JP2001515887A - Ｘａ因子の阻害剤としての、ベンゾイミダゾリノン類、ベンゾオキサゾリノン類、ベンゾピペラジノン類、インダノン類、およびそれらの誘導体 - Google Patents

Ｘａ因子の阻害剤としての、ベンゾイミダゾリノン類、ベンゾオキサゾリノン類、ベンゾピペラジノン類、インダノン類、およびそれらの誘導体

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JP2001515887A
JP2001515887A JP2000510715A JP2000510715A JP2001515887A JP 2001515887 A JP2001515887 A JP 2001515887A JP 2000510715 A JP2000510715 A JP 2000510715A JP 2000510715 A JP2000510715 A JP 2000510715A JP 2001515887 A JP2001515887 A JP 2001515887A
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キ ハン
セリア ドミンゲス
ユージーン シー． アンパロ
ジェオンソン エム． パーク
ミミ エル． クアン
カレン エー． ロッシ
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デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本出願は、式（Ｉ）のＸａ因子阻害剤またはその薬剤学的に許容できる塩形について記載する。式中Ｗ、Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、ＮまたはＣであってよく、Ｊ、Ｊa、およびＪbは結合して置換された炭素環または複素環を形成する。 【化９２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、一般に、Ｘａ因子の阻害剤としての新規なベンゾイミダゾリノン類
、ベンゾオキサゾリノン類、ベンゾピペラジノン類、インダノン類、およびそれ
らの誘導体、それらを含む医薬組成物、および血栓塞栓障害を治療および予防す
るための抗凝固剤としてそれらを使用する方法に関する。
【０００２】 （発明の背景） 活性化Ｘａ因子は、その主たる実際的な役割がプロトロンビンのタンパク質限
定加水分解によるトロンビンの生成であり、血液凝固の最終的な共通経路におい
て、内因的活性化機序と外因的活性化機序を連結する中心的な位置を維持してい
る。フィブリンクロットを生成する経路における最終的なセリンプロテアーゼで
あるトロンビンのその前駆体からの生成は、プロトロンビナーゼ複合体（Ｘａ因
子、第Ｖ因子、Ｃａ2+およびリン脂質）の形成によって増幅される。Ｘａ因子１
分子で、トロンビン１３８分子を生成することができる計算になるため（Ｅｌｏ
ｄｉ，Ｓ．，Ｖａｒａｄｉ，Ｋ．：Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｄ
ｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔ
ｈｅ ｆａｃｔｏｒ ＩＸａ−ｆａｃｔｏｒＶＩＩＩ Ｃｏｍｐｌｅｘ：Ｐｒｏ
ｂａｂｌｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｔｈｅ ａｍｐ
ｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｒｏ
ｍｂ．Ｒｅｓ．１９７９，１５，６１７−６２９）、血液凝固系を遮断する上で
、Ｘａ因子の阻害は、トロンビンを不活化するよりも効率がよい。
【０００３】 したがって、血栓塞栓障害を治療するための潜在的に有益な治療薬として有効
かつ特異的なＸａ因子阻害剤が必要である。したがって、新規Ｘａ因子阻害剤を
発見することが望まれる。
【０００４】 欧州特許第０，５４０，０５１号および日本特許第０６２２７９７１号には、
式：
【０００５】
【化６】
【０００６】 （式中、Ａは、任意に置換されたアルキレンリンカーであり、Ｘは結合、Ｏ、Ｓ
、またはカルボニルであり、ｎは０〜４であり、Ｙは任意に置換された炭素環ま
たは複素環である。Ｚを含むコアリングは、種々のベンゾ縮合複素環であっても
よい）に基づいた、Ｘａ因子阻害剤としてまたはインフルエンザの治療に有用な
、一連の化合物が記載されている。しかし、本発明は、これらのベンゾ縮合複素
環を含む化合物を含まない。
【０００７】 Ｂａｋｅｒ他は、米国特許第５，３１７，１０３号で、式：
【０００８】
【化７】
【０００９】 （式中、Ｒ1は、ピロリジンまたはピペリジンであってもよく、Ａは、アミノお よびアミジノを含む塩基性基であってもよい）で表されるインドール置換された
５員ヘテロ芳香族化合物である５−ＨＴ1作動薬について論じている。しかし、 Ｂａｋｅｒ他は、本発明の一部である複素環については記述していないようであ
る。
【００１０】 Ｂａｋｅｒ他は、ＷＯ ９４／０２４７７号で、式：
【００１１】
【化８】
【００１２】 （式中、Ｒ1は、窒素含有環系または窒素置換されたシクロブタンを表し、Ａは 、アミノおよびアミジノを含む塩基性基であってもよい）で表されるイミダゾー
ル類、トリアゾール類、またはテトラゾール類である５−ＨＴ1作動薬について 論じている。しかし、今回特許請求した発明は、Ｂａｋｅｒ他の複素環式コアと
は関係がない。
【００１３】 欧州特許第７８７，７２７号には、式：
【００１４】
【化９】
【００１５】 で表される、血糖降下剤として有用なベンジル−チアゾリジン−２，４−ジオン
類が示されている。しかし、こうしたタイプの化合物は、本発明のＸａ阻害剤の
範囲外である。
【００１６】 （発明の概要） 従って、本発明の１つの目的は、新規なＸａ因子の阻害剤またはその薬剤学的
に許容できる塩類若しくはプロドラッグを提供することである。
【００１７】 本発明の別の目的は、薬剤学的に許容できる担体および本発明の化合物の少な
くとも１つまたはその薬剤学的に許容できる塩またはプロドラッグ形の治療有効
量を含む医薬組成物を提供することである。
【００１８】 本発明の別の目的は、本発明の化合物の少なくとも１つまたはその薬剤学的に
許容できる塩またはプロドラッグ形の治療有効量を、そのような治療を必要とし
ている宿主に投与することを含む、血栓塞栓障害を治療する方法を提供すること
である。
【００１９】 以下の詳細な説明の間に明らかになるであろうこれらの目的およびその他の目
的は、式（Ｉ）：
【００２０】
【化１０】
【００２１】 の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩形（式中、Ｗ、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｊ 、ＪaおよびＪbは、下記の通りである）が有効なＸａ因子阻害剤であるという本
発明者らの発見によって達成された。
【００２２】 （好ましい実施形態の詳細な説明） ［１］したがって、第１の実施形態では、本発明は式Ｉ：
【００２３】
【化１１】
【００２４】 の新規化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容できるその塩を提供し
、 式中； Ｗ、Ｗ1、Ｗ2、およびＷ3のうち１つはＣ−Ｄであり、残りはＣ−Ｒ1であるか
； あるいは、Ｗ−Ｗ1、Ｗ1−Ｗ2、またはＷ2−Ｗ3は結合してＣ（Ｄa）Ｎを形成
し、残りはＣ−Ｒ1であり； Ｄは、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ7）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（＝ＮＲ7）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ Ｈ（＝ＮＲ7）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、および（ＣＨ2）tＮＲ8Ｒ9から選択され、 Ｄaは、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1 〜 3アルキル）、Ｎ（Ｃ1 〜 3アルキル）2、またはＣ1 〜 3 アルコキシであり； Ｊは、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）およびＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）から選択され；かつ ＪaおよびＪbは、共に、ＣＯＮＨＣＲeＲf、ＳＯ2ＮＨＣＲeＲf、（ＣＲaＲb ）qＳＯ2ＮＲd、および（ＣＲaＲb）bＣＯＣＯ（ＣＲeＲf）c（式中、ｂ＋ｃ＝ ０または１）から選択されるか； あるいは、ＪおよびＪaは、共に、ＣＯＮ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲcＲb）qおよび
Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）Ｑ（ＲcＲb）aから選択され；かつ Ｊbは、ＮＲd、Ｏ、およびＣＲeＲfから選択され； ＱはＣＯまたはＣＳであるか； あるいは、Ｊ、ＪaおよびＪbは、共に、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲaＲb）aＱ ＮＲd、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲaＲb）dＣ（Ｏ）Ｏ、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）ＮＨ
ＣＯＣＲeＲf、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）ＮＨＳＯ2ＣＲeＲf、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（Ｃ ＲaＲb）aＱＮＲd、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲaＲb）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ
）ＳＯ2（ＣＲcＲb）aＣＲeＲf、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）ＳＯ2（ＣＲcＲb）aＮＲd、 ＣＯＮ（Ｚ−Ａ−Ｂ）ＣＲeＲf、ＣＯＮＲb（ＣＲcＲb）aＮ（Ｚ−Ａ−Ｂ）、お
よび
【００２５】
【化１２】
【００２６】 から選択され； Ｒは、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1 〜 6アルキル）、Ｎ（Ｃ1 〜 6ア ルキル）2、ＯＨ、Ｃ1 〜 6アルコキシ、Ｃ1 〜 6アルコキシ−Ｃ1 〜 4アルキル、（ ＣＨ2）tＮＲ8Ｒ9、５〜６員芳香族ヘテロシクリル−Ｃ1 〜 4アルキル、およびア
リール−Ｃ1 〜 4アルキル（式中、芳香族ヘテロシクリル基およびアリール基は、
０〜１個のＲ4で置換されている）から選択され； Ｒaは、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、５〜６員芳香族ヘテロシクリル −Ｃ1 〜 4アルキル、およびアリール−Ｃ1 〜 4アルキル（式中、芳香族ヘテロシク
リル基およびアリール基は、０〜１個のＲ4で置換されている）から選択され、 Ｒbは、ＨまたはＣ1 〜 2アルキルであり； Ｒcは、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＢＯ2Ｈ2、５〜
６員芳香族ヘテロシクリル−Ｃ1 〜 4アルキル、およびアリール−Ｃ1 〜 4アルキル
（式中、芳香族ヘテロシクリル基およびアリール基は、０〜１個のＲ4で置換さ れている）から選択され； Ｒdは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1 〜 2アルキル、およびＣ1 〜 2アルキル−ＯＨから
選択されるか； あるいは、ＲcおよびＲdは、隣接原子に結合するとき、共に二重結合を形成し
； Ｒeは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1 〜 2アルキル、およびＣ1 〜 2アルキル−ＯＨから
選択されるか； あるいは、ＲcおよびＲeは、隣接原子に結合するとき、共に二重結合を形成し
； Ｒfは、ＨまたはＣ1 〜 2アルキルであり； Ｚは、Ｚが結合する基とＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ2Ｎ、ＮＣＨ2Ｏ、ま
たはＮＣＨ2Ｓ結合を形成しないという条件で、結合、Ｃ1 〜 4アルキレン、（Ｃ Ｈ2）rＯ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2 ）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（Ｃ
Ｈ2）rＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（Ｃ Ｈ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r 、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）p（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2 ）rＮＲ3ＳＯ2（ＣＨ2）r、および（ＣＨ2）rＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）rから選
択され； Ｒ1は、出現するたびに、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＦ2）rＣＦ3、ＯＲ2 、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、（ＣＦ2）rＣＯ2Ｒ2、Ｓ（Ｏ）2Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（ Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、０〜２個のＲ4で置換されたＣ 3 〜 6 炭素環式残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されたヘテロ
原子を１〜４個含みかつ０〜２個のＲ4で置換された５〜１０員の複素環式系か ら選択され； Ｒ1′は、出現するたびに、Ｈ、Ｃ1 〜 3アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ Ｎ、−ＣＨＯ、（ＣＦ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＲ2、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、（ＣＦ2）rＣＯ2Ｒ2c、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ 2 、ＣＨ（＝ＮＲ2c）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ2b、
ＮＲ2Ｃ（Ｏ）2Ｒ2a、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2aＲ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ2（ＣＨ2）rＯＲ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2b、０〜２個のＲ4bで置換
されたＣ3 〜 6炭素環式残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され
たヘテロ原子を１〜４個含みかつ０〜２個のＲ4bで置換された５〜１０員の複素
環式系から選択され； Ｒ1″は、出現するたびに、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ2）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）Ｒ2b、Ｓ（Ｏ）2Ｒ2b、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択さ
れ； Ｒ2は、出現するたびに、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜 6アルキル、ベンジル、０〜２個の
Ｒ4bで置換されたＣ3 〜 6炭素環式残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群か
ら選択されたヘテロ原子を１〜４個含みかつ０〜２個のＲ4bで置換された５〜６
員の複素環式系から選択され； Ｒ2aは、出現するたびに、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜 6アルキル、ベンジル、０〜２個 のＲ4bで置換されたＣ3 〜 6炭素環式残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群
から選択されたヘテロ原子を１〜４個含みかつ０〜２個のＲ4bで置換された５〜
６員の複素環式系から選択されるか； あるいは、Ｒ2およびＲ2aは、それらが結合する原子と共に結合して、０〜２ 個のＲ4bで置換され、かつＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されたヘテロ原
子をさらに０〜１個含む、５員または６員の飽和した、部分的に飽和したまたは
不飽和の環を形成し； Ｒ2bは、ＣＦ3、Ｃ1 〜 4アルコキシ、Ｃ1 〜 6アルキル、ベンジル、０〜２個の Ｒ4bで置換されたＣ3 〜 6炭素環式残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群か
ら選択されたヘテロ原子を１〜４個含みかつ０〜２個のＲ4bで置換された５〜６
員の複素環式系から選択され； Ｒ2cは、出現するたびに、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、Ｃ1 〜 6アルキル 、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜 6炭素環式残基、ならびにＮ、Ｏ
、およびＳからなる群から選択されたヘテロ原子を１〜４個含みかつ０〜２個の
Ｒ4bで置換された５〜６員の複素環式系から選択され； Ｒ3は、出現するたびに、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、およびフェニルから選択され ； Ｒ3aは、出現するたびに、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、およびフェニルから選択され
； Ａは、０〜２個のＲ4で置換されたＣ3 〜 10炭素環式残基、ならびにＮ、Ｏ、お
よびＳからなる群から選択されたヘテロ原子を１〜４個含みかつ０〜２個のＲ4 で置換された５〜１０員の複素環式系から選択され； Ｂは、Ｈ、Ｙ、およびＸ−Ｙから選択され； Ｘは、Ｃ1 〜 4アルキレン、−ＣＲ2（ＣＲ2Ｒ2b）（ＣＨ2）t−、−Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（＝ＮＲ1″）−、−ＣＲ2（ＮＲ1″Ｒ2）−、−ＣＲ2（ＯＲ2）−、−Ｃ
Ｒ2（ＳＲ2）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）p −、−Ｓ（Ｏ）pＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、
−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）2Ｎ Ｒ2−、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ ）ＮＲ2−、−ＣＲ2Ｒ2aＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2 a ＮＲ2−、Ｏ、−ＣＲ2Ｒ2aＯ−、および−ＯＣＲ2Ｒ2a−から選択され； Ｙは、 （ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a（但し、Ｘ−ＹはＮ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ結合を 形成しない）、 ０〜２個のＲ4aで置換されたＣ3 〜 10炭素環式残基、ならびに Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されたヘテロ原子を１〜４個含みかつ０
〜２個のＲ4aで置換された５〜１０員の複素環式系から選択され； Ｒ4は、出現するたびに、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
Ｃ1 〜 4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ 2c 、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（
＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＳ（Ｏ）2Ｒ5）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）
ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ 2 ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜 4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、（ ＣＦ2）rＣＦ3、ＮＣＨ2Ｒ1″、ＯＣＨ2Ｒ1″、ＳＣＨ2Ｒ1″、Ｎ（ＣＨ2）2（ ＣＨ2）tＲ1′、Ｏ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1′、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）t Ｒ1′から選択されるか； あるいは、１つのＲ4が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されたヘテロ 原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環であり； Ｒ4aは、出現するたびに、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、（ＣＨ2）r−Ｆ、（ ＣＨ2）r−Ｂｒ、（ＣＨ2）r−Ｃｌ、Ｉ、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ （Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ （Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、 ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜 4アルキル、Ｃ（Ｏ ）ＮＨＳＯ2−Ｃ1 〜 4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、および（ＣＦ2 ）rＣＦ3から選択されるか； あるいは、１つのＲ4aがＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されたヘテロ原
子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環であり； Ｒ4bは、出現するたびに、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ 、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｒ3a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）
Ｒ3、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ3c、ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、Ｎ Ｒ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＮＨ3Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ3 Ｒ3a、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2−Ｃ1 〜 4アルキル、 ＮＲ3ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ（Ｏ）pＣＦ3、Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1 〜 4 アルキル、Ｓ（Ｏ）p−フェニル、および（ＣＦ2）rＣＦ3から選択され； Ｒ5は、出現するたびに、ＣＦ3、Ｃ1 〜 6アルキル、０〜２個のＲ6で置換され たフェニル、および０〜２個のＲ6で置換されたベンジルから選択され； Ｒ6は、出現するたびに、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
Ｃ1 〜 4アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b 、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ
（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、およびＮＲ2ＳＯ2Ｃ 1 〜 4 アルキルから選択され； Ｒ7は、出現するたびに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ1 〜 6アルキルカルボ ニル、Ｃ1 〜 6アルコキシ、Ｃ1 〜 4アルコキシカルボニル、Ｃ6 〜 10アリールオキ シ、Ｃ6 〜 10アリールオキシカルボニル、Ｃ6 〜 10アリールメチルカルボニル、Ｃ 1 〜 4 アルキルカルボニルオキシＣ1 〜 4アルコキシカルボニル、Ｃ6 〜 10アリール カルボニルオキシＣ1 〜 4アルコキシカルボニル、Ｃ1 〜 6アルキルアミノカルボニ
ル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルＣ1 〜 4アルコキシカルボニルか
ら選択され； Ｒ8は、出現するたびに、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキルおよび（ＣＨ2）n−フェニルか ら選択され； Ｒ9は、出現するたびに、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキルおよび（ＣＨ2）n−フェニルか ら選択され； ａは、出現するたびに、０、１、および２から選択され； ｄは、出現するたびに、Ｏおよび１から選択され； ｎは、出現するたびに、０、１、２、および３から選択され； ｍは、出現するたびに、０、１、および２から選択され； ｐは、出現するたびに、０、１、および２から選択され； ｑは、出現するたびに、１および２から選択され； ｒは、出現するたびに、０、１、および２から選択され； ｓは、出現するたびに、０、１、および２から選択され；ならびに、 ｔは、出現するたびに、０および１から選択され； ただし、Ａ−Ｂは、ベンジル−チアゾリジン−２，４−ジオン以外である。 ［２］好ましい実施形態で、本発明は、式Ｉで表される新規化合物を提供し、式
中； Ｗ、Ｗ1、Ｗ2、およびＷ3のうち１つはＣ−Ｄであり、残りはＣ−Ｒ1であり； Ｊは、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）およびＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）から選択され；ならびに ＪaおよびＪbは、共に、ＣＯＮＨＣＲeＲf、ＳＯ2ＮＨＣＲeＲf、（ＣＲaＲb ）qＳＯ2ＮＲd、および（ＣＲaＲb）bＣＯＣＯ（ＣＲeＲf）c（式中、ｂ＋ｃ＝ ０または１である）から選択されるか；ならびに あるいは、ＪおよびＪaは、共に、ＣＯＮ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲcＲb）および Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）Ｑ（ＲcＲb）aから選択され；ならびに、 Ｊbは、ＮＲd、Ｏ、およびＣＲeＲfから選択され； ＱはＣＯであるか； あるいは、Ｊ、ＪaおよびＪbは、共に、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲaＲb）aＱ ＮＲd、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲaＲb）dＣ（Ｏ）Ｏ、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）ＮＨ
ＣＯＣＲeＲf、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）ＮＨＳＯ2ＣＲeＲf、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（Ｃ ＲaＲb）aＱＮＲd、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲaＲb）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ
）ＳＯ2（ＣＲcＲb）aＣＲeＲf、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）ＳＯ2（ＣＲcＲb）aＮＲd、 ＣＯＮ（Ｚ−Ａ−Ｂ）ＣＲeＲf、およびＣＯＮＲb（ＣＲcＲb）aＮ（Ｚ−Ａ−Ｂ
）から選択され； Ｚは、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、ＣＨ2ＮＨ、ＮＨＣＨ2、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ） ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ2）、 ＳＯ2ＮＨ、およびＳＯ2ＮＨから選択され； Ｂは、Ｙ、Ｘ−Ｙ、およびＮＲ2Ｒ2aから選択され； Ｙは、０〜２個のＲ4aで置換された下記の炭素環式系および複素環式系、フェ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホ
リニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾー
ル、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，
４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジ
アゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２
，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾー
ル、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４−トリ
アゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダゾール
、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイソキサゾー
ル、ベンズイソチアゾール、およびイソインダゾールの１つから選択され； Ｙは、下記の二環式ヘテロアリール環系：
【００２７】
【化１３】
【００２８】 から選択してもよく； Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択され；ならびに、 ａは、出現するたびに、０および１から選択される。 ［３］さらに好ましい実施形態で、本発明は、式Ｉａ、
【００２９】
【化１４】
【００３０】 で表される新規化合物、またはその立体異性体または薬剤学的に許容できる塩を
提供し、式中； Ｄは、Ｃ（＝ＮＲ7）ＮＲ8Ｒ9であり； Ｊは、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）およびＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）から選択され；ならびに、 ＪaおよびＪbは、共に、ＣＯＮＨＣＲeＲfから選択されるか； あるいは、ＪおよびＪaは、共に、ＣＯＮ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲcＲb）および Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）Ｑ（ＲcＲb）aから選択され；ならびに、 Ｊbは、ＮＲd、Ｏ、およびＣＲeＲfから選択され； Ｑは、ＣＯであるか； あるいは、Ｊ、ＪaおよびＪbは、共に、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲaＲb）aＱ ＮＲd、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲaＲb）dＣ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲ a Ｒb）aＱＮＲd、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲaＲb）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＯＮ（Ｚ−Ａ−
Ｂ）ＣＲeＲf、およびＣＯＮＲb（ＣＲcＲb）aＮ（Ｚ−Ａ−Ｂ）から選択され； Ａは、 ピペリジニル、 ペラジニル、 ０〜２個のＲ4で置換されたＣ5 〜 6炭素環式残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ からなる群から選択されたヘテロ原子を１〜４個含み、かつ０〜２個のＲ4で置 換された５〜６員のヘテロアリールから選択され；ならびに Ｂは、ＹおよびＸ−Ｙから選択される。 ［４］さらに好ましい実施形態で、本発明は、式Ｉａで表される新規化合物を提
供し、式中； ＪおよびＪaは、共に、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）Ｃ（Ｏ）であり；ならびに、 Ｊbは、ＮＲd、Ｏ、およびＣＲeＲfから選択されるか； あるいは、Ｊ、ＪaおよびＪbは、共に、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲdで あり； Ｙは、０〜２個のＲ4aで置換された下記の炭素環式系および複素環式系、フェ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホ
リニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾ
ール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサ
ジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、
１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チ
アジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１
，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾー
ル、および１，３，４−トリアゾールの１つから選択される。 ［５］その上さらに好ましい実施形態で、本発明は： １Ｎ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］ビフェニルアミノ）カルボニ
ルメチル−６−アミジノベンゾイミダゾリノン； １Ｎ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］ビフェニルアミノ）−カルボ
ニルメチル−５−アミジノベンゾイミダゾリノン； １Ｎ−［４′−（ｐ−クロロフェニル）チアゾリル−２′−アミノ）カルボニ
ルメチル−６−アミジノベンゾイミダゾリノン； ５−アミジノ−１Ｎ−（１′Ｎ−（４′−ベンジルピペリジノ）カルボニルメ
チル）ベンゾイミダゾリノン； １Ｎ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニルアミノ）カルボ
ニルメチル−３Ｎ−β−ヒドロキシエチレン−６−アミジノベンゾイミダゾリノ
ン； １Ｎ−（１′Ｎ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニルアミ
ノ）カルボニルメチル）−６−アミジノベンゾオキサゾリノン； １Ｎ−（Ｎ−ｐ−（４′−オキサゾリル）フェニルアミノ）カルボニルメチル
−６−アミジノ−ベンゾオキサゾリノン； １Ｎ−（１′Ｎ−（４′Ｎ−ベンジルスルホニルピペラジノ）カルボニルメチ
ル−６−アミジノ−ベンゾオキサゾリノン； ７−アミジノ−１Ｎ−（４′−ブロモフェニル）カルボニルメチル−３，４−
ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン； ７−アミジノ−１Ｎ−（３′−アミノ−［１，１′］ビフェニル）カルボニル
−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン； ７−アミジノ−１Ｎ−（４′−フルオロ−［１，１′］ビフェニル）カルボニ
ル−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン； ７−アミジノ−１Ｎ−［１，１′］−ビフェニルカルボニルメチル−３，４−
ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン； ７−アミジノ−１Ｎ−（２′−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド−［１，１′
］ビフェニル）カルボニルメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）
−オン； ７−アミジノ−１Ｎ−（２′−スルホンアミド−［１，１′］−ビフェニル）
−カルボニルメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン； １Ｎ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］ビフェニルアミノ）カルボニ
ル−メチル−７−アミジノ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
； ６−アミジノ−１Ｎ−［１，１′］−ビフェニル）カルボニルメチル−３，４
−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン； １Ｎ−［１，１′］ビフェニルカルボニル）エチル−６−アミジノベンゾオキ
サゾリノン； １−（［１，１′］−ビフェニルカルボニル）エチル−６−アミジノ−３Ｎ−
メチルベンゾイミダゾリノン； １−（［１，１′］−ビフェニルカルボニル）エチル−６−アミジノベンゾイ
ミダゾリノン； １Ｎ−（４−ブロモフェニルカルボニル）エチル−６−アミジノベンゾオキサ
ゾリノン； １Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ
カルボニルメチル−６−アミジノベンゾオキサゾリノン； １Ｎ−（４−モルホリノスルホンアミドフェニル）アミノカルボニルメチル−
６−アミジノベンゾオキサゾリノン； ３−（３−メトキシ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］ビフェニル−
１−アミノカルボニル）メチル−５−アミジノ−２−インドリノン； ３−（３−アミノ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニルア
ミノカルボニル）メチル−５−アミジノ−２−インドリノン； ３−（３−ヒドロキシ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニ
ルアミノカルボニル）メチル−５−アミジノ−２−インドリノン； ３−（３′−ヒドロキシ−（２−クロロ−（２′−アミノスルホニル）−［１
，１′］−ビフェニルアミノカルボニル）メチル−５−アミジノ−２−インドリ
ノン； ３−（３′−アミノ−（２−クロロ−（２′−アミノスルホニル）−［１，１
′］−ビフェニルアミノカルボニル）メチル−５−アミジノ−２−インドリノン
； ３−（２−クロロ−（２′−アミノスルホニル）−［１，１′］ビフェニル−
３′−アミノカルボニル）メチル−５−アミジノ−２−インドリノン； ３−（２−ブロモ−（２′−アミノスルホニル）−［１，１′］ビフェニル−
３′−アミノカルボニル）メチル−５−アミジノ−２−インドリノン； ３−（２−フルオロ−（２′−アミノスルホニル）−［１，１′］ビフェニル
−３′−アミノカルボニル）メチル−５−アミジノ−２−インドリノン；および ３−（２′−アミノスルホニル）−［１，１′］ビフェニル−３′−アミノカ
ルボニル）メチル−５−アミジノ−２−インドリノン から選択される新規化合物を提供する。 ［６］別の好ましい実施形態では、本発明は、式ａ〜ｃ：
【００３１】
【化１５】
【００３２】 で表される化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容できる塩形を提供
する。
【００３３】 好ましい実施形態で、本発明は、式：
【００３４】
【化１６−１】
【００３５】
【化１６−２】
【００３６】
【化１６−３】
【００３７】 で表される化合物を提供する。
【００３８】 第３の実施形態で、本発明は、薬剤学的に許容できる担体および治療有効量の
式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩形を含む、新規医薬組成物
を提供する。
【００３９】 第４の実施形態で、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤
学的に許容できる塩形を、それを必要としている患者に投与することを含む、血
栓塞栓障害を治療または予防する新規方法を提供する。
【００４０】 （定義） 本明細書に記載の化合物には、不斉中心があってもよい。非対称的に置換され
た原子を含む本発明の化合物は、光学活性形またはラセミ形で単離することが可
能である。光学活性形の調製方法は、ラセミ形の分割や光学活性な出発物質から
の合成によるなど、当技術分野で周知である。多くのオレフィン類の幾何学異性
体、Ｃ＝Ｎ二重結合、およびそれに類するものも、本明細書に記載の化合物に存
在する可能性があり、そのような安定した異性体全てが本発明中で、企図されて
いる。本発明の化合物のシス幾何学異性体およびトランス幾何学異性体が記載さ
れており、異性体の混合物として、または分離された異性体形として、単離する
ことが可能である。特定の立体化学または異性体形が具体的に指示されていない
限り、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形および全ての幾何学異性体形
の構造を意図する。
【００４１】 本明細書で使用する用語「置換された」は、指定された原子の通常の原子価を
超えておらず、かつ置換の結果、安定な化合物を生成するという条件で、指定さ
れた原子上の任意の１つまたは複数の水素が、指示された群から選択されたもの
で置き換えられていることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である
とき、原子上の２個の水素が置き換えられる。
【００４２】 任意の可変要素（たとえば、Ｒ6）が、任意の構成要素または化合物の式に１ 回より多く出現するとき、各出現時の定義は他の全ての出現時におけるその定義
と無関係である。したがって、たとえば、ある基が０〜２個のＲ6で置換されて いることが示されているのであれば、その時は、上記の基は任意に２個までのＲ 6 基で置換されていてもよく、かつＲ6が出現するたびに、互いに独立にＲ6の定 義から選択される。また、置換基および／または可変要素の組合せは、このよう
な組合せの結果、安定な化合物が生成するときに限って許される。
【００４３】 置換基への結合が、環内の２個の原子を連結する結合を横切ることが明らかに
されているとき、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合していてもよい
。置換基が所与の式で表される化合物の残りに結合されるときに介在する原子が
表示されずに、そのような置換基が記載されているとき、そのような置換基は、
そのような置換基内の任意の原子を介して結合していてもよい。置換基および／
または可変要素の組合せは、このような組合せの結果、安定な化合物が生成する
ときに限って許される。
【００４４】 本明細書で使用する、「Ｃ1 〜 6アルキル」は、指定された数の炭素原子を有す
る、分岐鎖および直鎖の両飽和脂肪族炭化水素基を含むものとし、その例として
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルなどが挙げられるが、そ
の限りではなく、「アルケニル」は、直鎖構造または分岐鎖構造のいずれかの炭
化水素鎖および鎖に沿った任意の安定な箇所に存在してもよい１つまたは複数の
不飽和の炭素−炭素結合、たとえば、エテニル、プロペニル、およびそれに類す
るものを含むものとする。
【００４５】 本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、およびヨードを指し、「対イオン」は、小さくて、負に帯電した種、たとえ
ば、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、硫酸塩、およびそれに類するものを表
すのに使用される。
【００４６】 本明細書で使用する、「炭素環」または「炭素環式残基」は、任意の安定な３
から７員の単環式または二環式または７から１３員の二環式または三環式を意味
するものとし、そのいずれも、飽和していても、部分的に不飽和であっても、ま
たは芳香族であってもよい。このような炭素環の例としては、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチ
ル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシク
ロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシク
ロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、
またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）などが挙げられるが、その限りでは
ない。
【００４７】 本明細書で使用する、用語「複素環」または「複素環式系」は、飽和、部分的
不飽和、または不飽和（芳香族）であり、かつ炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから
なる群から互いに独立に選択された１から４個のヘテロ原子とで構成され、かつ
上で定義されたの複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基
を含む、安定な５から７員の単環式若しくは二環式または７から１０員の二環式
複素環を意味するものとする。窒素ヘテロ原子およびイオウヘテロ原子は、任意
に酸化されていてもよい。複素環は、そのペンダント基に、結果として安定な構
造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよい。本明細書に
記載の複素環は、結果として生じる化合物が安定していれば、炭素原子上または
窒素原子上で置換されていてもよい。特記されている場合、複素環内の窒素は、
任意に四級化されていてもよい。複素環内のＳ原子とＯ原子の総数が１を超える
とき、これらのヘテロ原子は、互いに隣接しないことが好ましい。複素環内のＳ
原子とＯ原子の総数は、１より多くないことが好ましい。本明細書で使用する、
用語「芳香族複素環式系」は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から互い
に独立に選択された１から４個のヘテロ原子とで構成される、安定な５から７員
の単環式または二環式または７から１０員の二環式複素環式芳香族環を意味する
ものとする。芳香族複素環内のＳ原子とＯ原子の総数は１より多くないことが好
ましい。
【００４８】 複素環の例としては、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−
１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリド
ニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジ
アジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、
ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾ
リル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベン
ズイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリ
ル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノ
リニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］
テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニ
ル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インド
リジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリ
ル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル
）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタ
ヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１
，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オ
キサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジ
ニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジ
ニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニ
ル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル，４−ピペリド
ニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラ
ゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾー
ル、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、
ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノ
キサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒ
ドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジ
ニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５
−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル
、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チ
オフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾ
リル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルな
どが挙げられるが、その限りではない。好ましい複素環としては、ピリジニル、
フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベン
ゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル
、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、またはイサ
チノイルなどが挙げられるが、その限りではない。たとえば、上記複素環を含む
縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００４９】 成句「薬剤学的に許容できる」は、本明細書では、過度の毒性、刺激、アレル
ギー反応、またはその他の問題や合併症がなく、妥当な利益／危険性比に相応す
る、適切な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するの
に適した化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すのに使用される。
【００５０】 本明細書で使用する、「薬剤学的に許容できる塩類」は、その酸性塩または塩
基性塩を作ることによって親化合物が修飾されている開示の化合物の誘導体を指
す。薬剤学的に許容できる塩類の例としては、アミン類のような塩基性残基の無
機酸塩または有機酸塩；カルボン酸類のような酸性残基のアルカリ塩または有機
塩；およびそれに類するものなどが挙げられるが、その限りではない。薬剤学的
に許容できる塩類には、たとえば、非毒性無機酸または有機酸から得られる親化
合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩がある。たとえば、このよう
な従来の非毒性塩類としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン
酸、硝酸などのような無機酸から誘導されるものと、酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アス
コルビン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、酢酸フェニル、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸
、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から調製さ
れる塩類とがある。
【００５１】 本発明の薬剤学的に許容できる塩類は、従来の化学的方法によって、塩基性部
分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このよう
な塩類は、遊離酸または塩基の形のこれらの化合物を、化学量論的量の適当な塩
基または酸と、水中または有機溶剤中、または二者の混合物中で、反応させるこ
とによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、
イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適当
な塩類のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ
ｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８に記載されており、
その開示内容を、参照により、本明細書に組み入れる。
【００５２】 「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグを哺乳類被験対象に投与したと
き、ｉｎ ｖｉｖｏで式（Ｉ）による活性な親薬を放出する任意の共有結合した
担体を含むものとする。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾が定型的な操
作またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで切り取られて親化合物になるという方法で
、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグ
は、式（Ｉ）のプロドラッグまたは化合物を哺乳類対象に投与したとき、切断さ
れて、それぞれ、遊離のヒドロキシル基、遊離のアミノ基、または遊離のスルフ
ヒドリル基を生じる任意の基に、ヒドロキシ基、アミノ基、またはスルフヒドリ
ル基が結合している、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例としては、式
（Ｉ）の化合物中のアルコール官能基およびアミン官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘
導体および安息香酸誘導体などが挙げられるが、その限りではない。好ましいプ
ロドラッグは、ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、Ｃ6 〜 10アリールオキシ、Ｃ1 〜 4アル コキシカルボニル、Ｃ6 〜 10アリールオキシカルボニル、Ｃ6 〜 10アリールメチル
カルボニル、Ｃ1 〜 4アルキルカルボニルオキシＣ1 〜 4アルコキシカルボニル、お
よびＣ6 〜 10アリールカルボニルオキシＣ1 〜 4アルコキシカルボニルから選択さ れた基にアミン基が結合しているアミンプロドラッグである。さらに好ましいプ
ロドラッグは、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシカルボニル、メトキ
シカルボニル、およびメチルカルボニルオキシメトキシカルボニルである。
【００５３】 「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度
までの単離および有効な治療薬への調合に耐えられるほど十分に強い化合物を指
すものとする。
【００５４】 （合成） 下記の反応および技術を使用して、式Ｉの化合物を調製することができる。反
応は、使用する試薬および物質に適切でかつ達成すべき変換に適した溶剤中で実
施される。有機合成の分野の当業者には、分子に存在する官能価は、提案された
変換と一致しなければならないことが理解されるであろう。これには、所望の本
発明の化合物を獲得するために、時には、合成ステップの順序を改変したり、１
つの特別な方法スキームを、別の方法スキームに優先して選択すると判断する必
要がある。この分野における合成経路を計画する上で重要なもう１つの考えるべ
きことは、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するために使用
される保護基の賢明な選択であることも、理解されるであろう。熟練した専門家
にとって多くの代替法が記載されている権威ある説明書は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎ
ｄ Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）である。
【００５５】
【化１７】
【００５６】 スキーム１に示した一般的なコアは、ニトロ化合物か、または塩基の存在下で
対応するハロゲンをＨＮＲd−またはＨＯ−フラグメントと置き換えることによ って作られる。ニトロ基を還元すると、アニリンが得られる。アニリンをギ酸、
トリアルキルオルトホルメート、ホスゲン、二硫化炭素、塩化スルフリル、塩化
オキサリル、α−塩化クロロアセチル、β−塩化クロロアセチル、α−クロロア
セタール、β−クロロアセテート、α−塩化クロロスルホニル、またはβ−塩化
クロロスルホニルで環化すると、環状コアを形成することができる。新たに形成
された環上のＮＨをハロ−ＺＡＢでアルキル化すると、所望の化合物が得られる
。
【００５７】 本発明のチオアミド類およびチオエステル類は、塩基の存在下でＰ2Ｓ5で処理
するか、またはＬａｗｅｓｓｏｎの試薬で処理することによって、対応するアミ
ド類およびエステル類から得ることができる（Ｔ．Ｎｉｓｈｉｏ ｅｔ ａｌ，
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８９，５，３９６）。
【００５８】
【化１８】
【００５９】 スキーム２に記載の６，６−縮合化合物は、塩基の存在下で、フッ化アリール
をＨＪaＪbＮＨＰと求核置換することで開始して、調製することができる。保護
基Ｐを外した後、脱水試薬で分子内環化して、所望のコアを得ることができる。
【００６０】 あるいは、酸をＨＪaＪbＮＨ2で脱水し、続いて、塩基の存在下で、フッ化ア リールをＪbＨ−フラグメントと分子内求核置換して、所望のコアを得ることが できる。さらに、パラジウム触媒の存在下で、ω−（２−ブロモ−フェニル）ア
ルキルアミンを、一酸化炭素と反応させて、所望のコアを得ることができる。
【００６１】
【化１９】
【００６２】 スキーム３に描いた一般的なコアは、Ｎ−保護したｏ−ハロ−アニリンから調
製することができる。このアニリンは、非保護アニリンまたはニトロ前駆体から
作ることもできる。ハロゲン化物と、ビニル官能基を含む亜鉛試薬とのパラジウ
ム触媒カップリング反応で、カップリング化合物が生成する。パラジウム触媒の
存在下で、分子内環化すると、閉環化合物が生じ、それをＭＣＰＢＡで酸化して
３−オキソコアを生成する。この３−オキソ誘導体をさらに合成し、続いてハロ
−ＺＡＢでＮ−アルキル化して所望の化合物を生成する。
【００６３】
【化２０】
【００６４】 スキーム４に示したＮ−置換コアは、Ｎ−保護したｏ−ハロゲンアニリンから
得られる。ハロゲン化物と、エステル官能基を含む亜鉛試薬との金属触媒カップ
リングで、カップリング化合物が生成する。窒素からＰ基を脱保護すると環状化
合物が得られる。前述の通り、さらに合成し、Ｎ−アルキル化することができる
。
【００６５】
【化２１】
【００６６】 パラジウム触媒交差カップリング反応および求核置換反応によって、市販の５
ブロモイサチン上の臭素を、他の官能基に変換することができる。次いで、ハロ
−ＺＡＢでＮ−アルキル化して、所望の化合物を得ることができる。
【００６７】
【化２２】
【００６８】 スキーム６に、本発明のジケトン類の一部の経路を示す。ｏ−アリルアニリン
（スキーム３参照）をＭｎＯ2で酸化すると、ケトンが得られる。次いで、この ケトンをマイケル付加に供し、続いてクロロシランで反応を止めて、環状ビニル
シリルエーテルを生成する。このビニルシリルエーテルを、ＯｓＯ4の存在下、 ＮＭＭＯで酸化すると、α−ヒドロキシケトンを生成することができ、これを、
ピリジン中で、Ｐｂ（ＯＡｃ）4でさらに酸化して、ジケトンを生成することが できる。適当なハロ−ＺＡＢでＮ−アルキル化することにより、所望の化合物を
得ることができる。
【００６９】
【化２３】
【００７０】 別途のジケトンの調製方法をスキーム７に示す。フッ化アリールを２−ケトコ
ハク酸モノメチルエステルと求核置換し、続いて脱カルボキシル化して、β−ア
リール−α−ケトエステルを生成することができる。カルボニル基を保護しニト
ロ基を還元し、さらにカルボニル基を脱保護して最終中間体を得、次いで、これ
を環化し、アルキル化する。
【００７１】
【化２４】
【００７２】 ６，６−縮合尿素／スルホニル尿素を、スキーム８に示す通りに作ることがで
きる（Ｊ＝ＣＯ、ＳＯ2）。２−メチルニトロベンゼンをＮＢＳで臭素化して臭 化ベンジルを生成することができ、これをアミンに容易に変換することができる
。ニトロ基を還元した後、ＣＯＣｌ2またはＳＯ2Ｃｌ2で環化して所望のコアを 得ることができる。
【００７３】
【化２５】
【００７４】 スキーム９に、縮合スルホンアミド類への経路を示す。ＮａＨＳＯ3をオレフ ィンに加えて（スキーム３参照）対応する硫酸を生成することができる（Ｌｉ，
Ｃ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９１，２４４）。Ｐ基を外し、次いで硫酸で脱水
して、スルホンアミドを得ることができ、これをＮ−アルキル化すると、所望の
生成物が得られる。
【００７５】
【化２６】
【００７６】 スキーム１０に、６，５−縮合スルホンアミドへの経路を示す。アニリンをハ
ロ−ＺＡＢでＮ−アルキル化し、続いてＣｌＣＨ2ＳＯ2Ｃｌおよび塩基で処理し
て、所望のコアを生成することができる（Ｗｏｊｃｉｅｃｈｏｗｓｋｉ，Ｋ．Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２，５７１）。
【００７７】
【化２７】
【００７８】 適当なアジ化合物、Ｃｌ−Ｑ−ＣＨ（Ｒ）Ｎ2とのロジウムカップリングによ って、ＪbがＮ−ＲdまたはＯである６，５−縮合複素環が調製される（スキーム
１１）。ベンジル型メチンをＬＤＡで脱プロトンし、続いて対応するハロ−ＺＡ
Ｂを加えて、所望の生成物を得ることができる。
【００７９】
【化２８】
【００８０】 ６，６−縮合複素環（ＪbがＮ−ＲdまたはＯである）の合成は、示した通りア
セチレン誘導体への遊離基の付加（たとえば、Ｂｕ3ＳｎＨ）、または芳香族臭 素とｎ−ＢｕＬｉとの金属交換反応、またはＰｄ（ＯＡｃ）2とのパラジウムカ ップリング、および所望のＲa−ハロ化合物による最終的な停止により実施して 、スキーム１２に示す中間体を得ることができる。キュプレートを付加し（Ｌｉ
（ＣＮ）Ｃｕ−Ｚ−Ａ−Ｂ）適当なＲb−ハロ化合物で再度失活させて、所望の ６，６−縮合複素環目的物を得ることができる。
【００８１】
【化２９】
【００８２】 アニリノまたはフェノール系出発試薬（Ｊb＝Ｎ−ＲdまたはＯ）を官能化メチ
ルエステル酸塩化物でアシル化し、続いて鹸化すると、所望の酸中間体が得られ
る（スキーム１３）。塩化チオニルで酸塩化物まで塩素化すると酸塩化物中間体
を得ることができ、次いで、これをフリーデルクラフツ条件に供すると、目的の
複素環が得られる。このようにして得られた複素環を、ウィッティヒオリフィネ
ーション（Ｗｉｔｔｉｇ ｏｌｉｆｉｎａｔｉｏｎ）によりさらに官能化し、続
いて水素化し、アルキル化して、十分に官能化した複素環を生成することができ
る。次いで、ベンジル型Ｚ−基をＡ−Ｂ基にカップリングして、目的の化合物を
得ることができる。
【００８３】
【化３０】
【００８４】 スキーム１４に示す６，６スルホンアミド類は、ＮａＯＨおよびＤＭＳＯを使
用して、適当なハロスルホンアミドから調製することができる（Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ １９９２，（６），５７１−６）。ＮａＨおよびハロ−ＺＡＢでアルキル
化すると、所望の目的物を得ることができる。この同じ方法を用いて、スキーム
１５に示す６，６−縮合環状アミド類を調製することができる。
【００８５】
【化３１】
【００８６】
【化３２】
【００８７】 ５，６−縮合イサチンを、対応するインダノンから調製することができる（ス
キーム１６）。酢酸中で、ＳｅＯ2で酸化し、続いてアルキル化または臭素化／ 加水分解すると、重要なイサチン中間体を得ることができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９５，１（２４），３１１７−２４）
。次いで、対応するハロ−ＺＡＢでこれをアルキル化すると、所望のイサチン目
的物が得られる。
【００８８】
【化３３】
【００８９】 スキーム１７に示す６，６−縮合炭素環は、ＮａＨ Ｒ−ハロまたはＮＢＳで
アルキル化し、続いてハロ−ＺＡＢで２回目のアルキル化をすることにより、対
応する３−テトラロン（ｔｅｔｒａｌｏｎｅ）から調製することができる。Ｓｅ
Ｏ2で酸化すると所望のジケトンが得られ、続いて、ＮａＨを塩基として使用し て、これをＲe−ハロおよびＲf−ハロで逐次ジアルキル化すると、所望の目的物
が生成する。
【００９０】 （式Ｉの基Ａ−Ｂの調製） 式Ｉに明示した、Ｂが炭素環式残基か複素環式残基のいずれかである本発明の
化合物を、スキーム１８および１９に、それぞれ、一般的に、および具体例によ
って示すように、Ａにカップリングする。ＡおよびＢのいずれか一方または両者
は、０〜２個のＲ4で置換されていてもよい。Ｗは、ＮＯ2やＮＨＢＯＣのような
適当な保護された窒素、Ｓ−ｔＢｕやＳＭＯＭのような保護されたイオウ、また
はメチルエステルと定義されている。ブロモ−Ｂ中の臭素とｎ−ブチルリチウム
とのハロゲン−金属交換、ホウ酸トリイソプロピル（ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ
ｂｏｒａｔｅ）による反応停止および酸性加水分解によって、必要なボロン酸
（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、Ｂ−Ｂ（ＯＨ）2が得られる。Ｗ−Ａ−Ｂｒサ ブユニットは、スズキカップリング反応の前に、既に環Ｍに結合していてもよい
。脱保護を行うと、完全なサブユニットが生成する。
【００９１】
【化３４】
【００９２】 スキーム１９に、リングＭに結合させるためのＡ−Ｂサブユニットの調製方法
に関する典型的な例について説明する。４−ブロモアニリンをＢｏｃ−誘導体と
して保護し、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で、２−（ｔ−ブチルアミノ）スルホニルフェ
ニルボロン酸にカップリングする。２−（ｔ−ブチルアミノ）スルホニルフェニ
ルボロン酸は、Ｒｉｖｅｒｏにより記載されている方法によって調製される（Ｂ
ｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９４，１８９）。ＴＦＡで脱保
護すると、アミノビフェニル化合物が得られる。次いで、下記の通りに、このア
ミノビフェニルをコアリング構造にカップリングする。
【００９３】
【化３５】
【００９４】 ＢがＸ−Ｙと定義されているとき、次の説明が当てはまる。基ＡおよびＢは市
販のものから得られるか、文献で知られているかまたは有機合成の分野の当業者
に周知の標準的手順を適合して容易に合成されるかのいずれかである。Ａおよび
Ｂの類似体に付加した必要な反応性官能基も、市販のものから得られるか、文献
で知られているかまたは合成の分野における熟練者に周知の標準的手順を適合し
て容易に合成されるかのいずれかである。下表に、ＡをＢにカップリングするの
に必要な化学を略述する。 表Ａ ＡとＢとの間のアミドエステル、尿素、スルホンアミドおよびスルファミ
ド結合の調製
【００９５】 トリアルキルアミン塩基（ｔｒｉａｌｋｙｌａｍｉｎｅ ｂａｓｅ）を含むま
たは含まない、−２０℃から溶剤の還流点までの範囲の温度の、クロロカーボン
、ピリジン、ベンゼンまたはトルエンのような非プロトン性溶剤中で、表Ａの化
学反応を実施することができる。
【００９６】 表Ｂのカップリング化学反応は、種々の方法で実施することができる。Ｙに必
要なグリニャール試薬は、０℃から溶剤の還流点までの温度で、ドライエーテル
、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中で、Ｙのハロゲン類似体から調
製される。このグリニャール試薬は、非常に制御された条件、すなわち低温（−
２０℃以下）で、かつ溶剤としての硫化ジメチル中に大過剰の酸塩化物または触
媒的若しくは化学量論的臭化銅・硫化ジメチル錯体を含むか、またはその変形を
含む条件で、直接反応することができる。利用できるその他の方法として、グリ
ニャール試薬を、カドミウム試薬に変換することおよびＣａｒｓｏｎとＰｒｏｕ
ｔ（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．３ ６０１，１９５５）の手順に準拠し
たカップリングまたはＦｉａｎｄａｎｅｓｓｅ他（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４８０
５，１９８４）に準拠したＦｅ（ａｃａｃ）3が介在するカップリング、あるい はマンガン（ＩＩ）触媒が介在するカップリング（Ｃａｈｉｅｚ ａｎｄ Ｌａ
ｂｏｕｅ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３３（３１），４４３７，１９９２）が挙げら
れる。
【００９７】 表Ｃのエーテル結合およびチオエーテル結合は、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウムまたはｔ−ブトキシカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ
）のような塩基の存在下、アセトン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスル
ホキシドのような極性非プロトン性溶剤中で、周囲温度から使用溶剤の還流点ま
での温度範囲で、２成分を反応させることによって調製することができる。
【００９８】 表Ｃのチオエーテルは、表Ｄのスルホキシド類似体およびスルホン類似体を調
製するための従来の出発物質の役割をする。Ｇｒｅｅｎｈａｌｇｈ（Ｓｙｎ．Ｌ
ｅｔｔ．１９９２，２３５）が示した通り、湿性アルミナとオキソンの組合せを
使用すると、チオエーテルをスルホキシドに酸化するための信頼できる試薬が得
られる。Ｓａｔｏｈ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９２，３８１）の方法に準拠し
、ｍ−クロロペル安息香酸を使用して、スルホンを調製することができる。
【００９９】 式Ｉの化合物は、複数の異性体を有することがあり、異性体の１つは、その他
に比べてすぐれた活性を示すこともある。したがって、各異性体は、本発明の一
部であると企図される。たとえば、下記のインドリノンの立体異性体の両方共、
本発明の一部であると考えられる。
【０１００】
【化３６】
【０１０１】 必要であれば、キラルカラムを使用したＨＰＬＣによるか、Ｓｔｅｖｅｎ Ｄ
．Ｙｏｕｎｇ，ｅｔ ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎ
ｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｈｙ，１９９５，２６０２−２６０５に記載の通り
に、カンホニッククロリドのような分割剤を使用した分割によって、ラセミ物質
の分離を行うことができる。キラル触媒またはキラルリガンドを使用して式Ｉの
キラル化合物を直接合成することもできる（たとえば、Ａｎｄｒｅｗ Ｓ．Ｔｈ
ｏｍｐｓｏｎ，ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔ．ｌｅｔｔ．１９９５，３６，８９３７−８
９４０）。さらに、任意にキラル酸またはキラル塩基の存在下で、それによって
キラル塩を形成することにより、選択的結晶化によって、分離を行うことが可能
である。
【０１０２】 本発明を例示するために示し、本発明を限定することを意図しない代表的な実
施形態を以下に説明している間に、本発明のその他の特徴が明白になるであろう
。
【０１０３】 （実施例） 実施例１および２ １Ｎ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］ビフェニルアミノ）カルボニル
メチル−６−アミジノベンゾイミダゾリノン（実施例１）および１Ｎ−（２′−
アミノスルホニル−［１，１′］ビフェニルアミノ）−カルボニルメチル−５−
アミジノベンゾイミダゾリノン（実施例２） ６−シアノベンゾイミダゾリノンの調製。
【０１０４】 ４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリル（３．２６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｍ
ｅＯＨ（３００ｍＬ）中、活性炭素上の５％パラジウム（１ｇ）の存在下、室温
で１６時間、水素で処理し、その反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮して３，
４−ジアミノベンゾニトリルを得た（２．４ｇ、９０％収率）。ＴＨＦ（１００
ｍＬ）に溶解した３，４−ジアミノベンゾニトリル（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶
液を、室温で１８時間、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、３．２ｇ、１９ｍ
ｍｏｌ）で処理した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ
ＨＣｌ（３０ｍＬ）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過し、 濃縮して、５−シアノベンゾイミダゾリノン（１．９ｇ、８０％）を得た。
【０１０５】
【化３７】
【０１０６】 ２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１′］ビフェニルアミノカル
ボニルメチレンクロリドの調製。
【０１０７】 ４−［（ｏ−ＳＯ2ＮＨｔＢｕ）−フェニル］アニリン（３ｍｍｏｌ）を、Ｋ2 ＣＯ3（４ｍｍｏｌ）の存在下、ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）中で、２−塩化クロロ
アセチル（４ｍｍｏｌ）により室温で１６時間アシル化した。この混合物を濾過
した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し て、ほぼ定量的な収率で生成物を得た。
【０１０８】
【化３８】
【０１０９】 １Ｎ−（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１′］ビフェニルア
ミノ）カルボニルメチル−６−シアノベンゾイミダゾリノンおよび１Ｎ−（２′
−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１′］ビフェニルアミノ）カルボ
ニルメチル−５−シアノ−ベンゾイミダゾリノンの調製。
【０１１０】 ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した５−シアノベンゾイミダゾリノン（１５９ｍｇ、
１ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＨ（４ｍｍｏＬ）で処理し、続いて１Ｎ−（２′−ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニルアミノ）カルボニ
ルメチルクロリド（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られ
た混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水
および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、続いてＨＰＬＣで精製および単離 して、１Ｎ−（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフ
ェニルアミノ）−カルボニルメチル−６−シアノベンゾイミダゾリノン（８０ｍ
ｇ、１６％）および１Ｎ−（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，
１′］−ビフェニルアミノ）−カルボニルメチル−５−シアノベンゾイミダゾリ
ノン（１２０ｍｇ、２４％）を得た。両位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）
は、ＥＳＭＳ ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）を有していた。６−シアノ異性体は以
下の通りであった：
【０１１１】
【化３９】
【０１１２】 ５−シアノ異性体は以下の通りであった：
【０１１３】
【化４０】
【０１１４】 １Ｎ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニルアミノ）カルボニ
ルメチル−６−アミジノベンゾイミダゾリノンおよび１Ｎ−（２′−アミノスル
ホニル−［１，１′］−ビフェニルアミノ）カルボニルメチル−５−アミジノベ
ンゾイミダゾリノンの調製。
【０１１５】 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した１Ｎ−（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスル
ホニル−［１，１′］−ビフェニルアミノ）カルボニルメチル−６−シアノベン
ゾイミダゾリノン（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌガスで飽和し、０℃で
１６時間攪拌した。この溶液を濃縮して残渣を得、これを、ＥｔＯＨに溶解した
２Ｎ ＮＨ3（１０ｍＬ）に溶解したＮＨ4ＯＡｃで（４２ｍｇ、０．６４ｍｍｏ
ｌ）で、室温で１６時間、処理した。この混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精
製して、表題の化合物（４５ｍｇ、６１％）を得た。一般的なピナー反応条件を
使用して、１Ｎ−（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１′］−
ビフェニルアミノ）カルボニルメチル−５−シアノベンゾイミダゾリノン（０．
２４ｍｍｏｌ）をそのアミジノ誘導体に変換した（６０ｍｇ、５４％）。 実施例１：
【０１１６】
【化４１】
【０１１７】 実施例２：
【０１１８】
【化４２】
【０１１９】 実施例３ １Ｎ−［４′−（ｐ−クロロフェニル）チアゾリル−２′−アミノ）カルボニル
メチル−６−アミジノベンゾイミダゾリノン １Ｎ−［４′−（ｐ−クロロフェニル）チアゾリル−２′−アミノ）カルボニル
メチル−６−アミジノベンゾイミダゾリノンの調製。
【０１２０】 アセトン（１０ｍＬ）に溶解した１Ｎ−Ｂｏｃ−５−シアノ−ベンゾイミダゾ
リノン（２１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロアセトアミド）−
４−（ｐ−クロロフェニル）−５−チアゾール（２５５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ
）、およびＫ2ＣＯ3（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、６８℃で１８
時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水および塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮して粗生成物を得、これをピナー反応に 供し、続いてＨＰＬＣ精製して、生成物を得た（１５０ｍｇ、２ステップについ
て４３．３％）。
【０１２１】
【化４３】
【０１２２】 実施例４ ５−アミジノ−１Ｎ−（１′Ｎ−（４′−ベンジルピペリジノ）カルボニルメチ
ル）ベンゾイミダゾリノン １Ｎ−（４−ベンジルピペリジノ）カルボニルメチルクロリドの調製。
【０１２３】 ４−ベンジルピペリジン（１７．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍ
Ｌ）に溶解した溶液を、室温で２時間、Ｋ2ＣＯ3（１４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）お
よび塩化クロロアセチル（１１．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。この反応
混合物を濾過した。濾液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。有機
層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、生成物を得た（２１．６ 、９１．５％）。
【０１２４】
【化４４】
【０１２５】 １Ｎ−（４−ベンジルピペリジノ）カルボニルメチルアミンの調製。
【０１２６】 アセトン（４８ｍＬ）および水（３２ｍＬ）に溶解した１Ｎ−（４−ベンジル
ピペリジノ）カルボニルメチルクロリド（３．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＮａＮ3（１．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、このようにして得られた混合物を １６時間還流させた。この混合物を濃縮し、得られた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出
した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、アジ化合物中間体をオイルと して得た。このオイルをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、炭素上の５％Ｐｄの
存在下、水素で１６時間処理した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望
の生成物を無色のオイルとして得た（２．８ｇ、２ステップについて８２％）。
【０１２７】
【化４５】
【０１２８】 ４−シアノ−２−ニトロ−１Ｎ−（１′Ｎ−（４−ベンジルピペリジノ）カルボ
ニルメチル）アニリンの調製。
【０１２９】 ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した４−シアノ−２−ニトロ−ベンゼンクロリド（
１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１Ｎ−（４−ベンジルピペリジノ）カルボニルメ
チルアミン（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（０．８４ｇ、１０ｍ ｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し
、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。残渣を水およびＥｔＯＡｃで
洗浄し、風乾して生成物を金色の固体として得た（１．６ｇ、４９．２％）。濾
液を１Ｎ ＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、 より多くの同生成物を得た（１．１ｇ、２９％）。
【０１３０】
【化４６】
【０１３１】 ２−アミノ−４−シアノ−１Ｎ−（１′Ｎ−（４′−ベンジルピペリジノ）カル
ボニルメチル）アニリンの調製。
【０１３２】 ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解した４−シアノ−２−ニトロ−１Ｎ−（１′Ｎ
−（４′−ベンジルピペリジノ）カルボニルメチル）アニリン（１．６ｇ、４．
２３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素上の５％Ｐｄ（０．２ｇ）の存在下で、水素で１
６時間処理した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、続いてＣＨ2Ｃｌ2を用い
たＣＣで精製し、生成物を得た（１．３３ｇ、９０％）。
【０１３３】
【化４７】
【０１３４】 ５−シアノ−１Ｎ−（１′Ｎ−（４′−ベンジルピペリジノ）カルボニルメチル
）−ベンゾイミダゾリノンの調製。
【０１３５】 ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した２−アミノ−４−シアノ−１Ｎ−（１′Ｎ−（
４′−ベンジルピペリジノ）カルボニルメチル）アニリン（３２０ｍｇ、０．９
４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間、１，１′−カルボニルジイミダゾール（
１６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）
で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮 して粗生成物を得て、これを、２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2を用いてＴＬＣプ
レートで精製し、生成物を得た（３０３ｍｇ、８６．２％）。
【０１３６】
【化４８】
【０１３７】 ５−アミジノ−１Ｎ−（１′Ｎ−（４′−ベンジルピペリジノ）カルボニルメチ
ル）−ベンゾイミダゾリノンの調製。
【０１３８】 ピナー条件に続いてＨＰＬＣによる精製を使用することによって、５−シアノ
−１Ｎ−（１′Ｎ−（４′−ベンジルピペリジノ）カルボニルメチル）ベンゾイ
ミダゾリノン（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、生成物に変換した（１９５ｍ
ｇ、６２．５％）。
【０１３９】
【化４９−１】
【０１４０】
【化４９−２】
【０１４１】 実施例５ １Ｎ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］ビフェニルアミノ）カルボニル
メチル−３Ｎ−β−ヒドロキシエチレン−６−アミジノベンゾイミダゾリノン ３−アミノ−４Ｎ−（β−ヒドロキシエチレン）アミノベンゾニトリルの調製。
【０１４２】 ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（
１８．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、β−ヒドロキシエチレンアミン（１５ｇ、２４
５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（８．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を１６時 間還流させた。この混合物を、炭素上の１０％Ｐｄ（０．５ｇ）の存在下、Ｍｅ
ＯＨ（２０ｍＬ）中で２日間、水素ガス処理をした。この反応混合物を濾過し、
濾液を濃縮した。このようにして得られた残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。
有機層を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和し、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ 4 で乾燥させ、濃縮して生成物を得た（１６ｇ、２ステップについて９０．４％ ）。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ １７８ （Ｍ＋Ｈ）；
【０１４３】
【化５０】
【０１４４】 １Ｎ−β−ヒドロキシエチレン−５−シアノベンゾイミダゾリノンの調製。
【０１４５】 ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解した３−アミノ−４Ｎ−（β−ヒドロキシエチレ
ン）アミノベンゾニトリル（６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０
０ｍＬ）に溶解した１，１′−カルボニルジイミダゾール（６ｇ、３７ｍｍｏｌ
）の溶液に徐々に加えた後、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。この混
合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解
した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ×２）および塩水（
３０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して生成物を得た（５． ９ｇ、１００％）。
【０１４６】
【化５１】
【０１４７】 １Ｎ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニルアミノ）カルボニ
ルメチル−３Ｎ−β−ヒドロキシエチレン−６−アミジノベンゾイミダゾリノン
の調製。
【０１４８】 アセトン（５ｍＬ）に溶解した１Ｎ−β−ヒドロキシエチレン−５−シアノベ
ンゾイミダゾリノン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１３
８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２
′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニルアミノ）−
カルボニルメチルクロリド（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間
還流させた後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（×２）お
よび塩水（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮してニトリル中間体の 粗生成物を得た。このニトリルを直接ピナー反応に供し、続いてＨＰＬＣで精製
して、表題の化合物を得た（１３０ｍｇ、２ステップについて５１％）。
【０１４９】
【化５２】
【０１５０】 実施例６ １Ｎ−（１′Ｎ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニルアミノ
）カルボニルメチル）−６−アミジノベンゾキサゾリノン ３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリルの調製。
【０１５１】 ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリ
ル（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液を、活性炭素上の５％Ｐｄ（０．５ｇ）の存
在下、室温で２４時間、バルーンを介して水素ガス処理をした。この混合物を濾
過し、濾液を濃縮して生成物を得た（８．２ｇ、１００％）。 ６−シアノベンゾキサゾリノンの調製。
【０１５２】 ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
（８．２ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（
１１．６ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で１６時間攪拌し
た。次いで、この反応を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で失活させ、混合物をＥｔＯ
Ａｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ 、濃縮して６−シアノベンゾキサゾリノンを得た（９．８ｇ、１００％）。
【０１５３】
【化５３】
【０１５４】 １Ｎ−（１′Ｎ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニルアミノ
）カルボニルメチル−６−アミジノベンゾキサゾリノンの調製。
【０１５５】 アセトン（１０ｍＬ）に溶解した６−シアノベンゾキサゾリノン（１６０ｍｇ
、１ｍｍｏｌ）、１Ｎ−（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１
′］−ビフェニルアミノ）カルボニルメチレンクロリド（３８０ｍｇ、１ｍｍｏ
ｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（２０７ｍｇ、１
．５ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間還流させた。この混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐ
Ｈ７に中和し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をピナー反応に 供し、続いてＨＰＬＣで精製して、表題の生成物を得た（２３２ｍｇ、５０％）
。
【０１５６】
【化５４】
【０１５７】 実施例７ １Ｎ−（Ｎ−ｐ−（４′−オキサゾリル）フェニルアミノ）カルボニルメチル−
６−アミジノ−ベンゾキサゾリノン １Ｎ−（Ｎ−ｐ−（４′−オキサゾリル）フェニルアミノ）カルボニルメチル−
６−シアノ−ベンゾキサゾリノンの調製。
【０１５８】 アセトン（１０ｍＬ）に溶解した６−シアノベンゾキサゾリノン（１６０ｍｇ
、１ｍｍｏｌ）、ｐ−（４−オキサゾリル）フェニルクロロアセトアミド（３８
０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（
１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流させ、次いで水（１０ｍＬ）
で反応停止させた。この混合物を濾過し、次いで残渣を回収して乾燥させ、粗生
成物を得た（４００ｍｇ）。
【０１５９】
【化５５】
【０１６０】 １Ｎ−（Ｎ−ｐ−（４′−オキサゾリル）フェニルアミノ）カルボニルメチル−
６−アミジノ−ベンゾキサゾリノンの調製。
【０１６１】 １Ｎ−（Ｎ−ｐ−（４′−オキサゾリル）フェニルアミノ）カルボニルメチル
−６−シアノ−ベンゾキサゾリノン（１ｍｍｏｌ）の粗生成物をピナー反応に供
し、続いてＨＰＬＣで精製して、生成物を得た（１００ｍｇ、２６．５％）。
【０１６２】
【化５６】
【０１６３】 実施例８ １Ｎ−（１′Ｎ−（４′Ｎ−ベンジルスルホニルピペラジノ）カルボニルメチル
−６−アミジノ−ベンゾキサゾリノン Ｎ−ベンジルスルホニルピペラジンの調製。
【０１６４】 Ｎａ2ＣＯ3（１．０１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の存在下で、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジ
ン（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解したベンジ ルスルホニルクロリド（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）により、室温で１６時間、ア
シル化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、１Ｎ−Ｂｏｃ−４Ｎ−ベンジルス ルホニル−ピペラジン（３．３ｇ、９８％）を得た。
【０１６５】
【化５７】
【０１６６】 Ｂｏｃ−中間体を、ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した４Ｍ ＨＣｌで、室温で
１時間、脱保護した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよび
水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して生成物を得た（１．９ｇ、８１％ ）。
【０１６７】
【化５８】
【０１６８】 Ｎ−ベンジルスルホニルピペラジノ−２−クロロアセトアミドの調製。
【０１６９】 Ｎ−ベンジルスルホニル−ピペラジン（１．９ｇ、７．９ｍｍｏＬ）を、ＣＨ 3 ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した塩化クロロアセチル（１．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ ）で、Ｎａ2ＣＯ3（１０ｍｍｏｌ）の存在下、室温で２時間、アシル化した。こ
の混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して 生成物を得た（２．３４ｇ、９５％）。
【０１７０】
【化５９】
【０１７１】 １Ｎ−（１′Ｎ−（４′Ｎ−ベンジルスルホニルピペラジノ）カルボニルメチル
−６−アミジノ−ベンゾキサゾリノンの調製。
【０１７２】 アセトン（５ｍＬ）に溶解した６−シアノベンゾキサゾリノン（８０ｍｇ、０
．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルスルホニルピペラジノ−２−クロロアセトアミド
（１５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）
の混合物を、５時間還流させた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濃縮して粗生成物を得、これをＴＬＣプレートで精 製して、シアノ前駆体を得た。このシアノ前駆体をピナー反応に供し、続いてＨ
ＰＬＣで精製して、生成物を得た（５６ｇ、２ステップについて２０％）。
【０１７３】
【化６０−１】
【０１７４】
【化６０−２】
【０１７５】 実施例９ ７−アミジノ−１Ｎ−（４′−ブロモフェニル）カルボニルメチル−３，４−
ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン ７−シアノ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【０１７６】 ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解した４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（
１８．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル・ハイドロクロラ
イド（１２．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ3（２５．２ｇ、３ ００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間還流させた。この混合物を濾
過し、濾液を濃縮した。このようにして得られた残渣を、ＥｔＯＡｃと水とに分
配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に中和し、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た（２５ｇ）。炭素上の１０％Ｐｄ（１ ．５ｇ）の存在下、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中で、粗生成物の溶液を、室温で６
時間、水素化した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、より多くの同生成物
を得た（１９．５ｇ、１００％）。
【０１７７】
【化６１】
【０１７８】 ７−シアノ−１Ｎ−（ｐ−ブロモフェニル）カルボニルメチル−３，４−ジヒド
ロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【０１７９】 ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した７−シアノ−３，４−ジヒドロキノキサリン
−２（１Ｈ）−オン（４ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１５２ｍｇ
、１．１ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（２３０ｍｇ）、および２，４′−ジ
ブロモアセトフェノン（５．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を
１６時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。残渣をＥｔＯ
Ａｃおよび水で洗浄し、風乾して生成物を得た（２．８ｇ、３７．８％）。濾液
を塩水（５０ｍＬ×４）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を 得、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で再結晶させて生成物（２ｇ、２７％）を
白色固体として得た。
【０１８０】
【化６２】
【０１８１】 ７−アミジノ−１Ｎ−（４′−ブロモフェニル）カルボニルメチル−３，４−ジ
ヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの調製。 融点：１４５〜１５０℃；
【０１８２】
【化６３】
【０１８３】 実施例１０ ７−アミジノ−１Ｎ−（３′−アミノ−［１，１′］ビフェニル）カルボニル−
メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン ７−シアノ−１Ｎ−（３′−アミノ−［１，１′］−ビフェニル）カルボニルメ
チル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【０１８４】 ７−シアノ−１Ｎ−（ｐ−ブロモフェニル）カルボニルメチル−３，４−ジヒ
ドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−アミノ
フェニオボロン酸（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（２１０ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（６０ｍｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およ
び水（１ｍＬ）に溶解した混合物を窒素下で１６時間還流させた。この混合物を
濾過し、残渣を水およびＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、風乾して生成物を得た（３１０ｍ
ｇ、８１．６％）。
【０１８５】
【化６４−１】
【０１８６】
【化６４−２】
【０１８７】 ７−アミジノ−１Ｎ−（３′−アミノ−［１，１′］−ビフェニル）カルボニル
メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【０１８８】 ピナー反応の一般的手順を使用し、続いてＨＰＬＣで精製することにより、生
成物（１５７ｍｇ、５０％）を、そのシアノ前駆体（３００ｍｇ、０．７８ｍｍ
ｏｌ）から得た。融点：８５℃；
【０１８９】
【化６５】
【０１９０】 実施例１１ ７−アミジノ−１Ｎ−（４′−フルオロ−［１，１′］ビフェニル）カルボニル
−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン ７−シアノ−１Ｎ−（４′−フルオロ−［１，１′］−ビフェニル）カルボニル
メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【０１９１】 ７−シアノ−１Ｎ−（ｐ−ブロモフェニル）カルボニルメチル−３，４−ジヒ
ドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−フルオ
ロフェニルボロン酸（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（２１０ｍｇ、 ２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（６０ｍｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）お
よび水（１ｍＬ）に溶解した混合物を、窒素下で１６時間還流させた。この混合
物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た（３４０ｍｇ、８８．１％）。
【０１９２】
【化６６】
【０１９３】 ７−アミジノ−１Ｎ−（４′−フルオロ−［１，１′］−ビフェニル）カルボニ
ルメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【０１９４】 ピナー条件を使用し、続いてＨＰＬＣで精製することにより、シアノ前駆体（
３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を生成物に変換した（１２０ｍｇ、３７％）融
点：１３８〜１４０℃；
【０１９５】
【化６７】
【０１９６】 実施例１２ ７−アミジノ−１Ｎ−［１，１′］−ビフェニルカルボニルメチル−３，４−ジ
ヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン ７−アミジノ−１Ｎ−［１，１′］−ビフェニルカルボニルメチル−３，４−ジ
ヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【０１９７】 ７−シアノ−１Ｎ−（ｐ−ブロモフェニル）カルボニルメチル−３，４−ジヒ
ドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−フ
ェニル−２′−ブロモアセトフェノン（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ2Ｃ Ｏ3（２１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、および１８−クラウン−６（２０ｍｇ）を、 ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した混合物を１６時間攪拌した。この混合物を濾過し
、濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ 、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをピナー反応に供し、続いてＨＰＬＣ精
製して、生成物を固体として得た（１２０ｍｇ、３７％）。融点：１４８〜１５
０℃；
【０１９８】
【化６８−１】
【０１９９】
【化６８−２】
【０２００】 実施例１３および１４ ７−アミジノ−１Ｎ−（２′−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド−［１，１′］
ビフェニル）カルボニルメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−
オン（実施例１３）および７−アミジノ−１Ｎ−（２′−スルホンアミド−［１
，１′］−ビフェニル）−カルボニルメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−
２（１Ｈ）−オン（実施例１４） ７−シアノ−１Ｎ−（４′−スルホンアミド−［１，１′］−ビフェニル）カル
ボニルメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【０２０１】 ７−シアノ−１Ｎ−（ｐ−ブロモフェニル）カルボニルメチル−３，４−ジヒ
ドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｏ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルスルホンアミドフェニオボロン酸（２５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎａ
ＨＣＯ3（２１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（９０ｍｇ）を 、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した混合物を窒素下で１６時間
還流させた。この混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した
。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをＴＬ Ｃプレートで精製して生成物を得た（３４０ｍｇ、６７．７％）。
【０２０２】
【化６９】
【０２０３】 ７−アミジノ−１Ｎ−（２′−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド−［１，１′］
−ビフェニル）−カルボニルメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ
）−オンおよび７−アミジノ−１Ｎ−（２′−スルホンアミド−［１，１′］−
ビフェニル）カルボニルメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−
オンの調製。
【０２０４】 ピナー反応の一般的手順を使用し、続いてＨＰＬＣで精製して、シアノ前駆体
（３４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、それぞれ、実施例１３（８０ｍｇ、２３
％）および実施例１４（１２０ｍｇ、３８．７％）に変換した。実施例１３：
【０２０５】
【化７０】
【０２０６】 実施例１４：
【０２０７】
【化７１】
【０２０８】 実施例１５ １Ｎ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］ビフェニルアミノ）カルボニル
−メチル−７−アミジノ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン １Ｎ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニルアミノ）カルボニ
ルメチル−７−アミジノ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの
調製。
【０２０９】 ７−シアノ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１７３ｍｇ
、１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−
６（１５ｍｇ）、および１Ｎ−（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［
１，１′］−ビフェニルアミノ）カルボニルメチルクロリド（３８０ｍｇ、１ｍ
ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した混合物を８０℃で１６時間攪拌した。
この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し（５０ｍＬ×４）、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、濃縮してニトリル化合物の粗生成物を得、これをピナー反応に供し
、ＨＰＬＣで精製して生成物を得た（２１０ｍｇ、２ステップについて４４％）
。
【０２１０】
【化７２−１】
【０２１１】
【化７２−２】
【０２１２】 実施例１６ ６−アミジノ−１Ｎ−［１，１′］−ビフェニル）カルボニルメチル−３，４−
ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン ２Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−５−シアノフェニルグリシンエチルエステルの調製。
【０２１３】 ＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解したＮ−Ｂｏｃ−２−アミノ−５−シアノアニリン
（４．６６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ
）、１８−クラウン−６（０．３ｇ）、およびエチルブロモアセテート（３．５
ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間攪拌した後、室温まで
冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過し、 濃縮した後、５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2を用いてＣＣで精製して、生成物を得
た（２．４ｇ、４１％）
【０２１４】
【化７３】
【０２１５】 ６−シアノ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【０２１６】 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解したＮ−Ｂｏｃ−２−アミノ−５−シアノフェニ
ルグリシンエチルエステル（２．６ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０
ｍＬ）に溶解した４Ｍ ＨＣｌで、室温で１６時間、処理した。この混合物に、
それ以上固体が出現しなくなるまでＥｔ2Ｏを加えた。この固体を回収し、Ｅｔ2 Ｏで洗浄し、風乾して、生成物を得た（１．４ｇ、８２％）。
【０２１７】
【化７４】
【０２１８】 ６−アミジノ−１Ｎ−［１，１′］−ビフェニルカルボニルメチル−３，４−ジ
ヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【０２１９】 ６−シアノ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１７１ｍｇ
、０．８２ｍｍｏｌ）、４−フェニル−２′−ブロモアセトフェノン（２７７ｍ
ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、および１８−クラウ
ン−６（３０ｍｇ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した混合物を１６時間攪拌した
。この混合物をＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈した。有
機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＴＬＣプレート で精製して６−シアノ−１Ｎ−（４′−フェニルフェニル）カルボニルメチル−
３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを得た（１１０ｍｇ、３７％
）。このシアノ前駆体をピナー反応に供し、続いてＨＰＬＣで精製して、生成物
を固体として得た（３０ｍｇ、２６％）。
【０２２０】
【化７５】
【０２２１】 実施例１７ １Ｎ−［１，１′］ビフェニルカルボニル）エチル−６−アミジノベンゾキサゾ
リノン ３−［１，１′］−ビフェニル−１，２−プロペン−３−オンの調製。
【０２２２】 ｔｒａｎｓ−ベンジル（クロロ）ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ＩＩ）（０．２４ｍｍｏｌ、０．１８ｇ）およびビニルトリブチルスズ（４
７．３１ｍｍｏｌ、１５ｇ）を、３０ｍＬクロロホルムに懸濁した［１，１′］
−ビフェニルカルボニルクロリド（４５．４９ｍｍｏｌ、９．８２ｇ）の懸濁液
に加えた。この反応混合物を約１５時間、６０℃まで加温した。次いで、反応混
合物をジエチルエーテルに注ぎ込み、水および半飽和ＫＦ溶液で洗浄した。スズ
塩を濾過し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空内で濃縮した。この粗材料を 標準クロマトグラフ技術で精製して、生成物を白色固体として得た。
【０２２３】
【化７６】
【０２２４】 １Ｎ−（［１，１′］−ビフェニルカルボニル）エチル−６−アミジノベンゾキ
サゾリノンの調製。
【０２２５】 ６−シアノベンゾキサゾリノン（５．０ｍｍｏｌ、０．８０ｇ）を前述の通り
に合成し、アセトニトリル４０ｍＬに溶解した３−［１，１′］−ビフェニル−
１，２−プロペン−３−オン（５．０ｍｍｏｌ、１．０４ｇ）およびトリエチル
アミン（１０．００ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）の溶液に加えた。この反応混合物
を周囲温度から７７℃に２時間加温した。この反応混合物を濃縮し、高真空下に
置いて、粗生成物を得た。この粗材料を直接使用した。ＬＲＭＳ：ｍ／Ｚ ３８
６（Ｍ＋ＮＨ４、１００）。この１Ｎ−［［１，１′］−ビフェニルカルボニル
］エチル−６−シアノベンゾキサゾリノンをピナー合成でその対応するベンズア
ミジンに変換し、炭酸アンモニウムでアミジン化して粗１Ｎ−［４−ビフェニル
カルボニル］エチル−６−アミジノベンゾキサゾリノンを得た。この粗生成物を
標準逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０２２６】
【化７７】
【０２２７】 実施例１８ １−（［１，１′］−ビフェニルカルボニル）エチル−６−アミジノ−３Ｎ−
メチルベンゾイミダゾリノン ６−シアノ−３Ｎ−メチルベンゾイミダゾロン（２．３１ｍｍｏｌ、０．４０
ｇ）を、１Ｎ−メチル−２−アミノ−４−シアノアニリンを出発物質として使用
したこと以外は、そのベンゾイミダゾロン類似体と同様に合成し、アセトニトリ
ル２０ｍＬ中で３−（４−ビフェニル）−１，２−プロペン−３−オン（２．３
１ｍｍｏｌ、０．４８ｇ）と混合して、懸濁液とした。この反応混合物を７７℃
まで温め、２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を標準クロマ
トグラフ技術で精製して１−（４−ビフェニルカルボニル）エチル−６−シアノ
ベンゾイミダゾリノンを得た。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋Ｈ、１００）。
精製した材料をピナー条件に供し、続いて炭酸アンモニウムと反応させ、表題の
化合物１−（４−ビフェニルカルボニル）エチル−６−アミジノ−３Ｎ−メチル
ベンゾイミダゾリノンを得た。
【０２２８】
【化７８】
【０２２９】 実施例１９ １−（［１，１′］−ビフェニルカルボニル）エチル−６−アミジノベンゾイミ
ダゾリノン ６−シアノ−３Ｎ−アセチルベンゾイミダゾロン（１．４７ｍｍｏｌ、０．２
９ｇ）を、１Ｎ−アセチル−２−アミノ−４−シアノアニリンを出発材料として
使用したこと以外は、そのベンゾイミダゾロン類似体と同様に合成し、アセトニ
トリル１５ｍＬ中で３−（４−ビフェニル）−１，２−プロペン−３−オン（１
．３７ｍｍｏｌ、０．２９ｇ）と混合し、懸濁液とした。この反応混合物を７７
℃に温め、２４時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣を標準ク
ロマトグラフ技術で精製して、粗生成物１−（４−ビフェニルカルボニル）エチ
ル−６−シアノ−３Ｎ−アセチルベンゾイミダゾリノンを得た。この粗材料をピ
ナー条件に供し、続いて炭酸アンモニウムと反応させて、表題の化合物１−（４
−ビフェニルカルボニル）エチル−６−アミジノベンゾイミダゾリノンを得た。
【０２３０】
【化７９】
【０２３１】 実施例２０ １Ｎ−（４−ブロモフェニルカルボニル）エチル−６−アミジノベンゾキサゾリ
ノン １Ｎ−（４−ブロモフェニルカルボニル）エチル−６−シアノベンゾキサゾリノ
ンの調製。
【０２３２】 ６−シアノベンゾキサゾリノン（７．０６ｍｍｏｌ、１．１３ｇ）を前述の通
りに合成し（実施例６）、アセトニトリル１００ｍＬに溶解した。４−ブロモ−
ベータ−クロロプロピオフェノン（７．７７ｍｍｏｌ、１．９２ｇ）およびトリ
エチルアミン（１７．６６ｍｍｏｌ、２．４６ｍＬ）の溶液に加えた。この反応
混合物を、２４時間、７７℃に温めた。この反応混合物を周囲温度まで冷まし、
その時点で、生成物が白色固体として溶液から沈殿した。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ３
９０（Ｍ＋ＮＨ４）。１Ｎ−（４−ブロモフェニルカルボニル）エチル−６−シ
アノベンゾキサゾリノンを直接使用し、ピナー合成によって、その対応するベン
ズアミジンに変換し、続いて炭酸アンモニウムでアミジン化して粗１Ｎ−（４−
ブロモフェニルカルボニル）エチル−６−アミジノベンゾキサゾリノンを得た。
この粗生成物を標準逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０２３３】
【化８０】
【０２３４】 実施例２１ １Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）ピリジン−２−イル］アミノカ
ルボニルメチル−６−アミジノベンゾキサゾリノン ２−アミノカルボニルメチルクロロ−４−（２′−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル
フェニル）ピリジンの調製。
【０２３５】 塩化クロロアセチル（８．２３ｍｍｏｌ、０．６６ｍＬ）を、ＴＨＦ８０ｍＬ
に溶解した２−アミノ−５−（２′−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルフェニル）ピ
リジン（８．２３ｍｍｏｌ、２．５１ｇ）の溶液に滴下した。この反応混合物を
周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２−アミノカルボニ
ルメチルクロロ−５−（２′−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルフェニル）ピリジン
を白色固体として得た。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋Ｈ）。 １Ｎ−［４−（（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）ピリジン
−１−イル）アミノカルボニルメチル］−６−アミジノベンゾキサゾリノンの調
製。
【０２３６】 ６−シアノベンゾキサゾリノン（５．３３ｍｍｏｌ、０．８５ｇ）を、２−ア
ミノカルボニルメチルクロロ−５−（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル
フェニル）ピリジン（５．３３ｍｍｏｌ、２．２２ｇ）、ヨウ化ナトリウム（２
．６７ｍｍｏｌ、０．４０ｇ）およびトリエチルアミン（１５．９９ｍｍｏｌ、
２．２３ｍＬ）をＴＨＦ５０ｍＬに溶解した溶液に加えた。この反応混合物を、
２４時間、還流温度に温めた。次いで、反応混合物を濃縮し、標準フラッシュク
ロマトグラフ技術で精製して、１Ｎ−［４−（（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ
スルホニルフェニル）ピリジン−１−イル）アミノカルボニルメチル］−６−シ
アノベンゾキサゾリノンを得た。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋Ｈ、１００）
。この１Ｎ−［４−（（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）ピ
リジン−１−イル）アミノカルボニルメチル］−６−シアノベンゾキサゾリノン
を、ピナー合成によって、その対応するベンズアミジンに変換し、炭酸アンモニ
ウムでアミジン化して、粗１Ｎ−［５−（（２′−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル
フェニル）ピリジン−１−イル）アミノカルボニルメチル］−６−アミジノベン
ゾキサゾリノンを得た。この粗生成物を標準逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０２３７】
【化８１】
【０２３８】 実施例２２ １Ｎ−（４−モルホリノスルホンアミドフェニル）アミノカルボニルメチル−６
−アミジノベンゾキサゾリノン ４−ニトロベンゼンモルホリノスルホンアミドの調製。
【０２３９】 モルホリン（４４．３１ｍｍｏｌ、３．８６ｍＬ）を、メチレンクロリド１０
０ｍＬに溶解した４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１４．７７ｍｍｏｌ
、３．２７ｇ）の冷却（０℃）溶液に滴下した。この反応混合物を周囲温度まで
一晩温めた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有
機物を３×５０ｍＬの水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空内で濃縮して、黄 色固体を得た。粗４−ニトロベンゼンモルホリンスルホンアミドを高真空下に数
時間置いた後、直接使用した。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋ＮＨ４）。粗ニ
トロ化合物を、１気圧の水素、炭素上の１０％パラジウムで、触媒的に還元して
、粗４−モルホリンスルホンアミドアニリン０．４３ｇを得た。ＬＲＭＳ：ｍ／
ｚ ２４３（Ｍ＋Ｈ、１００）。 ４−アミノカルボニルメチルクロロベンゼンモルホリノスルホンアミドの調製。
【０２４０】 塩化クロロアセチル（１．７８ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ）を、４−モルホリン
スルホンアミドアニリン（１．７８ｍｍｏｌ、０．４３ｇ）およびトリエチルア
ミン（３．７３ｍｍｏｌ、０．５２ｍＬ）をＴＨＦ１００ｍＬに溶解した溶液に
滴下した。この反応混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下
で濃縮し、水および塩水で洗浄して粗４−アミノカルボニルメチルクロロベンゼ
ンモルホリンスルホンアミドを得た。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）。 １Ｎ−（４−モルホリノスルホンアミドフェニル）カルボニルメチル−６−アミ
ジノベンゾキサゾリノンの調製。
【０２４１】 ６−シアノベンゾキサゾリノン（０．８２ｍｍｏｌ、０．１３ｇ）を、４−ア
ミノカルボニルメチルクロロベンゼンモルホリンスルホンアミド（０．８２ｍｍ
ｏｌ、０．２６ｇ）とトリエチルアミン（１．８０ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ）と
をアセトニトリル１０ｍＬに溶解した溶液に加えた。この反応混合物を８０℃に
２４時間温めた。次いで、この反応混合物を濃縮し、標準フラッシュクロマトグ
ラフ技術で精製して、１Ｎ−（４−モルホリンスルホンアミドフェン−１−イル
）アミノカルボニルメチル−６−シアノベンゾキサゾリノンを得た。ＬＲＭＳ：
ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋ＮＨ４）。この１Ｎ−（４−モルホリンスルホンアミドフ
ェン−１−イル）アミノカルボニルメチル−６−シアノベンゾキサゾリノンを、
ピナー合成によって、その対応するベンズアミジンに変換し、炭酸アンモニウム
でアミジン化して、粗１Ｎ−（４−モルホリンスルホンアミドフェニル）アミノ
カルボニルメチル−６−アミジノベンゾキサゾリノンを得た。この粗生成物を標
準逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０２４２】
【化８２】
【０２４３】 実施例１０１ ３−（３−メトキシ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］ビフェニル−１
−アミノカルボニル）メチル−５−アミジノ−２−インドリノン ３−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニルアミノカルボニル
）メチル−５−シアノインドール（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ
のｔ−ＢｕＯＨに溶解して攪拌した溶液に、室温で、ＮＢＳ（１２０ｍｇ、０．
６７ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。この反応物を水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出し（３×）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。
黄色残渣を、１：１ ヘキサン：酢酸エチルを溶離剤として使用して、フラッシ
ュシリカゲルによるクロマトグラフにかけた。画分を集めて真空内で濃縮すると
、所望の生成物が収率３５％で得られた（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）。次
いで、このブロモ化合物をドライＭｅＯＨに溶解し、−２０℃に冷却してＨＣｌ
（ｇ）で飽和した。このようにして得られた溶液を１８時間にわたって室温に温
めた。この反応物を真空内で濃縮した。得られた残渣をドライＭｅＯＨに溶解し
、炭酸アンモニウムを加えた後でフラスコを密閉し、室温で１８時間攪拌した。
この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨおよび塩化メ
チレンですすいだ。真空下で濃縮して、生成物の混合物を得た。調製用ＨＰＬＣ
で分離および精製を行い、３−メトキシ ２−オキシインドール、および３−ア
ミノ ２−オキシインドールを得た。
【０２４４】
【化８３】
【０２４５】 実施例１０２ ３−（３−アミノ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニルアミ
ノカルボニル）メチル−５−アミジノ−２−インドリノン 実施例１０１の手順を使用して、調製し、精製した。
【０２４６】
【化８４】
【０２４７】 実施例１０３ ３−（３−ヒドロキシ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニル
アミノカルボニル）メチル−５−アミジノ−２−インドリノン ３−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニルアミノカルボニル）
メチル−５−シアノインドールの調製。
【０２４８】 ５−シ アノ−３−酢酸インドール（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とＢＯＰ（
３．３２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解して攪拌した溶液
に、４−（２−アミノスルホニル）フェニル−２−アミノベンゼン（１．４８ｍ
ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間加熱した。この反応物を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出し、１０％ＨＣｌ、炭酸水素ナトリム、塩水、水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、生成物４２０ｍｇ
を得た。１時間ＴＦＡ還流してｔ−ブチル基を外した。１００％酢酸エチルを溶
離剤として使用して、シリカゲルにより精製し、生成物５３０ｍｇを得た。ＬＲ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ４３１。 ３−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニルアミノカルボニル）
メチル−５−アミジノインドールの調製。
【０２４９】 ５−シアノインドールをピナー条件に、続いてドライＭｅＯＨに溶解した炭酸
アンモニウムに供した。調製用ＨＰＬＣで精製を行って、生成物２６４ｍｇを得
た。ＨＲＭＳ 計算値 ４４８．１４３３７；実測値 ４４８．１４２５８３。 ２−［３−（３−ヒドロキシ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフ
ェニルアミノカルボニル）メチル］−５−アミジノ−２−インドリノンの調製。
【０２５０】 ３−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニルアミノカルボニル
）メチル−５−アミジノインドール（１．０３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をｔ−Ｂｕ
ＯＨ３０ｍＬに溶解して攪拌した溶液に、ＮＢＳ（３７４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ
）を加えて、窒素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。この混合物を真空内で濃
縮し、ドライＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ（１：４）に再溶解した。炭酸アンモニウム
（ｘ′ｓ）を加え、フラスコを密閉し、室温で４８時間攪拌した。このようにし
て得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨおよび
塩化メチレンですすぎ、濾液を真空内で濃縮した。調製用ＨＰＬＣで精製して、
所望の生成物６０ｍｇをＴＦＡ塩として得た。
【０２５１】
【化８５】
【０２５２】 実施例１０４ ３−（３′−ヒドロキシ−（２−クロロ−（２′−アミノスルホニル）−［１，
１′］−ビフェニルアミノカルボニル）メチル−５−アミジノ−２−インドリノ
ン 実施例１０３の手順を使用して調製した。
【０２５３】
【化８６】
【０２５４】 実施例１０５ ３−（３′−アミノ−（２−クロロ−（２′−アミノスルホニル）−［１，１′
］−ビフェニルアミノカルボニル）メチル−５−アミジノ−２−インドリノン 実施例１０４の調製物から単離した。
【０２５５】
【化８７】
【０２５６】 実施例２０１ ３−（２−クロロ−（２′−アミノスルホニル）−［１，１′］ビフェニル−３
′−アミノカルボニル）メチル−５−アミジノ−２−インドリノン 実施例１０４の調製物から単離した。
【０２５７】
【化８８】
【０２５８】 実施例２０２ ３−（２−ブロモ−（２′−アミノスルホニル）−［１，１′］ビフェニル−３
′−アミノカルボニル）メチル−５−アミジノ−２−インドリノン 実施例２０１の手順を使用して調製した。
【０２５９】
【化８９−１】
【０２６０】
【化８９−２】
【０２６１】 実施例２０３ ３−（２−フルオロ−（２′−アミノスルホニル）−［１，１′］ビフェニル−
３′−アミノカルボニル）メチル−５−アミジノ−２−インドリノン 実施例２０１の手順を使用して調製した。
【０２６２】
【化９０】
【０２６３】 実施例２０４ ３−（２′−アミノスルホニル）−［１，１′］ビフェニル−３′−アミノカル
ボニル）メチル−５−アミジノ−２−インドリノン 実施例２０１の手順を使用して調製した。
【０２６４】
【化９１】
【０２６５】
【表１】
【０２６６】
【表２】
【０２６７】
【表３】
【０２６８】 以下の表に、本発明の代表例を記載する。表の各記載を、表の初めにある各式
と組み合わせて対にすることを意図する。
【０２６９】
【表４−１】
【０２７０】
【表４−２】
【０２７１】 （有用性） 本発明の化合物は、哺乳類の血栓塞栓障害を治療または予防するための抗凝固
剤として有用である。本明細書で使用する用語「血栓塞栓障害」は、たとえば、
不安定アンギナ、初回または再発心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、
脳卒中、アテローム性動脈硬化、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、
動脈塞栓症、冠状動脈血栓症および大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎塞栓症、お
よび肺塞栓症を含む、動脈または静脈の心臓血管血栓塞栓障害または脳血管血栓
塞栓障害を含む。本発明の化合物の抗凝固作用は、Ｘａ因子またはトロンビンの
阻害によると考えられる。
【０２７２】 精製したヒトＸａ因子および合成基質を使用して、本発明の化合物のＸａ因子
の阻害剤としての有効性を判定した。本発明の化合物の非存在下と存在下の両方
で、発色性基質Ｓ２２２２（Ｋａｂｉ Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ
，ＯＨ）のＸａ因子加水分解速度を測定した。基質が加水分解された結果として
ｐＮＡが放出され、このｐＮＡを、４０５ｎｍにおける吸光度の上昇を測定する
ことによって、分光光度測定法でモニタリングした。阻害剤の存在下で、４０５
ｎｍにおける吸光度の変化が減少することは、酵素の阻害を示す。このアッセイ
の結果は、阻害定数、Ｋｉとして表される。
【０２７３】 ０．２０Ｍ ＮａＣｌ、および０．５％ＰＥＧ ８０００を含む０．１０Ｍリ
ン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）中で、Ｘａ因子の測定を行った。Ｌｉｎｅ
ｗｅａｖｅｒ ａｎｄ Ｂｕｒｋの方法を用いて、２５℃における基質の加水分
解に関するミカエリス定数Ｋｍを測定した。阻害剤の存在下で、０．２〜０．５
ｎＭのヒトＸａ因子（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ，Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｎｄ，ＩＮ）を、基質（０．２０ｍＭ〜１ｍＭ）と反応
させることによって、Ｋｉの値を求めた。反応を３０分間進行させ、２５〜３０
分の時間枠で、速度（吸光度の変化と時間の比率）を測定した。次の関係式を使
用して、Ｋｉ値を算出した： （ｖo−ｖs）／ｖs＝Ｉ／（Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ）） 式中： ｖoは、阻害剤が存在しない対照の速度であり； ｖsは、阻害剤の存在下における速度であり； Ｉは阻害剤の濃度であり； Ｋｉは、酵素：阻害剤複合体の解離定数であり； Ｓは、基質の濃度であり； Ｋｍは、ミカエリス定数である。
【０２７４】 上述の方法論を使用して、多数の本発明の化合物が、≦１５μＭのＫｉを示す
ことが確認され、それによって、有効なＸａ阻害剤としての本発明の化合物の有
用性が確認された。
【０２７５】 本発明の化合物の抗血栓作用を、ウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデル
で証明することができる。このモデルでは、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．
ｍ．）とケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）との混合物で麻酔した、体重２
〜３ｋｇのウサギを用いる。大腿動脈カニューレと大腿静脈カニューレの間に、
食塩水を満たしたＡＶシャント装置を接続する。このＡＶシャント装置は、１本
の絹糸を含む６ｃｍのタイゴンチューブで構成されている。血液は、大腿動脈か
らＡＶシャントを経由して大腿静脈に流れる。流れている血液が絹糸にさらされ
ると、有意な血栓の形成が誘導される。４０分後、このシャントをはずし、血栓
で覆われた絹糸の質量を測定する。ＡＶシャントを開く前に、被験薬またはビヒ
クルを投与する（ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．、ｓ．ｃ．、または経口的）。各治療群に
ついて、血栓形成の阻害パーセンテージを決定する。ＩＤ５０値（血栓形成を５
０％阻害する用量）を、直線回帰によって推定する。
【０２７６】 式（Ｉ）の化合物は、セリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、血漿カリク
レインおよびプラスミンの阻害剤としても有用であり得る。これらの化合物は、
その阻害作用ゆえに、上記クラスの酵素により触媒作用を受ける生理学的反応、
血液凝固および炎症の予防または治療用に適用されることが示唆されている。具
体的には、本化合物は、心筋梗塞のような、トロンビン活性の上昇に起因する疾
患の治療薬として、また、診断目的およびその他の商業目的で、血液を血漿に処
理する際に抗凝固剤として使用される試薬として有用である。
【０２７７】 本発明のいくつかの化合物は、精製された系で、トロンビンによる低分子基質
の開裂を阻害する能力によって、セリンプロテアーゼトロンビンの直接作用型阻
害剤であることが証明された。参照により本明細書に組み込まれたＫｅｔｔｎｅ
ｒ他の、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５，１８２８９〜１８２９７（１９９０
）に記載の方法によって、ｉｎ ｖｉｔｒｏの阻害定数を決定した。これらのア
ッセイで、発色性基質Ｓ２２３８（Ｈｅｌｅｎａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，
Ｂｅａｕｍｏｎｔ，ＴＸ）のトロンビン仲介加水分解を分光光度測定法でモニタ
リングした。アッセイ混合物に阻害剤を加えると吸光度が減少し、トロンビン阻
害を示す。０．１０Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５、０．２０Ｍ Ｎ
ａＣｌ、０．５％ＰＥＧ ６０００）中の濃度が０．２ｎＭのヒトトロンビン（
Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｏ
ｕｔｈ Ｂｅｎｄ，ＩＮ）を、０．２０から０．０２ｍＭの範囲の様々な濃度基
質を用いてインキュベートした。２５〜３０分間インキュベートした後、基質の
加水分解によって生じる４０５ｎｍにおける吸光度の増加率をモニタリングする
ことによって、トロンビン活性を検定した。標準的なラインウィーバー・バーク
法を使用して、反応速度の逆数プロットから、基質濃度の関数として阻害定数を
導いた。上記の方法論を使用して、本発明のいくつかの化合物を評価したところ
、Ｋｉが１５μｍ未満であることが判明し、それによって、本発明化合物の有効
なＸａ阻害剤としての有用性が確認された。
【０２７８】 本発明の化合物は、単独で、または１つまたは複数の別の治療薬と併用して投
与することができる。これらの中には、他の抗凝固剤または凝固阻害剤、抗血小
板剤または血小板阻害剤、トロンビン阻害剤、または血栓溶解剤またはフィブリ
ン溶解剤などが含まれる。
【０２７９】 本化合物は、治療有効量で哺乳類に投与される。「治療有効量」とは、単独で
、または別の治療薬と併用して哺乳類に投与したとき、血栓塞栓症疾患の状態ま
たは疾患の進行を予防または改善するのに有効な式Ｉの化合物の量を意味する。
【０２８０】 「併用して投与される」または「併用療法」は、治療を受ける哺乳類に、式Ｉ
の化合物と１つまたは複数の別の治療薬とを同時に投与することを意味する。併
用投与されるとき、各成分を同時に投与してもよく、時間内の異なる時点に任意
の順序で逐次的に投与してもよい。したがって、各成分は別々に投与することが
できるが、所望の治療効果を提供するためには、十分に時間的に接近して投与す
る。本発明の化合物と併用することが可能な他の抗凝固剤（または凝固阻害剤）
には、ワルファリンおよびヘパリン、ならびに本発明の背景に記載の出版物に記
載されているような、他のＸａ因子阻害剤などが含まれる。
【０２８１】 本明細書で使用する抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、たとえ
ば、血小板の凝集、接着または顆粒分泌を阻害することにより、血小板機能を阻
害する薬剤を表す。このような薬剤としては、たとえば、アスピリン、イブプロ
フェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキ
シカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカムなどの様々な既知
の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、ならびにそれらの薬剤学的に許容
できる塩類またはプロドラッグなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｎ
ＳＡＩＤＳの中で、アスピリン（アセチルサリチル酸すなわちＡＳＡ）、および
ピロキシカムが好ましい。その他の適した抗血小板剤としては、チクロピジン、
およびその薬剤学的に許容できる塩類またはプロドラッグなどが挙げられる。チ
クロピジンは、使用中、胃腸管に対して穏やかであることが知られていることか
らも好ましい化合物である。さらに他の適する血小板阻害剤としては、ＩＩｂ／
ＩＩＩａ拮抗物質、トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗物質およびトロンボキサ
ン−Ａ２−合成酵素阻害剤、ならびにそれらの薬剤学的に許容できる塩類または
プロドラッグなどが含まれる。
【０２８２】 本明細書で使用するトロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）という用語は
、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を表す。トロンビンを阻害することに
よって、様々なトロンビン介在プロセス、たとえば、トロンビン介在性血小板活
性化（すなわち、たとえば、血小板の凝集および／またはプラスミノーゲンアク
チベータ阻害剤−１および／またはセロトニンの顆粒分泌）および／またはフィ
ブリン形成が中断される。多数のトロンビン阻害剤が当業者に知られており、こ
れらの阻害剤は、本発明化合物と併用して使用することが企図される。このよう
な阻害剤には、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド類、ヘパリン、ヒルジンお
よびアルガトロバン、ならびにそれらの薬剤学的に許容できる塩類およびプロド
ラッグが含まれるが、これらに限定されない。ボロアルギニン誘導体およびボロ
ペプチド類としては、ボロン酸のｎ−アセチル誘導体およびペプチド誘導体、た
とえば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびそれらに対応
するイソチオウロニウム類似体のＣ−末端ａ−アミノボロン酸誘導体などが含ま
れる。本明細書で使用するヒルジンという用語は、ジスルファトヒルジンなどの
ヒルジンの適当な誘導体または類似体を含み、本明細書中でヒルログと呼ぶ。ボ
ロペプチドトロンビン阻害剤には、Ｋｅｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，米国特許第
５，１８７，１５７号および欧州特許出願公開第２９３ ８８１ Ａ２号に記載
の化合物が含まれ、この開示内容を参照により本明細書に組み入れる。その他の
適当なボロアルギニン誘導体およびボロペプチドトロンビン阻害剤には、ＰＣＴ
出願公開第９２／０７８６９号および欧州特許出願公開第４７１，６５１ Ａ２
号に記載のものが含まれ、この開示内容を参照により本明細書に組み入れる。
【０２８３】 本明細書で使用する血栓溶解（またはフィブリン溶解）薬（または血栓溶解剤
またはフィブリン溶解剤）という用語は、血液クロット（血栓）を溶解させる薬
剤を表す。このような薬剤には、組織プラスミノーゲンアクチベータ、アニスト
レプラーゼ（ａｎｉｓｔｒｅｐｌａｓｅ）、ウロキナーゼまたはストレプトキナ
ーゼ、およびそれらの薬剤学的に許容できる塩類またはプロドラッグが含まれる
。本明細書で使用するアニストレプラーゼという用語は、たとえば、欧州特許出
願第０２８，４８９号（その開示内容を参照により本明細書に組み入れる）に記
載されている、アニソイル化した（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノーゲン
ストレプトキナーゼアクチベータ複合体を指す。本明細書で使用するウロキナー
ゼという用語は、二本鎖ウロキナーゼと一本鎖ウロキナーゼの両者を意味するこ
とを意図しており、後者は、本明細書で、プロウロキナーゼとも呼ばれる。
【０２８４】 本発明の式Ｉの化合物を、このようなさらなる治療薬と併用して投与すると、
単独の化合物または薬剤より有利な効力が得られ、それぞれをより低用量で使用
することが可能になると考えられる。低用量を使用すると、副作用の可能性が最
小限に抑えられ、その結果、安全域を広げることができる。
【０２８５】 本発明の化合物は、Ｘａ因子の阻害に関連する試験または分析において、標準
化合物または参照化合物として、たとえば、品質標準または対照としても有用で
ある。このような化合物は、市販のキットで提供することができ、たとえば、Ｘ
ａ因子に関連する薬剤学的調査研究の使用に提供することが可能である。たとえ
ば、本発明の化合物を、分析において、その既知の活性を、活性が未知の化合物
と比較するための参照として使用することができる。このことは、実験者に、分
析が適切に実施されることを保証し、特に、被験化合物が参照化合物の誘導体で
ある場合、比較の基準を提供する。新しい分析方法またはプロトコールを開発す
るとき、本発明による化合物を使用して、それらの有効性を試験することができ
る。
【０２８６】 本発明の化合物は、Ｘａ因子が関連する診断分析に用いることもできる。たと
えば、被験試料および任意に本発明の化合物の１つを含む一連の溶液に発色性基
質Ｓ２２２２を添加することによって、未知の試料中にＸａ因子が存在すること
を決定することができる。被験試料を含むが、本発明の化合物を全く含まない溶
液中でｐＮＡの生成が確認された場合、Ｘａ因子が存在すると結論が下される。
【０２８７】 （用量および製剤） 本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または時効性製
剤を含む）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ
剤、および乳剤のような経口剤形で、投与することができる。これらは、静脈内
（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形でも投与することが
でき、全て、薬学の技術分野の当業者に周知の剤形を使用する。本発明の化合物
は、単独で投与してもよいが、一般に、投与経路および標準的薬剤学的業務に基
づいて選択された薬剤学的担体と一緒に投与される。
【０２８８】 本発明の化合物の投与計画は、もちろん、個々の薬剤およびその型の薬力学的
特徴および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態お
よび体重；症状の性質および程度；併用治療の種類；治療頻度；投与経路、患者
の腎機能および肝機能、および所望の効果などの、既知の因子によって変化する
。医師または獣医師は、血栓塞栓障害の進行を予防、阻止、または制止するのに
必要な薬剤の有効量を決定して処方することができる。
【０２８９】 一般的指針として、指示された効果を得るために使用されるとき、各有効成分
の一日の経口用量は約０．００１から１０００ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、好
ましくは約０．０１から１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、最も好ましくは約１．０か
ら２０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内投与では、最も好ましい用量は、定速注入
では、約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日量
を１回の投与で投与してもよく、または総一日用量を、１日に２回、３回または
４回の分割用量で投与してもよい。
【０２９０】 本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用によって鼻腔内形式で投
与してもよく、経皮用皮膚パッチを使用して経皮経路で投与してもよい。経皮デ
リバリシシステムの形で投与するとき、投与は、もちろん、投与計画を通して、
断続的ではなく連続的である。
【０２９１】 本化合物は、一般に、意図する投与形態、すなわち、経口用錠剤、カプセル剤
、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適当に選択され、かつ従来の薬剤学的
業務と矛盾がない適当な薬剤学的な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では
、集合的に薬剤学的担体と呼ばれる）との混合物の形で投与される。
【０２９２】 たとえば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与の場合、活性薬物成分を、非
毒性の、薬剤学的に許容できる経口用不活性担体、たとえば、乳糖、デンプン、
ショ糖、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ニカ
ルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと合わせることが
でき；液状形態の経口投与の場合、経口薬成分を、非毒性の、薬剤学的に許容で
きる任意の経口用不活性担体、たとえば、エタノール、グリセロール、水、など
と合わせることができる。さらに、望ましいときまたは必要なとき、適当な結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤も、混合物に含んでもよい。適当な結合剤と
しては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖またはβ−乳糖のような天然の糖類、ト
ウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウ
ムのような天然ゴムおよび合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレ
ングリコール、ワックス類、などが含まれる。これらの剤形に使用される滑沢剤
には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガ
ムなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０２９３】 本発明の化合物は、小形単薄膜小胞、大形単薄膜小胞、および多薄膜小胞のよ
うなリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソーム
は、種々のリン脂質、たとえば、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファ
チジルコリンから形成することができる。
【０２９４】 本発明の化合物を、標的到達性（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ）薬物担体としての、
可溶性ポリマーとカップリングさせることができる。このようなポリマーには、
ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリル
アミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、また
はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含むこと
ができる。さらに、制御された薬物の放出を達成するのに有用なクラスの生分解
性ポリマー（たとえば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコー
ル酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポ
リオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノア
クリレート類、および架橋したまたは両親媒性の、ヒドロゲルブロックコポリマ
ー）に、本発明の化合物をカップリングすることができる。
【０２９５】 投与に適した剤形（医薬組成物）は、投薬単位当たり約１ｍｇから約１００ｍ
ｇの有効成分を含んでもよい。通常、これらの医薬組成物中に、有効成分は組成
物の総質量を基準にして約０．５〜９５質量％の量で存在する。
【０２９６】 ゼラチンカプセルは、有効成分、および乳糖、デンプン、セルロース誘導体、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などのような粉末担体を含んでもよい
。類似した希釈剤を使用して、圧縮錠剤を作ることができる。錠剤もカプセルも
、長時間にわたって薬剤の連続的放出を提供するための徐放性製品として製造す
ることができる。圧縮錠剤は、不快な味を覆い隠し、錠剤を大気から守るための
糖衣コーティングまたはフィルムコーティングすることができ、または胃腸管内
で選択的に崩壊するために腸溶性コーティングすることができる。
【０２９７】 経口投与用の液体剤形は、患者の受け入れをよくするために、着色料および香
料を含むことができる。
【０２９８】 一般に、水、適当な油、食塩水、水性デキストロース（ブドウ糖）、および関
連糖溶液およびグリコール類、たとえばプロピレングリコールやポリエチレング
リコールが、非経口用液剤に適した担体である。非経口投与用の液剤は、好まし
くは、有効成分の水溶性の塩、適当な安定化剤、および必要に応じて、緩衝物質
を含む。亜硫酸水素ナトリム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸のよう
な酸化防止剤は、単独でも、または併用しても、適当な安定化剤である。クエン
酸およびその塩類ならびにＥＤＴＡナトリウムも使用される。さらに、非経口用
液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびク
ロロブタノールのような保存料を含んでもよい。
【０２９９】 本分野の標準参考テキストである、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ社のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ，に、適当な薬剤学的担体が記載されている。
【０３００】 本発明の化合物を投与するための代表的な有用な製薬剤形を、以下の通り説明
することができる。
【０３０１】 カプセル剤 標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセルに、それぞれ粉末有効成分１００ミリ
グラム、乳糖１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、およびステアリン
酸マグネシウム６ミリグラムを充填することによって、多数の単位カプセルを調
製することができる。
【０３０２】 軟ゼラチンカプセル 大豆油、綿実油、またはオリーブ油のような消化性油の中で有効成分の混合物
を調製し、容量型ポンプでゼラチン中に注入して、有効成分１００ミリグラムを
含む軟ゼラチンカプセルを形成することができる。このカプセルを洗浄して乾燥
させる。
【０３０３】 錠剤 投薬単位が、有効成分１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素０．２ミリ
グラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微晶質セルロース２７５ミリ
グラム、デンプン１１ミリグラムおよび乳糖９８．８ミリグラムであるように、
従来の手順で錠剤を調製することができる。適当なコーティングを適用して、風
味を高めたり、吸収を遅らせたりすることが可能である。
【０３０４】 注射剤 １０体積％のプロピレングリコールおよび水の中で１．５質量％の有効成分を
攪拌することによって、注射による投与に適した非経口組成物を調製することが
できる。この溶液を、塩化ナトリウムで等張液とし、そして滅菌する。
【０３０５】 懸濁剤 ５ｍＬ中に、細かく分割した有効成分１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液（Ｕ．
Ｓ．Ｐ．）１．０ｇ、およびバニリン０．０２５ｍＬを含むように、経口投与用
の水性懸濁剤を調製することができる。
【０３０６】 本発明の化合物を他の抗凝固剤と併用する場合、たとえば、一日用量は、患者
の体重キログラム当たり、式Ｉの化合物を約０．１から１００ミリグラム、およ
び、第２の抗凝固剤を約１から７．５ミリグラムとすることができる。錠剤の剤
形用には、一般に、本発明の化合物は、投薬単位当たり約５から１０ミリグラム
の量で、第２の抗凝固剤は、投薬単位当たり約１から５ミリグラムの量で存在し
ていてもよい。
【０３０７】 式Ｉの化合物を抗血小板剤と併用して投与する場合、一般的指針として、一般
に、一日用量は、患者の体重キログラム当たり、式Ｉの化合物を約０．０１から
２５ミリグラムと、抗血小板剤を約５０から１５０ミリグラムであり、好ましく
は式Ｉの化合物を約０．１から１ミリグラムと抗血小板剤を約１から３ミリグラ
ムである。
【０３０８】 式Ｉの化合物を血栓溶解薬と併用して投与する場合、一般に、一日用量は、患
者の体重キログラム当たり、式Ｉの化合物は約０．１から１ミリグラムであって
もよく、および血栓溶解薬の場合、式Ｉの化合物と一緒に投与するときは、単独
で投与するときの血栓溶解薬の通常用量を約７０〜８０％減らしてもよい。
【０３０９】 前述の第２の治療薬の２種以上を式Ｉの化合物と一緒に投与する場合、一般に
、併用して投与したときの治療薬の相加作用または相乗作用を考慮して、単独で
投与するときの薬剤の通常量に比べて、一般的な一日用量かつ一般的な剤形にお
ける各成分の量を減らしてもよい。
【０３１０】 特に、単一の投薬単位として提供されるとき、併用される有効成分間に化学的
相互作用が起こる可能性がある。この理由ゆえに、式Ｉの化合物と第２の治療薬
を１つの投薬単位内に併用するとき、複数の有効成分を１つの投薬単位内に併用
しても、有効成分間の物理的接触を最小限に抑える（すなわち、減少させる）よ
うに製剤化する。たとえば、１つの有効成分を腸溶性コーティングしてもよい。
有効成分の１つを腸溶性コーティングすることによって、併用される有効成分間
の接触を最小限にできるばかりではなく、これらの成分の１つは胃では放出され
ないが、腸内で放出されるというように、胃腸管内でのこれらの成分の１つの放
出を制御することも可能である。有効成分の１つを、胃腸管を通して徐放性効果
を持ち、併用される有効成分間の物理的接触を最小限に抑えるのにも役立つ物質
でコーティングすることもできる。さらに、徐放性成分をさらに腸溶性コーティ
ングして、この成分の放出が腸内だけで起こるようにすることもできる。さらに
また別のアプローチでは、有効成分をさらに分離するために、１つの成分を徐放
および／または腸溶ポリマーでコーティングし、その他の成分を低粘度のヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなポリマーまたは当技術分野
で周知の他の適当な物質でコーティングされた併用製品の製剤を含む。このポリ
マーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリヤーを形成す
るのに役立つ。
【０３１１】 本発明の併用製品の成分間の接触を最小限に抑えるためのこれらの方法ならび
に他の方法は、単一剤形で投与するにしても、別個の形態であるが同じ方法で同
時に投与するにしても、いったん本開示内容で準備を整えれば、当業者に容易に
明白になるであろう。
【０３１２】 明らかに、上記教示に照らして、本発明の多くの修正および変更が可能である
。したがって、添付の請求の範囲の範囲内で、本発明を、本明細書の具体的な記
載とは別の方法で実行できることを理解すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4184 Ａ６１Ｋ 31/4184 ４Ｃ２０４ 31/423 31/423 31/428 31/428 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/497 31/497 31/517 31/517 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｄ 235/26 Ｃ０７Ｄ 235/26 Ｃ 241/44 241/44 263/58 263/58 307/83 307/83 401/06 401/06 413/12 413/12 417/06 417/06 487/10 487/10 (72)発明者 ドミンゲス セリア アメリカ合衆国 91320 カリフォルニア 州 ウェストレイク ビレッジ セダー クリフ コート 963 (72)発明者 アンパロ ユージーン シー. アメリカ合衆国 19335 ペンシルベニア 州 ダウニングタウン コーナー ケッチ リンデル 416 (72)発明者 パーク ジェオンソン エム. アメリカ合衆国 19701 デラウェア州 ベアー コーンウェル ドライブ 241 (72)発明者 クアン ミミ エル. アメリカ合衆国 19711 デラウェア州 ニューアーク ビーナス ドライブ 113 (72)発明者 ロッシ カレン エー. アメリカ合衆国 19711 デラウェア州 ニューアーク エメリー コート 120エ ー Ｆターム(参考） 4C037 QA05 4C050 AA04 AA07 BB02 CC04 EE02 FF01 GG03 HH01 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE03 CA18 CC07 CD08 4C063 AA01 BB04 CC26 CC52 CC62 DD14 DD26 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 BA08 BC13 BC27 BC32 BC39 BC55 BC61 BC70 BC74 BC75 BC84 CB02 MA04 NA14 ZA54 4C204 BB01 CB03 DB22 DB30 EB03 FB03 FB17

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 で表される化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容できるその塩であ
    って、 式中： Ｗ、Ｗ1、Ｗ2、およびＷ3のうち１つはＣ−Ｄであり、残りはＣ−Ｒ1であるか
    ； あるいは、Ｗ−Ｗ1、Ｗ1−Ｗ2、またはＷ2−Ｗ3は結合してＣ（Ｄa）Ｎを形成
    し、残りはＣ−Ｒ1であり； Ｄは、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ7）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（＝ＮＲ7）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ Ｈ（＝ＮＲ7）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、および（ＣＨ2）tＮＲ8Ｒ9から選択され、 Ｄaは、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1 〜 3アルキル）、Ｎ（Ｃ1 〜 3アルキル）2、またはＣ1 〜 3 アルコキシであり； Ｊは、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）およびＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）から選択され；かつ ＪaおよびＪbは、共に、ＣＯＮＨＣＲeＲf、ＳＯ2ＮＨＣＲeＲf、（ＣＲaＲb ）qＳＯ2ＮＲd、および（ＣＲaＲb）bＣＯＣＯ（ＣＲeＲf）c（式中、ｂ＋ｃ＝ ０または１）から選択されるか； あるいは、ＪおよびＪaは、共に、ＣＯＮ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲcＲb）qおよび
    Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）Ｑ（ＲcＲb）aから選択され；かつ Ｊbは、ＮＲd、Ｏ、およびＣＲeＲfから選択され； ＱはＣＯまたはＣＳであるか； あるいは、Ｊ、ＪaおよびＪbは、共に、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲaＲb）aＱ ＮＲd、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲaＲb）dＣ（Ｏ）Ｏ、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）ＮＨ
    ＣＯＣＲeＲf、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）ＮＨＳＯ2ＣＲeＲf、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（Ｃ ＲaＲb）aＱＮＲd、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲaＲb）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ
    ）ＳＯ2（ＣＲcＲb）aＣＲeＲf、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）ＳＯ2（ＣＲcＲb）aＮＲd、 ＣＯＮ（Ｚ−Ａ−Ｂ）ＣＲeＲf、ＣＯＮＲb（ＣＲcＲb）aＮ（Ｚ−Ａ−Ｂ）、お
    よび 【化２】 から選択され； Ｒは、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1 〜 6アルキル）、Ｎ（Ｃ1 〜 6ア ルキル）2、ＯＨ、Ｃ1 〜 6アルコキシ、Ｃ1 〜 6アルコキシ−Ｃ1 〜 4アルキル、（ ＣＨ2）tＮＲ8Ｒ9、５〜６員芳香族ヘテロシクリル−Ｃ1 〜 4アルキル、およびア
    リール−Ｃ1 〜 4アルキル（式中、芳香族ヘテロシクリル基およびアリール基は、
    ０〜１個のＲ4で置換されている）から選択され； Ｒaは、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、５〜６員芳香族ヘテロシクリル −Ｃ1 〜 4アルキル、およびアリール−Ｃ1 〜 4アルキル（式中、芳香族ヘテロシク
    リル基およびアリール基は、０〜１個のＲ4で置換されている）から選択され、 Ｒbは、ＨまたはＣ1 〜 2アルキルであり； Ｒcは、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＢＯ2Ｈ2、５〜
    ６員芳香族ヘテロシクリル−Ｃ1 〜 4アルキル、およびアリール−Ｃ1 〜 4アルキル
    （式中、芳香族ヘテロシクリル基およびアリール基は、０〜１個のＲ4で置換さ れている）から選択され； Ｒdは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1 〜 2アルキル、およびＣ1 〜 2アルキル−ＯＨから
    選択されるか； あるいは、ＲcおよびＲdは、隣接原子に結合するとき、共に二重結合を形成し
    ； Ｒeは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1 〜 2アルキル、およびＣ1 〜 2アルキル−ＯＨから
    選択されるか； あるいは、ＲcおよびＲeは、隣接原子に結合するとき、共に二重結合を形成し
    ； Ｒfは、ＨまたはＣ1 〜 2アルキルであり； Ｚは、Ｚが結合する基とＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ2Ｎ、ＮＣＨ2Ｏ、ま
    たはＮＣＨ2Ｓ結合を形成しないという条件で、結合、Ｃ1 〜 4アルキレン、（Ｃ Ｈ2）rＯ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2 ）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（Ｃ
    Ｈ2）rＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（Ｃ Ｈ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r 、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）p（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2 ）rＮＲ3ＳＯ2（ＣＨ2）r、および（ＣＨ2）rＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）rから選
    択され； Ｒ1は、出現するたびに、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＦ2）rＣＦ3、ＯＲ2 、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、（ＣＦ2）rＣＯ2Ｒ2、Ｓ（Ｏ）2Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（ Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、０〜２個のＲ4で置換されたＣ 3 〜 6 炭素環式残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されたヘテロ
    原子を１〜４個含みかつ０〜２個のＲ4で置換された５〜１０員の複素環式系か ら選択され； Ｒ1′は、出現するたびに、Ｈ、Ｃ1 〜 3アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ Ｎ、−ＣＨＯ、（ＣＦ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＲ2、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、（ＣＦ2）rＣＯ2Ｒ2c、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ 2 、ＣＨ（＝ＮＲ2c）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ2b、
    ＮＲ2Ｃ（Ｏ）2Ｒ2a、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2aＲ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ2（ＣＨ2）rＯＲ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2b、０〜２個のＲ4bで置換
    されたＣ3 〜 6炭素環式残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され
    たヘテロ原子を１〜４個含みかつ０〜２個のＲ4bで置換された５〜１０員の複素
    環式系から選択され； Ｒ1″は、出現するたびに、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ2）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ
    ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）Ｒ2b、Ｓ（Ｏ）2Ｒ2b、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択さ
    れ； Ｒ2は、出現するたびに、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜 6アルキル、ベンジル、０〜２個の
    Ｒ4bで置換されたＣ3 〜 6炭素環式残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群か
    ら選択されたヘテロ原子を１〜４個含みかつ０〜２個のＲ4bで置換された５〜６
    員の複素環式系から選択され； Ｒ2aは、出現するたびに、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜 6アルキル、ベンジル、０〜２個 のＲ4bで置換されたＣ3 〜 6炭素環式残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群
    から選択されたヘテロ原子を１〜４個含みかつ０〜２個のＲ4bで置換された５〜
    ６員の複素環式系から選択されるか； あるいは、Ｒ2およびＲ2aは、それらが結合する原子と共に結合して、０〜２ 個のＲ4bで置換され、かつＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されたヘテロ原
    子をさらに０〜１個含む、５員または６員の飽和した、部分的に飽和したまたは
    不飽和の環を形成し； Ｒ2bは、ＣＦ3、Ｃ1 〜 4アルコキシ、Ｃ1 〜 6アルキル、ベンジル、０〜２個の Ｒ4bで置換されたＣ3 〜 6炭素環式残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群か
    ら選択されたヘテロ原子を１〜４個含みかつ０〜２個のＲ4bで置換された５〜６
    員の複素環式系から選択され； Ｒ2cは、出現するたびに、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、Ｃ1 〜 6アルキル 、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜 6炭素環式残基、ならびにＮ、Ｏ
    、およびＳからなる群から選択されたヘテロ原子を１〜４個含みかつ０〜２個の
    Ｒ4bで置換された５〜６員の複素環式系から選択され； Ｒ3は、出現するたびに、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、およびフェニルから選択され ； Ｒ3aは、出現するたびに、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、およびフェニルから選択され
    ； Ａは、０〜２個のＲ4で置換されたＣ3 〜 10炭素環式残基、ならびにＮ、Ｏ、お
    よびＳからなる群から選択されたヘテロ原子を１〜４個含みかつ０〜２個のＲ4 で置換された５〜１０員の複素環式系から選択され； Ｂは、Ｈ、Ｙ、およびＸ−Ｙから選択され； Ｘは、Ｃ1 〜 4アルキレン、−ＣＲ2（ＣＲ2Ｒ2b）（ＣＨ2）t−、−Ｃ（Ｏ）−
    、−Ｃ（＝ＮＲ1″）−、−ＣＲ2（ＮＲ1″Ｒ2）−、−ＣＲ2（ＯＲ2）−、−Ｃ
    Ｒ2（ＳＲ2）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）p −、−Ｓ（Ｏ）pＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、
    −ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）2Ｎ Ｒ2−、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ ）ＮＲ2−、−ＣＲ2Ｒ2aＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2 a ＮＲ2−、Ｏ、−ＣＲ2Ｒ2aＯ−、および−ＯＣＲ2Ｒ2a−から選択され； Ｙは： （ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a（但し、Ｘ−ＹはＮ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ結合を 形成しない）、 ０〜２個のＲ4aで置換されたＣ3 〜 10炭素環式残基、ならびに Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されたヘテロ原子を１〜４個含みかつ０
    〜２個のＲ4aで置換された５〜１０員の複素環式系から選択され； Ｒ4は、出現するたびに、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
    Ｃ1 〜 4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ 2c 、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（
    ＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＳ（Ｏ）2Ｒ5）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）
    ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ 2 ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜 4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、（ ＣＦ2）rＣＦ3、ＮＣＨ2Ｒ1″、ＯＣＨ2Ｒ1″、ＳＣＨ2Ｒ1″、Ｎ（ＣＨ2）2（ ＣＨ2）tＲ1′、Ｏ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1′、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）t Ｒ1′から選択されるか； あるいは、１つのＲ4が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されたヘテロ 原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環であり； Ｒ4aは、出現するたびに、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、（ＣＨ2）r−Ｆ、（ ＣＨ2）r−Ｂｒ、（ＣＨ2）r−Ｃｌ、Ｉ、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ （Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ （Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、 ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜 4アルキル、Ｃ（Ｏ ）ＮＨＳＯ2−Ｃ1 〜 4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、および（ＣＦ2 ）rＣＦ3から選択されるか； あるいは、１つのＲ4aがＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されたヘテロ原
    子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環であり； Ｒ4bは、出現するたびに、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ 、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｒ3a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）
    Ｒ3、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ3c、ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、Ｎ Ｒ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＮＨ3Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ3 Ｒ3a、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2−Ｃ1 〜 4アルキル、 ＮＲ3ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ（Ｏ）pＣＦ3、Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1 〜 4 アルキル、Ｓ（Ｏ）p−フェニル、および（ＣＦ2）rＣＦ3から選択され； Ｒ5は、出現するたびに、ＣＦ3、Ｃ1 〜 6アルキル、０〜２個のＲ6で置換され たフェニル、および０〜２個のＲ6で置換されたベンジルから選択され； Ｒ6は、出現するたびに、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
    Ｃ1 〜 4アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b 、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ
    （＝ＮＨ）ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、およびＮＲ2ＳＯ2Ｃ 1 〜 4 アルキルから選択され； Ｒ7は、出現するたびに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ1 〜 6アルキルカルボ ニル、Ｃ1 〜 6アルコキシ、Ｃ1 〜 4アルコキシカルボニル、Ｃ6 〜 10アリールオキ シ、Ｃ6 〜 10アリールオキシカルボニル、Ｃ6 〜 10アリールメチルカルボニル、Ｃ 1 〜 4 アルキルカルボニルオキシＣ1 〜 4アルコキシカルボニル、Ｃ6 〜 10アリール カルボニルオキシＣ1 〜 4アルコキシカルボニル、Ｃ1 〜 6アルキルアミノカルボニ
    ル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルＣ1 〜 4アルコキシカルボニルか
    ら選択され； Ｒ8は、出現するたびに、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキルおよび（ＣＨ2）n−フェニルか ら選択され； Ｒ9は、出現するたびに、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキルおよび（ＣＨ2）n−フェニルか ら選択され； ａは、出現するたびに、０、１、および２から選択され； ｄは、出現するたびに、Ｏおよび１から選択され； ｎは、出現するたびに、０、１、２、および３から選択され； ｍは、出現するたびに、０、１、および２から選択され； ｐは、出現するたびに、０、１、および２から選択され； ｑは、出現するたびに、１および２から選択され； ｒは、出現するたびに、０、１、および２から選択され； ｓは、出現するたびに、０、１、および２から選択され；ならびに、 ｔは、出現するたびに、０および１から選択され； ただし、Ａ−Ｂは、ベンジル−チアゾリジン−２，４−ジオン以外である ことを特徴とする化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容できるその
    塩。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または薬剤学
    的に許容できるその塩であって、ここで； Ｗ、Ｗ1、Ｗ2、およびＷ3のうち１つはＣ−Ｄであり、残りはＣ−Ｒ1であり； Ｊは、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）およびＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）から選択され；ならびに ＪaおよびＪbは、共に、ＣＯＮＨＣＲeＲf、ＳＯ2ＮＨＣＲeＲf、（ＣＲaＲb ）qＳＯ2ＮＲd、および（ＣＲaＲb）bＣＯＣＯ（ＣＲeＲf）c（式中、ｂ＋ｃ＝ ０または１である）から選択されるか；ならびに あるいは、ＪおよびＪaは、共に、ＣＯＮ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲcＲb）および Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）Ｑ（ＲcＲb）aから選択され；ならびに、 Ｊbは、ＮＲd、Ｏ、およびＣＲeＲfから選択され； ＱはＣＯであるか； あるいは、Ｊ、ＪaおよびＪbは、共に、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲaＲb）aＱ ＮＲd、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲaＲb）dＣ（Ｏ）Ｏ、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）ＮＨ
    ＣＯＣＲeＲf、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）ＮＨＳＯ2ＣＲeＲf、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（Ｃ ＲaＲb）aＱＮＲd、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲaＲb）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ
    ）ＳＯ2（ＣＲcＲb）aＣＲeＲf、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）ＳＯ2（ＣＲcＲb）aＮＲd、 ＣＯＮ（Ｚ−Ａ−Ｂ）ＣＲeＲf、およびＣＯＮＲb（ＣＲcＲb）aＮ（Ｚ−Ａ−Ｂ
    ）から選択され； Ｚは、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、ＣＨ2ＮＨ、ＮＨＣＨ2、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ） ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ2）、 ＳＯ2ＮＨ、およびＳＯ2ＮＨから選択され； Ｂは、Ｙ、Ｘ−Ｙ、およびＮＲ2Ｒ2aから選択され； Ｙは、０〜２個のＲ4aで置換された下記の炭素環式系および複素環式系、フェ
    ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホ
    リニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリ
    ル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾー
    ル、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，
    ４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジ
    アゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２
    ，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾー
    ル、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４−トリ
    アゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダゾール
    、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイソキサゾー
    ル、ベンズイソチアゾール、およびイソインダゾールの１つから選択され； Ｙは、下記の二環式ヘテロアリール環系： 【化３】 から選択してもよく； Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択され；ならびに、 ａは、出現するたびに、０および１から選択される、 ことを特徴とする化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容できるその
    塩。
  3. 【請求項３】 式Ｉａ； 【化４】 で表される請求項２に記載の化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容
    できるその塩であって、式中； Ｄは、Ｃ（＝ＮＲ7）ＮＲ8Ｒ9であり； Ｊは、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）およびＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）から選択され；ならびに、 ＪaおよびＪbは、共に、ＣＯＮＨＣＲeＲfから選択されるか； あるいは、ＪおよびＪaは、共に、ＣＯＮ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲcＲb）および Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）Ｑ（ＲcＲb）aから選択され；ならびに、 Ｊbは、ＮＲd、Ｏ、およびＣＲeＲfから選択され； Ｑは、ＣＯであるか； あるいは、Ｊ、ＪaおよびＪbは、共に、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲaＲb）aＱ ＮＲd、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲaＲb）dＣ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲ a Ｒb）aＱＮＲd、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）（ＣＲaＲb）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＯＮ（Ｚ−Ａ−
    Ｂ）ＣＲeＲf、およびＣＯＮＲb（ＣＲcＲb）aＮ（Ｚ−Ａ−Ｂ）から選択され； Ａは、 ピペリジニル、 ペラジニル、 ０〜２個のＲ4で置換されたＣ5 〜 6炭素環式残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ からなる群から選択されたヘテロ原子を１〜４個含み、かつ０〜２個のＲ4で置 換された５〜６員のヘテロアリールから選択され；ならびに Ｂは、ＹおよびＸ−Ｙから選択される、 ことを特徴とする化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容できるその
    塩。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の化合物またはその立体異性体または薬剤学
    的に許容できるその塩であって、ここで； ＪおよびＪaは、共に、Ｎ（Ｚ−Ａ−Ｂ）Ｃ（Ｏ）であり；ならびに、 Ｊbは、ＮＲd、Ｏ、およびＣＲeＲfから選択されるか； あるいは、Ｊ、ＪaおよびＪbは、共に、ＣＲ（Ｚ−Ａ−Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲdで あり；ならびに、 Ｙは、０〜２個のＲ4aで置換された下記の炭素環式系および複素環式系：フェ
    ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホ
    リニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリ
    ル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾ
    ール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサ
    ジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、
    １，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チ
    アジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１
    ，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾー
    ル、および１，３，４−トリアゾールの１つから選択される、 ことを特徴とする化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容できるその
    塩。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、化合物が以下の
    化合物から選択されることを特徴とする化合物またはその立体異性体または薬剤
    学的に許容できるその塩： １Ｎ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］ビフェニルアミノ）カルボニ
    ルメチル−６−アミジノベンゾイミダゾリノン； １Ｎ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］ビフェニルアミノ）−カルボ
    ニルメチル−５−アミジノベンゾイミダゾリノン； １Ｎ−［４′−（ｐ−クロロフェニル）チアゾリル−２′−アミノ）カルボニ
    ルメチル−６−アミジノベンゾイミダゾリノン； ５−アミジノ−１Ｎ−（１′Ｎ−（４′−ベンジルピペリジノ）カルボニルメ
    チル）ベンゾイミダゾリノン； １Ｎ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニルアミノ）カルボ
    ニルメチル−３Ｎ−β−ヒドロキシエチレン−６−アミジノベンゾイミダゾリノ
    ン； １Ｎ−（１′Ｎ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニルアミ
    ノ）カルボニルメチル）−６−アミジノベンゾオキサゾリノン； １Ｎ−（Ｎ−ｐ−（４′−オキサゾリル）フェニルアミノ）カルボニルメチル
    −６−アミジノ−ベンゾオキサゾリノン； １Ｎ−（１′Ｎ−（４′Ｎ−ベンジルスルホニルピペラジノ）カルボニルメチ
    ル−６−アミジノ−ベンゾオキサゾリノン； ７−アミジノ−１Ｎ−（４′−ブロモフェニル）カルボニルメチル−３，４−
    ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン； ７−アミジノ−１Ｎ−（３′−アミノ−［１，１′］ビフェニル）カルボニル
    −メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン； ７−アミジノ−１Ｎ−（４′−フルオロ−［１，１′］ビフェニル）カルボニ
    ル−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン； ７−アミジノ−１Ｎ−［１，１′］−ビフェニルカルボニルメチル−３，４−
    ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン； ７−アミジノ−１Ｎ−（２′−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド−［１，１′
    ］ビフェニル）カルボニルメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）
    −オン； ７−アミジノ−１Ｎ−（２′−スルホンアミド−［１，１′］−ビフェニル）
    −カルボニルメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン； １Ｎ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］ビフェニルアミノ）カルボニ
    ル−メチル−７−アミジノ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
    ； ６−アミジノ−１Ｎ−［１，１′］−ビフェニル）カルボニルメチル−３，４
    −ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン； １Ｎ−［１，１′］ビフェニルカルボニル）エチル−６−アミジノベンゾオキ
    サゾリノン； １−（［１，１′］−ビフェニルカルボニル）エチル−６−アミジノ−３Ｎ−
    メチルベンゾイミダゾリノン； １−（［１，１′］−ビフェニルカルボニル）エチル−６−アミジノベンゾイ
    ミダゾリノン； １Ｎ−（４−ブロモフェニルカルボニル）エチル−６−アミジノベンゾオキサ
    ゾリノン； １Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ
    カルボニルメチル−６−アミジノベンゾオキサゾリノン； １Ｎ−（４−モルホリノスルホンアミドフェニル）アミノカルボニルメチル−
    ６−アミジノベンゾオキサゾリノン； ２−［３−（３−メトキシ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］ビフェ
    ニル−１−アミノカルボニル）メチル］−５−アミジノ−２−インドリノン； ２−［３−（３−アミノ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェ
    ニルアミノカルボニル）メチル］−５−アミジノ−２−インドリノン； ２−［３−（３−ヒドロキシ−（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビ
    フェニルアミノカルボニル）メチル］−５−アミジノ−２−インドリノン； ２−［３−（３′−ヒドロキシ−（２−クロロ−（２′−アミノスルホニル）
    −［１，１′］−ビフェニルアミノカルボニル）メチル］−５−アミジノ−２−
    インドリノン； ２−［３−（３′−アミノ−（２−クロロ−（２′−アミノスルホニル）−［
    １，１′］−ビフェニルアミノカルボニル）メチル］−５−アミジノ−２−イン
    ドリノン； ２−（３−（２−クロロ−（２′−アミノスルホニル）−［１，１′］ビフェ
    ニル−３′−アミノカルボニル）メチル）−５−アミジノ−２−インドリノン； ２−（３−（２−ブロモ−（２′−アミノスルホニル）−［１，１′］ビフェ
    ニル−３′−アミノカルボニル）メチル）−５−アミジノ−２−インドリノン； ２−（３−（２−フルオロ−（２′−アミノスルホニル）−［１，１′］ビフ
    ェニル−３′−アミノカルボニル）メチル）−５−アミジノ−２−インドリノン
    ；および ２−（３−（２′−アミノスルホニル）−［１，１′］ビフェニル−３′−ア
    ミノカルボニル）メチル）−５−アミジノ−２−インドリノン。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物であって、ここで化合物が、式ａ、
    ｂ、またはｃ： 【化５】 で表される化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容できるその塩形で
    あることを特徴とする化合物。
  7. 【請求項７】 薬剤学的に許容できる担体および治療有効量の請求項１〜６
    のいずれかに記載の化合物または薬剤学的に許容できるその塩を含むことを特徴
    とする医薬組成物。
  8. 【請求項８】 治療有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物または
    薬剤学的に許容できるその塩を、それを必要としている患者に投与することを含
    むことを特徴とする血栓塞栓障害を治療または予防する方法。
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