JP2021513506A - 大規模なトリミドンの調製方法 - Google Patents

大規模なトリミドンの調製方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、高純度及び均一な粒径分布を保持するトリミドンを大規模に調製する方法、より具体的には、テトラブチルアンモニウムブロミド触媒の使用及びエタノール内での再結晶化によりトリミドンを工業的大規模に調製するのに適した方法に関連し、それにより水分量及び粒径分布を常に保持する一方で、高純度のトリミドンを関連技術より短時間で調製することができる。【選択図】図1

Description

本開示は、高純度及び均一な粒径分布を保持するトリミドンを大規模に調製する方法、より具体的には、テトラブチルアンモニウムブロミド触媒の使用及びエタノール内での再結晶化によりトリミドンを工業的大規模に調製するのに適した方法に関連し、それにより水分量及び粒径分布を常に保持する一方で、高純度のトリミドンを関連技術より短時間で調製することができる。
下記の化1のトリミドンは、Lynキナーゼを活性化させることにより血糖を下げる作用機序を通して、糖尿病を誘発させた動物モデルにおいて血糖を下げる良い効果を示す(非特許文献1、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2012, Vol. 342, No. 1, pp. 23-32)。
Figure 2021513506
現在知られているトリミドンの調製方法では、下記の反応スキーム1に示されるように、出発物質として化6及び5の化合物を反応させ、化4の媒介物を得、それからビルスマイヤー反応を通して化3のアルデヒド媒介物を得る。次に、化3の媒介物及び尿素をナトリウムエトキシド/エタノールの状況下で攪拌しながら還流し、化2のナトリウム塩を得、それから塩酸又は酢酸の6N水溶液を使用することにより該ナトリウム金属を脱塩し、化1のトリミドンを得る(特許文献1、米国特許登録番号第3,922,345号;非特許文献2、Journal of Medicinal Chemistry, 1980, Vol. 23, pp. 1026-1031)。
反応スキーム1:
Figure 2021513506
しかしながら、上記の調製方法の第一の反応の場合、化4の媒介物を得るために、140〜150℃の高温のディーン・スターク装置内で、水酸化カリウムの存在下で化6のメタクレゾール及び化5の出発物質から水分を除去しなくてはならず、この手順は大規模な製造プロセスには適していない。
次に、塩酸又は酢酸を使用することにより化2のナトリウム塩を脱塩し、化1のトリミドンを得る段階では、大規模な製造プロセスの濾過の手順において洗浄に使用される水分を、乾燥の手順を通して完全に除去することが容易ではない。加えて、上記の調製方法により得た化1のトリミドンの粒径分布は、大規模製造に十分なほど均一ではなく、粒径分布の再現性もまた大規模製造に十分ではない。
薬剤の粒径分布が、薬剤の溶出速度、バイオアベイラビリティ、安定性等に影響することが一般的に知られている(非特許文献3、JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES 2010, 99(1), 51〜75; 非特許文献4、 INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS 1995, 122(1-2), 35〜47)。それゆえに、化1のトリミドンの均一な粒径分布は、臨床用途での薬剤の溶出速度、バイオアベイラビリティ等を均一に保持するために非常に重要である。
米国特許登録番号第3,922,345号
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (米), 2012, Vol. 342, No. 1, pp. 23-32 Journal of Medicinal Chemistry, (米), 1980, Vol. 23, pp. 1026-1031 JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, (米), 2010, 99(1), 51〜75 INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, (米), 1995, 122(1-2), 35〜47
本開示の目的は、水分量及び粒径分布を常に保持する一方で、高純度のトリミドンの大規模な調製に適した方法の提供である。
本開示の別の目的は、本明細書で開示される方法により調製されたトリミドンを含む医薬組成物の提供である。
上記に述べた目的を達成するために、本開示によりトリミドンを調製する方法であって:
(i)化6の化合物及び化5の化合物をテトラ置換アンモニウム塩触媒の存在下で反応させ、化4の化合物を調製すること;
(ii)調製した化4の化合物にビルスマイヤー反応を起こさせ、化3の化合物を調製すること;
(iii)調製した化3の化合物を尿素及びアルコキシド塩基とともに攪拌しながら還流し、化2の塩化合物を調製すること;並びに
(iv)調製した化2の塩化合物を脱塩し、化1のトリミドンを得、得たトリミドンをアルコキシド塩基と対応するアルコールで再結晶化させること:
Figure 2021513506
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(式中、Aはアルコキシド塩基のカチオンである)
を含む方法が提供される。
加えて、本開示により上記方法で調製されたトリミドン及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
本開示は以下により詳細に説明される。
本発明によるトリミドンの調製方法の段階(i)では、テトラ置換アンモニウム塩(例えばテトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラアルキルアンモニウムハロゲン塩、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド触媒)の存在下で、化6のメタクレゾール及び化5のジメチル(又はエチル)クロロアセトアルデヒドの出発物質を反応させることにより、化4の化合物を調製する。該テトラ置換アンモニウム塩触媒反応は、好ましくは炭化水素溶媒(例えば芳香族炭化水素溶媒、例えば水酸化物塩基存在下のトルエン溶媒、例えば水酸化カリウム)内で起こる。
既知の方法では、化6の化合物及び化5の化合物をディーン・スターク装置内で、140〜150℃の高温で長時間にわたり反応させ(例えば約160gの化6の化合物及び約3000gの化5の化合物を使用するとき、該反応は12〜16時間にわたり起こる)、ディーン・スターク装置から分離した化4の反応物を、反応を完了させるために高温の反応器に再投入しなければならない。このように、この手順は大規模製造には適していない。
本開示では、しかしながら、上記の化6の化合物及び化5の化合物と同じ量を使用するとき、テトラブチルアンモニウムブロミド触媒の存在下での反応を、好ましくは100〜120℃の温度、より好ましくは105〜110℃の温度で、ほんの約6時間以内に完了させることができる。このように、本発明は大規模製造に適している。
本発明によるトリミドンの調製方法の段階(ii)では、化4の化合物からビルスマイヤー反応を通して化3の化合物を調製する。化4の化合物をN,N−ジメチルホルムアミド及び塩化ホスホリルと反応させることにより化3のアルデヒド媒介物を得ることができる。
本発明によるトリミドンの調製方法の段階(iii)では、尿素及びアルコキシド塩基(例えばナトリウムエトキシド)とともに化3の化合物を攪拌しながら還流することにより化2のナトリウム塩化合物を調製する。
本発明によるトリミドンの調製方法の段階(iv)では、化2のトリミドンナトリウム塩を脱塩して化1のトリミドンを得、得たトリミドンを段階(iii)のアルコキシド塩基と対応するアルコール(例えばエタノール)で再結晶化させる。
本開示において、好ましくは塩酸又は酢酸を使用することにより化2のトリミドンナトリウム塩を脱塩する。脱塩後、水で洗浄する段階が必要であり、洗浄後、使用した水分を乾燥の段階を通して除去しなくてはならない。小規模反応(例えば15gの化3の化合物を使用する反応)では、水分の除去は非常に容易であり、65℃で14時間にわたる真空乾燥後の残余水分量は0.1%に満たない。
しかしながら、トリミドンの大規模製造(例えば数十〜数百kg単位の製造)では、水分の完全な除去は難しい。医薬品有効成分(APIs)の場合は、水分量を常に保持することが製品の質を制御するために非常に重要である。
本開示では、トリミドンナトリウム塩の脱塩及び水での洗浄後、完全に乾燥させることなく、エタノール内で攪拌しながら還流しつつ再結晶化することで水分を容易に除去する。
一方で、既知の方法により調製されるトリミドンは不純物を含んでおり、それゆえに精製プロセスが必要である。しかしながら、本開示においては、エタノール内での再結晶化を通してほとんどの不純物を除去することができる。加えて、既知の方法により調製されたトリミドンの場合、大規模製造のためには粒径分布が十分に均一でなく、粒径分布の再現性もまた大規模製造には十分でなく、それゆえに薬剤として製剤化するとき、溶出速度、バイオアベイラビリティ等を均一に保持することに問題があり得る。しかしながら、本開示では、エタノール内での再結晶化を通して粒径分布を均一にすることが可能である。本発明により調製されるトリミドンの粒径分布は、好ましくはd(0.5)として5〜30μmである。
本開示の他の態様により、上記方法により調製されるトリミドン及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
本開示において、医薬的に許容される担体は腸溶性目的に使用されるマトリックス物質であり、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、フタル酸酢酸セルロース、ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)コポリマー、ポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)コポリマー、シェラック、又はそれらの混合物であってもよいが、上記に制限されない。医薬的に許容される担体の中には、持続放出の目的のために、疎水性物質及び親水性ポリマーから選択される成分が使用されてもよい。該疎水性物質は医薬的に許容されているものであって、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース及び酢酸セルロース、ポリメタクリル酸コポリマーとしてのポリ(アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル)コポリマー、ポリ(アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸トリメチルアミノエチル)コポリマー、脂肪酸及び脂肪酸エステル、脂肪酸アルコール、蝋等から選択されてもよいが、上記に制限されない。より具体的には、脂肪酸及び脂肪酸エステルとしてはパルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、モノオレイン酸グリセリル及びステアリン酸等、脂肪酸アルコールとしてはセトステアリルアルコール、セチルアルコール及びステアリルアルコール等、蝋としてはカルナウバ蝋、蜜蝋、微結晶蝋等から選択される1又はそれ以上が使用されてもよいが、上記に制限されない。親水性ポリマーとしては、糖、セルロース誘導体、樹脂、ポリビニル誘導体、ポリメタクリル酸コポリマー、ポリエチレン誘導体、カルボキシビニルポリマー等が選択され使用されてもよい。具体的には、デキストリン、ポリデキストリン、デキストラン、ペクチン及びペクチン誘導体、アルギン酸塩、ポリガラクツロン酸、キシラン、アラビノキシラン、アラビノガラクタン、スターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、アミロース、アミロペクチン等が糖として選択され使用されてもよく;ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース等がセルロース誘導体として選択され使用されてもよく;グアーガム、ローカストビーンガム、トラガント、カラギーナン、アカシアガム、アラビアガム、ゲランガム、キサンタンガム等が樹脂として選択され使用されてもよく;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノ酢酸等がポリビニル誘導体として選択され使用されてもよく;ポリ(メタクリル酸ブチル、(2−ジメチルアミノエチル)メタクリル酸、メタクリル酸メチル)コポリマー等がポリメタクリル酸コポリマーとして選択され使用されてもよく;ポリエチレンオキシド等がポリエチレン誘導体として選択され使用されてもよく;カルボマーがカルボキシビニルポリマーとして選択され使用されてもよいが;上記に制限されない。加えて、必要に応じ、本開示による医薬組成物は、例えば希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、pH調整剤等をさらに含んでいてもよい。
本開示による医薬組成物は血糖を下げるのに良い効果を示し、それゆえに糖尿病の予防又は治療において効果的に使用することができる。
本開示のトリミドンの調製方法は、高温度で長時間にわたる反応を改善して、より低い温度で効果的に削減した時間で行うことができ、それゆえにトリミドンの大規模製造に非常に適している。本開示により、常に粒径分布を保持する一方で、低水分量を有する高純度のトリミドンを調製することができる。
図1は、エタノール内での再結晶化前/後のトリミドンの粒径分布を分析した結果を示している。 図2は、比較例3で調製したトリミドンの純度を測定するためのHPLC分析の結果を示している。 図3は、エタノール内での再結晶化後に実施例4で調製したトリミドンの純度を測定するためのHPLC分析の結果を示している。
発明の様式
本開示は下記の例示によってより詳細に説明される。しかしながら、これらの例示は本開示の理解を容易にするためだけに本開示を説明することに努めており、本開示の範囲はどのような手法においても例示により制限されない。
実施例1−1:1−(2,2−ジメトキシエトキシ)−3−メチルベンゼンの小規模調製(テトラブチルアンモニウムブロミド触媒反応)
1,500mLの反応フラスコ内に、メタクレゾール(165g、1.53モル)及びトルエン(330mL)を投入し、それからテトラブチルアンモニウムブロミド(49.5g)をそこへ加えた。続いて、水酸化カリウム(85%、100.7g)を徐々に加え、クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール(302.1g)をそこへ加えた。反応温度が110℃に上昇すると、該混合物を攪拌しながら還流した。6時間にわたる反応の後、TLCを通して反応の終了が確認された。該反応混合物を室温にまで冷却した後、該トルエン層を分離し、300mLの5%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、それから300mLのブリンで洗浄した。続いて、30gの硫酸マグネシウムを該有機質層に加えて水分を除去し、それから濾過した。該有機溶媒を減圧下で蒸発させ、標的化合物(278.4g、93%)を得た。
H−NMR 500 MHz (CDCl); 7.15 (m, 1H), 6.75 (m, 3H), 4.68 (t, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.40 (s, 6H), 2.29 (s, 3H)
実施例1−2:1−(2,2−ジメトキシエトキシ)−3−メチルベンゼンの大規模調製(テトラブチルアンモニウムブロミド触媒反応)
反応器内に、メタクレゾール(72.5kg)を投入し、攪拌しながら水酸化カリウム(125.43kg)をそこへ加えた。続いて、テトラブチルアンモニウムブロミド(21.75kg)及びトルエン(145L)をそこへ加えた。クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール(135.58kg)を加えた後、反応温度を105℃以上に保持する一方で、該混合物を22時間にわたり攪拌しながら還流した(反応の終了は6時間後に確認された)。該反応器の内部を15〜25℃まで冷却し、精製水(363L)をそこへ加え、30分にわたる攪拌の後、該下層水層を別の反応器に移した。該水層を含む反応器に、トルエン(145L)を加え、抽出後、該有機質層を採取した。硫酸ナトリウム(72.5kg)及びシリカゲル(72.5kg)をそこへ加え、1時間以上にわたり攪拌した。続いて、濾過装置を通して濾過した後、該濾液を反応器へ移した。該反応器の内部を65℃以下に保持する一方で、該濾液を減圧下で蒸発させ、118kgの標的化合物を得た。
比較例1:1−(2,2−ジメトキシエトキシ)−3−メチルベンゼンの調製(ディーン・スターク装置を使用)
1,000mLの反応フラスコ内に、メタクレゾール(160g、1.48モル)を投入し、攪拌しながら、水酸化カリウム(85%、107.4g)を徐々に加え、該混合物を100〜130℃で1時間にわたり攪拌し、水酸化カリウムを完全に溶解させ、クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール(298.8g)を滴下で徐々にそこへ加えた。該反応混合物の温度を140〜150℃に保持する一方で、16時間にわたり反応を行わせ、該水層を除去しディーン・スターク装置を使用することにより該反応混合物に該有機質層を再投入した。TLCを通して反応の終了を確認し、該反応混合物を室温まで冷却した後、300mLのトルエンと400mLの精製水をそこへ加えた。該有機質層を分離し、200mLの5%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、それから200mLのブリンで洗浄した。続いて、30gの硫酸マグネシウムを該有機質層に加えて水分を除去し、それから濾過した。該有機質層を減圧下で蒸発させて標的化合物(272g、94%)を得た。
実施例2:(E)−3−(ジメチルアミノ)−2−(メタトリルオキシ)アクリルアルデヒドの大規模調製
反応器内に、246.5kgのクロロホルムを投入し、131.95kgのN,N−ジメチルホルムアミドをそこへ加えた。該反応混合物の温度を30℃以下に保持する一方で、塩化ホスホリル(277.68kg)を徐々に滴下でそこへ加えた。滴下による追加の後、該反応混合物を55℃で2時間にわたり攪拌した。該反応混合物に、実施例1−2で得た1−(2,2−ジメトキシエトキシ)−3−メチルベンゼンを徐々に滴下で加え、該反応混合物の温度を65〜70℃に保持する一方で、該混合物を攪拌しながら2時間にわたり還流した。続いて、145Lのトルエンをそこへ加え、該反応混合物を10℃以下まで冷却した。内部が10℃以下に保持された別の反応器に、580Lの精製水を投入し、該反応混合物を徐々に滴下でそこへ加えた。その時、内部温度を50℃以下に保持した。435Lのトルエンをさらに該反応器に加え、水酸化カリウム水溶液(1,367Lの精製水内で溶解させた836.65kgの水酸化カリウム)を徐々に滴下でそこへ加えた。1時間にわたる攪拌後、該有機質層を分離して500Lの10%ブリンで洗浄した。硫酸ナトリウム(72.5kg)及びシリカゲル(72.5kg)を該有機質層に加え、該混合物を1時間にわたり攪拌し、それから濾過した。該濾液を減圧下で蒸発させて該有機溶媒を除去し、136Lの酢酸エチルを濃縮された残留物に加えた。続いて、ヘプタン(29.73kg)をそこへ加え、該混合物を15〜25℃の内部温度で2時間以上にわたり攪拌した。該反応混合物を0℃まで冷却し、1時間にわたる攪拌の後、生成した固体を濾過し、真空状態下で乾燥させて標的化合物(80.9kg)を得た。
H−NMR 500 MHz (Acetond−d6):8.79 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.68〜6.76 (m, 3H), 3.08 (s, 6H), 2.27 (s, 3H)
実施例3:トリミドンナトリウム塩の大規模調製
反応器内に、(E)−3−(ジメチルアミノ)−2−(メタ−トリルオキシ)アクリルアルデヒド(126kg)、尿素(110.9kg)及びエタノール(99.5%)(99.5kg)を投入し、10分以上にわたり攪拌した。該反応器の内部の温度を15〜25℃に保持しながら、ナトリウムエトキシド(エタノール中21%)(688kg)をそこへ加えた。該反応器の内部の温度は70℃まで上昇し、該反応混合物を4時間にわたり攪拌しながら還流した。続いて、16.4Lの精製水をそこへ加えて、3時間にわたり該反応混合物を攪拌した。該反応器の内部の温度が15〜25℃まで低下すると、生成した固体を濾過し、65℃の真空状態下で14時間にわたり乾燥させ、トリミドンナトリウム塩(78.13kg、56.8%)を得た。
比較例2:トリミドンナトリウム塩の小規模調製
反応器内に、尿素(8.78g、0.146モル)を投入し、それからナトリウムエトキシド(エタノール中21%、54.6mL、0.146モル)を徐々にそこへ加えた。続いて、(E)−3−(ジメチルアミノ)−2−(メタ−トリルオキシ)アクリルアルデヒド(15.0g、0.073モル)を徐々にそこへ加え、該反応混合物を約77℃で2時間にわたり攪拌しながら還流した。2.65mLの精製水を該反応混合物に加え、約77℃で2時間にわたりさらに攪拌した。該反応混合物を徐々に室温まで冷却し、生成した固体を濾過してトリミドンナトリウム塩(9.84g、60%)を得た。
実施例4:トリミドンの大規模調製
1,659Lの精製水に、トリミドンナトリウム塩(78.13kg)を加え、60℃まで温度を上昇させることにより溶解させ、それから酢酸(26.5kg)を徐々にそこに加えた。内部温度を15〜25℃に冷却した後、生成した固体を濾過し、630Lの精製水で洗浄した。続いて65℃の真空状態下で32時間にわたり乾燥したにもかかわらず、得られたトリミドン(57.23Kg)の水分量は4%であった。続いて、乾燥させたトリミドンを反応器に投入し、994Lのエタノール(99.5%)をそこに加え、溶解のために温度を70℃まで上昇させた。温度を徐々に15〜25℃まで低下させ、2時間にわたり攪拌しながら再結晶化を行わせた。該反応混合物を0℃まで冷却し、1時間にわたり攪拌し、それから濾過した。65℃で14時間にわたりオーブン内の真空状態下で乾燥させ、標的化合物(44.7kg、63%)を得た。
H−NMR 500 MHz(DMSO−d): 12.01 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 6.79〜7.25 (m, 4H), 2.28 (s, 3H)
比較例3:トリミドンの小規模調製
比較例2で得たトリミドンナトリウム塩を150mLの精製水に60℃で攪拌しながら溶解させた。完全な溶解後、酢酸を滴下でそこへ加え、約pH6.0で結晶を沈殿させた。該反応混合物を徐々に室温まで冷却した後、沈殿した結晶を濾過して130mLの精製水で洗浄した。続いて、得た結晶を65℃のオーブン内の真空状態下で14時間にわたり乾燥させ、7.6gのトリミドン(収率:85.6%)を得た。
比較例4:比較例2及び3の反復
比較例2及び3を同じ手法で繰り返し、7.4gのトリミドン(収率:50.1%)を得た。
実施例5:エタノール内での再結晶化
比較例3及び4で得た5.0gのトリミドンを40mLのエタノール内で攪拌しながら還流して溶解させ、室温まで徐々に冷却し、2時間にわたり攪拌し、濾過して各々の標的化合物(4.2g、4.3g)を得た。
実験例1:水分量の測定
小規模調製したトリミドン(比較例3)、大規模調製したトリミドン(実施例4)及びエタノール内での再結晶化後のトリミドンを65℃のオーブンで乾燥させ、水分量を測定した。その結果を下記の表1に示す。
Figure 2021513506
上記の表1から見られるように、トリミドンの小規模調製の場合、脱塩段階で使用される水分は容易に除去することができるが、大規模調製の場合、乾燥手順を通して使用した水分を完全に除去することは容易ではない。しかしながら、大規模調製においてであっても、エタノール内での再結晶化を通して水分を容易に除去することができる。
実験例2:粒径分析
比較例3及び4で調製したトリミドン並びにエタノール内での再結晶化後の実施例5のトリミドンの粒径分布を、乾燥の手法において以下の条件で粒径分析器(AWM2000(MAL140253)、Malvern)を使用することにより測定し、その結果を表2及び図1に示している。
測定:
−測定時間:3秒
−測定スナップ:3000
−バックグラウンド時間:5秒
−バックグラウンドスナップ:5000
測定サイクル(繰り返し):
−アリコート:1SOPにつき1
−測定:1アリコートにつき3
−遅れ:5秒
Figure 2021513506
上記の表2及び図1から見られるように、比較例3及び4で調製したトリミドンは非均一の粒径分布を示し、粒径はバッチによって大きな差異を示しており、このように粒径分布の再現性もまた不十分であった。しかしながら、エタノール内での再結晶化後は、粒径分布は均一であった。実施例4でエタノール内での再結晶化後に調製したトリミドンの場合、粒径分布はB−1及びB−2のものと類似していた。
実験例3:純度測定
比較例3で調製したトリミドン及び実施例4でエタノール内での再結晶化後に調製したトリミドンをHPLCにより下記の条件で分析し、その結果を図2及び3に示している。
−カラム:Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18 (4.6 x 250 mm, 5μm)
−検出波長:274nm
−カラム温度:30℃
−流量:2mL/分
−移動相溶媒:溶媒Aとしての0.1%リン酸−精製水及び溶媒Bとしての100%のアセトニトリルを使用した濃度勾配条件での分析
図2及び3から見られるように、比較例3で調製したトリミドンは不純物を含んでいたが、ほとんどの不純物はエタノール内での再結晶化を通して除去されたことが確認できた。

Claims (14)

  1. トリミドンを調製する方法であって:
    (i)化6の化合物及び化5の化合物をテトラ置換アンモニウム塩触媒の存在下で反応させ、化4の化合物を調製すること;
    (ii)調製した化4の化合物にビルスマイヤー反応を起こさせ、化3の化合物を調製すること;
    (iii)調製した化3の化合物を尿素及びアルコキシド塩基とともに攪拌しながら還流し、化2の塩化合物を調製すること;並びに
    (iv)調製した化2の塩化合物を脱塩して化1のトリミドンを得、得たトリミドンをアルコキシド塩基と対応するアルコールで再結晶化させること:
    Figure 2021513506
    Figure 2021513506
    Figure 2021513506
    Figure 2021513506
    Figure 2021513506
    Figure 2021513506
    (式中、Aはアルコキシド塩基のカチオンである)
    を含む方法。
  2. 該テトラ置換アンモニウム塩がテトラアルキルアンモニウム塩である、請求項1に記載の方法。
  3. 該テトラアルキルアンモニウム塩がテトラアルキルアンモニウムハロゲン塩である、請求項2に記載の方法。
  4. 該テトラアルキルアンモニウムハロゲン塩がテトラブチルアンモニウムブロミドである、請求項3に記載の方法。
  5. 前期段階(i)の該テトラ置換アンモニウム塩触媒反応が炭化水素溶媒中、水酸化物塩基の存在下で起こる、請求項1に記載の方法。
  6. 該炭化水素溶媒が芳香族炭化水素溶媒である、請求項5に記載の方法。
  7. 該芳香族炭化水素溶媒がトルエンである、請求項6に記載の方法。
  8. 該水酸化物塩基が水酸化カリウムである、請求項5に記載の方法。
  9. 前期段階(i)のテトラ置換アンモニウム塩触媒反応が100〜120℃の温度で起こる、請求項1に記載の方法。
  10. 該アルコキシド塩基がナトリウムエトキシドである、請求項1に記載の方法。
  11. 化2の塩化合物が化7:
    Figure 2021513506
    のナトリウム塩化合物である、請求項10に記載の方法。
  12. 該アルコキシド塩基に対応するアルコールがエタノールである、請求項1に記載の方法。
  13. 調製したトリミドンの粒径分布d(0.5)が5〜30μmである、請求項1に記載の方法。
  14. 請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法によって調製したトリミドン、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
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