CN1922141A - 新的杂环化合物 - Google Patents

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小山功二
增本秀治
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Abstract

公开了对苯并二氮杂ω3受体具有高度亲和力，并对焦虑和抑郁显示治疗和预防作用的药物，所述药物包含例如式(1)的化合物作为活性组分[在该式中，R1和R2独立地代表氢原子、任选取代的烷基、任选取代的芳基等；R3和R4独立地是氢原子、任选取代的烷基等；R5、R6、R7和R8独立地代表氢原子、任选取代的烷基、任选取代的芳基等；且X代表氧原子、硫原子、NR10等(其中R10代表氢原子、任选取代的烷基等)]。

Description

新的杂环化合物
技术领域
本发明涉及包含选择性地作用于苯并二氮杂ω3受体的新的杂环化合物的药物。
技术背景
现有抗焦虑药物主要分为苯并二氮杂类药物，和以血清素5-HT1A受体激动剂和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)为代表的血清素类药物。苯并二氮杂类药物表现出作用迅速和强力的抗焦虑效果，然而它们有时显示出副作用例如药物依赖性形成、过度压抑和认知缺乏，并且这些副作用成为问题。而且，已知焦虑病状与抑郁的高发生率有关，但是苯并二氮杂类药物通常对抑郁几乎没有表现出治疗作用，因此，苯并二氮杂类药物对这样的病例的作用就受到了限制。另一方面，血清素抗焦虑剂也有问题，例如持续时期很长的用药，对于SSRI的固有副作用例如性功能障碍，药物治疗初始阶段的过度焦虑和对治疗的抗拒性。在这些情况下，就需要开发出对抑郁表现出治疗作用而同时具有较小的副作用的新的抗焦虑药物。
有三种亚型的苯并二氮杂受体，例如存在于GABAA受体复合物上的两种类型的中心类型苯并二氮杂受体(苯并二氮杂ω1和苯并二氮杂ω2受体)，和存在于线粒体外膜的外周类型苯并二氮杂受体(苯并二氮杂ω3受体)。据报导，苯并二氮杂ω3受体激动剂通过经由脑中的神经甾体生成，间接控制GABAA受体功能而表现其抗焦虑作用。而且，据报导，苯并二氮杂ω3受体激动剂不显示在苯并二氮杂类药物中观察到的副作用。因此，苯并二氮杂ω3受体激动剂预计可以是具有较小的副作用而对包括焦虑病症和抑郁在内的精神病学病症具有广泛作用范围的治疗药物。
另一方面，除了上述作为抗焦虑药物和抗抑郁药物的可能性以外，据报导，苯并二氮杂ω3受体激动剂可以用于睡眠障碍、惊厥、癫痫、认知功能障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、精神分裂症、神经病、多发性硬化、脑梗死、癌症、高血压或者循环系统疾病例如高血压、冠状动脉梗死(coronary infarction)，以及免疫疾病例如风湿性关节炎。
专利文献1和专利文献2中公开了作为用于中枢神经疾病例如与焦虑有关的疾病、抑郁和癫痫的治疗药物的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物，并且专利文献3中还公开了作为用于痴呆的治疗药物的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物。而且，专利文献4公开了具有2-苯基-4-嘧啶基氨基部分或2-苯基-4-嘧啶基氧基部分，作为用于与焦虑有关的疾病和免疫疾病的治疗药物的乙酰胺衍生物。
另外，专利文献5公开了作为预防或治疗心血管疾病、变态反应和感染的药物，或作为用于与焦虑有关的疾病的治疗药物的4-氨基-3-羧基-喹啉和1，5-二氮杂萘化合物。
而且，专利文献6公开了作为神经肽Y受体拮抗剂的苯并噻唑啉衍生物。
专利文献1：WO 99/28320
专利文献2：JP-A-2001-48882
专利文献3：WO 02/10167
专利文献4：WO 96/32383
专利文献5：JP-A-2-32058
专利文献6：JP-A-2001-139574
发明公开
本发明的目的是提供这样的药物，所述药物对苯并二氮杂ω3受体具有高亲和力且对症状(强迫症、恐慌病)有效(所述症状用现有苯并二氮杂类药物是不能够充分治疗的)，并且对中枢神经疾病例如焦虑及其相关疾病、抑郁、认知功能障碍、惊厥等表现出治疗和预防作用，同时不会显示在现有苯并二氮杂类药物中观察到的任何副作用，例如过度压抑或精神依赖。
本发明人进行了深入研究，发现下面所述化合物对苯并二氮杂ω3受体表现出选择性和高亲和力，于是完成了本发明。
即本发明涉及以下：
[1]包含式(1)化合物的抗焦虑或抗抑郁药物：
Figure A20058000561400151
其中R1和R2独立地是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的饱和杂环基，或者R1和R2与它们所键合的相邻氮原子合并在一起且形成任选取代的饱和杂环基；
R3和R4独立地是氢原子、卤素原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或者任选取代的炔基；
R5、R6、R7和R8独立地是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素原子、氰基、硝基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的杂芳氧基羰基、羧基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的脲基、任选取代的烷硫基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基或下式所示基团：-E-A(其中E是单键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NR9-或-CO-，A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且R9是氢原子或任选取代的烷基)；
X是氧原子、硫原子、NR10、或CR11R12(其中R10是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷酰基或任选取代的烷氧基羰基，R11和R12独立地是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤素原子、氰基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的烷酰基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的烷氧基羰基、羧基、任选取代的氨基甲酰基，或者R11和R12合并在一起且形成氧代基或＝NOH)；
或者，
(i)当X是NR10时，通过合并R8与R10，式(1)可以由式(2)表示：
Figure A20058000561400161
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定义，而Z1是任选取代的亚烷基，并且所述亚烷基的一个碳原子可以被氧原子、硫原子或-NR13-(其中R13是氢原子或任选取代的烷基)代替，并且在所述亚烷基的任何相邻原子之间可以形成双键；
(ii)通过合并R4与R5，式(1)可以由式(3)表示：
Figure A20058000561400162
其中R1、R2、R3、R6、R7、R8和X如上文所定义，Z2是任选取代的亚烷基，并且所述亚烷基的一个碳原子可以被氧原子、硫原子或-NR13-(其中R13是氢原子或任选取代的烷基)代替，并且所述亚烷基的任何相邻原子之间可以形成双键；
条件是
(1)当X在下列条件(a)或(b)下是氧原子或硫原子时，则R1和R2不通过与它们所键合的相邻氮原子合并形成任选取代的饱和杂环基；
(a)所有R5、R6、R7和R8都是氢原子；
(b)R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是卤素原子，而其余基团是氢原子；
(2)当X在下列条件(a)或(b)下是CR11R12，并且R11和R12独立地是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基时，则R1和R2既不是氢原子也不是任选取代的烷基，或者R1和R2不通过与相邻氮原子合并形成任选取代的饱和杂环基；
(a)所有R5、R6、R7和R8都是氢原子；
(b)R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是卤素原子、任选取代的烷基或硝基，而其余基团是氢原子，或其前药、或其可药用盐。
[2]式(1’)的化合物：
Figure A20058000561400171
其中R1’和R2’独立地是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的饱和杂环基，或者R1’和R2’与它们所键合的相邻氮原子合并在一起且形成式(4)的基团：
(其中n是0或1，m是1、2或3，Y是单键、氧原子或硫原子，Q是亚甲基、亚乙基或任选取代的邻亚苯基)；
R3和R4独立地是氢原子、卤素原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基；
R5、R6、R7和R8独立地是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素原子、氰基、硝基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的杂芳氧基羰基、羧基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的脲基、任选取代的烷硫基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基，或下式所示基团：-E-A(其中E是单键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NR9-或-CO-，A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且R9是氢原子或任选取代的烷基)；
X是氧原子、硫原子、NR10或CR11R12(其中R10是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷酰基或任选取代的烷氧基羰基，R11和R12独立地是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤素原子、氰基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的烷酰基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的烷氧基羰基、羧基或任选取代的氨基甲酰基，或者R11和R12合并且形成氧代基或＝NOH)，
或者，
(i)其中当X是NR10时，通过合并R8与R10，式(1’)可以由式(2’)表示：
其中R1’、R2’、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定义，Z1是任选取代的亚烷基，并且所述亚烷基的一个碳原子可以被氧原子、硫原子或-NR13-(其中R13是氢原子或任选取代的烷基)代替，并且在所述亚烷基的任何相邻原子之间可以形成双键；
(ii)通过合并R4与R5，式(1’)可以由式(3’)表示：
Figure A20058000561400191
其中R1’、R2’、R3、R6、R7、R8和X如上文所定义，Z2是任选取代的亚烷基，并且所述亚烷基的一个碳原子可以被氧原子、硫原子或-NR13-(其中R13是氢原子或任选取代的烷基)代替，并且在所述亚烷基的任何相邻原子之间可以形成双键，
条件是在不同于上面(i)或(ii)的情况下，
(1)R1’和R2’不同时是氢原子，
(2)R1’或R2’不是饱和杂环基，
(3)当R1’和R2’与它们所键合的相邻氮原子合并在一起且形成式(4)的基团时，则Q是任选取代的邻亚苯基，
(4)R5、R6、R7和R8不同时是氢原子，
(5)当R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是卤素原子或任选取代的烷基时，则其余基团不是氢原子，
(6)当X是硫原子，并且R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是卤素原子、硝基、烷基、卤素取代的烷基、烷氧基或任选取代的氨基时，则其余基团不是氢原子，
(7)当X是氧原子，并且R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是卤素原子、烷氧基或任选取代的芳基羰基，并且其余基团是氢原子时，则R1’或R2’不是氢原子，
(8)当X是氧原子，R7是硝基，并且R5、R6和R8是氢原子时，则R1’和R2’不同时是烷基，
(9)当X是NR10，并且R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、卤素原子或氰基时，则其余基团不是氢原子，
(10)当X是CR11R12时，则R11和R12独立地是氢原子、任选被卤素原子取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基，或者R11和R12合并在一起且形成氧代基或＝NOH，并且R1’或R2’不是氢原子，或其前药，或其可药用盐。
[3]根据上面[2]的化合物，其中在上面[2]中的式(1’)不由式(2’)或式(3’)表示的情况下，并且此外
(11)当R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是卤素原子、任选取代的烷基、任选取代的嘧啶基氨基或任选取代的噻唑基时，则其余基团不是氢原子，
(12)当X是硫原子，并且R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是卤素原子、硝基、烷基、卤代烷基、任选取代的烷氧基或任选取代的氨基时，则其余基团不是氢原子，
(13)当X是氧原子，R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是卤素原子、任选取代的烷氧基或任选取代的芳基羰基，并且其余基团是氢原子时，则R1’或R2’不是氢原子，
(14)当X是NR10，R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是任选取代的杂芳基，并且其余基团是氢原子时，则R1’或R2’不是氢原子，或其前药，或其可药用盐。
[4]上面[2]的化合物，其中X是NR10，并且R8和R10彼此合并，由此所述化合物由式(2”)表示：
其中R1’、R2’、R3、R4、R5、R6和R7如上面[2]中所定义，Z1’是任选取代的亚烷基，并且所述亚烷基的一个碳原子可以被氧原子、硫原子或-NR13-(其中R13是氢原子或任选取代的烷基)代替，或其前药，或其可药用盐。
[5]上面[4]的化合物，其中R5、R6和R7中的至少一个基团是-E-A(其中E和A如上面[2]中所定义)，或其前药，或其可药用盐。
[6]上面[4]或[5]的化合物，其中Z1’是任选取代的三亚甲基或四亚甲基，并且所述三亚甲基或四亚甲基的一个碳原子可以被氧原子代替，或其前药，或其可药用盐。
[7]上面[2]的化合物，其中R4和R5彼此合并，由此所述化合物由式(3”)表示：
其中R1’、R2’、R3、R6、R7、R8和X如上面[2]中所定义，Z2’是任选取代的亚烷基，并且所述亚烷基的一个碳原子可以被氧原子所代替，或其前药，或其可药用盐。
[8]上面[7]的化合物，其中R6、R7和R8中的至少一个基团是-E-A(其中E和A如上面[2]中所定义)，或其前药，或其可药用盐。
[9]上面[7]或[8]的化合物，其中Z2’是任选取代的亚乙基，或其前药，或其可药用盐。
[10]上面[2]或[3]的化合物，其中R1’是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、或任选取代的炔基，R2’是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者R1’和R2’与它们所键合的氮原子合并在一起且形成式(4’)的基团：
(其中n是0或1，m是1、2或3，Y’是单键或氧原子，而Q’是任选取代的邻亚苯基)；
R3和R4独立地是氢原子、卤素原子或任选取代的烷基；
R5、R6、R7和R8中的至少一个基团是下式所示基团：-E-A(其中E和A如上面[2]中所定义)，或其前药，或其可药用盐。
[11]上面[10]的化合物，其中X是氧原子或硫原子，或其前药，或其可药用盐。
[12]上面[10]的化合物，其中X是NR10，而R10是氢原子或任选取代的烷基，或其前药，或其可药用盐。
[13]上面[10]的化合物，其中X是CR11R12，而R11和R12独立地是氢原子、任选被卤素原子取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基，或其前药，或其可药用盐。
[14]上面[2]或[3]的化合物，其中R1’和R2’是氢原子或任选取代的烷基，R5、R6、R7和R8独立地是被下列基团取代的烷基：羟基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、任选取代的氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或任选取代的杂芳基；任选取代的环烷基；任选取代的链烯基；任选取代的炔基；羟基；取代的氨基；取代的烷氧基；任选取代的烷酰基；任选取代的烷氧基羰基；任选取代的芳氧基羰基；任选取代的杂芳氧基羰基；羧基；任选取代的氨基甲酰基；芳基取代的氨基磺酰基；任选取代的脲基；任选取代的烷硫基；任选取代的烷基亚磺酰基；任选取代的烷基磺酰基；或下式所示基团：-E-A’(其中E是单键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NR9-或-CO-，A’是被下列基团取代的苯基：被羟基或氨基取代的烷基、卤素取代的烷氧基、烷氧基羰基、羧基、氨基(所述氨基可以任选被一个或两个选自烷基、烷酰基和烷氧基羰基的基团取代)、氨基甲酰基、芳基、芳氧基、烷基磺酰基或芳基磺酰基；任选取代的萘基；或任选取代的杂芳基，R9是氢原子或任选取代的烷基)，或其前药，或其可药用盐。
[15]上面[2]或[3]的化合物，其中R1’和R2’中的至少一个是芳基(所述芳基可以任选被下列基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基或烷酰基)，X是硫原子，而R5、R6、R7和R8独立地是取代的烷基(其取代基选自羟基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基)；任选取代的环烷基；任选取代的链烯基；任选取代的炔基；卤素原子；氰基；硝基；羟基；任选取代的氨基；取代的烷氧基；任选取代的烷酰基；任选取代的烷氧基羰基；任选取代的芳氧基羰基；任选取代的杂芳氧基羰基；羧基；任选取代的氨基甲酰基；任选取代的氨基磺酰基；任选取代的脲基；任选取代的烷硫基；任选取代的烷基亚磺酰基；任选取代的烷基磺酰基；或下式所示基团：-E-A(其中E是单键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NR9-或-CO-，A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R9是氢原子或任选取代的烷基)，或其前药，或其可药用盐。
[16]上面[2]或[3]的化合物，其中R1’和R2’中的至少一个基团是芳基(所述芳基可以任选被下列基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基或烷酰基)，并且X是氧原子、NR10或CR11R12，或其前药，或其可药用盐。
[17]式(5)的化合物：
其中R1a是任选取代的烷基或任选取代的环烷基，R2a是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者R1a和R2a与它们所键合的氮原子合并在一起且形成式(4”)的基团：
Figure A20058000561400232
(其中n、m和Y如上面[2]中所定义，而Q’是任选取代的邻亚苯基)，
R3和R4独立地是氢原子、卤素原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基和任选取代的炔基，
R5、R6、R7和R8独立地是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素原子、氰基、硝基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的杂芳氧基羰基、羧基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的脲基、任选取代的烷硫基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基，或下式所示基团：-E-A(其中E是单键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NR9-或-CO-，A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，而R9是氢原子或任选取代的烷基)，条件是R5、R6、R7和R8不同时是氢原子，
X’是氧原子、硫原子、NR10或CR11aR12a(其中R10如上面[2]中所定义，CR11a和R12a独立地是氢原子、任选被卤素原子取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基，或者CR11a与R12a合并且形成氧代基或＝NOH)，
条件是
(1)当X是硫原子或NR10，并且R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是卤素原子、烷基、三卤代甲基或任选取代的烷氧基时，则其余基团不是氢原子，
(2)当X是氧原子时，则R7不是卤素原子，或其前药，或其可药用盐。
[18]上面[17]的化合物，其中R1a是任选取代的烷基或任选取代的环烷基，R2a是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且R5、R6、R7和R8中的至少一个基团是下式所示基团：-E-A(其中E和A如上面[2]中所定义)，或其前药，或其可药用盐。
[18-2]上面[17]的化合物，其中R6是下式所示基团；-E-A(其中E和A如上面[2]所定义)，或其前药，或其可药用盐。
[19]上面[18]和[18-2]的化合物，其中E是单键，或其前药，或其可药用盐。
[20]上面[17]的化合物，其中R1a是任选取代的烷基，R2a是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且R6和/或R8是卤素原子，或其前药，或其可药用盐。
[21]式(6)的化合物：
Figure A20058000561400251
其中R1b和R2b独立地是取代的烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基，
R3和R4如上面[2]中所定义，
R5b、R6b、R7b和R8b独立地是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素原子、氰基、硝基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的杂芳氧基羰基，羧基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的脲基、任选取代的烷硫基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基或下式所示基团：-E-Ab(其中E如上面[2]中所定义，Ab是取代的苯基(其取代基选自卤素原子、被羟基或任选取代的氨基取代的烷基、卤素取代的烷氧基、烷氧基羰基、羧基、氨基(所述氨基任选被一个或多个选自烷基、烷酰基、烷氧基羰基等的基团取代)、氨基甲酰基、芳基、芳基氧基、烷基磺酰基和芳基磺酰基)；任选取代的萘基；或任选取代的杂芳基)，并且R5b、R6b、R7b和R8b中的至少一个基团是下式所示基团：-E-Ab，
X是氧原子、硫原子、NR10或CR11bR12b(其中R10如上面[2]中所定义，R11b和R12b独立地是氢原子、任选被卤素原子取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基，或者R11b与R12b合并以形成氧代基或＝NOH)，或其前药，或其可药用盐。
[21-2]上面[21]的化合物，其中R6b是下式所示基团：-E-Ab(其中E和Ab如上面[21]中所定义)，或其前药，或其可药用盐。
[22]包含上面[2]-[21-2]中任一项所述的化合物、或其前药、或其可药用盐作为活性成分的药物，以及
[23]包含上面[2]-[21-2]中任一项所述的化合物、或其前药、或其可药用盐作为活性成分的抗焦虑或抗抑郁药物。
                实施本发明的最佳方式
下面对本发明进行更为详细的描述。
除非另外说明，本发明的每一个基团的定义可以适用于其中所述基团仅构成其它基团的一部分的情况。
此外，本说明书的取代基的数目是没有必要具体说明的，并且只要取代是可能的，取代基的数目可以是一个或多个。
“卤素原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
对于R3和R4，优选的卤素原子是，例如，氟原子。
“烷基”包括具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。优选的烷基可以是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。
“链烯基”包括具有至少一个双键并且具有2-6个碳原子的链烯基，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和1-甲基-1-丁烯基。优选的链烯基可以是具有3-6个碳原子的直链或支链链烯基。
“炔基”包括具有至少一个三键并且具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和1-甲基-2-丁炔基。优选的炔基可以是具有3-6个碳原子的直链或支链炔基。
“环烷基”包括具有3-8个碳原子的饱和或不饱和环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。优选的环烷基可以是具有3-6个碳原子的饱和或不饱和环烷基。
“烷氧基”包括具有1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基和癸氧基。优选的烷氧基可以是具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。
“烷酰基”包括具有1-10个碳原子的直链或支链烷酰基，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基和癸酰基。优选的烷酰基可以是具有1-6个碳原子的直链或支链烷酰基。
“烷酰基氧基”包括具有1-10个碳原子的直链或支链烷酰基氧基，例如，甲酰基氧基、乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基、戊酰基氧基、异戊酰基氧基、新戊酰基氧基、己酰基氧基、庚酰基氧基、辛酰基氧基、壬酰基氧基和癸酰基氧基。优选的烷酰基氧基可以是含具有1-6个碳原子的直链或支链烷酰基的烷酰基氧基。
“烷氧基羰基”包括具有2-11个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、已氧基羰基、庚氧基羰基、辛氧基羰基、壬氧基羰基和癸氧基羰基等。优选的烷氧基羰基可以是含具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的烷氧基羰基。
“烷硫基”包括具有1-10个碳原子的烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、异丙硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、已硫基、庚硫基、辛硫基、壬硫基、和癸硫基等。优选的烷硫基可以是含具有1-6个碳原子的直链和支链烷基的烷硫基。
“烷基亚磺酰基”包括具有1-10个碳原子的烷基亚磺酰基，例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、已基亚磺酰基、庚基亚磺酰基、辛基亚磺酰基、壬基亚磺酰基和癸基亚磺酰基。优选的烷基亚磺酰基可以是含具有1-6个碳原子的直链和支链烷基的烷基亚磺酰基。
“烷基磺酰基”包括具有1-10个碳原子的烷基磺酰基，例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丙基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基、庚基磺酰基、辛基磺酰基、壬基磺酰基和癸基磺酰基。优选的烷基磺酰基可以是含具有1-6个碳原子的直链和支链烷基的烷基磺酰基。
“三卤代甲基”包括，例如，三氟甲基、三氯甲基和三溴甲基等。
“取代的烷基”、“取代的链烯基”、“取代的炔基”、“取代的烷氧基”、“取代的环烷基”、“取代的烷酰基”、“取代的烷氧基羰基”、“取代的烷硫基”、“取代的烷基亚磺酰基”和“取代的烷基磺酰基”的取代基可以是，例如，卤素原子、羟基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基或芳基磺酰基等。
除上面的取代基以外，取代的烷基、取代的烷氧基和取代的炔基的取代基还包括任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
除上面的取代基以外，取代的环烷基的取代基包括烷基。
“取代的烷基”、“取代的链烯基”、“取代的炔基”、“取代的烷氧基”、“取代的环烷基”、“取代的烷酰基”、“取代的烷氧基羰基”、“取代的烷硫基”、“取代的烷基亚磺酰基”和“取代的烷基磺酰基的优选的取代基可以是，例如，卤素原子、羟基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基等。
另外，由R9、R10和R13表示的“取代的烷基”的优选的取代基可以是，例如，芳基或杂芳基等。
“芳基”包括，例如具有不超过10个碳原子的芳基，例如苯基和萘基。
“杂芳基”包括，例如，具有1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5或6元芳族杂单环或者9或10元芳族杂双环，例如吡啶基(其氮原子可以是氧化的)、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、1，5-二氮杂萘基和咪唑并吡啶基等。优选的杂芳基是具有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5或6元芳族杂单环基，更优选的是吡啶基。
“芳酰基”可以是，例如，具有C6-10芳基的芳基羰基，例如苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘甲酰基等。
“芳氧基羰基”、“芳氧基”、“芳硫基”、“芳基亚磺酰基”、“芳基磺酰基”、“杂芳基羰基”和“杂芳氧基羰基”的芳基部份或杂芳基部份，与上文所定义相同。
“取代的芳基”和“取代的杂芳基”的取代基包括，例如，卤素原子、羟基、硝基、氰基、烷基(所述烷基可以任选被例如下列基团取代：卤素原子、羟基、烷酰基氧基、任选取代的氨基或饱和杂环基，所述杂环基任选被下列基团取代：任选被羟基取代的烷基、烷酰基、卤素原子、羟基或烷氧基羰基)、烷氧基(所述烷氧基可以任选被例如下列基团取代：卤素原子、羟基、羧基、环烷基、任选取代的氨基或饱和杂环基，所述杂环基任选被下列基团取代：烷基、烷酰基、卤素原子、羟基或烷氧基羰基)、烷氧基羰基、羧基、烷酰基(所述烷酰基可以任选被例如卤素原子等取代)、氨基(所述氨基可以任选被例如一个或两个选自下列的基团取代：未取代的烷基、烷酰基、烷氧基羰基和饱和杂环基)、氨基甲酰基(所述氨基甲酰基可以任选具有例如1或2个选自下列的基团：未取代的烷基和被二烷基氨基或饱和杂环基取代的烷基)、氨基磺酰基(所述氨基磺酰基可以任选被一个或两个烷基等取代)、芳基、饱和杂环基(所述饱和杂环基可以任选被任选被羟基取代的烷基取代)、芳氧基、烷基磺酰基和芳基磺酰基等。
取代的芳基的取代基可以包括亚烷二氧基例如亚甲二氧基、亚乙二氧基等。
另外，取代的芳基可以包括式(7)的基团：
其中n7是0、1或2，m7是1、2、3或4，n7与m7之和是2、3或4，并且R20是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的烷酰基或任选取代的烷氧基羰基)。
对于取代的烷基和取代的烷氧基的取代基，取代的芳基和取代的杂芳基的取代基，以及“取代的芳氧基羰基”、“取代的芳基硫基”、“取代的芳基亚磺酰基”、“取代的芳基磺酰基”、“取代的杂芳氧基羰基”和“取代的邻亚苯基”的取代基，与上述“取代的芳基”和“取代的杂芳基”的取代基相同。
对于R1和R2，作为“取代的烷基”和“取代的烷氧基”的取代基的取代的芳基和取代的杂芳基的优选取代基，以及“取代的芳基”、“取代的杂芳基”、“取代的芳氧基羰基”、“取代的芳基硫基”、“取代的芳基亚磺酰基”、“取代的芳基磺酰基”、“取代的杂芳氧基羰基”和“取代的邻亚苯基”的优选取代基是，例如，卤素原子、羟基、硝基、氰基、烷基(所述烷基可以任选被例如卤素原子、羟基或氨基取代)、烷氧基(所述烷氧基可以任选被例如卤素原子等取代)、烷氧基羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基或亚烷基二氧基等。
“饱和杂环基”的饱和杂环包括，例如，具有1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的4-8元饱和杂单环基，例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、全氢氮杂、四氢呋喃和四氢吡喃等。
另外，这些饱和的杂环基是可以与苯环稠和的。
饱和杂环基的键合位置在碳原子或在氮原子上。
优选的饱和杂环基包括具有1-2个选自氮原子和氧原子的杂原子的5或6元饱和杂环基，例如由下式表示的、其中饱和杂环与苯环稠合的饱和杂环基。
Figure A20058000561400301
取代的饱和杂环基的取代基包括，例如，卤素原子、羟基、烷基(所述烷基可以任选被例如卤素原子或羟基等取代)和烷氧基(所述烷氧基可以任选被例如卤素原子等取代)。
“取代的氨基”的取代基包括，例如，烷基、任选被芳基取代的烷基、任选被烷基取代的芳基、卤素原子、烷氧基或三卤代甲基、烷酰基、烷氧基羰基和芳酰基等。
“取代的氨基甲酰基”、“取代的氨基磺酰基”和“脲基”的取代基包括例如烷基，任选被芳基取代的烷基(所述芳基任选被烷基或卤素原子取代)，和任选被烷基或卤素原子取代的芳基。
“亚烷基”包括，例如，具有1-5个碳原子的亚烷基例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基或五亚甲基，并且它们的一个碳原子可以被氧原子、硫原子或-NR13-(其中R13可以是例如氢原子或任选取代的烷基等)代替。另外，在所述亚烷基的任何相邻原子之间可以任选形成双键。
对于Z1和Z1’，优选的亚烷基包括具有3或4个碳原子的亚烷基，和具有2或3个碳原子和1个氧原子的亚烷基。
对于Z2和Z2’，优选的亚烷基包括具有2或3个碳原子的亚烷基。
“任选取代的亚烷基”的取代基包括，例如，卤素原子、羟基、烷基(所述烷基可以任选被例如羟基或卤素原子取代)、烷氧基(所述烷氧基可以任选被例如卤素原子等取代)、任选取代的氨基等。
R6的基团优选是式-E-A(其中E和A如上文所定义)的基团。A的取代的芳基包括，例如，式(7)的基团：
(其中，n7是0、1或2，m7是1、2、3或4，n7与m7之和是2、3或4，R20是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的烷酰基或任选取代的烷氧基羰基)。另外，E优选是单键。
而且，本发明优选不包括2-[6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-(1-苯基乙基)乙酰胺和2-[6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺。
本发明化合物(1)或其可药用盐可以，例如，通过以下方法进行制备。
方法1
(其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X如上文所定义，LG是离去基团(例如，卤素原子例如氯原子、溴原子或碘原子，酰氧基例如乙酰氧基，或者磺酰基氧基例如甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基等)，R20是烷基(例如甲基、乙基或叔丁基等))。
步骤1(烷基化)
将化合物(101)或其盐与化合物(102)或其盐反应，得到中间体(103)。如果需要，可以在碱存在下进行反应，或者可以在相转移催化剂存在下、在适宜的惰性溶剂存在下、于约-20℃至所使用溶剂沸点的温度，进行反应10分钟-48小时。
碱包括，例如，有机碱例如三乙胺或吡啶等，无机碱例如碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠等，和金属醇盐例如甲醇钠或叔丁醇钾等。
相转移催化剂包括，例如，硫酸氢四丁基铵等。
惰性溶剂包括，例如，乙腈，卤代烃例如氯仿或二氯甲烷，芳香烃例如苯、甲苯等，醚例如乙醚、四氢呋喃或1，4-二烷等，醇例如甲醇、乙醇或2-丙醇等，和非质子极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜等，以及这些溶剂的混合的溶剂。
步骤2(水解)
将中间体(103)水解，获得中间体(104)。在适宜的溶剂中、在酸性或碱性条件下、于0℃至所使用溶剂沸点的温度，将反应进行10分钟-48小时。溶剂包括，例如，醇例如甲醇、乙醇、2-丙醇，醚例如1，4-二烷等，水，以及这些溶剂的混合溶剂。酸包括，例如，无机酸例如盐酸或硫酸，或者有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸和草酸等。碱包括，例如，碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，以及碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾等。
步骤3(缩合)
将中间体(104)或其盐与化合物(105)或其盐进行酰胺键形成反应，得到化合物(1)。酰胺键形成反应是通过常规方法进行的，所述常规方法，例如，使用亚硫酰氯或草酰氯等的酰基氯方法，使用相应酸酐的酸酐方法，使用氯甲酸酯等的混合的酸酐方法，或者使用缩合剂例如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑等的方法。
化合物(1)或其可药用盐也可以，例如，通过以下方法进行制备。
方法2(烷基化)
(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X如上文所定义，而LG如方法1中所定义)
将化合物(101)或其盐与化合物(106)或其盐反应，得到化合物(1)。如果需要，可以在碱存在下进行反应，或者可以在相转移催化剂存在下、在适宜的惰性溶剂存在下、于约-20℃至所使用溶剂沸点的温度，进行反应10分钟-48小时。
碱、相转移催化剂和惰性溶剂如同上述方法1、步骤1中所述。
上述化合物(106)或其可药用盐可以，例如，用以下方法进行制备。
方法3
(其中R1、R2、R3和R4如上文所定义，LG如方法1所定义，而LG’是离去基团(例如，卤素原子例如氯原子或溴原子)，其中LG’与LG不同，但优选是比LG反应性更强的离去基团)。
将化合物(107)或其盐与化合物(108)或其盐反应，得到化合物(106)。如果需要，可以在碱存在下进行反应，在适宜的惰性溶剂存在下、于-20℃至所使用溶剂沸点的温度，进行反应10分钟-48小时。碱和惰性溶剂如同上述方法1、步骤1中所例示。
本发明化合物(3)或其可药用盐可以，例如，用以下方法进行制备。
方法4
Figure A20058000561400351
(其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、X和Z2如同上文所定义，而R21是烷基例如甲基、乙基和叔丁基)
步骤1(水解)
将化合物(301)水解，得到中间体(302)。在适宜的溶剂中、在酸性或碱性条件下、于约0C至所使用溶剂沸点的温度，将反应进行10分钟-48小时。溶剂、酸和碱如同上文方法1、步骤2中所述。
步骤2(缩合)
将中间体(302)或其盐与化合物(105)或其盐进行酰胺键形成反应，得到化合物(3)。可以用如同方法1、步骤3中所例示的常规方法进行酰胺键形成反应。
方法5
Figure A20058000561400371
(其中R1、R2、R3、R4和X如同上文所定义，R50、R60、R70、R80分别与R5、R6、R7、R8的定义相同，LG和R20如同方法1中所定义，LG″是氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰基氧基等。M是三甲基锡、三乙基锡、三丁基锡、儿茶酚硼烷、B(OR22)2(其中R22是氢原子、甲基、乙基或异丙基)、或下式(116)的基团：
(其中R23是氢原子或甲基，并且nn是整数0或1))。
步骤1(烷基化)
将化合物(110)或其盐与化合物(102)或其盐进行反应，得到中间体(111)。该烷基化反应是以与方法1、步骤1类似的方法进行的。
步骤2(偶联反应)
在适宜的惰性溶剂中，于20℃-150℃、优选50℃-120℃的温度，在钯催化剂和碱存在下，将中间体(111)与1-3当量、优选1-1.5当量的化合物(112)进行反应，得到中间体(113)。
钯催化剂包括，例如，披钯碳、氢氧化钯、醋酸钯(II)、四-三苯基膦钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、二(三苯基膦)氯化钯(II)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)等。优选的催化剂是四-三苯基膦钯(0)。
碱包括，例如，有机碱例如三乙胺或吡啶等，无机碱例如碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠等，金属醇盐例如甲醇钠或叔丁醇钾等。
惰性溶剂包括，例如，乙腈，卤代烃例如氯仿或二氯甲烷，芳香烃例如苯、甲苯等，醚例如乙醚、四氢呋喃或1，4-二烷等，醇例如甲醇、乙醇或2-丙醇等，非质子极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜等，以及这些溶剂的混合溶剂。优选的溶剂是醚。
步骤3(水解)
将中间体(113)水解，得到中间体(114)。反应是以与方法1、步骤2类似的方法进行的。
步骤4(缩合)
将中间体(114)或其盐与化合物(105)或其盐进行酰胺键形成反应，得到化合物(115)。该酰胺键形成反应是以与方法1、步骤3类似的方法进行的。
方法6
Figure A20058000561400381
(其中R1、R2、R3、R4和X如同上文所定义，R50、R60、R70、R80分别与R5、R6、R7、R8相同，LG和R20如同方法1中所定义，并且LG″和M如同方法5中所定义)。
步骤1(烷基化)
将化合物(110)或其盐与化合物(106)或其盐进行反应，得到化合物(117)。该烷基化反应是以与方法1、步骤1类似的方法进行的。
步骤2(偶联反应)
在钯催化剂和碱存在下，在适宜的惰性溶剂中，于20℃-150℃、优选50℃-120℃的温度，将化合物(117)与1-3当量、优选1-1.5当量的化合物(112)进行反应，得到化合物(115)。钯催化剂、碱和惰性溶剂如同上文方法5、步骤2中所例示。
方法7
(其中R1、R2、R3、R4和X如同上文所定义，R50、R60、R70、R80分别与R5、R6、R7、R8相同，R20如同方法1中所定义，并且LG″、R23和nn如同方法5中所定义)。
步骤1(金属化反应)
在适宜的惰性溶剂中，于20℃-150℃、优选50℃-120℃温度下，如果适当的话在钯催化剂、碱或膦配体的存在下，将通过上面方法5步骤1中公开的反应方法而由化合物(110)获得的化合物(111)与1-3当量、优选以1-1.5当量的化合物(118)或化合物(119)反应，得到中间体(120)。
钯催化剂包括，例如醋酸钯(II)、四-三苯基膦钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)等。
碱包括，例如，有机碱例如三乙胺或吡啶，无机碱例如碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠，以及金属醇盐例如甲醇钠或叔丁醇钾。
膦配体包括，例如，三叔丁基膦、三环己基膦、2-(二环己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯等。
惰性溶剂包括，例如，乙腈、卤代烃例如氯仿、二氯甲烷等，芳香烃例如苯、甲苯等，醚例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二烷等，醇例如甲醇、乙醇或2-丙醇等，非质子极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜等，以及这些溶剂的混合溶剂。优选的溶剂是醚。
步骤2(偶联反应)
在适宜的惰性溶剂中，于20℃-150℃、优选50C-120℃的温度，在钯催化剂和碱存在下，将中间体(120)与以1-3当量、优选1-1.5当量的化合物(121)进行反应，得到中间体(113)。钯催化剂、碱和惰性溶剂如同上文方法5、步骤2中所定义。
步骤3(水解)
将中间体(113)水解，获得中间体(114)。反应是以与方法1、步骤2类似的方法进行的。
步骤4(缩合反应)
将中间体(114)或其盐与化合物(105)或其盐进行酰胺键形成反应，得到化合物(115)。该酰胺键形成反应是以与方法1、步骤3类似的方法进行的。
方法8
Figure A20058000561400421
(其中R1、R2、R3、R4和X如同上文所定义，R50、R60、R70、R80分别与R5、R6、R7、R8的定义相同，并且LG″、R23和nn如同方法5中所定义)。
步骤1(金属化反应)
在适宜的惰性溶剂中，于20℃-150℃、优选50℃-120℃温度下，如果适当的话在钯催化剂、碱或膦配体的存在下，将通过上面方法6步骤1中公开的反应方法而由化合物(110)获得的化合物(117)与1-3当量、优选以1-1.5当量的化合物(118)或化合物(119)反应，得到中间体(122)。钯催化剂、碱、膦配体和惰性溶剂如同上文方法7、步骤1中所定义。
步骤2(偶联反应)
在适宜的惰性溶剂中，于20℃-150℃、优选50℃-120℃的温度，在钯催化剂和碱存在下，将中间体(122)与1-3当量、优选1-1.5当量的化合物(121)进行反应，得到化合物(115)。钯催化剂、碱和惰性溶剂如同上文方法5、步骤2中所定义。
制备中间体的方法
在化合物(101)当中，其中X是NR10，R8和R10合并以形成基团的式(201)化合物：
Figure A20058000561400431
(其中R5、R6、R7和Z1如上文所定义)，以及化合物(301)可通过文献(J.Org.Chem.，(1997)，62，6582-6587和J.Med.Chem.，(1997)，40，639-646)中公开的方法或其改进方法进行制备。另外，在化合物(101)中，其中X是氧原子的化合物可以通过文献(J.Heterocyclic Chem.，(1991)，28，933-937)中公开的方法或其改进方法进行制备，其中X是硫原子的化合物可以通过文献(J.HeterocyclicChem.，(1988)，25，1183-1190)中公开的方法或其改进方法进行制备，其中X是NR10的化合物可以通过文献(Synthesis，(2001)，541-543)中公开的方法或其改进方法进行制备，其中X是CR11R12的化合物可以通过文献(Tetrahedron Lett.，(1979)，20，2857-2860和TetrahedronLett.，(2002)，43，193-195)中公开的方法或其改进方法进行制备。
而且，通过适当交换其官能团，可以将上面式(1)的化合物转化为式(1)的另一化合物。官能团的转化是通过常规通用方法进行的(例如参见Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，(1989)等)。
在整个本说明书中，保护基和缩合剂可以由广泛用于本技术领域的IUPAC-IUB(Biochemical Nomenclature Committee)命名的一般名称来表示。
起始化合物和所需化合物的适宜的盐和可药用盐是常规的无毒盐，并且可以由本领域的技术人员从下列盐进行选择：酸式加成盐例如与有机酸形成的盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或甲苯磺酸盐等)和与无机酸形成的盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等)，与氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸或谷氨酸)形成的盐，碱金属盐(例如钠盐或钾盐)和碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)，铵盐，或与有机碱形成的盐(例如三甲基胺盐、三乙基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐或N，N’-二苄基乙二胺盐等)。
在上面所述方法中，当除反应位点以外的任何官能团在所述条件下反应或不适合这些方法时，那么可以将除反应位点以外的这些官能团预先予以保护，并在反应后脱去保护，以获得所需的化合物。保护基可以是，例如，文献(例如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons Inc.，(1981)等)中公开的常规保护基，而更特别地，胺的保护基是乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基或苄基等，羟基的保护基是三烷基甲硅烷基、乙酰基或苄基等。
保护基的引入或除去是通过有机合成化学领域里广泛使用的常规方法或其修改方法进行的(例如参见上述Protective Groups in OrganicSynthesis)。
可以将上述方法中的中间体和所需化合物，用有机合成化学领域中通常使用的常规纯化方法进行分离和纯化，所述方法例如中和、过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、再结晶、各种色谱法等。另外，可以将中间体无需特别纯化而用于随后的反应。
在本发明化合物(1)中，某些化合物具有互变异构体，因此本发明也包括这些互变异构体和所有其它可能的异构体及其混合物。
当本发明化合物(1)的可药用盐是需要的，并且化合物(1)是以其可药用盐的形式获得的，那么将获得的化合物(1)的可药用盐以盐形式进行纯化。当化合物(1)是以游离形式获得时，那么，将获得的游离化合物(1)溶解或悬浮于适宜的有机溶剂中，并通过将酸或碱加入其中而转化为盐。而且，化合物(1)及其可药用盐可以水合物或各种溶剂的加合物的形式存在，因此这些加合物也包括在本发明的范围之内。本发明化合物(1)可以具有一个或多个基于不对称碳原子的立体异构体，因而所有这些异构体及其化混合物可以包括在本发明的范围之内。
本发明化合物(1)的前药可以包括在本发明的范围之内。在本发明中，前药包括在活体内能够容易地被酸解或酶催化降解，并且能够产生上述式(1)化合物的化合物。例如当上述式(1)化合物具有羟基或氨基或羧基时，那么可以用常规方法将这些基团修饰，获得化合物(1)的前药。
例如，化合物(1)具有羧基，那么其前药是其中所述羧基能够被烷氧基羰基、烷硫基羰基或烷基氨基羰基置换的化合物。
另外，当化合物(1)具有氨基时，那么其前药是其中所述氨基被烷酰基取代以形成烷酰基氨基、或被烷氧基羰基取代形成烷氧基羰基氨基、或转化为酰氧基甲氨基或羟基胺的化合物。
当式(1)化合物具有羟基时，其前药是，例如，其中所述羟基被上述酰基取代并转化为酰氧基、或转化为磷酸酯、或转化为酰氧基甲氧基的化合物。
用于形成前药的基团的烷基部分可以是上述的烷基，而所述烷基可以任选被例如烷氧基等取代。优选的烷基部分的实例如下。
例如，就其中羧基被转化为烷氧基羰基的化合物而论，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基，或被烷氧基取代的烷氧基羰基例如甲氧基甲氧基羰基、乙氧基甲氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基甲氧基羰基、或新戊酰氧基甲氧基羰基可作为实例。
本发明化合物表现出苯并二氮杂ω3受体激动活性，因此，本发明化合物可以用于治疗或与预防中枢神经疾病例如焦虑病及其相关疾病、抑郁、认知功能障碍或惊厥。
对于临床应用来说，可以将本发明化合物配制成作为与可药用赋形剂的混合物的药物制剂，所述赋形剂例如适用于口服、肠胃外或外部给药包括局部、肠内、静脉内、肌内、吸入、鼻内、关节内、鞘内、经气管或经眼给药的固体或液体有机或无机赋形剂。药物制剂包括固体、半固体或液体制剂，例如，胶囊、片剂、小丸、糖包衣片剂、粉剂、粒剂、栓剂、软膏、乳膏、洗剂、吸入剂、注射剂、泥敷剂、凝胶剂、带剂(tape)、滴眼剂、溶液剂、糖浆、气雾剂、混悬剂、乳剂等，并且可以将这些制剂通过常规方法进行配制。如需要，可以把辅助剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、缓冲剂或其它常规添加剂加到这些药物制剂中。
本发明化合物的剂量可以根据患者的年龄和疾病而变化，但平均剂量单位中包含0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1,000mg化合物(1)对于中枢神经疾病例如焦虑病及其相关疾病、抑郁、认知功能障碍和惊厥是有效的。在将本发明化合物给药于人时，通常以每天0.1mg/人-约1,000mg/人剂量、优选以每天1mg/人-约100mg/人的剂量给药。
通过下面的实施例和实验对本发明进行更详细例证说明，但不应当理解为本发明受限于此。在本发明中，将下面的缩写用于简化描述。
Me：  甲基
Et：  乙基
Pr：  丙基
i-Pr：异丙基
t-Bu：叔丁基
Ph：  苯基
Py：  吡啶基
Bn：  苄基
Boc： 叔丁氧基羰基
参考实施例1
2-氨基-4-溴苯酚
向4-溴-2-硝基苯酚(25.0g，115mmol)在四氢呋喃(250mL)内的溶液中加入5％铑碳(rhodium carbon)(2.20g)，并将混合物在氢气氛下于20-25℃搅拌4.5小时。反应后，过滤掉铑碳并将溶剂减压蒸发，得到2-氨基-4-溴苯酚(21.6g，98％)。
IR(cm-1)：1200，1279，1437，1497，2791
参考实施例2
5-溴-1，3-苯并唑-2(3H)-酮
于20-25℃向2-氨基-4-溴苯酚(3.50g，18.6mmol)在四氢呋喃(100mL)内的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(3.62g，22.3mmol)，并将混合物回流1.5小时。反应后，把反应溶液冷却至20-25℃，并向其中加入2N盐酸水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤并将溶剂减压蒸发，得到5-溴-1，3-苯并唑-2(3H)-酮(3.89g，定量)。
IR(cm-1)：960，1149，1474，1622，1751
参考实施例3
(5-溴-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酸叔丁酯
于20-25℃向5-溴-1，3-苯并唑-2(3H)-酮(47.8g，223mmol)在丙酮(400mL)/二甲基甲酰胺(40mL)内的溶液中，加入碳酸钾(3.28g，23.7mmol)、溴乙酸叔丁酯(36.3mL，246mmol)，并将混合物在20-25℃搅拌3小时。过滤后，把溶剂减压蒸发，并将获得的残余物用己烷洗涤，得到(5-溴-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酸叔丁酯(71.5g，98％)。
IR(cm-1)：1151，1242，1485，1736，1782
参考实施例4
(5-溴-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酸
于20-25℃向(5-溴-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酸叔丁酯(71.5g，218mmol)在1，4-二烷(360mL)内的溶液中，加入4N盐酸/1，4-二烷溶液(340mL，1.36mmol)和乙酸(360mL)，并将混合物在50℃搅拌4.5小时。反应后，把水加入混合物，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。把溶剂减压蒸发，并将所得残余物用己烷洗涤，得到(5-溴-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酸(58.3g，98％)。
IR(cm-1)：1028，1227，1483，1736，2953
参考实施例5
(2-氧代-5-苯基-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酸
以类似于参考实施例2-4的方法，由作为起始化合物的2-氨基-4-苯基苯酚，获得(2-氧代-5-苯基-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酸。
IR(cm-1)：1030，1241，1483，1728，1763
参考实施例6
(5-硝基-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酸
以类似于参考实施例2-4的方法，由作为起始化合物的2-氨基-4-硝基苯酚，获得(5-硝基-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酸。
IR(cm-1)：1020，1252，1487，1728，1782
参考实施例7
[2-氧代-5-(3-噻吩基)-1，3-苯并唑-3(2H)-基]乙酸
于20-25℃向参考实施例3中获得的化合物(328mg，1mmol)在1，4-二烷(7.5mL)内的溶液中，加入3-噻吩硼酸(154mg，1.20mmol)、四-三苯基膦钯(35.0mg，30.0μmol)和碳酸钾(415mg，3.00mmol)的水溶液(1.5mL)，将混合物用氮气吹扫，并在120℃搅拌3小时。反应后，把水加到混合物中，并将混合物用乙酸乙酯洗涤。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。把溶剂减压蒸发，得到粗[2-氧代-5-(3-噻吩基)-1，3-苯并唑-3(2H)-基]乙酸叔丁酯。随后，重复参考实施例4中的相同步骤，得到[2-氧代-5-(3-噻吩基)-1，3-苯并唑-3(2H)-基]乙酸。
IR(cm-1)：1030，1250，1491，1724，1782
参考实施例8
(5-溴-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙酸
按照文献(WO 97/43282)，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：1182，1342，1437，1635，1743
参考实施例9
(7-溴-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙酸
按照文献(WO 97/43282)，以类似于参考实施例8的方法，合成本标题化合物。
IR(cm-1)：1109，1234，1570，1684，1733
参考实施例10
(6-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸
向由文献(J.Org.Chem.，(1995)，60，1565-1582)中公开的方法获得的6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸乙酯(2.85g，10.0mmol)、甲醇(962mg，30.0mmol)和三苯基膦(3.93g，15.0mmol)在四氢呋喃(60mL)内的溶液中，加入偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，6.53g，15.0mmol)，并将混合物在20-25℃搅拌7小时。把反应溶液减压浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱法进行纯化(己烷/乙酸乙酯＝5/1-2/1)，得到6-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸乙酯，和源自偶氮二甲酸二乙酯的杂质。向该混合物中加入甲苯(25mL)，将混合物搅拌，并经由过滤收集沉淀的晶体，得到6-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸乙酯。
随后，向6-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸乙酯(2.88g，9.63mmol)在甲醇(70mL)中的悬浮液中，加入5N氢氧化钠水溶液(4mL)，并将混合物在20-25℃搅拌30分钟。将反应溶液减压浓缩，把水(50mL)加到残余物中，并向其中加入4N盐酸水溶液直到混合物的pH值变成pH1为止。将所得悬浮液搅拌30分钟，并过滤。把保留在过滤器上的产物于50℃减压干燥。将获得的固体悬浮于甲苯(25mL)中，加热至110℃，而后冷却至20-25℃。把不能溶解的产物经由过滤收集，并减压-干燥，得到5-溴-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.29g)。
用类似于参考实施例3、4的方法，将5-溴-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮进行处理，得到(6-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.32(s，3H)，4.62(s，2H)，7.13(d，1H，J＝8.3Hz)，7.24(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz)，7.48(d，1H，J＝1.8Hz)，13.12(br，1H).
参考实施例11
(5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸
通过文献(J.Org.Chem.，(1995)，60，1565-1582)中公开的方法，合成5-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯，将其用类似于参考实施例10的方法进一步甲基化，获得5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯。
随后，向5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(1.65g，5.04mmol)在乙酸(5mL)内的溶液中，加入4N盐酸在1，4-二烷溶液(5mL，20.0mmol)中的溶液，并将混合物在20-25℃搅拌1小时。把反应溶液减压浓缩，并向其中加入甲苯。将混合物减压蒸发，得到6-溴-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.16g)。
然后，重复参考实施例3、4中的相同步骤，得到(5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.33(s，3H)，4.60(s，2H)，7.13(d，1H，J＝8.3Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.3，1.9Hz)，7.44(d，1H，J＝1.8Hz)，13.14(br，1H).
参考实施例12
3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
于20-25℃向四氢喹啉(18.0mL，143mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)内的溶液中加入碳酸钾(79.3g，574mmol)，并于0℃向其中滴加氯甲酸甲酯(33.2mL，430mmol)，并将混合物在50℃搅拌6小时。反应后，将混合物冷却至20-25℃，把水加入至其中，并将混合物用乙酸乙酯/甲苯(1/1)萃取。将有机层用水、2N盐酸水溶液、饱合碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，并将溶剂减压蒸发，得到3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(27.2g，99％)。
IR(cm-1)：1036，1134，1327，1493，1701
参考实施例13
6-溴-3，4-二氢喹啉-l(2H)-甲酸甲酯
于0℃向3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(4.50g，23.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)内的溶液中，加入N-溴丁二酰亚胺，并将混合物于20-25℃搅拌3小时。反应后，把水加到混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，并把溶剂减压蒸发，得到6-溴-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(6.06g，95％)。
IR(cm-1)：1038，1130，1321，1441，1701
参考实施例14
6-溴-8-硝基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
于0℃向四氟硼酸硝(4.06g，30.6mmol)在乙腈(100mL)内的溶液中，加入6-溴-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(5.90g，21.8mmol)在乙腈(100mL)中的溶液，并将混合物在相同的温度搅拌10分钟。反应后，于0℃把水加到混合物中并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，并将溶剂减压蒸发，得到6-溴-8-硝基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(7.19g，定量)。
IR(cm-1)：810，1174，1321，1439，1701
参考实施例15
8-溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮
把还原铁(24.1g，431mmol)在乙酸(250mL)中的溶液加热至约70℃，用一小时向其中滴加6-溴-8-硝基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(19.4g，61.6mmol)在乙酸(200mL)中的溶液，并将混合物在约80℃搅拌2小时。反应后，把混合物冷却至20-25℃，并向其中加入铈硅石(10g)和乙酸乙酯(200mL)。将混合物搅拌30分钟，并通过铈硅石过滤。向获得的滤液中加入1N盐酸水溶液(500mL)，将混合物在20-25℃搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取。把有机层用水(两次)和饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，并将溶剂减压蒸发，得到粗8-溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(14.6g，94％)。
IR(cm-1)：1144，1491，1657，1707，3143
参考实施例16
(8-溴-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基)乙酸叔丁酯
将8-溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮用类似于参考实施例3的方法进行处理，得到(8-溴-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基)乙酸叔丁酯。
IR(cm-1)：1153，1421，1498，1697，1741
参考实施例17
(8-溴-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基)乙酸
将(8-溴-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-1(2H)-基)乙酸叔丁酯用类似于参考实施例4的方法进行处理，得到(8-溴-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-iJ]-喹啉-1(2H)-基)乙酸。
IR(cm-1)：980，1217，1240，1624，1718
参考实施例18
(2-氧代-8-苯基-5，6-二氢-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基)-乙酸
将参考实施例16中合成的化合物和苯基硼酸用类似于参考实施例7的方法进行处理，得到(2-氧代-8-苯基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-1(2H)-基)乙酸叔丁酯。
随后，用类似于参考实施例4的方法，获得(2-氧代-8-苯基-5，6-二氢-4H-咪唑并-喹啉-1(2H)-基)乙酸。
IR(cm-1)：1111，1223，1429，1643，1728
参考实施例19
2-(8-溴-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基)丙酸乙酯
向参考实施例15中获得的化合物(1.00g，3.95mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10.0ml)内的溶液中，相继加入碳酸钾(819mg，5.93mmol)、2-溴-丙酸乙酯(616μL，4.74mmol)，并将混合物在50℃搅拌1.5小时。反应后，将反应溶液冷却至20-25℃，并于0℃把混合物倒入1N盐酸水溶液中。将混合物用乙酸乙酯/甲苯(1/1)萃取，将有机层用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，并将溶剂减压蒸发，得到2-(8-溴-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基)丙酸乙酯(1.64g，定量)。
IR(cm-1)：1024，1406，1497，1693，1733
参考实施例20
2-(8-溴-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基)丙酸
于20-25℃向2-(8-溴-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基)丙酸乙酯(1.35g，3.82mmol)在四氢呋喃(10mL)内的溶液中，加入氢氧化锂(275mg，11.5mmol)在水(10mL)的溶液，并将混合物在相同温度搅拌2.5小时。反应后，于冰冷条件下把反应溶液倒入1N盐酸水溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，将溶剂减压蒸发，并把获得的残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到2-(8-溴-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基)丙酸(815mg，66％)。
IR (cm-1)：1070，1201，1414，1635，1653
参考实施例21
8-溴-4-(羟基甲基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮
将通过文献(J.Med.Chem.，(1994)，37，3956-3968)中公开的方法获得的1，2，3，4-四氢喹啉-2-甲酸甲酯盐酸盐，用类似于参考实施例12-15的方法进行处理，得到8-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酸甲酯。
将8-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酸甲酯(50.0mg，161mmol)和硼氢化钠(60.8mg，1.61mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的悬浮液于50℃加热，并用10分钟向其中滴加甲醇/四氢呋喃(0.40mL/0.5mL)溶液。将混合物在相同温度搅拌1小时，并在反应后，于0℃向其中滴加饱和氯化铵水溶液。把混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，并将溶剂减压蒸发，得到8-溴-4-羟基甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(48.5mg，定量)。
IR(cm-1)：1066，1196，1398，1487，1684
参考实施例22
8-溴-1-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酸甲酯
于20-25℃向8-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酸甲酯(100mg，321μmol)在N，N二甲基甲酰胺(1.0mL)内的溶液中，相继加入碳酸钾(66.6mg，482μmol)和甲基碘(60.0μL，964μmol)，并将混合物搅拌1小时。反应后，把水加到混合物中，并将混合物用乙酸乙酯/甲苯(1/1)萃取。把有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把混合物过滤，将溶剂减压蒸发，并将获得的残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯2/1)，得到8-溴-1-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酸甲酯(77.9mg，75％)。
IR(cm-1)：1007，119，1400，1500，1701
参考实施例23
8-溴-1-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-4-甲酸
于20-25℃向8-溴-1-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酸甲酯(62.2mg，191μmol)在四氢呋喃(0.60mL)-甲醇(0.60mL)内的溶液中，加入氢氧化锂(13.7mg，574pmol)在水(0.20mL)内的溶液中，并将混合物搅拌1.5小时。反应后，把1N盐酸水溶液加到混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。把有机层用饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，并将溶剂减压蒸发，得到8-溴-1-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酸(55.7mg，94％)。
IR(cm-1)：1007，1041，1209，1498，1705
参考实施例24
[5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并-[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基]乙酸甲酯
向用文献(WO 90/15058)中公开的方法制备的(2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1.30g，4.49mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)内的溶液中，加入溴乙酸甲酯(450μL，4.70mmol)和碳酸钾(871mg，6.30mmol)，并将混合物在20-25℃搅拌1小时。然后，将混合物在约50℃进一步搅拌4.5小时。在冰冷却下把反应溶液倒入5％硫酸氢钾水溶液(40mL)中，并将混合物用乙酸乙酯/甲苯(1/1)萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物悬浮，并且通过悬浮在己烷和乙醚中来洗涤，并将沉淀物经由过滤收集，得到[5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基]乙酸甲酯(1.02g，63％)。
IR(cm-1)：1003，1246，1423，1684，1743
实施例25
[5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基]乙酸
把[5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并喹啉-1(2H)-基]乙酸甲酯(500mg，1.38mmol)在甲醇/四氢呋喃(1/1，10mL)中的溶液用冰冷却，向其中加入氢氧化钠(166mg，4.15mmol)和水(2mL)，并将混合物搅拌40分钟。将混合物在20-25℃进一步搅拌1小时。向反应溶液中加入1N盐酸水溶液(5mL)和水(5mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，并将溶剂减压蒸发，得到[5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基]乙酸(533mg，定量)。
IR(cm-1)：1157，1219，1491，1635，1684
参考实施例26
(2-氨基-3-硝基苯氧基)乙酸叔丁酯
于20-25℃向2-氨基-3-硝基苯酚(2.51g，16.3mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中搅拌加入碳酸钾(3.15g，22.8mmol)和溴乙酸叔丁酯(2.55mL，17.3mmol)，并将混合物在20-25℃搅拌2.5小时。把反应溶液倒入水中，并将混合物用甲苯萃取。把有机层相继用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。把溶剂减压浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯10/1)，得到(2-氨基-3-硝基苯氧基)乙酸叔丁酯(3.59g，82％)。
IR(cm-1)：1151，1236，1433，1736，3350
参考实施例27
(2-氨基-5-溴-3-硝基苯氧基)乙酸叔丁酯
在冰冷却下向(2-氨基-3-硝基苯氧基)乙酸叔丁酯(2.54g，9.47mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)内的溶液中，搅拌加入N-溴丁二酰亚胺(1.77g，9.94mmol)。将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，然后在20-25℃搅拌3小时。把反应溶液倒入10％硫代硫代钠水溶液中，并向其中加入乙醚。将混合物在20-25℃搅拌30分钟，并把有机层和水层分离。将乙醚层相继用水和饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，并将溶剂减压浓缩，得到(2-氨基-5-溴-3-硝基苯氧基)乙酸叔丁酯(3.26g，99％)。
IR(cm-1)：1151，1209，1514，1743，3369
参考实施例28
7-溴-5-硝基-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮
将(2-氨基-5-溴-3-硝基苯氧基)-乙酸叔丁酯(2.33g，6.71mmol)、对甲苯磺酸一水合物(100mg，0.526mmol)和甲苯(10mL)的混合物在80℃搅拌2小时。把反应溶液加以浓缩，并向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。把混合物用氯仿萃取，将有机层用饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，并将溶剂减压浓缩，得到7-溴-5-硝基-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮(1.82g，99％)。
IR(cm-1)：1063，1284，1483，1525，1697
参考实施例29
5-硝基-7-苯基-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮
将7-溴-5-硝基-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮(1.02g，3.74mmol)、苯基硼酸(547mg，4.49mmol)、碳酸钾(1.55g，11.2mmol)、四三苯基膦钯(130mg，0.112mmol)、1，4-二烷(10mL)和水(2mL)的混合物回流2小时。把反应溶液冷却至20-25℃，向其中加入水和氯仿，并将混合物分离。把水层用5％硫酸氢钾酸化，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，并将溶剂减压浓缩，得到[(4-氨基-5-硝基联苯-3-基)氧基]乙酸(880.5mg，87％)。
随后，把获得的产物(869mg，3.01mmol)、对甲苯磺酸一水合物(90.1mg，0.474mmol)和甲苯(15mL)的混合物回流1.5小时，并将反应溶液减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将混合物过滤。把溶剂减压浓缩，得到5-硝基-7-苯基-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮(772mg，95％)。
IR(cm-1)：1176，1270，1336，1541，1709
参考实施例30
(2-氧代-8-苯基-4，5-二氢咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并嗪-1(2H)-基)-乙酸
在搅拌回流下用10分钟，向氢化铝锂(96.8mg，2.55mmol)在四氢呋喃(3mL)中的悬浮液中，滴加5-硝基-7-苯基-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮(173mg，0.638mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，并将混合物进一步回流1小时。将反应溶液用冰冷却，并向其中相继滴加水(0.1mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.1mL)和水(0.3mL)。向混合物中加入乙醚和无水碳酸钾，并将混合物在20-25℃搅拌30分钟。把混合物过滤，并减压浓缩，得到7-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-5-胺粗产物(121mg)。
将获得的粗产物用类似于参考实施例4的方法进行处理，得到(2-氧代-8-苯基-4，5-二氢咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并嗪-1(2H)-基)乙酸。
IR(cm-1)：1036，1201，1336，1653，1724
参考实施例31
(2-氧代-9-苯基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]-苯并氮杂-1(2H)-基)乙酸叔丁酯
将用文献(Tetrahedron Lett.，(1983)，24，4711-4712)中公开的方法制备的2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂，用类似于参考实施例16的方法进行处理，得到(9-溴-2-氧代-4，5，6，7-四氢咪唑并苯并氮杂-1(2H)-基)乙酸叔丁酯。
向(9-溴-2-氧代-4，5，6，7-四氢-咪唑并苯并氮杂-1(2H)-基)乙酸叔丁酯(1.84g，4.83mmol)、苯基硼酸(706mg，5.79mol)和四-三苯基膦钯(168mg，145μmol)在1，4-二烷(20mL)内的溶液中，加入碳酸钾(2.00g，14.5mmol)在水(4.0mL)中的溶液，并将混合物用氮气吹扫。将混合物搅拌回流5小时。把反应溶液冷却至20-25℃，向其中加入5％碳酸钾水溶液和氯仿，并将混合物分离。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将混合物过滤。把溶剂减压浓缩，将所得残余物悬浮于乙醚/己烷以形成结晶，并将沉淀的晶体经由过滤收集，得到(2-氧代-9-苯基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-1(2H)-基)乙酸叔丁酯(1.74g，95％)。
IR(cm-1)：1153，1234，1481，1701，1741
参考实施例32
(2-氧代-9-苯基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-1(2H)-基)乙酸
将(2-氧代-9-苯基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-1(2H)-基)乙酸叔丁酯用类似于参考实施例4的方法进行处理，得到(2-氧代-9-苯基-4，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-1(2H)-基)乙酸。
IR(cm-1)：1200，1433，1483，1660，1730
参考实施例33
2-溴-N-甲基-N-苯基乙酰胺
于0℃向N-甲基苯胺(1.90mL，17.5mmol)和三乙胺(2.44mL，17.5mmol)在乙酸乙酯(40mL)内的溶液中，加入溴乙酰溴(1.52mL，17.5mmol)在乙酸乙酯(40mL)中的溶液，并将混合物20-25℃搅拌30分钟。反应后，把混合物过滤，并将溶剂减压蒸发，得到2-溴-N-甲基-N-苯基乙酰胺(4.60g，定量)。
IR(cm-1)：1109，1375，1593，1624，1683
参考实施例34
2-溴-2，2-二氟-N-甲基-N-苯基乙酰胺
于0℃向N-甲基苯胺(560μL，5.17mmol)和三乙胺(721μL，5.17mmol)在乙酸乙酯(10mL)内的溶液中，加入溴(二氟)乙酰氯(1.00g，5.17mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液，并将混合物在20-25℃搅拌1.5小时。反应后，把混合物过滤，并将溶剂减压蒸发，得到2-溴-2，2-二氟-N-甲基-N-苯基乙酰胺(1.41g，定量)。
IR(cm-1)：933，1103，1144，1497，1684
参考实施例35
[2-氧代-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxoboran)-2-基)-1，3-苯并唑-3(2H)-基]乙酸叔丁酯
于20-25℃向参考实施例3中获得的化合物(5.00g，15.2mmol)、二(频哪(pinacolato))二硼(4.26g，16.8mmol)、乙酸钾(2.25g，22.9mmol)、三环己基膦(1.03g，3.67mmol)和1，4-二烷(95mL)的混合物中，搅拌加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(699.5mg，0.764mmol)，并将混合物回流加热24小时。把反应混合物冷却至20-25℃，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并把混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层相继用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝20/1-5/1)，得到[2-氧代-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-苯并唑-3(2H)-基]乙酸叔丁酯(4.46g，78％)。
参考实施例36
N-甲基-2-[2-氧代-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-苯基乙酰胺
以类似于参考实施例35的方法，由实施例27中获得的化合物获得本标题化合物。
IR(cm-1)：704，1140，1458，1666，1786
参考实施例37
(5-氯-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酸
以类似于参考实施例3和参考实施例4的方法，由5-氯-1，3-苯并唑-2(3H)-酮获得本标题化合物。
IR(cm-1)：798，1240，1724，1774，3064
参考实施例38
(5-氰基-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酸
以类似于实施例28和参考实施例2-4的方法，由4-羟基-3-硝基-苄腈获得本标题化合物。
IR(cm-1)：673，1243，1490，1730，3084
实施例1
2-(2-氧代-5-苯基-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N，N-二丙基乙酰胺
于20-25℃向参考实施例5中获得的化合物(269mg，1.00mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)内的溶液中，相继加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(230mg，1.20mmol)、1-羟基苯并三唑(135mg，1.00mmol)和二丙胺(137μL，1.00mmol)，并将混合物在20-25℃搅拌3小时。反应后，把水加到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯/甲苯(1/1)的混合溶剂萃取。把有机层用水、5％硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，将溶剂减压蒸发，并把所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(氯仿)，得到2-(2-氧代-5-苯基-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N，N-二丙基乙酰胺(219mg，62％)。
IR(cm-1)：1147，1485，1647，1772，1790
实施例2
3-[2-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代乙基]-5-苯基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮
以类似于实施例1的方法，由参考实施例5中合成的化合物获得本标题化合物。
IR(cm-1)：1022，1387，1487，1643，1784
实施例3
3-[2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-5-苯基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮
以类似于实施例1的方法，由参考实施例5中合成的化合物获得本标题化合物。
IR(cm-1)：1251，1448，1481，1649，1778
实施例4
3-{甲基[(5-苯基-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯
于20-25℃向实施例5中获得的化合物(1.08mg，4.00mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中，加入草酰氯(384μL，4.40mmol)，向其中进一步加入N，N-二甲基甲酰胺(一滴)，并将混合物搅拌1小时。反应后，把溶剂减压蒸发，将甲苯加入其中，并再次将混合物减压蒸发。然后，通过真空泵把溶剂除至最完全程度，并把四氢呋喃(10mL)加入其中。向3-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(793mg，4.80mmol)在四氢呋喃(10mL)内的溶液中，于20-25℃滴加上面的酰氯溶液，并将混合物搅拌30分钟。反应后，把水加到混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用1N盐酸水溶液和饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，将溶剂减压蒸发，并把所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/1-1/1)，得到3-{甲基[(5-苯基-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯(1.37g，82％)。
IR(cm-1)：1086，1242，1483，1672，1774
以类似于实施例1或实施例4的方法，由参考实施例5中合成的化合物获得实施例5-25的化合物。
  实施例号   R1   R2   IR(cm-1)
  171819202122232425   MeMeMeMeEtEtEtPri-Pr   2-Py3-Py环己基BnPh3-PyBn-(CH2)2-OMePh   1022，1252，1589，1670，17721097，1381，1485，1670，17801097，1238，1485，1643，17781026，1483，1649，1749，17681018，1257，1487，1664，17761020，1284，1653，1670，17921247，1392，1483，1646，17681252，1390，1483，1647，17821252，1481，1653，1670，1794
实施例26
N-甲基-2-(5-硝基-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-苯基乙酰胺
以类似于实施例1的方法，由参考实施例6中合成的化合物获得本标题化合物。
IR(cm-1)：1338，1485，1522，1664，1790
实施例27
2-(5-溴-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
于20-25℃向参考实施例4中获得的化合物(10.0g，36.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)内的溶液中，相继加入N-甲基苯胺(4.78mL，44.1mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(9.07g，47.3mmol)、和1-羟基苯并三唑(4.97g，36.8mmol)，并将化合物搅拌16小时。反应后，把水加到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯/甲苯(1/1)的混合溶剂萃取。将有机层用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，并将溶剂减压蒸发。将残余物从2-丙醇中重结晶，得到2-(5-溴-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺(11.1g，84％)。
IR(cm-1)：1120，1377，1483，1666，1772
实施例28
N-甲基-2-(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-苯基乙酰胺
在氮气氛下向10％披钯碳(3.00mg)在甲醇(1.0ml)内的溶液中，加入实施例27中获得的化合物(36.6mg，0.101mmol)在甲醇(3.0ml)中溶液。把混合物在氢气氛下于20-25℃搅拌2小时。将混合物通过铈硅石过滤，并减压浓缩，得到N-甲基-2-(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-苯基乙酰胺(30.7mg，100％)。
IR(cm-1)：1020，1240，1489，1670，1767
实施例29
N-甲基-2-(2-氧代-5-吡啶-3-基-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-苯基乙酰胺
向实施例27中获得的化合物(1.08g，3.00mmol)、3-吡啶硼酸(443mg，3.60mmol)和四-三苯基膦钯(104mg，90.0μmol)在1，4-二烷(30mL)内的溶液中，加入碳酸钾(1.24g，9.00mmol)在水(6.0mL)中的溶液，并将混合物在回流下搅拌2小时。反应后，于0℃把混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯的混合溶液中。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物从2-丙醇中重结晶，得到N-甲基-2-(2-氧代-5-吡啶-3-基-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-苯基乙酰胺(746mg，69％)。
IR(cm-1)：1022，1246，1483，1657，1780
以类似于实施例29的方法，由实施例27中合成的化合物，获得实施例30-37的化合物。
Figure A20058000561400652
实施例38
2-[5-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺盐酸盐
向实施例33中获得的化合物(40.0mg，85.0μmol)在1，4-二烷(0.20mL)内的溶液中，加入4N盐酸/1，4-二烷(0.15mL)，并将化合物在50℃搅拌2小时。反应后，把溶剂减压蒸发，并将产物通过悬浮于乙醚中进行洗涤。把沉淀物经由过滤收集并干燥，得到2-[5-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-甲基-N-苯基-乙酰胺盐酸盐(33.0mg，96％)。
IR(cm-1)：1120，1243，1382，1483，1774
以类似于参考实施例4、实施例1和实施例29的方法，由参考实施例3中合成的化合物，获得实施例39-41的化合物。
Figure A20058000561400662
以类似于参考实施例4、实施例1和实施例29的方法，由参考实施例3中合成的化合物获得实施例42-45的化合物。
Figure A20058000561400671
实施例46
2-[5-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-苄基-N-甲基乙酰胺盐酸盐
以类似于实施例38的方法，由实施例42中合成的化合物，获得2-[5-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-苄基-N-甲基乙酰胺盐酸盐。
IR(cm-1)：1024，1251，1484，1652，1770
实施例47
2-(5-苯氨基-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
把三(二亚苄基丙酮)二钯(22.9mg，25.0pmol)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9’-二甲基氧杂蒽(43.4mg，75.0μmol)在甲苯(4.0mL)溶液用氮气吹扫，并将混合物在30℃搅拌30分钟。把反应溶液冷却至20-25℃，并向其中加入实施例27中合成的化合物(181mg，500pmol)、碳酸铯(228mg，700pmol)和苯胺(68.3μL，750pmol)。把化合物用氮气吹扫，并在回流下搅拌5小时。反应后，把反应溶液冷却至20-25℃，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法进行纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到2-(5-苯氨基-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺(88.0mg，47％)。
IR(cm-1)：1020，1387，1489，1595，1757
实施例48和实施例49的化合物是按照类似于实施例47的方法由实施例27中合成的化合物获得的。
Figure A20058000561400682
实施例50
N-甲基-2-(2-氧代-5-苯氧基-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-苯基乙酰胺
向苯酚(188mg，2.0Ommol)在吡啶(2.0mL)内的溶液中，加入实施例27中合成的化合物(181mg，0.500mmol)、碳酸钾(415mg，3.00mmol)和氧化铜(II)(199mg，2.50mmol)，并将混合物用氮气吹扫并用氯仿萃取。将混合物在回流下搅拌11小时。反应后，把反应溶液冷却至20-25℃，并用氯仿稀释。把混合物过滤，并把水加到滤液中。将有机层用2N盐酸水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，并将溶剂减压蒸发，并把获得的残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到N-甲基-2-(2-氧代-5-苯氧基-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-苯基乙酰胺(100mg，53％)。
IR(cm-1)：1016，1387，1487，1664，1778
以类似于实施例1和实施例29的方法，由参考实施例8中合成的化合物获得实施例51-54的化合物。
  实施例号   R6   R8   IR(cm-1)
  51525354   BrHPhH   HBrHPh   1234，1325，1471，1643，16951145，1236，1456，1641，16951232，1336，1467，1635，16871144，1236，1470，1643，1680
以类似于实施例1和实施例29的方法，由参考实施例8或参考实施例9中合成的化合物，获得实施例55-58的化合物。
Figure A20058000561400701
  实施例号   R6   R8   IR(cm-1)
  55565758   BrHPhH   HBrHPh 1331，1470，1583，1660，16841313，1465，1589，1662，16841118，1330，1495，1593，16701322，1429，1495，1593，1664
以类似于实施例1和实施例29的方法，由参考实施例10或参考实施例11中合成的化合物，获得实施例59和实施例60的化合物。
Figure A20058000561400702
  实施例号   R6   R7   IR(cm-1)
  5960   HPh   PhH   1232，1396，1449，1653，17121230，1406，1440，1647，1712
以类似于实施例1和实施例29或实施例47的方法，由参考实施例10或参考实施例11中合成的化合物，获得实施例61-66的化合物。
Figure A20058000561400711
以类似于实施例1或实施例4和实施例29的方法，由参考实施例10或参考实施例11中合成的化合物，获得实施例67-69的化合物。
Figure A20058000561400721
Figure A20058000561400722
实施例70
1-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-8-苯基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮
以类似于实施例1的方法，由参考实施例18中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：1011，1228，1498，1643，1697
实施例71
1-[2-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代乙基]-8-苯基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮
以类似于实施例1的方法，由参考实施例18中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：1105，1230，1435，1641，1720
实施例72
1-[2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-8-苯基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮
以类似于实施例1的方法，由参考实施例18中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：1412，1464，1491，1654，1704
参考实施例73
1-[2-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-2-氧代乙基]-8-苯基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮
以类似于实施例4的方法，由参考实施例18中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：1257，1394，1429，1490，1670
以类似于实施例1或实施例4的方法，由参考实施例18中合成的化合物，获得实施例74-109的化合物。
Figure A20058000561400741
Figure A20058000561400742
Figure A20058000561400751
实施例110
2-(8-溴-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基)-N，N-二丙基乙酰胺
以类似于实施例1的方法，由参考实施例17中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：978，1232，1409，1641，1707
实施例111
2-(8-溴-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
以类似于实施例1的方法，由参考实施例17中合成的化合物，获得本标题化合物
IR(cm-1)：970，1103，1504，1662，1705
实施例112
N-苄基-2-(8-溴-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉1(2H)-基)-N-甲基乙酰胺
以类似于实施例1的方法，由参考实施例17中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：1016，1232，1408，1655，1695
实施例113
N-甲基-2-(2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基)-N-苯基乙酰胺
以类似于实施例28的方法，由实施例111中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：970，1099，1421，1660，1699
以类似于实施例29的方法，由实施例111中合成的化合物，获得实施例114-122的化合物。
Figure A20058000561400781
Figure A20058000561400782
以类似于参考实施例4、实施例1或实施例4和实施例29的方法，由参考实施例16中合成的化合物，获得实施例123-127的化合物。
Figure A20058000561400791
Figure A20058000561400792
以类似于参考实施例4、实施例1或实施例4和实施例29的方法，由参考实施例16中合成的化合物，获得实施例128-132的化合物。
Figure A20058000561400801
Figure A20058000561400802
以类似于实施例47的方法，由实施例111中合成的化合物，获得实施例133-135的化合物。
Figure A20058000561400811
Figure A20058000561400812
实施例136
N-甲基-2-(2-氧代-8-苯氧基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基)-N-苯基乙酰胺
以类似于实施例50方法，由实施例111中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：957，1124，1209，1423，1674
实施例137
2-(8-溴-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-N-苯基丙酰胺
以类似于实施例4的方法，由参考实施例20中合成的化合物，获得本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.52(d，3H，J＝7.1Hz)，2.02(五重峰，2H，J＝5.9Hz)，2.78(t，2H，J＝6.0Hz)，3.25(s，3H)，3.59-3.53(m，1H)，3.70-3.64(m，1H)，5.23(q，1H，J＝7.1Hz)，7.00-6.97(m，3H)，7.24(d，1H，J＝1.1Hz)，7.37-7.33(m，3H)，
实施例138
2-(8-溴-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基)-2，2-二氟-N-甲基-N-苯基乙酰胺
以类似于参考实施例3的方法，由参考实施例15和参考实施例34中合成的化合物，获得本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.24(d，2H，J＝7.7Hz)，2.05(五重峰，2H，J＝5.8Hz)，2.75(t，2H，J＝6.0Hz)，3.40(s，3H)，3.77(t，2H，J＝5.8Hz)，7.00(s，2H)，7.10(t，1H，J＝7.2Hz)，7.19(t，3H，J＝7.4Hz)，7.24(d，2H，J＝7.7Hz).
实施例139
2-[8-溴-4-(羟基甲基)-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-1(2H)-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺
于20-25℃向参考实施例21中获得的化合物(43.5mg，154μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.50mL)内的溶液中，加入碳酸钾(31.9mg，230μmol)和参考实施例33合成的化合物(45.6mg，200μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.50mL)中的溶液，并将混合物在50℃搅拌1.5小时。反应后，把水加到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯/甲苯(1/1)萃取。将有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，并将溶剂减压蒸发。将获得的残余物用硅胶柱色谱法进行纯化(氯仿/甲醇＝30/1)，得到2-[8-溴-4-(羟基甲基)-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺(22.7mg，34％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.93-1.85(m，1H)，2.11-2.04(m，1H)，2.87-2.79(m，2H)，3.32(s，3H)，3.95-3.79(m，2H)，4.16-4.08(m，1H)，4.34(s，2H)，4.97(dd，1H，J＝9.9Hz，3.6Hz)，6.87(s，1H)，7.02(d，1H，J1.4Hz)，7.34(d，2H，J＝7.2Hz)，7.43(t，1H，J＝7.4Hz)，7.51(t，2H，J＝7.8Hz).
实施例140
2-[4-(羟基甲基)-2-氧代-8-苯基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺
以类似于实施例29的方法，由实施例139中合成的化合物，获得本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.97-1.89(m，1H)，2.15-2.09(m，1H)，2.97-2.92(m，2H)，3.31(s，3H)，3.99-3.84(m，2H)，4.17-4.11(m，1H)，4.43(s，2H)，5.23(dd，1H，J＝10.1Hz，3.4Hz)，6.91(s，1H)，7.09(d，1H，J＝1.0Hz)，7.35-7.30(m，3H)，7.43(t，3H，J＝4.1Hz)，7.54-7.48(m，4H).
实施例141
8-溴-N，1-二甲基-2-氧代-N-苯基-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并-[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酰胺
以类似于实施例4中的方法，由参考实施例23中合成的化合物，获得本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.53-7.49(m，4H)，1.90-1.81(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)，2.70(dt，1H，J＝16.4Hz，4.2Hz)，3.01-2.93(m，1H)，4.87(dd，1H，J＝5.4Hz，3.3Hz)，6.95(s，1H)，7.00(s，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.53-7.49(m，4H).
实施例142
N，1-二甲基-2-氧代-N-苯基-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酰胺
以类似于实施例28的方法，由实施例141中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：1005，1119，1342，1659，1693
实施例143
(1-{2-[甲基(苯基)氨基]-2-氧代乙基}2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯
以类似于实施例27的方法，由参考实施例25中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：1166，1284，1425，1496，1689
实施例144
2-[5-(二乙基氨基)-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉1(2H)-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺
向实施例143中合成的化合物(145mg，0.330mmol)在1，4-二烷(0.50mL)内的溶液中，加入4N盐酸/1，4-二烷(0.45mL)，并将混合物在50℃搅拌2.5小时。反应后，把溶剂减压蒸发，并将产物通过悬浮于乙醚中进行洗涤。将沉淀物经由过滤收集，得到2-(5-氨基-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺盐酸盐(91.0mg，73％)。
随后，向获得的化合物(30.0mg，80.0μmol)在甲醇(0.30mL)内的溶液中，加入乙醛(约50μL)和氰基硼氢化钠(10.0mg，160μmol)，并将混合物在20-25℃搅拌4小时。向反应混合物中加入10％碳酸钾水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把产物过滤，并将溶剂减压蒸发，得到2-[5-(二乙基氨基)-2-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-1(2H)-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺(28.0mg，91％)。
IR(cm-1)：1390，1425，1496，1654，1708
以类似于实施例1或实施例4的方法，由参考实施例30中合成的化合物，获得实施例145-147的化合物。
Figure A20058000561400851
  实施例号   R1   R2   IR(cm-1)
  145146147   MeMePr   PhBnPr   966，1284，1495，1662，171B966，1007，1194，1653，17281147，1194，1410，1624，1718
以类似于实施例1或实施例4的方法，由参考实施例32中合成的化合物，获得实施例148-150的化合物。
Figure A20058000561400852
  实施例号   R1   R2   IR(cm-1)
  148149150   MeMePr   PhBnPr   1122，1265，1425，1660，17051119，1352，1483，1655，17051147，1232，1487，1651，1713
以类似于实施例1或实施例4的方法，由参考实施例5中合成的化合物，获得实施例151-158的化合物。
Figure A20058000561400861
以类似于实施例1或实施例4的方法，由参考实施例5中合成的化合物，获得实施例159-160的化合物。
Figure A20058000561400872
以类似于实施例1或实施例4的方法，由参考实施例5中合成的化合物，获得实施例161-168的化合物。
Figure A20058000561400881
实施例169
N-(羟基乙基)-2-(2-氧代-5-苯基-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-苯基乙酰胺
以类似于实施例1的方法，由参考实施例5中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：696，1022，1387，1674，1780
以类似于实施例29的方法，由实施例27中合成的化合物，获得实施例170-175的化合物。
Figure A20058000561400891
实施例176
N-甲基-2-[2-氧代-5-(1，3-噻唑-5-基)-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-苯基乙酰胺
将实施例27中合成的化合物(50.0mg，138μmol)、5-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑(62.2mg，166μmol)、四-三苯基膦钯(8.00mg，6.92μmol)在甲苯(2.0mL)的溶液在回流下搅拌2小时。反应后，于0℃把反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯的混合溶剂中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤去干燥剂，并把溶剂减压蒸发。将获得的产物用硅胶柱色谱法进行纯化(己烷/乙酸乙酯＝9/11)，得到N-甲基-2-[2-氧代-5-(1，3-噻唑-5-基)-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-苯基乙酰胺(22.7mg，45％)。
IR(cm-1)：696，1240，1377，1660，1774
实施例177
N-甲基-2-[2-氧代-5-(苯基磺酰基)-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-苯基乙酰胺
于室温向实施例27中合成的化合物(361mg，1.00mmol)在二甲基甲酰胺(3.0mL)内的溶液中，加入苯亚磺酸钠盐(263mg，1.00mmol)和碘化铜(286mg，1.50mmol)，并将混合物在110-120℃搅拌18小时。反应后，把反应混合物冷却至室温，并倒入水中。将混合物用乙酸乙酯/甲苯(1/1)萃取，把有机层用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，把溶剂减压蒸发，将获得的粗产物用硅胶色谱法进行纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到N-甲基-2-[2-氧代-5-(苯基磺酰基)-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-苯基乙酰胺(13.0mg，3％)。
IR(cm-1)：621，727，1306，1680，1792
实施例178
2-[5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺
向参考实施例36中合成的化合物(50.0mg，122μmol)、1-溴4-(二氟甲氧基)苯(20.1μL，147μmol)和四-三苯基膦钯(7.08mg，6.12μmol)在1，4-二烷(2.0mL)内的溶液中，加入碳酸钾(50.8mg，367μmol)在水(0.40mL)中的溶液，并将化合物在回流下搅拌2小时。反应后，于0℃把反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，并将溶剂减压蒸发。将获得的粗产物用硅胶色谱法进行纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到2-[5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺(21.1mg，41％).
IR(cm-1)：696，1111，1495，1674，1774
以类似于实施例178的方法，由参考实施例36中合成的化合物，获得实施例179-290的化合物。
Figure A20058000561400922
Figure A20058000561400931
Figure A20058000561400941
Figure A20058000561400951
Figure A20058000561400961
Figure A20058000561400971
Figure A20058000561400981
Figure A20058000561401001
Figure A20058000561401011
实施例291
N-甲基-2-[2-氧代-5-[5-三氟甲基]吡啶-2-基]-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-苯基乙酰胺
将乙酸钯(1.10mg，4.90μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(3.86mg，9.80μmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液于20-25℃搅拌10分钟，向其中加入参考实施例36中合成的化合物(100mg，245μmol)、2-氯-5-三氟甲基吡啶(53.4mg，294μmol)和氟化铯(112mg，735μmol)，并将混合物在回流下搅拌10小时。反应后，把反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，并将溶剂减压蒸发。向残余物中加入甲醇，并将沉淀物经由过滤收集，得到N-甲基-2-[2-氧代-5-[5-三氟甲基]吡啶-2-基]-1，3-苯并唑-3(2H)-基-]-N-苯基乙酰胺(38.3mg，37％)。
IR(cm-1)：696，1122，1319，1672，1780
以类似于实施例291的方法，由参考实施例36中合成的化合物，获得实施例292-294的化合物。
Figure A20058000561401031
Figure A20058000561401032
实施例295
[3-(3-{2-[甲基(苯基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并唑-5-基)苯氧基]乙酸
以类似于参考实施例4的方法，由[3-(3-{2-[甲基(苯基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并唑-5-基)苯氧基]乙酸叔丁酯，获得本标题化合物，而前者是以类似于实施例178的方法，由参考实施例36中合成的化合物获得的。
IR(cm-1)：696，1022，1365，1660，1763
实施例296
[4-(3-{2-[甲基(苯基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并唑-5-基)苯氧基]乙酸
以类似于参考实施例4的方法，由[4-(3-{2-[甲基(苯基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并唑-5-基)苯氧基]乙酸叔丁酯，获得本标题化合物，而前者是以类似于实施例178的方法，由参考实施例36中合成的化合物获得的。
IR(cm-1)：825，1086，1198，1489，1759
实施例297
2-[5-[3-(氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺盐酸盐
以类似于实施例38的方法，由[3-(3-{2-[甲基(苯基)氨基]-2-氧代乙氧基}-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并唑-5-基)苄基]氨基甲酸叔丁酯，获得本标题化合物，而前者是以类似于178的方法，由参考实施例36中合成的化合物获得的。
IR(cm-1)：694，1387，1487，1643，1768
实施例298
N-甲基-2-[2-氧代-5-(3-哌嗪-1-基苯基)-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-苯基乙酰胺二盐酸盐
以类似于实施例38的方法，由4-[3-(3-{2-[甲基(苯基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并唑-5-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯，获得本标题化合物，而前者是以类似于实施例178的方法，由参考实施例36中合成的化合物获得的。
IR(cm-1)：690，1242，1493，1641，1784
实施例299
N-甲基-2-[2-氧代-5-[3-(2-哌啶-4-基乙氧基)苯基]-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-苯基乙酰胺盐酸盐
以类似于实施例38的方法，由实施例228中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：694，1022，1379，1662，1778
实施例300
N-甲基-2-[2-氧代-5-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-苯基乙酰胺盐酸盐
以类似于实施例38的方法，由实施例262中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：694，1126，1248，1653，1776
实施例301
N-甲基-2-[2-氧代-5-[6-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-3-基]-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-苯基乙酰胺盐酸盐
以类似于实施例38的方法，由实施例264中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：694，1244，1651，1763，3365
实施例302
N-甲基-2-[2-氧代-5-[6-(哌啶-4-基乙氧基)吡啶-3-基]-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-苯基乙酰胺盐酸盐
以类似于实施例38的方法，由实施例265中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：617，1248，1645，1782，3358
实施例303
2-[5-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺盐酸盐
以类似于实施例38的方法，由实施例287中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：818，1385，1489，1659，1782
实施例304
2-(5-溴-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N，N-二异丙基乙酰胺
以类似于实施例1的方法，由参考实施例4中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：798，1020，1489，1650，1782
以类似于实施例178、参考实施例4和实施例1的方法，由参考实施例35中合成的化合物，获得实施例305-308的化合物。
以类似于实施例178、参考实施例4和实施例1的方法，由参考实施例35中合成的化合物，获得实施例309-312的化合物。
Figure A20058000561401071
Figure A20058000561401072
以类似于实施例178、参考实施例4和实施例1的方法，由参考实施例35中合成的化合物，获得实施例313-315的化合物。
Figure A20058000561401082
实施例316
N-[2-(2-羟基乙基)苯基]-N-甲基-2-[2-氧代-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-1，3-苯并唑-3(2H)-基]乙酰胺
以类似于实施例29、参考实施例4和实施例1的方法，由参考实施例3中合成的化合物获得本标题化合物。
IR(cm-1)：692，808，1491，1662，1774
实施例317
N-乙基-2-[2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-吡啶-3-基乙酰胺
以类似于参考实施例4、实施例1和实施例29的方法，由参考实施例3中合成的化合物获得本标题化合物。
IR(cm-1)：717，827，1068，1327，1670
以类似于实施例29、参考实施例4和实施例1或实施例4的方法，由参考实施例3中合成的化合物，获得实施例318-328的化合物。
Figure A20058000561401092
以类似于实施例29、参考实施例4和实施例1或实施例4的方法，由参考实施例3中合成的化合物，获得实施例329-330的化合物。
Figure A20058000561401101
Figure A20058000561401102
以类似于实施例29、参考实施例4和实施例1的方法，由参考实施例3中合成的化合物，获得实施例331-344的化合物。
Figure A20058000561401103
Figure A20058000561401111
以类似于实施例29、参考实施例4和实施例1的方法，由参考实施例3中合成的化合物，获得实施例345-346的化合物。
Figure A20058000561401121
  实施例号   R1   IR(cm-1)
  345346   Eti-Pr   692，710，1479，1653，1786706，804，1296，1653，1772
实施例347
3-[2-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代乙基]-5-吡啶-3-基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮
以类似于实施例29、参考实施例4和实施例1的方法，由参考实施例3中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：611，712，1022，1639，1774
以类似于实施例29、参考实施例4和实施例1的方法，由参考实施例3中合成的化合物，获得实施例348-356的化合物。
实施例357
3-[2-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代乙基]-5-吡啶-4-基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮
以类似于实施例29、参考实施例4和实施例1的方法，由参考实施例3中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：688，754，1489，1637，1765
实施例358
3-[2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-5-吡啶-4-基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮
以类似于实施例29、参考实施例4和实施例1的方法，由参考实施例3中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：742，808，1595，1639，1780
实施例359
2-(5-氨基-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
以类似于实施例28的方法，由实施例26中获得的化合物合成本标题化合物。
IR(cm-1)：629，1115，1483，1660，1763
实施例360
2-[5-[(4-氯苯基)氨基]-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺
向实施例359中合成的化合物(50.0mg，168μmol)、4-氯苯基硼酸(52.6mg，336μmol)和乙酸铜(II)(30.5mg，168μmol)在二氯甲烷(1.0mL)内的溶液中，加入三乙胺(46.8μL，336μmol)，并将混合物在20-25℃搅拌15小时。反应后，把反应溶液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，并将溶剂减压蒸发，得到2-[5-[(4-氯-苯基)氨基]-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺(84.3mg，100％)。
IR(cm-1)：695，808，1489，1767，3388
实施例361
N-甲基-2-[2-氧代-5-{[(4-三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-苯基乙酰胺
以类似于实施例360的方法，由实施例359中合成的化合物获得本标题化合物。
IR(cm-1)：692，1151，1497，1662，1759
实施例362
2-(5-羟基-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
用类似于实施例28、参考实施例2的方法，将1，4-二(苄氧基)-2-硝基苯进行处理，得到5-羟基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮。
向5-羟基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮(302mg，2.00mmol)在二甲基甲酰胺(3.0mL)内的溶液中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(317mg，2.10mmol)和咪唑(163mg，2.40mmol)，并将混合物在20-25℃搅拌3.5小时。反应后，于0℃把反应溶液倒入水中，并用乙酸乙酯/甲苯(1/1)萃取。将有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，并将溶剂减压蒸发。将获得的粗产物用硅胶色谱法进行纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1，3-苯并唑-2(3H)-酮(386mg，73％)。
用类似于实施例139的方法，将5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-l，3-苯并唑-2(3H)-酮进行处理，得到2-[5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺。
于20-25℃向2-[5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺(165mg，400μmol)在四氢呋喃(3.0mL)内的溶液中，加入12N盐酸水溶液(1.0mL)，并将混合物搅拌1小时。反应后，于0℃把反应溶液倒入水中，并用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，并将溶剂减压蒸发，得到2-(5-羟基-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺(116mg，97％)。
IR(cm-1)：698，835，1676，1743，3305
以类似于实施例360的方法，由实施例362中合成的化合物，获得实施例363-365的化合物。
Figure A20058000561401161
Figure A20058000561401162
以类似于实施例1或实施例4的方法，由参考实施例37中合成的化合物，获得实施例366-369的化合物。
Figure A20058000561401163
Figure A20058000561401164
以类似于实施例1或实施例4的方法，由参考实施例38中合成的化合物，获得实施例370-372的化合物。
Figure A20058000561401171
实施例373
2-(5-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
以类似于参考实施例14、参考实施例15、参考实施例2和实施例139的方法，由4-羟基二苯酮获得本标题化合物。
IR(cm-1)：688，1252，1495，1653，1788
实施例374
2-(7-溴-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
以类似于参考实施例15、参考实施例2和实施例139的方法，由2-溴-6-硝基苯酚获得本标题化合物。
IR(cm-1)：698，766，1016，1670，1782
以类似于实施例29方法。由参考实施例374中合成的化合物，获得实施例375-378的化合物。
Figure A20058000561401181
Figure A20058000561401182
实施例379
2-(5-溴-7-氟-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
以类似于参考实施例15、参考实施例2和实施例139的方法，由4-溴-2-氟-6-硝基苯酚获得本标题化合物。
IR(cm-1)：638，684，1497，1657，1784
以类似于实施例29的方法，由参考实施例379中合成的化合物，获得实施例380-383的化合物
Figure A20058000561401192
实施例384
2-(7-氟-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
以类似于实施例28的方法，由实施例379中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：696，1059，1483，1660，1788
实施例385
2-(5-溴-7-氯-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
以类似于参考实施例14、参考实施例15、参考实施例2和实施例139的方法，由4-溴-2-氯苯酚获得本标题化合物。
IR(cm-1)：633，702，1477，1659，1794
以类似于实施例29的方法，由参考实施例385中合成的化合物，获得实施例386-388的化合物。
Figure A20058000561401201
实施例389
2-(7-乙酰基-5-溴-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
以类似于参考实施例15、参考实施例2和实施例139的方法，由1-(5-溴-2-羟基-3-硝基苯基)乙酮获得本标题化合物。
IR(cm-1)：698，1369，1464，1651，1790
实施例390
2-[7-乙酰基-2-氧代-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺
以类似于实施例29的方法，由参考实施例389中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：696，1201，1269，1666，1795
实施例391
2-(7-乙酰基-2-氧代-5-吡啶-4-基-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
以类似于实施例29的方法，由参考实施例389中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：700，1387，1595，1662，1792
实施例392
2-(7-乙酰基-5-溴-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-吡啶-3-基乙酰胺
以类似于参考实施例15、参考实施例2-4和实施例1的方法。由1-(5-溴-2-羟基-3-硝基苯基)乙酮获得本标题化合物。
IR(cm-1)：629，839，1373，1682，1794
实施例393
2-[7-乙酰基-2-氧代-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-甲基-N-吡啶-3-基乙酰胺
以类似于实施例29的方法，由参考实施例392中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：629，1203，1385，1672，1797
实施例394
2-(2-氧代-5-吡啶-3-基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N，N-二异丙基乙酰胺
以类似于实施例1和实施例29的方法，由参考实施例8中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：717，802，1184，1639，1686
实施例395
N-甲基-2-(2-氧代-5-吡啶-4-基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-苯基乙酰胺
以类似于实施例1和实施例29的方法，由参考实施例8中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：700，756，1493，1662，1695
实施例396
N-甲基-2-(2-氧代-7-吡啶-3-基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-苯基乙酰胺
以类似于实施例1和实施例29的方法，由参考实施例9中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：702，773，1322，1448，1664
实施例397
N-甲基-2-[2-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基]-N-苯基乙酰胺
以类似于实施例1和实施例47的方法，由参考实施例8中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：698，1120，1321，1483，1662
实施例398
5-溴-3-{2-[甲基(苯基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯
以类似于实施例139的方法，由5-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯，获得本标题化合物，前者是由文献(J.Org.Chem.，(1995)，60，1565-1582)中公开的方法合成的。
IR(cm-1)：698，810，1145，1682，1768
实施例399
3-{2-[甲基(苯基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯
以类似于实施例29的方法，由实施例398中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：698，760，1321，1672，1747
实施例400
N-甲基-2-(2-氧代-6-苯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-N-苯基乙酰胺
向实施例399中合成的化合物(1.15g，2.52mmol)在乙酸(2.50mL)内的溶液中，加入4N盐酸/1，4-二烷(2.50mL，10.0mmol)，并将混合物在20-25℃搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩，向其中加入甲苯，并将混合物进一步减压蒸发，得到N-甲基-2-(2-氧代-6苯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-N-苯基乙酰胺(943mg，100％)。
IR(cm-1)：696，762，1483，1670，1697
实施例401
2-(3-异丙基-2-氧代-6-苯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
向实施例400中合成的化合物(143mg，0.400mmol)、2-丙醇(72.0mg，1.20mmol)和三苯基膦(157mg，0.600mmol)在四氢呋喃(2.5mL)内的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，261mg，0.600mmol)，并将混合物在20-25℃搅拌7小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到2-(3-异丙基-2-氧代-6-苯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺(77.0mg，48％)。
IR(cm-1)：624，700，756，1660，1707
实施例402
2-(3-丁基-2-氧代-6-苯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
向实施例400中合成的化合物(143mg，0.400mmol)、丁醇(89.0mg，1.20mmol)和三苯基膦(157mg，0.600mmol)在四氢呋喃(2.5mL)内的溶液中，加入偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，261mg，0.600mmol)，并将混合物在20-25℃搅拌7小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到2-(3-丁基-2-氧代-6-苯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺(l04mg，63％)。
IR(cm-1)：696，760，1495，1659，1716
实施例403
2-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
以类似于实施例139的方法，由6-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得本标题化合物，前者是由文献(Synthesis，(1993)，51-53)中公开的方法合成的。
IR(cm-1)：698，899，1369，1662，1726
实施例404
N-甲基-2-[2-氧代-5-(苯基乙炔基)-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-苯基乙酰胺
在氩气氛下制备二氯二乙腈钯(II)(1.00mg，3.00μmol)、2-二环己基膦基-2，4，6-三异丙基-1，1-联苯(3.90mg，8.30μmol)、碳酸铯(234mg，720μmol)在乙腈(1.0mL)中的溶液，并向其中加入实施例27中合成的化合物(100mg，277μmol)。将反应混合物在20-25℃搅拌30分钟，向其中滴加苯乙炔(40.0μL，360μmol)，并将混合物在90℃搅拌2小时。把混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法进行纯化(己烷/乙酸乙酯3/1)，得到N-甲基-2-[2-氧代-5-(苯基乙炔基)-1，3-苯并唑-3(2H)-基J-N-苯基乙酰胺(73.0mg，69％)。
IR(cm-1)：694，1016，1238，1670，1782
实施例405
N-甲基-2-[2-氧代-5-(吡啶-3-基乙炔基)-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-苯基乙酰胺
以类似于实施例404的方法，由实施例27中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：690，746，1497，1670，1772
实施例406
2-[5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺
以类似于实施例404的方法，由实施例27中合成的化合物，获得本标题化合物。
IR(cm-1)：700，1196，1495，1632，3196
试验1：苯并二氮杂ω3受体和苯并二氮杂ω1、ω2受体结合抑制试验
按照文献(Mol.Phamacol.，34，800-805，1988)中公开的方法，进行苯并二氮杂ω3受体的结合试验，并按照文献(Neurophamacol.，34，1169-1175，1995)中公开的方法，分别进行苯并二氮杂ω1、ω2受体的结合试验。
将SD雄性大鼠(Japan Charles River)断头，并收集肾和大脑皮质。如下所述制备肾膜部分(ω3)。将肾用湿组织重量的大约5倍体积的冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.6)匀化，并将组织匀浆在4℃以20,000g离心10分钟。把如此获得的小丸再次悬浮，并在4℃以20,000g离心10分钟。将上述再悬浮和离心操作重复一次以上，并把获得的小丸用50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.6)稀释到浓度为0.1mg蛋白质/份受体结合试验分析物。如下所述制备大脑皮质膜部分(ω1和ω2)。将大脑皮质用湿组织重量的大约15倍体积的冰冷的磷酸钾缓冲液(200mM KCl，20mM KOH，20mM KH2PO4，pH7.4)匀化，并将组织匀浆在4℃以32,500g离心15分钟。把获得的小丸再次悬浮，并在4℃以32,500g离心15分钟。将上述再悬浮和离心操作重复一次以上，并把获得的小丸用磷酸钾缓冲液稀释到浓度为0.1mg蛋白质/份受体结合试验分析物。将上述膜部分冷冻并贮存于-80℃。
作为[3H]-标记的配体，使用[3H]-PK-1 1195(用于ω3；PerkinElmer)或[3H]-Ro-15-1788[Flumazenil](用于ω1和ω2；PerkinElmer)。作为未标记的配体，使用PK-11195(用于ω3；Sigma-Aldrich Corporation)或Flumazenil(用于ω1和ω2；Sigma-Aldrich Corporation)。为了获得结合抑制分析中的全部结合，将0.5％DMSO、[3H]标记的配体(终浓度：1nM)与膜部分混合(总体积：1mL)，并将混合物在4℃(对于ω3)或在25℃(对于ω1和ω2)培养1小时。为了获得非特异性结合，加入未标记的配体(终浓度：10μM)代替0.5％DMSO，并且为了研究本发明化合物的结合亲和力，加入本发明化合物(终浓度：对于ω3是100nM，或者对于ω1或ω2是10μM)在DMSO中的溶液。培养1小时后，使用细胞收集器，通过经由0.3％聚乙烯亚胺处理的GF/B过滤器，收集与受体结合的标记配体，并用冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(对于ω3)或冰冷的磷酸钾缓冲液(对于ω1和ω2)洗涤一次。用液体闪烁计数器(由Packard制造，Tn Carb 2700TR)测量GF/B滤器上的放射性。所得结果用抗与标记配体结合的抑制比例(％)来表示。
实验1中描述的试验是用在实施例中获得的化合物进行的。苯并二氮杂ω3受体结合抑制测定的结果显示于表1。就表1所列实施例的全部化合物而论，当使用其10μM DMSO溶液时，苯并二氮杂ω1和ω2受体的结合抑制比例不超过60％。
表1
  化合物(实施例编号)   [3H]-PK-11195结合抑制比例(％)
  51829555660616796113135136137142147150161185195213327350369373389395401   987179989910010053959386958383100979697917188808589979588
试验2：异烟肼诱导的惊厥试验(抗惊厥作用)
按照文献(J.Pharmacol.Exp.Ther.，26，649-656，1993)中公开的方法，进行本发明化合物抗异烟肼诱导的惊厥作用的试验。
异烟肼抑制催化GABA生物合成的谷氨酸脱羧酶，降低脑GABA水平，并且由于在GABA神经元末梢的GABA耗竭而导致系统性惊厥。因此，直接或间接提高GABAA受体功能的药物例如苯并二氮杂受体激动剂、神经类固醇(Neurosteroids)例如allopregnanolone和苯并二氮杂ω3受体激动剂，所述药物能够提高神经类固醇的合成，已知表现出抗该系统惊厥表现的拮抗活性。
在本试验中，将ddY品系的雄性小鼠(5周龄，Japan SLC Inc.)以5个一组进行使用。以30mg/kg的剂量，在0.5％甲基纤维素悬浮液中，腹膜内给药本发明化合物后，给小鼠皮下注射异烟肼(由Sumitomo Pharmaceuticals Co.，ltd.制造，300mg/kg)，然后，立即把小鼠放入塑料观察笼中。给予异烟肼后，测定系统阵挛性惊厥和紧张性痉挛的发作时间并记录。将用每一化合物治疗的小鼠的平均发作时间进行计算，并表示为相对于赋形剂治疗组中的小鼠的发作时间的百分比(％)。
试验2中描述的试验是用在实施例中获得的化合物进行的。其结果显示于表2。
表2
  化合物(实施例编号)   痉挛发作时间(％)
  1896   194152
工业实用性
发现本发明化合物对于苯并二氮杂ω3受体具有选择性的和高度的亲和力。因此，本发明化合物能够为治疗和预防包括抑郁或焦虑症状在内的中枢神经疾病提供新的药物。

Claims (23)

1.包含式(1)化合物的抗焦虑或抗抑郁药物：
其中R1和R2独立地是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的饱和杂环基，或者R1和R2与它们所键合的相邻氮原子合并在一起且形成任选取代的饱和杂环基；
R3和R4独立地是氢原子、卤素原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或者任选取代的炔基；
R5、R6、R7和R8独立地是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素原子、氰基、硝基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的杂芳氧基羰基、羧基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的脲基、任选取代的烷硫基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基或下式所示基团：-E-A(其中E是单键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NR9-或-CO-，A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且R9是氢原子或任选取代的烷基)；
X是氧原子、硫原子、NR10、或CR11R12(其中R10是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷酰基或任选取代的烷氧基羰基，R11和R12独立地是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤素原子、氰基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的烷酰基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的烷氧基羰基、羧基、任选取代的氨基甲酰基，或者R11和R12合并在一起且形成氧代基或＝NOH)；
或者，
(i)当X是NR10时，通过合并R8与R10，式(1)可以由式(2)表示：
Figure A2005800056140003C1
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定义，而Z1是任选取代的亚烷基，并且所述亚烷基的一个碳原子可以被氧原子、硫原子或-NR13-(其中R13是氢原子或任选取代的烷基)代替，并且在所述亚烷基的任何相邻原子之间可以形成双键；
(ii)通过合并R4与R5，式(1)可以由式(3)表示：
Figure A2005800056140003C2
其中R1、R2、R3、R6、R7、R8和X如上文所定义，Z2是任选取代的亚烷基，并且所述亚烷基的一个碳原子可以被氧原子、硫原子或-NR13-(其中R13是氢原子或任选取代的烷基)代替，并且所述亚烷基的任何相邻原子之间可以形成双键；
条件是
(1)当X在下列条件(a)或(b)下是氧原子或硫原子时，则R1和R2不通过与它们所键合的相邻氮原子合并形成任选取代的饱和杂环基；
(a)所有R5、R6、R7和R8都是氢原子；
(b)R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是卤素原子，而其余基团是氢原子；
(2)当X在下列条件(a)或(b)下是CR11R12，并且R11和R12独立地是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基时，则R1和R2既不是氢原子也不是任选取代的烷基，或者R1和R2不通过与相邻氮原子合并形成任选取代的饱和杂环基；
(a)所有R5、R6、R7和R8都是氢原子；
(b)R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是卤素原子、任选取代的烷基或硝基，而其余基团是氢原子，或其前药、或其可药用盐。
2.式(1’)的化合物：
Figure A2005800056140004C1
其中R1’和R2’独立地是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的饱和杂环基，或者R1’和R2’与它们所键合的相邻氮原子合并在一起且形成式(4)的基团：
Figure A2005800056140004C2
(其中n是0或1，m是1、2或3，Y是单键、氧原子或硫原子，Q是亚甲基、亚乙基或任选取代的邻亚苯基)；
R3和R4独立地是氢原子、卤素原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基；
R5、R6、R7和R8独立地是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素原子、氰基、硝基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的杂芳氧基羰基、羧基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的脲基、任选取代的烷硫基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基，或下式所示基团：-E-A(其中E是单键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NR9-或-CO-，A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且R9是氢原子或任选取代的烷基)；
X是氧原子、硫原子、NR10或CR11R12(其中R10是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷酰基或任选取代的烷氧基羰基，R11和R12独立地是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤素原子、氰基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的烷酰基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的烷氧基羰基、羧基或任选取代的氨基甲酰基，或者R11和R12合并且形成氧代基或＝NOH)，
或者，
(i)其中当X是NR10时，通过合并R8与R10，式(1’)可以由式(2’)表示：
Figure A2005800056140005C1
其中R1’、R2’、R3、R4、R5、R6和R7如上面所定义，Z1是任选取代的亚烷基，并且所述亚烷基的一个碳原子可以被氧原子、硫原子或-NR13-(其中R13是氢原子或任选取代的烷基)代替，并且在所述亚烷基的任何相邻原子之间可以形成双键；
(ii)通过合并R4与R5，式(1’)可以由式(3’)表示：
Figure A2005800056140006C1
其中R1’、R2’、R3、R6、R7、R8和X如上文所定义，Z2是任选取代的亚烷基，并且所述亚烷基的一个碳原子可以被氧原子、硫原子或-NR13-(其中R13是氢原子或任选取代的烷基)代替，并且在所述亚烷基的任何相邻原子之间可以形成双键，
条件是在不同于上面(i)或(ii)的情况下，
(1)R1’和R2’不同时是氢原子，
(2)R1’或R2’不是饱和杂环基，
(3)当R1’和R2’与它们所键合的相邻氮原子合并在一起且形成式(4)的基团时，则Q是任选取代的邻亚苯基，
(4)R5、R6、R7和R8不同时是氢原子，
(5)当R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是卤素原子或任选取代的烷基时，则其余基团不是氢原子，
(6)当X是硫原子，并且R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是卤素原子、硝基、烷基、卤素取代的烷基、烷氧基或任选取代的氨基时，则其余基团不是氢原子，
(7)当X是氧原子，并且R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是卤素原子、烷氧基或任选取代的芳基羰基，并且其余基团是氢原子时，则R1’或R2’不是氢原子，
(8)当X是氧原子，R7是硝基，并且R5、R6和R8是氢原子时，则R1’和R2’不同时是烷基，
(9)当X是NR10，并且R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、卤素原子或氰基时，其余基团不是氢原子，
(10)当X是CR11R12时，则R11和R12独立地是氢原子、任选被卤素原子取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基，或者R11和R12合并在一起且形成氧代基或＝NOH，并且R1’或R2’不是氢原子，
或其前药，或其可药用盐。
3.根据权利要求2的化合物，其中在权利要求2中的式(1’)不由式(2’)或式(3’)表示的情况下，并且此外
(11)当R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是卤素原子、任选取代的烷基、任选取代的嘧啶基氨基或任选取代的噻唑基时，则其余基团不是氢原子，
(12)当X是硫原子，并且R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是卤素原子、硝基、烷基、卤代烷基、任选取代的烷氧基或任选取代的氨基时，则其余基团不是氢原子，
(13)当X是氧原子，R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是卤素原子、任选取代的烷氧基或任选取代的芳基羰基，并且其余基团是氢原子时，则R1’或R2’不是氢原子，
(14)当X是NR10，R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是任选取代的杂芳基，并且其余基团是氢原子时，则R1’或R2’不是氢原子，
或其前药，或其可药用盐。
4.权利要求2的化合物，其中X是NR10，并且R8和R10彼此合并，由此所述化合物由式(2”)表示：
Figure A2005800056140007C1
其中R1’、R2’、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求2中所定义，Z1’是任选取代的亚烷基，并且所述亚烷基的一个碳原子可以被氧原子、硫原子或-NR13-(其中R13是氢原子或任选取代的烷基)代替，
或其前药，或其可药用盐。
5.权利要求4的化合物，其中R5、R6和R7中的至少一个基团是-E-A(其中E和A如权利要求2中所定义)，或其前药，或其可药用盐。
6.权利要求4或5的化合物，其中Z1’是任选取代的三亚甲基或四亚甲基，并且所述三亚甲基和四亚甲基的一个碳原子可以被氧原子代替，
或其前药，或其可药用盐。
7.权利要求2的化合物，其中R4和R5彼此合并，由此所述化合物由式(3”)表示：
Figure A2005800056140008C1
其中R1’、R2’、R3、R6、R7、R8和X如权利要求2中所定义，Z2’是任选取代的亚烷基，并且所述亚烷基的一个碳原子可以被氧原子所代替，
或其前药，或其可药用盐。
8.权利要求7的化合物，其中R6、R7和R8中的至少一个基团是-E-A(其中E和A如权利要求2中所定义)，或其前药，或其可药用盐。
9.权利要求7或8的化合物，其中Z2’是任选取代的亚乙基，或其前药，或其可药用盐。
10.权利要求2或3的化合物，其中R1’是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、或任选取代的炔基，R2’是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者R1’和R2’与它们所键合的氮原子合并在一起且形成式(4’)的基团：
Figure A2005800056140008C2
(其中n是0或1，m是1、2或3，Y’是单键或氧原子，而Q’是任选取代的邻亚苯基)；
R3和R4独立地是氢原子、卤素原子或任选取代的烷基；
R5、R6、R7和R8中的至少一个基团是下式所示基团：-E-A(其中E和A如权利要求2中所定义)，或其前药，或其可药用盐。
11.权利要求10的化合物，其中X是氧原子或硫原子，或其前药，或其可药用盐。
12.权利要求10的化合物，其中X是NR10，而R10是氢原子或任选取代的烷基，或其前药，或其可药用盐。
13.权利要求10的化合物，其中X是CR11R12，而R11和R12独立地是氢原子、任选被卤素原子取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基，或其前药，或其可药用盐。
14.权利要求2或3的化合物，其中R1’和R2’是氢原子或任选取代的烷基，R5、R6、R7和R8独立地是被下列基团取代的烷基：羟基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、任选取代的氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或任选取代的杂芳基；任选取代的环烷基；任选取代的链烯基；任选取代的炔基；羟基；取代的氨基；取代的烷氧基；任选取代的烷酰基；任选取代的烷氧基羰基；任选取代的芳氧基羰基；任选取代的杂芳氧基羰基；羧基；任选取代的氨基甲酰基；芳基取代的氨基磺酰基；任选取代的脲基；任选取代的烷硫基；任选取代的烷基亚磺酰基；任选取代的烷基磺酰基；或下式所示基团：-E-A’(其中E是单键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NR9-或-CO-，A’是被下列基团取代的苯基：被羟基或氨基取代的烷基、被卤素取代的烷氧基、烷氧基羰基、羧基、氨基(所述氨基可以任选被一个或两个选自烷基、烷酰基和烷氧基羰基的基团取代)、氨基甲酰基、芳基、芳氧基、烷基磺酰基或芳基磺酰基；任选取代的萘基；或任选取代的杂芳基，R9是氢原子或任选取代的烷基)，或其前药，或其可药用盐。
15.权利要求2或3的化合物，其中R1’和R2’中的至少一个是芳基(所述芳基可以任选被下列基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基或烷酰基)，X是硫原子，而R5、R6、R7和R8独立地是取代的烷基(其取代基选自羟基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基)；任选取代的环烷基；任选取代的链烯基；任选取代的炔基；卤素原子；氰基；硝基；羟基；任选取代的氨基；取代的烷氧基；任选取代的烷酰基；任选取代的烷氧基羰基；任选取代的芳氧基羰基；任选取代的杂芳氧基羰基；羧基；任选取代的氨基甲酰基；任选取代的氨基磺酰基；任选取代的脲基；任选取代的烷硫基；任选取代的烷基亚磺酰基；任选取代的烷基磺酰基；或下式所示基团：-E-A(其中E是单键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NR9-或-CO-，A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R9是氢原子或任选取代的烷基)，或其前药，或其可药用盐。
16.权利要求2或3的化合物，其中R1’和R2’中的至少一个基团是芳基(所述芳基可以任选被下列基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基或烷酰基)，并且X是氧原子、NR10或CR11R12，或其前药，或其可药用盐。
17.式(5)的化合物：
Figure A2005800056140010C1
其中R1a是任选取代的烷基或任选取代的环烷基，R2a是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者R1a和R2a与它们所键合的氮原子合并在一起且形成式(4”)的基团：
Figure A2005800056140010C2
(其中n、m和Y如权利要求2中所定义，而Q’是任选取代的邻亚苯基)，
R3和R4独立地是氢原子、卤素原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基，
R5、R6、R7和R8独立地是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素原子、氰基、硝基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的杂芳氧基羰基、羧基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的脲基、任选取代的烷硫基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基，或下式所示基团：-E-A(其中E是单键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NR9-或-CO-，A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，而R9是氢原子或任选取代的烷基)，条件是R5、R6、R7和R8不同时是氢原子，
X’是氧原子、硫原子、NR10或CR11aR12a(其中R10如权利要求2中所定义，R11a和R12a独立地是氢原子、任选被卤素原子取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基，或者R11a与R12a合并且形成氧代基或＝NOH)，
条件是
(1)当X是硫原子或NR10，并且R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团独立地是卤素原子、烷基、三卤代甲基或任选取代的烷氧基时，则其余基团不是氢原子，
(2)当X是氧原子时，则R7不是卤素原子，
或其前药，或其可药用盐。
18.权利要求17的化合物，其中R1a是任选取代的烷基或任选取代的环烷基，R2a是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且R5、R6、R7和R8中的至少一个基团是下式所示基团：-E-A(其中E和A如权利要求2中所定义)，或其前药，或其可药用盐。
19.权利要求18的化合物，其中E是单键，或其前药，或其可药用盐。
20.权利要求17的化合物，其中R1a是任选取代的烷基，R2a是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且R6和/或R8是卤素原子，或其前药，或其可药用盐。
21.式(6)的化合物：
Figure A2005800056140012C1
其中R1b和R2b独立地是取代的烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基，
R3和R4如权利要求2中所定义，
R5b、R6b、R7b和R8b独立地是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素原子、氰基、硝基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的杂芳氧基羰基，羧基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的脲基、任选取代的烷硫基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基或下式所示基团：-E-Ab(其中E如权利要求2中所定义，Ab是取代的苯基(其取代基选自卤素原子、被羟基或任选取代的氨基取代的烷基、卤素取代的烷氧基、烷氧基羰基、羧基、氨基(所述氨基任选被一个或多个选自烷基、烷酰基、烷氧基羰基等的基团取代)、氨基甲酰基、芳基、芳基氧基、烷基磺酰基和芳基磺酰基)；任选取代的萘基；或任选取代的杂芳基)，并R5b、R6b、R7b和R8b中的至少一个基团是下式所示基团：-E-Ab，
X是氧原子、硫原子、NR10或CR11bR12b(其中R10如权利要求2中所定义，R11b和R12b独立地是氢原子、任选被卤素原子取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基，或者R11b与R12b合并以形成氧代基或＝NOH)，
或其前药，或其可药用盐。
22.包含权利要求2-21中任何一项所述的化合物、或其前药、或其可药用盐作为活性成分的药物。
23.包含权利要求2-21中任何一项所述的化合物、或其前药、或其可药用盐作为活性成分的抗焦虑或抗抑郁药物。
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