UA120006C2

UA120006C2 - Імідазодіазепінова сполука

Info

Publication number: UA120006C2
Application number: UAA201800508A
Authority: UA
Inventors: Сімпей Кавакамі; Симпей Каваками; Томойосі Імаідзумі; Томойоси Имаидзуми; Наоюкі Масуда; Наоюки Масуда; Сігекі Кунікава; Сигеки Куникава; Масатака Моріта; Масатака МОРИТА; Юнко Ярімідзу; Юнко Яримидзу
Original assignee: Астеллас Фарма Інк.; Астеллас Фарма Инк.
Priority date: 2015-06-19
Filing date: 2016-06-17
Publication date: 2019-09-10
Also published as: CN107635996B; PH12017502253A1; MX2017016690A; JP6658753B2; EP3312181B1; CA2989982A1; CY1122232T1; JPWO2016204268A1; AU2016279518A1; IL256252B; AR105025A1; RU2712968C2; KR102591169B1; RS59497B1; RU2018101861A3; CN111205292B; HUE047430T2; US20180185383A1; EP3312181A4; RU2020103225A3

Abstract

Винахід стосується сполуки, яка корисна як позитивний алостеричний модулятор допамінового D1-рецептора (D1 РАМ). Автори даного винаходу досліджували сполуку, яка має позитивну алостеричну модулювальну дію (РАМ-дію) на допаміновий D1-рецептор і яку можна використовувати як активний інгредієнт фармацевтичної композиції для профілактики і/або лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, CIAS, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії, ADHD, синдрому лікарської залежності або подібних. Таким чином, вони виявили, що імідазодіазепінова сполука за даним винаходом має РАМ-дію на допаміновий D1-рецептор, і, таким чином, завершили даний винахід. Імідазодіазепінова сполука за даним винаходом має РАМ-дію на допаміновий D1-рецептор і, як припускають, є засобом для профілактики і/або лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, CIAS, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії, ADHD, синдрому лікарської залежності або подібних.

Description

хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії, АОНО, синдрому лікарської залежності або подібних.

Кк ! 4 4 | З і

Ви Кк А и Сх 5 ї І (їх х | е

К рен Й М М-є І

Ка » й ту ши р щ. ( ; ож З М К о

Галузь техніки, до якої належить винахід

Даний винахід належить до імідазодіазепінової сполуки, яка володіє позитивною алостеричною модулювальною дією (що іменується у подальшому РАМ дія) на допаміновий рецептор 01, і яка передбачається як активний інгредієнт фармацевтичних композицій, зокрема, фармацевтичних композицій для профілактики і/або лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, когнітивного порушення, пов'язаного з шизофренією (СІА5), хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (АЮНО), синдрому лікарської залежності або подібних.

Передумови створення винаходу

Допамінові рецептори належать до рецепторів, спряжених з С-білком, які експресуються в центральній нервовій системі. Допамінові рецептори підрозділяються на сімейство О1-подібних рецепторів і сімейство Ю2-подібних рецепторів. З допамінових рецепторів допамінові 01 ії 05 рецептори належать до сімейства 01-подібних рецепторів, і допамінові 02, ОЗ і 04 рецептори належать до сімейства О2-подібних рецепторів.

Повідомлялося, що допаміновий 01 рецептор спряжений з 5, який є промотуючим О- білком, для активації аденілатциклази і підсилює продукування цАМФ в клітині для стимулювання активності протеїнкінази А, а також проявляє різні функції (Меадісіпа! Кезеагсп

Веміємв, 2009, мої. 29(2), р. 272-294).

Існує повідомлення, що припускає, що зниження рівнів допамінових 01 рецепторів у префронтальній корі відіграє ключову роль у когнітивних порушеннях і негативних симптомах шизофренії. Оскільки у пацієнтів з шизофренією рівні допамінових О1 рецепторів були значно знижені в частині лобової частки, що називається префронтальною корою. Також, оскільки ступінь зниження допамінових 01 рецепторів корелював з результатами Вісконсинського тесту сортування карток, який є критерієм інтенсивності негативних симптомів шизофренії і функції лобової частки головного мозку (Маїшге, 1997, мо!. 385(6617), р. 634-636).

Повідомлялося, що навіть у пацієнтів з депресією, як і у пацієнтів з шизофренією, відзначалося функціональне порушення у префронтальній корі (Рзуспіаїгу Кезеагсі, 1999, мої. 89, р. 171-187).

Повідомлялося, що в моделі когнітивного порушення корисний агоніст допамінового 01 рецептора (Еигореап Меипгорзуспорпагтасоіюду, 2009, мої. 19(6), р. 440-450;

Рзуспорпатптасоїіоду, 2010, мої. 219(3), р. 407-418; МоІесшаг РНнаптасоіоду, 2007, мої. 71(6), р. 1598-1609; і Аппа!5 ої Те Мем/ ХогкК Асадету ої Зсієепсев, 1996, мої. 777, р. 427-430).

Повідомлялося, що допаміновий 01 рецептор пов'язаний з негативними симптомами шизофренії (Те Атегісап Уоцгтта! ої Рбуспіайу, 2002, мої. 159(5), р. 761-767; і

Рпаптасорзуспіаїгу, 2006, мої. 39(3), р. 115-116).

Тому агоніст допамінового 01 рецептора передбачається як лікарський засіб, який стимулює допаміновий 01 рецептор у префронтальній корі і може сприяти покращенню когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, СІА5 і депресії.

Існує повідомлення, що припускає, що агоніст допамінового 01 рецептора, як вважають, можна застосовувати при хворобі Паркінсона (Сигепі Оріпіоп іп Іпмезіїдайопа! Огидв5, 2001, мої. 2(11), р. 1582-1591) і хворобі Альцгеймера (Те Уошгпаї ої Віоіодіса! Спетівігу, 2011, мої. 286(5), р. 3270-3276).

Крім того, повідомлялося, що агоніст допамінового 01 рецептора демонструє ефективність в кожній тваринній моделі хвороби Гентінгтона (Меигодедепегаїїме Оізеазев, 2011, мої. 8(4), р. 230- 239) і синдрому лікарської залежності (Меигозсіепсе І ецегв5, 2012, мої. 513(2), р. 214-218).

Більше того, було зроблено припущення, що допаміновий агоніст потенційно можна застосовувати для лікування когнітивного порушення в АСОНО (Меигорзуспоїодіа, 2013, мої. 51(2), р. 235-266; і Рпаппасодепотісз апа Регзопаїї»еа Медісіпе, 2014, мої. 7, р. 349-356).

Тому припускають, що сполука, що стимулює допаміновий 01 рецептор, може бути перспективною як засіб для профілактики і/або лікування захворювань, таких як когнітивне порушення, негативні симптоми шизофренії, СІА5, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хвороба Гентінгтона, депресія, АОНО, синдром лікарської залежності або подібні.

Агоніст допамінового 01 рецептора також використовують як антигіпертензивний засіб периферичної дії (Те Мем Епдіапа Удоигпа! ої Медісіпе, 2001, мої. 345(21), р. 1548-1557). Між тим, повідомлялося, наприклад, що дигідрексидин, який є агоністом допамінового 01 рецептора, який був розроблений для хвороби Паркінсона, викликає зниження артеріального тиску як побічний ефект, хоча проявляє ефективність при хворобі Паркінсона (СіїпісаЇ

Мешигорпаптасо!оду, 1998, мої. 21(6), р. 339-343).

Тому очікують, що буде створена сполука, яка стимулює допаміновий О1 рецептор, але не має побічного ефекту, такого як зниження артеріального тиску.

Рецептор, спряжений з С-білюом, вивчають протягом довгого часу як важливу мішень для розробки лікарських засобів. В останні роки з'ясувалося, що багато рецепторів, спряжених з О- білком, також мають алостеричні сайти, відмінні від сайтів ортостеричного ліганду (АС5

Спнетіса! Віоіоаду, 2008, мої. 3(9), р. 530-541). У зв'язку з цим, активно проводилися дослідження для пошуку нових лікарських засобів, де мішенями є алостеричні сайти в рецепторах, спряжених з О-білком (Війі5п дошигпаї ої Рпагтасоїоду, 2012, мої. 165(6), р. 1659-1669).

Позитивний алостеричний модулятор (що іменується у подальшому РАМ) являє собою сполуку, яка зв'язується з сайтом, відмінним від сайту зв'язування ендогенного ліганду, для посилення функції рецептора. РАМ сам по собі не підсилює функцію рецептора, але підсилює функцію рецептора у присутності ліганду.

Тому припускають, що РАМ допамінового О1 рецептора (що іменується у подальшому 01

РАМ) володіє РАМ дією на допаміновий 01 рецептор, може застосовуватися для профілактики іабо лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, СІА5, хвороби

Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії, АОНО, синдрому лікарської залежності або т.п., і корисний як лікарський засіб з меншими побічними ефектами у порівнянні з агоністом допамінового 01 рецептора.

У патентному документі 1 повідомляється, що сполука формули (А) володіє дією агоніста бензодіазепінового 003 рецептора. У формулі винаходу описаний транквілізатор або антидепресант.

ЇХімічна формула 11)

НО, ве

В. й і а

І не. 3 шо (У формулі, ЕЕ! ї В? утворюють насичену гетероциклічну групу, яка може бути заміщеною, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані. Однак (1), у випадку наведених нижче (а) або (Б), В" і Кг не утворюють насичену гетероциклічну групу, яка може бути заміщеною, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані. В (а), усі замісники ЕК», Не, В" і КЗ являють собою атоми водню. В (Б), один або два з замісників КУ, Не, В" ії КЗ кожний незалежно являють собою атоми галогену, а інші являють собою атоми водню. Х являє собою О, 5, МАО або СЕ" В'2. Значення інших

Зо символів див. у цій публікації).

У патентному документі 2 повідомляється, що сполука формули (В) володіє відносно уротензину І! антагоністичною і інгібіторною діями і корисна при застійній серцевій недостатності або т.п.

ЇХімічна формула 21 й та ре в. 13 й 14 зи м0о-й ? З ум а м я 4 М

Я в рах Кри ся з ЇЇ й ра ум у

Кк. Аж р. із ще їх

МІД в щ в

В ХЕ а око УК Ще: дев вв де ве і | Стеж те я дом () і; ря Тс її й ГУ йе

КЕ тк 5: (Див. цю публікацію для інших символів.)

У патентному документі З повідомляється, що сполука формули (С) володіє дією антагоніста іМабо зворотного агоніста канабіоїду 1 і корисна як засіб, що володіє центральною функціональною дією, або т.п.

ЇХімічна формула З)

З

Ко 2 ! як: , киш:

Кк (У формулі, кожний з замісників К' ії К2 являє собою алкіл, циклоалкіл, арил, арил-алкіл, гетероарил, гетероарил-алкіл або подібні. Див. цю публікацію для інших символів.)

У патентному документі 4 повідомляється, що сполука формули (0) корисна у лікуванні і/або профілактиці дискінезії і/або рухової флуктуації.

ЇХімічна формула 41

Є в.

Нет о 5 ко

А М мая (8)

Кк зА-

КЕ 14

Р 1ІО (У формулі, кожний з замісників З ї КЗа являє собою Н або незаміщений С:-4 алкіл. Див. цю публікацію для інших символів.)

У патентному документі 5 повідомляється, що сполука формули (Е) корисна у лікуванні і/або профілактиці шизофренії.

ЇХімічна формула 5) 1 ї2 в в Е г в тек 13

Я Ше й СНухея ІЗ Га

ГА У (Є) ше а ; Я. ; і ! х- о о (Див. цю публікацію для інших символів.)

Попередній рівень техніки

Патентні документи

Патентний документ 1: УМО 2005/080334

Патентний документ 2: УМО 2008/011551

Патентний документ 3: УМО 03/077847

Патентний документ 4: УМО 2005/118561

Патентний документ 5: УМО 2014/171528

Розкриття даного винаходу

Завдання, що розв'язуються даним винаходом

Забезпечується сполука, яка володіє РАМ дією на допаміновий О1 рецептор і яка передбачається як активний інгредієнт фармацевтичних композицій, зокрема, фармацевтичних композицій для профілактики і/або лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, СІА5, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії,

АРНО або синдрому лікарської залежності.

Ко) Способи розв'язання завдань

Автори даного винаходу ретельно вивчили сполуку, що володіє РАМ дією на допаміновий 01 рецептор. У результаті вони виявили, що імідазодіазепінова сполука за даним винаходом володіє РАМ дією на допаміновий О1 рецептор, тим самим завершуючи даний винахід.

Таким чином, даний винахід належить до сполуки формули (І) або її солі, а також до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) або її сіль і ексципієнт:

ЇХімічна формула 6) се

Я вв зак Мт ту З ! Й Ми КЕ ! 1 | М а Ве т- ра а (1

Оу о МО о (У формулі:

АВ", В: і 23 є однаковими або відмінними один від одного і являють собою Н, галоген, нижчий алкіл або галоген-нижчий алкіл;

В" являє собою Н, галоген, нижчий алкіл або галоген-нижчий алкіл;

В: являє собою Н;

Ве являє собою феніл, який може бути заміщений; або

В? ї ЕУ можуть утворювати бензольне кільце, яке може бути заміщеним, разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані; і с-- являє собою простий зв'язок або подвійний зв'язок.)

Крім того, якщо не зазначено інше, коли символи, що використовуються у визначеній хімічній формулі в даному описі, також використовуються в іншій хімічній формулі, той самий символ має однакове значення.

Крім того, даний винахід належить до фармацевтичної композиції для профілактики і/або лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, СІА5, хвороби

Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії АРНО або синдрому лікарської залежності, яка містить сполуку формули (І) або її сіль.

Крім того, зазначена фармацевтична композиція включає засіб для профілактики і/або лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, СІА5, хвороби

Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії АОНО або синдрому лікарської залежності, який містить сполуку формули (І) або її сіль.

Крім того, даний винахід належить до: (1) застосування сполуки формули (І) або її солі для одержання фармацевтичної композиції для профілактики і/або лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії,

СІА5, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії, АОНО або синдрому лікарської залежності; (2) застосування сполуки формули (І) або її солі для профілактики і/або лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, СІА5, хвороби Паркінсона, хвороби

Зо Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії, АОНО або синдрому лікарської залежності; (3) сполуки формули (І) або її солі для профілактики і/або лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, СІА5, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби

Гентінгтона, депресії, АОНО або синдрому лікарської залежності; і (4) способу для профілактики і/або лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, СІА5, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії,

АРНО або синдрому лікарської залежності, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (І) або її солі.

В даній заявці "суб'єк" належить до людини або іншої тварини, що потребує такої профілактики або лікування, і, у визначеному варіанті здійснення, до людини, що потребує такої профілактики або лікування.

Ефекти винаходу

Сполука формули (І) або її сіль володіє РАМ дією на допаміновий 01 рецептор, і її можна використовувати як засіб для профілактики і/або лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, СІА5, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії, АОНО або синдрому лікарської залежності.

Варіанти здійснення винаходу

Далі даний винахід буде описаний докладно. "Алкіл" і "алкілен" обидва означають лінійний або розгалужений насичений вуглеводневий ланцюг і означають одновалентну групу і двовалентну групу, відповідно. "Нижчий алкіл" являє собою алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю (що іменується у подальшому Сі-в6), наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил,

трет-бутил, н-пентил, н-гексил або подібні; в одному варіанті здійснення С:-4 алкіл; в одному варіанті здійснення метил або етил; і в одному варіанті здійснення метил. "Нижчий алкілен" являє собою С:- алкілен, наприклад, метилен, етилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропілен, метилметилен, етилетилен, 1,2- диметилетилен, 2,2-диметилетилен, 1,1,2,2-тетраметилетилен або подібні; в одному варіанті здійснення, С--« алкілен; в одному варіанті здійснення етилен або 2,2-диметилетилен; і в одному варіанті здійснення етилен. "Галоген" означає Е, СІ, Вг або І. "Галоген-нижчий алкіл" являє собою С':-є алкіл, заміщений одним або декількома атомами галогену; в одному варіанті здійснення С'-є алкіл, заміщений одним-п'ятьма атомами галогену; і в одному варіанті здійснення СЕз.

В даному описі термін "може бути заміщеним" означає, що сполука є незаміщеною або має від одного до чотирьох замісників; і в одному варіанті здійснення сполука є незаміщеною або має від одного до трьох замісників. У випадку наявності множини замісників, ці замісники можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного.

У терміні "феніл, який може бути заміщений" в КЄ, замісник в одному варіанті здійснення включає ВА" і в одному варіанті здійснення ВА?. ВА" являє собою групу, вибрану з групи, що включає -ОН, -О-нижчий алкіл, -СМ, галоген, нижчий алкіл, галоген-нижчий алкіл, нижчий алкілен-О-нижчий алкіл, -С(5О)-нижчий алкіл і С(5О)-нижчий алкілен-СМ. НА? являє собою групу, вибрану з групи, що включає галоген, нижчий алкіл і галоген-нижчий алкіл.

В терміні "можуть утворювати бензольне кільце, яке може бути заміщеним, разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані" в ЕК» і КЄ, в одному варіанті здійснення замісник включає ЕВ' ів одному варіанті здійснення КВ2. ВВ' являє собою групу, вибрану з групи, що включає -ОН, -О- нижчий алкіл, -СМ, галоген, нижчий алкіл, галоген-нижчий алкіл, нижчий алкілен-О-нижчий алкіл, -Ф(-О)-нижчий алкіл і -С(-О)-нижчий алкілен-СМ. ВВ? являє собою групу, вибрану з групи, що включає галоген, нижчий алкіл і галоген-нижчий алкіл.

Варіанти здійснення даного винаходу наведені нижче. (1) В одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де ЕВ", В? і ЕЗ є однаковими або відмінними один від одного і являють собою Н або галоген.

Зо (2) В одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де К! являє собою Н. (3) В одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де К? являє собою Н або галоген; або в одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де К2 являє собою Н,

Е або СІ; або в одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де К2 являє собою нН. (4) В одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де КЗ являє собою Н або галоген; або в одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де КЗ являє собою Н або Е; або в одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де КЗ являє собою галоген. (5) В одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де КЕ" являє собою Н або галоген; або в одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де КЕ" являє собою Н або Е; або в одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де КЕ" являє собою Н. (6) В одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де 2? являє собою Н. (7) В одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де КУ являє собою феніл, який може бути заміщений одним-чотирма замісниками КА", які є однаковими або відмінними один від одного; або в одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де К5 являє собою феніл, який може бути заміщений одним замісником КА; або в одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де КУ являє собою феніл, який може бути заміщений одним замісником КА: в пара-положенні від його зв'язку. (8) В одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де Б» і К5 можуть утворювати, разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, бензольне кільце, яке може бути заміщеним одним-чотирма замісниками РВ', які є однаковими або відмінними один від одного. (9) В одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де -- являє собою простий зв'язок. (10) Сполука формули (І) або її сіль, яка є послідовною комбінацією двох або більше груп, описаних вище в пунктах (1)-(9).

Приклади сполуки, яка являє собою комбінацію варіантів здійснення, подібних до наведених вище в пункті (10), проілюстровані наступним чином. (11) В одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де К' являє собою Н, К2 являє собою Н або галоген, БЕЗ являє собою галоген, 7 являє собою Н, і --- являє собою бо простий зв'язок.

(12) В одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де К! являє собою Н, Кк? являє собою Н або галоген, КЗ являє собою галоген, К" являє собою Н, КЕ» являє собою Н, Є являє собою феніл, який може бути заміщений, і ---- являє собою простий зв'язок. (13) В одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де ЕЕ! являє собою Н, КК? являє собою Н, ЕЗ являє собою галоген, В" являє собою Н, ЕЕ? являє собою Н, 5 являє собою феніл, який може бути заміщений одним-чотирма замісниками КА", які є однаковими або відмінними один від одного, і ---- являє собою простий зв'язок. (14) В одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де К' являє собою Н, К2 являє собою Н або галоген, КЗ являє собою галоген, КК" являє собою Н, КК? і КУ можуть утворювати бензольне кільце, яке може бути заміщеним, разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, і --- являє собою простий зв'язок. (15) В одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де В' являє собою Н, КК? являє собою галоген, ЕЗ являє собою галоген, Б" являє собою Н, ЕЕ? і 25 разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, можуть утворювати бензольне кільце, яке може бути заміщеним одним-чотирма замісниками ЕВ', які є однаковими або відмінними один від одного, і ----- являє собою простий зв'язок. (16) В одному варіанті здійснення, сполука формули (І) або її сіль, де КЕ? являє собою Н, і К5 являє собою феніл, який може бути заміщений. (17) В одному варіанті здійснення, сполука або її сіль за пунктом (16), де ----- являє собою простий зв'язок. (18) В одному варіанті здійснення, сполука або її сіль за пунктом (17), де К" являє собою Н. (19) В одному варіанті здійснення, сполука або її сіль за пунктом (18), де ВЕ" являє собою Н,

В2 являє собою Н або галоген, і ЕЗ являє собою галоген. (20) В одному варіанті здійснення, сполука або її сіль за пунктом (19), де КУ являє собою феніл, який може бути заміщений одним-чотирма замісниками КА", які є однаковими або відмінними один від одного, і КА" являє собою групу, вибрану з групи, що включає -ОН, -О- нижчий алкіл, -СМ, галоген, нижчий алкіл, галоген-нижчий алкіл, нижчий алкілен-О-нижчий алкіл, -ФС(-О)-нижчий алкіл і -С(-О)-нижчий алкілен-СМ. (21) В одному варіанті здійснення, сполука або її сіль за пунктом (20), де КУ являє собою

Зо феніл, який може бути заміщений одним замісником КА?, ії КА? являє собою групу, вибрану з групи, що включає галоген, нижчий алкіл і галоген-нижчий алкіл. (22) В одному варіанті здійснення, сполука або її сіль за пунктом (21), де К2 являє собою Н. (23) В одному варіанті здійснення, сполука або її сіль за пунктом (22), де КУ являє собою феніл, який може бути заміщений одним замісником КА в пара-положенні від його зв'язку.

В сполуці формули (І) таутомер може існувати залежно від виду замісників. В даному описі сполука формули (І) описана тільки в одній формі ізомерів, але, даний винахід включає інші ізомери і також включає сполуки, з яких виділені ізомери, або їх суміші.

Крім того, має місце випадок сполуки формули (І), що містить асиметричні атоми вуглецю.

На підставі цього, в сполуці формули (І) існують оптичні ізомери. В даному винаході сполука формули (І) також включає сполуки, з яких виділені оптичні ізомери, або їх суміші.

Крім того, даний винахід включає фармацевтично прийнятні проліки сполуки формули (1).

Фармацевтично прийнятні проліки являють собою сполуку, що містить групу, яка може бути перетворена у аміно групу, гідроксильну групу, карбоксильну групу або подібні, шляхом бо сольволізу або у фізіологічних умовах. Як група, що утворює проліки, наприклад, представлена група, описана в Ргодге55 іп Медісіпе, 1985, мої. 5, р. 2157-2161 або "Рпагтасеціїйса! Кезеагсп апа ОемеІортепі" (Нітокамжа Рибіїзпіпа Сотрапу), 1990, мої. 7 (Огид Оезідп), р. 163-198.

Крім того, сіль сполуки формули (І) являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (І), і можливо утворювання кислотно-адитивних солей або солей з основою, залежно від виду замісників. Конкретні приклади таких солей включають кислотно-адитивні солі з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота і фосфорна кислота, і кислотно- адитивні солі з органічними кислотами, такими як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, яблучна кислота, мигдалева кислота, винна кислота, дибензоїлвинна кислота дитолуолвинна винна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, пара- толуолсульфонова кислота, аспарагінова кислота і глутамінова кислота; солі з лужними металами, такими як натрій або калій; солі з лужно-земельними металами, такими як кальцій і магній; солі з металами, такими як алюміній; солі з органічними основами, такими як метиламін, етиламін, етаноламін, лізин і орнітин; солі з різними амінокислотами, такими як ацетиллейцин і амінопохідні; і амонієві солі.

Крім того, даний винахід також включає різні гідрати, сольвати і кристалічні поліморфні форми сполуки формули (І) і її солі. Більше того, даний винахід також включає сполуки, мічені різними радіоактивними або нерадіоактивними ізотопами. "Позитивна алостерична модулювальна дія (РАМ дія)" означає дію, що підсилює функцію рецептора, шляхом зв'язування з сайтом, відмінним від сайту, з яким зв'язується ендогенний ліганд, відносно рецептора. "Позитивний алостеричний модулятор (РАМ)" означає сполуку, що володіє РАМ дією.

Наприклад, у Прикладі випробувань 1, РАМ означає сполуку, що зсуває вліво криву для допаміну доза - відповідь.

РАМ не підсилює функцію рецептора сам по собі, але підсилює функцію рецептора у присутності ліганду.

Назви хвороб в даному описі відповідають Міжнародній класифікації хвороб "ІСО10"

Зо Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВО3), 52 видання Діагностичного і статистичного посібника (05М-5) з психічних розладів в Американській асоціації психіатрів (АРА) і/або

Японського співтовариства неврологів. "Шизофренія" являє собою захворювання, що характеризується погіршенням різних розумових функцій, таких як пізнавальна здатність, емоції, мотивація, поведінка і самосвідомість. Її симптоми підрозділяються на позитивні і негативні симптоми і когнітивні порушення. Позитивний симптом, наприклад, являє собою симптом, такий як галюцинація, марення або подібні. Негативний симптом, наприклад, являє собою соціальне відчуження або емоційне вирівнювання. "Негативний симптом шизофренії" являє собою негативний симптом в шизофренії. "Когнітивні порушення, пов'язані з шизофренією (СІА5Б) являють собою когнітивні порушення, пов'язані з шизофренією. (Спосіб одержання)

Сполуку формули (І) і її сіль можна одержати шляхом застосування різних відомих способів синтезу з використанням характеристик, основаних на типі її основної структури або замісника.

У цей час існує технологічно ефективний варіант у технології одержання, коли відповідно до типу функціональної групи цю функціональну групу заміщають придатною захисною групою (група, яку можна легко перетворити у функціональну групу) на стадії від вихідної речовини до проміжної сполуки. Як захисна група, наприклад, наведені приклади захисних груп, описані в "Сгеепе"5 Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс Зупіпевзівз", виданий Реїег 5. М. Ууші5 апа Тпеодога УУ.

Сгеепе, Тошгій еййіоп, 2006. Ці захисні групи можна вибрати і використовувати залежно від умов реакцій. У цьому способі після проведення реакції шляхом введення захисної групи, якщо необхідно, бажану сполуку можна одержати видаленням захисної групи.

Крім того, проліки сполуки формули (І), аналогічно до вищевказаної захисної групи, можна одержати шляхом введення конкретної групи або шляхом здійснення подальшої реакції з використанням отриманої сполуки формули (І) на стадії від вихідної речовини до проміжної сполуки. Реакцію можна здійснити, застосовуючи спосіб, відомий фахівцям в даній галузі, такий як загальна етерифікація, амідування, дегідратація або подібні.

Далі будуть описані стандартні способи одержання сполук формули (І). Кожний зі способів одержання також можна здійснити, посилаючись на Посилальні документи, що прикладаються у відповідному описі. Спосіб одержання за даним винаходом не обмежується представленими нижче Прикладами.

В даному описі використовують наступні скорочення.

ОМЕ-М,М-диметилформамід, ОМ5О-диметилсульфоксид, ЕЮАс-етилацетат,

ЕН: етанол, Нех-гексан, МесМм-:ацетонітрил, МеОН-метанол, ТНЕ-тетрагідрофуран. пВиї і-п-бутиллітій, СріІ-1,1"-карбоніл біс(1Н-імідазол), россС-мМ,мМ'-дициклогексил карбодиіїмід, рвиИ-1,8-діазабіцикло|5.4.Фундека-7-ен, РІРЕА-М,М-діїзопропілетиламін,

ОМАРА-М,М'-диметил-4-амінопіридин, ОРРА-дифенілфосфорилазид, НАТИ-О-(7- азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній гексафторфосфат, нОоВві-1- гідроксибензотриазол, КОЇВи-трет-бутоксид калію, МасбіВи-трет-бутоксид натрію, МММ-М- метилморфолін, ММРАМ-метил-2-піролідон, Ра/С-паладій на вуглеці, РРиз-трифенілфосфін,

РагаразЗ-трис (дибензиліденацетон) дипаладій (0), ТВАВ-тетрабутиламонійбромід,

ТЕА-трієтиламін, ТЕА-трифтороцтова кислота, МУЗС-М-ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-М'- етилкарбодиімід, МУ5С-НСІ-М-ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-М'-єтилкарбодиімід гідрохлорид, хапірпо5-9,9'-диметил-4,5-бісідифенілфосфіно)ксантен. зіїса деІ СС-колонкова хроматографія на силікагелі.

Насичений сольовий розчин - насичений водний розчин масі, насичений водний розчин бікарбонату натрію - насичений водний розчин МансСОз, Маз5О4-безводний сульфат магнію,

Ма?5О» - безводний сульфат натрію.

В структурних формулах і групах в даному описі використовують наступні скорочення.

Ас-ацетил, ВОС-трет-бутоксикарбоніл, 1-Ви-трет-бутил, Ег(Ї-етил, Наіо-галоген, Ме-метил,

М5О-метансульфонілокси, МОМ-метоксиметил, ТВОМ5-трет-бутилдиметилсиліл, Т5О-пара- толуолсульфонілокси. (Перший спосіб одержання)

ЇХімічна формула 7 ту У

В т 5 4

А З 1 З г во в в! м Ол ШЕ: хо що І ро у М 4 гак й ша о ше ши о-й4 Я МКК в пеетсттв 0-4 о її Кк о

І (2) Ф

Сполуку формули (І) можна одержати зі сполуки (1) і сполуки (2).

В цій реакції сполуку (1) і сполуку (2) використовують в еквівалентних кількостях, або обидві сполуки в надлишковій кількості, і їх суміш звичайно перемішують у розчиннику, інертному до реакції, у присутності агента, що конденсує, протягом від 0,1 години до 5 днів в умовах від охолодження до нагрівання, переважно від -20 "С до 60 "С. Приклади розчинника включають ароматичні вуглеводні, такі як толуол або подібні; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан або подібні; прості ефіри, такі як ТНЕ або подібні; ОМЕ; ММР; ОМ5О; ЕЮАСс; Месм; воду; і їх суміші. Приклади агента, що конденсує, включають НАТИ, МУЗС, МУБС-НСІ, ОСС, СОІ, ОРРА і подібні. Іноді використання домішки (наприклад, НОВО) є переважним для реакції. В деяких випадках ця реакція далі плавно здійснюється у присутності органічної основи, такої як ТЕА,

РІРЕА, МММ або подібні, або неорганічної основи, такої як КгСОз, МагСОз, КОН або подібні.

Крім того, можна використовувати спосіб перетворення сполуки (1) у реакційноздатну похідну і потім взаємодії реакційноздатної похідної зі сполукою (2). Приклади реакційноздатної похідної карбонової кислоти включають галогенангідриди, отримані реакцією з галогенуючим агентом, таким як РОСІз, ОСІ», (СОСІ)»2 або подібним; змішані ангідриди кислот, отримані реакцією з ізобутилхлорформіатом і т.п.; і активні складні ефіри, отримані конденсацією з НОВІ і т.п. Якщо використовувати як домішку невелику кількість ЮОМЕ в синтезі галогенангідриду, реакція протікає легше. Як домішку можна використовувати основу, таку як ОМАР. Реакцію реакційноздатної похідної зі сполукою (2) можна здійснити в розчиннику, інертному до реакції, такому як галогеновані вуглеводні, ароматичні вуглеводні або прості ефіри, в умовах від охолодження до нагрівання, переважно від -78 "С до 60 "С.

ІЛітература)| "Огдапіс Еипсіопа! Стор Ргерагаїйопв", єдієд Бу 5А Запаїег апа М/. Каго аї., весопа еайіоп, мої. 1, Асадетіс Ргезз Іпс., 1991; "Сошцгзев іп Ехрегпітепіа! Спетівігу (ПЯНЙ еайіоп)", єдіїєд Бу дарап Снетісаї! босієїу, мої. 16, 2005, Магигеп. (Другий спосіб одержання)

ЇХімічна формула 8) и -

Кк , У ! 1 х! : КЕ . і2у ко в но. . 5 в' Ж в наю й в воша ПО ре -- с М В те ; А те о- 60 --о о о з (4) (У формулах Наїйо являє собою галоген. Те ж саме належить до описаного нижче).

Сполуку (1-1) можна одержати зі сполуки (3).

Ця реакція являє собою галогенування гідроксильної групи. В розчиннику, інертному до реакції, РРиИз і джерело галогену додають до сполуки (3), з подальшим перемішуванням протягом від 0,5 години до 8 годин при 20 "С-100 "С. Як розчинник, наприклад, прикладом служить розчинник на основі простого ефіру, такий як ТНЕ або подібні. Приклади джерела галогену включають трифторид біс(2-метоксіетил)аміносірки, ССІ 4, СВга і І». Тут, хлорування з використанням РРІ:з і ССІ 4 також називається реакцією Аппеля.

ІЛітература)| Апдеу/"апаге Спетіє Іпіегпайопаї! Едйоп, р. 801, мої. 14, 1975. (Спосіб І одержання вихідної речовини)

ЇХімічна формула 9) за т в : 5 ру о І й 2 нн щй миття КА во я «вив са (4) м он ва: ; о ! их во (в) шк и ява КО в 0) (В формулах Кг являє собою Н, галоген, нижчий алкіл, галоген-нижчий алкіл або -ЮО-нижчий алкіл. Як показано в формулі (5а), Ка може бути заміщений за будь-яким атомом вуглецю пропіленового ланцюга. Руді являє собою захисну групу. Кожний з замісників І мі і Їм» являє собою відщеплювану групу. Те саме належить до представленого нижче).

Вихідну сполуку (2а) можна одержати зі сполуки (4) і сполуки (ба). Вихідну сполуку (265) можна одержати зі сполуки (4) і сполуки (56). Приклади відшеплюваної групи включають Наї (у подальшому, На являє собою СІ, Вг або І), групу М50, групу Т50 і подібні. Приклади Ра: включають бензильну групу і ВОС групу.

В цій реакції сполуку (4) і сполуку (5а) використовують в еквівалентних кількостях, або обидві сполуки використовують у надлишковій кількості, і їх суміш звичайно перемішують у розчиннику, інертному до реакції, або без розчинника протягом від 0,1 години до 5 днів в умовах від охолодження до нагрівання при кип'ятінні зі зворотним холодильником, переважно при температурі від 0 "С до 80 "С. Приклади розчинника включають ароматичні вуглеводні, прості ефіри, галогеновані вуглеводні, ОМЕ, ЮОМ5О, ЕЮАс, Месм і їх суміші. У деяких випадках ця реакція далі плавно здійснюється у присутності органічної основи, такої як ТЕА, СІРЕА, МММ

Ко) або подібні, або органічної основи, такої як КОЇВи, К»СОз, Маг6СОз, Маон або подібні.

ІЛітература) "Огдапіс Еипсійопа! Сгоир Ргерагайопв", 5К Запаїйег апа Му. Каго, зесопа еайіоп, мо. 1, Асадетіс Ргезз Іпс., 1991; "Соцгвев іп Ехрегітепіа! Спетівігу", ЯН еайоп, едієд Бу дарап

Спнетісаї! босієїу, мої. 14, 2005, Магигеп. (Спосіб 2 одержання вихідної речовини)

ЇХімічна формула 10) ї

Р В о. я Ч в и з на Д 6 пити нн за нн о ща В "ого етаіосснаютіто фік Н о (8) (7) (8) (В формулі Наї являє собою СІ, Вг або І. Рдг2 являє собою захисну групу. Те саме належить до описаного нижче).

Сполуку (8) можна одержати зі сполуки (б) і сполуки (7). Як Рдг, прикладом служить група

ВОС або подібні.

Цю реакцію можна здійснити тим самим чином, як у Способі 1 одержання вихідної речовини.

Сполуку (б) додають до сполуки (7) у розчиннику, інертному до реакції, з подальшим перемішуванням протягом від 1 години до 2 днів при кімнатній температурі або вище у присутності основи. Як основу використовують неорганічну основу, і її приклади включають

КСО», Маг6СО», С52СОз, КОН і подібні. Як розчинник, прикладом служить Месм або подібні.

ЇХімічна формула 111

Її д, о к-сСгОюЮМНу Н ; В м дохо Кв (9) ще ше й ї зр й | Ре» АК де

ІВ) (4) (В формулі КІ. являє собою нижчий алкіл. Те саме належить до описаного нижче).

Сполуку (4) можна одержати зі сполуки (8) і сполуки (9).

В цій реакції сполуку (8) і сполуку (9) перемішують у розчиннику, інертному до реакції, протягом від 12 годин до З днів при температурі 100 "С або вище або при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Приклади розчинника включають ароматичні вуглеводні, такі як толуол або подібні. (Спосіб З одержання вихідної речовини)

ЇХімічна формула 121 то МО; ше ше

Ра Я МН М що ОО В, Ра М Є М 7 (Кк З - СА ж ри о хе оте й (12) (13) (В формулі І м являє собою відщеплювану групу, п являє собою ціле число від 1 до 4. Те саме належить до описаного нижче).

Сполуку (13) можна одержати зі сполуки (11) і сполуки (12).

Відщеплювана група І м, наприклад, являє собою галоген або -050О2СЕз.

В цій реакції до сполуки (11) і сполуки (12) як каталізатор додають метал, такий як паладій або подібні, і ліганд, такий як РРіз або подібні, у присутності основи в розчиннику, інертному до реакції, з подальшим перемішуванням протягом від 5 годин до 4 днів при температурі від 207

Ко) до 140 "С. Приклади каталізатора включають Рагабаз і подібні. Приклади основи включають амід біс(триметилсиліл)натрію, МасбїіВи і подібні. Приклади розчинника включають діоксан і подібні. Це так звана реакція крос-поєднання Бухвальда-Хартвіга.

ІЛітература) Щдошигпаї! ої їТе Атегісап Спетіса! 5осіеїу, р. 5969, мої. 116, 1994; доигпаї ої те

Атегісап Спетіса! бЗосієїу, р. 7901, мої. 116, 1994; Апдемжапаїе Спетіє Іпіегпайопа! Еайіоп, р. 1348, мої. 34, 1995; Темапеагоп І ецегв, р.3609, мої. 36, 1995.

ЇХімічна формула 13) птн 0 МО; т

ШОУ їх МОВИВ ра.-М Мо жу я Ра й НО --81 шк р клини че ш; ; М ж ие о (13) (20)

Сполуку (2с) одержують шляхом відновлення сполуки (13).

Ця реакція являє собою загальний спосіб відновлення нітро групи. В цій реакції залізо, олово або подібні додають до сполуки (13) у розчиннику, такому як хлористоводнева кислота, оцтова кислота або подібні, з подальшим перемішуванням протягом від 0,5 години до З днів при температурі від 50 "С до 140 70. (Спосіб одержання вихідної речовини 4)

ЇХімічна формула 141 во 4 В З є З КАК

В АВ о кри ах ; ! я я од Р ше ще он 3 (14) (15) (16) (В формулі (Р, РР) являє собою комбінацію (імідазоліл, імідазоліл), (СІзС-О-, -0О-ССІ»), (СІ, -

О-ССі»з) (СІ, -О-феніл), (СІ, -О-паранітрофеніл).)

Сполуку (16) можна одержати зі сполуки (14) і сполуки (15).

В цій реакції сполуку (14) додають до еквівалентної кількості або надлишкової кількості сполуки (15) у розчиннику, інертному до реакції, і переважно їх суміш перемішують протягом від 0,1 години до 1 дня в умовах від охолодження до нагрівання, переважно від 50 "С до 150 "76.

Приклади розчинника включають галогеновані вуглеводні, ароматичні вуглеводні, прості ефіри,

ОМЕ, ОМ50, ЕОАс, Местм і змішані розчинники, що їх включають. Сполука (15) також відома як карбонільний реагент, і його приклади включають 4-нітрофенілхлорформіат (|і фенілхлорформіат, а також СО, дифосген і трифосген. У тому випадку, коли фенілкарбонатна форма, яка являє собою проміжну сполуку, є стабільною (наприклад, у тому випадку, коли використовують 4-нітрофенілхлорформіат або фенілхлорформіат), цю проміжну сполуку відразу виділяють, і реакцію знову можна здійснювати.

ІЛітература| "Огдапіс Еипсіопа! Сгоир Ргерагайопв5", виданий 5.К. ЗапаІег апа МУ. Каго, весопа едійоп, Асадетіс Ргезз Іпс., мої. 2, 1991.

ЇХімічна формула 15)

З 2 в | ! ЕЕ д

І З рн р 7 б в 1) нагту Раз Кк. 7 Кк ач

Захуно 0 к-т уОН

Б ост т.єя БИК

Що х Я Ах

З 2) снятие защить ке (16) () (В формулі Роз являє собою захисну групу. Те саме належить до описаного нижче).

Сполуку (1) можна одержати зі сполуки (16) і сполуки (17).

Зо Раз Складноефірну форму сполуки (1) можна одержати зі сполуки (16) і сполуки (17). Як відщеплювану групу можна використовувати, наприклад, групу М50, групу Т50 або подібні, крім

На!. Приклади захисної групи Родз включають групу Ме, групу Еї, групу ІВи і подібні.

В цій реакції сполуку (16) і сполуку (17) використовують в еквівалентних кількостях, або обидві сполуки використовують у надлишковій кількості, і їх суміш перемішують у присутності основи. Як розчинник прикладом служить Месм або подібні. У деяких випадках реакція протікає більш плавно при використанні каталізатора фазового перенесення, такого як ТВАВ або подібні.

Сполуку (1) одержують шляхом зняття Роз захисту з отриманого Рдз складного ефіру для сполуки (1). Зняття захисту можна здійснити з посиланням на "Сгеепе"5 Ргоїесіїме сгоицмрз іп

Огдапіс 5упіпевів", Реїег сх. М. М/ш5 апа Тнеодога МУ. Стеєпе, шйй еййіоп, 2006.

Сполуку формули (І) очищають шляхом виділення вільної сполуки або її солі, гідрату, сольвату або кристалічної поліморфної речовини. Сіль сполуки формули (І) також можна одержати за допомогою загальної реакції утворювання солі.

Виділення і очищення можна здійснити шляхом застосування загальних хімічних процедур, таких як екстракція, фракційна кристалізація і різні види фракційної хроматографії.

Різні ізомери можна одержати шляхом вибору придатної вихідної сполуки, або їх можна розділити з використанням різниці у фізико-хімічних властивостях між ізомерами. Наприклад, оптичні ізомери можна одержати за допомогою загального способу розділення оптичних ізомерів рацемічної сполуки (наприклад, фракційна кристалізація діастереомерної солі з оптично активною основою або кислотою або хроматографія з використанням хіральної колонки), і їх можна одержати з придатної оптично активної вихідної сполуки.

В порошковій рентгенівській дифрактограмі, наведеній в даному описі, для підтвердження ідентичності кристалів, через характер даних, інтервали кристалічної решітки і діаграми в цілому є важливими, а що стосується кута дифракції і картини дифракційної інтенсивності, можливі деякі помилки залежно від напрямку росту кристалів, розміру частинок і умов вимірювання. Тому не повинна вимагатися строга інтерпретація. В даному описі кут дифракції (29()) в порошковій рентгенівській дифрактограмі інтерпретується з урахуванням загальноприйнятого діапазону похибки у відповідному способі вимірювання, і в одному аспекті може бути діапазон похибки 20,27. Крім того, наприклад, у тому випадку, коли вимірювання здійснюють у стані суміші з ексципієнтом, в піку, розташованому на нахилі базової лінії, що існує поблизу піка, отриманого від ексципієнта, очевидно, існує імовірність того, що пік зсувається приблизно на ж0,3".

Фармакологічну активність сполуки формули (І) оцінювали за допомогою наступних випробувань.

Зо (Абревіатури)

В даному описі, зокрема, у Прикладах випробувань, використовуються наступні абревіатури.

АТСС-Американська колекція типових культур, СНО сеїЇ-клітина яєчника китайського хом'ячка, ЕВвВЗ-фетальна бичача сироватка, ІВМХ-3-ізобутил-1-метилксантин,

МТХ:-метотрексат, ОМЕМ-:альфа-модифіковане мінімальне необхідне середовище Голка, що містить рибонуклеозид і вільний від дезоксинуклеозиду І-глутамін, ТК-ЕКЕТ:-індуктивно- резонансне перенесення енергії флюоресценції з часовим розрізненням, ММОА-М-метил-О- аспарагінова кислота, РСР-фенциклідин, УУСстат-Вісконсинський тест сортування карток, зр2-проста дискримінація 2, СО-змішана дискримінація, ІЮ-внутрішньорозмірний зсув,

ІОоК-зміна напрямку ІО-зсуву на протилежний, ЕО-екстрарозмірний зсув, ЕОК-зміна напрямку

ЕО-зсуву на протилежний, СіАБ-когнітивні порушення, пов'язані з шизофренією,

АОНО-синдром дефіциту уваги з гіперактивністю. (Матеріал)

Описана композиція буферного розчину, використовуваного в Прикладі випробувань 1.

Буферний розчин для аналізу«аМЕМ, що містить 1 мМ ІВМХ

Буферний розчин для розведення-аМЕМ, що містить 1 мМ ІВМХ їі 0,8 мМ аскорбінової кислоти

Приклад випробувань 1

Оцінювання Позитивної алостеричної модулювальної дії (РАМ дія)

РАМ дію сполуки за даним винаходом оцінювали за ступенем зсуву вліво кривої доза- відповідь для допаміну.

Лівий зсув означає, що доза-відповідь крива допаміну, в якій логарифм дози встановлений по осі абсцис (вісь Х), і відповідь (в цьому випробуванні концентрація САМР) встановлена по осі ординат (вісь У), паралельно зсунута у негативному напрямку осі Х при додаванні РАМ. (Встановлення клітини, що стабільно експресує допаміновий 01 рецептор людини)

Кодуючу послідовність людського допамінового ОТ рецептора (Мо доступу: ММ 000794.3) ампліфікували за допомогою РСК і субклонували у вектор РЕЕР-ВО5. Отриману конструкцію трансфікували в СНО (апіт-) клітину (АТОС Мо: СКІ -9096) з використанням Гіроїтесіатіпе 2000 (виробник Тпегто Різпег Зсіепійіс Іпс., Гіротесіатіпе є зареєстрованою торговельною маркою).

Стабільно трансфікований клон одержували шляхом селекції з використанням 100 нм МТХ.

Отриманий клітинний клон підтримували в сМЕМ, що містить 1095 ЕВ5, пеніцилін і стрептоміцин. (Метод випробування) (1) Доза-відповідь крива допаміну, до якого додавали сполуку за даним винаходом

Криву доза-відповідь допаміну, до якого додавали випробовуваний лікарський засіб, одержували шляхом проведення наступного експерименту.

Серійно розведений розчин випробовуваного лікарського засобу одержували з використанням буферного розчину для аналізу (концентрація 0,49 мкМ - 40 мкМ, З-кратне розведення). Вищевказаний серійно розведений розчин випробовуваного лікарського засобу розподіляли в чорний 384-лунковий планшет (Согпіпад Іпс.) при 2,5 мкл.

СНО клітини, що стабільно експресують людський допаміновий О1 рецептор, висівали в кожну лунку при щільності близько 5000 клітин на лунку при концентрації 5 мкл, центрифугували на центрифузі для планшетів (0О5РК-22, Ніаспі КоКкі Со., Їїа., 800 об/хв) і потім залишали вистоюватися протягом 10 хвилин.

Серійно розведений розчин допаміну одержували шляхом розведення ЮОМ5О розчину допаміну (бЗідта-Аїагісп Со. І.С) буферним розчином (концентрація від 0,018 мкМ до 13,3 мкМ,

З-кратне розведення). Вищевказаний серійно розведений розчин допаміну розподіляли в кожну лунку планшета по 2,5 мкл.

Планшет перемішували з використанням планшетного шейкера (тх-5, ЗапКо Уипуаки Со.,

Ма.) ї потім залишали вистоюватися протягом від 15 хвилин до 20 хвилин при кімнатній температурі (кінцева концентрація: випробовуваного лікарського засобу 0 мкМ - 10 мкМ, допаміну 0 мкМ - 3,3 мкМ, З-кратне розведення).

Для вимірювання цАМФ використовували набір ГАМСЕ Ойга сАМР (РегкіпЕЇІтег Іпс., ГАМСЕ є зареєстрованою торговельною маркою). Реагенти з набору розчин індикатору Еи-САМР і розчин ШОГСідпі-анти-«САМР (ОСідпІ є зареєстрованою торговельною маркою), відповідно, додавали в кожну лунку вищевказаного планшета у кількості 5 мкл і реакцію зупиняли. Планшет інкубували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім вимірювали інтенсивність флуоресценції при 665 нм і 620 нм (довжина хвилі збудження: 320 нм, довжина хвилі флуоресценції: 665 нм, 620 нм) методом ТК-ЕКЕТ з використанням планшет-рідера (2103

Зо Мийіаре! Ріаїє Кеадег (зареєстрована торговельна марка Епмізіоп), РегКкіпЕІтег, Іпо.).

Обчислювали відношення інтенсивності флуоресценції (інтенсивність флуоресценції при 665 нм)/інтенсивність флуоресценції при 620 нм) х1041| кожної лунки і використовували для аналізу.

Як контрольну групу, лунку, в яку не додавали допамін, встановлювали як 0 95, а лунку, в якій кінцева концентрація допаміну становить 3,3 мкМ, встановлювали як 100 Об. (2) Крива доза-відповідь для допаміну

Криву доза-відповідь для допаміну одержували шляхом проведення експерименту без випробовуваного лікарського засобу способом, аналогічним до описаного в пункті (1). (Оцінювання активності)

З результатів випробування було встановлено, що крива доза-відповідь допаміну (1), до якого додавали сполуку прикладу за даним винаходом, була зсунута вліво, на підставі кривої доза-відповідь допаміну (2). Крім того, було виявлено, що кожне значення зсуву розраховували шляхом зміни концентрації випробовуваного лікарського засобу, і, таким чином, крива доза- відповідь допаміну зсувалася вліво дозо-залежним чином.

Таким чином, у випадку, коли доза допаміну становила 0, випробовуваний лікарський засіб не проявляв агоністичного ефекту.

Як описано вище, було виявлено, що сполука прикладу за даним винаходом володіє РАМ дією.

Результати для сполук деяких репрезентативних Прикладів сполук за даним винаходом представлені в Таблиці 1.

Значення активності виражено величиною зсуву, використовуваного як показник активності.

Величина зсуву являє собою значення, що вказує, до якого ступеня значення ЕСхо допаміну в 1,1 мкМ випробовуваного лікарського засобу збільшувалося на підставі значення ЕСв5о допаміну без додавання випробовуваного лікарського засобу |Величина зсуву-:(значення ЕС5о допаміну без додавання випробовуваного лікарського засобу)/(значення ЕСзо допаміну в 1,1

МКМ випробовуваного лікарського засобу)). Тому, якщо значення випробовуваного лікарського засобу становить більше 1, це вказує на те, що крива доза-відповідь допаміну була зсунена вліво при додаванні випробовуваного лікарського засобу. Значення ЕС5о допаміну розраховували з використанням кривої доза-відповідь для кожного допаміну.

В Таблиці, Мо представляє сполуку, Пр. представляє номер Прикладу сполуки, і Дані 1 60 представляють величину зсуву.

Таблиця 1 00271771 дан! | 77777176 77777117 Данії пя 11121111

Тут, 2-кратне потенціювання ЕСвзо Пр. 1 становило 0,061 мкМ. 2-Кратне потенціювання ЕСво означає концентрацію випробовуваного лікарського засобу, при якій ЕСв5о в кривій доза- відповідь допаміну (2) потенціюється у 2 рази. Наприклад, це концентрація випробовуваного лікарського засобу, яка підвищує ЕСзо в кривій доза-відповідь допаміну (2) від 1,0 мкМ до 0,5

МКМ (2-кратно, інакше кажучи, половина від числового значення).

Приклад випробувань 2

Метод У-подібного лабіринту

Оцінювали покращуючий ефект сполуки за даним винаходом на когнітивне порушення з використанням методу У-подібного лабіринту, який являє собою експериментальну систему спонтанного чергування поведінки. (Експериментальна установка)

Як У-подібний лабіринт використовували лабіринт, в якому три рукава, кожний довжиною 40 см, висотою 13 см, ширина підлоги З см і ширина верхньої частини 10 см, приєднані один до одного у формі букви У під кутом 120". (Метод випробування)

Разове пероральне введення випробовуваного лікарського засобу (0,01,0,03, 0,1 ї 0,3 мг/кг, суспендований в 0,5 о розчині метилцелюлози) самцю аа миші віку 5-6-тижнів (п-8 дарап 5ІС, Іпс.) здійснювали за 1 годину до початку випробування методом У-лабіринту, і внутрішньочеревинне введення МК-801 (бідта-АїІагісй Со. ГІЇ С), який є антагоністом ММОА рецептора, що викликає когнітивні порушення, миші при дозі 0,15 мг/кг здійснювали за 20 хвилин до початку випробування методом У-лабіринту.

В даному випробуванні миші з контрольної групи замість випробовуваного лікарського засобу вводили носій (0,595 розчин метилцелюлози). Більше того, замість МК-801 використовували фізіологічний розчин.

Миші з МК-801 контрольної групи вводили носій (0,595 метилцелюлози) замість випробовуваного лікарського засобу.

Після того як вищевказану мишу поміщали на кінець будь-якої доріжки в У-лабіринті, миша

Зо вільно досліджувала лабіринт протягом восьми хвилин. Підраховували скільки разів миша заходила на доріжку і цю підраховану кількість встановлювали як загальну кількість заходів.

Підраховували скільки разів миша постійно заходила на три різні доріжки (наприклад, коли три рукава лабіринту були представлені як а, б і с, відповідно, у тому випадку, коли порядок заходу на доріжки був арссрасар, це вважали як 4), і це встановлювали як кількість спонтанних чергувань поведінки. Рівень спонтанних чергувань поведінки розраховували за допомогою рівняння: Рівень спонтанних чергувань поведінки - (кількість спонтанних чергувань поведінки/(загальна кількість заходів - 2)| х 100. Розрахований рівень спонтанних чергувань поведінки використовували як показник спонтанних чергувань поведінки. Було показано, що при підвищенні цього показника короткострокова пам'ять зберігається. (Аналіз даних)

Виміряне значення представляли як середнє значення ж стандартна помилка для кожної групи. Аналіз значущої різниці між контрольною групою і МК-801 контрольною групою здійснювали з використанням і-критерію Стьюдента. Крім того, аналіз значущої різниці між групою введення випробовуваного лікарського засобу і МК-801 контрольною групою здійснювали з використанням критерію множинного порівняння Даннетта для визначення покращуючого ефекту випробовуваного лікарського засобу на порушення здатності до навчання. При значенні Р«0,05 в кожному аналізі було визначено, що існує значуща різниця.

Результати істотного покращення спонтанних чергувань поведінки для сполук деяких репрезентативних прикладів за даним винаходом представлені в таблиці нижче. В таблиці, Мо представляє номер сполуки, Пр. представляє номер Прикладу сполуки, і Дані 2 представляють мінімальну ефективну дозу.

Таблиця 2 00008 1111111111111111111дані? ССС

Приклад випробувань З

Завдання перемикання уваги

Сполуку за даним винаходом оцінювали у випробуванні з завданням перемикання уваги.

Випробування з завданням перемикання уваги, як в МС5Т, являє собою випробування для вимірювання гнучкості відносно зміни правила (ключ(підказка)). Ефект на порушення виконавчої функції, яке є одним з порушень вищих мозкових функцій, можна визначити за допомогою цього випробування.

Після того як миші давали вивчити завдання, що винагорода у вигляді їжі досягається, якщо є ключ, у тому випадку, коли ключ змінюється в розмірах (наприклад, ключ змінюється з однієї форми на іншу форму), обидві нормальна тварина і патологічна тварина, що має порушення в префронтальній корі головного мозку (що іменується у подальшому "патологічна тварина"), могли розрізняти ключі(підказки) для досягнення харчової винагороди. Однак після того як миші давали вивчити завдання досягнення харчової винагороди за допомогою ключа, у тому випадку, коли зміна ключа не пов'язана з розміром (наприклад, зміна ключа з форми на запах), нормальна тварина може розрізняти підказку (ключ) їжі, але патологічна тварина не може розрізняти підказку їжі. Це випробування додає такій поведінці практичне застосування.

Наступні експерименти здійснювали з посиланням на Еигореап Хоцигпа! ої Меигозсіепсе, 2005, мої. 21, р. 1070-1076, який був частково модифікований. (Метод випробування) 1. Випробувальне обладнання і тварина

Як випробувальне обладнання використовували поле, що включає стартову зону і зону вибору, розділені гільйотинними дверима. Ділянка вибору частково була розділена так, що ліва і права ділянки мали однаковий розмір, як видно зі стартової зони. Контейнери, наповнені вмістом, поміщали в ліву і праву зони один за іншим, і в них була вміщена продовольча винагорода (шматочки злаків, сепегаї МІЇ Іпс.). Лівий і правий контейнери заміняли випадковим чином для кожного випробування (від початку до правильної відповіді або неправильної відповіді у випробуванні). Щури, поміщені у стартову зону, переміщалися в зону вибору, коли відкривалися гільйотинні двері, і вони могли вільно діяти між лівою і правою ділянками зони

Зо вибору.

Як патологічну модель використовували щурів, яким субхронічно вводили РСР. 5-тижневим самцям щурів Гопд Емап5 (дарап 5ІС, Іпс.) внутрішньочеревинно вводили 2 мг/мл/кг фізіологічний розчин, що містить РСР, протягом 7 днів два рази на день. Випробування проводили після періоду вимивання 7 або 8 днів. Споживання їжі було обмежено протягом періоду вимивання. 2. Звикання

Щурів повертали у початкову зону після початку випробування, відкриваючи гільйотинні двері і дозволяючи щурам діяти вільно протягом 4 хвилин. Потім контейнери поміщали відповідно у ліву і праву ділянки зони вибору. Кожний з контейнерів був заповнений альфа- сухим кормом (Зперпега Зресіану Рарег5, альфа-сухий є зареєстрованою торговельною маркою), одну з загальних двох продовольчих винагород поміщали зверху кожного з контейнерів, а іншу з них було поміщено в нижній частині кожного з контейнерів. Щурів повертали в їхню клітку після початку випробування і підтверджували, що щури повністю з'їдають харчові винагороди (чотири харчові винагороди). 3. Навчання

У той же день, який використовували для звикання, завдання простої дискримінації (501) виконували як навчання. Один контейнер заповнювали пластиковими кульками, а його край покривали ароматичною олією мускатного горіха. Інший контейнер був заповнений дерев'яними бусинами, а його край покривали лимонною ароматичною олією. Харчову винагороду поміщали тільки у перший контейнер і починали випробування. Щури поверталися у стартову зону (1) після того, як вони повністю з'їдали харчову винагороду за правильну відповідь, або (2) відразу ж після того, як вони рилися в контейнері, що означало неправильну відповідь. Щурів навчали доти, поки вони не давали правильні відповіді п'ять разів підряд. 4. Випробування

Наступного дня навчання щурам дозволявся пошук харчової винагороди з використанням вмісту або аромату як підказки(ключа). Було виконано шість дискримінативних завдань,

пов'язаних з комбінацією вмісту і аромату. Дозволялося переходити до наступних завдань, коли кожне дискримінативне завдання було правильно виконано п'ять разів. Випробування проводили в порядку від першого пункту (502) до шостого пункту (ЕОК). Після завершення СО здійснювали однократне пероральне введення щурам випробовуваного лікарського засобу (0,001, 0,003 ї 0,01 мг/кг, суспендованого в 0,5 96 метилцелюлозі). Щурам контрольної групи замість випробовуваного лікарського засобу вводили носій (0,5 96 метилцелюлоза).

В таблиці З показані комбінації вмісту і аромату в кожному завданні. В таблиці 4 наведені конкретні приклади (приклад). В таблицях підкреслення показують правильні відповіді (підказка контейнера, в який була поміщена харчова винагорода).

Таблиця З 5502 |Кукурудзяні чіпси або деревні стружки / є відсутнім

Кукурудзяні чіпси або деревні стружки / м'ята або імбир 00301000 |Галька або маленькі кульки / кориця або апельсин 00400010 ОВ |Галька або маленькі кульки / кориця або апельсин

Пластикові бусини або нарізаний папір / жасмин або ваніль 006 | ЕБОВ |Пластикові бусини або нарізаний папір / жасмин або ваніль

Таблиця 4 000001, Лівазона вибору (вміст / аромат) | Права зона вибору (вміст / аромат)

Кукурудзяні чіпси / є відсутнім Деревні стружки / є відсутнім

Деревні стружки / м'ята Кукурудзяні чіпси / імбир 3 | 0 |Галька/кориця 4 | ов |Галька/кориця

Пластикові бусини / жасмин Нарізаний папір / ваніль 068 | ОВ Пластикові бусини / жасмин Нарізаний папір / ваніль 5. Результати

Кількість прикладів - 6 прикладів в кожній групі. Здійснювали статистичний аналіз кількості спроб одержання правильних відповідей п'ять разів підряд. Застосовували і-критерій

Стьюдента для контрольної групи і РСР контрольної групи. Істотну різницю (Ре«0,05) спостерігали тільки в ЕО, і був виявлений розлад виконавчої функції в РСР контрольній групі.

Крім того, використовували критерій множинного порівняння Даннетта для групи введення випробовуваного лікарського засобу і РСР контрольної групи для визначення ефекту випробовуваного лікарського засобу з покращення розладу виконавчої функції. Істотну різницю не спостерігали від першого пункту (502) до четвертого пункту (ІК) завдання дискримінації, а також у шостому пункті (ЕОК), і істотну різницю (Р«е0,05) спостерігали тільки в п'ятому пункті (ЕС) завдання дискримінації.

Дозування лікарського засобу під час введення сполуки репрезентативного прикладу за даним винаходом, що покращує розлад виконавчої функції, показано в таблиці нижче. Пр. означає номер прикладу зі сполукою. Дані З означають мінімальну ефективну дозу.

Таблиця 5 60000001 даніз 331111 0,003 мгікт

З наведених вище результатів випробувань припускають, що сполуку за даним винаходом

Зо можна використовувати для профілактики і/або лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, СІА5, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії, АОНО або синдрому лікарської залежності.

Фармацевтичну композицію, що містить як активний інгредієнт одну або дві або більше сполук формули (І) або їх солей, можна одержати за допомогою звичайно використовуваного способу зі звичайно використовуваним ексципієнтом, добре відомим з рівня техніки, тобто фармацевтичним ексципієнтом або фармацевтичним носієм.

Введення може являти собою будь-яку форму перорального введення з використанням таблеток, пілюль, капсул, гранул, порошків або розчинів і парентерального введення з використанням внутрішньосуглобових, внутрішньовенних або внутрішньом'язових ін'єкцій, супозиторіїв, очних крапель, очних мазей, трансдермальних рідин, мазей, трансдермальних патчів, трансмукозальних розчинів, трансмукозальних пластирів або препаратів для інгаляцій.

Як тверду композицію для перорального введення використовують таблетки, порошки, гранули і подібні. В цій твердій композиції один або два або більше активних інгредієнтів змішані з щонайменше одним інертним ексципієнтом. Композиція може містити інертні домішки, такі як змащувальна речовина, розпушувач, стабілізатор і солюбілізувальний агент, згідно з загальним способом. Таблетка або пілюля, якщо необхідно, можуть бути покриті плівкою з цукру або розчинною у шлунку або кишечнику речовиною.

Рідка композиція для перорального введення містить фармацевтично прийнятну емульсію, розчин, суспензію, сироп або еліксир і містить звичайно використовуваний інертний розріджувач, такий як очищена вода або ЕН. Рідка композиція може містити ад'ювант, такий як солюбілізувальний агент, зволожник або суспендуючу речовину, підсолоджувач, віддушку, ароматизатор або антисептичний засіб, крім інертного розріджувача.

Ін'єкція для парентерального введення містить стерильний водний або неводний розчин, суспензію або опалесцентний агент. Як водний розчинник, наприклад, включені дистильована вода для ін'єкцій або фізіологічний розчин. Приклади неводного розчинника включають спирти, такі як ЕЮН. Така композиція може додатково містити регулятор тонічності, антисептичний засіб, зволожник, емульгатор, диспергуючу речовину, стабілізатор або солюбілізувальний агент. їх стерилізують за допомогою фільтрування через фільтр, що затримує бактерії, комбінації герміцидів або опромінення світлом. Крім того, їх можна також використовувати в розчиненій або суспендованій формі в стерильній воді або стерильному розчиннику для ін'єкцій перед тим, як їх одержать в стерильній твердій композиції і потім використають.

Препарат для зовнішнього застосування включає мазь, пластир, крем, желе, припарку, спрей, лосьйон, очні краплі і очну мазь. Препарат для зовнішнього застосування містить звичайно використовувану основу для мазі, лосьйон, водний розчин або неводний розчин, суспензію, емульсію або подібні.

Трансмукозальний засіб, такий як препарат для інгаляції або назального введення, використовують у рідкому або напівтвердому стані, і його можна одержати згідно з загальновідомим способом. Наприклад, придатним чином можуть бути додані відомий ексципієнт або регулятор рН, антисептик, поверхнево-активна речовина, змащувальна речовина, стабілізатор або загусник. При введенні можна використовувати обладнання для відповідної інгаляції або інсуфляції. Наприклад, сполуку можна вводити у порошкоподібній формі окремо або у вигляді порошкоподібної сформульованої суміші або у формі розчину або суспензії комбінації фармацевтично прийнятних носіїв з використанням відомого обладнання або розпилювача, такого як інгаляційне обладнання з дозатором. Інгалятор сухого порошку можна використовувати для однократного або багатократного введення, і можна використовувати сухий порошок або капсулу, що містить порошок. Альтернативно, відповідний пропелент, наприклад, може знаходитися в аерозольному балоні для розпилення або т.п. і являє собою придатний газ, такий як хлорфторалкан або діоксид вуглецю.

У випадку звичайного перорального введення, добова доза становить від близько 0,001 мг/кг до 100 мг/кг маси тіла, і переважно від 0,0001 мг/кг до 0,01 мг/кг маси тіла, і її вводять однократно або розділену на 2-4 приймання. У випадку внутрішньовенного введення, добова доза становить від близько 0,0001 мг/кг до 10 мг/кг маси тіла, і її вводять однократно або розділену на декілька введень на добу. У випадку трансмукозального засобу, від близько 0,001 мг/кг до 100 мг/кг маси тіла вводять однократно або роздільно у вигляді декількох введень на добу. Дозу відповідним чином визначають з урахуванням симптомів, віку, статі або подібних факторів залежно від конкретного випадку.

Хоча вона змінюється залежно від шляху введення, лікарської форми, місця введення або типу ексципієнтів або домішок, в одному аспекті фармацевтична композиція за даним винаходом містить одну або декілька сполук формули (І) і їх солей у кількості від 0,01 мас. 95 до 100 мас. 95, і від 0,01 мас. 95 до 50 мас. 95, як активні інгредієнти.

Сполуку формули (І) можна використовувати у комбінації з різними терапевтичними засобами або профілактичними засобами для захворювань, при яких, як вважають, вищевказана сполука формули (І) проявляє ефективність. Відповідне комбіноване застосування 60 може являти собою одночасне введення, окреме неперервне введення або введення з необхідними часовими інтервалами. Композиція для одночасного введення може являти собою комбінований лікарський засіб, а також може бути сформульована окремо.

Приклади

Далі спосіб одержання сполуки формули (І) буде описаний докладно з посиланням на

Приклади. Однак даний винахід не обмежується сполуками, описаними в наступних прикладах.

Способи одержання вихідних сполук представлені в Прикладах одержання. Крім того, спосіб одержання сполуки формули (І) не обмежується тільки способами одержання конкретних прикладів, представлених нижче, і сполуку формули () можна одержати з використанням комбінації цих способів одержання або за допомогою способів, очевидних для фахівців в даній галузі.

В Прикладах, Прикладах одержання і Таблицях, представлених нижче, можна використовувати наступні скорочення.

По - номер Прикладу одержання, Пр. - номер Прикладу, Синтез - Спосіб одержання (відповідна сполука являє собою сполуку, отриману способом, аналогічним до способу одержання сполуки з номером Прикладу або номером Прикладу одержання, описаним в цьому стовпчику), Стр. - Структурна формула, Дані - фізико-хімічні дані, ЕбІі- - значення тп/7 (являє собою (МН), якщо не зазначено інше) в Е5БІ-М5, ЕБІ- - т/7 значення (являє собою (М-НУ, якщо не зазначено інше) в Е5І-М5, ЯМРІ-б(млн.ч-) в "Н-ЯМР 500 МГц в ОМ50-46 і

ЯМР2-б(млн.ч.) в "Н-ЯМР 400 МГц в ОМ5О-0в6. У деяких випадках площа піка (інтегральне значення) хімічного зсуву (б) ЯМР представлена фракцією конформаційної ізомерії сполуки.

Наприклад, в Пр.1, 7/5Н являє собою площу піка п'ятої частини 7Н.

Наприклад, в Пр.2, фраза Пр. 1 Синтезу показує, що сполука Прикладу Пр.2, яка є цільовою, отримана способом, аналогічним до способу, описаного в Пр.1. Крім того, показано, що НСІ в

Структурній формулі являє собою гідрохлорид. 28() являє собою кут дифракції характеристичних піків в порошковій рентгенографії.

Порошкову рентгенівську дифракцію вимірювали з використанням КІМТ-ТТК ІІ (КІСАКИ Іпс.) в наступних умовах: трубка: Си, струм трубки: 300 мА, напруга трубки: 50 кВ, ширина вибірки: 0,0207, швидкість сканування: 47/хв, довжина хвилі: 1,54056 А, діапазон вимірювання кута дифракції (29): 2,57-407.

Зо Для зручності, концентрація моль/л представлена як М. Наприклад, вона означає, що 1М водний розчин Маон являє собою водний розчин Маон з концентрацією 1 моль/л.

Приклад одержання 1

До суміші Маон (5 г), води (7 мл), ТВАВ (50 мг) і ОМЕ (25 мл) при охолодженні льодом додавали 1-(4-феніл-1Н-імідазол-2-іл)уметанамін моногідрохлорид (1 г) і далі до цієї суміші повільно додавали ЮОМЕ (25 мл) розчин 1,3-дибромпропану (1,98 г), з подальшим перемішуванням протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього нерозчинену речовину видаляли за допомогою фільтрації, здійснювали промивання толуолом і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МеОН-хлороформ) з одержанням 2-феніл-б6, 7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,2-а)

П,4|діазепіну (200 мг).

Приклад одержання 2

До суміші Маон (1,1 г), води (2 мл), ТВАВ (15 мг) і ОМЕ (5 мл) при охолодженні льодом додавали 1-(4-феніл-1Н-імідазол-2-іл)уметанамін моногідрохлорид (300 мг), з подальшим перемішуванням протягом 10 хвилин при такій самій температурі. Потім до цього додавали ОМЕ (5 мл) розчин 2-(хлорметил)оксирану (230 мкл), з подальшим перемішуванням протягом 18 годин при кімнатній температурі і протягом 5 годин при 40 "С. Після цього нерозчинену речовину видаляли за допомогою фільтрації, здійснювали промивання толуолом і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МеОН-хлороформ) з одержанням 2-феніл-б,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,2- а|1,4|діазепін-6-олу (85,3 мг).

Приклад одержання З

До суміші Маон (1,0 г), води (З мл), ТВАВ (17 мг) і ОМЕ (10 мл) при охолодженні льодом додавали 1-І(4-(4-фторфеніл)-1Н-імідазол-2-іл)метанамін дигідрохлорид (446 мг), з подальшим перемішуванням протягом 10 хвилин при такій самій температурі. Потім до цього додавали ОМЕ (10 мл) розчин 1-бром-З-хлорпропану (250 мкл), з подальшим перемішуванням протягом 1 години при кімнатній температурі і протягом ночі при 50 "С. Після цього нерозчинену речовину видаляли за допомогою фільтрації, здійснювали промивання толуолом і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МеОН-хлороформ) з одержанням 2-(4-фторфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н- бо імідазо|1,2-а|(1,4|діазепіну (20,8 мг).

Приклад одержання 4

До розчину трет-бутилового ефіру (4-(4-"трифторметил)феніл|-1Н-імідазол-2- іл)уметил)карбамінової кислоти (3 г) в ОМЕ (45 мл) додавали 1-бром-3З-хлорпропан (0.95 мл) і

КСО» (3.64 г), з подальшим перемішуванням протягом ночі при 60 "С. Після цього реакційний розчин фільтрували за допомогою целіту і тверді речовини промивали за допомогою ЮОМЕ (15 мл). До фільтрату додавали КОїЇВи (1,97 г) при охолодженні льодом, з подальшим перемішуванням протягом 2 годин при такій самій температурі в атмосфері аргону. Після цього до реакційного розчину додавали воду, з подальшою екстракцією за допомогою ЕАС, і органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, у цьому порядку, сушили над М95054 і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (Е(Ас-гексан) з одержанням трет-бутилового ефіру 2-

І4-(трифторметил)феніл|-6,7-дигідро-5Н-імідазо|1,2-а| П1,4|діазепін-8(9Н)-карбонової кислоти (1,26 г).

Приклад одержання 5

До розчину 4-бензил-1-(5-фтор-2-нітрофеніл)-1,4-діазепан-2-ону (440 мг) в оцтовій кислоті (9 мл) додавали залізо (286 мг), з подальшим перемішуванням протягом З годин при 80 "С. Після цього реакційний розчин фільтрували за допомогою целіту, фільтрат розводили за допомогою

ЕКОАс і органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, у цьому порядку, сушили над Мдз5оО» і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЕюЮАс-гексан) з одержанням 2-бензил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-(1,4|діазепіно|1,2-а| бензімідазолу (150 мг).

Приклад одержання 6

До розчину 4-бензил-1,4-діазепан-2-ону (500 мг) в діоксані (15 мл) додавали 2-бром-4-фтор- 1-нітробензол (538 мг), Рагараз (67 мг), хапірпо5 (127 мг) і Сб52бОз (1), з подальшим перемішуванням протягом ночі при 100 С в атмосфері аргону. Після цього здійснювали розведення за допомогою ЕЮАс і органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, у цьому порядку, сушили над Маг50О» і потім концентрували при зниженому тиску.

Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (Е(Ас-гексан) з одержанням 4-бензил-1-(5-фтор-2-нітрофеніл)-1,4-діазепан-2-ону (440 мг).

Приклад одержання 7

До розчину 2-оксо-2-І4-(трифторметил)феніл|етилового ефіру (Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|оцтової кислоти (З г) в толуолі (30 мл) додавали ацетат амонію (3,2 г), потім кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Після цього до реакційного розчину додавали воду, з подальшою екстракцією за допомогою ЕАс. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О і потім концентрували при зниженому тиску.

Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (Е(Ас-гексан) з одержанням трет-бутилового ефіру (4-(4-"трифторметил)феніл|-1Н-імідазол-2- іл)уметил)карбамінової кислоти (2,6 г).

Приклад одержання 8

До розчину М-(трет-бутоксикарбоніл)гліцину (3 г) в МесмМ (60 мл) додавали 2-бром-1-|4- (трифторметил)феніл|етанон (4,57 г) і К»СОз (2,4 г), з подальшим перемішуванням протягом 1 години при кімнатній температурі. Після цього реакційний розчин фільтрували за допомогою целіту і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 2-оксо-2-|4- (трифторметил)феніл|етилового ефіру Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|оцтової кислоти (6 г).

Приклад одержання 9

До розчину трет-бутилового ефіру 2-(4-«(трифторметил)феніл|-6,7-дигідро-5Н-імідазо|1,2- а|1,4Ідіазепін-8(9Н)-карбонової кислоти (1,25 г) в дихлорметані (12,5 мл) додавали 4М розчин хлористого водню в діоксані (4,1 мл), з подальшим перемішуванням протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього здійснювали концентрування при зниженому тиску з одержанням 2-|4- (трифторметил)феніл|-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,2-а|/1,4|діазепін гідрохлориду (1,1 г).

Приклад одержання 10

До розчину 2-бензил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-П1,4|діазепіно|1,2-а|)бензімідазолу (140 мг) в ЕЮН (5,5 мл) додавали 10 95 Ра/С (50 мг), з подальшим перемішуванням протягом ночі в атмосфері водню. Після цього реакційний розчин фільтрували за допомогою целіту і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням /8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-

П,4Ідіазепіно|1,2-а|бензімідазолу (97 мг).

Приклад одержання 11

До суміші 2-аміно-3,4-дифторфенолу (6,9 г) і діоксану (70 мл) додавали СОЇ (10 г) при кімнатній температурі, з подальшим перемішуванням протягом 2 годин при 60 "С. Після цього 60 до реакційної суміші додавали 1М водний розчин хлористоводневої кислоти, з подальшим розведенням за допомогою ЕОАСс, і органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О:4 і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЕЮАс-гексан) з одержанням 4,5-дифтор- 1,3-бензоксазол-2(ЗН)-ону (3,65 г).

Приклад одержання 12

До суміші 4,5-дифтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-ону (100 мг) і МесмМм (2 мл) при кімнатній температурі додавали КгСОз (105 мг) і трет-бутиловий ефір бромоцтової кислоти (100 мкл), з подальшим перемішуванням протягом 2,5 годин при 50 "С. Після цього до реакційної суміші додавали Ас, тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, з подальшим промиванням за допомогою ЕТОАс і сушінням при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (Е(ОАс-гексан) з одержанням трет- бутилового ефіру (4,5-дифтор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-іл)оцтової кислоти (180 мг).

Приклад одержання 13

До суміші 4-фтор-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-ону (27,2 г) і МесмМм (500 мл) при кімнатній температурі додавали КСОз (35,2 г) і трет-бутиловий ефір бромоцтової кислоти (27,6 мл), з подальшим перемішуванням протягом ночі при 60 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, нерозчинену речовину відокремлювали за допомогою фільтрації і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Змішаний розчинник гексан-ЕОАс (9:1) додавали до отриманого залишку і потім отриману тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, з подальшим промиванням змішаним розчинником гексан-ЕЮОАс (9:1), з одержанням трет- бутилового ефіру (4-фтор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-іл)оцтової кислоти (42,6 г).

Приклад одержання 14

До розчину трет-бутилового ефіру (4,5-дифтор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-іл)оцтової кислоти (166 мг) в дихлорметані (2 мл) при кімнатній температурі додавали ТЕА (400 мкл), з подальшим перемішуванням протягом З годин при такій самій температурі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і до цього додавали гексан. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали гексаном і сушили при зниженому тиску з одержанням (4,5- дифтор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3З(2Н)-іл)оцтової кислоти (128 мг).

Приклад одержання 15

Зо До суміші трет-бутилового ефіру (4-фтор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-іл)оцтової кислоти (5 г) ії дихлорметану (14 мл) при кімнатній температурі додавали ТЕА (7 мл), з подальшим перемішуванням протягом ночі при такій самій температурі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і отриману тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали діетиловим ефіром і сушили при зниженому тиску з одержанням (4-фтор-2-оксо-1,3- бензоксазол-3(2Н)-іл)оцтової кислоти (3,65 г).

Приклад одержання 16

До суміші (4,5-дифтор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-іл)уоцтової кислоти (80 м/г) і дихлорметану (1 мл) додавали НАТИ (140 мг) і СОІРЕА (120 мкл) і до цього додавали суміш 2- феніл-6, 7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,2-а|П1,4|діазепін-б-олу (80 мг) і дихлорметану (2 мл), з подальшим перемішуванням протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин розводили хлороформом і до цього додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію.

Отриману тверду речовину збирали за допомогою фільтрації і промивали водою і хлороформом з одержанням 4,5-дифтор-3-(2-(6-гідрокси-2-феніл-б, 7-дигідро-5Н-імідазо|1,2-а|. (1,4|діазепін- 8(9Н)-іл)-2-оксоетил|-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-ону (64 мг). Фільтрат промивали водою і насиченим сольовим розчином, у цьому порядку, і потім сушили над Маг25О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МеоН-хлороформ) З одержанням 4,5-дифтор-3-(2-(6-гідрокси-2-феніл-б, 7-дигідро-5Н- імідазо|1,2-а|11,4)діазепін-8(9Н)-іл)-2-оксоетилі|-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-ону (9,7 мг).

Приклад 1

До суміші (4-фтор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-іл)оцтової кислоти (65 6 мг) і дихлорметану (20 мл) додавали НАТИ (1,29 г) ії ОІРЕА (1,9 мл), з подальшим перемішуванням протягом З хвилин при кімнатній температурі. Далі до цього додавали 2-І4-«трифторметил)феніл|-6,7,8,9- тетрагідро-5Н-імідазо|1,2-а| (1,4|діазепінгідрохлорид (1 г), з подальшим перемішуванням протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакційний розчин розводили за допомогою

ЕЮАс, органічний шар промивали водою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, у цьому порядку, і потім сушили над Мд5Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МеОоН-хлороформ) і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЕЮАс-гексан) з одержанням 4-фтор-3-(2-оксо-2-22-І4-(трифторметил)феніл|-3,7-дигідро-5Н- бо імідазо|1,2-а) П1,4|діазепін-8(9Н)-іл)етил)-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-ону (1,1 г).

4-Фтор-3-(2-оксо-2-(2-(4-(трифторметил)феніл|-6,7-дигідро-5Н-імідазої|1,2-а| І1,4|діазепін- 8(9Н)-іл)етил)-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-он, отриманий вищевказаним способом, кристалізували за допомогою наступної кристалізації (1) або (2).

ОП) Розчин 4-фтор-3-(2-оксо-2-(2-(4--трифторметил)феніл)|-6,7-дигідро-5Н-імідазо|1,2-а

П,4Ідіазепін-8(9Н)-іл)етил)-1,3-бензоксазол-2(З3Н)-ону (230 мг) в ЕЮН (1,6 мл) перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Осаджений осад збирали за допомогою фільтрації і сушили при зниженому тиску з одержанням АО1 кристала (форма АОТ1) 4-фтор-3-(2-оксо-2-(2-|4- (трифторметил)феніл|-6,7-дигідро-5Н-імідазо|1,2-а| П1,4|діазепін-8(9Н)-іл)етил)-1,3-бензоксазол- 2(ЗН)-ону (51 мг). (2) Розчин 4-фтор-3-(2-оксо-2-(2-(4--трифторметил)феніл)|-6,7-дигідро-5Н-імідазо|1,2-а

П,4Ідіазепін-8(9Н)-іл)етил)-1,3-бензоксазол-2(З3Н)-ону (39,5 г) в ЕЮН (80 мл) перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Після цього тверду речовину, отриману шляхом повільного концентрування при зниженому тиску, сушили з одержанням Аб2 кристала (форма

АОг2) 4-фтор-3-(2-оксо-2-(2-І(4-«трифторметил)феніл|-6,7-дигідро-5Н-імідазо|1,2-а|.. П,4|діазепін- 8(9Н)-іл)етил)-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-ону (36 г).

Приклад 11

До розчину (5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-іл)оцтової кислоти (230 мг) в дихлорметані (10 мл) додавали 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-/И1,4|діазепіно|!1,2-а|бензімідазол (160 мг), МУЗС-НСЇІ (220 мг) ії НОВІ (105 мг), з подальшим перемішуванням протягом 12 годин при кімнатній температурі.

До реакційного розчину додавали воду, з подальшою екстракцією хлороформом. Органічний шар промивали сольовим розчином і потім сушили над Маг50О» і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (Меон- хлороформ) і потім отриманий неочищений продукт тверднули з використанням суміші ЕТОАс- гексан з одержанням 5-хлор-3-(2-(4,5-дигідро-1Н-(П1,4|діазепіно|1,2-а| бензімідазол-2(ЗН)-іл)-2- оксоетил|-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-ону (70 мг).

Приклад 12

До розчину (5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-іл)оцтової кислоти (530 мг) в дихлорметані (15 мл) додавали оксалілхлорид (1,18 г) і каталітичну кількість ОМЕ при охолодженні льодом, з подальшим перемішуванням протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин

Зо концентрували при зниженому тиску, залишок розчиняли в дихлорметані (15 мл), додавали 8,9- диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-П1,4|діазепіно!1,2-а|бензімідазол (400 мг) і ТЕА (1,6 мл) при охолодженні льодом, з подальшим перемішуванням протягом 12 годин при кімнатній температурі. Після цього реакційний розчин концентрували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МеОН-хлороформ) і тверднули з використанням суміші Е(Ас-гексан з одержанням 5-хлор-3-(2-(8,9-диметил-4,5-дигідро-1 Н-

П,4Ідіазепіно|1,2-а|бензімідазол-2(ЗН)-іл)-2-оксоетил|-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-ону (453 мг).

Приклади 13 і 14

До суміші дихлорметану (1 мл) їі 4,5-дифтор-3-(2-(б-гідрокси-2-феніл-б,7-дигідро-5Н- імідазо|1,2-а|. П,4Ідіазепін-8(9Н)-іл)-2-оксоетил|-1,3-бензоксазол-2(3Н)-ону (40 мг) додавали трифторид біс(2-метоксіетил)аміносірки (80 мкл) при охолодженні льодом, з подальшим перемішуванням протягом 2 годин при такій самій температурі і протягом 19 годин при кімнатній температурі. До реакційного розчину додавали воду, з подальшою екстракцією хлороформом.

Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і потім сушили над Ма25Ох. і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МеОН-хлороформ) з одержанням 4,5-дифтор-3-(2-(6-фтор-2-феніл-б, 7-дигідро- 5Н-імідазо|1,2-а|. П1,4)діазепін-8(9Н)-іл)-2-оксоетил-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-ону (11,1 мг) і 4,5- дифтор-3-(2-оксо-2-(2-феніл-7Н-імідазо|1,2-а| П1,4Ідіазепін-8(9Н)-іл)етил|-1,3-бензоксазол-2(ЗН)- ону (17,3 мг).

Таблиця 6

Структурна ж | ролу 0000106 0000 Стрпурнафорют

Е

По 1 (СУ По 5 Со н зм сна ФМ ен нн СОН

НМ АК З М ж

М о но

О-47-

Н у СЕ

По2 те» По 7 Мем З

Моск ос

М М х йх н вос Е

Е ц ц

М но й й ос Е о 3-4 7- ос. о

Сі М

А Ста (тн ї во. о Е

По 3-3 По 8-1 М их гу

З

По 4 мм По 8-2 перо ос на

Таблиця 7 те 1700 Струсурнаформула. | Ме | Струпурнаформула

Е

( Ї 5-4 се й - З

По 9 Мем По 11

Н МН не! Оо- о й і ОС

По 9-1 ни По 12 о - в о

Е р сх ну о.

По 9-2 їх По 13 Мт Е-Ви

Нам--е о- Ди (8) ьЕ их і

М

По 10 на ДКЗ По 14 М он м 5 о

Е

По 15 в мечрон 0-09 (8;

Таблиця 8 61777111 Структурнаформула.д//:/Л//СС: ССС: е но

Е жк

По 16 чик ї о- Ге) в)

Е і о; Х

М х

Пр.1 че єс. о СЕЗ

Е с; ї Е

Пр.2 М х і вк о

Го;

Е

Е т: о р. ту М 0-10 М о

Е Е

Св

Пр. 4 му я о- Що о

Р

Е з сх

Пр. 5 М чи о (6)

Е

САУ

Мч х Е

Пр. 6 Би есу в)

Таблиця 9

М 17777711 Структурнаформула.ї7/:/Л//С:Х 4 /СС:((«//://: У

Е г т ус о (в) СІ

Е

ШЕ

Пр. 8 о х о- щЮ 0 М (о); Е

С

Пр. 9 сх ; ї р. м й у -

Е

ФІ а

Пр. 10 М --- р С єс. (о; Е

Сі

Пр. 11 См му х о о

СІ сна

Пр. 12 ФІ КО сн

М й з 0-4 ЩІ М

Таблиця 10

Ме | Структурна формула

Е Е

Е и

М

Пр. 13 М МК о-4 ЩІ М о

Е

БоОич

Пр. 14 ; т - о о

Таблиця 11 те Синтез | Дан Ме | Синее |... Дай

ВІ 214 ЕВІ-ЗБОЇМАНІ

ЕБІХФІ6 БІ ЗЗАІМе Ма

ЕБІН 230 ЕІ ЗЗАГМУ Ма

ЕБІН232 БІВ?

ВІ 232 ВІТ?

ВІН 2А8 ВІТ?

ЕБІ-23о ЕБІ-ФО6

ЕБІ ЗВ? ЕБІСТТОГМЕНІ;

БІК 296 ЕВІ'ЗОВІМУ Мах

ВІЗА ЕВІз-290/МУМа|х

ВІЗ? ВІН 230

ЕБІ-292 ЕБІ-ФІ?

ЕБІН292 БІЖИ

Таблиця 12

Ме 1777 Синтез | 77777771 Дан

ЕБІнН 475

ЯМРІ (млн.ч.): 1,77-1,85 (м, 7/5Н), 2,02-2,09 (м, З/5Н), 3,77- 3,92 (м, 2Н), 4,23-4,35 (м, 2Н), 4,71-5,08 (м.4Н), 6,96-7,16 (м, по. 1 по. 1 2Н), 7,19-7,28 (м,1Н), 7,65-7,72 (м, 2Н), 7,81-7,95 (м, ЗН). р. р. АО1 форма:29(7)-6, 7, 13,6, 15,2, 15,6, 18,5, 19,4, 20,4, 23,3, 25,5, 26,6.

АО2 форма:29()-7,0, 9,4, 12,3, 15,8, 17,4, 18,9, 19,6, 21,3, 23,8, 25,0.

ЕБІнН425 по. 2 по. 1 ЯМРІ (млн.ч.): 1,75-1,83 (м, 7/5Н), 1,99-2,06 (м, З/5Н), 3,77- р. р. 3,91 (м, 2Н), 4,27-4,36 (м, 2Н), 4,73-5,05 (м, 4Н), 6,96-7,15 (м, 2Н), 7,20-7,27 (м, 4Н), 7,51-7,60 (м, 1Н), 7,94-8,07 (м, 1Н).

ЕБІ-Н:399 по. З по. 1 ЯМР2 (млн.ч.): 1,82-1,91 (м, 7/5Н), 2,08-2,16 (м, З/5Н), 3,85- р. р. 3,98 (м, 2Н), 4,41-4,51 (м, 2Н), 4,92 (з, З/5Н), 4,96(с, З/5Н), 5,06 (с, 14/5Н), 7,09-7,31 (м, 4Н), 7,53-7,66 (м, 2Н).

Таблиця 12

Ме | Синтез | 77777771 Дані

Е5І--:399

Пр. 4 Пр. 1 ЯМРАІ (млн.ч.): 1,80-1,89 (м, 7/5Н), 2,06-2,15 (м, З/5Н), 3,83-

І І 3,98 (м, 2Н), 4,38-4,50 (м, 2Н), 4,86-5,08 (м, 4Н), 6,91-7,27 (м,

АН), 7,49-7,67 (м, 2Н).

Е5І-н:425

Пр. 5 Пр. 1 ЯМРАІ (млн.ч.): 1,7 6-1,84 (м, 7/5Н), 2,00-2,08 (м, З/5Н), 3,77-

І І 3,90 (м, 2Н), 4,20-4,29 (м, 2Н), 4,71-5,07 (м, 4Н), 7,10-7,38 (м, 5Н), 7,56-7,75 (м, ЗН).

Промислова придатність

Сполука формули (І) або її сіль володіє РАМ дією на допаміновий 01 рецептор і передбачається як засіб для профілактики і/або лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, СІА5, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії, АОНО, синдрому лікарської залежності або подібних.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (І) або її сіль: ме С М ; (І) де В', В2г Її ЕЗ є однаковими або відмінними один від одного і являють собою Н, галоген, нижчий алкіл або галоген-нижчий алкіл; В" являє собою Н, галоген, нижчий алкіл або галоген-нижчий алкіл; В: являє собою Н; Ве являє собою феніл, який може бути заміщений; або В ї К5 можуть утворювати бензольне кільце, яке може бути заміщеним, разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані; і стен» являє собою простий зв'язок або подвійний зв'язок.

2. Сполука або її сіль за п. 1, де К? являє собою Н і КУ являє собою феніл, який може бути заміщений.

3. Сполука або її сіль за п. 2, де хе являє собою простий зв'язок.

4. Сполука або її сіль за п. 3, де КЕ" являє собою Н.

5. Сполука або її сіль за п. 4, де ЕК! являє собою Н, К? являє собою Н або галоген і КЗ являє собою галоген.

6. Сполука або її сіль за п. 5, де КУ являє собою феніл, який може бути заміщений одним- чотирма замісниками ВА", які є однаковими або відмінними один від одного, і

ВА" являє собою групу, вибрану з групи, що включає -ОН, -О-нижчий алкіл, -СМ, галоген, нижчий алкіл, галоген-нижчий алкіл, нижчий алкілен-О-нижчий алкіл, -С(-О)-нижчий алкіл і - С(-О)-нижчий алкілен-СМ.

7. Сполука або її сіль за п. 6, де КУ являє собою феніл, який може бути заміщений одним замісником ВАХ, і ВА? являє собою групу, вибрану з групи, що включає галоген, нижчий алкіл і галоген-нижчий алкіл.

8. Сполука або її сіль за п. 7, де В? являє собою Н.

9. Сполука або її сіль за п. 8, де Кб являє собою феніл, який може бути заміщений одним замісником КА? в пара-положенні його зв'язку.

10. Сполука або її сіль за п. 1, де сполука вибрана з групи, що складається з: 4-фтор-3-(2-оксо-2-12-(4-«-трифторметил)феніл|-6, 7-дигідро-5Н-імідазо|1,2-а|/1,4|діазепін-8(9Н)- іл)етил)-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-ону, 4-фтор-3-(2-(2-(2-фторфеніл)-6,7-дигідро-5Н-імідазо|1,2-а|П1,4|діазепін-8(9Н)-іл|-2-оксоетил)-1,3- бензоксазол-2(ЗН)-ону, 3-(2-(4,5-дигідро-1Н-11 4|діазепіно|(1,2-а|бензімідазол-2(ЗН)-іл)-2-оксоетилі|-4,5-дифтор-1,3- бензоксазол-2(З3Н)-ону, 4-фтор-3-(2-(8-фтор-4,5-дигідро-1Н-(П1,4|діазепіно|1,2-а|бензімідазол-2(ЗН)-іл)-2-оксоетил|-1,3- бензоксазол-2(З3Н)-ону, 4,5-дифтор-3-(2-оксо-2-(2-феніл-б, 7-дигідро-5Н-імідазо|1,2-а|/1 4|)діазепін-8(9Н)-іл)етил|-1,3- бензоксазол-2(З3Н)-ону, 4-фтор-3-(2-(2-(3-фторфеніл)-6,7-дигідро-5Н-імідазо|1,2-а|П1,4|діазепін-8(9Н)-іл|-2-оксоетил)-1,3- бензоксазол-2(ЗН)-ону і 3-(2-(2-(4-хлорфеніл)-6,7-дигідро-5Н-імідазо|1,2-а|1,4|діазепін-8(9Н)-іл|-2-оксоетил)-4-фтор-1,3- бензоксазол-2(ЗН)-ону.

11. Сполука або її сіль за п. 10, де сполука вибрана з групи, що складається 3: 4-фтор-3-(2-оксо-2-12-(4-«-трифторметил)феніл|-6, 7-дигідро-5Н-імідазо|1,2-а|/1,4|діазепін-8(9Н)- іл)етил)-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-ону, 4-фтор-3-(2-(2-(2-фторфеніл)-6,7-дигідро-5Н-імідазо|1,2-а|П1,4|діазепін-8(9Н)-іл|-2-оксоетил)-1,3- Зо бензоксазол-2(ЗН)-ону, 4,5-дифтор-3-(2-оксо-2-(2-феніл-б, 7-дигідро-5Н-імідазо|1,2-а|/1 4|)діазепін-8(9Н)-іл)етил|-1,3- бензоксазол-2(ЗН)-ону, 4-фтор-3-(2-(2-(3-фторфеніл)-6,7-дигідро-5Н-імідазо|1,2-а|П1,4|діазепін-8(9Н)-іл|-2-оксоетил)-1,3- бензоксазол-2(ЗН)-ону і 3-(2-(2-(4-хлорфеніл)-6,7-дигідро-5Н-імідазо|1,2-а|1,4|діазепін-8(9Н)-іл|-2-оксоетил)-4-фтор-1,3- бензоксазол-2(З3Н)-ону.

13. Сполука або її сіль за п. 10, де сполука являє собою 3-12-(2-(4-хлорфеніл)-6,7-дигідро-5Н- імідазо|1,2-а|1,4діазепін-8(9Н)-іл|-2-оксоетил)-4-фтор-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-он.

14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку або її сіль за п. 1 і фармацевтично прийнятний ексципієнт.

15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор допамінового О1-рецептора.

16. Фармацевтична композиція за п. 14, яка являє собою фармацевтичну композицію для профілактики і/або лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, когнітивного порушення, пов'язаного з шизофренією (СІА5), хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (АЮНО) або синдрому лікарської залежності.

17. Застосування сполуки або її солі за п. 1 для одержання фармацевтичної композиції для профілактики і/або лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, когнітивного порушення, пов'язаного з шизофренією (СІА5), хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (АСНО) або синдрому лікарської залежності.

18. Застосування сполуки або її солі за п. 1 для профілактики і/або лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, когнітивного порушення, пов'язаного з шизофренією (СІА5), хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (АОНО) або синдрому лікарської залежності.

19. Сполука або її сіль за п. 1 для профілактики і/або лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, когнітивного порушення, пов'язаного з шизофренією (СІА5Б), хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (АОСНО) або синдрому лікарської залежності.

20. Спосіб для профілактики і/або лікування когнітивного порушення, негативних симптомів шизофренії, когнітивного порушення, пов'язаного з шизофренією (СІА5), хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, депресії синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (АСНО) або синдрому лікарської залежності, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки або її солі за п. 1.