JP2002522417A - ゾフェノプリルカルシウム塩の調製方法 - Google Patents
ゾフェノプリルカルシウム塩の調製方法Info
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Abstract
(57)【要約】
ａ）９．０〜９．５の範囲のpHでの、水中におけるＳ（−）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロパン酸塩化物のシス−４−フェニルチオ−Ｌ−プロリンとの反応、そして酸の形態のゾフェノプリルの回収、ｂ）アルコール性溶液における酸ゾフェノプリルのカリウム塩での塩化、そして得られたカリウム塩の回収、ｃ）多形Ａの沈殿を促進するために同時に種晶を添加しながら、ゾフェノプリルカリウム塩の水性溶液をＣａＣｌ2水性溶液に、７０〜９０℃の温度の温度で添加することによるカリウム塩のカルシウム塩への変換を含む、実質的に純粋な形態のゾフェノプリルカルシウム塩の多形Ａの調製方法。
Description
【０００１】 発明の分野 本発明は、ゾフェノプリルカルシウム塩の新規な製造方法に関する。この化合
物は、伝えられるところによれば、少なくとも２種の多形形態（ＡおよびＢと呼
ばれる）の固体状態で存在することができ、本発明による新規な合成方法は、多
形体Ｂからの実質的に純粋な多形Ａの形態のみのゾフェノプリルカルシウム塩を
生ずる。
物は、伝えられるところによれば、少なくとも２種の多形形態（ＡおよびＢと呼
ばれる）の固体状態で存在することができ、本発明による新規な合成方法は、多
形体Ｂからの実質的に純粋な多形Ａの形態のみのゾフェノプリルカルシウム塩を
生ずる。
【０００２】 先行技術 ゾフェノプリル、すなわち〔（４Ｓ）―（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−
２−メチルプロピオニル−４（フェニルチオ）−Ｌ−プロリン〕カルシウム塩）
は、次の式Ｉ
２−メチルプロピオニル−４（フェニルチオ）−Ｌ−プロリン〕カルシウム塩）
は、次の式Ｉ
【０００３】
【化１】
【０００４】 を有する。
【０００５】 ゾフェノプリルおよびその他のその類似体は、ＵＳ４，３１６，９０６に記載
されている。そのカルシウム塩を得るために用いられる合成は、スキームＩに図
式化されており、そしてそれは下記３工程： ａ）５N水酸化ナトリウムの添加続いてＨＣｌでの酸化により、pHを８〜８．５
の値に保持しながら、水性溶液中でのシス−４−フェニルチオ−Ｌ−プロリンと
Ｄ−３−（ベンゾイルチオ）２−メチルプロピオニルクロライドとの縮合、酢酸
イソブチルでの抽出、次いで抽出物の濃縮、生理食塩水溶液で洗浄し、（４Ｓ）
−１−〔（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニル〕−４−
（フェニルチオ）−Ｌプロリンを得ること、 ｂ）イソプロパノール溶液中において先の工程からの樹脂物質の、２−エチルヘ
キサン酸カリウム（potassium 2-hethylhexanoate）との処理により、対応する
カリウム塩を得ること、 ｃ）そのカリウム塩の水における５７％濃度までの溶解、そして同時に種晶を添
加しながらわずかに過剰量の２N塩化カルシウム水性溶液の非常に緩やかな添加
、そして、所望のカルシウム塩を沈殿させること。得られた生成物は、水で徹底
的に洗浄され、比較的高い温度で真空乾燥されて、所望のカルシウム塩を乾燥粉
末として得ること、融点：約２５０℃、 別法として、 ｄ）（４Ｓ）−１−〔（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオ
ニル〕−４−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリンは、エタノールに溶解され、そし
て、１当量のＣａＯを含有する同容量の水性懸濁液で処理され、エタノールを除
去し、次にエーテルで洗浄した後、その水性懸濁液が凍結乾燥され、融点が２３
５〜２３７°（分解）のカルシウム塩を得ることを実質的に含む。
されている。そのカルシウム塩を得るために用いられる合成は、スキームＩに図
式化されており、そしてそれは下記３工程： ａ）５N水酸化ナトリウムの添加続いてＨＣｌでの酸化により、pHを８〜８．５
の値に保持しながら、水性溶液中でのシス−４−フェニルチオ−Ｌ−プロリンと
Ｄ−３−（ベンゾイルチオ）２−メチルプロピオニルクロライドとの縮合、酢酸
イソブチルでの抽出、次いで抽出物の濃縮、生理食塩水溶液で洗浄し、（４Ｓ）
−１−〔（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニル〕−４−
（フェニルチオ）−Ｌプロリンを得ること、 ｂ）イソプロパノール溶液中において先の工程からの樹脂物質の、２−エチルヘ
キサン酸カリウム（potassium 2-hethylhexanoate）との処理により、対応する
カリウム塩を得ること、 ｃ）そのカリウム塩の水における５７％濃度までの溶解、そして同時に種晶を添
加しながらわずかに過剰量の２N塩化カルシウム水性溶液の非常に緩やかな添加
、そして、所望のカルシウム塩を沈殿させること。得られた生成物は、水で徹底
的に洗浄され、比較的高い温度で真空乾燥されて、所望のカルシウム塩を乾燥粉
末として得ること、融点：約２５０℃、 別法として、 ｄ）（４Ｓ）−１−〔（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオ
ニル〕−４−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリンは、エタノールに溶解され、そし
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去し、次にエーテルで洗浄した後、その水性懸濁液が凍結乾燥され、融点が２３
５〜２３７°（分解）のカルシウム塩を得ることを実質的に含む。
【０００６】 ゾフェノプリルカルシウム塩の場合の多形の存在は、J. Pharmaceutical & Bi omedical Analysis, 1994, Vol 12, pp. 173-177に明瞭に定義されているが、そ
れは、多形Ａまたは多形Ｂで調製されたゾフェノプリルカルシウム塩の錠剤が、
それらの溶解速度に基づくと識別できなかったことを述べており、その２種の多
形の化学的・物理的特性決定も全く報告していない。しかし、多形性の現象によ
り、同様の化学的・物理的特性を常に有した異なるバッチのゾフェノプリルカル
シウムの調製が困難になるが、それは科学的、調節的、および治療的目的で最大
の再現性を確実にするために、不可欠な要素である。
れは、多形Ａまたは多形Ｂで調製されたゾフェノプリルカルシウム塩の錠剤が、
それらの溶解速度に基づくと識別できなかったことを述べており、その２種の多
形の化学的・物理的特性決定も全く報告していない。しかし、多形性の現象によ
り、同様の化学的・物理的特性を常に有した異なるバッチのゾフェノプリルカル
シウムの調製が困難になるが、それは科学的、調節的、および治療的目的で最大
の再現性を確実にするために、不可欠な要素である。
【０００７】 現在は、多形Ａが、多形Ｂよりも圧縮および／または微粉化に対する耐性があ
り、それにより多形Ａが、固体形態（錠剤など）の医薬製剤の調製において、多
型Ｂよりも産業上ずっと好ましいことが見出されており、上述のことからも、多
形Ｂからの実質的に純粋な多形Ａが、産業上好まれることは明白である。
り、それにより多形Ａが、固体形態（錠剤など）の医薬製剤の調製において、多
型Ｂよりも産業上ずっと好ましいことが見出されており、上述のことからも、多
形Ｂからの実質的に純粋な多形Ａが、産業上好まれることは明白である。
【０００８】 その一方で、ゾフェノプリルカルシウム塩のこれまで公知の調製方法は、多形
Ｂからの十分に純粋な多形Ａを提供できなかった。事実、ＵＳ４，３１６，９０
６に記載の合成（上記の項目ａ、ｂ、およびｃに引用）は、主に多形Ａを生成す
るが、非常に可変的でかつ決して２０％未満ではない割合の多形Ｂも生成し、更
に、ＵＳ，４，３１６，９０６に記載の別の合成（項目ｄに引用）は、多形Ａが
存在するとしても、それが先の方法で得られたものよりもかなり低い濃度となる
という非常に変化しやすい特性を備え、部分的に非晶質な生成物を与える。
Ｂからの十分に純粋な多形Ａを提供できなかった。事実、ＵＳ４，３１６，９０
６に記載の合成（上記の項目ａ、ｂ、およびｃに引用）は、主に多形Ａを生成す
るが、非常に可変的でかつ決して２０％未満ではない割合の多形Ｂも生成し、更
に、ＵＳ，４，３１６，９０６に記載の別の合成（項目ｄに引用）は、多形Ａが
存在するとしても、それが先の方法で得られたものよりもかなり低い濃度となる
という非常に変化しやすい特性を備え、部分的に非晶質な生成物を与える。
【０００９】 これらの問題は、多形Ｂからの実質的に純粋な多形Ａのみが常に存在する生成
物の調製を可能にする本発明の方法により解決された。
物の調製を可能にする本発明の方法により解決された。
【００１０】 発明の概要 ゾフェノプリルカルシウム塩からの実質的に純粋な多形Ａの調製方法は、 ａ）９．０〜９．５の範囲での、pHの水中におけるＳ（−）−３−ベンゾイルチ
オ−２−メチルプロパン酸塩化物のシス−４−フェニルチオ−Ｌ−プロリンとの
反応、そして酸の形態のゾフェノプリルの回収、 ｂ）アルコール性溶液における酸ゾフェノプリルのカリウム塩での塩化、そして
得られたカリウム塩の回収、 ｃ）多形Ａの沈殿を促進するために同時に種晶を添加しながら、ゾフェノプリル
カリウム塩の水性溶液をＣａＣｌ2水性溶液に、７０〜９０℃の温度の温度で添
加することによるカリウム塩のカルシウム塩への変換を含む。
オ−２−メチルプロパン酸塩化物のシス−４−フェニルチオ−Ｌ−プロリンとの
反応、そして酸の形態のゾフェノプリルの回収、 ｂ）アルコール性溶液における酸ゾフェノプリルのカリウム塩での塩化、そして
得られたカリウム塩の回収、 ｃ）多形Ａの沈殿を促進するために同時に種晶を添加しながら、ゾフェノプリル
カリウム塩の水性溶液をＣａＣｌ2水性溶液に、７０〜９０℃の温度の温度で添
加することによるカリウム塩のカルシウム塩への変換を含む。
【００１１】 発明の詳細な開示 本発明の方法は、以下のスキームに図式化される。
【００１２】
【化２】
【００１３】 工程ａ）で、Ｓ−（−）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロパン酸は、非
プロトン性有機溶媒中で、−１０〜＋５０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度で
、塩素化剤、好ましくは塩化オキサリルまたは塩化チオニルで処理され、対応す
る酸塩化物を与える。反応混合物の揮発性成分は、真空下で除去され、得られた
油状物は、非プロトン性有機溶媒好ましくは塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イ
ソブチルに溶解され、pH９〜９．５好ましくは９．５、−１０°〜＋５０℃、好
ましくは２０〜２５℃の温度でシス−４−フェニルチオ−Ｌ−プロリンの水溶液
に、緩やかに添加される。pHは、水酸化ナトリウム溶液の添加により、所望の値
に保持される。
プロトン性有機溶媒中で、−１０〜＋５０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度で
、塩素化剤、好ましくは塩化オキサリルまたは塩化チオニルで処理され、対応す
る酸塩化物を与える。反応混合物の揮発性成分は、真空下で除去され、得られた
油状物は、非プロトン性有機溶媒好ましくは塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イ
ソブチルに溶解され、pH９〜９．５好ましくは９．５、−１０°〜＋５０℃、好
ましくは２０〜２５℃の温度でシス−４−フェニルチオ−Ｌ−プロリンの水溶液
に、緩やかに添加される。pHは、水酸化ナトリウム溶液の添加により、所望の値
に保持される。
【００１４】 添加の完了後に、混合物は、pHを所望の値（９〜９．５）に保持されながら、
室温で１５分〜４時間、好ましくは３０分間攪拌される。その後、反応混合物は
、濃塩酸で酸化され、有機溶媒で抽出され、次にそれを蒸発させて、ゾフェノプ
リル遊離酸を得る。
室温で１５分〜４時間、好ましくは３０分間攪拌される。その後、反応混合物は
、濃塩酸で酸化され、有機溶媒で抽出され、次にそれを蒸発させて、ゾフェノプ
リル遊離酸を得る。
【００１５】 縮合が起こるpHは、最終生成物の純度およびゾフェノプリルカリウム塩の総収
率（工程ｂ）に著しく影響を与えるため、合成の重要なパラメータとして考慮さ
れるべきであり、事実、収率が、９未満のpH値で低下すること、およびチオエス
テルのベンゾイル基が、９．５を超える値で加水分解されることが観察されてい
る。
率（工程ｂ）に著しく影響を与えるため、合成の重要なパラメータとして考慮さ
れるべきであり、事実、収率が、９未満のpH値で低下すること、およびチオエス
テルのベンゾイル基が、９．５を超える値で加水分解されることが観察されてい
る。
【００１６】 その上、選択されたpHは、開始物質および得られたゾフェノプリルの異性体の
純度を減損せず、したがって、ゾフェノプリル遊離酸の立体異性組成物（stereo meric composition）は、開始物質の立体異性純度（stereomeric purity）に依
存する。
純度を減損せず、したがって、ゾフェノプリル遊離酸の立体異性組成物（stereo meric composition）は、開始物質の立体異性純度（stereomeric purity）に依
存する。
【００１７】 工程ｂ）で、上記のように得られた酸は、アルコール性溶媒、好ましくはイソ
プロピルアルコールに溶解され、そして、当量の有機性カリウム塩、好ましくは
２−エチルヘキサン酸カリウムを含有する同じアルコール中の溶液で処理される
。ゾフェノプリルカリウム塩は、遠心分離により回収され、洗浄され、そして乾
燥される。
プロピルアルコールに溶解され、そして、当量の有機性カリウム塩、好ましくは
２−エチルヘキサン酸カリウムを含有する同じアルコール中の溶液で処理される
。ゾフェノプリルカリウム塩は、遠心分離により回収され、洗浄され、そして乾
燥される。
【００１８】 最終的なゾフェノプリルカルシウム塩の純度は、その不溶性により、対応する
カリウム塩の純度に著しく依存するため、ゾフェノプリルカリウム塩は、非常に
重要な中間体である。
カリウム塩の純度に著しく依存するため、ゾフェノプリルカリウム塩は、非常に
重要な中間体である。
【００１９】 事実、ゾフェノプリルが、許容されないほど高レベルの化学的不純物および／
または立体異性不純物（stereomeric impurities）を含有する場合には、そのカ
リウム塩は、イソプロパノール／水からの選択的結晶化により精製できる。
または立体異性不純物（stereomeric impurities）を含有する場合には、そのカ
リウム塩は、イソプロパノール／水からの選択的結晶化により精製できる。
【００２０】 最後に、工程ｃ）で、カリウム塩は、７０〜９０℃、好ましくは８０〜８５℃の
温度を保持しながら水に溶解され、そして塩化カルシウム水性溶液に添加される
。沈殿が、種晶を添加により起こる。カルシウム塩は、遠心分離により回収され
て、ＡｇＮＯ3試験または伝導率測定により、洗浄水の塩素イオンが実質的に無
くなるまで、脱イオン水で徹底的に洗浄される。
温度を保持しながら水に溶解され、そして塩化カルシウム水性溶液に添加される
。沈殿が、種晶を添加により起こる。カルシウム塩は、遠心分離により回収され
て、ＡｇＮＯ3試験または伝導率測定により、洗浄水の塩素イオンが実質的に無
くなるまで、脱イオン水で徹底的に洗浄される。
【００２１】 記載された合成方法は、ゾフェノプリルカルシウム塩のバッチを、多形Ｂから
の実質的に純粋な多形Ａとして、またはいずれにしろ検出可能性の下限あたりの
多形Ｂの割合（７％未満）を持つ多形Ａとして生成する。
の実質的に純粋な多形Ａとして、またはいずれにしろ検出可能性の下限あたりの
多形Ｂの割合（７％未満）を持つ多形Ａとして生成する。
【００２２】 本発明の方法により得られるゾフェノプリルカルシウム塩の試料は、安定で、
多形Ｂへの相互変換を全く示さない、事実、２５℃、６０％相対湿度で３年間保
存された試料、または４０℃、７５％相対湿度で６ヶ月間保存された試料は、や
がて不変のまま残る無視できる百分率（７％未満）の多形Ｂを示す。
多形Ｂへの相互変換を全く示さない、事実、２５℃、６０％相対湿度で３年間保
存された試料、または４０℃、７５％相対湿度で６ヶ月間保存された試料は、や
がて不変のまま残る無視できる百分率（７％未満）の多形Ｂを示す。
【００２３】 したがって、本発明のさらなる目的は、活性成分として、実質的に純粋な、例
えば多形Ｂの残存率が１５％未満、好ましくは７％未満のゾフェノプリルカルシ
ウム塩多形Ａを含有する医薬組成物である。
えば多形Ｂの残存率が１５％未満、好ましくは７％未満のゾフェノプリルカルシ
ウム塩多形Ａを含有する医薬組成物である。
【００２４】 本発明を、次の実施例で説明する。
【００２５】 実施例１ ａ）ゾフェノプリル：（Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロパン酸（６
．０kg、２８．８M）を、触媒量のＤＭＦの存在下で塩化メチレンに溶解した。
２０〜２５℃の温度に保持しながら、この溶液に塩化オキサリル（２．７９リッ
トル）を緩やかに添加した。添加の完了後に、反応混合物を３５〜３８℃で少な
くとも１．５時間加熱した。その後、溶液を３５〜４５℃で減圧濃縮し、その後
窒素雰囲気下で１５〜２０℃に冷却した。得られた油状物である塩化（Ｓ）−３
−ベンゾイルチオ−２−メチルプロパノイルを、酢酸イソブチルに溶解して、２
０％水酸化ナトリウム溶液の連続添加によりpH９〜９．５に保持したシス−４−
フェニルチオ−Ｌ−プロリン（６．５kg、２９．１M）を含有する水性溶液に、
緩やかに添加した。添加の間、温度を定常的に２０〜２５℃に保持した。添加の
終了時に、混合物をpH９．５で１／２時間攪拌して、反応を完了させた。反応混
合物を濃塩酸でpH１．８〜２．０まで酸性にして、二相に分離させた。有機相を
蒸発させて、ゾフェノプリル遊離酸を得た。 ｂ）ゾフェノプリルカリウム塩：上記のように得られた遊離酸を、５８〜６０℃
の温度の最小量のイソプロパノールに溶解して、２−エチルヘキサン酸カリウム
（５．３kg、２９．１M）のイソプロパノール濃縮溶液を添加した。混合物を８
時間以上攪拌し続け、その間温度を２０〜２５℃に緩やかに低下させておいた。
沈殿したゾフェノプリルカリウム塩を遠心分離により回収し、イソプロパノール
で洗浄して、４５〜５０℃で少なくとも８時間減圧乾燥した。収率：９６％ ｃ）ゾフェノプリルカルシウム塩の多形Ａ：ゾフェノプリルカリウム塩２３．３
２kgを、水１８０リットルに溶解した。得られた溶液を濾過により精製し、さら
なる水１９リットルで、使用した装置全てを洗浄して、その後それを上記溶液に
添加した。ＣａＣｌ2二水和物７．４kgを、水３２４リットルに溶解した。その
溶液を濾過により精製し、さらなる水１３７リットルで、使用した装置全てを洗
浄し、それを濾過した溶液に添加した。ＣａＣｌ2溶液を８０〜８５℃に加熱し
て、ゾフェノプリルカリウム塩溶液６．５リットルを添加して、それを上記のよ
うに得られたゾフェノプリルカルシウム多形Ａの結晶で種晶を添加した。得られ
た懸濁液を３０分間攪拌して、８０〜８５℃の温度を保持しながら、２．５０時
間かけてゾフェノプリルカリウム塩の残りの溶液を添加した。添加の終了時に、
懸濁液を３０分間攪拌して、まだ温かいうちに遠心分離した。ＡｇＮＯ3試験ま
たは伝導率測定に基づき、無視できる濃度の塩素イオンが排出液に検出されるま
で、固体の残渣を水で洗浄した。その後、３％未満の含水量まで、残渣を４０℃
で真空乾燥した。収率：９６％より高い。多形Ｂは生成物から検出できなかった
。
．０kg、２８．８M）を、触媒量のＤＭＦの存在下で塩化メチレンに溶解した。
２０〜２５℃の温度に保持しながら、この溶液に塩化オキサリル（２．７９リッ
トル）を緩やかに添加した。添加の完了後に、反応混合物を３５〜３８℃で少な
くとも１．５時間加熱した。その後、溶液を３５〜４５℃で減圧濃縮し、その後
窒素雰囲気下で１５〜２０℃に冷却した。得られた油状物である塩化（Ｓ）−３
−ベンゾイルチオ−２−メチルプロパノイルを、酢酸イソブチルに溶解して、２
０％水酸化ナトリウム溶液の連続添加によりpH９〜９．５に保持したシス−４−
フェニルチオ−Ｌ−プロリン（６．５kg、２９．１M）を含有する水性溶液に、
緩やかに添加した。添加の間、温度を定常的に２０〜２５℃に保持した。添加の
終了時に、混合物をpH９．５で１／２時間攪拌して、反応を完了させた。反応混
合物を濃塩酸でpH１．８〜２．０まで酸性にして、二相に分離させた。有機相を
蒸発させて、ゾフェノプリル遊離酸を得た。 ｂ）ゾフェノプリルカリウム塩：上記のように得られた遊離酸を、５８〜６０℃
の温度の最小量のイソプロパノールに溶解して、２−エチルヘキサン酸カリウム
（５．３kg、２９．１M）のイソプロパノール濃縮溶液を添加した。混合物を８
時間以上攪拌し続け、その間温度を２０〜２５℃に緩やかに低下させておいた。
沈殿したゾフェノプリルカリウム塩を遠心分離により回収し、イソプロパノール
で洗浄して、４５〜５０℃で少なくとも８時間減圧乾燥した。収率：９６％ ｃ）ゾフェノプリルカルシウム塩の多形Ａ：ゾフェノプリルカリウム塩２３．３
２kgを、水１８０リットルに溶解した。得られた溶液を濾過により精製し、さら
なる水１９リットルで、使用した装置全てを洗浄して、その後それを上記溶液に
添加した。ＣａＣｌ2二水和物７．４kgを、水３２４リットルに溶解した。その
溶液を濾過により精製し、さらなる水１３７リットルで、使用した装置全てを洗
浄し、それを濾過した溶液に添加した。ＣａＣｌ2溶液を８０〜８５℃に加熱し
て、ゾフェノプリルカリウム塩溶液６．５リットルを添加して、それを上記のよ
うに得られたゾフェノプリルカルシウム多形Ａの結晶で種晶を添加した。得られ
た懸濁液を３０分間攪拌して、８０〜８５℃の温度を保持しながら、２．５０時
間かけてゾフェノプリルカリウム塩の残りの溶液を添加した。添加の終了時に、
懸濁液を３０分間攪拌して、まだ温かいうちに遠心分離した。ＡｇＮＯ3試験ま
たは伝導率測定に基づき、無視できる濃度の塩素イオンが排出液に検出されるま
で、固体の残渣を水で洗浄した。その後、３％未満の含水量まで、残渣を４０℃
で真空乾燥した。収率：９６％より高い。多形Ｂは生成物から検出できなかった
。
【００２６】 実施例２ 多形Ｂの合成 ゾフェノプリルカリウム塩から開始して、多形Ａからの実質的に純粋な多形Ｂ
を、次の方法により得ることができた。その一例は、次の通りである：ゼフェノ
プリルカリウム塩（０．２７M）の溶液を、塩化カルシウム溶液（１．１７M）を
添加しながら微温の水（５５℃）に噴霧し、その溶液を、ゾフェノプリルカリウ
ム塩および塩化カルシウムの総量が、等モルとなるようにした。得られたスラリ
ー生成物を含有する懸濁液を、８５℃で１２〜１４時間加熱して、多形Ｂへの完
全な変換を得た。約２５℃で冷却した後、生成物を濾過して、伝導率測定により
塩素イオンが実質的に無くなるまで水で洗浄した。その後、濾液を真空乾燥した
。収率：９０％より高い。
を、次の方法により得ることができた。その一例は、次の通りである：ゼフェノ
プリルカリウム塩（０．２７M）の溶液を、塩化カルシウム溶液（１．１７M）を
添加しながら微温の水（５５℃）に噴霧し、その溶液を、ゾフェノプリルカリウ
ム塩および塩化カルシウムの総量が、等モルとなるようにした。得られたスラリ
ー生成物を含有する懸濁液を、８５℃で１２〜１４時間加熱して、多形Ｂへの完
全な変換を得た。約２５℃で冷却した後、生成物を濾過して、伝導率測定により
塩素イオンが実質的に無くなるまで水で洗浄した。その後、濾液を真空乾燥した
。収率：９０％より高い。
【００２７】 実施例３ 多形の特性決定 ゾフェノプリルカルシウム塩の多形ＡおよびＢは、Ｘ線回折測定（ＤＸＲ）お
よび／または走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）の技法により容易に識別できた。 ２種の多形の間の相互変換は、全く観察できなかった。 ＤＲＸ：ＰＷ−１７１０回折装置を用い、０°〜６０°の２θ範囲で、２試料
の粉末の回折スペクトルを記録した。試料約１０mgを石油エーテルに懸濁して、
ガラススライド上に置き、それを機器の試料ホルダーに置いた。２種の多形の回
折記録（diffractograms）は、回折ピークの数およびそのスペクトルでのそれら
の位置の両者において、著しく異なっていた。差異がより有意なスペクトル領域
は、２θ＝１５〜２θ＝２５の範囲のそれであり（図１）、その混合物の分析に
おける２種の多形の定量的評価は、この明白な領域に基づいた。 ＳＥＭ：試料に金を金属溶射して、走査電子顕微鏡を用いて様々な倍率で写真
撮影した。 ２種の多形は、それらの形態および粒子サイズの両者において、異なる特性を
有していた。 多形Ａは、５０μmを超えない粒子サイズで、明らかに層状の凝集物の形態を
とっていた。多形Ｂは、０．２〜１．０mmの範囲の直径の球状巨大凝集物の形態
をとっていた。球の表面の拡大により、明らかなロゼット成長（rosette growth ）の柱形粒子が示された。 多形Ａの試料中の多形Ｂの測定：多形Ａの試料中の多形Ｂの割合は、Ｘ回折記
録（X diffractograms）（ＤＲＸ）の観察により容易に評価できた。その分析で
用いた領域は、１５〜２５の範囲の２θでのそれであった。この領域では、３つ
のピーク（それぞれ２θ＝１８．４のＩ、２θ＝１９．２のII、および２θ＝１
９．９のIII）が明示され、既知量（３０％を超えない）の多形Ｂを含有する様
々な多形Ａ試料の相対強度I／IIIおよびII／IIIを測定した。それにより回帰方
程式を得て、ピークＩおよびIIのピークIIIに関する強度を、試料に存在する多
形Ｂの割合に相関させた。上述の方程式で得られる結果の精密度および正確度は
良好で、信頼限界に基づくと、多形Ａ中で検出可能な多形Ｂの最小量が、７％未
満であることが評価できた。図４は、こうして計算した回帰方程式に基づく上述
の値と実測値の関連性を報告している。 多形の超微粉砕化への安定性 ２種の多形を、試料２００mgを載せたレッチェＭＭ２ボール超微粉砕機（Rets ch MM2 ball microniser）を用いて激烈な条件（８０振動／分で１５分間運転）
で粉砕したところ、それらは、同様の実験条件下で異なる安定性を示した。事実
、ＤＲＸによると、多形Ａは、処理後にその結晶構造を保持したが（図２）、多
形Ｂは、その結晶構造を完全に失って、完全な非晶質の固相に変化した（図３）
。
よび／または走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）の技法により容易に識別できた。 ２種の多形の間の相互変換は、全く観察できなかった。 ＤＲＸ：ＰＷ−１７１０回折装置を用い、０°〜６０°の２θ範囲で、２試料
の粉末の回折スペクトルを記録した。試料約１０mgを石油エーテルに懸濁して、
ガラススライド上に置き、それを機器の試料ホルダーに置いた。２種の多形の回
折記録（diffractograms）は、回折ピークの数およびそのスペクトルでのそれら
の位置の両者において、著しく異なっていた。差異がより有意なスペクトル領域
は、２θ＝１５〜２θ＝２５の範囲のそれであり（図１）、その混合物の分析に
おける２種の多形の定量的評価は、この明白な領域に基づいた。 ＳＥＭ：試料に金を金属溶射して、走査電子顕微鏡を用いて様々な倍率で写真
撮影した。 ２種の多形は、それらの形態および粒子サイズの両者において、異なる特性を
有していた。 多形Ａは、５０μmを超えない粒子サイズで、明らかに層状の凝集物の形態を
とっていた。多形Ｂは、０．２〜１．０mmの範囲の直径の球状巨大凝集物の形態
をとっていた。球の表面の拡大により、明らかなロゼット成長（rosette growth ）の柱形粒子が示された。 多形Ａの試料中の多形Ｂの測定：多形Ａの試料中の多形Ｂの割合は、Ｘ回折記
録（X diffractograms）（ＤＲＸ）の観察により容易に評価できた。その分析で
用いた領域は、１５〜２５の範囲の２θでのそれであった。この領域では、３つ
のピーク（それぞれ２θ＝１８．４のＩ、２θ＝１９．２のII、および２θ＝１
９．９のIII）が明示され、既知量（３０％を超えない）の多形Ｂを含有する様
々な多形Ａ試料の相対強度I／IIIおよびII／IIIを測定した。それにより回帰方
程式を得て、ピークＩおよびIIのピークIIIに関する強度を、試料に存在する多
形Ｂの割合に相関させた。上述の方程式で得られる結果の精密度および正確度は
良好で、信頼限界に基づくと、多形Ａ中で検出可能な多形Ｂの最小量が、７％未
満であることが評価できた。図４は、こうして計算した回帰方程式に基づく上述
の値と実測値の関連性を報告している。 多形の超微粉砕化への安定性 ２種の多形を、試料２００mgを載せたレッチェＭＭ２ボール超微粉砕機（Rets ch MM2 ball microniser）を用いて激烈な条件（８０振動／分で１５分間運転）
で粉砕したところ、それらは、同様の実験条件下で異なる安定性を示した。事実
、ＤＲＸによると、多形Ａは、処理後にその結晶構造を保持したが（図２）、多
形Ｂは、その結晶構造を完全に失って、完全な非晶質の固相に変化した（図３）
。
【図１】 差異がより有意なスペクトル領域は、２θ＝１５〜２θ＝２５の範囲のそれで
あり（図１）、その混合物の分析における２種の多形の定量的評価は、この明白
な領域に基づいた。
あり（図１）、その混合物の分析における２種の多形の定量的評価は、この明白
な領域に基づいた。
【図２】 事実、ＤＲＸによると、多形Ａは、処理後にその結晶構造を保持したが（図２
）、多形Ｂは、その結晶構造を完全に失って、完全な非晶質の固相に変化した（
図３）。
）、多形Ｂは、その結晶構造を完全に失って、完全な非晶質の固相に変化した（
図３）。
【図３】 事実、ＤＲＸによると、多形Ａは、処理後にその結晶構造を保持したが（図２
）、多形Ｂは、その結晶構造を完全に失って、完全な非晶質の固相に変化した（
図３）。
）、多形Ｂは、その結晶構造を完全に失って、完全な非晶質の固相に変化した（
図３）。
【図４】 図４は、こうして計算した回帰方程式に基づく上述の値と実測値の関連性を報
告している。
告している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 マヌッチ，カルロ イタリア国、イ−00040 ポメツィア、ヴ ィア・ティト・スペリ 10 (72)発明者 ファレッツァ，アニタ イタリア国、イ−00040 ポメツィア、ヴ ィア・ティト・スペリ 10 Ｆターム(参考） 4C069 AA21 CC24 CC27 4C086 AA01 AA04 BC07 GA15 MA01 MA04 NA03 NA05 ZA36 ZA40 ZA42
Claims (15)
- 【請求項１】 実質的に純粋な形態のゾフェノプリルカルシウム塩の多形Ａ
の調製方法であって、 ａ）９．０〜９．５の範囲のpHでの、水中におけるＳ（−）−３−ベンゾイルチ
オ−２−メチルプロパン酸塩化物のシス−４−フェニルチオ−Ｌ−プロリンとの
反応、そして酸の形態のゾフェノプリルの回収、 ｂ）アルコール性溶液における酸ゾフェノプリルのカリウム塩での塩化、そして
得られたカリウム塩の回収、 ｃ）多形Ａの沈殿を促進するために同時に種晶を添加しながら、ゾフェノプリル
カリウム塩の水性溶液をＣａＣｌ2水性溶液に、７０〜９０℃の温度の温度で添
加することによるカリウム塩のカルシウム塩への変換 を含む方法。 - 【請求項２】 工程ａ）において、Ｓ（−）−３−ベンゾイルチオ−２−メ
チルプロパン酸塩化物が、−１０〜＋５０℃の温度での、非プロトン性有機溶媒
における対応する酸の塩素化剤との反応によって調製されること、およびシス−
４−フェニルチオ−Ｌ−プロリンとの反応が、pH９．０〜９．５、−１０〜＋５
０℃の範囲の温度においてシス−４−フェニルチオ−Ｌ−プロリン水性溶液に、
非プロトン性有機溶媒中のその酸塩化物の溶液を添加して行なわれることを特徴
とする、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 水酸化ナトリウムの添加によってpHが、９．０〜９．５の範
囲の値内に保持される、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 pHが、９．５の値に保持される、請求項２または３記載の方
法。 - 【請求項５】 該非プロトン性有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソブチル、
または塩化メチレンである、請求項２〜４のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 工程ｂ）が、アルコール性溶媒中で、有機酸カリウム塩との
反応によって行なわれる、請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 該有機酸カリウム塩が、２−エチルヘキサン酸カリウムであ
り、そして該溶媒が、イソプロパノールである、請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 工程ｃ）が、８０〜８５℃の温度で行われる、請求項１記載
の方法。 - 【請求項９】 ７％未満の多形Ｂの含有量を有するゾフェノプリルカルシウ
ム塩の多形Ａが得られることを特徴とする、上記請求項のいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項１０】 活性成分として、実質的に純粋なゾフェノプリルカルシウ
ム塩多形Ａを含有する、医薬組成物。 - 【請求項１１】 活性成分として、１５％未満の多形Ｂの含有量を有する、
ゾフェノプリルカルシウム塩の多形Ａを含有する、医薬組成物。 - 【請求項１２】 活性成分として、７％未満の多形Ｂの含有量を有するゾフ
ェノプリルカルシウム塩の多形Ａを含有する、医薬組成物。 - 【請求項１３】 本態性高血圧、心機能代償不全、および急性心筋梗塞の処
置のための薬剤の調製のための、実質的に純粋なゾフェノプリルカルシウム塩多
形Ａの使用。 - 【請求項１４】 本態性高血圧、心機能代償不全、および急性心筋梗塞の処
置のための薬剤の調製のための、１５％未満の多形Ｂの含有量を有する、実質的
に純粋なゾフェノプリルカルシウム塩多形Ａの使用。 - 【請求項１５】 本態性高血圧、心機能代償不全、および急性心筋梗塞の処
置のための薬剤の調製のための、７％未満の多形Ｂの含有量を有する、実質的に
純粋なゾフェノプリルカルシウム塩多形Ａの使用。
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