CN103459383A - 吡唑类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了如化学式(I)所示的吡唑类化合物，其可用于治疗周边大麻素1受体介导的疾病，此外，本发明亦公开了关于该些化合物的医药组合物以及使用方法。

Description

吡唑类化合物
技术领域
本发明是基于发现到特定的吡唑类化合物可以有效的治疗周边CB1受体介导的疾病。
相关申请案交叉引用
本发明主张2011年9月30日申请的美国临时案61/541,182优先权，其内容全数并入本发明，以供参考。
背景技术
中央大麻素1(Central cannabinoid1,CB1)受体表现于大脑中，其功能会影响许多神经或心理的活动(参照如Goutopoulos等人发表于Pharmacol.Ther.,2002,95,103-7、以及Shia等人发表的美国专利号7,834,046)。利莫那班(Rimonabant)是一种已被使用于治疗肥胖的中央CB1受体拮抗剂，然而此药物对于精神方面具有不良的影响(参考Wu等人发表于Curr.Top.Med.Chem.,2011,11,1421-29的文献)。
CB1受体也常表现于部分周围组织中，例如肝脏、脂肪组织(fattissues)、脂肪组织(adipose tissue)、以及肾上腺(参照Marzo等人于Nat.Rev.Endocrinol.,2009,5,633-638所发表的文献)。周边CB1受体拮抗剂是用于治疗许多疾病的潜力药物，如肥胖、体重过重、非酒精性脂肪肝疾病、第二型糖尿病、肾病、肾间质纤维化、骨质疏松症、以及关节炎(参照如Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,639-643、J.Clin.Invest.2010,120,2953-2966；Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,4573-4577、以及Diabetes2010,59,1046-1054等文献)。目前已广泛接受此药物已如利莫那班(rimonabant)不会具有不良的副作用(如Wu等人发表于Curr.Top.Med.Chem.,2011,11,1421-29的文献所载)。
然而无论是合成或尚未合成的周边CB1拮抗剂候选药物，其安全性以及药效仍有待确立。
发明内容
本发明是基于发现到特定的吡唑类化合物可以有效的治疗周边CB1受体介导的疾病。
本发明的一态样是提供一吡唑类化合物如式(I)所示：
Figure GDA0000395864030000021
在此化学式中，R1为H、C1～C10的烷基、C2～C10的烯基、C2～C10的炔基、C3～C20的环烷基、C3～C20的环烯基、C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、芳基、或杂芳基；R2以及R3各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的杂环烷基、芳基、或杂芳基；或者R2与R3以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基；R4以及R5各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的环烯基、C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、芳基、杂芳基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、C(=NH)NRaRb、C(=N-CN)NRaRb、C(=N-NO2)NRaRb、S(O)Ra、S(O2)Ra,S(O)NRaRb、或S(O2)NRaRb；或R4与R5以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基；其中，Ra以及Rb各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的杂环烷基、芳基、或杂芳基；或Ra与Rb以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基；以及
Figure GDA0000395864030000022
其中R6为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的环烯基、C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、芳基、或杂芳基；R7为H、卤素、三氟甲基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、硝基、氰基、氨基、或羟基；且m为0、1、2、3、4、或5。
上述的化合物中，其中一个子集(subset)为吡唑类化合物，其中，
在此化合物中，R1为被卤素取代的芳基(例如2,4-二氯甲苯)；R2以及R3各自独立为H或哌啶基(piperdonyl)；R4以及R5各自独立为H或S(O2)NRaRb，其中，Ra以及Rb各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的杂环烷基、芳基、或杂芳基；或Ra与Rb以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基；R6为C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、或芳基。
上述的化合物中，其中另一个子集(subset)为吡唑类化合物，其中
Figure GDA0000395864030000031
在该些化合物中，R1为被卤素取代的芳基(例如2,4-二氯苯基)；R2以及R3各自独立为H或哌啶基，R4以及R5各自独立为H或S(O2)NRaRb，其中Ra以及Rb各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的杂环烷基、芳基、或杂芳基；或Ra与Rb以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基；R7为H、卤素、或三氟甲基：以及m为1。
「烷基」的用语是指饱和的直链或支链的烃类基团，例如-CH3或-CH(CH3)2。「烯基」的用语是指包含至少一双键的直链或支链的烃类基团，例如-CH=CH-CH3。「炔类」的用语是指包含至少一三键的直链或支链的烃类基团，例如-C≡C-CH3。「烷氧基」的用语是指-O-烷基基团，例如，烷氧基包括但不受限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、以及叔丁氧基。「环烷基」的用语是指饱和的环状烃类基团，例如为环己基。「环烯基」的用语是指非芳香族的包含至少一双键的环状烃类基团，例如为环己烯基。「杂环烷基」的用语是指具有至少一环杂原子(如N、O、或S)的饱和的环状基团，例如为4-四氢吡喃基。「杂环烯基」的用语是指非芳香族的包括至少一环杂原子(如N、O、或S)以及至少一双键的环状基团，例如为吡喃基。「芳基」的用语是指具有一或多个芳香环的烃类基团，例如，芳基可包括苯基(Ph)、亚苯基(phenylene)、萘基(naphthy)、亚萘基(naphthylene)、芘基(pyrenyl)、蒽基(anthryl)、菲基(phenanthryl)等。「杂芳基」的用语是指包括至少一杂原子(如N、O、或S)的具有一种以上芳香环的基团，例如，杂芳基可包括呋喃基(furyl)、亚呋喃基(furylene)、芴基(fluorenyl)、吡咯基(pyrrolyl)、噻吩基(thienyl)、恶唑基(oxazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、以及吲哚基(indolyl)。
除了有特别指出外，此处提及的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、以及杂芳基包括取代或为取代的基团。环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、以及杂芳基上可能的取代基包括C1～C10的烷基、C2～C10的烯基、C2～C10的炔基、C3～C20的环烷基、C3～C20的环烯基、C1～C20的杂环烷基、C1～C20的杂烷烯基、C1～C10的烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1～C10的烷氨基、C1～C20的二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、C1～C10的烷基磺酰氨基(alkyl sulfonamino)、芳基磺酰氨基(aryl sulfonamino)、C1～C10烷基亚氨基(alkyl imino)、芳基亚氨基(aryl imino)、C1～C10的烷基磺酰亚氨基(alkyl sulfonimino)、芳基磺酰亚氨基(aryl sulfonimino)、羟基、卤基、硫基、C1～C10烷硫基、芳硫基、C1～C10烷基磺酰基(alkylsulfonyl)、芳基磺酰基(arylsulfonyl)、酰氨基(acylamino)、氨酰基(aminoacyl)、氨基硫代基(amino thioacyl)、氨基(amido)、脒基amidino、胍基(guanidine)、脲基(ureido)、硫脲基(thioureido)、氰基(cyano)、硝基(nitro)、亚硝基(nitroso)、迭氮基(azido)、酰基(acyl)、硫代基(thioacyl)、酰氧基(acyloxy)、羧基(carboxyl)、以及酯基(carboxylic ester)。另一方面，烷基、烯基、或炔基上的取代基可能包括上述所有的取代基，除了C1～C10烷基。环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、以及杂芳基可彼此结合。
另一方面，本发明提供了一种治疗周边CB1受体介导的疾病的方法。该方法包括给予受试者其所需有效剂量的一种以上如式(I)所示的吡唑类化合物，举例来说，周边CB1受体介导的疾病包括肥胖、体重过重、第二型糖尿病、非酒精性脂肪肝、高脂血症、血脂异常、动脉硬化、心肌梗塞、中风、高血压、支气管扩张、出血性休克、肝纤维化、肝硬化、神经系统疾病、成瘾疾病、代谢性疾病、青光眼、骨质疏松症、关节炎、肾病、肾间质纤维化、以及慢性发炎性疾病。
「治疗」或「疗法」用语是指给予受试者一种以上如式(I)所示的吡唑类化合物，受试者是具有上述的疾病、上述疾病的症状、或有该疾病的倾向，以此达到一定的治疗作用，如治疗、缓解、改变、影响、改善、或避免上述的疾病、症状、或倾向。
上述的吡唑类化合物包括该化合物本身、以及若适用的话，也包括其盐类、前药、以及其溶剂化物。以其盐类作为例子，其可由阴离子以及吡唑类化合物的带正电基团(如氨基)形成。合适的阴离子包括氯化物、溴化物、点化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate)、三氟乙酸盐(trifluoroacetate)、乙酸盐、苹果酸盐(malate)、甲苯磺酸盐(tosylate)、酒石酸盐(tartrate)、富马酸盐(fumurate)、谷氨酸盐(glutamate)、葡糖醛酸盐(glucuronate)、乳酸盐(lactate)、戊二酸盐(glutarate)、以及马来酸盐(maleate)。同样的、该盐也可以由阳离子以及吡唑类化合物的带负电基团(如羧酸盐)形成。合适的阳离子可包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、以及铵阳离子如四甲基胺离子。吡唑类化合物还可包括含有四级氮原子的盐类。前药的例子包括酯类以及其他药理上可接受的衍生物，其中，当给予受试者药物时能提供具有活性的吡唑类化合物。溶剂化物是指在一种活性吡唑类化合物以及一药理上可接受的溶剂之间所形成的复合物，药理上可接受的溶剂例如包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸、以及乙醇胺。
此外，本发明的范围包括一种医药组成物，其包括一种以上如上所述的吡唑类化合物，以使用于治疗一种以上上述的疾病，以及使用该组成物用于制造用以治疗的药物。
本发明的一或多个实施例详述如下。本发明的其他的特征、目的以及优点于本描述中以及权利要求范围中是显而易见的。
具体实施方式
以下为本发明的示范化合物：
Figure GDA0000395864030000061
Figure GDA0000395864030000071
Figure GDA0000395864030000091
Figure GDA0000395864030000101
Figure GDA0000395864030000111
Figure GDA0000395864030000121
Figure GDA0000395864030000131
Figure GDA0000395864030000141
本发明中所描述的吡唑类化合物可利用本领域中公知的方法制备，以下策略I所示的制备流程是本发明中制备吡唑类化合物的一范例。
策略I
Figure GDA0000395864030000181
具体而言，含有酮基的噻吩类化合物(化合物A)可在碱的存在下与草酸化合物(diethyl oxalate)反应，以形成含有酯基的1,3-二酮化合物(化合物B)。该1,3-二酮化合物可于乙酸回流条件下，与联氨耦合，并行分子内环化反应以形成含有酯基的吡唑类化合物(化合物C)。吡唑类化合物中的区域选择性溴化反应可于室温下，使用溶于四氢呋喃(THF)的N-溴代琥珀酰亚胺(N-bromosuccinimide)，以得到相对的5-溴化化合物(化合物D)，此化合物可进一步溴化以得到二溴化物(化合物E)，再于丙酮/水(1:1)条件下使用硝酸银处理，以得到羟基溴化合物(化合物F)，并且在各种反应条件下与不同的胺类反应(在氯化铝的存在下)以形成酰胺类化合物(化合物G)。随后，可使用Pd(PPh3)2Cl2以及CuI作为催化剂，使该酰胺类化合物上的溴基团被转换成炔基，即形成具有羟基的化合物(化合物H)，再进行溴化(PBr3)以形成溴化物(化合物I)。
化合物I可与迭氮化钠(sodium azide)反应再进行施陶丁格还原反应(Staudinger reduction)(PPh3)以得到相对的一级胺(化合物J)，其可与不同的氯化酸类耦合(如磺酰氯)以得到本发明中的某些化合物(如化合物10-85以及143-157)。或者，化合物I可直接进行SN2取代反应以形成本发明中其他化合物(例如化合物87-113)。
制备后的吡唑类化合物可使用任何适用的方法来纯化，例如管柱层析法、高压液相层析法、或再结晶纯化。
本发明中其他的吡唑类化合物(例如化合物119-142)，可使用其他合适的起始原料，通过上述的制备流程以及本领域中其他公知的制备流程而制备。上述的方法还可能包括添加或删除适当保护基的步骤，使该方法能得到最终的吡唑类化合物。此外，也可交替或依序地进行各种合成步骤以获得所需的化合物。可用于合成适用的吡唑类化合物的化学合成转换以及保护基设计方法(保护及去保护)为本领域所公知，并且包括，举例来说，如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W.Greene以及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2ndEd.,John Wiley以及Sons(1991);L.Fieser以及M.Fieser,Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);以及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1995)的文献所载以及其后续出版的文献。
此处所提及的吡唑类化合物可能具有非芳基的双键以及一或多个不对称中心(asymmetric center)，因此，其可为外消旋体(racemates)以及外消旋混合物、单一镜像异构物(single enantiomer)、单独的非镜像异构物(individual diastereomer)、非镜像异构物混合物、以及顺式-或反式-异构物的形式存在，所有的异构物形式都经仔细思量。
此外，本发明的范畴为一种医药组成物，该组成物含有至少一种具有有效剂量的上述吡唑类化合物，以及药学上可接受的载体。
此外，本发明还包括一种给予具有上述疾病的患者其所需有效剂量的一种以上吡唑类化合物。「有效剂量」一词是指一种活性吡唑类化合物的含量，对于被治疗的疾病须能够赋予一定的治疗作用。有效剂量的不同是由本技术领域的技术人员，依不同的疾病类型、给药途径、使用的载体、以及与其他治疗作用联合使用的可能性来做确认。
为了实践本发明的方法，具有一种以上的吡唑类化合物的组成物可经由非肠道给药、口服、鼻腔给药、直肠给药、局部给药、以及含服而使用。该用语「非肠道」是指皮下、皮内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、或颅内注射，以及任何适当的注射技术。
一种灭菌后的可注射组成物可为溶液或由无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂构成的悬浮液，如1,3-丁二醇溶液。可接受的载体以及溶剂中，可采用的为甘露糖醇(mannitol)、水、林格式液(Ringer’s solution)、以及等渗透氯化钠溶液。此外，非挥发性油类通常可作为溶剂或悬浮介质(例如，合成的单-或双-甘油)。脂肪酸如油酸、以及其甘油酯衍生物于制备注射剂时，可作为天然药学上可接受的油类，如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化物。该些油类溶液或悬浮液也可含有长链醇类的稀释剂或分散剂、羧甲基纤维素、或类似的分散剂。其他常用的表面活性剂，如Tweens及Span或其他类似的乳化剂，或生物活性促进剂(bioavailability enhancer)，其常被用于制备药学上可接受的固体、液体、或可用于制药的目的的其他剂型。
用于口服给药的组成物，可为任何口腔内可接受的剂型，包括胶囊、片剂、乳剂、水性悬浮液、分散剂、以及溶液等形式。于片剂的使用形式下，常用的载体包括乳糖以及玉米淀粉，通常也会添加如硬酯酸镁的润滑剂。而胶囊式的口服给药形式，可用的稀释剂包括乳糖以及干燥的玉米淀粉。当口服给药是以水性悬浮液或乳剂的形式时，其活性成分可悬浮或溶解于油相中，并与乳化剂或悬浮剂结合，若有需要，可加入甜味剂、调味剂、或着色剂。
鼻用气雾剂或吸入剂的组成物可利用本领域公知制药技术来制备，举例来说，此组成物制备成为一种盐水的溶液，并可加入苄基醇或其他适合的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用率、碳氟化合物、和/或其他本领域中公知的增溶剂或分散剂。
一种具有一种以上的活性吡唑类化合物的组成物可以栓剂的形式，用于直肠给药。
该医药组成物的载体必须是「可接受的」，其意义是为能够与该组成物中的活性成分兼容(较佳地，可稳定该活性成分)且不会有害于进行治疗中的标的。可利用一或多个的增溶剂作为释放活性吡唑类化合物的药物赋形剂。其他药物载体的例子包括胶体氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠、以及D&C黄色十号。
上述的吡唑类化合物，可经由体外实验预先筛选其于治疗上述疾病的功效，再以动物实验以及临床测试证实，其他的方法对于本技术领域的普通技术人员为显而易见的。
下述的实施例仅为了方便说明而举例而已，而非限制本发明所揭示以外的任何部分。若无进一步的阐述，本领域技术人员可根据本文的描述，将本发明作最大程度的利用。本文中所引用的文献的全部内容是通过引用而并入本文中。
实施例1：化合物10-85以及143-157的合成
下列是以合成化合物10作为范例，以示范合成的通用程序。
Figure GDA0000395864030000211
试剂及条件：(a)六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)，草酸二乙酯，四氢呋喃(THF)/Et2O，-78℃至室温，20小时，85％；(b)2,4-二氯苯肼盐酸盐，EtOH，室温，22小时;(c)醋酸，120℃，24小时，50%两个步骤以上;(d)N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，CH3CN，0℃至室温，16小时，95%；(e)NBS，偶氮二异丁腈(AIBN)，四氯化碳，80℃，16小时;(f)硝酸银，丙酮/水=1/1，60℃，16小时，68%，两个步骤以上；(g)AlCl3，1-氨基哌啶，1,2-二氯乙烷(DCE)，室温，16小时，97%；(h)PdCl2(PPh3)2，CuI，1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯，2-乙醇胺，THF/H2O(1/1)，80℃下，12小时，70%；(i)PBr3，CH2Cl2中，0℃至室温，2小时；(j)NaN3，二甲基甲酰胺(DMF)，室温，3小时；(k)PPh3，THF/H2O(1/1)，室温，16小时，66%三个步骤以上；(l)吡咯烷-1-磺酰氯，Et3N，DMF，0℃至室温，16小时，87％。
乙基-3-甲基-2,4-二氧代-4-噻吩-2-基-丁酸乙酯(ethyl3-methyl-2,4-dioxo-4-thiophen-2-yl-butanonate)的锂盐(化合物2)：
双-(三甲基甲硅烷基)酰胺(22.2毫升，1.0M在THF中，22.20mmol)在乙醚(40mL)中在-78℃下以磁石搅拌，在氩气气氛下逐滴加入于乙醚(15mL)中的1-(2-噻吩基)-1-丙酮(2.81克，20.04mmol)。当混合物在相同的温度下搅拌45分钟后，逐滴加入草酸二乙酯(3.3mL，24.40mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌另外16小时，将反应的沉淀物过滤，并用乙醚洗涤，且在真空下干燥，以得到锂盐2粗产物(4.21克，85%)，其为浅黄色固体。
1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-羧酸酸乙基酯(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-methyl-5-thiophen-2-yl-1H-pyrazole-3-carboxylicacid ethyl ester)(化合物3)：
在氮气氛及室温下，于乙醇(35mL)中的锂盐2溶液中(3.21克，13.04mmol)加入2,4-二氯苯肼盐酸盐(3.01克，14.05mmol)。将所得的混合物在相同的温度下搅拌22小时，反应完成后，将沉淀物过滤，用乙醇和乙醚洗涤，在真空下干燥，以得到一种浅黄色固体(3.31克)。将该不经纯化的粗产物固体，溶解在乙酸(30mL)中，并加热且回流24小时。再将反应混合物倒入冰水中，并使用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。使用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。用正己烷-乙酸乙酯(9：1)为冲提液，经在硅胶上通过快速层析法纯化，以得到白色固体的酯类3(2.49克，50%，两个步骤以上)：熔点121-122℃；氢核磁共振(1H NMR)(CDCL3)δ7.43(d，J=2.1Hz，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.32(d，J=3.6Hz，1H)，7.00(d，J=5.1，3.6Hz，1H)，6.89(d，J=5.1Hz，1H)，4.45(q，J=7.2Hz，2H)，2.44(3H)，1.42(J=7.2Hz，3H)，碳核磁共振(13C NMR)(CDCL3)δ162.7，142.8，137.8，136.3，136.0，133.9，131.0，129.6，128.8，128.5，127.7，127.6，127.2，119.9，60.9，14.4，9.9；电喷雾质谱(ESMS)m/z：381.0(M+1)，403.0(M+23)。
5-(5-溴噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5-(5-Bromothiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester)(化合物4)：
以磁石搅拌乙腈(20mL)中3的溶液(2.21克，5.79mmol)，并在0℃的氩气气氛下加入少量的NBS(1.24克，6.96mmol)，然后将所得混合物加热至室温并搅拌16小时后，使用饱和的硫代硫酸钠水溶液停止反应，并在低压下浓缩以除去乙腈。水层是使用乙酸乙酯(2×40)毫升萃取，并使用水及饱和食盐水洗涤该有机层，再用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物，使用正己烷-乙酸乙酯(9:1)为冲提液，经快速分离层析法纯化，以得到白色固体的5-溴化酯4(2.53克，95%)：熔点93-94℃；1H NMR(CDCl3)δ7.46(d，J=1.8Hz，1H)，7.36-7.35(m，1H)，7.34(d，J=1.8Hz，1H)，6.96(d，J=3.9Hz，1H)，6.64(d，J=3.9Hz，1H)，4.44(q，J=7.2Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.42(t，J=7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ161.7，142.2，136.1，135.8，134.9，133.0，130.3，129.5，129.3，128.6，127.2，119.5，114.2，114.1，60.2，13.8，9.3；ESMS m/z：460.9(M+1)，482.9(M+23)。
乙基-4-(溴甲基)-5-(5-溴噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(Ethyl4-(bromomethyl)-5-(5-bromothiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)(化合物5)：
使用磁石搅拌在四氯化碳(22mL)中的4的溶液(2.20克，4.78mmol)并加入NBS(1.1克，6.21mmol)和AIBN(0.05克，0.33mmol)。将所得的混合物回流16小时，冷却至室温后，将沉淀物过滤。并于低压下去除滤液中的溶剂，以得到浅黄色液体的二溴化物5；1H NMR(CDCl3)δ7.48(d，J=2.0Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.01(d，J=3.6Hz，1H)，6.99(d，J=3.6Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.48(q，J=7.2Hz，2H)，1.43(t，J=7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ161.5，142.2，138.4，137.1，135.0，133.8，130.8，130.5，130.3，130.2，128.2，128.0，120.6，116.4，61.6，22.4，14.3；ESMS m/z：538.8(M+1)。
乙基-5-(5-溴噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-(羟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(Ethyl5-(5-bromothiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-(hydroxymethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)(化合物6)：
将磁石搅拌的100毫升50%丙酮水溶液中的硝酸银(3.25克，19.12mmol)溶液，于室温下加入70%丙酮水溶液中的粗化合物5(50mL)的悬浮液中，并于60℃下过夜搅拌该混合物。冷却至室温后，过滤除去不溶的残留物，将滤液在真空下浓缩，以除去丙酮。用CH2Cl2萃取该混合物，使用水洗涤有机萃取液，并用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物，并使用正己烷-乙酸乙酯(2:1)为冲提液，经快速分离层析法将其纯化，得到白色固体的羟基酯6(1.55克，68％，两个步骤以上)：1H NMR(CDCl3)δ7.46(dd,J=1.2,1.2Hz,1H),7.33(d,J=1.2Hz,2H),6.96(d,J=3.6Hz,1H),6.76(d,J=3.6Hz,1H),4.71(d,J=7.2Hz,2H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),3.76(t,J=7.2Hz,1H),1.42(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ163.3,142.9,137.3,136.8,135.0,133.7,130.7,130.4,130.3,130.1,128.4,127.8,124.2,115.8,61.9,54.5,14.2;ESMS m/z:498.9(M+23)。
5-(5-溴噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基）-4–(羟甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(5-Bromothiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-(hydroxymethyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamid)(化合物7)：
以磁石搅拌6(4.40克，9.24mmol)和三氯化铝(2.46克，18.48mmol)于二氯化乙烷(88mL)中的溶液，并将其于0℃的氩气气氛下缓慢加入1-氨基哌啶(3.70克，36.96mmol)。将所得混合物加热至室温，并搅拌16小时，然后用冰水骤冷。使用CH2Cl2(2×40mL)萃取水相，并将有机萃取液用水和盐水洗涤，且用无水硫酸钠干燥，过滤，并在低压下浓缩，以得到粗残余物，用正己烷-乙酸乙酯(1:1)为冲提液，经快速分离层析法纯化，得到白色固体的化合物7(4.75克，97%)：1H NMR(CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.49(d，J=2.4Hz，1H)，7.35(d，J=8.4，2.4Hz，1H)，7.28(d，J=8.4Hz，1H)，6.95(d，J=4.0Hz，1H)，6.69(d，J=4.0Hz，1H)，5.17(t，J=7.2Hz，1H)，4.67(d，J=7.2Hz，2H)，2.83(brs，4H)，1.78-1.73(m，4H)，1.42(brs，2H);13C NMR(CDCl3)δ160.0，144.7，136.9，136.6，135.0，133.6，130.7，130.3，130.2，128.6，128.1，124.0，115.8，57.1，54.7，25.3，23.2；ESMS m/z：529.1(M+1)。
1-(2,4-二氯苯基)-5-(5-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-4-(羟甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-5-(5-(2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-4-(hydroxymethyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物8)：
溴噻吩(1.20克，2.26mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.16克，0.23mmol)、CuI(0.06克，0.28mmol)、以及二乙醇胺(0.5M(aq)，14mL，6.78mmol)于THF(50mL)中于压力容器中搅拌并在氩气下脱气10分钟，此时，加入一部分的1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯(0.58克，3.39mmol)溶液。将得到的混合物加热，并置80℃的油浴中12小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水(20mL)中，并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取水层。将有机萃取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，并在低压下浓缩，得到粗残余物，用正己烷-乙酸乙酯(1:1)为冲提液，经快速分离层析法法纯化，得到白色固体的化合物8(0.98克，70%)：1H NMR(CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50(d，J=2.0Hz，1H)，7.36(dd，J=8.4,2.0Hz,1H)，7.32(d，J=8.4Hz，1H)，7.18(d，J=4.0Hz，1H)，6.84(d，J=4.0Hz，1H)，5.21(t，J=3.2Hz，1H)，4.73(d，J=3.2Hz，2H)，2.83(brs，4H)，1.77-1.75(m，4H)，1.43(brs，2H);13CNMR(CDCl3)δ160.0，144.8，136.8，136.6，135.1，133.6，132.6，131.5，130.7，130.2(q，JC-F=32.6Hz)，130.3，129.7，129.1，128.0，126.1，125.7，125.3(q，JC-F=3.6Hz)，123.7(q，JC-F=270.9Hz)，93.6，83.7，57.1，54.8，25.3，23.1;ESMS m/z:619.1(M+1)。
4-(氨甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-(5-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-(Aminomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(5-(2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物9)：
在0℃下使用磁石搅拌化合物8(1.00克，1.62mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液，并将其逐滴加入PBr3(0.87克，3.23mmol)溶液。将所得混合物加热至室温并搅拌2小时，然后用冰水骤冷。用CH2Cl2(2×20mL)萃取水相，将有机萃取液用水和盐水洗涤，且用无水硫酸钠干燥，过滤，并在低压下浓缩，得到相应的溴化物，然而相反的，于不经纯化的情况下反应，于NaN3(0.53克，8.08mmol)在DMF(10mL)中，在室温反应3小时。将反应混合物倒入水中(10mL)，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层。将有机萃取液用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在低压下浓缩，得到相应的迭氮化物。这种迭氮基的化合物，不经纯化，进一步于PPh3(0.51克，1.94mmol)在THF/H2O(1/1)(20mL)中在室温下反应16小时，层析纯化后得到浅黄色固体的化合物9(0.66克，66%，超过3步骤)，(CH2Cl2:MeOH=9:1)：1HNMR(CDCl3)δ7.85(brs，1H)，7.62-7.56(m，4H)，7.51(d，J=1.8Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.19(d，J=3.9Hz，1H)，6.91(d，J=3.9Hz，1H)，3.99(s，2H)，2.87-2.79(m，4H)，2.01(s，1H)，1.76(quintet，J=5.4Hz，4H)，1.49-1.38(m，2H);ESMS m/z:618.0(M+1)。
1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((吡咯烷-1-磺酰氨基)甲基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物10)：
于0℃下使用磁石搅拌化合物9(1.15克，1.86mmol)和Et3N(0.38克，3.72mmol)于DMF(10mL)中的溶液，将其逐滴加入吡咯烷-1-磺酰氯(0.47克，2.79mmol)。将所得混合物加热至室温16小时，然后用水骤冷。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相，有机萃取液系使用水和盐水洗涤，并使用无水硫酸钠干燥，过滤，并在低压下浓缩，得到粗残余物，以正己烷-乙酸乙酯(1:1)为冲提液，经快速分离层析法纯化，得到期望为白色固体的产物10(1.21克，87%)：熔点163-164℃；1H NMR(CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.61-7.56(m，4H)，7.53(d，J=2.0Hz，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.23(d，J=3.6Hz，1H)，7.22(d，J=3.6Hz，1H)，6.50(t，J=6.8Hz，1H)，4.34(d，J=6.8Hz，2H)，3.28-3.25(m，4H)，2.87-2.81(m，4H)，1.86(quintet，J=3.6Hz，4H)，1.78(quintet，J=5.6Hz，4H)，1.48-1.42(m，2H);13C NMR(CDCl3)δ159.2，144.3，137.4，136.7，134.8，133.3，132.7，131.3，130.6，130.2，130.1，130.0(q，JC-F=33.0Hz)，128.5，127.9，125.9，125.6，125.0(q，JC-F=4.0Hz)，123.5(q，JC-F=270.5Hz)，119.7，93.4，83.7，，56.9，47.7，37.2，25.3，25.0，22.9；ESMS m/z:751.0(M+1)。
(Z)-4-((2-氰基-3-环丙基胍基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺((Z)-4-((2-Cyano-3-cyclopropylguanidino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物11)：
ES-MS(M+1):725.1。
(E)-4-((1-氨基-2-硝基乙烯基氨基(甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺((E)-4-((1-Amino-2-nitrovinylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物12)：
ES-MS(M+1):704.1。
(E)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺((E)-1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((1-(methylamino)-2-nitrovinylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物13)：
ES-MS(M+1):718.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-(胍基甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(guanidinomethyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物14)：
ES-MS(M+1):660.2。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-甲基胍基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((3-methylguanidino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物15)：
ES-MS(M+1):674.2。
4-(乙酰氨基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-(Acetamidomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物16)：
ES-MS(M+1):660.1。
甲基(1-(2,4-二氯苯基)-3-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-5-(5–((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(Methyl(1-(2,4-dichlorophenyl)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)methylcarbamate)(化合物17)：
ES-MS(M+1):676.1。
乙基(1-(2,4-二氯苯基)-3-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(Ethyl(1-(2,4-dichlorophenyl)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)methylcarbamate)(化合物18)：
ES-MS(M+1):690.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-乙基脲基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((3-ethylureido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物19)：
ES-MS(M+1):689.1。
4-((3-环丙基脲基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((3-Cyclopropylureido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物20)：
ES-MS(M+1):701.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-甲硫脲基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((3-methylthioureido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物21)：
ES-MS(M+1):691.1
4-((3-环丙基硫脲基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((3-Cyclopropylthioureido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物22)：
ES-MS(M+1):717.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物23)：
ES-MS(M+1):686.1。
((E)-4-((2-氰基-3-甲基胍基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基-1H-吡唑-3-甲酰胺((E)-4-((2-Cyano-3-methylguanidino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物24)：
ES-MS(M+1):699.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-(甲基磺酰胺基甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(methylsulfonamidomethyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物25)：
ES-MS(M+1):696.0。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((1-甲基磺酰胺基甲基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((1-methylethylsulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物26)：
ES-MS(M+1):724.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((N,N-二甲基氨磺酰基胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((N,N-dimethylsulfamoylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物27)：
ES-MS(M+1):725.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((N-甲基氨磺酰基胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((N-methylsulfamoylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物28)：
ES-MS(M+1):711.0。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((N-异丙基氨磺酰基胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((N-isopropylsulfamoylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物29)：
ES-MS(M+1):739.1。
4-((N-叔丁基氨磺酰基氨基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((N-tert-Butylsulfamoylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物30)：
ES-MS(M+1):753.1。
4-(磺酰氨基甲基环戊烷)-1-(2,4-二氯苯基-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-(Cyclopentanesulfonamidomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物31)：
ES-MS(M+1):750.1。
4-((1H-咪唑-5-亚磺酰氨基)甲基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((1H-Imidazole-5-sulfonamido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物32)：
ES-MS(M+1):748.0。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-亚磺酰氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((4-ethylpiperazine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物33)：
ES-MS(M+1):794.1
1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((哌啶-1-磺酰氨基)甲基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((piperidine-1-sulfonamido)methyl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物34)：
ES-MS(M+1):765.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((吗啉-4-磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((morpholine-4-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物35)：
ES-MS(M+1):767.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((3,5-二甲基哌啶-1-磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((3,5-dimethylpiperidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide(化合物36):
ES-MS(M+1):793.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((2,6-二甲基哌啶-1-磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((2,6-dimethylmorpholine-4-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物37):
ES-MS(M+1):795.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-({[(1,1-二氧硫代吗啉-4-基)磺酰基]胺基}甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-({[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)sulfonyl]amino}methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethynyl}thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物38):
ES-MS(M+1):815.0。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-亚磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((6-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物39):
ES-MS(M+1):806.1。
(1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((噻吩-2-亚磺酰胺基)甲基)-5-(5–((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((thiophene-2-sulfonamido)methyl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物40):
ES-MS(M+1):764.0。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((4-methylpiperazine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物41):
ES-MS(M+1):780.1
4-((N-环丙基胺磺酰基氨基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((N-Cyclopropylsulfamoylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物42):
ES-MS(M+1):737.1。
4-((N-环戊基胺磺酰基氨基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((N-Cyclopentylsulfamoylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物43):
ES-MS(M+1):765.1。
4-((N-环己基胺磺酰基氨基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((N-Cyclohexylsulfamoylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物44):
ES-MS(M+1):779.1。
4-((N-环庚基胺磺酰基氨基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((N-Cycloheptylsulfamoylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物45):
ES-MS(M+1):793.1m
4-((氮丙啶-1-亚磺酰胺基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((Aziridine-1-sulfonamido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物46):
ES-MS(M+1):723.1。
4-((氮杂环丁烷-1-亚磺酰胺基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((Azetidine-1-sulfonamido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物47):
ES-MS(M+1):737.1。
4-((1,3-三员环-3-亚磺酰胺基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((1,3-Oxazetidine-3-sulfonamido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物48):
ES-MS(M+1):739.1。
4-{[(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基磺酰基)胺基]甲基}-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(4-{[(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-ylsulfonyl)amino]methyl}-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethynyl}thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物49):
ES-MS(M+1):777.1。
4-((2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-亚磺酰胺基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-sulfonamido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物50):
ES-MS(M+1):737.1。
4-(环丙烷磺酰胺基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺4-(Cyclopropanesulfonamidomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide(化合物51):
ES-MS(M+1):722.1。
4-(环己烷磺酰胺基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-(Cyclohexanesulfonamidomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物52):
ES-MS(M+1):764.1。
4-((1H-咪唑-5-亚磺酰胺基)甲基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((1H-Imidazole-5-sulfonamido)methyl)-5-(5-((4-chlorophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物53):
ES-MS(M+1):716.1。
5-(5-((4-氯苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((吡咯-1-磺酰胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(5-((4-Chlorophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物54):
ES-MS(M+1):719.1。
5-(5-((4-氯苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((哌啶-1-磺酰胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(5-((4-Chlorophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((piperidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物55):
ES-MS(M+1):733.1。
5-(5-((4-氯苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-4–((N-环戊基磺酰胺基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(5-((4-Chlorophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-4-((N-cyclopentylsulfamoylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物56):
ES-MS(M+1):733.1。
5-(5-((4-氯苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-4–((N-环丙基磺酰胺基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(5-((4-Chlorophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-4-((N-cyclopropylsulfamoylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物57):
ES-MS(M+1):705.0。
5-(5-((4-氯苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((2,6-二甲基吗啉-4-磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(5-((4-Chlorophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((2,6-dimethylmorpholine-4-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物58):
ES-MS(M+1):763.1。
5-(5-((4-氯苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((N-甲基磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(5-((4-Chlorophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((N-methylsulfamoylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物59):
ES-MS(M+1):679.1。
4-((氮杂环丁烷-1-磺酰胺基)甲基)-5-(5-((4-氯苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((Azetidine-1-sulfonamido)methyl)-5-(5-((4-chlorophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物60):
ES-MS(M+1):705.0。
4-((1,3-氧氮环丁烷-1-磺酰胺基)甲基)-5-(5-((4-氯苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((1,3-Oxazetidine-3-sulfonamido)methyl)-5-(5-((4-chlorophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物61):
ES-MS(M+1):707.1。
1-(2,4-二氯苯基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基-N-(哌啶-1-基)-4-((吡咯烷-1-亚磺酰胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物62):
ES-MS(M+1):649.2。
1-(2,4-二氯苯基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基-N-(哌啶-1-基)-4-((哌啶-1-磺酰胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((piperidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物63):
ES-MS(M+1):663.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((吗啉-4-磺酰胺基)甲基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((morpholine-4-sulfonamido)methyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物64):
ES-MS(M+1):665.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-({[(1,1-二氧硫代吗啉-4-基)磺酰基]胺基}甲基)-5-[5-(戊-1-炔-1-基)噻吩-2-基]-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-({[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)sulfonyl]amino}methyl)-5-[5-(pent-1-yn-1-yl)thiophen-2-yl]-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物65):
ES-MS(M+1):713.1。
4-(环戊烷磺酰胺基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-(Cyclopentanesulfonamidomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物67):
ES-MS(M+1):648.2。
4-((1H-咪唑-5-磺酰胺基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((1H-Imidazole-5-sulfonamido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物67):
ES-MS(M+1):646.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-乙基硫脲基)甲基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((3-ethylthioureido)methyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物68):
ES-MS(M+1):603.2。
甲基(1-(2,4-二氯苯基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基)-3-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸甲酯(Methyl(1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-1H-pyrazol-4-yl)methylcarbamate)(化合物69):
ES-MS(M+1):574.1。
4-((3-环丙基脲基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((3-Cyclopropylureido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物70):
ES-MS(M+1):599.1。
1-(2,4-二氯苯基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-1-基)-4-(苯丙酮酰胺基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-4-(propionamidomethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物71):
ES-MS(M+1):572.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((N,N-二甲基磺酰胺基)甲基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((N,N-dimethylsulfamoylamino)methyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物72):
ES-MS(M+1):623.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((N-甲基磺酰胺基)甲基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((N-methylsulfamoylamino)methyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物73):
ES-MS(M+1):609.1。
5-(5-(环戊基乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N(哌啶-1-基)-4-((吡咯烷-1-磺酰胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(5-(Cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物74):
ES-MS(M+1):675.1。
5-(5-(环戊基乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N(哌啶-1-基)-4-((哌啶-1-磺酰胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(5-(Cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((piperidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物75):
ES-MS(M+1):689.1。
5-(5-(环戊基乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N(哌啶-1-基)-4-((吗啉-1-磺酰胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(5-(Cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((morpholine-4-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物76):
ES-MS(M+1):691.1。
5-[5-(环戊基乙炔基)噻吩-2-基]-1-(2,4-氯苯基)-4-({[(1,1-二氧桥硫代吗啉-4-基)磺酰基]氨基}甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-[5-(Cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl]-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-({[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)sulfonyl]amino}methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物77):
ES-MS(M+1):739.1。
4-(环戊基甲基)亚磺酰胺基-5-(5-(环戊基乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-(Cyclopentanesulfonamidomethyl)-5-(5-(cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物78):
ES-MS(M+1):674.1。
4-(1H-咪唑-5-亚磺酰胺基)甲基)-5-(5-(环戊基乙炔基)噻吩2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((1H-Imidazole-5-sulfonamido)methyl)-5-(5-(cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物79):
ES-MS(M+1):672.1。
5-(5-(环戊基乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-乙基硫脲基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(5-(Cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((3-ethylthioureido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物80):
ES-MS(M+1):629.1。
甲基(5-(5-(环戊基乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-3-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸甲酯(Methyl(5-(5-(cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-1H-pyrazol-4-yl)methylcarbamate)(化合物81):
ES-MS(M+1):600.1。
5-(5-(环戊基乙炔基)噻吩-2-基)-4-((3-环丙基脲基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(5-(Cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-4-((3-cyclopropylureido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物82):
ES-MS(M+1):625.1。
5-(5-(环戊基乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-(苯丙酮酰胺基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(5-(Cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-(propionamidomethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物83):
ES-MS(M+1):598.1。
5-(5-(环戊基乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((N,N-二甲基氨磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(5-(Cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((N,N-dimethylsulfamoylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物84):
ES-MS(M+1):649.1。
5-(5-(环戊基乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((N-甲基氨磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(5-(Cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((N-methylsulfamoylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物85):
ES-MS(M+1):635.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-羟基吡咯烷-1-磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((3-hydroxypyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物143):
ES-MS(M+1):767.0。
1-(2,4-二氯苯基)-4-(((R)3-羟基吡咯烷-1-磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-(((R)-3-hydroxypyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物144):
ES-MS(M+1):767.0。
1-(2,4-二氯苯基)-4-(((S)3-羟基吡咯烷-1-磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-(((S)-3-hydroxypyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物145):
ES-MS(M+1):767.0。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((3-fluoro-3-methylazetidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物146):
ES-MS(M+1):772.9。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((3,3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((3,3-difluoropyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物147):
ES-MS(M+1):786.9。
1-(2,4-二氯苯基)-4-(((S)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-(((S)-3-fluoropyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物148):
ES-MS(M+1):769.0。
1-(2,4-二氯苯基)-4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-(((R)-3-fluoropyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物149):
ES-MS(M+1):769.0。
1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-4-(((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-磺酰胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-4-(((S)-2-(trifluoromethyl)pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物150):
ES-MS(M+1):819.0。
1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-4-(((R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-磺酰胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-4-(((R)-2-(trifluoromethyl)pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物151):
ES-MS(M+1):819.0。
1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-4-((3-(三氟甲基)吡咯烷-1-磺酰胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-4-((3-(trifluoromethyl)pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物152):
ES-MS(M+1):819.0。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((4,4-二氟哌啶-1-磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((4,4-difluoropiperidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物153):
ES-MS(M+1):800.9。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((4,4-二甲基哌啶-1-磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((4,4-dimethylpiperidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物154):
ES-MS(M+1):793.1。
1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-4-(((R)3-(三氟甲基)吡咯烷-1-磺酰胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-4-(((R)3-(trifluoromethyl)pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物155):
ES-MS(M+1):819.0。
1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-4-(((S)3-(三氟甲基)吡咯烷-1-磺酰胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-4-(((S)3-(trifluoromethyl)pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物156):
ES-MS(M+1):819.0。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((4-羟基哌啶-1-磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((4-hydroxypiperidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物157)：
ES-MS(M+1):781.0。
实施例2：化合物87-113的合成
下列是以合成化合物87作为范例，以示范合成的通用程序。
4-(溴甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-(Bromomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物86)：
在0℃下使用磁石搅拌于CH2Cl2(5mL)中的化合物8(0.15克，0.24mmol)溶液，并加入PBr3(0.13克，0.48mmol)溶液。将所得混合物加热至室温2小时，然后用冰水骤冷。萃取水相，用CH2Cl2(2×10mL)。将有机萃取液用水和盐水洗涤，并使用无水硫酸钠干燥，过滤，并在低压下浓缩，以得到浅黄色固体的溴化物86。1H NMR(CDCl3)δ7.58(m，4H)，7.53-7.52(m，1H)，7.38-7.37(m，2H)，7.23(d，J=4.0Hz，1H)，7.17(d，J=4.0Hz，1H)，4.92(s，2H)，2.85(brs，4H)，1.77-1.71(m，4H)，1.42(brs，2H);ESMSm/z:681.1(M+1)。
(1-(2,4-二氯苯基)-4-[(1,1-二氧硫代吗啉-4-基)甲基]-N-(哌啶-1-基)-5-(5-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺)(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)methyl]-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethynyl}thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物87):
在室温下使用磁石搅拌于DMF(3mL)中的溴化物86(0.16克，0.24mmol)的溶液，再加入硫代吗啉1,1-二氧化物(0.07克，0.48mmol)中的一个部分。将得到的混合物加热到60℃，16小时后，使用水骤冷。使用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水相，使用水和盐水洗涤有机萃取液，并使用无水硫酸钠干燥，过滤，在低压下浓缩，得到粗残余物，使用正己烷-乙酸乙酯(1：1)作为冲提液的快速分离层析法在硅胶上进行纯化，得到为白色固体所需产物87(0.14克，79%，两步骤以上)：1H NMR(CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.61(m，4H)，7.52(d，J=1.8Hz，1H)，7.41(d，J=1.8Hz，1H)，7.17(d，J=3.9Hz，1H)，6.92(d，J=3.9Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.14-3.05(m，8H)，2.85-2.82(m，4H)，1.79-1.74(m，4H)，1.44-1.40(m，2H)；ESMS m/z：735.8(M+1)。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((甲基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-)5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((methylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物88):
ES-MS(M+1):632.1。
4-((环丙基氨基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((Cyclopropylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物89):
ES-MS(M+1):658.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((异丙基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-)5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((isopropylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物90):
ES-MS(M+1):660.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-羟基氮杂环丁烷)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-)5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物91):
ES-MS(M+1):674.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-氟氮杂环丁烷)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-)5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((3-fluoroazetidin-1-yl)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物92):
ES-MS(M+1):676.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-)5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((oxetan-3-ylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物93):
ES-MS(M+1):674.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((3-methyloxetan-3-ylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物94):
ES-MS(M+1):688.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((methyl(oxetan-3-yl)amino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物95):
ES-MS(M+1):688.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((氧杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((oxetan-3-ylmethylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物96):
ES-MS(M+1):688.1。
1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((丙-2-炔基氨基)甲基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((prop-2-ynylamino)methyl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物97):
ES-MS(M+1):656.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((甲基(丙-2-炔基)氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((methyl(prop-2-ynyl)amino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物98):
ES-MS(M+1):670.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-(((R)-2-羟基丙基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(((R)-2-hydroxypropylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物99):
ES-MS(M+1):676.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-(((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(((S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物100):
ES-MS(M+1):688.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-(((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(((S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物101):
ES-MS(M+1):702.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-(((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(((R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物102):
ES-MS(M+1):702.1。
4-(((R)-2-氰基吡咯烷-1-基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-(((R)-2-Cyanopyrrolidin-1-yl)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物103):
ES-MS(M+1):697.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-[(1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基]-N-(哌啶-1-基)-5-(5-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-[(1,1-difluoro-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)methyl]-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethynyl}thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物104):
ES-MS(M+1):734.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((6,6-二氟-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((6,6-difluoro-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物105):
ES-MS(M+1):720.2。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物106):
ES-MS(M+1):708.1。
1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-4-((3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-4-((3-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-yl)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物107):
ES-MS(M+1):740.1。
4-((1-氰基环丙基氨基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((1-Cyanocyclopropylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物108):
ES-MS(M+1):683.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(piperazin-1-ylmethyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物109):
ES-MS(M+1):687.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物110):
ES-MS(M+1):701.1。
4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((1H-1,2,4-Triazol-1-yl)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物111):
ES-MS(M+1):670.1。
4-(迭氮基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-(Azidomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物112)：
ES-MS(M+1)：644.2。
4-(氰基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-(Cyanomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物113):
ES-MS(M+1):628.1。
实施例3：化合物119-142的合成
下列是以合成化合物119作为范例，以示范合成化合物119-142的通用程序。
Figure GDA0000395864030000511
试剂及条件：(a)NBS，AIBN，CCl4，80℃，16小时;(b)AgNO3，Acetone/H2O=1/1，60℃，16小时，66%o两步骤以上；(c)AlCl3，1-氨基哌啶，DCE，室温，16小时，93%；(d)PBr3，CH2Cl2，室温，2小时；(e)NaN3，DMF，室温，3小时；(f)PPh3，THF/H2O=1/1，室温，16小时，75%，三步骤以上；(g)吡咯烷-1-磺酰氯，Et3N，DMF，0℃至室温，16小时；85%。
该中间产物酯类115可由市售的化合物114经三步骤程序所制备，其参考文献(J.Med.Chem.1999,42,769-776)所记载。
乙基5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-(羟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(Ethyl5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-(hydroxymethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)(化合物116)：
使用磁石搅拌于CCl4(20mL)中的化合物115(2.00克，4.88mmol)，再加入NBS(1.13克，6.34mmol)以及AIBN(0.06克，0.39mmol)。将所得的混和物回流16小时，冷却至室温后，将沉淀物过滤。从滤液中除去溶剂，在低压中，得到浅黄色液体溴化物的粗产物。在室温下于50%丙酮水溶液中加入100mL的硝酸银(3.32克，19.52mmol)，再加入以磁石搅拌的在70%丙酮水溶液中的溴化物的悬浮液。搅拌该混合物，并于60℃下过夜。冷却至室温后，过滤除去不溶的残留物，将所得的滤液在真空下浓缩，以除去丙酮。使用CH2Cl2萃取该混合物，使用水洗涤有机层，并使用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到粗剩留物，使用正己烷-乙酸乙酯(1:1)作为冲提液，将其在硅胶上用快速分离层析法进行纯化以得到为白色固体的酯类116，(1.37克，66%，两步骤以上)：1H NMR(CDCl3)δ7.41(d，J=1.8Hz，1H)，7.34-7.27(m，4H)，7.13-7.10(m，2H)，4.63(d，J=6.9Hz，2H)，4.60(q，J=6.9Hz，2H)，3.84(t，J=7.2Hz，1H)，1.45(t，J=6.9Hz,3H)，；ESMSm/z：447.0(M+1)。
5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-(羟甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-(hydroxymethyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物117)：
化合物116(1.21克，2.84mmol)和三氯化铝(1.52克，11.36mmol)于二氯化乙烷(20mL)中，以磁石搅拌，在0℃下加入1-氨基哌啶(1.14克，11.36mmol)，并在氩气气氛下慢慢将所得的混合物加热至室温16小时，再用冰水骤冷，用CH2Cl2(2×20mL)萃取水相。使用水和盐水洗涤有机萃取液，并使用无水硫酸钠干燥，过滤，并在低压下浓缩，得到粗残余物，使用正己烷-乙酸乙酯(1：1)作为冲提液，以快速分离层析法在硅胶上进行纯化，得到白色固体的化合物117(1.27克，93%)：1H NMR(CDCl3)δ7.78(brs，1H)，7.44(d，J=2.4Hz，1H)，7.33-7.20(m，4H)，7.08-7.03(m，2H)，5.16(t，J=6.9Hz，1H)，4.60(d，J=6.9Hz，2H)，2.88-2.80(m，4H)，1.78(quintet，J=5.4Hz，4H)，1.50-1.40(m，2H)：ESMS m/z：479.0(M+1)。
4-(氨基甲基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-(Aminomethyl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物118)：
使用磁石搅拌在CH2Cl2(20mL)中化合物117(0.34克，0.72mmol)的溶液，在0℃下加入PBr3(0.39克，1.43mmol)溶液，且将所得混合物加热至室温2小时，再使用水骤冷。使用CH2Cl2(2×10mL)萃取水相，将有机萃取液用水和盐水洗涤，并使用无水硫酸钠干燥，过滤，并在低压下浓缩，以得到相应的溴化物，其为浅黄色固体，且不需纯化，在室温下使用DMF(5mL)处理由此得到的溴化合物与NaN3(0.23克，3.58mmol)3小时。将所得的反应物倾入水(10mL)中，并使用乙酸乙酯(2×20mL)以萃取水层，使用水和盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在低压下浓缩，以得到迭氮化物的粗产物，无须纯化，即可进一步加进于THF/H2O(1/1)(7mL)中的PPh3(0.38克，1.43mmol)，在室温下反应16小时。使用乙酸乙酯(2×20mL)萃取反应混合物，使用水和盐水洗涤有机萃取液，并使用无水硫酸钠干燥，过滤，且在低压下浓缩，以得到粗残余物，这是与CH2Cl2/MeOH(9:1)在硅胶上通过快速分离层析法进行纯化得到为白色固体的化合物118(0.26克，75%，三个步骤以上)：1H NMR(CDCl3)δ7.84(brs，1H)，7.44(d，J=1.8Hz，1H)，7.30(d，J=8.1Hz，2H)，7.28-7.24(m，2H)，7.14(d，J=8.1Hz，2H)，3.87(s，2H)，2.88-2.80(m，4H)，1.83(brs，1H)，1.83-1.71(m，4H)，1.48-1.38(m，2H)；ESMS m/z：478.0(M+1)。
5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((吡咯烷-1-磺酰胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物119)：
以磁石搅拌化合物118(0.26克，0.54mmol)和Et3N(0.11克，1.08mmol)于DMF(3mL)中的溶液，于0℃下加入吡咯烷-1-磺酰氯(0.14克，0.81mmol)溶液。将所得混合物加热至室温16小时后，使用水骤冷。使用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水相，使用水和盐水洗涤有机萃取液，并使用无水硫酸钠干燥，过滤，且在低压下浓缩，以得到粗残余物，使用正己烷-乙酸乙酯(1:1)作为冲提耶，以快速分离层析法纯化，以得到为白色固体的所需产物119(0.28克，85%)：1H NMR(CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.45(d，J=2.0Hz，1H)，7.34-7.29(m，3H)，7.24-7.19(m，3H)，6.52(t，J=6.8Hz，1H)，4.19(d，J=6.8Hz，2H)，3.26-3.22(m，4H)，2.88-2.80(m，4H)，1.85(quintet，J=3.6Hz，4H)，1.78(quintet，J=5.6Hz，4H)，1.48-1.41(m，2H)；ESMSm/z：611.1(M+1)。
5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((哌啶-1-磺酰胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((piperidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物120)：
ES-MS(M+1):627.1。
5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((吗啉-4-磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((morpholine-4-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物121)：
ES-MS(M+1):629.1。
5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-({[(1,1-二氧硫代吗啉-4-基)磺酰基]氨基}甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-({[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)sulfonyl]amino}methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物122)：
ES-MS(M+1):677.1。
5-(4-氯苯基)-4-(环戊烷磺酰胺基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(4-Chlorophenyl)-4-(cyclopentanesulfonamidomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物123)：
ES-MS(M+1):612.1。
4-((1H-咪唑-5-磺酰胺基)甲基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((1H-Imidazole-5-sulfonamido)methyl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物124)：
ES-MS(M+1):610.1。
5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-乙基硫脲基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((3-ethylthioureido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物125)：
ES-MS(M+1)：567.1。
甲基5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-3-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(Methyl5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-1H-pyrazol-4-yl)methylcarbamate)(化合物126)：
ES-MS(M+1)：536.1。
5-(4-氯苯基)-4-((3-环丙基脲基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(4-Chlorophenyl)-4-((3-cyclopropylureido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物127)：
ES-MS(M+1)：561.1。
5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-(苯丙酮酰胺基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-(propionamidomethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物128)：
ES-MS(M+1)：534.1。
5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((N,N-二甲基磺酰胺基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((N,N-dimethylsulfamoylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物129):
ES-MS(M+1):587.1。
5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((N-甲基磺酰胺基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((N-methylsulfamoylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物130)：
ES-MS(M+1):573.1。
5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基-4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物131)：
ES-MS(M+1)：546.1。
5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((2,6-二甲基吗啉-4-磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((2,6-dimethylmorpholine-4-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物132)：
ES-MS(M+1)：655.1。
5-(4-氯苯基-4-((N-环戊基氨磺酰胺基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(4-Chlorophenyl)-4-((N-cyclopentylsulfamoylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物133)：
ES-MS(M+1):625.1。
1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((吡咯烷-1-磺酰胺基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物134)：
ES-MS(M+1):645.1。
1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((哌啶-1-磺酰胺基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((piperidine-1-sulfonamido)methyl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物135)：
ES-MS(M+1):659.2。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((吗啉-4-磺酰胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((morpholine-4-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物136)：
ES-MS(M+1):661.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-({[(1,1-二氧硫代吗啉哌啶-4-基)磺基]氨基}甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-({[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)sulfonyl]amino}methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物137)：
ES-MS(M+1)：709.1。
4-(环戊基磺酰胺基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-(Cyclopentanesulfonamidomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物138)：
ES-MS(M+1):644.1。
4-((1H-咪唑-5-磺酰胺基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((1H-Imidazole-5-sulfonamido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物139)：
ES-MS(M+1):642.1。
1-(2,4-二氯苯基)-4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物140)：
ES-MS(M+1):580.1。
甲基(1-(2,4-二氯苯基)-3-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基胺甲酸酯(Methyl(1-(2,4-dichlorophenyl)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)methylcarbamate)(化合物141)：
ES-MS(M+1)：570.1。
4-((N-环戊基磺酰胺基氨基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-((N-Cyclopentylsulfamoylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物142)：
ES-MS(M+1):659.2。
实施例4：放射配体结合测定
人类CB1及CB2受体系由稳定表现CB1及CB2受体的HEK细胞株而取得。简言之，表现CB1及CB2受体的细胞余收集后进行超音波震荡，裂解的细胞于4℃下离心30分钟，43,000g。将所得的沉淀物回溶于缓冲液中(50mM Tris，5mM MgCl2，2.5mM ETDA，pH7.4，10%蔗糖)并储存于80℃。纯化薄膜的蛋白质浓度是经由Bio-Rad Laboratories(Hercules，CA)公司提供的说明手册描述的Bradford方法测定。
CB1及CB2受体的亲和性的测定是经由体外放射配体结合测定，其方法如下：0.2～8μg的细胞膜片段，其来自如上所述的表现CB1及CB2的细胞株，与含有0.75nM(3H)CP55,940(CB1和CB2受体特异性结合的配体)以及一测试化合物的缓冲液(pH7.4，50mM Tris-HCl，5mM MgCl2，1mMEDTA，以及0.3%牛血清蛋白(BSA))混合。非放射性CP55,940(1μM)在控制组中取代测试化合物，该混合物置于微孔板中(Millipore,Billerica,MA)，并置于30℃，1.5小时，以使测试化合物或[3H]CP55,940结合于受体上。结合反应经由多功能过滤器终止，而细胞膜片段(含有CB1或CB2受体)则保留在过滤器上，使用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.4，0.25%BSA)冲洗该过滤器四次，以去除游离的[3H]CP55,940。
结合至过滤器上的细胞膜片段的放射活性经由计数仪(Topcount)(Perkin Elmer Inc.)测定，并计算IC50值(抑制50%[3H]CP55,940的受体的结合所需的测试化合物浓度)。
化合物10-85、87-113、以及119-157以此法测试，出乎意料地，所有的测试化合物的IC50值皆分别于1nM至10μM之间以抑制[3H]CP55,940结合CB1及CB2受体。
实施例5：DELFIA GTP-结合测定
测试化合物调节CB1受体的活性是由下述章节的方法测定，使用的DELFIA GTP结合试剂盒由珀金埃尔默公司(PerkinElmerInc.(Boston,MA))提供，DELFIA GTP结合测定为一种于G蛋白偶联受体激活后，根据在G-蛋白次单位上的GDP-GTP转换的时间分辨性荧光检测。受CP55,940刺激的CB1受体将使G蛋白的α-次单元上的GDP被GTP取代，导致产生GTP-Gα复合物。例如，被G蛋白活化。Eu-GTP，一种非水解的铕螯合物标记GTP，用来监测仰赖激活的G蛋白活化。参照Peltonen等人，Eur.J.Pharmacol.1998,355,275的文献。
来自表达人类CB1受体的HEK293细胞株的细胞膜，悬浮于测定缓冲液中(50mM HEPES，pH7.4，100mM NaCl，100μg/mL saponin，5mMMgCl2，2μM GDP，0.5%BSA)连同一个测试化合物(各种浓度，溶于0.1%DMSO)以及CP55,940(20nM于测定缓冲液中)，将等分的细胞膜加至孔盘的孔中(AcroPlate；Pall Life Sciences，Ann Arbor，MI)。
测定的孔盘，在黑暗中30℃存放60分钟后，加入Eu-GTP于每个孔中，并再于黑暗中30℃存放30分钟后，使用测量试剂盒中提供的冲洗液洗涤4次。Eu-GTP的结合中是于维克多-2-多功能分析测定仪(Victor2multi-labelreader)侦测到的荧光信号。各个测试化合物的EC50值(即的抑制50%受CP55,940刺激的Eu-GTP结合)是由浓度影响曲线的非线性回归法(Prism;GraphPad,San Diego,CA)分析而得。
化合物10-85、87-113、以及119-157使用该测定方法进行测试，出乎意料的是，所有的测试化合物的EC50值皆分别于1nM至10μM之间，以抑制Eu-GTP与受到CP55,940激活的CB1受体的结合。
实施例6：四分体响应测试(Tetrad response test)
雄性小鼠(C57BL/6)的体温以及闪尾反应(tail-flick responses)分别由肛温计(Natsume,日本)以及闪尾刺激仪RS232(tail-flick analgesia meterRS232)(Columbus，美国)所量测。溶于DMSO/Tween80/H2O(容积比：1/1/8)的测试化合物，经口服给药后一小时，再将溶于生理食盐水中的1mg/kgCP55,940以及0.5%DMSO注射至腹腔内，另于30分钟及65分钟的时间点量测体温，并在注射后35分钟的时间点测量其闪尾反应。
多种化合物经测试后，意想不到的是，化合物10、63、以及119在小鼠的口服剂量为100mg/kg时，并无扭转或稍微扭转CB1激动剂所诱导的低体温或是阵痛反应，而相反的，当小鼠的口服剂量降低为2mg/kg时，该些反应皆显著地被利莫那班(一种典型的中央CB1拮抗剂)所扭转。
实施例7：使用测试化合物治疗饮食诱导的肥胖小鼠
在测试化合物的前，先给予小鼠(六周龄的C57BL/6)12周以上的高脂肪的饲料(实验饲料D12451；45%脂肪、20%蛋白质、及35%碳水化合物)，之后，小鼠依体重被分配至不同的组别，每日口服灌食药物载体(10%DMSO/10%Tween80/80%H2O)或经计算剂量的测试化合物(例如，10以及20mg/kg)，并维持两个星期，且量测不同治疗组别的每日的进食量以及体重。
各种化合物经测试后，意想不到的是，经21天长期给予化合物10的饮食诱导肥胖小鼠，对于给药剂量为10以及20mg/kg的组别，其体重减重率分别为26.4%(对比于利莫那班的29.1%)以及32.8%。
实施例8：db/db小鼠的胰岛素敏感性测试
使用一定剂量(例如10或20mg/kg)的测试化合物(例如化合物10、63、及119)以治疗六周龄的雄性db/db小鼠，为期至少两周，每日量测不同治疗组别的每日的进食量以及体重。经治疗后的小鼠经隔夜禁食后，注射葡萄糖(2g/kg，口服灌食)，并使用血糖仪测试于0、30、60、90、及120分钟时的血糖水平，血液、尿液样本以及组织(例如，肾)于实验后收集。小鼠的胰岛素敏感性于治疗后有显著的提高。
实施例9：因雌激素不足而引起的骨质疏松症小鼠的治疗
三个月大的雌性小鼠经双侧卵巢切除术或假手术，于术后两周，每周给予五天的CB1拮抗剂(例如，化合物10、63、以及119)或药物载体，为期两周、四周、及八周。使用双能量X光吸收测量仪(dual energy x-rayabsorptiometry)量测股骨、胫骨、及脊柱L1-L5的骨矿物密度以及骨矿含量。股骨、胫骨、及脊柱的骨小梁显微组织(即骨小梁体积、厚度、数量、分离、孔隙度、以及骨体积指数)是使用μCT扫描分析。骨的机械强度是以材料测试机量测，其结果显示骨矿物密度以及微结构皆有改善。
实施例10：小鼠骨性关节炎的治疗
使用阿托品(atropine)(1mg/kg)进行肌肉注射以及使用戊巴比妥(pentobarbital)进行腹腔注射以麻醉四个月大的雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠，并接受左膝内侧髌旁前十字韧带(ACLT)的关节切开及横断以诱发膝关节骨性关节炎。给予骨性关节炎的大鼠CB1拮抗剂(例如，化合物10、63、及119)或药物载体，为期八周。使用乳房X光摄影进行大鼠的膝关节的X光摄影，使用步态分析系统以进行骨性关节炎大鼠的步态分析。使用Mankin评分系统(Mankin scoring system)进行关节型态的组织学的评估，结果显示降低了Mankin评分。
实施例11：治疗具有肾病及肾纤维化的大鼠
腹腔注射链脲佐菌素(50mg/kg)于三个月大的Wistar大鼠以诱发糖尿病。两周后，于患糖尿病的大鼠中，选定空腹血糖水平为200-300mg/mL的大鼠以做研究。将糖尿病大鼠关于代谢笼中，给予CB1拮抗剂(即，化合物10、63、及119)，为期四周，并收集其尿液。使用ELISA量测尿液中的蛋白质以及肌肝酸水平，以评估肾功能。为了评估肾纤维化现象，将肾脏取出，固定，蜡封，并且切片后经过碘酸希夫瓦染色(periodic acid-Schiffstaining)以进行组织学评估。其结果皆显示降低了尿白蛋白水平以及肾纤维化。
其他实施例
本说明书中所揭示的所有技术特征皆可结合于任何组合中。本说明书中所揭示的任一特征可被能提供相同功能、等效、或类似目的的特征所替换。因此，除非另有明确的说明，各个揭示的特征仅是一等效或类似特征的通用例子而已。
由上述说明中，本领域技术人员可轻易地了解本发明的技术特征，并在不悖离本发明的发明精神以及范围下，可对于本发明做出各种变化及修改，以使其适应各种用途及条件。因此，其他实施例亦落于申请的权利要求范围内。

Claims (31)

1.一种化合物，如式(I)所示：
Figure FDA00003214147500011
其中，
R1为H、C1～C10的烷基、C2～C10的烯基、C2～C10的炔基、C3～C20的环烷基、C3～C20的环烯基、C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、芳基、或杂芳基；
R2以及R3各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的杂环烷基、芳基、或杂芳基；或R2与R3以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基；
R4以及R5各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的环烯基、C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、芳基、杂芳基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、C(＝NH)NRaRb、C(＝N-CN)NRaRb、C(＝N-NO2)NRaRb、S(O)Ra、S(O2)Ra，S(O)NRaRb或S(O2)NRaRb；或R4与R5以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基；其中，Ra以及Rb各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的杂环烷基、芳基、或杂芳基；或Ra与Rb以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基；以及
X为
其中R6为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的环烯基、C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、芳基、或杂芳基；R7为H、卤素、三氟甲基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、硝基、氰基、氨基、或羟基；且m为0、1、2、3、4、或5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
X为
Figure FDA00003214147500013
R6为C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的环烯基、C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、芳基、或杂芳基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R1为被卤素取代的芳基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，R1为2，4-二氯苯基。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中，R2以及R3各自独立为H或哌啶基(piperodinyl)。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中，R4以及R5各自独立为H或S(O2)NRaRb，其中，Ra以及Rb各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的杂环烷基、芳基、或杂芳基；或Ra与Rb以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，R4以及R5各自独立为H或S(O2)NRaRb，其中，Ra与Rb以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中，R6为C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基芳基。
9.根据权利要求2所述的化合物，其中，该化合物为：
Figure FDA00003214147500021
10.根据权利要求2所述的化合物，其中，
X为
Figure FDA00003214147500022
其中，R7为H、卤素、三氟甲基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、硝基、氰基、氨基、或羟基；且m为0、1、2、3、4、或5。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，R1为被卤素取代的芳基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，R1为2，4-二氯苯基。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中，R2以及R3各自独立为H或哌啶基。
14.根据权利要求10所述的化合物，其中，R4以及R5各自独立为H或S(O2)NRaRb，其中，Ra以及Rb各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的杂环烷基、芳基、或杂芳基；或Ra与Rb以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，R4以及R5各自独立为H、或S(O2)NRaRb，其中，Ra与Rb以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基。
16.根据权利要求10所述的化合物，其中，R7为H、卤素、或三氟甲基；且m为1。
17.根据权利要求10所述的化合物，其中，该化合物为：
Figure FDA00003214147500031
18.一种化合物，如式(I)所示：
Figure FDA00003214147500032
其中，
R1为H、C1～C10的烷基、C2～C10的烯基、C2～C10的炔基、C3～C20的环烷基、C3～C20的环烯基、C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、芳基、或杂芳基；
R2以及R3各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的杂环烷基、芳基、或杂芳基；或者R2与R3以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基；
R4以及R5各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的环烯基、C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、芳基、杂芳基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、C(＝NH)NRaRb、C(＝N-CN)NRaRb、C(＝N-NO2)NRaRb、S(O)Ra、S(O2)Ra，S(O)NRaRb、或S(O2)NRaRb；或者R4与R5以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基；其中，Ra以及Rb各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的杂环烷基、芳基、或杂芳基；或Ra与Rb以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基；以及
X为
Figure FDA00003214147500041
其中R6为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的环烯基、C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、芳基、或杂芳基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中，R1为被卤素取代的芳基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中，R1为2，4-二氯苯基。
21.根据权利要求18所述的化合物，其中，R2以及R3各自独立为H或哌啶基。
22.根据权利要求18所述的化合物，其中，R4以及R5各自独立为H或S(O2)NRaRb，其中，Ra以及Rb各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的杂环烷基、芳基、或杂芳基；或Ra与Rb以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基。
23.根据权利要求18所述的化合物，其中，R4以及R5各自独立为H或S(O2)NRaRb，其中，Ra与Rb以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基。
24.根据权利要求18所述的化合物，其中，R6为C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、或芳基。
25.一种治疗周边大麻素受体介导疾病的方法，该方法包括给予受试者所需有效剂量的如式(I)所示的一化合物：
Figure FDA00003214147500042
其中，
R1为H、C1～C10的烷基、C2～C10的烯基、C2～C10的炔基、C3～C20的环烷基、C3～C20的环烯基、C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、芳基、或杂芳基；
R2以及R3各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的杂环烷基、芳基、或杂芳基；或者R2与R3以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基；
R4以及R5各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的环烯基、C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、芳基、杂芳基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、C(＝NH)NRaRb、C(＝N-CN)NRaRb、C(＝N-NO2)NRaRb、S(O)Ra、S(O2)Ra，S(O)NRaRb、或S(O2)NRaRb；或者R4与R5以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基；其中，Ra以及Rb各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的杂环烷基、芳基、或杂芳基；或Ra与Rb以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基；以及
X为
其中R6为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的环烯基、C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、芳基、或杂芳基；R7为H、卤素、三氟甲基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、硝基、氰基、氨基、或羟基；且m系为0、1、2、3、4、或5。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，该周边大麻素受体介导疾病为肥胖、体重过重、第二型糖尿病、非酒精性脂肪肝、高脂血症、血脂异常、动脉硬化、心肌梗塞、中风、高血压、支气管扩张、出血性休克、肝纤维化、肝硬化、一神经系统疾病、一成瘾疾病、一代谢性疾病、青光眼、骨质疏松症、关节炎、肾病、肾间质纤维化、或一慢性发炎性疾病。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，该周边大麻素受体介导疾病为肥胖、第二型糖尿病、肾病、肾间质纤维化、骨质疏松症、关节炎、或非酒精性脂肪肝。
28.根据权利要求25所述的方法，其中，
X为
Figure FDA00003214147500052
R6为C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的环烯基、C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、芳基、或杂芳基。
29.根据权利要求25所述的方法，其中，
X为
Figure FDA00003214147500061
其中，R7为H、卤素、三氟甲基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、硝基、氰基、氨基、或羟基；且m为0、1、2、3、4、或5。
30.根据权利要求25所述的方法，其中，该化合物为下列所示的化合物10、63、以及119之一：
Figure FDA00003214147500062
31.一种医药组成物，其包括一药学上可接受的载体、以及如式(I)所示的一化合物：
Figure FDA00003214147500063
其中，
R1为H、C1～C10的烷基、C2～C10的烯基、C2～C10的炔基、C3～C20的环烷基、C3～C20的环烯基、C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、芳基、或杂芳基；
R2以及R3各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的杂环烷基、芳基、或杂芳基；或者R2与R3以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基；
R4以及R5各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的环烯基、C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、芳基、杂芳基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、C(＝NH)NRaRb、C(＝N-CN)NRaRb、C(＝N-NO2)NRaRb、S(O)Ra、S(O2)Ra，S(O)NRaRb、或S(O2)NRaRb；或者R4与R5以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基；其中，Ra以及Rb各自独立为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的杂环烷基、芳基、或杂芳基；或Ra与Rb以及其所连接的氮原子为C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、或杂芳基；以及
X为
Figure FDA00003214147500071
其中R6为H、C1～C10的烷基、C3～C20的环烷基、C3～C20的环烯基、C3～C20的杂环烷基、C3～C20的杂环烯基、芳基、或杂芳基；R7为H、卤素、三氟甲基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、硝基、氰基、氨基、或羟基；且m为0、1、2、3、4、或5。
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