JP7033662B2 - 大規模なトリミドンの調製方法 - Google Patents
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Description
反応スキーム1:
(i)化6の化合物及び化5の化合物をテトラ置換アンモニウム塩触媒の存在下で反応させ、化4の化合物を調製すること;
(ii)調製した化4の化合物にビルスマイヤー反応を起こさせ、化3の化合物を調製すること;
(iii)調製した化3の化合物を尿素及びアルコキシド塩基とともに攪拌しながら還流し、化2の塩化合物を調製すること;並びに
(iv)調製した化2の塩化合物を脱塩し、化1のトリミドンを得、得たトリミドンをアルコキシド塩基と対応するアルコールで再結晶化させること:
を含む方法が提供される。
本開示は下記の例示によってより詳細に説明される。しかしながら、これらの例示は本開示の理解を容易にするためだけに本開示を説明することに努めており、本開示の範囲はどのような手法においても例示により制限されない。
1,500mLの反応フラスコ内に、メタクレゾール(165g、1.53モル)及びトルエン(330mL)を投入し、それからテトラブチルアンモニウムブロミド(49.5g)をそこへ加えた。続いて、水酸化カリウム(85%、100.7g)を徐々に加え、クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール(302.1g)をそこへ加えた。反応温度が110℃に上昇すると、該混合物を攪拌しながら還流した。6時間にわたる反応の後、TLCを通して反応の終了が確認された。該反応混合物を室温にまで冷却した後、該トルエン層を分離し、300mLの5%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、それから300mLのブリンで洗浄した。続いて、30gの硫酸マグネシウムを該有機質層に加えて水分を除去し、それから濾過した。該有機溶媒を減圧下で蒸発させ、標的化合物(278.4g、93%)を得た。
1H-NMR 500 MHz (CDCl3); 7.15 (m, 1H), 6.75 (m, 3H), 4.68 (t, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.40 (s, 6H), 2.29 (s, 3H)
反応器内に、メタクレゾール(72.5kg)を投入し、攪拌しながら水酸化カリウム(125.43kg)をそこへ加えた。続いて、テトラブチルアンモニウムブロミド(21.75kg)及びトルエン(145L)をそこへ加えた。クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール(135.58kg)を加えた後、反応温度を105℃以上に保持する一方で、該混合物を22時間にわたり攪拌しながら還流した(反応の終了は6時間後に確認された)。該反応器の内部を15~25℃まで冷却し、精製水(363L)をそこへ加え、30分にわたる攪拌の後、該下層水層を別の反応器に移した。該水層を含む反応器に、トルエン(145L)を加え、抽出後、該有機質層を採取した。硫酸ナトリウム(72.5kg)及びシリカゲル(72.5kg)をそこへ加え、1時間以上にわたり攪拌した。続いて、濾過装置を通して濾過した後、該濾液を反応器へ移した。該反応器の内部を65℃以下に保持する一方で、該濾液を減圧下で蒸発させ、118kgの標的化合物を得た。
1,000mLの反応フラスコ内に、メタクレゾール(160g、1.48モル)を投入し、攪拌しながら、水酸化カリウム(85%、107.4g)を徐々に加え、該混合物を100~130℃で1時間にわたり攪拌し、水酸化カリウムを完全に溶解させ、クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール(298.8g)を滴下で徐々にそこへ加えた。該反応混合物の温度を140~150℃に保持する一方で、16時間にわたり反応を行わせ、該水層を除去しディーン・スターク装置を使用することにより該反応混合物に該有機質層を再投入した。TLCを通して反応の終了を確認し、該反応混合物を室温まで冷却した後、300mLのトルエンと400mLの精製水をそこへ加えた。該有機質層を分離し、200mLの5%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、それから200mLのブリンで洗浄した。続いて、30gの硫酸マグネシウムを該有機質層に加えて水分を除去し、それから濾過した。該有機質層を減圧下で蒸発させて標的化合物(272g、94%)を得た。
反応器内に、246.5kgのクロロホルムを投入し、131.95kgのN,N-ジメチルホルムアミドをそこへ加えた。該反応混合物の温度を30℃以下に保持する一方で、塩化ホスホリル(277.68kg)を徐々に滴下でそこへ加えた。滴下による追加の後、該反応混合物を55℃で2時間にわたり攪拌した。該反応混合物に、実施例1-2で得た1-(2,2-ジメトキシエトキシ)-3-メチルベンゼンを徐々に滴下で加え、該反応混合物の温度を65~70℃に保持する一方で、該混合物を攪拌しながら2時間にわたり還流した。続いて、145Lのトルエンをそこへ加え、該反応混合物を10℃以下まで冷却した。内部が10℃以下に保持された別の反応器に、580Lの精製水を投入し、該反応混合物を徐々に滴下でそこへ加えた。その時、内部温度を50℃以下に保持した。435Lのトルエンをさらに該反応器に加え、水酸化カリウム水溶液(1,367Lの精製水内で溶解させた836.65kgの水酸化カリウム)を徐々に滴下でそこへ加えた。1時間にわたる攪拌後、該有機質層を分離して500Lの10%ブリンで洗浄した。硫酸ナトリウム(72.5kg)及びシリカゲル(72.5kg)を該有機質層に加え、該混合物を1時間にわたり攪拌し、それから濾過した。該濾液を減圧下で蒸発させて該有機溶媒を除去し、136Lの酢酸エチルを濃縮された残留物に加えた。続いて、ヘプタン(29.73kg)をそこへ加え、該混合物を15~25℃の内部温度で2時間以上にわたり攪拌した。該反応混合物を0℃まで冷却し、1時間にわたる攪拌の後、生成した固体を濾過し、真空状態下で乾燥させて標的化合物(80.9kg)を得た。
1H-NMR 500 MHz (Acetond-d6):8.79 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.68~6.76 (m, 3H), 3.08 (s, 6H), 2.27 (s, 3H)
反応器内に、(E)-3-(ジメチルアミノ)-2-(メタ-トリルオキシ)アクリルアルデヒド(126kg)、尿素(110.9kg)及びエタノール(99.5%)(99.5kg)を投入し、10分以上にわたり攪拌した。該反応器の内部の温度を15~25℃に保持しながら、ナトリウムエトキシド(エタノール中21%)(688kg)をそこへ加えた。該反応器の内部の温度は70℃まで上昇し、該反応混合物を4時間にわたり攪拌しながら還流した。続いて、16.4Lの精製水をそこへ加えて、3時間にわたり該反応混合物を攪拌した。該反応器の内部の温度が15~25℃まで低下すると、生成した固体を濾過し、65℃の真空状態下で14時間にわたり乾燥させ、トリミドンナトリウム塩(78.13kg、56.8%)を得た。
反応器内に、尿素(8.78g、0.146モル)を投入し、それからナトリウムエトキシド(エタノール中21%、54.6mL、0.146モル)を徐々にそこへ加えた。続いて、(E)-3-(ジメチルアミノ)-2-(メタ-トリルオキシ)アクリルアルデヒド(15.0g、0.073モル)を徐々にそこへ加え、該反応混合物を約77℃で2時間にわたり攪拌しながら還流した。2.65mLの精製水を該反応混合物に加え、約77℃で2時間にわたりさらに攪拌した。該反応混合物を徐々に室温まで冷却し、生成した固体を濾過してトリミドンナトリウム塩(9.84g、60%)を得た。
1,659Lの精製水に、トリミドンナトリウム塩(78.13kg)を加え、60℃まで温度を上昇させることにより溶解させ、それから酢酸(26.5kg)を徐々にそこに加えた。内部温度を15~25℃に冷却した後、生成した固体を濾過し、630Lの精製水で洗浄した。続いて65℃の真空状態下で32時間にわたり乾燥したにもかかわらず、得られたトリミドン(57.23Kg)の水分量は4%であった。続いて、乾燥させたトリミドンを反応器に投入し、994Lのエタノール(99.5%)をそこに加え、溶解のために温度を70℃まで上昇させた。温度を徐々に15~25℃まで低下させ、2時間にわたり攪拌しながら再結晶化を行わせた。該反応混合物を0℃まで冷却し、1時間にわたり攪拌し、それから濾過した。65℃で14時間にわたりオーブン内の真空状態下で乾燥させ、標的化合物(44.7kg、63%)を得た。
1H-NMR 500 MHz(DMSO-d6): 12.01 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 6.79~7.25 (m, 4H), 2.28 (s, 3H)
比較例2で得たトリミドンナトリウム塩を150mLの精製水に60℃で攪拌しながら溶解させた。完全な溶解後、酢酸を滴下でそこへ加え、約pH6.0で結晶を沈殿させた。該反応混合物を徐々に室温まで冷却した後、沈殿した結晶を濾過して130mLの精製水で洗浄した。続いて、得た結晶を65℃のオーブン内の真空状態下で14時間にわたり乾燥させ、7.6gのトリミドン(収率:85.6%)を得た。
比較例2及び3を同じ手法で繰り返し、7.4gのトリミドン(収率:50.1%)を得た。
比較例3及び4で得た5.0gのトリミドンを40mLのエタノール内で攪拌しながら還流して溶解させ、室温まで徐々に冷却し、2時間にわたり攪拌し、濾過して各々の標的化合物(4.2g、4.3g)を得た。
小規模調製したトリミドン(比較例3)、大規模調製したトリミドン(実施例4)及びエタノール内での再結晶化後のトリミドンを65℃のオーブンで乾燥させ、水分量を測定した。その結果を下記の表1に示す。
比較例3及び4で調製したトリミドン並びにエタノール内での再結晶化後の実施例5のトリミドンの粒径分布を、乾燥の手法において以下の条件で粒径分析器(AWM2000(MAL140253)、Malvern)を使用することにより測定し、その結果を表2及び図1に示している。
-測定時間:3秒
-測定スナップ:3000
-バックグラウンド時間:5秒
-バックグラウンドスナップ:5000
測定サイクル(繰り返し):
-アリコート:1SOPにつき1
-測定:1アリコートにつき3
-遅れ:5秒
比較例3で調製したトリミドン及び実施例4でエタノール内での再結晶化後に調製したトリミドンをHPLCにより下記の条件で分析し、その結果を図2及び3に示している。
-検出波長:274nm
-カラム温度:30℃
-流量:2mL/分
-移動相溶媒:溶媒Aとしての0.1%リン酸-精製水及び溶媒Bとしての100%のアセトニトリルを使用した濃度勾配条件での分析
Claims (13)
- 該テトラ置換アンモニウム塩がテトラアルキルアンモニウム塩である、請求項1に記載の方法。
- 該テトラアルキルアンモニウム塩がテトラアルキルアンモニウムハロゲン塩である、請求項2に記載の方法。
- 該テトラアルキルアンモニウムハロゲン塩がテトラブチルアンモニウムブロミドである、請求項3に記載の方法。
- 前記段階(i)の該テトラ置換アンモニウム塩触媒反応が炭化水素溶媒中、水酸化物塩基の存在下で起こる、請求項1に記載の方法。
- 該炭化水素溶媒が芳香族炭化水素溶媒である、請求項5に記載の方法。
- 該芳香族炭化水素溶媒がトルエンである、請求項6に記載の方法。
- 該水酸化物塩基が水酸化カリウムである、請求項5に記載の方法。
- 前記段階(i)のテトラ置換アンモニウム塩触媒反応が100~120℃の温度で起こる、請求項1に記載の方法。
- 該アルコキシド塩基がナトリウムエトキシドである、請求項1に記載の方法。
- 該アルコキシド塩基に対応するアルコールがエタノールである、請求項1に記載の方法。
- 調製したトリミドンの粒径分布d(0.5)が5~30μmである、請求項1に記載の方法。
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