JP2003512354A - 非晶質アトルバスタチンカルシウムの製法 - Google Patents
非晶質アトルバスタチンカルシウムの製法Info
- Publication number
- JP2003512354A JP2003512354A JP2001531799A JP2001531799A JP2003512354A JP 2003512354 A JP2003512354 A JP 2003512354A JP 2001531799 A JP2001531799 A JP 2001531799A JP 2001531799 A JP2001531799 A JP 2001531799A JP 2003512354 A JP2003512354 A JP 2003512354A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- atorvastatin calcium
- amorphous atorvastatin
- amorphous
- calcium
- atorvastatin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 15
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXDJSDPMDUPBEX-NJXYFUOMSA-N (2s)-2,5-diamino-3-hydroxy-3-methyl-5-oxopentanoic acid Chemical compound NC(=O)CC(O)(C)[C@H](N)C(O)=O JXDJSDPMDUPBEX-NJXYFUOMSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- WSRKLYQAZKDXKA-UHFFFAOYSA-N 7-pyrrol-1-ylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCN1C=CC=C1 WSRKLYQAZKDXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMROYCGIWPNZNJ-UHFFFAOYSA-N Clobutinol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC(C)C(C)(O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZMROYCGIWPNZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000020289 caffè mocha Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940020549 rayos Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、粗製のアトルバスタチンを有機溶媒から再結晶することによって非晶質アトルバスタチンカルシウムを製造する方法において、粗製の非晶質アトルバスタチンカルシウムを、炭素原子２〜４個を含有する低級アルカノール又はこのアルカノールの混合物に、加熱下で溶解し、冷却後、沈殿した非晶質アトルバスタチンカルシウムを単離することを特徴とする非晶質アトルバスタチンカルシウムの製法に関する。得られたアトルバスタチンカルシウムは、高脂血症及び高コレステロール血症の治療において有用な公知の重要な薬剤である。
Description
【０００１】
本発明は、アトルバスタチンカルシウムの新規な製法に関する。
【０００２】
[Ｒ−(Ｒx,Ｒx)]−２−(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−５−
(１−メチル−エチル)−３−フェニル−４−[(フェニルアミノ)−カルボニル]−
１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（INN「アトルバスタチン」を有する）のカル
シウム塩は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタミンコエンザイムＡリダクター
ゼ酵素の阻害剤である。この作用のため、アトルバスタチンは、脂質及びコレス
テロールのレベルを低下させる重要な薬剤であり、高脂血症及び高コレステロー
ル血症の治療に有用である。アトルバスタチンは、米国特許第5,273,995号に初
めて開示された。この米国特許明細書には、生成物の結晶形に関する記載はない
。アトルバスタチン及び合成においてキーとなる有用な中間体の製造については
、従来技術のいくつかに開示されている（例えば、米国特許第5,003,080号、米
国特許第5,097,045号、米国特許第5,103,024号、米国特許第5,124,482号、米国
特許第5,149,837号、米国特許第5,155,251号、米国特許第5,216,174号、米国特
許第5,245,047号、米国特許第5,248,793号、米国特許第5,280,126号、米国特許
第5,397,792号及び米国特許第5,342,952号）。
(１−メチル−エチル)−３−フェニル−４−[(フェニルアミノ)−カルボニル]−
１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（INN「アトルバスタチン」を有する）のカル
シウム塩は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタミンコエンザイムＡリダクター
ゼ酵素の阻害剤である。この作用のため、アトルバスタチンは、脂質及びコレス
テロールのレベルを低下させる重要な薬剤であり、高脂血症及び高コレステロー
ル血症の治療に有用である。アトルバスタチンは、米国特許第5,273,995号に初
めて開示された。この米国特許明細書には、生成物の結晶形に関する記載はない
。アトルバスタチン及び合成においてキーとなる有用な中間体の製造については
、従来技術のいくつかに開示されている（例えば、米国特許第5,003,080号、米
国特許第5,097,045号、米国特許第5,103,024号、米国特許第5,124,482号、米国
特許第5,149,837号、米国特許第5,155,251号、米国特許第5,216,174号、米国特
許第5,245,047号、米国特許第5,248,793号、米国特許第5,280,126号、米国特許
第5,397,792号及び米国特許第5,342,952号）。
【０００３】
特定された結晶形のアトルバスタチンカルシウムの製造法は、国際公開第WO97
/03958号公報に初めて開示された。
/03958号公報に初めて開示された。
【０００４】
従来技術には、アトルバスタチンカルシウムの異なる４つの同質異像が開示さ
れている。国際公開第WO97/03958号は、アトルバスタチンカルシウムの結晶形II
Iに関する。この公開されたPCT出願によれば、結晶形IIIは、結晶形IIを含有す
るアトルバスタチンカルシウムを、水分含量９５％の条件下に１１日間静置する
ことによって調製される。
れている。国際公開第WO97/03958号は、アトルバスタチンカルシウムの結晶形II
Iに関する。この公開されたPCT出願によれば、結晶形IIIは、結晶形IIを含有す
るアトルバスタチンカルシウムを、水分含量９５％の条件下に１１日間静置する
ことによって調製される。
【０００５】
国際公開第WO97/03959号公報には、アトルバスタチンカルシウムの結晶形Ｉ、
II及びIVが開示されている。
II及びIVが開示されている。
【０００６】
この公開されたPCT出願の実施例によれば、結晶形Ｉは、２つの方法で調製さ
れる。１つの方法によれば、結晶形Ｉをシード添加することによって、生成物が
得られる。他の方法によれば、非晶質及び結晶形Ｉのアトルバスタチンカルシウ
ムの混合物を、水とメタノールを１７：３の体積比で含む混合物中、４０℃にお
いて１７時間攪拌する。
れる。１つの方法によれば、結晶形Ｉをシード添加することによって、生成物が
得られる。他の方法によれば、非晶質及び結晶形Ｉのアトルバスタチンカルシウ
ムの混合物を、水とメタノールを１７：３の体積比で含む混合物中、４０℃にお
いて１７時間攪拌する。
【０００７】
国際公開第WO97/03959号公報に記載の実施例によれば、結晶形IIは、非晶質及
び結晶形Ｉのアトルバスタチンカルシウムの混合物を、メタノール対水の体積比
が３：２である２０倍量の混合物中に懸濁させ、懸濁液を３日間攪拌することに
よって調製される。
び結晶形Ｉのアトルバスタチンカルシウムの混合物を、メタノール対水の体積比
が３：２である２０倍量の混合物中に懸濁させ、懸濁液を３日間攪拌することに
よって調製される。
【０００８】
結晶形IVは、アトルバスタチンラクトンから調製される。国際公開第WO97/039
59号公報に記載された実施例によれば、アトルバスタチンカルシウム塩の生成の
途中で得られた水性混合物を、６５〜７０℃において、少なくとも５分間加熱し
、その後、混合物を５５〜６５℃に冷却する。沈殿した結晶を濾過し、メタノー
ル中、５５〜６０℃において攪拌し、懸濁液を２５〜３０℃に冷却し、最後に、
結晶形IVを濾過によって単離する。
59号公報に記載された実施例によれば、アトルバスタチンカルシウム塩の生成の
途中で得られた水性混合物を、６５〜７０℃において、少なくとも５分間加熱し
、その後、混合物を５５〜６５℃に冷却する。沈殿した結晶を濾過し、メタノー
ル中、５５〜６０℃において攪拌し、懸濁液を２５〜３０℃に冷却し、最後に、
結晶形IVを濾過によって単離する。
【０００９】
非晶質アトルバスタチンは、結晶形を越える多数の利点を示す。従来技術によ
れば、非晶質アトルバスタチンカルシウムは、各種の溶解特性を示し、いくつか
のケースでは、結晶形と比べて、各種の生物学的利用性に関するデータが得られ
る［コンノ ティー（Konno T.）,ケミカル・ファーマコロジカル・ブリンティ
ン（ Chem. Pharm. Bull.）, 38巻, 2003-2007頁 1990年）］。いくつかの臨床
適用では、ある種の生物学的利用特性が、他のものよりも、より好ましい。この
ため、非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製を可能にする方法に関する要求
がある。
れば、非晶質アトルバスタチンカルシウムは、各種の溶解特性を示し、いくつか
のケースでは、結晶形と比べて、各種の生物学的利用性に関するデータが得られ
る［コンノ ティー（Konno T.）,ケミカル・ファーマコロジカル・ブリンティ
ン（ Chem. Pharm. Bull.）, 38巻, 2003-2007頁 1990年）］。いくつかの臨床
適用では、ある種の生物学的利用特性が、他のものよりも、より好ましい。この
ため、非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製を可能にする方法に関する要求
がある。
【００１０】
国際公開第WO97/03960号公報には、結晶形Ｉを原料とする非晶質アトルバスタ
チンカルシウムの新規な製法が開示されている。この公開された国際出願の特許
請求の範囲の独立項によれば、結晶形Ｉアトルバスタチンカルシウムを、ヒドロ
キシ基を含まない溶媒に溶解し、その後、溶媒を除去して、非晶質アトルバスタ
チンを得る。従属項には、ヒドロキシ基を含まない溶媒として、テトラヒドロフ
ラン自体又はテトラヒドロフラン及びトルエンの混合物を使用することが記載さ
れている。実施例によれば、結晶形Ｉを、テトラヒドロフラン対トルエンの３：
２混合物の約４倍量に溶解し、その後、特殊な乾燥技術によって、溶媒を除去す
る。乾燥は、この目的のために特別に製造された装置において、初めに３５℃に
おいて、ついで８５℃において、６〜８mmHgの減圧下で４日間行われる。
チンカルシウムの新規な製法が開示されている。この公開された国際出願の特許
請求の範囲の独立項によれば、結晶形Ｉアトルバスタチンカルシウムを、ヒドロ
キシ基を含まない溶媒に溶解し、その後、溶媒を除去して、非晶質アトルバスタ
チンを得る。従属項には、ヒドロキシ基を含まない溶媒として、テトラヒドロフ
ラン自体又はテトラヒドロフラン及びトルエンの混合物を使用することが記載さ
れている。実施例によれば、結晶形Ｉを、テトラヒドロフラン対トルエンの３：
２混合物の約４倍量に溶解し、その後、特殊な乾燥技術によって、溶媒を除去す
る。乾燥は、この目的のために特別に製造された装置において、初めに３５℃に
おいて、ついで８５℃において、６〜８mmHgの減圧下で４日間行われる。
【００１１】
国際公開第WO97/03960号公報に開示されている方法の欠点は、非晶質アトルバ
スタチンが、限定された結晶形、すなわち結晶形Ｉから調製されることである。
この同質異像の調製は、国際公開第WO97/03959号に開示されている。この公報に
よれば、方法は複雑であり、その再現は困難を伴う。その第２０頁、第１４〜１
９行には、下記の記述がある： “結晶形Ｉアトルバスタチンが生成される正確な条件は実験的に決定され、実
用に適すると認められる多数の方法を提供できるに過ぎない。”
スタチンが、限定された結晶形、すなわち結晶形Ｉから調製されることである。
この同質異像の調製は、国際公開第WO97/03959号に開示されている。この公報に
よれば、方法は複雑であり、その再現は困難を伴う。その第２０頁、第１４〜１
９行には、下記の記述がある： “結晶形Ｉアトルバスタチンが生成される正確な条件は実験的に決定され、実
用に適すると認められる多数の方法を提供できるに過ぎない。”
【００１２】
本発明の目的は、公知の方法の欠点を解消し、高純度及び均一に非晶質のアト
ルバスタチンカルシウムの簡単かつ経済的に実施可能な製法を提供することにあ
る。
ルバスタチンカルシウムの簡単かつ経済的に実施可能な製法を提供することにあ
る。
【００１３】
上記目的は、下記の本発明の方法によって達成される。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、粗製のアトルバスタチンを有機溶媒から再結晶することによ
って非晶質アトルバスタチンカルシウムを製造する方法において、粗製のアトル
バスタチンカルシウムを、炭素原子２〜４個を含有する低級アルカノール又はこ
のアルカノールの混合物に、加熱下で溶解し、冷却後、沈殿した非晶質アトルバ
スタチンカルシウムを単離することを特徴とする非晶質アトルバスタチンカルシ
ウムの製法が提供される。
って非晶質アトルバスタチンカルシウムを製造する方法において、粗製のアトル
バスタチンカルシウムを、炭素原子２〜４個を含有する低級アルカノール又はこ
のアルカノールの混合物に、加熱下で溶解し、冷却後、沈殿した非晶質アトルバ
スタチンカルシウムを単離することを特徴とする非晶質アトルバスタチンカルシ
ウムの製法が提供される。
【００１５】
発明者らは、驚くべきことには、粗製のアトルバスタチンカルシウムを、炭素
原子２〜４個を含有する低級アルカノール又はこのアルカノールの２以上でなる
混合物から再結晶することによって、簡単かつ再現可能に、均一に非晶質のアト
ルバスタチンカルシウムが得られるとの知見を得た。このような知見は、非晶質
アトルバスタチンの製造には、ヒドロキシ基を含まない溶媒が絶対的に適してい
るとの国際公開第WO97/03960号公報の教示と比べて、さらに驚くべきことである
。
原子２〜４個を含有する低級アルカノール又はこのアルカノールの２以上でなる
混合物から再結晶することによって、簡単かつ再現可能に、均一に非晶質のアト
ルバスタチンカルシウムが得られるとの知見を得た。このような知見は、非晶質
アトルバスタチンの製造には、ヒドロキシ基を含まない溶媒が絶対的に適してい
るとの国際公開第WO97/03960号公報の教示と比べて、さらに驚くべきことである
。
【００１６】
本発明の製法によれば、炭素原子２〜４個を含有するアルカノールとして、エ
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール又は分枝鎖ブ
タノールが使用される。イソブタノール又はエタノール、又はイソプロパノール
及びエタノールの混合物を使用することが好ましい。この方法は、２以上のアル
カノールの混合物を使用することによっても実施される。
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール又は分枝鎖ブ
タノールが使用される。イソブタノール又はエタノール、又はイソプロパノール
及びエタノールの混合物を使用することが好ましい。この方法は、２以上のアル
カノールの混合物を使用することによっても実施される。
【００１７】
原料物質として、好ましくは、米国特許第5,273,995号に従って調製された生
成物である粗製のアトルバスタチンカルシウムを使用できる。
成物である粗製のアトルバスタチンカルシウムを使用できる。
【００１８】
本発明の方法の実施の好適な形態によれば、下記のように実施される。
原料物質を、炭素原子２〜４個を含有するアルカノール中に、加熱下、有利に
は溶媒の沸点において溶解する。ついで、好ましくは、溶液を濾過し、濾液を室
温に冷却し、懸濁液を冷所に静置する。沈殿した非晶質アトルバスタチンカルシ
ウムを、濾過又は遠心分離によって単離し、再結晶に使用される炭素原子２〜４
個を含有する冷たいアルカノールで洗浄し、最後に減圧下で乾燥する。熱い溶液
を沸騰するＣ2〜4アルカノールに濾過し、ついで、上記のように操作することに
よっても実施できる。
は溶媒の沸点において溶解する。ついで、好ましくは、溶液を濾過し、濾液を室
温に冷却し、懸濁液を冷所に静置する。沈殿した非晶質アトルバスタチンカルシ
ウムを、濾過又は遠心分離によって単離し、再結晶に使用される炭素原子２〜４
個を含有する冷たいアルカノールで洗浄し、最後に減圧下で乾燥する。熱い溶液
を沸騰するＣ2〜4アルカノールに濾過し、ついで、上記のように操作することに
よっても実施できる。
【００１９】
本発明の方法は、短時間で行われる。原料物質の量に応じて、反応時間は数時
間以下である。
間以下である。
【００２０】
本発明の方法は、下記の利点を有する。
(1)医薬工業の観点から有利な特性を有する高純度かつ均一に非晶質の生成物
を、簡単かつ再現可能に提供する。 (2)状況に応じて利用可能な結晶形Ｉからよりもむしろ、容易に調製される粗
製のアトルバスタチンから、非晶質アトルバスタチンカルシウムが得られる。 (3)溶媒の蒸発及び極微量の溶媒の付随的除去を排除できる。所望の生成物を
、温かい溶液を冷却する際に沈殿した非晶質生成物を濾過することによって、簡
単に単離できる。 (4)上記利点の結果として、簡単な装置を使用することによって、実施できる
。 (5)工業的規模での製造に高度に適している。 (6)使用される溶媒は、環境に対して害となるものではない。
を、簡単かつ再現可能に提供する。 (2)状況に応じて利用可能な結晶形Ｉからよりもむしろ、容易に調製される粗
製のアトルバスタチンから、非晶質アトルバスタチンカルシウムが得られる。 (3)溶媒の蒸発及び極微量の溶媒の付随的除去を排除できる。所望の生成物を
、温かい溶液を冷却する際に沈殿した非晶質生成物を濾過することによって、簡
単に単離できる。 (4)上記利点の結果として、簡単な装置を使用することによって、実施できる
。 (5)工業的規模での製造に高度に適している。 (6)使用される溶媒は、環境に対して害となるものではない。
【００２１】
本発明の更なる詳細は、下記の実施例に見られるが、保護の範囲は、これら実
施例に限定されない。
施例に限定されない。
【００２２】
【実施例１】
米国特許第5,273,995号の実施例１０に従って調製した粗製のアトルバスタチ
ンカルシウム2.74ｇ（2.37ミリモル）を、２−プロパノール120ml中において、
溶液中に溶解するまで、加熱、沸騰させた。このようにして得られた熱い溶液を
、沸騰する２−プロパノール２０ml中に濾過し、室温に冷却した。イソプロパノ
ール懸濁液を、４℃において４時間静置した。沈殿した非晶質生成物を濾取し、
冷たい（４℃）イソプロパノールで洗浄し、５５Paの減圧下、室温で乾燥させた
。均一に非晶質のアトルバスタチンカルシウム2.50ｇを得た。収率＝91.2％。
ンカルシウム2.74ｇ（2.37ミリモル）を、２−プロパノール120ml中において、
溶液中に溶解するまで、加熱、沸騰させた。このようにして得られた熱い溶液を
、沸騰する２−プロパノール２０ml中に濾過し、室温に冷却した。イソプロパノ
ール懸濁液を、４℃において４時間静置した。沈殿した非晶質生成物を濾取し、
冷たい（４℃）イソプロパノールで洗浄し、５５Paの減圧下、室温で乾燥させた
。均一に非晶質のアトルバスタチンカルシウム2.50ｇを得た。収率＝91.2％。
【００２３】
生成物のＸ線粉末回折パターンを添付の図１に示した。
装置：PHLIPS-PW1820 粉末回折計
放射線：Cu Kα（λ：1.54190Å）
モノクロメーター：グラファイト
励起電圧：４０kV
アノード電流：３０mA
サンプル：平滑表面、厚さ０.５mm
【００２４】
Ｘ線構造（Ｘ線回折）の測定は、格子原子の電子の回折及び干渉に基づく。結
晶性物質を特徴づける規則格子構造は、Ｘ線パターンの反射（最大干渉）によっ
て表示される。その不規則構造のため、非晶質物質は、回折パターンにシャープ
なピークを示さず、偏平化されたカーブによってのみ特徴づけられる。従って、
Ｘ線回折を使用することにより、物質の結晶状態又は非晶質状態を明確に証明で
きる。
晶性物質を特徴づける規則格子構造は、Ｘ線パターンの反射（最大干渉）によっ
て表示される。その不規則構造のため、非晶質物質は、回折パターンにシャープ
なピークを示さず、偏平化されたカーブによってのみ特徴づけられる。従って、
Ｘ線回折を使用することにより、物質の結晶状態又は非晶質状態を明確に証明で
きる。
【００２５】
結晶性アトルバスタチンのＸ線粉末回折パターンを添付の図２に示す。
【００２６】
【実施例２】
非晶質アトルバスタチンカルシウム塩2.00ｇ（1.73ミリモル）を、エタノール
２０cm3中において、溶液中に溶解するまで（約１分）、加熱、沸騰させた。得
られた熱い溶液を、沸騰する２−プロパノール100cm3中に濾過し、室温に冷却し
、この間に、非晶質のアトルバスタチンカルシウムの沈澱が始まった。得られた
懸濁液を、４℃において４時間静置し、ついで、濾取し、２−プロパノール（４
℃）５cm3で洗浄し、５５Paの減圧下、室温で乾燥した。このようにして、非晶
質アトルバスタチンカルシウム塩1.74ｇ（８７％）を得た。
２０cm3中において、溶液中に溶解するまで（約１分）、加熱、沸騰させた。得
られた熱い溶液を、沸騰する２−プロパノール100cm3中に濾過し、室温に冷却し
、この間に、非晶質のアトルバスタチンカルシウムの沈澱が始まった。得られた
懸濁液を、４℃において４時間静置し、ついで、濾取し、２−プロパノール（４
℃）５cm3で洗浄し、５５Paの減圧下、室温で乾燥した。このようにして、非晶
質アトルバスタチンカルシウム塩1.74ｇ（８７％）を得た。
【図１】
本発明による生成物のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２】
結晶性アトルバスタチンのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ
Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ
，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，
ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ
，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，
ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ヨージェフ バルコーツィ
ハンガリー国 ハー−1016 ブダペスト
シロム ウッツァ ４−６ベー
(72)発明者 ヂューラ シミグ
ハンガリー国 ハー−1126 ブダペスト
ホローシィ エシュ ウッツァ 25
(72)発明者 ラースロー バラージュ
ハンガリー国 ハー−1088 ブダペスト
バロス ウッツァ 38
(72)発明者 イムレ ドマーン
ハンガリー国 ハー−1035 ブダペスト
モハーチェー ウッツァ 18ベー
(72)発明者 ゾルターン ラートカイ
ハンガリー国 ハー−1101 ブダペスト
モノリ ウッツァ 19
(72)発明者 ペーター セレシュ
ハンガリー国 ハー−1153 ブダペスト
ラッダ バルネン ウッツァ ６
(72)発明者 ジュジャーザ セント キラールイ
ハンガリー国 ハー−1223 ブダペスト
トゥーズリリオム ウッツァ 51
(72)発明者 フェレンツ バルタ
ハンガリー国 ハー−4440 チサヴァシュ
ヴァーリ カヴァイ ウッツァ ３−５
／５
(72)発明者 ヂョルヂー ヴェレツケイネー ドナート
ハンガリー国 ハー−1036 ブダペスト
ラヨーシュ ウッツァ 49ベー
(72)発明者 カールマーン ナヂー
ハンガリー国 ハー−1025 ブダペスト
トゥリスタ ウッツァ ２ア
Ｆターム(参考） 4C069 AC06 BD06 CC24
Claims (4)
- 【請求項１】 粗製のアトルバスタチンを有機溶媒から再結晶することによ
って非晶質アトルバスタチンカルシウムを製造する方法において、粗製の非晶質
アトルバスタチンカルシウムを、炭素原子２〜４個を含有する低級アルカノール
又はこのアルカノールの混合物に、加熱下で溶解し、冷却後、沈殿した非晶質ア
トルバスタチンカルシウムを単離することを特徴とする非晶質アトルバスタチン
カルシウムの製法。 - 【請求項２】 炭素原子２〜４個を含有するアルカノールとして、イソプロ
パノール、エタノール、又はイソプロパノール及びエタノールの混合物を使用す
る請求項１記載の製法。 - 【請求項３】 原料物質を、２−プロパノール又はエタノールに、該溶媒の
沸点において溶解する請求項１又は２記載の製法。 - 【請求項４】 溶液を冷却し、濾過又は遠心分離により、沈殿した非晶質ア
トルバスタチンカルシウムを単離する請求項１〜３のいずれかに記載の製法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9903634 | 1999-10-18 | ||
| HU9903634A HU226640B1 (en) | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| PCT/HU2000/000106 WO2001028999A1 (en) | 1999-10-18 | 2000-10-17 | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003512354A true JP2003512354A (ja) | 2003-04-02 |
| JP2003512354A5 JP2003512354A5 (ja) | 2005-04-21 |
Family
ID=90014241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001531799A Pending JP2003512354A (ja) | 1999-10-18 | 2000-10-17 | 非晶質アトルバスタチンカルシウムの製法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1235800B1 (ja) |
| JP (1) | JP2003512354A (ja) |
| KR (1) | KR100664353B1 (ja) |
| CN (1) | CN1157374C (ja) |
| AT (1) | ATE345327T1 (ja) |
| AU (1) | AU1166301A (ja) |
| CA (1) | CA2388018C (ja) |
| CZ (1) | CZ300071B6 (ja) |
| DE (1) | DE60031882T2 (ja) |
| HK (1) | HK1050199A1 (ja) |
| HR (1) | HRP20020334B1 (ja) |
| HU (1) | HU226640B1 (ja) |
| PL (1) | PL354604A1 (ja) |
| RS (1) | RS50473B (ja) |
| RU (1) | RU2255932C2 (ja) |
| SK (1) | SK286861B6 (ja) |
| UA (1) | UA72777C2 (ja) |
| WO (1) | WO2001028999A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007515430A (ja) * | 2004-10-18 | 2007-06-14 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アルコール及びケトン、及び／又はエステルの混合物である有機溶媒に塩を溶解し、そして溶媒を除去することにより非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウムの調製方法 |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| DE10135493A1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Jobst Krauskopf | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hypercholesterinämie |
| WO2003011826A1 (en) | 2001-07-30 | 2003-02-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium |
| US7230120B2 (en) * | 2002-03-18 | 2007-06-12 | Biocon | Amorphous HMG-CoA reductase inhibitors of desired particle size |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| WO2003099785A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| HU227041B1 (en) * | 2003-03-24 | 2010-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| CZ298382B6 (cs) * | 2004-03-10 | 2007-09-12 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace |
| DK1727795T3 (da) | 2004-03-17 | 2012-04-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Fremgangsmåde til fremstillingen af atorvastatin-calcium i amorf form |
| MXPA06011987A (es) * | 2004-04-16 | 2007-01-16 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para formar calcio de atorvastatina amorfa. |
| CN1692906A (zh) * | 2004-04-30 | 2005-11-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 治疗高血脂症的组合物 |
| CA2564030C (en) | 2004-05-05 | 2010-06-08 | Pfizer Products Inc. | Salt forms of [r-(r*, r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| CA2701710C (en) | 2004-07-20 | 2013-08-27 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| MX2007003652A (es) * | 2004-09-28 | 2009-02-16 | Teva Pharma | Proceso para preparar formas de calcio de atorvastatina sustancialmente libre de impurezas. |
| RU2007115543A (ru) | 2004-10-28 | 2008-12-10 | Уорнер-Ламберт Компани Эл-Эл-Си (US) | Способ получения аморфного аторвастатина |
| WO2007057755A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,b-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid magnesium |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| KR100833439B1 (ko) * | 2007-01-02 | 2008-05-29 | 씨제이제일제당 (주) | 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법 |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
| CN103288702B (zh) * | 2010-12-03 | 2015-09-16 | 上海科州药物研发有限公司 | 一种阿托伐他汀氨基酸盐的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0358967A (ja) * | 1989-07-21 | 1991-03-14 | Warner Lambert Co | 〔Ｒ―（Ｒ‖，Ｒ‖）〕―２―（４―フルオロフエニル）―β，δ―ジヒドロキシ―５―（１―メチルエチル）―３―フエニル―４―〔（フエニルアミノ）カルボニル〕―１Ｈ―ピロール―１―ヘプタン酸、そのラクトン体およびその塩 |
| WO1998012200A1 (en) * | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | A crystalline substance of cefditoren pivoxyl and the production of the same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
-
1999
- 1999-10-18 HU HU9903634A patent/HU226640B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-17 RS YUP-283/02A patent/RS50473B/sr unknown
- 2000-10-17 AT AT00973115T patent/ATE345327T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 PL PL00354604A patent/PL354604A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-17 DE DE60031882T patent/DE60031882T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 CA CA002388018A patent/CA2388018C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 WO PCT/HU2000/000106 patent/WO2001028999A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-17 SK SK519-2002A patent/SK286861B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 UA UA2002054059A patent/UA72777C2/uk unknown
- 2000-10-17 RU RU2002113564/04A patent/RU2255932C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 KR KR1020027004906A patent/KR100664353B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 EP EP00973115A patent/EP1235800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-17 CZ CZ20021256A patent/CZ300071B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 CN CNB008144583A patent/CN1157374C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 JP JP2001531799A patent/JP2003512354A/ja active Pending
- 2000-10-17 AU AU11663/01A patent/AU1166301A/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-04-15 HR HR20020334A patent/HRP20020334B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-04 HK HK03102420A patent/HK1050199A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0358967A (ja) * | 1989-07-21 | 1991-03-14 | Warner Lambert Co | 〔Ｒ―（Ｒ‖，Ｒ‖）〕―２―（４―フルオロフエニル）―β，δ―ジヒドロキシ―５―（１―メチルエチル）―３―フエニル―４―〔（フエニルアミノ）カルボニル〕―１Ｈ―ピロール―１―ヘプタン酸、そのラクトン体およびその塩 |
| WO1998012200A1 (en) * | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | A crystalline substance of cefditoren pivoxyl and the production of the same |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007515430A (ja) * | 2004-10-18 | 2007-06-14 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アルコール及びケトン、及び／又はエステルの混合物である有機溶媒に塩を溶解し、そして溶媒を除去することにより非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウムの調製方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60031882D1 (de) | 2006-12-28 |
| EP1235800B1 (en) | 2006-11-15 |
| DE60031882T2 (de) | 2007-07-05 |
| HUP9903634A2 (hu) | 2001-12-28 |
| YU28302A (sh) | 2005-06-10 |
| PL354604A1 (en) | 2004-01-26 |
| CZ20021256A3 (cs) | 2002-08-14 |
| HU226640B1 (en) | 2009-05-28 |
| HRP20020334B1 (en) | 2007-12-31 |
| ATE345327T1 (de) | 2006-12-15 |
| EP1235800A1 (en) | 2002-09-04 |
| RU2255932C2 (ru) | 2005-07-10 |
| KR20020063166A (ko) | 2002-08-01 |
| SK286861B6 (sk) | 2009-06-05 |
| UA72777C2 (en) | 2005-04-15 |
| KR100664353B1 (ko) | 2007-01-02 |
| CA2388018A1 (en) | 2001-04-26 |
| AU1166301A (en) | 2001-04-30 |
| WO2001028999A1 (en) | 2001-04-26 |
| HRP20020334A2 (en) | 2004-02-29 |
| CN1157374C (zh) | 2004-07-14 |
| CN1379760A (zh) | 2002-11-13 |
| SK5192002A3 (en) | 2002-11-06 |
| CA2388018C (en) | 2008-04-08 |
| HUP9903634D0 (en) | 1999-12-28 |
| RS50473B (sr) | 2010-03-02 |
| HK1050199A1 (en) | 2003-06-13 |
| HUP9903634A3 (en) | 2002-01-28 |
| CZ300071B6 (cs) | 2009-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003512354A (ja) | 非晶質アトルバスタチンカルシウムの製法 | |
| JP2002519422A (ja) | パロキセチンメタンスルホネート | |
| US6646133B1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| IL148050A (en) | Crystals of pravastatin sodium salt | |
| JP2001500877A (ja) | オランザピンの製造方法および中間体 | |
| WO2009137714A2 (en) | Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof | |
| WO2008084494A1 (en) | Novel polymorphic forms of carvedilol dihydrogen phosphate and process for preparing the same | |
| ES2339570T3 (es) | Polimorfos de ester terc-butilo de la atorvastatina y su utilizacion como intermediarios para la preparacion de la atorvastatina. | |
| AU2002330735A1 (en) | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof | |
| CA2631549A1 (en) | Polymorphs of [r-(r*, r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-lh-pyrrole-l-heptanoic acid magnesium salt (2: 1) | |
| US20090082421A1 (en) | Crystalline Form B4 of Atorvastatin Magnesium and a Process Thereof | |
| JP2002531427A (ja) | セルトラリン塩酸塩多形体 | |
| WO2007088553A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt | |
| JP2002522417A (ja) | ゾフェノプリルカルシウム塩の調製方法 | |
| JP2002512223A (ja) | 純粋な鏡像体であるｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−（（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドの製造方法 | |
| US20040063969A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| JP6894489B2 (ja) | ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶及びその製造方法 | |
| WO2005073187A1 (en) | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| US20120046335A1 (en) | Solid states of atorvastatin potassium | |
| JP2007517028A (ja) | 非晶質の（４ｒ−シス）−６−［２−［３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−ピロール−１−イル］−エチル］−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４−イル−酢酸を調製する方法 | |
| WO2006048888A1 (en) | Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt | |
| WO2005033078A1 (en) | Process for the production of atorvastatin calcium | |
| JP2002533457A (ja) | パロキセチン酢酸塩またはパロキセチンアナログの製造法 | |
| JP2002533458A (ja) | パロキセチン酢酸塩またはパロキセチンアナログの製造方法 | |
| JP2002533459A (ja) | パロキセチン酢酸塩またはパロキセチンアナログの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070528 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100831 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101130 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101207 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110426 |