TWI465439B - 三氮唑衍生物或其鹽 - Google Patents

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Tomoaki Kawano
Daisuke Sasuga
Takanori Koike
Hideyuki Watanabe
Hiroki Fukudome
Nobuyuki Shiraishi
Ryosuke Munakata
Hiroaki Hoshii
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Description

三氮唑衍生物或其鹽
本發明係關於適合作為醫藥，特別是糖尿病、胰島素拮抗性、失智症、精神分裂症、憂鬱等與11β-羥基類固醇去氫酶型1有關的疾病的預防或治療藥之新穎的三氮唑衍生物或其製藥學上被容許的鹽。
糖皮質類固醇係引起高血糖、胰島素拮抗性、肥胖、高脂血症、高血壓等之代謝異常的荷爾蒙，不僅由副腎所產生，於組織層次由不活性型變換成活性型，介由其受容體進行作用。
11β-羥基類固醇去氫酶(11β-HSD)係催化此變換的酵素，已知存在2個次型。11β-羥基類固醇去氫酶型1(11β-HSD1)係將不活性型變換為活性型的酵素且高度表現於肝臟；11β-羥基類固醇去氫酶型2(11β-HSD2)係將活性型變換為不活性型的酵素且高度表現於腎臟。11β-HSD1與代謝疾病的關係，已知肥胖者的脂肪組織中11β-HSD1的活性亢進(非專利文獻1)，已報告11β-HSD1活性與肥胖度的指標之BMI、胰島素拮抗性的指標之HOMA-IR、空腹時血糖值顯示出高相關性(非專利文獻2)。此外，已報告脂肪組織選擇性地使11β-HSD1過度表現之基因轉殖鼠，脂肪組織內的糖皮質類固醇上昇，呈現出胰島素拮抗性、內臟脂肪型肥胖、高脂血症、高血壓(非專利文獻3及4)，11β-HSD1基因剔除鼠，呈現出葡萄糖耐受改善、血中三酸甘油酯的降低、HDL-膽固醇的上昇(非專利文獻5)。
由上述內容，11β-HSD1選擇性的抑制藥係期待藉由阻礙變換成活性型糖皮質類固醇而抑制組織內糖皮質類固醇作用，結果矯正糖皮質類固醇所引起的高血糖、胰島素拮抗性、肥胖、高脂血症、高血壓等之代謝異常。
而且已報告非選擇性的11β-HSD抑制藥甘珀酸(carbenoxolone)，於小鼠胰β-細胞改善因為不活性糖皮質類固醇添加所造成的胰島素分泌降低(非專利文獻6)，11β-HSD1抑制藥不僅改善胰島素拮抗性，亦有促進胰島素分泌而矯正高血糖的可能性。
已知11β-HSD1於腦中亦高度表現，但11β-HSD2於腦中幾乎未表現(非專利文獻7)。
糖皮質類固醇與失智症患者的關係，認為是阿耳滋海默症病患者唾液中或血中的活性型糖皮質類固醇(皮質醇)濃度上昇(非專利文獻8及9)、HPA axis障礙(非專利文獻10)及皮質醇濃度與腦萎縮指數值的相關關係等(非專利文獻8)。此外，藉由對正常人或阿耳滋海默症病患者投與皮質醇或糖皮質類固醇製劑，確認是言語或記憶障礙(非專利文獻11及12)。而且11β-HSD1與認知的關係，已報告藉由對II型糖尿病患者投與非選擇性的11β-HSD抑制藥之言語記憶改善作用(非專利文獻7)、高齡11β-HSD1基因剔除鼠之認知障礙改善作用(非專利文獻13)等。
由上述內容，11β-HSD1抑制藥係期待藉由阻礙變換成活性型糖皮質類固醇，而抑制腦內糖皮質類固醇作用，結果矯正因為糖皮質類固醇所引起的認知障礙。
失智症之外，對於被認為與壓力關聯深之HPA axis障礙或血漿中皮質醇增加等精神分裂症(非專利文獻14)、憂鬱病(非專利文獻15)、不安(非專利文獻16)、創傷後壓力心理障礙症(PTSD)(非專利文獻17)、注意缺陷/多動性障礙(AD/HD)(非專利文獻18)、恐慌症(非專利文獻19)、睡眠障礙(非專利文獻20)等之中樞性疾病，亦期待藉由11β-HSD1抑制藥所產生的改善效果。
另外與11β-HSD1有關的疾病，已知有骨質疏鬆症(非專利文獻21)、青光眼(非專利文獻22)，期待藉由11β-HSD1抑制藥所產生的改善效果。
作為具有11β-HSD1抑制作用之三氮唑衍生物，已知以下的專利文獻1~14。
專利文獻1，已報告式(A)所表示的三氮唑衍生物，惟，直接或介由甲撐，金剛烷基鍵結於三氮唑環為必須的結構。
(式中，R1 表示可被取代的金剛烷基；X表示CH2 或單鍵；其他記號參考該公報。)
專利文獻2，已報告式(B)所表示的三氮唑衍生物。
(式中的記號參考該公報。)
專利文獻3及4，已報告式(C)所表示的三氮唑衍生物。
(式中的記號參考該公報。)
專利文獻5，已報告式(D)所表示的三氮唑衍生物。
(式中，X表示O或S；其他記號參考該公報。)
專利文獻6，已報告式(E)所表示之經縮環的三氮唑衍生物。
(式中的記號參考該公報。)
專利文獻7，已報告式(F)所表示的三氮唑衍生物。
(式中的Z，表示-(CH(R14 ))p-、-(CH(R14 ))p-N(R16 )-(CH(R15 ))q-或
；其他記號參考該公報。)
專利文獻8，已報告包含廣泛的化合物之式(G)所表示的化合物。惟，本發明化合物未被具體地揭示。
(式中的記號參考該公報。)
專利文獻9，已報告式(H)所表示的三氮唑衍生物。
(式中的記號參考該公報。)
專利文獻10，已報告式(J)所表示的三氮唑衍生物。
(式中，R1 表示雜環基或-N(R0 )-R4 ；A及B表示低級烷基、或與此等所鍵結的碳原子一起表示環烷基環；其他記號參考該公報。)
專利文獻11，已報告式(K)所表示的三氮唑衍生物。
(式中的記號參考該公報。)
專利文獻12，已報告式(L)所表示的三氮唑衍生物。
(式中的記號參考該公報。)
專利文獻13，已報告式(M)所表示的三氮唑衍生物。
(式中的記號參考該公報。)
專利文獻14，已報告式(N)所表示的三氮唑衍生物。
(式中的R1 表示芳基或雜芳基；其他記號參考該公報。)
〔先行技術文獻〕
〔專利文獻〕
〔專利文獻1〕國際公開第03/65983號文獻
〔專利文獻2〕美國專利出願公開第2004/133011號說明書
〔專利文獻3〕國際公開第03/104207號文獻
〔專利文獻4〕國際公開第03/104208號文獻
〔專利文獻5〕國際公開第04/089367號文獻
〔專利文獻6〕國際公開第04/089380號文獻
〔專利文獻7〕國際公開第05/044192號文獻
〔專利文獻8〕特開2005-170939號公報
〔專利文獻9〕國際公開第06/030805號文獻
〔專利文獻10〕國際公開第07/105753號文獻
〔專利文獻11〕國際公開第06/68199號文獻
〔專利文獻12〕國際公開第06/080533號文獻
〔專利文獻13〕國際公開第07/007688號文獻
〔專利文獻14〕國際公開第05/097759號文獻
〔非專利文獻〕
〔非專利文獻1〕Rask E.等人、「The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism」、(美國)、2001年、第86卷、p.1418-1421
〔非專利文獻2〕Lindsay R.S.等人、「The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism」、2003年、第88卷、p.2738-2744
〔非專利文獻3〕Masuzaki H.等人、「Science」、(美國)、2001年、第294卷、p.2166-2170
〔非專利文獻4〕Masuzaki H.等人、「The Journal of Clinical Investigation」、(美國)、2003年、第112卷、p.83-90
〔非專利文獻5〕Morton N.M.等人、「The Journal of Biological Chemistry」、(美國)、2001年、第276卷、p.41293-41300
〔非專利文獻6〕Davani B.等人、「The Journal of Biological Chemistry」、(美國)、2000年、第275卷、p.34841-34844
〔非專利文獻7〕Thekkepat C.Sandeep等人、「Proceeding of the National Academy of Science」、(美國)、2004年、第101卷、p.6734-6739
〔非專利文獻8〕Giubilei F.等人、「Journal of neuroscience research」、(美國)、2001年、第66卷、p.262-265
〔非專利文獻9〕Zeynel A Erkut等人、「Neuropsychopharmacology」、(美國)、2004年、第29卷、p.152-157
〔非專利文獻10〕John G.Csernansky等人、「The American journal of Psychiatry」、(美國)、2006年、第163卷、p.2164-2169
〔非專利文獻11〕A.H.Young等人、「Psychopharmacology」、(德國)、1999年、第145卷、p.260-266
〔非專利文獻12〕P.S.Aisen等人、「Neurology」、(美國)、2000年、第54卷、p.588-593
〔非專利文獻13〕Joyce L.W.Yau等人、「Proceeding of the National Academy of Science」、(美國)、2001年、第98卷、p.4716-4721
〔非專利文獻14〕X.Y.Zhang等人、「Neuropsychopharmacology」、(美國)、2005年、第30卷、p1532-1538
〔非專利文獻15〕Bernard J.Carroll等人、「Archives of General Psychiatry」、(美國)、1981年、第38卷、p15-22
〔非專利文獻16〕Veen G.等人、「Metabolism」、(美國)、2009年、第58卷、p821-827
〔非專利文獻17〕Charney D.S.等人、「Archives of General Psychiatry」、(美國)、1993年、第50卷、p295-305
〔非專利文獻18〕Hong H.J.等人、「Yonsei Medical Journal」、(韓國)、2003年、第44卷、p608-614
〔非專利文獻19〕Angelika E.等人、「Neuropsychopharmacology」、(美國)、2006年、第31卷、p2515-2522
〔非專利文獻20〕Andersen M.L.等人、「Journal of sleep research」、(英國)、2005年、第14卷、p83-90
〔非專利文獻21〕Cooper M.S.等人、「Bone」、(美國)、2000年、第27卷、p.375-381
〔非專利文獻22〕Rauz S.等人、「Investigative Opthalmology & Visual Science」、(美國)、2001年、第42卷、p.2037-2042
提供適合作為醫藥，特別是糖尿病、胰島素拮抗性、失智症、精神分裂症、憂鬱等與11β-羥基類固醇去氫酶型1有關的疾病的預防或治療藥之新穎的化合物。
本發明者等人，精心研究關於具有可期待改善糖尿病、胰島素拮抗性、失智症、精神分裂症、憂鬱的11β-HSD1抑制作用之化合物。結果，發現三氮唑環的3位及5位的一方具有各被-O-(各被取代亦可的芳基或雜環基、或者、低級烷撐-環烷基)取代之(二)烷基甲基或環烷基，另一方具有各被取代亦可的芳基、雜環基或環烷基為特徵之三氮唑衍生物或其鹽，對11β-HSD1具有優異的選擇性抑制作用，而完成本發明。此外，此等化合物，與先前技術已知的11β-HSD1抑制劑比較，例如in vivo的藥效(血糖降低作用及/或三酸甘油酯降低作用、失智症模式(莨菪胺誘發自發交替行動障礙試驗)的作用等)、經口吸收性或代謝安定性等的體內動態、或者、有引起藥物相互作用的疑慮的細胞色素p450(Cytochrome p450；CYP)抑制作用及與CYP酵素誘導作用的選擇性等，因為效力、選擇性、安全性、經濟性的任一點皆優異，故較為適用。
亦即，本發明係關於適合作為11β-HSD1抑制劑之下述式(I)所表示的三氮唑衍生物或其製藥學上被容許的鹽。
〔式中的記號，表示以下的意義；R1 ：各被取代亦可的芳基或雜環基、或者、低級烷撐-環烷基；R2 ：低級烷基；R3 ：-H或低級烷基；或者，R2 及R3 成為一體，表示C2-6 烷撐；R4 ：低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷撐-O-低級烷基、環烷基、低級烷撐-S-低級烷基、低級烷撐-S(O)-低級烷基、低級烷撐-S(O)2 -低級烷基、或、低級烷撐-環烷基；A環：各被取代亦可的芳基、雜環基、或者、環烷基；惟，除了4-環丙基-3-(1-甲基-1-苯氧基乙基)-5-(2-甲基苯基)-4H-1,2,4-三氮唑、4-甲基-3-(1-甲基-1-苯氧基乙基)-5-(2-甲基苯基)-4H-1,2,4-三氮唑、3-(2-氯苯基)-4-環丙基-5-(1-甲基-1-苯氧基乙基)-4H-1,2,4-三氮唑、3-(2-氯苯基)-4-甲基-5-(1-甲基-1-苯氧基乙基)-4H-1,2,4-三氮唑、3-〔1-(2-氯苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-5-(2-甲基苯基)-4H-1,2,4-三氮唑、及、3-〔1-(2-氯苯氧基)-1-甲基乙基〕-5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑之外。〕
再者，只要沒有特別記載，本說明書中所具有化學式中的記號亦使用於其他的化學式時，相同記號表示相同意義。
此外，本發明係關於含有式(I)的化合物或其鹽之醫藥組成物，亦即關於含有式(I)的化合物或其鹽之11β-羥基類固醇去氫酶．型1抑制劑、或者、糖尿病(較佳為2型糖尿病)、胰島素拮抗性、失智症、精神分裂症或憂鬱的預防或治療劑。
此外，本發明係關於用於製造11β-羥基類固醇去氫酶．型1抑制劑、或者、糖尿病、胰島素拮抗性、失智症、精神分裂症或憂鬱的預防或治療用醫藥組成物之式(I)的化合物或其鹽的使用，以及對患者投與式(I)的化合物或其鹽的有效量所形成的糖尿病、胰島素拮抗性、失智症、精神分裂症或憂鬱的預防或治療方法。
亦即，亦關於
(1)一種醫藥組成物，其係由式(I)記載的化合物或其製藥學上被容許的鹽、與製藥學上所容許的擔體所成；
(2)如(1)記載的醫藥組成物，其係11β-羥基類固醇去氫酶．型1抑制劑；
(3)如(1)記載的醫藥組成物，其係胰島素拮抗性改善藥；
(4)如(1)記載的醫藥組成物，其係糖尿病的預防或治療藥；
(5)如(1)記載的醫藥組成物，其係失智症、精神分裂症或憂鬱的預防或治療藥；
(6)一種式(I)記載的化合物或其製藥學上被容許的鹽的使用，其係用於製造11β-羥基類固醇去氫酶．型1抑制劑、或者、胰島素拮抗性改善藥、糖尿病、失智症、精神分裂症或憂鬱的預防或治療藥；
(7)一種糖尿病、失智症、精神分裂症或憂鬱的預防或治療方法，其係包含對患者投與式(I)記載的化合物或其鹽的有效量。
式(I)的化合物或其鹽，具有11β-HSD1抑制作用，可作為糖尿病、胰島素拮抗性、失智症、精神分裂症或憂鬱等的預防或治療劑使用。
〔實施發明之最佳形態〕
更詳細地說明本發明。
「低級烷基」，較佳為直鏈或分支狀之碳數為1至6(以後，簡寫為C1-6 )的烷基，具體而言為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基等。更佳為C1-4 烷基，特別佳為甲基、乙基、n-丙基、異丙基。
「低級烷撐」較佳為直鏈或分支狀之C1-6 烷撐，具體而言為甲撐、乙撐、三甲撐、四甲撐、五甲撐、六甲撐、丙撐、甲基甲撐、乙基乙撐、1,2-二甲基乙撐、1,1,2,2-四甲基乙撐基等。更佳為C1-4 烷撐，特別佳為甲撐、乙撐、三甲撐。
「鹵素」表示F、Cl、Br、I。
「鹵代低級烷基」，係指被1個以上的鹵素取代的低級烷基。較佳為被1~7個的鹵素取代的低級烷基，更佳為被1~5個的鹵素取代的低級烷基，又更佳為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基。
「鹵代低級烷撐」，係指被1個以上的鹵素取代的低級烷撐。較佳為被1~7個的鹵素取代的低級烷撐，更佳為氟甲撐、二氟甲撐、三氟甲基甲撐、雙三氟甲基甲撐。
「環烷基」，係指C3-10 的飽和烴環基，可具有交聯。具體而言為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基等。較佳為C3-8 環烷基，更佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
「環烯基」為C3-15 環烯基，可具有交聯，包含藉由雙鍵部位與苯環縮合的環基。具體而言為環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、1-四氫萘基、1-茚基、9-芴基等。更佳為C5-10 環烯基，特別佳為環戊烯基、環己烯基。
「芳基」，係指C6-14 的單環或三環式芳香族烴環基，較佳為苯基或萘基，更佳為苯基。
「雜環」基，係指由i)含有1~4個由O、S及N所選出的雜原子之單環3~8員(較佳為5~7員)雜環、ii)該單環雜環、與由單環雜環、苯環、C5-8 環鏈烷及C5-8 環鏈烯所成的群所選出的1或2個的環進行縮環而形成之含有1~5個由O、S及N所選出的雜原子之二環式8~14員(較佳為9~11員)雜環及三環式11~20員(較佳為12~15員)雜環所成的環基。環原子之S或N亦可經氧化而形成氧化物或二氧化物。作為「雜環」基，較佳為氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氧雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、高嗎啉基、四氫硫代吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吲哚基、異吲哚滿基、吲唑基、吲哚嗪基、苯並咪唑基、咪唑並〔1,2-a〕吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯並呋喃基、苯並噻嗯基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並三氮唑基、4,5,6,7-四氫吲唑基、4,5,6,7-四氫吡唑並〔4,3-c〕吡啶基、4,5,6,7-四氫苯並咪唑基、咔唑基、喹寧環基，更佳為單環的雜環基，又更佳為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基。
「雜芳基」之意，係指前述「雜環」基之中具有芳香族性者。具體而言為吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、咪唑並〔1,2-a〕吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯並呋喃基、苯並噻嗯基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並三氮唑基、咔唑基。較佳為單環的雜芳基，更佳為吡啶基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基。
「可被取代」，係指「無取代」或「具有1~5個相同或相異的取代基」。「被取代」，係指「具有1~5個相同或相異的取代基」。再者，具有複數個取代基時，此等取代基可彼此相同或相異。
作為R1 中各被取代亦可的「芳基」及「雜環基」，及R1a 中各被取代亦可的「芳基」及「雜環基」中的取代基，較佳為由下述G1 群所選出的基(惟，R0 表示-H或低級烷基，以下相同)，更佳為鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-O-低級烷基、-O-鹵代低級烷基、-C(O)NH2 或雜芳基，再更佳為鹵素、鹵代低級烷基或C(O)NH2 。
G1 群：鹵素、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷撐-OR0 、低級烷撐-N(R0 )2 、低級烷撐-N(R0 )C(O)R0 、低級烷撐-N(R0 )S(O)2 -低級烷基、-OR0 、-O-鹵代低級烷基、-O-環烷基、-O-芳基、-O-雜環基、-C(O)R0 、-CO2 R0 、-C(O)NH2 、-C(O)N(R0 )-(可被-OR0 或-CO2 R0 取代之低級烷基)、-C(O)N(R0 )-低級烷撐-OR0 、-C(O)N(R0 )-低級烷撐-N(R0 )2 、-C(O)N(R0 )-低級烷撐-S-低級烷基、-C(O)N(R0 )-低級烷撐-S(O)-低級烷基、-C(O)N(R0 )-低級烷撐-S(O)2 -低級烷基、-C(O)N(R0 )-低級烷撐-C(O)N(R0 )2 、-C(O)N(R0 )-低級烷撐-C(O)N(R0 )-環烷基、-C(O)N(R0 )-低級烷撐-雜環基、-C(O)N(R0 )-環烷基、-C(O)N(R0 )-雜環基、-C(O)N(R0 )N(R0 )2 、-C(O)N(R0 )N(R0 )C(O)R0 、-C(O)N(R0 )S(O)2 -低級烷基、-C(O)-雜環基、-C(=NOR0 )-N(R0 )2 、-S-低級烷基、-S(O)-低級烷基、-S(O)2 -低級烷基、羰基(oxo)、及、雜環基。
惟，G1 群中芳基及雜環基可被由下述G2 群所選出的基取代。
G2 群：鹵素、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、-OR0 、-O-鹵代低級烷基、-CO2 R0 、-C(O)N(R0 )2 、-C(O)N(R0 )S(O)2 -低級烷基、-C(O)N(R0 )S(O)2 N(R0 )2 、環烷基、及、雜環基。
作為A環中各被取代亦可的「芳基」、「雜環基」及「環烷基」中的取代基，以及Aa 環中各被取代亦可的「芳基」及「雜環基」中的取代基，較佳為由下述G3 群所選出的基，更佳為鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-O-低級烷基、-O-鹵代低級烷基及-C(O)NH2 ，再更佳為鹵素、鹵代低級烷基或C(O)NH2 。
G3 群：鹵素、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷撐-OR0 、鹵代低級烷撐-OR0 、低級烷撐-N(R0 )2 、低級烷撐-芳基、-OR0 、-O-鹵代低級烷基、-O-低級烷撐-OR0 、-O-低級烷撐-N(R0 )2 、-O-低級烷撐-CO2 R0 、-O-低級烷撐-C(O)N(R0 )2 、-O-低級烷撐-芳基、-O-芳基、-C(O)R0 、-CO2 R0 、-CON(R0 )2 、-CON(R0 )-低級烷撐-OR0 、-N(R0 )2 、-N(R0 )C(O)R0 、-S-低級烷基、-S(O)-低級烷基、-S(O)2 -低級烷基、-S(O)2 -芳基、羰基、環烷基、芳基、及、雜環基。
惟，G3 群中芳基、及、雜環基，可被鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-OR0 、-O-鹵代低級烷基、-CO2 R0 或-CON(R0 )2 取代。
式(I)所表示的本發明化合物之較佳形態列示如下。
(a)作為R1 ，較佳為可被由鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基及-C(O)NH2 所選出的基取代之苯基或單環6員雜芳基，更佳為式(II) 。
〔式中的記號，表示以下的意義；X1 及X2 ：彼此相同或相異，為C(H)、C(鹵素)或N；R11 ：-H、鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基或C(O)NH2 ，以下相同。〕
(b)R1 係式(II)所表示的基；X1 及X2 彼此相同或或相異，為C(H)或C(鹵素)。
(c)R1 係式(II)所表示的基；R11 為H、鹵素、低級烷基或鹵代低級烷基，更佳為鹵素、低級烷基或鹵代低級烷基。
(d)作為R2 ，較佳為甲基。
(e)作為R3 ，較佳為-H或甲基，更佳為甲基。
(f)作為R2 及R3 成為一體而形成的低級烷撐，較佳為-CH2 CH2 -或-(CH2 )3 -。
(g)作為R4 ，較佳為C1-3 烷基或環丙基，更佳為甲基、乙基、異丙基或環丙基。
(h)作為A環，較佳為各被由鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-NH2 、-C(O)NH2 、羰基、-O-低級烷撐-OH及-O-低級烷撐-C(O)NH2 所選出的基取代亦可的苯基或雜環基。
其他的較佳形態，係被由-CONH2 、-O-低級烷撐-OH及-O-低級烷撐-C(O)NH2 所選出的基取代，且被由鹵素及鹵代低級烷基所選出的基取代亦可之苯基；更佳為4位被由-CONH2 、-O-低級烷撐-OH及-O-低級烷撐-C(O)NH2 所選出的基取代，且2位被由鹵素及鹵代低級烷基所選出的基取代亦可之苯基；再更佳為4位被-CONH2 取代，且2位被由鹵素及鹵代低級烷基所選出的基取代亦可之苯基。
其他的較佳形態，係被鹵代低級烷基取代，且被鹵素取代亦可之苯基；更佳為2位被三氟甲基取代，且4位被鹵素取代亦可之苯基。
其他的較佳形態，係被2個以上的鹵素取代之苯基，更佳為2位及4位被鹵素取代之苯基。
其他的較佳形態，可被由鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-NH2 、-CONH2 及羰基所選出的基取代之雜環基；更佳為各被由鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-NH2 、-CONH2 及羰基所選出的基取代亦可之吡啶基、噻嗯基、噻唑基、異吲哚滿基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並三氮唑基、吡唑基、哌啶基、4,5,6,7-四氫吲唑基、4,5,6,7-四氫吡唑並〔4,3-c〕吡啶基或4,5,6,7-四氫苯並咪唑基；再更佳為各被由鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-NH2 及羰基所選出的基取代亦可之吡啶基、噻唑基、異吲哚滿基、吲唑基或吡唑基。
而且，上記(a)~(h)中二個以上的組合之化合物較佳。
此外，一般式(I)所表示的本發明化合物中其他的較佳形態列示如下。
(1)式(I)記載的化合物，其中R2 為甲基，R3 為-H或甲基。
(2)如(1)記載的化合物，其中R4 為C1-3 烷基或環丙基。
(3)如(2)記載的化合物，其中A環係各被由鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-NH2 、-C(O)NH2 、羰基、-O-低級烷撐-OH及-O-低級烷撐-C(O)NH2 所選出的基取代亦可之苯基或雜環基。
(4)如(3)記載的化合物，其中R1 係各被由鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基及-C(O)NH2 所選出的基取代亦可之苯基或單環6員雜芳基。
(5)如(4)記載的化合物，其中A環係被由-CONH2 、-O-低級烷撐-OH及-O-低級烷撐-C(O)NH2 所選出的基取代，且被由鹵素及鹵代低級烷基所選出的基取代亦可之苯基；被鹵代低級烷基取代，且被鹵素取代亦可之苯基；被2個以上的鹵素取代之苯基；或被由鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-NH2 、-CONH2 及羰基所選出的基取代亦可之雜環基。
(6)如(5)記載的化合物，其中R1 為 。
(7)如(6)記載的化合物，其中A環係4位被由-CONH2 、-O-低級烷撐-OH及-O-低級烷撐-C(O)NH2 所選出的基取代，且2位被由鹵素及鹵代低級烷基所選出的基取代亦可之苯基；2位及4位被鹵素取代之苯基；或各被由鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-NH2 、-CONH2 及羰基所選出的基取代亦可之吡啶基、噻嗯基、噻唑基、異吲哚滿基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並三氮唑基、吡唑基、哌啶基、4,5,6,7-四氫吲唑基、4,5,6,7-四氫吡唑並〔4,3-c〕吡啶基或4,5,6,7-四氫苯並咪唑基。
(8)如(7)記載的化合物，其中R3 為甲基。
(9)如(8)記載的化合物，其中X1 及X2 係彼此相同或相異，為C(H)、C(鹵素)；
(10)如(9)記載的化合物，其中R11 為-H、鹵素、低級烷基或鹵代低級烷基。
(11)如(10)記載的化合物，其中A環係4位被-CONH2 取代，且2位被由鹵素及鹵代低級烷基所選出的基取代亦可之苯基。
(12)如(10)記載的化合物，其中A環係2位及4位被鹵素取代之苯基。
(13)如(10)記載的化合物，其中A環係各被鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-NH2 及羰基所選出的基取代亦可之吡啶基、噻唑基、異吲哚滿基、吲唑基或吡唑基。
(14)如(6)記載的化合物，其中A環係2位被三氟甲基取代，且4位可被鹵素取代之苯基。
(15)如(14)記載的化合物，其中R11 為鹵素、低級烷基或鹵代低級烷基。
(16)式(I)記載的化合物或其製藥學上被容許的鹽，其係由3-〔1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑、5-溴基-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)吡啶、4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-3-(三氟甲基)吡啶、4-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-3-(三氟甲基)吡啶、5-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺、3-(2-溴基-4-氟苯基)-5-〔1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑、3-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑、3-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-環丙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑、4-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-乙基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲醯胺、4-{4-異丙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲醯胺、4-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-異丙基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲醯胺、4-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基)-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-3-氟苯甲醯胺、4-{5-〔1-(2,6-二氟-4-甲基苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-3-氟苯甲醯胺、4-{5-〔1-(2,4-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-乙基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-3-氟苯甲醯胺、4-{4-乙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-3-氟苯甲醯胺、4-{4-環丙基-5-〔1-(2,4-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-3-氟苯甲醯胺、5-{4-乙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}異吲哚滿-1-酮、5-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-6-氟異吲哚滿-1-酮、5-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-異丙基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-6-氟異吲哚滿-1-酮、及、5-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-乙基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-1H-吲唑所成的群中所選出。
(17)式(I-1)所表示的三氮唑衍生物或其製藥學上被容許的鹽。
〔式中的記號，表示以下的意義；R1a ：各被取代亦可的芳基或雜環基、或者、低級烷撐-環烷基；R2a ：低級烷基；R3a ：-H或低級烷基；或者，R2a 及R3a 成為一體，表示C2-6 烷撐；R4a ：低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷撐-O-低級烷基或環烷基；Aa 環：各被取代亦可的芳基或雜環基；惟，除了4-環丙基-3-(1-甲基-1-苯氧基乙基)-5-(2-甲基苯基)-4H-1,2,4-三氮唑、4-甲基-3-(1-甲基-1-苯氧基乙基)-5-(2-甲基苯基)-4H-1,2,4-三氮唑、3-(2-氯苯基)-4-環丙基-5-(1-甲基-1-苯氧基乙基)-4H-1,2,4-三氮唑3-(2-氯苯基1)-4-甲基-5-(1-甲基-1-苯氧基乙基)-4H-1,2,4-三氮唑、3-〔1-(2-氯苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-5-(2-甲基苯基)-4H-1,2,4-三氮唑、及、3-〔1-(2-氯苯氧基)-1-甲基乙基〕-5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑以外。〕
(18)式(I-1)記載的化合物，其係下述式(I-2)所表示， 〔式中的記號，表示以下的意義；R11a ：-H、鹵素、鹵代低級烷基或雜芳基；R12a ：鹵素、鹵代低級烷基或-C(O)NH2 ；Xa ：C(H)、C(鹵素)或N；R31a ：-H或甲基；R51a ：鹵素或鹵代低級烷基；R52a ：-H、鹵素或-C(O)NH2 。〕
(19)式(I-1)記載的化合物，其係下述式(I-3)所表示， 〔式中的記號，表示以下的意義；R13a 及R14a ：彼此相同或相異，為-H或鹵素；R15a ：鹵素或鹵代低級烷基；R53a ：鹵素或鹵代低級烷基。〕
(20)式(I-1)記載的化合物，其係下述式(I-4)所表示， 〔式中的記號，表示以下的意義；R16a 及R17a ：彼此相同或相異，為-H或鹵素；R18a ：鹵素；R54a ：鹵素或鹵代低級烷基；R55a ：-H或鹵素。〕
式(I)的化合物中，依取代基的種類，可存在互變異構物或幾何異構物。本說明書中，雖然僅記載式(I)的化合物為異構物的一形態，但本發明亦包含此以外的異構物，亦包含異構物之經分離者、或此等的混合物。
此外，式(I)的化合物中，亦有具有不對稱碳原子或軸不對稱的情況，基於此之光學異構物可存在。本發明亦包含式(I)的化合物的光學異構物經分離者、或此等的混合物。
而且，本發明亦包含式(I)所表示的化合物的製藥學上被容許之前驅藥物。製藥學上被容許之前驅藥物，係指在藉由加溶劑分解或生理學的條件下，具有可變換成胺基、羥基、羧基等之基的化合物。作為形成前驅藥物之基，可列舉例如Prog.Med.,5,2157-2161(1985)、或「醫藥品的開發」(廣川書店、1990年)第7卷分子設計163-198所記載之基。
此外，式(I)的化合物的鹽，係指式(I)的化合物之製藥學上被容許的鹽，依取代基的種類，亦有形成酸加成鹽(acid addition salt)或與鹼的鹽的情況。具體而言為鹽酸、與溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸、或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二甲苯醯基酒石酸、枸櫞酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天冬胺酸、谷胺酸等之有機酸的酸加成鹽、與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等之無機鹼、甲基胺、乙基胺、乙醇胺、賴胺酸、鳥胺酸等之有機鹼的鹽、與乙醯基白胺酸等之各種胺基酸及胺基酸衍生物的鹽或銨鹽等。
而且，本發明亦包含式(I)的化合物及其鹽的各種的水合物或溶劑和物、及結晶多形的物質。此外，本發明亦包含被各種放射性或非放射性同位素標識的化合物。
(製造法)
式(I)的化合物及其鹽，可利用基於其基本結構或取代基的種類的特徵，使用各種的習知的合成法而製造。此時，依官能基的種類，將該官能基在從原料至中間體的階段中取代為適當的保護基(可輕易地轉化為該官能基之基)備用，會有在製造技術上效果佳的情況。如此的保護基，可列舉例如P.G.M,Wuts及T.W.Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」所記載的保護基等，只要依此等的反應條件而適當選擇即可。如此的方法，可在導入該保護基而進行反應後，必要時藉由去除保護基，得到所望的化合物。
此外，式(I)的化合物的前驅藥物，與上述保護基相同，可在從原料至中間體的階段中導入特定的基，或使用所得到的式(I)的化合物再進行反應而製造。反應係可藉由通常的酯化、醯胺化、脫水等熟悉該項技術者所習知的方法而進行。
以下，說明式(I)的化合物之代表的製造法。各製法，可參考該說明所附的參考文獻而進行。再者，本發明的製造法係如下述所示的例，沒有限定。
(第一製法)
(式中，L1 表示脫離基，以下相同。)
本製法，係藉由化合物(1)與化合物(2)的環化反應，製造本發明化合物(I)之方法。其中，L1 的脫離基，可列舉例如氯基、溴基、甲氧基、甲基磺醯基等。反應係在四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二甘醇二甲醚等之醚類、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等之醇類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)、二甲基咪唑啉酮、二甲基乙醯胺(DMA)、二甲基亞碸(DMSO)等之非質子性極性溶劑、苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等之鹵化烴類等之溶劑中，在室溫下或加熱條件下進行。依化合物，亦有在乙酸、p-甲苯磺酸等之有機酸、硫酸、鹽酸等之無機酸等之酸存在下、或三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等之有機鹼、碳酸氫鈉、碳酸鉀等之無機鹼存在下，進行反應為有利的情況。依化合物，亦有在四-n-丁基銨碘化物等之相間移動觸媒存在下進行反應為有利的情況。
(第二製法)
本製法，係使化合物(3)與化合物(4)進行反應，而得到本發明化合物(I)之方法。
反應，係可使用等量或一方過量之化合物(3)與化合物(4)，在醇類、苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類、乙酸等之對反應為不活性的溶劑中、或無溶劑下，在室溫下或加熱下，較佳為加熱下進行。依化合物，會有在乙酸、p-甲苯磺酸、三氟乙酸等之有機酸、硫酸、鹽酸等之無機酸等之酸存在下進行反應為有利的情況。此外，亦有使用微波進行反應為有利的情況。
(第三製法)
(式中，R1a 表示各被取代亦可的芳基或雜芳基；L2 表示脫離基，以下相同。)
本製法，係將化合物(5)進行O-芳基化，而得到本發明化合物(I-a)之方法。其中，L2 的脫離基，可列舉例如氟基、氯基、溴基等之鹵素。
芳基化反應，可使用等量或一方過量之化合物(5)與化合物(6)，在鹼存在下，於DMF、DMSO等之非質子性極性溶劑、醚類等之對反應為不活性的溶劑中，冷卻化至加熱回流下進行。作為鹼，可列舉氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、碳酸鉀等。
(第四製法)
本製法，係藉由化合物(7)與化合物(8)的環化反應，製造本發明化合物(I)之方法。
環化反應，可與第一製法同樣地進行。
(第四製法)
本製法，係將化合物(9)進行環化，而得到本發明化合物(I)之方法。
環化反應，係可在醚類、芳香族烴類、鹵化烴類等之溶劑中，室溫下或加熱條件下進行。依化合物，會有在乙酸、p-甲苯磺酸等之有機酸、硫酸、鹽酸等之無機酸等之酸存在下進行反應為有利的情況。
而且，式(I)所表示的幾個化合物，可由如上述所得到的本發明化合物，藉由任意組合習知的烷基化、醯基化、取代反應、氧化、還原、水解等之熟悉該項技術者通常可採用的步驟而製造。
本發明化合物的製造所使用的原料，例如可藉由下述的方法、後述的製造例所記載的方法、習知的方法或對熟悉該項技術者而言為自明的方法、或此等的變法而製造。
(原料合成1)
(式中，L3 表示脫離基，以下相同。)
化合物(3)，可藉由使藉由化合物(1)與化合物(10)的醯胺化反應所得到的化合物(11)進行環化而製造。其中，L3 的脫離基，可列舉例如氯基、溴基、羥基等。
醯胺化反應，係可在鹵化烴類、非質子性極性溶劑等之溶劑中，使用等量或一方過量之化合物(1)與化合物(10)，在室溫下或加熱條件下進行。依化合物，在三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺或吡啶等之有機鹼、或碳酸鉀或碳酸鈉等之無機鹼的存在下進行反應，由可順利地進行反應而言，會有有利的情況。
L3 的脫離基為羥基時，在1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(WSC)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、O-(苯並三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)等之縮合劑的存在下進行反應較佳。此外，會有再使用添加劑(例如1-羥基苯並三氮唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(HOAt)等)為較佳的情況。
環化反應，可藉由在鹵化烴類等之非質子性極性溶劑等之溶劑中，使化合物(11)藉由氧氯化磷、三氟甲烷磺酸酐、三苯基膦及四溴化碳進行調整的試藥等之脫水劑進行反應而進行。依化合物，在三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺或吡啶等之有機鹼、或碳酸鉀或碳酸鈉等之無機鹼的存在下進行反應，由可順利地進行反應而言，會有有利的情況。
(原料合成2)
化合物(5)，可由化合物(12)與化合物(2)，與第一製法同樣地製造。
(原料合成3)
(式中，R表示低級烷基；L4 表示脫離基，以下相同。)
此外，化合物(3)，可藉由化合物(1)與化合物(13)的環化而製造。其中，L4 的脫離基，可列舉例如氯基、溴基等。
反應，可與第一製法同樣地進行。
(原料合成4)
化合物(9)，可藉由化合物(14)與化合物(15)的醯胺化反應而製造。
醯胺化反應，係可藉由與原料合成1的第一步驟的醯胺化同樣的條件進行。
式(I)的化合物，係以游離化合物、其鹽、水合物、溶劑和物、或結晶多形的物質而被離析、純化。式(I)的化合物的鹽，可藉由常法的造鹽反應而製造。
離析、純化，係使用萃取、分別結晶化、各種分畫層析法等之通常的化學操作而進行。
各種的異構物，可藉由選擇適當的原料化合物而製造，或可利用異構物間的物理化學的性質的差異而分離。例如光學異構物，可藉由外消旋物的一般的光學分割法(例如使用引導至與光學活性的鹼或酸的非鏡像異構物鹽之分別結晶化、或手性柱(chiral column)等之層析法等)而得到，又可由適當的光學活性的原料化合物而製造。
式(I)的化合物的藥理活性，藉由以下的試驗進行確認。
試驗方法1：人類11β-HSD1．11β-HSD2抑制活性測量試驗
11β-HSD1抑制活性測量的步驟，如下述。酵素反應及測量係使用384孔盤(well plate)進行。酵素係依據文獻(Walker E.A.等人、Journal of Biological Chemistry、2001年、第276卷、p.21343-21350)而調製。反應，係於由10 mM磷酸緩衝液(pH6.6)、200 nM可體松、40 μM還原型煙鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、人類重組物11β-HSD1所成的反應液中加入各種濃度的被驗化合物後，於室溫進行1小時培養(10 μl/well)。被驗化合物係溶解於二甲基亞碸(DMSO)，調製至反應液中DMSO濃度成為1%。酵素反應後，藉由使用時間分解螢光測量法(Homogeneous time-resolved fluorescence(HTRF))檢測出而測量酵素抑制活性。將含有400μM甘珀酸之XL-665標識氫化可體松及穴狀化合物(Cryptate)標識氫化可體松抗體(CIS bio international公司)，各加入5 μl/well，於室溫培養2小時後，使用螢光光度計(商品名：Discovery、PerkinElmer公司)測量螢光強度，由2波長的螢光強度比(665nm/620nm)算出酵素抑制活性。
11β-HSD2抑制活性測量，係除了酵素反應條件，與11β-HSD1抑制活性測量用相同方法進行。酵素反應係藉由於由40 mM三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽緩衝液(Tris-HCl)(pH8.0)、200 nM氫化可體松、200 μM煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、人類重組物11β-HSD2所成的反應液中添加各種濃度的被驗物質後，於37℃培養2小時進行(10 μl/well)。
測量結果，平均同一條件之3well的值而計算出。將添加DMSO取代被驗化合物時之比定為0%，未添加11β-HSD1或11β-HSD2時的比定為100%時，計算出被驗化合物為50%抑制的濃度，作為化合物抑制活性的IC50 。
本發明的代表的化合物的IC50 值列示於下述表1。再者，Ex表示實施例編號。
由以上的結果，確認有好幾個本發明化合物強烈地抑制11β-HSD1，此外11β-HSD1抑制活性相對於11β-HSD2而言為選擇性的。
試驗方法2：ob/ob小鼠血糖降低試驗
溶劑使用6% 2-羥基丙基-β-環糊精(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin)而調製化合物液。使用7週齡雄性ob/ob小鼠(血糖值300mg/dL以上)，在非絕食下測量血糖值後，隨意分群使血糖值為均等。將被驗化合物以一天二次14天反覆經口投與(3或10mg/kg,bid)，最終投與12小時後，隨時測量血糖值(n=6~10)。同樣地，將被驗化合物以一天二次16天反覆經口投與(3或10mg/kg,bid)，最終投與後絕食12小時，測量空腹時血糖。血糖值，係採血至經肝素被覆(heparin coat)的玻璃毛細管中，離心分離後所得到的肝素血漿中的葡萄糖量(mg/dL)以比色定量而測量。
代表性的本發明化合物的結果列示於表2，此結果，確認好幾個本發明化合物具有優異的血糖降低作用。
試驗方法3：ob/ob小鼠三酸甘油酯降低試驗
溶劑使用6% 2-羥基丙基-β-環糊精而調製化合物液。使用7週齡雄性ob/ob小鼠，在非絕食下測量血糖值後，隨意分群使血糖值成為均等。將被驗化合物以一天二次14天反覆經口投與(3或10mg/kg,bid)，測量最終投與12小時後的三酸甘油酯值(n=6~10)。同樣地，將被驗化合物以一天二次16天反覆經口投與(3或10mg/kg,bid)，最終投與後絕食12小時，測量空腹時三酸甘油酯值。三酸甘油酯，係採血至經肝素被覆(heparin coat)的玻璃毛細管中，離心分離後所得到的肝素血漿中的三酸甘油酯量(mg/dL)以比色定量而測量。
藉由本試驗，確認好幾個本發明化合物的三酸甘油酯降低作用。
再者，本試驗係可取代血糖值而用三酸甘油酯值進行分群。
試驗方法4：ob/ob小鼠膽固醇降低試驗
溶劑使用6% 2-羥基丙基-β-環糊精而調製化合物液。使用7週齡雄性ob/ob小鼠，在非絕食下測量血糖值後，隨意分群使血糖值成為均等。將被驗化合物以一天二次14天反覆經口投與(3或10mg/kg,bid)，測量最終投與12小時後的膽固醇值(n=6~10)。同樣地，將被驗化合物以一天二次16天反覆經口投與(3或10mg/kg,bid)，最終投與後絕食12小時，測量空腹時膽固醇值。血漿總膽固醇，係使用膽固醇E-test Wako(和光純藥工業股份有限公司)，以比色定量進行測量。
藉由本試驗，確認好幾個本發明化合物的膽固醇降低作用。
再者，本試驗係可取代血糖值而用膽固醇值進行分群。
試驗方法5：莨菪胺誘發自發交替行動障礙試驗
對5-7週齡雄性ddY小鼠經口投與被檢藥物，其10分鐘後將莨菪胺以0.5 mg/kg進行腹腔內投與。且20分鐘後將動物放進於3方向具有相同長度的走道之Y-迷宮(Y-maze)中，使其進行8分鐘自由地探索。在此期間計算對走道的自發交替行動(3次連續進入不同的走道)，藉由計算出自發交替率(自發交替行動÷(進入次數-2)×100)而判斷藥效。
代表性的本發明化合物的結果列示於表3。
試驗方法6：人類CYP3A酵素誘導能試驗
將來自人類肝癌的細胞株HepG2、3E+6個，撒在10cm塗佈膠原蛋白的培養盤。細胞播種6小時後，暫時性地導入人類PXR表現媒介(vector)、插入人類CYP3A遺傳基因促進劑領域之螢光素酶告知媒介、及作為控制的水母(Renilla)表現媒介。導入16小時後，將全細胞重新撒在384孔盤，其6小時後添加DMSO溶解藥物。藥物添加16小時後，進行報導遺傳基因及控制遺傳基因的螢光素酶活性的測量，控制且補正的值當作活性值，將除以藥物無添加時的活性值的值當作fold induction而計算出。
其結果，可確認實施例175的3μM中fold induction為1.24，CYP3A酵素誘導能低。
由上述的各試驗的結果，確認本發明化合物具有11β-HSD1抑制作用。由上述內容，很清楚地得知適合作為11β-HSD1有關的高血糖、胰島素拮抗性、肥胖、高脂血症、高血壓、骨質疏鬆症、青光眼、失智症、精神分裂症、憂鬱等之疾病，特別是糖尿病、胰島素拮抗性、失智症、精神分裂症、憂鬱等之疾病的預防．治療劑。
含有式(I)的化合物或其鹽的1種或2種以上作為有效成分之醫藥組成物，可使用於該領域中通常被使用的賦形劑，亦即，使用藥劑用賦形劑或藥劑用擔體等，藉由通常被使用的方法進行調製。
投與，係可藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投與，或藉由關節內、靜脈內、筋肉內等之注射劑、坐劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼付劑、經黏膜液劑、經黏膜貼付劑、吸入劑等之非經口投與的任一形態亦可。
經口投與用的固體組成物，使用錠劑、散劑、顆粒劑等。如此的固體組成物中，係將1種或2種以上的有效成分，與至少1種的不活性的賦形劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、及/或偏矽酸鋁酸鎂等混合。組成物，依據常法，亦可含有不活性的添加劑，例如硬脂酸鎂之潤滑劑或如羧基甲基澱粉鈉等之崩壞劑、安定化劑、溶解補助劑。錠劑或丸劑，必要時亦可用糖衣或胃溶性或腸溶性物質的薄膜進行被膜。
經口投與用的液體組成物，含有藥劑上被容許的乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等，含有一般的所使用的不活性的稀釋劑，例如純化水或乙醇。該液體組成物，係除了不活性的稀釋劑以外，亦可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸濁劑之補助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
非經口投與用的注射劑，含有無菌的水性或非水性的溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。水性的溶劑，例如包含注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水性的溶劑，例如有丙二醇、聚乙二醇或如橄欖油之植物油、如乙醇的醇類、或聚山梨酸酯80(日本藥局方名)等。如此組成物，可再含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解補助劑。此等係例如藉由通過細菌保留過濾器之過濾、殺菌劑的配合或照射而無菌化。此外，此等係製造無菌的固體組成物，使用前可溶解或懸濁於無菌水或無菌的注射用溶劑後使用。
作為外用劑，包含軟膏劑、硬膏劑、乳液劑、膠狀劑、貼布劑、噴霧劑、洗劑、點眼劑、眼軟膏等。含有一般所使用的軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性的液劑、懸濁劑、乳劑等。例如作為軟膏或洗劑基劑，可列舉聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蠟、聚氧乙烯硬化篦麻油、單硬脂酸甘油、硬脂醇、鯨蠟醇、聚桂醇(Lauromacrogol)、倍半油酸山梨糖醇酐等。
吸入劑或經鼻劑等之經黏膜劑，以固體、液體或半固體狀者被使用，可依據先前技術習知的方法製造。例如可適當添加習知的賦形劑，或再適當添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑或增黏劑等。投與，可使用適當的吸入或吹送用的裝置。例如可使用計量投與吸入裝置等之習知的裝置或噴霧器，將化合物單獨製成粉末或經處方的混合物的粉末，或組合醫藥上可被容許的擔體製成溶液或懸濁液而進行投與。乾燥粉末吸入器等，可為單次或多數次的投與用者，可利用乾燥粉末或含有粉末的膠囊。或者亦可為使用適當的驅出劑，例如氯氟鏈烷、氫氟鏈烷或二氧化碳等之適合的氣體之加壓氣霧噴霧器等之形態。
通常經口投與時，1天的投與量，係每單位體重約0.001~100 mg/kg，較佳為0.1~30 mg/kg，更佳為0.1~10 mg/kg較為適當，將其1次或分成2次~4次投與。靜脈內投與時，1天的投與量，每單位體重約0.0001~10 mg/kg較為適當，1天分成1次~複數次進行投與。此外，作為經黏膜劑，將每單位體重約0.001~100 mg/kg，1天分成1次~複數次進行投與。投與量係考量症狀、年齡、性別等，依各個情況而適當決定。
式(I)的化合物，可與被認為前述之式(I)的化合物顯示出有效性的疾病的各種治療劑或預防劑併用。該併用，可同時投與、或個別，連續地或亦以所望的時間間隔進行投與。同時投與製劑，可為配合劑或個別製劑化。
〔實施例〕
以下，基於實施例，更詳細地說明式(I)的化合物的製造法。再者，本發明係不限定於下述實施例所記載的化合物。此外，原料化合物的製法各列示於製造例。此外，式(I)的化合物的製造法，並非僅限定於以下所示的具體的實施例的製造法，式(I)的化合物可藉由此等製造法的組合、或對於熟悉該項技術者而言為自明的方法而製造。
此外，實施例、製造例及後述表中，會使用以下的略語。
PEx：製造例號碼、Ex：實施例號碼、Structure：結構式(結構式為複數時，係指此等的化合物的混合物)、Data：物理學的數據(EI：EI-MS；ESP：ESI-MS(Pos)；ESN：ESI-MS(Neg)；FP：FAB-MS(Pos)；FN：FAB-MS(Neg)；APP：APCI(Pos)；APN：APCI(Neg)；APP/ESP：係指同時測量APCI(Pos)及ESI(Pos)；NMR1：DMSO-d6 中之1 H-NMR中特徵的波峰之δ(ppm)；NMR2：CDCl3 中之1 H-NMR中特徵的波峰之δ(ppm)；Sal：鹽(HCl：鹽酸鹽、HBr：溴化氫酸鹽，無記載表示自由體，鹽之前的數字表示成分比；例如2HCl被記載時，其化合物表示二鹽酸鹽))DIBAL：二異丁基氫化鋁、DBU：1,8-二氮雜二環〔5,4,0〕-十一碳-7-烯。Syn：製造方法(數字係表示與具有此號碼作為實施例號碼之實施例化合物同樣，使用對應的原料而製造)、PSyn：製造方法(表示與使用此號碼作為製造例號碼之製造例化合物同樣，使用對應的原料而製造)。
此外，
係表示順式、反式的混合物。
製造例1
將4-氟苯酚(5.0g)溶解於DMF(50ml)，加入2-溴基-2-甲基丙酸乙酯(13.3ml)及碳酸鉀(9.25g)，於100℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、濃縮。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=19：1)純化，得到無色油狀物之2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(5.13g)。
製造例2
將2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(5.13g)溶解於甲醇(50 ml)，加入肼1水合物(11 ml)及碳酸鉀(3.14g)，於70℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮後，於殘渣中加入水及飽和碳酸氫鈉水，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=99：1)純化，得到無色油狀物之2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙醯肼(1.98g)。
製造例3
於2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(2.74g)的甲醇(27.4ml)溶液中在冰冷下加入氫氧化鈉水溶液(22.4ml)，於室溫攪拌2小時。將反應溶液進行減壓濃縮，加入1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，藉由減壓餾去溶劑，得到無色油狀物質之2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸(2.38g)。
製造例4
於2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸(2.34g)的乙腈(27ml)溶液中加入HOBt(1.76g)及WSC．1鹽酸鹽(2.49g)，於室溫攪拌1小時。將溶液，在冰冷下滴下於肼1水合物(3.25g)及三乙基胺(3.0ml)的乙腈(20ml)溶液，於室溫攪拌2小時，將反應溶液進行減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水。用氯仿萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑。藉由將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=98：2)純化，得到2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙醯肼(1.74g)。
製造例5
將2,4,6-三氟苯酚(5.00g)溶解於DMF(100ml)，加入2-溴基-2-甲基丙酸乙酯(15ml)及碳酸鉀(7.00g)，於80℃攪拌一晚。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照1M氫氧化鈉水溶液、1M鹽酸的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=19：1)純化，得到無色油狀物。將所得到的油狀物溶解於乙醇(150ml)，加入1M氫氧化鈉水溶液(70ml)，於室溫攪拌1小時。將反應液在減壓下濃縮，於所得到的殘渣中加入水，用乙酸乙酯洗淨。於水層中加入1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑，得到無色油狀物之2-甲基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)丙酸(7.83g)。
製造例6
將4-氯-2,6-二氟苯酚(5.11g)溶解於DMF(100ml)，加入2-溴基-2-甲基丙酸乙酯(14ml)及碳酸鉀(6.44g)，於80℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照1M氫氧化鈉水溶液、1M鹽酸的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=19：1)純化，得到無色油狀物。將所得到的油狀物溶解於乙醇(150ml)，加入1M氫氧化鈉水溶液(65ml)，於室溫攪拌1小時。將反應液在減壓下濃縮，於所得到的殘渣中加入水，用乙酸乙酯洗淨。於水層中加入1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶劑，得到無色油狀物。於所得到的油狀物中加入乙腈(75ml)、WSC．1鹽酸鹽(7.18g)、HOBt(5.04g)，於室溫攪拌1小時。將所得到的反應液加入於肼一水合物(7.55ml)與乙腈(75ml)的混合液，於室溫攪拌一晚。將反應液在減壓下濃縮，加入水，用氯仿萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化。藉由將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化，得到粉紅色油狀物之2-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基丙醯肼(5.69g)。
製造例7
於4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(10g)及THF(100ml)及t-丁醇(50ml)的混合物中加入二碳酸二tert-丁酯(15g)及4-二甲基胺基吡啶(1.8g)，於室溫整夜攪拌。將反應液在減壓下濃縮，加入水，用乙酸乙酯萃取。藉由將有機層依飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾去溶劑，得到無色油狀物之4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸tert-丁酯(9.21g)。
製造例8
於4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸tert-丁酯(300mg)的DMSO(3ml)溶液中，加入氰化鉀(185mg)，於100℃攪拌9小時。將反應液放冷至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法純化(n-己烷：乙酸乙酯=9：1~5：5)，得到無色油狀物之4-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酸tert-丁基酯(194mg)。
製造例9
於4-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酸tert-丁基酯(194mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中，冰冷下加入三氟乙酸(0.55ml)，於此溫度攪拌1小時。然後昇溫至室溫，攪拌17小時。將反應溶液在減壓下進行濃縮，加入1M氫氧化鈉水溶液(2ml)，用二乙基醚洗淨。於水層中加入1M鹽酸(2ml)，用乙酸乙酯-甲醇混合液(4：1)萃取。藉由將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，得到無色固體之4-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酸(136mg)。
製造例10
於4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(301mg)的乙醇(3ml)溶液中，加入氫氧化鈉水溶液(2ml)，於室溫攪拌4小時。將反應液在減壓下進行濃縮，加入水，用二乙基醚洗淨。於水層中加入1M鹽酸(2ml)，用乙酸乙酯萃取。藉由將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下餾去溶劑，得到淡褐色固體的4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸(261mg)。
製造例11
混合4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(5.50g)與二氯甲烷(50ml)，加入DMF(3滴)及草醯氯(2.55ml)，於室溫攪拌3小時。將反應溶液在冰冷下滴下於2M甲基胺-THF溶液(17.3ml)及三乙基胺(5.55ml)的二氯甲烷溶液(50ml)中，攪拌30分鐘，減壓下濃縮，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。將殘渣用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之4-氟-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(4.37g)。
製造例12
混合4-氰基-2-氟苯甲酸(1.20g)、HOBt(1.47g)、WSC．1鹽酸鹽(2.10g)及DMF(20ml)，攪拌30分鐘。加入2M甲基胺-THF溶液(11ml)，攪拌30分鐘。於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化。將所得到的固體用n-己烷洗淨，得到白色固體之4-氰基-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(1.03g)。
製造例13
於三乙基胺(7ml)的二氯甲烷(70ml)溶液中，加入2M甲基胺-THF溶液(20ml)，在冰冷下滴下3-(三氟甲基)苯甲酸氯化物(5.0g)的二氯甲烷(30ml)溶液，直接於此室溫攪拌72小時。於反應溶液中加入水，用氯仿萃取。將有機層依照飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。殘渣再度溶解於乙酸乙酯，依照飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到無色固體之N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.34g)。
製造例14
於N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(2.54g)的氯仿(8ml)溶液中，加入氯化亞硫醯(4.2ml)及DMF(74μl)，於60℃攪拌1小時。減壓餾去反應液後，於殘渣中加入甲苯(10ml)及2-羥基丙醯肼(1.0g)的二噁烷(10ml)溶液。將反應液於60℃攪拌3小時後，加入氯仿與飽和碳酸氫鈉水後進行分液操作，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。於殘渣中加入甲苯(10ml)及二噁烷(10ml)，於100℃攪拌15小時後，回復至室溫，減壓濃縮。將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：3)純化，將所得到的生成物用n-己烷洗淨，得到無色固體之1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙醇(716mg)。
製造例15
於3-氯異菸酸(320mg)的二氯甲烷(5ml)懸濁液中，在冰冷下加入草醯氯(180μl)及DMF(1滴)，於室溫攪拌。確認羧酸的消失後，在冰冷下加入三乙基胺(0.6ml)及2-甲基-2-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕丙醯肼(500mg)，於室溫攪拌3小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，用氯仿萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。藉由將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到無色固體之3-氯-N’-{2-甲基-2-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕丙醯基}異菸肼(282mg)。
製造例16
將3-氯-N’-{2-甲基-2-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕丙醯基}異菸肼(282mg)溶解於二氯甲烷(5ml)，加入吡啶(130μl)。將反應液冷卻至-10℃後，加入三氟甲烷磺酸酐(230μl)，自然地昇溫至室溫，整夜攪拌。將反應液用飽和碳酸氫鈉水稀釋後，分離有機層，將水層用氯仿萃取。將合在一起的有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1)純化，得到淡黃色固體之3-氯-4-(5-{1-甲基-1-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶(231mg)。
製造例17
混合1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸(2.64g)與甲醇(20ml)，於室溫加入氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓(4-(4,6-dimethoxy-〔1,3,5〕triazin-2-yl)-4-methyl-morpholin-4-ium)(4.57g)及甲基胺(40%甲醇溶液、2.0ml)。於室溫攪拌14小時後，使反應液進行減壓濃縮。將殘渣用乙酸乙酯稀釋後，將有機層依照水-飽和食鹽水(1：1)、飽和食鹽水的順次洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=80：20-50：50)純化，得到無色固體之N,1-二甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺(1.84g)。
製造例18
將4-(三氟)苯酚(2.5g)溶解於DMF(25ml)，加入1-溴基丁烷羧酸乙酯(10g)及碳酸鉀(3.2g)，於80℃攪拌3天。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、濃縮。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=19：1)純化，得到無色油狀物。將所得到的油狀物溶解於甲醇(100ml)，加入1M氫氧化鈉水溶液(30ml)，於40℃攪拌一晚。將反應溶液進行減壓濃縮，加入水及1M鹽酸成為酸性，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、減壓濃縮。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化，得到無色油狀物(2.43g)。將此油狀物(2.43g)、WSC．1鹽酸鹽(2.69g)及HOBt(1.89g)溶解於乙腈(25ml)，攪拌1小時。
使肼一水合物(2.7ml)的乙腈(25ml)溶液進行冰冷，滴下上述的反應液，於室溫攪拌3天。將反應液進行減壓濃縮後，加入飽和碳酸氫鈉水，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、減壓濃縮。將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0-98：1)純化，得到油狀物之1-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕環丁烷對稱二胺基脲(920mg)。
製造例19
於2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸(17.6g)的乙腈(170ml)溶液中依順序加入WSC．1鹽酸鹽(18.1g)、肼基甲酸tert-丁酯(10.5g)、4-(二甲基胺基)吡啶(461mg)，於室溫攪拌14小時。將反應溶液進行減壓濃縮後，加入乙酸乙酯，將有機層用水、0.5 M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水-水(1：1)、飽和食鹽水順次洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。將所得到的油(21.8g)溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯後於室溫攪拌5小時後，減壓濃縮。加入乙酸乙酯攪拌後，過濾取出固體。於所得到的固體中加入飽和碳酸氫鈉水後，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水-水(1：1)、飽和食鹽水順次洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑後，得到無色油之2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙醯肼(12.8g)。
製造例20
於2-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸(6.80g)的二氯甲烷(60ml)溶液中加入WSC．1鹽酸鹽(7.84g)、HOBt(4.25g)，於室溫攪拌1小時後，加入肼基甲酸tert-丁酯(4.57g)，於室溫攪拌14小時。將反應溶液進行減壓濃縮後，加入乙酸乙酯，將有機層用水、0.5 M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水-水(1：1)、飽和食鹽水順次洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。將所得到的油(10.2g)溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯後於室溫5小時後，減壓濃縮。加入乙酸乙酯攪拌後過濾取出，得到無色固體之2-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙醯肼1鹽酸鹽(8.11g)。
製造例21
將2-〔(4-氯-1-萘基)氧代〕-2-甲基丙酸(6.66g)、WSC．1鹽酸鹽(6.0g)及N,N-二甲基胺基吡啶(200mg)溶解於乙腈(70ml)，加入肼基甲酸tert-丁酯(4.0g)後於室溫整夜攪拌。使溶劑進行減壓濃縮，加入水後用氯仿分液萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨。藉由用無水硫酸鎂乾燥後減壓餾去溶劑，將殘渣用矽膠層析法(氯仿：甲醇)純化，得到2-{2-〔(4-氯-1-萘基)氧代〕-2-甲基丙醯基}肼羧酸tert-丁酯(6.10g)。
製造例22
將2-{2-〔(4-氯-1-萘基)氧代〕-2-甲基丙醯基}肼羧酸tert-丁酯(6.11g)溶解於乙酸乙酯(40ml)，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(20ml)，於室溫攪拌8小時。減壓餾去溶劑後，將殘渣用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之2-〔(4-氯-1-萘基)氧代〕-2-甲基丙醯肼1鹽酸鹽(4.23g)。
製造例23
於5-氯-N-甲基-2-(甲基磺醯基)嘧啶-2-甲醯胺(1.00g)的乙醇(15ml)懸濁液，加入雷氏鎳(2g)的水懸濁液，加熱回流16小時。從反應液過濾去除不溶物，濃縮濾液。將殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0-20：80)純化，得到無色固體之5-氯-N-甲基嘧啶-4-甲醯胺(128mg)。
製造例24
於3,5-二氟吡啶-2-羧酸(500mg)的THF(10ml)溶液中，加入N,N’-羰基二咪唑(600mg)，於50℃攪拌1小時。將反應液回復至室溫，加入40%甲基胺/甲醇溶液(1ml)於室溫攪拌1小時。濃縮反應液後將殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0-0：100直線梯度)純化，得到無色固體之3,5-氯-N-甲基嘧啶-2-甲醯胺(293mg)。
製造例25
將2-胺基-4-環丙基-1,3-噻唑-5-羧酸酯溴化氫酸甲酯(1.78g)溶解於甲醇(4.0ml)，加入肼．1水合物(2.0ml)，於55℃攪拌3天。冷卻至室溫後過濾不溶物，於母液混入鹼性矽膠後減壓餾去溶劑。將殘渣用鹼性矽膠層析法(氯仿：甲醇)純化，得到紅褐色固體之2-胺基-4-環丙基-1,3-噻唑-5-對稱二胺基脲(224mg)。
製造例26
於2-氯-5-(三氟甲基)異菸酸(1.04g)的甲醇(10ml)溶液中，加入甲酸銨(500mg)及10%鈀碳(270mg)，於室溫攪拌13小時。用氟鎂石過濾去除不溶物，濃縮濾液。於所得到的殘渣的甲醇(30ml)溶液中加入氯化亞硫醯(5ml)，加熱回流15小時。濃縮反應液後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，餾去溶劑而得到橙色固體之3-(三氟甲基)異菸鹼酸甲酯(463mg)。
製造例27
於6-羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酯(1.52g)與三乙基胺(1.3ml)及二氯甲烷(5ml)的混合物中，一邊滴入一邊加入三氟甲烷磺酸氯化物(1.0ml)，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入水後，用氯仿萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0-50：50)純化，減壓餾去溶劑，得到無色粉末狀固體之1-羰基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(1.56g)。
製造例28
於1-羰基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(1.55g)的NMP(15ml)溶液中順序加入氰化鋅(744mg)、氫氧化鈣(470mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(1.82g)，於120℃攪拌3小時。反應液中加入氯仿，濾別所析出的固體，餾去濾液的溶劑。將殘渣用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0-0：100)純化，減壓餾去溶劑。接著，對於所得到的殘渣，加入乙二醇(10ml)及3M氫氧化鈉水溶液(30ml)後，於100℃攪拌3小時。回復至室溫，加入水後用二乙基醚萃取。於水層加入濃鹽酸，使pH成為2~3後，加入乙酸乙酯後再萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，減壓餾去溶劑。加入乙酸乙酯析出固體，藉由使其過濾後真空乾燥，得到無色固體之1-羰基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酸(324mg)。
製造例29
於1-羰基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酸(255mg)加入2-甲基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)丙醯肼(332mg)及DMF(5ml)後，冷卻至0℃後，加入三乙基胺(0.3ml)及O-(苯並三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(770mg)後於室溫攪拌4小時。於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層再各用水、飽和食鹽水洗淨後，減壓餾去溶劑，用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0-0：100)純化，減壓餾去溶劑。接著，將所得到的殘渣(274mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三苯基膦(350mg)、四溴化碳(442mg)及三乙基胺(0.2ml)後攪拌2小時。於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層再各用水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。藉由將殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0：0：100)純化，得到無色固體之6-{5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-1,3,4-噁二唑-2-基}-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酯(200mg)。
製造例30
將甲基-3-環丙基-3-羰基丙酸酯(2.0g)與過氯酸鎂(940mg)溶解於乙酸乙酯(20ml)，於室溫攪拌5分鐘後，開始加入N-溴基琥珀醯亞胺(2.76g)，於室溫攪拌4小時。藉由加入水後用乙酸乙酯萃取，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑，得到無色油狀物之2-溴基-3-環丙基-3-羰基丙酸甲酯(3.32g)。
製造例31
將2-溴基-3-環丙基-3-羰基丙酸甲酯(3.3g)與硫脲(900mg)溶解於乙醇(20ml)，於80℃整夜攪拌。藉由冷卻至室溫後減壓餾去溶劑，將殘渣用異丙醇洗淨，得到灰白色固體之2-胺基-4-環丙基-1,3-噻唑-5-羧酸酯1溴化氫酸甲酯(2.82g)。
製造例32
於1-羰基吲哚滿-5-羧酸(280mg)的乙腈(7ml)溶液中，加入肼基甲酸tert-丁酯(225mg)、WSC．1鹽酸鹽(390mg)及4-二甲基胺基吡啶(20mg)，於室溫攪拌15小時。於反應液加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用0.5M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液順次洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，餾去溶劑。接著，於所得到的殘渣(263mg)與乙酸乙酯(2ml)的混合物中加入4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(2ml)，於室溫攪拌2小時。將反應物溶解於甲醇後，減壓餾去反應液，於析出的固體中加入乙酸乙酯，加熱洗淨後，進行減壓乾燥。另外，混合N,2-二甲基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)丙醯胺(194mg)與氯仿(6ml)，加入氯化亞硫醯(0.4ml)及DMF(0.05ml)後於75℃攪拌3小時。將反應溶液冷卻至室溫，減壓餾去反應液後，用甲苯共沸3次。於此殘渣中加入之前的固體(220mg)及甲苯(6ml)，於120℃攪拌15小時。放冷後，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯：甲醇=100：0：0-0：100：0-0：95：5)純化，得到無色固體之5-{5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-1,3,4-噁二唑-2-基}異吲哚滿-1-酮(51mg)。
製造例33
於3-(三氟甲基)異菸鹼酸甲酯(460mg)的甲醇(10ml)溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(4.5ml)，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入1M鹽酸4.5ml後中和，使其濃縮乾固。使所得到的殘渣懸濁於乙腈(10ml)，加入WSC．1鹽酸鹽(650mg)及HOBt(303mg)後於室溫攪拌30分鐘後，加入40%甲基胺-甲醇溶液(0.70ml)，於室溫攪拌1小時。濃縮反應液後將殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0-50：50-20：80)純化，得到淺茶色固體之N-甲基-3-(三氟甲基)異煙醯胺(345mg)。
製造例34
將2-甲基對苯二甲酸二甲酯(1.025g)溶解於四氯化碳(20ml)，加入N-溴基琥珀醯亞胺(940mg)及2,2’-偶氮雙(異丁腈)(40.5mg)後，加熱回流下攪拌5小時，濾別所產生的固體。接著，藉由於濾液中加入4-甲氧基苄基胺(1.5ml)後於室溫整夜攪拌，減壓過濾所析出的固體，使其真空乾燥，得到無色固體之2-(4-甲氧基苄基)-1-羰基異吲哚滿-5-羧酸甲酯(1.573g)。
製造例35
於1H-吲唑-5-羧酸甲酯(1.00g)的DMF(20ml)溶液中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(900mg)及碳酸鉀(2.00g)後，於室溫整夜攪拌。於反應液中加入水後，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨。加入無水硫酸鎂進行乾燥後，在減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0-90：10)純化，得到無色油狀物之1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯及2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-5-羧酸甲酯的混合物(1.75g)。
製造例36
將2-氟-5-甲基對苯二甲腈(600mg)溶解於90%硫酸(3.26ml)，於50℃整夜攪拌。而且，加入水(0.6ml)製成70%硫酸後，於100℃攪拌2天。反應結束後，藉由加入水(30ml)稀釋後，減壓過濾所析出的固體，進行真空乾燥，得到無色非晶質狀固體之2-氟-5-甲基對苯二甲酸(755mg)。
製造例37
於2-氟-5-甲基對苯二甲酸(755mg)的DMF(5ml)溶液中，加入碳酸鉀(1.2g)及碘代甲烷(0.7ml))後於室溫整夜攪拌。於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層各再用水及飽和食鹽水洗淨後，減壓餾去溶劑，將殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0-90：10)純化，藉由減壓餾去溶劑，得到無色固體之2-氟-5-甲基對苯二甲酸二甲酯(708mg)。
製造例38
將3,6-二溴基-2-氟苯甲醛(9.12g)溶解於二氯甲烷(45ml)，加入1-(4-甲氧基苯基)甲烷胺(4.6ml)後於室溫攪拌4小時後，減壓餾去溶劑，再加入甲苯後重複2次減壓留去，使其共沸乾燥。將殘渣溶解於THF(25ml)，加入硼氫化鈉(2.0g)，極小心地滴下甲醇(15ml)，直接在室溫整夜攪拌。加入水後減壓濃縮溶劑，加入1M氫氧化鈉水溶液後將pH調整至8以上後用乙酸乙酯萃取，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。將殘渣用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)純化，得到淡黃色油狀物之1-(3,6-二溴基-2-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷胺(8.03g)。
製造例39
使1-(3,6-二溴基-2-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷胺(8.0g)、乙酸鈀(1.2g)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵(3.0g)溶解於NMP(80ml)與甲醇(160ml)的混合溶劑，加入三乙基胺(12ml)後在氬氣體環境下於室溫攪拌30分鐘後，將一氧化碳一邊吹入系統內一邊於室溫攪拌1小時，再於一氧化碳氣體環境下於80℃攪拌8小時。冷卻至室溫後系統內置換為氬氣體環境下，於80℃整夜攪拌。冷卻至室溫，加入水後藉由氟鎂石過濾去除不溶物後減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑。將殘渣用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)純化後，得到黃色固體之4-氟-2-(4-甲氧基苄基)-1-羰基異吲哚滿-5-羧酸甲酯(2.17g)。
製造例40
於哌啶-4-羧酸乙酯(1.02g)的THF(20ml)溶液中加入異硫氰酸乙酯(0.60ml)，於室溫攪拌1小時。將濃縮反應液後所得到的無色油狀物製成乙醇(20ml)溶液，加入碘代甲烷(2.0ml)後於60℃攪拌3小時。濃縮反應液後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液後用氯仿萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後餾去溶劑而得到微黃色油狀物之1-〔(乙基亞胺基)(甲基磺醯基)甲基〕哌啶-4-羧酸乙酯(1.84g)。
製造例41
於2-(4-甲氧基苄基)-1,3-二羰基異吲哚滿-5-羧酸(3.13g)的乙酸(30ml)懸濁液中，加入濃鹽酸(30ml)及錫末(3.2g)，於室溫攪拌12小時後，再加入錫末(1.2g)，於室溫攪拌1天。將不溶物用氟鎂石過濾，於濾液中加入水後用乙酸乙酯萃取，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，餾去溶劑。將所得到的殘渣製成DMF(50ml)溶液，加入碳酸鉀(7.0g)及碘代甲烷(6.3ml)，於室溫攪拌4.5天。濃縮反應液後，於殘渣加入乙酸乙酯，用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0-95：5)純化，得到無色固體之2-(4-甲氧基苄基)-3-羰基異吲哚滿-5-羧酸甲酯(910mg)。
製造例42
於4-羰基環己烷碳酸乙酯(3.0g)中加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲烷胺(3.3ml)及三乙基胺(3.3ml)，於140℃加溫後攪拌30分鐘，蒸發後經冷卻的液體移至別的容器。對殘渣，再進行2次同樣的操作。減壓餾去溶劑，使其溶解於乙醇(7.5ml)後，加入肼．1水合物(1.2ml)，於室溫整夜攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水後用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=0：100-0：100)純化，得到無色固體之4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-羧酸乙酯(2.237g)。
製造例43
於1H-吲唑-6-羧酸甲酯(1.00g)的DMF(25ml)溶液中加入碳酸鉀(2.00g)及〔2-(氯甲氧基)乙基〕(三甲基)矽烷(1.20ml)後，於室溫整夜攪拌。於反應液中加入水後，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑。將殘渣用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0-90：10)純化，得到黃橙色非晶質狀固體之1-{〔2-(三甲基矽烷基)乙氧基〕甲基}-1H-吲唑-6-羧酸甲酯及2-{〔2-(三甲基矽烷基)乙氧基〕甲基}-2H-吲唑-6-羧酸甲酯的混合物(820mg)。
製造例44
使2-(4-溴基-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(200mg)、肆-三苯基膦鈀(36mg)及碳酸鈉(200mg)溶解於二噁烷(4.0ml)與水(1.0ml)的混合溶劑，加入三甲基烷基硼氧烷(0.26ml)，在氬氣體環境下於100℃整夜攪拌。冷卻至室溫後藉由氟鎂石過濾去除不溶物，減壓餾去溶劑。將殘渣用矽膠層析法純化，得到無色油狀物之2-(2,6-二氟-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(115mg)。
製造例45
於4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-羧酸乙酯(1.108g)的THF(10ml)溶液中加入甲醇(10ml)及1M氫氧化鈉水溶液(8ml)後於室溫整夜攪拌。減壓餾去溶劑後，用二乙基醚萃取。將水層用1M鹽酸(20ml)中和，減壓餾去水。相對於殘渣，加入二氯甲烷(20ml)、HOBt(1.16g)及WSC．1鹽酸鹽(1.64g)，再加入70%乙基胺水溶液(5ml)，攪拌3天。用氯仿萃取後，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑，將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：乙酸乙酯=100：0-0：100)純化，減壓餾去溶劑。接著，將所得到的殘渣(1.1g)的THF(10ml)溶液冷卻至0℃後，加入tert-丁氧基鉀(639mg)後攪拌30分。接著，緩慢加入p-甲苯磺醯基氯化物(1.085g)，於室溫攪拌3小時。反應結束後，減壓餾去溶劑，加入水後用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0-50：50)純化，得到無色固體之N-乙基-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-甲醯胺及N-乙基-2-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-5-甲醯胺的混合物(500mg)。
製造例46
將1,4,6,7-四氫-5H-吡唑啉〔4,3-c〕吡啶-5-羧酸tert-丁酯(1.3g)的THF(25ml)溶液冷卻至0℃後，加入tert-丁氧基鉀(654mg)於0℃攪拌15分鐘。接著，緩慢加入p-甲苯磺酸氯化物(1.12g)，於室溫攪拌3小時。反應結束後，加入水後，減壓餾去THF，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1)純化，得到無色固體之1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑啉〔4,3-c〕吡啶-5-羧酸tert-丁酯及2-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑啉〔4,3-c〕吡啶-5-羧酸tert-丁酯的混合物(2.02g)。
製造例47
於N-乙基-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑啉〔4,3-c〕吡啶-5-碳醯亞胺甲硫醇酯及N-乙基-2-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑啉〔4,3-c〕吡啶-5-碳醯亞胺甲硫醇酯的混合物(1.79g)中加入乙醇(40ml)，再加入肼1水合物(0.3ml)及4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(1.3ml)後加熱回流5小時。將反應液回復至室溫後減壓餾去溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。藉由將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑，得到無色非晶質狀固體之N”-乙基-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑啉〔4,3-c〕吡啶-5-羧醯亞胺醯肼及N”-乙基-2-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑啉〔4,3-c〕吡啶-5-羧醯亞胺醯肼的混合物(974mg)。
製造例48
於5-溴基-1-{〔2-(三甲基矽烷基)乙氧基〕甲基}-1H-吡啶並〔2,3-b〕吡啶(1.917g)的DMA(25ml)溶液中加入氰化鋅(900mg)、聯苯-2-基(二-tert-丁基)膦(610mg)及鋅(67mg)，在冰冷下一邊使其脫氣一邊攪拌5分鐘後，加入三氟乙酸鈀(II)(338mg)，使其在氬氣體環境下後，於80℃整夜攪拌。加入乙酸乙酯，用氟鎂石過濾濾別不溶物後，於濾液中加入水後萃取。將有機層，用3M氨水溶液、飽和食鹽水順次洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑，用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=0：100-0：100)純化，得到無色非晶質狀固體之1-{〔2-(三甲基矽烷基)乙氧基〕甲基}-1H-吡啶並〔2,3-b〕吡啶-5-腈(377mg)。
製造例49
於4,5,6,7-四氫-1H-苯並咪唑-5-羧酸甲酯(6.73g)與二氯甲烷(70ml)的混合物中，加入三乙基胺(4.7ml)及氯三苯基甲烷(9.37g)後於室溫攪拌一晚。於反應液中加入水後用二氯甲烷萃取，濃縮有機層後將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿)純化後得到1-三苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並咪唑-5-羧酸甲酯、與1-三苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並咪唑-6-羧酸甲酯的混合物(10.13g)。將所得到的混合物中加入甲醇(50ml)、水(20ml)及氫氧化鈉(4.78g)後加熱回流一晚。濃縮反應液後於殘渣中加入水與濃鹽酸(8ml)後濾別所析出的固體，用水與丙酮洗淨，進行減壓乾燥後得到無色固體之1-三苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並咪唑-5-羧酸、與1-三苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並咪唑-6-羧酸的混合物(7.07g)。
製造例50
於N,2-二甲基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)丙醯胺(300mg)的氯仿(9.0ml)溶液中，加入氯化亞硫醯(0.53ml)及DMF(0.025ml)後於75℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，減壓下餾去溶劑。加入甲苯後進行3次共沸，混合所得到的殘渣與甲苯(10ml)，加入N-〔4-(肼基羰基)苯基〕乙醯胺1鹽酸鹽(279mg)及2,6-二甲基吡啶(0.43ml)後整夜加熱回流。藉由將反應液放冷後，減壓濃縮後所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0-0：100)純化，用二異丙基醚析出固體，過濾取出固體，得到無色固體之N-(4-{5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-1,3,4-噁二唑-2-基}苯基)乙醯胺(304mg)。
製造例51
混合2-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-N-異丙基-2-甲基丙醯胺(400mg)與1,2-二氯乙烷(3.0ml)，加入氯化亞硫醯(1.0ml)及DMF(0.050ml)後於70℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，減壓下餾去溶劑。加入甲苯進行2次共沸，將所得到的殘渣懸濁於DMF(3.0ml)，加入2-胺基異菸肼(200mg)及三乙基胺(0.60ml)後於室溫整夜攪拌。於反應溶液中加入水及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得到的殘渣懸濁於甲苯(10ml)，加入p-甲苯磺酸(300mg)後於120℃整夜攪拌。將反應溶液冷卻至室溫，加入水及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。藉由將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇)純化，得到淡褐色固體之4-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2-胺(200mg)。
製造例52
於1H-苯並三氮唑-5-羧酸(3.0g)與乙腈(50ml)的混合物中，加入乙基胺鹽酸鹽(2.2g)、WSC．1鹽酸鹽(4.6g)、HOBt(2.5g)及三乙基胺(7.2ml)後於室溫攪拌14小時。濃縮反應液後，於所得到的殘渣中加入二氯甲烷(40ml)、二碳酸二tert-丁酯(6.5g)、三乙基胺(2.8ml)及4-二甲基胺基吡啶(100mg)後於室溫攪拌12小時。濃縮反應液後，加入水後用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0-95：5)純化，得到微黃色固體之5-(乙基胺基甲醯)-1H-苯並咪唑-1-羧酸tert-丁酯與6-(乙基胺基甲醯)-1H-苯並咪唑-1-羧酸tert-丁酯的混合物(5.08g)。
製造例53
於N-乙基-3-氟-4-硝基苯甲醯胺(1.92g)的乙腈(40ml)溶液中加入甲基胺．1鹽酸鹽(1.23g)及三乙基胺(2.5ml)，於50℃加熱攪拌15小時。減壓濃縮反應液後，於殘渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。藉由將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑，得到黃橙色固體之N-乙基-3-(甲基胺基)-4-硝基苯甲醯胺(1.99g)。
製造例54
於N-乙基-3-(甲基胺基)-4-硝基苯甲醯胺(1.99g)的乙醇(50ml)溶液中，加入10%鈀-碳(50%含水、500mg)，於常壓的氫氣環境下攪拌15小時。藉由將反應液用氟鎂石過濾，減壓餾去溶劑，得到淡紅紫色油狀物之4-胺基-N-乙基-3-(甲基胺基)苯甲醯胺(1.93g)。
製造例55
於4-胺基-N-乙基-3-(甲基胺基)苯甲醯胺(1.92g)的四氫呋喃(40ml)溶液中加入原甲酸三乙酯(4ml)、p-甲苯磺酸(200mg)，加熱回流1小時。減壓餾去溶劑後，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑。藉由將所得到的殘渣用二異丙基醚洗淨，得到無色固體之N-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-甲醯胺(1.16g)。
製造例56
將N-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-甲醯胺(1.16g)的乙酸(120ml)溶液，使用10%鈀-碳，於70氣壓的氫氣環境下，於100℃使其反應12小時。減壓餾去溶劑，將所得到的殘渣溶解於乙醇後，加入4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(3ml)，藉由減壓餾去溶劑，得到無色非晶質狀固體之N-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並咪唑-6-甲醯胺1鹽酸鹽(1.35g)。
與製造例1至56的方法同樣地製造後述表中所示的製造例57~278的化合物。製造例化合物的結構、物理化學的數據及製造法各列示於表4~39。
實施例1
於1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙醇(300mg)及DMF(10ml)的混合物中於室溫加入氫化鈉(53mg)，攪拌10分鐘後，加入2-氯-3-氰基吡啶(153mg)，於室溫攪拌13小時。將反應液加入於水及氯仿後進行分液操作，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化，得到淡黃色非晶質之2-(1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)煙鹼甲腈(306mg)。
實施例2
將2-(1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)煙鹼甲腈(270mg)溶解於乙醇(10ml)，加入1M氫氧化鈉水溶液(3.7ml)，於70℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫，加入水，用氯仿萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將所得到的固體用乙酸乙酯洗淨，得到無色固體之2-(1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)煙醯胺(120mg)。
實施例3
於3-氯-4-〔(1S)-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基〕苯甲腈(200mg)的乙醇(6ml)溶液中，於0℃加入1M氫氧化鈉水溶液(0.74ml)及30%過氧化氫水(0.56ml)，於室溫攪拌3小時。將反應液加入於水及氯仿的混合物中後進行分液操作，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用二異丙基醚洗淨，得到無色固體之3-氯-4-〔(1S)-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基〕苯甲醯胺(135mg)。
實施例4
於5-氯-2-〔(1S)-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基〕苯甲腈(330mg)、疊氮化鈉(264mg)及DMF(10ml)的混合物中，氯化銨(217mg)，於100℃攪拌16小時。於水及氯仿的混合物中加入反應液後進行分液操作，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=20：1)純化後，將生成物用二異丙基醚洗淨，得到淡褐色固體之5-{5-氯-2-〔(1S)-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基苯基〕-1H-四唑(127mg)。
實施例5
將5-氯-2-〔(1S)-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基〕苯甲腈(300mg)與甲苯(5ml)的混合物，在氮氣環境下，冷卻至-78℃，滴下1M DIBAL/甲苯溶液(0.9ml)。滴下結束後於此溫度攪拌1小時，於0℃攪拌1小時。於0℃加入飽和羅謝爾鹽水溶液，再加入乙酸乙酯攪拌30分鐘，在此狀況下放置一晚。將反應液用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0-95：5)純化。將所得到的生成物再度進行同樣的反應，將殘渣用矽膠管柱層析法純化。藉由將所得到的殘渣溶解於乙酸乙酯(1ml)，加入4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(100μl)，於室溫攪拌後過濾取出所析出的固體，減壓下乾燥，得到5-氯-2-〔(1S)-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基〕苯甲醛1鹽酸鹽(31mg)。
實施例6
將二異丙基偶氮二羧酸酯(82mg)及三苯基膦(106mg)的THF(10ml)溶液冰冷，加入4-氯苯酚(52mg)、接著加入(1R)-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙醇(100mg)，於室溫攪拌14小時。於反應液中加入二乙基醚及0.1M鹽酸後進行分液操作，將有機層用0.1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠管柱層析法純化，將所得到的目的物的自由體(油)溶解於少量的乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(46μl)，減壓濃縮。藉由於殘渣中加入異丙基醚後粉末化，過濾取出，用異丙基醚洗淨，得到白色粉末之3-〔(1S)-1-(4-氯苯氧基)乙基〕-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑1鹽酸鹽(56mg)。
實施例7
於4-(5-{(1S)-1-〔(5-溴基吡啶-2-基)氧代〕乙基}-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲腈50mg)的乙醇(3ml)溶液中，冰浴下，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.73ml)及30%過氧化氫水(0.1ml)，於室溫攪拌3小時後，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.42ml)，攪拌一晚。於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。於殘渣加入乙酸乙酯(1ml)，將析出的固體用乙酸乙酯洗淨，接著用二乙基醚洗淨，得到白色固體之4-(5-{(1S)-1-〔(5-溴基吡啶-2-基)氧代〕乙基}-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(29.2mg)。
實施例8
於甲基5-氯-2-〔(1S)-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基〕苯甲酸酯(1.0g)的甲醇(5ml)溶液中，加入肼1水合物(1.1ml)，於70℃攪拌17小時。將反應液在減壓下濃縮，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣(974mg)溶解於THF(10ml)，加入三乙基胺(800μl)，冰冷下加入氯(羰基)乙酸乙酯(300μl)，於室溫整夜攪拌。於反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑，將殘渣用矽膠管柱層析法純化。將此生成物(388mg)溶解於二氯甲烷(8ml)，加入吡啶(0.24ml)，在氮氣環境下冷卻至-30℃，加入三氟甲烷磺酸酐(0.24ml)，於此溫度攪拌40分鐘。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水後停止反應，用氯仿萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=100：0-90：10)，得到淡黃色非晶質之5-{5-氯-2-〔(1S)-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基〕苯基}-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯(181mg)。
實施例9
於5-{5-氯-2-〔(1S)-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基〕苯基}-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯(120mg)的乙醇(1ml)溶液中，加入29%氨水(0.3ml)，於室溫攪拌1小時。於反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。藉由將殘渣用二異丙基醚進行粉末化，得到淡黃色固體之5-{5-氯-2-〔(1S)-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基〕苯基}-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(86mg)。
實施例10
將二異丙基偶氮二羧酸酯(112mg)及三苯基膦(146mg)的THF(4.5ml)溶液冰冷，加入2,4,6-三氟苯酚(82mg)、接著加入4-{5-〔(1R)-1-羥基乙基〕-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-3-(三氟甲基)苯甲腈(150mg)，於室溫攪拌14小時。於反應液中加入二乙基醚及0.1M鹽酸後進行分液操作。將有機層依照0.1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠管柱層析法純化。將所得到的目的物的自由體(油)溶解於少量的乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯，減壓濃縮。於殘渣中加入異丙基醚後粉末化，過濾取出，用異丙基醚洗淨，得到180mg的白色粉末。將所得到的白色粉末懸濁於乙醇，冰浴下，依照1M氫氧化鈉水溶液(3ml)、30%過氧化氫水(0.43ml)的順序加入，於室溫攪拌3小時。冰冷反應液，加入水及乙酸乙酯後進分液操作。將有機層用水、飽和食鹽水順次洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮，將所得到的殘渣用矽膠層析法純化。藉由將所得到的固體於二異丙基醚中粉末化，過濾取出，得到白色粉末之4-{4-甲基-5-〔(1S)-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(92.7mg)。
實施例11
混合4-氰基-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(131mg)與氯仿(5ml)，加入氯化亞硫醯(0.26ml)及DMF(0.010ml)後於70℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，減壓下餾去溶劑。加入甲苯進行2次共沸，將所得到的殘渣懸濁於DMF(5ml)，加入2-甲基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)丙醯肼(160mg)後於70℃攪拌一晚。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照水、飽和食鹽水的順序洗淨，減壓下餾去溶劑。混合所得到的殘渣與甲苯(10ml)，加熱回流5小時。將反應液冷卻至室溫，減壓下餾去溶劑。用乙酸乙酯稀釋，依1M鹽酸、水、飽和食鹽水的順序洗淨。用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1)，又再度用矽膠管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=2：1-1：2)純化。將殘渣用乙酸乙酯稀釋，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(1ml)，減壓下餾去溶劑。藉由將所得到的固體用己烷洗淨，得到白色固體之4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-3-(三氟甲基)苯甲腈1鹽酸鹽(70mg)。
實施例12
於3-氯-4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲腈1鹽酸鹽(760mg)與乙二醇(10ml)的混合物中，加入5M氫氧化鈉水溶液(3.5ml)，於130℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯洗淨。於有機層中加入1M鹽酸，用氯仿-異丙醇混合液(4：1)萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。藉由將所得到的固體用乙酸乙酯洗淨，得到白色固體之3-氯-4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲酸(445mg)。
實施例13
混合3-氯-4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲酸(204mg)、WSC．1鹽酸鹽(138mg)、HOBt(98mg)與DMF(4ml)，攪拌30分鐘。加入2M甲基胺-THF溶液(0.72ml)，攪拌30分鐘。於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照水、1M氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1-30：1)純化。將殘渣溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(1ml)，減壓下餾去溶劑。藉由將所得到的固體用己烷洗淨，得到白色固體之3-氯-N-甲基-4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲醯胺1鹽酸鹽(126mg)。
實施例14
混合3-氯-4-{4-甲基-5-(1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲酸(204mg)、WSC．1鹽酸鹽(138mg)、HOBt(98mg)與DMF(4ml)，攪拌30分鐘。加入2-氧代亞胺基草酸乙酯(190mg)及三乙基胺(0.2ml)，攪拌2小時。於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。將所得到的殘渣溶解於二甲基乙醯胺(6ml)，於130℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照水、1M鹽酸、1M氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化。將所得到的殘渣與乙醇(5ml)混合，加入氨水(1ml)，攪拌15分鐘後，加入THF(2ml)，攪拌15分鐘。將反應液過熱至固體溶解為止後，冷卻至室溫，加入氨水(1ml)，攪拌15分鐘。於反應液中加入水、1M氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(1ml)，減壓下餾去溶劑。藉由將所得到的固體用己烷洗淨，得到白色固體之5-(3-氯-4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺1鹽酸鹽(140mg)。
實施例15
將4-氰基-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(400mg)溶解於氯仿(12ml)，加入氯化亞硫醯(0.765ml)及DMF(0.030ml)後於70℃攪拌1小時。減壓濃縮反應溶液，加入甲苯後進行2次共沸。混合所得到的殘渣與DMF(12ml)，加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙醯肼(400mg)，於70℃攪拌2小時，於100℃攪拌。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照水、1M鹽酸、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠層析法(n-己烷：乙酸乙酯=1：1、氯仿：甲醇=100：1)純化，將所得到的殘渣溶解於乙酸乙酯。加入4M氯化氫-乙酸乙酯(1ml)，減壓下餾去溶劑。將所得到的固體用乙酸乙酯洗淨，得到白色固體。將所得到的固體與乙醇(12ml)混合，加入1M氫氧化鈉水溶液(8.75ml)及過氧化氫水(2ml)，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照水、1M鹽酸、1M氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠層析法(氯仿：甲醇=30：1)純化，將所得到的殘渣溶解於乙酸乙酯。加入4M氯化氫-乙酸乙酯(1ml)，減壓下餾去溶劑。藉由將所得到的固體用二乙基醚洗淨，得到白色固體之4-{5-〔1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺1鹽酸鹽(127mg)。
實施例16
於3-氯-4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲腈(438mg)、氯化鈷(II)6水合物(515mg)與甲醇(10ml)的混合物中，加入硼氫化鈉(245mg)，於室溫攪拌1小時。於反應液中加入水、1M氫氧化鈉水溶液及乙酸乙酯，用氟鎂石過濾。將濾液用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1-10：1)純化。將所得到的殘渣溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(2ml)，減壓下餾去溶劑。將所得到的殘渣用乙酸乙酯洗淨，得到白色固體之1-(3-氯-4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯基)甲烷胺2鹽酸鹽(141mg)。
實施例17
於2-氯-4-氰基-N-甲基苯甲醯胺(770mg)的氯仿溶液中加入DMF(5滴)及氯化亞硫醯(1.2ml)，用70℃攪拌1.5小時。將反應溶液放冷至室溫，減壓下濃縮。將殘渣用甲苯進行2次共沸後，冰冷下加入DMF(20ml)及5-氯-2-(2-肼基-1,1-二甲基-2-羰基乙氧基)苯甲酸tert-丁酯(1g)，於室溫攪拌15分鐘、於60℃攪拌2小時。將反應液放冷至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法純化(己烷：乙酸乙酯=40：60-0：100)，得到無色非晶質(621mg)。將此非晶質溶解於二氯甲烷(10ml)，冰冷下加入三氟乙酸(1ml)，於室溫整夜攪拌，再加入三氟乙酸(0.3ml)，於室溫攪拌。確認反應結束後，減壓下濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水，用二乙基醚洗淨。於水層每次少量加入1M鹽酸，使其成為pH=6。於水層中加入氯化鈉使其飽和，用乙酸乙酯-甲醇混合液(4：1)萃取2次，用乙酸乙酯-甲醇混合液(2：1)萃取2次。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，得到淡黃色非晶質(608mg)。將此非晶質(300mg)溶解於DMF(6ml)，加入WSC．1鹽酸鹽(130mg)、HOBt(112mg)及甲酸醯肼(70mg)，於室溫整夜攪拌。於反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=100：0-90：10)純化，得到無色固體。將此固體(167mg)溶解於二氯甲烷(4ml)，在氮氣環境下冷卻至-10℃，加入吡啶(0.12ml)及三氟甲烷磺酸酐(0.12ml)，於此溫度攪拌1小時，再加入吡啶(60μl)及三氟甲烷磺酸酐(60μl)，於此溫度攪拌1小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。藉由將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，得到淡黃色非晶質之3-氯-4-(5-{1-〔4-氯-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基〕-1-甲基乙基〕-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲腈(159mg)。
實施例18
於3-氯-4-〔5-〔1-羥基-1-甲基乙基〕-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基〕苯甲腈(100mg)的DMF(1ml)溶液中，冰冷下加入氫化鈉(17mg)，於同溫攪拌10分鐘後，加入3,4,5-三氟苯三氟化物(87mg)，冰浴下攪拌3小時。於反應混合物中加入水後停止反應，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗淨2次，接著用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠管柱層析法(甲醇：氯仿=100：0-100：2)純化。將殘渣於二乙基醚中粉末化，過濾取出，用二乙基醚洗淨。將所得到的粉末懸濁於乙醇，冰冷下，依照過氧化氫水(86μl)、1M氫氧化鈉水溶液(0.4ml)的順序加入，於室溫攪拌2小時。一邊冰冷一邊加入水及乙酸乙酯後，進行分液操作。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮溶劑。藉由將殘渣用矽膠管柱層析法，接著用薄層層析法純化，於二乙基醚中粉末化，過濾取出，得到白色粉末之3-氯-4-(5-{1-〔2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯氧基〕-1-甲基乙基}-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)苯甲醯胺(45.7mg)。
實施例19
於N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(4.17g)的氯仿(60ml)溶液中，於室溫加入氯化亞硫醯(6.0ml)及DMF(1滴)，於60℃攪拌1小時。減壓濃縮反應液後，於殘渣中加入甲苯(60ml)及2-(4-氰基苯氧基)-2-甲基丙醯肼(3.00g)的甲苯(10ml)溶液。將反應液於60℃攪拌2小時後，加入DMF(10ml)，攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫。過濾取出固體，用乙酸乙酯洗淨。於所得到的固體中加入水、飽和碳酸氫鈉水，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、濃縮。將所得到的油狀物溶解於甲苯(60ml)，於130℃攪拌3小時後，於110℃攪拌一晚。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。將所得到的油狀物用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化。藉由將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲腈(3.69g)。
實施例20
將4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲腈(1.00g)溶解於乙醇(30ml)，加入羥胺(1ml)，於80℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。加入水，用氯仿萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。藉由將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之N’-羥基-4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯羧基imidamide(1.08g)。
實施例21
將N’-羥基-4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯羧基imidamide(300mg)溶解於二氯甲烷(10ml)，加入三乙基胺(0.30ml)，冰冷下，加入丙烷羧酸氯化物(0.072ml)，攪拌2小時。於反應液中加入水，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、減壓濃縮。將所得到的固體溶解於甲苯(10ml)及DMF(1ml)的混合物，於110℃攪拌一晚。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。將所得到的油狀物用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=99：1)純化。將所得到的油狀物溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(1ml)，餾去溶劑。藉由將所得到的固體用乙酸乙酯洗淨，得到白色固體之5-環丙基-3-〔4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕-1,2,4-噁二唑1鹽酸鹽(170mg)。
實施例22
於4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲腈(750mg)的甲苯(20ml)溶液中，於-78℃加入1M DIBAL-甲苯溶液(2ml)，攪拌2小時後，再加入1M DIBAL-甲苯溶液(2ml)，攪拌1小時。於反應液中加入飽和氯化銨水及1M鹽酸，昇溫至室溫，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照飽和碳酸氫鈉水、飽和氯化銨水溶液的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮，將所得到的油狀物用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=99：1)純化，得到無色油狀物(621mg)。將此生成物(292mg)懸濁於甲醇(6ml)，加入硼氫化鈉(30mg)，攪拌30分鐘。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、減壓濃縮。將所得到的油狀物用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化，得到油狀物。將所得到的油狀物溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(1ml)，減壓濃縮。藉由將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之〔4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕甲醇1鹽酸鹽(168mg)。
實施例23
將4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲酸(400mg)溶解於甲醇(12ml)，加入濃硫酸(0.160ml)，加熱回流2天。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，依照1M氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水的順序洗淨。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、濃縮。將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲酸甲酯(249mg)。
實施例24
將N’-羥基-4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯羧基imidamide(300mg)溶解於1,1’,1”-〔甲烷三基三(氧代)〕三乙烷(10ml)，加入p-甲苯磺酸(14mg)，於130℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、減壓濃縮。將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化，將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之3-〔4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕-1,2,4-噁二唑(218mg)。
實施例25
將N’-羥基-4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯羧基imidamide(300mg)溶解於DMF(6ml)，加入氫化鈉(32mg)，攪拌10分鐘。加入碘代甲烷(114mg)，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、過濾，減壓濃縮。將所得到的油狀物用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化，將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之N’-甲氧基-4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯羧基imidamide(103mg)。
實施例26
將〔4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲酸(400mg)溶解於DMF(12ml)，加入WSC．1鹽酸鹽(285mg)、HOAt(200mg)、2-氧代亞胺基草酸乙酯(170mg)及三乙基胺(0.415ml)，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，濃縮。將所得到的固體溶解於二甲基乙醯胺(10ml)，於150℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水順次洗淨，用無水硫酸鎂乾燥、濃縮。將所得到的油狀物用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化。藉由將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之5-〔4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕-1,2,4-噁二唑-3-羧酸乙酯(287mg)。
實施例27
將5-〔4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕-1,2,4-噁二唑-3-羧酸乙酯(251mg)懸濁於乙醇(5ml)，加入1M氫氧化鈉水溶液(1ml)，攪拌5分鐘。於反應液中加入水及1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、減壓濃縮。藉由將所得到的固體用乙酸乙酯洗淨，得到白色固體之5-〔4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕-1,2,4-噁二唑-3-羧酸(207mg)。
實施例28
將5-〔4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕-1,2,4-噁二唑-3-羧酸(172mg)溶解於DMSO(1ml)，於60℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，加入水攪拌15分鐘。過濾取出生成的固體，用水洗淨。將所得到的固體溶解於乙酸乙酯，依照水、飽和食鹽水的順序洗淨。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、減壓濃縮。藉由將所得到的固體用乙酸乙酯洗淨，得到白色固體之5-〔4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕-1,2,4-噁二唑(103mg)。
實施例29
將4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲酸甲酯(165mg)溶解於THF(5ml)，在氮氣環境下冰冷，滴下1.13M甲基鋰-二乙基醚溶液(1.5ml)，攪拌5分鐘。於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、減壓濃縮。將所得到的油狀物用矽膠層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化。藉由將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之2-〔4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕丙烷-2-醇(100mg)。
實施例30
於3-溴基-4-〔(1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}環丙基)氧代〕苯甲醯胺(250mg)與乙二醇(6ml)的混合物中，加入氫氧化鉀(87mg)，於130℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯洗淨。於水層中加入1M鹽酸使其成酸性，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、減壓濃縮。將所得到的生成物用二異丙基醚固化、洗淨，得到無色固體之3-溴基-4-〔(1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}環丙基)氧代〕苯甲酸(71mg)。
實施例31
於3-〔4-氟-2-(三氟甲基)苯基〕-4-甲基-5-{1-甲基-1-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕乙基}-4H-1,2,4-三氮唑(100mg)的DMF(2ml)溶液中加入甲醇鈉(20mg)，於室溫攪拌6小時。於反應溶液中加入甲醇鈉(10mg)，於室溫再攪拌1小時。於反應液中加入水，用氯仿萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=100：0-95：5)，將所得到的固體溶解於乙酸乙酯(3ml)，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(50μl)，攪拌5分鐘。藉由將減壓餾去溶劑而得到的固體用乙酸乙酯洗淨，得到無色固體之3-〔4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基〕-4-甲基-5-{1-甲基-1-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕乙基}-4H-1,2,4-三氮唑1鹽酸鹽(40mg)。
實施例32
於3-〔4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基〕-4-甲基-5-{1-甲基-1-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕乙基}-4H-1,2,4-三氮唑1鹽酸鹽(87mg)的DMF(3ml)溶液中，在氮氣環境下加入甲硫醇鈉(30mg)，於100℃攪拌17小時。將反應液放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水順次洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣用薄層層析法(乙酸乙酯)純化。將所得到的殘渣用二異丙基醚使其粉末化，將所得到的固體溶解於乙酸乙酯(1ml)，加入4M氯化氫-乙酸乙酯。藉由過濾取出所析出的固體，減壓下乾燥，得到無色固體之4-(4-甲基-5-{1-甲基-1-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕乙基}-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚1鹽酸鹽(36mg)。
實施例33
將3-溴基-4-(1-{5-〔4-氟-2-(三氟甲基)苯基〕-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-1-甲基乙氧基)苯甲醯胺(300mg)溶解於DMF(6ml)，加入甲硫醇鈉210mg)，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、減壓濃縮。將所得到的固體用乙酸乙酯洗淨，得到白色固體之3-溴基-4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔4-(甲基磺醯基)-2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲醯胺(163mg)。
實施例34
將3-溴基-4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔4-(甲基磺醯基)-2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲醯胺(145mg)溶解於乙酸(3ml)，加入鎢酸鈉二水合物(27mg)及30%過氧化氫水(0.14ml)，於室溫攪拌1小時。於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照水、1M氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將所得到的固體用乙酸乙酯洗淨，得到白色固體之3-溴基-4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔4-(甲基磺醯基)-2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲醯胺(122mg)。
實施例35
將2-{1-〔5-(2-溴基-4-氟苯基)-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基〕-1-甲基乙氧基}-5-氯-苯甲腈(1.93g)懸濁於乙二醇(20ml)，加入5M氫氧化鈉水溶液(4.3ml)，於130℃攪拌24小時。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯洗淨。於水層中加入1M鹽酸使其成酸性，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得到的固體用乙酸乙酯洗淨，得到淺茶色固體之2-(1-{5-〔2-溴基-4-(2-羥基乙氧基)苯基〕-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-1-甲基乙氧基)-5-氯苯甲酸(1.77g)。
實施例36
將4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-3-(三氟甲基)苯酚1鹽酸鹽(123mg)懸濁於DMF(3ml)，加入碳酸鉀(182mg)及溴基乙酸乙酯(0.060ml)，於60℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水順次洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得到的殘渣溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(1ml)，減壓下餾去溶劑。將殘渣用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之〔4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-3-(三氟甲基)苯氧基〕乙酸乙酯1鹽酸鹽(68mg)。
實施例37
將4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-3-(三氟甲基)苯酚(200mg)、溴基(二氟)乙酸乙酯(0.072ml)、碳酸銫(182mg)及DMF(3ml)的混合物，於室溫攪拌1小時，於100℃攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫，加入水及1M氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=200：1)純化。將所得到的殘渣溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(1ml)，減壓下餾去溶劑。藉由將所得到的固體用乙酸乙酯洗淨，得到白色固體之3-〔4-(二氟甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基〕-4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑1鹽酸鹽(52mg)。
實施例38
將3-氯-4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯酚1鹽酸鹽(40mg)懸濁於DMF(2ml)，加入碳酸鉀(64mg)及2-溴基乙醯胺(26mg)，於60℃攪拌30分鐘。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1-100：5)純化。將所得到的殘渣溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(1ml)，減壓下餾去溶劑。將殘渣用乙酸乙酯洗淨，得到白色固體之2-(3-氯-4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯氧基)乙醯胺1鹽酸鹽(17mg)。
實施例39
於5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲酸(300mg)的DMF(6ml)溶液中，順序加入WSC．1鹽酸鹽(130mg)、HOBt(110mg)、甲酸醯肼(60mg)，於室溫攪拌4小時。於反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，得到5-氯-N’-甲醯基-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯並醯肼(230mg)。
實施例40
將5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲酸(1.00g)懸濁於乙腈(10ml)，加入WSC．1鹽酸鹽(654mg)及HOBt(461mg)，於室溫攪拌30小時。冰冷肼1水合物(1.1ml)與乙腈(10ml)的混合物，加入上述的反應液，攪拌2小時。將反應液在減壓下濃縮，加入水、飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、減壓濃縮。將所得到的殘渣用矽膠層析法(氯仿：甲醇=100：1-99：5)純化。將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯並醯肼(817mg)。
實施例41
5-氯-N-〔(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基〕-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲醯胺(362mg)懸濁於THF(10ml)，加入1M鹽酸(10ml)，於室溫攪拌2小時後，昇溫至50℃，攪拌30分鐘。將反應液冷卻至室溫，加入水及1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，減壓濃縮。將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之5-氯-N-(2,3-二羥基丙基)-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲醯胺(293mg)。
實施例42
將5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲酸(500mg)溶解於DMF(10ml)，加入WSC．1鹽酸鹽(437mg)、HOAt(310mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.595ml)及2-(乙基硫代)乙基胺(360mg)，於室溫攪拌一晚。加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將所得到的殘渣用矽膠層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化。將所得到的殘渣懸濁於乙酸(5ml)，加入鎢酸鈉二水合物(115mg)及30%過氧化氫水(0.585ml)，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照水、1M氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將所得到的油狀物溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(1ml)，減壓濃縮。將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到5-氯-N-〔2-(乙基磺醯基)乙基〕-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲醯胺1鹽酸鹽(476mg)。
實施例43
於5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲酸(300mg)的DMF溶液中，加入CDI(180mg)，於50℃攪拌1小時。於反應溶液中加入DBU(325mg)及甲烷磺醯胺(200mg)，於50℃攪拌1.5小時。於反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，用氯仿萃取1次、用氯仿-甲醇混合液(4：1)萃取2次。將合在一起的有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=9：1)，於所得到的非晶質中加入乙酸乙酯(3ml)及甲醇(1.5ml)，加入4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(150μl)。藉由減壓下餾去溶劑，用二異丙基醚進行粉末化，得到無色固體之5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺1鹽酸鹽(143.8mg)。
實施例44
於5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲酸(300mg)的THF(3ml)溶液中，加入CDI(144mg)，於室溫攪拌1.5小時。將此溶液在氮氣環境下，於0℃滴下於硼氫化鈉的THF/水(6ml,1：1)混合溶液，於室溫攪拌1小時。反應溶液中加入1M鹽酸後停止反應，用飽和碳酸氫鈉水中和。用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑。將藉由將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=95：5)純化而得到的固體(190mg)，溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯後攪拌30分鐘。藉由減壓濃縮溶液，用二異丙基醚進行粉末化，得到白色粉末之〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕甲醇1鹽酸鹽(183mg)。
實施例45
於氯化鈰(1.12g)的THF溶液(12ml)中，於-50℃加入1.13M甲基鋰-二乙基醚溶液(4ml)後攪拌1小時，滴下5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲腈(300mg)的THF溶液(3ml)，於同溫度再攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液(10ml)後停止反應，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=50：50-70：30)純化，將所得到的固體溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯後攪拌30分鐘。藉由減壓濃縮溶液，用二異丙基醚進行粉末化，得到白色粉末之1-〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕乙酮1鹽酸鹽(205mg)。
實施例46
於5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲酸(500mg)的甲醇(15ml)溶液中，加入濃硫酸(0.3ml)，加熱回流18小時。減壓濃縮反應溶液，加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水進行分液操作。將有機層依照水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0-95：5)純化。於所得到的生成物的THF(4.2ml)溶液中，在氮氣環境下，冰冷下加入1.13M甲基鋰-二乙基醚溶液(0.82ml)。於反應溶液中加入水(5ml)後停止反應，用氯仿萃取，將有機層依水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑。將殘渣用薄層層析法(氯仿：甲醇=97：3)純化後，溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯後於室溫攪拌1小時。藉由減壓濃縮反應溶液，將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之2-〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕丙烷-2-醇1鹽酸鹽(77mg)。
實施例47
於1-〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕甲烷胺(200mg)與三乙基胺(98μl)的二氯甲烷溶液(4ml)中，緩慢加入甲磺醯氯(44μl)的二氯甲烷溶液(1ml)，於室溫攪拌2小時。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水後停止反應，用氯仿萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=97：3)純化後，溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯後於室溫攪拌30分鐘。藉由減壓濃縮反應溶液，將殘渣用二異丙基醚洗淨，得到非晶質之N-〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苄基〕甲烷磺醯胺1鹽酸鹽(148mg)。
實施例48
於1-〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕甲烷胺(200mg)與三乙基胺(0.2ml)的二氯甲烷溶液(4ml)中，緩慢加入乙醯氯(67μl)的二氯甲烷溶液(1ml)，於室溫攪拌2小時。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水後停止反應，用氯仿萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=97：3)純化後，溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯後於室溫攪拌30分鐘。藉由減壓濃縮反應溶液，將殘渣用二異丙基醚洗淨，得到非晶質之N-〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苄基〕乙醯胺1鹽酸鹽(166mg)。
實施例49
於3-〔1-(2-溴基-4-氯苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑(100mg)的甲苯-乙醇-水(2ml,3：2：1)混合液中加入吡啶-4-基硼酸(26mg)、肆三苯基膦鈀(10mg)及碳酸鈉(156mg)，於110℃攪拌2天。減壓濃縮反應溶液，用氯仿稀釋。將有機層依照水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。將殘渣用薄層層析法(乙酸乙酯：甲醇=98：2)純化。將所得到的固體溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯後於室溫2小時後。藉由過濾取出所析出的結晶，用乙酸乙酯洗淨，得到白色結晶之4-〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕吡啶2鹽酸鹽(19mg)。
實施例50
將3-〔1-(2-溴基-4-氯苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑(200mg)、甲烷亞磺酸鈉(215mg)及碘化銅(400mg)的混合物溶解於DMSO，在氮氣環境下於110℃攪拌4小時，於140℃整夜攪拌。於回復至室溫的反應溶液中加入水及乙酸乙酯，進行氟鎂石過濾。從濾液分離有機層，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=97：3)純化，再用薄層層析法(氯仿：甲醇=97：3)純化。將所得到的殘渣溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯後於室溫30分鐘，減壓濃縮反應溶液。藉由於所得到的殘渣中加入二異丙基醚後粉末化，過濾取出，得到白色結晶之3-{1-〔4-氯-2-(甲基磺醯基)苯氧基〕-1-甲基乙基}-4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑1鹽酸鹽(18mg)。
實施例51
混合N-〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲醯〕-L-絲胺酸甲酯(1.41g)與二氯甲烷(45ml)，在氮氣環境下，於-78℃冷卻。加入2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ4 -磺醯基)乙烷胺(0.580ml)，攪拌2小時後，於0℃順序地加入溴基(三氯)甲烷(0.920ml)、DBU(1.40ml)，攪拌3小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋，依照水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化。將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之2-〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕-1,3-噁唑-4-羧酸甲基(1.05g)。
實施例52
將2-〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕-1,3-噁唑-4-羧酸甲基(100mg)及N-氯琥珀酸醯亞胺(150mg)與乙腈(4ml)混合，加熱回流48小時。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠層析法(n-己烷：乙酸乙酯=2：1~1：10)純化。將所得到的殘渣溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(1ml)，減壓下餾去溶劑。將所得到的固體用乙酸乙酯洗淨，得到白色固體。將所得到的固體溶解於甲醇(3ml)，加入1M氫氧化鈉水溶液(1ml)，攪拌30分鐘。於反應液中加入水及飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取。於水層中加入1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。藉由將所得到的固體用乙酸乙酯洗淨，得到白色固體之5-氯-2-〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕-1,3-噁唑-4-羧酸(8.2mg)。
實施例53
混合2-〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕-1,3-噁唑-4-羧酸(375mg)與二氯甲烷(10ml)，加入三乙基胺(0.52ml)，冰冷，加入三氟甲烷磺酸酐(0.316ml)。於室溫攪拌一晚後，於40℃攪拌3小時。於反應液中加入DBU(0.222ml)，攪拌1小時。於反應液中加入三氟乙酸酐，於40℃攪拌3小時後，加入三氟乙酸酐(0.158ml)及三乙基胺(0.52ml)，於40℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，用氯仿萃取，將有機層依照水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=200：1)純化，將所得到的殘渣用二異丙基醚洗淨，得到淺茶色固體之2-〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕-1,3-噁唑-4-腈(190mg)。
實施例54
將5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲腈(1.00g)、水硫化鈉(952mg)、甲醇(20ml)及水(2ml)的混合物，於60℃攪拌3天。於反應液中加入硫化鈉(952mg)，於70℃攪拌。將反應液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=100：1-95：5)純化，得到黃色固體。
將所得到的固體、乙醇(20ml)的混合物中，於室溫加入3-溴基-2-羰基丙酸乙酯(465mg)，於70℃攪拌一晚。冷卻至室溫，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化。將所得到的油狀物溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(1ml)，減壓下餾去溶劑。藉由將所得到的固體用乙酸乙酯洗淨，得到白色固體之2-〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯1鹽酸鹽(82mg)。
實施例55
(1)將5-氰基-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲酸甲酯(501mg)懸濁於甲醇(10ml)，加入1M氫氧化鈉水溶液(2.3ml)，攪拌3天。加入5M氫氧化鈉水溶液(0.45ml)，加熱回流1天。將反應液冷卻至室溫，加入水及1M鹽酸，用氯仿-異丙醇(4：1)混合液萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、減壓濃縮。將所得到的固體用二異丙基醚洗淨。將上述的固體懸濁於DMF(10ml)，加入WSC．1鹽酸鹽(432mg)、HOBt(307mg)及N,N-二異丙基乙基胺(0.785ml)，於室溫攪拌1小時。將所得到的反應液分割為反應液A(2ml)及反應液B(殘留)2個。
(2)於反應液A(2ml)中加入氨水(0.5ml)，攪拌1小時。於反應液中加入水及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、減壓濃縮。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=95：5)純化。將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)間苯二甲醯胺(6mg)。
實施例56
於實施例55(1)所得到的反應液B中加入2-氧代亞胺基草酸乙酯(298mg)，攪拌一晚。於反應液中加入水及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、減壓濃縮。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(用乙酸乙酯洗淨後，氯仿-甲醇=95：1)純化，得到白色固體。將所得到的固體溶解於二甲基乙醯胺(10ml)，於150℃攪拌8小時。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、減壓濃縮。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1-100：3)純化，得到白色固體。將所得到的固體溶解於乙醇(5ml)，加入氨水(1ml)，攪拌30分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、減壓濃縮。將所得到的殘渣用矽膠層析法(氯仿：甲醇=10：1)純化。將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之5-〔5-胺基甲醯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺(36mg)。
實施例57
冰冷下於2M甲基胺的THF溶液(7.5ml)中，加入三氟乙酸(1.1ml)，攪拌30分鐘後，減壓濃縮。將所得到的殘渣溶解於甲醇(2ml)，加入於3-氯-4-(5-{1-甲基-1-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶(231mg)及40%甲基胺/甲醇溶液(1ml)中，用微波反應裝置於150℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯及水後進行分液操作。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。濾別不溶物，減壓濃縮，將殘渣用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=100/0-95/5)純化。將所得到的固體溶解於乙酸乙酯(5ml)，加入4M鹽酸-乙酸乙酯(300μl)。藉由過濾取出所析出的固體，減壓下乾燥，得到無色固體之3-氯-4-(4-甲基-5-{1-甲基-1-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕乙基}-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)吡啶2鹽酸鹽(144mg)。
實施例58
將5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲酸(300mg)溶解於DMF(9ml)，加入WSC．1鹽酸鹽(200mg)、HOAt(140mg)及環丙基胺(0.235ml)，於室溫攪拌2小時。加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將所得到的油狀物用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化。將所得到的油狀物溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(1ml)，減壓濃縮。將所得到的固體用乙酸乙酯洗淨，得到白色固體之5-氯-N-環丙基-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲醯胺1鹽酸鹽(218mg)。
實施例59
將N-〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲醯〕甘胺酸乙酯(300mg)溶解於乙醇(6ml)，加入環丙基胺(0.395ml)，於室溫攪拌1小時。於反應液中加入碳酸鉀(240mg)，於60℃攪拌3小時於反應液中加入水及1M氫氧化鈉水溶液，攪拌30分鐘，加入1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥、濃縮。將所得到的殘渣溶解於DMF(6ml)，加入WSC．1鹽酸鹽(220mg)、HOAt(156mg)及環丙基胺(0.395ml)，於室溫攪拌1小時，加入二異丙基胺(0.500ml)，攪拌1小時。於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照水、1M氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗淨，減壓濃縮。將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之5-氯-N-〔2-(環丙基胺基)-2-羰基乙基〕-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲醯胺(142mg)。
實施例60
將N-〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲醯〕甘胺酸乙酯(300mg)溶解於乙醇(6ml)，加入甲基胺(2.86ml)，於室溫攪拌1小時。加入碳酸鉀(240mg)，於60℃攪拌1小時。加入甲基胺(2.86ml)，於60℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，加入水及1M氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之5-氯-N-〔2-(甲基胺基)-2-羰基乙基〕-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲醯胺(131mg)。
實施例61
混合3-氯-4-{4-乙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲醯胺(270mg)與1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1ml)，於120℃攪拌30分鐘。濃縮反應混合物後，於所得到的殘渣中加入乙酸(3ml)及肼水合物(0.060ml)，於90℃攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，於所得到的殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水後用氯仿萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0-90：10)純化，於所得到的殘渣中加入乙酸乙酯後使其固體化。過濾取出所得到的固體，用乙酸乙酯洗淨，進行減壓乾燥，得到無色固體之5-(3-氯-4-{4-乙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯基)-1H-1,2,4-三氮唑(241mg)。
實施例62
混合2-氯-4-氰基-N-甲基苯甲醯胺(1.00g)與氯仿(30ml)，加入氯化亞硫醯(2.25ml)及DMF(0.080ml)後於70℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，減壓下餾去溶劑。加入甲苯進行2次共沸，將所得到的殘渣與DMF(20ml)混合，加入2-甲基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)丙醯肼(1.28g)後於70℃攪拌1小時。於反應液中再加入2-甲基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)丙醯肼(300mg)後於100℃攪拌一晚。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照水、1M鹽酸、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=1：1)純化，將所得到的殘渣溶解於乙酸乙酯。加入4M氯化氫-乙酸乙酯(2ml)，過濾取出所生成的固體，得到白色固體之3-氯-4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲腈1鹽酸鹽(990mg)。
實施例63
混合4-氰基-N-甲基苯甲醯胺(250mg)與氯仿(8ml)，加入氯化亞硫醯(0.685ml)及DMF(40μl)，於70℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，減壓下餾去溶劑。加入甲苯進行2次共沸，將所得到的殘渣與DMF(10ml)混合，加入2-甲基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)丙醯肼(390mg)後於70℃攪拌1小時，於100℃攪拌4小時。於反應液中加入三乙基胺後再於100℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照水、0.1M鹽酸、1M鹽酸(2回)、水、飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。於殘渣中加入乙酸乙酯後濾別所析出的固體，於濾液中加入4M氯化氫-乙酸乙酯，於室溫攪拌1小時。藉由過濾取出所析出的固體，用乙酸乙酯洗淨，減壓下乾燥，得到白色固體之4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲腈1鹽酸鹽(470mg)。
實施例64
於N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(356mg)的氯仿(10ml)溶液中，於室溫加入氯化亞硫醯(0.64ml)及DMF(1滴)，於60℃攪拌1小時。減壓濃縮反應液後，於殘渣中加入甲苯(10ml)及2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙醯肼(400mg)的甲苯(5ml)溶液。將反應液於60℃攪拌2小時後，冷卻至室溫，過濾取出固體。將所得到的固體懸濁於乙酸乙酯，加入飽和碳酸氫鈉水，進行分液操作。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。於所得到的殘渣中加入甲苯(20ml)，於110℃攪拌一晚，於120℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，減壓下餾去溶劑。將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體。將所得到的固體懸濁於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(1ml)，減壓餾去溶劑。藉由將所得到的固體用乙酸乙酯洗淨，得到白色固體之3-〔1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑1鹽酸鹽(202mg)。
實施例65
混合2-氯-4-氟-N-甲基苯甲醯胺(985mg)與氯仿(30ml)，加入氯化亞硫醯(1.77ml)及DMF(0.050ml)後於70℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，減壓下餾去溶劑。加入甲苯進行2次共沸，將所得到的殘渣懸濁於DMF(30ml)，加入2-甲基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)丙醯肼(1.00g)後於70℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，加入水及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。混合所得到的殘渣與甲苯(50ml)，加熱回流1小時，加入p-甲苯磺酸(30mg)，再加熱回流1小時。將反應液冷卻至室溫，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化。將殘渣用二異丙基醚洗淨，得到白色固體。將所得到的固體溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(5ml)。過濾取出所生成的固體，用乙酸乙酯洗淨，得到白色固體之3-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑1鹽酸鹽(872mg)。
實施例66
混合2-氯-4-氰基-N-異丙基苯甲醯胺(500mg)與氯仿(15ml)，加入氯化亞硫醯(1.0ml)及DMF(0.050ml)後於70℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，減壓下餾去溶劑。加入甲苯後進行2次共沸，於所得到的殘渣中加入DMF(10ml)及2-甲基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)丙醯肼(500mg)，於室溫攪拌15分鐘後，加入三乙基胺(0.6ml)後再於室溫攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，加入甲苯(15ml)後於120℃加熱回流一晚。將反應溶液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水與水的混合物(1：1)後用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化，將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之3-氯-4-{4-異丙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-苯甲腈(309mg)。
實施例67
混合4-氰基-N-乙基-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(752mg)與氯仿(15ml)，加入氯化亞硫醯(1.4ml)及DMF(0.070ml)後於70℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，減壓下餾去溶劑。加入甲苯進行3次共沸，將所得到的殘渣與甲苯(20ml)混合，加入2-甲基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)丙醯肼(759mg)及2,6-二甲基吡啶(0.67ml)後加熱回流一晚，減壓濃縮反應液。將殘渣用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50-0：100)純化，真空乾燥所得到的固體，得到淡黃色固體之4-{4-乙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-3-(三氟甲基)苯甲腈(1.26g)。
實施例68
於5-氰基-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯甲酸(140mg)的DMF(2ml)溶液中，順序加入WSC．1鹽酸鹽(81mg)、HOBt(57mg)、甲酸醯肼(30mg)，於室溫攪拌2小時。於反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將所得到的固體(130mg)溶解於二氯甲烷(2ml)，加入吡啶(0.090ml)，冷卻至-78℃。於反應溶液中加入三氟甲烷磺酸(0.090ml)，昇溫至室溫，攪拌30分鐘。於反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化。將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲腈(65mg)。
實施例69
將5-氯-N’-甲醯基-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯並醯肼(200mg)溶解於二氯甲烷(3ml)，加入吡啶(80μl)，冷卻至-10℃。於反應液加入三氟甲烷磺酸酐(140μl)，於室溫攪拌20小時。將反應液在減壓下濃縮，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依照飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水的順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=98：2-90：10)，將所得到的淡黃色固體溶解於乙酸乙酯3ml，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(100μl)。過濾取出所析出的固體，乾燥後減壓下乾燥。使所得到的鹽酸鹽懸濁於氯仿，加入飽和碳酸氫鈉水中和。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。藉由將殘渣用薄層層析法(乙酸乙酯)純化，將所得到的油狀物用二異丙基醚使其粉末化，得到無色固體之2-〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕-1,3,4-噁二唑(25mg)。
實施例70
將5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯並醯肼(782mg)溶解於THF(10ml)，加入三乙基胺(0.510ml)後冰冷，加入氯(羰基)乙酸乙酯(0.200ml)，於室溫攪拌一晚。於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣用二異丙基醚洗淨。將所得到的固體(650mg)溶解於二氯甲烷(10ml)，加入吡啶(0.385ml)，冷卻至-78℃。於反應液中加入三氟甲烷磺酸酐(0.385ml)，昇溫至室溫，攪拌30分鐘。於反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1)純化。將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到黃白色固體之5-〔5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)苯基〕-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯(240mg)。
實施例71
於3-氯-N-甲基異煙醯胺(220mg)與氯化亞硫醯(5ml)的混合物中加入DMF(0.01ml)，於70℃攪拌30分鐘。濃縮反應液後，加入甲苯後再度濃縮，去除過剩的氯化亞硫醯。於所得到的殘渣與甲苯(5ml)的混合物中，加入2-甲基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)丙醯肼(300mg)、2,6-二甲基吡啶(0.422ml)，於室溫攪拌15分鐘後，於110℃攪拌16小時。將反應液、濃縮後殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0-95：5)純化，再度用矽膠管柱層析法(使用鹼性二氧化矽：己烷：乙酸乙酯=100：0-30：70)純化後得到110mg的無色固體。將所得到的固體溶解於5ml的乙酸乙酯，加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.3ml)成為鹽酸鹽，餾去溶劑。將殘渣從乙醇-乙酸乙酯固體化，過濾取出固體，用乙酸乙酯洗淨，進行減壓乾燥，得到無色固體之3-氯-4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}吡啶1鹽酸鹽(120mg)。
實施例72
於3-氟-4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲醛(90mg)的THF(1ml)溶液中，冰冷下加入1.4M溴化甲基鎂/甲苯溶液(0.5ml)，冰冷下攪拌1小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液後用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0-90：10)純化，得到87mg的微黃色非晶質。將所得到的非晶質溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫/1,4-二噁烷溶液0.2ml成為鹽酸鹽。於使其濃縮乾固而得到的固體中加入乙酸乙酯後過濾取出，用乙酸乙酯洗淨，進行減壓乾燥，得到淺茶色固體之1-(3-氟-4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯基)乙醇1鹽酸鹽(83mg)。
實施例73
於tert-丁氧化鉀(130mg)的THF(6ml)溶液，冰冷下加入甲醇(0.060ml)，冰冷下攪拌15分鐘。於反應混合物中加入2-氟-4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲腈(300mg)後一邊緩慢地昇溫至室溫一邊攪拌1小時。於反應液中加入水後用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0-30：70直線梯度)純化，得到無色固體之2-甲氧基-4-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲腈(192mg)。
實施例74
氬氣體環境下，於3-(3-溴基苯基)-4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑(356mg)的NMP(5ml)溶液中順序加入氰化鋅(118mg)、氫氧化鈣(75mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(290mg)，於100℃攪拌3小時。於反應液中加入氯仿及水，將所析出的固體藉由氟鎂石過濾而濾別後萃取。將有機層用1M氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑。將殘渣用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0-0：100)純化，減壓餾去溶劑。藉由將殘渣用二異丙基醚使其固體化，加熱洗淨，得到無色粉末狀固體之3-{4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲腈(238mg)。
實施例75
於3-〔2-氯-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基〕-4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑(400mg)的氯仿(4.0ml)溶液中，加入乙醇(4.0ml)後冰冷下用15分鐘滴下乙醯氯(3.5ml)後，於室溫攪拌2小時。減壓下餾去溶劑後，於殘渣中加入THF(10ml)與乙醇(2.0ml)，再加入乙撐二胺(0.1ml)後於80℃整夜攪拌。冷卻至室溫起加入飽和碳酸氫鈉水後用乙酸乙酯萃取，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去溶劑。將殘渣用鹼性矽膠層析法(氯仿：甲醇)純化，將所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到白色固體之3-〔2-氯-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基〕-4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑(75mg)。
實施例76
於5-{5-〔1-(2,4-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-2-(4-甲氧基苄基)異吲哚滿-1-酮(629mg)加入乙腈(25ml)及水(8.3ml)，再加入硝酸鈰(IV)銨(1.71g)後於室溫攪拌2小時。於反應液中加入水後，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：20%甲醇-氯仿溶液=100：0-0：100)純化，減壓餾去溶劑後，藉由以2-丙醇：二異丙基醚(1：1)使其固體化，得到無色粉末狀固體之5-{5-〔1-(2,4-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}異吲哚滿-1-酮(247mg)。
實施例77
於N-乙基-2-(4-甲氧基苄基)-3-羰基異吲哚滿-5-甲醯胺(540mg)與氯仿(10ml)的混合物中，加入氯化亞硫醯(0.80ml)與DMF(0.018ml)，於65℃攪拌1小時。濃縮反應液後，加入甲苯後再度濃縮，去除過剩的氯化亞硫醯。將所得到的殘渣溶解於氯仿，加入2-甲基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)丙醯肼(400mg)及三乙基胺(0.48ml)後於室溫攪拌30分鐘。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液後用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後餾去溶劑，得到茶褐色油狀物。將所得到的油狀物溶解於甲苯(20ml)，加入p-甲苯磺酸1水合物(60mg)後加熱回流一晚。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：乙酸乙酯=100：0-0：100直線梯度)純化，得到244mg的微黃色油狀物。將所得到的油狀物溶解於乙腈(9ml)，加入水(3ml)及硝酸鈰(IV)銨(550mg)後於室溫攪拌15小時。於反應液中加入水後用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0-90：10)純化，將所得到的固體加入乙酸乙酯-二異丙基醚後過濾取出，用二異丙基醚洗淨，進行減壓乾燥，得到無色固體之6-{4-乙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}異吲哚滿-1-酮(103mg)。
實施例78
於N-環丙基-2-(4-甲氧基苄基)-1-羰基異吲哚滿-5-甲醯胺的氯仿(5ml)溶液中，加入氯化亞硫醯(1ml)及DMF(0.01ml)後於75℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，減壓下餾去溶劑。加入甲苯進行3次共沸，將所得到的殘渣與甲苯(10ml)混合，加入2-甲基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)丙醯肼(172mg)及2,6-二甲基吡啶(0.250ml)後整夜加熱回流，減壓濃縮反應液。放冷後，藉由減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：氯仿：甲醇=100：0：0-0：90：10)純化，用二異丙基醚析出固體，得到無色非晶質狀固體(217mg)。接著，於此固體中加入乙腈(9ml)及水(3ml)，再加入硝酸鈰(IV)銨(542mg)後於室溫攪拌3小時。於反應液中加入水後，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。藉由將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0-80：20)純化，減壓餾去溶劑後，用乙酸乙酯加熱洗淨，得到無色粉末狀固體之5-{4-環丙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}異吲哚滿-1-酮(65mg)。
實施例79
於5-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-異丙基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}異吲哚滿-1-酮(200mg)、與DMF(5ml)的混合物中，冰冷下加入氫化鈉(55%礦物油、30mg)後攪拌1小時後，加入碘代甲烷(0.084ml)後一邊緩慢地昇溫至室溫一邊攪拌1小時。濃縮反應液後，於殘渣中加入水後用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0-90：10)純化，從乙酸乙酯-二異丙基醚使其固體化後過濾取出固體，用二異丙基醚洗淨固體，進行減壓乾燥，得到微黃色固體之5-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-異丙基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-2-甲基異吲哚滿-1-酮(111mg)。
實施例80
於1-〔(乙基亞胺基)(甲基磺醯基)甲基〕哌啶-4-羧酸乙酯(600mg)的甲苯(10ml)溶液中，加入2-甲基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)丙醯肼(500mg)及三氟乙酸(0.08ml)後於120℃攪拌8小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(鹼性二氧化矽使用：己烷：乙酸乙酯=100：0-50：50-0：100)純化，得到無色固體之1-{4-乙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}哌啶-4-羧酸乙酯(254mg)。
實施例81
於1-{4-乙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}哌啶-4-羧酸乙酯(250mg)的乙醇(5ml)溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(1.2ml)後於室溫攪拌16小時。於反應液中加入1M鹽酸1.2ml後餾去溶劑，於殘渣中加入乙醇後再度濃縮而於所得到的殘渣中加入DMF(5ml)，順序加入WSC．1鹽酸鹽(170mg)、HOBt(77mg)、碳酸銨(200mg)後於室溫攪拌14小時。濃縮反應液後於殘渣中加入水後用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0-90：10)純化，從二異丙基醚使其固體化後過濾取出固體，用二異丙基醚洗淨，進行減壓乾燥，得到無色固體之1-{4-乙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}哌啶-4-甲醯胺(146mg)。
實施例82
將2-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-N-異丙基-2-甲基丙醯胺(360mg)溶解於1,2-二氯乙烷(2.0ml)，加入氯化亞硫醯(1.0ml)與DMF(40μl)後於75℃攪拌2小時。冷卻至室溫後減壓餾去溶劑，於殘渣中加入甲苯後減壓餾去，上述重複2次後共沸乾燥。於殘渣中加入DMF(4.0ml)後使其溶解，加入異菸肼(140mg)與三乙基胺(0.45ml)後於室溫整夜攪拌。加入飽和碳酸鈉水溶液後用乙酸乙酯萃取，將有機層用食鹽水(飽和食鹽水：水=1：1)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。於殘渣中加入飽和碳酸鈉水溶液(10ml)後於100℃整夜攪拌。冷卻至室溫後加入水，用乙酸乙酯萃取，用水及飽和食鹽水順次洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去溶劑，將殘渣用矽膠層析法(氯仿：甲醇)純化。於所得到的淡褐色油狀物中加入4M氯化氫-乙酸乙酯(50μl)，攪拌一段時間後減壓餾去溶劑。將殘渣用乙酸乙酯洗淨，得到土黃色固體之4-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-異丙基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}吡啶鹽酸鹽(4.0mg)。
實施例83
於N-乙基-1-{〔2-(三甲基矽烷基)乙氧基〕甲基}-1H-吲唑-6-甲醯胺及N-乙基-2-{〔2-(三甲基矽烷基)乙氧基〕甲基}-2H-吲唑-6-甲醯胺的混合物(847mg)中加入氯仿(10ml)、氯化亞硫醯(2.0ml)及DMF(0.01ml)，於65℃攪拌1.5小時。將反應液冷卻至室溫，減壓下餾去溶劑。加入甲苯後進行2次共沸，將所得到的殘渣溶解於氯仿(10ml)後，加入2-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基丙醯肼(632mg)及三乙基胺(0.65ml)後於室溫攪拌1小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後餾去溶劑。將殘渣溶解於甲苯(20ml)，加入p-甲苯磺酸(51mg)後加熱回流1.5小時。將反應液回復至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液後用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：乙酸乙酯=100：0-0：100)純化，減壓餾去溶劑。所得到的殘渣(772mg)的乙醇(15ml)溶液中加入濃鹽酸(25ml)後於50℃攪拌6小時。於反應液中加入碳酸鉀及飽和碳酸氫鈉水中和後，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑，將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0-90：10)純化。減壓餾去溶劑後，將殘渣藉由用2-丙醇：二異丙基醚(1：5)加熱洗淨，得到淡黃色粉末狀固體之6-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-乙基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-1H-吲唑(158mg)。
實施例84
於N-乙基-1-{〔2-(三甲基矽烷基)乙氧基〕甲基}-1H-吲唑-6-甲醯胺及N-乙基-2-{〔2-(三甲基矽烷基)乙氧基〕甲基}-2H-吲唑-6-甲醯胺的混合物(495mg)中加入氯仿(10ml)、氯化亞硫醯(0.85ml)及DMF(0.01ml)，於65℃攪拌1.5小時。將反應液冷卻至室溫，減壓下餾去溶劑。加入甲苯後進行2次共沸，將所得到的殘渣溶解於氯仿(10ml)後，加入2-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基丙醯肼(376mg)及三乙基胺(0.30ml)後於室溫攪拌1小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後餾去溶劑。將殘渣溶解於甲苯(15ml)，加入p-甲苯磺酸(30mg)後加熱回流1.5小時。將反應液回復至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液後用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：乙酸乙酯=100：0-0：100)純化，減壓餾去溶劑。接著，於此殘渣(83mg)的乙醇(3ml)溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(0.5ml)後於室溫攪拌3小時。接著，將反應液用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。藉由將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0-90：10)純化，減壓餾去溶劑後，將殘渣用二乙基醚-己烷使固體析出後過濾取出，得到無色非晶質狀固體之5-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-乙基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(8.3mg)。
實施例85
於4-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2-胺(258mg)與乙基胺鹽酸鹽(1.0g)的混合物中加入甲醇使其溶在一起，減壓餾去溶劑，於150℃使其溶融7小時。冷卻至室溫起加入同量的水及飽和食鹽水後用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去溶劑。將殘渣用矽膠層析法(氯仿：甲醇)純化後所得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到土黃色固體之4-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-乙基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}吡啶-2-胺(8.0mg)。
實施例86
於N”-乙基-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑啉〔4,3-c〕吡啶-5-羧醯亞胺醯肼及N”-乙基-2-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑啉〔4,3-c〕吡啶-5-羧醯亞胺醯肼的混合物(500mg)的氯仿(15ml)溶液中各加入2-甲基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)丙酸(355mg)、WSC．1鹽酸鹽(344mg)、HOBt(190mg)後於室溫整夜攪拌。於反應液中加入水，用氯仿萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水中和後，用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑。接著，於所得到的殘渣(858mg)中加入甲苯(10ml)及p-甲苯磺酸(28mg)，加熱回流1.5小時。將反應液回復至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液後用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0-90：10)純化，得到無色非晶質狀固體之5-{4-乙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑啉〔4,3-c〕吡啶及5-{4-乙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-2-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑啉〔4,3-c〕吡啶的混合物(309mg)。
實施例87
於5-{4-乙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑啉〔4,3-c〕吡啶及5-{4-乙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-2-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑啉〔4,3-c〕吡啶的混合物(303mg)的乙醇(10ml)溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(1ml)，於室溫攪拌2小時。將反應液用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。將殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0-90：10)純化，減壓餾去溶劑後，將殘渣溶解於甲醇。藉由加入4M氯化氫-乙酸乙酯溶液，攪拌後減壓餾去溶劑，將殘渣用甲醇：乙酸乙酯(1：5)加熱洗淨，得到無色粉末狀固體之5-{4-乙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑啉〔4,3-c〕吡啶2鹽酸鹽(85mg)。
實施例88
於N-乙基-1-三苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺及N-乙基-1-三苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並咪唑-6-甲醯胺的混合物(450mg)中加入氯仿(10ml)、氯化亞硫醯(1ml)及DMF(0.01ml)，於65℃攪拌1.5小時。減壓餾去反應液，於殘渣中加入甲苯後進行2次共沸。將殘渣溶解於氯仿(10ml)，加入2-甲基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)丙醯肼(257mg)及三乙基胺(0.3ml)後於室溫攪拌1小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。將殘渣溶解於甲苯(15ml)，加入p-甲苯磺酸(20mg)後加熱回流1.5小時。將反應液回復至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液後用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑。接著，將所得到的殘渣溶解於乙醇(5ml)，加入6M鹽酸(1ml)後於50℃攪拌7小時。冰浴下，用6M氫氧化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水中和至pH為9-10後，加入乙酸乙酯後萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0-90：10)純化，減壓餾去溶劑。將殘渣溶解於乙醇(10ml)後，加入4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.5ml)，減壓餾去溶劑。藉由將殘渣用乙酸乙酯-異丙基醇(4：1)加熱洗淨，過濾取出固體後使其真空乾燥，得到無色粉末狀固體之5-{4-乙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-4,5,6,7-四氫-1H-苯並咪唑2鹽酸鹽(88mg)。
實施例89
於5-(乙基胺基甲醯)-1H-苯並咪唑-1-羧酸tert-丁酯及6-(乙基胺基甲醯)-1H-苯並咪唑-1-羧酸tert-丁酯的混合物(360mg)中，加入氯化亞硫醯(7ml)，於70℃攪拌2小時。濃縮反應液後，於殘渣中加入氯仿(5ml)、2-甲基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)丙醯肼(300mg)及三乙基胺(0.52ml)後於室溫攪拌30分鐘後，餾去溶劑，加入甲苯(10ml)後於110℃攪拌16小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後餾去溶劑。將所得到的殘渣用矽膠管柱層析法(鹼性矽膠使用、氯仿：甲醇=100：0-95：5)純化，得到微黃色非晶質(170mg)。將所得到的非晶質溶解於甲醇(5ml)，加入4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.5ml)成為鹽酸鹽，餾去溶劑。將殘渣從乙醇-乙酸乙酯固體化，過濾取出固體，用乙酸乙酯洗淨，進行減壓乾燥，得到無色固體之5-{4-乙基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-1H-苯並咪唑2鹽酸鹽(100mg)。
與實施例1~89的方法同樣地製造後述表中所示的實施例90~660的化合物。實施例化合物的結構各列示於表41~123，物理化學的數據及製造法各列示於表124~141。
〔產業上的可利用性〕
本發明化合物，因為具有優異的11β-HSD1的抑制作用，適合作為11β-HSD1有關的高血糖、胰島素拮抗性、肥胖、高脂血症、高血壓、骨質疏鬆症、青光眼、失智症、精神分裂症、憂鬱等之疾病，特別是糖尿病、胰島素拮抗性、失智症、精神分裂症、憂鬱等之疾病的預防．治療劑。

Claims (7)

  1. 一種化合物或其製藥學上被容許的鹽，其係從由3-〔1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑、5-溴基-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}乙氧基)吡啶、3-(2-溴基-4-氟苯基)-5-〔1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑、3-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-5-〔1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基〕-4H-1,2,4-三氮唑、4-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-乙基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲醯胺、4-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-異丙基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲醯胺、及4-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-3-氟苯甲醯胺所成的群中所選出。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上被容許的鹽，其係3-〔1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-4H-1,2,4-三氮唑。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上被容許的鹽，其係4-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}-3-氟苯甲醯胺。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上被容許的鹽，其係4-{5-〔1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-異丙基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基}苯甲醯胺。
  5. 一種醫藥組成物，其特徵係由申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上被容許的鹽、與製藥學上被容許的擔體所成。
  6. 申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其係失智症的預防或治療藥。
  7. 一種申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上被容許的鹽的使用，其特徵係用於製造失智症的預防或治療藥。
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