JP2021513506A - 大規模なトリミドンの調製方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、高純度及び均一な粒径分布を保持するトリミドンを大規模に調製する方法、より具体的には、テトラブチルアンモニウムブロミド触媒の使用及びエタノール内での再結晶化によりトリミドンを工業的大規模に調製するのに適した方法に関連し、それにより水分量及び粒径分布を常に保持する一方で、高純度のトリミドンを関連技術より短時間で調製することができる。【選択図】図１

Description

本開示は、高純度及び均一な粒径分布を保持するトリミドンを大規模に調製する方法、より具体的には、テトラブチルアンモニウムブロミド触媒の使用及びエタノール内での再結晶化によりトリミドンを工業的大規模に調製するのに適した方法に関連し、それにより水分量及び粒径分布を常に保持する一方で、高純度のトリミドンを関連技術より短時間で調製することができる。

下記の化１のトリミドンは、Ｌｙｎキナーゼを活性化させることにより血糖を下げる作用機序を通して、糖尿病を誘発させた動物モデルにおいて血糖を下げる良い効果を示す（非特許文献１、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2012, Vol. 342, No. 1, pp. 23-32）。

現在知られているトリミドンの調製方法では、下記の反応スキーム１に示されるように、出発物質として化６及び５の化合物を反応させ、化４の媒介物を得、それからビルスマイヤー反応を通して化３のアルデヒド媒介物を得る。次に、化３の媒介物及び尿素をナトリウムエトキシド／エタノールの状況下で攪拌しながら還流し、化２のナトリウム塩を得、それから塩酸又は酢酸の６Ｎ水溶液を使用することにより該ナトリウム金属を脱塩し、化１のトリミドンを得る（特許文献１、米国特許登録番号第３，９２２，３４５号；非特許文献２、Journal of Medicinal Chemistry, 1980, Vol. 23, pp. 1026-1031）。
反応スキーム１：

しかしながら、上記の調製方法の第一の反応の場合、化４の媒介物を得るために、１４０〜１５０℃の高温のディーン・スターク装置内で、水酸化カリウムの存在下で化６のメタクレゾール及び化５の出発物質から水分を除去しなくてはならず、この手順は大規模な製造プロセスには適していない。

次に、塩酸又は酢酸を使用することにより化２のナトリウム塩を脱塩し、化１のトリミドンを得る段階では、大規模な製造プロセスの濾過の手順において洗浄に使用される水分を、乾燥の手順を通して完全に除去することが容易ではない。加えて、上記の調製方法により得た化１のトリミドンの粒径分布は、大規模製造に十分なほど均一ではなく、粒径分布の再現性もまた大規模製造に十分ではない。

薬剤の粒径分布が、薬剤の溶出速度、バイオアベイラビリティ、安定性等に影響することが一般的に知られている（非特許文献３、JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES 2010, 99(1), 51〜75; 非特許文献４、 INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS 1995, 122(1-2), 35〜47）。それゆえに、化１のトリミドンの均一な粒径分布は、臨床用途での薬剤の溶出速度、バイオアベイラビリティ等を均一に保持するために非常に重要である。

米国特許登録番号第３，９２２，３４５号

The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (米), 2012, Vol. 342, No. 1, pp. 23-32 Journal of Medicinal Chemistry, (米), 1980, Vol. 23, pp. 1026-1031 JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, (米), 2010, 99(1), 51〜75 INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, (米), 1995, 122(1-2), 35〜47

本開示の目的は、水分量及び粒径分布を常に保持する一方で、高純度のトリミドンの大規模な調製に適した方法の提供である。

本開示の別の目的は、本明細書で開示される方法により調製されたトリミドンを含む医薬組成物の提供である。

上記に述べた目的を達成するために、本開示によりトリミドンを調製する方法であって：
（ｉ）化６の化合物及び化５の化合物をテトラ置換アンモニウム塩触媒の存在下で反応させ、化４の化合物を調製すること；
（ｉｉ）調製した化４の化合物にビルスマイヤー反応を起こさせ、化３の化合物を調製すること；
（ｉｉｉ）調製した化３の化合物を尿素及びアルコキシド塩基とともに攪拌しながら還流し、化２の塩化合物を調製すること；並びに
（ｉｖ）調製した化２の塩化合物を脱塩し、化１のトリミドンを得、得たトリミドンをアルコキシド塩基と対応するアルコールで再結晶化させること：

（式中、Ａ^＋はアルコキシド塩基のカチオンである）
を含む方法が提供される。

加えて、本開示により上記方法で調製されたトリミドン及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。

本開示は以下により詳細に説明される。

本発明によるトリミドンの調製方法の段階（ｉ）では、テトラ置換アンモニウム塩（例えばテトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラアルキルアンモニウムハロゲン塩、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド触媒）の存在下で、化６のメタクレゾール及び化５のジメチル（又はエチル）クロロアセトアルデヒドの出発物質を反応させることにより、化４の化合物を調製する。該テトラ置換アンモニウム塩触媒反応は、好ましくは炭化水素溶媒（例えば芳香族炭化水素溶媒、例えば水酸化物塩基存在下のトルエン溶媒、例えば水酸化カリウム）内で起こる。

既知の方法では、化６の化合物及び化５の化合物をディーン・スターク装置内で、１４０〜１５０℃の高温で長時間にわたり反応させ（例えば約１６０ｇの化６の化合物及び約３０００ｇの化５の化合物を使用するとき、該反応は１２〜１６時間にわたり起こる）、ディーン・スターク装置から分離した化４の反応物を、反応を完了させるために高温の反応器に再投入しなければならない。このように、この手順は大規模製造には適していない。

本開示では、しかしながら、上記の化６の化合物及び化５の化合物と同じ量を使用するとき、テトラブチルアンモニウムブロミド触媒の存在下での反応を、好ましくは１００〜１２０℃の温度、より好ましくは１０５〜１１０℃の温度で、ほんの約６時間以内に完了させることができる。このように、本発明は大規模製造に適している。

本発明によるトリミドンの調製方法の段階（ｉｉ）では、化４の化合物からビルスマイヤー反応を通して化３の化合物を調製する。化４の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び塩化ホスホリルと反応させることにより化３のアルデヒド媒介物を得ることができる。

本発明によるトリミドンの調製方法の段階（ｉｉｉ）では、尿素及びアルコキシド塩基（例えばナトリウムエトキシド）とともに化３の化合物を攪拌しながら還流することにより化２のナトリウム塩化合物を調製する。

本発明によるトリミドンの調製方法の段階（ｉｖ）では、化２のトリミドンナトリウム塩を脱塩して化１のトリミドンを得、得たトリミドンを段階（ｉｉｉ）のアルコキシド塩基と対応するアルコール（例えばエタノール）で再結晶化させる。

本開示において、好ましくは塩酸又は酢酸を使用することにより化２のトリミドンナトリウム塩を脱塩する。脱塩後、水で洗浄する段階が必要であり、洗浄後、使用した水分を乾燥の段階を通して除去しなくてはならない。小規模反応（例えば１５ｇの化３の化合物を使用する反応）では、水分の除去は非常に容易であり、６５℃で１４時間にわたる真空乾燥後の残余水分量は０．１％に満たない。

しかしながら、トリミドンの大規模製造（例えば数十〜数百ｋｇ単位の製造）では、水分の完全な除去は難しい。医薬品有効成分（ＡＰＩｓ）の場合は、水分量を常に保持することが製品の質を制御するために非常に重要である。

本開示では、トリミドンナトリウム塩の脱塩及び水での洗浄後、完全に乾燥させることなく、エタノール内で攪拌しながら還流しつつ再結晶化することで水分を容易に除去する。

一方で、既知の方法により調製されるトリミドンは不純物を含んでおり、それゆえに精製プロセスが必要である。しかしながら、本開示においては、エタノール内での再結晶化を通してほとんどの不純物を除去することができる。加えて、既知の方法により調製されたトリミドンの場合、大規模製造のためには粒径分布が十分に均一でなく、粒径分布の再現性もまた大規模製造には十分でなく、それゆえに薬剤として製剤化するとき、溶出速度、バイオアベイラビリティ等を均一に保持することに問題があり得る。しかしながら、本開示では、エタノール内での再結晶化を通して粒径分布を均一にすることが可能である。本発明により調製されるトリミドンの粒径分布は、好ましくはｄ（０．５）として５〜３０μｍである。

本開示の他の態様により、上記方法により調製されるトリミドン及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。

本開示において、医薬的に許容される担体は腸溶性目的に使用されるマトリックス物質であり、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、フタル酸酢酸セルロース、ポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）コポリマー、ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）コポリマー、シェラック、又はそれらの混合物であってもよいが、上記に制限されない。医薬的に許容される担体の中には、持続放出の目的のために、疎水性物質及び親水性ポリマーから選択される成分が使用されてもよい。該疎水性物質は医薬的に許容されているものであって、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース及び酢酸セルロース、ポリメタクリル酸コポリマーとしてのポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）コポリマー、ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸トリメチルアミノエチル）コポリマー、脂肪酸及び脂肪酸エステル、脂肪酸アルコール、蝋等から選択されてもよいが、上記に制限されない。より具体的には、脂肪酸及び脂肪酸エステルとしてはパルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、モノオレイン酸グリセリル及びステアリン酸等、脂肪酸アルコールとしてはセトステアリルアルコール、セチルアルコール及びステアリルアルコール等、蝋としてはカルナウバ蝋、蜜蝋、微結晶蝋等から選択される１又はそれ以上が使用されてもよいが、上記に制限されない。親水性ポリマーとしては、糖、セルロース誘導体、樹脂、ポリビニル誘導体、ポリメタクリル酸コポリマー、ポリエチレン誘導体、カルボキシビニルポリマー等が選択され使用されてもよい。具体的には、デキストリン、ポリデキストリン、デキストラン、ペクチン及びペクチン誘導体、アルギン酸塩、ポリガラクツロン酸、キシラン、アラビノキシラン、アラビノガラクタン、スターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、アミロース、アミロペクチン等が糖として選択され使用されてもよく；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース等がセルロース誘導体として選択され使用されてもよく；グアーガム、ローカストビーンガム、トラガント、カラギーナン、アカシアガム、アラビアガム、ゲランガム、キサンタンガム等が樹脂として選択され使用されてもよく；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノ酢酸等がポリビニル誘導体として選択され使用されてもよく；ポリ（メタクリル酸ブチル、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリル酸、メタクリル酸メチル）コポリマー等がポリメタクリル酸コポリマーとして選択され使用されてもよく；ポリエチレンオキシド等がポリエチレン誘導体として選択され使用されてもよく；カルボマーがカルボキシビニルポリマーとして選択され使用されてもよいが；上記に制限されない。加えて、必要に応じ、本開示による医薬組成物は、例えば希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、ｐＨ調整剤等をさらに含んでいてもよい。

本開示による医薬組成物は血糖を下げるのに良い効果を示し、それゆえに糖尿病の予防又は治療において効果的に使用することができる。

本開示のトリミドンの調製方法は、高温度で長時間にわたる反応を改善して、より低い温度で効果的に削減した時間で行うことができ、それゆえにトリミドンの大規模製造に非常に適している。本開示により、常に粒径分布を保持する一方で、低水分量を有する高純度のトリミドンを調製することができる。

図１は、エタノール内での再結晶化前／後のトリミドンの粒径分布を分析した結果を示している。 図２は、比較例３で調製したトリミドンの純度を測定するためのＨＰＬＣ分析の結果を示している。 図３は、エタノール内での再結晶化後に実施例４で調製したトリミドンの純度を測定するためのＨＰＬＣ分析の結果を示している。

発明の様式
本開示は下記の例示によってより詳細に説明される。しかしながら、これらの例示は本開示の理解を容易にするためだけに本開示を説明することに努めており、本開示の範囲はどのような手法においても例示により制限されない。

実施例１−１：１−（２，２−ジメトキシエトキシ）−３−メチルベンゼンの小規模調製（テトラブチルアンモニウムブロミド触媒反応）
１，５００ｍＬの反応フラスコ内に、メタクレゾール（１６５ｇ、１．５３モル）及びトルエン（３３０ｍＬ）を投入し、それからテトラブチルアンモニウムブロミド（４９．５ｇ）をそこへ加えた。続いて、水酸化カリウム（８５％、１００．７ｇ）を徐々に加え、クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール（３０２．１ｇ）をそこへ加えた。反応温度が１１０℃に上昇すると、該混合物を攪拌しながら還流した。６時間にわたる反応の後、ＴＬＣを通して反応の終了が確認された。該反応混合物を室温にまで冷却した後、該トルエン層を分離し、３００ｍＬの５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、それから３００ｍＬのブリンで洗浄した。続いて、３０ｇの硫酸マグネシウムを該有機質層に加えて水分を除去し、それから濾過した。該有機溶媒を減圧下で蒸発させ、標的化合物（２７８．４ｇ、９３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ ５００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３）； ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６８ （ｔ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）

実施例１−２：１−（２，２−ジメトキシエトキシ）−３−メチルベンゼンの大規模調製（テトラブチルアンモニウムブロミド触媒反応）
反応器内に、メタクレゾール（７２．５ｋｇ）を投入し、攪拌しながら水酸化カリウム（１２５．４３ｋｇ）をそこへ加えた。続いて、テトラブチルアンモニウムブロミド（２１．７５ｋｇ）及びトルエン（１４５Ｌ）をそこへ加えた。クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール（１３５．５８ｋｇ）を加えた後、反応温度を１０５℃以上に保持する一方で、該混合物を２２時間にわたり攪拌しながら還流した（反応の終了は６時間後に確認された）。該反応器の内部を１５〜２５℃まで冷却し、精製水（３６３Ｌ）をそこへ加え、３０分にわたる攪拌の後、該下層水層を別の反応器に移した。該水層を含む反応器に、トルエン（１４５Ｌ）を加え、抽出後、該有機質層を採取した。硫酸ナトリウム（７２．５ｋｇ）及びシリカゲル（７２．５ｋｇ）をそこへ加え、１時間以上にわたり攪拌した。続いて、濾過装置を通して濾過した後、該濾液を反応器へ移した。該反応器の内部を６５℃以下に保持する一方で、該濾液を減圧下で蒸発させ、１１８ｋｇの標的化合物を得た。

比較例１：１−（２，２−ジメトキシエトキシ）−３−メチルベンゼンの調製（ディーン・スターク装置を使用）
１，０００ｍＬの反応フラスコ内に、メタクレゾール（１６０ｇ、１．４８モル）を投入し、攪拌しながら、水酸化カリウム（８５％、１０７．４ｇ）を徐々に加え、該混合物を１００〜１３０℃で１時間にわたり攪拌し、水酸化カリウムを完全に溶解させ、クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール（２９８．８ｇ）を滴下で徐々にそこへ加えた。該反応混合物の温度を１４０〜１５０℃に保持する一方で、１６時間にわたり反応を行わせ、該水層を除去しディーン・スターク装置を使用することにより該反応混合物に該有機質層を再投入した。ＴＬＣを通して反応の終了を確認し、該反応混合物を室温まで冷却した後、３００ｍＬのトルエンと４００ｍＬの精製水をそこへ加えた。該有機質層を分離し、２００ｍＬの５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、それから２００ｍＬのブリンで洗浄した。続いて、３０ｇの硫酸マグネシウムを該有機質層に加えて水分を除去し、それから濾過した。該有機質層を減圧下で蒸発させて標的化合物（２７２ｇ、９４％）を得た。

実施例２：（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（メタトリルオキシ）アクリルアルデヒドの大規模調製
反応器内に、２４６．５ｋｇのクロロホルムを投入し、１３１．９５ｋｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをそこへ加えた。該反応混合物の温度を３０℃以下に保持する一方で、塩化ホスホリル（２７７．６８ｋｇ）を徐々に滴下でそこへ加えた。滴下による追加の後、該反応混合物を５５℃で２時間にわたり攪拌した。該反応混合物に、実施例１−２で得た１−（２，２−ジメトキシエトキシ）−３−メチルベンゼンを徐々に滴下で加え、該反応混合物の温度を６５〜７０℃に保持する一方で、該混合物を攪拌しながら２時間にわたり還流した。続いて、１４５Ｌのトルエンをそこへ加え、該反応混合物を１０℃以下まで冷却した。内部が１０℃以下に保持された別の反応器に、５８０Ｌの精製水を投入し、該反応混合物を徐々に滴下でそこへ加えた。その時、内部温度を５０℃以下に保持した。４３５Ｌのトルエンをさらに該反応器に加え、水酸化カリウム水溶液（１，３６７Ｌの精製水内で溶解させた８３６．６５ｋｇの水酸化カリウム）を徐々に滴下でそこへ加えた。１時間にわたる攪拌後、該有機質層を分離して５００Ｌの１０％ブリンで洗浄した。硫酸ナトリウム（７２．５ｋｇ）及びシリカゲル（７２．５ｋｇ）を該有機質層に加え、該混合物を１時間にわたり攪拌し、それから濾過した。該濾液を減圧下で蒸発させて該有機溶媒を除去し、１３６Ｌの酢酸エチルを濃縮された残留物に加えた。続いて、ヘプタン（２９．７３ｋｇ）をそこへ加え、該混合物を１５〜２５℃の内部温度で２時間以上にわたり攪拌した。該反応混合物を０℃まで冷却し、１時間にわたる攪拌の後、生成した固体を濾過し、真空状態下で乾燥させて標的化合物（８０．９ｋｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ ５００ ＭＨｚ （Ａｃｅｔｏｎｄ−ｄ６）：８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８〜６．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）

実施例３：トリミドンナトリウム塩の大規模調製
反応器内に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（メタ−トリルオキシ）アクリルアルデヒド（１２６ｋｇ）、尿素（１１０．９ｋｇ）及びエタノール（９９．５％）（９９．５ｋｇ）を投入し、１０分以上にわたり攪拌した。該反応器の内部の温度を１５〜２５℃に保持しながら、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１％）（６８８ｋｇ）をそこへ加えた。該反応器の内部の温度は７０℃まで上昇し、該反応混合物を４時間にわたり攪拌しながら還流した。続いて、１６．４Ｌの精製水をそこへ加えて、３時間にわたり該反応混合物を攪拌した。該反応器の内部の温度が１５〜２５℃まで低下すると、生成した固体を濾過し、６５℃の真空状態下で１４時間にわたり乾燥させ、トリミドンナトリウム塩（７８．１３ｋｇ、５６．８％）を得た。

比較例２：トリミドンナトリウム塩の小規模調製
反応器内に、尿素（８．７８ｇ、０．１４６モル）を投入し、それからナトリウムエトキシド（エタノール中２１％、５４．６ｍＬ、０．１４６モル）を徐々にそこへ加えた。続いて、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（メタ−トリルオキシ）アクリルアルデヒド（１５．０ｇ、０．０７３モル）を徐々にそこへ加え、該反応混合物を約７７℃で２時間にわたり攪拌しながら還流した。２．６５ｍＬの精製水を該反応混合物に加え、約７７℃で２時間にわたりさらに攪拌した。該反応混合物を徐々に室温まで冷却し、生成した固体を濾過してトリミドンナトリウム塩（９．８４ｇ、６０％）を得た。

実施例４：トリミドンの大規模調製
１，６５９Ｌの精製水に、トリミドンナトリウム塩（７８．１３ｋｇ）を加え、６０℃まで温度を上昇させることにより溶解させ、それから酢酸（２６．５ｋｇ）を徐々にそこに加えた。内部温度を１５〜２５℃に冷却した後、生成した固体を濾過し、６３０Ｌの精製水で洗浄した。続いて６５℃の真空状態下で３２時間にわたり乾燥したにもかかわらず、得られたトリミドン（５７．２３Ｋｇ）の水分量は４％であった。続いて、乾燥させたトリミドンを反応器に投入し、９９４Ｌのエタノール（９９．５％）をそこに加え、溶解のために温度を７０℃まで上昇させた。温度を徐々に１５〜２５℃まで低下させ、２時間にわたり攪拌しながら再結晶化を行わせた。該反応混合物を０℃まで冷却し、１時間にわたり攪拌し、それから濾過した。６５℃で１４時間にわたりオーブン内の真空状態下で乾燥させ、標的化合物（４４．７ｋｇ、６３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ ５００ ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： １２．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９〜７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）

比較例３：トリミドンの小規模調製
比較例２で得たトリミドンナトリウム塩を１５０ｍＬの精製水に６０℃で攪拌しながら溶解させた。完全な溶解後、酢酸を滴下でそこへ加え、約ｐＨ６．０で結晶を沈殿させた。該反応混合物を徐々に室温まで冷却した後、沈殿した結晶を濾過して１３０ｍＬの精製水で洗浄した。続いて、得た結晶を６５℃のオーブン内の真空状態下で１４時間にわたり乾燥させ、７．６ｇのトリミドン（収率：８５．６％）を得た。

比較例４：比較例２及び３の反復
比較例２及び３を同じ手法で繰り返し、７．４ｇのトリミドン（収率：５０．１％）を得た。

実施例５：エタノール内での再結晶化
比較例３及び４で得た５．０ｇのトリミドンを４０ｍＬのエタノール内で攪拌しながら還流して溶解させ、室温まで徐々に冷却し、２時間にわたり攪拌し、濾過して各々の標的化合物（４．２ｇ、４．３ｇ）を得た。

実験例１：水分量の測定
小規模調製したトリミドン（比較例３）、大規模調製したトリミドン（実施例４）及びエタノール内での再結晶化後のトリミドンを６５℃のオーブンで乾燥させ、水分量を測定した。その結果を下記の表１に示す。

上記の表１から見られるように、トリミドンの小規模調製の場合、脱塩段階で使用される水分は容易に除去することができるが、大規模調製の場合、乾燥手順を通して使用した水分を完全に除去することは容易ではない。しかしながら、大規模調製においてであっても、エタノール内での再結晶化を通して水分を容易に除去することができる。

実験例２：粒径分析
比較例３及び４で調製したトリミドン並びにエタノール内での再結晶化後の実施例５のトリミドンの粒径分布を、乾燥の手法において以下の条件で粒径分析器（ＡＷＭ２０００（ＭＡＬ１４０２５３）、Ｍａｌｖｅｒｎ）を使用することにより測定し、その結果を表２及び図１に示している。

測定：
−測定時間：３秒
−測定スナップ：３０００
−バックグラウンド時間：５秒
−バックグラウンドスナップ：５０００
測定サイクル（繰り返し）：
−アリコート：１ＳＯＰにつき１
−測定：１アリコートにつき３
−遅れ：５秒

上記の表２及び図１から見られるように、比較例３及び４で調製したトリミドンは非均一の粒径分布を示し、粒径はバッチによって大きな差異を示しており、このように粒径分布の再現性もまた不十分であった。しかしながら、エタノール内での再結晶化後は、粒径分布は均一であった。実施例４でエタノール内での再結晶化後に調製したトリミドンの場合、粒径分布はＢ−１及びＢ−２のものと類似していた。

実験例３：純度測定
比較例３で調製したトリミドン及び実施例４でエタノール内での再結晶化後に調製したトリミドンをＨＰＬＣにより下記の条件で分析し、その結果を図２及び３に示している。

−カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ （４．６ ｘ ２５０ ｍｍ， ５μｍ）
−検出波長：２７４ｎｍ
−カラム温度：３０℃
−流量：２ｍＬ／分
−移動相溶媒：溶媒Ａとしての０．１％リン酸−精製水及び溶媒Ｂとしての１００％のアセトニトリルを使用した濃度勾配条件での分析

図２及び３から見られるように、比較例３で調製したトリミドンは不純物を含んでいたが、ほとんどの不純物はエタノール内での再結晶化を通して除去されたことが確認できた。

Claims (14)

1. トリミドンを調製する方法であって：
   （ｉ）化６の化合物及び化５の化合物をテトラ置換アンモニウム塩触媒の存在下で反応させ、化４の化合物を調製すること；
   （ｉｉ）調製した化４の化合物にビルスマイヤー反応を起こさせ、化３の化合物を調製すること；
   （ｉｉｉ）調製した化３の化合物を尿素及びアルコキシド塩基とともに攪拌しながら還流し、化２の塩化合物を調製すること；並びに
   （ｉｖ）調製した化２の塩化合物を脱塩して化１のトリミドンを得、得たトリミドンをアルコキシド塩基と対応するアルコールで再結晶化させること：
   

   

   

   

   

   

   

   （式中、Ａ^＋はアルコキシド塩基のカチオンである）
   を含む方法。
2. 該テトラ置換アンモニウム塩がテトラアルキルアンモニウム塩である、請求項１に記載の方法。
3. 該テトラアルキルアンモニウム塩がテトラアルキルアンモニウムハロゲン塩である、請求項２に記載の方法。
4. 該テトラアルキルアンモニウムハロゲン塩がテトラブチルアンモニウムブロミドである、請求項３に記載の方法。
5. 前期段階（ｉ）の該テトラ置換アンモニウム塩触媒反応が炭化水素溶媒中、水酸化物塩基の存在下で起こる、請求項１に記載の方法。
6. 該炭化水素溶媒が芳香族炭化水素溶媒である、請求項５に記載の方法。
7. 該芳香族炭化水素溶媒がトルエンである、請求項６に記載の方法。
8. 該水酸化物塩基が水酸化カリウムである、請求項５に記載の方法。
9. 前期段階（ｉ）のテトラ置換アンモニウム塩触媒反応が１００〜１２０℃の温度で起こる、請求項１に記載の方法。
10. 該アルコキシド塩基がナトリウムエトキシドである、請求項１に記載の方法。
11. 化２の塩化合物が化７：
    

    

    のナトリウム塩化合物である、請求項１０に記載の方法。
12. 該アルコキシド塩基に対応するアルコールがエタノールである、請求項１に記載の方法。
13. 調製したトリミドンの粒径分布ｄ（０．５）が５〜３０μｍである、請求項１に記載の方法。
14. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法によって調製したトリミドン、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。

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