JP2002530281A - （２ｓ）−１−［（２ｒ，３ｓ）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミドの製造法 - Google Patents
（２ｓ）−１−［（２ｒ，３ｓ）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミドの製造法Info
- Publication number
- JP2002530281A JP2002530281A JP2000582392A JP2000582392A JP2002530281A JP 2002530281 A JP2002530281 A JP 2002530281A JP 2000582392 A JP2000582392 A JP 2000582392A JP 2000582392 A JP2000582392 A JP 2000582392A JP 2002530281 A JP2002530281 A JP 2002530281A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polyethylene glycol
- compound
- reaction
- mixture
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- CEBYCSRFKCEUSW-NAYZPBBASA-N (2S)-1-[[(2R,3S)-5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2H-indol-2-yl]-oxomethyl]-2-pyrrolidinecarboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2[C@](O)(C=2C(=CC=CC=2)Cl)[C@@H]1C(=O)N1[C@H](C(N)=O)CCC1 CEBYCSRFKCEUSW-NAYZPBBASA-N 0.000 title abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- -1 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 claims description 2
- VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 21
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 11
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical group C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、（２Ｓ）−１−｛［［４−クロロ−２−（２−クロロベンゾイル）フェニル］−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミドの環化反応による、（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、その溶媒和物および／または水和物の製造法に関する。該方法は、水と混合して、２００〜６００の範囲の平均分子量を有するポリエチレングリコール中でアルカリ金属水酸化物による環化からなることを特徴とする。
Description
【０００１】 本発明は、（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］ピロリジン−２−カ
ルボキサミド、その溶媒和物および／またはその水和物の新規製造法に関する。
フェニル）−１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］ピロリジン−２−カ
ルボキサミド、その溶媒和物および／またはその水和物の新規製造法に関する。
【０００２】 式：
【化３】 の（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）
−１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミ
ド（以下、化合物Ａとして識別される）は、今までのところ、様々な種における
アルギニン−バソプレッシンＶ1a受容体、特にヒトＶ1a受容体（C.Serradeil-Le
Gal ら,J. Clin. Invest., 1993, 92, 224-231）の最も強力で最も選択的な非
ペプチドアンタゴニストであり、従って、特に、心血管系、中枢神経系、腎系も
しくは胃系の病気の治療において、および制吐剤または抗増殖剤として、または
女性における月経困難症もしくは早産の治療において有用である。
−１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミ
ド（以下、化合物Ａとして識別される）は、今までのところ、様々な種における
アルギニン−バソプレッシンＶ1a受容体、特にヒトＶ1a受容体（C.Serradeil-Le
Gal ら,J. Clin. Invest., 1993, 92, 224-231）の最も強力で最も選択的な非
ペプチドアンタゴニストであり、従って、特に、心血管系、中枢神経系、腎系も
しくは胃系の病気の治療において、および制吐剤または抗増殖剤として、または
女性における月経困難症もしくは早産の治療において有用である。
【０００３】 化合物Ａの製造は、欧州特許第ＥＰ０５２６３４８号または米国特許第ＵＳ５
３３８７５５号に例示されている。これらの文書に従い、化合物Ａは、塩基性媒
体中での式：
３３８７５５号に例示されている。これらの文書に従い、化合物Ａは、塩基性媒
体中での式：
【化４】 の化合物（以下、化合物Ｂとして識別される）の環化反応により製造される。
【０００４】 アルドール反応に関連したこの反応は、式：
【化５】 の化合物の生成し、これは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール環の２位と３位
の２つのキラリティー中心の形成のため、反応の終了時に、４つの光学異性の混
合物の形態で反応媒体中で見出される。
の２つのキラリティー中心の形成のため、反応の終了時に、４つの光学異性の混
合物の形態で反応媒体中で見出される。
【０００５】 この混合物は、ＨとＯＨ置換基を環の同じ側に持つ、慣例的にはシス異性体と
呼ばれる２つの光学異性体と、ＨとＯＨ置換基を環のいずれかの側に持つ、慣例
的にはトランス異性体と呼ばれる２つの光学異性体とからなる。 シス光学異性体の各々は、第ＥＰ０５２６３４８号に開示された分析方法と手
法に従い、区別され、特徴づけられた。Ｘ線分析により、シス光学異性体の１つ
の絶対立体配置と、そこから導き出される他のシス光学異性体の絶対立体配置を
明らかにすることができた。
呼ばれる２つの光学異性体と、ＨとＯＨ置換基を環のいずれかの側に持つ、慣例
的にはトランス異性体と呼ばれる２つの光学異性体とからなる。 シス光学異性体の各々は、第ＥＰ０５２６３４８号に開示された分析方法と手
法に従い、区別され、特徴づけられた。Ｘ線分析により、シス光学異性体の１つ
の絶対立体配置と、そこから導き出される他のシス光学異性体の絶対立体配置を
明らかにすることができた。
【０００６】 同様に、トランス光学異性体の各々を単離し、特徴づけた。しかし、それらの
絶対立体配置は決定されていなかった。 従って、式（ＩＩＩ）の化合物の４つの光学異性体は、以下の物理化学的特性
を有し、それらの慣例的に考えられた名前を示す。 −シス異性体１： ＊Ｍ．ｐ．＝１９０℃ ＊α20 D＝＋１１５°（ｃ＝０．３０５，クロロホルム） ＊絶対立体配置：
絶対立体配置は決定されていなかった。 従って、式（ＩＩＩ）の化合物の４つの光学異性体は、以下の物理化学的特性
を有し、それらの慣例的に考えられた名前を示す。 −シス異性体１： ＊Ｍ．ｐ．＝１９０℃ ＊α20 D＝＋１１５°（ｃ＝０．３０５，クロロホルム） ＊絶対立体配置：
【化６】
【０００７】 −シス異性体２：化合物Ａ： ＊Ｍ．ｐ．＝１５４〜１６２℃ ＊α20 D ＝−２１６°（ｃ＝１．０，クロロホルム） ＊絶対立体配置：
【化７】
【０００８】 −トランス異性体１： ＊α20 D ＝＋９１°（ｃ＝ ０．０３，クロロホルム） ＊絶対立体配置は特性づけられていない
【０００９】 −トランス異性体２： ＊Ｍ．ｐ．＝１５９℃ ＊絶対立体配置は特性づけられていない
【００１０】 より詳細には、先行技術において開示されたような化合物Ａの製造法は、（２
Ｓ）−１−｛［［４−クロロ−２−（２−クロロベンゾイル）フェニル］（３，
４−ジメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カル
ボキサミド（化合物Ｂ）を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７
−エンとをメタノール中で−１０℃の温度で６０時間の間反応させ、式（ＩＩＩ
）の化合物の４つの光学異性体の混合物を得ることからなる。
Ｓ）−１−｛［［４−クロロ−２−（２−クロロベンゾイル）フェニル］（３，
４−ジメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カル
ボキサミド（化合物Ｂ）を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７
−エンとをメタノール中で−１０℃の温度で６０時間の間反応させ、式（ＩＩＩ
）の化合物の４つの光学異性体の混合物を得ることからなる。
【００１１】 しかし、この方法は、ときには工業的スケールで使用に無視できないほどの欠
点を有する。 例えば、この方法により製造された化合物Ａは、あまり高くはない収率で得ら
れる。この方法の実施で、化合物Ａは実際、化合物Ｂから計算して１２〜２０％
の最終収率で得られていた。
点を有する。 例えば、この方法により製造された化合物Ａは、あまり高くはない収率で得ら
れる。この方法の実施で、化合物Ａは実際、化合物Ｂから計算して１２〜２０％
の最終収率で得られていた。
【００１２】 この低収率の主な理由の１つは、化合物Ｂの環化反応の終点で、４つの光学異
性体が媒体中に存在することである。先行技術の方法の条件下で行われた反応終
点における媒体中に存在する重量％で表された４つの光学異性体の各々の含有量
を、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。平均値は以下の通
りである。
性体が媒体中に存在することである。先行技術の方法の条件下で行われた反応終
点における媒体中に存在する重量％で表された４つの光学異性体の各々の含有量
を、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。平均値は以下の通
りである。
【表１】
【００１３】 従ってこれらの結果は、シス１、トランス１およびトランス２異性体が十分に
存在することを示す。 その結果、この混合物からの化合物Ａの分離とその後のその精製に、行うごと
に化合物Ａの最終収率の減少をきたす多くの工程を必要とする。
存在することを示す。 その結果、この混合物からの化合物Ａの分離とその後のその精製に、行うごと
に化合物Ａの最終収率の減少をきたす多くの工程を必要とする。
【００１４】 さらに、この方法は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エ
ンを環化を行うための塩基として用いるが、この塩基は高価であり、さらに毒性
があり、工業的なスケールでのその使用は不可能にしている。 最後に、この方法の実行には非常に長い反応時間（６０時間）を必要とする。
ンを環化を行うための塩基として用いるが、この塩基は高価であり、さらに毒性
があり、工業的なスケールでのその使用は不可能にしている。 最後に、この方法の実行には非常に長い反応時間（６０時間）を必要とする。
【００１５】 その結果、先行技術の公知方法の欠点や不利益の存在しない、化合物Ａの製造
法の研究は、明かに興味あるものである。 水との混合物としてポリエチレングリコール中でのアルカリ金属水酸化物との
化合物Ｂの反応による化合物Ａの新規製造法は、先行技術の公知方法の欠点や不
利益を避けることができることが、意外にも見出された。
法の研究は、明かに興味あるものである。 水との混合物としてポリエチレングリコール中でのアルカリ金属水酸化物との
化合物Ｂの反応による化合物Ａの新規製造法は、先行技術の公知方法の欠点や不
利益を避けることができることが、意外にも見出された。
【００１６】 本発明に従った方法の実施により、環化反応の間、シス異性体１の生成を大い
に減少させ、化合物Ａの生成を増加させることが可能となった。従って、反応の
終点で、０．１〜７重量％のオーダーのシス異性体の量と、４５〜６０重量％の
オーダーの化合物Ａの量が達成された。 化合物Ａの分離と精製は、それにより容易になることが見出され、化合物Ｂに
関して計算して３５〜５５％のオーダーの最終収率で化合物Ａを得ることが可能
となった。
に減少させ、化合物Ａの生成を増加させることが可能となった。従って、反応の
終点で、０．１〜７重量％のオーダーのシス異性体の量と、４５〜６０重量％の
オーダーの化合物Ａの量が達成された。 化合物Ａの分離と精製は、それにより容易になることが見出され、化合物Ｂに
関して計算して３５〜５５％のオーダーの最終収率で化合物Ａを得ることが可能
となった。
【００１７】 さらに、本発明の方法は、安価で非毒性化合物を用い、反応時間を大いに減ら
すことができる。 １つの観点によれば、本発明の主題は、 環化が、水との混合物として２００〜６００の平均分子量を有するポリエチレン
グリコール中でアルカリ金属水酸化物により行われることを特徴とする、 式：
すことができる。 １つの観点によれば、本発明の主題は、 環化が、水との混合物として２００〜６００の平均分子量を有するポリエチレン
グリコール中でアルカリ金属水酸化物により行われることを特徴とする、 式：
【化８】 の（２Ｓ）−１−｛［［４−クロロ−２−（２−クロロベンゾイル）フェニル］
（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２
−カルボキサミドの環化反応による、式：
（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２
−カルボキサミドの環化反応による、式：
【化９】 の（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）
−１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミ
ド、その溶媒和物および／またはその水和物の製造法である。
−１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミ
ド、その溶媒和物および／またはその水和物の製造法である。
【００１８】 上記方法において用いられる２００〜６００の平均分子量を有するポリエチレ
ングリコール（ＰＥＧ）は、所定の平均分子量を有するポリエチレングリコール
であるか、または代わりに多様な平均分子量を有するポリエチレングリコールの
混合物であってもよい。 ２００〜６００の平均分子量を有するポリエチレングリコールの中で、ポリエ
チレングリコール ２００もしくは「ＰＥＧ ２００」、ポリエチレングリコー
ル４００もしくは「ＰＥＧ ４００」またはポリエチレングリコール６００もし
くは「ＰＥＧ ６００」が好ましい。
ングリコール（ＰＥＧ）は、所定の平均分子量を有するポリエチレングリコール
であるか、または代わりに多様な平均分子量を有するポリエチレングリコールの
混合物であってもよい。 ２００〜６００の平均分子量を有するポリエチレングリコールの中で、ポリエ
チレングリコール ２００もしくは「ＰＥＧ ２００」、ポリエチレングリコー
ル４００もしくは「ＰＥＧ ４００」またはポリエチレングリコール６００もし
くは「ＰＥＧ ６００」が好ましい。
【００１９】 本発明に従えば、ポリエチレングリコール４００または「ＰＥＧ ４００」の
使用が特に好ましい。 本発明の方法で用いられるポリエチレングリコール／水の混合物は、ポリエチ
レングリコールの容量あたり０．１〜１容量の水からなる。ポリエチレングリコ
ールの容量あたり０．４〜０．５容量の水からなる混合物が使用されるが好まし
い。
使用が特に好ましい。 本発明の方法で用いられるポリエチレングリコール／水の混合物は、ポリエチ
レングリコールの容量あたり０．１〜１容量の水からなる。ポリエチレングリコ
ールの容量あたり０．４〜０．５容量の水からなる混合物が使用されるが好まし
い。
【００２０】 ポリエチレングリコール／水の混合物は、式（ＩＩ）の化合物の重量当量あた
り２〜１０容量当量の割合で用いられる。混合物は、式（ＩＩ）の化合物の重量
当量あたり２〜５容量当量の割合で用いられるのが好ましい。 環化を行うために用いられるアルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムまたは水酸化リチウムから選択される。水酸化ナトリウムを用いる
のが好ましい。 アルカリ金属水酸化物は、式（ＩＩ）の化合物のモル当量あたり０．１〜１０
モル当量、好ましくは０．９〜１．２モル当量の割合で反応中に含まれる。
り２〜１０容量当量の割合で用いられる。混合物は、式（ＩＩ）の化合物の重量
当量あたり２〜５容量当量の割合で用いられるのが好ましい。 環化を行うために用いられるアルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムまたは水酸化リチウムから選択される。水酸化ナトリウムを用いる
のが好ましい。 アルカリ金属水酸化物は、式（ＩＩ）の化合物のモル当量あたり０．１〜１０
モル当量、好ましくは０．９〜１．２モル当量の割合で反応中に含まれる。
【００２１】 本発明による反応は、０℃〜４５℃の温度で行われる。しかし、０℃〜室温の
温度（約２０〜２５℃）、特に０℃〜１７℃の温度が好ましい。 反応の終点で、反応混合物を中和するのが好ましく、好ましくは５．５〜７の
ｐＨにする。 中和は、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウムまたは酢酸のような無機または有機酸
の反応混合物への添加により行う。該酸は、０℃〜室温の温度（約２０〜２５℃
）で、水中または、アルコール、例えばエタノールのような水混和性溶媒の存在
下での水中で溶液中とされる。
温度（約２０〜２５℃）、特に０℃〜１７℃の温度が好ましい。 反応の終点で、反応混合物を中和するのが好ましく、好ましくは５．５〜７の
ｐＨにする。 中和は、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウムまたは酢酸のような無機または有機酸
の反応混合物への添加により行う。該酸は、０℃〜室温の温度（約２０〜２５℃
）で、水中または、アルコール、例えばエタノールのような水混和性溶媒の存在
下での水中で溶液中とされる。
【００２２】 このように記述された本発明の方法は、約０．５〜７時間の間で行われる。 この時間は、所定の操作条件下で、反応媒体中の得られた化合物Ａへの変換の
度合いの最適値に相当する。 化合物Ａへの変換の度合いのこの最適値と、それを得るのに必要な時間は、選
択した操作条件に従い様々であることは、当該分野の当業者には明白である。 本発明の方法に従いこのようにして得られた化合物Ａは、その後、通常の方法
に従い、例えば、中和段階の後に反応媒体から直接結晶化させることにより、反
応媒体から分離される。
度合いの最適値に相当する。 化合物Ａへの変換の度合いのこの最適値と、それを得るのに必要な時間は、選
択した操作条件に従い様々であることは、当該分野の当業者には明白である。 本発明の方法に従いこのようにして得られた化合物Ａは、その後、通常の方法
に従い、例えば、中和段階の後に反応媒体から直接結晶化させることにより、反
応媒体から分離される。
【００２３】 以下の非限定的な実施例により本発明を説明する。これらの実施例中、反応中
または反応の終点での対照を、サンプリングし、それを中和してアセトニトリル
で希釈した反応媒体にＨＰＬＣを行うことにより行った。結果により、反応媒体
中に存在する様々な化合物の重量％での含有率を表した。
または反応の終点での対照を、サンプリングし、それを中和してアセトニトリル
で希釈した反応媒体にＨＰＬＣを行うことにより行った。結果により、反応媒体
中に存在する様々な化合物の重量％での含有率を表した。
【００２４】 実施例１ ２０℃で水酸化リチウム１水和物の１当量による、様々な容量／様々な割合で
のＰＥＧ ４００／水の混合物の４容量中での、化合物Ｂの環化反応により、反
応終点で、以下の結果を生じた。
のＰＥＧ ４００／水の混合物の４容量中での、化合物Ｂの環化反応により、反
応終点で、以下の結果を生じた。
【表２】
【００２５】 実施例２ 様々な温度での水酸化リチウム１水和物の１当量による、ＰＥＧ ４００／水
（７０／３０；ｖ／ｖ）の混合物の８容量中での、化合物Ｂの環化反応により、
反応終点で、以下の結果を生じた。
（７０／３０；ｖ／ｖ）の混合物の８容量中での、化合物Ｂの環化反応により、
反応終点で、以下の結果を生じた。
【表３】
【００２６】 実施例３ ０℃または１５℃での、様々なアルカリ金属水酸化物の１当量による、ＰＥＧ
４００／水（７０／３０；ｖ／ｖ）の混合物の８容量中での、化合物Ｂの環化
反応により、反応終点で、以下の結果を生じた。
４００／水（７０／３０；ｖ／ｖ）の混合物の８容量中での、化合物Ｂの環化
反応により、反応終点で、以下の結果を生じた。
【表４】
【００２７】 実施例４ ０℃での水酸化ナトリウムの１当量による、水との混合物として様々なＰＥＧ
の８容量中での、化合物Ｂの環化反応。塩基を１５分にわたって１．６容量の水
に溶解させ、各ケ−ス、０℃に冷却した化合物ＢのＰＥＧ／水（５．６／０．８
；ｖ／ｖ）の混合物の溶液中に注いだ。反応終点での結果は以下の通りである。
の８容量中での、化合物Ｂの環化反応。塩基を１５分にわたって１．６容量の水
に溶解させ、各ケ−ス、０℃に冷却した化合物ＢのＰＥＧ／水（５．６／０．８
；ｖ／ｖ）の混合物の溶液中に注いだ。反応終点での結果は以下の通りである。
【表５】
【００２８】 実施例５ （２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−
１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミド ３２．４２９ｋｇの化合物Ｂと、その後１２８．０ｋｇのＰＥＧ４００を、ジ
ャケット付反応器に充填し、１０分間室温で激しく攪拌した。１６．５リットル
の精製水をその後注入し、混合物をジャケット中でブラインを循環させることに
より０℃まで冷却した。３２．５リットル精製水中２．１０８ｋｇの水酸化ナト
リウムペレットの溶液を、予め１５〜２０℃の温度に冷却しておき、次いで媒体
の温度を０〜２℃に保ちながら１時間４５分にわたって均等に、ゆっくり注入し
た。溶液の注入後、混合物を１５分間０〜２℃の温度で攪拌させた。 ＨＰＬＣコントロールにより、以下の結果が得られた。
１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミド ３２．４２９ｋｇの化合物Ｂと、その後１２８．０ｋｇのＰＥＧ４００を、ジ
ャケット付反応器に充填し、１０分間室温で激しく攪拌した。１６．５リットル
の精製水をその後注入し、混合物をジャケット中でブラインを循環させることに
より０℃まで冷却した。３２．５リットル精製水中２．１０８ｋｇの水酸化ナト
リウムペレットの溶液を、予め１５〜２０℃の温度に冷却しておき、次いで媒体
の温度を０〜２℃に保ちながら１時間４５分にわたって均等に、ゆっくり注入し
た。溶液の注入後、混合物を１５分間０〜２℃の温度で攪拌させた。 ＨＰＬＣコントロールにより、以下の結果が得られた。
【表６】
【００２９】 反応媒体の温度をジャケット中の冷水の循環により１５〜１７℃に上昇させ、
混合物をこの温度で１時間攪拌させた。 ＨＰＬＣコントロールにより、反応終点での混合物は、
混合物をこの温度で１時間攪拌させた。 ＨＰＬＣコントロールにより、反応終点での混合物は、
【表７】 からなっていることが示された。
【００３０】 予め２０℃に冷却した、５．４ｋｇの３５％塩酸水溶液、１１３．５リットル
の水および２１１リットルのトルエンで変性されたエタノールからなる溶液を４
０分にわたって注入することにより温度を２０℃に保ちながら、反応媒体のｐＨ
を６にした。 反応媒体を、還流（Ｔ＝８１．１℃）させ、１０分間還流下に攪拌した。媒体
を５５℃に冷却し、１リットルの水中の０．３９１ｋｇの化合物Ａの懸濁液を添
加することにより種を入れ、１時間最小限の攪拌下に５４〜５５℃に保った。媒
体の温度を、最小限の攪拌下に１０℃／時間の冷却勾配で徐々に２０℃にし、次
いで媒体を一晩２０〜２２℃で攪拌した。反応媒体を１０℃に冷却し、懸濁した
化合物Ａをろ過して、得られた生成物をトルエン／精製水（７０／３０；ｖ／ｖ
）の溶液で変性されたエタノール３２リットルで２回洗浄し、真空下に８０℃で
乾燥させた。 この方法で、１７．８６０ｋｇの化合物Ａが白色粉末の形態で得られた。 収率：５５．０７％ ＨＰＬＣ純度：９９．５％．
の水および２１１リットルのトルエンで変性されたエタノールからなる溶液を４
０分にわたって注入することにより温度を２０℃に保ちながら、反応媒体のｐＨ
を６にした。 反応媒体を、還流（Ｔ＝８１．１℃）させ、１０分間還流下に攪拌した。媒体
を５５℃に冷却し、１リットルの水中の０．３９１ｋｇの化合物Ａの懸濁液を添
加することにより種を入れ、１時間最小限の攪拌下に５４〜５５℃に保った。媒
体の温度を、最小限の攪拌下に１０℃／時間の冷却勾配で徐々に２０℃にし、次
いで媒体を一晩２０〜２２℃で攪拌した。反応媒体を１０℃に冷却し、懸濁した
化合物Ａをろ過して、得られた生成物をトルエン／精製水（７０／３０；ｖ／ｖ
）の溶液で変性されたエタノール３２リットルで２回洗浄し、真空下に８０℃で
乾燥させた。 この方法で、１７．８６０ｋｇの化合物Ａが白色粉末の形態で得られた。 収率：５５．０７％ ＨＰＬＣ純度：９９．５％．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA06 CA59 NA14 ZA022 ZA362 ZA662 ZA812 4H045 AA50 BA51 EA20 (54)【発明の名称】 （２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（３，４− ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２ −カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミドの製造法
Claims (16)
- 【請求項１】 環化が、水との混合物として２００〜６００の平均分子量を
有するポリエチレングリコール中で、アルカリ金属水酸化物により行われること
を特徴とする、 式： 【化１】 の（２Ｓ）−１−｛［［４−クロロ−２−（２−クロロベンゾイル）フェニル］
（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２
−カルボキサミドの環化反応による、 式： 【化２】 （２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−
１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
、その溶媒和物および／またはその水和物の製造法。 - 【請求項２】 ２００〜６００の平均分子量を有するポリエチレングリコー
ルが、所定の平均分子量を有するポリエチレングリコールであるか、または多様
な平均分子量を有するポリエチレングリコールの混合物であることを特徴とする
請求項１による方法。 - 【請求項３】 ２００〜６００の平均分子量を有するポリエチレングリコー
ルが、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００またはポ
リエチレングリコール６００であることを特徴とする請求項１または２による方
法。 - 【請求項４】 ２００〜６００の平均分子量を有するポリエチレングリコー
ルが、ポリエチレングリコール４００であることを特徴とする請求項３による方
法。 - 【請求項５】 ポリエチレングリコール／水の混合物が、ポリエチレングリ
コールの容量あたり０．１〜１容量の水からなることを特徴とする請求項１〜４
の一つによる方法。 - 【請求項６】 ポリエチレングリコール／水の混合物が、ポリエチレングリ
コールの容量あたり０．４〜０．５容量の水からなることを特徴とする請求項５
による方法。 - 【請求項７】 ポリエチレングリコール／水の混合物が、式（ＩＩ）の化合
物の重量当量あたり２〜１０容量当量の割合で用いられることを特徴とする請求
項１〜６の一つによる方法。 - 【請求項８】 ポリエチレングリコール／水の混合物が、式（ＩＩ）の化合
物の重量当量あたり２〜５容量当量の割合で用いられることを特徴とする請求項
７による方法。 - 【請求項９】 アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムまたは水酸化リチウムであることを特徴とする請求項１〜８の一つによる方法
。 - 【請求項１０】 アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウムであることを
特徴とする請求項９による方法。 - 【請求項１１】 アルカリ金属水酸化物が、式（ＩＩ）の化合物のモル当量
あたり０．１〜１０モル当量の割合で用いられることを特徴とする請求項１〜１
０の一つによる方法。 - 【請求項１２】 アルカリ金属水酸化物が、式（ＩＩ）の化合物のモル当量
あたり０．９〜１．２モル当量の割合で用いられることを特徴とする請求項１１
による方法。 - 【請求項１３】 反応が、０℃〜４５℃の温度で行われることを特徴とする
請求項１〜１２の一つによる方法。 - 【請求項１４】 反応が、０℃〜室温の温度で行われることを特徴とする請
求項１３による方法。 - 【請求項１５】 反応が、０℃〜１７℃の温度で行われることを特徴とする
請求項１３または１４による方法。 - 【請求項１６】 反応の終点で、反応混合物が、５．５〜７のｐＨに中和さ
れることを特徴とする請求項１〜１５の一つによる方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR98/14384 | 1998-11-16 | ||
| FR9814384A FR2786486B3 (fr) | 1998-11-16 | 1998-11-16 | Procede de preparation du (2s)-1-[(2r,3s)-5-chloro-3-(2- chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxy benzenesulfonyl)-3-hydroxy- 2,3-dihydro-1h-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide, de ses solvats et/ou hydrates |
| PCT/FR1999/002759 WO2000029405A1 (fr) | 1998-11-16 | 1999-11-10 | Procede de preparation du (2s)-1-[(2r,3s)-5- chloro-3-(2- chlorophenyl) -1-(3,4-dimethoxy benzenesulfonyl) -3-hydroxy-2, 3-dihydro-1h- indole-2-carbonyl] pyrrolidine-2- carboxamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002530281A true JP2002530281A (ja) | 2002-09-17 |
Family
ID=9532788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000582392A Ceased JP2002530281A (ja) | 1998-11-16 | 1999-11-10 | （２ｓ）−１−［（２ｒ，３ｓ）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミドの製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6355809B1 (ja) |
| EP (1) | EP1131317A1 (ja) |
| JP (1) | JP2002530281A (ja) |
| AU (1) | AU1165900A (ja) |
| CA (1) | CA2348676A1 (ja) |
| FR (1) | FR2786486B3 (ja) |
| WO (1) | WO2000029405A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0205176D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| BRPI0411347A (pt) * | 2003-06-10 | 2006-07-11 | Pfizer | combinações terapêuticas compreendendo inibidores de pde e antagonistas dos receptores de vasopressina para o tratamanento de dismenorréia |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2679903B1 (fr) * | 1991-08-02 | 1993-12-03 | Elf Sanofi | Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US5481005A (en) | 1990-07-31 | 1996-01-02 | Sanofi | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
| US5338755A (en) * | 1990-07-31 | 1994-08-16 | Elf Sanofi | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
| FR2756736B1 (fr) * | 1996-12-05 | 1999-03-05 | Sanofi Sa | Compositions pharmaceutiques contenant des derives de n-sulfonyl indoline |
-
1998
- 1998-11-16 FR FR9814384A patent/FR2786486B3/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-10 CA CA002348676A patent/CA2348676A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-10 US US09/831,721 patent/US6355809B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-10 JP JP2000582392A patent/JP2002530281A/ja not_active Ceased
- 1999-11-10 EP EP99972213A patent/EP1131317A1/fr not_active Withdrawn
- 1999-11-10 WO PCT/FR1999/002759 patent/WO2000029405A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1999-11-10 AU AU11659/00A patent/AU1165900A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6355809B1 (en) | 2002-03-12 |
| EP1131317A1 (fr) | 2001-09-12 |
| WO2000029405A1 (fr) | 2000-05-25 |
| FR2786486A1 (fr) | 2000-06-02 |
| CA2348676A1 (en) | 2000-05-25 |
| AU1165900A (en) | 2000-06-05 |
| FR2786486B3 (fr) | 2000-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0249797A (ja) | エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法 | |
| EP1024137B1 (en) | Resolution of amines | |
| JPH10507748A (ja) | レボブピバカインとその類似体の製造法 | |
| JP2000502101A (ja) | ベンゾイミダゾール化合物の合成法 | |
| JP2009501764A (ja) | ４β−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンの調製方法 | |
| JP2002528524A (ja) | ２−ヒドロキシプロピオン酸のラセミ化合物分割法 | |
| JP2002530281A (ja) | （２ｓ）−１−［（２ｒ，３ｓ）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミドの製造法 | |
| US6476223B2 (en) | Method for obtaining N-[3(3-cyano-pyrazole[1,5-a]pyrimidine-7-yl)phenyl]-N-ethyl-acetamide | |
| KR20050044381A (ko) | 중수소화된 피라졸로피리미디논류 및 이를 함유한 약물 | |
| JP2002520313A (ja) | ケトロラクの製造に有用な化合物の合成 | |
| JP2002522417A (ja) | ゾフェノプリルカルシウム塩の調製方法 | |
| US5808088A (en) | Preparation of mibefradil via an acetamide anion | |
| JP2003519678A (ja) | α−（２−４−ジスルホフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン及びその医薬上許容しうる塩の新規な製造方法 | |
| JP4031536B2 (ja) | １，２−ジアシル−２−ｔ−アルキルヒドラジンの製造方法 | |
| JP2002513794A (ja) | カルボキシアルデヒドの精製 | |
| US11932614B2 (en) | Method for preparing diazoxide | |
| JP3184345B2 (ja) | ５−クロロオキシインドールの製造方法 | |
| JP2003500333A (ja) | ４−［（２’，５’−ジアミノ−６’−ハロゲンピリミジン−４’−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造方法 | |
| JP2002523490A (ja) | Ｎ−保護アゼチジン−２−カルボン酸（ＡｚｅＯＨｓ）の製造方法 | |
| JPH08511540A (ja) | スピロ環およびその類似体の製造方法 | |
| JP2002525344A (ja) | α，α−ジメチルベンジルシアナイドからの常圧下でのα，α−ジメチルフェニル酢酸の製造法 | |
| JP2003517029A (ja) | トリフルオロメチルアセトフェノンの製造方法 | |
| JP2003507452A (ja) | ３−オキソプロパン−１−スルホン酸およびスルホネート | |
| JP2001526291A (ja) | アンピシリンプロドラッグエステルの溶液の精製方法 | |
| JPS6339893A (ja) | ５−フルオロウリジン類およびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040106 |
|
| A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20040525 |