド、特に周知のアミノ酸プロリンの類似体合成
に有用であることが知られている。
の製造法の開発が所望される。 4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸が塩基性条件下で環化し、アゼチジン‐2‐カルボ
ン酸を形成することは長い間知られてきた。例えば、変換のためにFowden
(Biochem.J.(1956)64,323)は水酸化バリウムを使用し
、Duplan et al(Bull.Soc.Chem.Chim.Fra
nce(1968)4079)は水酸化ナトリウムを使用した。
するためには、反応を低濃度で行うべきであると予想するであろう。より高濃度
では、臭素元素の分子内置換によりダイマー、オリゴマーまたはポリマーを形成
するような競合反応が優勢となるため、著しく効率が低下すると予想するであろ
う。実際、上記の著者らはハロ‐(この場合ブロモ‐)アミノ酸の低濃度(例え
ば10〜15g/L)のみを報告している;より高濃度の使用を示唆していない
。
用性をもたないことを認識するであろう。遭遇する典型的な問題は、適切でない
容器利用、より大量の排出物産出および生成物分離の難しさの増大であり、それ
らすべてが方法の経済的発展を難しくしている。
く、効率的に行えることを発見した。 発明の開示 本発明に従い、反応混合物1リットルにつき4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸20g
以上が環化される、4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸からアゼチジン‐2‐カルボン酸
への環化のための方法を提供する(今後“本発明に記載の方法”と呼ぶ)。
ば水酸化ナトリウム)に添加することにより非常に容積効率のよい環化を行える
ことを発見した。
ロ酪酸20g以上が環化されるが、反応混合物1リットルにつきより多量の基質
を容易に環化できることを発見した。このことおよびより低濃度に関連した前述
の問題のゆえに、本発明に記載された方法においては、反応混合物1リットルに
つき基質30以上、より好ましくは50以上、とりわけ75以上そして特に10
0g以上を環化することが好ましい。
situベンゾイル化(Schotten Baumann反応)とそれに続く
N‐ベンゾイル誘導体の抽出が効率のよい生成物分離を提供することを発見した
。そのような方法を本発明に記載された方法とともに使用すると、都合のよいこ
とに形成された高濃度のアゼチジン‐2‐カルボン酸がそのN‐ベンゾイル誘導
体の形成、および単離を促進し、低濃度において競合する傾向がある安息香酸の
過剰な非生産的形成を避けることを発見した。
105℃)で、塩基(例えば水酸化ナトリウム)溶液に水に溶解した少量のハロ
アミノ酸ヒドロハライド塩を滴下して加えることにより実行してもよい。そのよ
うな方法は一時的な基質濃度を低く保ち、いずれの競合する分子間反応の速度も
低下させることを発見した。
立つ最小レベルに保つという利点を持つ。 実施例N‐ベンゾイルアゼチジン‐2‐カルボン酸の製造 水酸化ナトリウム(277g、6.93mol)を水(2.25L)に溶解し、
効率的なオーバーヘッド攪拌をしながら溶液を105℃に加熱した。反応温度を
100℃以上に維持しながら、4‐アミノ‐2‐クロロ酪酸塩酸塩(366g、
2.10mol)水溶液(500ml)を20分かけて加えた。添加完了後、反
応を100‐105℃でさらに5分間攪拌し、45℃に冷却した(およそ4時間
)。濃塩酸でpHを8.5に調節し、内部温度が4℃になるまで溶液を氷‐水浴
で冷却した。反応温度を<8℃、pH8.5(10N NaOHで滴定)に維持
しながら、ベンゾイルクロリド(244ml、2.10mol)を30分かけて
加えた。ベンゾイルクロリドの添加完了後、反応をさらに15分間攪拌した(全
体で4.2molの塩基が取り込まれた)。pHを9.5に調整(c.NaOH
)し、効率的に攪拌しながらジクロロメタン(1L)を加えた。有機相を分離し
、水相を再びジクロロメタン(1L)で抽出した。水相を濃塩酸でpH1.5に
酸性化し、ジクロロメタン(3x1L)で抽出した。これらの合わせた有機溶液
をブライン(500ml)で洗浄、乾燥(MgSO4)、ろ過し、減圧留去して
薄黄色固体(152g)を得た。1H NMR分析(CDCl3,200MHz)
の結果は必要とする化合物、N‐ベンゾイル‐2‐アゼチジンカルボン酸の構造
と一致した。
Claims (10)
- 【請求項1】 反応混合物1リットルにつき4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸20g以
上が環化される、4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸からアゼチジン‐2‐カルボン酸へ
の環化の方法。 - 【請求項2】 4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸30g/L以上が環化される、請求項
1に記載された方法。 - 【請求項3】 4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸50g/L以上が環化される、請求項
2に記載された方法。 - 【請求項4】 4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸100g/L以上が環化される、請求
項3に記載された方法。 - 【請求項5】 4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸が4‐アミノ‐2‐クロロ酪酸である
、請求項1〜4のいずれか一つに記載された方法。 - 【請求項6】 4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸をそのヒドロハライド塩として熱水性
塩基に加える、請求項1〜5のいずれか一つに記載された方法。 - 【請求項7】 塩基が水酸化ナトリウムである、請求項6に記載された方法。
- 【請求項8】 塩基が80℃以上の温度である、請求項6または請求項7に記載
された方法。 - 【請求項9】 水に溶解したハロアミノ酸塩酸塩を滴下して塩基溶液に加える、
請求項6〜8のいずれか一つに記載された方法。 - 【請求項10】 アゼチジン‐2‐カルボン酸を、続いてベンゾイルクロリドを
使用してin situでベンゾイル化し、N‐ベンゾイル誘導体を抽出する上
記の請求項のいずれか一つに記載された方法。
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