【発明の詳細な説明】
Ｘａ因子阻害薬であるイソオキサゾリン、イソチアゾリンおよびピラゾリン
発明の分野
本発明は、Ｘａ因子阻害薬であるイソオキサゾリン、イソチアゾリンおよびピ
ラゾリン、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物の血栓塞栓
性疾患の治療および予防のための抗凝結薬としての使用法に関するものである。
発明の背景
Stuerzebecherらの、血栓症研究（Thrombosis Reseach）、第９巻、637〜646
頁（1976）には、Ｘａ因子阻害薬としての多数のベンズアミジン誘導体の比較研
究が記載されている。最も活性の強い阻害薬は3-アミジノ-フェニルアリール誘
導体であった。
Tidwellらの、血栓症研究、第１９巻、339〜349頁（1980）には、一連のヘテ
ロ環芳香族モノおよびジアミジンのＸａ因子阻害活性が記載されている。
Stuerzebecherらの、血栓症研究（Thrombosis Reseach）、第１７巻、545〜54
8頁（1980）には、５から８員環を伴うa,a'-ビス-(4-アミジノベンジル)シクロ
アルカノン、a,a'-ビス-(4-アミノベンジリデン)-およびa,a'-ビス-(3-アミノベ
ンジリデン)シクロアルカノン、相応する非環式誘導体、およびアミジノ基を１
つのみ有する誘導体の一連のＸａ因子阻害活性が記載されている。
Hauptmannらの、血液凝固および線維素溶解（Blood Coagulation and Fibrino
lysis）、第４巻、577〜582頁（1993）およびHauptmannらの、血栓止血（Thromb
.Haemostasis）、第63(2)巻、220〜223頁（1990）は、Ｘａ因子阻害薬としての
数種の合成化合物の試験を報告している：Ｎａ-トシルグリシルアミジノフェニ
ルアラニンメチルエステル；2,7-ビス-(4-アミジノベンジリデン)-シクロヘプタ
ノン-(1)；Ｎａ-トシル-4-アミジノフェニルアラニンピペリジド；Ｎａ-ナフチ
ルスルホニルグリシル-4-アミジノフェニルアラニンピペリジド；4-メチル-1-N2
（メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-キノリンスルホニル-L-アルギニル-2-ピペリ
ジン炭酸；およびD-フェニルアラニル-L-プロピル-L-アルギニンクロロメチルケ
トン。
Nagaharaらの、J.Med.Chem.、第３７巻、1200〜1207頁（1994）には、Ｘａ因
子阻害薬としての数種の二塩基性（アミジノアリール)プロパン酸誘導体が記載
されている。
Daiichiの1993年5月5日に発行されたEPA 0 540 051 A1には、Ｘａ因子阻害活
性を有する、アミジノナフチレン、アミジノ-インドール、アミジノ-ベンゾイミ
ダゾール、およびアミジノ-ベンゾチオフェンを含む芳香族アミジン誘導体が開
示されている。
1995年6月1日に発行されたデュポンメルク社のWO 95/14683およびWO 95/14682
には、血小板糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノーゲンレセプターの拮抗薬として
、イソオキサゾールおよびイソオキサゾリンが開示されている。WO 95/14683の
イソオキサゾールおよびイソオキサゾリンは、下記の構造式で表わされる。
WO 95/14682のイソオキサゾリンは、下記の構造式で表わされる。
1995年5月24日に出願された同一譲受人に譲渡された同時係属中の米国出願第0
8/449597号には、血小板糖タンパク質IIb/IIIaフイブリノーゲンレセプターのイ
ソオキサゾリン拮抗薬が開示されている。
EP 53095 Aおよび他の参考文献は、感光性化合物系の成分としての種々のジ-
アニリノ-ピラゾリンを開示している。
EP P438690および他の参考文献は、例えば、殺虫剤、殺菌薬およびダニ駆除薬
のような農薬としての種々の1-アミド-ピラゾリンを開示している。
今のところ、Ｘａ因子阻害薬でとしてのイソオキサゾリン、イソチアゾリンま
たはピラゾリン誘導体の記載はない。発明の概要
本発明は、下記の構造式Ｉの新規の化合物を提供するものであり、それの薬剤
学的に許容可能な塩およびプロドラッグ形態およびそれの全ての立体異性体、お
よびそのような立体異性体の混合物を含むものである。
ここで
Ｕが存在するとき（すなわち、ｕ＝１）、Ｕは下記の、
から選ばれ、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ15であり、
Ｙは下記の、
から選ばれ、
Ｒ1は、下記の、
から選ばれ、
Ｒ2は、下記の、
から選ばれ、
ＵおよびＲ2が一緒になると、下記の構造式IIaおよひIIbのスピロ化合物、また
は構造式IIIaまたはIIIbの化合物を与え、
ここでＷ＝ＣＯ、ＣＨ2、ＣＨＯＲ5およびｒ＝１〜３であり、
ここでＷ＝ＣＯ、ＣＨ2、ＣＨＯＲ5およびｔ＝０〜２であり、
Ｒ3は、下記の、
から選ばれ、
Ｖは、ＺおよびＤが共に存在しないとき下記の、から選ばれ、
Ｖは、Ｚおよび／またはＤが存在するとき下記の、
から選ばれ、
Ｚが存在するとき（すなわち、ｕ＝１）、Ｚは下記の単結合、
から選ばれ、
Ｄが存在するとき（すなわち、ｕ＝１）、Ｄは下記の、から選ばれ、
Ｅは、Ｎ、ＮＲ5、Ｏ、Ｓから選ばれ、
Ｊは、Ｏ、ＮＲ7から選ばれ、
Ａは、ＣＯ、ＣＨ2、ＳＯ、ＳＯ2から選ばれ、
Ｒ4は、下記の、
から選ばれ、
Ｒ5およびＲ6は、いずれの場合も独立して下記の、
から選ばれ、
Ｒ7は下記の、
から選ばれ、
Ｒ8は下記の、
から選ばれ、
Ｒ9は下記の、 イミダゾール、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4,-トリアゾール、
およびテトラゾール、各々任意にＣＦ3、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ5ア
ルキル、またはＣ1−Ｃ5アルコキシで置換される、
から選ばれ、
Ｒ10は下記の、
から選ばれ、
Ｒ11は、下記の、
から選ばれ、
Ｒ12は、下記の、から選ばれ、
Ｒ13は、下記の、
から選ばれ、
Ｒ14は、下記の、
から選ばれ、
Ｒ15は、下記の、から選ばれ、
下記はいずれの場合も独立して、
であり、
ただし、ＸがＮＲ15であり、ＺおよびＤが共に存在しないとき、
そこでＲ1およびＲ3の少なくとも１つは、
本明細書および請求の範囲に用いられるように、
「アルキル」および「アルコキシ」という用語は、ハロ、Ｃ1−Ｃ6の直鎖また
は分枝鎖アルコキシ、Ｓ(Ｏ)n-アルキル（ここでアルキルはＣ1−Ｃ6の直鎖また
は分枝鎖アルキル、およびｎは０〜２である）、モルホリノ、Ｃ1−Ｃ6のアルキ
ルアシルオキシ、ＮＲ5Ｒ7（ここでＲ5およびＲ7は、請求項１で定義される）、
ＣＮ、ＮＯ2、およびＣＦ3から独立して選ばれる１から３個の置換基でそれぞれ
任意に置換された、直鎖または分枝鎖アルキルおよび直鎖または分枝鎖アルコキ
シを意味する。
「フェニル」という用語は、ハロ、Ｃ1−Ｃ6の直鎖または分枝鎖アルコキシ、
Ｓ(Ｏ)nアルキル（ここでアルキルはＣ1−Ｃ6の直鎖または分枝鎖アルキル、お
よびｎは０〜２である）、モルホリノ、Ｃ1−Ｃ6のアルキルアシルオキシ、ＮＲ5
Ｒ7（ここでＲ5およびＲ7は、請求項１で定義される）、ＣＮ、ＮＯ2、および
ＣＦ3から独立して選ばれる１から３個の置換基で任意に置換された、フェニル
を意味する。
「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。
本発明の多くの化合物は、１つ以上の不斉中心または平面を有する。全てのキ
ラル（エナンチオマー性およびジアステレオマー性）およびラセミ体が本発明に
含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、等の多くの幾何異性体も化合物中に存
在することができ、および全てのそのような安定な異性体が本発明において考慮
される。化合物は光学活性体またはラセミ体の形で分離することができる。光学
活性体の調製の仕方は、ラセミ体の分離度によって、または不斉合成または光学
活性な出発物質からの合成のような方法が、当該技術で公知である。特定の立体
化学または異性体が特別に指示されていない限り、構造上の全てのキラル（エナ
ンチオマー性およびジアステレオマー性）およびラセミ体および幾何異性体を意
図している。
独立してまたは同時に、下記の置換基を有する構造式Ｉの化合物が好ましい。
Ｕが存在し、Ｕが下記の、から選ばれ、
ＸはＯであり、
Ｙは下記の、
から選ばれ、
Ｒ1は、下記の、
から選ばれ、
Ｒ2は、下記の、から選ばれ、
Ｖは、Ｚおよび／またはＤが存在するとき下記の、
から選ばれ、
Ｖは、ＺおよびＤが共に存在しないとき下記の、から選ばれ、
Ｄが存在するとき（すなわち、ｕ＝１）、Ｄは下記の、
から選ばれ、
Ｒ10は下記の、
から選ばれる。
好ましい化合物の中で、独立してまたは同時に下記の置換基を有する化合物が
、より好ましい。
Ｕは-CO-NH−(CH2)o-であり、
Ｙは下記の、から選ばれ、
Ｒ1はC(NR14)NR5R6であり、
Ｚは存在しないか、または存在するときは-Ｏ-および-ＮＲ7-から選ばれる。
より好ましい化合物の中で、ＶおよびＶＩの構造を有し、下記の置換基を有す
る化合物が特に好ましい。
ここで、
Ｒ1はC(NR14)NR5R6であり、
Ｄは下記の、から選ばれ、
Ｖは下記の、
から選ばれる。
本発明の特定の好ましい化合物は、下記およびそれの薬剤学的に許容可能な塩
およびプロドラッグ形態を含む。
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]メチルイソオキサ
ゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[(2'-アミノスルホニル-[1,1']ビフェニル-4-イル)
メチル]アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[(2'-アミノスルホニル-[1,1']ビフェニル-4-イル)
メチル]アミノカルボニル]-5-(アミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-7-(2'アミノスルホニル-[1,1']ビフェニル-4-イル)メ
チル[1-オキサ2,7-ジアザスピロ[4,4]ノン2-エン-6,8-ジオン
3-アミジノフェニル-3-(4-アミジノフェニル)-5-[(アミノカルボニル)イソオキ
サゾリン-5-イル]アセトアミド
4-アミジノフェニル-3-(3-アミジノフェニル)-5-[(カルボメトキシ)イソオキサ
ゾリン-5-イル]アセトアミド
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(4-アミジノフェニル)アミノカルボニル]イソオキ
サゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(4-アミジノフェニル)アミノカルボニル]-5-[(カル
ボメトキシメチル)アミノカルボニルメチル]イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(4-アミジノフェニル)アミノカルボニル]-5-(カル
ボキシメチル)イソオキサゾリン
3-(4-アミジノフェニル)-5-[(3-アミジノフェニル)アミノカルボニル]-5-(カル
ボメトキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(4-アミジノフェニル)メチルアミノカルボニル]-5-
(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(4-ベンゼンスルホニルピペリジン-1-イル)カルボ
ニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[(4-ピリミジン-5-イル)ピペリジン-1-イル]カルボ
ニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(4-ベンゼンスルホニルフェニル-1-イル)アミノカ
ルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(4-アミジノフェニル)アミノカルボニル]-5-(カル
ボメトキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[([1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-
(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[([1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-
(カルボキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[([1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-
(アミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[([1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-
(ヒドロキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3'-n-プロピル-[1,1']-ビフ
ェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-t-ブチルアミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル
-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-t-ブチルアミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル
-4-イル)アミノカルボニル]-5-(アミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(4'-アミノ-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカル
ボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-トリフルオロメチル-[1,1']-ビフェニル-4-イ
ル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニ
ル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシエチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニ
ル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボキシエチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニ
ル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシエチレン)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリミ
ジン2-イル]アミノカルボニル]-5-(アミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリミ
ジン2-イル]アミノカルボニル]-5-(ヒドロキシエチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリミ
ジン2-イル]アミノカルボニル]-5-(メトキシエチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリミ
ジン2-イル]アミノカルボニル]-5-(メチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)
アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-](2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)
アミノカルボニル]-5-(カルボキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)
アミノカルボニル]-5-(アミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)
アミノカルボニル]-5-(ヒドロキシエチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)
アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチルアミノカルボニルメチル)イソオキ
サゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)
アミノカルボニル]-5-(イミダゾール-4-イル)エチルアミノカルボニルメチル)イ
ソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)
アミノカルボニル[-5-(メトキシエチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)
アミノカルボニル]-5-(メチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニ
ル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニ
ル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニ
ル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(アミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニ
ル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチルアミノカルボニルメチ
ル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニ
ル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(ヒドロキシエチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニ
ル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(メトキシエチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニ
ル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(メチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-フルオロ-[1,1']-ビフェ
ニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-フルオロ-[1,1']-ビフェ
ニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-フルオロ-[1,1']-ビフェ
ニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(アミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-フルオロ-[1,1']-ビフェ
ニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(ヒドロキシエチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-フルオロ-[1,1']-ビフェ
ニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(メトキシエチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-フルオロ-[1,1']-ビフェ
ニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(メチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[2-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジ
ン-5-イル]アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[2-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジ
ン-5-イル]アミノカルボニル]-5-(カルボキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[2-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジ
ン-5-イル]アミノカルボニル]-5-(アミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[2-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジ
ン-5-イル]アミノカルボニル]-5-(ヒドロキシエチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[2-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジ
ン-5-イル]アミノカルボニル]-5-(メトキシエチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[2-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジ
ン-5-イル]アミノカルボニル]-5-(メチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジ
ン2-イル]アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジ
ン-2-イル]アミノカルボニル]-5-(カルボキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジ
ン-2-イル]アミノカルボニル]-5-(アミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジ
ン-2-イル]アミノカルボニル]-5-(ヒドロキシエチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジ
ン-2-イル]アミノカルボニル]-5-(メトキシエチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジ
ン-2-イル]アミノカルボニル]-5-(メチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリミ
ジン-2-イル]アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリミ
ジン-2-イル]アミノカルボニル]-5-(カルボキシメチル)イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリミジ
ン-2-イル]アミノカルボニル-5-カルボメトキシメチル-イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン
-2-イル]アミノカルボニル-5-カルボメトキシメチル-イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル]
アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン
-2-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリミジ
ン-2-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリ
ン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-トリフルオロメチル-[1,1']-ビフェニル-4-イル
]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-トリフルオロメチルフェニル-1-イル)ピリジ
ン-2-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリ
ン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-トリフルオロメチルフェニル-1-イル)ピリミ
ジン2-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリ
ン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-トリフルオロメチルスルホニルフェニル-1-
イル)ピリジン-2-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソ
オキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-トリフルオロメチルスルホニルフェニル-1-
イル)ピリミジン2-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イ
ソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-アミノスルホニル-3-フルオロ-[1,1']-ビフェニ
ル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリ
ン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-アミノスルホニル-3-クロロ-[1,1']-ビフェニル
-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-トリフルオロメチル-3-フルオロ-[1,1']-ビフェ
ニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾ
リン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-トリフルオロメチル-3-クロロ-[1,1']-ビフェニ
ル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリ
ン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン
2-イル]アミノカルボニル-5-メトキシメチル-イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[2’メチルアミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-
イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-メチルアミノスルホニルフェニル-1-イル)ピ
リジン2-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾ
リン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-メチルスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル]
アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル−イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-メチルスルホニル-フルオロ-[1,1']-ビフェニル
-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-メチルスルホニル−クロロ-[1,1']-ビフェニル-
4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-トリフルオロメチルスルホニル-[1,1']-ビフェ
ニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾ
リン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル]
アミノカルボニル-5-(イミダゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-トリフルオロメチルスルホニル-3-フルオロ-[1,
1']-ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イ
ソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-トリフルオロメチルスルホニル-3-クロロ-[1,1'
]-ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソ
オキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル]
アミノカルボニル-5-(イミダゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-4-(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)
アミノカルボニル-5-メトキシメチル-イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-4-(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)
アミノカルボニル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾリン
3-(3-アミジノフェニル)-5-(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)
アミノカルボニル-4-メトキシメチル-イソオキサゾリン
発明の詳細な説明
合成
本発明の化合物は、有機合成技術の熟達者にとって公知の多くの方法で調製する
ことができる。本発明の化合物は、有機合成化学の当該技術において既知の合成
方法、または当業者に認められている変法と共に、下記に記載する方法を用いて
合成することができる。好ましい方法には、下記に記載の方法を含むが、これら
に制限されるものではない。ここで引用された全ての文献は、その記載の全てを
本明細書に援用する。
本発明のイソオキサゾリン化合物の合成のための便法として、構造式Ｉの化合
物中に存在するイソオキサゾリン環を調製するのにニトリルオキシドと好適なジ
ポラロフィルとの双極付加環化を利用することができる（1,3-双極付加環化の化
学の復習としては、1,3-双極付加環化の化学（Padwa編集）、Wiley、ニューヨー
ク、1984；KanemasaおよびTsuge、複素環、1990、第３０巻、719頁を参照のこと
）。スキーム１は、3,5-置換-イソオキサゾリンの一般的合成法を示している。L
iuらの方法（J.Org.Chem、1980、第45巻、3916頁）に従い、適切に置換されたヒ
ドロキシルアミンをＤＭＦ中でＮＣＳで処理する。得られるヒドロキシイミノイ
ルクロライドは、次いでＴＥＡを用いてin situで脱ハロゲン化水素を行いニト
リルオキシドを得て、これを好適に置換されたアルケンに1,3-双極付加環化させ
、イソオキサゾリンを得る。代替的には、Leeの方法（合成、1982、508頁）に従
って、オキシムを酸化的塩素化し、脱ハロゲン化水素し、そして得られるニトリ
ルオキシドを相転移の条件下、好適なアルケンで捕獲する。４および５位が置換
された一般式（Ｉ）で表されるイソオキサゾリン化合物は、ジポラロフィルとし
て適切な1,2-二置換オレフインを用いて1,3-双極付加環化法によって調製する。
位置異性体（regioisomer）の混合物が生成し、位置異性体はカラムクロマトグ
ラフィーによって分離することができる。例をスキーム２で表す。光学活性イソ
オキサゾリンは、２種のエナンチオマーのキラルＨＰＬＣ分離、または位置異性
体性エステルにおける酵素的分割によって得ることができる。Olssonにより記述
された（J.Org.Chem、第53巻、2468頁、1988）ように、ジポラロフィル上の適切
なキラル補助部（auxiliary）を用いることによっても得ることができる。上記
の合成方法は、
構造式（Ｉ）においてＹがピリジルまたはピリミジル誘導体である本発明化合物
の合成にも用いることができる。
スキーム１ スキーム２
本発明の多くのイソオキサゾリン化合物は、商業的に入手可能なアルケンを出
発物質として用いることができる。Ｒ2が酸またはアミドである化合物は、商業
的に入手可能なアルケンエステルまたはアルケン酸から調製することができる。
官能基の変換は、アルケン段階でも、またはイソオキサゾリン環が形成された後
にでも行うことができる。Ｒ2がＯ(ＣＨ2)nＲ、ＮＨ(ＣＨ2)nＲ、Ｓ(ＣＨ2)nＲ
である化合物（ここでＲはＲ5またはＲ10)は、置換臭化アリルから調製すること
ができる。例をスキーム３で表す。スルホキシドおよびスルホンは、チオ化合物
の酸化から調製することができる（スキーム３）。
Ｒ2が芳香族および複素環芳香族（heteroaromatic）（Ｒ10）である化合物は、
芳香族および複素環芳香族の臭化物またはヨウ化物とビニルブロミドのアリルと
の反応から調製することができる。Ｃ結合性の芳香族および複素環芳香族化合物
は、Knochelにより示された（Tet.Lett.第31巻、4413〜4416頁、1990）亜鉛およ
び銅の有機金属を用いるか、またはLevinによる（Tet.Lett.第34巻、6211〜6214
頁、1993）α-スタンニルアクリレートとアリールのヨウ化物またはトリフラー
トとのパラジウム触媒カップリングを用いて合成することができる。これらの反
応はスキーム４に例示してある。Ｎ結合複素環芳香族化合物は、複素環芳香族の
臭化アリルとのアルキル化により調製することができる。例をスキーム５で表す
。Ｒ2がＣＯＣＯ2ＲまたはＣＯＣＯＮＨＲである化合物は、Iwanowjczにより示
された方法（Bioorg．& Med.Chem.Lett.、第２巻、1607〜1612頁、1992）によっ
て調製することができる。
スキーム３
スキーム４
スキーム５ 好適に置換されたクロトン酸エステルは、4,5-二置換イソオキサゾリン用の出
発物質として用いることができる。クロトン酸エステルは、市販品から得ること
ができるか、またはスキーム６に示された求核置換反応によりエチル-4-ブロモ
クロトネートから得ることができる。ジポラロフィルとしての三置換オレフィン
は、Deslongchamps（Synlett、第660巻、1994）に記載の方法によって、銅塩の
化学的性質（スキーム７）によりプロピオル酸エチルから得ることができる。
スキーム６
スキーム７
構造式（Ｉ）の本発明のイソチアゾリン化合物は、スキーム８に示すように、
ニトリルスルフィドのオレフィンとの付加環化反応により調製することができる
（Howe、J.Org.Chem、第43巻、3742頁、1978）。ニトリルスルフィドは、5-置換
-1,3,4-オキサチアゾール-2-オンの熱分解により生成される。
スキーム８
構造式（Ｉ)の本発明のピラゾリン化合物は、WahoffおよびZahran（Synthesis
、876〜879頁、1987）により示された方法により調製することができる。合成の
例をスキーム９に示す。ヒドラジンを塩化アシルと結合させる。Ｎアシル化ヒド
ラジンをジクロロトリフェニルホスホランおよびトリエチルアミンと反応させる
。in situで生成させたニトリルイミンを好適なアルケンと1,3-双極付加環化さ
せ、ピラゾリンを得る。ピラゾリンは、スキーム１０に示す方法でイソオキサゾ
リンから調製することもできる。Baraldiにより記述された条件（Synthesis、27
6頁、1987）でイソオキサゾリンをヘキサカルボニルモリブデンと反応させ、β-
ヒドロキシケトンを与える。β-ヒドロキシケトンのｐ-トルエンスルホン酸との
脱水により、α,β-不飽和ケトンを得て、次いでヒドラジンと処理して所望のピ
ラゾロンを得る。
スキーム９
スキーム１０ 構造式（Ｉ）においてＵがＣＯＮＨである本発明の化合物は、出発物質として
置換アクリレート、ビニルアセテートまたはクロトネートを用いて調製すること
ができる。中心となる環構造は、上記のように合成することができ、そしてアミ
ド結合を形成させる標準的条件を用いて、エステル基を適切なアミンと結合させ
る。ニトリルは次いで標準的条件下、イミダートまたはチオイミダートを経て、
アミジン変換される。ある化合物は、同一譲受人に譲渡された同時係属中の米国
特許出願USSN08/337920に記載されている方法に従って調製される。これらの化
合物の例をスキーム１１に示す。3-置換-イソオキサゾリン-5-イルカルボン酸ま
たは3-置換-イソオキサゾリン-5-イル酢酸は、まず相応するアミジンに変換する
ことができ、次いでBoc-誘導体またはCBZ-誘導体として保護される。スキーム１
２に例示するように、それらを次いで適切なアミンと結合させた。構造式（Ｉ）
においてＲ1がＮＨＣＨ(ＮＲ5)である本発明の化合物は、エタノール還流下、ア
ミンとエチルホルムイミダートおよびN,N-ジメチルピリジンとの反応によってア
ミン誘導体から調製することができる。構造式（Ｉ）において、Ｒ1がＮＨＣ(Ｎ
Ｒ5)ＮＲ5Ｒ6である本発明の化合物は、アミンと、エタノール還流下ホルムアミ
ジンスルホン酸およびN,N-ジメチルピリジンと（Kimら、Tet.Lett.、第29巻、31
83頁、1988）、またはＤＭＦ中でのBoc保護ピラゾールカルボキシアミジン（Ber
natowiczら、Tet.Le比、第34巻、3389頁、1993）、との反応によってアミン誘導
体から調製することができる。
スキーム１１ スキーム１２
Ｕが-ＳＯ2-(ＣＨ2)oであるスルホン誘導体を、スキーム１３に例示される反
応により調製する。メチル(トリフェニルホスホラニリデン)-アセテートを塩化
アセチルと反応させ、所望のアレンを得る。相応するチオールの過酸化水素酸化
により調製されるスルフィン酸が、アレンに添加され、所望のアルケンを得る（
Padwaら、J.Org.Chem.、第54巻、4232頁、1989）。このアルケンは、前述の付加
環化反応において用いることができる。Ｕが-ＳＯ2-ＮＨ-であるスルホンアミド
誘導体を、スキーム１４に例示される反応により調製する。塩化ビニルスルホニ
ルを臭素化し、次いでアミンと反応させる(Barnett、Tet.Lett.、651頁、1968)
。ヨードアセテートでのハロゲン-金属交換およびアルキル化は、所望の置換ビ
ニルスルホンアミドを与え（Stetan、Chem.Ber.、第122巻、169頁、1889）、前
述の付加環化反応において用いることができる。
スキーム１３
スキーム１４
一般式ＩのＵがチオ、スルホニル、またはスルホンアミドであるイソオキサ
ゾリン化合物は、スキーム１５に概説されている方法により調製することもでき
る。イソオキサゾリンチオキサンテートは、氷酢酸中で塩素と処理することによ
りスルホニルクロライドに変換される。スルホニルクロライドを適切なアミンと
結合させ、所望のスルホンアミドを得る。代替的には、チオキサンテートをエタ
ノール中で水酸化ナトリウムで加水分解して、チオールとし、続いて中間体のチ
オールを適切なベンジルブロミドで捕捉して、チオアルキルフェニルアナログを
得る。チオ化合物のＭＣＰＢＡまたはオキソン(oxone)での酸化で、スルホキシ
ドおよびまたはスルホンを得る。
スキーム１５
Ｕがアルケン、エーテル、-ＮＨＳＯ2-、および-ＮＨＣＯ-である本発明の化
合物は、スキーム１６に示されるように同じ中間体から調製することができる。
5-ヒドロキシメチルイソオキサゾリンは、上記の1,3-双極付加環化により生成さ
せる。
アルコールを相応するアルデヒドに酸化させ、Wittig反応によりアルケン結合性
化合物に変換する。アルケン結合性化合物を次いで相応するアルキル結合性化合
物に還元する。アルキル結合性化合物は、Knochel（Tet.Lett.、第31巻、4413〜
4416頁、1990、スキーム４を参照のこと）により示された亜鉛および銅の有機金
属を用いて調製することもできる。５-ヒドロキシメチル基を、アジドに変換し
、次いで相応するアミンに還元することができる。このアミン中間体を適切なス
ルホニルまたはアシルクロライドを用いて、-ＮＨＳＯ2-、および-ＮＨＣＯ-を
有する化合物に変換する。５-ヒドロキシメチルイソオキサゾリンをMitsunobu反
応によりエーテル結合性化合物に変換することができる。エーテルおよびアミン
結合性化合物は、スキーム１７に示すアリルブロミドの置換により調製すること
もできる。
スキーム１６
スキーム１７
Ｕが−ＣＯ−である本発明の化合物は、酸塩化物と有機亜鉛試薬でパラジウム
触媒カップリング反応（Jackson、Synlett、819〜820頁、1995およびSato、Chem
.Lett.、1135頁、1981）により、またはKnochelにより記載された(J.Org.Chem．
、第53巻、5791〜5793頁、1988）亜鉛および銅の有機金属を用いることにより、
調製することができる。
Ｚが存在しない本発明化合物は、スキーム１８の例に示されるように調製する
ことができる。4-ブロモアニリンは、Boc-誘導体として保護し、Suzuki条件下で
2-(t-ブチルアミノ)スルホニルフェニルボロン酸（boronic acid）に結合させる
。2-(t-ブチルアミノ)スルホニルフェニルボロン酸をRiveroにより記載された方
法で調製する（Bioorg.Med.Chem.Lett.、189頁、1994）。ＴＦＡで保護基をはず
し、アミノビフェニル化合物を得る。アミノビフェニルを、前述のようにまず中
心的環構造部分に結合させる。ブロモアニリンは、前述のようにまず中心的環構
造部分に結合させることができ、次いでSuzuki反応にかけ、所望の生成物を得る
。
スキーム１８
Ｚ−が−ＳＯ2−である本発明化合物は、スキーム１９に示されるようにピペ
ラジン誘導体によって例示される。-Ｚ-が-ＮＨ-、-Ｏ-、および-Ｓ-である本発
明化合物は、スキーム２０に記載される方法により調製することができる。
スキーム１９
スキーム２０ 本発明化合物のあるものは、スキーム２１に示すように調製することもできる
。無水イタコン酸は、適切なアミンと反応して、3-カルボキシ-3-ブテンアミド
を与える。ベンズアルデヒドオキシムを酸化的に塩素化し、脱ハロゲン化水素さ
せる。得られるニトリルオキシドは、次いで3-カルボキシ-3-ブテンアミドと反
応して、3,5,5-三置換イソオキサゾリンを得て、これを次いで上記のように最終
ベンズアミジンに変換させる。
スキーム２１
構造式（Ｉ）においてＹがピペリジン誘導体である本発明化合物は、商業的に
入手可能なピペリジンアルコールから調製するか、または4-ブロモピリジンおよ
び適切な長さのアセチレンアルコールを結合させた後に還元することにより調製
することができる。ピペリジンアルコールを標準的条件下、相応するアルデヒド
に酸化する。アルデヒドを上記の同じ方法によりイソオキサゾリンに変換する。
そのような変換の例をスキーム２２に示す（ｎは０〜３である）。
スキーム２２ 構造式（II）の本発明のスピロ化合物のあるものは、スキーム２３に示すよう
に調製することができる。塩化イタコニルを、適切なアミンと反応させα-メチ
レンスクシンイミドを得て、これを次いで1,3-双極付加環化させ、スピロ-イソ
オキサゾリンを得る。構造式（II）の本発明のスピロ-化合物のあるものは、エ
ステルまたは酸中間体から調製することができる。この変換の例をスキーム２４
に示す。スキーム２４における酸またはエステル基は、ＴＨＦ中でＬｉＢＨ4で
、または他の還元剤で還元して、アルコールを得ることができる。このアルコー
ルを次いでメシラート中間体を用いて環化させ、所望のスピロ-化合物を得る。
このアルコールをSwern酸化条件下で酸化して、相応するアルデヒドを生成し、
これを環化してスピロ-化合物を得ることもできる。
スキーム２３
スキーム２４ ここで用いられるように、「構造式Ｉの化合物」または「本発明化合物」とい
う用語は、構造式Ｉの化合物の薬剤学的に許容可能な塩およびプロドラッグ形態
を含む。
「プロドラッグ」とは、該プロドラッグが哺乳類被験者に投与されると、生体
内で構造式Ｉによる活性な親薬物（parent drug）を放出するいずれかの共有結
合性担体であるとみなされる。構造式Ｉの化合物のプロドラッグは、化合物中に
存
在する官能基を、日常的操作または生体内で修飾部分が開裂し親薬物になるよう
な方法で修飾することにより調製する。プロドラッグは、ヒドロキシル、アミノ
、スルフヒドリル、またはカルボキシル基がいずれかの基に結合している構造式
Ｉの化合物を含み、これを哺乳類被験者に投与すると各々遊離のヒドロキシル、
アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基に開裂する。プロドラッグの例
は、構造式Ｉの化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸の、ギ酸のおよ
び安息香酸の誘導体等を含むが、これらに制限されるものではない。
構造式Ｉの化合物の薬剤学的に許容可能な塩には、例えば、無毒の無機または
有機酸から生成される構造式Ｉの化合物の、慣用の無毒の塩または４級アンモニ
ウム塩を含む。例えば、そのような慣用の無毒の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸に由来するもの；および酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パム酸（pamoic acid）、マレイン酸、ヒ
ドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、ス
ルファニル酸、アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等のような有機酸から
調製される塩を含む。
本発明の薬剤学的に許容可能な塩は、慣用の化学的方法により、塩基または酸
部分を含む構造式Ｉの化合物から合成することができる。一般的に塩は、遊離の
塩基または酸を、所望の塩を形成する無機または有機の、酸または塩基の、化学
量論的量または過剰量で、適切な溶媒または種々の組合せた溶媒において、反応
させることにより調製する。
構造式Ｉの酸の薬剤学的に許容可能な塩は、適切な量の塩基（例えば、ナトリ
ウム、カリウム、リチウム、カルシウム、またはマグネシウムのような）アルカ
リまたはアルカリ土類金属の水酸化物、または（例えば、ジベンジルエチレンジ
アミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン等のよう
な）アミンまたは（テトラメチルアンモニウムヒドロキシド等のような）４級ア
ンモニウム水酸化物のような有機塩基で作られる。
上記で論議したように、本発明化合物の薬剤学的に許容可能な塩をこれらの化
合物の遊離型の酸または塩基と、各々化学量論的量の適切な塩基または酸と、水
または有機溶媒中、またはこの２つの混合物中で、反応させることにより調製す
ることができるが、通常エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール
、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、
レミントンの医薬品科学（Remington's Pharmaceutical Science）、第17版、Ma
ck Publishing Company社、Easton、PA、1985、1418頁に見られ、この開示を本
明細書に援用する。
本発明の化合物およびそれらの調製法は、本発明の制限を構成するものではな
い下記の実施例により、さらに理解することができる。これらの実施例において
、特記しない限り、全ての温度は摂氏（℃）であり、部およびパーセントは重量
部および重量パーセントである。
実施例１3- アミジノフェニル-5-(4-アミジノフェニル)アミノカルボニル-5-カルボメトキ シメチル-イソオキサゾリンのビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ． 3-シアノベンズアルデヒドオキシムの調製
3-シアノベンズアルデヒド（25.0g、0.19mol）および塩酸ヒドロキシルアミン
（16.6g、0.24mol）を100mLのピリジンおよび100mLのエタノールと共に添加する
。混合物を室温でＮ2下、１２時間撹拌した。混合物を体積が半分になるまで濃
縮し、そして200mLの水を加えた。白色沈殿が生成した。これを濾過および乾燥
し、25.9gのオキシムを得た（93％）。
パートＢ． 3-(3-シアノフェニル)-5-カルボメトキシメチル-イソオキサゾリン
-5-イルカルボン酸の調製
3-シアノベンズアルデヒドオキシム（26.9g、0.18mol）およびイタコン酸モノ
メチルエステル（31.8g、0.22mol）を600mLのＴＨＦと共に添加した。上記混合
物にブリーチ（0.67Ｍ水溶液を467mL）を室温で滴下した。反応混合物を室温で
Ｎ2下、１２時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去した。水性混合物をＮａＯＨ水溶
液で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。残留有機溶媒を水性混合物から除去
後、ＨＣｌ水溶液で酸性化した。白色沈殿が生成し、これを濾過および乾燥し、
所望の生成物を39.4g得た(74％)。
パートＣ． 3-(3-シアノフェニル)-5-(4-シアノフェニル)アミノカルボニル-5-
カルボメトキシメチル-イソオキサゾリンの調製
3-(3-シアノフェニル)-5-カルボメトキシメチル-イソオキサゾリン-5-イルカ
ルボン酸（1.00g、3.47mmol）、4-シアノアニリン（0.41g、3.47mmol）、および
(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフ
ルオロボレート（ＴＢＴＵ）（1.11g、3.47mmol）をＤＭＦ（25mL）およびトリ
エチルアミン（2mL）と共に添加した。混合物を室温でＮ2下、４８時間撹拌した
。反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。結合した有機溶液をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。次いでクロマトグラフイー（
シリカゲル、30〜50％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液）で精製し、所望の生成物を0.33
g得た（24％）。
パートＤ． 3-アミジノフェニル-5-(4-アミジノフェニル)-アミノカルボニル-5
-カルボメトキシメチル-イソオキサゾリンのビストリフルオロ酢酸塩の調製
3-(3-シアノフェニル)-5-(4-シアノフェニル)アミノカルボニル-5-カルボメト
キシメチル-イソオキサゾリン（0.63g、1.62mmol）を10mLの無水メタノールおよ
び30mLのＣＨＣｌ3に溶解させた。混合物を氷浴で冷却し、溶液が飽和するまで
ＨＣｌガスをバブリング（通気）した。反応混合物を密封し、０℃で１２時間放
置した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、真空乾燥した。得られた固体を20mL
の無水メタノールに溶解させ、そして酢酸アンモニウム(0.77g、10mmol）を加え
た。反応混合物を密封し、室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、エーテル
で沈殿させた。沈殿を濾過し、そしてＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）において０．５％
のＴＦＡのＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ溶液で溶出させることにより精製し、ビスベンズア
ミジンＴＦＡ塩を0.20g得た（20％）。 実施例２3-(3- アミジノフェニル)-5-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]メチル-イソオキサ ゾリントリフルオロ酢酸塩
パートＡ． 3-(3-シアノフェニル)-5-ヒドロキシメチル-イソオキサゾリンの調
製
3-シアノベンズアルデヒドオキシム（27.57g、0.189mol）およびアリルアルコ
ール（21.95g、0.378mol）を1000mLのＴＨＦと共に添加した。反応混合物を０℃
まで冷却した。上記混合物にブリーチ（0.67Ｍ水溶液を480mL）を滴下した。反
応混合物をＮ2下、１２時間、室温になるまでゆっくりと放置した。ＴＨＦを真
空除去した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をジエチルエーテ
ルで粉砕（triturated）した。白色沈殿が生成し、これを濾過および乾燥し、所
望の生成物を20.78g得た（54％）。
パートＢ． 3-(3-シアノフェニル)-5-(4-メチルフェニルスルホニルオキシ)メ
チルイソオキサゾリンの調製
3-(3-シアノフェニル)-5-ヒドロキシメチル-イソオキサゾリン（1.0g、4.95mm
ol）およびp-トルエンスルホニルクロライド(0.95g、4.98mmol）を5mLのピリジ
ン中に溶解し、室温でＮ2下、１２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で逆抽出して、
ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで溶媒を真空除去し、所望の化合物を白色固体として1
.53g得た（87％）。パートＣ． 3-(3-シアノフェニル)-5-アジドメチル-イソオキサゾリンの調製
3-(3-シアノフェニル)-5-(4-メチルフェニルスルホニルオキシ)メチルイソオ
キサゾリン（1.00g、2.81mmol）およびアジ化ナトリウム（0.55g、8.42mmol）を
10mLのＤＭＳＯ中に溶解し、室温でＮ2下、７２時間撹拌した。水で希釈した後
、
混合物を酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで溶媒を真空除去し
、所望の化合物を白色固体として0.64g得た（100％）。
パートＤ． 3-(3-シアノフェニル)-5-アミノメチル-イソオキサゾリンの調製
3-(3-シアノフェニル)-5-アジドメチル-イソオキサゾリン(O.64g、2.81mmol）
および10％パラジウム炭(0.10g)を50mLのエタノールに添加し、室温でＨ2下、４
時間撹拌した。反応混合物をセライト（celite）を通して濾過し、次いで溶媒を
真空除去し、所望の化合物を白色固体として0.57g得た（100％）。
パートＥ． 3-(3-シアノフェニル)-5-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]メチル
イソオキサゾリンの調製
3-(3-シアノフェニル)-5-アミノメチル-イソオキサゾリン（0.56g、2.81mmol
）を20mLのＤＭＦ中に溶解し、2-ナフタレンスルホニルクロライド（0.68g、3.0
0mmol）およびピリジン（0.48mL、6.2mmol）を添加した。反応混合物を、室温で
Ｎ2下、１２時間撹拌放置した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した後、混
合物を酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで溶媒を真空除去した
。粗生成物混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキ
サン（１：３）で溶出し、所望の化合物を白色固体として0.30g得た（27％）。
パートＦ．3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]メチル
イソオキサゾリンのトリフルオロ酢酸塩の調製
3-(3-シアノフェニル)-5-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]メチルイソオキサ
ゾリン（0.30g、0.77mmol）を50mLのＭｅＯＨ中に溶解した。反応混合物を氷／
塩浴（−５℃）で冷却し、ＨＣｌガスを２時間バブリングした。混合物を密封し
、室温となるまで放置し、そして１２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、得られ
た固体を乾燥させ、次の工程で用いた。
上記で生成したイミダートを炭酸アンモニウム（0.73g、7.6mmol）とともに50
mLのメタノールに添加した。混合物を密封し、室温で１２時間撹拌した。粗ベン
ズアミジンをＨＰＬＣ（Ｃ18逆相）で、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ中0.5％ＴＦＡで溶出
させて精製して、ベンズアミジンＴＦＡ塩を0.03g得た（9.5％）。
実施例３4- アミジノフェニル[3-(3-アミジノフェニル)-5-カルボメトキシ-イソオキサゾ リン-5-イル[アセトアミドのビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ． N-4-シアノフェニル-3-カルボキシ-3-ブテンアミドの調製
無水イタコン酸（0.56g、5.0mmol）および4-シアノアニリン（0.71g、6.0mmol
）を25mLのＣＨＣｌ3と共に添加する。混合物を室温でＮ2下、１/２時間撹拌し
た。次いでそれを１２時間還流させた。混合物を冷却し、生成した固体を濾過お
よび乾燥させた（1.06g、92％）。ＭＳ248、(Ｍ＋ＮＨ4)+。
パートＢ． 4-シアノフェニル[3-(3-シアノフェニル)-5-カルボキシ-イソオキ
サゾリン-5-イル]アセトアミドの調製
N-4-シアノフェニル-3-カルボキシ-3-ブテンアミド（1.06g、4.6mmol）および
3-シアノベンズアルデヒドオキシム（0.67g、4.6mmol）を50mLのＴＨＦ中に溶解
した。ブリーチ（0.67M溶液を12mL）を室温でＮ2下、滴下した。混合物を室温で
１２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。次いでそ
れを0.1N ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして固体にな
るまで濃縮した。この固体をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、0.81gの低純度固体を得た（4
7％）。ＭＳ392、(Ｍ＋ＮＨ4)+。
パートＣ． 4-アミジノフェニル[3-(3-アミジノフェニル)-5-カルボメトキシ-
イソオキサゾリン-5-イル]アセトアミドのビストリフルオロ酢酸塩の調製
4-シアノフェニル[3-(3-シアノフェニル)-5-カルボキシ-イソオキサゾリン-5-
イル]アセトアミド（0.30g、0.80mmol）を20mLのＣＨＣｌ3および10mLのＭｅＯ
Ｈ中に溶解した。これを氷浴で冷却し、ＨＣlガスを溶液が飽和するまでバブリ
ングした。混合物を密封し、室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、得ら
れた固体を次いで真空乾燥させた。固体を２０mLのＭｅＯＨに溶解し、そして酢
酸アンモニウム（0.37g）を添加した。反応混合物を密封し、室温で１２時間撹
拌した。これを濃縮し、次いでエーテルで沈殿させた。固体を濾過し、次いでＨ
ＰＬＣ（Ｃ18逆相）で、0.5％ＴＦＡのＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ溶液で溶出させて精製
して、ビスベンズアミジンＴＦＡ塩を84mg得た（16％）。
実施例４3-(3- アミジノフェニル)-5-[2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル] アミノカルボニル]-5-カルボメトキシメチル-イソオキサゾリンのトリフルオロ 酢酸塩
パートＡ． 2-(t-ブチルアミノ)スルホニルフェニルボロン酸の調製
500mLのＴＨＦ中に溶解させた34.0g（0.16mol）のベンゼン-N-(t-ブチル)スル
ホンアミドの溶液に、Ｎ2下、2.25M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液160mL（0
.36mol）を３５分に亘って、温度を０℃〜２℃に保ちながら添加した。反応混合
物を室温になるまで１．５時間以上放置し、その間に濃い沈殿が生成した。ホウ
酸トリイソプロピル（46mL、0.20mol）を添加し、温度を３５℃より下に保つ。
１時間後、反応混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌ（260mL）を添加し、混合物を３
０分間撹拌した。520mLの水で希釈した後、混合物を3x400mLのエーテルで抽出し
た。有機抽出物を3x250mLの１ＮのＮａＯＨで抽出した。水性抽出物を、６Ｎの
ＨＣｌでｐＨ１にまで酸性化し、次いで3x250mLのエーテルで抽出した。エーテ
ル抽出物を250mLのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空除
去し、45gの濃いオイルを得た。トルエン（45mL）添加後、混合物を１時間ロー
タリーエバポレーターでかき混ぜた。少量の固体が形成され、これを残留する粗
生成物の部分的固化を誘発するのに用いた。さらにトルエン（150mL）を添加し
、そして真空下、混合物の容積が1/2となるまで、温度を０℃〜１０℃に保ちな
がら減少させた。得られた沈殿を収集し、ヘキサンで洗浄し、次いで真空乾燥し
、表題化合物を白色結晶（m.p.118℃〜119℃）として24.6g得た（60％）。
パートＢ． 2'-t-ブチルアミノスルホニル-4-ニトロ-[1,1']-ビフェニルの調製
4.4g（0.020mol）の1-ブロモ-4-ニトロベンゼンおよび5.14g（0.020mol）の
2-(t-ブチルアミノ)スルホニルフェニルボロン酸、1.16gのテトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム（０）（0.001mol）、0.32gの臭化テトラブチルアン
モニウム（0.001mol）、および20mLの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の混合物をＮ2
下、５．５時間180mLのベンゼンとともに還流させた。混合物を冷却後、塩化メ
チレンおよび水で希釈した。２相は分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。得られた固体はＥｔＯＡｃ／ヘキサン
から再結晶させ、所望のビフェニルを3.25g得た（49％）。
パートＣ． 1-ブロモ-4-t-ブトキシカルボニルアミノベンゼンの調製
ＴＨＦ中のＮａＨ（4.13g、0.14mol）混合物に4-ブロモアニリンを添加した。
得られた混合物をＮ2下、１時間還流させた。それを次いで冷却し、ジ-t-ブチル
ジカーボネート（33g、0.15mol）を添加した。1/2時間撹拌後、さらにＮａＨ（4
.13g、0.14mol）を添加し、そして反応混合物をＮ2下、一晩還流させた。反応混
合物を冷却し、水で注意深くクエンチした。混合物をエーテルで抽出した。抽出
有機溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、そして濃縮した。それをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
、ヘキサンで溶出して精製し、所望の生成物を27.2g得た（80％）。
パートＤ． 2'-t-ブチルアミノスルホニル-4-アミノ-[1,1']-ビフェニルの調製
方法Ａ：
90mLのメタノール中に3.00g（0.009mol）の2'-t-ブチルアミノスルホニル-4-
ニ
トロ-[1,1']-ビフェニルおよび0.30gの10％のＰｄ／Ｃを懸濁した液を室温でＨ2
(気体)（１気圧）下、1/2時間撹拌した。出発物質の溶解度は、メタノール中で
は大変劣っていたので、60mLの酢酸エチルを添加し、そして混合物を４時間撹拌
した。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を濃縮した。粗生成物
をベンゼン／ヘキサンから再結晶化させ、2.32gのアニリンを得た（85％）。
方法Ｂ：
12.8g（0.047mol）の1-ブロモ-4-t-ブトキシカルボニルアミノベンゼンおよび
12.3g（0.048mol）の2-(t-ブチルアミノ)スルホニルフェニルボロン酸、3.0gの
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（0.0026mol）、0.80gの
臭化テトラブチルアンモニウム（0.0024mol）、および13.8g（30mLの水に0.10mo
l）の炭酸カリウムの混合物をＮ2下、６時間300mLのトルエンとともに還流させ
た。トルエンを真空除去し、そして残渣を塩化メチレンおよび水に溶解した。２
相は分離し、そして有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、
そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（1：３)で溶出させて精製し、所望のビフェニルを12.66g得た（67
％）。
保護されたアミノビフェニル化合物（2.80g、6.9mmol）を10mLのトリフルオロ
酢酸および20mLの塩化メチレンと室温で２時間撹拌した。溶媒を真空除去した。
残渣を塩化メチレンに溶解し、そしてヘキサンで沈殿させ、所望の生成物をＴＦ
Ａ塩として1.20g得た。
パートＥ． 3-(3-シアノフェニル)-5-N-[2'-t-ブチルアミノスルホニル-[1,1']
-ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-カルボメトキシメチル-イソオキサゾ
リンの調
製
3-(3-シアノフェニル)-5-カルボメトキシメチル-イソオキサゾリン-5-イルカ
ルボン酸（0.50g、1.73mmol）を10mLのアセトニトリルおよび0.76mL（10.4mmol
）の塩化チオニルとＮ2下、１時間還流させた。溶媒を真空除去した。残留した
塩化チオニルをトルエンを添加し、次いで乾燥するまで蒸発させることにより除
去した。得られた固体を20mLのＴＨＦに溶解し、そして2'-t-ブチルアミノスル
ホニル-4-アミノ-[1,1']-ビフェニルのＴＦＡ塩を（0.60g、1.40mmol）、続いて
トリエチルアミン（1.5mL、10.4mmol）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し
、反応は３０分未満で完了した。混合物を酢酸エチルで希釈して、そして溶液を
水およびブラインで洗浄した。これをＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。粗
生成物混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／酢酸エ
チル（９：１）で溶出し、所望の生成物を0.57g得た（71％）。
パートＦ． 3-(3-シアノフェニル)-5-N-[2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェ
ニル-4-イル]アミノカルボニル]-5-カルボメトキシメチル-イソオキサゾリンの
調製
3-(3-シアノフェニル)-5-N-[2'-t-ブチルアミノスルホニル-[1,1']-ビフェニ
ル-4-イル]アミノカルボニル]-5-カルボメトキシメチル-イソオキサゾリン（1.1
2g、1.95mmol）を25mLのトリフルオロ酢酸とＮ2下、1/2時間還流させた。ＴＦＡ
を真空除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、次いでエーテルで沈殿させ、白色
固体を1.0g得た（99％）。
パートＧ． 3-(3-アミジノフェニル)-5-N-[2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフ
ェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-カルボメトキシメチル-イソオキサゾリンの
トリフルオロ酢酸塩の調製
3-(3-シアノフェニル)-5-N-[2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル
]アミノカルボニル]-5-カルボメトキシメチル-イソオキサゾリン（1.2g、1.93mm
ol）を90mLのＣＨＣｌ3および20mLのＭｅＯＨ中に溶解した。反応混合物を氷浴
で冷却し、ＨＣlガスを溶液が飽和するまで３０分間バブリングした。混合物を
密封し、０℃で１２時間放置した。溶媒を真空除去し、そして得られた固体を乾
燥させ、次の工程で用いた。
上記で生成したイミダートを0.92g(12.0mmol)の酢酸アンモニウムおよび30mL
のメタノールに添加した。混合物を密封し、そして室温で１２時間撹拌した。粗
ベンズアミジンをＨＰＬＣ（Ｃ18逆相）で、0.5％ＴＦＡのＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ溶
液で溶出させて精製して、ベンズアミジンＴＦＡ塩を0.47g得た（37％）。
実施例５および実施例６3-(3- アミジノフェニル)-5-[[2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル) - メチル]アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリンのトリ フルオロ酢酸塩（実施例５） 3-(3- アミジノフェニル)-7-(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル) メチル[1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4,4]ノン-2-エン-6,8-ジオンのトリフルオ ロ酢酸塩（実施例６）
パートＡ．2'-t-ブチルアミノスルホニル-4-アミノメチル-[1,1']-ビフェニルの
調製
2'-t-ブチルアミノスルホニル-4-メチル-[1,1']-ビフェニル（実施例４のパー
トＢに記載したのと同じ方法で調製）（1.57g、5.18mmol）をN-ブロモスクシン
アミド（0.92g、5.18mmol）およびＡＩＢＮ（0.10g）と50mLのＣＣｌ4中で２時
間還流させた。混合物を冷却し、そして沈殿を濾過除去した。濾液をオフホワイ
トの固体まで濃縮した。得られた固体を20mLのDMFに溶解し、そしてアジ化ナト
リウム（0.67g、10.3mmol）を添加した。混合物をＮ2下、６時間１００℃まで加
熱した。反応混合物を冷却し、そして水に注いだ。それをＥｔＯＡｃで抽出した
。抽出有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。それを白色固体
となるまで濃縮した。この固体を0.2gのＰｄ(ＯＨ)、0.5mLの濃ＨＣｌ、および1
00mLのＭｅＯＨと共に添加した。混合物をバルーンＨ2下、５時間放置した。得
られた混合物をセライトを通して濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃
縮し、そしてＥｔ2Ｏで沈殿させ、1.32gの白色固体を得た（72％）。
ＭＳ（ＤＣＩ）、336(Ｍ＋ＮＨ4)+、319(Ｍ＋Ｈ)+
パートＢ． 3-(3-シアノフェニル)-5-N-[2'-t-ブチルアミノスルホニル-[1,1']
-ビフェニル-4-メチル]アミノカルボニル-5-カルボメトキシメチル-イソオキサ
ゾリンの調製
この化合物を実施例４のパートＥに記載したのと同じ方法により、出発物質と
して2'-t-ブチルアミノスルホニル-4-アミノメチル-[1,1']-ビフェニルおよび3-
(3-シアノフェニル)-5-カルボメトキシメチル-イソオキサゾリン-5-イルカルボ
ン酸を用
いて調製した。 ＭＳ（ＤＣＩ）、606(Ｍ＋ＮＨ4)+
パートＣ． 3-(3-アミジノフェニル)-5-[[(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフ
ェニル-4-イル)-メチル]アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキ
サゾリンのトリフルオロ酢酸塩（実施例５）および3-(3-アミジノフェニル)-7-(
2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)メチル[1-オキサ-2,7-ジアザ
スピロ[4,4]ノン-2-エン-6,8-ジオンのトリフルオロ酢酸塩（実施例６）の調製
3-(3-シアノフェニル)-5-N-[2'-t-ブチルアミノスルホニル-[1,1]-ビフェニル
-4-メチル]アミノカルボニル-5-カルボメトキシメチル-イソオキサゾリンを実施
例１のパートＤに記載したピンナー-アミジン反応プロトコールにかけた。粗生
成物混合物をＨＰＬＣ（Ｃ18逆相）で、0.5％ＴＦＡのＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ溶液で
溶出させて精製して、実施例５および実施例６の化合物をＴＦＡ塩として得た。
実施例５：ＭＳ（ＥＳＩ）518.4、(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例６：ＭＳ（ＥＳＩ）550.4、(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例７3-(3- アミジノフェニル)-5-[(4-ベンゼンスルホニルフェニル-1-イル)アミノカ ルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリンのトリフルオロ酢酸塩の 調製
パートＡ． 4-アミノジフェニルスルホンの調製
50mLのＭｅＯＨ中に4-ニトロジフェニルスルホン（1.00g、3.80mmol）および
Ｐｄ−Ｃ（61.6mg、５％）を懸濁させた液に、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（1.30mL、3.9
0mmol）を添加した。混合物をＨ2下、５０ｐｓｉで４時間放置した。これをセラ
イトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、そしてエーテルで沈
殿させ、0.79gの薄いオレンジ色の固体を得た（77％）。
パートＢ． 3-(3-シアノフェニル)-5-[(4-ベンゼンスルホニルフェニル-1-イル
)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリンの調製
この化合物を実施例１のパートＣに記載した方法で、出発物質として3-(3-シ
アノフェニル)-5-カルボメトキシメチル-イソオキサゾリン-5-イルカルボン酸お
よび4-アミノジフェニルスルホンを用いて調製した。
パートＣ． 3-(3-アミジノフェニル)-5-[(4-ベンゼンスルホニルフェニル-1-イ
ル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン、トリフル
オロ酢酸塩
この化合物を実施例１のパートＤに記載した方法で調製した。
ＭＳ 521.2、(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例８3-(3- アミジノフェニル)-5-(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル) アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリンのトリフ ルオロ酢酸塩
パートＡ． 3-(3-シアノフェニル)-5-カルボメトキシ-5-(テトラゾール-1-イル
)メチル-イソオキサゾリンの調製
1H-テトラゾール（0.89g、14.0mmol）およびＫ2ＣＯ3を50mLのＤＭＦと共に
添加した。メチル2-(ブロモメチル)アクリレート（2.5g、14.0mmol）を添加した
。混合物を室温でＮ2下、１２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯ
Ａｃで抽出した。抽出有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次い
で濃縮して1.63gのメチル2-(テトラゾールメチル)アクリレートを得た。この粗
生成物を実施例１に記載したように調製した3-シアノベンズアルデヒドオキシム
（1.42g、9.69mmoL）およびＴＨＦ（50mL）と共に添加した。上記の混合物にブ
リーチ（0.67Ｍ溶液を25mL）を滴下した。得られた混合物を室温でＮ2下、３時
間撹拌した。ＴＨＦを除去した。混合物を水で希釈し、そしてＥtＯＡcで抽出し
た。抽出有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。
それをクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１５％のＥtＯＡcのＣＨ2Ｃｌ2溶
液で溶出）で精製し、所望の生成物を1.61gおよび位置異性体の3-(3-シアノフェ
ニル)-5-カルボメトキシ-5-(テトラゾール-2-イル)メチル-イソオキサゾリンを0
.50g得た。
パートＢ． 3-(3-シアノフェニル)-5-カルボン酸-5-(テトラゾール-1-イル)メ
チル-イソオキサゾリンの調製
3-(3-シアノフェニル)-5-カルボメトキシ-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イ
ソオキサゾリン（1.60g、5.12mmol）を75mLのＴＨＦと共に添加した。ＬｉＯＨ
（0.5Ｍ水溶液を12mL）を添加した。混合物を室温でＮ2下、１時間撹拌した。Ｔ
ＨＦを除去した。混合物を水で希釈し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。それをＥ
ｔＯＡｃで抽出した。抽出有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、
そして白色固体となるまで濃縮した。（1.54g）
パートＣ． 3-(3-シアノフェニル)-5-[2'-t-ブチルアミノスルホニル-[1,1']-
ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオ
キサゾリンの調製
3-(3-シアノフェニル)-5-カルボン酸-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオ
キサゾリン（0.55g、1.84mmol）をＣＨ3ＣＮ（20mL）およびＳＯＣｌ2（1.34mL
、18.4mmol）とＮ2下、１時間還流した。溶媒を除去した。残留するＳＯＣｌ2を
、トルエンに溶解し、次いで乾燥するまで溶媒を除去することにより除去した。
得られた固体をＣＨ2Ｃｌ2（20mL）に溶解した。実施例４に記載したように調製
した2'-t-ブチルアミノスルホニル-4-アミノ-[1,1']-ビフェニル（0.28g、0.92m
mol）を添加し、続いてＥt3Ｎ（1.5mL、18.4mmol）を添加した。混合物を室温で
Ｎ2下、1/2時間撹拌した。これをＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして水およびブライン
で洗浄した。これをＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。所望の生成物をクロ
マトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥtＯＡcのＣＨ2Ｃｌ2溶液で溶出）で精
製し、0.59gのオフホワイトの固体を得た。
パートＤ． 3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェ
ニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾ
リンのトリフルオロ酢酸塩の調製
3-(3-シアノフェニル)-5-[2'-t-ブチルアミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-
4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン（
0.41g、0.70mmol）を無水ＣＨＣｌ3（20mL）および無水ＣＨ3ＯＨ（5mL）に溶解
した。ＨＣｌガスを溶液が飽和するまでバブリングした（約15分間）。反応混合
物を密封し、冷蔵庫に１２時間放置した。溶媒を除去した。得られた固体を真空
乾燥させた。上記で生成したイミダートを20mLの無水ＣＨ3ＯＨに溶解した。酢
酸アンモニウム（0.55g、7.0mmol）を添加した。混合物を密封し、そして室温で
１２時間撹拌した。溶媒を除去した。固体をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡに溶解し
、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｃ18逆相カラム、0.5％ＴＦＡのＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ溶液
で溶出）で精製して、所望のＴＦＡ塩を得た（0.15g）。
実施例９3-(3- アミジノフェニル)-5-(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル) オキシメチル-5-エトキシメチル-イソオキサゾリンのトリフルオロ酢酸塩
パートＡ． 3-(3-シアノフェニル)-5-エトキシメチル-5-(4-ブロモフェノキシ)
メチル-イソオキサゾリンの調製
水素化ナトリウム（60％の油分散液を0.74g、18.4mmol）を石油エーテルで洗
浄し、次いで50mLのＴＨＦ中に懸濁させた。そこへ4-ブロモフェノール（2.89g
、16.7mmol）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、メチル2-(ブロモメ
チル)アクリレート（2.99g、16.7mmol）を添加した。混合物を室温でＮ2下、１
２時間撹拌した。反応をエタノールでクエンチし、そして溶媒を除去した。得ら
れた物質をＥtＯＡcに溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。これをＭｇ
ＳＯ4で乾燥し、そして3.93gのメチル2-[(4-ブロモフェノキシ)メチル]アクリレ
ートに濃
縮した。
メチル2-[(4-ブロモフェノキシ)メチル]アクリレート（2.01g、7.4mmoL）を50
mLのＴＨＦに溶解した。混合物をＮ2下−７８℃で冷却し、そしてＤＩＤＡＬ−
Ｈ（12.3mL、18.5mmol）を添加した。混合物を−７８℃で１時間および−２０℃
で１時間撹拌し、次いでエタノールで注意深くクエンチし、そして溶媒を除去し
た。得られた物質をＥtＯＡcに溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。こ
れをＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(４
：１ ヘキサン／ＥtＯＡc）により、相応するアルコールを0.21g得た。
水素化ナトリウム（60％の油分散液を0.11g、4.4mmol）を石油エーテルで洗浄
し、次いで30mLのＴＨＦ中に懸濁させた。混合物を室温で１５分間撹拌し、ヨウ
化エチル（0.62g、4.0mmol）を添加した。混合物を室温でＮ2下、１２時間還流
させた。反応をエタノールでクエンチし、そして溶媒を除去した。得られた物質
をＥtＯＡcに溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。これをＭｇＳＯ4で
乾燥し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／ＥtＯ
Ａc）にかけ、2-[(4-ブロモフェノキシ)メチル1-2-(エトキシメチル)アルケンを
0.38g得た。
2-[(4-ブロモフェノキシ)メチル]-2-(エトキシメチル)アルケン（0.38g、1.4m
mol）および、実施例１に記載したように調製した3-シアノベンズアルデヒドオ
キシム（0.21g）1.4mmoL）をＴＨＦ（10mL）に溶解させた。Cloroxブリーチ（0.
67Ｍを3.6mL）を滴下した。混合物を室温でＮ2下、１２時間撹拌した。これをＥ
tＯＡcで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機混合物をＭｇＳＯ4で乾燥し
、濃縮し、そしてＥtＯＡc／ヘキサンから再結晶化させ、0.48gの3-(3-シアノフ
ェニル)-5-エトキシメチル-5-(4-ブロモフェノキシ)メチル-イソオキサゾリン得
た。
パートＢ． 3-(3-シアノフェニル)-5-[2'-t-ブチルアミノスルホニル-[1,1']-
ビフェニル-4-イル]オキシメチル-5-エトキシメチル-イソオキサゾリンの調製
3-(3-シアノフェニル)-5-エトキシメチル-5-(4-ブロモフェノキシ)メチル-イ
ソオキサゾリン（0.48g、1.15mmol）、実施例４に記載されたように調製された2
-(t-ブチ
ルアミノ)スルホニルフェニルホウ酸（0.38g、1.49mmol）、臭化テトラブチルア
ンモニウム（0.062g、0.O54mmol)、炭酸ナトリウム(O.36g、3.4mmol)、水（3.0m
L）および、ベンゼン（50mL）を添加した。窒素ガスを混合物に５分間バブリン
グし、そしてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加した。混合
物をＮ2下、１２時間還流させた。溶媒を除去した。得られた物質をＥtＯＡcに
溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。これをＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮
し、シリカゲルのクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／ＥtＯＡc）にかけ、
所望の生成物を0.18g得た。
パートＣ． 3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェ
ニル-4-イル]オキシメチル-5-エトキシメチル-イソオキサゾリンのトリフルオロ
酢酸塩
3-(3-シアノフェニル)-5-[2'-t-ブチルアミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-
4-イル]オキシメチル-5-エトキシメチル-イソオキサゾリン（0.18g、0.32mmol）
を50mLの無水メタノールに溶解した。これを−２０℃まで冷却し、ＨＣｌガスを
溶液が飽和するまでバブリングした。混合物を密封し、０℃となるまで１２時間
放置した。溶媒を除去し、そして固体を真空乾燥させた。得られた固体を50mLの
無水メタノールに溶解し、そして炭酸アンモニウム（0.15g、1.6mmol）を添加し
た。混合物を４８時間撹拌した。溶媒を除去した。固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ18逆
相カラム、0.5％ＴＦＡのＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ溶液で溶出）で精製して、所望のＴ
ＦＡ塩を0.13g得た。
実施例１０および実施例１１3-(3- アミジノフェニル)-4-(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル) アミノカルボニル-5-メチル-イソオキサゾリンのトリフルオロ酢酸塩 3-(3- アミジノフェニル)-5-(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル) アミノカルボニル-4-メチル-イソオキサゾリンのトリフルオロ酢酸塩
パートＡ． 3-(3-シアノフェニル)-5-カルボメトキシ-4-メチル-イソオキサゾ
リンおよび3-(3-シアノフェニル)-4-カルボメトキシ-5-メチル-イソオキサゾリ
ンの調製
3-シアノフェニル-オキシイミノクロライド（2.30g、13.65mmol）およびクロ
トン酸メチル（1.71g、17.05mmol）のジクロロメタン（100mL）溶液に、ジクロ
ロメタン（5mL）中のトリエチルアミン（1.39g、13.65mmol）を0.5hに亘って滴
下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。これを次いで粘性オイルにまで
濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル ８：２）
にかけ、所望の4-メチルカルボキシレート-イソオキサゾリンを無色オイルとし
て得た（0.82g、収率25％）。
5-メチルカルボキシレート-イソオキサゾリンも無色オイルとして得られた（0.5
3g、収率16％）。
パートＢ． 3-(3-シアノフェニル)-4-カルボン酸-5-メチル-イソオキサゾリン
の調製
4-イソオキサゾリンエステルを次いで注意深くＴＨＦ：水（４：１、20mL）中
で加水分解（ＬｉＯＨ、１当量）し、カルボン酸を得た（0.75g、収率97％）。
パートＣ． 3-(3-シアノフェニル)-4-(2'-t-ブチルアミノスルホニル-[1,1']-
ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル-5-メチル-イソオキサゾリンの調製
パートＢで得られた酸をジクロロメタン中で塩化オキサリル（１当量）で処理
し、続いて一滴のＤＭＦを滴下した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次い
で黄色オイルにまで濃縮した。これを再びジクロロメタンに溶解し、続いて実施
例４に記載したように調製した2'-t-ブチルアミノスルホニル-4-アミノ-[1,1']-
ビフェニル（１当量）およびトリエチルアミン（３当量）と処理した。反応混合
物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（100mL）に注ぎ、次いで酢酸エチル
で抽出（2x100mL）した。これをブライン（50mL）で洗浄し、そして乾燥した（
硫酸マグネシウム）。溶媒を蒸発させ、粗生成物アミドを得て、これを精製（カ
ラムクロマトグラフィー、シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、９：１）し、0.
35gの無色オイルを得た（収率20％）。
パートＤ． 3-(3-アミジノフェニル)-4-(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェ
ニル-4-イル)アミノカルボニル-5-メチル-イソオキサゾリンの調製
パートＣで得られたニトリルを次いで前述のピンナー-アミジン反応プロトコ
ールにかけ、逆相ＨＰＬＣで精製後、0.15g（無色結晶）の所望のベンズアミジ
ン化合物を得た。
パートＥ． 3-(3-アミジノフェニル)-5-(2-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニ
ル-4-イル)アミノカルボニル-4-メチル-イソオキサゾリンの調製
この化合物を出発物質として3-(3-シアノフェニル)-4-カルボメトキシ-5-メチ
ル-イソオキサゾリンを用いて上記と同じ方法により得た。 実施例１２3-(3- アミジノフェニル)-5-[(4-(2'-ニトロフェノキシ))フェニル-1-イル]アミ ノカルボニル-5-メチル-イソオキサゾリンのトリフルオロ酢酸塩
パートＡ． 4-(2'-ニトロフェノキシ)アニリンの調製
ｐ−アミノフェノール（0.89g、8.16mmol）のＤＭＦ（10mL）撹拌溶液に無水
炭酸カリウム（6.76g、48.96mmol）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌
し、次いで2-フルオロニトロベンゼン（1.152g、8.16mmol）を添加した。赤茶色
溶液を２４時間還流させた。反応混合物を冷却し、次いで水（200mL）でクエン
チした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン（50mL）で洗浄し、そして硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、これをカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、９：１、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、1.10g
の無色オイルを得た（収率58％）。
パートＢ． 3-(3-アミジノフェニル)-5-[(4-(2'-ニトロフェノキシ))フェニル-
1-イル]アミノカルボニル-5-メチル-イソオキサゾリンの調製
上記と同じ方法で調製された3-(3-シアノフェニル)-5-カルボン酸-5-メチル-
イソオキサゾリンを前述のパートＡの4-(2-ニトロフェノキシ)アニリンと結合さ
せた。得られた生成物を標準的ピンナー反応にかけ、所望のアミジンを得た。 実施例１３3-(3- アミジノフェニル)-5-(3-[NN-エチル(ピリジン-2-イル-メチル)]アミノフ ェニル-１-イル)アミノカルボニル-5-メチル-イソオキサゾリンのトリフルオロ 酢酸塩
パートＡ． 3-[NN-エチル(ピリジン-2-イル-メチル)]アニリンの調製
表題化合物をメタノール中での3-ニトロアニリンと2-ピリジンカルボキシアル
デヒド、およびアセトアルデヒドと水素化シアノホウ素ナトリウムとの連続的還
元的アミノ化、続いて接触水素化（Ｐｄ／Ｃ）による３ステップ連続で調製し、
全収率29％を得た。
パートＢ． 3-(3-アミジノフェニル)-5-(3-[NN-エチル(ピリジン2-イル-メチル
)]アミノフェニル-1-イル)アミノカルボニル-5-メチル-イソオキサゾリンのトリ
フルオロ酢酸塩の調製
上記と同じ方法で調製された3-(3-シアノフェニル)-5-カルボン酸-5-メチル-
イソオキサゾリンを前述のパートＡの3-[NN-エチル(ピリジン2-イル-メチル)]ア
ニリンと結合させた。得られた生成物を標準的ピンナー反応にかけ、所望のアミ
ジンを得た。Ｃ26Ｈ29Ｎ6Ｏ2の高分解能質量分析の計算値は457.235199であり、実測値は457.
233965であった。
表１〜６における化合物を実施例１〜１３の方法で調製した。表１〜６におけ
る不斉中心を有する化合物は、表２においてｏ．ｒ．(旋光)と表記した欄に(＋)
または（−）と特記するものを除き、ラセミ体である。 表７〜１５は、上記の方法で調製することのできる本発明の代表的化合物を
さらに示すものである。
表７〜１１の化合物における２価基Ｖは、下記の構造を有する。 ピリジン-2,5-ジイルおよびピリミジン-2,5-ジイル基は、(Ｚ)u−Ｄ部分と５
位で結合している。2-置換-1,4-フェニレン基は(Ｚ)u−Ｄ部分と４位で結合して
いる。
表７〜１１の化合物は、各表題の下の構造式「ａ」により示される構造を有す
る。各表題の下の構造式「ｂ」の構造を有する相応する化合物は、実施例１０お
よび１１に示したように、適切な出発物質に置換することにより得ることができ
る。 有用性
本発明化合物は、哺乳類の血栓塞栓性疾患の治療または予防のための抗凝血薬
として有用である。ここで用いられる「血栓塞栓性疾患」という用語は、動脈ま
たは静脈の心血管性または脳血管性の血栓塞栓性疾患を含み、例えば、不安定狭
心症、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、ア
テローム硬化症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状
動脈および大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症を含む。
本発明化合物の抗凝血効果は、Ｘａ因子の阻害によるものである。活性化Ｘａ
因子の主要な実質的役割は、プロトロンビンの限定タンパク分解によるトロンビ
ンの生成であり、血液凝固の最終的共通経路における内因性および外因性活性化
メカニズムを結ぶ中心的位置をしめている。フィブリン塊を生成する経路におけ
る最終的なセリンプロテアーゼである、トロンビンのそれの前駆体からの生成は
、プロトロンビナーゼ複合体（Ｘａ因子、Ｖ因子、Ｃａ2+およびリン脂質）の形
成により増進される。Ｘａ因子１分子が、トロンビン１３８分子を生成すること
ができると計算されるので（Elodi，S.、Varadi,K.：ＩＸａ因子−ＶＩＩＩ因子
複合体の触媒効果の最適条件（Optimization of conditions for the catalytic
effectof the factor IXa-factor VIII Complex）：血液凝固の増進における複
合体の推定される役割（Probable role of the complex in the amplification
of blood coagulation）、Thromb.Res、1979、第15巻、617〜629頁）、Ｘａ因子
の阻害は、血液凝固系の阻害におけるトロンビンの不活性化より効果的である。
本発明化合物のＸａ因子阻害薬としての有効性は、精製ヒトＸａ因子および合
成基質を用いて評価した。色素生産性基質Ｓ2222（Kabi Pharmacia社、フランク
リン、オハイオ州）のＸａ因子加水分解速度は、本発明化合物の存在下および非
存在下の両方において測定した。基質の加水分解により、ｐＮＡの放出が起こり
、これを４０５ｎｍでの吸光度の増加を測定することによる分光光度法でモニタ
ーした。４０５ｎｍでの吸光度の変化率の減少は酵素の阻害を示唆する。この分
析法の結果は阻害定数、Ｋiとして表す。
Ｘａ因子は０．２０ＭＮａＣｌ、および０．５％ＰＥＧ8000を含有する０．１
Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）で決定した。基質の加水分解のための
ミカエリス定数、Ｋmをラインウィーバー-バークの方法を用いて２５℃で決定し
た。
Ｋi値は０．２〜０．５ｍＭのヒトＸａ因子（Enzyme Research Laboratories
社、サウスベント、インディアナ州）を阻害剤の存在下、基質（０．２０ｍＭ〜
１ｍＭ）と反応させることにより、決定した。反応を３０分続け、速度（吸光度
の変化率 対 時間の割合）を２５〜３０分の時間枠で測定した。下記の関係式
を用いてＫi値を計算した。
ここでｖoは阻害剤の非存在下でのコントロールの速度であり、
ｖsは阻害剤の存在下でのコントロールの速度であり、
Ｉは阻害剤の濃度であり、
Ｋiは酵素-阻害剤複合体の解離定数であり、
Ｓは基質の濃度であり、
Ｋmはミカエリス定数である。
本発明化合物の抗血栓効果は、ラット大静脈（vena cava）血栓症モデルで示
すことができる。このモデルおいて、キシラジン（10mg/kg i.m.）およびケタミ
ン（110mg/kg i.m.）混合物で麻酔した体重350〜450グラムの雄Sprague-Dawley
ラットを用いた。頸動脈、頸静脈および大腿静脈のそれぞれに、血液サンプリン
グ、薬物注入および低張食塩水注射のためのカニューレを挿入する。腹大静脈を
摘出し、そして全てのそれの側枝を左腎静脈下で結紮する。１ｍｌの低張食塩水
（0.225％）を大静脈に急速に注入することにより血栓形成が誘発される。この
１５秒後、大静脈の摘出部分（約１ｃｍ）の１５分間血行静止が起こる。大静脈
中
に形成された血栓を除去し、直ちに重量を量る。
低張食塩水注射の１時間前に、試験化合物または担体を連続的静脈注入または
経口投与として投与開始する。凝血時間を決定するための動脈血サンプル（１．
５ｍｌ）を試験化合物または担体の注入または経口投与の、前および投与後１時
間後に収集する。血栓形成の阻止パーセントを各処置群で決定する。ＩＤ50値（
血栓形成を５０％阻止する用量）を直線回帰により概算した。
本発明化合物は単独でも、または１つ以上の別の療法剤と組合せて投与するこ
ともできる。これらには、他の抗凝血薬または凝血阻害剤、抗血小板または血小
板阻害剤、トロンビン阻害薬、または血栓溶解または線維素溶解剤を含む。
本化合物の治療上有効な量を哺乳類に投与する。「治療上有効な量」とは、構
造式Ｉの化合物を、単独で、または別の療法剤と組合せて哺乳類に投与するとき
、血栓塞栓性疾患の状態または疾患の進行を防ぐかまたは緩解させるのに有効な
量を意味する。
「組合せて投与」または「併用療法」とは、構造式Ｉの化合物および１つ以上
の別の療法剤が、治療される哺乳類に同時期に投与されることを意味する。組合
せて投与されるとき、各成分は同時に、またはいづれかの順序で続けて別の時間
に投与することができる。このように、各成分は別々に投与することができるが
、所望の治療上の効果が得られるよう十分に時間的に接近して投与する。
本発明化合物と組合せて用いることのできる他の抗凝血薬（または凝血阻害薬
）には、上記の本発明の背景で記述した発行物に記載されているような他のＸａ
因子阻害薬同様、ワルファリンおよびヘパリンを含む。
ここで用いられる抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、血小板の
凝集、粘着、または顆粒分泌を阻害するよるような、血小板機能を阻害する薬剤
を意味する。そのような薬剤には、それらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロ
ドラッグを含む、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、イ
ンドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフインピ
ラゾン、およびピロキシカムのような種々の既知の非ステロイド性抗炎症薬（NS
AIDS）を含む。NSAIDSのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはASA）お
よびピロキシカムが好適である。他の好適な抗血小板剤には、それの薬
剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含む、チクロピジンを含む。チクロ
ピジンは使用において、消化管に優しいことが知られているので好ましい化合物
でもある。さらに他の好適な血小板阻害剤には、それの薬剤学的に許容可能な塩
またはプロドラッグ同様、トロンボキサン-A2-受容体拮抗薬およびトロンボキサ
ン-A2-合成酵素阻害薬を含む。
ここで用いられるトロンビン阻害薬（または抗トロンビン剤）という用語は、
セリンプロテアーゼトロンビンの阻害薬を意味する。トロンビンを阻害すること
により、トロンビン仲介比血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集、お
よび／またはプラスミノーゲンアクチベーター阻害薬-1および／またはセロトニ
ンの顆粒分泌）のような種々のトロンビンの仲介プロセスおよび／またはフィブ
リン形成が妨害される。そのような阻害薬には、それの薬剤学的に許容可能な塩
またはプロドラッグを含む、ボロアルギニン（boroarginine）誘導体およびボロ
ペプチド（boropeptides）、ヒルジンおよびアルガトロバンを含む。ボロアルギ
ニン誘導体およびボロペプチドは、ボロン酸のN-アセチルおよびペプチド誘導体
含み、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびそれら
の相応するイソチオウロニウムアナログのＣ末端α-アミノボロン酸誘導体を含
む。ここで用いられるヒルジンという用語は、ヒルジンの好適な誘導体または、
（ジスルファトヒルジンのような）ヒルログとしてここで言及される、ヒルジン
のアナログを含む。ボロペプチドトロンビン阻害薬には、Kettnerらの米国特許
第5,187,157号およびヨーロッパ特許公開第293 881 A2号に記載されている化合
物を含み、この開示を本明細書に援用する。他の好適なボロアルギニン誘導体お
よびボロペプチドトロンビン阻害薬には、ＰＣＴ出願特許公開第92/07869号およ
びヨーロッパ特許公開第471 651 A2号に開示されているものを含み、その開示の
全ての記載を本明細書に援用する。
ここで用いられる血栓溶解（または線維素溶解）剤（または血栓溶解薬または
線維素溶解薬）という用語は、凝血塊（血栓）を溶解する薬剤を意味する。その
ような薬剤には、それらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含む、
組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプレーゼ（anistreplase）、
ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼを含む。ここで用いられるアニストレプ
レ
ーゼという用語は、例えばヨーロッパ特許出願第028,489号（それの開示の全て
の記載を本明細書で援用する）に記載されているように、アニソイル化プラスミ
ノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体を言及する。ここで用いられ
るウロキナーゼという用語は、２鎖および単鎖の両方のウロキナーゼを意図して
おり、後者はここではプロウロキナーゼとしても言及される。
本発明の構造式Ｉの化合物の別の該療法剤との組合せ投与は、化合物および療
法剤単独での効力を上回ることがあり、それぞれを低用量用いて達成することが
できる。低用量は起こりうる副作用を最小限にし、それにより安全域を広げるこ
とができる。
本発明の化合物は、例えばＸａ因子の阻害に関連する試験または分析における
品質標準またはコントロールとしてのような、標準または参照化合物としても有
用である。そのような化合物は、商業的キットで提供することができ、例えば、
Ｘａ因子に関連する薬学的研究に使用することができる。本発明化合物はＸａ因
子に関連する診断分析にも用いることができる。
用量および製剤
本発明化合物は、錠剤、カプセル剤（各々、持効性製剤または徐放性製剤を含
む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、お
よび乳剤のような、経口剤形として投与することができる。該化合物は、静脈内
（大量瞬時投与または注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内注射剤形としても投
与することができ、全て薬業界における通常の熟練者にとって公知の剤形を用い
ている。該化合物は、それのみで投与することもできるが、選択された投与経路
および標準的薬学的実践に基づいて選ばれる、薬剤学的担体とともに通常投与さ
れる。
本発明化合物の投与計画は、勿論、個々の薬剤およびその型および投与経路で
の薬力学的特性；種、年齢、性別、健康状態、医学的状態およびレシピエントの
体重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療の頻度；投与経路、患者の
腎および肝機能、および所望の効果；のような既知の因子によって変動する。医
師または獣医師は血栓塞栓性疾患の進行を防ぐ、阻止する、または停止させるた
めに必要な医薬品の有効量を決定および処方することができる。
通常のガイダンスとして、各活性成分の１日の経口用量は、指示された効果に
用いられるとき、体重１ｋｇあたり約0.001から1000ｍｇの間、好ましくは体重
１ｋｇあたり１日に約0.01から100ｍｇの間、そして最も好ましくは約1.0から20
ｍｇ／ｋｇ／日の間、の範囲である。静脈内には、最も好ましい用量は一定速度
注入の間に、約１から約10ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１
日量を１回で投与するか、または総１日量を毎日２、３、または４回にわけて投
与することができる。
本発明化合物を経鼻形態において適切な経鼻媒体の局所的使用を通して、また
は皮膚パッチを用いる経皮経路により投与することができる。経皮デリバリーシ
ステムの形態で投与するとき、用量の投与は勿論、投与計画に亘って、断続的で
あるよりはむしろ連続的である。
化合物は、意図する投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル
剤、シロップ剤など）に関して適切に選択され、および慣用の薬学的実践と矛盾
しない、適切な薬剤学的希釈剤、賦形剤、または担体（ここでは包括的に薬剤学
的担体として言及する）と混合して通常投与される。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与には、活性医薬成分はラク
トース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール
などのような、経口で毒性のない、薬剤学的に許容可能な不活性担体と組み合わ
せることができる。液状形態での経口投与には、経口医薬成分はエタノール、グ
リセロール、水、等のような、いずれかの経口で毒性のない、薬剤学的に許容可
能な不活性担体と組み合わせることができる。さらに、望ましいかあるいは必要
なとき、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤（disintegrating agent）、および着色
料も混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、
グルコースまたはベータ-ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味料、ア
カシア、トラガント、またはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム
、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等を含む。これ
らの剤形に用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリ
ウム、ス
テアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウ
ム、等を含む。崩壊剤にはデンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイ
ト、キサンサンゴム（xanthan gum）、等を含むがこれに限定されない。
本発明化合物は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、および多重ラメ
ラ小胞のようなリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。
リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリ
ンのような種々のリン脂質から形成することができる。
本発明化合物は、標的到達性（targetable）医薬品担体として可溶性ポリマー
と結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、
ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポ
リヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置
換されたポリエチレンオキシド-ポリリシン含むことができる。さらに、本発明
化合物は、薬物の徐放性を達成するのに有用な生物分解性のあるポリマー（例え
ば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、およびポリグリコール酸のコポリ
マー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステ
ル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒ
ドロゲルの架橋した、または両親媒性のブロックコポリマー）と結合させること
ができる。
投与に適する剤形（医薬組成物）は、単位用量あたり約１ミリグラムから約１
００ミリグラムの活性成分を含むことができる。これらの医薬組成物において、
活性成分は、組成物の総重量に基づき、約0.5〜95重量％の量で通常存在する。
ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末担体（例えば、ラクトース、デンプ
ン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、等）を含む
ことができる。類似の賦形剤を用いて圧縮錠を作ることができる。錠剤もカプセ
ルも、長時間にわたって薬物を連続的に放出する徐放性製品として製造すること
ができる。圧縮錠は、不快な味および外気から保護するために糖衣錠またはフィ
ルムコーテイング錠、または消化管での選択的崩壊のための腸溶錠とすることが
できる。
経口投与用の液体剤形は、患者が受け入れ易いように、着色料および着香料を
含むことができる。
一般的に、水、適切な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、お
よび関連糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのよ
うなグリコールが、非経口溶液に適切な担体である。非経口投与用の溶液は、好
ましくは活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要であれば、緩衝剤を
含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸のよう
な酸化防止剤は、単独でも、または組み合わせても、適切な安定化剤である。ク
エン酸ならびにその塩、およびＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経
口用溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベンおよびクロ
ロブタノールのような保存剤を含むことができる。
適切な薬剤学的担体は、当分野での標準的参考書である、Mack Publishing Co
mpany社のレミントンの医薬品科学に記載されている。
本発明化合物の投与に有効な代表的製薬剤形は、下記の通り示すことができる
。
カプセル
多くのユニットカプセルは、標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセル各々に、
１００ミリグラムの粉末活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグ
ラムのセルロース、および６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填する
ことにより調製する。
軟ゼラチンカプセル
ダイズ油、綿実油またはオリーブオイルのような消化性油中に活性成分の混合
物を調製し、ゼラチン中に容積式ポンプによって注入し、１００ミリグラムの活
性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。
錠剤
多くの錠剤は、慣用の方法により調製し、単位用量が１００ミリグラムの活性
成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン
酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶セルロース、１１ミリグラムのデン
プンおよび９８．８ミリグラムのラクトースであるようにする。嗜好性を増加さ
せるか、または吸収を遅延させるための適切なコーティングを施すことができる
。注射剤
注射による投与に適した非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール
水溶液中に１．５重量％の活性成分を撹拌することにより調製する。溶液は塩化
ナトリウムで等張液とし、そして滅菌する。
懸濁剤
水性懸濁剤を経口投与用に調製し、各々５ｍＬ中に１００ｍｇの良く分離した
活性成分、２００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息
香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液（U.S.P）および０．０２５ｍＬ
のバニリンを含むようにする。
本発明化合物を他の抗凝血薬と組み合わせる場合、例えば１日量は、患者の体
重１キログラムあたり、構造式Ｉの化合物を約０．１から１００ミリグラムおよ
び第２の抗凝血薬を約１から７．５ミリグラムとなる。錠剤の剤形用には、通常
、本発明化合物は用量ユニットあたり約５から１０ミリグラムの量、および第２
の抗凝血薬は用量ユニットあたり約１から５ミリグラムの量で存在する。
構造式Ｉの化合物を抗血小板薬と併用する場合、一般的ガイダンスとして、典
型的には１日量は、患者の体重１キログラムあたり、構造式Ｉの化合物を約０．
０１から２５ミリグラムおよび抗血小板薬を約５０から１５０ミリグラム、好ま
しくは構造式Ｉの化合物を約０．１から１ミリグラムおよび抗血小板薬を約１か
ら３ミリグラムとなる。
構造式Ｉの化合物を血栓溶解剤と併用する場合、典型的には１日量は、患者の
体重１キログラムあたり、構造式Ｉの化合物を約０．１から１ミリグラムおよび
血栓溶解剤の場合、血栓溶解剤を単独投与するときの常用量を、構造式Ｉの化合
物とともに投与されるときには、約７０〜８０％減少させることができる。
２つ以上の前述の第２の療法剤が構造式Ｉの化合物と投与される場合、通常典
型的１日量および典型的剤形中の各成分の量は、併用されるとき療法剤の相加的
または相乗的効果のために、療法剤単独で投与するときの常用量に比べて減少さ
せることができる。
特に単一の用量ユニットとして提供されるとき、組合される活性成分の間に化
学的相互作用が起こる可能性がある。この理由のために、構造式Ｉの化合物およ
び第２の療法剤が、単一の用量ユニットに組合されるとき、複数の活性成分が単
一用量ユニットに組合されても、活性成分間の物理的接触は最小限となる（すな
わち、減少する）ようこれらは配合される。例えば、１つの活性成分を腸溶コー
ティングしてもよい。活性成分の１つを腸溶コーティングすることにより、組合
される活性成分間の接触を最小限にできるだけでなく、これらの成分のうちの１
つは胃では放出されず、むしろ腸で放出されるというような、消化管におけるこ
れらの成分のうちの１つの放出を制御することができる。消化管全体で徐放性効
果をもち、併用される活性成分間の接触を最小限にする役割をもつような物質で
、活性成分の１つをコーティングすることもできる。その上、徐放性成分をさら
に腸溶コーティングして、この成分の放出が腸でのみ起こるようにすることがで
きる。さらに活性成分を分けるために、１つの成分を徐放および／または腸溶ポ
リマーでコーティングし、別の成分も低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（ＨＰＭＣ）ようなポリマーまたは当該技術で既知の他の適切な物質で
コーティングするという、さらに別の方法が併用製品の配合に用いられる。ポリ
マーコーテイングは、他の成分との相互作用のさらなるバリアーを形成するもの
として働く。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42
31/424 31/424
31/425 31/425
31/427 31/427
31/4439 31/4439
31/454 31/454
31/496 31/496
31/506 31/506
Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02
Ｃ０７Ｄ 261/04 Ｃ０７Ｄ 261/04
275/00 275/00
275/02 275/02
275/03 403/06
403/06 413/04
413/04 413/06
413/06 413/10
413/10 413/12
413/12 413/14
413/14 417/06
417/06 498/10 Ａ
498/10
(31)優先権主張番号 ６０／０３０，６６６
(32)優先日 平成８年11月12日(1996．11．12)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ
，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ，ＡＵ
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ＩＬ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ
Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ
，ＴＪ，ＴＭ，ＵＡ，ＶＮ
(72)発明者 ウィティアック，ジョン
アメリカ合衆国 19390―9439 ペンシル
ヴァニア州 ウエスト グローブ ケルト
ン ロード 127
(72)発明者 ギャレンモ，ロバート，アンソニー，ジュ
ニア
アメリカ合衆国 19426―1411 ペンシル
ヴァニア州 カレッジヴィル スタンプ
ホール ロード 3039
(72)発明者 ストウテン，ペトラス，エフ．，ダブリ
ュ.
アメリカ合衆国 19808―4051 デラウェ
ア州 ウィルミントン セント ジョージ
ストリート 2511
(72)発明者 プルーイット，ジェイムズ，ラッセル
アメリカ合衆国 19350―9662 ペンシル
ヴァニア州 ランデンバーグ スカイクレ
スト ドライブ 237