JP2020535175A - シポニモド、その塩およびその固体状態フォームの調製のためのプロセス - Google Patents
シポニモド、その塩およびその固体状態フォームの調製のためのプロセス Download PDFInfo
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Abstract
本出願は、シポニモド、シポニモドの中間体、シポニモドの塩、多形フォームならびにシポニモドおよびその塩の固体分散物の調製のためのプロセスを提供する。本出願は、具体的には、シポニモド塩基、シポニモドヘミフマル酸塩および他の塩の結晶多形フォームならびにそれらの医薬組成物を提供する。シポニモドヘミフマル酸塩の固体分散物およびそれらを含有する医薬組成物も提供される。本出願は一般的にシポニモド、薬学的に許容されるシポニモドの塩およびその固体状態フォームの調製のためのプロセスに関する。
Description
関連出願の相互参照
この出願は、2017年9月27日に出願されたインドの仮特許出願番号201741034238、2017年10月12日に出願されたインドの仮特許出願番号201741036303、2018年3月2日に出願されたインドの仮特許出願番号201841007886、2018年4月12日に出願されたインドの仮特許出願番号201841014059、および2018年5月9月11日に出願されたインドの仮特許出願番号201841017715の利益を主張する。
この出願は、2017年9月27日に出願されたインドの仮特許出願番号201741034238、2017年10月12日に出願されたインドの仮特許出願番号201741036303、2018年3月2日に出願されたインドの仮特許出願番号201841007886、2018年4月12日に出願されたインドの仮特許出願番号201841014059、および2018年5月9月11日に出願されたインドの仮特許出願番号201841017715の利益を主張する。
発明の分野
本出願はシポニモド(Siponimod)、その中間体、シポニモド塩、シポニモド塩の固体状態フォーム(form)、およびそれらの医薬組成物の調製のためのプロセスに関連する。
本出願はシポニモド(Siponimod)、その中間体、シポニモド塩、シポニモド塩の固体状態フォーム(form)、およびそれらの医薬組成物の調製のためのプロセスに関連する。
発明の背景
一般名シポニモドを有する薬剤化合物は化学名(E)−1−(4−(1−(((4−シクロヘキシル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)−イミノ)エチル)−2−エチルベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸を持ち、式Iの構造により示される。
一般名シポニモドを有する薬剤化合物は化学名(E)−1−(4−(1−(((4−シクロヘキシル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)−イミノ)エチル)−2−エチルベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸を持ち、式Iの構造により示される。
シポニモドは二次性進行型多発性硬化症の治療のための現在第III相臨床試験中の治験中の選択的スフィンゴシン−1−リン酸受容体調節薬である。
シポニモド塩基、その合成プロセスおよびその医薬組成物は米国特許番号7,939,519 B2(US‘519)に記載されている。US‘519に記載されているプロセスは模式的に以下に示される:
米国特許番号8,173,634 B2(US‘634)はシポニモド塩基およびその医薬組成物の結晶多形フォームAを記載する。
米国特許番号8,486,930 B2(US‘930)はシポニモド塩酸塩、シポニモドリンゴ酸塩、シポニモドシュウ酸塩、シポニモド酒石酸塩およびそれらのその結晶多形フォームを記載する。
米国特許出願番号20150175536 A1(US‘536)はシポニモドへミフマル酸塩、シポニモドへミフマル酸塩の結晶フォームおよびそれらの医薬組成物を記載する。
医薬製品の新しい塩、新しい多形フォームおよび溶媒和物は、より良い生物学的利用能、取り扱いのしやすさ、加工のしやすさ、貯蔵安定性、および精製のしやすさのような望ましい加工性能を有する物質を提供することができ、または他の塩もしくは多形フォームへの変換を容易にする望ましい中間の結晶フォームとして提供することができる。少なくともこれらの理由のためシポニモド、その塩、ならびにシポニモドおよびその塩の固体状態フォームの調製のための商業的に実行可能なおよび有利なプロセスを提供する必要性が残っている。
本出願は一般的にシポニモド、薬学的に許容されるシポニモドの塩およびその固体状態フォームの調製のためのプロセスに関する。
第1の局面において、本出願は式Vの化合物をおよびその塩を提供する
ここでR1およびR2はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはR1およびR2は一緒に5から7員環を形成する。
第2の局面において、本出願は、適切な塩基の存在下で式VIの化合物を式VIIの化合物と反応させることを含む、式Vの化合物の調製のためのプロセスを提供する。
ここでXは水素原子またはハロゲン原子を表す;R1およびR2はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはR1およびR2は一緒に5から7員環を形成する。
第3の局面において、本出願はシポニモドおよびその塩の調製のための、本出願に記載されるプロセスにより調製される、式Vの化合物またはその塩の使用を提供する。
第4の局面において、本出願は式Iのシポニモドまたは薬学的に許容されるその塩の調製のための以下を含むプロセスを提供する:
a)適切な塩基の存在下で式VIの化合物を式VIIの化合物と反応させて式Vの化合物を得ること
b)式Vの化合物を適切なアミンと反応させて式IVの化合物を形成すること
c)式IVの化合物を式XIIの1−(3−エチル−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタン−1−オンと反応させて式IIIの化合物を形成すること
d)適切な酸化剤を用いて式IIIの化合物を酸化させて式IIの化合物を形成すること
e)式IIの化合物をアゼチジン−3−カルボン酸と反応させて式Iのシポニモドを形成すること
f)必要に応じて、シポニモドをその薬学的に許容される塩に変換すること。
a)適切な塩基の存在下で式VIの化合物を式VIIの化合物と反応させて式Vの化合物を得ること
第5の局面において、本出願は式V−Aの化合物の調製のための以下を含むプロセスを提供する:
a)式XIの化合物をシクロヘキサノンと反応させて式Xの化合物を形成すること
b)適切な触媒の存在下で式Xの化合物を水素付加させて式IXの化合物を形成すること
c)適切な還元剤を用いて式IXの化合物を還元させて式VIIIの化合物を形成すること
d)式VIIIの化合物を臭素加剤と反応させて式VI−Aの化合物を形成すること
e)適切な塩基の存在下式VI−Aの化合物を2−ヒドロキシイソインドリン−1,3−ジオンと反応させて式V−Aの化合物を得ること
。
a)式XIの化合物をシクロヘキサノンと反応させて式Xの化合物を形成すること
第6の局面において、本出願はシポニモドへミフマル酸塩の調製のためのプロセスを提供する。
第7の局面において、本出願はシポニモドへミフマル酸塩の結晶フォームAの調製のための以下を含むプロセスを提供する;
a)溶媒または2つ以上の溶媒の混合物中のシポニモドへミフマル酸塩の溶液を提供すること;
b)ステップa)で得られるシポニモドへミフマル酸塩の溶液に貧溶媒(antisolvent)を添加すること;および
c)シポニモドへミフマル酸塩の結晶フォームAを単離すること。
a)溶媒または2つ以上の溶媒の混合物中のシポニモドへミフマル酸塩の溶液を提供すること;
b)ステップa)で得られるシポニモドへミフマル酸塩の溶液に貧溶媒(antisolvent)を添加すること;および
c)シポニモドへミフマル酸塩の結晶フォームAを単離すること。
第8の局面において、本出願は約7.52±0.2°2θでのピークを含むPXRDパターンにより特徴づけられる、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1を提供する。
第9の局面において、本出願はシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1の調製のための以下を含むプロセスを提供する、
(a)水中にシポニモドヘミフマル酸塩を懸濁すること、
(b)ステップ(a)の懸濁物を加熱すること、
(c)固体を単離すること、および
(d)固体を乾燥しシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1を得ること。
(a)水中にシポニモドヘミフマル酸塩を懸濁すること、
(b)ステップ(a)の懸濁物を加熱すること、
(c)固体を単離すること、および
(d)固体を乾燥しシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1を得ること。
第10の局面において、本出願は約7.52±0.2°2θでのピークを含むPXRDパターンにより特徴づけられる、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1の調製のための以下を含むプロセスを提供する、
(e)シポニモドヘミフマル酸塩および水の混合物を提供すること、
(f)ステップ(a)の混合物を加熱すること、
(g)有機溶媒を混合物に添加すること、および
(h)固体を単離および乾燥しシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1を得ること。
(e)シポニモドヘミフマル酸塩および水の混合物を提供すること、
(f)ステップ(a)の混合物を加熱すること、
(g)有機溶媒を混合物に添加すること、および
(h)固体を単離および乾燥しシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1を得ること。
第11の局面において、本出願は約5.38および8.13±0.2°2θでのピークを含むPXRDパターンにより特徴づけられる、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF2を提供する。
第12の局面において、本出願はシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF2の調製のための以下を含むプロセスを提供する、
(a)シポニモドヘミフマル酸塩および1,4−ジオキサンの混合物を提供すること、
(b)ステップ(a)の混合物を撹拌すること、および
(c)シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF2を単離すること。
(a)シポニモドヘミフマル酸塩および1,4−ジオキサンの混合物を提供すること、
(b)ステップ(a)の混合物を撹拌すること、および
(c)シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF2を単離すること。
第13の局面において、本出願は約11.62、12.24、13.52および16.70±0.2°2θでのピークを含むPXRDパターンにより特徴づけられる、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1を提供する。
第14の局面において、本出願はシポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1の調製のための以下を含むプロセスを提供する、
(a)シポニモド塩基および有機溶媒の混合物を提供すること、
(b)ステップ(a)の混合物にフマル酸を添加すること、および (c)シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1を単離すること。
(a)シポニモド塩基および有機溶媒の混合物を提供すること、
(b)ステップ(a)の混合物にフマル酸を添加すること、および (c)シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1を単離すること。
第15の局面において、本出願はシポニモドL―プロリン共結晶を提供する。
第16の局面において、本出願はシポニモドヘミフマル酸塩L―プロリン共結晶の調製のための以下を含むプロセスを提供する、
(a)溶媒もしくはその溶媒混合物中のシポニモド塩基、フマル酸およびL−プロリンの混合物を提供すること、
(b)ステップ(a)の混合物を撹拌および加熱すること、ならびに
(c)シポニモドヘミフマル酸塩L―プロリン共結晶を単離すること。
(a)溶媒もしくはその溶媒混合物中のシポニモド塩基、フマル酸およびL−プロリンの混合物を提供すること、
(b)ステップ(a)の混合物を撹拌および加熱すること、ならびに
(c)シポニモドヘミフマル酸塩L―プロリン共結晶を単離すること。
第17の局面において、本出願はシポニモドヘミフマル酸塩の純度を向上するための、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶フォームの使用を提供する。
第18の局面において、本出願はシポニモドヘミフマル酸塩の結晶フォームのいずれかおよび少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
第19の局面において、本出願はアモルファスを含む医薬組成物を提供する。
第20の局面において、本出願はシポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを提供する。
第21の局面において、本出願は実質的に図1に示されるように粉末X線回折(PXRD)により特徴づけられるシポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを提供する。
第22の局面において、本出願はシポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを調製するための以下を含むプロセスを提供する;
a)溶媒または2つ以上の溶媒の混合物中のシポニモドヘミフマル酸塩の溶液を提供すること;
b)ステップa)で得られるシポニモドヘミフマル酸塩の溶液から溶媒を除去すること、および
c)シポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを回収すること。
a)溶媒または2つ以上の溶媒の混合物中のシポニモドヘミフマル酸塩の溶液を提供すること;
b)ステップa)で得られるシポニモドヘミフマル酸塩の溶液から溶媒を除去すること、および
c)シポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを回収すること。
第23の局面において、本出願は、アモルファスシポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
第24の局面において、本出願はシポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される担体を含む固体分散物を提供する。
第25の局面において、本出願は、シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される担体を含むアモルファス固体分散物を調製するための、以下を含むプロセス提供する;
a)シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む溶液を提供することと、
b)ステップ(a)で得られる溶液から溶媒を除去すること、および
c)シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含むアモルファス固体分散物を回収すること。
a)シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む溶液を提供することと、
b)ステップ(a)で得られる溶液から溶媒を除去すること、および
c)シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含むアモルファス固体分散物を回収すること。
第26の局面において、本出願は本発明のシポニモドヘミフマル酸塩固体分散物のいずれか1つおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
第27の局面において、本出願はシポニモドジp−トルオリル−L−酒石酸塩、シポニモドジベンゾイル−D−酒石酸塩、およびシポニモドイセチオン酸塩を提供する。
第28の局面において、本出願はシポニモド遊離塩基、シポニモドヘミフマル酸塩、シポニモドの他の塩(slat)およびそれらの固体状態フォームの調製のためのこれらの塩およびそれらの結晶フォームの使用を提供する。
第29の局面において、本出願は、上記のシポニモド塩および結晶フォームのいずれか1つまたはそれらの組み合わせ、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
詳細な説明
本出願は一般的にシポニモド、その中間体、および薬学的に許容されるそれらの塩の調製のためのプロセスに関する。
本出願は一般的にシポニモド、その中間体、および薬学的に許容されるそれらの塩の調製のためのプロセスに関する。
第1の局面において本出願は式Vの化合物およびその塩を提供する
ここでR1およびR2はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはR1およびR2は一緒に5から7員環を形成する。
第2の局面において本出願は適切な塩基の存在下で式VIの化合物を式VIIの化合物と反応させることを含む、式Vの化合物の調製のためのプロセスを提供する。
ここでXは水素またはヒドロキシまたはハロゲン原子を表す;
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはR1およびR2は一緒に5から7員環を形成する。
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはR1およびR2は一緒に5から7員環を形成する。
そのプロセスは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、およびN,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒の存在下での式VIの化合物と式VIIの化合物との反応を含む。式VIの化合物は、本出願に記載されているプロセスまたは当技術分野に記載されている任意のプロセスによって調製することができる。
式VIの化合物、溶媒、塩基および式VIIの化合物を混合し、生じた混合物を約30℃から約100℃の温度で約10分から約10時間撹拌することができる。
反応の完了後、反応混合物を水に加え、生じた懸濁物を濾過するか、混合物をジクロロメタンなどの適切な水非混和性溶媒で抽出することができ、有機層を濃縮して式Vの化合物を得る。
得られた粗化合物は、適切な溶媒を使用するスラリー化および再結晶化などの公知の精製技術を使用して精製して、式Vの純粋な化合物を得ることができる。
第3の局面において、本出願は、シポニモドおよびそのスラットの調製における、本出願に記載のプロセスによって調製された式Vの化合物またはその塩の使用を提供する。
第4の局面において、本出願は、式Iのシポニモドの調製のための以下を含むプロセスを提供する:
a)適切な塩基の存在下で式VIの化合物を式VIIの化合物と反応させて式Vの化合物を得ること
b)式Vの化合物を適切なアミンと反応させて式IVの化合物を形成すること
c)式IVの化合物を式XIIの1−(3−エチル−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタン−1−オンと反応させて式IIIの化合物を形成すること
d)適切な酸化剤を使用して式IIIの化合物を酸化させて式IIの化合物を形成すること
e)式IIの化合物をアゼチジン−3−カルボン酸と反応させて式Iのシポニモドを形成すること
f)必要に応じて、シポニモドをその薬学的に許容される塩に変換すること。
a)適切な塩基の存在下で式VIの化合物を式VIIの化合物と反応させて式Vの化合物を得ること
プロセスのステップ(a)は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基およびN,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒の存在下での式VIの化合物と式VIIの化合物との反応を含む。式VIの化合物は、本出願に記載されているプロセスまたは当技術分野に記載されている任意のプロセスによって調製することができる。
式VIの化合物、溶媒、塩基および式VIIの化合物を混合し、生じた混合物を約30℃から約100℃の温度で約10分から約10時間撹拌することができる。
反応の完了後、反応混合物を水に加え、生じた懸濁物をろ過するか、混合物をジクロロメタンなどの適切な水非混和性溶媒で抽出することができ、有機層を濃縮して式Vの化合物を得る。
得られた粗化合物は、適切な溶媒を使用するスラリー化および再結晶化などの公知の精製技術を使用して精製して、式Vの純粋な化合物を得ることができる。
ステップ(b)は、式Vの化合物を、n−ブチルアミン、ヒドロキシルアミンおよびヒドラジンなどの適切なアミンとの、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、THFなどの適切な溶媒の存在下で反応させて式IVの化合物を形成することを含む。
式Vの化合物、溶媒、および適切なアミンを混合し、生じた混合物を約0℃から約50℃の温度で約10分から約10時間撹拌することができる。
反応の完了後、反応混合物を濃縮し、生じたクルード(crude)を、塩酸などの適切な酸を使用して精製することができる。
プロセスのステップ(c)は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、THFなどのような適切な溶媒の存在下での式IVの化合物と式XIIの化合物との反応を含む。式XIIの化合物は、本出願に記載されているプロセスまたは当該技術分野に記載されている任意のプロセスによって調製することができる。
式IVの化合物、溶媒、および式XIIの化合物を混合し、生じた混合物を約30℃から約100℃の温度で約10分から約20時間撹拌することができる。
反応の完了後、反応混合物を濃縮し、生じた式IIIの粗化合物を、適切な溶媒を使用するスラリー化および/もしくは再結晶化などの既知の精製技術を使用するか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用する精製をすることができる。
ステップ(d)は、MnO2、CrO3、K2CrO7、TiO2およびKMnO4などの適切な酸化剤およびヘプタン、n−ヘキサン、トルエンなどの適切な溶媒を使用して式IIIの化合物を酸化し、式IIの化合物を形成することを含む。
式IIIの化合物、溶媒、および酸化剤を混合し、生じた混合物を約30℃から約120℃の温度で約10分から約20時間撹拌することができる。
反応の完了後、反応混合物をろ過して酸化剤および他の無機物質を除去し、ろ過液を濃縮し、生じた式IIの粗化合物を、適切な溶媒を使用してスラリー化および/もしくは再結晶化などの公知の精製技術を使用することかまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製することができる。
ステップ(e)は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの適切な溶媒および酢酸などの適切な酸およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を使用して式IIの化合物をアゼチジン−3−カルボン酸と反応させて式Iのシポニモドを形成することを含む。
式IIの化合物、溶媒、アゼチジン−3−カルボン酸、酢酸およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを混合し、生じた混合物を約0℃から約50℃の温度で約10分から約5時間撹拌することができる。
反応の完了後、反応混合物を濃縮し、生じたクルードを水に加え、混合物を酢酸エチルなどの適切な溶媒で抽出し、溶媒層を濃縮して、式Iの粗シポニモドを単離することができる。粗シポニモド塩基は、適切な溶媒を使用してスラリー化および/もしくは再結晶化などの公知の精製技術を使用することかまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製することができる。
シポニモド塩基は、シポニモドフマル酸塩などの適切な酸付加塩に変換することができる。シポニモド塩基、エタノールなどの適切な溶媒およびフマル酸を混合し、生じた混合物を約0℃から約50℃の温度で約10分から約3時間撹拌することができる。生じた塊をろ過し、ろ過液を濃縮して、粗シポニモドフマル酸塩を得ることができる。粗塩は、アセトニトリルおよびアセトンなどの適切な溶媒中でスラリー化することによって精製することができる。
第5の局面において、本出願は、式V−Aの化合物の調製のための以下を含むプロセスを提供する:
a)式XIの化合物をシクロヘキサノンと反応させて式Xの化合物を形成すること
b)適切な触媒の存在下で式Xの化合物を水素付加させて式IXの化合物を形成すること
c)適切な還元剤を使用することで式IXの化合物を還元させて式VIIIの化合物を形成すること
d)式VIIIの化合物を臭素化剤と反応させて式VI−Aの化合物を形成すること
e)適切な塩基の存在下で式VI−Aの化合物を2−ヒドロキシイソインドリン−1,3−ジオンと反応させて式V−Aの化合物を得ること。
a)式XIの化合物をシクロヘキサノンと反応させて式Xの化合物を形成すること
プロセスのステップ(a)は、ナトリウムtert−ブトキシドまたはリチウムtert−ブトキシドなどの適切な金属アルコキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウムおよびX−Phosなどの適切な触媒および1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で式XIの化合物をシクロヘキサノンと反応させ、式Xの化合物を形成することを含む。
式XIの化合物、シクロヘキサノン、1,4−ジオキサンおよびトシルヒドラジドを混合し、生じた混合物を約5分から約1時間攪拌することができる。リチウムtert.−ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)―ジパラジウムおよびX−Phosを反応混合物に添加し、生じた混合物を約30°Cから約150℃の温度で約30分から約20時間攪拌することができる。
反応の完了後、混合物をろ過し、ろ過液を濃縮することができる。残留物を酢酸エチルなどの適切な溶媒に加え、溶媒層を洗浄して不純物を除去することができる。溶媒層を濃縮して、式Xの化合物を得ることができる。
ステップ(b)のプロセスは、式Xの化合物を水素ガスおよびパラジウムまたはニッケルなどの適切な触媒およびメタノールなどの適切な溶媒を使用して水素化して、式IXの化合物を形成することを含む。
式Xの化合物、溶媒および触媒をオートクレーブ内で混合する。容器に水素ガスを約100psiまで充填し、生じた混合物を約0℃から約50℃の温度で約1時間から約20時間水素化する。
反応の完了後、混合物をろ過し、式IXの化合物を含むろ過液を濃縮するか、または次のステップで直接使用することができる。
ステップ(c)は、式IXの化合物を、LiAlH4またはNaBH4などの適切な還元剤およびテトラヒドロフランなどの適切な溶媒を使用して還元して、式VIIIの化合物を形成することを含む。
式IXの化合物、溶媒および還元剤を混合し、生じた混合物を約0℃から約50℃の温度で約10分から約3時間撹拌する。
反応の完了後、混合物を水でクエンチ(quench)し、生じた溶液を酢酸エチルなどの適切な溶媒で抽出することができる。溶媒層を濃縮して、式VIIIの粗化合物を得ることができる。クルードを、適切な溶媒を使用したスラリー化および/もしくは再結晶化などの既知の精製技術を使用して、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製することができる。
ステップ(d)は、PBr3またはPOBr3などの適切な臭素化剤およびジクロロメタンなどの適切な溶媒を使用して式VIIIの化合物を臭素化して、式VI−Aの化合物を形成することを含む。
式VIIIの化合物、溶媒および臭素化剤を混合し、生じた混合物を約0℃から約30℃の温度で約10分から約5時間撹拌する。
反応の完了後、混合物を水でクエンチし、生じた溶液を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒で抽出することができる。溶媒層を濃縮して、式VI−Aの化合物を得ることができる。
ステップ(e)のプロセスは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、およびN,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒の存在下での式VI−Aの化合物と2−ヒドロキシイソインドリン−1,3−ジオン(式VII−Aの化合物)との反応を含む。
式VI−Aの化合物、溶媒、塩基および式VII−Aの化合物を混合し、生じた混合物を約30℃から約100℃の温度で約10分から約10時間撹拌することができる。
反応の完了後、反応混合物を水に加え、生じた懸濁物をろ過するか、または混合物をジクロロメタンなどの適切な水非混和性溶媒で抽出し、有機層を濃縮して式V−Aの化合物を得ることができる。
別の局面において、本出願は、以下に示されるような式VIIIの化合物を調製するための別法を提供する:
別の局面において、本出願は、シポニモドおよびその塩の調製における、本出願に記載されているプロセスによって調製される、式V−Aの化合物の使用を提供する。
別の局面において、本出願は、シポニモドヘミフマル酸塩の調製のためのプロセスを提供する。シポニモド塩基は、シポニモドヘミフマル酸塩などの適切な酸付加塩に変換することができる。シポニモド塩基、エタノールなどの適切な溶媒およびフマル酸を混合し、生じた混合物を約0℃から約50℃の温度で約10分から約3時間撹拌することができる。生じた塊をろ過し、ろ過液を濃縮して、粗シポニモドヘミフマル酸塩を得ることができる。粗塩は、アセトニトリルまたはアセトンなどの適切な溶媒中でスラリー化することによって精製することができる。
別の局面において、本出願は、本発明のプロセスによって調製されたシポニモドヘミフマル酸塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の局面において、本出願は、約7.52±0.2°2θでのピークを含むPXRDパターンにより特徴づけられる、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1を提供する。
別の局面において、本出願は、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1の調製のための以下を含むプロセスを提供する、
(a)水中にシポニモドヘミフマル酸塩を懸濁すること、
(b)ステップ(a)の懸濁物を加熱すること、
(c)固体を単離すること、および
(d)固体を乾燥しシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1を得ること。
(a)水中にシポニモドヘミフマル酸塩を懸濁すること、
(b)ステップ(a)の懸濁物を加熱すること、
(c)固体を単離すること、および
(d)固体を乾燥しシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1を得ること。
ステップ(a)は、シポニモドヘミフマル酸塩と水を混合することを含む。シポニモドヘミフマル酸塩の任意の物理的形態を出発物質として使用することができる。ステップ(b)において、懸濁物を約50℃に加熱し、懸濁物を約10分から約10時間撹拌することができる。ステップ(c)は、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1の単離を含む。
固体の単離は、当技術分野で知られている任意の方法または本出願に記載されている手順によって実施することができる。一実施形態において、固体は、重力または吸引によるろ過によって単離することができる。ステップ(d)において、単離された固体を真空下で約40℃から約80℃で乾燥させて、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1を得る。
別の局面において、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1は、約11.39、12.51、13.28、14.31、15.62、および17.43±0.2°2θでのピークを含むPXRDパターンによってさらに特徴付けられる。
別の局面において、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1は、図9のPXRDパターンによって特徴付けられる。
別の局面において、本出願は、約7.52±0.2°2θでのピークを含むPXRDパターンによって特徴づけられる、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1の調製のための以下を含むプロセスを提供する、
(e)シポニモドヘミフマル酸塩および水の混合物を提供すること、
(f)ステップ(a)の混合物を加熱すること、
(g)有機溶媒を混合物に添加すること、および
(h)固体を単離および乾燥しシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1を得ること。
(e)シポニモドヘミフマル酸塩および水の混合物を提供すること、
(f)ステップ(a)の混合物を加熱すること、
(g)有機溶媒を混合物に添加すること、および
(h)固体を単離および乾燥しシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1を得ること。
ステップ(a)は、シポニモドヘミフマル酸塩と水を混合することを含む。水は、シポニモドヘミフマル酸塩の重量に対して1:1から1:50にすることができる。シポニモドヘミフマル酸塩の任意の物理的形態を出発物質として使用することができる。ステップ(b)では、懸濁物を約40℃から約100℃に加熱し、懸濁物を約10分から約10時間撹拌することができる。ステップ(c)は、アセトニトリル、アセトン、THF、酢酸エチルなどの有機溶媒を高温の混合物に添加することを含み、生じた混合物は、約10分から約5時間攪拌され得る。ステップ(d)は、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1の単離を含む。
固体の単離は、当技術分野で知られている任意の方法または本出願に記載されている手順によって、約0℃から約30℃で実施することができる。一実施形態において、固体は、重力または吸引によるろ過によって単離することができる。単離した固体を約40℃から約80℃で真空下で乾燥して、約7.52±0.2°2θでのピークを含むPXRDパターンによって特徴づけられるシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF1を得る。
別の局面において、本出願は、約5.38および8.13±0.2°2θでのピークを含むPXRDパターンによって特徴づけられるシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF2を提供する。
別の局面において、本出願は、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF2の調製のための以下を含むプロセスを提供する:
(a)シポニモドヘミフマル酸塩および1,4−ジオキサンの混合物を提供すること、
(b)ステップ(a)の混合物を撹拌すること、および
(c)シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF2を単離すること。
(a)シポニモドヘミフマル酸塩および1,4−ジオキサンの混合物を提供すること、
(b)ステップ(a)の混合物を撹拌すること、および
(c)シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF2を単離すること。
ステップ(a)は、シポニモドヘミフマル酸塩と1,4−ジオキサンとの混合を含む。混合物の調製のために、シポニモドヘミフマル酸塩の任意の物理的形態を使用できる。ステップ(b)において、混合物を0℃から約50℃の温度で約10分から約10時間攪拌する。ステップ(c)は、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF2の単離を含む。
単離は、当技術分野で知られている任意の方法または本出願に記載されている手順によって実施することができる。一実施形態では、固体は、重力または吸引によるろ過によって単離することができる。 単離された固体を真空下で約20℃から約40℃で乾燥させ、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF2を得ることができる。
別の局面において、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF2は、約10.89、13.67、14.98、16.45、19.23、20.65、22.13および23.19±0.2°2θでのピークを含むPXRDパターンによってさらに特徴付けられる。
別の局面において、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Form SHF2を、図10のPXRDパターンによって特徴付ける。
別の局面において、本出願は、約11.62、12.24、13.52、および16.7±0.2°2θでのピークを含むPXRDパターンによって特徴付けられる、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1を提供する。
別の局面において、本出願は、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1の調製のための以下を含むプロセスを提供する、
(a)シポニモド塩基および有機溶媒の混合物を提供すること、
(b)フマル酸をステップ(a)の混合物に添加すること、
(c)シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1を単離すること
ステップ(a)での混合物の提供には、以下が含まれる:
(i) 合成の過程で得られるシポニモドモノフマル酸塩を含む反応混合物の直接使用;または
(ii) シポニモドをフマル酸で処理することにより得られるシポニモドモノフマル酸塩を含む反応混合物の直接使用;または
(iii)シポニモドモノフマル酸塩を溶媒に溶解すること。
(a)シポニモド塩基および有機溶媒の混合物を提供すること、
(b)フマル酸をステップ(a)の混合物に添加すること、
(c)シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1を単離すること
ステップ(a)での混合物の提供には、以下が含まれる:
(i) 合成の過程で得られるシポニモドモノフマル酸塩を含む反応混合物の直接使用;または
(ii) シポニモドをフマル酸で処理することにより得られるシポニモドモノフマル酸塩を含む反応混合物の直接使用;または
(iii)シポニモドモノフマル酸塩を溶媒に溶解すること。
ステップ(a)は、シポニモド塩基を、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノールおよびギ酸エチルなどの適切な有機溶媒と混合することを含む。混合物の調製のために、任意のフォームのシポニモド塩基を使用することができる。ステップ(b)は、ステップ(a)の混合物へのフマル酸の添加を含む。フマル酸は、固体または任意の適切な溶媒に溶解することにより溶液として添加することができる。好ましくは、溶媒は、ステップ(a)で使用される溶媒と同じである。
生じた混合物を0℃から約50℃の温度で約10分から約10時間攪拌する。ステップ(c)は、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1の単離を含む。
単離は、当技術分野で知られている任意の方法または本出願に記載されている手順によって実施することができる。一実施形態において、固体は、重力または吸引によるろ過によって単離することができる。単離された固体を真空下で約30℃から約50℃で乾燥させて、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1を得ることができる。
別の局面において、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1は、約7.0、10.56、13.52、14.11、17.82、および21.35±0.2°2θでのピークを含むPXRDパターンによってさらに特徴付けられる。
別の局面において、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1を、図11のPXRDパターンによって特徴付ける。
別の局面において、本出願は、シポニモドヘミフマル酸塩の精製および他の結晶フォームの調製における、本発明のシポニモドヘミフマル酸塩およびシポニモドモノフマル酸塩の任意の結晶フォームの使用を提供する。
別の局面において、本出願は、本出願に記載のシポニモドヘミフマル酸塩およびシポニモドモノフマル酸塩の任意の結晶フォームおよび1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
第1の局面において、本出願は、シポニモドのジ−p−トルオリル−L−酒石酸塩を提供する。シポニモドのジ−p−トルオリル−L−酒石酸塩は、結晶フォームで存在し得る。
さらなる局面において、本出願は、シポニモドのジ−p−トルオリル−L−酒石酸塩の結晶Form Aを提供する。シポニモドのジp−トルオリル−L−酒石酸塩の結晶Form Aは、実質的に図6に示されるようなX線粉末回折パターンを提供するという点を特徴とする。
さらなる局面において、本出願は、シポニモドのジーp−トルオリル−L−酒石酸塩の結晶Form Aを提供し、前記結晶Form Aは、約16.76°、17.80°、18.21°および19.88°±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
さらなる局面において、本出願は、シポニモドのジベンゾイル−D−酒石酸塩を提供する。シポニモドのジベンゾイル−D−酒石酸塩は、結晶フォームで存在し得る。
さらなる局面において、本出願は、シポニモドのジベンゾイル−D−酒石酸塩の結晶Form Aを提供する。シポニモドのジベンゾイル−D−酒石酸塩の結晶Form Aは、実質的に図7に示されるようなX線粉末回折パターンを提供するという点を特徴とする。
さらなる局面において、本出願は、シポニモドのジベンゾイル−D−酒石酸塩の結晶Form Aを提供し、前記結晶Form Aは、約12.77°、14.01°、17.57°、19.84°、20.31°±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
さらなる局面において、本出願は、シポニモドのイセチオン酸塩を提供する。シポニモドのイセチオン酸塩は、結晶フォームで存在し得る。
さらなる局面において、本出願は、シポニモドのイセチオン酸塩の結晶Form Aを提供する。シポニモドのイセチオン酸塩の結晶Form Aは、実質的に図10に示されるようなX線粉末回折パターンを提供するという点を特徴とする。
さらなる局面において、本出願は、シポニモドのイセチオン酸塩の結晶Form Aを提供し、前記結晶Form Aは、約13.32°、16.33°、16.75°、17.84°、20.06°および22.30°±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする。
本明細書に記載のシポニモドの塩の結晶フォームは、それらを医薬開発の可能な候補とする有益な医薬特性を有する。
本出願のさらなる局面によれば、本明細書で定義される、その結晶フォームを含む、シポニモドの塩を調製する方法が提供され、前記方法は、シポニモド遊離塩基を、適切な溶媒または溶媒の混合物の存在下で対応する酸と反応させるステップを含む。
特定の局面において、本出願は、本明細書で定義される、その結晶Form Aを含む、シポニモドのジ−p−トルオリル−L−酒石酸塩を調製する方法を提供し、前記方法は、適切な溶媒の存在下でのシポニモド遊離塩基をジ−p−トルオリル−L−酒石酸と反応させるステップを含む。
さらなる局面において、本出願は、本明細書で定義される、その結晶Form Aを含む、シポニモドのジベンゾイル−D−酒石酸塩を調製する方法を提供し、前記方法は、適切な溶媒の存在下でのシポニモド遊離塩基をジベンゾイル−D−酒石酸と反応させるステップを含む。
さらなる局面において、本出願は、本明細書で定義される、その結晶Form Aを含む、シポニモドのイセチオン酸塩を調製する方法を提供し、前記方法は、適切な溶媒の存在下でシポニモド遊離塩基をイセチオン酸と反応させるステップを含む。
本明細書で定義されるシポニモドの塩およびその結晶フォームを形成するために、任意の適切な溶媒または溶媒の混合物を使用することができる。
当業者は、塩形成反応を実施するための適切な反応時間および条件を選択することができるであろう。
好適には、シポニモド遊離塩基を、対応する酸と一緒に適切な溶媒(添付の実施例に記載されているものなど)に溶解する。あるいは、シポニモド遊離塩基の溶液を適切な溶媒に溶解し、対応する酸の溶液(それは同じまたは適合性のある溶媒どちらかに溶解する)と混合することができる。好適には、溶液を、シポニモド遊離塩基および対応する酸との混合を促進するために攪拌する。溶液を周囲温度で混合してもよいが、手順をより高い温度で行ってもよい。
本明細書で定義されるシポニモドの塩およびそれらの結晶フォームは、反応混合物を濃縮し、適切な溶媒中で残留物を撹拌し、ろ過などの公知の方法により塩を単離することにより単離することができる。
あるいは、本明細書で定義されるシポニモドの塩およびそれらの結晶フォームは、当業者に公知の技術、例えば、デカンテーション、ろ過または遠心分離を使用して単離することができる。好適には、塩はろ過により収集される。
この方法はさらに、シポニモドの塩を適切な溶媒で洗浄する、および塩を乾燥させるさらなるステップを含んでもよい。好ましくは、洗浄された塩は真空下で乾燥される。
本出願のシポニモド塩はまた、反応混合物の濃縮、反応混合物の噴霧乾燥および反応混合物の凍結乾燥などの公知の方法により、アモルファス固体として単離することができる。
さらなる局面において、本出願は、シポニモドの塩またはその結晶フォームを、必要に応じて1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
さらなる局面において、本出願は、本出願のシポニモドの塩または結晶フォームを別のシポニモドの塩またはその結晶フォームに変換することによる、シポニモド遊離塩基、他のシポニモド塩およびその固体状態フォームの調製のために、本明細書に記載されているシポニモドの塩およびその結晶フォームの使用を提供する。
さらなる局面において、本出願は、本出願のシポニモドの塩または結晶フォームをシポニモドヘミフマル酸塩またはその固体状態フォームに変換することによるシポニモドヘミフマル酸塩の調製のために、本明細書に記載されているシポニモドの塩およびその結晶フォームの使用を提供する。
別の局面において、本出願は、シポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを提供する。
別の局面において、本出願は、以下を含むシポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを調製するためのプロセスを提供する。
a)溶媒または混合溶媒中のシポニモドヘミフマル酸塩の溶液を提供すること、
b)ステップa)で得られたシポニモドヘミフマル酸塩の溶液から溶媒を除去すること、
c)シポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを回収すること。
a)溶媒または混合溶媒中のシポニモドヘミフマル酸塩の溶液を提供すること、
b)ステップa)で得られたシポニモドヘミフマル酸塩の溶液から溶媒を除去すること、
c)シポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを回収すること。
本出願のアモルファスフォームの調製のためのプロセスにおけるインプットとして使用されるシポニモドヘミフマル酸塩は、当技術分野で公知の任意の方法または本出願に記載されているプロセスにより調製することができる。
ステップa)でシポニモドヘミフマル酸塩の溶液を提供することは、その合成の過程で得られるシポニモドヘミフマル酸塩を含むまたはシポニモドヘミフマル酸塩を溶媒に溶かしている反応混合物の直接使用を含む。
ステップa)においてシポニモドヘミフマル酸塩の溶液を提供するために、シポニモドヘミフマル酸塩の任意の物理的状態を利用することができる。
シポニモドヘミフマル酸塩を溶解するために使用することができる適切な溶媒には、以下を非限定的に含む:メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n−プロパノール、イソアミルアルコールなどのアルコール溶媒;ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素;およびそれらの2つまたはそれより多い任意の混合物。
ステップ(a)で溶解した後、得られた溶液を必要に応じてろ過し、任意の不溶性粒子を除去することができる。不溶性粒子を除去するための適切な技術は、ろ過、遠心分離、デカンテーション、および当技術分野での任意の他の公知の技術である。溶液は、紙、ガラス繊維、もしくは他の膜材料、またはセライトなどの清澄剤を通過させることによってろ過することができる。使用する機器ならびに溶液の濃度および温度に応じて、ろ過装置は、固体の早期沈殿を避けるために予熱する必要がある場合がある。
ステップ(b)では、シポニモドヘミフマル酸塩の溶液から溶媒を除去することを含む。
溶媒の除去に使用できる適切な技術には、蒸発、フラッシュ蒸発、単純蒸発、回転乾燥、噴霧乾燥、撹拌式薄膜乾燥、回転真空パドル乾燥機、撹拌式ヌッチェフィルター乾燥、圧力ヌッチェフィルター乾燥、凍結乾燥、または当技術分野での任意の他の公知の適切な技術を非限定的に含む。乾燥は、常圧または減圧下で行うことができる。
ステップ(c)は、シポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームの回収を含む。前記回収は、当技術分野で公知のプロセスを使用することによって行うことができる。
一実施形態において、シポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームの単離は、当業者に公知の任意の技法を使用することによって実施することができる。シポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを単離するための技術には、デカンテーション、重力または吸引によるろ過、遠心分離など、および必要に応じて溶媒での洗浄を非限定的に含む。
ステップ(c)で生じた化合物は、必要に応じてさらに乾燥させることができる。乾燥は、トレイ乾燥機、真空オーブン、エアーオーブン、円錐形真空乾燥機、回転真空乾燥機、流動層乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機などで行うことができる。乾燥は、約100℃未満、約60℃未満、約40℃未満、または任意の他の適切な温度の温度で、大気圧または減圧下、シポニモドヘミフマル酸塩の品質が低下しない限り実行することができる。乾燥は、必要な製品品質が達成されるまで、任意の望んだ時間行うことができる。乾燥に適した時間は、数分から数時間、例えば約30分から約24またはそれより長い時間まで変化し得る。
別の局面において、本出願は、実質的に図1に示される粉末X線回折(PXRD)によって特徴付けられるシポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを提供する。
別の局面において、本出願は、アモルファスシポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の局面において、本出願は、本出願に記載されているプロセスによって調製されたシポニモドまたはその薬学的に許容される塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の局面において、本出願は、シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される担体を含む固体分散物を提供する。
別の局面において、本出願は、シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される担体を含むアモルファス固体分散物を調製するための以下を含むプロセスを提供する、
(a)シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む溶液を提供すること、
(b)ステップ(a)で得られた溶液から溶媒を除去すること、
(c)シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含むアモルファス固体分散物を回収すること。
(a)シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む溶液を提供すること、
(b)ステップ(a)で得られた溶液から溶媒を除去すること、
(c)シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含むアモルファス固体分散物を回収すること。
ステップ(a)で溶液を提供することは、その合成の過程で得られるシポニモドヘミフマル酸塩を含むまたはシポニモドヘミフマル酸塩および薬学的に許容される担体を溶媒または溶媒の混合物に溶解する反応混合物の直接使用を含む。
ステップ(a)の解決策を提供するために、シポニモドヘミフマル酸塩の任意の物理的形態を利用することができる。
ステップ(a)で使用できる適切な薬学的に許容される担体には以下を非限定的に含む、デンプン、アルファ化デンプン、ラクトース、粉末セルロース、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリエチレングリコール、Copovidone、Soluplus、ケイ化微結晶セルロースマンニトール、ソルビトール、砂糖などといった賦形剤;HPMC−フタル酸、HPMC−AS、HPMC−15 CPSなどアカシア、グアーガム、トラガカント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤;アルファ化デンプンなど;デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素などといった崩壊剤;ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛などといった潤滑剤;コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤;アニオン性またはカチオン性または中性界面活性剤などといった溶解性または湿潤促進剤;様々なグレードのシクロデキストリンおよび樹脂といった複合体形成剤;ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、様々なグレードのメチルメタクリレート、ワックスなどといった放出速度制御剤。有用な他の薬学的に許容される賦形剤には、フィルム形成剤、可塑剤、着色剤、香味剤、甘味料、増粘剤、保存剤、抗酸化剤など。
好ましい実施形態では、薬学的に許容される担体は、PVP−K30、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、コリドンVA64、Klucel LF、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC L)およびSoluplusである。
シポニモドヘミフマル酸塩を溶解するために使用できる適切な溶媒には、以下を非限定的に含む、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n−プロパノール、2−ブタノールなどといったアルコール溶媒;ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンなどといったハロゲン化炭化水素;アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトンなどといったケトン類;酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸n−ブチル、酢酸t−ブチルなどといったエステル類;ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,4−ジオキサンなどといったエーテル類;トルエン、キシレンなどといった炭化水素;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシド、ならびにそれらの2つまたはそれより多い任意の混合物。
特定の局面において、ステップ(a)で使用される溶媒は、メタノール、エタノール、IPAおよびジクロロメタンを含むグループから選択される。
ステップ(a)で溶解した後、必要に応じて未溶解の粒子は、もしあれば、ろ過、遠心分離、デカンテーション、および他の任意の公知の技術によって適切に除去することができる。溶液は、紙、ガラス繊維、もしくは他の膜材料、またはセライトなどの清澄剤を通過させることによってろ過することができる。使用する機器と溶液の濃度と温度によっては、早期結晶化を避けるために、ろ過装置を予熱する必要がある場合がある。
ステップ(b)は、ステップ(a)で得られた溶液から溶媒を除去することを含む。
溶媒の除去に使用できる適切な技術には、蒸発、フラッシュ蒸発、単純蒸発、ロータリーエバポレーターを使用する乾燥などの回転乾燥、噴霧乾燥、撹拌式薄膜乾燥、撹拌式ヌッチェフィルター乾燥、圧力ヌッチェフィルター乾燥、凍結乾燥、ろ過または当技術分野で公知の任意の他の技術を非限定的に含む。
ステップ(c)は、シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される担体を含むアモルファス固体分散物を回収することを含む。前記回収は、当技術分野で公知のプロセスを使用することによって達成することができる。
ステップ(c)で得られた生じた化合物は、必要に応じてさらに乾燥させることができる。乾燥は、トレイ乾燥機、真空オーブン、エアーオーブン、円錐形真空乾燥機、回転真空乾燥機、流動層乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機などで行うことができる。乾燥は、約75℃未満、約50℃未満、または他の任意の適切な温度、大気圧または減圧下、シポニモドヘミフマル酸塩の品質が低下しない限り実行することができる。乾燥は、必要な製品品質が達成されるまで、任意の望んだ時間行うことができる。乾燥に適した時間は、数分から数時間、例えば約30分から約24またはそれより長い時間まで変化し得る。
あるいは、シポニモドヘミフマル酸塩のアモルファス固体分散物は、シポニモドヘミフマル酸塩を、Syloid、PVP−K30、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)などの適切な薬学的に許容される担体と、必要に応じて適切な溶媒の存在下で混合し、続いてシポニモドヘミフマル酸塩のアモルファス固体分散物を単離および乾燥することによって調製できる。
有効成分が吸湿性であるか、または製剤に吸湿性成分が含まれている場合、シポニモドヘミフマル酸塩を含むアモルファスフォームまたは固体分散物の安定性を高めるために、他の担体、例えば、Syloid、メチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、オイドラギット(Eudragit)、アモルファスシリカ、微結晶性セルロースなどの、配合物中の添加は特に価値があることが見出された。したがって、これらの成分は、吸湿性を制御し、安定性を改善するために、固体分散物の調製中、またはアモルファスシポニモドヘミフマル酸塩または固体分散物の調製後に合わせることができる。
別の局面において、本出願は、アモルファスシポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の局面において、本出願は、本発明のシポニモドヘミフマル酸塩固体分散物の任意の1つと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の局面において、本出願は、約300μm未満、または約100μm未満、または約50μm未満、または約20μm未満、または約10μm未満の粒径を有するシポニモドヘミフマル酸塩を提供する。
本出願は、第10体積パーセンタイル粒径(D10)が約15μm未満、第50体積パーセンタイル粒径(D50)が約35μm未満、および/または第90体積パーセンタイル粒径(D90)が約60μm未満の粒径分布を有するシポニモドヘミフマル酸塩を提供する。
本明細書で使用される「第10体積パーセンタイル」は、別段の定義されない限り、測定された粒子体積の10%がそれより下にある粒子のサイズを指す。本明細書で使用される「50体積パーセンタイル」は、特に定義されない限り、測定された粒子体積の50%がそれより下にある粒子のサイズを指し、本明細書で使用される「第90体積パーセンタイル」は、特に定義されない限り、90%がそれより下にある粒子のサイズを指す。
シポニモドヘミフマル酸塩粒子の粒径分布は、当技術分野で公知の任意の技術によって測定することができる。例えば、シポニモドヘミフマル酸塩粒子の粒径分布は、例えば、英国、ウスターシャー、マルバーン、Malvern Instruments Limitedからのマルバーンマスターサイザー2000(ヘリウムネオンレーザーソース、軽質流動パラフィンに懸濁されたシポニモドヘミフマル酸塩、サイズ範囲:0.01μmから3000μm)などの光散乱装置を使用して測定することができる。
別の局面において、本出願は、本出願のプロセスによって調製されたシポニモドまたはシポニモドの塩またはその多形フォームを含む医薬組成物および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を投与することを含む、多発性硬化症を治療する方法を提供する。
本出願の確かな特定の局面および実施形態は、以下の実施例を参照してより詳細に説明される。これらの実施例は、例示の目的でのみ提供され、いかなる方法でも本出願の範囲を限定すると解釈されるべきではない。当業者に明らかであるように、記載された手順の変形は、本出願の範囲内であることが意図される。
定義
以下の定義が、文脈が他に示さない限り、本出願に関して使用される。
以下の定義が、文脈が他に示さない限り、本出願に関して使用される。
用語「約」は、本出願において数に先行しそれに言及して使用される場合、その値の±10%の範囲内、好ましくは±5%の範囲内、より好ましくは±2%の範囲内、さらにより好ましくはその値の±1%の範囲内にある任意の値を示すことを意味する。例えば、「約10」は、9から11の範囲内、好ましくは9.5から10.5の範囲内、より好ましくは9.8から10.2の範囲内、さらにより好ましくは9.9から10.1の範囲内を意味すると解釈されるべきである。
本明細書で使用されるすべてのパーセンテージおよび比率は、組成物全体の重量によるものであり、行われるすべての測定は、特に指定のない限り、約25℃かつ約大気圧で行われる。特に指定のない限り、温度はすべて摂氏温度である。本明細書で使用するとき、「含む(comprising)」は、列挙された要素、または構造もしくは機能におけるそれらの均等物に加え、列挙されていない任意の他の1つまたは複数の要素を意味する。用語「有する」および「含む(including)」もまた、制限のないものとして解釈されるべきである。本明細書に記載されているすべての範囲には、2つの値の「間の」範囲を列挙するものを含め、端点が含まれる。そのように示されているかどうかにかかわらず、本明細書に記載されるすべての値は、値を測定するために使用される所与の技法について予想される実験誤差、技法誤差、および機器誤差の程度を含め、状況によって規定される概算値である。
本出願の確かな特定の局面および実施形態は、以下の実施例を参照してより詳細に説明され、これは、例示の目的でのみ提供され、いかなる様式においても本出願の範囲を限定すると解釈されるべきではない。記載された手順の合理的な変形は、本発明の範囲内であることが意図される。本発明の特定の局面を例示し説明してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、他の種々の変更および修正がなされ得ることが当業者には明白である。したがって、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変更および修正が、添付の特許請求の範囲において網羅されることが意図される。
(実施例1)2−(トリフルオロメチル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(式Xの化合物)の調製
4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(XI,5.0g)、シクロヘキサノン(3.85mL)、1,4−ジオキサン(250mL)およびトシルヒドラジド(6.92g)を1000mL丸底フラスコの中に投入した。生じた反応混合物を10分間撹拌し、5分間窒素ガスで脱気した。反応混合物にリチウムtert.−ブトキシド(3.71g)、トリス―(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3、0.255g)およびX-Phos(0.531)を一度に加え、生じた混合物を5分間窒素ガスで脱気した。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を30℃に冷却し、1Nの塩酸(10mL)を加えた。反応混合物をセライトパッドに通してろ過しベッド(bed)を酢酸エチル(20mL)で洗浄した。ろ過液を45℃、減圧下で濃縮し、酢酸エチル(100mL)を生じた残留物に加えた。有機層を1Nの塩酸(10mL)10%塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、45℃、減圧下で濃縮した。クルードをシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物をヘキサン中10〜15%EtOAcで抽出した。有機層を濃縮し式Xの化合物を淡黄色固体として3.5g得た。純度:81.69%
(実施例2)4−シクロヘキシル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(式IXの化合物)の調製
式Xの化合物(1.0g)およびメタノール(10mL)を250mLの水素添加容器に投入し28℃で10%パラジウム炭素を加えた。反応混合物にH2ガスを加え容器からH2ガスを排気した。容器を水素ガスで満たし29℃、72時間80Psiを維持した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、パッドをメタノール(10mL)で洗った。ろ過液を45℃、減圧下で濃縮した。式IXの粗化合物(0.87g淡黄色固体;HPLC純度 93.23%)を全く精製を行わずに次のステップに用いた。
(実施例3)(4−シクロヘキシル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(式VIIIの化合物)の調製
式IXの化合物(0.87g)およびTHF(50mL)を窒素雰囲気下250mL丸底フラスコに投入した。混合物を0℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム溶液(THF中2M、1.6mL)を反応混合物に滴下して加えた。生じた反応混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、冷水(1mL)続いて1NのHCl(1mL)でクエンチ(quench)した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で抽出し、セライトパッドに通してろ過し、セライトパッドを酢酸エチル(5mL)で洗った。有機層をブライン(brine)溶液(5mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を45℃、減圧下で濃縮した。クルードをシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物をヘキサン中15%EtOAcで溶出した。式VIIIの化合物を含む画分を組み合わせ45℃、減圧下で濃縮し式VIIIの化合物を無色のオイルとして603mg得た。HPLC純度 97.64%。
(実施例4)4−(ブロモメチル)−1−シクロヘキシル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(式VI−Aの化合物)の精製
式VIIIの化合物(0.60g)およびDCM(6mL)を窒素雰囲気下50mL丸底フラスコの中に投入した。混合物を0℃に冷却し、3臭化リン溶液(DCM中1.0M、2.55mL)を反応混合物に滴下して加えた。生じた反応混合物を20℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷えた飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2.0mL)でクエンチした。層を分離し、水層をDCM(10mL)で抽出した。有機層を合わせブライン溶液(5mL)で洗い無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を45℃、減圧下で濃縮し、式VI−Aの化合物を無色のオイルとして688mg得た。HPLC純度 99.92%。
(実施例5)2−((4−シクロヘキシル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン−1,3−ジオン(式V−Aの化合物)の調製
式VI−Aの化合物(0.65g)、N−ヒドロキシフタルイミド(VII−A、0.495g)およびDMF(6.5mL)を窒素雰囲気下25mL丸底フラスコの中に投入した。DIPEA(1.05mL)を混合物に加え、生じた混合物を70℃に加熱し1時間撹拌した。反応混合物を28℃に冷却し、水(20mL)を混合物に加え、10分間撹拌した。沈殿物をろ過し固体を真空下で乾燥させ、式V−Aの化合物を淡黄色固体として752mg得た。純度 99.70%。
(実施例6)(E)−1−(3−エチル−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタン−1−オン−O−(4−シクロヘキシル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−オキシム(式IIIの化合物)の調製
式V−Aの化合物(0.70g)およびメタノール(7mL)を窒素雰囲気下25mL丸底フラスコの中に投入し、n−ブチルアミン(0.173mL)を滴下して加え、混合物を29℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、エタノール性HCl(4.0mL)を29℃で30分間撹拌した。反応混合物を45℃、減圧下で濃縮した。生じた粗化合物をMTBE(10mL)で洗い、ろ過し固体を真空下で乾燥させ式IVの化合物(HCl塩)を得た。
式IVの化合物(HCl塩)をメタノールに溶かし、式XIIの化合物(0.163g)を加え混合物を16時間28℃で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し化合物をヘキサン中15%EtOAcで溶出した。式IIIの化合物を含む画分を組み合わせ45℃減圧下で濃縮し題名の化合物を無色の油として210mg得た。純度 94.54%。
(実施例7)(E)−4−(1−(4−シクロヘキシル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)イミノ)エチル)−2−エチルベンズアルデヒド(式IIの化合物)の調製
式IIIの化合物(0.20g)およびヘプタン(8mL)を窒素雰囲気下25mL丸底フラスコに投入した。活性酸化マンガン(IV)(0.268g)を混合物に加え、生じた混合物を3時間60℃で撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、セライトベッドをヘプタンで洗った。ろ過液を45℃真空下で濃縮し、式IIの化合物をオフホワイト(off−white)固体として0.18g得た。純度 96.80%。
(実施例8)シポニモド(式Iの化合物)の調製
式IIの化合物(0.15g)およびメタノール(3mL)を窒素雰囲気下25mL丸底フラスコに投入した。3−アゼチジンカルボン酸(0.070g)および酢酸(0.18mL)を29℃で加え、混合物を30分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.011g)をメタノール(1.5mL)に溶かし、25℃で反応混合物に加え、反応混合物を1時間28℃で撹拌した。メタノールを45℃真空下で反応混合物から留去した。水(10mL)をクルードに加え、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。酢酸エチル層を水(10mL)およびブライン溶液(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、45℃減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーで精製し化合物をDCM中8〜10%メタノールで溶出した。シポニモドを含む画分を45℃真空下で濃縮しシポニモドを86mg得た。純度 98.84%。
(実施例9)シポニモドへミフマル酸塩の調製
シポニモド塩基(144g)およびエタノール(1440mL)を28℃2L丸底フラスコの中に投入した。混合物を40℃に加熱し、フマル酸(12.95g)を加え混合物は30分間だった。混合物をセライトベッドに通してろ過し、ベッドをエタノール(360mL)で洗った。ろ過液を45℃減圧下で濃縮した。粗物質にアセトニトリル(1100mL)を加え6時間28℃で撹拌した。沈殿物をろ過し、固体をアセトニトリル(288mL)で洗った。湿った化合物を熱風炉中35℃で4時間乾燥させ、クルードのシポニモドへミフマル酸塩を110g得た。クルード化合物およびアセトン(1100mL)を2L丸底フラスコの中に投入し、混合物を56℃で30分間撹拌した。混合物を29℃に冷却しもう1時間28℃で撹拌した。沈殿物をろ過し40℃熱風炉中アセトンで洗い、シポニモドへミフマル酸塩をオフホワイト固体として90.5g得た。純度 99.32%。
(実施例10)アモルファスシポニモドへミフマル酸塩の調製
シポニモドへミフマル酸塩(1.0g)ならびにメタノールおよびDCMの混合物(40mL;36mLのDCM中に4mLのメタノール)を窒素雰囲気下100mL丸底フラスコの中に投入した。混合物を30分間28℃で撹拌した。透明な溶液をセライトベッドに通してろ過しベッドをメタノールおよびDCMの混合物(10mL;9mLのDCM中に1mLのメタノール)で洗った。ろ過液を45℃真空中で濃縮しアモルファスシポニモドへミフマル酸塩を0.9g得た。純度 98.57%。
図1に示される通りのPXRD。
シポニモドへミフマル酸塩(1.0g)ならびにメタノールおよびDCMの混合物(40mL;36mLのDCM中に4mLのメタノール)を窒素雰囲気下100mL丸底フラスコの中に投入した。混合物を30分間28℃で撹拌した。透明な溶液をセライトベッドに通してろ過しベッドをメタノールおよびDCMの混合物(10mL;9mLのDCM中に1mLのメタノール)で洗った。ろ過液を45℃真空中で濃縮しアモルファスシポニモドへミフマル酸塩を0.9g得た。純度 98.57%。
図1に示される通りのPXRD。
(実施例11)1−(3−エチル−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタン−1−オン(式XIIの化合物)の調製
(実施例11(a)) 1−(3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタン−1−オンの調製
3−ブロモ−4−メチル−アセトフェノン(200g)、N−ブロモスクシンイミド(167g)、アゾ−ビス−イソブチロニトリル(30.8g)および1,2−ジクロロエタン(2L)を還流凝縮器および安全管を装着した3LのRBFに28℃で投入した。反応混合物を80℃に加熱し16時間撹拌した。反応を30℃に冷却しセライトベッドに通してろ過しセライトベッドをDCM(200mL)で洗った。ろ過液を50℃減圧下で濃縮した。クルードに1,4−ジオキサン(1400mL)、水(1400mL)および炭酸カルシウム(281.59g)を投入し、反応混合物を16時間100℃で撹拌した。反応混合物を29℃に冷却しセライトベッドに通してろ過しセライトベッドを酢酸エチル(500mL)で洗った。ろ過液を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(300mL)およびブライン(300mL)で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ45℃真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し化合物を15〜25%EtOAc/ヘキサンで溶出した。化合物を含む画分を合わせ45℃減圧下で濃縮し表題の化合物をオフホワイト固体として126.2g得た。純度 98.32%。
(実施例11(a)) 1−(3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタン−1−オンの調製
(実施例11(b)) 1−(4−(ヒドロキシメチル)−3−ビニルフェニル)エタン−1−オンの調製
1−(3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタン−1−オン(100g)およびTHF(3L)を還流凝縮器および安全管を装着した清潔および乾燥したRBFに28℃で投入した。ジブチルビニルボラート(144.64g)および2M炭酸ナトリウム水溶液(323.87g)を加えた。反応集合体(mass)を30分間窒素ガスでパージ(purge)した。PdCl2(PPh3)2(15.32g)を29℃の反応集団に加えた。反応混合物を80℃に加熱し10時間撹拌した。反応集団を28℃に冷却し酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。有機層を水(500mL)およびブライン(800mL)で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し45℃減圧下で濃縮し、120gの淡色のシロップを得た。純度 75.95%。
(実施例11(c))1−(3−エチル−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタン−1−オン(式XIIの化合物)の調製
粗1−(4−(ヒドロキシメチル)−3−ビニルフェニル)エタン−1−オン(126g)およびメタノール(1512mL)を29℃で水素添加容容器の中に投入した。5%Pd/C(50%湿った、50.4g)を加え水素ガスを注いた。水素ガスを4時間28℃15psiで維持した。反応混合物をセライトベッドに通してろ過しベッドをメタノール(500mL)で洗った。ろ過液を45℃減圧下で濃縮し生じた粗化合物をシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーで精製し化合物を15〜20%EtOAc/ヘキサンで溶出した。化合物を含む画分を合わせ、45℃減圧下で濃縮し淡黄色シロップとして式XIIの化合物を82.8g得た。純度 90.67%。
(実施例12)1−(3−エチル−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタン−1−オン(式XIIの化合物)の調製のための別法
(実施例12(a)) 1−(3−ブロモ−4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)エタン−1−オンの調製
1−(3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタン−1−オン(5g)およびDCM(50mL)を窒素ガスが備わった100mLのRBFの中に室温で投入し、混合物を7℃に冷却した。イミダゾール(2.98g)およびTBDMSCl(5.14g)を反応混合物に加えた。生じた反応混合物を2時間28℃で撹拌した。水(50mL)を反応集合体に加え10分間撹拌した。層を分離し有機層を水(2×50mL)およびブライン(50mL)溶液でさらに洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ50℃未満で減圧下で濃縮し、淡褐色シロップとして表題の化合物を6.5g得た。純度 67.99%。
(実施例12(a)) 1−(3−ブロモ−4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)エタン−1−オンの調製
(実施例12(b)) 1−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−3−ビニルフェニル)エタン−1−オンの調製
1−(3−ブロモ−4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)エタン−1−オン(6g)およびTHF(180mL)を還流凝縮器および安全管を装着した500mLの清潔および乾燥したRBFの中に28℃で投入した。ジブチルビニルボラート(5.78g)および2.0M炭酸ナトリウム水溶液(12.96g)を加えた。反応集合体を30分間窒素ガスでパージした。PdCl2(Ph3)2(0.613g)を29℃で反応集団に加えた。反応混合物を80℃に加熱し9時間撹拌した。反応集団を28℃に冷却し酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ45℃減圧下で濃縮し5.3gの淡褐色シロップを得た。純度 59.27%。
(実施例12(c)) 1−(3−エチル−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタン−1−オン(式XIIの化合物)の調製
1−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−3−ビニルフェニル)エタン−1−オン(5.0g)およびメタノール(25mL)を250mLの水素添加容器の中に室温29℃で投入した。5%Pd/C(50%湿った、1.0g)を加え水素ガスを注いた。水素ガスを20psi3時間28℃で維持した。反応混合物をセライトベッドに通してろ過しベッドをメタノール(20mL)で洗った。ろ過液を45℃減圧下で濃縮し生じた粗化合物を28℃でメタノール(25mL)および1Nの塩酸(10mL)で希釈した。混合物を28℃で20分間撹拌した。反応混合物を45℃減圧下で濃縮した。生じた粗化合物をシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製し化合物を20〜25%EtOAc/ヘキサンに溶出した。化合物を含む画分を合わせ50℃未満減圧下で濃縮し式XIIの化合物を淡黄色シロップとして1.4g得た。純度 83.51%。
(実施例13)アモルファスシポニモドへミフマル酸塩の調製
シポニモドへミフマル酸塩(4.0g)およびメタノール(200mL)を500mLロータリーエバポレーターフラスコの中に投入した。混合物を撹拌下で66℃に加熱し、透明な溶液を66℃真空下で濃縮し2.5gのアモルファスシポニモドへミフマル酸塩を得た。図2に示す通りのPXRD。
シポニモドへミフマル酸塩(4.0g)およびメタノール(200mL)を500mLロータリーエバポレーターフラスコの中に投入した。混合物を撹拌下で66℃に加熱し、透明な溶液を66℃真空下で濃縮し2.5gのアモルファスシポニモドへミフマル酸塩を得た。図2に示す通りのPXRD。
アモルファスシポニモドへミフマル酸塩(1.0g)およびSyloid(0.5g)をロータリーエバポレーターフラスコ中で30分間混合した(ロータリーエバポレーターのrpmは40である)。生じた固体を単離し分析した。生じた固体のPXRDを図3に示す。
(実施例14)シポニモドへミフマル酸塩およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のアモルファス固体分散物の調製
シポニモドへミフマル酸塩(1.5g)、メタノール(100mL)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、1.5g)を27℃で500mLロータリーエバポレーターフラスコの中に投入した。生じた混合物を65℃に加熱し65℃で10分間撹拌した。不均一な混合物を完全に65℃減圧下で蒸発させた。固体にジクロロメタンおよびメタノール(ジクロロメタン50mLおよびメタノール100mL)を加え、65℃に加熱した。生じたゲルのような物質を65℃減圧下で濃縮した。薄片のような物質1.7gを得た。PXRDパターン:図4。
シポニモドへミフマル酸塩(1.5g)、メタノール(100mL)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、1.5g)を27℃で500mLロータリーエバポレーターフラスコの中に投入した。生じた混合物を65℃に加熱し65℃で10分間撹拌した。不均一な混合物を完全に65℃減圧下で蒸発させた。固体にジクロロメタンおよびメタノール(ジクロロメタン50mLおよびメタノール100mL)を加え、65℃に加熱した。生じたゲルのような物質を65℃減圧下で濃縮した。薄片のような物質1.7gを得た。PXRDパターン:図4。
(実施例15)シポニモドへミフマル酸塩およびポリビニルピロリドンK−30(PVP K−30)のアモルファス固体分散物の調製
シポニモドへミフマル酸塩(1.5g)、ポリビニルピロリドンK−30(PVP K−30、1.5g)、およびメタノール(100mL)を27℃で500mLロータリーエバポレーターフラスコの中に投入した。混合物を65℃に加熱し65℃で5分間撹拌した。生じた透明な溶液を65℃減圧下で濃縮した。物質を65℃減圧条件下で乾燥した。2.1gのアモルファス固体分散物を得た。PXRDパターン:図5。
シポニモドへミフマル酸塩(1.5g)、ポリビニルピロリドンK−30(PVP K−30、1.5g)、およびメタノール(100mL)を27℃で500mLロータリーエバポレーターフラスコの中に投入した。混合物を65℃に加熱し65℃で5分間撹拌した。生じた透明な溶液を65℃減圧下で濃縮した。物質を65℃減圧条件下で乾燥した。2.1gのアモルファス固体分散物を得た。PXRDパターン:図5。
(実施例16)シポニモドのジ−p−トルオリル−L−酒石酸塩の調製
シポニモド(2.0g)およびエタノール(20mL)を25℃で250mL丸底フラスコの中に加えた。ジ−p−トルオリル−L−酒石酸(1.497g)を25℃で加え混合物を20分間撹拌した。反応混合物を45℃減圧下で濃縮した。残留物にアセトニトリル(40mL)を投入し混合物を25℃で6時間撹拌した。沈殿物をろ過し固体をアセトニトリル(10mL)で洗った。固体を50℃の熱風炉中で乾燥させ結晶性のシポニモドジ−p−トルオリル−L−酒石酸塩を2.80g得た。
PXRDパターン:図6。純度 HPLCにより98.8%。
シポニモド(2.0g)およびエタノール(20mL)を25℃で250mL丸底フラスコの中に加えた。ジ−p−トルオリル−L−酒石酸(1.497g)を25℃で加え混合物を20分間撹拌した。反応混合物を45℃減圧下で濃縮した。残留物にアセトニトリル(40mL)を投入し混合物を25℃で6時間撹拌した。沈殿物をろ過し固体をアセトニトリル(10mL)で洗った。固体を50℃の熱風炉中で乾燥させ結晶性のシポニモドジ−p−トルオリル−L−酒石酸塩を2.80g得た。
PXRDパターン:図6。純度 HPLCにより98.8%。
(実施例17)シポニモドのジベンゾイル−D−酒石酸塩の調製
シポニモド(2.0g)およびエタノール(20mL)を250mL丸底フラスコの中に25℃で投入した。ジベンゾイル−D−酒石酸(1.388g)を25℃で加え混合物を20分間撹拌した。反応混合物を45℃減圧下で濃縮した。残留物にアセトニトリル(40mL)を投入し混合物を25℃で6時間撹拌した。沈殿物をろ過し固体をアセトニトリル(10mL)で洗った。固体を40℃熱風炉中で乾燥させ結晶性シポニモドジベンゾイル−D−酒石酸塩を2.70g得た。
PXRDパターン:図7。純度 HPLCにより97.0%。
シポニモド(2.0g)およびエタノール(20mL)を250mL丸底フラスコの中に25℃で投入した。ジベンゾイル−D−酒石酸(1.388g)を25℃で加え混合物を20分間撹拌した。反応混合物を45℃減圧下で濃縮した。残留物にアセトニトリル(40mL)を投入し混合物を25℃で6時間撹拌した。沈殿物をろ過し固体をアセトニトリル(10mL)で洗った。固体を40℃熱風炉中で乾燥させ結晶性シポニモドジベンゾイル−D−酒石酸塩を2.70g得た。
PXRDパターン:図7。純度 HPLCにより97.0%。
(実施例18)シポニモドのイセチオン酸塩の調製
シポニモド(2.0g)およびエタノール(20mL)を250mL丸底フラスコの中に25℃で投入した。イセチオン酸(0.488g)を25℃で加え混合物を20分間撹拌した。反応混合物を45℃減圧下で濃縮した。残留物にアセトニトリル(40mL)を投入し混合物を25℃で6時間撹拌した。混合物を45℃減圧下で濃縮した。残留物に酢酸エチル(40mL)を投入し混合物を25℃6時間撹拌した。沈殿物をろ過し固体を25℃真空下で乾燥させ結晶性シポニモドイセチオン酸塩を1.50g得た。PXRDパターン:図8。純度 HPLCにより98.2%。
シポニモド(2.0g)およびエタノール(20mL)を250mL丸底フラスコの中に25℃で投入した。イセチオン酸(0.488g)を25℃で加え混合物を20分間撹拌した。反応混合物を45℃減圧下で濃縮した。残留物にアセトニトリル(40mL)を投入し混合物を25℃で6時間撹拌した。混合物を45℃減圧下で濃縮した。残留物に酢酸エチル(40mL)を投入し混合物を25℃6時間撹拌した。沈殿物をろ過し固体を25℃真空下で乾燥させ結晶性シポニモドイセチオン酸塩を1.50g得た。PXRDパターン:図8。純度 HPLCにより98.2%。
(実施例19)シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1の調製
アモルファスシポニモドへミフマル酸塩(2.0g)および水(6mL)を25mLバイアルの中に投入した。混合物を50℃に加熱し7時間撹拌した。懸濁物をろ過し湿った固体を2時間吸引乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1を2g得た。図9に示される通りのPXRD。
アモルファスシポニモドへミフマル酸塩(2.0g)および水(6mL)を25mLバイアルの中に投入した。混合物を50℃に加熱し7時間撹拌した。懸濁物をろ過し湿った固体を2時間吸引乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1を2g得た。図9に示される通りのPXRD。
(実施例20)シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2の調製
アモルファスシポニモドへミフマル酸塩(1.0g)および1,4−ジオキサン(2mL)を10mLバイアルの中に投入し10時間撹拌した。懸濁物をろ過し湿った固体を40℃真空下で乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2を0.75g得た。図10に示される通りのPXRD。
アモルファスシポニモドへミフマル酸塩(1.0g)および1,4−ジオキサン(2mL)を10mLバイアルの中に投入し10時間撹拌した。懸濁物をろ過し湿った固体を40℃真空下で乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2を0.75g得た。図10に示される通りのPXRD。
(実施例21)シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1の調製
シポニモド塩基(100mg)、フマル酸(22mg)およびギ酸エチル(1mL)を5mLバイアルの中に投入し10時間撹拌した。懸濁物をろ過し湿った固体を40℃真空下で乾燥しシポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1を得た。図11に示される通りのPXRD。
シポニモド塩基(100mg)、フマル酸(22mg)およびギ酸エチル(1mL)を5mLバイアルの中に投入し10時間撹拌した。懸濁物をろ過し湿った固体を40℃真空下で乾燥しシポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1を得た。図11に示される通りのPXRD。
(実施例22)シポニモドへミフマル酸塩およびコリドンVA64(1:1 w/w)のアモルファス固体分散物の調製
コリドンVA64(500mg)およびアセトン(50mL)を500mLビュッヒフラスコに加え5分間撹拌した。透明な溶液にシポニモドへミフマル酸塩(500mg)およびアセトン(50mL)を27℃で投入した。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け50℃に加熱し10分間撹拌した。混合物にメタノール(10mL)を加え50℃で10分間撹拌した。反応集合体を完全に50℃減圧下で蒸発させた。800mgの固体物質を得た。PXRDパターン:図12。
コリドンVA64(500mg)およびアセトン(50mL)を500mLビュッヒフラスコに加え5分間撹拌した。透明な溶液にシポニモドへミフマル酸塩(500mg)およびアセトン(50mL)を27℃で投入した。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け50℃に加熱し10分間撹拌した。混合物にメタノール(10mL)を加え50℃で10分間撹拌した。反応集合体を完全に50℃減圧下で蒸発させた。800mgの固体物質を得た。PXRDパターン:図12。
(実施例23)シポニモドへミフマル酸塩およびコリドンVA64(1:2 w/w)のアモルファス固体分散物の調製
コリドンVA64(1000mg)およびアセトン(150mL)を500mLビュッヒフラスコに加え5分間撹拌した。透明な溶液にシポニモドへミフマル酸塩(500mg)を27℃で投入した。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け10分間27℃で撹拌した。混合物にメタノール(15mL)を加え10分間撹拌した。反応集合体を完全に55℃減圧下で蒸発させた。1000mgの固体物質を得た。PXRDパターン:図13。
コリドンVA64(1000mg)およびアセトン(150mL)を500mLビュッヒフラスコに加え5分間撹拌した。透明な溶液にシポニモドへミフマル酸塩(500mg)を27℃で投入した。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け10分間27℃で撹拌した。混合物にメタノール(15mL)を加え10分間撹拌した。反応集合体を完全に55℃減圧下で蒸発させた。1000mgの固体物質を得た。PXRDパターン:図13。
(実施例24)シポニモドへミフマル酸塩およびKlucel LF(1:1 w/w)のアモルファス固体分散物の調製
Klucel LF(500mg)およびアセトン(50mL)を500mLビュッヒフラスコに加え5分間撹拌した。透明な溶液にシポニモドへミフマル酸塩(500mg)を27℃で投入した。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け10分間撹拌した。混合物にメタノール(50mL)を加え10分間撹拌した。反応集合体を完全に60℃減圧下で蒸発させた。750mgの固体物質を得た。PXRDパターン:図4。
Klucel LF(500mg)およびアセトン(50mL)を500mLビュッヒフラスコに加え5分間撹拌した。透明な溶液にシポニモドへミフマル酸塩(500mg)を27℃で投入した。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け10分間撹拌した。混合物にメタノール(50mL)を加え10分間撹拌した。反応集合体を完全に60℃減圧下で蒸発させた。750mgの固体物質を得た。PXRDパターン:図4。
(実施例25)シポニモドへミフマル酸塩およびヒドロキシプロピルセルロース(HPC L)(1:1 w/w)のアモルファス固体分散物の調製
ヒドロキシプロピルセルロースL(500mg)およびアセトン(100mL)を500mLビュッヒフラスコに加え5分間撹拌した。混合物にシポニモドへミフマル酸塩(500mg)およびメタノール(10mL)を27℃で投入した。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け50℃で20分間撹拌した。得られた透明な溶液を完全に55℃減圧下で蒸発させた。700mgの固体物質を得た。PXRDパターン:図15。
ヒドロキシプロピルセルロースL(500mg)およびアセトン(100mL)を500mLビュッヒフラスコに加え5分間撹拌した。混合物にシポニモドへミフマル酸塩(500mg)およびメタノール(10mL)を27℃で投入した。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け50℃で20分間撹拌した。得られた透明な溶液を完全に55℃減圧下で蒸発させた。700mgの固体物質を得た。PXRDパターン:図15。
(実施例26)シポニモドへミフマル酸塩およびSoluplus(1:3 w/w)のアモルファス固体分散物の調製
Soluplus(1500mg)およびメタノール(100mL)を500mLビュッヒフラスコに加え5分間撹拌した。混合物にシポニモドへミフマル酸塩(500mg)を27℃で加えた。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け60℃で20分間撹拌した。得られた透明な溶液を完全に65℃減圧下で蒸発させた。1400mgの固体物質を得た。PXRDパターン:図16。
Soluplus(1500mg)およびメタノール(100mL)を500mLビュッヒフラスコに加え5分間撹拌した。混合物にシポニモドへミフマル酸塩(500mg)を27℃で加えた。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け60℃で20分間撹拌した。得られた透明な溶液を完全に65℃減圧下で蒸発させた。1400mgの固体物質を得た。PXRDパターン:図16。
(実施例27)シポニモドへミフマル酸塩およびSoluplus(1:2 w/w)のアモルファス固体分散物の調製
Soluplus(1000mg)およびメタノール(100mL)を500mLビュッヒフラスコに加え5分間撹拌した。混合物にシポニモドへミフマル酸塩(500mg)を27℃で加えた。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け60℃で20分間撹拌した。得られた透明な溶液を完全に65℃減圧下で蒸発させた。1000mgの固体物質を得た。PXRDパターン:図17。
Soluplus(1000mg)およびメタノール(100mL)を500mLビュッヒフラスコに加え5分間撹拌した。混合物にシポニモドへミフマル酸塩(500mg)を27℃で加えた。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け60℃で20分間撹拌した。得られた透明な溶液を完全に65℃減圧下で蒸発させた。1000mgの固体物質を得た。PXRDパターン:図17。
(実施例28)シポニモドへミフマル酸塩およびSoluplus(1:1 w/w)のアモルファス固体分散物の調製
Soluplus(500mg)およびメタノール(50mL)を500mLビュッヒフラスコに加え5分間撹拌した。混合物にシポニモドへミフマル酸塩(500mg)を27℃で加えた。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け60℃で20分間撹拌した。得られた透明な溶液を完全に65℃減圧下で蒸発させた。600mgの固体物質を得た。PXRDパターン:図18。
Soluplus(500mg)およびメタノール(50mL)を500mLビュッヒフラスコに加え5分間撹拌した。混合物にシポニモドへミフマル酸塩(500mg)を27℃で加えた。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け60℃で20分間撹拌した。得られた透明な溶液を完全に65℃減圧下で蒸発させた。600mgの固体物質を得た。PXRDパターン:図18。
(実施例29)シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1の調製
シポニモドへミフマル酸塩(600mg)および水(24mL)を100mLバイアルの中に投入した。混合物を75℃に加熱しアセトニトリル(8mL)を加え30分間撹拌した。得られた透明な溶液を3℃に冷却し90分間撹拌した。得られた懸濁物をろ過し湿った固体を1時間真空棚段乾燥機(VTD)を用いて乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1を300mg得た。図9に示される通りのPXRD。
シポニモドへミフマル酸塩(600mg)および水(24mL)を100mLバイアルの中に投入した。混合物を75℃に加熱しアセトニトリル(8mL)を加え30分間撹拌した。得られた透明な溶液を3℃に冷却し90分間撹拌した。得られた懸濁物をろ過し湿った固体を1時間真空棚段乾燥機(VTD)を用いて乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1を300mg得た。図9に示される通りのPXRD。
(実施例30)シポニモドへミフマル酸塩L−プロリン(1:1)共結晶の調製
シポニモド塩基(100mg)、フマル酸(11mg)、L−プロリン(22.2mg)およびメタノール(5mL)を25mLバイアルの中に投入し30分間撹拌した。混合物を60℃に加熱し7時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し8時間撹拌した。懸濁物をろ過し湿ったケーキをn−ヘプタン(5mL)で洗った。湿った固体を40℃真空下で乾燥させ結晶性シポニモドへミフマル酸塩L−プロリン複合体(Form SLP)を得た。図19に示す通りのPXRD。
シポニモド塩基(100mg)、フマル酸(11mg)、L−プロリン(22.2mg)およびメタノール(5mL)を25mLバイアルの中に投入し30分間撹拌した。混合物を60℃に加熱し7時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し8時間撹拌した。懸濁物をろ過し湿ったケーキをn−ヘプタン(5mL)で洗った。湿った固体を40℃真空下で乾燥させ結晶性シポニモドへミフマル酸塩L−プロリン複合体(Form SLP)を得た。図19に示す通りのPXRD。
(実施例31)結晶性シポニモド塩基Form Sの調製
グリセリン(20mL)を晶析バイアルに加え75℃に加熱した。シポニモドへミフマル酸塩(500mg)を高温のグリセリンに加え75℃で5時間撹拌した。グリセリン(10mL)を混合物に加え65℃に冷却しメタノール(25mL)を加え混合物を65℃で2時間撹拌し透明な溶液を得た。溶液を0℃に冷却し10時間撹拌した。混合物を27℃で2日間放置しゆっくり蒸発させた。懸濁物を真空下でろ過し27℃で吸引し乾燥させた。図20に示す通りのPXRD。
グリセリン(20mL)を晶析バイアルに加え75℃に加熱した。シポニモドへミフマル酸塩(500mg)を高温のグリセリンに加え75℃で5時間撹拌した。グリセリン(10mL)を混合物に加え65℃に冷却しメタノール(25mL)を加え混合物を65℃で2時間撹拌し透明な溶液を得た。溶液を0℃に冷却し10時間撹拌した。混合物を27℃で2日間放置しゆっくり蒸発させた。懸濁物を真空下でろ過し27℃で吸引し乾燥させた。図20に示す通りのPXRD。
(実施例32)結晶性シポニモド塩基Form Sの調製
グリセリン(225mL)を晶析バイアルに加え85℃に加熱した。シポニモドへミフマル酸塩(5g)を高温のグリセリンに加え85℃で1時間撹拌した。混合物を65℃に冷却しメタノール(150mL)を加え混合物を65℃で2時間撹拌した。グリセリン(15mL)およびメタノール(10mL)を混合物に加え65℃で1時間撹拌し透明な溶液を得た。溶液を30℃に冷却し別の晶析バイアルに移し替えた。混合物を27℃で4日間放置しゆっくり蒸発させた。懸濁物を真空下でろ過し湿った物質をMTBE(150mL)で洗浄し27℃で吸引し乾燥させた。湿った物質をMTBE(150mL)で再び洗浄し27℃で吸引し乾燥させた。物質を40℃VTD中で乾燥させた。
PXRDは図20と一致する。
グリセリン(225mL)を晶析バイアルに加え85℃に加熱した。シポニモドへミフマル酸塩(5g)を高温のグリセリンに加え85℃で1時間撹拌した。混合物を65℃に冷却しメタノール(150mL)を加え混合物を65℃で2時間撹拌した。グリセリン(15mL)およびメタノール(10mL)を混合物に加え65℃で1時間撹拌し透明な溶液を得た。溶液を30℃に冷却し別の晶析バイアルに移し替えた。混合物を27℃で4日間放置しゆっくり蒸発させた。懸濁物を真空下でろ過し湿った物質をMTBE(150mL)で洗浄し27℃で吸引し乾燥させた。湿った物質をMTBE(150mL)で再び洗浄し27℃で吸引し乾燥させた。物質を40℃VTD中で乾燥させた。
PXRDは図20と一致する。
(実施例33)アモルファスシポニモドへミフマル酸塩の調製
シポニモドへミフマル酸塩(6.0g)およびメタノール(350mL)を1000mLロータリーエバポレーターフラスコの中に投入した。混合物を回転下で45℃に加熱し、透明な溶液を真空下でろ過した。透明な溶液を46℃真空下で濃縮し得られた固体を真空下で乾燥しアモルファスシポニモドへミフマル酸塩を5.2g得た。図2に示す通りのPXRD。
シポニモドへミフマル酸塩(6.0g)およびメタノール(350mL)を1000mLロータリーエバポレーターフラスコの中に投入した。混合物を回転下で45℃に加熱し、透明な溶液を真空下でろ過した。透明な溶液を46℃真空下で濃縮し得られた固体を真空下で乾燥しアモルファスシポニモドへミフマル酸塩を5.2g得た。図2に示す通りのPXRD。
(実施例34)シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1の調製
シポニモドへミフマル酸塩(3.0g)および水(120mL)を500mL晶析フラスコの中に投入した。混合物を50℃に加熱し、30分間撹拌した。アセトニトリル(40mL)を混合物に加え75℃に加熱し30分間撹拌した。生じた溶液を5℃に徐々に冷却し1時間5℃で撹拌した。懸濁物をろ過し湿った固体を2時間吸引乾燥し結晶性の固体を2g得た。湿った固体をパートAおよびパートBとして2つの部分に分割した。パートA部分を45℃で1時間ATD下で乾燥した。パートB部分を45℃で1時間VTD下で乾燥した。両部分のPXRDは同じであり、図9に示す。
シポニモドへミフマル酸塩(3.0g)および水(120mL)を500mL晶析フラスコの中に投入した。混合物を50℃に加熱し、30分間撹拌した。アセトニトリル(40mL)を混合物に加え75℃に加熱し30分間撹拌した。生じた溶液を5℃に徐々に冷却し1時間5℃で撹拌した。懸濁物をろ過し湿った固体を2時間吸引乾燥し結晶性の固体を2g得た。湿った固体をパートAおよびパートBとして2つの部分に分割した。パートA部分を45℃で1時間ATD下で乾燥した。パートB部分を45℃で1時間VTD下で乾燥した。両部分のPXRDは同じであり、図9に示す。
(実施例35)シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2の調製
シポニモドへミフマル酸塩(7.5g)および1,4−ジオキサン(130mL)を500mL晶析フラスコの中に投入し混合物を75℃に加熱し、15分間撹拌した。透明な溶液を50℃でろ過し素早く別の晶析フラスコに移し替えた。溶液を75℃15分間撹拌し3時間にわたり徐々に25℃に冷却した。懸濁物をろ過し湿った固体を1時間吸引乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2を6.5g得た。図10に示す通りのPXRD。
シポニモドへミフマル酸塩(7.5g)および1,4−ジオキサン(130mL)を500mL晶析フラスコの中に投入し混合物を75℃に加熱し、15分間撹拌した。透明な溶液を50℃でろ過し素早く別の晶析フラスコに移し替えた。溶液を75℃15分間撹拌し3時間にわたり徐々に25℃に冷却した。懸濁物をろ過し湿った固体を1時間吸引乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2を6.5g得た。図10に示す通りのPXRD。
第29の局面において、本出願は、上記のシポニモド塩および結晶フォームのいずれか1つまたはそれらの組み合わせ、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
約7.52±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられるシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1。
(項目2)
約11.39、12.51、13.28、14.31、15.62、および17.43±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる項目1に記載のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1。
(項目3)
実質的に図9で示されるX線粉末回折パターンにより特徴づけられる項目1または項目2に記載のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1。
(項目4)
(i)水中にシポニモドへミフマル酸塩を懸濁すること、
(j)ステップ(a)の該懸濁物を加熱すること、
(k)該固体を単離すること、および
(l)該固体を乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1を得ることを含む、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1の調製のためのプロセス。
(項目5)
(a)シポニモドへミフマル酸塩および水の混合物を提供すること、
(b)ステップ(a)の該混合物を加熱すること、
(c)該混合物に有機溶媒を添加すること、および
(d)該固体を単離および乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1を得ること
を含む、約7.52±0.2°2θでのピークを含むPXRDパターンにより特徴づけられる、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1の調製のためのプロセス。
(項目6)
ステップ(c)で使用される前記有機溶媒は、アセトニトリルアセトン、THF、酢酸エチルを含む群から選択される、項目5に記載のプロセス。
(項目7)
約5.38および8.13±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2。
(項目8)
約10.89、13.67、14.98、16.45、19.23、20.65、22.13および23.19±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる項目7のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2。
(項目9)
実質的に図10に示されるX線粉末回折パターンにより特徴づけられる項目7または項目8のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2。
(項目10)
(d)シポニモドへミフマル酸塩および1,4−ジオキサンの混合物を提供すること、
(e)ステップ(a)の該混合物を撹拌すること、および
(f)シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2の単離すること
を含む、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2の調製のためのプロセス。
(項目11)
約11.62、12.24、13.52、および16.70±0.2°2θでのピークを含むPXRDパターンにより特徴づけられる、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1。
(項目12)
約7.0、10.56、13.52、14.11、17.82、および21.35±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる項目11のシポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1。
(項目13)
実質的に図11で示されるX線粉末回折パターンにより特徴づけられる項目11または項目12のシポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1。
(項目14)
(d)シポニモド塩基および有機溶媒の混合物を提供すること、
(e)ステップ(a)の該混合物にフマル酸を添加すること、および
(f)シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1を単離すること
を含む、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1の調製のためのプロセス。
(項目15)
シポニモドへミフマル酸塩の結晶フォーム SHF1および少なくとも一つ薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目16)
シポニモドへミフマル酸塩の結晶フォーム SHF2および少なくとも一つ薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目17)
シポニモドモノフマル酸塩の結晶フォーム SF1および少なくとも一つ薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目18)
シポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォーム。
(項目19)
実質的に図1または図2に示される粉末X線回折(PXRD)により特徴づけられる項目18のシポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォーム。
(項目20)
(d)単一溶媒、または2つもしくはそれより多い溶媒の混合物中のシポニモドへミフマル酸塩の溶液を提供すること、
(e)ステップa)で得られるシポニモドへミフマル酸塩の該溶液から溶媒を除去すること、および
(f)シポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォームを回収すること
を含むシポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォームの調製のためのプロセス。
(項目21)
ステップ(a)で使用される前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタンを含む群から選択される、項目20によるプロセス。
(項目22)
ステップ(a)で使用される前記溶媒がメタノールである、項目20によるプロセス。
(項目23)
ステップ(a)で使用される前記溶媒がメタノールおよびジクロロメタンの混合物である、項目20によるプロセス。
(項目24)
アモルファスシポニモドへミフマル酸塩および一つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目25)
シポニモドへミフマル酸塩および一つまたはそれより多い薬学的に許容される担体を含む固体分散物。
(項目26)
前記薬学的に許容される担体がアルファ化デンプン、ラクトース、粉末セルロース、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリエチレングリコール、Copovidone、Soluplus、ケイ化微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、アカシア、グアーガム、トラガカント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、HPMC−フタル酸塩、HPMC−AS、HPMC−15 CPS、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、およびそれらの混合物を含む群から選択される、項目25による固体分散物。
(項目27)
前記薬学的に許容される担体が、PVP−K30、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、コリドンVA64、Klucel LF、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC L)およびSoluplusを含む群から選択される、項目25による固体分散物。
(項目28)
(d)シポニモドへミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦
形剤を含む溶液を提供すること、
(e)ステップ(a)で得られる該溶液から溶媒を除去すること、および
(f)シポニモドへミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦
形剤を含むアモルファス固体分散物を回収すること
を含む、シポニモドへミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される担
体を含むアモルファス固体分散物を調製するためのプロセス。
(項目29)
本出願に記載されているシポニモドへミフマル酸塩固体分散物の任意の1つおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目30)
シポニモドジp―トルオリル―L−酒石酸塩。
(項目31)
シポニモドジベンゾイル―D−酒石酸塩。
(項目32)
シポニモドイセチオン酸塩。
(項目33)
シポニモド遊離塩基、シポニモドヘミフマル酸塩、シポニモドの他の塩およびそれらの固体状態フォームの調製におけるシポニモドジp−トルオリル−L−酒石酸塩の使用。
(項目34)
シポニモド遊離塩基、シポニモドヘミフマル酸塩、シポニモドの他の塩およびそれらの固体状態フォームの調製におけるシポニモドジベンゾイル−D−酒石酸塩の使用。
(項目35)
シポニモド遊離塩基、シポニモドヘミフマル酸塩、シポニモドの他の塩およびそれらの固体状態フォームの調製におけるシポニモドイセチオン酸塩の使用。
(項目36)
本出願に記載されているシポニモド塩またはそれらの結晶フォームの任意の1つまたはそれらの組み合わせ、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目37)
式V
の化合物またはその塩であって、ここで
R 1 およびR 2 はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはR 1 およびR 2 は一緒に4から7員環を形成する、
化合物またはその塩。
(項目38)
式V−A
の化合物である、項目37に記載の式Vの化合物。
(項目39)
式VIの化合物を適切な塩基の存在下で式VIIの化合物と反応させることを含む、式Vの化合物の調製のためのプロセス
であって、ここで
Xは水素原子またはハロゲン原子を表し、
R 1 およびR 2 はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはR 1 およびR 2 は一緒に5から7員環を形成する、プロセス。
(項目40)
シポニモドおよびその塩(slat)の調製のための、本出願に記載されているプロセスにより調製される式Vの化合物またはその塩の使用。
(項目41)
(f)式VIIIの化合物をシクロヘキサノンと反応させて式VIIの化合物を形成すること
(g)適切な触媒の存在下で式VIIの化合物を水素化して式VIの化合物を形成すること
(h)適切な還元剤を使用して式VIの化合物を還元し、式Vの化合物を形成すること
(i)式Vの化合物を臭素化剤と反応させて式V−Aの化合物を形成すること
(j)適切な塩基の存在下で式V−Aの化合物を2−ヒドロキシイソインドリン−1,3−ジオンと反応させ,式IVの化合物を得ること
を含む、式V−Aの化合物の調製のためのプロセス
(項目42)
(g)適切な塩基の存在下で式VIの化合物を式VIIの化合物と反応させて式Vの化合物を得ること
(h)式Vの化合物を適切なアミンと反応させて式IVの化合物を形成すること
(i)式IVの化合物を式XIIの1−(3−エチル−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタン−1−オンと反応させて式IIIの化合物を形成すること
(j)適切な酸化剤を使用して式IIIの化合物を酸化して式IIの化合物を形成すること
(k)式IIの化合物をアゼチジン−3−カルボン酸と反応させて式Iのシポニモドを形成すること
(l)必要に応じて、シポニモドをその薬学的に許容される塩に変換すること
を含む、式Iのシポニモドまたはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセス
(項目43)
前記薬学的に許容されるシポニモドの塩がシポニモドヘミフマル酸塩である、項目42に記載のプロセス。
(項目44)
本出願に記載されたプロセスにより調製されたシポニモドまたはその任意の塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目45)
多発性硬化症の治療における、本出願に記載されているシポニモドまたは任意の塩または任意の多形フォームまたはそれらの固体分散物を含む医薬組成物の使用。
(項目46)
本出願に記載された、または本出願のプロセスにより調製された、有効量のシポニモドまたは任意の塩または任意の多形フォームまたそれらの固体分散物を投与することを含む、多発性硬化症の治療方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
約7.52±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられるシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1。
(項目2)
約11.39、12.51、13.28、14.31、15.62、および17.43±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる項目1に記載のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1。
(項目3)
実質的に図9で示されるX線粉末回折パターンにより特徴づけられる項目1または項目2に記載のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1。
(項目4)
(i)水中にシポニモドへミフマル酸塩を懸濁すること、
(j)ステップ(a)の該懸濁物を加熱すること、
(k)該固体を単離すること、および
(l)該固体を乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1を得ることを含む、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1の調製のためのプロセス。
(項目5)
(a)シポニモドへミフマル酸塩および水の混合物を提供すること、
(b)ステップ(a)の該混合物を加熱すること、
(c)該混合物に有機溶媒を添加すること、および
(d)該固体を単離および乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1を得ること
を含む、約7.52±0.2°2θでのピークを含むPXRDパターンにより特徴づけられる、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1の調製のためのプロセス。
(項目6)
ステップ(c)で使用される前記有機溶媒は、アセトニトリルアセトン、THF、酢酸エチルを含む群から選択される、項目5に記載のプロセス。
(項目7)
約5.38および8.13±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2。
(項目8)
約10.89、13.67、14.98、16.45、19.23、20.65、22.13および23.19±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる項目7のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2。
(項目9)
実質的に図10に示されるX線粉末回折パターンにより特徴づけられる項目7または項目8のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2。
(項目10)
(d)シポニモドへミフマル酸塩および1,4−ジオキサンの混合物を提供すること、
(e)ステップ(a)の該混合物を撹拌すること、および
(f)シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2の単離すること
を含む、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2の調製のためのプロセス。
(項目11)
約11.62、12.24、13.52、および16.70±0.2°2θでのピークを含むPXRDパターンにより特徴づけられる、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1。
(項目12)
約7.0、10.56、13.52、14.11、17.82、および21.35±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる項目11のシポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1。
(項目13)
実質的に図11で示されるX線粉末回折パターンにより特徴づけられる項目11または項目12のシポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1。
(項目14)
(d)シポニモド塩基および有機溶媒の混合物を提供すること、
(e)ステップ(a)の該混合物にフマル酸を添加すること、および
(f)シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1を単離すること
を含む、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1の調製のためのプロセス。
(項目15)
シポニモドへミフマル酸塩の結晶フォーム SHF1および少なくとも一つ薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目16)
シポニモドへミフマル酸塩の結晶フォーム SHF2および少なくとも一つ薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目17)
シポニモドモノフマル酸塩の結晶フォーム SF1および少なくとも一つ薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目18)
シポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォーム。
(項目19)
実質的に図1または図2に示される粉末X線回折(PXRD)により特徴づけられる項目18のシポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォーム。
(項目20)
(d)単一溶媒、または2つもしくはそれより多い溶媒の混合物中のシポニモドへミフマル酸塩の溶液を提供すること、
(e)ステップa)で得られるシポニモドへミフマル酸塩の該溶液から溶媒を除去すること、および
(f)シポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォームを回収すること
を含むシポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォームの調製のためのプロセス。
(項目21)
ステップ(a)で使用される前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタンを含む群から選択される、項目20によるプロセス。
(項目22)
ステップ(a)で使用される前記溶媒がメタノールである、項目20によるプロセス。
(項目23)
ステップ(a)で使用される前記溶媒がメタノールおよびジクロロメタンの混合物である、項目20によるプロセス。
(項目24)
アモルファスシポニモドへミフマル酸塩および一つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目25)
シポニモドへミフマル酸塩および一つまたはそれより多い薬学的に許容される担体を含む固体分散物。
(項目26)
前記薬学的に許容される担体がアルファ化デンプン、ラクトース、粉末セルロース、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリエチレングリコール、Copovidone、Soluplus、ケイ化微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、アカシア、グアーガム、トラガカント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、HPMC−フタル酸塩、HPMC−AS、HPMC−15 CPS、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、およびそれらの混合物を含む群から選択される、項目25による固体分散物。
(項目27)
前記薬学的に許容される担体が、PVP−K30、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、コリドンVA64、Klucel LF、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC L)およびSoluplusを含む群から選択される、項目25による固体分散物。
(項目28)
(d)シポニモドへミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦
形剤を含む溶液を提供すること、
(e)ステップ(a)で得られる該溶液から溶媒を除去すること、および
(f)シポニモドへミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦
形剤を含むアモルファス固体分散物を回収すること
を含む、シポニモドへミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される担
体を含むアモルファス固体分散物を調製するためのプロセス。
(項目29)
本出願に記載されているシポニモドへミフマル酸塩固体分散物の任意の1つおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目30)
シポニモドジp―トルオリル―L−酒石酸塩。
(項目31)
シポニモドジベンゾイル―D−酒石酸塩。
(項目32)
シポニモドイセチオン酸塩。
(項目33)
シポニモド遊離塩基、シポニモドヘミフマル酸塩、シポニモドの他の塩およびそれらの固体状態フォームの調製におけるシポニモドジp−トルオリル−L−酒石酸塩の使用。
(項目34)
シポニモド遊離塩基、シポニモドヘミフマル酸塩、シポニモドの他の塩およびそれらの固体状態フォームの調製におけるシポニモドジベンゾイル−D−酒石酸塩の使用。
(項目35)
シポニモド遊離塩基、シポニモドヘミフマル酸塩、シポニモドの他の塩およびそれらの固体状態フォームの調製におけるシポニモドイセチオン酸塩の使用。
(項目36)
本出願に記載されているシポニモド塩またはそれらの結晶フォームの任意の1つまたはそれらの組み合わせ、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目37)
式V
の化合物またはその塩であって、ここで
R 1 およびR 2 はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはR 1 およびR 2 は一緒に4から7員環を形成する、
化合物またはその塩。
(項目38)
式V−A
の化合物である、項目37に記載の式Vの化合物。
(項目39)
式VIの化合物を適切な塩基の存在下で式VIIの化合物と反応させることを含む、式Vの化合物の調製のためのプロセス
であって、ここで
Xは水素原子またはハロゲン原子を表し、
R 1 およびR 2 はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはR 1 およびR 2 は一緒に5から7員環を形成する、プロセス。
(項目40)
シポニモドおよびその塩(slat)の調製のための、本出願に記載されているプロセスにより調製される式Vの化合物またはその塩の使用。
(項目41)
(f)式VIIIの化合物をシクロヘキサノンと反応させて式VIIの化合物を形成すること
(g)適切な触媒の存在下で式VIIの化合物を水素化して式VIの化合物を形成すること
(h)適切な還元剤を使用して式VIの化合物を還元し、式Vの化合物を形成すること
(i)式Vの化合物を臭素化剤と反応させて式V−Aの化合物を形成すること
(j)適切な塩基の存在下で式V−Aの化合物を2−ヒドロキシイソインドリン−1,3−ジオンと反応させ,式IVの化合物を得ること
を含む、式V−Aの化合物の調製のためのプロセス
(項目42)
(g)適切な塩基の存在下で式VIの化合物を式VIIの化合物と反応させて式Vの化合物を得ること
(h)式Vの化合物を適切なアミンと反応させて式IVの化合物を形成すること
(i)式IVの化合物を式XIIの1−(3−エチル−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタン−1−オンと反応させて式IIIの化合物を形成すること
(j)適切な酸化剤を使用して式IIIの化合物を酸化して式IIの化合物を形成すること
(k)式IIの化合物をアゼチジン−3−カルボン酸と反応させて式Iのシポニモドを形成すること
(l)必要に応じて、シポニモドをその薬学的に許容される塩に変換すること
を含む、式Iのシポニモドまたはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセス
(項目43)
前記薬学的に許容されるシポニモドの塩がシポニモドヘミフマル酸塩である、項目42に記載のプロセス。
(項目44)
本出願に記載されたプロセスにより調製されたシポニモドまたはその任意の塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目45)
多発性硬化症の治療における、本出願に記載されているシポニモドまたは任意の塩または任意の多形フォームまたはそれらの固体分散物を含む医薬組成物の使用。
(項目46)
本出願に記載された、または本出願のプロセスにより調製された、有効量のシポニモドまたは任意の塩または任意の多形フォームまたそれらの固体分散物を投与することを含む、多発性硬化症の治療方法。
Claims (46)
- 約7.52±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられるシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1。
- 約11.39、12.51、13.28、14.31、15.62、および17.43±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項1に記載のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1。
- 実質的に図9で示されるX線粉末回折パターンにより特徴づけられる請求項1または請求項2に記載のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1。
- (i)水中にシポニモドへミフマル酸塩を懸濁すること、
(j)ステップ(a)の該懸濁物を加熱すること、
(k)該固体を単離すること、および
(l)該固体を乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1を得ること
を含む、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1の調製のためのプロセス。 - (a)シポニモドへミフマル酸塩および水の混合物を提供すること、
(b)ステップ(a)の該混合物を加熱すること、
(c)該混合物に有機溶媒を添加すること、および
(d)該固体を単離および乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1を得ること
を含む、約7.52±0.2°2θでのピークを含むPXRDパターンにより特徴づけられる、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF1の調製のためのプロセス。 - ステップ(c)で使用される前記有機溶媒は、アセトニトリルアセトン、THF、酢酸エチルを含む群から選択される、請求項5に記載のプロセス。
- 約5.38および8.13±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2。
- 約10.89、13.67、14.98、16.45、19.23、20.65、22.13および23.19±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項7のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2。
- 実質的に図10に示されるX線粉末回折パターンにより特徴づけられる請求項7または請求項8のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2。
- (d)シポニモドへミフマル酸塩および1,4−ジオキサンの混合物を提供すること、
(e)ステップ(a)の該混合物を撹拌すること、および
(f)シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2の単離すること
を含む、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Form SHF2の調製のためのプロセス。 - 約11.62、12.24、13.52、および16.70±0.2°2θでのピークを含むPXRDパターンにより特徴づけられる、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1。
- 約7.0、10.56、13.52、14.11、17.82、および21.35±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項11のシポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1。
- 実質的に図11で示されるX線粉末回折パターンにより特徴づけられる請求項11または請求項12のシポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1。
- (d)シポニモド塩基および有機溶媒の混合物を提供すること、
(e)ステップ(a)の該混合物にフマル酸を添加すること、および
(f)シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1を単離すること
を含む、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Form SF1の調製のためのプロセス。 - シポニモドへミフマル酸塩の結晶フォーム SHF1および少なくとも一つ薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- シポニモドへミフマル酸塩の結晶フォーム SHF2および少なくとも一つ薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- シポニモドモノフマル酸塩の結晶フォーム SF1および少なくとも一つ薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- シポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォーム。
- 実質的に図1または図2に示される粉末X線回折(PXRD)により特徴づけられる請求項18のシポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォーム。
- (d)単一溶媒、または2つもしくはそれより多い溶媒の混合物中のシポニモドへミフマル酸塩の溶液を提供すること、
(e)ステップa)で得られるシポニモドへミフマル酸塩の該溶液から溶媒を除去すること、および
(f)シポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォームを回収すること
を含むシポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォームの調製のためのプロセス。 - ステップ(a)で使用される前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタンを含む群から選択される、請求項20によるプロセス。
- ステップ(a)で使用される前記溶媒がメタノールである、請求項20によるプロセス。
- ステップ(a)で使用される前記溶媒がメタノールおよびジクロロメタンの混合物である、請求項20によるプロセス。
- アモルファスシポニモドへミフマル酸塩および一つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- シポニモドへミフマル酸塩および一つまたはそれより多い薬学的に許容される担体を含む固体分散物。
- 前記薬学的に許容される担体がアルファ化デンプン、ラクトース、粉末セルロース、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリエチレングリコール、Copovidone、Soluplus、ケイ化微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、アカシア、グアーガム、トラガカント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、HPMC−フタル酸塩、HPMC−AS、HPMC−15 CPS、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、およびそれらの混合物を含む群から選択される、請求項25による固体分散物。
- 前記薬学的に許容される担体が、PVP−K30、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、コリドンVA64、Klucel LF、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC L)およびSoluplusを含む群から選択される、請求項25による固体分散物。
- (d)シポニモドへミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む溶液を提供すること、
(e)ステップ(a)で得られる該溶液から溶媒を除去すること、および
(f)シポニモドへミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含むアモルファス固体分散物を回収すること
を含む、シポニモドへミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される担体を含むアモルファス固体分散物を調製するためのプロセス。 - 本出願に記載されているシポニモドへミフマル酸塩固体分散物の任意の1つおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- シポニモドジp―トルオリル―L−酒石酸塩。
- シポニモドジベンゾイル―D−酒石酸塩。
- シポニモドイセチオン酸塩。
- シポニモド遊離塩基、シポニモドヘミフマル酸塩、シポニモドの他の塩およびそれらの固体状態フォームの調製におけるシポニモドジp−トルオリル−L−酒石酸塩の使用。
- シポニモド遊離塩基、シポニモドヘミフマル酸塩、シポニモドの他の塩およびそれらの固体状態フォームの調製におけるシポニモドジベンゾイル−D−酒石酸塩の使用。
- シポニモド遊離塩基、シポニモドヘミフマル酸塩、シポニモドの他の塩およびそれらの固体状態フォームの調製におけるシポニモドイセチオン酸塩の使用。
- 本出願に記載されているシポニモド塩またはそれらの結晶フォームの任意の1つまたはそれらの組み合わせ、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 式V
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはR1およびR2は一緒に4から7員環を形成する、
化合物またはその塩。 - 式V−A
- 式VIの化合物を適切な塩基の存在下で式VIIの化合物と反応させることを含む、式Vの化合物の調製のためのプロセス
Xは水素原子またはハロゲン原子を表し、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはR1およびR2は一緒に5から7員環を形成する、プロセス。 - シポニモドおよびその塩(slat)の調製のための、本出願に記載されているプロセスにより調製される式Vの化合物またはその塩の使用。
- (f)式VIIIの化合物をシクロヘキサノンと反応させて式VIIの化合物を形成すること
- (g)適切な塩基の存在下で式VIの化合物を式VIIの化合物と反応させて式Vの化合物を得ること
を含む、式Iのシポニモドまたはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセス - 前記薬学的に許容されるシポニモドの塩がシポニモドヘミフマル酸塩である、請求項42に記載のプロセス。
- 本出願に記載されたプロセスにより調製されたシポニモドまたはその任意の塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 多発性硬化症の治療における、本出願に記載されているシポニモドまたは任意の塩または任意の多形フォームまたはそれらの固体分散物を含む医薬組成物の使用。
- 本出願に記載された、または本出願のプロセスにより調製された、有効量のシポニモドまたは任意の塩または任意の多形フォームまたそれらの固体分散物を投与することを含む、多発性硬化症の治療方法。
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