CZ300071B6 - Zpusob prípravy amorfní vápenaté soli atorvastatinu - Google Patents
Zpusob prípravy amorfní vápenaté soli atorvastatinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300071B6 CZ300071B6 CZ20021256A CZ20021256A CZ300071B6 CZ 300071 B6 CZ300071 B6 CZ 300071B6 CZ 20021256 A CZ20021256 A CZ 20021256A CZ 20021256 A CZ20021256 A CZ 20021256A CZ 300071 B6 CZ300071 B6 CZ 300071B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- atorvastatin calcium
- atorvastatin
- amorphous
- calcium salt
- crystalline form
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title abstract description 15
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 15
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 title description 2
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical class CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 claims description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N (3s,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- -1 hydroxy-3-methylglutamine Chemical compound 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy amorfní vápenaté soli atorvastatinu rekrystalizací surové vápanaté soli atorvastatinu z organického rozpouštedla, který zahrnuje rozpuštení surové vápenaté soli atorvastatinu v nižšímalkanolu obsahujícím 2 až 4 atomy uhlíku nebo ve smesi techto alkanolu za zahrívání, a izoluje se amorfní vápenatá sul atorvastatinu vysráženého po ochlazení. Získaný atorvastatin je známou cennou látkou použitelnou pri lécení hyperlipidemie a hypercholesterolemie.
Description
Způsob přípravy' amorfní vápenaté soli atorvastatinu
Oblast techniky.
Tento vynález se tyká nového vy lepšeného způsobu přípravy vápenaté soli atorvastatinu.
Dosavadní stav techniky to
Vápenatá sul (R-{R\Rx)]-2-(4-fluorfcnyl)-p.Ó-dihydroxy 5 ·[I-methyΊ—ethyl)—3—feny M-[(feny lamino) karbony!] IH-pyrrol-l-heptanové kyseliny s mezinárodním nechráněným názvem atorvastatin je inhibitorem enzymu 3 hydroxy-3-methylglutamin koenzymu A reduktáza. Díky této vlastnosti je atorvastatin cenným činidlem snižujícím hladinu lipidů a cholesterolu, a je pouI? žitelný při léčbě hyperlipidemie a hypercholesterolemie. Atorvastatin byl poprvé popsán v US patentu ě. 5 273 995. V tomto americkém patentu není žádný popis týkající se krystalické formy produktu. Příprava atorvastatinu a klíčových meziproduktu použitých v syntéze je popsána ve stavu techniky v několika patentech (např. US 5 003 080, US 5 097 045, USS 103 024. US 5 124 482/ US 5 149 837. US 5155 25 U US52I6I74, US 5 245 047, US 5 248 793,
US 5 280 126. US 5 397 792 a US 5 342 952).
Příprava vápenaté soli atorvastatinu v definované krystal ické formě je poprvé popsána v přihlášce WO 97/03958.
2? Již byly popsány čtyři různé druhy polymorfní vápenaté soli atorvastatinu. Přihláška WO 97/03958 se vztahuje na krystalickou formu 111 vápenaté soli atorvastatinu. Podle této publikované PCT přihlášky je krystalická forma III připravena stáním vápenaté soli atorvastatinu obsahujícího krystalickou formu II při obsahu vlhkosti 95% po dobu 11 dnů. V přihlášce WO 97/03959 jsou popsány a specifikovány krystalické formy I, II a IV kalcium atorvastatinu.
Podle příkladů provedení v této publikované PCT přihlášce může být krystalická forma I připravena dvěma různými způsoby. Podle prvního způsobu je produkt získán zaočkováním pomocí krystalické formy 1. Podle druhého způsobu se směs amorfní a krystalické vápenaté soli atorvastatinu formy 1 míchá ve směsi voda a methanol o objemovém poměru 17:3 při teplotě 40 °C po dobu 17 hodin.
Podle příkladů provedení v dokumentu WO 97/03959 je krystalická forma II připravena suspendováním směsi amorfní a krystalické vápenaté soli atorvastatinu formy I ve dvacetinásobném množství směsi methanol a voda o objemovém poměru 3:2 za stálého míchání suspenze po dobu
-to 3 dní.
Krystalická forma IV je připravena z laktonu atorvastatinu. Podle příkladů provedení v dokumentu WO 97/03959 je vodná směs získaná v průběhu utváření vápenaté soli atorvastatinu zahřívána při teplotě 65 až 70 °C po dobu nejméně 5 minut, a hned poté je směs ochlazena na teplotu 55 až 65 °C. Precipitované krystaly jsou zťiltrovány, míchány v methanolu při teplotě 55 i? až 60 °C. suspenze je ochlazena na teplotu 25 až 30 °C a nakonec je krystalická forma IV izolována filtrací.
Amorfní atorvastatin vykazuje četné výhody oproti krystalické formě. Podle dosavadních znalostí má amorfní vápenatá sůl atorvastatinu rozličné rozpouštěcí charakteristiky a v některých pří pašo dech proměnlivé hodnoty biodostupnosti v porovnání s krystalickou formou [Konno Ί ., Chem.
Pharm. Bull.. 38, 2003-2007 (1990)]. Podle některých terapeutických ukazatelů jsou určité charakteristiky biodostupnosti výhodnější než ostatní. Z tohoto důvodu je potřeba vytvořit způsob, který umožňuje přípravu amorfní vápenaté soli atorvastatinu.
V dokumentu WO 97/03960 je popsán způsob přípravy amorfní vápenaté soli atorvastatinu vycházející / krystalické formy I. Podle této zveřejněné mezinárodní přihlášky je krystalická forma 1 vápenaté soli atorvastatinu rozpuštěna v rozpouštědle bez hydroxy skupin, a hned poté je rozpouštědlo odstraněno, čímž se získá amorfní atorvastatin. Dále uvádí použití tetrahydrofuranu jako takového nebo směsi tetrahydrofuranu a toluenu jakožto rozpouštědla bez hydroxy skupin. Podle příkladů provedení je krystalická forma I rozpuštěna v přibližné čtyřnásobném množství směsí tetrahydrofuranu a toluenu v poměru 3:2. načež je rozpouštědlo odstraněno pomocí speciální sušicí technologie. Sušení je prováděno v aparatuře vyrobené speciálně za tímto účelem, nejdříve při teplotě 35 °C\ a pak při teplotě 85 °C ve vakuu při 799,9 Pa až 1066,5 Pa po dobu 4 io dny.
Nevýhodou způsobu popsaného v dokumentu WO 97/03960 je, že amorfní atorvastatin je připraven z definované krystalické formy, jmenovitě / krystalické formy 1. Příprava tohoto polymorfu jc popsána v dokumentu WO 97/03959. Podle tohoto odkazu je způsob komplikovaná a je obtížně reprodukován. Na straně 20 řádky 14 až 19 je text následujícího znění:
..Přesné podmínky, při kterých se tvoří krystalická forma I atorvastatinu mohou být empiricky určeny a je možné pouze uvést řadu metod, které mohou být shledány jako vhodné pro praxi”.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je eliminovat nevýhody dosavadních známých postupů a poskytnout jednoduchý a ekonomicky vhodný způsob přípravy vysoce čisté a rovnoběžné amorfní vápenaté soli atorvastatinu.
Výše zmíněný záměr je řešen následujícím způsobem podle tohoto vynálezu.
Podle tohoto vynálezu je stanoven způsob přípravy amorfní vápenaté soli atorvastatinu rekrystalizaei surového atorvastatinu z organického rozpouštědla, který zahrnuje rozpuštění surové vápenaté soli atorvastatinu v nižším alkanolu obsahujícím 2 až 4 atomy uhlíku nebo ve směsi tako30 vých alkanolu při zahřívání, a izolaci amorfní vápenaté soli atorvastatinu prccipitovaného po zchlazení.
Detailní popis vynálezu
Bylo překvapivě zjištěno, že rovnoměrně amorfní vápenatá sůl atorvastatinu může být získána jednoduchým a rep rod uková tel ným způsobem rekrystalizací surové vápenaté soli atorvastatinu z alkanolu obsahujícího 2 až 4 atomy uhlíku nebo ze směsi dvou nebo více takových alkanolu. Výše uvedené zjištění je o to překvapivější, neboť podle poznatků v dokumentu WO 97/03960 jsou jedinými rozpouštědly vhodnými pro přípravu amorfního atorvastatinu rozpouštědla bez hydroxy skupin.
Podle způsobu přípravy tohoto vynálezu mohou být použity alkanoly obsahující 2 až 4 atomy uhlíku jako jsou ethanol, n-propanol, ízopropanol, n-butanol nebo rozvětvené butanoly. Preferované je použití ízopropanolu nebo ethanolu nebo směsi izopropanolu a ethanolu. Způsob může být také proveden použitím směsi dvou nebo více alkanolu.
Jako výchozí materiál může být použita nejlépe surová vápenatá sůl atorvastatinu. produkt připravený podle US patentu č, 5 273 995.
Podle výhodného způsobu realizace tohoto vynálezu je možné postupovat následovně:
Výchozí materiál se rozpustí v alkanolu obsahujícím 2 až 4 atomy uhlíku při zahřívání, a následně při bodu varu rozpouštědla. Následným preferovaným postupem je filtrace roztoku, přičemž filtrát se nechá zchladit na pokojovou teplotu a suspenze se ponechá stát v chladu. Precipitovaná
amorfní vápenatá sůl atorvastatinu se izoluje Filtrací nebo centrifugací. promyje se studeným alkanolem obsahujícím 2 až 4 atomy uhlíku, ze kterého se rekrystalizuje a nakonec se suší ve vakuu. Nebo může být provedena filtrace horkého roztoku do vroucího CN 4 alkanolu. a poté postupovat jak je popsáno výše.
$
Způsob tohoto vynálezu může být proveden za krátkou dobu. V závislosti na množství výchozí látky reakční čas představuje několik hodin.
Způsob přípravy podle tohoto vynálezu má následující výhody :
iu - Způsob přípravy zajišťuje jednoduchým a reprodukovatelným způsobem uniformně vysoce čistý produkt mající výhodné vlastnosti z pohledu farmaceutického průmyslu.
Amorfní vápenatá sůl atorvastatinu je získána ze surového atorvastatinu. který je snadněji připravitelný než z obtížně dostupně krystalické formy I.
- Je odstraněna nutnost zdlouhavé se zbavovat zbytků rozpouštědel a odpařovat rozpouštědlo, i? Požadovaný produkt je izolován jednoduchým způsobem, a to filtrací amorfního produktu, který prccipitujc chladnutím horkého roztoku.
- Výsledkem výše uvedených výhod je, že způsob přípravy může být proveden ve velice krátkém čase za využití jednoduchého vybavení.
Způsob přípravy' je velice vhodný pro využití v průmyslové výrobě.
- Rozpouštědla použitá v tomto způsobu přípravy nejsou škodlivá pro životní prostředí.
Další detaily tohoto vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech, které nikterak nelimitují rozsah ochrany tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2,74 g (2,37 milimolů) surové vápenaté soli atorvastatinu připraveného podle příkladu 10 US patentu ě. 5 273 995 se zahřívá k varu ve 120 ml izopropanolu dokud látka nepřejde do roztoku. Takto získaný horký roztok se zfiltruje do 20 ml vroucího izopropanolu a nechá se zchladnout na pokojovou teplotu, Izopropanolová suspenze se nechá stát při teplotě 4 °C po dobu 4 hodin,
Přeci pito váný amorfní produkt se odfiltruje, promyje studeným izopropanolem (4 °C) a suší se při 55 Pa ve vakuu při pokojové teplotě. Získá se 2,50 g rovnoměrně amorfní vápenaté soli atorvastatinu. Výtěžek 91,2 %.
Difrakění rentgenogram produktu je na přiloženém obrázku 1.
ío Přístroj: PHIL1PS-PW 1820 práškový difraktometr.
Radiace: Cu Κα(λ: 1.54190 Λ).
Monochromátor: grafit.
Budicí napětí: 40 kV.
Anodový proud: 30 mA.
Vzorek: hladký povrch, tloušťka 0.5 mm.
Měření rentgenové struktury (rentgenová dífrakce) je založeno na difrakei a interferenci elektronů atomů prostorové mřížky. Atomy prostorové mřížky charakterizující krystalický materiál jsou vyobrazeny reflexí (interference maxima) v rentgenogramu. Díky neuspořádané struktuře nemají
5o amorfní materiály v rentgenogramu ostré píky, ale jsou charakterizovány pouze zploštělými křivkami. S pomocí rentgenové difrakce je možné jednoznačné určit zda jde o krystalický nebo amorfní materiál,
Difrakční rcntgenogram kry stalického atorvastatinu je na přiloženém obrázku 2.
Příklad 2
2.00 g (1.73 milimolů) amorfní vápenaté soli atorvastatinu se zahřívají k varu ve 20 cm'' ethanolu dokud materiál nepřejde do roztoku (přibližně 1 minutu). Takto získaný roztok se zfiltrujc do 100 cm’ vroucího izopropanolu a nechá se zchladit na pokojovou teplotu. Během chladnutí začne preeipitovat vápenatá su! amorfního atorvastatinu. Získaná suspenze se nechá stát při teplotě 4 °C po dobu 4 hodiny, a poté se zfiltrujc, promyje 5 ent izopropanolu (4 °C') a suší se při 35 Pa vc vakuu při pokojové teplotě. Takto se získá 1.74 g (87%) amorfní vápenaté soli atorvastatinu.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy amorfní vápenaté soli atorvastatinu rekrystalizací surové vápenaté soli atorvastatinu z organického rozpouštědla, vyznačující se tím, že se rozpustí surová vápenatá sůl atorvastatinu v nižším alkanolu obsahujícím 2 až 4 atomy uhlíku nebo ve směsi těchto alkanolu za zahřívání, a izoluje se amorfní vápenatá sůl atorvastatinu vysrážená po ochlazení.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1. vyznačující s c tím, že se jako alkanolu obsahujícího 2 až 4 atomy uhlíku použije izopropanol nebo ethanol, nebo smčs izopropanolu a ethanolu.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 2. vyznačující se tím, že se rozpustí výchozí materiál v izopropanolu nebo v ethanolu při teplotě varu rozpouštědla.
- 4. Způsob přípravy podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3. vyznačující se tím, že se ochladí roztok a izoluje vysrážená amorfní vápenatá sůl atorvastatinu filtrací nebo centrifugací.2 výkresy
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9903634A HU226640B1 (en) | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021256A3 CZ20021256A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CZ300071B6 true CZ300071B6 (cs) | 2009-01-21 |
Family
ID=90014241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021256A CZ300071B6 (cs) | 1999-10-18 | 2000-10-17 | Zpusob prípravy amorfní vápenaté soli atorvastatinu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1235800B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003512354A (cs) |
| KR (1) | KR100664353B1 (cs) |
| CN (1) | CN1157374C (cs) |
| AT (1) | ATE345327T1 (cs) |
| AU (1) | AU1166301A (cs) |
| CA (1) | CA2388018C (cs) |
| CZ (1) | CZ300071B6 (cs) |
| DE (1) | DE60031882T2 (cs) |
| HR (1) | HRP20020334B1 (cs) |
| HU (1) | HU226640B1 (cs) |
| PL (1) | PL354604A1 (cs) |
| RS (1) | RS50473B (cs) |
| RU (1) | RU2255932C2 (cs) |
| SK (1) | SK286861B6 (cs) |
| UA (1) | UA72777C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001028999A1 (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| DE10135493A1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Jobst Krauskopf | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hypercholesterinämie |
| NZ530785A (en) | 2001-07-30 | 2005-10-28 | Dr | Crystalline forms VI and VII of atorvastatin calcium |
| RU2309141C2 (ru) * | 2002-03-18 | 2007-10-27 | Байокон Лимитид | АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| IL164020A0 (en) * | 2002-03-18 | 2005-12-18 | Biocon Ltd | A process for the preparation of amorphous hmg-coareductase inhibitors |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| WO2003099785A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| HU227041B1 (en) * | 2003-03-24 | 2010-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| CZ298382B6 (cs) * | 2004-03-10 | 2007-09-12 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace |
| CN1942439B (zh) | 2004-03-17 | 2011-12-21 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 无定形形式的阿托伐他汀钙的制备方法 |
| CN1960972A (zh) * | 2004-04-16 | 2007-05-09 | 辉瑞产品公司 | 用于形成无定形阿托伐它汀钙的方法 |
| CN1692906A (zh) * | 2004-04-30 | 2005-11-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 治疗高血脂症的组合物 |
| EP3581564A1 (en) | 2004-05-05 | 2019-12-18 | Pfizer Products Inc. | Diethylamine salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| HUE029911T2 (en) * | 2004-07-16 | 2017-04-28 | Lek Pharmaceuticals | Products of atorvastatin calcium oxidative degradation |
| WO2006011041A2 (en) | 2004-07-20 | 2006-02-02 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of (r-(r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta, gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1) |
| ES2263407T1 (es) | 2004-09-28 | 2006-12-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Procedimiento para la preparacion de formas de atorvastatina calcica sustancialmente libres de impurezas. |
| CN101039906A (zh) * | 2004-10-18 | 2007-09-19 | 特瓦制药工业有限公司 | 通过将盐溶解于有机溶剂并除去该溶剂来制备无定形阿托伐他汀半钙的方法，所述有机溶剂为醇和酮和 /或酯的混合物 |
| BRPI0519996A2 (pt) | 2004-10-28 | 2009-04-07 | Warner Lambert Co | processo para formar atorvastatina amorfa |
| PT1957452E (pt) | 2005-11-21 | 2010-05-25 | Warner Lambert Co | Novas formas de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-b,b--di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico magnésico |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| KR100833439B1 (ko) * | 2007-01-02 | 2008-05-29 | 씨제이제일제당 (주) | 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법 |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
| CN102424663B (zh) * | 2010-12-03 | 2013-08-14 | 天津滨江药物研发有限公司 | 一种阿托伐他汀氨基酸盐及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5273995A (en) * | 1989-07-21 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | [R-(R*R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]- 1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof |
| WO1997003960A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Warner-Lambert Company | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0484614B1 (en) * | 1990-05-11 | 1995-05-24 | American Cyanamid Company | N-acylated arylpyrroles useful as insecticidal, acaricidal, nematicidal and molluscicidal agents |
| EA001526B1 (ru) * | 1996-09-20 | 2001-04-23 | Мейдзи Сейка Кайся Лтд. | Кристаллическое вещество цефдиторен пивоксил и его получение |
-
1999
- 1999-10-18 HU HU9903634A patent/HU226640B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-17 CN CNB008144583A patent/CN1157374C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 HR HR20020334A patent/HRP20020334B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 UA UA2002054059A patent/UA72777C2/uk unknown
- 2000-10-17 SK SK519-2002A patent/SK286861B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 PL PL00354604A patent/PL354604A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-17 CZ CZ20021256A patent/CZ300071B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 DE DE60031882T patent/DE60031882T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 AT AT00973115T patent/ATE345327T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 RU RU2002113564/04A patent/RU2255932C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 RS YUP-283/02A patent/RS50473B/sr unknown
- 2000-10-17 JP JP2001531799A patent/JP2003512354A/ja active Pending
- 2000-10-17 WO PCT/HU2000/000106 patent/WO2001028999A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-17 AU AU11663/01A patent/AU1166301A/en not_active Abandoned
- 2000-10-17 CA CA002388018A patent/CA2388018C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 KR KR1020027004906A patent/KR100664353B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 EP EP00973115A patent/EP1235800B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5273995A (en) * | 1989-07-21 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | [R-(R*R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]- 1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof |
| WO1997003960A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Warner-Lambert Company | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE345327T1 (de) | 2006-12-15 |
| AU1166301A (en) | 2001-04-30 |
| YU28302A (sh) | 2005-06-10 |
| UA72777C2 (en) | 2005-04-15 |
| EP1235800A1 (en) | 2002-09-04 |
| HU226640B1 (en) | 2009-05-28 |
| CA2388018C (en) | 2008-04-08 |
| CZ20021256A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CA2388018A1 (en) | 2001-04-26 |
| SK5192002A3 (en) | 2002-11-06 |
| DE60031882D1 (de) | 2006-12-28 |
| CN1157374C (zh) | 2004-07-14 |
| HRP20020334B1 (hr) | 2007-12-31 |
| EP1235800B1 (en) | 2006-11-15 |
| PL354604A1 (en) | 2004-01-26 |
| HK1050199A1 (en) | 2003-06-13 |
| KR20020063166A (ko) | 2002-08-01 |
| DE60031882T2 (de) | 2007-07-05 |
| HUP9903634A3 (en) | 2002-01-28 |
| KR100664353B1 (ko) | 2007-01-02 |
| HUP9903634A2 (hu) | 2001-12-28 |
| HRP20020334A2 (en) | 2004-02-29 |
| WO2001028999A1 (en) | 2001-04-26 |
| JP2003512354A (ja) | 2003-04-02 |
| RS50473B (sr) | 2010-03-02 |
| CN1379760A (zh) | 2002-11-13 |
| SK286861B6 (sk) | 2009-06-05 |
| HUP9903634D0 (en) | 1999-12-28 |
| RU2255932C2 (ru) | 2005-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300071B6 (cs) | Zpusob prípravy amorfní vápenaté soli atorvastatinu | |
| FI112077B (fi) | Uusi kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti ja sitä sisältävä farmaseuttinen koostumus | |
| EP1345896B1 (en) | Crystalline forms of atorvastatin | |
| CZ289421B6 (cs) | Způsob přípravy amorfního atorvastatinu a jeho hydrátů | |
| US6646133B1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| IL148050A (en) | Crystals of pravastatin sodium salt | |
| NO323980B1 (no) | Krystallinsk dihydrat B eller E olanzapin, fremgangsmate for fremstilling av Form II olanzapin samt preparat | |
| WO2008084494A1 (en) | Novel polymorphic forms of carvedilol dihydrogen phosphate and process for preparing the same | |
| US20040063969A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| EP1732886B1 (en) | Polymorphs of atorvastatin tert.-butylester and use as intermediates for the preparation of atorvastatin | |
| Favero et al. | Stereoselective synthesis of dipeptides—I | |
| KR20010032420A (ko) | 2-[2-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드의 유사다형태 | |
| JP6894490B2 (ja) | ベラプロスト−３１４ｄ結晶形及びその調製方法 | |
| RU2163235C1 (ru) | Способ получения соединений пирролидинилгидроксамовой кислоты | |
| WO2004096765A2 (en) | A novel crystalline polymorph of fluvastatin sodium and a process for preparing it | |
| WO2003099785A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| HK1050199B (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| WO2008082250A1 (en) | Improved process for the preparation of non-crystalline atorvastatin calcium | |
| WO2006048888A1 (en) | Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt | |
| WO2010019435A2 (en) | Solid states of atorvastatin potassium | |
| CS214689B2 (en) | Method of making the phenylethanolamines | |
| CZ29164U1 (cs) | Krystalická forma Canagliflozinu | |
| SI9011607A (sl) | Postopek za pripravo čiste oblike polimorfne modifikacije b cimetidina in mešanic polimorfne modifikacije a cimetidina in polimorfne modifikacije b cimetidina v poljubnem razmerju komponent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091017 |