CN1827603A - 作用于大麻受体的新型吡唑类似物 - Google Patents

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刘倩
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Abstract

本发明一方面涉及拟大麻吡唑类似物。本发明另一方面涉及对CB1大麻受体具有高亲合力和/或选择性的新的改良的吡唑类似物。本发明又一方面涉及利用本发明类似物的药物制剂以及以治疗有效量的本发明类似物进行给药来产生生理效应的方法。

Description

作用于大麻受体的新型吡唑类似物
相关申请的交叉参考
本申请是2002年8月29日递交的国际申请No.PCT/US02/27644的部分继续申请，该国际申请要求了2001年8月31日递交的美国临时申请No.60/316,515的优先权，将上述申请的内容全部引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及能够与CB1和/或CB2大麻受体(cannabinoid receptor)相互作用的生物活性吡唑类似物。本发明一方面涉及作为CB1和/或CB2受体拮抗剂的新型改良的吡唑类似物。本发明另一方面涉及对于CB1或CB2大麻素受体具有选择性的新型改良的吡唑类似物。本发明的再一方面涉及使用本发明的类似物的药学制剂以及施用治疗有效量的本发明类似物来产生生理效应的方法。
发明背景
传统的大麻类化合物Δ9-四氢化大麻醇(Δ9-THC)是从大麻(Cannabissativa)中提取的主要活性成分。这类大麻成分的作用是通过与特异的高亲合性受体之间的相互作用而产生的。目前，已经鉴定出两种不同的大麻受体：在哺乳动物脑中以及外周组织的许多其它位点中发现的中枢受体CB1；和主要在与免疫系统相关的细胞中发现的外周受体CB2。一般认为CB1受体介导与传统大麻类化合物的精神活性相关。由于研发出诸如激动剂WIN 55212-2和CP 55,940等特异性合成配基，目前已经可以对这些受体进行表征。
除了作用于大麻受体外，诸如Δ9-THC等大麻类化合物还能影响细胞膜，因而产生诸如困倦、单胺氧化酶功能损伤、以及非受体介导的脑功能损伤等不希望的副作用。一些大麻类化合物的成瘾性以及精神作用也限制了其治疗价值。
美国专利No.6,028,084描述了一些声称具有对中枢大麻受体的结合亲和力的吡唑衍生物。国际申请WO 01/29007A1也描述了一些对于大麻受体具有结合亲和力的吡唑衍生物。
大麻类化合物的药理学作用涉及到诸如中枢神经系统、心血管系统、免疫系统和/或内分泌系统等多个领域。对于CB1和/或CB2大麻受体具有亲和力的化合物能够用作中枢神经系统的有效制剂并且可发挥多种其它作用。
发明概述
简言之，本发明的一个方面涉及新的改良的拟大麻(类似大麻的)吡唑类似物。本发明的拟大麻吡唑配基可以通式I表示：
A为直接键、O或-(CH2)lN(R6)-，
R6为氢或者C1至C6烷基，以及
l为0至1的整数。
B为N或O。
R1为-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
Z为H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，O(CH2)dOH，O(CH2)dNX1X2，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基或二-烷氨基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地另外包括选自O，N或S的杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分。
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2。
d为0至6的整数。
在本发明的一种变换中，R1包括-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
Z包括具有约4个至约7个环原子的碳环，具有约4个至约7个环原子的杂环，具有约5个至约7个环原子的芳环，具有约5个至约7个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，杂多环；或者上述任意基团在至少一个可能的环原子上被烷基取代形成的基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子。
在本发明的一种变换中，R1包括-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
Z包括具有0至4个各自独立地选自杂原子为环原子的5元不饱和环，具有0至4个各自独立地选自杂原子为环原子的取代的5元不饱和环，具有0至5个各自独立地选自杂原子为环原子的6元芳香环，或者具有0至5个各自独立地选自杂原子为环原子的取代的6元芳香环；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或任意可能的环氮原子。
在本发明的一种变换中，R1包括-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
Z包括1-，2-或3-吡咯烷基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，2-，3-或4-硫代吗啉基，1-，2-或3-氮杂环丁烷基，1-或2-哌嗪基，2-或3-四氢呋喃基；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代形成的上述任意基团在；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子。
在本发明的一种变换中，R1包括-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
Z包括
Figure A20051005297000271
其中X和Y各自独立地包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或者(当Z包括具有两个相邻的碳原子结构时)亚甲基二氧基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地另外包括选自O，N或S的杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分。
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2。
X4包括H或烷基。
在本发明的一种变换中，R1包括与具有5至7个环原子的杂环稠合的具有6个环原子的碳环，与具有5至7个环原子的杂芳环稠合的具有6个环原子的碳环，与具有5至7个环原子的杂环稠合的具有6个环原子的杂环，与具有5至7个环原子的杂芳环稠合的具有6个环原子的杂环，与具有5至7个环原子的杂环稠合的具有6个环原子的芳环，与具有5至7个环原子的杂芳环稠合的具有6个环原子的芳环，与具有5至7个环原子的杂环稠合的具有6个环原子的杂芳环，或者与具有5至7个环原子的杂芳环稠合的具有6个环原子的杂芳环。
在上述任意R1的变换中，当A为直接键且B为N时，R1不能是H。
R2包括具有约4个至约7个环原子的碳环，具有约4个至约7个环原子的杂环，具有约5个至约7个环原子的芳环，具有约5个至约7个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，或杂多环。
在本发明的一种变换中，R2包括
Figure A20051005297000281
其中G包括CH或N，并且L和J各自独立地包括(CH2)n，O，NH或S。n为0至7的整数。
在本发明的一种变换中，R2包括
Figure A20051005297000282
其中G，L和J各自独立地包括CH或N。
在本发明的一种变换中，R2包括
Figure A20051005297000283
或
Figure A20051005297000284
其中X和Y各自独立地包括H，卤素，N3，NCS，Ph(苯基)，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷基，醇基，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分。
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2。
在本发明的一种变换中，R2包括与具有5至7个环原子的杂环稠合的具有6个环原子的碳环，与具有5至7个环原子的杂芳环稠合的具有6个环原子的碳环，与具有5至7个环原子的杂环稠合的具有6个环原子的杂环，与具有5至7个环原子的杂芳环稠合的具有6个环原子的杂环，与具有5至7个环原子的杂环稠合的具有6个环原子的芳环，与具有5至7个环原子的杂芳环稠合的具有6个环原子的芳环，与具有5至7个环原子的杂环稠合的具有6个环原子的杂芳环，或者与具有5至7个环原子的杂芳环稠合的具有6个环原子的杂芳环。
R3包括H，卤素，N3，NCS，Ph，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，O(CH2)dOH，O(CH2)dNX1X2，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷基，醇基，烷氧基，烷巯基，烷氨基或二-烷氨基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分。
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2。
d为0至6的整数。
在本发明的一种变换中，R3包括具有约4个至约7个环原子的碳环，具有约4个至约7个环原子的杂环，具有约5个至约7个环原子的芳环，具有约5个至约7个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，或杂多环。
在本发明的一种优选变换中，R3包括
Figure A20051005297000301
Figure A20051005297000302
或
在本发明的一种变换中，R3包括-CH2-Z。
Z包括H，卤素，N3，NCS，Ph，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，O(CH2)dOH，O(CH2)dNX1X2，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷基，醇基，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分。
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2。
d为0至6的整数。
在本发明的一种变换中，R3包括-CH2OH或-CH2O烷基。
在本发明的一种变换中，R3包括-CH2-Z。
Z包括具有约4个至约7个环原子的碳环，具有约4个至约7个环原子的杂环，具有约5个至约7个环原子的芳环，具有约5个至约7个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环或杂三环；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子。
在本发明的一种变换中，R3包括-CH2-Z。
Z包括1-，2-或3-吡咯烷基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，2-，3-或4-硫代吗啉基，1-，2-或3-氮杂环丁烷基，1-或2-哌嗪基，2-或3-四氢呋喃基；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子。
在本发明的一种变换中，R3包括-CH2-Q-(CH2)n-Z。
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2。
n为0至7的整数。
Z包括H，卤素，N3，NCS，Ph，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，O(CH2)dOH，O(CH2)dNX1X2，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷基，醇基，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分。
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2。
d为0至6的整数。
在本发明的一种变换中，R3包括-CH2-Q-(CH2)n-Z。
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2。
n为0至7的整数。
Z包括具有约4个至约7个环原子的碳环，具有约4个至约7个环原子的杂环，具有约5个至约7个环原子的芳环，具有约5个至约7个环原子的杂芳环；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子。
在本发明的一种变换中，R3包括-CH2-Q-(CH2)n-Z。
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2。
n为0至7的整数。
Z包括1-，2-或3-吡咯烷基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，2-，3-或4-硫代吗啉基，1-，2-或3-氮杂环丁烷基，1-或2-哌嗪基，2-或3-四氢呋喃基；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子。
在本发明的一种变换中，R3包括-CH2-Q-(CH2)n-Z。
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2。
n为0至7的整数。
Z包括
或
Figure A20051005297000322
其中X和Y各自独立地包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，醇基，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或(当Z包括具有两个相邻的碳原子结构时)亚甲基二氧基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分。
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2。
在R3的任意变换中，当A不是直接键且B为N时，R3不能为H或C1-C3烷基。
R4包括-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
Z包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，O(CH2)dOH，O(CH2)dNX1X2，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分。
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2。
d为0至6的整数。
在本发明的一种变换中，R4包括-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
Z包括具有约4个至约7个环原子的碳环，具有约4个至约7个环原子的杂环，具有约5个至约7个环原子的芳环，具有约5个至约7个环原子的杂芳环，双环，杂双环，多环，杂多环；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子。
在本发明的一种变换中，R4包括-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
Z包括1-，2-或3-吡咯烷基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，2-，3-或4-硫代吗啉基，1-，2-或3-氮杂环丁烷基，1-或2-哌嗪基，2-或3-四氢呋喃基；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子。
在本发明的一种优选变换中，R4包括-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
Z包括
或
其中X和Y各自独立地包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，醇基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或(当Z包括具有两个相邻的碳原子结构时)亚甲基二氧基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分。
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2。
X4包括H或烷基。
在本发明的一种变换中，R4包括-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
Z包括与具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环；与具有6或7个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环；或者与具有6或7个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有6个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环。
在本发明的一种变换中，R4包括-CH2-Q-(CH2)n-Z。
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2。
n为0至7的整数。
Z包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，O(CH2)dOH，O(CH2)dNX1X2，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基或二-烷氨基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分。
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2。
d为0至6的整数。
在本发明的一种变换中，R4包括-CH2-Q-(CH2)n-Z。
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2。
n为0至7的整数。
Z包括双环，杂双环，三环，杂三环，多环或杂多环。
在本发明的一种变换中，R4包括-CH2-Q-(CH2)n-Z。
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2。
n为0至7的整数。
Z包括具有约4个至约7个环原子的碳环，具有约4个至约7个环原子的杂环，具有约5个至约7个环原子的芳环，具有约5个至约7个环原子的杂芳环；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子。
在本发明的一种变换中，R4包括-CH2-Q-(CH2)n-Z。
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2。
n为0至7的整数。
Z包括1-，2-或3-吡咯烷基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，2-，3-或4-硫代吗啉基，1-，2-或3-氮杂环丁烷基，1-或2-哌嗪基，2-或3-四氢呋喃基；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子。
在本发明的一种变换中，R4包括-CH2-Q-(CH2)n-Z。
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2。
n为0至7的整数。
Z包括
Figure A20051005297000371
或
Figure A20051005297000372
其中X和Y各自独立地包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，醇基，CHO，CF3，醇基，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或(当Z包括具有两个相邻的碳原子结构时)亚甲基二氧基，并且X4包括H或烷基。
在本发明的一种变换中，R4包括-(CH2)n-Q-(CH2)n-Z。
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2。
每一个n各自独立地为0至7的整数。
Z包括与具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环；与具有6或7个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环；或者与具有6或7个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有6个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环。
在本发明的一种变换中，R4包括-CH2-Q-(CH2)n-Z。
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2。
n为0至7的整数。
Z包括
Z包括
Figure A20051005297000381
Figure A20051005297000382
或
Figure A20051005297000383
在本发明的一种变换中，R4包括-T-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
T包括具有3个至约8个环原子的碳环，具有3个至约8个碳环原子的不饱和环，具有3个至约8个环原子的杂环，具有5个至约8个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，或杂多环。
Z包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，O(CH2)dOH，O(CH2)dNX1X2，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分。
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2。
d为0至6的整数。
在本发明的一种变换中，R4包括-T-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
T包括具有3个至约8个环原子的碳环，具有3个至约8个碳环原子的不饱和环，具有3个至约8个环原子的杂环，具有5个至约8个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，或杂多环。
Z包括具有约4个至约7个环原子的碳环，具有约4个至约7个环原子的杂环，具有约5个至约7个环原子的芳环，具有约5个至约7个环原子的杂芳环，双环，杂双环，多环，杂多环；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子。
在本发明的一种变换中，R4包括-T-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
T包括具有3个至约8个环原子的碳环，具有3个至约8个碳环原子的不饱和环，具有3个至约8个环原子的杂环，具有5个至约8个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，或杂多环。
Z包括1-，2-或3-吡咯烷基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，2-，3-或4-硫代吗啉基，1-，2-或3-氮杂环丁烷基，1-或2-哌嗪基，2-或3-四氢呋喃基；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子。
在本发明的一种变换中，R4包括-T-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
T包括具有3个至约8个环原子的碳环，具有3个至约8个碳环原子的不饱和环，具有3个至约8个环原子的杂环，具有5个至约8个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，或杂多环。
Z包括
或
其中X和Y各自独立地包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，醇基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或(当Z包括具有两个相邻的碳原子结构时)亚甲基二氧基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分。
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2。
X4包括H或烷基。
在本发明的一种变换中，R4包括-T-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
T包括具有3个至约8个环原子的碳环，具有3个至约8个碳环原子的不饱和环，具有3个至约8个环原子的杂环，具有5个至约8个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，或杂多环。
Z包括与具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有5个环原子并且环原子中的0至2个各自独立地选自杂原子的不饱和环；与具有6或7个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环；或者与具有6或7个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有6个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环。
在本发明的另一种变换中，R4包括-Ph-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
Z包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，O(CH2)dOH，O(CH2)dNX1X2，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基或二-烷氨基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分。
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2。
d为0至6的整数。
在本发明的一种变换中，R4包括-Ph-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
Z包括
Figure A20051005297000411
或
Figure A20051005297000412
当X和Y各自独立地包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，醇基，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基，低级-烷基磺酰基或(当Z包括具有两个相邻的碳原子结构时)亚甲基二氧基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个原子的酰亚胺环的一部分。
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2。
X4包括H或烷基。
在本发明的一种变换中，R4包括-Ph-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
Z包括
Figure A20051005297000421
或
Figure A20051005297000422
E包括C1至C4的直链或支链烷基基团，苯基，取代苯基，苄基或取代苄基。
在本发明的一种变换中，R4包括-Ph-(CH2)n-Z。
n为0至7的整数。
Z包括
Figure A20051005297000423
或
Figure A20051005297000424
m为1至5的整数。A1和A2各自独立地包括C1至C4烷基基团，苯基或取代苯基。
在上述R4的任意变换中，当A为直接键，B为N，R5为氢并且R2具有与吡唑环3位的氨基氮直接相连的氮时，则R4不能为苯基环或具有一至三个选自以下取代基的苯基环：卤素，三氟甲基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基，低级-烷基取代的1-吡咯烷基，低级-烷基取代的1-哌啶基，低级-烷基取代的4-吗啉基，以及低级-烷基取代的1-哌嗪基。
只有当B为N时，R5存在，且R5存在时包括H，烷基或取代的烷基。
应该理解：
当A为直接键并且B为N时，则R1不能为H；
当A不为直接键并且B为N时，则R3不能为H或C1-C3烷基；
当A为直接键，B为N，R1为具有0至3个各自独立地选自卤素，-氟代甲基，三氟甲基各取代基的6元芳环时，则R4不能为具有0至3个各自独立地选自卤素，氟代甲基，三氟甲基各取代基的6元芳环；
当A为直接键，B为N，R5为氢并且R2具有与吡唑环3位的氨基氮直接相连的氮时，则R4不能为苯基环或具有一至三个选自以下取代基的苯基环：卤素，三氟甲基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基，低级-烷基取代的1-吡咯烷基，低级-烷基取代的1-哌啶基，低级-烷基取代的4-吗啉基，以及低级-烷基取代的1-哌嗪基。
本发明的化合物包括任意的和所有的异构体以及立体异构体。总体说来，本发明的组合物可以设计为包括本文所公开的任意适宜的组分，或者由上述组分所构成，或者基本由上述组分构成。本发明的组合物可以额外或者选择性地进行设计使之不含有，或者基本上不含有现有技术组合物中的任何成分、物质、组成、辅剂、或类型、或其使用对完成本发明的功能和/或目的并非必须的物质。
除非特别说明，“酰基”指的是通式-C(O)烷基。
除非特别说明，“酰氧基”指的是通式-O-酰基。
除非特别说明，“醇基”指的是通式烷基-OH，并包括伯、仲，以及叔醇变体。
除非特别说明，“烷基”或者“低级烷基”指的是具有1至约16个碳原子的直链、支链、或环状烷基基团，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，己基，辛基，异丙基，异丁基，叔丁基，环丙基，环己基，环辛基，乙烯基以及烯丙基。烷基基团可以为饱和或不饱和的。烷基基团可以是未被取代的、单取代的、或者可能为多取代的，并且取代基可在任意可能的位置。除非特殊限定，环烷基包括单环、双环、三环、以及多环，例如冰片基，金刚烷基，以及相关的萜等。
除非特别说明，“烷氧基”指的是通式-O-烷基。
除非特别说明，“烷巯基”指的是通式-S-烷基。
除非特别说明，“烷氨基”指的是通式-(NH)-烷基。
除非特别说明，“二-烷氨基”指的是通式-N(烷基)2。除非特殊限定，“二-烷氨基”包括诸如哌啶以及吗啉等环胺化合物。
除非特别说明，芳环是具有约5至约7个环原子的不饱和环结构，并且环原子仅为碳。芳环结构可为未取代的、单取代的，或者在可能的情况下为多取代的，并且取代基可在任意可能的位置。
除非特别说明，“芳基”指的是环原子仅为碳的芳环系统，例如，苯基，联苯基，或者萘基。芳基可为未取代的、单取代的，或者在可能的情况下为多取代的，并且取代基可在任意可能的位置。
除非特别说明，“芳酰基”指的是通式-C(＝O)-芳基。
除非特别说明，双环结构包括2个稠合环或者桥环，并且环原子仅为碳。双环结构可为饱和的或未饱和的。双环结构可为未取代的、单取代的，或者在可能的情况下为多取代的，并且取代基可在任意可能的位置。各个环可以为相同或不同的类型。双环结构的例子包括如萘以及双环辛烷等。
除非特别说明，碳环是非芳香环结构的、具有3至约8个环原子的饱和或不饱和环，并且环原子仅为碳。例如为苯或者环己烷。碳环可为未取代的、单取代的，或者在可能的情况下为多取代的，并且取代基可在任意可能的位置。
除非特别说明，“卤素”指的是选自氟，氯，溴，碘的原子。
除非特别说明，杂芳环为含有碳原子以及一个或多个选自氧，氮，和/或硫的杂原子作为环原子的、具有5-约8个环原子的不饱和环结构，例如，吡啶，呋喃，喹啉，及其衍生物。杂芳环可为未取代的、单取代的，或者在可能的情况下方多取代的，并且取代基可在任意可能的位置。
除非特别说明，杂双环结构包括2个稠合环，并且环原子包括碳原子以及一个或多个选自氧，氮，和/或硫的杂原子。杂双环结构通常为不饱和的。杂双环结构可为未取代的、单取代的，或者在可能的情况下为多取代的，并且取代基可在任意可能的位置。各个环可以为相同或不同的类型。杂双环结构的例子包括异苯并呋喃以及吲哚。
除非特别说明，杂环结构为含有碳原子以及一个或多个选自氧，氮，和/或硫的杂原子作为环原子的、具有3至约8个环原子的饱和或不饱和环结构，例如，哌啶，吗啉，哌嗪，吡咯烷，硫代吗啉，及其衍生物。杂环结构可为未取代的、单取代的，或者在可能的情况下为多取代的，并且取代基可在任意可能的位置。
除非特别说明，杂三环结构包括3个稠合环，并且环原子包括碳原子以及一个或多个选自氧，氮，和/或硫的杂原子。杂三环通常是未饱和的。杂三环结构可为未取代的、单取代的，或者在可能的情况下为多取代的，并且取代基可在任意可能的位置。各个环可以为相同或不同的类型。杂三环结构的例子包括咔唑、邻二氮杂菲、以及吩嗪。
除非特别说明，杂多环结构包括3个以上的稠合环，并且环原子包括碳原子以及一个或多个选自氧，氮，和/或硫的杂原子。杂多环结构通常为不饱和的。杂多环结构可为未取代的、单取代的，或者在可能的情况下为多取代的，并且取代基可在任意可能的位置。各个环可以为相同或不同的类型。杂多环的例子包括氮杂金刚烷，莨菪烷、升托品。
除非特别说明，术语“苯酰基”指的是通式-苯基-酰基。
除非特别说明，多环结构包括3个以上的稠合环，并且环原子为碳。多环结构可为饱和或不饱和环结构。多环结构可为未取代的、单取代的，或者在可能的情况下为多取代的，并且取代基可在任意可能的位置。各个环可以为相同或不同的类型。多环结构的例子包括金刚烷，双环辛烷，降莰烷，以及双环壬烷。
除非特别说明，螺环指的是仅有一个原子为两个环的共同原子的环结构。螺环可包括含有约3至约8个环原子的饱和碳环、含有约3至约8个环原子并且其中至多3个环原子可为N，S，或O的杂环，或者上述两种环的组合。
除非特别说明，三环结构包括3个稠合环，并且环原子为碳原子。三环结构可为饱和或不饱和环结构。三环结构可为未取代的、单取代的，或者在可能的情况下为多取代的，并且取代基可在任意可能的位置。各个环可以为相同或不同的类型。三环的例子包括芴和蒽。
本发明上述结构所用的取代基团为不会显著减少本发明化合物的生物活性的基团。除非特殊限定，取代基团或者不会显著减少本发明化合物的生物活性的基团包括，例如，H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，NHCO烷基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，PO3H2，SO2NX1X2，CONX1X2，烷基，醇基，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，磺胺基，硫代烷氧基或当取代结构具有两个相联接的碳原子时为亚甲基二氧基，其中X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者X1和X2共同形成具有约4-约7个环原子和任选一个选自O，N或S的另一个杂原子的杂环的一部分，或者X1和X2共同形成具有约5至约6个环原子的酰亚胺环的一部分，并且X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2。除非特殊限定，取代基团可在任意可能位置。
本发明的一些化合物对于至少一种大麻受体具有高亲和力。因此，本发明另一方面是使用至少一种本发明化合物与大麻受体相互作用。
一些新型的吡唑衍生物显示出对CB1大麻受体具有选择性。这些新的CB1选择性类似物能够与CB1受体相互作用而不会在同一程度上影响外周(CB2)受体。因此，本发明的另一方面在于使用至少一种本发明的化合物来与CB1受体优先相互作用。
另外，已知的拟大麻吡唑配体通常具有很长的体内半衰期，并且比使体活性最优化的需要具有更强的亲脂性。本文所述的一些新的吡唑类似物，其亲脂性弱于已知的拟大麻吡唑配体，并且比已知吡唑类似物的体内半衰期短，从而使得本发明的化合物具有更有利的治疗作用。因此，本发明的又一方面在于提供亲脂性弱于已知拟大麻吡唑类似物的拟大麻吡唑类似物。
本文所述的一些新的吡唑类似物为CB1大麻受体拮抗剂，其能阻止内源性激动剂与大麻受体的结合从而阻断该类内源性激动剂的生物活性。因此，本发明的再一方面是使用至少一种本发明的化合物来阻断大麻激动剂与CB1大麻受体的结合。
当以治疗有效量施用本文所述的吡唑类似物及其生理学可接受盐时，其能产生药理学特性，并能提供以下生理反应：用于治疗大麻滥用，肥胖，精神分裂症，癫痫症，紧张，记忆障碍，偏头痛，呕吐，胸腺障碍，运动障碍，动力障碍，焦虑症，精神障碍，认知障碍，食欲障碍，情绪障碍，神志昏迷，神经病，帕金森病，阿尔兹海默病，抑郁，精神诱导的疾病，以及乙醇、鸦片、尼古丁、可卡因成瘾性等。此外，这些类似物还可用于癌症的化疗。因此，本发明的另一方面在于向个体或者动物施用治疗有效量的本发明化合物或其生理可接受盐以产生生理效应。
通过以下详细描述以及示例性的实施方案将对本发明的特征、性质、特性、以及要素间的相互关系和步骤具有更好的了解。
附图简要说明
图1为本发明化合物1-5的剂量-反应曲线图。
优选实施方案的描述
本文所用术语——化合物的“治疗有效量”指的是，当施用至个体或动物时，可在个体或动物中得到足够高水平的化合物并产生生理反应的化合物的量。当将本文所述的本发明的化合物及其生理可接受盐以治疗有效量进行施用时，其能产生药理学特性，并能提供以下生理反应：用于治疗大麻滥用，肥胖，精神分裂症，癫痫症，紧张，记忆障碍，偏头痛，呕吐，胸腺障碍，运动障碍，动力障碍，焦虑症，精神障碍，认知障碍，食欲障碍，情绪障碍，神志昏迷，神经病，帕金森病，阿尔兹海默病，抑郁，精神诱导的疾病，以及乙醇、鸦片、尼古丁、可卡因成瘾性等。此外，这些类似物还可用于癌症的化疗。本发明化合物的“治疗有效量”通常为约10mg/天至约1,000mg/天。
本文所用术语“个体”指的是人。“动物”指的是，例如，诸如狗、猫、马等牲畜类动物，以及诸如牛、猪等豢养类动物。
本发明化合物可通过多种方法进行施用，例如，通过口服、直肠、或者通过肠胃外给药途径(例如，肌肉、静脉、皮下、鼻腔、或者局部给药)。所施用化合物的剂型通过给药途径来确定。所述剂型包括，但不限于胶囊以及片剂剂型(用于口服以及直肠给药)，液体剂型(用于口服、静脉、肌肉、皮下、眼内、鼻内、以及基于吸入及透皮的给药方式)以及缓释粒子(用于直肠、肌内或者静脉给药)等。所述剂型还可包括生理可接受赋形剂以及任选包括佐剂、调味剂、着色剂、以及防腐剂等。适宜的生理可接受赋形剂包括，例如，生理盐水，无菌水，Ringer′s溶液以及等渗氯化钠溶液等。所用的剂量以及活性成分根据多种因素进行调节，例如，特定制剂的生物活性，待治疗个体的年龄、体重、性别、以及健康情况等。
以下实施例仅用于更完整地理解本发明。除非特别指明，这些实施例并非为了对本发明的保护范围作出限制。
实施例
制备了多个本发明的拟大麻吡唑衍生物。表1列出了一些合成的CB1选择性吡唑类似物(化合物1-1至1-29)。
                               表1
Figure A20051005297000491
                               表1(续)
Figure A20051005297000501
表2列出了一些合成的CB1选择性吡唑类似物(化合物2-1至2-22)。
                     表2
                               表2(续)
Figure A20051005297000521
表3列出了一些合成的吡唑类似物(化合物3-1至3-25)。
                        表3
Figure A20051005297000531
                         表3(续.)
检测了本发明一些化合物对CB2受体的结合亲合性以及对CB1受体的亲合性(以确定选择性)。本文所述“结合亲合力”以Ki值所表示，该值为与占有50％受体总数目(Bmax)的类似物浓度相关的抑制常数。Ki值越低，结合亲合力越高。如本文所述的“结合选择性”是指，如果与另一种受体相比，类似物对一种受体具有更高的结合亲合力，例如，大麻类似物对CB1的Ki值为0.1nM，而对CB2的Ki值为10nM，则该化合物对CB1受体的选择性要高100倍。
对于CB1受体结合研究，利用大鼠前脑膜来制备膜，其是按照P.R.Dodd等， A Rapid Method for Preparing Synaptosomes：Comparison with Alternative Procedures，Brain Res.，107-118(1981)的方法进行制备的。新的类似物与CB1大麻类受体的结合是按照W.A.Devane等，Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in a Rat Brain，Mol.Pharmacol.，34，605-613(1988)以及A.Charalambous等，5′-azido Δ 8 -THC：A Novel Photoaffinity Label for the Cannabinoid Receptor，J.Med.Chem.，35，3076-3079(1992)的方法测定的，但是有以下改动。上述文献引入本文作为参考。
膜预先于-80℃冷冻，然后在冰上解冻。向搅拌的悬浮液中加入三倍体积pH 7.4的TME(25mM Tris-HCI缓冲液，5mM MgCl2和1mMEDTA)。将悬浮液在4℃孵育30min。孵育结束后，将膜匀浆并用TME洗涤三次。
然后将处理后的膜用于以下的结合分析实验中。取大约30μg的膜，将其在硅烷化的96孔微量滴定板中进行孵育，其中含有0.1％的不含脂肪酸的胎牛血清白蛋白(BSA)，0.8nM[3H]CP-55,940，以及不同浓度的受试物质，终体积为200μL。在30℃孵育1小时，然后立即用PackardFiltermate 196收集器和Whatman GF/C过滤盘进行过滤，以含有0.5％BSA的洗涤缓冲液(TME)进行洗涤。通过将MicroScint 2闪烁试剂直接加入至干燥过滤盘，并利用Packard Instruments Top-Count来对过滤盘进行计数，从而检测放射活性。利用100nM CP-55,940来评测非特异性结合。收集三次独立实验的双份平行数据，在对[3H]CP-55,940的100％和0％特异性结合之间进行归一化，使用缓冲液和100nM CP-55,940来测试。利用4-参数非线性对数方程进行分析，得到IC50值。使用至少二次独立试验的双份平行数据来计算IC50值，并利用Cheng等 Relationship Between the Inhibition Constant(K i )and the concentration of Inhibitor which causes 50％ Inhibition(IC 50 )of an Enzymatic Reaction，Biochem.Pharmacol.，22，3099-3102，(1973)的理论将其转化为Ki值，上述文献引入本文作为参考。
在对CB2受体结合研究中，按照P.R.Dodd等， A Rapid Method for Preparing Synaptosomes：Comparison with Alternative Procedures，BrainRes.，226，107-118(1981)的方法从冷冻的小鼠脾脏中制备膜，该篇文献引入本文作为参考。全程使用硅烷化的离心管以使由于吸收造成的受体损失降到最低。采用与CB1结合实验相同的方法来进行CB2结合实验。结合亲合力(Ki)也以纳摩尔(nM)来表示。
对于表1所示化合物，合成类似物对CB1大麻受体的结合亲合力(Ki)在1.51至85.1的范围内。合成类似物对CB2大麻受体的结合亲合力(Ki)在5.81至2312的范围内。合成类似物对CB1大麻受体的选择性在约2至约452的范围内。合成类似物对CB2大麻受体的选择性在约1至约4的范围内。结果概括于表4。
                        表4
  化合物序号         亲和力       选择性
  CB1   CB2   CB1   CB2
  1-1   1.5   741   491
  1-2   5.8   1595   274
  1-3   85.1   1370   16
  1-4   11.2   1326   118
  1-5   5.8   2312   398
  1-6   15.1   1927   128
  1-7   53   1676   32
  1-8   19   561   31
  1-9   4   495   124
  1-10   54   842   16
  1-11   105   47460   452
                       表4
  化合物序号         亲和力       选择性
  CB1   CB2   CB1   CB2
  1-12   46   490   11
  1-13   15   54   3.6
  1-14   395   3102   7.8
  1-15   172   397   2.3
  1-16   24   140   5.8
  1-17   241   968   4.0
  1-18   62   646   10.4
  1-19   160   2980   18.6
  1-20   51   277   5.4
  1-21   2970   2744   1.1
  1-22   15   675   45
  1-23   331   16420   49.6
  1-24   141   10570   75.0
  1-25   17680   4006   4.4
  1-26   7677   52890   6.9
  1-27   1043   26390   25.3
  1-28   1067   3926   3.7
  1-29   273   2038   7.5
对于表2所示化合物，合成类似物对CB1大麻受体的结合亲合力(Ki)在6至1844的范围内。合成类似物对CB2大麻受体的结合亲合力(Ki)在36.5至13585的范围内。合成类似物对CB1大麻受体的选择性在约1至约546的范围内。化合物2-14对CB2大麻受体的选择性为1.4。结果概括于表5。
                       表5
  化合物序号       亲合力       选择性
  CB1   CB2   CB1   CB2
  2-1   455   702   1.5
  2-2   90   242   2.7
  2-3   6   517   86.2
  2-4   1844   13585   7.4
  2-5   203   2128   10.5
  2-6   18   2170   120.5
  2-8   120   1069   8.9
  2-9   20   381   19
  2-10   192   463   2.4
  2-11   118   122   1
  2-12   37   36.5   1
  2-13   543   6361   117.8
  2-14   1271   941   1.4
  2-15   105   551   5.2
  2-16   293   1119   3.8
  2-17   1082   1414   1.3
  2-18   210   641   3.0
  2-19   9   4920   546.7
  2-21   296   4473   15.1
  2-22   29   10863   374.6
对于表3所示化合物，合成类似物对CB1大麻受体的结合亲合力(Ki)在6至4232的范围内。合成类似物对CB2大麻受体的结合亲合力(Ki)在127至27054的范围内。合成类似物对CB1大麻受体的选择性在约1.3至约838的范围内。结果概括于表6。
                    表6
        亲合力   选择性
  化合物序号   CB1   CB2   CB1
  3-1   29   1802   62.1
  3-2   18   528   29.3
  3-3   46   490   10.6
  3-4   227   759   3.3
  3-5   90   294   3.3
  3-6   189   3289   17.4
  3-7   38   136   3.6
  3-8   6.8   4319   635.2
  3-9   69   449   6.5
  3-10   26   21791   838.1
  3-11   29   917   31.6
  3-12   259   756   2.9
  3-13   47   284   6.0
  3-14   4232   27054   6.4
  3-15   50   10825   216.5
  3-16   17   897   52.8
  3-17   46   3475   75.5
  3-18   6   2120   353.3
  3-19   146   1921   13.2
  3-2   154   1678   10.9
  3-21   76   207   2.7
  3-22   64   2737   42.8
  3-23   22   4693   213.3
  3-24   738   934   1.3
  3-25   86   127   1.5
化合物的制备
概要  通过使用由Selecto Scientific(Suwanee，Georgia)购得的活性硅胶(230-400目)进行柱层析。在使用前需蒸馏洗提液。溶剂或反应液根据需要进行干燥或纯化。如无特别说明，反应在氩气氛围下进行。反应中所用的所有试剂都购自Sigma-Aldrich Fine Chemicals(Milwaukee，Wisconsin)和/或Lancaster Synthesis Inc.(Windham，New Hampshire)。
对吡唑1位的直接芳香取代修饰可通过改变相应的起始肼(即，2，4-二氯苯肼盐酸盐)来获得。起始肼通常具有以下通式所示结构：
                     Ar-NHNH2
对吡唑3位的修饰可通过改变相应的起始原料(即，1-氨基哌啶)来获得。起始原料通常具有以下通式所示结构：
                     RNH2
在吡唑5位具有取代基的多数化合物可通过以下方法A，改变起始原料(所示4’-溴苯丙酮)来获得。起始原料通常具有以下通式所示结构：
Figure A20051005297000601
上述多数起始原料的合成在例如 Synthesis，4，1999，588-592等文献中都有公开。现有文献中未公开的起始原料的合成可由本领域技术人员采用类似的化学方法仅用常规的实验就能获得。
制备中间体(Int.)A和Int B的一般步骤
方法A：对吡唑的1，3，和5位进行修饰
Figure A20051005297000611
(a)LiHMDS，醚，然后EtO2CCO2Et；(b)2，4-二氯苯肼盐酸盐，EtOH；(c)AcOH；(d)KOH/MeOH，HCl/H2O；(e)SOCl2，甲苯；(f)1-氨基哌啶，Et3N，CH2Cl2。
2，4-二氧-3-甲基-4-(4-溴苯基)丁酸乙基酯的锂盐
在-78℃用磁力搅拌双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(40mL，溶于己烷的1.0M溶液，40mmol)的二乙醚(120mL)溶液，并加入4’-溴苯丙酮(8.52g，40mmol)的二乙醚(50mL)溶液。在同一温度再继续搅拌混合物45min后，向混合物中加入草酸二乙酯(6.4mL，47mmol)。将反应混合物升温至室温(RT)并搅拌16小时。过滤沉淀，用二乙醚洗涤，真空干燥，得到锂盐。
1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(Int.A)
在室温下对上述溶于10mL乙醇的锂盐(0.64g，2.0mmol)溶液进行磁力搅拌，并加入2，4-二氯苯肼盐酸盐(0.47g，2.2mmol)。所得混合物于室温搅拌20小时。过滤沉淀，用乙醇和二乙醚洗涤，然后真空干燥，得到亮黄色固体。将该固体溶解于乙酸(7mL)并回流加热24小时。将反应混合物倒入冷水中，以乙酸乙酯多次萃取。合并萃取液以水、饱和重碳酸钠、以及盐水进行洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过快速柱层析以硅胶进行纯化，得到目的酯Int.A。
N-(哌啶-1-基)-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺(Int.B)
对上述溶于甲醇(7mL)的酯Int.A(0.625g，1.38mmol)溶液进行磁力搅拌，并加入溶于甲醇(5mL)的氢氧化钾(0.155g，2.76mmol)溶液。所得混合物回流加热3小时。然后将反应混合物冷却，倒入水(10mL)中，然后用10％盐酸进行酸化。过滤沉淀，以水洗涤，然后真空干燥，得到相应的固体酸。
对溶于甲苯(10mL)的酸粗品(0.585g)和亚硫酰氯(0.492g，4.14mmol)的溶液回流3小时。减压下蒸发溶剂，残渣重新溶解于甲苯(20mL)并蒸发，得到固态的羧酸氯化物的粗品。在0℃向上述羧酸氯化物的(1.24mmol)的二氯甲烷溶液中逐滴加入溶于二氯甲烷(5mL)的1-氨基哌啶(0.21mL，1.92mmol)溶液。室温搅拌3小时后，向反应混合物中加入盐水，以二氯甲烷多次萃取。合并萃取液以盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过快速柱层析以硅胶进行纯化，得到目的氨Int.B。
方法B：合成5-取代类似物的替代途径
一些5-取代类似物可从Int.B通过Suzuki偶联反应进行制备。Suzuki偶联反应能够合成5-苯环被芳香环或者杂芳环取代的新化合物。
可通过Pd-催化的氨化反应( J.org.Chem.2000，65，1144-1157)来对5-苯环上的饱和杂环(例如，吗啉)进行偶联。
Suzuki偶联反应的一般步骤：
向溶于2mL DME的Int.B(100mg，0.197mmol)和Pd(PPh3)4(0.0085mmol，5mol％)的脱气溶液中加入0.218mmol的二乙基(3-吡啶基)硼烷或者其它芳香硼酸，然后加入溶于1mL水的0.22mmol of Na2CO3。所得混合物回流过夜。回流后将混合物溶解于CH2Cl2和水。分离有机相，水层以CH2Cl2萃取。合并有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过快速柱层析以硅胶进行纯化，得到目的产物。
方法C：吡唑4位的修饰
Figure A20051005297000641
(a)NBS，AIBN，CCl4；(b)AgNO3，aq.丙酮；(c)AlCl3，1-氨基哌啶，1，2-二氯乙烷；(d)Pd(PPh3)4，二乙基(3-吡啶基)硼烷，DME，NaCO3水溶液；(e)DAST，CH2Cl2
通过对母体化合物(Int.A)的4-甲基基团进行功能化而获得这些物质。可以得到多种在吡唑4位具有不同取代基的新化合物。类似地，采用下述方法C可以对吡唑的3和5位进行修饰。
Int.C.对溶于四氯化碳(30mL)的Int.A(2.02g，4.44mmol)溶液进行磁力搅拌，并加入N-溴琥珀酰亚胺(0.87g，4.89mmol)和2，2’-氮杂二异丁腈(AIBN，10mg)。所得混合物回流3小时。冷却至室温后，过滤沉淀。减压下从滤液中除去溶剂，得到标题化合物。
Int.D.在室温下对溶于100mL 50％丙酮水溶液的硝酸银(2.65g，15.6mmol)溶液进行磁力搅拌，并加入溶于70％丙酮水溶液的Int.C(2.36g，4.43mmol)悬浮液。混合物在60℃过夜搅拌。冷却至室温后，滤去不溶性物质，真空浓缩滤液除去丙酮。残留物用CH2Cl2萃取。用水洗涤有机层2次，以无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。通过快速柱层析以硅胶进行纯化，得到标题产物。
Int.E.在冰浴中对溶于1，2-二氯乙烷(20mL)的AlCl3(1.16g，8.62mmol)悬浮液进行磁力搅拌，并加入溶于1，2-二氯乙烷(5mL)的1-氨基哌啶(2.0mL，18.0mmol)。将悬浮液升温至室温。向上述悬浮液中加入溶于1，2-二氯乙烷(5mL)的Int.D(2.03g，4.43mmol)溶液，在室温下搅拌混合物2小时，然后以冰水混合物猝灭反应。继续搅拌混合物0.5小时，所得悬浮液用Celite过滤，分离有机相。以CH2Cl2多次萃取水相，合并有机相，以水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。通过快速柱层析以硅胶进行纯化，得到标题产物。
化合物1-5.按照上述Suzuki偶联反应从Int.E得到化合物1-5。
化合物1-6.在0℃下对溶于1.5mL CH2Cl2的化合物1-5(30mg，0.057mmol)进行磁力搅拌，并加入DAST。1小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3(2mL)中，并以CH2Cl2萃取。合并有机相，以水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。通过快速柱层析以硅胶进行纯化，得到标题产物。
另一种获得具有1-烷基取代基的类似物的方法如下述方法D所述。
方法D：在吡唑1位的修饰
(a)LiHMDS，乙醚，然后EtO2CCO2Et；(b)盐酸肼，EtOH；(c)KOH/MeOH；HCl/H2O(d)CO(亚胺)2/DMF，1-金刚烷胺；(e)NaH/DMF，4-(2-氯化乙基)吗啉。
Int.F.在-78℃用磁力搅拌二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(40mL，溶于己烷的1.0M溶液，40mmol)的二乙醚(120mL)溶液，并加入苯丙酮(5.30g，40mmol)的二乙醚(50mL)溶液。在同一温度再继续搅拌混合物45min后，向混合物中加入草酸二乙酯(6.4mL，47mmol)。将反应混合物升温至室温(RT)并搅拌16小时。过滤沉淀，用二乙醚洗涤，真空干燥，得到锂盐(Int.F)。
Int.G在室温下对上述溶于250mL乙醇的锂盐(7.58g，32mmol)溶液进行磁力搅拌，并加入盐酸肼(2.4g，35mmol)。所得混合物于室温搅拌20小时。搅拌后减压除去溶剂，混合物加入盐水，以二氯甲烷多次萃取。合并萃取液，以盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过快书柱层析以硅胶进行纯化，得到目的酯(Int.G)。
Int.H对溶于甲醇(150mL)的酯Int.G(5.88g，26mmol)溶液进行磁力搅拌，并加入10％的氢氧化钾水溶液(36mL，64mmol)。所得混合物回流加热3小时。然后将反应混合物冷却，倒入水中，然后用10％盐酸进行酸化。过滤沉淀，以水洗涤，然后真空干燥，得到相应的粗品固体酸。
在室温下对溶于45mL DMF的上述酸(4.02g，16mmol)进行磁力搅拌，并加入1，1’-碳酰基二咪唑(2.8g，17mmol)，所得混合物在60℃搅拌3小时。向上述混合物中加入溶于45mL DMF的1-金刚烷胺(2.6g，17mmol)溶液。所得混合物于60℃加热过夜。减压除去DMF。向残留物中加入乙酸乙酯，过滤混合物，收集固体。
化合物1-7.在0℃对溶于4mL DMF的Int.H(188mg，0.56mmol)溶液进行磁力搅拌，并加入NaH(矿物油中的60％分散剂，35mg，0.87mmol)，混合物在室温搅拌3小时。搅拌后，将反应混合物冷却至0℃，加入溶于1mL DMF的4-(2-氯乙基)吗啉(185mg，1.25mmol)。所得混合物于60℃加热3小时。加热后，向混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷多次萃取。合并的萃取液以盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过快速柱层析以硅胶进行纯化，得到目的产物。
方法E：对吡唑5位进行修饰
Figure A20051005297000671
(a)NaN3，Et3N.HCl，甲苯；(b)CH3I，K2CO3，CH3CN
Int.J.将溶于甲苯(25mL)的Int I(1.50g，3.19mmol)，NaN3(0.65g，10mmol)以及Et3N.HCl(1.37g，10mmol)的混合物加热至70℃保持12小时，并同时搅拌。冷却后，所得产物用水萃取。水层逐滴加入36％HCl以盐析出标题产物。过滤后，减压干燥固体。(参见Synthesis，6，1998，910)。
化合物2-5和2-6.向溶于CH3CN(10mL)的Int J(0.51g，1mmol)中加入K2CO3(0.13g，1mmol)。再向其中加入CH3I(0.12ml，2mmol)。于室温搅拌4-5小时。用水猝灭反应，并用乙酸乙酯进行萃取。分离有机层，以无水MgSO4进行干燥。减压除去溶剂。通过硅胶快速柱层析对两种异构体2-5和2-6分离纯化。
方法F：对吡唑3位进行修饰
Figure A20051005297000681
(a)KOH/MeOH，HCl/H2O；(b)SOCl2；甲苯/(c)aq.NaN3，THF；(d)环己胺，甲苯/
(e)NBS，AIBN，CCl4；(f)DMSO/H2O
Int.K.对溶于甲醇(7mL)的酯Int.A(0.625g，1.38mmol)溶液进行磁力搅拌，并加入溶于甲醇(5mL)的氢氧化钾(0.155g，2.76mmol)溶液。回流加热混合物3小时。然后将冷却的反应混合物倒入水(10mL)中，用10％盐酸进行酸化。过滤沉淀，以水洗涤，然后真空干燥，得到相应的固体酸。
对溶于甲苯(10mL)的粗品酸(0.585g)和亚硫酰氯(0.492g，4.14mmol)溶液回流3小时。减压蒸发溶剂，然后将残留物重新溶解于甲苯(20mL)中，并进行蒸发，得到固态的粗品羧基氯化物。在0℃向溶于THF(5mL)的上述羧基氯化物(1.24mmol)溶液中加入溶于0.5mL水的NaN3(0.081g，1.24mmol)。在室温下搅拌反应1小时。以水(5mL)猝灭反应，分离水层以及有机层。利用乙酸乙酯(10mL)萃取有机层，并用无水MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，得到标题产物。
Int.L.对溶于甲苯(10mL)的Int.K(0.448g，1mmol)溶液进行磁力搅拌，并加入环己胺(0.34mL，3mmol)。所得成分在100℃搅拌8小时。冷却至室温后，以水(5mL)猝灭反应。分离水层以及有机层，有机层用无水MgSO4干燥。减压蒸发溶剂。通过快速柱层析以硅胶进行纯化，得到标题产物。
Int.M.对溶于四氯化碳(20mL)的Int.L(0.522g，1mmol)溶液进行磁力搅拌，并加入N-溴琥珀酰亚胺(0.21g，1.2mmol)和2，2’-氮杂二异丁腈(AIBN，5mg)。所得混合物回流3小时。冷却至室温后，过滤沉淀。通过减压从滤液中除去溶剂，得到标题产物。
化合物2-19。向Int.M(0.601g，1mmol)中加入DMSO/H2O(5∶1)。在60℃搅拌混合物5小时。冷却至室温后，加入水(30mL)。利用乙酸乙酯萃取有机层并用无水MgSO4干燥。减压除去溶剂。通过快速柱层析以硅胶进行纯化，得到标题产物。
对11只大鼠进行训练，当按压杠杆5次时，则给予45mg的食物颗粒。训练持续了几周。训练周期结束后，所有大鼠每周一次进行药物处理。大鼠进行药物处理以及剂量随机分配。处理包括给予载体对照溶液或者不同剂量的本发明化合物1-5与载体对照溶液的混合物。通过皮下方式进行所有的注射。注射10分钟后使大鼠接近杠杆。
图1显示了处理动物在30分钟内按压杠杆的平均次数(±SEM)。对食物诱导的按压杠杆的全部抑制作用具有统计学显著性(p＜0.05)。图1显示了典型的剂量反应性曲线，其中当药物(本发明化合物1-5)剂量增加时，则按压杠杆相应下降。在并未与任何理论相联系的情况下，申请人相信本发明化合物1-5拮抗(阻断)了CB1受体，从而抑制了食欲，因而减少了对杠杆的按压。
在最多进行常规试验的情况下，本领域技术人员将发现，或者能够确定本文所公开的本发明特定实施方案的许多等价变换。这些等价变换也将包含于本发明的范围之内。

Claims (20)

1.下列通式I的化合物和其生理学可接受盐，
其中，A为直接键、O或-(CH2)1N(R6)-，
R6为氢或者C1至C6烷基，以及
1为0至1的整数；
B为N或O，
R1为-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
Z包括具有约4个至约7个环原子的碳环，具有约4个至约7个环原子的杂环，具有约5个至约7个环原子的芳环，具有约5个至约7个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，杂多环；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子；或者
R1包括-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
Z包括具有0至4个各自独立地选自杂原子为环原子的5元不饱和环，具有0至4个各自独立地选自杂原子为环原子的取代的5元不饱和环，具有0至5个各自独立地选自杂原子为环原子的6元芳香环，或者具有0至5个各自独立地选自杂原子为环原子的取代的6元芳香环；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或任意可能的环氮原子；或者
R1包括-(CH2)n-Z；
n为0至7的整数；
Z包括1-，2-或3-吡咯烷基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，2-，3-或4-硫代吗啉基，1-，2-或3-氮杂环丁烷基，1-或2-哌嗪基，2-或3-四氢呋喃基；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子；或者
R1包括-(CH2)n-Z；
n为0至7的整数；
Z包括
其中X和Y各自独立地包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或者(当Z包括具有两个相邻的碳原子结构时)亚甲基二氧基，
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地另外包括选自O，N或S的杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分，
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2，
X4包括H或烷基；或者
R1包括与具有5至7个环原子的杂环相稠合的、具有6个环原子的碳环，与具有5至7个环原子的杂芳环相稠合的、具有6个环原子的碳环，与具有5至7个环原子的杂环相稠合的、具有6个环原子的杂环，与具有5至7个环原子的杂芳环相稠合的、具有6个环原子的杂环，与具有5至7个环原子的杂环相稠合的、具有6个环原子的芳环，与具有5至7个环原子的杂芳环相稠合的、具有6个环原子的芳环，与具有5至7个环原子的杂环相稠合的、具有6个环原子的杂芳环，或者与具有5至7个环原子的杂芳环相稠合的、具有6个环原子的杂芳环；或者
R2包括具有约4个至约7个环原子的碳环，具有约4个至约7个环原子的杂环，具有约5个至约7个环原子的芳环，具有约5个至约7个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，或杂多环；或者
R2包括
Figure A2005100529700004C1
其中G包括CH或N，
L和J各自独立地包括(CH2)n，O，NH或S，
n为0至7的整数；或者
R2包括
其中G，L和J各自独立地包括CH或N；或者
R2包括
Figure A2005100529700004C3
或
其中X和Y各自独立地包括H，卤素，N3，NCS，Ph(苯基)，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷基，醇基，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分，
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2，或者
R2包括与具有5至7个环原子的杂环相稠合的、具有6个环原子的.碳环，与具有5至7个环原子的杂芳环相稠合的、具有6个环原子的碳环，与具有5至7个环原子的杂环相稠合的、具有6个环原子的杂环，与具有5至7个环原子的杂芳环相稠合的、具有6个环原子的杂环，与具有5至7个环原子的杂环相稠合的、具有6个环原子的芳环，与具有5至7个环原子的杂芳环相稠合的、具有6个环原子的芳环，与具有5至7个环原子的杂环相稠合的、具有6个环原子的杂芳环，或者与具有5至7个环原子的杂芳环相稠合的、具有6个环原子的杂芳环，
R3包括H，卤素，N3，NCS，Ph，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，O(CH2)dOH，O(CH2)dNX1X2，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷基，醇基，烷氧基，烷巯基，烷氨基或二-烷氨基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分，
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2，
d为0至6的整数；或者
R3包括具有约4个至约7个环原子的碳环，具有约4个至约7个环原子的杂环，具有约5个至约7个环原子的芳环，具有约5个至约7个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，或杂多环；或者
R3包括
Figure A2005100529700006C1
或
或者
R3包括-CH2-Z，
Z包括H，卤素，N3，NCS，Ph，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，O(CH2)dOH，O(CH2)dNX1X2，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷基，醇基，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分，
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2，
d为0至6的整数，或者
R3包括-CH2OH或-CH2O烷基；或者
R3包括-CH2-Z，
Z包括具有约4个至约7个环原子的碳环，具有约4个至约7个环原子的杂环，具有约5个至约7个环原子的芳环，具有约5个至约7个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环或杂三环；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子；或者
R3包括-CH2-Z，
Z包括1-，2-或3-吡咯烷基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，2-，3-或4-硫代吗啉基，1-，2-或3-氮杂环丁烷基，1-或2-哌嗪基，2-或3-四氢呋喃基；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子；或者
R3包括-CH2-Q-(CH2)n-Z，
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2，
n为0至7的整数，
Z包括H，卤素，N3，NCS，Ph，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，O(CH2)dOH，O(CH2)dNX1X2，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷基，醇基，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分，
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2，
d为0至6的整数；或者
R3包括-CH2-Q-(CH2)n-Z，
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2，
n为0至7的整数，
Z包括具有约4个至约7个环原子的碳环，具有约4个至约7个环原子的杂环，具有约5个至约7个环原子的芳环，具有约5个至约7个环原子的杂芳环；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子；或者
R3包括-CH2-Q-(CH2)n-Z，
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2，
n为0至7的整数，
Z包括1-，2-或3-吡咯烷基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，2-，3-或4-硫代吗啉基，1-，2-或3-氮杂环丁烷基，1-或2-哌嗪基，2-或3-四氢呋喃基；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子；或者
R3包括-CH2-Q-(CH2)n-Z，
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2，
n为0至7的整数，
Z包括
Figure A2005100529700008C1
或
Figure A2005100529700008C2
其中X和Y各自独立地包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，醇基，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或(当Z包括具有两个相邻的碳原子结构时)亚甲基二氧基，
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分，
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2；
R4包括-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
Z包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，O(CH2)dOH，O(CH2)dNX1X2，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分，
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2，
d为0至6的整数；或者
R4包括-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
Z包括具有约4个至约7个环原子的碳环，具有约4个至约7个环原子的杂环，具有约5个至约7个环原子的芳环，具有约5个至约7个环原子的杂芳环，双环，杂双环，多环，杂多环；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子；或者
R4包括-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
Z包括1-，2-或3-吡咯烷基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，2-，3-或4-硫代吗啉基，1-，2-或3-氮杂环丁烷基，1-或2-哌嗪基，2-或3-四氢呋喃基；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子；或者
R4包括-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
Z包括
Figure A2005100529700010C1
或
Figure A2005100529700010C2
其中X和Y各自独立地包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，醇基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或(当Z包括具有两个相邻的碳原子结构时)亚甲基二氧基，
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分，
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2，
X4包括H或烷基；或者
R4包括-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
Z包括与具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环；与具有6或7个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环；或者与具有6或7个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有6个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环；或者
R4包括-CH2-Q-(CH2)n-Z，
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2，
n为0至7的整数，
Z包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，O(CH2)dOH，O(CH2)dNX1X2，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基或二-烷氨基，
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分，
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2，
d为0至6的整数；或者
R4包括-CH2-Q-(CH2)n-Z，
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2，
n为0至7的整数，
Z包括双环，杂双环，三环，杂三环，多环或杂多环，
R4包括-CH2-Q-(CH2)n-Z，
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2，
n为0至7的整数，
Z包括具有约4个至约7个环原子的碳环，具有约4个至约7个环原子的杂环，具有约5个至约7个环原子的芳环，具有约5个至约7个环原子的杂芳环；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子；或者
R4包括-CH2-Q-(CH2)n-Z，
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2，
n为0至7的整数，
Z包括1-，2-或3-吡咯烷基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，2-，3-或4-硫代吗啉基，1-，2-或3-氮杂环丁烷基，1-或2-哌嗪基，2-或3-四氢呋喃基；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子；或者
R4包括-CH2-Q-(CH2)n-Z，
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2，
n为0至7的整数，
Z包括
或
Figure A2005100529700012C2
其中X和Y各自独立地包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，醇基，CHO，CF3，醇基，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或(当Z包括具有两个相邻的碳原子结构时)亚甲基二氧基，并且X4包括H或烷基；或者
R4包括-(CH2)n-Q-(CH2)n-Z，
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2，
每一个n各自独立地为0至7的整数，
Z包括与具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环；与具有6或7个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环；或者与具有6或7个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有6个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环；或者
R4包括-CH2-Q-(CH2)n-Z，
Q包括N，O，S，CH3，SO2或OSO2，
n为0至7的整数，
Z包括
或
Figure A2005100529700013C3
或者
R4包括-T-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
T包括具有3个至约8个环原子的碳环，具有3个至约8个碳环原子的不饱和环，具有3个至约8个环原子的杂环，具有5个至约8个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，或杂多环，
Z包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，O(CH2)dOH，O(CH2)dNX1X2，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分，
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2，
d为0至6的整数；或者
R4包括-T-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
T包括具有3个至约8个环原子的碳环，具有3个至约8个碳环原子的不饱和环，具有3个至约8个环原子的杂环，具有5个至约8个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，或杂多环，
Z包括具有约4个至约7个环原子的碳环，具有约4个至约7个环原子的杂环，具有约5个至约7个环原子的芳环，具有约5个至约7个环原子的杂芳环，双环，杂双环，多环，杂多环；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子；或者
R4包括-T-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
T包括具有3个至约8个环原子的碳环，具有3个至约8个碳环原子的不饱和环，具有3个至约8个环原子的杂环，具有5个至约8个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，或杂多环，
Z包括1-，2-或3-吡咯烷基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，2-，3-或4-硫代吗啉基，1-，2-或3-氮杂环丁烷基，1-或2-哌嗪基，2-或3-四氢呋喃基；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子；或者
R4包括-T-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
T包括具有3个至约8个环原子的碳环，具有3个至约8个碳环原子的不饱和环，具有3个至约8个环原子的杂环，具有5个至约8个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，或杂多环，
Z包括
或
Figure A2005100529700015C2
其中X和Y各自独立地包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，醇基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或(当Z包括具有两个相邻的碳原子结构时)亚甲基二氧基，
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分，
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2，
X4包括H或烷基；或者
R4包括-T-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
T包括具有3个至约8个环原子的碳环，具有3个至约8个碳环原子的不饱和环，具有3个至约8个环原子的杂环，具有5个至约8个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，或杂多环，
Z包括与具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有5个环原子并且环原子中的0至2个各自独立地选自杂原子的不饱和环；与具有6或7个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环；或者与具有6或7个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有6个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环；或者
R4包括-Ph-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
Z包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，O(CH2)dOH，O(CH2)dNX1X2，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基或二-烷氨基，
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分，
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2，
d为0至6的整数；
R4包括-Ph-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
Z包括
Figure A2005100529700016C1
或
其中X和Y各自独立地包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，CHO，CF3，醇基，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基，低级-烷基磺酰基或(当Z包括具有两个相邻的碳原子结构时)亚甲基二氧基；
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，并且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个原子的酰亚胺环的一部分，
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2，
X4包括H或烷基；或者
R4包括-Ph-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
Z包括 或
E包括C1至C4的直链或支链烷基基团，苯基，取代苯基，苄基或取代苄基；或者
R4包括-Ph-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
Z包括
Figure A2005100529700017C3
或
m为1至5的整数，
A1和A2各自独立地包括C1至C4烷基基团，苯基或取代苯基；以及
仅当B为N时，R5存在；且在存在的情况下R5为H，烷基或取代的烷基；
条件是：
当A为直接键并且B为N时，则R1不能为H；
当A不为直接键并且B为N时，则R3不能为H或C1-C3烷基；
当A为直接键，B为N，R1为具有0至3个各自独立地选自卤素，氟代甲基，三氟甲基各取代基的6元芳环时，则R4不能为具有0至3个各自独立地选自卤素，氟代甲基，三氟甲基各取代基的6元芳环；
当A为直接键，B为N，R5为氢并且R2具有与吡唑环3位的氨基氮直接相连的氮时，则R4不能为苯基环或具有一至三个选自以下取代基的苯基环：卤素，三氟甲基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基，低级-烷基取代的1-吡咯烷基，低级-烷基取代的1-哌啶基，低级-烷基取代的4-吗啉基，以及低级-烷基取代的1-哌嗪基。
2.根据权利要求1所述的化合物及其生理学可接受盐，其中R4为-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
Z包括与具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环，与具有6或7个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环，或者与具有6或7个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有6个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环。
3.根据权利要求1所述的化合物及其生理学可接受盐，其中R4为-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
Z包括与具有5至6个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有5至6个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环。
4.根据权利要求1所述的化合物及其生理学可接受盐，其中R4为-T-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
T包括具有3个至约8个环原子的碳环，具有3个至约8个碳环原子的不饱和环，具有3个至约8个环原子的杂环，具有5个至约8个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，或杂多环，
Z包括与具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有5个环原子并且环原子中的0至2个各自独立地选自杂原子的不饱和环；与具有6或7个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有5个环原子并且环原子中的0至4个各自独立地选自杂原子的不饱和环；或者与具有6或7个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环相稠合的、具有6个环原子并且环原子中的0至5个各自独立地选自杂原子的不饱和环。
5.根据权利要求1所述的化合物及其生理学可接受盐，其中R4为与具有5个环原子并且环原子中有4个氮原子的末端不饱和环相连接的苯环。
6.权利要求1所述的化合物及其生理学可接受盐，其包括以下任一结构：1-1，1-2，1-3，1-4，1-5，1-6，1-7，1-9，1-10，1-11，1-13，1-14，1-15，1-16，1-17，1-18，1-19，1-20，1-21，1-22，1-23，1-24，1-25，1-26，1-27，1-28，1-29，2-1，2-2，2-3，2-4，2-5，2-6，2-7，2-8，2-9，2-10，2-11，2-12，2-13，2-14，2-15，2-16，2-17，2-18，2-19，2-20，2-21，2-22，3-1，3-2，3-3，3-4，3-5，3-6，3-7，3-9，3-12，3-13，3-14，3-15，3-16，3-17，3-18，3-19，3-20，3-21，3-22，3-23，3-24或3-25。
7.根据权利要求1所述的化合物及其生理学可接受盐，其包括以下任一结构：1-1，1-2，1-3，1-4，1-5或1-6。
8.根据权利要求1所述的化合物及其生理学可接受盐，其包括以下任一结构：2-1，2-2，2-3，2-4，2-5，2-6，2-7，2-8，2-9，2-10，2-11，2-12，2-13，2-14，2-15，2-16，2-17，2-18，2-19，2-20，2-21或2-22。
9.根据权利要求1所述的化合物及其生理学可接受盐，其包括以下任一结构：3-1，3-2，3-4，3-5，3-6，3-19，3-20或3-21。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中A为NH，B为N。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A为直接键；
B为N；
R1为被0至3个卤素原子所取代的苯环；
R2为哌啶；以及
R4为-T-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
T包括具有3个至约8个环原子的碳环，具有3个至约8个碳环原子的不饱和环，具有3个至约8个环原子的杂环，具有5个至约8个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，或杂多环；
Z包括具有约4个至约7个环原子的碳环，具有约4个至约7个环原子的杂环，具有约5个至约7个环原子的芳环，具有约5个至约7个环原子的杂芳环，双环，杂双环，多环，杂多环；或者在至少一个可能的环原子上被烷基取代的上述任意基团；或者在至少一个可能的环氮原子上被以下基团取代的上述任意基团：苄基、取代苄基、烷氧苄基、取代烷氧苄基、二苯甲基或者取代二苯甲基；并且其中-(CH2)n-基团和Z基团之间的连接位置可以为任意可能的环碳原子或者任意可能的环氮原子。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A为直接键；
B为N；
R1为被0至3个卤素原子所取代的苯环；
R2为哌啶；以及
R4为-T-(CH2)n-Z，
n为0至7的整数，
T包括具有3个至约8个环原子的碳环，具有3个至约8个碳环原子的不饱和环，具有3个至约8个环原子的杂环，具有5个至约8个环原子的杂芳环，双环，杂双环，三环，杂三环，多环，或杂多环，
Z包括
或
其中X和Y各自独立地包括H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，O-酰基，O-芳酰基，NH-酰基，NH-芳酰基，醇基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，烷氧基，烷巯基，烷氨基，二-烷氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或(当Z包括具有两个相邻的碳原子结构时)亚甲基二氧基，
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或者
X1和X2共同组成具有约4个至约7个环原子，且任选地包括选自O，N或S的第二杂原子的杂环的一部分，或者
X1和X2共同组成具有约5个至约6个环原子的酰亚胺环的一部分，
X3包括H，烷基，羟基低级烷基，或者烷基-NX1X2，
X4包括H或烷基。
13.用于个体或动物的药物组合物，包括治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物或其生理学可接受盐。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中权利要求1所述化合物包括以下结构中的一个：1-1，1-2，1-3，1-4，1-5，1-6，1-7，1-9，1-10，1-11，1-13，1-14，1-15，1-16，1-17，1-18，1-19，1-20，1-21，1-22，1-23，1-24，1-25，1-26，1-27，1-28，1-29，2-1，2-2，2-3，2-4，2-5，2-6，2-7，2-8，2-9，2-10，2-11，2-12，2-13，2-14，2-15，2-16，2-17，2-18，2-19，2-20，2-21，2-22，3-1，3-2，3-3，3-4，3-5，3-6，3-7，3-9，3-12，3-13，3-14，3-15，3-16，3-17，3-18，3-19，3-20，3-21，3-22，3-23，3-24或3-25。
15.一种在个体或动物体内刺激至少部分大麻受体的方法，包括以治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其生理学可接受盐向个体或动物给药。
16.根据权利要求15所述的方法，其中权利要求1所述化合物包括以下结构之一：1-1，1-2，1-3，1-4，1-5，1-6，1-7，1-9，1-10，1-11，1-13，1-14，1-15，1-16，1-17，1-18，1-19，1-20，1-21，1-22，1-23，1-24，1-25，1-26，1-27，1-28，1-29，2-1，2-2，2-3，2-4，2-5，2-6，2-7，2-8，2-9，2-10，2-11，2-12，2-13，2-14，2-15，2-16，2-17，2-18，2-19，2-20，2-21，2-22，3-1，3-2，3-3，3-4，3-5，3-6，3-7，3-9，3-12，3-13，3-14，3-15，3-16，3-17，3-18，3-19，3-20，3-21，3-22，3-23，3-24或3-25。
17.在个体或动物体内选择性刺激至少部分CB1大麻受体的方法，包括以治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其生理学可接受盐向个体或动物给药。
18.根据权利要求17所述的方法，其中权利要求1所述的化合物具有以下结构之一：1-1，1-2，1-3，1-4，1-5，1-6，1-7，1-9，1-10，1-11，1-13，1-14，1-15，1-16，1-17，1-18，1-19，1-20，1-21，1-22，1-23，1-24，1-25，1-26，1-27，1-28，1-29，2-1，2-2，2-3，2-4，2-5，2-6，2-7，2-8，2-9，2-10，2-11，2-12，2-13，2-14，2-15，2-16，2-17，2-18，2-19，2-20，2-21，2-22，3-1，3-2，3-3，3-4，3-5，3-6，3-7，3-9，3-12，3-13，3-14，3-15，3-16，3-17，3-18，3-19，3-20，3-21，3-22，3-23，3-24或3-25。
19.一种治疗动物或个体所患疾病的方法，包括以治疗有效量的权利要求1所述化合物或其生理学可接受盐向需要治疗的个体或动物给药。
20.根据权利要求19所述的方法，其中权利要求1所述的化合物具有以下结构之一：1-1，1-2，1-3，1-4，1-5，1-6，1-7，1-9，1-10，1-11，1-13，1-14，1-15，1-16，1-17，1-18，1-19，1-20，1-21，1-22，1-23，1-24，1-25，1-26，1-27，1-28，1-29，2-1，2-2，2-3，2-4，2-5，2-6，2-7，2-8，2-9，2-10，2-11，2-12，2-13，2-14，2-15，2-16，2-17，2-18，2-19，2-20，2-21，2-22，3-1，3-2，3-3，3-4，3-5，3-6，3-7，3-9，3-12，3-13，3-14，3-15，3-16，3-17，3-18，3-19，3-20，3-21，3-22，3-23，3-24或3-25。
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