TW201713662A

TW201713662A - 咪唑二氮呯化合物

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Publication number: TW201713662A
Application number: TW105119205A
Authority: TW
Inventors: 川上晋平; 今泉智禎; 増田直之; 國川茂輝; 森田真正; 鑓水順子
Original assignee: 安斯泰來製藥股份有限公司
Priority date: 2015-06-19
Filing date: 2016-06-17
Publication date: 2017-04-16
Also published as: EP3312181B1; CA2989982A1; AR105025A1; MY197499A; EP3312181A1; CN111205292B; AU2016279518B2; HUE047430T2; KR102591169B1; CA2989982C; LT3312181T; SG11201710345VA; CO2018000431A2; CN111205292A; KR20180014732A; RU2018101861A3; JP6658753B2; ES2751913T3; MX2017016690A; CY1122232T1

Abstract

本發明之課題為提供一種能夠用來作為多巴胺D1受體正向變構調制器(D1 PAM)之化合物。作為解決手段，本發明者們針對下述化合物進行探討，該化合物對多巴胺D1受體具有正向變構調制作用(PAM作用)，並且能夠作為認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、CIAS、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、ADHD、或藥物依賴等之預防以及/或治療用醫藥組成物的有效成分，確認到本發明之咪唑二氮呯化合物對多巴胺D1受體具有PAM作用，進而完成本發明。本發明之咪唑二氮呯化合物對多巴胺D1受體具有PAM作用，並且期待作為認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、CIAS、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、ADHD、或藥物依賴等之預防以及/或治療劑。

Description

咪唑二氮呯化合物

本發明為關於一種咪唑二氮呯化合物，其係對多巴胺D1受體具有正向變構調制作用(以下亦稱作PAM作用)，並且期待作為醫藥組成物，尤其是作為認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、精神分裂症認知機能障礙(CIAS)、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、注意力缺陷過動症(ADHD)、或藥物依賴等之預防以及/或治療用醫藥組成物之有效成分。

多巴胺受體是存在中樞神經系統之G蛋白質共軛受體的一種。多巴胺受體有區分成如多巴胺D1受體之家族、以及如多巴胺D2受體之家族。多巴胺受體中的多巴胺D1以及D5受體是屬於多巴胺D1受體之家族。且，多巴胺D2、D3以及D4受體是屬於如多巴胺D2受體之家族。

有報告指出多巴胺D1受體會與促進性G蛋白質之Gs共軛，並且將腺甘酸環化脢活性化，使細胞內之 cAMP的產生亢進，並促進蛋白質激脢A活性，發揮各種機能(Medicinal Research Reviews,2009年，29(2)卷，p.272-294)。

有報告指出精神分裂症患者中，在稱作前額前區的額葉之一部分，多巴胺D1受體會意圖地降低，進而其多巴胺D1受體之降低程度會與精神分裂症負性症狀的強度或額葉機能測驗的威斯康辛卡片分類課題之成績有關，故前額前區之多巴胺D1受體的降低在認知機能障礙或精神分裂症負性症狀中扮演著重要的角色(Nature,1997年，385(6617)卷，p.634-636)。

也有報告指出，在憂鬱症患者中，也有與精神分裂症患者同樣地在前額前區有機能障礙(Psychiatry Research,1999年，89卷，p.171-187)。

有報告指出在認知機能障礙模態中，多巴胺D1受體促效劑是有用的(European Neuropsychopharmacology,2009年，19(6)卷，p.440-450；Psychopharmacology,2010年，210(3)卷，p.407-418；Molecular Pharmacology,2007年，71(6)卷，p.1598-1609；Annals of the New York Academy of Sciences,1996年，777卷，p.427-430)。

也有報告指出精神分裂症負性症狀與多巴胺D1受體有關(The American Journal of Psychiatry,2002年，159(5)卷，p.761-767；Pharmacopsychiatry,2006年，39(3)卷，p.115-116)。

因此，期待多巴胺D1受體促效劑能夠刺激前額前區之多巴胺D1受體，並且作為認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、CIAS或憂鬱症之藥劑。

有報告揭示多巴胺D1受體促效劑有適用在巴金森氏症(Current Opinion in Investigational Drugs,2001年，2(11)卷，p.1582-1591)或阿茲海默症(The Journal of Biological Chemistry,2011年，286(5)卷，p.3270-3276)的可能性。

且，有報告指出多巴胺D1受體促效劑在亨丁頓舞蹈症(Neurodegenerative Diseases,2011年，8(4)卷，p.230-239)或藥物依賴(Neuroscience Letters,2012年，513(2)卷，p.214-218)之各動物模態中顯示有效性。

進而也有揭示，多巴胺促效劑有適用在ADHD中認知機能障礙(Neuropsychologia,2013年，51(2)卷，p.235-266；Pharmacogenomics and Personalized Medicine,2014年，7卷，p.349-356)的可能性。

因此期待刺激多巴胺D1受體之化合物能作為認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、CIAS、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、ADHD、或藥物依賴等疾患之預防以及/或治療藥。

多巴胺D1受體促效劑能夠用來作為末稍的降壓劑(The New England Journal of Medicine,2001年，345(21)卷，p.1548-1557)。另一方面，例如有報告指出巴金森氏症所開發的多巴胺D1受體促效劑之二受體激動劑除了對巴金森氏症有藥效之外也同時具有降壓之副作用 (Clinical Neuropharmacology,1998年，21(6)卷，p.339-343)。

因此，期待創作出一種腦內多巴胺D1受體會刺激，但不會有降壓之副作用的化合物。

G蛋白質共軛受體長年來作為創藥的重要目標物來研究。近年來已得知很多G蛋白質共軛受體也具有與正位的配位子部位相異之變構部位(ACS Chemical Biology,2008年，3(9)卷，p.530-541)。於此，作為創藥標的，以G蛋白質共軛受體中的變構部位作為目標物的創藥研究逐漸地發展(British Journal of Pharmacology,2012年，165(6)卷，p.1659-1669)。

正向變構調制器(Positive allosteric modulator；以下亦稱作PAM)對於受體來說，是一種會與內因性配位子之結合部位相異之部位結合並增強受體機能之化合物。PAM自體本身不會增強受體機能，但在配位子存在下，會增強受體機能。

因此，多巴胺D1受體PAM(以下稱作D1 PAM)對於多巴胺D1受體具有PAM作用，能夠使用在認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、CIAS、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、ADHD、或藥物依賴等之預防以及/或治療中，並且期待能夠作為副作用比多巴胺D1受體促效劑少之藥物來使用。

專利文獻1中有報告式(A)之化合物具有非巴比妥類ω₃受體促效劑作用。請求項中有記載抗不安或抗憂鬱劑。

(式中，R¹以及R²會一起與其鍵結之氮原子共同表示可經取代之飽和雜環基。惟，(1)為下述(a)或(b)時，R¹以及R²不會一起與其鍵結之氮原子共同表示可經取代之飽和雜環基。(a)R⁵、R⁶、R⁷以及R⁸全部為氫原子。(b)R⁵、R⁶、R⁷以及R⁸中，1~2個分別獨立為鹵素原子，其餘為氫原子。X表示O、S、NR¹⁰、或CR¹¹R¹²。其他記號參照該公報)。

專利文獻2中有報告式(B)之化合物顯示尾體素II拮抗物以及阻礙作用，並且對充血性心不全等有用。

(式中之記號參照該公報)。

專利文獻3中有報告式(C)之化合物顯示大麻素1拮抗物以及/或抗促效劑作用，且有用來作為中樞作用性藥劑等。

(式中，R¹、R²分別為烷基、環烷基、芳基、芳基-烷基、雜芳基、雜芳基-烷基等。其他記號參照該公報)。

專利文獻4有報告式(D)之化合物對運動障礙以及/或運動變動之治療以及/或預防有用。

(式中，R³、R^3a分別為H或無取代C_1-4烷基。其他記號參照該公報)。

專利文獻5有報告式(E)之化合物對精神分裂症之治療以及/或預防有用。

(式中之記號參照該公報)。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2005/080334號

[專利文獻2]國際公開第2008/011551號

[專利文獻3]國際公開第03/077847號

[專利文獻4]國際公開第2005/118561號

[專利文獻5]國際公開第2014/171528號

本發明為提供一種化合物，其係對多巴胺D1受體具有PAM作用，且期待作為醫藥組成物，尤其是作為認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、CIAS、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、ADHD、或藥物依賴之預防以及/或治療用醫藥組成物之有效成分。

本發明者們針對對多巴胺D1受體具有PAM作用之化合物進行縝密得探討結果發現，本發明之咪唑二氮呯化合物具有對多巴胺D1受體之PAM作用，進一步完成本發明。

亦即，本發明為關於一種式(I)之化合物或其鹽、以及含有式(I)之化合物或其鹽、及賦形劑之醫藥組成物。

(式中，R¹、R²以及R³分別相同或相異，且為H、鹵素、低級烷基、或鹵低級烷基，R⁴為H、鹵素、低級烷基、或鹵低級烷基，R⁵為H，R⁶為可經取代之苯基，且R⁵以及R⁶與分別所鍵結之碳原子成一體，且亦可形成可經取代之苯環，為單鍵或雙鍵)。

且，只要沒有特別記載，本說明書中化學式中的記號也使用在其他化學式中時，相同記號表示相同意義。

且，本發明為關於一種含有式(I)之化合物或其鹽的認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、CIAS、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、ADHD、或藥物依賴之預防以及/或治療用醫藥組成物。

且，該醫藥組成物亦包含含有式(I)之化合物或其鹽的認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、CIAS、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、ADHD、或藥物依賴之預防以及/或治療劑。

且，本發明為關於：(1)一種式(I)之化合物或其鹽之使用，其係用於製造認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、CIAS、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、ADHD、或藥物依賴之預防以及/或治療用醫藥組成物、(2)一種式(I)之化合物或其鹽之使用，其係用於認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、CIAS、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、ADHD、或藥物依賴之預防以及/或治療、(3)一種式(I)之化合物或其鹽，其係用於認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、CIAS、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、ADHD、或藥物依賴之預防以及/或治療、以及(4)一種將式(I)之化合物或其鹽的有效量投予至對象而成之認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、 CIAS、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、ADHD、或藥物依賴之預防以及/或治療方法。

且，「對象」意指需要其預防或治療之人類或其他動物，作為型態，為必要其預防或治療之人類。

式(I)之化合物或其鹽對多巴胺D1受體具有PAM作用，能夠作為認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、CIAS、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、ADHD、或藥物依賴等之預防以及/或治療劑來使用。

[實施發明之形態]

以下詳細說明本發明。

「烷基」以及「伸烷基」皆意指直鏈或分枝狀之飽和烴鏈，分別意指一價基、二價基。

「低級烷基」意指碳數為1~6(以下亦稱為C_1-6)之烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基等。作為型態為C_1-4烷基，作為型態為甲基或乙基，作為型態為甲基。

「低級伸烷基」意指C_1-6之伸烷基，有例如伸甲基、伸乙基、三伸甲基、四伸甲基、五伸甲基、六伸甲基、伸丙基、甲基伸甲基、乙基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、2,2-二甲基伸乙基、1,1,2,2-四甲基伸乙基等。作為型態為C_1-4伸烷基，作為型態為伸乙基或2,2-二甲基伸乙基，作為型態為伸乙基。

「鹵素」意指F、Cl、Br、I。

「鹵低級烷基」意指經1個以上鹵素取代之C_1-6烷基。作為型態為經1~5個鹵素取代之C_1-6烷基，作為型態為CF₃。

本說明書中，「可經取代」意指無取代、或具有1~4個取代基。作為型態為無取代、或具有1~3個取代基。且，具有複數個取代基時，此等之取代基亦可相同，亦可互相相異。

R⁶中，「可經取代之苯基」中，取代基作為型態有舉出R^A1，作為型態有舉出R^A2。R^A1為選自由-OH、-O-低級烷基、-CN、鹵素、低級烷基、鹵低級烷基、低級伸烷基-O-低級烷基、-C(=O)-低級烷基、以及-C(=O)-低級伸烷基-CN所成群之基。R^A2為選自由鹵素、低級烷基、以及鹵低級烷基所成群之基。

R⁵以及R⁶中，「與分別所鍵結之碳原子成一體，且亦可形成可經取代之苯環」中，取代基作為型態有舉出R^B1，作為型態有舉出R^B2。R^B1為選自由-OH、-O-低級烷基、-CN、鹵素、低級烷基、鹵低級烷基、低級伸烷基-O-低級烷基、-C(=O)-低級烷基、以及=-C(=O)-低級伸烷基-CN所成群之基。R^B2為選自由鹵素、低級烷基、以及鹵低級烷基所成群之基。

本發明之型態如以下所示。

(1)作為型態，R¹、R²以及R³分別相同或相異，且為H或鹵素之式(I)之化合物或其鹽。

(2)作為型態，R¹為H之式(I)之化合物或其鹽。

(3)作為型態，R²為H或鹵素之式(I)之化合物或其鹽。或作為型態，R²為H、F或Cl之式(I)之化合物或其鹽。或作為型態，R²為H之式(I)之化合物或其鹽。

(4)作為型態，R³為H或鹵素之式(I)之化合物或其鹽。或作為型態，R³為H或F之式(I)之化合物或其鹽。或作為型態，R³為鹵素之式(I)之化合物或其鹽。

(5)作為型態，R⁴為H或鹵素之式(I)之化合物或其鹽。或作為型態，R⁴為H或F之式(I)之化合物或其鹽。或作為型態，R⁴為H之式(I)之化合物或其鹽。

(6)作為型態，R⁵為H之式(I)之化合物或其鹽。

(7)作為型態，R⁶為可經相同或相異之1~4個R^A1取代之苯基之式(I)之化合物或其鹽。或作為型態，R⁶為經1個R^A2取代之苯基之式(I)之化合物或其鹽。或作為型態，R⁶係在以其鍵結鍵來看為對位上經1個R^A2取代之苯基之式(I)之化合物或其鹽。

(8)作為型態，R⁵以及R⁶與分別鍵結之碳原子成為一體，且形成可經相同或相異之1~4個R^B1取代之苯環之式(I)之化合物或其鹽。

(9)作為型態，為單鍵之式(I)之化合物或其鹽。

(10)上述(1)~(9)所記載之基中，二個以上不矛盾的組合之式(I)之化合物或其鹽。

作為上述(10)中型態的組合之化合物的例，有舉出以下。

(11)作為型態，R¹為H，R²為H或鹵素，R³為鹵素，R⁴為H，為單鍵之式(I)之化合物或其鹽。

(12)作為型態，R¹為H，R²為H或鹵素，R³為鹵素，R⁴為H，R⁵為H，R⁶為可經取代之苯基，為單鍵之式(I)之化合物或其鹽。

(13)作為型態，R¹為H，R²為H，R³為鹵素，R⁴為H，R⁵為H，R⁶為可經相同或相異之1~4個R^A1取代之苯基，為單鍵之式(I)之化合物或其鹽。

(14)作為型態，R¹為H，R²為H或鹵素，R³為鹵素，R⁴為H，R⁵以及R⁶與分別所鍵結之碳原子成一體，且形成可取代之苯環，為單鍵之式(I)之化合物或其鹽。

(15)作為型態，R¹為H，R²為鹵素，R³為鹵素，R⁴為H，R⁵以及R⁶與分別所鍵結之碳原子成一體，且形成可經相同或相異之1~4個R^B1取代之苯環，為單鍵之式(I)之化合物或其鹽。

(16)作為型態，R⁵為H，R⁶為可經取代之苯基之式(I)之化合物或其鹽。

(17)作為型態，為單鍵之(16)所記載之化合物或其鹽。

(18)作為型態，R⁴為H之(17)所記載之化合物或其鹽。

(19)作為型態，R¹為H，R²為H或鹵素，R³為鹵素之(18)所記載之化合物或其鹽。

(20)作為型態，R⁶為可經相同或相異之1~4個R^A1取代之苯基，R^A1為選自由-OH、-O-低級烷基、-CN、鹵素、低級烷基、鹵低級烷基、低級伸烷基-O-低級烷基、-C(=O)-低級烷基、以及-C(=O)-低級伸烷基-CN所成群之基之(19)所記載之化合物或其鹽。

(21)作為型態，R⁶為可經1個R^A2取代之苯基，R^A2為選自由鹵素、低級烷基、以及鹵低級烷基所成群之基之(20)所記載之化合物或其鹽。

(22)作為型態，R²為H之(21)所記載之化合物或其鹽。

(23)作為型態，R⁶係在以其鍵結鍵來看為對位上經1個R^A2取代之苯基之(22)所記載之化合物或其鹽。

作為本發明所包含之具體化合物的例，有舉出以下之化合物或其鹽。4-氟-3-(2-側氧-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、4-氟-3-{2-[2-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]-2-氧乙基}-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、3-[2-(4,5-二氫-1H-[1,4]二氮雜[1,2-a]苯並咪唑-2(3H)-基)-2-氧乙基]-4,5-二氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、4-氟-3-[2-(8-氟-4,5-二氫-1H-[1,4]二氮雜[1,2-a]苯並咪唑-2(3H)-基)-2-氧乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、4,5-二氟-3-[2-側氧-2-(2-苯基-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、4-氟-3-{2-[2-(3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]-2-氧乙基}-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、或 3-{2-[2-(4-氯苯基)-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]-2-氧乙基}-4-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮。

式(I)之化合物中，根據取代基的種類，能夠存在互變異構物。本說明書中，有時式(I)之化合物僅以異構物之一形態來記載，但本發明亦包含其以外之異構物，亦包含異構物之經分離者、或此等之混合物。

且，式(I)之化合物中具有不對稱碳原子時，能夠存在基於此之光學異構物。本發明亦包含式(I)之化合物的光學異構物之經分離者、或此等之混合物。

進而，本發明亦包含式(I)所示之化合物在製藥學上所容許之前驅藥。製藥學上所容許之前驅藥意指藉由加溶媒分解或在生理學條件下，具有能夠變換成胺基、羥基、羧基等之基的化合物。作為形成前驅藥之基，有舉例如Progress in Medicine,1985年，5卷，p.2157-2161、或「醫藥品之開發」廣川書店，1990年，第7卷(分子設計)，p.163-198所記載之基。

且，式(I)之化合物之鹽意指式(I)之化合物在製藥學上所容許之鹽，且根據取代基的種類，有時會形成與酸加成鹽或鹼基之鹽。具體來說，有舉出鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、丁烯二酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯酒石酸、甲苯甲醯酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天冬胺酸、穀胺酸等有機酸之酸加成鹽、與鈉、鉀等鹼金屬之鹽、與鈣、鎂等鹼土金屬之鹽、與鋁等金屬之鹽、與甲胺、乙胺、乙醇胺、蓖麻毒素、烏胺酸等有機鹼基之鹽、與乙醯白胺酸等各種胺基酸以及胺基酸衍生物之鹽或銨鹽等。

進而，本發明亦包含式(I)之化合物以及其鹽之各種水合物或溶媒和物、以及結晶多形之物質。且，本發明亦包含經各種放射性或非放射性同位素標記之化合物。

「正向變構調制作用(PAM作用)」意指對於受體，能鍵結在與內因性配位子所鍵結之部位相異的部位，並增強受體機能之作用。

「正向變構調制器(PAM)」意指具有PAM作用之化合物。例如在試驗例1中，意指使多巴胺用量反應曲線往左方偏移之化合物。

PAM自體本身不會增強受體機能，但在配位子存在下，會增強受體機能。

且，本說明書中之疾病名亦參考世界衛生組織(WHO)之國際疾病分類的「ICD10」、美國精神醫學會(APA)之精神診斷的統計之規範第5版(DSM-5)、以及/或日本神經學會指南。

「精神分裂症」為以認知、情動、意欲、行動、自我意識等多種精神機能之障礙為特徵的疾病。其症狀分類成陽性症狀與負性症狀、以及認知機能障礙。陽性症狀為例如幻覺、妄想等症狀。負性症狀為例如社交障礙或情動之平板化。

「精神分裂症負性症狀」意指精神分裂症中的負性症狀。

「精神分裂症認知機能障礙(Cognitive impairment associated with schizophrenia、CIAS)」意指伴隨精神分裂症之認知機能障礙。

(製造法)

式(I)之化合物以及其鹽能夠利用基於其基本構造或取代基之種類的特徵，並適用各種公知的合成法來製造。此時，根據官能基的種類，在自原料到中間產物的段階先將該官能基取代成適當的保護基(能夠容易地轉化成該官能基之基)，在製造技術上是有效的。作為如此之保護基，能舉例如Peter G.M.Wuts，以及Theodora W.Greene著「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版，2006年所記載之保護基等，只要因應此等之反應條件適當地選擇使用即可。如此之方法中，導入該保護基進行反應之後，因應必要去除保護基，能藉此得到所期望之化合物。

且，式(I)之化合物的前驅藥與上述保護基一樣，能夠藉由在自原料到中間產物的段階導入特定基，或使用所得之式(I)之化合物，進一步進行反應來製造。反應能夠藉由適當地使用一般的酯化、醯胺化、脫水等同領域技術者所公知的方法來進行。

以下，說明式(I)之化合物之代表製造法。各製法能夠參照該說明所附的參考文獻來進行。且，本發明之製造法並不限定於以下所示之例。

本說明書中，有使用以下簡稱。

DMF=N,N-二甲基甲醯胺、DMSO=二甲基亞碸、EtOAc=乙酸乙酯、EtOH=乙醇、Hex=已烷、MeCN=乙腈、MeOH=甲醇、THF=四氫呋喃。

nBuLi=n-丁基鋰、CDI=1,1’-羰基雙(1H-咪唑)、DCC=N,N’-二環己基碳二亞胺、DBU=1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一基-7-烯、DIPEA=N,N-二異丙基乙胺、DMAP=N,N-二甲基-4-胺吡啶、DPPA=二苯基磷酸疊氮、HATU=O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽、HOBt=1-羥苯并三唑、KOtBu=鉀tert-丁氧化物、NaOtBu=鈉tert-丁氧化物、NMM=N-甲基瑪琳、NMP=N-甲基-2-吡咯啶酮、Pd/C=碳化鈀、PPh₃=三苯膦、Pd₂dba₃=參(二亞苄丙酮)二鈀(0)、TBAB=溴化四丁銨、TEA=三乙胺、TFA=三氟乙酸、WSC=N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N’-乙基碳二亞胺、WSC．HCl=N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、Xantphos=9,9’-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)氧雜蒽。

矽凝膠CC=矽凝膠管柱層析。

brine=飽和NaCl水溶液、飽和小蘇打=飽和NaHCO₃水溶液、MgSO₄=硫酸鎂酐、Na₂SO₄=硫酸鈉酐。

本說明書中的構造式或基中，有時使用以下簡稱。

Ac=乙醯基、BOC=tert-丁氧基羰基、t-Bu=tert-丁基、Et=乙基、Halo=鹵素、Me=甲基、MsO=甲烷磺醯基氧基、MOM=甲氧甲基、TBDMS=tert-丁基二甲基矽烷基、TsO=p-甲苯磺醯基氧基。

(第1製法)

式(I)之化合物能夠由化合物(1)以及化合物(2)來製造。

本反應中，使用等量或一者過多的化合物(1)與化合物(2)，將此等之混合物在縮合劑存在下，並於對反應為惰性的溶媒中，冷卻下~加熱下，較佳為在-20℃~60℃中，一般攪拌0.1小時~5天。溶媒有舉例如甲苯等之芳香族烴類、二氯甲烷等之鹵素化烴類、THF等之醚類、DMF、NMP、DMSO、EtOAc、MeCN或水、以及此等之混合物。縮合劑有舉出HATU、WSC、WSC．HCl、DCC、CDI、DPPA等。有時對反應較佳時會使用添加劑(例如HOBt)。有時本反應在TEA、DIPEA或NMM等之有機鹼基、或K₂CO₃、Na₂CO₃或KOH等之無機鹼基的存在下，反應會更順利地進行。

且，亦能夠使用將化合物(1)變換成反應性衍生物之後使其與化合物(2)反應之方法。作為羧酸之反應性衍生物的例，有舉出與POCl₃、SOCl₂、(COCl)₂等之鹵化劑反應所得之酸鹵化物、與氯甲酸異丁酯等反應所得之混合酸酐、與HOBt等縮合所得之活性酯。作為合成酸鹵化物時的添加劑，使用少量的DMF的話，有時反應會更容易進行。作為添加劑，能夠使用DMAP等之鹼基。此等之反應性衍生物與化合物(2)之反應，能夠在鹵素化烴類、芳香族烴類、醚類等對反應為惰性的溶媒中，在冷卻下~加熱下，較佳在-78℃~60℃下進行。

[文獻]S. R. Sandler以及W. Karo著, 「Organic Functional Group Preparations」, 第2版, 第1卷, Academic Press Inc., 1991年; 日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」2005年, 16卷, 丸善。

(第2製法)

(式中，Halo表示鹵素。以下相同)。

化合物(I-1)能夠由化合物(3)來製造。

本反應為羥基之鹵素化。於對反應為惰性的溶媒中，在化合物(3)中添加PPh₃以及鹵素源，一般在20℃~100℃攪拌0.5小時~8小時。溶媒有舉例如THF等之醚系溶媒等。鹵素源有舉例如雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化物、CCl₄、CBr₄、I₂。且，使用PPh₃與CCl₄之Cl化即是所謂的Appel反應。

[文獻]Angewandte Chemie International Edition, 1975年, 14卷, p.801。

(原料製法1)

(式中，R^4a表示H、鹵素、低級烷基、鹵低級烷基、或-O-低級烷基。如式(5a)所示，R^4a可經伸丙基鏈之任一者的碳原子取代。Pg₁表示保護基。Lv₁、Lv₂表示脫離基。以下相同)。

原料化合物(2a)能夠由化合物(4)以及化合物(5a)來製造。原料化合物(2b)能夠自化合物(4)以及化合物(5b)來製造。脫離基有舉例如Hal(以下，Hal表示Cl、Br或I)、MsO基、TsO基等。Pg₁有舉例如苄基、BOC基。

本反應中，使用等量或一者過多的化合物(4)與化合物(5a)，將此等之混合物在對反應為惰性的溶媒中、或無溶媒下，於冷卻下~加熱回流下，較佳為在0℃~80℃中，一般攪拌0.1小時~5天。溶媒有舉例如芳香族烴類、醚類、鹵素化烴類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN以及此等之混合物。有時在TEA、DIPEA或NMM等之有機鹼基、或KOtBu、K₂CO₃、Na₂CO₃或NaOH等之無機鹼基之存在下，反應會更順利地進行。

[文獻]S. R. Sandler以及W. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」, 第2版, Academic Press Inc., 1991年, 第1卷; 日本化學會編「實驗化學講座」, 第5版, 丸善, 2005年, 14卷。

(原料製法2)

(式中，Hal表示Cl、Br或I。Pg₂表示保護基。以下相同)。

化合物(8)能夠由化合物(6)以及化合物(7)來製造。Pg₂有舉例如BOC等。

本反應能夠以與原料製法1相同之方法來進行。將化合物(6)於對反應為惰性的溶媒中，添加化合物(7)，在鹼基的存在下，一般以室溫~加溫攪拌1小時~2天。鹼基一般使用無機鹼基，有舉例如K₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃或KOH等。溶媒有舉例如MeCN等。

(式中，R^L表示低級烷基。以下相同)。

化合物(4)能夠由化合物(8)以及化合物(9)來製造。

本反應中，將化合物(8)與化合物(9)在對反應為惰性的溶媒中，以100℃以上或回流條件下，攪拌12小時~3天。溶媒有舉例如甲苯等芳香族烴類等。

(原料製法3)

(式中，Lv表示脫離基。n表示1~4之整數。以下相同)。

化合物(13)能夠由化合物(11)以及化合物(12)來製造。

脫離基Lv有舉例如鹵素或-OSO₂CF₃。

本反應在對反應為惰性的溶媒中，於化合物(11)以及化合物(12)中，在鹼基存在下，添加作為觸媒之鈀等金屬與PPh₃等配位子，一般在20℃~140℃下攪拌5小時~4天。觸媒有舉例如Pd₂dba₃等。鹼基有舉例如雙(三甲基矽烷基)鈉胺或NaOtBu等。溶媒有舉例如二氧六環等。所謂的立體規則性交叉耦合(Buchwald-Hartwig Cross Coupling)。

[文獻]Journal of the American Chemical Society, 1994年, 116卷, p.5969; Journal of the American Chemical Society, 1994年, 116卷, p.7901; Angewandte Chemie International Edition, 1995年, 34卷, p.1348; Tetrahedron Letters, 1995年, 36卷, p.3609。

化合物(2c)能夠藉由化合物(13)之還原來製造。

本反應為一般的硝基之還原方法，在鹽酸或乙酸等之酸溶媒中，於化合物(13)添加鐵或錫等，一般在50℃~140℃下攪拌0.5小時至3天。

(原料製法4)

(式中、(R^P、R^P’)表示(咪唑基、咪唑基)、(Cl₃C-O-、-O-CCl₃)、(Cl、-O-CCl₃)(Cl、-O-苯基)、(Cl、-O-對硝基苯基)之組合)。

化合物(16)能夠由化合物(14)以及化合物(15)來製造。

本反應中，將化合物(14)在對反應為惰性的溶媒中，添加等量或過量的化合物(15)，將此混合物在冷卻下~加熱下，較佳為在50℃~150℃下攪拌0.1小時~1天左右。溶媒有舉例如鹵素化烴類、芳香族烴類、醚類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN或此等之混合溶媒。化合物(15)亦可稱為羰基化試藥，不僅有舉例如CDI、雙光氣、三光氣，也有舉出氯甲酸4-硝基苯、氯甲酸苯。中間產物之苯基碳酸酯體為安定時，(例如使用氯甲酸4-硝基苯或氯甲酸苯時)能夠先將此暫時單離後，進行再次反應。

[文獻]S. R. Sandler以及W. Karo著, 「Organic Functional Group Preparations」, 第2版, Academic Press Inc., 1991年, 第2卷。

(式中，Pg₃表示保護基。以下相同)。

化合物(1)能夠由化合物(16)以及化合物(17)來製造。

化合物(1)之Pg₃酯體能夠由化合物(16)以及化合物(17)來製造。脫離基例如Hal之外，也能夠使用MsO基、TsO基等。保護基Pg₃有舉例如Me基、Et基、tBu基等。

本反應中，使用等量或一者過多的化合物(16)與化合物(17)，將此混合物在鹼基之存在下攪拌。溶媒有舉出MeCN等。有時藉由TBAB等之相間移動觸媒的存在，反應會更順利地進行。

化合物(1)能夠自所得之化合物(1)的Pg₃酯體將Pg₃脫保護來製造。脫保護能夠參照例如Peter G.M.Wuts，以及Theodora W.Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版，2006年來進行。

式(I)之化合物是作為游離化合物、其鹽、水合物、溶媒和物、或結晶多形之物質而經單離，並被純化。式(I)之化合物之鹽能夠藉由附屬在常法之造鹽反應來製造。

單離、純化能夠適當地使用萃取、分段結晶化、各種分級層析等一般的化學操作來進行。

各種異構物能夠藉由選擇適當的原料化合物來製造，或者利用異構物間的物理化學性質之差來分離。例如，光學異構物能夠藉由外旋之一般的光學分割法(例如，導向與光學活性的鹼基或酸之非鏡像異構鹽之分段結晶化、或使用光學層析管柱等之色層分析等)所得，或能夠由適當的光學活性之原料化合物來製造。

本說明書所記載之粉末X射線繞射圖形在結晶的同一性認定中，在數據的性質上，結晶格子間隔或全體的圖形都相當重要，繞射角以及繞射強度會因為結晶成長的方向、粒子的大小、測定條件而多少會產生一些誤差，故不應該嚴格地解釋。本說明書中，粉末X射線繞射圖形中的繞射角(2θ(°))在該測定法中，要考慮一般容許誤差範圍再解釋，或作為型態，能夠取在±0.2°之誤差範圍。且，例如，以與賦形劑之混合物的狀態來測定時，存在來自賦形劑之波峰附近的基準線斜度上之波峰中，頂點上之波峰有時會位移±0.3°左右。

式(I)之化合物的藥理活性藉由以下之試驗來確認。

(簡稱)

本說明書中，尤其是在試驗例中，有時使用以下簡稱。

ATCC=鹼培養細胞系統保存機構，CHO細胞=中國倉鼠之卵巢細胞，FBS=牛胎兒血清，IBMX=3-異丁基-1-甲基黃嘌呤，MTX=胺甲葉酸，αMEM=含有不含核糖核苷以及去氧核苷非之L-麩胺酸的Alpha Modified Eagle’s minimal essential medium，TR-FRET=Time-resolved fluorescence resonance energy transfer，NMDA=N-甲基-D-天冬胺酸，PCP=苯環己哌啶，WCST=威斯康辛卡片分類課題。SD2=簡單判別課題2(Simple discrimination 2)、CD=複合判別課題(Compound discrimination)，ID=內次元位移課題(Intradimensional-shift)，IDR=內次元位移反向課題(ID-shift reversal)，ED=外次元判別位移課題(Extradimensional-shift)，EDR=外次元位移反向課題 (Extradimensional-shift reversal)，CIAS=精神分裂症認知機能障礙，ADHD=注意力缺陷過動症。

(材料)

表示試驗例1所使用之緩衝液的組成。

化驗用緩衝液=含有1mM IBMX之αMEM。

稀釋用緩衝液=含有1mM IBMX以及0.8mM抗壞血酸之αMEM。

試驗例1

正向變構調制作用(PAM作用)之評估

本發明化合物之PAM作用能夠依據多巴胺用量反應曲線之往左位移的比例來評估。

往左位移意指將用量的對數設為橫軸(X軸)，將反應(本試驗中為cAMP濃度)設為縱軸(Y軸)之多巴胺的用量反應曲線會因PAM的添加而往X軸負向方向平行移動。

(人類之多巴胺D1受體安定表現細胞的建立)

人類之多巴胺D1受體(登錄號碼：NM_000794.3)的編碼序列是以PCR來增量，並次選殖(Subcloning)至pEF-BOS載體。所得之結構物使用Lipofectamine 2000(Thermo Fisher Scientific Inc.，Lipofectamine為註冊商標)轉染至CHO(dhfr-)細胞(ATCC號碼：CRL-9096)。經安定轉染後的clone可使用100nM MTX進行選別後所得。所得之細胞clone維持在含有10% FBS、盤尼西林以及鏈黴素之αMEM中。

(試驗方法)

(1)添加本發明化合物之多巴胺的用量反應曲線

添加被驗藥物之多巴胺的用量反應曲線是進行下述實驗來完成。

被驗藥物的階段稀釋溶液是使用化驗用緩衝液來調製(濃度0.49~40μM，3倍稀釋)。在黑色384孔盤(Corning Inc.)中，分別注入2.5μL之上述被驗藥物的階段稀釋溶液。

將人類之多巴胺D1受體安定表現CHO細胞以約5000個/孔的密度在各孔種入5μL，以盤用離心機(05PR-22、Hitachi Koki Co.,Ltd.、800rpm)離沉後靜置10分鐘。

多巴胺之階段稀釋溶液是在多巴胺(Sigma-Aldrich Co.LLC)之DMSO溶液中使用稀釋用緩衝液來調製(濃度0.018~13.3μM，3倍稀釋)。盤子的各孔中分別注入多巴胺之階段稀釋溶液2.5μL。

使用盤振盪器(mx-5、Sanko Junyaku Co.,Ltd.)攪拌盤子後，在室溫下靜置15~20分鐘(最終濃度：被驗藥物0~10μM，多巴胺0~3.3μM，3倍稀釋)。

cAMP之測定是使用LANCE Ultra cAMP試劑組 (PerkinElmer Inc.，LANCE為註冊商標)。在上述盤子的各孔中，分別添加5μL之試劑組試藥Eu-cAMP tracer液以及試劑組試藥ULight-anti-cAMP液(ULight為註冊商標)，將反應停止。盤子在室溫下保溫1小時後，使用讀盤基(2103 Multilabel Plate Reader(註冊商標Envision)，PerkinElmer,Inc.)，以TR-FRET法測定在665nm以及620nm下的螢光強度(激發波長：320nm，螢光波長：665nm,620nm)。算出各孔之螢光強度比[(665nm下的螢光強度)/(620nm下的螢光強度)×10⁴]，用於解析。

作為對照群，將沒有添加多巴胺的孔設為0%，將多巴胺最終濃度為3.3μM的孔設為100%。

(2)多巴胺之用量反應曲線

多巴胺之用量反應曲線是不添加被驗藥物並進行與(1)同樣的實驗來完成。

(活性之評估)

上述試驗之結果可判斷出，添加本實施例化合物之多巴胺的用量反應曲線(1)將多巴胺之用量反應曲線(2)作為基準時，會往左位移。也確認到改變被驗藥物的濃度算出各位移值，多巴胺之用量反應曲線會隨著用量而往左方位移。

且，多巴胺用量為0時，被驗藥物不會顯示促效劑作用。

由以上可判斷出本實施例化合物具有PAM作用。

在表1表示本發明幾個代表實施例化合物之結果。

活性之值是作為活性指標所使用之位移值。

位移值意指將沒有添加被驗藥物時多巴胺的EC₅₀值作為基準時，被驗藥物為1.1μM時多巴胺的EC₅₀值表示幾倍強力之值。

位移值=(沒有添加被驗藥物時多巴胺的EC₅₀值)/(被驗藥物為1.1μM時多巴胺的EC₅₀值)。

因此，被驗藥物之值比1大的話，藉由添加被驗藥物，多巴胺之用量反應曲線會表示往左位移。多巴胺之EC₅₀值是使用分別的多巴胺之用量反應曲線來算出。

表中，No.是化合物號碼，Ex是實施例化合物號碼，Dat1是位移值。

且，Ex1之EC₅₀ 2-fold potentiation為0.061μM。EC₅₀ 2-fold potentiation意指使上述多巴胺之用量反應曲線(2)中的EC₅₀增強2倍時被驗藥物的濃度。例如，上述多巴胺之用量反應曲線(2)中的EC₅₀值從 1.0μM增強到0.5μM(2倍，也就是說作為數值為2分之1)之被驗藥物的濃度。

試驗例2

Y字迷路試驗(Y-maze試驗)

本發明化合物對於認知機能障礙的改善效果是使用自發交互行動之實驗系統的Y字迷路試驗來評估。

(實驗裝置)

Y字迷路是使用3根走道分別以120度接合成Y字狀的迷路，每1根走道的長度為40cm，高度為13cm，地板寬度為3cm，上部的寬度為10cm。

(試驗方法)

在Y字迷路試驗開始的1小時前，對5~6週齡的ddY系雄性小鼠(n=8 Japan SLC,Inc.)單次經口投予(0.01、0.03、0.1以及0.3mg/kg，以0.5%甲基纖維素懸浮)被驗藥物，進而在Y字迷路試驗開始的20分鐘前，以0.15mg/kg之用量於腹腔內投予引起認知機能障礙的NMDA受體拮抗藥之MK-801(Sigma-Aldrich Co.LLC)。

且，對對照群的小鼠使用vehicle(0.5%甲基纖維素)來取代被驗藥物，另外，不使用MK-801而是使用生理食鹽水。

對MK-801對照群小鼠使用vehicle(0.5%甲基纖維素)來取代被驗藥物。

將上述小鼠放置在Y字迷路中任一個走道的末端後，使其進行8分鐘的自由探索。計數小鼠進入走道的次數，將此作為總進入數。將連續進入相異3根走道的次數(例如，3根支路分別設為a、b、c時，進入的走道之順序為abccbacab時，計數成4)作為自發交互行動數。自發交互行動率是將計算式：自發交互行動率=[自發交互行動數/(總進入數-2)]×100

所算出之自發交互行動率作為自發交互行動之指標。

此指標值越高，表示短期記憶越被保持。

(數據解析)

測定值以每群的平均值±標準誤差來表示。對照群與MK-801對照群之有意義的差異性檢定是以Student之t檢定來進行。且，被驗藥物投予群與MK-801對照群之有意義的差異性檢定是以Dunnett型多重比較檢定來進行，並判定被驗藥物之學習障礙改善作用。各檢定中，只要p<0.05，即能判斷是有意義的差異。

將本發明之代表實施例化合物改善自發交互行動之有意義的結果表示於下述表。表中，No.表示化合物號碼，Ex表示實施例化合物號碼，Dat2表示最小有效用量。

試驗例3

注意力轉換課題(Attentional set-shifting task)

將本發明化合物以注意力轉換課題試驗來評估。

注意力轉換課題試驗意指如WCST所述，是一種測定對規則(線索)之變化的柔軟度試驗。由本試驗，能夠評估對高等腦機能障礙之一的執行機能障礙之效果。

使其學習只要有某線索就能夠得到飼料報酬之課題後，將其線索位移至內次元(例如線索從某形態變更成另一形態)時，不管在正常動物以及腦前額前區有異常之病態動物(以下亦即病態動物)都能夠辨別線索，並得到飼料報酬。然而，使其學習以某個線索得到餌報酬之課題後，使線索位移至外次元(例如將線索從某形態變更成香味)時，正常動物能夠辨別飼料的線索，在病態動物無法辨別。本試驗應用此行動。

下述實驗是參考European Journal of Neuroscience,2005年，21卷，p.1070-1076並改變一部分來進行。

(試驗方法)

1.試驗裝置以及動物

試驗裝置是使用以截流器門區隔且由起始區與選擇區所成之區域。選擇區一部分會被區隔，使其從起始區來看左邊與右邊的區為相同大小。左右區中，分別裝置1個裝有內容物之容器，在其中埋入飼料報酬(Cheerios片，General Mills Inc.)。在每個各試驗(從試驗開始到正確或不正確為止)中，左右的容器是隨機替換。放置於起始區之大鼠在打開截流器門後能夠移動到選擇區，並且自由地在左右之選擇區間行動。

病態模態是使用投予亞慢性PCP之大鼠。對5週齡的雄性Long-Evans大鼠(Japan SLC,Inc.)進行腹腔內投予2mg/mL/kg之PCP生理食鹽水溶液1天2次且持續7天來製作。在7天或8天的期間之後，進行測試。清洗期間中限制攝食。

2.習慣化(Habituation)

打開截流器門開始試驗，使其自由行動4分鐘後，將大鼠回到起始區。之後，在左右的選擇區分別放置1個容器。容器是以ALPHADRY(Shepherd Specialty Papers，ALPHADRY為註冊商標)填滿，並在容器的最上部放置1個與在容器底放置1個，合計2個的飼料報酬。開始試驗，確認吃完飼料報酬(4個)後，將大鼠回到籠子中。

3.訓練

與習慣化同一天，進行單純辨別(SD1)課題作為訓練。一個容器以塑膠珠粒填滿，在邊緣塗布肉荳蔻之精油。另一個容器以木製珠粒填滿，在邊緣塗布檸檬之精油。僅在前者容器中埋入飼料報酬，開始試驗。在(1)吃完正確的飼料報酬後、或在(2)挖掘不正確的容器後任一時間馬上將大鼠回到起始區。訓練大鼠到連續正確5次為止。

4.測試

訓練的隔天，將內容物或香味作為線索，使大鼠探索飼料報酬。進行內容物與香味之組合所成的6種辨別課題。在各個辨別課題中連續正確5次時，進行下一個課題。試驗是依序從表的第1個(SD2)到第6個(EDR)來進行。CD結束後，對大鼠單次經口投予被驗藥物(於0.001、0.003以及0.01mg/kg,0.5%甲基纖維素懸浮)。且，對對照群之大鼠投予vehicle(0.5%甲基纖維素)來取代被驗藥物。

表3表示各課題中的內容物與香味之組合。表4表示具體例(一例)。表中的底線表示正確(裝有飼料報酬的容器之線索)。

5.結果

例數是各群6例。針對到連續正確5次為止的施行次數，進行統計解析。針對對照群與PCP對照群進行Student之t檢定。僅以ED認可為有意義的差(P<0.05)，在PCP對照群中有檢出執行機能障礙。且，針對被驗藥物投予群與PCP對照群進行Dunnett型多重比較檢定，判定被驗藥物之執行機能障礙改善作用。從辨別課題之第1個(SD2)到第4個(IDR)、以及第6個(EDR)當中都沒有認可到有意義的差，只有在辨別課題的第5個(ED)有認可到有意義的差(P<0.05)。

本發明之代表實施例化合物改善執行機能障礙時的藥物用量表示於下述表。No.表示化合物號碼，Ex表示實施例化合物號碼。Dat3表示最小有效用量。

由上述試驗結果可期待本發明化合物能夠使用在認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、CIAS、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、ADHD、或藥物依賴之預防以及/或治療等中。

含有式(I)之化合物或其鹽之1種或2種以上作為有效成分之醫藥組成物能夠使用該領域中一般使用的賦形劑，亦即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，再藉由一般所使用之方法來調製。

投予亦可為錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投予、或關節內、靜脈內、肌肉內等之注射劑、栓劑、眼藥水劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等非經口投予之任一形態。

作為用來經口投予之固體組成物，有使用錠劑、散劑、顆粒劑等。在如此之固體組成物中，將1種或2種以上的有效成分與至少1種惰性賦形劑混合。組成物根據常法亦可含有惰性添加劑，例如潤滑劑或崩解佐劑、安定化劑、溶解補助劑。錠劑或丸劑因必要亦可經糖衣或胃溶性或者腸溶性物質之薄膜所被膜。

用來經口投予之液體組成物包含藥劑上所容許之乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，且包含一般所使用的惰性稀釋劑，例如純化水或EtOH。該液體組成物除了惰性稀釋劑以外，亦可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑之補助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。

用來非經口投予之注射劑含有無菌的水性或非水性之溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性之溶劑，有包含例如注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水性之溶劑，有例如如EtOH之醇類。如此之組成物亦可進一步包含等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解補助劑。此等可藉由例如通過細菌保留濾網之過濾、殺菌劑之摻混或照射來無菌化。且，此等可製造無菌之固體組成物，並在使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌之注射用溶媒來使用。

作為外用劑，包含軟膏劑、硬膏劑、乳劑、膠體劑、泥罨劑、噴霧劑、乳液劑、眼藥水劑、眼軟膏等。含有一般所使用之軟膏基劑、乳液基劑、水性或非水性之液劑、懸浮劑、乳劑等。

吸入劑或經鼻劑等之經黏膜劑有使用固體、液體或半固體狀者，能夠藉由以往公知的方法來製造。亦可適當地添加例如公知的賦形劑、或進而為pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑或增黏劑等。投予能夠使用適當的用來吸入或吹出之裝置。能夠例如使用計量投予吸入裝置等之公知的裝置或噴霧器，將化合物以單獨、或作為經處方的混合物之粉末，或者與醫藥上所能容許之載體組合，並作為溶液或懸浮液來投予。乾燥粉末吸入器等亦可為單次或多次數之投予用者，能夠利用乾燥粉末或含有粉末之膠囊。或者，亦可為適當的推進劑，例如使用氯氟烷烴或二氧化碳等之適當的氣體之加壓氣溶膠噴霧等之形態。

一般經口投予時，1天的投予量相當於體重為約0.001~100mg/kg，較佳為0.0001~0.01mg/kg較適當，將此分成1次或2次~4次來投予。經靜脈內投予時，1天的投予量相當於體重為約0.0001~10mg/kg較適當，分成1天1次~複數次來投予。且，作為經黏膜劑，分成1天1次~複數次來投予相當於體重為約0.001~100mg/kg之量。投予量是考慮到症狀、年齡、性別等因應各個狀況來適度地決定。

雖然會因投予路徑、劑形、投予部位、賦形劑或添加劑之種類而異，但本發明之醫藥組成物含有0.01~100重量%，作為一型態，含有0.01~50重量%之有效成分的1種或其以上之式(I)之化合物或其鹽。

式(I)之化合物能夠與認為前述式(I)之化合物會顯示有效性之疾病的各種治療劑或預防劑併用。該併用亦可同時投予、或各別地連續或隔著所期望之時間間隔來投予。同時投予製劑亦可為摻混劑亦可各別製劑化。

[實施例]

以下，基於實施例，進一步詳細地說明式(I)之化合物之製造法。且，本發明並不限定於下述實施例所記載之化合物中。且，將原料化合物之製法表示於製造例。且，式(I)之化合物之製造法不僅限定於以下所示之具體的實施例之製造法，式(I)之化合物也能夠藉由此等製造法之組合、或同業者自明之方法來製造。

實施例、製造例以及後述表中，有時使用以下簡稱。

Pr=製造例號碼，Ex=實施例號碼，Syn=製造方法(表示該化合物是以與此欄所記載之實施例號碼或製造例號碼之化合物相同的製造法所製造)，Str=構造式，Dat=物理化學數據，ESI+=ESI-MS中的m/z值(只要沒有特別記載，即表示(M+H)⁺)，ESI-=ESI-MS中的m/z值(只要沒有特別記載，即表示(M-H)^-)，NMR1=DMSO-d₆中之500MHz之¹H-NMR中的δ(ppm)。NMR2=DMSO-d₆中之400MHz之¹H-NMR中的δ(ppm)。NMR之化學位移(δ)之波峰面積(積分值)有時會因化合物的構型異構性而以分數來表示。例如，Ex1中，7/5H表示5分之7H之波峰面積。

例如，在Ex2中，Syn之Ex1之記載是表示目的物之Ex2的實施例化合物是以與Ex1所記載之方法相同之方法來製造。且，構造式中之HCl表示鹽酸鹽。

2θ(°)=表示粉末X射線繞射中的特徵波峰的繞射角。粉末X射線繞射是使用RINT-TTRII(RIGAKU公司)，並以管球：Cu，管電流：300mA，管電壓：50kV，取樣寬度：0.020°，掃描速度：4°/分，波長：1.54056Å，測定繞射角範圍(2θ)：2.5~40°之條件來測定。

且，在方便上，將濃度mol/L作為M來表示。例如，1M NaOH水溶液意指1mol/L之NaOH水溶液。

製造例1

於冰冷下在NaOH(5g)、水(7mL)、TBAB(50mg)與DMF(25mL)之混合物中添加1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲烷胺單鹽酸鹽(1g)，進一步緩緩地添加1,3-二溴丙烷(1.98g)之DMF(25mL)溶液後，在室溫下攪拌整夜。之後，將不溶物以過濾去除，以甲苯洗淨，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽凝膠CC(MeOH-三氯甲烷)純化，得到2-苯基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯(200mg)。

製造例2

於冰冷下在NaOH(1.1g)、水(2mL)、TBAB(15mg)與DMF(5mL)之混合物中添加1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲烷胺單鹽酸鹽(300mg)，以同溫攪拌10分鐘。進一步添加2-(氯甲基)環氧乙烷(230μL)之DMF(5mL)溶液，在室溫下攪拌18小時，在40℃下攪拌5小時。之後，將不溶物以過濾去除，以甲苯洗淨，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽凝膠CC(MeOH-三氯甲烷)純化，得到2-苯基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-6-醇(85.3mg)。

製造例3

於冰冷下在NaOH(1.0g)、水(3mL)、TBAB(17mg)與DMF(10mL)之混合物中添加1-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲烷胺二鹽酸鹽(446mg)，以同溫攪拌10分鐘，進一步添加1-溴基-3-氯丙烷(250μL)之DMF(10mL)溶液，在室溫下攪拌1小時，在50℃下攪拌整夜。之後將不溶物以過濾去除，以甲苯洗淨，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽凝膠CC(MeOH-三氯甲烷)純化，得到2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯(20.8mg)。

製造例4

在({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺甲酸tert-丁酯(3g)之DMF(45mL)溶液中添加1-溴基-3-氯丙烷(0.95mL)與K₂CO₃(3.64g)，於60℃下攪拌整夜。之後，將反應液以矽藻土過濾，將固體以DMF(15mL)洗淨。於冰冷下在濾液中添加KOtBu (1.97g)，於氬環境下，以同溫攪拌2小時。之後在反應液中添加水，以EtOAc萃取，將有機層依序以水、brine洗淨後，以MgSO₄乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣以矽凝膠CC(EtOAc-已烷)洗淨，得到2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-羧酸tert-丁酯(1.26g)。

製造例5

在4-苄基-1-(5-氟-2-硝基苯基)-1,4-二氮平-2-酮(440mg)之乙酸(9mL)溶液中添加鐵(286mg)，在80℃下攪拌3小時。之後將反應液以矽藻土過濾之濾液以EtOAc稀釋，將有機層依序以飽和小蘇打、brine洗淨，以MgSO₄乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣以矽凝膠CC(EtOAc-已烷)純化，得到2-苄基-8-氟-2,3,4,5-四氫-1H-[1,4]二氮雜[1,2-a]苯並咪唑(150mg)。

製造例6

在4-苄基-1,4-二氮平-2-酮(500mg)之二氧六環(15mL)溶液中添加2-溴基-4-氟-1-硝基苯(538mg)、Pd₂dba₃(67mg)、Xantphos(127mg)與Cs₂CO₃(1g)，於氬環境下以100℃攪拌整夜。之後以EtOAc稀釋，將有機層依序以水、brine洗淨，以Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣以矽凝膠CC(EtOAc-已烷)純化，得到4-苄基-1-(5-氟-2-硝基苯基)-1,4-二氮平-2-酮 (440mg)。

製造例7

在[(tert-丁氧基羰基)胺基]乙酸2-側氧-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酯(3g)之甲苯(30mL)溶液中添加乙酸銨(3.2g)，整夜回流。之後，在反應液中添加水，以EtOAc萃取。將有機層以brine洗淨，以Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣以矽凝膠CC(EtOAc-已烷)純化，得到({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺甲酸tert-丁酯(2.6g)。

製造例8

在N-(tert-丁氧基羰基)甘胺酸(3g)之MeCN(60mL)溶液中添加2-溴基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醚(4.57g)與K₂CO₃(2.4g)，在室溫下攪拌1小時。之後，將反應液以矽藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮，得到[(tert-丁氧基羰基)胺基]乙酸2-側氧-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酯(6g)。

製造例9

在2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-羧酸tert-丁酯(1.25g)之二氯甲烷(12.5mL)溶液中添加4M氯化氫/二氧六環溶液(4.1mL)，在室溫下攪拌整夜。之後在減壓下濃縮，得到2- [4-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯鹽酸鹽(1.1g)。

製造例10

在2-苄基-8-氟-2,3,4,5-四氫-1H-[1,4]二氮雜[1,2-a]苯並咪唑(140mg)之EtOH(5.5mL)溶液中添加10% Pd/C(50mg)，於氫環境下，攪拌整夜。之後將反應液以矽藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮，得到8-氟-2,3,4,5-四氫-1H-[1,4]二氮雜[1,2-a]苯並咪唑(97mg)。

製造例11

於室溫下在2-胺基-3,4-二氟酚(6.9g)與二氧六環(70mL)之混合物中添加CDI(10g)，於60℃下攪拌2小時。在反應混合物中添加1M鹽酸水溶液，以EtOAc稀釋後，將有機層以brine洗淨後，以Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣以矽凝膠CC(EtOAc-已烷)純化，得到4,5-二氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(3.65g)。

製造例12

於室溫下在4,5-二氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(100mg)與MeCN(2mL)之混合物中添加K₂CO₃(105mg)以及溴乙酸tert-丁酯(100μL)，於50℃下攪拌2.5小時。在反應混合物中添加EtOAc，過濾取出固體，以EtOAc洗淨後，在減壓下乾燥。將殘渣以矽凝膠CC (EtOAc-已烷)純化，得到(4,5-二氟-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸tert-丁酯(180mg)。

製造例13

於室溫下在4-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(27.2g)與MeCN(500mL)之混合物中添加K₂CO₃(35.2g)以及溴乙酸tert-丁酯(27.6mL)，於60℃下攪拌整夜。將反應混合物放冷至室溫，將不溶物濾別，將濾液在減壓下濃縮。在所得之殘渣中添加已烷-EtOAc(9：1)混合溶媒，過濾取出所生成之固體，以已烷-EtOAc(9：1)混合溶媒洗淨，得到(4-氟-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸tert-丁酯(42.6g)。

製造例14

於室溫下，在(4,5-二氟-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸tert-丁酯(166mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中添加TFA(400μL)，以同溫攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，添加已烷。過濾取出固體，以已烷洗淨後，在減壓下乾燥，得到(4,5-二氟-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸(128mg)。

製造例15

於室溫下，在(4-氟-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸tert-丁酯(5g)與二氯甲烷(14mL)之混合物中添加TFA(7mL)，以同溫攪拌整夜。將反應混合物在減壓下濃縮，過濾取出所得之固體，以二乙醚洗淨後，在減壓下乾燥，得到(4-氟-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸(3.65g)。

製造例16

在(4,5-二氟-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸(80mg)之二氯甲烷(1mL)混合物中添加HATU(140mg)與DIPEA(120μL)，添加2-苯基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-6-醇(80mg)之二氯甲烷(2mL)混合物，於室溫下攪拌2小時。將反應液以三氯甲烷稀釋後，添加飽和小蘇打。過濾取出所得之固體，以水與三氯甲烷洗淨，得到4,5-二氟-3-[2-(6-羥-2-苯基-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)-2-氧乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(64mg)。將濾液依序以水、brine洗淨後，以Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣以矽凝膠CC(MeOH-三氯甲烷)純化，得到4,5-二氟-3-[2-(6-羥-2-苯基-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)-2-氧乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(9.7mg)。

實施例1

在(4-氟-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸(656mg)之二氯甲烷(20mL)混合物中添加HATU (1.29g)與DIPEA(1.9mL)，於室溫下攪拌3分鐘。接著，添加2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯鹽酸鹽(1g)，在室溫下攪拌整夜。將反應液以EtOAc稀釋後，將有機層依序以水、飽和小蘇打、brine洗淨後，以MgSO₄乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣以矽凝膠CC(MeOH-三氯甲烷)純化後，進一步以矽凝膠CC(EtOAc-已烷)純化，得到4-氟-3-(2-側氧-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(1.1g)。

針對上述方法所製造之4-氟-3-(2-側氧-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮進行(1)或(2)之結晶化。

(1)於室溫下攪拌4-氟-3-(2-側氧-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(230mg)之EtOH(1.6mL)溶液3小時。將所析出之沉澱過濾取出，在減壓下乾燥，得到4-氟-3-(2-側氧-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮之A01結晶(A01 form)(51mg)。

(2)於室溫下攪拌4-氟-3-(2-側氧-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8 (9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(39.5g)之EtOH(80mL)溶液30分鐘。之後，將漸漸地在減壓下濃縮所得之固體乾燥，得到4-氟-3-(2-側氧-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮之A02結晶(A02 form)(36g)。

實施例11

於室溫下在(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸(230mg)之二氯甲烷(10mL)溶液中添加2,3,4,5-四氫-1H-[1,4]二氮雜[1,2-a]苯並咪唑(160mg)、WSC．HCl(220mg)以及HOBt(105mg)，於室溫下攪拌12小時。在反應液中添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層以brine洗淨後，以Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣以矽凝膠CC(MeOH-三氯甲烷)純化後，將所得之粗生成物以EtOAc-已烷固體化，得到5-氯-3-[2-(4,5-二氫-1H-[1,4]二氮雜[1,2-a]苯並咪唑-2(3H)-基)-2-氧乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(70mg)。

實施例12

於冰冷下在(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸(530mg)之二氯甲烷(15mL)溶液中添加草醯氯(1.18g)與觸媒量之DMF，於室溫下攪拌3小時。將反應液在減壓下濃縮，將殘渣溶解於二氯甲烷(15 mL)，於冰冷下添加8,9-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-[1,4]二氮雜[1,2-a]苯並咪唑(400mg)與TEA(1.6mL)，於室溫下攪拌12小時。之後將反應液在減壓下濃縮，將殘渣以矽凝膠CC(MeOH-三氯甲烷)純化，並以EtOAc-已烷固體化，得到5-氯-3-[2-(8,9-二甲基-4,5-二氫-1H-[1,4]二氮雜[1,2-a]苯並咪唑-2(3H)-基)-2-氧乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(453mg)。

實施例13、14

於冰冷下在4,5-二氟-3-[2-(6-羥-2-苯基-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)-2-氧乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(40mg)之二氯甲烷(1mL)之混合物中添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化物(80μL)，以同溫攪拌2小時，於室溫攪拌19小時。在反應液中添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層以brine洗淨後，以Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣以矽凝膠CC(MeOH-三氯甲烷)純化，得到4,5-二氟-3-[2-(6-氟-2-苯基-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)-2-氧乙基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(11.1mg)與4,5-二氟-3-[2-側氧-2-(2-苯基-7H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(17.3mg)。

[產業上之可利用性]

式(I)之化合物或其鹽對多巴胺D1受體具有PAM作用，並期待作為認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、CIAS、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、ADHD、或藥物依賴等之預防以及/或治療劑。

Claims

一種式(I)之化合物或其鹽， (式中，R¹、R²以及R³分別相同或相異，且為H、鹵素、低級烷基、或鹵低級烷基，R⁴為H、鹵素、低級烷基、或鹵低級烷基，R⁵為H，R⁶為可經取代之苯基，且，R⁵以及R⁶與分別所鍵結之碳原子成一體，且亦可形成可經取代之苯環，為單鍵或雙鍵)。
如請求項1之化合物或其鹽，其中R⁵為H，R⁶為可經取代之苯基。
如請求項2之化合物或其鹽，其中，為單鍵。
如請求項3之化合物或其鹽，其中，R⁴為H。
如請求項4之化合物或其鹽，其中，R¹為H，R²為H或鹵素，R³為鹵素。
如請求項5之化合物或其鹽，其中，R⁶為可經相同或相異之1~4個R^A1取代之苯基，R^A1為選自由-OH、-O-低級烷基、-CN、鹵素、低級烷基、鹵低級烷基、低級伸烷基-O-低級烷基、-C(=O)-低級烷基、以及-C(=O)-低級伸烷基-CN所成群之基。
如請求項6之化合物或其鹽，其中，R⁶為可經1個R^A2取代之苯基，R^A2為選自由鹵素、低級烷基、以及鹵低級烷基所成群之基。
如請求項7之化合物或其鹽，其中，R²為H。
如請求項8之化合物或其鹽，其中，R⁶係在以其鍵結鍵來看為對位上經1個R^A2取代之苯基。
如請求項1之化合物或其鹽，其係選自下述之群，4-氟-3-(2-側氧-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、4-氟-3-{2-[2-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]-2-氧乙基}-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、3-[2-(4,5-二氫-1H-[1,4]二氮雜[1,2-a]苯並咪唑-2(3H)-基)-2-氧乙基]-4,5-二氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、4-氟-3-[2-(8-氟-4,5-二氫-1H-[1,4]二氮雜[1,2-a]苯並咪唑-2(3H)-基)-2-氧乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、 4,5-二氟-3-[2-側氧-2-(2-苯基-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、4-氟-3-{2-[2-(3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]-2-氧乙基}-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、以及3-{2-[2-(4-氯苯基)-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]-2-氧乙基}-4-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮。
如請求項10之化合物或其鹽，其係選自下述之群，4-氟-3-(2-側氧-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、4-氟-3-{2-[2-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]-2-氧乙基}-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、4,5-二氟-3-[2-側氧-2-(2-苯基-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、4-氟-3-{2-[2-(3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]-2-氧乙基}-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、以及3-{2-[2-(4-氯苯基)-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4] 二氮呯-8(9H)-基]-2-氧乙基}-4-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮。
如請求項10之化合物或其鹽，其係4-氟-3-(2-側氧-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮。
如請求項10之化合物或其鹽，其係3-{2-[2-(4-氯苯基)-6,7-二氫-5H-咪唑[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]-2-氧乙基}-4-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮。
一種醫藥組成物，其係含有如請求項1之化合物或其鹽、以及製藥學上所容許之賦形劑。
如請求項14之醫藥組成物，其係多巴胺D1受體正向變構調制器。
如請求項14之醫藥組成物，其係認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、精神分裂症認知機能障礙(CIAS)、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、注意力缺陷過動症(ADHD)、或藥物依賴之預防以及/或治療用醫藥組成物。
一種如請求項1之化合物或其鹽之使用，其係用於製造認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、精神分裂症認知機能障礙(CIAS)、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、注意力缺陷過動症(ADHD)、或藥物依賴之預防以及/或治療用醫藥組成物。
一種如請求項1之化合物或其鹽之使用，其係用於認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、精神分裂症認知機能障礙(CIAS)、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、注意力缺陷過動症(ADHD)、或藥物依賴之預防以及/或治療。
一種用於認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、精神分裂症認知機能障礙(CIAS)、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、注意力缺陷過動症(ADHD)、或藥物依賴之預防以及/或治療之如請求項1之化合物或其鹽。
一種認知機能障礙、精神分裂症負性症狀、精神分裂症認知機能障礙(CIAS)、巴金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、憂鬱症、注意力缺陷過動症(ADHD)、或藥物依賴之預防以及/或治療方法，其係將如請求項1之化合物或其鹽的有效量投予至對象而成。