JP6894490B2 - ベラプロスト−314d結晶形及びその調製方法 - Google Patents
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Description
ベラプロスト−314d結晶の安定な固体形態は、商業的考慮のための貯蔵、輸送、及び取扱いにおいて広く使用することができる。さらに、固定された物理化学的特性を有する安定なベラプロスト−314d結晶は一定の操作パラメーター、例えば、通常の医薬製剤についての溶解度及び薬理学的処理についての安定な生体吸収性を提供することができる。特許文献2は、ベラプロスト−314dの結晶形(I型と呼ばれる)を開示する。しかし、ベラプロスト−314d・I型結晶の安定性データは開示されていないので、ベラプロスト−314d・I型結晶の結晶形態変化が存在するかどうかは不明である。したがって、安定なベラプロスト−314dの結晶を調製するための従来の結晶化方法の利点は、先行技術文献に基づいて評価することができない。
本発明の一実施形態において、ベラプロスト−314d・II型結晶の調製方法は、以下の工程を含む。
(a)ベラプロスト−314dを、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル tert-ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、アセトン、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール及びこれらの混合物からなる群より選択される第1の溶媒に溶解して、均一溶液を形成する工程;
(b)温度を低下させる及び/又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選択される第2の溶媒を均一溶液に添加する工程;
(c)沈殿物が形成されるまで撹拌する工程;
(d)沈殿物を濾過して除去し、それによってベラプロスト−314d・II型結晶を単離する工程;
(e)任意にベラプロスト−314d・II型結晶を乾燥させる工程。
本発明の一実施形態において、ベラプロスト−314d・III型結晶の調製方法は、以下の工程を含む。
(a)粗ベラプロスト−314dを、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル tert-ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン及びこれらの混合物からなる群より選択される第3の溶媒に溶解して、均一溶液とする工程;
(b)温度を低下させること及び/又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選択される第4の溶媒を均一溶液に添加する工程;
(c)沈殿物が形成されるまで撹拌する工程;
(d)沈殿物を濾過して除去し、それによってベラプロスト−314d・III型結晶を単離する工程;
(e)任意にベラプロスト−314d・III型結晶を乾燥させる工程。
治療分野で用いるためには、安定な物理化学的特性を有する、室温で最も安定な結晶形が好ましく、通常医薬製剤及び治療で用いるために選択される。
粗ベラプロスト−314dの調製
2,3,8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−(3−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテン−6−イニル)−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−5−ブタン酸 メチルエステル(50.0g、121.2mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、続いて1N水酸化ナトリウム水溶液(200mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。反応混合物を酸−塩基抽出によって単離し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、勾配溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗ベラプロスト−314d(33.2g)を得た。
ベラプロスト−314d・II型結晶の調製
粗ベラプロスト−314d(1.00g、実施例1から)及び酢酸エチル(10mL)を40℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。N−ヘキサン(20mL)をゆっくり滴下し、混合物を氷水浴中で18時間、固体沈殿物が生じるまで撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで高真空下、室温で24時間乾燥させて、ベラプロスト−314d・II型結晶(0.75g)を得た。XRPD及びDSCの結果は、図1及び図2に示すものと同じであった。
ベラプロスト−314d・II型結晶の調製
粗ベラプロスト−314d(1.00g、実施例1から)及び酢酸イソプロピル(20mL)を、40℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。N−ヘプタン(40mL)を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で22時間、固体沈殿物が生じるまで撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで高真空下、室温で24時間乾燥させて、ベラプロスト−314d・II型結晶(0.73g)を得た。XRPD及びDSCの結果は、図1及び図2に示すものと同じであった。
ベラプロスト−314d・II型結晶の調製
粗ベラプロスト−314d(0.50g、実施例1から)及びアセトン(7.5mL)を40℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。N−ペンタン(15mL)を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で20時間、固体沈殿物が生じるまで撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで高真空下、室温で24時間乾燥させて、ベラプロスト−314d・II型結晶(0.36g)を得た。XRPD及びDSCの結果は、図1及び図2に示すものと同じであった。
ベラプロスト−314d・III型結晶の調製
粗ベラプロスト−314d(1.00g、実施例1から)及びメチル tert−ブチルエーテル(15mL)を40℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。N−ヘキサン(30mL)を徐々に滴下し、固体沈殿物が生じるまで混合物を室温で18時間撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、高真空下、室温で24時間乾燥させて、ベラプロスト−314d・III型結晶(0.74g)を得た。XRPD及びDSCの結果は、図3及び図4に示すものと同じであった。
ベラプロスト−314d・III型結晶の調製
粗ベラプロスト−314d(0.5g、実施例1から)及びメチル tert−ブチルエーテル(10mL)を40℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。N−ヘプタン(20mL)をゆっくりと滴下し、固体沈殿物が生じるまで混合物を室温で20時間撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで高真空下、室温で24時間乾燥させて、ベラプロスト−314d・III型結晶(0.37g)を得た。XRPD及びDSCの結果は、図3及び図4に示すものと同じであった。
ベラプロスト−314d・III型結晶の調製
粗ベラプロスト−314d(0.5g、実施例1から)及びジクロロメタン(10mL)を40℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。N−ペンタン(20mL)を徐々に滴下し、混合物を室温で20時間、固体沈殿物が生じるまで撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで高真空下、室温で24時間乾燥させて、ベラプロスト−314d・III型結晶(0.35g)を得た。XRPD及びDSCの結果は、図3及び図4に示すものと同じであった。
ベラプロスト−314d・III型結晶からII型結晶への変換
ベラプロスト−314d・III型結晶(0.5g、実施例5から)をガラスバイアルに入れ、1日間室温に維持した。その後、図5に示すように、ベラプロスト−314d・III型結晶は、ベラプロスト−314d・II型結晶に完全に変換された。
Claims (10)
- 以下の2θ反射角:6.1±0.2°、6.6±0.2°、7.2±0.2°、12.1±0.2°及び16.3±0.2°に5つの最も強い特徴的ピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを有する、ベラプロスト−314d・II型結晶。
- 前記XRPDパターンが、さらに以下の2θ反射角:14.3±0.2°,19.5±0.2°、19.7±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°、22.3±0.2°、23.2±0.2°、24.8±0.2°及び26.6±0.2°に特徴的なピークを含む、請求項1に記載のベラプロスト−314d・II型
結晶。 - さらに、62.2±1℃のピーク開始温度及び67.5±1℃のピーク最大値を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムパターンを有する、請求項1に記載のベラプロスト−314d・II型結晶。
- ベラプロスト−314dを、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル tert−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、アセトン、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール及びこれらの混合物からなる群より選択される第1の溶媒に溶解して、均一溶液を形成する工程と、
温度を低下させる及び/又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群より選択される第2の溶媒を均一溶液に添加する工程と、
氷浴中で沈殿物が形成されるまで撹拌する工程と、
を含む、請求項1に記載のベラプロスト−314dのII型結晶の調製方法(ただし、第1の溶媒としてイソプロピルエーテル又はジクロロメタンを用いる場合、第1の溶媒の量は、ベラプロスト−314d 1gあたり20mL以上である)。 - さらに、
第2の溶媒又は第1の溶媒と第2の溶媒との混合物を添加して沈殿物を洗浄する工程と、
沈殿物を濾過して除去し、それによってベラプロスト−314d・II型結晶を単離する工程と、
任意にベラプロスト−314d・II型結晶を乾燥させる工程と
を含む、請求項4記載の方法 - 以下の2θ反射角:6.2±0.2°、7.2±0.2°、12.4±0.2°、15.7±0.2°及び19.3±0.2°に5つの最も強い特徴的ピークを有する粉末X線回折(XRPD)パターンを有する、ベラプロスト−314d・III型結晶。
- 前記XRPDパターンが、さらに以下の2θ反射角:11.9±0.2°、14.3±0.2°、17.9±0.2°、17.9±0.2°、18.7±0.2°、20.4±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°、24.8±0.2°に特徴的なピークを含む、請求項6に記載のベラプロスト−314d・III型結晶。
- さらに、61.9±1℃のピーク開始温度及び66.2±1℃のピーク最大を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムパターンを含む、請求項6に記載のベラプロスト−314d・III型結晶。
- ベラプロスト−314dを、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン及びこれらの混合物からなる群より選択される第3の溶媒に溶解して、均一溶液を形成する工程と、
温度を低下させる及び/又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群より選択される第4の溶媒を均一溶液に添加する工程と、
沈殿物が形成されるまで室温で撹拌する工程と、
を含む、請求項6に記載のベラプロスト−314d・III型結晶の製造方法(ただし、第3の溶媒としてイソプロピルエーテル又はジクロロメタンを用いる場合、第3の溶媒の量は、ベラプロスト−314d 1gあたり20mL以上である)。 - さらに、
第4の溶媒又は第3の溶媒と第4の溶媒との混合物を添加して、沈殿物を洗浄する工程と、
沈殿物を濾過して除去し、それによってベラプロスト−314d・III型結晶を単離する工程と、
任意にベラプロスト−314d・III型結晶を乾燥させる工程とを含む、請求項9に記載の方法。
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